JP7222590B2 - ３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン誘導体及びこれを含む薬学的組成物 - Google Patents

３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン誘導体及びこれを含む薬学的組成物 Download PDF

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Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年９月２７日付韓国特許出願第１０－２０１８－０１１５１９１号に基づいた優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明は、ケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）の阻害活性を有する新規の３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン誘導体化合物及びこれを有効成分として含む薬学的組成物に関する。
代謝性疾患のうちの一つである非アルコール性脂肪肝炎の発病原因は、大きく脂肪肝生成、炎症増加、細胞死滅等ことが知られている。非アルコール性脂肪肝炎は慢性疾患であって、徐々に肝繊維化、肝硬化、肝臓癌に進行し得る。
一方、ケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）は果糖（ｆｒｕｃｔｏｓｅ）代謝に関与する酵素であって、果糖代謝のうち果糖のリン酸化を担当するキナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）の一種類である。果糖代謝は、ブドウ糖代謝と異なってエネルギー依存的な阻害を受けないため、肝臓の速やかな脂肪蓄積を誘導して脂肪肝生成に影響を与える。よって、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を阻害する場合、非アルコール性脂肪肝炎の発病原因のうちの一つである脂肪肝生成を抑制する効果を期待できる。
動物実験モデルにおいても、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）活性を抑制した場合、代謝疾患に対する全般的な指標が改善されるのが観察でき、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）ノックアウト（ｋｎｏｃｋ ｏｕｔ）マウスの表現型が正常マウスとの差を見せないため、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害による大きい副作用はないと予想される。
但し、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）がＡＴＰを用いてリン酸化を担当するという点で、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を阻害する場合、他の種類のキナーゼを阻害する可能性があるため、慢性疾患治療剤としての安全性側面で多くの憂慮があったのが事実である。よって、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤は他のキナーゼと選択性を有するのが重要である。
ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）の阻害剤に関する研究は、現在活発に行われているが、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、脂肪性肝炎等の代謝性疾患の予防又は治療に有用に用いられ得る治療剤の開発が依然として必要な実情である。
韓国特許出願第１０－２０１８－０１１５１９１号
本発明は、ケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）の阻害活性を有する新規の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を提供するものである。
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含む代謝性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物を提供するものである。
本発明は、下記化学式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を提供する。
Figure 0007222590000001
 前記化学式１において、Ｒ１は非置換又はＣ１～Ｃ３のアルキルで置換されたＮを含むＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ２は非置換又は１～５個のハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ３のアルキルを表し、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈを表し、ｍは０から２の整数であり、ＸはＮ又はＣ－ＣＮを表す。
また、本発明は、前記化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を有効成分として含むケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）阻害剤用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を有効成分として含む代謝性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明による化学式１の３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン誘導体化合物は、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤の役割を担い、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、脂肪性肝炎等の代謝性疾患の予防又は治療に効果的に用いることができる。
以下では、本発明に対する理解を深めるために本発明をさらに詳しく説明する。その際、本明細書及び特許請求の範囲において用いられた用語や単語は、通常的又は辞書的な意味に限定して解釈されてはならず、発明者は自身の発明を最善の方法によって説明するために、用語の概念を適宜定義することができるという原則に即し、本発明の技術的思想に適合する意味と概念として解釈されなければならない。
以下では、製造例及び実施例を介して本発明をさらに詳細に説明する。ただし、本発明の範囲がこれによって限定されるのではない。
本発明は、下記化学式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を提供する。
Figure 0007222590000002
 前記化学式１において、Ｒ１は非置換又はＣ１～Ｃ３のアルキルで置換されたＮを含むＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ２は非置換又は１～５個のハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ３のアルキルを表し、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈを表し、ｍは０から２の整数であり、ＸはＮ又はＣ－ＣＮを表す。
本発明による化学式１の化合物は、薬学的に許容される塩を形成できる。薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される陰イオンを含む無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、ベンゾ酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸等のような有機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のようなスルホン酸等により形成された酸付加塩が含まれる。
また、薬学的に許容されるカルボン酸塩には、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等により形成されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジン等のアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミン等のような有機塩等が含まれる。本発明による化学式１の化合物は、通常の方法によってその塩に転換され得る。
本発明による化合物等は、非対称炭素中心と非対称軸又は非対称平面を有し得るため、Ｅ又はＺ異性体、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ体、部分立体異性体の混合物及び個々の部分立体異性体として存在してよく、これら全ての異性体及び混合物は本発明の範囲に含まれる。
以下では、便宜上別に指示されない限り、化学式１の化合物は、化学式１の化合物と、その薬学的に許容される塩、又はその異性体を全て指称する。
本明細書を介して化学式１の化合物を定義するにおいては、次のように定義された概念が用いられる。下記定義は、特に別に指示されない限り、本明細書全体にかけて個別的に又はより大きい群の一部として用いられる用語にも適用される。本明細書で用いられた用語と略語等は、別に定義されない限り、その本来の意味を有する。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳのうち選択された一つ以上のヘテロ原子を環原子として含み、単一又は融合環を成す部分的又は全体的に飽和された炭化水素を意味し、好ましくは、Ｎを含むＣ３－Ｃ７のヘテロシクロアルキルである。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニル等を含むが、これに限定されるものではない。
「アルキル」は、直鎖状又は側鎖状の炭化水素ラジカルを意味し、好ましくは、１から３個の炭素原子を有する直鎖又は側鎖の飽和炭化水素ラジカルである。各炭素原子は一つ以上のハロゲンで任意に置換されてよい。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、トリフルオロメチル等を含むが、これに限定されるものではない。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのグループから選択される置換体を意味する。その他、本明細書で用いられた用語と略語等は、別に定義されない限り、その本来の意味を有する。
本発明による化学式１の代表的な化合物には下記化合物が含まれてよいが、これらだけに限定されるのではない：
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸と、
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸と、
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸と、
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸と、
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－シアノ－６－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸。
本発明による化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体は、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤としての効果を有する。このため、本発明による化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体は、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）関連の代謝性疾患の予防又は治療に適する。
また、本発明は、化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を有効成分として含むケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤用の薬学的組成物を提供する。また、生体内で目的としたところにより、化学式１の化合物に転換される多様な形態のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）等も本発明の範囲に含まれる。
本発明による薬学的組成物は、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）が関与する代謝性疾患の予防又は治療に用いられ得る。本発明による薬学的組成物で予防又は治療できる代謝性疾患としては、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、脂肪性肝炎等が挙げられるが、これらだけに限定されるのではなく、好ましく非アルコール性脂肪肝炎の予防又は治療に用いられ得る。
また、本発明は、有効成分として化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を、薬学的に許容される担体と混合する段階を含む糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、脂肪性肝炎の予防又は治療用の薬学的組成物の製造方法を提供する。
前記「薬学的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、本発明の化合物と希釈剤、担体等のような他の化学成分を含むことができる。よって、前記薬学的組成物には、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤、又はこれらの組み合わせが必要に応じて含まれてよい。薬学的組成物は、生物体内への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多様な技術が存在し、ここには経口、注射、エアロゾル、非経口及び局所投与等が含まれるが、これらだけに限定されるのではない。
前記「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞又は組織内への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物体の細胞又は組織内への多くの有機化合物の投入を容易にする通常の担体である。
前記「希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」とは、対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解させる水で希釈される化合物と定義される。緩衝液に溶解されている塩は当該分野で希釈剤として用いられる。通常用いられる緩衝液は、人体溶液の塩形態を模倣しているフォスフェート緩衝食塩水である。緩衝剤塩は低い濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変形させるのは珍しい。
前記「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、化合物の生物学的活性と物性を損傷させない性質を意味する。
本発明の化合物は、目的とするところにより多様な薬学的な投与形態に剤形化されてよい。本発明による薬学的組成物を製造する場合、有効成分、具体的には化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を、製造しようとする剤形によって選択され得る多様な薬学的に許容される担体とともに混合する。例えば、本発明による薬学的組成物は、目的とするところにより注射用製剤、経口用製剤等に剤形化されてよい。
本発明の化合物は、公知の製薬用担体と賦形剤を用いる公知の方法により製剤化され、単位用量形態又は多用量容器に入れることができる。製剤の形態はオイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液の形態であってよく、通常の分散剤、懸濁液剤又は安定化剤を含有してよい。また、例えば、使用前に無菌、発熱物質が除去された水に溶かして用いる乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の化合物は、また、ココアバター又はその他グリセリドのような通常の坐薬基剤を用いて坐薬型に製剤化されてもよい。経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤及び顆粒剤が可能であり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸薬は、腸溶リペレント剤として製造するのが好ましい。固体投与形態は、本発明の化合物をスクロース、ラクトース、澱粉等のような一つ以上の不活性希釈剤及びマグネシウムステアレートのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤等のような担体と混合させることで製造できる。必要に応じて、本発明による化合物又はこれを含有する薬学的組成物は、その他の薬剤、例えば、他の糖尿治療剤と組み合わせて投与してよい。
また、本発明は、有効成分として化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を投与し、哺乳動物においてケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）が関与する代謝性疾患の予防又は治療する方法を提供する。ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤を介して治療できる代表的な例としては、前記言及された糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、脂肪性肝炎等の代謝性疾患が挙げられるが、これらだけに限定されるのではなく、好ましくは非アルコール性脂肪肝炎であってよい。本明細書において、「治療」とは、発病症状を示す客体に用いられる時に疾病の進行を中断、遅延又は緩和させることを意味し、「予防」とは、発病症状は示さないが、かかる危険性が高い客体に用いられる時に発病兆候を中断、遅延又は緩和させることを意味する。
本発明はさらに、化学式１の化合物を製造する方法を提供する。以下では、本発明に対する理解を深めるために化学式１化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明する。しかし、本発明の属した分野で通常の知識を有する者であれば、化学式１の構造に基づいて多様な方法により化学式１の化合物を製造でき、このような方法は全て本発明の範疇に含まれるものと解釈されなければならない。すなわち、本明細書に記載されるか先行技術に開示された多数の合成法を任意に組み合わせて化学式１の化合物を製造でき、これは本発明の範囲内に属するものと理解されるはずであり、化学式１の化合物の製造方法が下記で説明されたものだけに制限されるのではない。
本発明の化合物を製造する時、反応の順は適宜変更してよい。すなわち、任意の工程を先に行うか任意の置換基変化工程を挿入してよく、必要に応じて例示した試薬以外の任意の他の試薬を用いてよい。各工程で得られる化合物は、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラム等の通常の方法により分離又は精製されてよい。また、各工程で得られた化合物を分離又は精製せずに次の工程を行ってよい。
下記反応式において、別に示されない限り、全ての置換基は先立って定義された通りである。試薬と出発物質は容易に商業的に得られ得る。その他のものは公知の構造的に類似の化合物の合成法を含めた、下記製造例及び実施例に記載された合成法により製造できる。その製法が特に説明されない限り、出発物質として用いられた化合物は、公知の化合物であるか、或いは公知の化合物から公知の合成法又はこれと類似の方法により合成できる化合物である。
［製造例１］メチル２－（３－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 0007222590000003
 下記段階Ａ、Ｂ、Ｃの過程を経て製造例１の化合物を製造した。

（段階Ａ）メチル２－（３－ベンジル－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イリデン）アセテートの製造
Figure 0007222590000004
 ３－ベンジル－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－オン（４４０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌｅ）、メチル２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（４７８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（１０５ｍｇ、６０％、２．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％、１０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加してから２０分間撹拌した後、常温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、水を添加してエチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、段階Ａ化合物（４４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌｅ、７８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０～７．２３（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１８～３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０８～３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．９３～２．８９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）
（段階Ｂ）メチル２－（３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 0007222590000005
 Ｐｄ／Ｃ触媒を装着したＨ－Ｃｕｂｅ ｒｅａｃｔｏｒにおいて、前記過程の段階Ａで得たメチル２－（３－ベンジル－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イリデン）アセテート（４４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かした後、５気圧の水素圧力と５０℃の反応温度で３時間反応し反応を完結した。反応溶液を減圧濃縮して段階Ｂ化合物（２４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌｅ、６５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６９ ａｎｄ ３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６８～３．５０（ｍ，４Ｈ），２．７１～２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３１～２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０３～１．９１（ｍ，１Ｈ）
（段階Ｃ）メチル２－（３－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 0007222590000006
 前記段階Ｂで得たメチル２－（３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（２４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした後、２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）を順次添加した。常温で２時間撹拌した後、１Ｎの塩酸水溶液を添加してｐＨ２に滴定し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、製造例１化合物（２２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６７ ａｎｄ ６．６６（ｓ，１Ｈ），３．９３～３．５８（ｍ，７Ｈ），２．７３～２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５０～２．１０（ｍ，３Ｈ），１．４７～１．４２（ｍ，１Ｈ）
［製造例２］メチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート及びメチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 0007222590000007
製造例１で得たメチル２－（３－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶かした後、（Ｓ）－２－メチルアゼチジンヒドロクロリド（９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）を順次添加した。１００℃で１２時間撹拌した後、１Ｎの塩酸水溶液を添加してｐＨ２に滴定し、エチルアセテートで抽出した。有機層を水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５７％、相対的に極性が低い化合物）とメチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１７％、相対的に極性が高い化合物）を得た。
メチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｑ，１Ｈ），３．８２～３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ），１．４３（ｄ，１Ｈ）
メチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート：１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）．１．４２（ｍ，１Ｈ）
［製造例３］メチル２－（３－（６－クロロ－５－シアノ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 0007222590000008
製造例１の段階Ｂで得たメチル２－（３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（９８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした後、２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を順次添加した。常温で２時間撹拌した後、１Ｎの塩酸水溶液を添加してｐＨ２に滴定し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して製造例３化合物（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７１（ｄ，１Ｈ），３．９３～３．６２（ｍ，７Ｈ），２．７４～２．２０（ｍ，６Ｈ），１．５０～１．４８（ｍ，１Ｈ）
［製造例４］メチル２－（３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテートの製造
Figure 0007222590000009
製造例３で得たメチル２－（３－（６－クロロ－５－シアノ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて製造例２と同一の方法で製造例４の化合物（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２～３．５７（ｍ，７Ｈ），２．７２～２．３２（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）
［実施例１］２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 0007222590000010
製造例２で得たメチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とリチウムヒドロキシド（２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、常温で２４時間撹拌した後、１Ｎの塩酸水溶液を添加してｐＨ２に滴定し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例１の化合物（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｑ，１Ｈ），３．８７～３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｄ，１Ｈ）
［実施例２］２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 0007222590000011
製造例２で得たメチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とリチウムヒドロキシド（８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、常温で２４時間撹拌した後、１Ｎの塩酸水溶液を添加してｐＨ２に滴定し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例２の化合物（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）
［実施例３］２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 0007222590000012
製造例４で得たメチル２－（３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の方法で実施例３の化合物（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４８％、相対的に極性が低い化合物）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９１～３．６３（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ， ３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ， ３Ｈ），１．４５（ｄ，１Ｈ）
［実施例４］２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 0007222590000013
製造例４で得たメチル２－（３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の方法で実施例４の化合物（３７ｍｇ、３９％、相対的に極性が高い化合物）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４～３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ， ３Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ）
［実施例５］２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－シアノ－６－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸
Figure 0007222590000014
製造例３で得たメチル２－（３－（６－クロロ－５－シアノ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）アセテート（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）－２－メチルアゼチジンヒドロクロリドの代わりにピロリジン（Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）を用いたことを除いては、製造例４及び実施例４の方法を順次適用し、実施例５の化合物（１２ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｂｒ Ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ）
［実験例］ケトヘキソキナーゼ阻害剤のインヴィトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）活性の測定
大腸菌においてケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を発現しＨｉｓ ｔａｇを用いて精製した。精製されたＫＨＫの活性を測定するためにＢｅｌｌＢｒｏｏｋ ＬａｂｓのＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ２ ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｒｅｄ Ａｓｓｓａｙ ｋｉｔを用いた。適正濃度のＫＨＫタンパク質とＡＴＰ、果糖（ｆｒｕｃｔｏｓｅ）が含まれた溶液を１５分反応させた後、ＴＲ－ＦＲＥＴを用いて生成されたＡＤＰの量を測定する方法を用いた。ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤の活性を見るためにはケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）と適正濃度の阻害剤を３０分間先ず反応させた後、次いでケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）の基質が含まれた溶液と１５分反応させた。そして、ＴＲ－ＦＲＥＴのための反応を１時間行った後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎ機器を用いて蛍光を測定した。ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ Ｌａｂが発行したＴＲ－ＦＲＥＴのｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ手続きによりＥｎｖｉｓｉｏｎ機器の設定値を決定した。
ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤の各濃度別の結果値は、６６５ｎｍ波長と６１５ｎｍ波長の比率により決定される。各阻害剤の濃度別の６６５／６１５比率値を測定し、統計ソフトウェア（Ｐｒｉｚｍ）を用いてＩＣ５０を分析する。ＩＣ５０は、阻害剤によって最大阻害能の５０％を見せる阻害剤の濃度で表示した。
前記実験を介して得られた実施例の化合物のＩＣ５０は下記表１に示した。
Ａ≧１０μＭ、Ｂ≧１μＭ、Ｃ＝１～０．２μＭ、Ｄ≦０．２μＭ
Figure 0007222590000015

Claims (9)

  1. 下記化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体であって、
    前記異性体は、Ｅ又はＺ異性体、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ体、部分立体異性体の混合物及び個々の部分立体異性体から選択される、化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体。
    Figure 0007222590000016
     前記化学式１において、
    Ｒ１は非置換又はＣ１～Ｃ３のアルキルで置換されたＮを含むＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキルを表し、
    Ｒ２は非置換又は１～５個のハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ３のアルキルを表し、
    Ｒ３は－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈを表し、
    ｍは０から２の整数であり、
    ＸはＮ又はＣ－ＣＮを表す。
  2. 下記群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体：
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸と、
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸と、
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸と、
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（５－シアノ－６－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸と、
    ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－シアノ－６－（ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－６－イル）酢酸。
  3. ケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）阻害剤としての、請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体。
  4. 代謝性疾患の予防又は治療に用いるための、請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体。
  5. 請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を有効成分として含むケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）阻害剤用の薬学的組成物。
  6. 請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を有効成分として含む、代謝性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物。
  7. 前記代謝性疾患が糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、脂肪性肝炎である、請求項６に記載の代謝性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物。
  8. 前記代謝性疾患が非アルコール性脂肪肝炎である、請求項６に記載の代謝性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物。
  9. 有効成分として請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を、薬学的に許容される担体と混合する段階を含む糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝炎、脂肪性肝炎の予防又は治療用の薬学的組成物を製造する方法。
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