CN112789271B - 3-氮杂双环[3,1,1]庚烷衍生物和包含其的药物组合物 - Google Patents

3-氮杂双环[3,1,1]庚烷衍生物和包含其的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学式1的化合物、其药学上可接受的盐或异构体、包含它们的药物组合物及其用途。根据本发明的化学式1的化合物具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性，从而可有效地用于预防或治疗代谢疾病例如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎等。

Description

3-氮杂双环[3,1,1]庚烷衍生物和包含其的药物组合物
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年9月27日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2018-0115191号的权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性的新型3-氮杂双环[3,1,1]庚烷衍生物、以及包含其作为活性成分的药物组合物。
背景技术
作为代谢疾病之一的非酒精性脂肪肝疾病的病因被广泛认为是脂肪肝的产生、炎症增加、细胞凋亡等。非酒精性脂肪肝疾病是慢性疾病并且可以进展为肝纤维化、肝硬化或肝癌。
同时，己酮糖激酶(KHK)是一种参与果糖代谢的酶，并且是一种在果糖代谢期间负责果糖磷酸化的激酶。与葡萄糖代谢不同的是，果糖代谢没有受到能量依赖性抑制，并且诱导了脂肪的快速肝积累从而对脂肪肝的产生施加影响。因此，如果己酮糖激酶(KHK)受到抑制，则预期可以抑制作为非酒精性脂肪肝疾病的一种原因的脂肪肝的产生。
在动物实验模型中，可以观察到，通过抑制己酮糖激酶(KHK)活性改善了代谢疾病的整体指标，并且己酮糖激酶(KHK)敲除小鼠的表型与正常小鼠没有显示出任何区别，并且可以预期不存在由于己酮糖激酶(KHK)抑制而产生的重大副作用。
然而，考虑到己酮糖激酶(KHK)负责使用ATP来进行磷酸化，如果己酮糖激酶(KHK)受到抑制，则可能会抑制其它种类的激酶，因此，关于作为慢性疾病的药物的安全性方面存在很多担忧。因此，重要的是己酮糖激酶(KHK)抑制剂相对于其它激酶具有选择性。
近来，关于己酮糖激酶(KHK)的研究正在积极地进行，但是仍然需要开发可用于预防和治疗代谢疾病例如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪性肝炎等的药物。
发明内容
技术问题
本发明提供了具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性的新型化合物，及其药学上可接受的盐或异构体。
另外，本发明提供了用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，其包含所述化合物作为活性成分。
技术方案
本发明提供了下式(1)的化合物及其药学上可接受的盐或异构体：
[式1]
在式1中，R1表示含有未被取代或被C1-C3烷基取代的N的C3-C7杂环烷基，R2表示未被取代或被1-5个卤素原子取代的C1-C3烷基，R3表示-(CH2)mCO2H，m是0至2的整数，并且X表示N或C-CN。
另外，本发明提供了用于抑制己酮糖激酶(KHK)的药物组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分。
另外，本发明提供了用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分。
有利效果
根据本发明的式1的3-氮杂双环[3,1,1]庚烷衍生物化合物用作己酮糖激酶(KHK)抑制剂，并且可以有效地用于预防或治疗代谢疾病例如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病和脂肪性肝炎。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本发明以帮助理解本发明。在此，将理解的是，在本公开内容和权利要求书中使用的词语或术语不应解释为常用词典中定义的含义。将进一步理解的是，基于发明人可以适当地定义词语或术语的含义以最好地解释本发明的原则，所述词语或术语应被解释为具有与相关领域和本发明的技术思想的上下文中的含义一致的含义。
在下文中，将参考制备实施方式和实施方式更详细地解释本发明，但是本发明的范围不限于此。
本发明提供了下式(1)的化合物及其药学上可接受的盐或异构体。
[式1]
在式1中，R1表示含有未被取代或被C1-C3烷基取代的N的C3-C7杂环烷基，R2表示未被取代或被1-5个卤素原子取代的C1-C3烷基，R3表示-(CH2)mCO2H，m是0至2的整数，并且X表示N或C-CN。
根据本发明的式1的化合物可以形成药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐包括由形成包含药学上可接受的阴离子的无毒酸加成物的酸形成的酸加成盐，所述酸例如为无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸，有机酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸和水杨酸，磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸等。
另外，在药学上可接受的羧酸盐中，例如包括：由锂、钠、钾、钙、镁等形成的碱金属盐或碱土金属盐，氨基酸盐如赖氨酸、精氨酸和胍，有机盐如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺等。根据本发明的式1的化合物可通过常用方法转化成其盐。
根据本发明的化合物可以具有手性碳中心和不对称轴或不对称平面，因此可以作为E或Z异构体、R或S异构体、外消旋体、部分立体异构体的混合物和单独的立体异构体存在，并且所有异构体和混合物均包括在本发明的范围内。
在下文中，为方便起见，除非另有说明，否则式1的化合物是指所有式1的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体。
在定义式1的化合物时，如下定义的概念将通篇适用。以下定义适用于在整个公开内容中单独使用或作为更大基团的一部分使用的术语。除非另有定义，否则本公开内容中使用的术语和缩写具有其原始含义。
“杂环烷基”是指包含一个或多个选自N、O和S的杂原子作为成环原子并形成单环或稠环的部分或完全饱和的烃，优选为含N的C3-C7杂环烷基。例如，包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基等，但不限于此。
“烷基”是指直链或支链型烃基，优选为具有1至3个碳原子的直链或支链的饱和烃基。每个碳原子可以任选地被一个或多个卤素原子取代。例如，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基等。
“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的取代基。此外，除非另有定义，否则本公开内容中使用的术语和缩写具有其原始含义。
根据本发明的典型的式1的化合物可包含以下化合物，但不限于此。
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸；和
2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸。
根据本发明的式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体具有作为己酮糖激酶(KHK)抑制剂的作用。因此，根据本发明的式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体适用于预防或治疗涉及己酮糖激酶(KHK)的代谢疾病。
另外，本发明提供了用于抑制己酮糖激酶(KHK)的药物组合物，其包含根据本发明的式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分。另外，可以在体内根据目的转化为式1的化合物的各种类型的前药也包括在本发明的范围内。
根据本发明的药物组合物可以用于预防或治疗涉及己酮糖激酶(KHK)的代谢疾病。可以用根据本发明的药物组合物预防或治疗的代谢疾病可以包括糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪性肝炎等，但不限于此，并且优选地，所述药物组合物可以用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病。
另外，本发明提供了制备用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病或脂肪性肝炎的药物组合物的方法，所述方法包括将作为活性成分的式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体与药学上可接受的载体混合的步骤。
“药物组合物”可以包含本发明的化合物，以及其它化学组分如稀释剂和载体。因此，在药物组合物中，可以根据需要包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其组合。所述药物组合物促进化合物向生物的施用。化合物的施用包括各种技术，并且在本文中包括口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用，但不限于此。
“载体”是指易于将化合物施用于细胞或组织的化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是促进许多有机化合物向生物的细胞或组织施用的常用载体。
“稀释剂”定义为稳定目标化合物的生物活性形式并且稀释在用于溶解化合物的水中的化合物。溶解在缓冲溶液中的盐在本领域中用作稀释剂。常用的缓冲溶液是模仿人体溶液的盐类型的磷酸盐缓冲盐水溶液。由于缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH，因此缓冲稀释剂很少会改变化合物的生物活性。
“药学上可接受的”是指不损害化合物的生物学活性和物理性质的性质。
本发明的化合物可以被有意地配制成各种药物施用类型。在制备根据本发明的药物组合物的情况下，将活性成分，特别是式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体与各种药学上可接受的载体混合，所述载体可以根据要制备的制剂进行选择。例如，可以将根据本发明的药物组合物配制成注射用药物、口服药物等。
本发明的化合物可以使用已知的用于药物的载体和赋形剂通过已知的方法制成药物，并将所述药物置于单位剂型或多剂量容器中。药物的类型可以包括在油或水介质中的溶液、悬浮液或乳液类型，并且可以包括常见的分散剂、悬浮剂或稳定剂。另外，例如，可以包括通过溶解在已去除了加热材料的无菌水中而使用的干粉类型。本发明的化合物也可以使用常见的栓剂基质如可可脂和其它甘油酯配制成栓剂类型。用于口服施用的固体施用类型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂，特别地，胶囊剂和片剂是有用的。优选将片剂和丸剂制成肠溶性防护剂。固体施用类型可以通过将本发明的化合物与载体例如一种或多种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖和淀粉以及润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂、粘合剂混合来制备。根据本发明的化合物和包含所述化合物的药物组合物可以根据需要与其它药物例如其它糖尿病治疗剂组合施用。
另外，本发明提供了通过施用式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分来预防或治疗哺乳动物中涉及己酮糖激酶(KHK)的代谢疾病的方法。
通过己酮糖激酶(KHK)抑制剂进行治疗的典型实例可以包括代谢疾病，例如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病和脂肪性肝炎，但不限于此，并且优选为非酒精性脂肪肝疾病。在本公开内容中，“治疗”是指当用于显示出疾病症状的对象时抑制、延迟或减轻疾病的进展。“预防”是指当用于不显示出疾病症状但处于较高风险的对象时抑制、延迟或减轻疾病的症状。
本发明还提供了制备式1的化合物的方法。在下文中，将基于式1的化合物的制备方法进行说明，以帮助理解本发明。然而，本领域技术人员会基于式1的结构通过各种方法制备式1的化合物，并且应解释为这些方法均包括在本发明的范围内。也就是说，式1的化合物可以通过任选地组合本公开内容中描述的或现有技术中公开的各种合成方法来制备，并且这些被认为包括在本发明的范围内。式1的化合物的制备方法不限于以下说明。
在制备本发明的化合物时，可以适当地改变反应顺序。也就是说，可以预先进行任选的工序，可以包括任选的取代基改变工序，或者还可以根据需要使用除了例示的试剂之外的任选试剂。在每个工序中获得的化合物可以通过常用方法如重结晶、蒸馏和硅胶柱来分离或纯化。另外，在每个工序中获得的化合物可以不经分离或纯化而用于后续的工序中。
在以下反应中，除非另有说明，否则所有取代基均与上述定义相同。试剂和起始材料可容易地在市场上获得。其它材料可以通过具有相似结构的已知化合物的合成方法，以及通过以下制备例和实施例中描述的合成方法来制备。没有具体说明制备方法的用作起始材料的化合物是已知化合物或可以通过已知方法或与已知化合物类似的方法合成的化合物。
[制备例1]2-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯的制备
制备例1的化合物是通过下面的步骤A、B和C制备的。
(步骤A)2-(3-苄基-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-亚基)乙酸甲酯的制备
将3-苄基-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-酮(440mg，2.19mmol)、2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(478mg，2.62mmol)和氢化钠(105mg，60％，2.62mmol)溶解在N,N'-二甲基甲酰胺(30ml)中，并在0℃下向其中加入氢化钠(在矿物油中60重量％，105mg，2.62mmol)，接着搅拌20分钟并在室温下搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取所得产物。将有机层用氯化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。将由此获得的滤液减压浓缩，然后通过柱色谱法分离，获得步骤A的化合物(440mg，1.71mmol，78％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.23(m,5H),5.55(s,1H),3.69(s,3H),3.65(d,2H),3.56(m,1H),3.18-3.11(m,2H),3.08-3.06(dd,1H),2.93-2.89(m,2H),2.01(d,1H),1.90(m,1H)
(步骤B)2-(3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯的制备
在装备有Pd/C催化剂的H-Cube反应器中，将在步骤A的工序中获得的2-(3-苄基-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-亚基)乙酸甲酯(440mg，1.71mmol)溶解在甲醇(100ml)中，并且在5atm的氢气压力下在50℃的反应温度下进行反应3小时以完成反应。将反应溶液减压浓缩，获得步骤B的化合物(240mg，1.42mmol，65％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.80(br s,2H),3.69和3.68(s,3H),3.68-3.50(m,4H),2.71-2.48(m,4H),2.31-2.21(m,2H),2.03-1.91(m,1H)
(步骤C)2-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯的制备
将步骤B中获得的2-(3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯(240mg，1.42mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并且依次向其中加入2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(308mg，1.42mmol)和二异丙基乙基胺(0.74ml，4.25mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入1N盐酸水溶液以滴定至pH2，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。将有机层用氯化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。将由此获得的滤液减压浓缩，然后通过柱色谱法分离，获得制备例1的化合物(220mg，0.69mmol，48％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.67和6.66(s,1H),3.93-3.58(m,7H),2.73-2.62(m,3H),2.50-2.10(m,3H),1.47-1.42(m,1H)
[制备例2]2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯和2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯的制备
将制备例1中获得的2-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯(160mg，0.46mmol)溶解在二烷(20ml)中，并依次向其中加入(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(98mg，0.92mmol)和二异丙基乙基胺(0.30ml，1.83mmol)。在100℃下搅拌12小时后，加入1N盐酸水溶液以滴定至pH 2，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。将有机层用水和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将由此获得的滤液减压浓缩并通过柱色谱法分离，获得2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯(100mg，0.26mmol，57％，极性相对较小的化合物)和2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯(30mg，0.08mmol，17％，极性相对较大的化合物)。
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.09(s,1H),4.46(m,1H),4.02(m,1H),3.96(q,1H),3.82-3.60(m,2H),3.67(s,1H),3.51(m,2H),2.65(m,1H),2.58(m,2H),2.36(m,1H),2.29(d,2H),2.13(m,1H),1.93(m,1H),1.41(d,3H),1.43(d,1H)
2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.09(s,1H),4.45(m,1H),4.05(m,1H),3.95(q,1H),3.84(m,2H),3.68(s,3H),3.61(br s,2H),2.69(d,2H),2.42(m,1H),2.38(m,2H),2.12(m,1H),1.93(m,1H),1.05(d,3H).1.42(m,1H)
[制备例3]2-(3-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯的制备
将制备例1的步骤B中获得的2-(3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯(98mg，0.58mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并依次向其中加入2,6-二氯-4-(三氟甲基)烟碱甲腈(140mg，0.58mmol)和二异丙基乙基胺(0.4ml，2.32mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入1N盐酸水溶液以滴定至pH 2，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。将有机层用氯化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。将由此获得的滤液减压浓缩，然后通过柱色谱法分离，获得制备例3的化合物(150mg，0.40mmol，69％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.71(d,1H),3.93-3.62(m,7H),2.74-2.20(m,6H),1.50-1.48(m,1H)
[制备例4]2-(3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯的制备
通过与制备例2相同的方法，使用制备例3中获得的2-(3-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯(140mg，0.37mmol)，获得制备例4的化合物(95mg，0.23mmol，63％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.16(s,1H),4.67(m,1H),4.53(m,1H),4.16(m,1H),3.92～3.57(m,7H),2.72～2.32(m,6H),2.17(m,1H),2.05(m,1H),1.52(d,3H),1.45(m,1H)
[实施例1]2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸
将制备例2中获得的2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯(100mg，0.26mmol)和氢氧化锂(25mg，1.04mmol)溶解在水(1ml)和四氢呋喃(4ml)中，并在室温下搅拌24小时。然后，向其中加入1N盐酸水溶液以滴定至pH 2，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。将有机层用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将由此获得的滤液减压浓缩并通过柱色谱法分离，获得实施例1的化合物(86mg，0.23mmol，89％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.13(s,1H),4.48(m,1H),4.08(m,1H),3.96(q,1H),3.87～3.65(m,2H),3.55(m,2H),2.69(m,1H),2.64(m,2H),2.42(m,1H),2.37(d,2H),2.16(m,1H),1.97(m,1H),1.54(d,3H),1.46(d,1H)
[实施例2]2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸
将制备例2中获得的2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸酯(30mg，0.08mmol)和氢氧化锂(8mg，0.31mmol)溶解在水(1ml)和四氢呋喃(4ml)中，并在室温下搅拌24小时。然后，向其中加入1N盐酸水溶液以滴定至pH 2，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。将有机层用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将由此获得的滤液减压浓缩，并通过柱色谱法分离，获得实施例2的化合物(25mg，0.08mmol，86％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.13(s,1H),4.48(m,1H),4.08(m,1H),4.01(q,1H),3.99(m,2H),3.67(br s,2H),2.76(d,2H),2.47(m,1H),2.40(m,2H),2.15(m,1H),1.98(m,1H),1.52(d,3H),1.45(m,1H)
[实施例3]2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸
通过实施例1的方法，使用制备例4中获得的2-(3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸酯(95mg，0.23mmol)，获得实施例3的化合物(42mg，0.11mmol，48％，极性相对较小的化合物)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.17(s,1H),4.70(m,1H),4.55(m,1H),4.19(m,1H),3.91～3.63(m,4H),2.70(m,3H),2.37(m,2H),2.18(m,1H),2.00(m,1H),1.52(d,3H),1.45(d,1H)
[实施例4]2-((1R,5S,6S)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸
通过实施例1的方法，使用制备例4中获得的2-(3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸酯，获得实施例4的化合物(37mg，39％，极性相对较大的化合物)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.15(s,1H),4.69(m,1H),4.54(m,1H),4.18(m,1H),3.94～3.67(m,4H),2.76(m,2H),2.44(m,4H),2.14(m,1H),2.00(m,1H),1.52(d,3H),1.46(m,1H)
[实施例5]2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸
除了使用制备例3中获得的2-(3-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸甲酯(35mg，0.094mmol)，以及使用吡咯烷代替(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐，通过依次应用制备例4和实施例4的方法，获得实施例5的化合物(12mg，32％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.17(s,1H),3.88(m,2H),3.80(m,4H),3.70(br S,2H),2.77(d,2H),2.45(m,3H),2.16(m,1H),1.96(m,4H),1.46(m,1H)
[实验例]己酮糖激酶抑制剂的体外活性测量
将己酮糖激酶(KHK)在大肠杆菌(E.coli)中表达，并使用His标签纯化。为了测量纯化的KHK的活性，使用BellBrook Labs公司的Transcreener ADP2 TR-FRET Red测定试剂盒。使用如下方法：在使包含适当浓度的KHK蛋白、ATP和果糖的溶液反应15分钟后，使用TR-FRET测量产生的ADP量。为了观察己酮糖激酶(KHK)抑制剂的活性，首先使己酮糖激酶(KHK)和适当浓度的抑制剂反应30分钟，然后与包含己酮糖激酶(KHK)底物的溶液反应15分钟。然后，进行用于TR-FRET的反应1小时，并使用PerkinElmer公司的Envision装置测量荧光。根据BellBrook Lab公司公布的TR-FRET的优化工序确定Envision装置的预定值。
对于每种浓度的己酮糖激酶(KHK)抑制剂，所得值由665nm波长与615nm波长的比率确定。通过测量相对于每种抑制剂浓度的665/615比率值并使用统计软件(Prizm)来分析IC50。IC50由显示出所述抑制剂的50％最大抑制活性的抑制剂浓度表示。
通过实验获得的实施例化合物的IC50示于下表1中。
A≥10μM，B≥1μM，C＝1-0.2μM，D≤0.2μM
[表1]
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
IC50 B D B D D

Claims (10)

1.一种下式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体：
[式1]
在式1中，
R1是吡咯烷-1-基或者被C1-C3烷基取代的氮杂环丁烷-1-基，
R2是三氟甲基，
R3表示-(CH2)mCO2H，
m是0至2的整数，并且
X表示N或C-CN。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中所述化合物选自：
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸；
2-((1R,5S,6S)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸；和
2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3,1,1]庚烷-6-基)乙酸。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，所述化合物或其药学上可接受的盐或异构体为己酮糖激酶(KHK)抑制剂。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，用于预防和治疗代谢疾病。
5.一种用于抑制己酮糖激酶(KHK)的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分。
6.一种用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分。
7.根据权利要求6所述的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，其中所述代谢疾病是糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病或脂肪性肝炎。
8.根据权利要求6所述的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，其中所述代谢疾病是非酒精性脂肪肝疾病。
9.一种制备用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病或脂肪性肝炎的药物组合物的方法，所述方法包括：
将根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分与药学上可接受的载体混合。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体在制备用于在哺乳动物中治疗代谢疾病的药物中的用途，其中所述代谢疾病是非酒精性脂肪肝疾病。
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