TW202311252A - 作為tyk2/jak1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法 - Google Patents

作為tyk2/jak1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202311252A
TW202311252A TW111132719A TW111132719A TW202311252A TW 202311252 A TW202311252 A TW 202311252A TW 111132719 A TW111132719 A TW 111132719A TW 111132719 A TW111132719 A TW 111132719A TW 202311252 A TW202311252 A TW 202311252A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
substituted
unsubstituted
alkyl
tyk2
Prior art date
Application number
TW111132719A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI828289B (zh
Inventor
能輝 王
Original Assignee
大陸商浙江文達醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商浙江文達醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商浙江文達醫藥科技有限公司
Publication of TW202311252A publication Critical patent/TW202311252A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI828289B publication Critical patent/TWI828289B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

本發明提供了作為TYK2 JAK1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法。具體地，提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物如式A所示，各基團如本文中定義。

Description

作為TYK2/JAK1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種作為TYK2假激酶(Pseudokinase,JH2)結構域抑制劑的化合物及合成方法和用途。
Janus激酶(JAK)是一種細胞內非受體酪氨酸激酶，介導各種細胞因子的信號傳導和激活。JAK激酶家族分為JAK1、2、3、TYK2四個亞型，各亞型分別介導不同類型的細胞因子信號通路，JAK1、2、TYK2在人體各組織細胞中均有表達，JAK3主要表達於各造血組織細胞中。
TYK2是JAK家族最早發現的一個亞型，介導IFN-a、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等細胞因子的功能，研究表明TYK2缺失突變能有效抑制過敏、自身免疫和炎症等免疫性疾病的發生。IL-23在銀屑病的發生發展過程中起著至關重要的作用，最新研究表明銀屑病的發病機理是內源性未知抗原激活抗原遞呈細胞APC分泌IL-23，IL-23激活Thl7細胞而分泌IL-17等細胞因子，誘發角質細胞分化分裂和分泌IL-23，進一步刺激炎症和角質細胞增殖產生銀屑病。TYK2和JAK2共同介導IL-23的下游信號通路，抑制JAK2會導致貧血和其它血液相關副作用，因此抑制TYK2同時避免抑制JAK2是抑制IL-23信號通路的良好策略。首個口服托法替尼（Tofacitinib）屬於非選擇性JAK抑制劑，對JAK1、2、3、TYK2均有顯著的抑制活性，可以定點抑制與腺苷三磷酸腺苷(ATP)位點結合的催化結構域(JH1或“JAK蛋白的同源性1域”)，可防止通過阻斷ATP，下游的激酶的催化活性磷酸化，以及由此產生的通路信號轉導。托法替尼對其它亞型如JAK1、2、3、TYK2的活性抑制增加了療效，但同時也帶來了較為嚴重的副作用，不良反應包括感染、結核、腫瘤、貧血、肝損傷及膽固醇增加等。由於JAK2活性與紅系細胞分化以及脂代謝過程相關，上述貧血等部分不良反應被認為可能與托法替尼對JAK2選擇性不足相關，是該藥物的非選擇性抑制引起的。
鑒於JAK非選擇性抑制劑的良好療效和多種靶點相關性嚴重副作用，本領域迫切需要一種JAK激酶家族抑制劑，該抑制劑能夠和以前的JAK抑制劑的結合催化結構域(JH1)的功能區別開來，選擇性地結合到假激酶(JH2)結構域(如TYK2和JAK1的JH2)上，抑制假激酶(JH2)結構域的功能，避免對其它亞型如JAK1、2、3、TYK2或它們的激酶結構域(JH1)的抑制，增加TYK2和JAK1的假激酶(JH2)抑制劑的安全性，從而能夠用於銀屑病、紅斑狼瘡、炎性腸病、銀屑病關節炎、關節炎、皮炎、狼瘡腎炎、神經性炎症如多發性硬化和老年癡呆、僵直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑禿、痤瘡、濕疹、白癜風、乾燥綜合症、病毒炎症，一些癌症等在內的和TYK2和JAK1假激酶(JH2)結構域功能相關的多種自身免疫及炎症相關疾病的治療中具有巨大臨床應用潛力。
因此，本領域迫切需要開發結構新穎的高安全性和優藥效的TYK2假激酶(JH2)結構域抑制劑。
因此，本發明的目的，即在提供一類結構新穎的高安全性和優藥效的TYK2假激酶(JH2)結構域抑制劑。
在本發明的第一方面，提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的化合物如式A所示，
Figure 02_image003
(A) 其中， 環Ar為五元雜芳環；並且所述五元雜芳環任選地被1、2、3或4個選自下組的取代基所取代：鹵素、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6羥烷基、取代或未取代的C 1-4伸烷基-O-C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-4伸烷基-S-C 1-6烷基； Y為CH或N； X為CH或N； R 3選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C 1-6烷基、羥基、取代或未取代的C 1-6烷氧基、取代或未取代的C 1-6烷硫基； R 4不存在，或者表示1或2個選自下組的取代基：鹵素、取代或未取代的C 1-3烷基； W 1a和W 1b各自獨立地選自下組：無(單鍵)、-O-、-S-、-SO 2-、-CO-、-NR 5-；並且W 1a和W 1b中至少一個不為無(單鍵)； W 2a和W 2b各自獨立地選自下組：無(單鍵)、-O-、-S-、-SO 2-、-CO-、-NR 5-；並且W 2a和W 2b中至少一個不為無(單鍵)； R 5各自獨立地選自下組：H、取代或未取代的C 1-4烷基； 除非特別說明，所述取代是指基團中一個或多個(如1、2或3個)氫被選自下組的取代基所述取代：鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基。
在另一優選例中，所述五元雜芳基為含1、2或3個選自O、S和N的雜原子的環原子的五元雜芳基；較佳地，所述五元雜芳基為含2個氮雜原子和0或1個選自O、S和N的雜原子的五元雜芳基。
在另一優選例中，所述五元雜芳基選自下組：
Figure 02_image004
。
在另一優選例中，環A為
Figure 02_image006
；其中，R 1選自下組：H、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6羥烷基、取代或未取代的-C 1-4伸烷基-O-C 1-6烷基、取代或未取代的-C 1-4伸烷基-S-C 1-6烷基： Z選自下組：O、S、N； 當Z為O或S時，R 2不存在；當Z為N時，R 2選自下組：H、取代或未取代的C 1-6烷基。
在另一優選例中，R 3為取代或未取代的C 1-6烷氧基；較佳地，R 3為C 1-6烷氧基；較佳地，R 3為甲氧基。
在另一優選例中，R 4不存在。
在另一優選例中，W 1a和W 1b各自獨立地選自下組：-O-、-S-、-SO 2-、-CO-、-NR 5-。
在另一優選例中，W 1a和W 1b中至多一個為-O-，即-W 1a-W 1b-不為-O-O-。
在另一優選例中，-W 1a-W 1b-為-NR 5-CO-；較佳地，為-NH-CO-。
在另一優選例中，W 2a和W 2b各自獨立地選自下組：-O-、-S-、-SO 2-、-CO-、-NR 5-。
在另一優選例中，W 2a和W 2b中至多一個為-O-，即-W 2a-W 2b-不為-O-O-。
在另一優選例中，-W 2a-W 2b-為-NR 5-CO-；較佳地，為-NH-CO-。
在另一優選例中，所述化合物如式Aa或式Ab所示，
Figure 02_image008
(Aa)
Figure 02_image010
(Ab)。
在另一優選例中，所述的化合物如式I所示
Figure 02_image012
(I) 其中， R 1選自下組：H、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6羥烷基、取代或未取代的C 1-4伸烷基-O-C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-4伸烷基-S-C 1-6烷基； Z選自下組：O、S、N； 當Z為O或S時，R 2不存在；當Z為N時，R 2選自下組：H、取代或未取代的C1-6烷基； Y為CH或N； X為CH或N； 除非特別說明，所述取代是指基團中一個或多個(如1、2或3個)氫被選自下組的取代基所述取代：鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基。
在另一優選例中，Z選自下組：O、N。
在另一優選例中，當Z為O或S時，R 2不存在；當Z為N時，R 2為取代或未取代的C 1-6烷基(較佳地，為甲基)。
在另一優選例中，R 1為取代或未取代的C 1-4伸烷基-O-C 1-6烷基；較佳地，R 1為-CH 2OCH 3。
在另一優選例中，R 1為H；Z為N；以及R 2選自下組：H、取代或未取代的C 1-6烷基(較佳地，R 2為C 1-6烷基；更佳地，R 2甲基)。
在另一優選例中，R 1選自下組：取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6羥烷基、取代或未取代的C 1-4伸烷基-O-C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-4伸烷基-S-C 1-6烷基(較佳地，R 1為取代或未取代的C 1-4伸烷基-O-C 1-6烷基；更佳地，R 1為-CH 2OCH 3)；Z選自下組：O、S(較佳地，Z為O)；R 2不存在。
在另一優選例中，Y為CH或N。
在另一優選例中，X為CH或N。
在另一優選例中，所述化合物如式Ia或式Ib所示，
Figure 02_image014
(Ia)
Figure 02_image016
(Ib)。
在另一優選例中，所述化合物為選自表A的化合物： 表A
Figure 02_image018
1
Figure 02_image020
1S
Figure 02_image022
1R
Figure 02_image024
2
Figure 02_image026
2S
Figure 02_image028
2R
Figure 02_image030
3
Figure 02_image032
3S
Figure 02_image034
3R
Figure 02_image036
4
Figure 02_image038
4S
Figure 02_image040
4R
Figure 02_image042
5 		       
。
在本發明的第二方面中，提供了一種藥物組合物，包括：(i)如第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和(ii)藥學上可接受的載體或賦形劑。
在本發明的第三方面中，提供了一種如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的藥物組合物在製備(i)用於治療或預防TYK2和/或JAK1介導的疾病的藥物和/或(ii)TYK2和/或JAK1抑制劑中的用途。
在另一優選例中，TYK2和/或JAK1是指TYK2或JAK1或兩者的組合。
在另一優選例中，TYK2和/或JAK1介導的疾病是由TYK2介導的疾病或由JAK1介導的疾病或由TYK2和JAK1共同介導的疾病。
在另一優選例中，TYK2和/或JAK1抑制劑是指TYK2抑制劑或JAK1抑制劑或TYK2和JAK1抑制劑。
在另一優選例中，所述TYK2和/或JAK1介導的疾病為與IL-23、IL-12和/或IFNα關聯的疾病。
在另一優選例中，所述化合物通過選擇性抑制TYK2-JH2和/或JAK-JH2來治療或預防TYK2和/或JAK1介導的疾病。
在另一優選例中，所述TYK2和/或JAK1介導的疾病包括：炎症、自身免疫性疾病，或其組合。
在另一優選例中，所述TYK2和/或JAK1介導疾病包括：銀屑病、紅斑狼瘡、炎性腸病、銀屑病關節炎、關節炎、皮炎、狼瘡腎炎、神經性炎症如多發性硬化和老年癡呆、僵直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑禿、痤瘡、濕疹、白癜風、乾燥綜合症、病毒炎症、癌症或其組合。
在另一優選例中，所述TYK2和/或JAK1抑制劑為選擇性TYK2-JH2和/或JAK1-JH2抑制劑。
在本發明的第四方面中，提供了一種選擇性抑制TYK2和/或JAK1的方法，所述方法包括：使對象與如第一方面所述的化合物接觸，從而通過TYK2-JH2和/或JAK1-JH2抑制對象中TYK2和/或JAK1活性。
在另一優選例中，所述對象為細胞。
在另一優選例中，所述對象為TYK2激酶和/或JAK1激酶。
在另一優選例中，所述抑制是對TYK2-JH2和/或JAK1-JH2的選擇性抑制。
在另一優選例中，所述的方法是體外非治療性的。
在本發明的第五方面中，提供了一種治療或預防TYK2和/或JAK1介導的疾病的方法，包括步驟：向有需要的人施用安全有效量的如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的藥物組合物，從而治療或預防TYK2和/或JAK1介導的疾病。
在另一優選例中，所述TYK2和/或JAK1介導的疾病為與IL-23、IL-12和/或IFNα關聯的疾病。
在另一優選例中，所述化合物通過選擇性抑制TYK2-JH2和/或JAK1-JH2來治療或預防TYK2和/或JAK1介導的疾病。
在另一優選例中，所述TYK2和/或JAK1介導的疾病包括：炎症、自身免疫性疾病，或其組合。
在另一優選例中，所述TYK2和/或JAK1介導疾病包括：銀屑病、紅斑狼瘡、炎性腸病、銀屑病關節炎、關節炎、皮炎、狼瘡腎炎、神經性炎症如多發性硬化和老年癡呆、僵直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑禿、痤瘡、濕疹、白癜風、乾燥綜合症、癌症，病毒炎症或其組合。
在本發明的第六方面，提供了一種化合物的製備方法，所述化合物如第一方面中所述的如式I所示的化合物，所述製備方法包括步驟：使如式II所示的中間體與
Figure 02_image044
或
Figure 02_image046
反應，從而得到所述化合物；
Figure 02_image048
(II)。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一贅述。
發明人經過廣泛而深入地研究，意外地發現一類具有特定新穎結構的化合物，即具有五元雜芳基(環Ar)和
Figure 02_image050
結構的化合物，具有優異的對TYK2假激酶(JH2)和和JAK1假激酶(JH2)結構域選擇性抑制活性。基於此，發明人完成了本發明。
術語
如本文所述，術語“鹵素”是指F、Cl、Br或I。相應地，“鹵代”是指基團中的氫原子被F、Cl、Br或I取代。
除非另有表述，術語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴基(即，C 1-6表示1-6個碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基等。
術語“環烷基”是指具有指定環原子數(例如，C 3-6環烷基具有3-6個環原子)並且完全飽和的烴環。“環烷基”也指雙環和多環烴環，例如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。
術語“伸烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指衍生自烷烴的二價基團，例如-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。烷基(或伸烷基)通常具有1-4個碳原子。類似地，“伸烯基”或“伸炔基”分別指具有雙鍵或三鍵的不飽和形式的“伸烷基”。
除非特別說明，在本文中，術語“雜原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和矽(Si)。
對於本文提供的化合物，從取代基(通常為R基團)到環(例如芳香環，如苯、吡啶等)的中心的鍵將被理解為是指在環的任何可用頂點提供連接的鍵。
如本文所用，術語“含有”、“包含”或“包括”表示各種成分可一起應用于本發明的混合物或組合物中。因此，術語“主要由...組成”和“由...組成”包含在術語“含有”中。
如本文所用，術語“藥學上可接受的”成分是指適用於人和/或動物而無過度不良副反應(如毒性、刺激和變態反應)，即有合理的效益/風險比的物質。
除非特別說明，本發明中，所有出現的化合物均意在包括所有可能的光學異構體，如單一手性的化合物，或各種不同手性化合物的混合物(即外消旋體)。本發明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任選地為R構型或S構型，或R構型和S構型的混合物。
本發明的某些化合物擁有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；消旋體、非對掌異構物、幾何異構體、區域異構體和單獨的異構體(例如，分離的對掌異構物)均應包括在本發明範圍內。當本文提供的化合物具有確定的立體化學(表示為R或S，或具有虛線或楔形鍵指明)時，被本領域技術人員將理解那些化合物為基本上不含其他異構體(例如至少80%，90%，95%，98%，99%和至多100%不含其他異構體)。
本發明化合物還可在構成此類化合物的一個或多個同位素原子處含有非天然比例的原子同位素。某同位素的非天然比例可以定義為從所討論原子的天然發現的量到100%該原子的量。例如，化合物可以摻入放射性同位素，例如氚( 3H)、碘-125( 125I)或碳-14( 14C)，或非放射性同位素，例如氘( 2H)或碳-13( 13C)。除了本申請所述的那些用途，此類同位素變體可提供額外的用途。例如，本發明化合物的同位素變體可以有額外的用途，包括但不限於作為診斷的和/或成像試劑，或作為細胞毒性/放射毒性治療劑。另外，本發明化合物的同位素變體可具有改變的藥代動力學和藥效學特徵，從而有助於增加治療期間的安全性、耐受性或療效。無論是否有放射性，本發明化合物的所有同位素變體均應包括在本發明範圍內。
活性成分
如本文所用，術語“本發明化合物”指式(A)或式(I)所示的化合物。該術語還包括及式(A)或式(I)化合物的各種晶型形式、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
其中，術語“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物與酸或鹼所形成的適合用作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優選的鹽是本發明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但並不限於：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有機酸；以及脯胺酸、苯丙胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸等胺基酸。另一類優選的鹽是本發明化合物與鹼形成的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)、銨鹽(如低級的烷醇銨鹽以及其它藥學上可接受的胺鹽)，例如甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、二甲基胺鹽、三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、第三丁基胺鹽、乙二胺鹽、羥乙胺鹽、二羥乙胺鹽、三羥乙胺鹽，以及分別由嗎啉、哌嗪、離胺酸形成的胺鹽。
術語“溶劑合物”指本發明化合物與溶劑分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本發明化合物與水進行配位形成的配合物。
此外，本發明化合物還包括式(A)或式(I)所示的化合物的前藥。術語“前藥”包括其本身可以是具有生物學活性的或非活性的，當用適當的方法服用後，其在人體內進行代謝或化學反應而轉變成式(A)或式(I)的一類化合物，或式(A)或式(I)的一個化合物所組成的鹽或溶液。所述的前藥包括(但不局限於)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、碸酯、亞碸酯、胺基化合物、胺基甲酸鹽、偶氮化合物、磷醯胺、葡萄糖苷、醚、乙縮醛等形式。
製備方法
本文中的其他部分更具體地描述本發明式(A)或式(I)結構化合物的製備方法，但這些具體方法不對本發明構成任何限制。本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便地製得，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易地進行。
藥物組合物和施用方法
由於本發明化合物有優異的對TYK2假激酶結構域(JH2)和JAK1的假激酶結構域(JH2)的選擇抑制活性，因此，本發明化合物及其各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有本發明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用於治療、預防以及緩解由TYK2激酶或JAK1激酶或兩者一起介導的疾病(即TYK2和/或JAK1介導的疾病)。根據現有技術，本發明化合物可用於治療以下疾病：銀屑病、紅斑狼瘡、炎性腸病、銀屑病關節炎、關節炎、皮炎、狼瘡腎炎、神經性炎症如多發性硬化和老年癡呆、僵直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑禿、痤瘡、濕疹、白癜風、乾燥綜合症、病毒炎症、一些癌症等在內的多種自身免疫及炎症相關疾病。
在本文中，術語“選擇性”是指對指定靶標(如TYK2(JH2)、JAK1(JH2))的活性或效力(如抑制活性)高於對其他靶標(如JAK1、2、3(JH1)，和/或TYK2(JH1))的活性或效力(抑制活性)；例如，對指定靶標(如TYK2(JH2))的活性或效力(如抑制活性)是對其他靶標(如JAK1、2、3(JH1)，和/或TYK2(JH1))的活性或效力(如抑制活性)至少50倍等。例如，以IC50值來定量抑制活性時，IC50 其他/IC50 TYK2/JAK1-JH2＞50，其中，IC50 TYK2/JAK1-JH2是指所述的化合物對TYK2-JH2(TYK2的假激酶結構域)或JAK1-JH2(JAK1的假激酶結構域)抑制活性IC50(nM)，IC50 其他是指所述的化合物對下述一種或多種激酶的抑制活性IC50(nM)：TYK2-JH1(TYK2的激酶結構域)、JAK1-JH1(JAK1的激酶結構域)、JAK2-JH1(JAK2的激酶結構域)、JAK3-JH1(JAK3的激酶結構域)。
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-200mg本發明化合物/劑，更佳地，含有1-50mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯合給藥。
使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～200mg，優選1～50mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
本發明的主要優點包括：
1.本發明的化合物具有優異的選擇性。相比於非選擇性JAK抑制劑，本發明的化合物具有優異的TYK2和JAK1的假激酶結構域(JH2)的抑制活性，同時不對有激酶作用功能的JH1區域產生抑制作用。因此，本發明的TYK2/JAK1假激酶結構域(JH2)選擇抑制劑具有更優異的安全性。
2.本發明的化合物在具有優異的選擇性的同時具有優異的抑制活性。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
製備實施例
實施例 1 ：
Figure 02_image052
化合物1S                              化合物1R
步驟A
Figure 02_image054
化合物1a                    化合物1b
將化合物1a(1.3g,6.4mmol)溶於二氧六環中(35mL)，依次加入聯硼酸頻那醇酯(2.44g,9.6mmol)、乙酸鉀(1.26g,12.8mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(0.53g,0.64mmol)，氮氣保護，90℃攪拌5小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，冷卻至室溫，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：石油醚/乙酸乙酯,2/1,v/v)，得到黃色固體化合物1b(680mg，43.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 6.79 - 6.75. (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.28 (s, 12H). MS:  249.9 [M+H] +。
步驟B
Figure 02_image056
化合物1b    化合物1c               化合物1d
將化合物1b(330mg,1.32mmol)溶於二氧六環(16mL)和水(4mL)中，依次加入化合物1c(233mg,1.45mmol)、四(三苯基膦)鈀(150mg,0.13mmol)和碳酸銫(863mg,2.65mmol)，氮氣保護，90℃攪拌6小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，冷卻至室溫，加水稀釋(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：石油醚/乙酸乙酯,1/1,v/v)，得到黃色固體化合物1d(230 mg，84.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 8.47 (s, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).  MS : 205.2 [M+H] +。
步驟C
Figure 02_image058
化合物1d       化合物1e                     化合物1f
將化合物1d (210 mg, 1.03 mmol)和化合物1e(258 mg, 1.23 mmol)溶於乾燥的四氫呋喃中(20 mL)，0℃下滴加雙三甲基矽基胺基鋰(1M於THF中, 3.1 mL, 3.1 mmol)，氮氣保護，室溫攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水淬滅(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物1f (340 mg，87.8%). MS: 377.2 [M+H] +。
步驟D
Figure 02_image060
化合物1f     化合物1g           化合物1S            化合物1R
將化合物1f(310mg,0.82mmol)和化合物1g(183mg,1.64mmol)溶於二氧六環中(30mL)，依次加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XantPhos, 142mg,0.24mmol)、碳酸銫(536mg,1.64mmol)和氯(2-二環已基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)(XPhosPdG2, 65mg,0.08mmol)，氮氣保護，110℃攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水稀釋(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇,10/1-5/1,v/v)，得到粗品105mg。粗品通過超臨界流體層析儀(SFC)分離(Thar prep 80, 柱: CHIRALPAK AD-H 250 mm x 20 mm x 5μm, 改進劑: 40%甲醇 (NH 4OH 0.2%)/60% CO 2, 總流速: 40 g/min, 溫度: 40℃) 得到兩個異構體: 化合物1S(40 mg, Rt: 8.85 min, OR: 203.4, 24.5℃)和化合物1R (44 mg, Rt: 13.81 min, OR: -237.6, 24.5℃) 總收率: 22.6%.
化合物 1S: 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 11.10 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 0.87 - 0.69 (m, 4H). MS: 452.2 [M+H] +。
化合物 1R: 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 11.10 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 0.87 - 0.69 (m, 4H). MS: 452.2 [M+H] +。
實施例2
Figure 02_image062
化合物2S                       化合物2R
步驟A
Figure 02_image064
化合物2a              化合物2b
將化合物2a(10 g, 57.82 mmol)在0℃下加入到含200 ml濃硫酸的三口瓶中，在0℃攪拌下加入90%的發煙濃硝酸(6 g, 86.21 mmol)，室溫條件下攪拌20h。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，將反應液倒入300 mL冰水中，乙酸乙酯稀釋(500 mL)，分別用水(200 mL x 2)，飽和氯化鈉水溶液洗(200 mL x 2)，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮得到黃色固體化合物2b (7.8 g，61.9%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm：7.99 - 7.98 (m, 1H), 7.93 - 7.92 (m, 1H). MS: 219.0, 221.0[M+H] +。
步驟B
Figure 02_image066
化合物2b               化合物2c
將化合物2b(7.8 g, 35.79 mmol)，碳酸鉀 (9.8 g, 71.24 mmol)依次加入到含100 mL N,N-二甲基甲醯胺的250 ml圓底燒瓶內，室溫條件下攪拌10分鐘，加入碘甲烷 (10.1 g, 71.24 mmol)，30℃攪拌20h。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，過濾，濾液減壓濃縮。加入100 mL水，乙酸乙酯萃取(100 mL × 3)，合併萃取液，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，管柱層析分離(沖提液：石油醚/乙酸乙酯, 20/1, v/v)，得到白色固體化合物2c( 4 g , 48.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm：8.09 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J =5.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H). MS: 233.0, 235.0[M+H] +。
步驟C
Figure 02_image068
化合物2c                化合物2d
將化合物2c(4 g, 17.2 mmol)及鐵粉(4.8 g, 86 mmol)依次加入到含20 mL乙醇/20 mL醋酸/10 mL水的100mL圓底燒瓶內，室溫攪拌2h。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，過濾，濾液減壓濃縮。加入50 mL水，2N氫氧化鈉溶液調節pH = 10，二氯甲烷萃取(50 mL × 3)，合併萃取液，無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇，20/1, v/v)，得到黃色固體化合物2d( 3g, 86.0%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm：7.60 (d, J =5.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). MS: 203.0, 205.1[M+H] +。
步驟D
Figure 02_image070
化合物2d                  化合物2e
將化合物2d (2 g, 9.9 mmol)，氰化鋅(1.28 g, 10.8 mmol), 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(1.05 g, 1.9 mmol)和鋅粉(58.5 mg, 0.9 mmol)加入到含N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)的100 mL圓底燒瓶內，然後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.91 g, 0.9 mmol)，氮氣保護，130℃攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水稀釋(300 mL)，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(300 mL × 2)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：石油醚/乙酸乙酯, 1/1, v/v)，得到黃色固體化合物2e(0.98 g, 65.9%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 7.71. (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.70. (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).  MS: 150.0 [M+H] +。
步驟E
Figure 02_image072
化合物2e      化合物2f                 化合物2g
將化合物2e (0.5 g, 3.35 mmol)，化合物2f(745 mg, 10.05 mmol)和第三丁醇鉀(1.5 g, 13.4 mmol)一次加入到二甲苯(20 mL)中，氮氣保護，140 oC攪拌3小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，冷卻至室溫，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物2g(60 mg，8.7%)。MS: 205.9 [M+H] +。
步驟F
Figure 02_image074
化合物2g        化合物1e                        化合物2h
將化合物2g (60 mg, 0.29 mmol)和化合物1e (73 mg, 0.35 mmol)溶於乾燥的四氫呋喃中 (20 mL)，-78℃下滴加雙三甲基矽基胺基鋰 (1M in THF, 0.88 mL, 0.88 mmol)，氮氣保護，室溫攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水淬滅(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物2h (44 mg，40.1%)。 MS: 378.2 [M+H] +。
步驟G
Figure 02_image076
化合物2h    化合物1g        化合物2S               化合物2R
將化合物2h (44 mg, 0.11 mmol)和化合物1g (38.8 mg, 0.35 mmol) 溶於二氧六環中 (10 mL)， 依次加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XantPhos, 13.5 mg, 0.023 mmol)，碳酸銫 (75 mg, 0.23 mmol) 和氯(2-二環已基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)(XPhos PdG2 ,18.1 mg, 0.023 mmol)，氮氣保護，120℃攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水稀釋(20 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1 - 5/1, v/v)，得到粗品65 mg。粗品通過超臨界流體層析儀(SFC)分離 (Thar prep 80, 柱: CHIRALPAK AD-H 250 mm x 20 mm x 5μm, 改進劑: 40%甲醇(NH 4OH 0.2%)/60% CO 2, 總流速: 40 g/min, 溫度: 40℃) 得到兩個異構體: 化合物2S (5.2 mg, Rt: 8.85 min, OR: 235.9, 27.1℃), 和 化合物2R(5.6 mg, Rt: 12.64 min, OR: -237.6, 27.1℃) 總收率: 21.7%。
化合物2S: 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 12.44(s, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H),  2.49 - 2.47 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 4H). LCMS: 453.3 [M+H] +。
化合物2R: 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 12.44(s, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H),  2.49 - 2.47 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 4H). LCMS: 453.2 [M+H] +。
實施例3
Figure 02_image078
化合物3S                     化合物3R
步驟A
Figure 02_image080
化合物3a                              化合物3b
將化合物3a (1 g, 3.1 mmol)加入到乙醇中 (20 mL)，然後加入羥胺水溶液(0.82 g, 50%, 12.4 mmol)，60℃攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物3b(0.61 g, 55.7%)。MS: 353.7 [M+H] +。
步驟B
Figure 02_image082
化合物3b                              化合物3c
將化合物3b(300 mg, 0.85 mmol) 和 三乙胺(257 mg, 2.55 mmol)加入到二氯甲烷(10 mL) 中，然後滴加甲氧基乙醯氯(184 mg, 1.7 mmol), 氮氣保護，室溫攪拌3小時。隨後加入1N四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(3.4 mL, 3.4 mmol)。液相層析質譜儀(LCMS)監測，反應完成後，加水淬滅(20 mL)，二氯甲烷萃取(30 mL × 2)，合併萃取液， 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物3c (260 mg，75.1%)。MS: 408.1 [M+H] +。
步驟C
Figure 02_image084
化合物3c                               化合物3d
將化合物3c (260 mg, 0.64 mmol) 和2,4-二甲氧基苯甲胺 (213 mg, 1.28 mmol) 溶於二甲基亞碸中 (10 mL)，加入氟化鉀(110 mg, 19 mmol)，氮氣保護，110℃攪拌4小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水淬滅(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)，合併萃取液， 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物3d  (220 mg，64.1%)。MS: 539.2 [M+H] +。
步驟D
Figure 02_image086
化合物3d                             化合物3e
將化合物3d (220 mg, 0.41 mmol)溶於二氯甲烷中 (5 mL)，加入三氟乙酸(5 mL)，氮氣保護，室溫攪拌4小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，減壓濃縮，用1N氫氧化鈉溶液調節pH=8，乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)，合併萃取液， 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物3e (140 mg，88.0%)。MS : 388.7 [M+H] +。
步驟E
Figure 02_image088
化合物3e     化合物3f            化合物3S            化合物3R
將化合物 3e (110 mg, 0.28 mmol) 和吡啶 (67 mg, 0.85 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷中 (10 mL)， 然後滴加入化合物3f (111 mg, 0.85 mmol)，氮氣保護，80℃攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水稀釋(20 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)，合併萃取液， 飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1 - 5/1, v/v)，得到粗品50 mg。粗品通過超臨界流體層析儀(SFC)分離 (Thar prep 80, 柱: CHIRALPAK AD-H 250 mm x 20 mm x 5μm, 改進劑: 40% 甲醇 (NH 4OH 0.2%)/60% CO 2, 總流速: 40 g/min, 溫度: 40 ℃) ) 得到兩個異構體: 化合物3S (12 mg, Rt: 2.60 min, OR: 143.4, 25.0℃), 和化合物3R (11 mg, Rt: 3.03 min, OR: -139.1, 25.0℃) 總收率: 17.0%。
化合物3S: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 11.13(s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.41 - 2.39 (m, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 0.84 - 0.69 (m, 4H). LCMS: 483.2 [M+H] +。
化合物3R: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 11.18(s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 2H), 0.90 - 0.73 (m, 4H). LCMS: 483.2 [M+H] +。
實施例4
Figure 02_image090
化合物4S                     化合物4R
步驟A
Figure 02_image092
化合物1d         化合物4a                   化合物4b
將化合物 1d (500 mg, 2.45 mmol) 溶於乾燥的四氫呋喃中 (20 mL)，-78 oC下滴加雙三甲基矽基胺基鋰 (1M in THF, 7.4 mL, 7.4 mmol)，氮氣保護，-78 oC攪拌1小時。然後加入化合物4a (561 mg, 2.71 mmol) ，室溫攪拌16小時，液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水淬滅(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)，合併萃取液， 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物4b (710 mg，77.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 10.63 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).  MS: 375.7, 377.7 [M+H] +。
步驟B
Figure 02_image094
化合物4b                            化合物4c
將化合物4b (370 mg, 0.99 mmol) 和2,4-二甲氧基苯甲胺(329 mg, 1.97 mmol)、氟化鉀(286 mg, 4.93 mmol)依次加入到含有10 mL二甲基亞碸的圓底燒瓶內，120℃攪拌48小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加乙酸乙酯稀釋(40 mL) ，分別用水(20 mL × 2)，飽和食鹽水 (20 mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v) ，得到黃色固體化合物4c (290 mg，58.2%)。MS: 506.6 [M+H] +。
步驟C
Figure 02_image096
化合物4c                           化合物4d
將化合物4c(270 mg, 0.53 mmol) ，加入到含有5 mL 二氯甲烷的圓底燒瓶內，滴加入三氟乙酸 (1 mL) ，室溫攪拌2 h。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加2 N 氫氧化鈉水溶液調節pH = 8，二氯甲烷萃取(30 mL × 3) ，合併萃取液，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離 (沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v) ，得到黃色油狀化合物4d ( 170 mg，89.5%)。MS: 356.8 [M+H] +。
步驟D
Figure 02_image098
化合物4d   化合物3f            化合物4S            化合物4R
將化合物4d (50 mg, 0.14 mmol) 溶於乾燥的四氫呋喃中 ( 10 mL) ，0℃下滴加雙三甲基矽基胺基鋰 (1M in THF, 0.6 mL, 0.6 mmol)，氮氣保護，0℃室溫攪拌1小時。然後加入化合物3f (37 mg, 0.28 mmol) ，室溫攪拌16小時，液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水淬滅(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)，合併萃取液， 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到粗品20 mg。粗品通過超臨界流體層析儀(SFC)分離 (Thar prep 80, 柱: CHIRALPAK AD-H 250 mm x 20 mm x 5μm, 改進劑: 40% 甲醇 (NH 4OH 0.2%)/60% CO 2, 總流速: 40 g/min, 溫度: 40 oC) 得到兩個異構體: 化合物4S(4.4 mg, Rt: 5.59 min, OR: 228.0, 24.5℃), 和化合物4R (4.2 mg, Rt: 7.07 min, OR: -139.4, 24.5℃), 總收率: 13.6%。
化合物 4S: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 10.73 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.58 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.47 - 1. 44 (m, 1H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 3H). LCMS: 451.2 [M+H] +。
化合物 4R: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 10.74 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.58 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 1.47 - 1. 44 (m, 1H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 3H). LCMS: 451.2 [M+H] +。
實施例5
Figure 02_image100
化合物5
步驟A
Figure 02_image102
化合物2e               化合物5a
將化合物2e (300 mg, 2 mmol) 加入到乙醇中 (10 mL)，然後加入50%羥胺水溶液(528 mg, 8 mmol) , 40℃攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物5a (310 mg, 85.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 9.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.66 (s, 3H). LCMS: 182.9 [M+H] +。
步驟B
Figure 02_image104
化合物5a             化合物5b
將化合物5a (220 mg, 1.2 mmol) 和 吡啶(202 mg, 2.55 mmol)加入到二氯甲烷(10 mL)，然後滴加甲氧基乙醯氯(259 mg, 2.4 mmol)，氮氣保護，室溫攪拌3小時。然後加入四丁基氟化銨1N四氫呋喃溶液(3 mL, 3 mmol)，室溫攪拌2小時，LCMS監測，反應完成後，加水淬滅(20 mL)，二氯甲烷萃取(30 mL × 2)，合併萃取液， 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物5b (140 mg，49.2%)。LCMS: 237.2 [M+H] +。
步驟C
Figure 02_image106
化合物5b         化合物1e                   化合物5c
將化合物 5b (140 mg, 0.59 mmol) 和化合物1e (160 mg, 0.77 mmol) 溶於乾燥的四氫呋喃中 (10 mL)，0℃下加入氫化鈉 (60%，92 mg, 2.4 mmol)，氮氣保護，室溫攪拌4小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水淬滅(20 mL)，減壓濃縮得粗品，過濾得到黃色固體化合物5c (150 mg, 61.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 12.67 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.43 (s, 3H). LCMS: 409.1 [M+H] +。
步驟D
Figure 02_image108
化合物5c                                 化合物5d
將化合物5c (150 mg, 0.36 mmol) 和2,4-二甲氧基苯甲胺(180 mg, 1.08 mmol) 溶於二甲基亞碸中 (10 mL)，加入氟化鉀(84 mg, 1.44 mmol)，氮氣保護，110℃攪拌4小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水稀釋(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離，(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物5d (90 mg，44.1%)。LCMS: 539.6 [M+H] +。
步驟E
Figure 02_image110
化合物5d                              化合物5e
將化合物5d (90 mg, 0.17 mmol)溶於二氯甲烷中 (5 mL)，加入三氟乙酸(5 mL)，氮氣保護，室溫攪拌4小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，減壓濃縮，用1N氫氧化鈉溶液調節pH=8，乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，中壓快速製備色譜儀分離(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1, v/v)，得到黃色固體化合物5e (60 mg，92.7%)。LCMS: 390.1 [M+H] +。
步驟F
Figure 02_image112
化合物5e           化合物3f                 化合物5
將化合物5e (50 mg, 0.13 mmol) 和吡啶 (32 mg, 0.4 mmol) 溶於1，2-二氯乙烷中 (10 mL)， 然後滴加入化合物3f (52 mg, 0.4 mmol)，氮氣保護，80℃攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水稀釋(20 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1 - 5/1, v/v)，得到化合物5 (異構體混合物, 5 mg, 7.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ ppm 12.56 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.00 – 1.99 (m, 1H), 1.49 – 1.47 (m, 2H), 0.92 – 0.80 (m, 4H). LCMS: 483.6 [M+H] +。
實施例6
Figure 02_image114
化合物1S
Figure 02_image116
化合物1f         化合物6a                     化合物1S
將化合物1f (310mg, 0.82mmol)和化合物6a (用(S)-螺[2,2]戊烷-1-羧酸，CAS# 249563-58-4，製備而來) (183mg, 1.64mmol)溶於二氧六環中(30mL)，依次加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XantPhos, 142mg, 0.24mmol)、碳酸銫(536mg, 1.64mmol)和氯(2-二環已基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)(XPhosPdG2, 65mg, 0.08mmol)，氮氣保護，110℃攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水稀釋(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離(沖提液：二氯甲烷/甲醇, 10/1-5/1, v/v)，得到化合物1S (105mg)。
化合物1S: 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 11.10 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 0.87 - 0.69 (m, 4H). MS: 452.2 [M+H] +。
實施例7
Figure 02_image118
化合物1R
Figure 02_image120
化合物1f          化合物7a                       化合物1R
將化合物1f(310mg,0.82mmol) 和 化合物7a(用(R)-螺[2,2]戊烷-1-羧酸，CAS# 249563-53-9，製備而來) (183mg,1.64mmol) 溶於二氧六環中(30mL)，依次加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XantPhos, 142mg,0.24mmol)、碳酸銫(536mg,1.64mmol)和氯(2-二環已基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)(XPhosPdG2, 65mg,0.08mmol)，氮氣保護，110℃攪拌16小時。液相層析質譜儀(LC-MS)監測，反應完成後，加水稀釋(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併萃取液，飽和食鹽水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，中壓快速製備色譜儀分離(沖提液：二氯甲烷/甲醇,10/1-5/1,v/v)，得到化合物1R (100mg)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ ppm 11.10 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 0.87 - 0.69 (m, 4H). MS: 452.2 [M+H] +。
測試實施例
測試例 1: FACS 檢測化合物對 CD3+ 細胞中 pSTAT5 表達的抑制作用
1 實驗材料和儀器
1.1 實驗試劑• DMSO, 西格瑪(Sigma), Cat#D2650-100 mL, 室溫保存。 • Perm緩衝液III, BD百賽(BD Biosciences), Cat#558050, 4°C 保存。 •裂解/固定緩衝液,BD百賽，Cat#558049, 室溫保存。 • EDTA, 英杰(Invitrogen)， Cat# 15575-038, 室溫保存。 • PBS, Hyclone, Cat# SH30256.01, 4°C 保存。 • PE鼠抗人CD3, BD百賽, Cat#555333, 4°C 保存。 • 鼠抗人磷酸化STAT5 (pY694) (Alexa Fluor® 647 Conjugate), BD百賽, Cat#562076, 4°C 保存。 • IFN-α, Biolegend, Cat#592702。
1.2 實驗耗材 •微孔板(Microplate), 96 Well, PP, v形底, Greiner, Cat # GN651201-100EA。 • 5 mL聚苯乙烯圓底管, FALCON , Cat#04318011。 • 96方孔儲板, 賽默(Thermo), Cat # AB-0661。 • 96孔板, Corning, Cat # 3599。
1.3 儀器 •CO 2細胞培育儀: MCO-15AC (賽默(Thermo))。 •移液管: 0.2-10 μL, 20-200 μL, 200-1000 μL (賽默)。 •多通道移液管: 0.2-10 μL, 5-50 μL, 20-300 μL (Raining)。 •離心機: 賽默 Centrifuge ST 40R; 賽默 LEGEND Micro 21R。 •水系統: Millipore Milli-Q參考系統。 •冰櫃：海爾超低溫冰櫃。 •海爾4度冰箱。 •海爾-20度冰櫃。 •渦流: EARTH REQUIRED。 •製版機: QI LIN BEI ER; MH-2。 •流式細胞儀: BD FACSVerseTM流式細胞儀。
2 實驗方法
2.1 化合物稀釋 1)實驗當天，化合物用DMSO配製10mM溶液，在DMSO中稀釋至1.5mM，再3倍稀釋8個梯度濃度。 2)轉移5μL稀釋好的化合物到120μL含0.1%BSA的DPBS溶液中。 3)設置陽性和陰性對照組，陽性對照和陰性對照組加0.2%DMSO。
2.2 實驗過程 1) 在96孔細胞培養板中每孔加入0.5百萬且體積為67.5μL的人PBMC細胞。 2) 加入3.5μL稀釋好的化合物，混勻。 3) 在37°C培養箱中培育60分鐘。 4) 將IFN-alpha在含0.1%BSA的DPBS中稀釋成600ng/mL,將PE-anti-hCD3抗體在含0.1%BSA的DPBS中稀釋成3倍。上述60分鐘培育完成後，加入5μL每孔稀釋好的PE-anti-hCD3抗體，加入4μL每孔稀釋好的IFN-alpha，即每孔IFN-alpha終濃度為30ng/mL。 5) 在37°C培養箱中培育30分鐘。 6) 將所有細胞轉移到96孔深孔板中，加入1mL37°C預熱的裂解/固定緩衝液。 7) 37°C避光培育10分鐘。 8) 600g離心5分鐘後棄上清液，加入1mLPBS洗兩遍並離心。 9) 細胞沉澱中加入1mLPerm緩衝液III。 10) 4°C避光培育30分鐘。 11) 600g離心5分鐘後棄上清液，加入1mLPBS洗兩遍並離心。 12) 將APC抗人pSTAT5抗體在染色緩衝液中200倍稀釋，100μL每孔加入細胞孔中，混勻。 13) 室溫培育40分鐘。 14) 加入染色緩衝液洗兩遍，1mL每孔，600g離心5分鐘。 15) 棄上清液後細胞沉澱在300μL染色緩衝液中重懸。 16) 在流式細胞儀中上樣分析。從中獲得待測樣品的IC 50，表1。
表1
化合物編號 IFN-α/pSTAT5 IC 50(nM)
1S 4.2
1R 6.3
2S 3.9
2R 5.7
3S 22.8
3R 6.9
4S 4.1
4R 5.3
5 13
測試例 2 ：
JAK家族選擇性比較
1. 實驗方法
1.1. 假激酶(JH2)實驗操作如下： 1.1.1. 用DMSO溶解化合物到10mM的存儲濃度。 1.1.2. 在化合物稀釋板中配備200倍於終濃度的化合物濃度，按照27倍倍比稀釋法，從最高濃度點稀釋，共4個濃度點，並轉移到Echo板中。 1.1.3. 用 Echo儀器將化合物從 Echo板脈衝到384孔實驗板，使得化合物變成3倍倍比稀釋矩陣11個濃度點。 1.1.4. 加5μL 3X TYK2-JH2或JAK1-JH2假激酶到384孔實驗板中。 1.1.5. 加5μL 3X Tb到384孔實驗板中。 1.1.6. 加5μL 3X Tracer到384孔實驗板中。 1.1.7. 離心30秒，室溫培育60分鐘。 1.1.8. Envision酶標儀(PerkinElmer)讀取訊號值。
1.2. 激酶(JH1)實驗操作如下： 1.2.1. 用DMSO溶解化合物到10mM的存儲濃度。 1.2.2. 在化合物稀釋板子中配備100倍於終濃度的化合物濃度，按照 27倍倍比稀釋法，從最高濃度點稀釋，共4個濃度點，並轉移到Echo板中。 1.2.3. 用Echo儀器將化合物從Echo板脈衝到384實驗板，使得化合物變成3倍倍比稀釋矩陣11個濃度點。 1.2.4. 配備2X激酶工作液，並加5μL每孔到384孔實驗板中，化合物和激酶室溫培育15分鐘。 1.2.5. 加入5μL 2X底物(含有ATP)到384孔板中。 1.2.6. 室溫培育45分鐘。 1.2.7. 加入檢測試劑混合液到384孔板，離心30秒，室溫培育60分鐘。 1.2.8. Envision酶標儀(PerkinElmer)讀取訊號值。
1.3. 數據分析 1.3.1. 使用XL-Fit軟體進行數據分析，得出化合物IC 50，結果見表2.
表2
化合物編號 TYK2(JH1) (nM) TYK2(JH2) (nM) JAK1(JH1) (nM) JAK1(JH2) (nM) JAK2(JH1) (nM) JAK3(JH1) (nM)
1S ＞9950 0.13 ＞9950 0.7 ＞9950 8671
1R ＞9950 0.1 1411.9 0.9 ＞9950 ＞9950
2S ＞9950 0.13 1472.9 0.67 2188 5402.2
2R ＞9950 0.2 698 1.7 ＞9950 3682
4S ＞9950 0.12 ＞9950 1.66 ＞9950 ＞9950
4R ＞9950 0.1 5372 3 ＞9950 ＞9950
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Figure 111132719-A0101-11-0001-2
無。

Claims (11)

  1. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，且所述的化合物如式A所示，
    Figure 03_image003
    (A) 其中， 環Ar為五元雜芳環；並且所述五元雜芳環任選地被1、2、3或4個選自下組的取代基所取代：鹵素、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6羥烷基、取代或未取代的-C 1-4伸烷基-O-C 1-6烷基、取代或未取代的-C 1-4伸烷基-S-C 1-6烷基； Y為CH或N； X為CH或N； R 3選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C 1-6烷基、羥基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C 1-6烷硫基； R 4不存在，或者表示1或2個選自下組的取代基：鹵素、取代或未取代的C 1-3烷基； W 1a和W 1b各自獨立地選自下組：無(單鍵)、-O-、-S-、-SO 2-、-CO-、-NR 5-；並且W 1a和W 1b中至少一個不為無(單鍵)； W 2a和W 2b各自獨立地選自下組：無(單鍵)、-O-、-S-、-SO 2-、-CO-、-NR 5-；並且W 2a和W 2b中至少一個不為無(單鍵)； R 5各自獨立地選自下組：H、取代或未取代的C 1-4烷基； 除非特別說明，所述取代是指基團中一個或多個氫被選自下組的取代基所述取代：鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基。
  2. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，且所述的化合物如式I所示
    Figure 03_image012
    (I) 其中， R 1選自下組：H、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6羥烷基、取代或未取代的C 1-4伸烷基-O-C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-4伸烷基-S-C 1-6烷基； Z選自下組：O、S、N； 當Z為O或S時，R 2不存在；當Z為N時，R 2選自下組：H、取代或未取代的C 1-6烷基； Y為CH或N； X為CH或N； 除非特別說明，所述取代是指基團中一個或多個氫被選自下組的取代基所述取代：鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基。
  3. 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，當Z為O或S時，R 2不存在；當Z為N時，R 2為取代或未取代的C 1-6烷基。
  4. 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1為H；Z為N；以及R 2選自下組：H、取代或未取代的C 1-6烷基。
  5. 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物如式Ia或式Ib所示，
    Figure 03_image014
    (Ia)
    Figure 03_image016
    (Ib)。
  6. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物為選自表A的化合物： 表A
    Figure 03_image018
    1
    Figure 03_image020
    1S
    Figure 03_image022
    1R
    Figure 03_image129
    2
    Figure 03_image026
    2S
    Figure 03_image028
    2R
    Figure 03_image030
    3
    Figure 03_image032
    3S
    Figure 03_image034
    3R
    Figure 03_image136
    4
    Figure 03_image038
    4S
    Figure 03_image040
    4R
    Figure 03_image042
    5            
    。
  7. 一種藥物組合物，包括：(i)如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和(ii)藥學上可接受的載體或賦形劑。
  8. 一種如請求項1或2所述的化合物或如請求項6所述的藥物組合物在製備(i)用於治療或預防TYK2和/或JAK1介導的疾病的藥物和/或(ii)TYK2/JAK1抑制劑中的用途。
  9. 如請求項8所述的用途，其中，所述TYK2和/或JAK1介導的疾病包括：炎症、自身免疫性疾病，或其組合。
  10. 如請求項8所述的用途，其中，所述TYK2和/或JAK1介導疾病包括：銀屑病、紅斑狼瘡、炎性腸病、銀屑病關節炎、關節炎、皮炎、狼瘡腎炎、神經性炎症如多發性硬化和老年癡呆、僵直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑禿、痤瘡、濕疹、白癜風、乾燥綜合症、病毒炎症、癌症或其組合。
  11. 一種化合物的製備方法，且所述化合物如請求項2所述，所述製備方法包括步驟：使如式II所示的中間體與
    Figure 03_image044
    或
    Figure 03_image142
    反應，從而得到所述化合物；
    Figure 03_image048
    (II)。
TW111132719A 2021-08-31 2022-08-30 作為tyk2/jak1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法 TWI828289B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111013061.8 2021-08-31
CN202111013061.8A CN115724830A (zh) 2021-08-31 2021-08-31 作为tyk2/jak1假激酶结构域(jh2)抑制剂的化合物及合成和使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202311252A true TW202311252A (zh) 2023-03-16
TWI828289B TWI828289B (zh) 2024-01-01

Family

ID=85291489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111132719A TWI828289B (zh) 2021-08-31 2022-08-30 作為tyk2/jak1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR20240054339A (zh)
CN (2) CN115724830A (zh)
TW (1) TWI828289B (zh)
WO (1) WO2023030335A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA48602A (fr) * 2016-12-13 2020-03-18 Bristol Myers Squibb Co Composés hétéroaryle substitués par un amide alkyle d'oxyde de phosphine en tant que modulateurs des réponses il-12, il-23 et/ou ifn alpha
JP2022505987A (ja) * 2018-10-22 2022-01-14 エスカー セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
KR20210119426A (ko) * 2019-01-28 2021-10-05 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 피리다진 유도체 억제제, 및 그의 제조 방법 및 용도
CN111484480B (zh) * 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111909140A (zh) * 2019-04-12 2020-11-10 明慧医药（杭州）有限公司 作为tyk2抑制剂的杂环化合物及合成和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023030335A1 (zh) 2023-03-09
CN117916234A (zh) 2024-04-19
CN115724830A (zh) 2023-03-03
KR20240054339A (ko) 2024-04-25
TWI828289B (zh) 2024-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021129820A1 (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
JP6869947B2 (ja) 置換キナゾリン化合物ならびにそのｇ１２ｃ変異ｋｒａｓ、ｈｒａｓおよび／またはｎｒａｓタンパク質の阻害剤としての使用
JP7085566B2 (ja) アポトーシス誘発剤
RU2637936C2 (ru) Ингибиторы активности киназы lrrk2
EP4077326A1 (en) Kras mutant protein inhibitors
WO2018149284A1 (zh) 激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN109232440B (zh) 用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物
JP7222590B2 (ja) ３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン誘導体及びこれを含む薬学的組成物
JP2022533740A (ja) メチル基及びトリフルオロメチル基を含む二置換スルファミド系選択的ｂｃｌ－２阻害剤
WO2022206705A1 (zh) 作为tyk2假激酶结构域抑制剂的杂环化合物及合成方法和用途
WO2020238179A1 (zh) 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
WO2022166741A1 (zh) 含有苯并杂环的作为egfr激酶抑制剂的大环化合物、其药物组合物和用途
CN107428762B (zh) 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
WO2019042187A1 (zh) 一种氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2018054304A1 (zh) 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途
WO2020221209A1 (zh) 一种cd73抑制剂，其制备方法和应用
TWI828289B (zh) 作為tyk2/jak1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法
WO2019042442A1 (zh) 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物
EP4155304A1 (en) Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof
WO2016127949A1 (zh) 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物
JP2022525780A (ja) Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（３－イソプロピル－２－メチル－２ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミンおよびその塩の結晶形態および非晶質形態、ならびにその製造方法および治療的使用
WO2022152140A1 (zh) 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
US20240182429A1 (en) Heterocyclic compound as tyk2 pseudokinase domain inhibitor, synthetic method, and use
CN113214230A (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
TWI836822B (zh) p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途