CN114929672A - 靶向癌症干细胞的癌症治疗 - Google Patents

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Abstract

公开了允许治疗癌症的化合物、方法、组合物、用途和药盒。在一些实施方案中，所述化合物用于治疗疾病或病症。所述化合物可通过靶向癌症干细胞来治疗癌症。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、胃癌、胃肠道间质瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、淋巴瘤、肝癌、子宫内膜癌、白血病或多发性骨髓瘤。公开了可用于再生医学的化合物、方法、组合物、用途和药盒。本公开中使用的所述化合物具有式(0)和(I)。

Description

靶向癌症干细胞的癌症治疗
相关申请
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2019年11月6日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/931,531优先权，其以引用的方式并入本文。
背景技术
癌症是无处不在的，尽管医学在进步，但其仍然是全世界死亡的主要原因。2017年，据估计诊断出170万例癌症新发病例，且60万人死于该疾病。1癌症是全球第二大主要死因，近六分之一的死亡是由于癌症。在接下来的20年中，新病例的数量预计将增加约70％。癌症的经济影响是巨大的并且正在增加。据估计，2010年癌症的每年总经济成本为约1.16万亿美元。2
癌症是可能影响身体任何部分的一大类疾病的通用术语。使用的其他术语是噁性肿瘤和赘生物。癌症是由正常细胞在多阶段过程中转化为肿瘤细胞引起的，其通常从癌前病变发展为噁性肿瘤。癌症的一个定义性特征是迅速产生异常细胞，这些异常细胞生长超出其通常的界限，然后可以侵入人体的相邻部位并扩散到其他器官，后一种过程称为转移。转移是癌症死亡的主要原因。癌症死亡的最常见原因是肺癌、肝癌、结肠直肠癌、胃癌和乳腺癌。
尽管在治疗癌症类型的子集方面取得了一些进展，但是平均癌症死亡率仍然非常高，在正在进行的癌症危机中总体上没有什么改善。几乎所有现代癌症治疗方法，包括化学疗法、靶向疗法和免疫疗法，都集中于消除肿瘤，而不靶向肿瘤中最危险的细胞：癌症干细胞。癌症干细胞负责癌细胞在体内的扩散，肿瘤的生长，癌症对化学疗法的抗性以及治疗或手术切除后肿瘤的复发。3，4因为当前的治疗方法并不靶向癌症干细胞群体，所以它们经常导致耐药性肿瘤的出现和持续的癌症扩散。
发明内容
癌症干细胞的发现为肿瘤学和干细胞生物学领域的融合提供了机会。5，6通过靶向使癌症如此危险的原因-形成癌症生长、扩散和耐药性基础的癌症干细胞的胚胎干细胞或成体干细胞特性-有效和无毒疗法的发展可以通过称为癌症遏制疗法的策略来实现。既可以减小肿瘤体积又可以破坏癌症干细胞的疗法将改变癌症治疗。7
本文描述了迫使癌症干细胞分化，抑制转移所需的信号传导途径的化合物，这些途径与干细胞在分化和发育过程中所用的途径相同。8，9这些特性可以被安全地靶向，因为它们仅存在于干细胞而不是健康的成体组织中。
本文描述了调节烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、烟酰胺单核苷酸(NMN)的产生、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的产生、NAMPT信号传导、NAMPT途径和/或细胞代谢的化合物。
这些化合物在减少肿瘤生长、延长寿命和/或防止转移和复发方面将比传统的癌症治疗更有效。而且，由于胚胎特性的重新激活是多种肿瘤共有的特性，因此癌症遏制疗法有望对许多不同类型的癌症有效，包括白血病以及结肠癌、胃癌、前列腺癌、睾丸癌和乳腺癌。
本文公开了允许治疗增生性疾病、良性赘生物和癌症的化合物、方法、组合物、用途和药盒。
在一方面，本公开提供了式(0)的化合物：
Figure BDA0003720501120000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中式(0)中所述的变量如本文所述。在某些方面，式(0)的化合物具有式(0a)、(0b)或(0c)：
Figure BDA0003720501120000032
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述变量如本文所述。
在一方面，本公开提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003720501120000033
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中式(I)中所述的变量如本文所述。在某些方面，式(I)的化合物具有式(Ia)：
Figure BDA0003720501120000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中式(Ia)中所述的变量如本文所述。在某些方面，式(I)的化合物具有下式：
Figure BDA0003720501120000042
在另一方面，本公开提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中式(0)或(I)中所述的变量如本文所述。
在某些实施方案中，癌症包括癌症干细胞。在某些实施方案中，癌症涉及癌症干细胞或与癌症干细胞相关。在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、胃癌、胃肠道间质瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、睾丸癌、前列腺癌、肝癌或子宫内膜癌。在某些实施方案中，癌症是白血病(例如，急性髓样白血病)。在某些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，受试者需要再生医学或疗法。
在又一方面，本公开提供了方法和用途，其包括使细胞与有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在某些方面，本公开提供了方法和用途，其包括用有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药来杀伤细胞。
在某些方面，本公开提供了方法和用途，其包括使本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药与细胞、组织或生物样品接触以抑制肿瘤生长、再生或分化一个或多个细胞、防止转移、杀伤癌细胞、减少一个或多个细胞的胚胎特性或成体干细胞特性、降低细胞活力和/或防止细胞增殖。
在某些方面，本公开提供了抑制受试者的NAMPT的方法，其包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了通过抑制受试者的NAMPT来治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了抑制受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了通过抑制受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了抑制受试者的烟酰胺单核苷酸的产生的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了通过抑制受试者的烟酰胺单核苷酸的产生来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了降低受试者的炎性细胞浸润的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了通过降低受试者的炎性细胞浸润来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了降低受试者的细胞增殖的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了通过降低受试者的细胞增殖来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了降低受试者的细胞代谢活性或状态的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了通过降低受试者的细胞代谢活性或状态来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药
在某些方面，本公开提供了降低受试者的炎性活性的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了通过降低受试者的炎性活性来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药
在某些方面，本公开提供了降低受试者的NAMPT信号传导的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了通过降低受试者的NAMPT信号传导来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了抑制受试者的NAMPT途径的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，本公开提供了通过抑制受试者的NAMPT途径来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药
在某些方面，本公开提供了抑制细胞、组织或生物样品的NAMPT途径的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在某些方面，本公开提供了降低细胞、组织或生物样品的NAMPT信号传导的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在某些方面，本公开提供了降低细胞、组织或生物样品的炎性活性的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在某些方面，本公开提供了降低细胞、组织或生物样品的细胞代谢活性或状态的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在某些方面，本公开提供了降低细胞、组织或生物样品的细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在某些方面，本公开提供了降低细胞、组织或生物样品的炎性细胞浸润的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在某些方面，本公开提供了抑制细胞、组织或生物样品的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在某些方面，本公开提供了抑制细胞、组织或生物样品的烟酰胺单核苷酸的产生的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在某些方面，本公开提供了抑制细胞、组织或生物样品的NAMPT的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在一些实施方案中，接触是在体外或离体进行的。
在某些方面，本公开提供了治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些方面，本公开提供了组合物，其包含本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药；以及任选地药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，组合物是药物组合物。在某些实施方案中，组合物还包含另外的药剂。
在某些方面，本公开提供了治疗有此需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物，和另外的药剂。在一些实施方案中，另外的药剂在本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物之前、同时或之后施用。
在其他方面，本公开提供了药盒，其包含本文公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药；或如本文所述的组合物；以及使用所述化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药或药物组合物的说明书。
本发明的某些实施方案的细节在具体实施方式中阐述，如下所述。根据定义、实施例和权利要求，本发明的其他特征、目标和优点将显而易见。
定义
为了方便起见，文中集合了本文在说明书、实施例和所附权利要求书中采用的某些术语。
除非上下文另有需要，否则单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。
文字“在一些实施方案中”与文字“在某些实施方案中”可互换使用。
以下定义是在本申请中使用的更通用的术语：
除非上下文另外明确指出，否则单数术语“一个(a)”，“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代物。类似地，单词“或”旨在包括“和”，除非上下文另外明确指出。
除了在实施例中之外或在另有说明的情况下，本文所用的表示成分量或反应条件的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。鉴于测量的性质或精度，“约”和“大约”通常意指所测量的量的可接受的误差度。示例性误差度在给定值或值范围的20％(％)以内，通常在10％以内，或更通常在5％、4％、3％、2％或1％以内。
具体官能团和化学术语的定义在下文中更详细地描述。化学元素根据Handbookof Chemistry and Physics，第75版，内封面的CAS版元素周期表来识别并且具体官能团通常如其中所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999；Michael B.Smith，March’s Advanced Organic Chemistry，第7版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2013；Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2018；以及Carruthers，Some Modern Methods ofOrganic Synthesis，第3版Cambridge University Press，Cambridge，1987中。
本文所述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，因此可以各种立体异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可呈单个对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可呈立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐类的形成和结晶)从混合物分离异构体；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。参见，例如Jacques等人，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编著，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本公开另外涵盖作为基本上不含其他异构体的单个异构体的化合物以及可替代地各种异构体的混合物。
在式中，
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是单键，其中直接与其连接的部分的立体化学未指定，
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不存在或是单键，并且
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或
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是单键或双键。
除非另外提供，否则本文描述的式包括不包括同位素富集的原子的化合物以及包括同位素富集的原子的化合物。包括同位素富集的原子的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具和/或探针。
术语“脂族”包括饱和和不饱和、非芳族、直链(即，非支链)、支链、非环状和环状(即碳环)烃。在一些实施方案中，脂族基团任选地被一个或多个官能团(例如，卤代基，诸如氟)取代。如本领域普通技术人员将理解的，“脂族”在本文中旨在包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。
当列出值范围(“范围”)时，意图涵盖该范围内的每个值和子范围。除非另外提供，否则范围包括范围两端的值。例如，“介于1与4之间的整数”是指1、2、3和4。例如，“C1-6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“C1-12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的另外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)、正十二烷基(C12)等。除非另有说明，否则烷基的每个实例独立地任选地被取代，例如，未被取代(“未被取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，诸如F)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未被取代的C1-12烷基(例如，-CH3(Me)、未被取代的乙基(Et)、未被取代的丙基(Pr，例如，未被取代的正丙基(n-Pr)、未被取代的异丙基(i-Pr))、未被取代的丁基(Bu，例如未被取代的正丁基(n-Bu)、未被取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未被取代的仲丁基(sec-Bu或s-Bu)、未被取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中，烷基是被取代的C1-12烷基(诸如被取代的C1-6烷基，例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或苄基(Bn))。烷基的连接点可以是单键(例如，在-CH3中)、双键(例如在＝CH2中)或三键(例如在≡CH中)。部分＝CH2和≡CH也是烷基。
在一些实施方案中，烷基被一个或多个卤素取代。“全卤代烷基”是如本文所定义的取代的烷基，其中所有氢原子独立地被卤素(例如氟、溴、氯或碘)替代。在一些实施方案中，烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8全卤代烷基”)。在一些实施方案中，烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6全卤代烷基”)。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4全卤代烷基”)。在一些实施方案中，烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3全卤代烷基”)。在一些实施方案中，烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所有氢原子均被氟替代。在一些实施方案中，所有氢原子均被氯替代。全卤代烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
“烯基”是指具有2至20个碳原子以及一个或多个(例如，在化合价允许的情况下两个、三个或四个)碳-碳双键，并且没有三键的直链或支链烃基(“C2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(诸如在2-丁烯基中)或末端的(诸如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括前述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则烯基的每个实例独立地任选地被取代，例如，未被取代(“未被取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未被取代的C2-10烯基。在某些实施方案中，烯基是被取代的C2-10烯基。在烯基中，未指定其立体化学的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3、
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)可以呈(E)-或(Z)-构型。
“炔基”是指具有2至20个碳原子以及一个或多个(例如，在化合价允许的情况下两个、三个或四个)碳-碳三键，以及任选地一个或多个双键的直链或支链烃基(“C2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以在内部(诸如在2-丁炔基中)或末端(诸如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述的C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则炔基的每个实例独立地任选地被取代，例如，未被取代(“未被取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“被取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基是未被取代的C2-10炔基。在某些实施方案中，炔基是被取代的C2-10炔基。
“碳环基”或“碳环的”是指在非芳族环系统中具有3至13个环碳原子(“C3-13碳环基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基包括环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基包括前述的C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性C3-10碳环基包括前述的C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，碳环基是单环的(“单环碳环基”)或者含有稠合的、桥联的或螺环系统，诸如双环系统(“双环碳环基”)。碳环基可以是饱和的，并且饱和的碳环基被称为“环烷基”。在一些实施方案中，碳环基是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括前述的C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括前述的C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外规定，否则环烷基的每个实例是独立地未被取代的(“未被取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“被取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未被取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，环烷基是被取代的C3-10环烷基。碳环基可以是部分不饱和的。碳环基可以在非芳族或杂芳族的碳环系统的所有环中包括零个，一个或多个(例如，在化合价允许的情况下为两个、三个或四个)C＝C双键。在碳环中包括一个或多个(例如，在化合价允许的情况下为两个或三个)C＝C双键的碳环基被称为“环烯基”。在碳环中包括一个或多个(例如，在化合价允许的情况下为两个或三个)C≡C三键的碳环基被称为“环炔基”。碳环基包括芳基。“碳环基”还包括其中如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在碳环基环上，并且在这种情况下，碳的数目继续表示碳环系统中的碳的数目。除非另有说明，否则碳环基的每个实例独立地任选地被取代，例如，未被取代(“未被取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“被取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基是未被取代的C3-10碳环基。在某些实施方案中，碳环基是被取代的C3-10碳环基。在某些实施方案中，碳环基是被取代的或未被取代的，3至7元和单环的。在某些实施方案中，碳环基是被取代的或未被取代的，5至13元和双环的。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括前述的C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括前述的C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外规定，否则环烷基的每个实例是独立地未被取代的(“未被取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“被取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未被取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，环烷基是被取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，碳环基在化合价允许的情况下在碳环系统中包括0、1或2个C＝C双键。
“碳环基烷基”、“X至X元碳环基-Cx-x烷基”或“X至X元碳环基-Cx-x-烷基”，其中X的每个例子都是整数，是“烷基”的亚组并且是指被碳环基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。例如，3至13元碳环基-C1-12-烷基是指被3至13元碳环基(例如，环丙基、环丁基、环丙基、环戊基、环己基)取代的C1-12烷基(例如，甲基、乙基丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。
“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至13元非芳族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或稠合的、桥联的或螺环系统，诸如双环系统(“双环杂环基”)。杂环基可以是饱和的或者可以是部分非饱和的。杂环基可以在非芳族或杂芳族的杂环系统的所有环中包括零个、一个或多个(例如，在化合价允许的情况下两个、三个或四个)双键。部分不饱和杂环基包括杂芳基。杂环基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或者包括环系统，其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续表示杂环基环系统中的环成员的数目。除非另外指出，否则杂环基的每个实例独立地任选地被取代，例如，未被取代(“未被取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未被取代的3-10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是被取代的3-10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是被取代或未被取代的、3至7元和单环的。在某些实施方案中，杂环基是被取代或未被取代的、5至13元和双环的。在某些实施方案中，杂环基是被取代或未被取代的3至7元单环杂环基，其中在化合价允许的情况下，杂环系统中的1、2或3个原子独立地为氧、氮或硫。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括氮丙啶基、环氧乙烷基或环硫乙烷基。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2，5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括二氧戊环基、氧杂硫烷基、二硫烷基和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包括三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括三嗪烷基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括氮杂环辛基、氧杂环辛基和硫杂环辛基。与C6芳基环稠合的示例性5元杂环基(在本文中也称为5，6-双环杂环)包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。与芳基环稠合的示例性6元杂环基(本文也称为6，6-双环杂环)包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1，8-萘啶基、八氢吡咯并[3，2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1，4]二氮杂
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基、1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯基、5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基、4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶基、4,5，6，7-四氢噻吩并[3，2-b]吡啶基、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶基等。
“杂环基烷基”、“X至X元杂环基-Cx-x烷基”或“X至X元杂环基-Cx-x-烷基”，其中X的每个例子都是整数，是“烷基”的亚组并且是指被杂环基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。例如，3至13元杂环基-C1-12-烷基是指被3至13元杂环基(例如，环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、噁二唑啉基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基)取代的C1-12烷基(例如，甲基、乙基丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。
“芳基”是指具有在芳族环系统中提供的6--14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，具有环阵列中共有的6个、10个或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数目继续表示芳基环系统中的碳原子数目。除非另外指出，否则芳基的每个实例独立地任选地被取代，例如，未被取代(“未被取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“被取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未被取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是被取代的C6-14芳基。
“芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被芳基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。
“杂芳基”是指具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳族环系统(例如，具有环阵列中共有的6个或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环系统中的环成员数目。“杂芳基”还包括环系统，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员数目。双环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任一环上，例如，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。在某些实施方案中，杂芳基是被取代或未被取代的5或6元单环杂芳基，其中杂芳环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氧、氮或硫。在某些实施方案中，杂芳基是被取代或未被取代的9或10元双环杂芳基，其中杂芳环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氧、氮或硫。
“杂芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被杂芳基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。
在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另外规定，否则杂芳基的每个实例独立地任选地被取代，例如，未被取代(“未被取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“被取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未被取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是被取代的5-14元杂芳基。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包括吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包括咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包括吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包括哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包括氮杂
Figure BDA0003720501120000221
基、氧杂
Figure BDA0003720501120000222
基和硫杂
Figure BDA0003720501120000223
基。示例性5，6-双环杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基包括菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。
“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的基团。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，而不意图包括如本文定义的芳族基团(例如，芳基或杂芳基)。同样，“饱和的”是指不含双键或三键的基团，即，含有全部单键。
在一些实施方案中，如本文定义的脂族、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被取代(例如，“被取代的”或“未被取代的”烷基、“被取代的”或“未被取代的”烯基、“被取代的”或“未被取代的”炔基、“被取代的”或“未被取代的”碳环基、杂烷基、“被取代的”或“未被取代的”杂烯基、“被取代的”或“未被取代的”杂炔基、“被取代的”或“未被取代的”、“被取代的”或“未被取代的”杂环基、“被取代的”或“未被取代的”芳基或“被取代的”或“未被取代的”杂芳基)。一般来说，术语“取代的”，无论之前是否有“任选地”，均意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可用的取代基替代，所述可用取代基例如在取代之后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物是例如诸如通过重排、环化、消除或其他反应不自发地经历转化的化合物。除非另外指示，否则“取代的”基团在基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，取代基在每个位置处是相同或不同的。除非另外提供，否则多环上的取代基可以在多环的任何一个单环的任何可取代位置上。设想术语“取代的”包括用有机化合物的所有可用的取代基进行的取代，并且所述取代基包括本文所述的引起稳定化合物形成的任何取代基。本公开设想任何和所有此类组合以得到稳定的化合物。出于本公开的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价并引起稳定部分形成的如本文所述的任何合适的取代基。
示例性碳原子取代基包括卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
或碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc替代；
Raa的每个实例独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个偕Rdd取代基可以连接以形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子；
Ree的每个实例独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg的每个实例独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕Rgg取代基可以连接以形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子。
在某些实施方案中，碳原子取代基独立地为卤素、被取代的(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、-ORaa、-SRaa、-N(Rbb)2、-CN、-SCN、-NO2、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa或-NRbbC(＝O)N(Rbb)2。在某些实施方案中，碳原子取代基独立地为卤素、被取代的(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、-ORaa、-SRaa、-N(Rbb)2、-CN、-SCN、-NO2、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa或-NRbbC(＝O)N(Rbb)2，其中Raa是氢、被取代的(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、与氧原子连接的氧保护基或与硫原子连接的硫保护基(例如，乙酰胺基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、2-吡啶-亚磺酰基或三苯甲基)；每个Rbb独立地为氢、被取代的(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施方案中，碳原子取代基独立地为卤素、被取代的(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、-ORaa、-SRaa、-N(Rbb)2、-CN、-SCN或-NO2。在某些实施方案中，碳原子取代基独立地为卤素、被取代的(例如，被一个或多个卤素部分取代)或未被取代的C1-6烷基、-ORaa、-SRaa、-N(Rbb)2、-CN、-SCN或-NO2，其中Raa是氢、被取代的(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、与氧原子连接的氧保护基或与硫原子连接的硫保护基(例如，乙酰胺基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、2-吡啶-亚磺酰基或三苯甲基)；且每个Rbb独立地为氢、被取代的(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基或氮保护基。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电基团缔合以便维持电子中性的带负电基团。阴离子抗衡离子可以是单价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即，包括多于一个形式负电荷)，诸如二价或三价。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HCO3 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡糖酸根等)、BF4 -、PF4 -、PF6 -、AsF6 -、SbF6 -、B[3，5-(CF3)2C6H3]4]-、B(C6F5)4 -、BPh4 -、Al(OC(CF3)3)4 -和碳硼烷阴离子(例如，CB11H12-或(HCB11Me5Br6)-)。示例性多价抗衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
在化合价允许的情况下，氮原子可以是被取代或未被取代的，包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或与N原子连接的两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上定义。
在某些实施方案中，氮原子取代基独立地为被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或氮保护基。在某些实施方案中，氮原子取代基独立地为被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或氮保护基，其中Raa是氢、被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、或当连接至氧原子时的氧保护基；且每个Rbb独立地为氢、被取代的(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施方案中，氮原子取代基独立地为被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基或氮保护基。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基是本领域中熟知的并且包括在Protecting Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些保护基，所述文献以引用的方式并入本文。
酰胺氮保护基(例如-C(＝O)Raa)包括甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氨基甲酸酯氮保护基(例如-C(＝O)ORaa)包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1，1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-二苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2，4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基硫代苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲基硫代苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-膦酰基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦酰基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2，2-二甲氧基酰基乙烯氨基甲酸酯、邻(N，N-二甲基羧酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(p’-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2，4，6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
磺酰胺氮保护基(例如-S(＝O)2Raa)包括对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’，8’-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其他氮保护基包括吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫酰基衍生物、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲胺、N-二茂铁基甲氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1，1-二甲基硫代亚甲胺、N-苄叉基胺、N-对甲氧基苄叉基胺、N-二苯基亚甲胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲胺、N-(N’，N'-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N’-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基磷酰胺(Dpp)、二甲基硫代磷酰胺(Mpt)、二苯基硫代磷酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷基酯、氨基磷酸二苄酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。在一些实施方案中，氮保护基与氮保护基所连接的氮原子一起的两个实例是N，N’-异亚丙基二胺。
在某些实施方案中，氮保护基是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯甲基、乙酰基或Ts。
在某些实施方案中，氧原子取代基独立地为被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或氧保护基。在某些实施方案中，氮原子取代基独立地为被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或氧保护基，其中Raa是氢、被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、或当连接至氧原子时的氧保护基；且每个Rbb独立地为氢、被取代的(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施方案中，氧原子取代基独立地为被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基或氧保护基。
在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基(在本文中也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文中定义。氧保护基是本领域中熟知的并且包括在ProtectingGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些保护基，所述文献以引用的方式并入本文。
示例性氧保护基包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、叔丁基硫甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3,3a,4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲桥苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、对甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤代苯甲基、2,6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、对苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)氧杂蒽基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫烷-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苯甲基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三甲基苯甲酸酯)、甲基碳酸烷酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、乙基碳酸烷酯、2，2，2-三氯乙基碳酸烷酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、异丁基碳酸烷酯、乙烯基碳酸烷酯、烯丙基碳酸烷酯、对硝基苯基碳酸烷酯、苯甲基碳酸烷酯、对甲氧基苯甲基碳酸烷酯、3，4-二甲氧基苯甲基碳酸烷酯、邻硝基苯甲基碳酸烷酯、对硝基苯甲基碳酸烷酯、S-苯甲基硫代碳酸烷酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基磷二酰胺、N-苯基氨基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2，4-二硝基苯基次磺酸烷酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施方案中，氧保护基为甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。
在某些实施方案中，硫原子取代基为独立地被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或硫保护基。在某些实施方案中，硫原子取代基为独立地被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或硫保护基，其中Raa是氢、被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基、或当连接至氧原子时的氧保护基；且每个Rbb独立地为氢、被取代的(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施方案中，硫原子取代基为独立地被取代(例如，被一个或多个卤素取代)或未被取代的C1-6烷基或硫保护基。
在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基(也称为“硫醇保护基”)。在一些实施方案中，每个硫保护基选自由以下组成的组：-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域中熟知的并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene andP.G.M.Wuts,第3版，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些保护基，所述文献以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，硫保护基是乙酰胺基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、2-吡啶-亚磺酰基或三苯甲基。
其他示例性取代基包括氢、卤素、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基)、C1-6烷氧基、部分或完全卤化的C1-6烷基(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F)、-CN、-NO2、-ORa(例如，-OMe、-OEt)、-SRa、-N(Ra)2(例如，-NH2、-NMe2)、-NRa(C＝O)ORa(例如，-NH(C＝O)OMe、-NH(C＝O)OEt、-NH(C＝O)OtBu)、COORa(例如，-COOH、-COOMe、-COOEt)和-CORa。其他实例包括芳基和杂芳基。
其他示例性取代基包括氢、卤素、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基)、C1-6烷氧基、部分或完全卤化的C1-6烷基(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F)、-CN、-NO2、-ORaa(例如，-OMe、-OEt)、-SRaa、-N(Raa)2(例如，-NH2、-NMe2)、-NRaa(C＝O)ORaa(例如，-NH(C＝O)OMe、-NH(C＝O)OEt、-NH(C＝O)OtBu)、-COORaa(例如，-COOH、-COOMe、-COOEt)和-CORaa。其他实例包括芳基和杂芳基。
-R的“分子量”(其中-R是任何单价部分)是通过从分子R-H的分子量中减去氢原子的原子量来计算。-L-的“分子量”(其中-L-是任何二价部分)是通过从分子H-L-H的分子量中减去两个氢原子的组合原子量来计算。
在某些实施方案中，取代基的分子量小于200、小于150、小于100、小于50或小于25g/mol。在某些实施方案中，取代基由碳、氢、氟、氯、溴、碘、氧、硫、氮和/或硅原子组成。在某些实施方案中，取代基由碳、氢、氟、氯、溴和/或碘原子组成。在某些实施方案中，取代基由碳、氢和/或氟原子组成。在某些实施方案中，取代基不包含一个或多个、两个或更多个或三个或更多个氢键供体。在某些实施方案中，取代基不包含一个或多个、两个或更多个或三个或更多个氢键受体。
将后缀“烯”附加到基团上表示所述基团是多价(例如，二价、三价、四价或五价)部分。在某些实施方案中，将后缀“烯”附加到基团上表示该基团是二价部分。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“硫醇”或“硫代”是指基团-SH。
术语“胺”或“氨基”是指基团-NH-或-NH2。
术语“酰基”是指具有以下通式的基团：-C(＝O)RX1、-C(＝O)ORX1、-C(＝O)-O-C(＝O)RX1、-C(＝O)SRX1、-C(＝O)N(RX1)2、-C(＝S)RX1、-C(＝S)N(RX1)2、和-C(＝S)S(RX1)、-C(＝NRX1)RX1、-C(＝NRX1)ORX1、-C(＝NRX1)SRX1和-C(＝NRX1)N(RX1)2，其中RX1是氢；卤素；被取代或未被取代的羟基；被取代或未被取代的硫醇；被取代或未被取代的氨基；被取代或未被取代的酰基；环状或非环状的、被取代或未被取代的、支链或非支链的脂族基团；环状或非环状的、被取代或未被取代的、支链或非支链的杂脂族基团；环状或非环状的、被取代或未被取代的、支链或非支链的烷基；环状或非环状的、被取代或未被取代的、支链或非支链的烯基；被取代或未被取代的炔基；被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单或二脂族氨基、单或二杂脂族氨基、单或二烷基氨基、单或二杂烷基氨基、单或二芳基氨基或单或二杂芳基氨基；或两个RX1基团一起形成5至6元杂环。示例性酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰基卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括但不限于本文所述的导致形成稳定部分的任何取代基(例如脂族、烷基、烯基、炔基、杂脂族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代氧代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤素、脂族氨基、杂脂族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，它们各自可被或不被进一步取代)。
术语“盐”是指由酸和碱的中和反应产生的离子化合物。盐是由一个或多个阳离子(带正电的离子)和一个或多个阴离子(负离子)构成，使得该盐是电中性的(没有净电荷)。本公开的化合物的盐包括由无机和有机酸及碱所衍生的那些盐。酸加成盐的实例是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中已知的其他方法(诸如离子交换法)形成的盐。其他盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他盐包括使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵、季铵和胺阳离子。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适合与人和低等动物的组织接触使用而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，Berge等人在以引用的方式并入本文的J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸及碱所衍生的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中已知的其他方法(诸如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
术语“溶剂”是指溶解一种或多种溶质而产生溶液的物质。溶剂可以用作本文所述的任何反应或转化的介质。溶剂可以将一种或多种反应物或试剂溶解在反应混合物中。溶剂可以促进一种或多种试剂或反应物在反应混合物中的混合。相对于在不同溶剂中的反应，溶剂还可以用于提高或降低反应速率。溶剂可以是极性或非极性的，质子或非质子的。可用于本文所述的方法中的常用溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、苯、苄腈、1-丁醇、2-丁酮、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、二硫化碳四氯化碳、氯苯、1-氯丁烷、氯仿、环己烷、环戊烷、1，2-二氯苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮(DMPU)、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、乙醚、2-乙氧基乙醚、乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、二甲醚、庚烷、正己烷、己烷、六甲基磷酰胺(HMPA)、2-甲氧基乙醇、2-甲氧基乙酸乙酯、甲醇、2-甲基丁烷、4-甲基-2-戊酮、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)、硝基甲烷、1-辛醇、戊烷、3-戊酮、1-丙醇、2-丙醇、吡啶、四氯乙烯、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氯苯、1，1，2-三氯三氟乙烷、2，2，4-三甲基戊烷、三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二异丙胺、水、邻二甲苯和对二甲苯。
术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。该物理缔合可以包括氢键。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，并且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子合并在结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
术语“水合物”是指与水缔合的化合物。通常，化合物的水合物中包含的水分子的数目与水合物中的化合物分子的数目具有确定的比例。因此，化合物的水合物可以用例如通式R·x H2O表示，其中R是化合物，x是大于0的数。给定的化合物可以形成一种以上的水合物，包括，例如一水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0且小于1的数，例如半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“结晶”或“结晶形式”是指基本上呈现三维秩序的固体形式。在某些实施方案中，固体的结晶形式是基本上不是无定形的固体形式。在某些实施方案中，结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图包括一个或多个明确定义的峰。
术语“无定形”或“无定形形式”是指一种固体形式(“固体形式”)，所述形式基本上缺乏三维秩序。在某些实施方案中，固体的无定形形式是基本上不是结晶的固体形式。在某些实施方案中，使用CuKα辐射，无定形形式的X射线粉末衍射(XRPD)图包括宽散射带，其峰值在例如20°至70°(包括端值)的2θ处。在某些实施方案中，无定形形式的XRPD图还包括一个或多个归因于晶体结构的峰。在某些实施方案中，在20°至70°(包括端值)的2θ处观察到的归因于晶体结构的一个或多个峰中的任一个的最大强度是宽散射带的最大强度的不超过300倍、不超过100倍、不超过30倍、不超过10倍或不超过3倍。在某些实施方案中，无定形形式的XRPD图不包括归因于晶体结构的峰。
术语“多晶型物”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)的结晶形式。所有多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可能导致一种晶型占主导。化合物的各种多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
术语“共晶体”是指包含至少两种不同组分(例如，式(0)或(I)的化合物和酸)的晶体结构，其中每种组分独立地为原子、离子或分子。在某些实施方案中，所有组分都不是溶剂。在某些实施方案中，至少一种组分是溶剂。式(0)或(I)的化合物与酸的共晶体不同于由式(0)或(I)的化合物与酸形成的盐。在盐中，本文公开的化合物与酸以使得从酸到本文公开的化合物的质子转移(例如，完全质子转移)在室温下容易发生的方式络合。然而，在共晶体中，本文公开的化合物与酸以使得从酸到本文公开的化合物的质子转移在室温下不容易发生的方式络合。在某些实施方案中，在共晶体中，不存在从酸到本文公开的化合物的质子转移。在某些实施方案中，在共晶体中，存在从酸到本文公开的化合物的部分质子转移。共晶体可用于改善式(0)或(I)的化合物的特性(例如，溶解性、稳定性和易于配制)。
术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由氢原子的至少一次形式迁移和化合价的至少一次变化(例如，单键至双键、三键至单键，或反之亦然)产生的两种或更多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示例性的互变异构化包括酮-至-烯醇、酰胺-至-酰亚胺、内酰胺-至-内酰亚胺、烯胺-至-亚胺、和烯胺-至-(不同的烯胺)互变异构化。
还应理解，具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。“旋转异构体(rotational isomer)或旋转异构体(rotamer)”是由围绕一个单键的受限旋转产生的异构体。本文公开的化合物包括所述异构体的所有旋转异构体。本文公开的化合物包所有旋转异构体，包括但不限于所述旋转异构体。在一些实施方案中，本文公开的化合物包括所有旋转异构体。在某些实施方案中，本公开提供化合物或其旋转异构体。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。在某些实施方案中，如果苯基包含两个各自与相邻碳键合的取代基，则该化合物可以被称为邻位异构体。在某些实施方案中，如果苯基包含两个各自键合到被一个环碳隔开的碳上的取代基，则该化合物可以被称为间位异构体。在某些实施方案中，如果苯基包含两个各自键合到被两个环碳隔开的碳上的取代基，则该化合物可以被称为对位异构体。
彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它键合到四个不同的基团上，则可能有一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并通过由Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述，或通过分子旋转偏振光平面并指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)的方式来描述。手性化合物可以单独的对映异构体或其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
如本文所用，术语“剂”是指为了诊断、治疗、预防医学或兽医目的而施用于生物体的分子、分子组、复合物或物质。在某些实施方案中，剂是药剂(例如，治疗剂、诊断剂或预防剂)。在某些实施方案中，本文公开的组合物包含剂，例如第一治疗剂(例如，至少一种(包括例如至少两种、至少三种)。在一些实施方案中，组合物还可包含如本文所述的第二治疗剂、靶向部分、诊断部分。
如本文所用，术语“治疗剂”包括能够在其所施加的生物系统中提供局部或全身性的生物学、生理学或治疗作用的剂。例如，治疗剂可用于控制肿瘤生长、控制感染或炎症、用作止痛药、促进抗细胞附着并增强骨生长等作用。其他合适的治疗剂可包括抗病毒剂、激素、抗体或治疗性蛋白质。其他治疗剂包括前药，所述前药是在施用时不具有生物活性，但是在施用于受试者后通过代谢或某些其他机制转化为生物活性剂的剂。
剂(例如，治疗剂)可以包括多种不同的化合物，包括化学化合物和化学化合物的混合物(例如，小的有机或无机分子)，诸如药物化合物(例如，联邦条例法典(CFR)中规定的由美国食品药品管理局批准用于人类或兽医使用的化合物)；靶向剂；同位素标记的化合物；适用于生物加工的剂；碳水化合物；糖精；单糖；寡糖；多糖；生物大分子(例如，肽、蛋白质以及肽类似物和衍生物)；肽模拟物；抗体及其抗原结合片段；核酸(例如DNA或RNA)；核苷酸；核苷；寡核苷酸；反义寡核苷酸；多核苷酸；核酸类似物和衍生物；核蛋白；黏蛋白；脂蛋白；合成多肽或蛋白质；与蛋白质连接的小分子；糖蛋白；类固醇；脂质；激素；维生素；疫苗；免疫剂；由诸如细菌、植物、真菌或动物细胞的生物材料制成的提取物；动物组织；天然存在的或合成的组合物；及其任何组合。
在一些实施方案中，剂呈前药形式。术语“前药”是指例如通过溶剂分解、还原、氧化或在生理条件下变得有活性以例如在体内提供药物活性化合物的化合物。前药可包括药物活性化合物的衍生物，例如，通过前药部分的酸或酸酐或混合酸酐部分与药物活性化合物的羟基部分的反应形成酯，或形成通过前药部分的酸或酸酐或混合酸酐部分与药物活性化合物的被取代或未被取代的胺的反应制备的酰胺。衍生自酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐可包含前药。在一些实施方案中，本文所述的组合物掺入一种治疗剂或其前药。在一些实施方案中，本文所述的组合物掺入多于一种的治疗剂或前药。
在一些实施方案中，剂(例如，治疗剂)是小分子。如本文所用，术语“小分子”可以指“天然产物样”化合物。但是，术语“小分子”不限于“天然产物样”化合物。而是，小分子的典型特征在于它含有几个碳-碳键，并且分子量小于5000道尔顿(5kDa)、优选小于3kDa、还更优选小于2kDa且最优选小于1kDa。在一些情况下，优选小分子的分子量等于或小于700道尔顿。
组合物中的示例性剂(例如治疗剂)包括但不限于见于以下文献中的那些剂：Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，T.R.Harrison等人编著.McGraw-Hill N.Y.，NY；Physicians’Desk Reference，第50版，1997，Oradell NewJersey，Medical Economics Co.；Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版，Goodman and Gilman，1990；美国药典，The National Formulary，USP XII NF XVII，1990；最新版本的Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics；和最新版本的默克索引，其全部内容以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，组合物中的示例性治疗剂包括但不限于美国专利号9,381,253的第[0148]段中列出的一种或多种剂，所述专利以引用的方式并入本文。
在其他实施方案中，组合物中的示例性治疗剂包括但不限于2013年11月4日公布的国际公布号WO 2013/169739中列出的一种或多种治疗剂，包括例如在第40-49、283、286-295段中公开的抗高血压药和/或胶原修饰剂(“AHCM”)；例如在以引用的方式并入本文的WO2013/169739的第113-121段中公开的微环境调节剂。在一些实施方案中，包含AHCM和/或微环境调节剂的组合物在受试者中引起以下一种或多种：降低固体应激(例如，肿瘤中生长诱导的固体应激)；减少肿瘤纤维化；降低间质性高血压或间质性流体压力(IFP)；增加间质肿瘤转运；增加肿瘤或血管灌注；增加血管直径和/或扩大压缩或塌陷的血管；减少或消耗以下一种或多种：癌细胞或基质细胞(例如肿瘤相关纤维母细胞或免疫细胞)；降低细胞外基质组分(诸如纤维(例如胶原、原胶原)和/或多糖(例如糖胺聚糖诸如玻尿酸或透明质酸))的水平或产生；降低胶原或前胶原的水平或产生；降低透明质酸的水平或产生；增加肿瘤氧合；减少肿瘤缺氧；减少肿瘤酸中毒；使免疫细胞浸润；降低免疫抑制；增加抗肿瘤免疫力；减少癌症干细胞(在本文中也称为肿瘤起始细胞)的产生；或增强疗法的功效(例如，渗透或扩散)，例如在肿瘤或肿瘤脉管系统中的癌症疗法(例如，放射、光动力疗法、化学疗法和免疫疗法)。
剂，例如治疗剂，包括本文公开的类别和具体实例。并不旨在通过具体实例来限制所述类别。本领域普通技术人员还将认识到属于所述类别并且可根据本公开使用的许多其他化合物。
治疗剂的实例包括但不限于抗微生物剂、止痛剂、抗炎剂、抗刺激剂、凝血调节剂、利尿剂、拟交感神经剂、厌食药、抗酸剂和其他胃肠道药；抗寄生虫药、抗抑郁药、抗高血压药、抗胆碱能药、兴奋剂、抗激素药、中枢和呼吸兴奋药、药物拮抗剂、脂质调节剂、尿酸排泄剂、强心苷、电解质、麦角及其衍生物、祛痰药、催眠药和镇静药、抗糖尿病药、多巴胺能药、止吐药、肌肉松弛药、拟交感神经药、抗惊厥药、抗组胺药、β-阻断剂、泻药、抗心律失常药、造影剂、放射性药物、抗过敏药、镇定剂、血管舒张药、抗病毒药和抗肿瘤药或细胞生长抑制剂或具有抗癌作用的其他剂、或其组合。其他合适的治疗剂包括避孕药和维生素以及微量营养素和大量营养素。其他实例包括抗感染剂，诸如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和止痛药组合；厌食症；抗过敏药；抗关节炎药；抗哮喘药；抗惊厥药；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻药；抗组胺药；抗炎药；抗偏头痛制剂；抗噁心药；抗烟瘾药(antinicotnauseant)；抗肿瘤药；抗帕金森病药物；止痒药；抗精神病药；解热药、解痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂，诸如吲哚洛尔和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂，包括一般的冠状动脉、外周和脑；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒药，包括减充血药；雌二醇等激素和包括皮质类固醇的其他类固醇；催眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经药；精神兴奋剂；镇静剂；和镇定剂；以及天然衍生或基因工程化的蛋白质、多糖、糖蛋白或脂蛋白。
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
预期施用的“受试者”是指人(即，任何年龄段的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))或非人动物。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如灵长类动物(例如食蟹猴或恒河猴)、商业相关的哺乳动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟。非人动物可以是处于任何发育阶段的雄性或雌性。非人动物可以是转基因动物或基因工程化动物。
术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“方包用(administration)”是指将本文所述的化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入受试者体内或受试者上。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”“治疗(treating)”是指逆转、减轻、延缓发作或抑制文中所述疾病的进展。在一些实施方案中，可以在疾病的一种或多种体征或症状已经发展或已经观察到之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感受试者施用治疗(例如，根据症状的病史)。症状缓解后，也可以继续治疗，例如延迟和/或防止疾病或障碍的复发。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指对现在没有和过去没有疾病但有发展成疾病的风险或过去患有疾病，现在没有疾病但有疾病消退风险的受试者的预防性治疗。在某些实施方案中，与受试者群体的平均健康成员相比，受试者患疾病的风险更高或疾病消退的风险更高。
术语“NAMPT”或“烟酰胺磷酸核糖基转移酶”是指由天然前体烟酰胺生物合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)中的关键酶。NAMPT催化烟酰胺的磷酸核糖基化，并且是挽救NAD的两种途径之一中的限速酶。NAMPT专门制成烟酰胺单核苷酸(NMN)作为NAMPT酶促反应的产物。NAMPT存在于细胞外和细胞内。因此，在一些实施方案中，NAMPT是细胞内NAMPT。在某些实施方案中，NAMPT是细胞外NAMPT。NAMPT可以存在于细胞内区室中，并且可以存在于细胞核和胞质溶胶中。NAMPT在全身表达，包括但不限于心脏、脑、胎盘、肺、肝、骨骼肌、肾和胰腺。NAMPT也可称为前B细胞集落增强因子(PBEF)和内脂素。所述蛋白质也称为NAmPRTase。NAMPT可导致下游信号分子诸如sirtuins、PARP和NADase发生变化。15NAMPT在多种疾病和病症中发挥作用，参见例如：(i)WO 97/48696关于NAMPT参与治疗癌症，(ii)WO 97/48397关于NAMPT参与免疫抑制，(iii)WO 2003/80054关于NAMPT参与治疗涉及血管生成的疾病，(iv)WO 2008/025857关于NAMPT参与治疗类风湿性关节炎和感染性休克，以及(v)WO 2009/109610关于NAMPT参与预防和治疗缺血。
术语“调节(modulate)”、“调节(modulating)”、“调节(modulation)”或“调节剂(modulator)”是指化合物相对于媒介物而言减少/增加、减慢/加速、停止/启动、抑制/刺激或防止/引起细胞中特定生物靶标(例如，NAMPT)的活性的能力。
如本文所用，术语“激活”、“激活剂”、“刺激”或“刺激剂”，在酶的上下文中，例如在NAMPT的上下文中，是指酶活性的增加。在一些实施方案中，所述术语是指酶活性(例如NAMPT活性)水平增加到统计学上显著高于初始水平的水平，所述初始水平例如可以是酶活性的基线水平。在一些实施方案中，所述术语是指酶活性(例如，NAMPT活性)水平增加至比初始水平大5％、大10％、大20％、大30％、大40％、大50％、大60％、大70％、大80％、大85％、大90％、大95％、大96％、大97％、大98％、大99％、大99.1％、大99.5％、大99.9％、大99.99％或大99.999％的水平，所述初始水平例如可以是酶活性的基线水平。
术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibiting)”、“抑制(inhibit)”或“抑制剂(inhibitor)”是指化合物相对于媒介物而言减少、减慢、停止或防止细胞中特定生物靶标(例如，NAMPT)的活性的能力。
如本文所用，术语“抑制(inhibit)，’或“抑制(inhibition)”，在酶的上下文中，例如在NAMPT的上下文中，是指酶活性的减少。在一些实施方案中，所述术语是指酶活性(例如NAMPT活性)水平减少到统计学上显著低于初始水平的水平，所述初始水平例如可以是酶活性的基线水平。在一些实施方案中，所述术语是指酶活性(例如NAMPT活性)水平减少到比初始水平小75％、小50％、小40％、小30％、小25％、小20％、小10％、小9％、小8％、小7％、小6％、小5％、小4％、小3％、小2％、小1％、小0.5％、小0.1％、小0.01％、小0.001％或小0.0001％，所述初始水平例如可以是酶活性的基线水平。
术语“病状”、“疾病”和“病症”可互换使用。
“增生性疾病”是指由于细胞增殖所致的异常生长或蔓延而引起的疾病(Walker，Cambridge Dictionary of Biology；剑桥大学出版社：英国剑桥，1990)。增生性疾病可能与以下相关：1)正常静止细胞的病理性增殖；细胞从其正常位置的病理性迁移(例如赘生性细胞的转移)；3)蛋白水解酶的病理性表达，诸如基质金属蛋白酶(例如胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶)；或4)增生性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管生成。示例性的增生性疾病包括癌症(即“噁性赘生物”)、良性赘生物、与血管生成相关的疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病。
术语“炎性疾病”和“炎性病状”在本文中可互换使用，是指由炎症引起、由炎症导致或导致炎症的疾病或病状。炎性疾病和病状包括以疼痛(有害物质生成和神经刺激造成的痛)、发热(血管舒张造成的热)、发红(血管舒张和血流增加造成的红)、肿胀(流体的过度流入或限制流出造成的肿块)和/或功能丧失(功能失常，其可以是部分的或完全的，暂时的或永久性的)的体征为特征的那些疾病、病症或病状。炎症有多种形式并且包括但不限于急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、肝硬化性、弥漫性、播散性、渗出性、纤维素性、纤维化性、局灶性、肉芽肿性、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、可塑性、生产性、增殖性、假膜性、化脓性(purulent)、硬化性、浆液成形性、浆液性、简单型、特异性、亚急性、化脓性(suppurative)、毒性、创伤性和/或溃疡性炎症。术语“炎性疾病”还可以指失调的炎性反应，其引起巨噬细胞、粒细胞和/或T淋巴细胞的过度反应，从而导致异常组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可以是急性或慢性炎性病状，并且可以由感染性或非感染性原因引起。炎性疾病包括但不限于动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性病症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、牛皮癣、囊性纤维化、关节骨炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、干燥综合征、巨细胞动脉炎、进行性系统性硬化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、多发性肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、古德巴斯捷氏病、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、噁性贫血、炎性皮肤病、普通间质性肺炎(UIP)、石棉肺、矽肺、支气管扩张、铍中毒、滑石症、尘肺、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿和相关形式的血管炎(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎性皮肤病、肝炎、迟发型过敏反应(例如，毒藤皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发型超敏反应、哮喘、花粉症、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥、宿主抗移植物排斥、阑尾炎、动脉炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维炎、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、米黄体炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎(orchitis)、骨炎、中耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎(testitis)、扁桃体炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、血管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。眼部炎性疾病包括但不限于术后炎症。
另外的示例性炎性病状包括但不限于与以下相关的炎症：痤疮、贫血(例如，再生障碍性贫血、溶血性自身免疫性贫血)、哮喘、动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安氏动脉炎)、关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和瑞特氏关节炎)、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、自身免疫性疾病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、南美锥虫病、慢性阻塞性肺病、皮肤肌炎、憩室炎、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病)、皮肤病状(例如，牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒(痒))、子宫内膜异位症、格林巴利综合征、感染、缺血性心脏病，、川崎病、肾小球肾炎、牙龈炎、超敏反应、头痛(例如，偏头痛、紧张性头痛)、肠梗阻(例如，术后肠梗阻和脓毒症期间的肠梗阻)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎(膀胱疼痛综合征)、胃肠道病症(例如，选自消化性溃疡、局部肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性胃肠道病症(例如，嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管反流病(GORD，或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转移性结肠炎、白塞综合征、不确定性结肠炎)和炎性肠综合征(IBS))、狼疮、多发性硬化、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常型天疱疮、噁性贫血、消化性溃疡、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、与脑部疾病相关的神经炎症(例如，帕金森病、亨廷顿病和阿尔茨海默病)、前列腺炎、与颅辐射损伤相关的慢性炎症、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、区域性肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病、鳞状细胞瘤、结节病、脊椎关节病、干燥综合征、甲状腺炎、移植排斥、肌腱炎、创伤或损伤(例如，冻伤、化学刺激物、毒素、疤痕、烧伤、物理损伤)、血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中，炎性病症选自关节炎(例如，类风湿性关节炎)、炎性肠病、炎性肠综合征、哮喘、牛皮癣、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎和前列腺炎。在某些实施方案中，炎性病状是急性炎性病状(例如，由感染引起的炎症)。在某些实施方案中，炎性病状是慢性炎性病状(例如，由哮喘、关节炎和炎性肠病引起的病状)。这些化合物也可用于治疗与创伤有关的炎症和非炎性肌痛。本文公开的化合物也可用于治疗与癌症相关的炎症
“自身免疫性疾病”是指由受试者的身体对体内正常存在的物质和组织的不适当的免疫反应引起的疾病。换句话说，免疫系统将身体的某一部分误认为是病原体并攻击其自身的细胞。这可能仅限于某些器官(例如，自身免疫性甲状腺炎)或涉及不同部位的特定组织(例如，可能影响肺和肾的基底膜的古德巴斯捷氏病)。自身免疫性疾病的治疗通常使用免疫抑制，例如降低免疫反应的药物。示例性自身免疫性疾病包括但不限于肾小球肾炎、古德巴斯捷氏综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多发性肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关血管炎(例如，韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎)、葡萄膜炎、干燥综合征、克罗恩病、瑞特综合征、强直性脊柱炎、莱姆病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎和心肌病。
在某些实施方案中，炎性病症和/或免疫性病症是胃肠道病症。在一些实施方案中，胃肠道病症选自胃肠道病症(例如，选自消化性溃疡、区域性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性胃肠道病症(例如，嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管反流病(GORD，或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转移性结肠炎、白塞综合征、不确定性结肠炎)和炎性肠综合征(肠易激综合症))。在某些实施方案中，胃肠道病症是炎性肠病(IBD)。
在某些实施方案中，炎性病状和/或免疫性病状是皮肤病状。在一些实施方案中，皮肤病状是瘙痒(痒)、牛皮癣、湿疹、烧伤或皮炎。在某些实施方案中，皮肤病状是牛皮癣。在某些实施方案中，皮肤病状是瘙痒。
术语“赘生物”和“肿瘤”在本文中可互换使用，并且是指异常的组织块，其中所述块的生长超过正常组织并且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可以是“良性的”或“噁性的”，这取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速率、局部侵袭和转移。“良性赘生物”通常分化良好，其特征是比噁性赘生物的生长缓慢，并且仍然局限于起源部位。另外，良性赘生物不具有浸润、侵袭或转移到远处部位的能力。示例性的良性赘生物包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年血管瘤、脂溢性角化病、痣和皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤以后可能会引起噁性赘生物，这可能是由于肿瘤赘生性细胞亚群中的其他遗传变化所致，并且这些肿瘤被称为“噁性前赘生物”。示例性的噁性前赘生物是畸胎瘤。相比之下，“噁性赘生物”通常分化较差(发育不良)，并且具有特征性的快速生长，伴有周围组织的进行性浸润、侵袭和破坏。此外，噁性赘生物通常具有转移至远处部位的能力。术语“转移(metastasis)”、“转移的(metastatic)”或“转移(metastasize)”是指癌性细胞从原发性或原始肿瘤向另一器官或组织的扩散或迁移，并且通常可通过存在原发性或原始肿瘤的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞团”而不是继发性(转移)肿瘤所在的器官或组织的“继发性肿瘤”或“继发性细胞团”来鉴定。例如，已经迁移到骨的前列腺癌被称为转移性前列腺癌，并且包括骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。
术语“癌症”是指以异常细胞的发育为特征的一类疾病，所述异常细胞不受控制地增殖并且具有浸润和破坏正常人体组织的能力。参见例如Stedman’s MedicalDictionary，第25版；Hensyl编；Williams&Wilkins：Philadelphia，1990。示例性癌症包括但不限于听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道癌(例如胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；子宫颈癌(例如子宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)；子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如食道腺癌、巴雷特氏腺癌)；尤因氏肉瘤；眼癌(例如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)；家族性嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血系统癌症(例如白血病，诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如B细胞ALL、T细胞ALL)、急性粒细胞白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性粒细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤(即
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巨球蛋白血症)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞NHL，诸如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿、Sezary综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；和多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(例如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤又称威尔姆氏瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、噁性肝癌)；肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如全身性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、病因不明的髓质化生(AMM)又称骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES))；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如1型或2型神经纤维瘤(NF)、神经鞘瘤)；神经内分泌癌(例如胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如胰腺腺癌、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，佩吉特阴茎和阴囊疾病)；松果体瘤；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如鳞状细胞癌(SCC)、角膜棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如阑尾癌)；软组织肉瘤(例如噁性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、噁性周围神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如甲状腺乳头状癌、甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，佩吉特氏外阴病)。
癌细胞可表现出类似于胚胎干细胞和/或成体干细胞的特性。如本文所用，癌症干细胞(CSC)是具有一种或多种胚胎特征/特性或成体干细胞特征/特性的癌细胞。CSC由于能够转移并在人体的其他部位形成肿瘤而通常被认为是有问题的癌细胞。如本文所用，“胚胎特征”、“胚胎特性”等是指基因和/或miRNA表达和/或与胚胎细胞相似的生物学特性。具有胚胎特性的未分化癌细胞具有转移能力，对化学疗法和放射疗法具有抗性，并且具有在大部分肿瘤在手术和/或其他癌症治疗后被切除或缩小后再生长肿瘤的能力。如本文所用，“成体干细胞特征”、“成体干细胞特性”等是指基因和/或miRNA表达和/或与成体干细胞相似的生物学特性。具有成体干细胞特性的癌细胞可具有转移、分裂、分化、表现出可塑性、表现出高速细胞更新的能力，可对化学疗法和放射疗法具有抗性，并且可具有在大部分肿瘤在手术和/或其他癌症治疗后被切除或缩小后再生长肿瘤的能力。
在一些实施方案中，癌症干细胞的特征在于与胚胎状态相关的基因和/或miRNA的表达。在一些实施方案中，癌症干细胞表达与胚胎状态相关的一种或多种(例如1、2、3、4、5、6或更多种)基因或miRNA。
在一些实施方案中，癌症干细胞的特征在于一种或多种胚胎特征。胚胎特征的实例包括但不限于细胞自我更新特性、过度增殖活性、多能性、多潜能性、胚胎标记物的表达、分化标记物的缺乏、对化学疗法的抗性、运动性以及产生不同细胞谱系的能力。
在一些实施方案中，癌症干细胞的特征在于与成体干细胞状态相关的基因和/或miRNA的表达。在一些实施方案中，癌症干细胞表达与成体干细胞状态相关的一种或多种(例如1、2、3、4、5、6或更多种)基因或miRNA。
在一些实施方案中，癌症干细胞的特征在于一种或多种成体干细胞特征。成体干细胞特征的实例包括但不限于以下特征中的一种或多种(取决于细胞类型)：细胞自我更新特性、增殖和/或过度增殖活性、多能性、可塑性、多潜能性、对化学疗法的抗性以及产生不同细胞谱系的能力(分化转移)。
如本文所用，术语“再生医学”或“再生疗法”是指促进细胞、组织和/或器官的再生能力。再生医学包括细胞和/或组织工程化以替代、工程化或再生细胞、组织和/或器官；和/或恢复或改善功能障碍或受损的细胞、组织和/或器官的一种或多种生物学功能；以及组织工程化和器官再生。如本文所用，“再生能力”是指细胞诸如干细胞转化为分裂的祖细胞和分化的组织特异性细胞。再生能力可以另外或替代地指示细胞、组织和/或器官复制、增殖、恢复功能和/或再生的能力。
本文所述的组合物的“有效量”是指足以引起所需生物学反应的量。本文所述的组合物的有效量可以根据诸如所需的生物学终点、组合物的药代动力学、所治疗的病状、施用方式以及受试者的年龄和健康状况等因素而变化。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防有效量。在某些实施方案中，有效量是单剂量中本文所述的组合物或药物组合物的量。在某些实施方案中，有效量是多剂量中本文所述的组合物或药物组合物的组合量。
本文所述的组合物的“治疗有效量”是足以在病状的治疗中提供治疗益处或足以延迟或最小化与病状有关的一种或多种症状的量。组合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在病状的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体疗法；减少或避免病状的症状、体征或原因；和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
本文所述的化合物的“预防有效量”是足以预防病状或与病状症相关的一种或多种症状或防止其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他剂组合的治疗剂的量，其在病状的预防中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
术语“基因”是指提供可用于产生基因产物的模板的核酸片段。在某些实施方案中，核酸片段包括在编码序列之前和之后的调控序列。“天然基因”是指在自然界中发现的具有其自身调控序列的基因。“嵌合基因”或“嵌合构建体”是指包含自然界中未发现的调控和编码序列的任何基因或构建体，而非天然基因。因此，嵌合基因或嵌合构建体可包含衍生自不同来源的调控序列和编码序列，或衍生自相同来源但以不同于自然界的方式排列的调控序列和编码序列。“内源基因”是指在生物体基因组中其天然位置处的天然基因。“外源”基因是指通常不在宿主生物体中发现，而是通过基因转移引入宿主生物体中的基因。外源基因可以包括插入非天然生物体中的天然基因或嵌合基因。“转基因”是通过转化程序引入基因组的基因。
术语“核酸”或“核酸序列”、“核酸分子”、“核酸片段”或“多核苷酸”可互换使用。多核苷酸分子是由共价键合在链中的核苷酸单体构成的生物聚合物。DNA(脱氧核糖核酸)和RNA(核糖核酸)是具有不同生物学功能的多核苷酸实例。DNA由两条多核苷酸链组成，每条链呈螺旋状。在自然界中，RNA通常以自身折叠的单链形式出现。RNA的示例性类型包括双链RNA(dsRNA)、小干扰RNA(siRNA)、短发夹(shRNA)、微RNA(miRNA)、信使RNA(mRNA)、反义RNA、转移RNA(tRNA)、小核RNA(snRNA)和核糖体RNA(rRNA)。
术语“生物样品”是指任何样品，包括组织样品(诸如组织切片和组织的穿刺活检)；细胞样品(例如，细胞学涂片(诸如巴氏涂片或血液涂片)或通过显微切割获得的细胞样品)；整个生物体的样品(诸如酵母或细菌样品)；或细胞级分、碎片或细胞器(诸如通过裂解细胞并通过离心或其他方式分离其组分而获得)。生物样品的其他实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便、脑脊液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或穿刺活检获得)、乳头抽吸物、乳汁、阴道液、唾液、拭子(诸如口腔拭子)或任何含有源自第一生物样品的生物分子的材料。
短语“本公开的化合物”、“如本文公开的化合物”等是指本文诸如在说明书和权利要求书中公开的任何化合物，包括(i)式(0)、(ii)式(I)、(iii)所有亚类和(iv)所有化合物种类的化合物，包括如在另外的化合物部分和包括表E1、E2和E3的实施例部分中提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。规定的化合物不包括在短语“本公开的化合物”、“如本文公开的化合物”等中。
本公开不旨在以任何方式受到上述示例性取代基列表的限制。另外的术语可以在本公开的其他部分中定义。
具体实施方式
在更详细地描述所公开的系统、化合物、组合物、方法、用途和药盒之前，应理解本文所述的方面不限于特定的实施方案、方法、系统、设备或构造，因此当然可以变化。还应理解，本文所用的术语仅出于描述特定方面的目的，并且除非本文中特别定义，否则不旨在进行限制。
本公开的化合物及其组合物和药盒可用于癌症治疗和增生性疾病的治疗或用于再生医学。所述化合物可以分化胚胎样癌症干细胞、杀伤分化的癌症干细胞、破坏其增殖和/或抑制其形成新肿瘤的能力。所述化合物可以抑制肿瘤生长、再生或分化一个或多个细胞、防止转移、杀伤癌细胞、降低一个或多个细胞的胚胎特性或成体干细胞特性、降低细胞活力和/或防止细胞增殖。包括胚胎基因表达模式的胚胎样特性在多种不同类型的癌症中被重新激活。另外，所述化合物可以分化成体样癌症干细胞、杀伤分化的成体癌症干细胞、破坏其增殖和/或抑制其形成新肿瘤的能力。成体干细胞也与多种不同类型的癌症有关。在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、胃癌、胃肠道间质瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病或肝癌。例如，已经在来自实体瘤的癌症干细胞中发现了胚胎样特性，所述实体瘤是例如结肠直肠癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。10在来自造血系统癌症诸如白血病和淋巴瘤的癌症干细胞中也发现了胚胎样特性。14
不希望受特定理论的束缚，据信本文公开的化合物和组合物调节(例如，抑制)烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)，其也称为内脂素和前B细胞集落增强因子1(PBEF)。NAMPT是一种酶，其催化由烟酰胺生物合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的第一步骤。15烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是细胞代谢必需的辅因子。烟酰胺单核苷酸(NMN)是NAMPT酶促反应的产物。NAMPT已在多种疾病和病症中得到指示，因此，NAMPT的调节(即抑制)可以治疗广泛的适应症。15，16，17此外，NAMPT还参与信号传导，展示作为脂肪细胞因子18和免疫调节细胞因子19的活性。已在(i)代谢性/炎性病状，包括肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、致动脉粥样硬化性炎性疾病和心脑血管病症，(ii)非代谢性慢性炎性疾病，包括骨关节炎和急性肺损伤，(iii)感染，像败血症或宫内感染，以及(iv)自身免疫性炎性疾病，包括牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎中描述了NAMPT水平升高。15因此，本公开的化合物及其组合物和药盒可用于治疗或预防多种疾病和病症。
化合物
在某些方面，本公开提供了式(0)或(I)的化合物。本文还提供了另外的化合物。
在某些实施方案中，本公开的化合物是化合物(例如，式(0)或(I)的化合物，或如下文另外的化合物部分所述的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在某些实施方案中，本公开的化合物是化合物(例如，式(0)或(I)的化合物，或如下文另外的化合物部分所述的化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。在某些实施方案中，本公开的化合物是化合物(例如，式(0)或(I)的化合物，或如下文另外的化合物部分所述的化合物)或其药学上可接受的盐。
本公开的化合物可以具有高水溶性。与某些类似的已知化合物相比，本公开的化合物可以具有更高的(例如，高至少10％、至少20％、至少50％、至少100％、至少200％、至少500％或至少1,000％)水溶性。
本公开的化合物可以具有高微粒体稳定性。与某些类似的已知化合物相比，本公开的化合物可以具有更高的(例如，高至少10％、至少20％、至少50％、至少100％、至少200％、至少500％、或至少1,000％)微粒体稳定性。
本公开的化合物可以治疗癌症。与某些类似的已知化合物相比，本公开的化合物可以具有更好地(例如，好至少10％、至少20％、至少50％、至少100％、至少200％、至少500％、或至少1,000％)治疗癌症，这可以通过癌症症状的减轻和/或肿瘤大小的减少来证明。
式(0)和(I)的化合物
在某些实施方案中，本文提供了式(0)的化合物：
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或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R1是被取代或未被取代的C1-12烷基、或被取代或未被取代的C1-12杂烷基；
R2是氢、被取代或未被取代的C1-12烷基、被取代或未被取代的C1-12杂烷基、被取代或未被取代的3至13元杂环基-C1-12-烷基、被取代或未被取代的3至13元碳环基-C1-12-烷基、或氮保护基；
当R2是未被取代的甲基时，R1不是未被取代的乙基；
R3是氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
Ra的每个例子独立地为氢、被取代或未被取代的C1-6烷基、与氧原子连接时的氧保护基、或与氮原子连接时的氮保护基；
R4的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
R5的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
R6是氢、被取代或未被取代的C1-6烷基或氮保护基；
R8的每个例子独立地为氢、卤素、或被取代或未被取代的C1-6烷基；
R9的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2，或者R9的两个例子连接以形成3至13元杂环基、3至13元杂环基、6至12元芳基环、或5至14元杂芳基环；
n是0至4的整数，包括端值；
m是0至3的整数，包括端值；
p是0至3的整数，包括端值；并且
q是选自0和1的整数。
在某些实施方案中，式(0)的化合物具有式(0a)：
Figure BDA0003720501120000621
在某些实施方案中，式(0)的化合物具有式(0b)：
Figure BDA0003720501120000622
在某些实施方案中，式(0)的化合物具有式(0c)：
Figure BDA0003720501120000631
在某些实施方案中，本文提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003720501120000632
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R1是被取代或未被取代的C1-12烷基、或被取代或未被取代的C1-12杂烷基；
R2是氢、被取代或未被取代的C1-12烷基、被取代或未被取代的C1-12杂烷基、被取代或未被取代的3至13元杂环基-C1-12-烷基、被取代或未被取代的3至13元碳环基-C1-12-烷基、或氮保护基；
当R2是未被取代的甲基时，R1不是未被取代的乙基；
R3是氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
Ra的每个例子独立地为氢、被取代或未被取代的C1-6烷基、与氧原子连接时的氧保护基、或与氮原子连接时的氮保护基；
R4的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
R5的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
R6是氢、被取代或未被取代的C1-6烷基或氮保护基；
R8的每个例子独立地为氢、卤素、或被取代或未被取代的C1-6烷基；
R9的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
n是0至4的整数，包括端值；
m是0至3的整数，包括端值；并且
p是0至3的整数，包括端值。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Iz)：
Figure BDA0003720501120000641
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)：
Figure BDA0003720501120000642
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)：
Figure BDA0003720501120000651
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ic)：
Figure BDA0003720501120000652
在某些实施方案中，R1是被取代或未被取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R1是被取代或未被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C1烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C2烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C3烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C4烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C5烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C6烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C1烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C2烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C3烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C4烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C5烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C6烷基。在某些实施方案中，R1是氟化的C1-6烷基(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F)。在某些实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R1是乙基。在一些实施方案中，R1是丙基。在某些实施方案中，R1是被取代或未被取代的C1-12杂烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C1-12杂烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C1-12杂烷基。在某些实施方案中，R1是被取代或未被取代的C1-6杂烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C1-6杂烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C1杂烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C2杂烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C3杂烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C4杂烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C5杂烷基。在某些实施方案中，R1是未被取代的C6杂烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C1-6杂烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C1杂烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C2杂烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C3杂烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C4杂烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C5杂烷基。在某些实施方案中，R1是被取代的C6杂烷基。在一些实施方案中，R1是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在某些实施方案中，R1被以下取代：卤代基、-CN、-NRa 2、-CO2Raa、-C(＝O)Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、或-NRbbC(＝O)N(Rbb)2。在某些实施方案中，R1被以下取代：-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、或-NRbbC(＝O)N(Rbb)2。
在一些实施方案中，Rbb是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或戊基。
在某些实施方案中，R1基团上的取代基是-CN、-F、-Cl、-N(Ra)(C＝O)ORa、或-COORa。在某些实施方案中，R1基团上的取代基是-CN、-F、-Cl、-NRa 2、-N(Ra)(C＝O)ORa、-COORa、或-(C＝O)Ra。在某些实施方案中，R1基团上的取代基是-CN、-F、-Cl、-NH2、-NHC(＝O)OEt、-NHC(＝O)OMe、-NHC(＝O)OtBu、或-C(＝O)CH3。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2不是氢。在某些实施方案中，R2是被取代或未被取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是Me。在某些实施方案中，R2是Et、Pr或Bu。在某些实施方案中，R2是氮保护基。
在某些实施方案中，R2是被取代或未被取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是被取代或未被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C1烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C2烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C3烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C4烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C5烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C6烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C1烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C2烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C3烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C4烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C5烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C6烷基。在某些实施方案中，R2是卤化的C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C6烷基。在某些实施方案中，R2是氟化的C1-6烷基(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F)。在某些实施方案中，R2是甲基。在某些实施方案中，R2是乙基。在一些实施方案中，R2是丙基。在某些实施方案中，R2是被取代或未被取代的C1-12杂烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C1-12杂烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C1-12杂烷基。在某些实施方案中，R2是被取代或未被取代的C1-6杂烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C1-6杂烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C1杂烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C2杂烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C3杂烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C4杂烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C5杂烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的C6杂烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C1-6杂烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C1杂烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C2杂烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C3杂烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C4杂烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C5杂烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C6杂烷基。在一些实施方案中，R2是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在某些实施方案中，R2是被取代或未被取代的3至13元杂环基-C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至13元杂环基-C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至13元杂环基-C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是被取代或未被取代的3至13元杂环基-C1-6烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元杂环基-C1-6烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元杂环基-C1烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元杂环基-C2烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元杂环基-C3烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元杂环基-C4烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元杂环基-C5烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元杂环基-C6烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元杂环基-C1-6烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元杂环基-C1烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C2烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元杂环基-C3烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元杂环基-C4烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元杂环基-C5烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元杂环基-C6烷基。在某些实施方案中，R2是卤化的3至6元杂环基-C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元杂环基-C6烷基。
在某些实施方案中，R2是被取代或未被取代的3至13元碳环基-C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至13元碳环基-C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至13元碳环基-C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是被取代或未被取代的3至13元碳环基-C1-6烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元碳环基-C1-6烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元碳环基-C1烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元碳环基-C2烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元碳环基-C3烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元碳环基-C4烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元碳环基-C5烷基。在某些实施方案中，R2是未被取代的3至6元碳环基-C6烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元碳环基-C1-6烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元碳环基-C1烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的C2烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元碳环基-C3烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元碳环基-C4烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元碳环基-C5烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元碳环基-C6烷基。在某些实施方案中，R2是卤化的3至6元碳环基-C1-12烷基。在某些实施方案中，R2是被取代的3至6元碳环基-C6烷基。
在某些实施方案中，R2是被取代的C6杂烷基。在一些实施方案中，R2是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在某些实施方案中，R2被以下取代：卤代基、-CN、-NRa 2、-CO2Raa、-C(＝O)Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、或-NRbbC(＝O)N(Rbb)2。在某些实施方案中，R2被以下取代：-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、或-NRbbC(＝O)N(Rbb)2。
在一些实施方案中，Rbb是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或戊基。
在某些实施方案中，R2基团上的取代基是-CN、-F、-Cl、-N(Ra)(C＝O)ORa、或COORa。
在某些实施方案中，R2基团上的取代基是-CN、-F、-Cl、-N(Ra)(C＝O)ORa、或-COORa。在某些实施方案中，R2基团上的取代基是-CN、-F、-Cl、-NRa 2、-N(Ra)(C＝O)ORa、-COORa、或-(C＝O)Ra。在某些实施方案中，R1基团上的取代基是-CN、-F、-Cl、-NH2、-NHC(＝O)OEt、-NHC(＝O)OMe、-NHC(＝O)OtBu、或-C(＝O)CH3。
在某些实施方案中，当R2是未被取代的甲基时，R1不是未被取代的乙基。在一些实施方案中，当R2是甲基时，R1不是乙基。
在某些实施方案中，当R2是未被取代的甲基时，R1不是未被取代的正丙基。在一些实施方案中，当R2是甲基时，R1不是丙基。
在某些实施方案中，当R2是未被取代的甲基时，R1不是未被取代的乙氧基。在一些实施方案中，当R2是甲基时，R1不是乙氧基。
在某些实施方案中，R1是被取代或未被取代的甲基，被取代或未被取代的乙基、甲氧基或乙氧基；并且R2是被取代或未被取代的甲基、被取代或未被取代的乙基、被取代或未被取代的丙基、被取代或未被取代的异丙基、被取代或未被取代的丁基、被取代或未被取代的仲丁基、被取代或未被取代的3至6元碳环基-C1烷基，被取代或未被取代的3至6元碳环基-C2烷基，被取代或未被取代的3至6元杂环基-C1烷基，或被取代或未被取代的3至6元杂环基-C2烷基。
在某些实施方案中，R2是被取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是卤代烷基。在某些实施方案中，R2是二氟乙基。在一些实施方案中，R2是2，2-二氟乙基。
在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的3至6元碳环基-C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是被取代或未被取代的3至6元碳环基-C1烷基。在一些实施方案中，R2是环丙基甲基。
在一些实施方案中，R3是氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2。在一些实施方案中，R3是氢、氯代基、溴代基、碘代基、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2。在一些实施方案中，R3是氢、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2。
在一些实施方案中，R3是氢。在某些实施方案中，R3是卤素。在某些实施方案中，R3是氯代基、溴代基或碘代基。在某些实施方案中，R3是氯代基。在某些实施方案中，R3是氟代基。在某些实施方案中，R3是-CN。在某些实施方案中，R3是被取代或未被取代的C1-6烷基(例如，未被取代的C1-6烷基)。在某些实施方案中，R3是甲基。在某些实施方案中，R3是乙基。在一些实施方案中，R3是丙基或丁基。在某些实施方案中，R3是氟化的C1-6烷基(例如，氟化的甲基，例如，-CF3)。在某些实施方案中，R3是-ORa。在某些实施方案中，R3是-OH。在某些实施方案中，R3是-O(被取代或未被取代的C1-6烷基)(例如，-OMe)。在某些实施方案中，R3是-COORa。在某些实施方案中，R3是-COORa，其中Ra是氢或被取代或未被取代的C1-6烷基(例如，-COOMe、-COOEt、-COO(CH2)2CH3、-COO(CH2)3CH3、或-COOC(CH3)3。在某些实施方案中，R3是-CORa。在某些实施方案中，R3是-CORa，其中Ra是氢或被取代或未被取代的C1-6烷基(例如，-COMe、-COEt、-CO(CH2)2CH3、-CO(CH2)3CH3、或-COC(CH3)3)。在某些实施方案中，R3是-N(Ra)2。在某些实施方案中，R3是-NH2。在某些实施方案中，R3是-NHRa(例如，-NH(被取代或未被取代的C1-6烷基)，例如，-NHMe)。在某些实施方案中，R3是-N(被取代或未被取代的C1-6烷基)2，例如，-N(Me)2)。在某些实施方案中，R3是-C(＝O)N(Ra)2。在某些实施方案中，R3是-C(＝O)NH2。在某些实施方案中，R3是-C(＝O)NHRa(例如，-C(＝O)NH(被取代或未被取代的C1-6烷基)，例如，-C(＝O)NHMe)。在某些实施方案中，R3是-C(＝O)N(被取代或未被取代的C1-6烷基)2，例如，-C(＝O)N(Me)2)。在一些实施方案中，R3是卤代基或-COORa。在一些实施方案中，R3是氯代基或-COOMe。
在某些实施方案中，Ra的每个例子独立地为氢、被取代或未被取代的C1-6烷基、当连接至氧原子时的氧保护基或当连接至氮原子时的氮保护基。在某些实施方案中，Ra的每个例子是氢。在某些实施方案中，Ra的例子不是氢。在某些实施方案中，Ra的至少一个例子是被取代或未被取代的C1-6烷基(例如，未被取代的C1-6烷基)。在某些实施方案中，Ra的至少一个例子是Me。在某些实施方案中，Ra的至少一个例子是Et、Pr或Bu。在某些实施方案中，Ra的至少一个例子是氟化的C1-6烷基(例如，氟化的甲基，例如，-CF3)。
在一些实施方案中，R4是氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2。在一些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R4是卤素。在某些实施方案中，R4是氯代基。在某些实施方案中，R4是氟代基。在某些实施方案中，R4是-CN。在某些实施方案中，R4是被取代或未被取代的C1-6烷基(例如，未被取代的C1-6烷基)。在某些实施方案中，R4是甲基。在某些实施方案中，R4是乙基。在一些实施方案中，R4是丙基或丁基。在某些实施方案中，R4是氟化的C1-6烷基(例如，氟化的甲基，例如，-CF3)。在某些实施方案中，R4是-ORa。在某些实施方案中，R4是-OH。在某些实施方案中，R4是-O(被取代或未被取代的C1-6烷基)(例如，-OMe)。在某些实施方案中，R4是-COORa。在某些实施方案中，R4是-COORa，其中Ra是氢或被取代或未被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R4是-CORa。在某些实施方案中，R4是-CORa，其中Ra是氢或被取代或未被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R4是-N(Ra)2。在某些实施方案中，R4是-NH2。在某些实施方案中，R4是-NHRa(例如，-NH(被取代或未被取代的C1-6烷基))。在某些实施方案中，R4是-N(被取代或未被取代的C1-6烷基)2，例如，-N(Me)2)。在某些实施方案中，R4是-C(＝O)N(Ra)2。在某些实施方案中，R4是-C(＝O)N(Ra)2，其中Ra是氢或被取代或未被取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
在某些实施方案中，带有R3和任选地带有R4的苯环由：
Figure BDA0003720501120000731
表示。在一些实施方案中，带有R3和任选地带有R4的苯环由：
Figure BDA0003720501120000732
表示。在某些实施方案中，带有R3和任选地带有R4的苯环由：
Figure BDA0003720501120000733
Figure BDA0003720501120000734
表示。在某些实施方案中，带有R3和任选地带有R4的苯环由：
Figure BDA0003720501120000735
表示。
在某些实施方案中，R5的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-N(Ra)2或-CN。在某些实施方案中，R5的每个例子独立地为-COORa、-CORa或-(C＝O)N(Ra)2。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是氢。在某些实施方案中，R5的每个例子是氢。在某些实施方案中，R5的至少一个例子不是氢。在某些实施方案中，R5的例子不是氢。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是卤素。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是F。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是Cl。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是被取代或未被取代的C1-6烷基(例如，未被取代的C1-6烷基)。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是Me。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是Et、Pr或Bu。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是氟化的C1-6烷基(例如，氟化的甲基，例如，-CF3)。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是-ORa。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是-OH。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是-O(被取代或未被取代的C1-6烷基)(例如，-OMe)。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是-N(Ra)2。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是-NH2。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是-NHRa(例如，-NH(被取代或未被取代的C1-6烷基)，例如，-NHMe)。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是-N(被取代或未被取代的C1-6烷基)2，例如，-N(Me)2。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是-CN。在某些实施方案中，R5的至少一个例子是卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基或-ORa。
在某些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。
在一些实施方案中，m是0，并且p是0。在一些实施方案中，m是0，并且p是1。在一些实施方案中，m是0，p是0，并且n是0。在一些实施方案中，m是0，p是0，并且n是1。在一些实施方案中，m是0，p是1，并且n是1。
在某些实施方案中，任选地带有R5的中央吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000741
表示。在某些实施方案中，任选地带有R5的中央吡啶环由：、
Figure BDA0003720501120000742
表示。在某些实施方案中，任选地带有R5的中央吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000743
表示。在某些实施方案中，任选地带有R5的中央吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000744
表示。
在某些实施方案中，R6是氢、被取代或未被取代的C1-6烷基或氮保护基。在某些实施方案中，R6是氢。在某些实施方案中，R6是被取代或未被取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R6是被取代或未被取代的甲基。在某些实施方案中，R6是被取代或未被取代的乙基。在一些实施方案中，R6是选自甲苯磺酰基、叔丁氧羰基、乙酰基或苯甲酰基的氮保护基。
在某些实施方案中，R8的每个例子独立地为氢、卤素、或被取代或未被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R8的每个例子是氢。在某些实施方案中，R8的一个例子是氢。在某些实施方案中，R8的至少一个例子是卤素。在某些实施方案中，R8的至少一个例子是被取代或未被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R8的至少一个例子是未被取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)。在某些实施方案中，R8的至少一个例子是被卤素的至少一个例子(例如，F)取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，q是0。在一些实施方案中，q是1。
在一些实施方案中，q是0并且n是0、1或2。在一些实施方案中，q是1并且n是0、1或2。
在一些实施方案中，R9的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2，或者R9的两个例子连接以形成3至13元杂环基、3至13元杂环基、6至12元芳基环、或5至14元杂芳基环。在一些实施方案中，R9的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2。R9的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、或-N(Ra)2。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是氢。在某些实施方案中，R9的每个例子是氢。在某些实施方案中，R9的至少一个例子不是氢。在某些实施方案中，R9的例子不是氢。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是卤素。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是F。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是Cl。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是被取代或未被取代的C1-6烷基(例如，未被取代的C1-6烷基)。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是Me。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是Et。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是Pr或Bu。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是氟化的C1-6烷基(例如，氟化的甲基，例如，-CF3)。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-ORa。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-OH。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-O(被取代或未被取代的C1-6烷基)。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-OMe。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-N(Ra)2。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-NH2。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-NHRa(例如，-NH(被取代或未被取代的C1-6烷基)，例如，-NHMe)。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-NHRa，其中Ra是被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-NHRa，其中Ra是被-NH2、-NHMe或-NMe2取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-NHRa，其中Ra是未被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-N(被取代或未被取代的C1-6烷基)2。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-N(Me)2。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是-CN。在某些实施方案中，R9的至少一个例子是卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基或-ORa。在某些实施方案中，R9的多于一个例子是C1-6烷基(例如，R9的两个例子是甲基)。在某些实施方案中，R9的多于一个例子是卤素(例如，R9的两个例子是氟代基)。在一些实施方案中，R9的一个例子是C1-6烷基，并且R9的第二个例子是卤素。在一些实施方案中，R9的一个例子是甲基，并且R9的第二个例子是氟代基。
在某些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。
在某些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000761
表示。在某些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000771
Figure BDA0003720501120000772
表示。在一些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000773
Figure BDA0003720501120000774
表示。在某些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000775
表示。在一些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000776
表示。在某些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000777
表示。
在某些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000778
Figure BDA0003720501120000779
表示。在某些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA00037205011200007710
表示。在某些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000781
表示。在某些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000782
表示。在某些实施方案中，任选地带有R9的末端吡啶环由：
Figure BDA0003720501120000783
Figure BDA0003720501120000784
表示。
在一些实施方案中，R9的的两个例子连接以形成3至13元杂环基、3至13元杂环基、6至12元芳基环、或5至14元杂芳基环。在某些实施方案中，R9的两个例子连接以形成5元杂芳基环。在某些实施方案中，R9的两个例子连接以形成5元杂环基环。在一些实施方案中，R9的两个例子连接以形成吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡咯啉基、吡唑啉基或咪唑啉基。在某些实施方案中，R9的两个例子连接以形成5元杂芳基或杂环基环，并且当与R9基团所连接的吡啶基环一起观察时，所述基团由：
Figure BDA0003720501120000785
Figure BDA0003720501120000786
Figure BDA0003720501120000787
表示。
在某些实施方案中，R3是卤代基或-COORa，R2是C1-6卤代烷基或3至6元碳环基-C1-6烷基，并且R1是被取代或未被取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R3是卤代基或-COORa，R2是C1-6卤代烷基或3至6元碳环基-C1-6烷基，并且R1是被取代或未被取代的甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Iz)，其中每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基，并且R3是甲基、氟代基或氯代基。在某些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基，并且R3是甲基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基和氯代基，并且R3是甲基。在某些实施方案中，每个R9是甲基，并且R3是甲基。在一些实施方案中，每个R9是甲基。在某些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
Figure BDA0003720501120000791
其中每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基，并且R3是甲基、氟代基或氯代基。在某些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基；并且R3是甲基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基和氯代基；并且R3是甲基。在某些实施方案中，每个R9是甲基；并且R3是甲基。在一些实施方案中，每个R9是甲基。在某些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Iz)，其中每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基，并且R3是甲基、氟代基或氯代基。在某些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基，并且R3是氯代基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基和氯代基，并且R3是氯代基。在某些实施方案中，每个R9是甲基，并且R3是氯代基。在一些实施方案中，每个R9是甲基。在某些实施方案中，R3是氯代基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
Figure BDA0003720501120000801
其中每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基，并且R3是甲基、氟代基或氯代基。在某些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基；并且R3是氯代基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基和氯代基；并且R3是氯代基。在某些实施方案中，每个R9是甲基；并且R3是氯代基。在一些实施方案中，每个R9是甲基。在某些实施方案中，R3是氯代基。
在一些实施方案中，式(0)的化合物具有式(0a)、(0b)或(0c)，其中每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基，或R9的两个例子连接以形成环，并且R3是甲基、氟代基或氯代基。在某些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基，并且R3是甲基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基和氯代基，并且R3是甲基。在某些实施方案中，每个R9是甲基，并且R3是甲基。在一些实施方案中，每个R9是甲基。在某些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，式(0)的化合物具有式(0a)、(0b)或(0c)，其中每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基，或R9的两个例子连接以形成环，并且R3是甲基、氟代基或氯代基。在某些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基、氯代基、甲氧基和氨基，并且R3是氯代基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自甲基、氟代基和氯代基，并且R3是氯代基。在某些实施方案中，每个R9是甲基，并且R3是氯代基。在一些实施方案中，每个R9是甲基。在某些实施方案中，R3是氯代基。
在某些实施方案中，在式(0)的化合物中q是1。在某些实施方案中，在式(0a)的化合物中q是1。在某些实施方案中，在式(0b)的化合物中q是1。在某些实施方案中，在式(0c)的化合物中q是1。在一些实施方案中，在式(0)、(0a)、(0b)或(0c)的化合物中，q是1，并且R3是甲基、氯代基或-COORa。
在某些实施方案中，在式(0)的化合物中q是0。在某些实施方案中，在式(0a)的化合物中q是0。在某些实施方案中，在式(0b)的化合物中q是0。在某些实施方案中，在式(0c)的化合物中q是0。在一些实施方案中，在式(0)、(0a)、(0b)或(0c)的化合物中，q是0，并且R3是甲基、氯代基或-COORa。
在某些实施方案中，式(0)或(I)的化合物具有下式：
Figure BDA0003720501120000821
Figure BDA0003720501120000831
Figure BDA0003720501120000841
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(0)或(I)的化合物是具有下式的混合物：
Figure BDA0003720501120000842
Figure BDA0003720501120000851
Figure BDA0003720501120000861
Figure BDA0003720501120000871
Figure BDA0003720501120000881
Figure BDA0003720501120000891
Figure BDA0003720501120000901
Figure BDA0003720501120000911
Figure BDA0003720501120000921
Figure BDA0003720501120000931
Figure BDA0003720501120000941
Figure BDA0003720501120000951
Figure BDA0003720501120000961
Figure BDA0003720501120000971
Figure BDA0003720501120000981
Figure BDA0003720501120000991
Figure BDA0003720501120001001
Figure BDA0003720501120001011
Figure BDA0003720501120001012
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：I-466、I-467、I-468、I-482、I-483、I-484、I-485、I-486、I-487、I-488、I-489、I-491、I-492、I-495、I-497、I-499、I-500、I-501、I-502、I-503、I-510、I-512、I-517、I-593、I-594、I-595、I-596、I-599、I-600、I-601、I-602、I-603、I-604、I-605、I-606、I-608、I-609、I-610、I-611、I-619、I-620、I-626、I-629、I-631、I-639、I-652、I-658、I-662、I-663、I-677、I-685、I-689、I-690、I-T2106、I-T2107、I-T2120、I-T2161、I-T2162、I-T2163、I-T2164、I-T2165、I-T2166、I-T2167、I-T2168、I-T2169、I-T2170、I-T2171、I-T2172、I-T2174、I-T2175、I-T2176、I-T2177、I-T2178、I-T2179、I-T2180、I-T2181、I-T2182、I-T2183、I-T2184、I-T2185、I-T2186、I-T2187、I-T2188、I-T2206、I-T2211、I-T2212、I-T2213、I-T2217、I-T2218、I-T2219、I-T2223、I-T2224、I-T2225、I-T2241、I-T2242、I-T2243、I-T2244、I-T2245、I-T2246、I-T2247、I-T2248、I-T2249、I-T2250、I-T2251、I-T2252、I-T2253、I-T2254、I-T2255、I-T2256、I-T2257和I-T2258，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：I-674、I-676、I-679、I-681、I-683、I-684、I-687、I-T2101、I-T2102、I-T2109、I-T2135、I-T2136、I-T2139、I-T2157、I-T2158、I-T2159、I-T2160、I-T2173、I-T2189、I-T2190、I-T2191、I-T2192、I-T2193、I-T2194、I-T2195、I-T2196、I-T2197、I-T2198、I-T2199、I-T2200、I-T2208、I-T2209、I-T2210、I-T2214、I-T2215、I-T2216、I-T2220、I-T2221、I-T2222、I-T2226、I-T2227、I-T2228、I-T2229、I-T2230、I-T2231、I-T2232、I-T2233、I-T2234、I-T2235、I-T2236、I-T2237、I-T2238、I-T2239和I-T2240，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：I-403、I-404、I-412、I-453、I-468、I-495、I-594、I-595、I-596、I-599、I-600、I-601、I-602、I-603、I-604、I-606、I-609、I-610、I-611、I-619、I-620、I-626、I-652、I-662、I-677、I-679、I-681、I-683、I-685、I-689、I-690、I-696和I-697，或其药学上的可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0003720501120001031
Figure BDA0003720501120001041
Figure BDA0003720501120001051
Figure BDA0003720501120001052
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些方面，式(0)或(I)的化合物不具有下式：
Figure BDA0003720501120001053
Figure BDA0003720501120001061
Figure BDA0003720501120001062
在某些实施方案中，式(0)或(I)的化合物不是以下中公开的化合物：2019年5月3日提交的国际PCT申请号PCT/US2019/030664，其以引用的方式并入本文。在某些方面，式(0)或(I)的化合物不具有下式：
Figure BDA0003720501120001063
Figure BDA0003720501120001071
Figure BDA0003720501120001072
或者不是2019年5月3日提交的国际PCT申请号PCT/US2019/030664中公开的化合物，所述申请以引用的方式并入本文。
另外的化合物
本文还提供了选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003720501120001081
Figure BDA0003720501120001082
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
本文还提供了选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003720501120001083
Figure BDA0003720501120001084
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
本文还提供了选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003720501120001091
Figure BDA0003720501120001092
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：I-481、I-597、I-624、I-630和I-675，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：I-331、I-496、I-511、I-450和I-527，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：I-331、I-402、I-597、I-624和I-630，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
本文还提供了选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003720501120001101
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
组合物和药盒
本公开提供了包含本公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物、本文所述的任何化合物或出现在标题为“另外的化合物”的部分中的任何化合物)和赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)的组合物(例如，药物组合物)。在某些实施方案中，组合物是药物组合物。在某些实施方案中，赋形剂是药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了进一步包含另外的药剂的组合物。
本文所述的组合物可以通过本领域已知的任何方法来制备。通常，此类制备方法包括使本文所述的本公开的化合物与赋形剂缔合，并且可以包括一种或多种剂或辅助成分，然后，如果有必要和/或需要的话，将产品成型和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。在某些实施方案中，剂是药剂。
在某些实施方案中，本公开的化合物呈药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的形式。
组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量整批制备、包装和/或出售。“单位剂量”是包含预定量的剂的组合物的离散量。剂的量通常等于将施用于受试者的剂的剂量和/或此剂量的适宜部分，诸如此剂量的一半或三分之一。
本文所述的组合物中的本公开的化合物、赋形剂、剂和/或任何另外成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、体型和/或病状而变化，并且还根据组合物的施用途径而变化。组合物可以包含0.1％至100％(w/w)的剂。
用于制造所提供的组合物的赋形剂和辅助成分包括惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。组合物中还可以存在赋形剂和辅助成分，诸如可可脂、聚乙二醇化脂质、磷脂、栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。
示例性成粒剂和/或分散剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木材产品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、角叉菜属(chondrux)、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶质粘土(例如膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇类(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三乙酸甘油酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、以及丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯聚合物)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(
Figure BDA0003720501120001121
20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇(
Figure BDA0003720501120001122
60)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0003720501120001123
80)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(
Figure BDA0003720501120001124
40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(
Figure BDA0003720501120001125
60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(
Figure BDA0003720501120001126
65)、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0003720501120001127
80)、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯(
Figure BDA0003720501120001128
45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯、以及
Figure BDA0003720501120001129
)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如
Figure BDA00037205011200011210
)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚(
Figure BDA00037205011200011211
30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、
Figure BDA00037205011200011212
F-68、poloxamer P-188、溴化十六烷基三甲基铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、海藻酸钠、角叉菜提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度树胶、isapol壳的粘胶质、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁铝
Figure BDA0003720501120001131
和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸盐、聚氧乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或其混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、酒精防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，防腐剂是螯合剂。
示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、以及酒石酸及其盐和水合物。示例性抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苯索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性抗真菌防腐剂包对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。
示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁敏、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基乙醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、
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Plus、
Figure BDA0003720501120001142
对羟基苯甲酸甲酯、
Figure BDA0003720501120001143
115、
Figure BDA0003720501120001144
II、
Figure BDA0003720501120001145
知
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示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏液(Ringer’s solution)、乙醇及其混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。
示例性天然油包括扁桃、杏仁、鳄梨、巴巴苏、佛手柑、黑加仑籽、琉璃苣、杜松、洋甘菊、芥花、葛缕子、棕榈蜡、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香茅醇、葫芦、葡萄籽、榛子、海索草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴、夏威夷核果、杂薰衣草、薰衣草、柠檬、山苍子、澳洲坚果、锦葵、芒果籽、白芒花籽、貂皮、肉豆蔻、橄榄、柑橘、橙连鳍鲑、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香木、山茶花、塔花、沙棘、芝麻、牛油树脂、硅酮、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿、香根草、胡桃以及小麦胚芽油。示例性合成油包括硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、聚二甲基硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。
在某些实施方案中，组合物还包含剂，并且可用于递送所述剂(例如，递送于受试者、组织、生物样品或细胞)。在某些实施方案中，组合物是可用于治疗有此需要的受试者的疾病的药物组合物。在某些实施方案中，疾病是癌症。在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌(例如，结肠癌或直肠癌)。在某些实施方案中，癌症是胃癌。在某些实施方案中，癌症是胃肠道间质瘤。在某些实施方案中，癌症是卵巢癌(例如，卵巢腺癌)。在某些实施方案中，癌症是肺癌(例如，小细胞肺癌)。在某些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在某些实施方案中，癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，癌症是胰腺癌(例如，胰腺癌或胰腺腺癌)。在某些实施方案中，癌症是前列腺癌(例如，前列腺腺癌)。在某些实施方案中，癌症是睾丸癌。在某些实施方案中，癌症是肝癌。在某些实施方案中，癌症是子宫内膜癌(例如子宫癌)。在某些实施方案中，癌症是淋巴瘤，诸如非霍奇金淋巴瘤(例如，B细胞非霍奇金淋巴瘤)。在某些实施方案中，癌症是B细胞淋巴瘤(例如，伯基特B细胞淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤)。在某些实施方案中，癌症是T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤(例如，伯基特B细胞淋巴瘤)。在某些实施方案中，癌症是大细胞免疫母细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是白血病。在某些实施方案中，癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(也称为急性髓样白血病、急性髓母细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或慢性髓性白血病(CML)(也称为慢性髓样白血病)。在某些实施方案中，癌症是AML。在一些实施方案中，癌症是选自以下的AML的亚型：未分化的急性髓母细胞白血病(M0)、最小成熟型急性髓母细胞白血病(M1)、成熟型急性髓母细胞白血病(M2)、急性早幼粒细胞白血病(APL)(M3)、急性髓单核细胞白血病(M4)、急性髓单核细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多症(M4 eos)、急性单核细胞白血病(M5)、急性红细胞白血病(M6)和急性巨核母细胞白血病(M7)。在某些实施方案中，癌症是急性单核细胞白血病或急性淋巴细胞白血病(例如，B细胞急性淋巴细胞白血病)。在某些实施方案中，癌症是急性淋巴母细胞白血病(例如，B细胞急性淋巴母细胞白血病或T细胞急性淋巴母细胞白血病)。在某些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤(例如，B细胞骨髓瘤)。
如本文所述，组合物可以与一种或多种另外的剂组合施用。在某些实施方案中，剂是有机分子。在某些实施方案中，剂是无机分子。在某些实施方案中，剂是靶向剂。在某些实施方案中，剂是同位素标记的化合物。在某些实施方案中，剂是可用于生物加工的剂。在某些实施方案中，剂是药剂(例如，治疗和/或预防活性剂)。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小有机分子诸如药物化合物(例如，如在美国联邦法规(CFR)中提供的由美国食品药品管理局批准用于人或兽医用途的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接到蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、多核苷酸、脂质、激素、维生素、疫苗、免疫剂和细胞。
在某些实施方案中，本文所述的本公开的化合物在组合物中以有效量提供。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是有效治疗有此需要的受试者的癌症的量。在某些实施方案中，有效量是有效抑制受试者或细胞中转移所需的信号传导途径的量。
在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的活性抑制至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约98％的量。在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的活性抑制不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％或不超过98％的量。在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的活性抑制在本段中描述的一个百分比与本段中描述的另一个百分比之间的范围内(包括端值)的量。
在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的活性增加初始水平的至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.1％、至少99.5％、至少99.9％、至少99.99％或至少99.999％，所述初始水平可以例如是酶活性的基线水平。在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的活性增加不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％、不超过98％或不超过99.9％的量。在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的活性增加在本段中描述的一个百分比与本段中描述的另一个百分比之间的范围内(包括端值)的量。
在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的信号传导抑制至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约98％的量。在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的信号传导抑制不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％或不超过98％的量。在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的信号传导抑制在本段中描述的一个百分比与本段中描述的另一个百分比之间的范围内(包括端值)的量。
在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的信号传导增加初始水平的至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.1％、至少99.5％、至少99.9％、至少99.99％或至少99.999％，所述初始水平可以例如是酶活性的基线水平。在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的信号传导增加不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％、不超过98％或不超过99.9％的量。在某些实施方案中，有效量是有效地将NAMPT的信号传导增加在本段中描述的一个百分比与本段中描述的另一个百分比之间的范围内(包括端值)的量。
在某些实施方案中，细胞是体外的。在某些实施方案中，细胞是离体的。在某些实施方案中，细胞是体内的。
组合物可被配制成用于口服和胃肠外施用的液体剂型，包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除剂外，液体剂型还可包含通常在本领域中使用的惰性稀释剂，诸如像水或其他溶剂、溶解剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在用于胃肠外施用的某些实施方案中，将本文所述的组合物与溶解剂诸如
Figure BDA0003720501120001181
醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物混合。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂可为在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如，作为1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，将脂肪酸诸如油酸用于制备可注射制剂。
可注射制剂可例如通过经由细菌滞留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，该灭菌剂呈在使用之前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本公开的化合物的作用，通常期望减缓对来自皮下注射或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率进而可取决于晶体大小和晶形。或者，可通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
用于直肠或阴道施用的组合物通常是可通过使本文所述的组合物与合适的非刺激性赋形剂或载体混合而制备的栓剂，所述赋形剂或载体为诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在环境温度下为固体但在体温下为液体，且因此在直肠或阴道腔中融化并释放本公开的化合物。
组合物可被配制成用于口服施用的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，本公开的化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：(a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，诸如甘油；(d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(e)溶解迟延剂，诸如石蜡；(f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(g)润湿剂，例如像十六醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物可使用诸如乳糖或奶糖的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等来用作软质和硬质填充的明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可使用包衣和外壳诸如肠溶包衣和药理学领域中熟知的其他包衣来制备。它们可任选包含遮光剂并且可具有它们仅仅或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放本公开化合物的组成。可使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物可使用诸如乳糖或奶糖的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等来用作软质和硬质填充的明胶胶囊中的填充剂。
本公开的化合物可以是具有如上所述的一种或多种赋形剂的微囊化形式。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳诸如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣制备。在此类固体剂型中，可以将本公开的化合物与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型按照常规惯例可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。它们可任选包含遮光剂并且可具有它们仅仅或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放本公开化合物的组成。可使用的包封剂的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部和/或经皮施用本文所述组合物的剂型可包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，在无菌条件下将本公开化合物与药学上可接受的载体或赋形剂和/或任何所需的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。
用于递送本文所述的皮内组合物的合适装置包括短针装置。可以通过限制针头有效穿透至皮肤中的长度的装置来施用皮内组合物。替代地或另外地，常规注射器可用于皮内施用的经典芒图氏(mantoux)方法中。通过液体喷射注射器和/或通过穿刺角质层并产生到达真皮的喷流的针将液体制剂递送到真皮的喷射注射装置为合适的。使用压缩气体来加速以粉末形式存在的聚合物穿过皮肤的外层到达真皮的弹道粉末/颗粒递送装置为合适的。
适用于局部施用的制剂包括液体和/或半液体制剂诸如擦剂、洗剂、水包油和/或油包水乳液诸如霜剂、软膏和/或糊剂、和/或溶液和/或混悬液。可局部施用的制剂可例如包含约1％至约100％(w/w)本公开的化合物，虽然本公开化合物的浓度可如本公开化合物在溶剂中的溶解度限值那么高。用于局部施用的制剂可进一步包含本文所述的一种或多种另外的成分。
本文所述的组合物可以适用于经由颊腔进行肺施用的制剂形式制备、包装和/或售出。这样的制剂可以包含干燥颗粒，所述干燥颗粒包含本公开的化合物。此类组合物合宜地以供施用的干粉形式存在，所述干粉使用包括可指导推进剂流向其分散粉末的干粉储器的装置和/或使用自推进溶剂/粉末分散容器诸如包含溶解和/或悬浮于密封容器中的低沸点推进剂中的剂的装置来施用。干粉组合物可包括固体精细粉末稀释剂诸如糖并且合宜地以单位剂型提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压力下沸点低于65°F的液体推进剂。通常，推进剂可占组合物的50％至99.9％(w/w)，并且本公开化合物可占组合物的0.1％至100％(w/w)。推进剂可进一步包含另外的成分，诸如液体非离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂。
配制用于肺部递送的本文所述的组合物可以溶液和/或混悬液的液滴形式提供本公开化合物。此类制剂可呈任选无菌的、包含本公开化合物的水性和/或稀醇性溶液和/或混悬液形式制备、包装和/或售出，并且可合宜地使用任何喷雾和/或雾化装置施用。此类制剂可进一步包含一种或多种另外的成分，包括调味剂诸如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂诸如羟基苯甲酸甲酯。
作为可用于肺部递送的本文所述的制剂可用于本文所述的药物组合物的鼻内递送。适用于鼻内施用的另一制剂是包含本公开化合物的粗粉。此类制剂通过经由鼻通道从保持接近鼻子的装有粉末的容器快速吸入来施用。
用于鼻施用的制剂可例如包含少至0.1％(w/w)至多至100％(w/w)的本公开化合物，并且可包含一种或多种本文所述的另外的成分。文中所述的药物组合物可以用于颊部施用的制剂形式制备、包装和/或售出。此类制剂可例如以使用常规方法制得的片剂和/或锭剂的形式存在，并且可例如包含0.1％至20％(w/w)的剂，其余的则包含口腔可溶解和/或可降解的组合物和任选地一种或多种本文所述的另外成分。或者，用于颊部施用的制剂可包含含有本公开化合物的粉末和/或气溶胶化和/或雾化的溶液和/或混悬液。
文中所述组合物可以用于眼施用的制剂形式制备、包装和/或售出。此类制剂可例如以滴眼剂形式存在，包括例如本公开化合物在水性或油性液体载体或赋形剂中的0.1％-100％(w/w)溶液和/或混悬液。此类滴剂还可包含缓冲剂、盐和/或一种或多种本文所述的另外成分。可用的其他眼部可施用的制剂包括呈微晶形式和/或呈脂质体制剂形式的包含本公开化合物的那些制剂。滴耳剂和/或滴眼剂也涵盖在本公开的范围内。
虽然本文提供的组合物的描述主要涉及适用于向人施用的组合物，但是熟练的业内人士将理解此类组合物通常适用于向所有种类的动物施用。对适用于向人施用的组合物进行修改以使得组合物适用于向各种动物施用是众所周知的，并且普通兽医药理学家可通过普通实验来设计和/或进行这种修改。
文中提供的组合物通常被配制成便于施用和剂量均匀的剂量单位形式。然而，将理解，文中所述的组合物的每日总用量将由医师在合理的医学判断范围内决定。针对任何具体受试者或生物体的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，这些因素包括所治疗的癌症和癌症的严重性；所采用的特定本公开化合物的活性；所采用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定本公开化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所采用的特定本公开化合物组合或同步使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。
本文提供的组合物可以通过任何途径施用，包括肠内(例如口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮、真皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、霜剂和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口服喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气溶胶。具体地，预期的途径是口服施用、静脉内施用(例如全身静脉内注射)、经由血液和/或淋巴供应的局部施用和/或直接施用至受累及的部位。一般而言，最合适的施用途径将取决于多种因素，包括本公开化合物的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。在某些实施方案中，本文所述的组合物适合于局部施用于受试者的眼睛。
在一些实施方案中，本文所述的任何组合物的施用在用另一种癌症疗法治疗之前至少一个小时发生。
组合物可以与另外的剂组合施用，所述另外的剂在治疗有此需要的受试者的疾病或病症(例如癌症)中和/或在抑制受试者或细胞中的信号传导途径中提高它们的活性(例如效力和/或功效)、提高生物利用度、提高安全性、降低药物抗性、降低和/或改变代谢、抑制排泄和/或改变受试者或细胞中的分布。还应理解，所采用的疗法可实现针对相同病症的所需效果，并且/或者它可实现不同的效果。在某些实施方案中，本文所述的组合物(包括本文所述的本公开的化合物)和剂显示出在包含本公开的化合物或剂中的一者，但不是两者的组合物中不存在的协同作用。
组合物可与一种或多种另外的剂同时施用、在一种或多种另外的剂之前或之后施用，所述一种或多种另外的剂不同于组合物并且可用作例如组合疗法。每种另外的药剂可在针对此药剂确定的剂量和/或时间表下施用。另外的药剂还可以彼此和/或与本公开的化合物或文中所述的组合物一起以单剂量施用或以不同的剂量单独施用。在方案中采用的特定组合将考虑文中所述的本公开化合物与另外的药剂的相容性和/或待实现的所需治疗和/或预防效果。一般来说，预期组合的另外的药剂在不超过它们单独使用的水平下使用。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的那些。
另外的药剂包括抗增殖剂、抗癌剂、细胞毒性剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗细菌剂、抗病毒剂、心血管剂、降胆固醇剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、避孕剂和止痛剂。在某些实施方案中，另外的药剂是抗增殖剂。在某些实施方案中，另外的药剂是抗癌剂。在某些实施方案中，另外的药剂是化学治疗剂。在某些实施方案中，另外的药剂是分化剂(例如，类视黄醇、全反式视黄酸(ATRA)、维生素D、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)抑制剂)。在某些实施方案中，另外的药剂是抗病毒剂。在某些实施方案中，另外的药剂是蛋白激酶的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂选自由以下组成的组：表观遗传或转录调节剂(例如DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如紫杉烷和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)、细胞信号传导途径抑制剂(例如酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质激素、全反式视黄酸和其他促进分化的剂。在某些实施方案中，本文所述的本公开的化合物或药物组合物可以与抗癌疗法组合施用，所述抗癌疗法包括手术、放射疗法、移植(例如，干细胞移植、骨髓移植)、免疫疗法和化学疗法。在一些实施方案中，在一种或多种另外的剂诸如一种或多种另外的癌症疗法同时、之前或之后施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种另外的癌症疗法包括免疫疗法。通常，免疫疗法(也称为生物疗法)是一种癌症治疗类型，其加强受试者治疗癌症的天然防御力。在某些实施方案中，免疫疗法利用受试者以生物方式产生的化合物。在某些实施方案中，免疫疗法利用受试者并非以生物方式产生的化合物。在某些实施方案中，免疫疗法利用来自受试者的细胞。在某些实施方案中，免疫疗法利用不是来自受试者的细胞。在某些实施方案中，免疫疗法利用由不是受试者的生物体以生物方式产生的化合物。在某些实施方案中，免疫疗法利用由不是受试者的生物体以生物方式产生的细胞。在某些实施方案中，免疫疗法包括对来自受试者的化合物或细胞的至少一种化学修饰。在某些实施方案中，免疫疗法包括对不是来自受试者的化合物或细胞的至少一种化学修饰。
在一些实施方案中，另外的药剂选自由以下组成的组：烟酸、依鲁替尼(ibrutinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、来那度胺(lenalidomide)、BCL-2抑制剂、维奈托克(venetoclax)、FLT3抑制剂、IDH 1/2抑制剂、格拉吉布(glasdegib)、氮杂胞苷(azacytidine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、地西他滨(decitabine)、恩西地替尼(enasidenib)、爱拉斯汀(erastin)、吉瑞替尼(gilterinib)、依达奴林(idasanutlin)、依维替尼(ivosidenib)、伊沙佐米(ixazomib)、米哚妥林(midostaurin)、纳维托克(navitoclax)、安万塞提布(onvasertib)、环孢菌素A(cyclosporin A)、PARP抑制剂、帕克替尼(pacritinib)、佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)、鲁索替尼(ruxolitinib)、S055746、塞利尼索(selinexor，KPT-330)、曲美替尼(trametinib)、维甲酸(tretinoin)、依托泊苷(etoposide)、P7C3、那巴布沙星(napabucasin)、奥拉帕尼(olaparib)、AraC、柔红霉素(daunorubicin)、1-甲基-3-硝基-1-硝基胍(MNNG)、美法仑(melphalan)、维拉帕米(verapamil)、依托泊苷、顺铂(cisplatin)、抗PD1、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、EX527、sirtinol、cambinol、伏立诺他(vorinostat)、丙戊酸、丁酸、JPH203、L-天冬酰胺酶、硼替佐米(bortezomib)、利妥昔单抗(rituximab)、PGP-4008、β-拉帕醌(β-lapachone)、β-亚甲基腺苷5′-二磷酸盐(APCP)、吉西他滨、Lu-DOTATATE、氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、安万塞提布(onvansertib)、西达尿苷(cedazuridine)、galinpepimut-S、西达尿苷/地西他滨(decitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)/柔红霉素、uproleselan、格达列西(gedatolisib)、戴维斯他(devimistat)、格拉吉布、依达奴林、ganetespib、替吡法尼(tipifamib)、米哚妥林、培迪司他(pevonedistat)、依维替尼、克雷诺拉尼(crenolanib)、奎扎替尼(quizartinib)、普拉西诺司他(pracinostat)、瓜德西他滨(guadecitabine)、DFP10917、沃沙隆沙星(vosaroxin)、rexlemestrocel-L-mesoblast、苏消安(treosulfan)、沙巴他滨(sapacitabine)、恩西地替尼、伏拉塞替(volasertib)和替莫唑胺(temozolomide)。
在一些实施方案中，BCL-2抑制剂是维奈托克、纳维托克、奥格默罗森(oblimersen)、APG 2575、BCL201、BGB-11417、LP-108或S65487。
在一些实施方案中，另外的药剂是Toll样受体4(TLR4)抑制剂。在一些实施方案中，Toll样受体4抑制剂是TAK-242、E5564、OM-174、GSK1795091、GLA-SE、NI-0101、AV-411、AS04、阿米替林(amitriptyline)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、酮替芬(ketotifen)、丙咪嗪(imipramine)、米安色林(mianserin)、异布司特(ibudilast)、松属素(pinocembrin)、瑞沙托维(resatorvid)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、LPS-RS、丙茶碱(propentofylline)、他喷他多(tapentadol)、棕榈酰乙醇酰胺(palmitoylethanolamide)，
在一些实施方案中，另外的药剂是sirtuin抑制剂。在一些实施方案中，所述sirtuin抑制剂是烟酰胺、烟酰胺衍生物、苯甲酰胺、3′-苯乙氧基-2-苯胺基苯甲酰胺类似物、AK7、1，4-二氢吡啶、cambinol、EX-527、AGK2、3′-(3-氟-苯乙氧基)-2-亚氨基苯甲酰胺、SirReal2、UBCS0137、ELT-11c或含硫代酰基赖氨酸的化合物。
在一些实施方案中，另外的药剂选自依鲁替尼或艾代拉里斯。
在一些实施方案中，另外的药剂是来那度胺。
在一些实施方案中，另外的药剂选自由以下组成的组：维奈托克、FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂、格拉吉布、氮杂胞苷、环磷酰胺、地西他滨、恩西地替尼、爱拉斯汀、吉瑞替尼、依达奴林、依维替尼、伊沙佐米、米哚妥林、纳维托克、安万塞提布、帕克替尼、PMA、鲁索替尼、S055746、塞利尼索(KPT-330)、曲美替尼、维甲酸、依托泊苷和那巴布沙星。
在一些实施方案中，另外的药剂是P7C3。
在一些实施方案中，FLT3抑制剂选自由以下组成的组：索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、来司他替尼(lestaurtinib)、坦度替尼(tandutinib)、普纳替尼(ponatinib)、米哚妥林、吉瑞替尼、奎扎替尼、克雷诺拉尼、卡博替尼(cabozantinib)、依鲁替尼和KW-2449。在一些实施方案中，FLT3抑制剂是索拉非尼、舒尼替尼、普纳替尼、卡博替尼、依鲁替尼、米哚妥林或吉瑞替尼。在一些实施方案中，FLT3抑制剂是米哚妥林或吉瑞替尼。
在一些实施方案中，IDH 1/2抑制剂选自由以下组成的组：依维替尼和恩西地替尼。
在一些实施方案中，PARP抑制剂选自由以下组成的组：奥拉帕尼、卢卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他唑帕尼(talazoparib)、维利帕尼(veliparib)、帕米帕尼(pamiparib)、CEP 9722、CEP-8983、E7016、依尼帕尼(iniparib)和3-氨基苯甲酰胺。在一些实施方案中，PARP抑制剂选自由以下组成的组：奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼和他唑帕尼。在一些实施方案中，PARP抑制剂选自由以下组成的组：维利帕尼、帕米帕尼、CEP9722、CEP-8983、E7016、依尼帕尼和3-氨基苯甲酰胺。
在某些实施方案中，另外的药剂是HDAC抑制剂。
在某些实施方案中，另外的药剂是盐酸。
在一些实施方案中，另外的药剂是阿法替尼(afatinib)、阿法替尼二马来酸盐、艾乐替尼(alectinib)、阿特殊单抗(atezolizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、布加替尼(brigatinib)、卡马替尼(capmatinib)、卡马替尼盐酸盐、卡铂、卡铂-紫杉醇、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、达拉非尼(dabrafenib)、达拉非尼甲磺酸盐、达克替尼(dacomitinib)、多西他赛、多柔比星、多柔比星盐酸盐、德瓦鲁单抗(durvalumab)、恩曲替尼(entrectinib)、厄洛替尼(erlotini)、厄洛替尼盐酸盐、依维莫司(everolimus)、依托泊苷磷酸盐、依托泊苷、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨、吉西他滨盐酸盐、吉西他滨-顺铂、伊匹单抗(ipilimumab)、劳拉替尼(lorlatinib)、芦比替定(lurbinectedin)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、纳武单抗(nivolumab)、奥希替尼甲磺酸盐、奥希替尼、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定化纳米颗粒制剂、派姆单抗(pembrolizumab)、普拉替尼(pralsetinib)、培美曲塞、培美曲塞二钠、雷莫芦单抗(ramucirumab)、塞尔帕替尼(selpercatinib)、拓扑替康(topotecan)、拓扑替康盐酸盐、曲美替尼、长春瑞滨或长春瑞滨酒石酸盐。
在一些实施方案中，另外的药剂选自由以下组成的组：拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、多柔比星)、拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)、CPT-11、开普拓(camptostar)、拓扑替康)、微管蛋白相互作用剂(例如，紫杉醇、多西他赛、依波西隆(epothilones))、胸苷酸合酶抑制剂(例如，5-氟尿嘧啶或5-FU)、烷化剂(例如，替莫唑胺、环磷酰胺)、法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如，洛那法尼(Lonafamib)、L778，123、BMS214662)、信号转导抑制剂(例如，吉非替尼)、EGFR抗体(例如，西妥昔单抗(cetuximab))、阿糖胞苷、芳香酶抑制剂(例如，依西美坦(exemestance)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole))。
在一些实施方案中，另外的药剂是阿糖胞苷。
在一些实施方案中，另外的药剂是芳香酶抑制剂。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂是氨格鲁米特(aminoglutethimide)、睾内酯(testolactone)、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏罗唑(vorozole)、福美坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、1，4，6-雄甾-3，17-二酮或4-雄甾-3，6，17-三酮。
在某些实施方案中，另外的药剂是抗癌剂或抗赘生物剂。在一些实施方案中，另外的药剂是阿糖胞苷、多柔比星、环磷酰胺、FX-11、尿嘧啶芥(uracil mustard)、氯甲碱(chlormethine)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、泽娃灵(zevalin)、三氧化二砷(trisenox)、希罗达(xeloda)、氨格鲁米特、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatine)、光神霉素(mithramycin)、异环磷酰胺、吡泊溴曼(pipobroman)、三亚乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、甲基睾酮(methyltestosterone)、胺苯吖啶(amsacrine)、米托坦(mitotane)、左旋咪唑(levamisole)、曲安西龙(triamcinolone)、睾酮(testosterone)、氟羟甲睾酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、三亚乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、链脲霉素(streptozocin)、6-巯基嘌呤(mercaptopurine)、去氧助间霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、17a-乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾内酯、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、托瑞米芬(toremifene)、navelbene、阿那曲唑、来曲唑、来罗噻吩(reloxafme)、屈洛噻吩(droloxafme)、卟吩姆(porfimer)、噻替哌(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、来洛唑(lerozole)、氟维司群(fulvestrant)、依西美坦、5-HT3受体抑制剂(例如，多兰司琼(dolansetron)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron))或地塞米松(dexamethasone)。
在一些实施方案中，另外的药剂是阿糖胞苷、多柔比星、环磷酰胺、FX-11、尿嘧啶芥、氯甲碱、六甲基三聚氰胺、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、氨格鲁米特、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、光神霉素、异环磷酰胺、吡泊溴曼、三亚乙基三聚氰胺、甲基睾酮、胺苯吖啶、米托坦、左旋咪唑、曲安西龙、睾酮、氟羟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、三亚乙基硫代磷胺、链脲霉素、6-巯基嘌呤、去氧助间霉素、丝裂霉素C、17a-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、氯烯雌醚、羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、托瑞米芬、navelbene、阿那曲唑、来曲唑、来罗噻吩、屈洛噻吩、卟吩姆、噻替哌、六甲蜜胺、来洛唑、氟维司群、依西美坦、或地塞米松、以及5-HT3受体抑制剂(例如，多兰司琼、格拉司琼、昂丹司琼)。
在一些实施方案中，另外的药剂是阿糖胞苷、多柔比星、环磷酰胺、FX-11、尿嘧啶芥、氯甲碱、六甲基三聚氰胺、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、氨格鲁米特、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、光神霉素、异环磷酰胺、吡泊溴曼、三亚乙基三聚氰胺、甲基睾酮、胺苯吖啶、米托坦、左旋咪唑、曲安西龙、睾酮、氟羟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、三亚乙基硫代磷胺、链脲霉素、6-巯基嘌呤、去氧助间霉素、丝裂霉素C、17a-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、氯烯雌醚、羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、托瑞米芬、navelbene、阿那曲唑、来曲唑、来罗噻吩、屈洛噻吩、卟吩姆、噻替哌、六甲蜜胺、来洛唑、氟维司群、依西美坦、或5-HT3受体抑制剂(例如，多兰司琼、格拉司琼、昂丹司琼)、以及地塞米松。
在一些实施方案中，另外的药剂是阿糖胞苷。在一些实施方案中，另外的药剂是多柔比星。在一些实施方案中，另外的药剂是环磷酰胺。在一些实施方案中，另外的药剂是FX-11。在某些实施方案中，另外的药剂是尿嘧啶芥。在一些实施方案中，另外的药剂是氯甲碱。在一些实施方案中，另外的药剂是六甲基三聚氰胺。在一些实施方案中，另外的药剂是泽娃灵。在一些实施方案中，另外的药剂是三氧化二砷。在一些实施方案中，另外的药剂是希罗达。在一些实施方案中，另外的药剂是氨格鲁米特。在一些实施方案中，另外的药剂是6-硫鸟嘌呤。在一些实施方案中，另外的药剂是喷司他丁。在一些实施方案中，另外的药剂是光神霉素。在一些实施方案中，另外的药剂是异环磷酰胺。在一些实施方案中，另外的药剂是吡泊溴曼。在一些实施方案中，另外的药剂是三亚乙基三聚氰胺。在一些实施方案中，另外的药剂是甲基睾酮。在一些实施方案中，另外的药剂是胺苯吖啶。在一些实施方案中，另外的药剂是米托坦。在一些实施方案中，另外的药剂是左旋咪唑。在一些实施方案中，另外的药剂是曲安西龙。在一些实施方案中，另外的药剂是睾酮。在一些实施方案中，另外的药剂是氟羟甲睾酮。在一些实施方案中，另外的药剂是丙酸屈他雄酮。在一些实施方案中，另外的药剂是三亚乙基硫代磷胺。在一些实施方案中，另外的药剂是链脲霉素。在一些实施方案中，另外的药剂是6-巯基嘌呤。在一些实施方案中，另外的药剂是去氧助间霉素。在一些实施方案中，另外的药剂是丝裂霉素C。在一些实施方案中，另外的药剂是17a-乙炔雌二醇。在一些实施方案中，另外的药剂是己烯雌酚。在一些实施方案中，另外的药剂是睾内酯。在一些实施方案中，另外的药剂是醋酸甲地孕酮。在一些实施方案中，另外的药剂是甲基泼尼松龙。在一些实施方案中，另外的药剂是氯烯雌醚。在一些实施方案中，另外的药剂是羟孕酮。在一些实施方案中，另外的药剂是醋酸甲羟孕酮。在一些实施方案中，另外的药剂是托瑞米芬。在一些实施方案中，另外的药剂是navelbene。在一些实施方案中，另外的药剂是阿那曲唑。在一些实施方案中，另外的药剂是来曲唑。在一些实施方案中，另外的药剂是来罗噻吩。在一些实施方案中，另外的药剂是屈洛噻吩。在一些实施方案中，另外的药剂是卟吩姆。在一些实施方案中，另外的药剂是噻替哌。在一些实施方案中，另外的药剂是六甲蜜胺。在一些实施方案中，另外的药剂是来洛唑。在一些实施方案中，另外的药剂是氟维司群。在一些实施方案中，另外的药剂是依西美坦。在一些实施方案中，另外的药剂是5-HT3受体抑制剂。在一些实施方案中，另外的药剂是多兰司琼。在一些实施方案中，另外的药剂是格拉司琼。在一些实施方案中，另外的药剂是昂丹司琼。在一些实施方案中，另外的药剂是地塞米松。
在一些实施方案中，另外的药剂用于治疗小细胞肺癌。在一些实施方案中，另外的药剂是依维莫司、阿特殊单抗、多柔比星、盐酸多柔比星、德瓦鲁单抗、磷酸依托泊苷、依托泊苷、拓扑替康、盐酸拓扑替康、派姆单抗、芦比替定、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠或纳武单抗。
在一些实施方案中，另外的药剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，另外的药剂是艾代拉里斯。在一些实施方案中，另外的药剂是来那度胺。在一些实施方案中，另外的药剂是维奈托克。在一些实施方案中，另外的药剂是FLT3抑制剂。在一些实施方案中，另外的药剂是IDH1/2抑制剂。在一些实施方案中，另外的药剂是格拉吉布。在一些实施方案中，另外的药剂是氮杂胞苷。在一些实施方案中，另外的药剂是环磷酰胺。在一些实施方案中，另外的药剂是地西他滨。在一些实施方案中，另外的药剂是恩西地替尼。在一些实施方案中，另外的药剂是爱拉斯汀。在一些实施方案中，另外的药剂是吉瑞替尼。在一些实施方案中，另外的药剂是依达奴林。在一些实施方案中，另外的药剂是依维替尼。在一些实施方案中，另外的药剂是伊沙佐米。在一些实施方案中，另外的药剂是米哚妥林。在一些实施方案中，另外的药剂是纳维托克。在一些实施方案中，另外的药剂是安万塞提布。在一些实施方案中，另外的药剂是环孢菌素A。在一些实施方案中，另外的药剂是帕克替尼。在一些实施方案中，另外的药剂是佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)。在一些实施方案中，另外的药剂是鲁索替尼。在一些实施方案中，另外的药剂是S055746。在一些实施方案中，另外的药剂是塞利尼索(KPT-330)。在一些实施方案中，另外的药剂是曲美替尼。在一些实施方案中，另外的药剂是维甲酸。在一些实施方案中，另外的药剂是依托泊苷。在一些实施方案中，另外的药剂是P7C3。在一些实施方案中，另外的药剂是那巴布沙星。在一些实施方案中，另外的药剂是奥拉帕尼。在某些实施方案中，另外的药剂是AraC。在一些实施方案中，另外的药剂是柔红霉素。在一些实施方案中，另外的药剂是1-甲基-3-硝基-1-硝基胍(MNNG)。在一些实施方案中，另外的药剂是美法仑。在一些实施方案中，另外的药剂是维拉帕米。在一些实施方案中，另外的药剂是依托泊苷。在一些实施方案中，另外的药剂是顺铂。在某些实施方案中，另外的药剂是抗PD1。在一些实施方案中，另外的药剂是肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)。在一些实施方案中，另外的药剂是EX527。在一些实施方案中，另外的药剂是sirtinol。在一些实施方案中，另外的药剂是cambinol。在一些实施方案中，另外的药剂是伏立诺他。在一些实施方案中，另外的药剂是丙戊酸。在一些实施方案中，另外的药剂是丁酸。在一些实施方案中，另外的药剂是JPH203。在一些实施方案中，另外的药剂是L-天冬酰胺酶。在一些实施方案中，另外的药剂是硼替佐米。在一些实施方案中，另外的药剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，另外的药剂是环孢菌素A。在一些实施方案中，另外的药剂是PGP-4008。在一些实施方案中，另外的药剂是β-拉帕醌。在一些实施方案中，另外的药剂是β-亚甲基腺苷5′-二磷酸盐(APCP)。在一些实施方案中，另外的药剂是吉西他滨。在一些实施方案中，另外的药剂是Lu-DOTATATE。在一些实施方案中，另外的药剂是氟尿嘧啶(5-FU)。在一些实施方案中，另外的药剂是培美曲塞。在一些实施方案中，另外的药剂是替莫唑胺。在一些实施方案中，另外的药剂是安万塞提布。在一些实施方案中，另外的药剂是西达尿苷。在一些实施方案中，另外的药剂是galinpepimut-S。在一些实施方案中，另外的药剂是西达尿苷/地西他滨。在一些实施方案中，另外的药剂是阿糖胞苷/柔红霉素。在一些实施方案中，另外的药剂是uproleselan。在一些实施方案中，另外的药剂是格达列西。在一些实施方案中，另外的药剂是戴维斯他。在一些实施方案中，另外的药剂是格拉吉布。在一些实施方案中，另外的药剂是依达奴林。在一些实施方案中，另外的药剂是ganetespib。在一些实施方案中，另外的药剂是替吡法尼。在一些实施方案中，另外的药剂是米哚妥林。在一些实施方案中，另外的药剂是培迪司他。在一些实施方案中，另外的药剂是依维替尼。在一些实施方案中，另外的药剂是克雷诺拉尼。在一些实施方案中，另外的药剂是奎扎替尼。在一些实施方案中，另外的药剂是普拉西诺司他。在一些实施方案中，另外的药剂是瓜德西他滨。在一些实施方案中，另外的药剂是DFP 10917。在一些实施方案中，另外的药剂是沃沙隆沙星。在一些实施方案中，另外的药剂是rexlemestrocel-L-mesoblast。在一些实施方案中，另外的药剂是苏消安。在一些实施方案中，另外的药剂是沙巴他滨。在一些实施方案中，另外的药剂是恩西地替尼。在一些实施方案中，另外的药剂是伏拉塞替。
在一些实施方案中，免疫疗法可以包括以下步骤中的一个或多个：防止或抑制癌细胞的生长；防止癌症扩散到身体的其他部位；以及提高免疫系统杀伤癌细胞的能力和活性。免疫疗法的非限制性实例包括：单克隆抗体、检查点抑制剂、非特异性免疫疗法、溶瘤病毒疗法、T细胞疗法和癌症疫苗。
在某些实施方案中，免疫疗法利用单克隆抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体靶向(结合)和/或阻断癌细胞上的异常蛋白。
在某些实施方案中，免疫疗法包括白血病的免疫治疗策略。在一些实施方案中，免疫疗法包括用白血病相关抗原进行疫苗接种。在某些实施方案中，免疫疗法包括同种异体自然杀伤细胞的过继性转移。
在某些实施方案中，免疫疗法利用检查点抑制剂。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。免疫检查点是通过维持免疫稳态和防止自身免疫的免疫激活的调节剂。在癌细胞中，免疫检查点机制通常被激活以抑制新生的抗癌免疫应答。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)的抑制剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-L1(程序性死亡配体1)的抑制剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂是CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)的抑制剂。免疫检查点抑制剂的实例包括但不限于伊匹木单抗(Yervoy)、纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、阿特殊单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)和德瓦鲁单抗(Imfinzi)。
在某些实施方案中，免疫疗法是非特异性免疫疗法(例如，干扰素或白介素)。在某些实施方案中，免疫疗法是溶瘤病毒疗法。
在某些实施方案中，免疫疗法是T细胞疗法。在一些实施方案中，T细胞疗法是嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。
在某些实施方案中，免疫疗法是抗癌疫苗。
抗癌剂包括生物治疗性抗癌剂以及化学治疗剂。示例性生物治疗性抗癌剂包括但不限于干扰素、细胞因子(例如肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和/或免疫调节剂(例如IL-1、2、4、6或12)、免疫细胞生长因子(例如GM-CSF)和抗体(例如赫赛汀(Herceptin)(曲妥珠单抗)、T-DM1、AVASTIN(贝伐珠单抗)、ERBITUX(西妥昔单抗)、Vectibix(帕木单抗)、Rituxan(利妥昔单抗)、Bexxar(托西莫单抗))。示例性化学治疗剂包括但不限于抗雌激素(例如他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)和亮丙瑞林)、抗雄激素(例如氟他胺和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如维替泊芬(vertoporfin)(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基-竹红菌素(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥和美法仑)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸酯(例如白消安和苏消安)、三氮烯(例如达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(例如紫杉醇或紫杉醇等价物)二十二碳六烯酸结合紫杉醇(DHA-紫杉醇，Taxoprexin)、聚谷氨酸酯结合紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)、CT-2103、XYOTAX)、肿瘤活化前药(TAP)ANG1005(与三分子紫杉醇结合的Angiopep-2)、紫杉醇-EC-1(与erbB2识别肽EC-1结合的紫杉醇)、和葡萄糖缀合的紫杉醇，例如2′-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯；多西他赛、红豆杉醇)、表鬼臼毒素(epipodophyllins)(例加依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、开普拓伊立替康(camptoirinotecan)、伊立替康、克雷斯托、丝裂霉素C)、抗代谢药、DHFR抑制剂(例如甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如霉酚酸、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、利巴韦林和EICAR)、核苷酸还原酶抑制剂(例如羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞(ratitrexed)、替加氟尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如EB1089、CB 1093和KH 1060)、异戊二烯化抑制剂(例如洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如1-甲基-4-苯基吡啶盐离子)、细胞周期抑制剂(例如星形孢菌素)、放线菌素(例如放线菌素D、更生霉素)、博莱霉素(例如博莱霉素A2、博莱霉素B2、培洛霉素)、蒽环霉素(例如柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、左柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如维拉帕米)、Ca2+ATPase抑制剂(例如毒胡萝卜素)、伊马替尼、沙利度胺、来那度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如阿西替尼(AG013736)、伯舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM、AZD2171)、达沙替尼(
Figure BDA0003720501120001361
BMS-354825)、厄洛替尼
Figure BDA0003720501120001362
吉非替尼
Figure BDA0003720501120001363
伊马替尼(
Figure BDA0003720501120001364
CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼
Figure BDA0003720501120001365
来他替尼(CEP-701)、来那替尼(HKI-272)、尼洛替尼
Figure BDA0003720501120001366
司马沙尼(semaxinib，SU5416)、舒尼替尼(
Figure BDA0003720501120001367
SU11248)、托西尼布(toceranib，
Figure BDA0003720501120001368
)、凡德他尼(
Figure BDA0003720501120001369
ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787、PTK/ZK)、曲妥珠单抗
Figure BDA00037205011200013610
贝伐珠单抗
Figure BDA00037205011200013611
利妥昔单抗
Figure BDA00037205011200013612
西妥昔单抗
Figure BDA00037205011200013613
帕木单抗
Figure BDA00037205011200013614
雷珠单抗
Figure BDA00037205011200013615
尼洛替尼
Figure BDA00037205011200013616
索拉非尼
Figure BDA00037205011200013617
依维莫司
Figure BDA00037205011200013618
阿仑珠单抗
Figure BDA00037205011200013619
吉妥珠单抗奥唑米星
Figure BDA00037205011200013620
西罗莫司脂化物
Figure BDA00037205011200013621
ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120
Figure BDA00037205011200013622
AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替伏扎尼(tivozanib)(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素、西罗莫司脂化物(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、雷达罗莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Novartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利默森(oblimersen)、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱(campathecin)、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲基叶酸、甲基丝裂霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯(discodermolide)、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲密胺。
在一些实施方案中，化合物或组合物基本上可溶于水(例如亲水性)。在一些实施方案中，化合物或组合物基本上不溶于水(例如疏水性)。在一些实施方案中，化合物或组合物基本上不溶于水，并且需要大于约10,000份水来溶解1份本公开的化合物。
在一些实施方案中，包含本公开的化合物的组合物的百分比为约1％至约100％(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％)。在一些实施方案中，包含本公开的化合物的组合物的百分比小于约50％，例加小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％或小于约10％。在一些实施方案中，包含本公开的化合物的组合物的百分比为约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约25％、或约5％至约20％。在一些实施方案中，包含本公开的化合物的组合物的百分比为约5％至90％。在一些实施方案中，包含本公开的化合物的组合物的百分比为约5％至约75％。在一些实施方案中，包含本公开的化合物的组合物为约5％至约50％。在一些实施方案中，包含本公开的化合物的组合物的百分比为约10％至约25％。
在一些实施方案中，存在于组合物中的本公开化合物的总量大于组合物的总大小或总重量的约1％(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约12％、约15％、约20％、约25％、约30％或更多)。在一些实施方案中，存在于组合物中的本公开化合物的总量大于组合物的总大小或总重量的约10％(例如，约12％、约15％、约20％、约25％、约30％或更多)。
在一些实施方案中，将本公开的化合物以小于游离形式的所述化合物的剂量或量的剂量掺入组合物中以具有所需的效果(例如，所需的治疗效果)。在某些实施方案中，与游离化合物相比，所述组合物增加了递送至由此需要的组织或细胞的本公开的化合物的量，并减少暴露于非靶组织或细胞的本公开化合物的量。
在另一方面，提供了药盒，其包含本公开的化合物；或本文所述的药物组合物；和使用本公开的化合物或本公开的药物组合物的说明书。
在一些实施方案中，药盒还包含如本文所述的另外的药剂。在某些实施方案中，药盒还包含关于本公开的化合物或本公开的组合物和另外的药剂的使用顺序的说明书。在一些实施方案中，说明书规定本公开的化合物或本公开的组合物在另外的药剂之前施用。在一些实施方案中，说明书规定本公开的化合物或本公开的组合物与另外的药剂同时施用。在一些实施方案中，说明书规定本公开的化合物或本公开的组合物在另外的药剂之后施用。
在某些实施方案中，药盒的说明书还可以包括监管机构诸如美国食品药品管理局(FDA)所要求的信息。在某些实施方案中，药盒中包括的信息为处方信息。在某些实施方案中，药盒和说明书用于递送本公开化合物。在某些实施方案中，药盒和说明书用于递送组合物。在某些实施方案中，药盒和说明书用于治疗有此需要的受试者的癌症。在某些实施方案中，药盒和说明书用于抑制受试者或细胞中的信号传导途径。
治疗和预防方法及用途
本文还提供了使用如本文所述的化合物或组合物治疗或预防如本文所述的任何疾病的方法和用途。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(0)或(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中式(0)或(I)中所述的变量如本文所述。
在某些实施方案中，癌症包括癌症干细胞。在某些实施方案中，癌症涉及癌症干细胞或与癌症干细胞相关。在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、胃癌、胃肠道间质瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、睾丸癌、前列腺癌、肝癌或子宫内膜癌。在某些实施方案中，癌症是白血病(例如，急性髓样白血病)。在某些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，受试者需要再生医学或疗法。
在又一方面，本公开提供了方法和用途，其包括使细胞与有效量的式(0)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药接触。
在某些方面，本公开提供了方法和用途，其包括用有效量的式(0)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药来杀伤细胞。
在某些方面，本公开提供了方法和用途，其包括使式(0)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药与细胞、组织或生物样品接触以抑制肿瘤生长、再生或分化一个或多个细胞、防止转移、杀伤癌细胞、减少一个或多个细胞的胚胎特性或成体干细胞特性、降低细胞活力和/或防止细胞增殖。
在某些实施方案中，本公开提供了调节受试者的NAMPT的方法，其包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过调节受试者的NAMPT来治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了抑制受试者的NAMPT的方法，其包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过抑制受试者的NAMPT来治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了调节受试者的炎性活性的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过调节受试者的炎性活性来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药
在某些实施方案中，本公开提供了降低受试者的炎性活性的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过降低受试者的炎性活性来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药
在某些实施方案中，本公开提供了调节受试者的细胞代谢的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过调节受试者的细胞代谢来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了降低受试者的细胞代谢的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过降低受试者的细胞代谢来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了调节受试者的细胞代谢活性或状态的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过调节受试者的细胞代谢活性或状态来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了降低受试者的细胞代谢活性或状态的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过降低受试者的细胞代谢活性或状态来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了降低受试者的细胞增殖的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过降低受试者的细胞增殖来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了降低受试者的炎性细胞浸润的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过降低受试者的炎性细胞浸润来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了调节受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过调节受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了抑制受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过抑制受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了调节受试者的烟酰胺单核苷酸的产生的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过调节受试者的烟酰胺单核苷酸的产生来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了抑制受试者的烟酰胺单核苷酸的产生的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过抑制受试者的烟酰胺单核苷酸的产生来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了调节受试者的NAMPT途径的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了抑制受试者的NAMPT途径的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过调节受试者的NAMPT途径来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过抑制受试者的NAMPT途径来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了调节受试者的NAMPT信号传导的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过调节受试者的NAMPT信号传导来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了降低受试者的NAMPT信号传导的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了通过降低受试者的NAMPT信号传导来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物。在一些实施方案中，疾病或病症与NAMPT、NMN、NAD、细胞代谢和/或NAMPT信号传导的变化相关。在一些实施方案中，疾病或病症由NAMPT、NMN、NAD、细胞代谢和/或NAMPT信号传导介导。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防有此需要的受试者的本文所述的疾病或病症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的式(0)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防有此需要的受试者的本文所述的疾病或病症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含式(0)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防有此需要的受试者的本文所述的疾病或病症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的如另外的化合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防有此需要的受试者的本文所述的疾病或病症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含如另外的化合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防有此需要的受试者的本文所述的疾病或病症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的表E1或表E2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗或预防有此需要的受试者的本文所述的疾病或病症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含表E1或表E2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，疾病或病症与NAMPT、NMN、NAD、细胞代谢和/或NAMPT信号传导的变化相关。在一些实施方案中，疾病或病症由NAMPT、NMN、NAD、细胞代谢和/或NAMPT信号传导介导。
在一些实施方案中，疾病或病症与NAMPT、NMN、NAD、细胞代谢和/或NAMPT信号传导的变化相关，其中所述疾病或病症是癌症、心力衰竭、扩张型心肌病、疼痛、炎症、急性呼吸窘迫综合征、呼吸机引起的肺损伤、移植物抗宿主病(GCDH)、关节炎、类风湿性关节炎、急性肺损伤、肺炎、局限性肺炎、严重急性呼吸窘迫综合征、结肠炎、炎性肠病(IBD)、糖尿病、肥胖症、轴突变性、组织修复障碍、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、骨质疏松症、纤维化疾病、皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、紫外线引起的皮肤损伤、自身免疫性疾病、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球肾炎、噁病质、与感染相关的炎症、血管炎症、动脉粥样硬化血栓形成疾病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、成人呼吸窘迫综合征、共济失调毛细血管扩张症、致动脉粥样硬化性炎性疾病、心血管疾病、脑血管病症、急性冠状动脉综合征、多囊卵巢综合征、先兆子痫、败血症、感染性休克、宫内感染、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、神经退行性病症、COVID-19、肺部炎症、冠状病毒感染和肿瘤。
在一些实施方案中，疾病或病症由NAMPT、NMN、NAD、细胞代谢和/或NAMPT信号传导介导，其中所述疾病或病症是癌症、心力衰竭、扩张型心肌病、疼痛、炎症、急性呼吸窘迫综合征、呼吸机引起的肺损伤、移植物抗宿主病(GCDH)、关节炎、类风湿性关节炎、急性肺损伤、肺炎、局限性肺炎、严重急性呼吸窘迫综合征、结肠炎、炎性肠病(IBD)、糖尿病、肥胖症、轴突变性、组织修复障碍、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、骨质疏松症、纤维化疾病、皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、紫外线引起的皮肤损伤、自身免疫性疾病、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球肾炎、噁病质、与感染相关的炎症、血管炎症、动脉粥样硬化血栓形成疾病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、成人呼吸窘迫综合征、共济失调毛细血管扩张症、致动脉粥样硬化性炎性疾病、心血管疾病、脑血管病症、急性冠状动脉综合征、多囊卵巢综合征、先兆子痫、败血症、感染性休克、宫内感染、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、神经退行性病症、COVID-19、肺部炎症、冠状病毒感染和肿瘤。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症、心力衰竭、扩张型心肌病、疼痛、炎症、急性呼吸窘迫综合征、呼吸机引起的肺损伤、移植物抗宿主病(GCDH)、关节炎、类风湿性关节炎、急性肺损伤、肺炎、局限性肺炎、严重急性呼吸窘迫综合征、结肠炎、炎性肠病(IBD)、糖尿病、肥胖症、轴突变性、组织修复障碍、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、骨质疏松症、纤维化疾病、皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、紫外线引起的皮肤损伤、自身免疫性疾病、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球肾炎、噁病质、与感染相关的炎症、血管炎症、动脉粥样硬化血栓形成疾病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、成人呼吸窘迫综合征、共济失调毛细血管扩张症、致动脉粥样硬化性炎性疾病、心血管疾病、脑血管病症、急性冠状动脉综合征、多囊卵巢综合征、先兆子痫、败血症、感染性休克、宫内感染、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、神经退行性病症、COVID-19、肺部炎症、冠状病毒感染和肿瘤。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自心力衰竭、扩张型心肌病、疼痛、移植物抗宿主病(GCDH)、糖尿病、肥胖症、轴突变性、组织修复障碍、哮喘、骨质疏松症、纤维化疾病、皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、紫外线引起的皮肤损伤、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球肾炎、噁病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、成人呼吸窘迫综合征、共济失调毛细血管扩张症、心血管疾病、脑血管病症、急性冠状动脉综合征、多囊卵巢综合征、先兆子痫、败血症、感染性休克、宫内感染、神经退行性病症和肿瘤。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自糖尿病、类风湿性关节炎、炎性肠病、急性呼吸窘迫综合征和呼吸机引起的肺损伤。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是心力衰竭。在一些实施方案中，所述疾病或病症是扩张型心肌病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是疼痛。在某些实施方案中，所述疾病或病症是急性呼吸窘迫综合征。在一些实施方案中，所述疾病或病症是呼吸机引起的肺损伤。在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是移植物抗宿主病(GCDH)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是关节炎。在一些实施方案中，所述疾病或病症是急性肺损伤。在一些实施方案中，所述疾病或病症是结肠炎。在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎性肠病(IBD)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肥胖症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是轴突变性。在一些实施方案中，所述疾病或病症是组织修复障碍。在一些实施方案中，所述疾病或病症是哮喘。在一些实施方案中，所述疾病或病症是慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是骨关节炎。在一些实施方案中，所述疾病或病症是骨质疏松症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是纤维化疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是皮肤病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是牛皮癣。在一些实施方案中，所述疾病或病症是特应性皮炎。在一些实施方案中，所述疾病或病症是紫外线引起的皮肤损伤。在一些实施方案中，所述疾病或病症是自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是中风。在一些实施方案中，所述疾病或病症是动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述疾病或病症是再狭窄。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肾小球肾炎。在一些实施方案中，所述疾病或病症是噁病质。在一些实施方案中，所述疾病或病症是与感染相关的炎症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是血管炎症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是动脉粥样硬化血栓形成疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是成人呼吸窘迫综合征。在一些实施方案中，所述疾病或病症是共济失调毛细血管扩张症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是致动脉粥样硬化性炎性疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是心血管疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是脑血管疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是急性冠状动脉综合征。在一些实施方案中，所述疾病或病症是多囊卵巢综合征。在一些实施方案中，所述疾病或病症是先兆子痫。在一些实施方案中，所述疾病或病症是败血症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是感染性休克。在一些实施方案中，所述疾病或病症是宫内感染。在一些实施方案中，所述疾病或病症是克罗恩病(CD)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是溃疡性结肠炎(UC)。在一些实施方案中，所述病症是神经退行性病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肿瘤。在一些实施方案中，所述疾病或病症是COVID-19。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肺部炎症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是冠状病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肺炎。在一些实施方案中，所述疾病或病症是局限性肺炎。在一些实施方案中，所述疾病或病症是严重急性呼吸窘迫综合征。
在一些实施方案中，自身免疫性疾病是系统性红斑狼疮、多发性硬化、强直性脊柱炎、组织和器官排斥、肾小球肾炎、古德巴斯捷氏综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多发性肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关血管炎(例如，韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎)、葡萄膜炎、干燥综合征、克罗恩病、瑞特综合征、强直性脊柱炎、莱姆病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎和心肌病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是系统性红斑狼疮、多发性硬化、强直性脊柱炎或组织和器官排斥。
在一些实施方案中，移植物抗宿主病是急性移植物抗宿主病或慢性移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，关节炎是骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年型关节炎、纤维肌痛、痛风、狼疮、强直性脊柱炎、反应性关节炎、脓毒性关节炎、拇指关节炎、膝关节炎、感染性关节炎、退行性关节炎、瑞特氏关节炎、结晶性关节炎或炎性关节炎。在一些实施方案中，关节炎是骨关节炎、类风湿性关节炎或银屑病关节炎。在一些实施方案中，关节炎是骨关节炎或类风湿性关节炎。
在一些实施方案中，神经退行性病症是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、tau蛋白病(包括额颞叶痴呆)、亨廷顿病、多发性硬化、弗里德赖希共济失调、路易体病或脊髓性肌萎缩。
在一些实施方案中，宫内感染是绒毛膜羊膜炎。
在一些实施方案中，糖尿病是2型糖尿病。
在一些实施方案中，脑血管疾病是中风、颈动脉狭窄、椎体狭窄和颅内狭窄、动脉瘤或血管畸形。在一些实施方案中，脑血管疾病是中风。
在一些实施方案中，心血管病症是急性冠状动脉综合征、心力衰竭、扩张型心肌病或心肌病。
在某些实施方案中，肿瘤是实体瘤。在一些实施方案中，肿瘤是结肠直肠肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺肿瘤、胃肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、胰腺肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、肉瘤、子宫内膜肿瘤、癌肿瘤或噁性血液病。
本发明的一些方面涉及用于施用于有此需要的受试者的方法、用途、组合物和药盒。在一些实施方案中，受试者是患有、疑似患有或有发展疾病或病症(例如，增生性疾病、癌症)风险的受试者。如本文所用，“受试者”、“个体”和“患者”可以互换使用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物受试者，包括但不限于狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊、山羊、鸡、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，受试者是人受试者，诸如患者。人受试者可以是儿科或成人受试者。
如本文所用，“治疗”包括改善、治愈、防止其恶化、减缓进展速度、防止病症再次发生(即，防止复发)、或防止或减慢转移速率。化合物或组合物的有效量是指得到治疗效果的化合物或组合物的量。例如，在用于治疗受试者的癌症的方法或用途中，化学治疗剂的有效量是提供抗癌作用的任何量，诸如减少或防止癌细胞增殖或对癌细胞具有细胞毒性。
本文公开的方法和用途涉及将本公开的化合物或本文所述的组合物中的任一种以有效量施用于受试者。在某些实施方案中，受试者具有增生性疾病。在其他实施方案中，受试者需要再生医学。在某些方面，所述用途和方法抑制肿瘤生长、再生或分化一个或多个细胞、防止转移、杀伤癌细胞、降低一个或多个细胞的胚胎特性或成体干细胞特性、降低细胞活力和/或防止细胞增殖。
本文公开的方法和用途涉及将本公开的化合物或本文所述的组合物中的任一种以有效量施用于患有增生性疾病的受试者。在一些实施方案中，增生性疾病是癌症。在一些实施方案中，增生性疾病是良性赘生物。
本文公开的方法和用途涉及将本公开的化合物或本文所述的组合物中的任一种以有效量施用于需要再生医学或再生疗法的受试者。在一些实施方案中，受试者需要恢复或改善功能障碍或受损的细胞、组织和/或器官的一种或多种生物学功能。在一些实施方案中，受试者需要组织工程化和器官再生。在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物再生或分化可能受损的细胞、组织和/或器官。
本文公开的方法和用途涉及将有效量的本公开的化合物或本文所述的组合物中的任一种施用于患有癌症或有患癌症风险的受试者。在一些实施方案中，癌症的特征在于癌症干细胞的存在。在一些实施方案中，癌症包括干细胞、涉及干细胞或与干细胞相关。在一些实施方案中，受试者已经或正在接受癌症疗法(例如化学治疗、免疫治疗、手术、放射)。可以由熟练从业者确定受试者是否被认为具有患诸如癌症的疾病或病症的“风险”。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的式(0)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含式(0)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的如另外的化合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含如另外的化合物部分所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的表E1或表E2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法和用途，其包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含表E1或表E2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌。结肠直肠癌是始于结肠或直肠的癌症。根据癌症发生的位置，这些癌症也可以称为结肠癌或直肠癌。结肠癌和直肠癌通常由于几个共同特征而被分组在一起。大多数结肠直肠癌开始于结肠或直肠内壁上的生长。结肠直肠癌(CRC)分型联合会根据基因表达数据将六个独立的分子分类系统统一为具有四个不同组的单一共识系统，称为共识分子亚型(CMS)。确定了CMS，并将其与表观基因组学、转录组学、微环境、遗传学、预后和临床特征相关联。CMS1亚型具有免疫原性和超突变性。CMS2肿瘤被WNT-β-连环蛋白途径激活，且通常与更高的总体存活率相关。CMS3以代谢癌表型为特征。CMS4癌症与最低存活率有关，并具有强大的间质基因特征。分子亚型CMS2和CMS4表现出最高水平的胚胎信号传导。11
在某些实施方案中，癌症是胃癌。胃癌是始于胃部的癌症。胃癌在多年间趋于缓慢发展。在真正的癌症发生之前，癌前变化通常出现在胃的内壁(粘膜)。这些早期变化很少引起症状，因此常常不被发现。胃癌的类型包括腺癌、淋巴瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、类癌瘤、鳞状细胞癌、小细胞癌和平滑肌肉瘤。癌症基因组图谱(TCGA)项目最近发现了胃癌的四种分子亚型：爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、微卫星不稳定性(MSI)、基因组稳定性(GS)和染色体不稳定性(CIN)。GS(基因组稳定性)和CIN(染色体不稳定性)分子亚型表现出最高水平的胚胎信号传导，如通过对胃癌亚型中的基因表达模式的综合分析所测量。12，13
在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在某些实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在某些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是睾丸癌。在某些实施方案中，癌症是肝癌。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌。
在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是B细胞淋巴瘤(例如，大B细胞淋巴瘤)。在某些实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤(例如，伯基特B细胞淋巴瘤)。在一些实施方案中，癌症是大细胞免疫母细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，癌症是白血病。在某些实施方案中，癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)(也称为急性髓样白血病、急性髓母细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或慢性髓性白血病(CML)(也称为慢性髓样白血病)。在某些实施方案中，癌症是AML。在一些实施方案中，癌症是选自以下的AML的亚型：未分化的急性髓母细胞白血病(M0)、最小成熟型急性髓母细胞白血病(M1)、成熟型急性髓母细胞白血病(M2)、急性早幼粒细胞白血病(APL)(M3)、急性髓单核细胞白血病(M4)、急性髓单核细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多症(M4eos)、急性单核细胞白血病(M5)、急性红细胞白血病(M6)和急性巨核母细胞白血病(M7)。在一些实施方案中，癌症是急性单核细胞白血病或急性淋巴细胞白血病(例如，B细胞急性淋巴细胞白血病)。在一些实施方案中，癌症是急性淋巴母细胞白血病(例如，B细胞急性淋巴母细胞白血病或T细胞急性淋巴母细胞白血病)。
在一些实施方案中，癌症是骨髓瘤。在某些实施方案中，浆细胞瘤。在某些实施方案中，癌症是局限性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是髓外骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，癌症是B细胞骨髓瘤。
在一些实施方案中，癌症是小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是小细胞癌(燕麦细胞癌)。在一些实施方案中，癌症是联合小细胞癌。
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是原位导管癌(DCIS)。在一些实施方案中，癌症是浸润性导管癌(IDC)。在一些实施方案中，癌症是乳腺管状癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺髓样癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺粘液癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺乳头状癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺筛状癌。在一些实施方案中，癌症是浸润性小叶癌(ILC)。在一个实施方案中，癌症是炎性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是原位小叶癌(LCIS)。在某些实施方案中，癌症是男性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌的分子亚型。在一些实施方案中，癌症是乳头佩吉特病。在一些实施方案中，癌症是乳腺的叶状肿瘤。在某些实施方案中，癌症是转移性乳腺癌。
在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌、胃癌、胃肠道间质瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、睾丸癌、前列腺癌、肝癌或子宫内膜癌。在某些实施方案中，癌症是白血病(例如，急性髓样白血病)。在某些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，受试者需要再生医学或疗法。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、皮肤癌、CNS、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤和霍奇金病。
在某些实施方案中，已经向受试者施用另外的疗法。在某些实施方案中，进一步向受试者施用(共同施用)另外的疗法(例如，在施用本文所述的化合物或组合物之前、同时和/或之后)。另外的疗法不同于本文所述的化合物或组合物。在某些实施方案中，与在本文所述的方法或用途中与本文所述的化合物或组合物共同施用(例如，之前、同时和/或之后)相比，单独的另外的疗法是无效的或有效性较低。
在一些实施方案中，另外的疗法是放射。在一些实施方案中，放射是分次放射。在一些实施方案中，另外的疗法是手术。在一些实施方案中，另外的疗法是器官移植。在一些实施方案中，另外的疗法是肾移植。在一些实施方案中，另外的疗法是骨髓移植。在一些实施方案中，另外的疗法是肺移植。在一些实施方案中，另外的疗法是T细胞替代疗法。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗有此需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物，和另外的药剂。在一些实施方案中，另外的药剂在本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物之前、同时或之后施用。
在某些实施方案中，已经向受试者施用另外的药剂。在某些实施方案中，进一步向受试者施用(共同施用)另外的药剂(例如，在施用本文所述的化合物或组合物之前、同时和/或之后)。另外的药剂不同于本文所述的化合物或组合物。在某些实施方案中，与在本文所述的方法或用途中与本文所述的化合物或组合物共同施用(例如，之前、同时和/或之后)相比，单独的另外的疗法是无效的或有效性较低。
实现有效量所需的本公开的化合物的确切量将根据例如受试者的物种、年龄和总体状况、副作用或病症的严重性、本公开的特定化合物的身份、施用模式等而随受试者变化。
有效量可以包括在单剂量(例如，单次口服剂量)或多剂量(例如，多次口服剂量)中。在某些实施方案中，当将多剂量施用于受试者或应用于生物样品、组织或细胞时，多剂量中的任何两个剂量包含不同或基本上相同量的本文所述的剂。
在某些实施方案中，当将多剂量施用于受试者或应用于组织或细胞时，将多剂量施用于受试者或将多剂量应用于组织或细胞的频率为一天三次剂量、一天两次剂量、一天一次剂量、每隔一天一次剂量、每三天一次剂量、每周一次剂量、每两周一次剂量、每三周一次剂量或每四周或更长时间一次剂量。在某些实施方案中，当将多剂量施用于受试者或应用于生物样品、组织或细胞时，多剂量的第一剂量与最后一个剂量之间的持续时间为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或是受试者、组织或细胞的寿命。在某些实施方案中，多剂量的第一剂量与最后一个剂量之间的持续时间为三个月、六个月或一年。在某些实施方案中，多剂量的第一剂量与最后一个剂量之间的持续时间为受试者、组织或细胞的寿命。
本文所述化合物或组合物中的任一种可以治疗有效量施用。在一些实施方案中，所述方法和用途涉及施用本文所述的化合物或包含所述化合物中的任一种的组合物以在受试者的特定部位实现所需量(例如，治疗有效量)的化合物。在一些实施方案中，所述方法和用途涉及施用本文所述的化合物或包含所述化合物中的任一种的组合物以在受试者的肿瘤部位实现所需量(例如，治疗有效量)的化合物。
可以适当地调整剂量以达到化合物的局部所需水平。
“剂量(Dose)”和“剂量(dosage)”在本文中可互换使用。在一些实施方案中，施用于受试者的化合物的量为约0.1μg至1μg、0.001mg至0.01mg、0.01mg至0.1mg、0.1mg至1mg、1mg至3mg、3mg至10mg、10mg至30mg、30mg至100mg、100mg至300mg、300mg至1,000mg或1g至10g(包括端值)本文所述的本公开化合物。在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括1mg至3mg(包括端值)本文所述的本公开化合物。在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括3mg至10mg(包括端值)本文所述的本公开化合物。
在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括10mg至30mg(包括端值)本文所述的本公开化合物。在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括30mg至100mg(包括端值)本文所述的本公开化合物。
在一些实施方案中，向受试者施用初始剂量的本文所述化合物或组合物中的任一种，然后施用一个或多个另外剂量的本文所述化合物或组合物中的任一种。在一些实施方案中，与一个或多个另外的剂量相比，初始剂量可以包含不同量的本文所述化合物中的任一种。在一些实施方案中，与一个或多个另外的剂量相比，初始剂量是更高的剂量(例如，含有更多的本文所述化合物中的任一种)。
如本文所述的剂量范围为向成人施用所提供的化合物或组合物提供了指导。例如向儿童或青少年施用的量可由医疗从业者或本领域技术人员确定，并且可低于向成年人施用的量或与向成年人施用的量相同。在某些实施方案中，本文所述的剂量是对体重为70kg的成年人的剂量。
例如，可以通过测定一个或多个癌细胞的生长、复制、增殖、转移和/或基因表达谱来测量治疗癌症的功效。因此，有效量是临床医生认为在毒理学上可耐受但有效的量。
不受特定理论的束缚，认为本文公开的化合物诱导胚胎细胞和/或表现出胚胎细胞特征的细胞的分化，和/或诱导成体干细胞和/或表现出成体干细胞特征的细胞的分化。在一些实施方案中，本文公开的方法和用途涉及将本文所述的化合物或组合物中的任一种以有效量施用于需要再生医学或再生疗法的受试者。在一些实施方案中，受试者需要恢复或改善功能障碍或受损的细胞、组织和/或器官的一种或多种生物学功能。在一些实施方案中，受试者需要组织工程化和器官再生。在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物再生或分化可能受损的细胞、组织和/或器官。在一些实施方案中，受试者经历了脑损伤(例如，脑组织或细胞的损伤或损害)和/或中枢神经系统的损伤(例如，中枢神经系统的组织或细胞的损伤或损害)并且需要修复所述组织或细胞。在一些实施方案中，受试者经历了心脏损伤(例如，心脏组织或细胞的损伤或损害)，并且需要修复所述组织或细胞。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物中的任一者的施用是通过口服施用、静脉内施用(例如全身静脉内注射)、肠胃外施用、皮下施用、肌内施用、粘膜施用、经皮施用、皮内施用、阴道内施用、腹膜内施用、局部施用、鼻腔施用、颊部施用、舌下施用；通过经血液和/或淋巴供应的气管内区域施用、和/或直接施用到受累及的部位。
另外的方法和用途
本公开还提供了使细胞与有效量的本公开的化合物(例如，式(0)或(I)的化合物，如另外的化合物部分所述的化合物，表E1、E2或E3的化合物，或如本文另外提供的化合物)接触。本公开还提供了用于使细胞与有效量的本公开的化合物接触的用途。在某些方面，所述用途和方法抑制肿瘤生长、再生或分化一个或多个细胞、防止转移、杀伤癌细胞、降低一个或多个细胞的胚胎特性或成体干细胞特性、降低细胞活力和/或防止细胞增殖。
本公开还提供了调节细胞、组织或生物样品的NAMPT的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了抑制细胞、组织或生物样品的NAMPT的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了调节细胞、组织或生物样品的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了抑制细胞、组织或生物样品的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了调节细胞、组织或生物样品的烟酰胺单核苷酸的产生的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了抑制细胞、组织或生物样品的烟酰胺单核苷酸的产生的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了降低细胞、组织或生物样品的炎性细胞浸润的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了降低细胞、组织或生物样品的细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了调节细胞、组织或生物样品的细胞代谢活性或状态的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了降低细胞、组织或生物样品的细胞代谢活性或状态的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了调节细胞、组织或生物样品的细胞代谢的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了降低细胞、组织或生物样品的细胞代谢的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了调节细胞、组织或生物样品的炎性活性的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了降低细胞、组织或生物样品的炎性活性的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了调节细胞、组织或生物样品的NAMPT信号传导的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了降低细胞、组织或生物样品的NAMPT信号传导的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了调节细胞、组织或生物样品的NAMPT途径的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
本公开还提供了抑制细胞、组织或生物样品的NAMPT途径的方法，所述方法包括使细胞、组织或生物样品与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或本文公开的组合物接触。
在一些实施方案中，本文所述化合物中的任一种在体内例如在生物体中与细胞接触。在一些实施方案中，本文所述化合物中的任一种在体外例如在细胞培养物中与细胞接触。在一些实施方案中，本文所述化合物中的任一种与细胞离体接触，这意味着在接触之前将细胞从生物体中移出。对于本领域技术人员显而易见的是，术语细胞可用于指代单个细胞以及细胞群。在一些实施方案中，使细胞群与本文所述化合物中的任一种接触，以再生或分化细胞群中的一个或多个细胞。在一些实施方案中，使细胞群与本文所述化合物中的任一种接触以用于个体化用药，例如用于诊断和/或治疗目的。
通常，本领域已知的任何细胞均可用于本文所述的方法和用途。在一些实施方案中，细胞是细胞系的细胞。在一些实施方案中，细胞获自生物体，诸如受试者。在一些实施方案中，细胞是癌细胞(例如，癌症干细胞)。在一些实施方案中，细胞是干细胞。在一些实施方案中，细胞是成体干细胞。在一些实施方案中，细胞是胚胎干细胞。在一些实施方案中，细胞是诱导性多能干细胞。在一些实施方案中，细胞是神经细胞，诸如神经干细胞。在一些实施方案中，细胞是成体干细胞，诸如胃干细胞或肠干细胞。
在一些实施方案中，所述方法和用途还包括抑制细胞生长。在某些实施方案中，所述方法和用途包括使细胞与本文所述的化合物或组合物接触以杀伤细胞、降低细胞活力和/或防止细胞增殖。在一些实施方案中，所述方法和用途包括使细胞与本文所述的化合物或组合物接触以防止转移或抑制肿瘤生长。在某些实施方案中，所述方法和用途包括使细胞与本文所述的化合物或组合物接触以再生或分化一个或多个细胞。在某些实施方案中，所述方法和用途包括使细胞与本文所述的化合物或组合物接触以降低一个或多个细胞的胚胎特性或成体干细胞特性。在其他实施方案中，所述方法和用途包括杀伤细胞。在一些实施方案中，所述方法和用途包括降低细胞活力。在一些实施方案中，所述方法和用途包括防止细胞增殖。在一些实施方案中，细胞是干细胞。在一些实施方案中，细胞选自由癌症干细胞、胚胎干细胞、诱导性多能干细胞、神经干细胞、分化的癌细胞或成体干细胞组成的组。在某些实施方案中，细胞是癌症干细胞。在某些实施方案中，细胞是胚胎干细胞。在某些实施方案中，细胞是成体干细胞。在某些实施方案中，本公开提供了用有效量的本公开的化合物抑制细胞生长和/或杀伤细胞的方法和用途。在某些方面，抑制细胞生长和/或杀伤细胞可用于治疗包括癌症的增生性疾病。
在一些实施方案中，所述方法和用途还包括测量或评估细胞的一种或多种胚胎特性的水平。在一些实施方案中，在使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触后，评估细胞的一种或多种胚胎特性的水平。在一些实施方案中，将细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触之后的一种或多种胚胎特性的水平与参考样品中的或细胞与化合物或组合物接触之前的一种或多种胚胎特性的水平进行比较。在一些实施方案中，细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种的接触降低细胞的一种或多种胚胎特性。在一些方面，本文所述的方法和用途可用于确定细胞是否对用本文所述的化合物或组合物的治疗敏感。在一些实施方案中，如果在使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触后降低了一种或多种胚胎特性的水平，则确定所述细胞对用所述化合物或组合物的治疗是敏感的。在一些实施方案中，如果在使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触后降低了一种或多种胚胎特性的水平，则确定所述化合物或组合物是用于与细胞相关的疾病或病症的候选物。
在一些实施方案中，所述方法和用途还包括测量或评估细胞的一种或多种成体干细胞特性的水平。在一些实施方案中，在使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触后，评估细胞的一种或多种成体干细胞特性的水平。在一些实施方案中，将细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触后的一种或多种成体干细胞特性的水平与参考样品中的或细胞与化合物或组合物接触之前的一种或多种成体干细胞特性的水平进行比较。在一些实施方案中，细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种的接触降低细胞的一种或多种成体干细胞特性。在一些方面，本文所述的方法和用途可用于确定细胞是否对用本文所述的化合物或组合物的治疗敏感。在一些实施方案中，如果在使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触后降低了一种或多种成体干细胞特性的水平，则确定所述细胞对用所述化合物或组合物的治疗是敏感的。在一些实施方案中，如果在使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触后降低了一种或多种成体干细胞特性的水平，则确定所述化合物或组合物是用于与细胞相关的疾病或病症的候选物。
在一些实施方案中，本文所述的方法和用途可用于再生医学。在一些实施方案中，使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触以促进细胞的分化和/或一种或多种胚胎特性的丧失。在一些实施方案中，使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触以促进细胞的分化和/或一种或多种成体干细胞特性的丧失。在一些实施方案中，使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触以促进细胞的再生能力。在一些实施方案中，使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触增强细胞的再生能力。在一些实施方案中，使细胞与本文所述化合物或组合物中的任一种接触再生细胞群，诸如组织或器官。在一些实施方案中，可以将再生的细胞群(诸如组织或器官)施用于或植入受试者中。在一些实施方案中，受试者是从其获得细胞的相同受试者。在一些实施方案中，受试者是从其获得细胞的不同受试者(例如自体移植)。在一些实施方案中，受试者是从其获得细胞的不同受试者，但是属于相同物种(例如，同种异体移植)。在一些实施方案中，受试者是从其获得细胞的不同受试者，并且属于不同物种(例如异种移植)。
实施例
为了更充分地理解本公开，列出以下实施例。提供本申请中描述的合成和生物学实施例以说明本文提供的化合物、药物组合物、方法和用途，并且不以任何方式解释为限制其范围。
使用以下缩写：乙腈(ACN)；二氯甲烷(DCM)；乙酸乙酯(EtOAc)；小时(h)；反应混合物(RM)；保留时间(Rt)；室温(RT)。
实施例1.合成和表征
根据以下所示的4种不同方案(方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11)制备以下化合物。化合物I-402、I-403、I-404、I-406、I-410、I-411、I-412、I-417、I-421、I-429、I-430、I-444、I-446、I-447、I-448、I-449、I-453、I-454、I-458、I-459、I-460、I-503、I-510、I-517、I-610、I-619、I-620和I-652根据方案1合成。化合物I-319和I-484根据方案2合成。化合物I-330和I-389根据方案3合成。化合物I-353、I-354、I-355、I-390、I-392、I-393、I-394、I-395、I-396、I-397、I-425、I-428、I-436、I-445、I-455、I-456、I-457、I-331、I-481、I-496、I-511、I-605和I-658根据方案4合成。
使用的不同LC-MS和制备型HPLC方法如下所述。
方法1(LC-MS)：2min_low_3_97_BEH：LC/MS系统：Acquity UPLC结合SQD质谱仪；柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm内径，1.7μm填料直径)；流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：0.0min 97％A，3％B，流率0.9ml/min；1.5min3％A，97％B，流率0.9ml/min；1.9min 3％A，97％B，流率0.9ml/min；2.0min 97％A，3％B，流率0.05ml/min；柱温：40℃；紫外线检测：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1000AMU。
方法2(LC-MS)：2min_high_3_97_BEH：LC/MS系统：Acquity UPLC结合SQD质谱仪；柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm内径，1.7μm填料直径)；流动相A：10mM碳酸氢铵的水性溶液(用氨水调节至pH 10)，流动相B：乙腈；梯度：0.0min 97％A，3％B，流率0.9ml/min；1.5min 3％A，97％B，流率0.9ml/min；1.9min 3％A，97％B，流率0.9ml/min；2.0min97％A，3％B，流率0.05ml/min；柱温：40℃；紫外线检测：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1500AMU。
方法3(LC-MS)：4min_low_3_97_BEH：LC/MS系统：Acquity UPLC结合SQD质谱仪；柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm内径，1.7μm填料直径)；流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：0.0min 97％A，3％B，流率0.9ml/min；3.2min97％A，3％B，流率0.9ml/min；3.9min 3％A，97％B，流率0.9ml/min；4.0min 97％A，3％B，流率0.05ml/min；柱温：40℃；紫外线检测：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1500AMU。
方法4(LC-MS)：4min_high_3_97_BEH：LC/MS系统：Acquity UPLC结合SQD质谱仪；柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm内径，1.7μm填料直径)；流动相A：10mM碳酸氢铵的水性溶液(用氨水调节至pH 10)，流动相B：乙腈；梯度：0.0min 95％A，5％B，流率0.5ml/min；3.0min 95％A，5％B，流率0.5ml/min；17.50min 5％A，95％B，流率0.5ml/min；19.00min 5％A，95％B，流率0.5ml/min；19.50min 95％A，5％B，流率0.5ml/min；20.00min95％A，5％B，流率0.5ml/min；柱温：40℃；紫外线检测：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1500AMU。
方法5(LC-MS)：12min_low_3_97_BEH：LC/MS系统：Acquity UPLC结合SQD质谱仪；柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm内径，1.7μm填料直径)；流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：0.0min 97％A，3％B，流率0.9ml/min；1.5min97％A，3％B，流率0.9ml/min；11.5min 3％A，97％B，流率0.9ml/min；12.0min 97％A，3％B，流率0.05ml/min；柱温：40℃；紫外线检测：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1500AMU。
方法6(LC-MS)：12min_high_3_97_BEH：LC/MS系统：Acquity UPLC结合SQD质谱仪；柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm内径，1.7μm填料直径)；流动相A：10mM碳酸氢铵的水性溶液(用氨水调节至pH 10)，流动相B：乙腈；梯度：0.0min 97％A，3％B，流率0.9ml/min；1.5min 97％A，3％B，流率0.9ml/min；11.5min 3％A，97％B，流率0.9ml/min；12.0min97％A，3％B，流率0.05ml/min；柱温：40℃；紫外线检测：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1500AMU。
方法7(LC-MS)：(8min_lowpH_3_97_BEH)：LC/MS系统：Acquity UPLC结合SQD质谱仪；柱：Acquity UPLC BEH C18(100mm x 2.1mm内径，1.7μm填料直径)；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 97％A，3％B，流率0.6ml/min；0.5min 97％A，3％B，流率0.6ml/min；7.0min 3％A，97％B，流率0.6ml/min；7.5min 3％A，97％B，流率0.6ml/min；7.6min 97％A，3％B，流率0.6ml/min；8.0min 97％A，3％B，流率0.6ml/min；柱温：40℃；紫外线检测：210nm至400nm；MS条件：电离模式：正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1500AMU。
方法8(LC-MS)：(8min_high_pH_3_97_BEH)：LC/MS系统：Acquity UPLC结合SQD质谱仪；柱：Acquity UPLC BEH C18(100mm x 2.1mm内径，1.7μm填料直径)；流动相A：水+0.05％氨，流动相B：乙腈+0.05％氨；梯度：0.0min 97％A，3％B，流率0.6ml/min；0.5min97％A，3％B，流率0.6ml/min；7.0min 3％A，97％B，流率0.6ml/min；7.5min 3％A，97％B，流率0.6ml/min；7.6min 97％A，3％B，流率0.6ml/min；8.0min 97％A，3％B，流率0.6ml/min；柱温：40℃；紫外线检测：210nm至400nm；MS条件：电离模式：正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1500AMU。
LC-MS方法(制备型)：方法9(制备型HPIC)：C_high：LC/MS系统：带有QDa质谱仪的Waters质谱定向自动纯化系统；柱：带有XBridge C18 OBD保护盒(30x10mm，5μm)的XBridgeC18 OBD(30x150mm，5μm)；流动相A：10mM碳酸氢铵的水性溶液(用氨水调节至pH 10)，流动相B：乙腈；梯度：0.0min 97％A，3％B，流率50ml/min；1.0min 70％A，30％B，流率50ml/min；10.0min 20％A，80％B，流率50ml/min；10.5min 0％A，100％B，流率50ml/min；15.0min 0％A，100％B，流率50ml/min；柱温：40℃；紫外线检测：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：50至1200AMU。
LC-MS方法(制备型)：方法10(制备型HPLC)：C_low：LC/MS系统：带有QDa质谱仪的Waters质谱定向自动纯化系统；柱：带有XBridge C18 OBD保护盒(30x10mm，5μm)的XBridgeC18 OBD(30x150mm，5μm)；流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：0.0min 97％A，3％B，流率50ml/min；1.0min70％A，30％B，流率50ml/min；10.0min 20％A，80％B，流率50ml/min；10.5min 0％A，100％B，流率50ml/min；15.0min 0％A，100％B，流率50ml/min；柱温：40℃；紫外线检测：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：50至1200AM[U。
LC-MS方法11(制备型)：LC/MS系统：Agilent 1260 Infinity II(LC/MSD)；柱：XBridge C18(30x150mm，5μm)；流动相A：0.1％氢氧化铵水溶液，流动相B：乙腈；梯度：0.0min 60％A，40％B，流率50mL/min；0.8min 60％A，40％B，流率50mL/min；5.0min 35％A，65％B，流率50mL/min；5.01min 0％A，100％B，流率50mL/min；5.90min 0％A，100％B，流率50mL/min；5.95min 60％A，40％B；柱温：25℃；紫外线检测：200nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1000AMU。
LC-MS方法12(制备型)：LC/MS系统：Agilent 1260 Infinity II(LC/MSD)；柱：SunFire C18(30x150mm，5μm)；流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：乙腈；梯度：0.0min75％A，25％B，流率50mL/min；0.8min 75％A，25％B，流率50mL/min；5.0min 50％A，50％B，流率50mL/min；5.01min 0％A，100％B，流率50mL/min；5.90min 0％A，100％B，流率50mL/min；5.95min 75％A，25％B；柱温：25℃；紫外线检测：200nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1000AMU。
LC-MS方法13(分析型，12min_low_3_97_BEH)：LC/MS系统：Agilent 1290Infinity II LC/SFC结合Agilent Technologies 6540 UHDQ-TOF质谱仪；柱：AcquityUPLC BEH C18(50mm x 2.1mm内径，1.7μm填料直径)；流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：0.0min 97％A，3％B，流率0.5mL/min；9.5min 3％A，97％B，流率0.5mL/min；10min 0％A，100％B，流率0.5mL/min；11.95min 0％A，100％B，流率0.5mL/min；12.0min 97％A，3％B；柱温：40℃；紫外线检测：190nm至400nm；MS条件：电离模式：交替扫描正负电喷雾(ES+/ES-)；离子源：ESI；喷雾电压：3500V；扫描范围：100至1700AMU。
根据方案1合成。
Figure BDA0003720501120001711
步骤1：铃木(Suzuki)偶联
6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003720501120001712
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(10g，45.6mmol)和6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(11.8g，54.8mmol)在1,4-二噁烷(500mL)和水(50mL)的混合物中的溶液中加入K3PO4(29.1g，137mmol)。当加入Pd(dppf)Cl2xDCM(1.86g，2.28mmol)时，将反应混合物用氩气脱气5min。将反应混合物加热至70℃并搅拌过夜。冷却至RT后，加水(15ml)。分离水层，并将有机层真空浓缩。将剩余的残余物溶解在EtOAC中，并用NaHCO3的饱和溶液、然后盐水洗涤。将有机层真空浓缩，并将剩余的残余物用乙腈研磨，以得到呈棕色固体的6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(6.5g，63％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；m/z＝227.44(M+H)+
步骤2：水解
6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸的制备
Figure BDA0003720501120001721
向6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.5g，5.8mmol)在THF(50mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(1.3g，30mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。真空除去THF。另外将水层用水(500ml)稀释，并用1N HCl酸化至pH＝2。过滤收集所得沉淀，用MeOH洗涤并真空干燥以得到呈白色固体的6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸(1.1g，86％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.43min；m/z＝215.11(M+H)+
步骤3：酰胺化
6-(4-氨基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003720501120001731
向6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸(1.1g，4.9mmol)在干DMF(30mL)中的溶液中加入DIPEA(1.7mL，9.7mmol)、HATU(2.2g，5.9mmol)和3-吡啶基甲胺(0.48mL，4.9mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。
完全转化后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3、然后5％水性LiCl洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥并蒸发至干，以得到油状粗产物，将其另外从DCM中沉淀，以得到6-(4-氨基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(1.3g，69％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min；m/z＝207.18(M+H)+
步骤4：还原胺化
6-[4-(异丁基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003720501120001732
将6-(4-氨基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(200g，0.585mmol)、异丁醛(58.7μL，0.643mmol)、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(308mg，1.17mmol)和乙酸(催化量)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液加热回流过夜。将所得溶液冷却至RT并用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并真空浓缩，以得到粗品6-[4-(异丁基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(83mg)。将粗品原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.03min；m/z＝361.32(M+H)+
步骤5：酰化
6-[4-[异丁基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-403)的制备
Figure BDA0003720501120001741
在0℃(冰浴)下向6-[4-(异丁基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(40.0mg，0.04mmol)在干DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(24.8μL，0.16mmol)，然后加入丙酰氯(7.74μL，0.08mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌5min，然后在RT下搅拌过夜直至完全转化。真空除去溶剂。通过制备型HPLC(方法9)纯化所得粗品，得到呈黄色糊状物的6-[4-[异丁基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(4.91mg，27％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.85min；m/z＝417.27(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85(d，J＝6.71Hz，6H)0.93(t，J＝7.35Hz，3H)1.60-1.70(m，1H)2.08(br.s.，2H)3.55(d，J＝7.63Hz，2H)4.55(d，J＝5.80Hz，2H)7.38(dd，J＝4.88，7.63Hz，1H)7.45(d，J＝8.54Hz，2H)7.74-7.79(m，1H)8.13(d，J＝8.55Hz，1H)8.21(d，J＝8.54Hz，2H)8.30-8.35(m，1H)8.48(dd，J＝1.53，4.58Hz，1H)8.59(d，J＝1.83Hz，1H)9.13(d，J＝1.83Hz，1H)9.33(t，J＝5.94Hz，1H)。
化合物I-402、I-404、I-406、I-410、I-411、I-412、I-417、I-421、I-429、I-430、I-444、I-446、I-447、I-448、I-449、I-453、I-454、I-458、I-459和I-460按照方案1和对应的步骤1至5合成。
4-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(I-402)的制备
Figure BDA0003720501120001751
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈黄色糊状物的4-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基-甲基)苯甲酰胺(15mg，23％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.88min；m/z＝402.24(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]0.84(d，J＝6.72Hz，6H)1.63(dt，J＝13.63，7.00Hz，1H)1.80(br.s.，3H)3.53(d，J＝7.46Hz，2H)4.51(d，J＝5.99Hz，2H)7.35(ddd，J＝7.86，4.80，0.67Hz，1H)7.42(d，J＝8.07Hz，2H)7.73(dt，J＝7.89，1.93Hz，1H)7.77-7.85(m，4H)7.94-8.03(m，2H)8.45(dd，J＝4.77，1.71Hz，1H)8.56(d，J＝1.83Hz，1H)9.17(t，J＝5.93Hz，1H)。
6-[4-[异丁基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-404)的制备
Figure BDA0003720501120001752
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈黄色糊状物的6-[4-[异丁基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(2.61mg，17％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.58min；m/z＝403.26(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85(d，J＝6.71Hz，6H)1.23(s，3H)1.60-1.69(m，1H)3.56(d，J＝7.32Hz，2H)4.55(d，J＝5.80Hz，2H)7.35-7.40(m，1H)7.47(d，J＝8.24Hz，2H)7.72-7.80(m，1H)8.14(d，J＝8.24Hz，1H)8.21(d，J＝8.55Hz，2H)8.33(dd，J＝2.44，8.24Hz，1H)8.45-8.51(m，1H)8.59(d，J＝1.83Hz，1H)9.13(d，J＝1.83Hz，1H)9.34(t，J＝8.89Hz，1H)。
6-[4-[丙酰基(丙基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-410)的制备
Figure BDA0003720501120001761
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈黄色油状物的6-[4-[丙酰基(丙基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(2.2mg，7％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.56min；m/z＝403.26(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.83(t，J＝7.48Hz，3H)0.93(t，J＝7.32Hz，3H)1.37-1.49(m，2H)2.05(br.s.，2H)3.60-3.66(m，2H)4.55(d，J＝5.80Hz，2H)7.37(dd，J＝4.88，7.63Hz，1H)7.43(d，J＝8.24Hz，2H)7.76(d，J＝7.93Hz，1H)8.13(d，J＝8.24Hz，1H)8.22(d，J＝8.24Hz，2H)8.33(dd，J＝2.29，8.39Hz，1H)8.47(dd，J＝1.37，4.73Hz，1H)8.59(d，J＝1.83Hz，1H)9.14(d，J＝1.83Hz，1H)9.36(t，J＝5.95Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(丁基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-411)的制备
Figure BDA0003720501120001771
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈黄色油状物的6-[4-[乙酰基(丁基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(2.0mg，14％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.59min；m/z＝403.26(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.84(t，J＝7.32Hz，3H)1.20-1.31(m，2H)1.34-1.45(m，2H)1.80(br.s.，3H)3.67(t，J＝7.48Hz，2H)4.55(d，J＝5.80Hz，2H)7.37(dd，J＝4.88，7.32Hz，1H)7.44(d，J＝8.24Hz，2H)7.72-7.81(m，1H)8.14(d，J＝8.24Hz，1H)8.22(d，J＝8.24Hz，2H)8.33(dd，J＝2.29，8.39Hz，1H)8.47(dd，J＝1.53，4.88Hz，1H)8.59(d，J＝1.83Hz，1H)9.14(d，J＝1.83Hz，1H)9.36(t，J＝5.80Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基-[(3，3-二氟环丁基)甲基]氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-412)的制备
Figure BDA0003720501120001772
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色糊状物的6-[4-[乙酰基-[(3，3-二氟环丁基)甲基]氨基]-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(1.4mg，3％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.54min；m/z＝451.23(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.80(br.s.，3H)2.18-2.29(m，4H)2.54-2.60(m，1H)3.85(d，J＝6.71Hz，2H)4.55(d，J＝5.80Hz，2H)7.38(dd，J＝7.93，4.88Hz，1H)7.46(d，J＝8.24Hz，2H)7.76(d，J＝7.93Hz，1H)8.15(d，J＝8.24Hz，1H)8.23(d，J＝8.55Hz，2H)8.33(dd，J＝8.39，2.29Hz，1H)8.48(dd，J＝4.88，1.53Hz，1H)8.59(d，J＝1.83Hz，1H)9.14(d，J＝2.14Hz，1H)9.34(t，J＝5.80Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-421)的制备
Figure BDA0003720501120001781
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈黄色糊状物的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(2mg，4％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.36min；m/z＝401.25(M+H)+
1H-NMR(600MHz，DMSO-dd6)：δ[ppm]＝0.04-0.09(m，2H)0.36-0.41(m，2H)0.90(br.s.，1H)1.81(br.s.，3H)3.55(d，J＝7.15Hz，2H)4.55(d，J＝5.69Hz，2H)7.38(dd，J＝7.70，4.58Hz，1H)7.47(d，J＝7.89Hz，2H)7.77(d，J＝7.52Hz，1H)8.15(d，J＝8.62Hz，1H)8.23(d，J＝8.07Hz，2H)8.33(dd，J＝8.25，2.38Hz，1H)8.48(d，J＝3.30Hz，1H)8.59(s，1H)9.14(d，J＝1.83Hz，1H)9.34(t，J＝5.78Hz，1H)。
N-[2-[N-丙酰基-4-[4-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)苯基]苯胺基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(I-417)的制备
Figure BDA0003720501120001782
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色固体的N-[2-[N-丙酰基-4-[4-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)苯基]苯胺基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3mg，4％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.99min；m/z＝503.42(M+H)+
1H-NMR(600MHz，DMSO-dd6)：δ[ppm]＝0.93(br.s.，3H)1.32(s，9H)2.02(br.s.，2H)3.08(d，J＝6.05Hz，2H)3.67(t，J＝6.33Hz，2H)4.53(d，J＝5.87Hz，2H)6.87(br.s.，1H)7.37(dd，J＝7.70，4.77Hz，1H)7.45(d，J＝7.70Hz，2H)7.75(d，J＝7.70Hz，1H)7.82(dd，J＝12.93，8.34Hz，4H)8.00(d，J＝8.44Hz，2H)8.42-8.50(m，1H)8.58(d，J＝2.20Hz，1H)，9.10-9.21(t，1H)。
6-[4-[乙酰基(乙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-429)的制备
Figure BDA0003720501120001791
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(乙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(18mg，29％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.28min；m/z＝403.16(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-dd6)：δ[ppm]＝1.03(t，J＝7.18Hz，3H)1.66(s，3H)2.27(s，3H)2.53(s，3H)3.21(m，1H)3.93(m，1H)4.51(d，J＝5.58Hz，2H)7.19(dd，J＝7.78，5.03Hz，1H)7.33(d，J＝8.09Hz，1H)7.63(dd，J＝7.78，1.80Hz，1H)8.04(dd，J＝8.54，2.29Hz，1H)8.13(dd，J＝8.21，0.94Hz，1H)8.17(d，J＝2.19Hz，1H)8.31-8.35(m，2H)9.13(dd，J＝2.36，0.93Hz，1H)9.21(t，J＝5.58Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(乙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-430)的制备
Figure BDA0003720501120001801
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(乙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(15mg，25％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.17min；m/z＝389.16(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-dd6)：δ[ppm]＝1.03(t，J＝7.25Hz，3H)1.66(s，3H)2.27(s，3H)3.21(m，1H)3.93(m，1H)4.54(d，J＝5.96Hz，2H)7.33(d，J＝7.98Hz，1H)7.37(ddd，J＝7.98，4.92，0.85Hz，1H)7.75(dd，J＝7.85Hz，1H)8.04(dd，J＝8.41，2.38Hz，1H)8.13(dd，J＝8.39，0.85Hz，1H)8.17(d，J＝81.94Hz，1H)8.32(dd，J＝8.45，2.38Hz，1H)8.47(dd，J＝4.89，1.60Hz，1H)8.58(d，J＝2.31Hz，1H)9.12(dd，J＝2.38，0.85Hz，1H)9.32(t，J＝5.96Hz，1H)。
4-[4-(二异丁基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(I-406)的制备
Figure BDA0003720501120001802
在按照方案1制备4′-(N-异丁基丙酰胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)-[1，1′-联苯]-4-甲酰胺的过程中分离出I-406。通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈黄色糊状物4-[4-(二异丁基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(13mg，0.2％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝6.00min；m/z＝416.37(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-dd6)：d[ppm]0.87(d，J＝6.72Hz，12H)2.01(dt，J＝13.48，6.89Hz，2H)3.20(d，J＝7.21Hz，4H)4.49(d，J＝5.75Hz，2H)6.73(d，J＝8.93Hz，2H)7.35(dd，J＝7.95，4.77Hz，1H)7.53(d，J＝8.93Hz，2H)7.62-7.76(m，3H)7.89(d，J＝8.44Hz，2H)8.45(dd，J＝4.77，1.59Hz，1H)8.55(d，J＝1.96Hz，1H)9.05(t，J＝5.93Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-吡啶-3-甲酰胺(I-446)的制备
Figure BDA0003720501120001811
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈橙色糊状物的6-[4-[乙酰基(丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2mg，4％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.58min；m/z＝417.21(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-dd6)：δ[ppm]＝0.84(t，J＝7.40Hz，3H)1.41-1.51(m，2H)1.67(s，3H)2.28(s，3H)2.53(s，3H)3.04-3.12(m，1H)3.85-3.93(m，1H)4.52(d，J＝5.43Hz，2H)7.20(dd，J＝5.08，7.90Hz，1H)7.33(d，J＝8.30Hz，1H)7.63(d，J＝7.28Hz，1H)8.04(d，J＝7.28Hz，1H)8.13(d，J＝8.00Hz，1H)8.17(s，1H)8.32-8.36(m，2H)9.15(d，J＝1.63Hz，1H)9.22(t，J＝5.46Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-454)的制备
Figure BDA0003720501120001821
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用乙醚另外研磨，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(14mg，21％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.85min；m/z＝431.16(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.87(dd，J＝6.61，16.81Hz，6H)，1.62-1.77(m，1H)，1.68(s，3H)2.27(s，3H)2.52(s，3H)，2.86(dd，J＝5.80，13.20Hz，1H)，3.90(dd，J＝8.90，13.20Hz，1H)，4.51(d，J＝5.81Hz，2H)，7.15-7.24(m，1H)，7.33(d，J＝8.17Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.44，7.88，1H)8.04(dd，J＝1.91，8.10，1H)，8.09-8.18(m，2H)8.30-8.36(m，2H)，9.12(d，J＝1.90Hz，1H)，9.21(t，J＝5.28Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丁基甲基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-453)的制备
Figure BDA0003720501120001822
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用乙醚另外研磨，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(环丁基甲基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(19mg，23％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.72min；m/z＝415.13(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.50-1.65(m，2H)，1.67-1.94(m，7H)，2.35(q，J＝7.78，1H)，3.73(d，J＝7.42Hz，2H)，4.53(d，J＝5.81Hz，2H)，7.32-7.43(m，3H)，7.75(dt，J＝1.83，7.85Hz，1H)，8.12(d，J＝8.37Hz，1H)，8.37(d，J＝8.37，2H)，8.31(dd，J＝2.33，8.37Hz，1H)，8.46(dd，J＝1.55，4.77Hz，1H)，8.58(d，J＝1.65，1H)，9.12(d，J＝2.03Hz，1H)，9.32(t，J＝5.72Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-447)的制备
Figure BDA0003720501120001831
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用乙醚另外研磨，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(6mg，14％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.75min；m/z＝417.16(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.78(s，3H)，3.07(m，1H)，4.01(d，J＝7.41Hz，2H)，4.18(t，J＝6.19Hz，1H)，4.48-4.57(m，2H)，7.37(dd，J＝7.82，4.77Hz，1H)，7.42(d，J＝8.21Hz，2H)，7.76(d，J＝8.21，1H)，8.15(d，J＝8.02Hz，1H)，8.22(d，J＝8.21Hz，2H)，8.33(dd，J＝8.34，2.04Hz，1H)，8.47(d，J＝4.72，1H)，8.59(s，1H)，9.14(d，J＝2.01Hz，1H)，9.33(t，J＝6.31Hz，1H)。
N-[2-[N-乙酰基-4-[5-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(I-448)的制备
Figure BDA0003720501120001841
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用乙醚另外研磨，得到N-[2-[N-乙酰基-4-[5-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(6mg，13％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.44min；m/z＝490.20(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(s，9H)，1.78(s，3H)，3.07(bs，2H)，3.68(bs，2H)，4.54(d，J＝5.10Hz，2H)，6.87(bs，1H)，7.37(m，1H)，7.48(d，J＝6.85Hz，2H)，7.76(d，J＝7.19，1H)，8.14(d，J＝7.92Hz，1H)，8.21(d，J＝7.39Hz，2H)，8.32(d，J＝7.74Hz，1H)，8.47(d，J＝3.69，1H)，8.59(s，1H)，9.13(s，1H)，9.32(t，J＝5.10Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(乙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-444)的制备
Figure BDA0003720501120001842
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用丙酮另外研磨，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(乙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(27mg，23％)。
m.p.＝96.3&120.4℃(多晶型物的混合物)
LC-MS(方法8)：Rt＝3.51min；m/z＝423.14(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.04(d，J＝7.21Hz，3H)，1.72(s，3H)，2.54(s，3H)，3.39(m，1H)，3.88(m，1H)，4.52(d，J＝5.77Hz，2H)，7.21(dd，J＝7.46，5.04Hz，1H)，7.62-7.64(m，2H)，8.22-8.26(m，2H)，8.32-8.39(m，2H)，8.41(d，J＝1.65Hz，1H)，9.16(d，J＝1.65Hz，1H)，9.25(t，J＝5.77Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(2，2-二氟乙基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-449)的制备
Figure BDA0003720501120001851
此化合物按照方案1制备*。通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用丙酮另外研磨，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(乙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(16mg，24％)。
m.p.＝155.5℃
LC-MS(方法8)：Rt＝3.32min；m/z＝425.14(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.86(s，3H)，2.53(s，3H)，4.07(t，J＝14.51Hz，2H)，4.51(d，J＝5.41Hz，2H)，6.18(t，J＝54.90Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.31，5.19Hz，1H)，7.50(d，J＝7.55Hz，2H)，7.64(d，J＝7.55Hz，1H)，8.15(d，J＝8.29Hz，1H)，8.24(d，J＝8.01Hz，2H)，8.32-8.37(m，2H)9.15(s，1H)，9.22(t，J＝5.41Hz，1H)。
*方案1中所述的还原胺化步骤由以下程序替代：将6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.438mmol)、1-乙氧基-2，2-二氟-乙醇(61.3mg，0.486mmol)和分子筛(4A°，50mg)在甲苯(10mL)中的混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并重新溶解在1，2-二氯乙烷(10.0mL)中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(416mg，1.96mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。然后将其用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到粗残余物，将其通过柱色谱法(60％EtOAc于环己烷中)纯化以得到呈灰白色固体的6-[4-(2，2-二氟乙基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(45mg，35％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min；m/z＝293.03(M+H)+
6-[4-[乙酰基(丙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-458)的制备
Figure BDA0003720501120001861
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色泡沫的6-[4-[乙酰基(丙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(27mg，50％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.84min；m/z＝437.16(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.83(t，J＝7.30Hz，3H)，1.44(sxt，J＝7.30Hz，2H)，1.71(s，3H)，2.52(s，3H)，3.18-3.31(m，1H)，3.74-3.86(m，1H)，4.50(d，J＝5.65Hz，2H)，7.19(dd，J＝4.98，7.82Hz，1H)，7.59-7.66(m，2H)，8.22(dd，J＝1.95，8.25Hz，2H)，8.31-8.41(m，3H)，9.15(d，J＝1.93Hz，1H)，9.24(t，J＝5.80Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-459)的制备
Figure BDA0003720501120001862
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色泡沫的6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(26mg，49％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝4.10min；m/z＝451.15(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.87(dd，J＝6.82，8.30Hz，6H)，1.61-1.74(m，1H)，1.73(s，3H)，2.52(s，3H)，3.00-3.09(m，1H)，3.75-3.86(m，1H)，4.50(d，J＝5.36Hz，2H)，7.19(dd，J＝4.86，7.52Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.13，7.75Hz，2H)，8.21(dd，J＝2.03，8.14Hz，2H)，8.31-8.41(m，3H)，9.14(d，J＝2.01Hz，1H)，9.24(t，J＝6.34Hz，1H)。
4-[3-氯-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]苯甲酰胺(I-460)的制备
Figure BDA0003720501120001871
用MeOH/乙醚研磨，得到呈白色固体的4-[3-氯-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]苯甲酰胺(25mg，38％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.94min；m/z＝422.15(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.93(t，J＝7.36Hz，3H)，1.93(bs，2H)，2.52(s，3H)，3.09(s，3H)，4.49(d，J＝5.40Hz，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.59(d，J＝7.56Hz，1H)，7.63(d，J＝8.36Hz，1H)，7.82(d，J＝8.12Hz，1H)，7.87(d，J＝8.08Hz，1H)，7.98-8.03(m，3H)，8.32(d，J＝4.04Hz，1H)，9.08(t，J＝6.24Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-503)
Figure BDA0003720501120001881
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于EtOAc中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(24mg，35％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.86min；m/z＝431.16(M+H)+。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.79(bs，1H)，2.54(s，3H)，3.08(m，1H)，4.02(d，J＝7.33Hz，2H)，4.18(t，J＝6.51Hz，2H)，4.52(m，4H)，7.21(dd，J＝7.64，4.87Hz，1H)，7.42(d，J＝8.09Hz，2H)，7.64(d，J＝7.79Hz，1H)，8.15(d，J＝8.78Hz，1H)，8.22(d，J＝7.87Hz，2H)，8.34(d，J＝7.40Hz，2H)，9.15(d，J＝1.75Hz，1H)，9.22(t，J＝5.64Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-510)
Figure BDA0003720501120001882
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(38mg，34％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.99min；m/z＝445.16(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.67(s，3H)，2.26(s，3H)，2.54(s，3H)，3.04-3.15(m，1H)，3.54-3.64(m，1H)，4.13(t，J＝6.1Hz，1H)，4.21-4.29(m，2H)，4.48-4.54(m，3H)，4.54-4.60(m，1H)，7.21(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.34(d，J＝5.9Hz，2H)，9.14(s，1H)，9.22(t，J＝5.5Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基-[(3，3-二氟环丁基)甲基]氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-517)
Figure BDA0003720501120001891
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于EtOAc中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基-[(3，3-二氟环丁基)甲基]氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(55mg，24％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.67min；m/z＝465.14(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.79(bs，3H)，2.14-2.30(m，4H)，2.53(s，3H)，2.58(m，2H)，3.84(d，J＝6.71Hz，2H)，4.51(d，J＝5.53Hz，2H)，7.20(dd，J＝7.81，4.79Hz，1H)，7.45(d，J＝8.64Hz，2H)，7.63(d，J＝7.81Hz，1H)，8.15(d，J＝8.31Hz，1H)，8.22(d，J＝8.58Hz，2H)，8.31-8.36(m，2H)，9.14(d，J＝2.06Hz，1H)，9.21(t，J＝5.53Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-610)
Figure BDA0003720501120001901
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈黄色无定形固体的6-[4-[乙酰基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(45mg，26％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.88min；m/z＝431.24(M+H)+。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.67(s，3H)，2.26(s，3H)，3.05-3.14(m，1H)，3.60(dd，J＝13.73，7.63Hz，1H)，4.13(t，J＝6.10Hz，1H)，4.21-4.28(m，2H)，4.50-4.59(m，4H)，7.29(d，J＝8.24Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.78，4.73Hz，1H)，7.77(d，J＝7.90Hz，1H)，8.04(d，J＝7.93Hz，1H)，8.14(d，J＝8.54Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.33(dd，J＝8.24，2.14Hz，1H)，8.48(d，J＝4.88Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.13(d，J＝1.83Hz，1H)，9.33(t，J＝5.95Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(2，2-二氟乙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-619)
Figure BDA0003720501120001902
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(2，2-二氟乙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(60mg，28％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.61min；m/z＝445.14(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.79(s，3H)，3.52-3.82(m，1H)，4.15-4.37(m，1H)，4.54(d，J＝5.75Hz，2H)，6.20(t，J＝55.99Hz，1H)，7.37(ddd，J＝7.86，4.80，0.92Hz，1H)，7.68(d，J＝8.31Hz，1H)，7.73-7.78(m，1H)，8.20-8.26(m，2H)，8.35(dd，J＝8.31，2.32Hz，1H)，8.41(d，J＝2.08Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.83，1.65Hz，1H)，8.56-8.59(m，1H)，9.14(dd，J＝2.38，0.79Hz，1H)，9.35(t，J＝5.81Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-620)
Figure BDA0003720501120001911
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(37mg，48％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.08min；m/z＝451.17(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.71(s，3H)，3.02-3.12(m，1H)，3.84(dd，J＝13.75，7.64Hz，1H)，4.07(dd，J＝13.82，7.46Hz，1H)，4.19(dt，J＝16.38，6.11Hz，2H)，4.50-4.59(m，4H)，7.37(ddd，J＝7.83，4.83，0.67Hz，1H)，7.60(d，J＝8.31Hz，1H)，7.76(dt，J＝7.73，2.00Hz，1H)，8.20-8.25(m，2H)，8.35(dd，J＝8.38，2.38Hz，1H)，8.40(d，J＝2.08Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.83，1.65Hz，1H)，8.58(d，J＝1.59Hz，1H)，9.14(dd，J＝2.20，0.73Hz，1H)，9.35(t，J＝5.69Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(乙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-652)
Figure BDA0003720501120001921
通过硅胶快速柱色谱法(0-10％MeOH于EtOAc中)纯化，得到6-[4-[乙酰基(乙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(24mg，11％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.37min；m/z＝409.55(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.03(t，J＝7.14Hz，3H)，1.71(s，3H)，3.34-3.43(m，1H)，3.87(dd，J＝13.76，7.14Hz，1H)，4.54(d，J＝5.75Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.93，4.79Hz，1H)，7.63(d，J＝8.19Hz，1H)，7.76(br d，J＝8.01Hz，1H)，8.19-8.27(m，2H)，8.29-8.42(m，2H)，8.47(d，J＝4.88Hz，1H)，8.58(d，J＝1.92Hz，1H)，9.14(d，J＝2.09Hz，1H)，9.35(t，J＝5.49Hz，1H)。
根据方案2合成。
Figure BDA0003720501120001922
5-(4-甲酰基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003720501120001923
向5-碘吡啶-2-甲酸甲酯(400mg，1.5mmol)和(4-甲酰基苯基)硼酸(200mg，1.3mmol)在二噁烷(9.4mL)和水(0.94mL)的混合物中的溶液中加入K3PO4(566mg，2.7mmol)。当加入Pd(dppf)Cl2xDCM(54mg，0.067mmol)时，将反应混合物用氩气脱气5min。将反应混合物加热至70℃，持续3h。冷却至RT后，加水(15ml)。分离水层，并将有机层真空浓缩。将剩余的残余物溶解在EtOAC中，并用NaHCO3的饱和溶液、然后盐水洗涤。将有机层真空浓缩，并将剩余的残余物用乙腈研磨，以得到5-(4-甲酰基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，62％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；m/z＝242.49(M+H)+
5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]吡啶-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003720501120001931
向5-(4-甲酰基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，0.829mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入甲胺(33％在乙醇中，310μL，2.49mmol)，然后加入分子筛
Figure BDA0003720501120001932
乙酸(47.5μL，0.829mmol)和NaBH3CN(156mg，2.49mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤并且用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩。将剩余的残余物悬浮在DCM(20ml)中，用饱和NaHCO3(20ml)洗涤，然后真空还原，以得到5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，42％)。将粗产物原样用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.52min；m/z＝257.60(M+H)+
5-[4-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]苯基]吡啶-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003720501120001941
在0℃(冰浴)下向5-[4-(甲基氨基甲基)苯基]吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.339mmol)在干二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.095mL，0.679mmol)，然后加入乙酰氯(0.036mL，0.509mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌5min，然后在RT搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭。分离各层，并将有机层真空浓缩。将剩余的残余物通过柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，然后用乙腈研磨，以得到呈白色固体的5-[4-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]苯基]吡啶-2-甲酸甲酯(95mg，94％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；m/z＝299.57(M+H)+
5-[4-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]苯基]吡啶-2-甲酸的制备
Figure BDA0003720501120001942
向4-[5-[甲基(丙酰基)氨基]-2-吡啶基]苯甲酸甲酯(50.0mg，0.168mmol)在四氢呋喃(2mL)和水(0.7mL)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(6LiOH(11.4mg，0.475mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h。真空除去THF。将水层用水(1mL)稀释，然后用1N HCl酸化至pH＝2。将产物用EtOAc萃取，并且将有机层真空浓缩，以得到5-[4-[[乙酰基(甲基)氨基]-甲基]苯基]吡啶-2-甲酸(90mg)。将粗产物原样用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.54min；m/z＝285.56(M+H)+
5-[4-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-319)的制备
Figure BDA0003720501120001951
向5-[4-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]苯基]吡啶-2-甲酸(49.0％，90.0mg，0.155mmol)在干DCM(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(55μL，0.31mmol)、HATU(30.2mg，0.186mmol)和3-吡啶基甲胺(24μL，0.160mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h直到完全转化。将反应混合物用水(2×5ml)洗涤。将有机层真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用乙腈另外研磨，得到呈白色固体的5-[4-[乙酰基(甲基)氨基]甲基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-2-甲酰胺(7mg，12％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.82min；m/z＝375.62(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，80℃)：δ[ppm]＝2.08(s，3H)，2.95(br.s.，3H)，4.57(d，J＝6.41Hz，2H)，4.57(s，2H)7.33(dd，J＝8.26，5.00Hz，1H)，7.38(d，J＝8.46Hz，2H)，7.76(d，J＝8.46Hz，3H)，8.12(d，J＝8.26Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.36，2.23Hz，1H)，8.45(d，J＝4.96Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.92(d，J＝1.70Hz，1H)，9.13(t，J＝6.41Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(2-氰基乙基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-484)的制备
Figure BDA0003720501120001952
从6-[4-[乙酰基(2-氰基乙基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酸(77.0mg，0.22mmol，90％)和3-(氨基甲基)吡啶(31.1mg，0.29mmol)开始，通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化并用乙醚研磨，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(2-氰基乙基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(26mg，28％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.84min；m/z＝400.16(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.83(bs，3H)，2.73(t，J＝6.58Hz，2H)，3.91(t，J＝6.58Hz，2H)，4.53(d，J＝5.88Hz，2H)，7.37(ddd，J＝7.80，4.64，0.89Hz，1H)，7.50(d，J＝8.34Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.05，2.26Hz，1H)，8.15(d，J＝8.35Hz，1H)，8.25(d，J＝8.56Hz，2H)，8.32(dd，J＝8.05，2.26Hz，1H)，8.47(dd，J＝5.07，1.80Hz，1H)，8.58(d，J＝2.37Hz，1H)，9.13(dd，J＝2.37，0.82Hz，1H)，9.32(t，J＝5.88Hz，1H)。
注意：还原胺化(步骤2)被迈克尔加成替代，如下所示：
6-[4-(2-氰基乙基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003720501120001961
将6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(200.0mg，0.88mmol)、丁-3-腈(2.18ml，26.30mmol)和AlCl3(234mg，1.75mmol)在乙腈(1.2mL)中的混合物在60℃下加热2h。将RM用DCM稀释并用水性NaHCO3洗涤。将有机层干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0-60％EtOAc于环己烷中)纯化，得到6-[4-(2-氰基乙基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(64mg，26％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；m/z＝282.14(M+H)+。
根据方案3合成。
Figure BDA0003720501120001971
步骤1：铃木偶联
5-(4-氨基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003720501120001972
向5-碘吡啶-2-甲酸甲酯(274mg，1.0mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(200mg，0.91mmol)在1，4-二噁烷(7mL)和水(0.7mL)的混合物中的溶液中加入K3PO4(581mg，2.7mmol)。当加入Pd(dppf)Cl2xDCM(37mg，0.046mmol)时，将反应混合物用氩气脱气5min。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。冷却至RT后，将有机层真空浓缩。将剩余的残余物溶解在EtOAC(50mL)中，并用NaHCO3的饱和溶液、然后盐水洗涤。将有机层真空浓缩，并用乙腈研磨，以得到5-(4-氨基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(171mg，82％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.63min；m/z＝229.52(M+H)+
步骤2：酰化
5-[4-(乙氧基羰基氨基)苯基]吡啶-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003720501120001981
在0℃(冰浴)下向5-(4-氨基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(46.0mg，0.202mmol)在干二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(56μL，0.40mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(0.0231mL，0.242mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌5min，然后在RT下搅拌过夜直至起始材料完全转化。将反应混合物用饱和NaHCO3洗涤。分离各层，将有机层真空浓缩，以得到粗品5-[4-(乙氧基羰基氨基)苯基]吡啶-2-甲酸甲酯(60mg)。将粗产物原样用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；m/z＝301.53(M+H)+
步骤3：烷基化
5-[4-[乙氧基羰基(甲基)氨基]苯基]吡啶-2-甲酸的制备
Figure BDA0003720501120001982
向5-[4-(乙氧基羰基氨基)苯基]吡啶-2-甲酸甲酯(60.0mg，0.200mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(16mg，0.40mmol)。将RM在RT下搅拌10min。然后加入MeI(16μL，0.26mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将其用饱和NH4Cl(5mL)淬灭并用EtOAc(2x10ml)洗涤。将水层酸化至pH 4并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并真空蒸发，以得到粗品5-[4-[乙氧基羰基(甲基)氨基]苯基]吡啶-2-甲酸(27mg)。将粗品原样用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；m/z＝301.59(M+H)+
步骤5：酰胺化
N-甲基-N-[4-[6-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基]苯基]-氨基甲酸乙酯(I-330)的制备
Figure BDA0003720501120001991
向5-[4-[乙氧基羰基(甲基)氨基]苯基]吡啶-2-甲酸(27.0mg，0.0899mmol)在干二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入DIPEA(32μL，0.18mmol)、HATU(18mg，0.11mmol)和3-吡啶基甲胺(11μL，0.11mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h，直到完全转化为所需产物。然后将其用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机层真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用丙酮和庚烷另外研磨，得到呈白色固体的N-甲基-N-[4-[6-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基]苯基]氨基甲酸乙酯(11mg，31％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.76min；m/z＝391.68(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19(t，J＝7.02Hz，3H)，3.27(s，3H)，4.10(q，J＝7.02Hz，2H)，4.53(d，J＝6.42Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.78，4.70Hz，1H)，7.47(d，J＝8.39Hz，2H)，7.74(d，J＝8.18Hz，1H)，7.80(d，J＝8.39Hz，2H)，8.10(d，J＝8.28，1H)，8.29(dd，J＝8.28，2.42Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.86，1.44Hz，1H)，8.56(d，J＝1.82，1H)，8.97(d，J＝2.20Hz，1H)，9.49(t，J＝6.42Hz，1H)，
按照方案3和对应的步骤1至5合成化合物I-389。
N-甲基-N-[4-[5-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2-吡啶基]苯基]氨基甲酸乙酯(I-389)的制备
Figure BDA0003720501120002001
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色固体的N-甲基-N-[4-[5-(3-吡啶基甲基-氨基甲酰基)-2-吡啶基]苯基]氨基甲酸乙酯(44mg，28％)。
m.p.97.4℃
LC-MS(方法8)：Rt＝3.58min；m/z＝391.25(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.18(t，J＝7.05Hz，3H)，3.27(s，3H)，4.10(q，J＝7.08Hz，2H)，4.53(d，J＝5.57Hz，2H)，7.36(dd，J＝7.84，4.88Hz，1H)，7.45(d，J＝8.71Hz，2H)，7.75(d，J＝7.66Hz，1H)，8.06-8.18(m，3H)，8.30(dd，J＝8.45，2.35Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.70，1.57Hz，1H)，8.58(d，J＝1.74Hz，1H)，9.10(d，J＝1.74Hz，1H)，9.29(t，J＝5.84Hz，1H)。
根据方案4合成。
Figure BDA0003720501120002002
步骤1：铃木偶联
6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003720501120002011
向4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(10g，45.6mmol)和6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(11.8g，54.8mmol)在1,4-二噁烷(500mL)和水(50mL)的混合物中的溶液中加入K3PO4(29.1g，137mmol)。当加入Pd(dppf)Cl2xDCM(1.86g，2.28mmol)时，将反应混合物用氩气脱气5min。将反应混合物加热至70℃并搅拌过夜。冷却至RT后，将有机层真空浓缩。将剩余的残余物溶解在EtOAC(50mL)中，并用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤。将有机层真空浓缩。将剩余的残余物用乙腈研磨，以得到呈棕色固体的6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(6.5g，62％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；m/z＝229.59(M+H)+
步骤2：酰化
6-[4-(丙酰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003720501120002012
在0℃(冰浴)下向6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(6.5g，28mmol)在干二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入三乙胺(7.9mL，57mmol)，然后加入丙酰氯(2.7mL，31mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌5min，然后在RT下搅拌4h，直到完全转化为所需产物。将反应混合物用0.1M HCl(2x300mL)洗涤。真空除去溶剂。将剩余的残余物用二氯甲烷研磨，以得到呈橙色固体的6-[4-(丙酰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(7.2g，81％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min；m/z＝285.65(M+H)+
步骤3：烷基化
6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酸的制备
Figure BDA0003720501120002021
向6-[4-(丙酰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(7.17g，25.2mmol)在干四氢呋喃(400mL)中的加入NaH(2.52g，63mmol)。将RM在RT下搅拌10min。然后加入MeI(9.86mL，50.4mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。除去溶剂后，加入水，并且将溶液用1N HCl酸化至pH＝4。将所得沉淀通过过滤收集，用乙腈洗涤并真空干燥，以得到呈黄色固体的6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酸(5.3g，74％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.40min；m/z＝285.64(M+H)+
步骤5：酰胺化
6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(I-353)的制备
Figure BDA0003720501120002022
向6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酸(80mg，0.27mmol)在干DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(94μL，0.54mmol)、HATU(94μL，0.54mmol)和3-氨基吡啶(31mg，0.32mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌6h，并且在完全转化为所需产物之后进行淬灭。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和。NaHCO3洗涤。将有机层真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用乙醚另外研磨，得到呈白色固体的6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(11mg，11％)。
m.p.185.04℃
LC-MS(方法8)：Rt＝3.26min；m/z＝361.67(M+H)+
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.96(t，J＝7.34Hz，3H)，2.15(br.s.，2H)，3.23(s，3H)，7.40-7.45(m，1H)，7.50(d，J＝8.62Hz，2H)，8.21(d，J＝8.44Hz，2H)，8.26(d，J＝8.62Hz，2H)，8.35(dd，J＝4.77，1.47Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.25，2.38Hz，1H)，8.96(d，J＝2.57Hz，1H)，9.23(dd，J＝2.29，0.83Hz，1H)，10.66(s，1H)。
化合物I-354、I-355、I-390、I-392、I-393、I-394、I-395、I-396、I-397、I-425、I-428、I-436、I-445、I-455、I-456、I-457、I-331、I-481、I-496、I-511、I-605和I-658按照方案4和对应的步骤1至5来合成。
6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺(I-355)的制备
Figure BDA0003720501120002031
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈橙色固体的6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺(14.5mg，24％)。
m.p.176.4℃
LC-MS(方法8)：Rt＝2.62min；m/z＝381.64(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]0.94(t，J＝7.40Hz，3H)，2.15(br.s.，2H)，2.31(d，J＝0.87Hz，3H)，3.21(s，3H)，6.81(s，1H)，7.47(d，J＝8.54Hz，2H)，8.10-8.30(m，3H)，8.50(dd，J＝8.36，2.44Hz，1H)，9.28(d，J＝1.57Hz，1H)，12.83(br.s.，1H)。
N-[(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(I-390)的制备
Figure BDA0003720501120002041
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用己烷另外研磨，得到呈白色固体的N-[(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(32mg，74％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.56min；m/z＝407.68(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 0.94(t，J＝7.40Hz，3H)，2.12(br.s.，2H)，3.20(s，3H)，4.50(d，J＝5.40Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.36，2.79Hz，1H)，7.46(d，J＝8.54Hz，2H)，7.84(t，J＝8.36Hz，1H)，8.12(d，J＝8.19Hz，1H)，8.20(d，J＝8.71Hz，2H)，8.31(dd，J＝8.27，2.00Hz，1H)，9.12(d，J＝1.92Hz，1H)，9.20(t，J＝5.40Hz，1H)。
6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-392)的制备
Figure BDA0003720501120002042
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色固体的6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(35mg，50％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.28min；m/z＝389.72(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.94(t，J＝7.8Hz，3H)，2.05-2.21(m，2H)，2.53(s，3H)，3.21(s，3H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，7.20(dd，J＝5.1，7.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.31-8.36(m，2H)，9.14(d，J＝1.88Hz，1H)，9.21(t，J＝5.6Hz，1H)。
N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(I-393)的制备
Figure BDA0003720501120002051
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色固体的N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(27mg，23％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.44min；m/z＝393.73(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，2.03-2.21(m，2H)，3.20(s，3H)，4.53(d，J＝6.1Hz，2H)，7.16(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(dt，J＝2.5，8.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，2H)，8.21-8.24(m，1H)，8.30(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，9.11(d，J＝2.07Hz，1H)，9.30(t，J＝5.5Hz，1H)。
N-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(I-394)的制备
Figure BDA0003720501120002061
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色固体的N-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(29mg，30％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.51min；m/z＝403.76(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，2.04-2.21(m，2H)，2.39(s，3H)，3.20(s，3H)，4.46(d，J＝5.4Hz，2H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，8.31(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，9.14(t，J＝5.5Hz，1H)。
N-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(I-395)的制备
Figure BDA0003720501120002062
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色固体的N-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(30mg，50％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.44min；m/z＝409.14(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，2.13(bs，2H)，3.21(s，3H)，4.56(d，J＝5.5Hz，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，2H)，8.38-8.30(m，2H)，9.15(d，J＝1.6Hz，1H)，9.33(t，J＝5.6Hz，1H)。
N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(I-396)的制备
Figure BDA0003720501120002071
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色固体的N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(45mg，79％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.28min；m/z＝389.72(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，2.15(bs，2H)，3.21(s，3H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，2H)，8.31(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，9.12(d，J＝1.7Hz，1H)，9.33(t，J＝5.8Hz，1H)。
N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(I-397)的制备
Figure BDA0003720501120002072
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色固体的N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(38mg，67％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.40min；m/z＝405.22(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，2.14(bs，2H)，3.21(s，3H)，3.83(s，3H)，4.45(d，J＝5.6Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，2H)，8.30(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，9.11(d，J＝2.0Hz，1H)，9.24(t，J＝5.9Hz，1H)。
6-[4-(丙酰基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-354)的制备
Figure BDA0003720501120002081
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色固体的6-[4-(丙酰基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(4mg，7％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.95min；m/z＝361.67(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.09(t，J＝7.58Hz，3H)，2.35(q，J＝7.61Hz，2H)，4.53(d，J＝5.57Hz，2H)，7.36(dd，J＝7.75，4.79Hz，1H)，7.73(d，J＝8.71Hz，3H)，8.02(d，J＝8.01Hz，1H)，8.10(d，J＝8.71Hz，2H)，8.26(dd，J＝8.36，2.26Hz，1H)，8.43-8.50(m，1H)，8.57(d，J＝1.57Hz，1H)，9.07(d，J＝1.57Hz，1H)，9.28(t，J＝5.75Hz，1H)，10.07(s，1H)。
6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-甲基.-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-425)的制备
Figure BDA0003720501120002091
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈橙色糊状物的6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(14mg，24％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.17min；m/z＝375.40(M+H)+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.69(s，3H)2.28(s，3H)，3.09(s，3H)，4.55(d，J＝5.81Hz，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.77(d，J＝8.26，1H)，8.05(d，J＝8.99，1H)，8.11-8.18(m，2H)，8.32(dd，J＝2.11，8.45Hz，1H)，8.48(d，J＝4.53Hz，1H)，8.59(br.s.，1H)，9.13(d，J＝2.00Hz，1H)，9.33(t，J＝5.80Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-428)的制备
Figure BDA0003720501120002092
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(18mg，31％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.04min；m/z＝389.16(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.69(s，3H)，2.28(s，3H)，2.54(s，3H)，3.09(s，3H)，4.52(d，J＝5.6Hz，2H)，7.21(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(d，J＝1.2Hz，1H)，8.39-8.29(m，2H)，9.14(d，J＝1.6Hz，1H)，9.22(t，J＝5.6Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-436)的制备
Figure BDA0003720501120002101
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(25mg，22％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.21min；m/z＝393.13(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.69(s，3H)，2.28(s，3H)，3.09(s，3H)，4.54(d，J＝5.5Hz，2H)，7.35(t，J＝5.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(t，J＝8.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20-8.12(m，3H)，8.33(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，9.13(d，J＝1.7Hz，1H)，9.33(t，J＝5.6Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-乙基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-445)的制备
Figure BDA0003720501120002111
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化并用乙醚另外研磨，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-乙基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(62mg，62％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.27min；m/z＝403.16(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.70(s，3H)，2.54(s，3H)，2.60(q，J＝7.5Hz，2H)，3.10(s，3H)，4.52(d，J＝5.5Hz，2H)，7.21(dd，J＝7.5，5.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.5，2.5Hz，2H)，9.15(d，J＝2.0Hz，1H)，9.22(t，J＝5.5Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-455)的制备
Figure BDA0003720501120002112
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(18mg，22％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.48min；m/z＝443.07(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃下的旋转异构体的混合物)：δ[ppm]＝1.68和2.18(s，3H)，2.53(s，3H)3.10和3.27(s，3H)，4.52(d，J＝5.84Hz，2H)，7.63(dd，J＝7.70，1.67Hz，1H)，7.57和7.77(d，J＝8.38Hz，1H)，8.25和8.30(dd，J＝8.29，0.80Hz，1H)，8.33(dd，J＝4.77，1.55Hz，1H)，8.37(d，J＝2.22Hz，1H)，8.36和8.40(d，J＝2.02Hz，1H)，8.48和8.55(dd，J＝8.29，1.96Hz，1H)，8.49和8.59(d，J＝2.02Hz，1H)，9.16和9.18(dd，J＝2.02，0.80Hz，1H)，9.26(t，J＝5.84Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-氰基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-456)的制备
Figure BDA0003720501120002121
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-氰基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(10mg，15％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.73min；m/z＝400.10(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.82(s，3H)，2.54(s，3H)，3.21(s，3H)，4.52(d，J＝5Hz，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.63(d，J＝6.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33-8.35(m，1H)，8.40(d，J＝7.5Hz，1H)，8.79(d，J＝8.5Hz，1H)，8.73(s，1H)，9.17(s，1H)，9.26(t，J＝4.5Hz，1H)。
2-[乙酰基(甲基)氨基]-5-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]苯甲酸甲酯(I-457)的制备
Figure BDA0003720501120002131
通过硅胶快速柱色谱法(10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的2-[乙酰基(甲基)氨基]-5-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]-苯甲酸甲酯(2mg，3％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.74min；m/z＝433.12(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.65(s，3H)，2.54(s，3H)，3.08(s，3H)，3.87(s，3H)，4.52(d，J＝5.0，2H)，7.21(t，J＝6.0Hz，1H)，7.62-7.65(m，2H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.34(d，J＝5.0Hz，1H)，8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.71(s，1H)，9.17(s，1H)，9.26(t，J＝5.5Hz，1H)。
6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-331)
Figure BDA0003720501120002132
通过快速柱色谱法纯化，得到呈无色固体的6-[4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(50mg)。m.p.＝115.7℃。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.75min；m/z＝375.64(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，2.13(br.s.，2H)，3.21(s，3H)，4.55(d，J＝5.8Hz，2H)，7.40(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，2H)，8.32(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.13(s，1H)，9.28-9.38(m，1H)。
4-[3-氯-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)甲基]苯甲酰胺(I-481)
Figure BDA0003720501120002141
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的4-[3-氯-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)甲基]苯甲酰胺(465mg，69％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝4.05min；m/z＝436.20(M+H)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.93(t，J＝7.83Hz，3H)，1.86(m，1H)，1.99(m，1H)，2.38(s，3H)，3.09(s，3H)，4.44(d，J＝5.71Hz，2H)，7.03(d，J＝7.81Hz，1H)，7.48(d，J＝7.81Hz，1H)，7.63(d，J＝8.22Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.24，2.18Hz，1H)，7.86(d，J＝8.50Hz，2H)，7.97-8.02(m，3H)，9.04(t，J＝5.71Hz，1H)。
N-甲基-6-[3-甲基-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-496)
Figure BDA0003720501120002142
通过快速柱色谱法(硅胶，5％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的N-甲基-6-[3-甲基-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(25mg，30％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.31min；m/z＝403.20(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90(t，J＝7.90Hz，3H)，1.73-2.02(m，2H)，2.24(s，3H)，2.95(s，3H)，3.08(s，3H)，4.72(s，2H)，7.31-7.45(m，2H)，7.62-7.84(m，1H)，7.88-8.15(m，4H)，8.51(d，J＝4.60Hz，1H)，8.48(d，J＝4.53Hz，1H)，8.60(br.s.，0.5H)，8.79(br.s.，0.5H)。
6-[3-甲基-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-511)
Figure BDA0003720501120002151
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[3-甲基-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡啶-3-甲酰胺(41.1mg，39％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.96min；m/z＝457.11(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.84(q，J＝7.4Hz，1H)，1.98(q，J＝7.5Hz，1H)，2.27(s，3H)，3.10(s，3H)，4.72(d，J＝5.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，8.14-8.19(m，2H)，8.35(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，9.16(d，J＝1.8Hz，1H)，9.39(t，J＝5.7Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-乙基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-605)
Figure BDA0003720501120002161
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-乙基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(25mg，19％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.17min；m/z＝389.22(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7.48Hz，3H)，1.69(s，3H)，2.60(q，J＝7.63Hz，2H)，3.10(s，3H)，4.55(d，J＝5.80Hz，2H)，7.37-7.41(m，2H)，7.78(d，J＝7.63Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.24，2.14Hz，1H)，8.16(d，J＝8.24Hz，1H)，8.18(d，J＝2.14Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.39，2.29Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.73，1.37Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.14(d，J＝1.83Hz，1H)，9.33(t，J＝5.80Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-658)
Figure BDA0003720501120002162
通过快速柱色谱法(硅胶，0-10％MeOH于EtOAc中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(21mg，35％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.33min；m/z＝429.52(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.68(s，3H)，3.10(s，3H)，4.55(m，2H)，7.37(m，1H)，7.77(m，2H)，8.20-8.4(m，2H)，8.47(m，1H)，8.5-8.67(m，3H)，9.17(m，1H)，9.37(m，1H)。
根据方案5合成。
Figure BDA0003720501120002171
2b.i)NaBH(OAc)3，Na2SO4，AcOH或2b.ii)InCl3，Et3SiH，MeOH
具有程序2a/3a的方案5
步骤1：铃木偶联(根据方案1-步骤1)
6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002172
从4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(10g，45.6mmol)和6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(11.8g，54.8mmol)开始，用ACN研磨，得到呈棕色固体的6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(6.5g，63％)。LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；m/z＝227.44(M+H)+。
步骤2：还原胺化(根据方案1-步骤4)
6-[4-(异丁基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002181
从6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸酯(400mg，1.51mmol)和异丁醛(179μL，1.96mmol)开始，通过快速柱色谱法(硅胶，0-60％EtOAc于环己烷中)纯化，得到6-[4-(异丁基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(350mg，61％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.29min；m/z＝285.10(M+H)+。
步骤3a：酰化(根据方案1-步骤5)
6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002182
从6-[4-(异丁基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.35mmol)和乙酰氯(75μL，1.1mmol)开始酰化，得到6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(115mg)，其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；m/z＝327.08(M+H)+。
步骤4：水解(根据方案1-步骤2)
6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]苯基]吡啶-3-羧酸
Figure BDA0003720501120002191
水解得到6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]苯基]吡啶-3-羧酸(110mg)，其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.49min；m/z＝313.09(M+H)+。
步骤5：酰胺化(根据方案2-步骤5)
6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-467)
Figure BDA0003720501120002192
从6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酸(110mg，0.282mmol)和3-吡啶基甲胺-2-甲基(0.0434mL，0.366mmol)开始，通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(42mg，35％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.68min；m/z＝417.16(M+H)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.84(d，J＝6.64Hz，6H)，1.63(m，1H)，1.81(bs，3H)，2.53(s，3H)，3.55(d，J＝7.61Hz，2H)，4.51(d，J＝5.64Hz，2H)，7.18(dd，J＝7.57，4.78Hz，1H)，7.46(d，J＝8.34Hz，2H)，7.63(dd，J＝7.58，1.48Hz，1H)，8.13(d，J＝8.60Hz，1H)，8.20(d，J＝8.60Hz，2H)，8.31-8.34(m，2H)，9.13(dd，J＝2.25，0.79Hz，1H)，9.21(t，J＝5.64Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-482)
Figure BDA0003720501120002201
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化并从乙醚共蒸发，得到呈浅黄色无定形固体的6-[4-[乙酰基(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(55.4mg，49％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.42min；m/z＝443.19(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.82(s，3H)，2.52(bs，2H)，3.91(t，J＝7.2Hz，2H)，4.55(d，J＝5.8Hz，2H)，7.38(ddd，J＝7.8，4.8，0.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(ddd，J＝7.8，2.3，1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.6Hz，2H)，8.34(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.59(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，9.14(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，9.33(t，J＝5.9Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基-[(3，3-二氟环丁基)甲基]氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-485)
Figure BDA0003720501120002211
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化并从乙醚共蒸发，得到呈浅黄色无定形固体的6-[4-[乙酰基-[(3，3-二氟环丁基)甲基]氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(9.3mg，38％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.81min；m/z＝479.19(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.69(s，3H)，2.16-2.34(m，3H)，2.27(s，3H)，2.54(s，3H)，2.56-2.70(m，2H)，3.35-3.39(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，4.52(d，J＝5.6Hz，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.31-8.36(m，2H)，9.14(d，J＝2.1Hz，1H)，9.22(t，J＝5.8Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-488)
Figure BDA0003720501120002212
通过硅胶快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化并另外通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(4mg，3％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.53min；m/z＝429.34(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.02-0.09(m，2H)，0.35-0.43(m，2H)，0.87-0.94(m，1H)，1.68(s，3H)，2.31(s，3H)，2.54(s，3H)，3.16-3.22(m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，4.52(d，J＝4.8Hz，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.31-8.36(m，2H)，9.14(s，1H)，9.20-9.27(m，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-489)
Figure BDA0003720501120002221
通过硅胶快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于EtOAc中)纯化并另外通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(4mg，3％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.83min；m/z＝443.29(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.09(m，2H)，0.35-0.43(m，2H)，0.87-0.95(m，1H)，1.69(s，3H)，2.31(s，3H)，2.39(s，3H)，2.50(DMSO下的信号，3H)，3.16-3.22(m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.33(dd，J＝8.4Hz，J＝2.2Hz，1H)，9.12(d，J＝1.6Hz，1H)，9.17(t，J＝5.3Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-499)
Figure BDA0003720501120002231
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化并从乙醚共蒸发，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(20mg，34％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.64min；m/z＝457.11(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.82(s，3H)，2.50(DMSO下的信号，2H)，2.54(s，3H)，3.91(t，J＝7.3Hz，2H)，4.52(d，J＝5.6Hz，2H)，7.21(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，2H)，8.31-8.37(m，2H)，9.15(d，J＝2.2Hz，1H)，9.22(t，J＝5.6Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-500)
Figure BDA0003720501120002232
通过硅胶快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于EtOAc中)纯化并另外通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(12mg，10％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.45min；m/z＝415.15(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.05(m，2H)，0.37(m，2H)，0.88(m，1H)，1.80(bs，3H)，2.53(s，3H)，3.54(d，J＝7.01Hz，2H)，4.52(d，J＝5.62Hz，2H)，7.20(dd，J＝7.89，4.91Hz，1H)，7.46(d，J＝8.64Hz，2H)，7.63(dd，J＝7.36，1.49Hz，1H)，8.14(d，J＝8.11Hz，1H)，8.22(d，J＝8.45Hz，2H)，8.33(m，2H)，9.13(d，J＝2.15Hz，1H)，9.22(t，J＝5.62Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-594)
Figure BDA0003720501120002241
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化并用乙醚研磨，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(35mg，42％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；m/z＝417.23(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.85(d，J＝6.79Hz，3H)，0.90(d，J＝6.79Hz，3H)，1.68(s，3H)，1.69-1.76(m，1H)，2.27(s，3H)，2.86(dd，J＝13.33，6.01Hz，1H)，3.90(dd，J＝13.41，8.71Hz，1H)，4.54(d，J＝5.75Hz，2H)，7.31-7.39(m，2H)，7.73-7.78(m，1H)，8.01-8.08(m，1H)，8.09-8.18(m，2H)，8.32(dd，J＝8.27，2.35Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.70，1.74Hz，1H)，8.58(d，J＝1.74Hz，1H)，9.12(d，J＝1.74Hz，1H)，9.32(t，J＝5.75Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-599)
Figure BDA0003720501120002251
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(异丁基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(43mg，47％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝4.01min；m/z＝437.13(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.88(dd，J＝8.19，6.79Hz，6H)，1.67(m，1H)，1.73(s，3H)，3.03(m，1H)，3.81(m，1H)，4.54(d，J＝5.70Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.63(d，J＝8.36Hz，1H)，7.75(m，1H)，8.19-8.25(m，2H)，8.35(dd，J＝8.36，2.26Hz，1H)，8.40(d，J＝2.09Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.88，1.57Hz，1H)，8.58(s，1H)，9.14(d，J＝2.09Hz，1H)，9.35(t，J＝5.70Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(3，3，3-三氟丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-601)
Figure BDA0003720501120002252
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化并从乙醚共蒸发，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(3，3，3-三氟丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(24mg，30％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.70min；m/z＝457.31(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.70(s，3H)，2.29(s，3H)，2.52-2.65(m，2H)，3.25-3.30(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.55(d，J＝5.80Hz，2H)，7.38(dd，J＝7.63，4.88Hz，1H)，7.43(d，J＝8.24Hz，1H)，7.77(d，J＝7.93Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)，8.15(d，J＝8.24Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.33(dd，J＝8.39，2.29Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.88，1.22Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.13(d，J＝1.53Hz，1H)，9.33(t，J＝5.95Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-602)
Figure BDA0003720501120002261
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(67mg，66％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.77min；m/z＝435.22(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.08(m，2H)，0.30-0.43(m，2H)，0.81-0.96(m，1H)，1.73(s，3H)，3.22(dd，J＝13.93，7.32Hz，1H)，3.73(dd，J＝13.93，6.97Hz，1H)，4.54(d，J＝5.75Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.75，4.79Hz，1H)，7.66(d，J＝8.19Hz，1H)，7.76(dt，J＝7.88，1.81Hz，1H)，8.19-8.26(m，2H)，8.32-8.38(m，1H)，8.40(d，J＝1.92Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.70，1.57Hz，1H)，8.58(d，J＝1.92Hz，1H)，9.14(d，J＝1.92Hz，1H)，9.35(t，J＝4.54Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基-[(3，3-二氟环丁基)甲基]氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-603)
Figure BDA0003720501120002271
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基-[(3，3-二氟环丁基)甲基]氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(25mg，64％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.95min；m/z＝485.16(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.74(s，3H)，2.21-2.34(m，3H)2.55-2.67(m，2H)，3.58(dd，J＝14.04，6.71Hz，1H)，3.98(dd，J＝14.04，6.71Hz，1H)，4.55(d，J＝5.80Hz，2H)，7.38(dd，J＝7.63，4.88Hz，1H)，7.65(d，J＝8.24Hz，1H)，7.77(br d，J＝7.93Hz，1H)，8.22-8.26(m，2H)，8.35(br d，J＝2.14Hz，1H)，8.42(d，J＝2.14Hz，1H)，8.46-8.49(m，1H)，8.59(s，1H)，9.15(d，J＝1.83Hz，1H)，9.36(t，J＝5.80Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(3，3，3-三氟丙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-604)
Figure BDA0003720501120002272
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(3，3，3-三氟丙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(37mg，66％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.95min；m/z＝477.14(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.75(s，3H)，2.53-2.60(m，2H)，3.47(dt，J＝14.27，7.36Hz，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.55(d，J＝5.80Hz，2H)，7.38(dd，J＝7.63，4.88Hz，1H)，7.71(d，J＝8.24Hz，1H)，7.77(br d，J＝7.63Hz，1H)，8.23-8.28(m，2H)，8.36(dd，J＝8.24，2.14Hz，1H)，8.44(d，J＝1.83Hz，1H)，8.48(d，J＝3.97Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.16(d，J＝1.53Hz，1H)，9.36(t，J＝5.80Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-608)*
Figure BDA0003720501120002281
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(2，2-二氟乙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(26mg，67％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.38min；m/z＝425.09(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.75(s，3H)，2.29(s，3H)，3.64-3.74(m，1H)，4.18-4.31(m，1H)，4.55(d，J＝5.49Hz，2H)，6.23(t，J＝55.00Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.78，4.73Hz，1H)，7.41(d，J＝8.24Hz，1H)，7.76(d，J＝7.60Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.09，1.98Hz，1H)，8.14(d，J＝8.55Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.33(dd，J＝8.24，2.44Hz，1H)，8.47(d，J＝4.81Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.13(d，J＝2.14Hz，1H)，9.33(t，J＝5.80Hz，1H)。
*还原胺化步骤用与以上关于I-449所述相同的程序替代。从6-(4-氨基-3-甲基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(250mg，1.01mmol)和1-乙氧基-2，2-二氟-乙醇(140mg，1.11mmol)开始，通过快速柱色谱法(硅胶，60％EtOAc于环己烷中)，得到呈黄色糊状物的6-[4-(2，2-二氟乙基氨基)-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，27％)。LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min，m/z＝307.12(M+H)+。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-氨基-4-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-674)
Figure BDA0003720501120002291
通过制备型HPLC(方法11)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-氨基-4-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(5.6mg，8％)。
LC-MS(方法7)：Rt＝2.87min；m/z＝450.59(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.08(m，2H)，0.33-0.40(m，2H)，0.82-0.94(m，1H)，1.73(s，3H)，3.18-3.27(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，4.37(d，J＝5.86Hz，2H)，5.86(s，2H)，6.36(s，1H)，6.43(d，J＝5.29Hz，1H)，7.66(d，J＝8.29Hz，1H)，7.81(d，J＝5.29Hz，1H)，8.20-8.27(m，2H)，8.36(dd，J＝8.37，2.28Hz，1H)，8.40(d，J＝2.03Hz，1H)，9.16(d，J＝1.93Hz，1H)，9.27(t，J＝5.79Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(4-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-676)
Figure BDA0003720501120002292
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(4-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(26mg，40％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.72min；m/z＝435.05(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.08(m，2H)，0.37(m，2H)，0.83-0.94(m，1H)，1.74(s，3H)，3.20-3.27(m，1H)，3.74(m，1H)，4.55(br d，J＝5.49Hz，2H)，7.35(br d，J＝4.27Hz，2H)，7.67(br d，J＝8.24Hz，1H)，8.20-8.28(m，2H)，8.35-8.44(m，2H)，8.52(br d，J＝4.58Hz，2H)，9.18(br s，1H)，9.40(br t，J＝5.34Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-677)
Figure BDA0003720501120002301
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(4-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(17mg，25％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.61min；m/z＝450.01(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.05(m，2H)，0.32-0.39(m，2H)，0.80-0.94(m，1H)，1.72(s，3H)，3.17-3.26(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，4.30(d，J＝5.64Hz，2H)，5.82(bs，2H)，6.40(d，J＝8.52Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.42，2.32Hz，1H)，7.65(d，J＝8.32Hz，1H)，7.89(d，J＝2.13Hz，1H)，8.19-8.24(m，2H)，8.32(dd，J＝8.42，2.32Hz，1H)，8.39(d，J＝2.03Hz，1H)，9.11(d，J＝2.08Hz，1H)，9.12(t，J＝5.74Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-679)
Figure BDA0003720501120002311
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈淡棕色无定形固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基)吡啶-3-甲酰胺(14mg，19％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.73min；m/z＝474.02(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.07(m，2H)，0.32-0.41(m，2H)，0.80-0.94(m，1H)，1.73(s，3H)，3.18-3.26(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，4.52(d，J＝5.68Hz，2H)，7.25(dd，J＝9.24，1.70Hz，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.66(d，J＝8.27Hz，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.20-8.26(m，2H)，8.36(dd，J＝8.34，2.22Hz，1H)，8.40(d，J＝1.94Hz，1H)，8.50-8.52(m，1H)，9.16(d，J＝2.10Hz，1H)，9.32(t，J＝5.63Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-吡啶-3-甲酰胺(I-681)
Figure BDA0003720501120002312
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈淡黄色固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-吡啶-3-甲酰胺(16mg，24％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.94min；m/z＝460.02(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.02-0.10(m，2H)，0.36-0.45(m，2H)，0.86-0.99(m，1H)，1.77(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，3.71-3.78(m，1H)，7.45(dd，J＝9.75，1.92Hz，1H)，7.58(d，J＝1.22Hz，1H)，7.63(d，J＝9.75Hz，1H)，7.72(d，J＝8.36Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.30(dd，J＝8.27，2.00Hz，1H)，8.34(d，J＝8.54Hz，1H)，8.45-8.51(m，2H)，9.27(d，J＝1.57Hz，1H)，9.37-9.40(m，1H)，10.63(s，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(I-683)
Figure BDA0003720501120002321
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到淡棕色固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(28mg，45％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.97min；m/z＝421.15(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.02-0.11(m，2H)，0.35-0.45(m，2H)，0.86-0.99(m，1H)，1.77(s，3H)，3.21-3.30(m，1H)，3.71-3.78(m，1H)，7.47(dd，J＝8.36，4.70Hz，1H)，7.72(d，J＝8.36Hz，1H)，8.22-8.40(m，4H)，8.45-8.51(m，2H)，8.98(d，J＝2.26Hz，1H)，9.26(d，J＝1.74Hz，1H)，10.73(s，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(4-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(I-684)
Figure BDA0003720501120002331
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(4-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(29mg，47％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝4.00min；m/z＝421.01(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.02-0.10(m，2H)，0.36-0.43(m，2H)，0.84-0.98(m，1H)，1.74(s，3H)，3.22-3.31(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，7.72(d，J＝8.36Hz，1H)，7.79-7.83(m，2H)，8.30(dd，J＝8.27，2.00Hz，1H)，8.34(d，J＝8.36Hz，1H)，8.45-8.50(m，2H)，8.51-8.56(m，2H)，9.24(d，J＝2.26，Hz，1H)，10.85(s，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-685)
Figure BDA0003720501120002332
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(17mg，26％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝4.07min；m/z＝452.97(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.02-0.07(m，2H)，0.35-0.43(m，2H)，0.88-0.97(m，1H)，1.76(s，3H)，3.21-3.31(m，2H)，3.70-3.77(m，2H)，4.56(d，J＝5.75Hz，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.66(d，J＝8.36Hz，1H)，7.94-8.00(m，1H)，8.12-8.16(m，1H)，8.20-8.26(m，2H)，8.35(dd，J＝8.40，2.29Hz，1H)，8.40(d，J＝2.09Hz，1H)，9.14(d，J＝2.08Hz，1H)，9.34(t，J＝5.39Hz，1H)。
6-[4-[2-氨基乙基(丙酰基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-502)
Figure BDA0003720501120002341
N-[2-[2-甲基-N-丙酰基-4-[5-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸叔丁酯按照方案5程序2a/3a制备。根据方案8-步骤2，从N-[2-[2-甲基-N-丙酰基-4-[5-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.23mmol)开始，获得呈黄色固体的6-[4-[2-氨基乙基(丙酰基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(72mg，70％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.91min；m/z＝418.13(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.76-1.87(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，2.26(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.31-3.41(bs，在水信号下，2H)，3.95-4.09(m，1H)，4.55(d，J＝5.8Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，9.13(d，J＝1.9Hz，1H)，9.35(t，J＝5.9Hz，1H)。
N-[2-[N-乙酰基-2-甲基-4-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸乙酯(I-486)
Figure BDA0003720501120002351
中间体A按照方案5在步骤2a中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和在步骤3a中使用丙酰氯来制备。
6-[4-[乙酰基(2-氨基乙基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002352
向6-[4-[乙酰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(647mg，1.5mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入TFA(2.2mL，29mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2h。将RM浓缩，重新溶解在DCM中并用饱和NaHCO3(水性)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈黄色油状物的6-[4-[乙酰基(2-氨基乙基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(345mg)，其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.8min；m/z＝328.15(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.66(s，3H)，2.27(s，3H)，2.63(t，J＝7.1Hz，2H)，3.03-3.14(m，1H)，3.9(s，3H)，3.92-4.05(m，1H)，7.4(d，J＝8.11Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.95，1.95Hz，1H)，8.13(m，2H)，8.36(dd，J＝8.44，2.27Hz，1H)，9.13-9.17(m，1H)。
6-[4-[乙酰基-[2-(乙氧基羰基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002361
根据方案3-步骤2，从6-[4-[乙酰基(2-氨基乙基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(173mg，0.50mmol)和氯甲酸乙酯(48μL，0.54mmol)开始，获得呈黄色固体的6-[4-[乙酰基-[2-(乙氧基羰基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3甲酸甲酯(183mg)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；m/z＝400.19(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.09(t，J＝7.03Hz，3H)，1.66(s，3H)，2.25(s，3H)，3.02-3.15(m，2H)，3.15-3.24(m，1H)，3.86-3.96(m，5H)，3.97-4.1(m，1H)，7.15(t，J＝4.85Hz，1H)，7.45(d，J＝8.12Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.23，2.0Hz，1H)，8.15-8.21(m，2H)，8.36(dd，J＝8.33，2.32Hz，1H)，9.16(d，J＝2.11，1H)。
6-[4-[乙酰基-[2-(乙氧基羰基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003720501120002362
根据方案1-步骤2进行水解，得到呈黄色固体的6-[4-[乙酰基-[2-(乙氧基羰基氨基)乙基]氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-羧酸(151mg)，将其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.42min；m/z＝386.15(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.09(t，J＝7.03Hz，3H)，1.67(s，3H)，2.25(s，3H)，3.03-3.15(m，2H)，3.15-3.23(m，1H)，3.91(q，J＝7.09Hz，2H)，3.95-4.07(m，1H)，7.14(t，J＝5.57Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.28，2.15Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.36，0.7Hz，1H)，8.17(d，J＝1.59Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.36，2.29Hz，1H)，9.13(dd，J＝2.13，0.7Hz，1H)。
N-[2-[N-乙酰基-2-甲基-4-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸乙酯(I-486)
Figure BDA0003720501120002371
遵循方案2-步骤5。通过快速柱色谱法(硅胶，0-10％MeOH于DCM中)纯化并从乙醚共蒸发，得到呈白色无定形固体的N-[2-[N-乙酰基-2-甲基-4-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸乙酯(22mg，53.9％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.25min；m/z＝490.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)：δ1.12(t，J＝6.8Hz，3H)，1.69(s，3H)，2.28(s，3H)，2.55(s，3H)，3.19(bs，3H)，3.96(q，J＝6.9Hz，2H)，4.03(bs，1H)，4.53(d，J＝5.9Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.18(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，8.34(d，J＝4.5Hz，1H)，8.94(s，1H)，9.13(s，1H)。
N-[2-[N-乙酰基-2-甲基-4-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸甲酯(I-487)
Figure BDA0003720501120002381
化合物I-487的制备类似于I-486。通过快速柱色谱法(硅胶，0-10％MeOH于DCM中)纯化并从乙醚共蒸发，得到呈白色无定形固体的N-[2-[N-乙酰基-2-甲基-4-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸甲酯(18mg，34％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.05min；m/z＝476.25(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.70(s，3H)，2.28(s，3H)，2.56(s，3H)，3.20(bs，3H)，3.52(s，3H)，4.04(bs，1H)，4.54(d，J＝5.3Hz，2H)，6.79(bs，1H)，7.19(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.32(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，8.35(d，J＝4.7Hz，1H)，8.94(s，1H)，9.13(s，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-吡啶-3-甲酰胺(I-687)
Figure BDA0003720501120002382
通过制备型HPLC(方法11)纯化，得到呈白色泡沫的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-吡啶-3-甲酰胺(20mg，29％)。LC-MS(方法13)：Rt＝4.61min；m/z＝460.13(M+H)+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.09(m，2H)，0.32-0.42(m，2H)，0.83-0.97(m，1H)，1.74(s，3H)，3.18-3.28(m，1H)，3.69-3.79(m，1H)，7.24(dd，J＝7.50，2.09Hz，1H)，7.50(d，J＝1.12Hz，1H)，7.68(d，J＝8.21Hz，1H)，7.85-7.87(m，1H)，8.14-8.17(m，1H)，8.24-8.34(m，2H)，8.43-8.48(m，2H)，8.51(d，J＝7.40Hz，1H)，9.23(d，J＝2.13Hz，1H)，10.70(bs，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-689)
Figure BDA0003720501120002391
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(20mg，36％)。LC-MS(方法8)：Rt＝4.28min；m/z＝468.93(M+H)+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.02-0.08(m，2H)，0.34-0.44(m，2H)，0.81-0.94(m，1H)，1.73(s，3H)，3.21-3.30(m，1H)，3.69-3.76(m，1H)，4.53(d，J＝5.75Hz，2H)，7.46-7.53(m，1H)，7.66(d，J＝8.36Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.27，2.53Hz，1H)，8.20-8.26(m，2H)，8.31-8.36(m，1H)，8.39-8.43(m，2H)，9.13(d，J＝1.74Hz，1H)，9.36(t，J＝5.75Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-690)
Figure BDA0003720501120002401
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(12mg，22％)。LC-MS(方法8)：Rt＝3.99min；m/z＝453.02(M+H)+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.04-0.11(m，2H)，0.34-0.44(m，2H)，0.81-1.01(m，1H)，1.76(s，3H)，3.20-3.31(m，1H)，3.70-3.77(m，1H)，4.61(d，J＝5.75Hz，2H)，7.67-7.75(m，2H)，8.20-8.26(m，2H)，8.33-8.37(m，1H)，8.40(d，J＝1.89Hz，1H)，8.45-8.50(m，2H)，9.14(d，J＝1.57Hz，1H)，9.36(t，J＝5.69Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-甲酰胺(I-693)
Figure BDA0003720501120002402
通过制备型HPLC(方法11)纯化，得到呈白色泡沫的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)吡啶-3-甲酰胺(6mg，8％)。LC-MS(方法7)：Rt＝3.84min；m/z＝461.00(M+H)+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.08(m，2H)，0.33-0.42(m，2H)，0.83-0.95(m，1H)，1.74(s，3H)，3.17-3.28(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，7.68(d，J＝8.32Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.24-8.32(m，2H)，8.44(d，J＝2.10Hz，1H)，8.48(dd，J＝8.28，2.25Hz，1H)，8.64(d，J＝2.41Hz，1H)，8.74(d，J＝2.41Hz，1H)，9.26(d，J＝2.06Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-696)
Figure BDA0003720501120002411
通过制备型HPLC(方法11)纯化，得到呈白色泡沫的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(13mg，24％)。LC-MS(方法7)：Rt＝4.16min；m/z＝453.02(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.07(m，2H)，0.34-0.41(m，2H)，0.85-0.93(m，1H)，1.74(s，3H)，3.20-3.26(m，1H)，3.71-3.77(m，1H)，4.54(d，J＝6.07Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.46，2.71Hz，1H)，7.67(d，J＝8.24Hz，1H)，7.97(td，J＝8.19，2.36Hz，1H)，8.22-8.26(m，3H)，8.34(dd，J＝8.33，2.22Hz，1H)，8.40(d，J＝1.82Hz，1H)，9.14(d，J＝1.96Hz，1H)，9.36(t，J＝5.79Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-697)
Figure BDA0003720501120002412
通过制备型HPLC(方法11)纯化，得到呈白色泡沫的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(21mg，40％)。LC-MS(方法7)：Rt＝2.94min；m/z＝449.05(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.07(m，2H)，0.34-0.41(m，2H)，0.86-0.93(m，1H)，1.74(s，3H)，2.44(s，3H)，3.20-3.26(m，1H)，3.71-3.77(m，1H)，4.49(d，J＝5.79Hz，2H)，7.22(d，J＝8.65Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.07，2.34Hz，1H)，7.67(d，J＝8.42Hz，1H)，8.23(bd，J＝3.60Hz，2H)，8.34(dd，J＝8.20，2.12Hz，1H)，8.40(d，J＝1.99Hz，1H)，8.44(bd，J＝1.99Hz，1H)，9.14(d，J＝2.05Hz，1H)，9.32(t，J＝5.72Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(2-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-698)
Figure BDA0003720501120002421
通过制备型HPLC(方法11)纯化，得到呈白色泡沫的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(2-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(28mg，56％)。LC-MS(方法7)：Rt＝3.25min；m/z＝435.10(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.08(m，2H)，0.32-0.42(m，2H)，0.83-0.94(m，1H)，1.74(s，3H)，3.18-3.27(m，1H)，3.669-3.78(m，1H)，4.61(d，J＝5.79Hz，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.37(d，J＝8.04Hz，1H)，7.66(d，J＝8.32Hz，1H)，7.76(td，J＝7.68，1.80Hz，1H)，8.20-8.27(m，2H)，8.35-8.42(m，2H)，8.49-8.53(m，1H)9.17(d，J＝2.53Hz，1H)，9.39(t，J＝5.79Hz，1H)。
4-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰按(I-675)
Figure BDA0003720501120002422
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色固体的4-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(29mg，25％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.71min；m/z＝400.47(M+H)+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.02-0.11(m，2H)，0.33-0.42(m，2H)，0.82-0.95(m，1H)，1.78(br s，3H)，3.52(d，J＝6.97Hz，2H)，4.51(d，J＝5.8Hz，2H)，7.32-7.39(m，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.73(dt，J＝8.06，1.81Hz，1H)，7.82(m，4H)，7.94-8.03(m，2H)，8.46(dd，J＝4.79，1.65Hz，1H)，8.56(d，J＝1.74Hz，1H)，9.16(t，J＝5.82Hz，1H)。
具有程序2a/3b的方案5
步骤1：铃木偶联(根据方案1-步骤1)
6-(4-氨基-3-甲基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002431
步骤1使用2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(3.56g，15.3mmol)和6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(3.00g，13.9mmol)进行。将剩余的残余物用ACN研磨，以得到呈绿色固体的6-(4-氨基-3-甲基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.69g，43％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；m/z＝243.09(M+H)+。
步骤2a：还原胺化(根据方案1-步骤4)
6-[4-(环丙基甲基氨基)-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002441
步骤2，从6-(4-氨基-3-甲基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(250mg，0.83mmol)和环丙烷甲醛(69.3μL，0.91mmol)开始，得到6-[4-(环丙基甲基氨基)-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(330mg，93％)，其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.29min；m/z＝297.23(M+H)+。
步骤3b：酰化
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002442
向6-[4-(环丙基甲基氨基)-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(330mg，0.78mmol)在干DCM(7mL)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(0.074mL，0.78mmol)和4-二甲基氨基吡啶(48mg，0.39mmol)。将RM在RT下搅拌过夜。将其用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤，干燥并真空浓缩，以得到粗产物。通过快速柱色谱法(硅胶，0-20％MeOH于DCM中)纯化，得到6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(290mg，82％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；m/z＝339.16(M+H)+。
步骤4：水解(根据方案1-步骤2)
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003720501120002451
水解6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(290mg，0.64mmol)，得到粗品6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸(250mg)，其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.47min；m/z＝325.04(M+H)+。
步骤5：酰胺化(根据方案2-步骤5)
6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-609)
Figure BDA0003720501120002452
从6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.284mmol)和3-吡啶基甲胺(0.035mg，0.37mmol)开始，通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(44mg，37％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.55min；m/z＝415.19(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.01-0.12(m，2H)，0.36-0.43(m，2H)，0.84-0.98(m，1H)，1.69(s，3H)，2.31(s，3H)，3.17-3.22(m，1H)，3.68-3.74(m，1H)，4.55(d，J＝5.80Hz，2H)，7.36-7.41(m，2H)，7.77(d，J＝7.90Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)，8.14(d，J＝8.24Hz，1H)，8.17(d，J＝1.53Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.39，2.29Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.73，1.37Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.13(d，J＝1.83Hz，1H)，9.33(t，J＝5.80Hz，1H)。
6-[4-[(2，2-二氟乙酰基)-异丁基-氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-468)#
Figure BDA0003720501120002461
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化并用乙醚研磨，得到呈浅黄色固体的6-[4-[(2，2-二氟乙酰基)-异丁基-氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(26mg，21％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝4.01min；m/z＝439.14(M+H)+。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.87(d，J＝6.70Hz，6H)，1.70(m，1H)3.61(d，J＝7.49Hz，2H)，4.54(d，J＝5.82Hz，2H)，6.18(t，J＝52.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.73，4.78Hz，1H)，7.55(d，J＝8.30Hz，2H)，7.77(d，J＝7.73Hz，1H)，8.17(d，J＝8.27Hz，1H)，8.26(d，J＝8.30Hz，2H)，8.34(dd，J＝8.11，1.75Hz，1H)8.48(d，J＝4.78Hz，1H)8.59(s，1H)，9.14(s，1H)，9.33(t，J＝5.82Hz，1H)。
#酰化反应在最后一步之后进行，因为N-酰基取代基在甲酯水解过程中被裂解。
6-[4-[乙酰基-[(3，3-二氟环丁基)甲基]氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-600)
Figure BDA0003720501120002471
通过快速柱色谱法(硅胶，20％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基-[(3，3-二氟环丁基)甲基]氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(40mg，47％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.72min；m/z＝465.23(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.78(s，3H)，2.14-2.24(m，1H)，2.30(s，3H)，2.31-2.42(m，2H)，2.47-2.67(m，2H)，3.32-3.41(m，1H)，4.16-4.24(m，1H)，4.71(d，J＝5.40Hz，2H)，6.53(t，J＝5.40Hz，1H)，7.15(d，J＝8.31Hz，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.68-7.77(m，1H，7.79-7.83(m，1H)，7.87(dd，J＝8.01，2.02Hz，1H)，8.00(d，J＝1.47Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.38，2.38Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.83，1.90Hz，1H)，8.64(d，J＝1.96Hz，1H)，9.05(d，J＝1.71Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(丙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-606)
Figure BDA0003720501120002472
通过快速柱色谱法(硅胶，20％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(丙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(65mg，50％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.72min；m/z＝423.16(M+H)+。
1H NMR(500MHz，80℃，DMSO-d6)：δ0.87(t，J＝7.1Hz，3H)，1.45-1.54(m，2H)，1.74(s，3H)，3.27-3.36(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，4.55(d，J＝5.8Hz，2H)，7.36(dd，J＝7.9，J＝4.7，1H)，7.58(d，J＝7.8，1H)7.77(d，J＝7.8，1H)8.13-8.21(m，2H)，8.32-8.37(m，2H)，8.47(d，J＝4.7，1H)，8.60(bs，1H)，9.11(t，J＝5.6Hz，1H)，9.14(bs，1H)。
具有程序2b.i/3a的方案5
步骤1：铃木偶联(根据方案1-步骤1)
6-(4-氨基-3-氯-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002481
步骤1从2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(1.00g，3.94mmol)和6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(0.852g，3.94mmol)开始进行。将剩余的残余物用ACN研磨，以得到呈褐色固体的6-(4-氨基-3-氯-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.75g，66％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min；m/z＝263.03(M+H)+。
步骤2b.i：还原胺化
6-[3-氯-4-(异丙基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002482
向6-(4-氨基-3-氯-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(290mg，1.10mmol)在乙酸(3mL)中的溶液中加入Na2SO4(157mg，1.10mmol)和丙酮(0.491mL，6.62mmol)。将RM在50℃下搅拌30min，然后在RT下加入三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(702mg，3.31mmol)。在50℃下继续搅拌2h。将RM倒入冷水性NaHCO3溶液中，将其用EtOAc萃取。将有机层合并、干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，50％EtOAc于环己烷中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[3-氯-4-(异丙基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(79mg，23％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.41min；m/z＝305.05(M+H)+。
步骤3a：酰化(根据方案1-步骤5)
6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氯-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002491
从6-[3-氯-4-(异丙基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(79mg，0.26mmol)开始酰化，得到粗品6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氯-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(90mg)，其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.16min；m/z＝347.00(M+H)+。
步骤4：水解(根据方案1-步骤2)
6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氯-苯基]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003720501120002501
水解4-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氯-苯基]苯甲酸甲酯(90.0mg，0.26mmol)，得到6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氯-苯基]吡啶-3-甲酸(87mg)，其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.49min；m/z＝333.06(M+H)+。
步骤5：酰胺化(根据方案2-步骤5)
6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-596)
Figure BDA0003720501120002502
从6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氯-苯基]吡啶-3-甲酸(87mg，0.26mmol)和3-吡啶基甲胺(0.038g，0.35mmol)开始，获得呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(40mg，36％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.64min；m/z＝423.16(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.94(d，J＝6.97Hz，3H)，1.18(d，J＝6.79Hz，3H)，1.67(s，3H)，4.54(d，J＝5.70Hz，2H)，4.67-4.80(m，1H)，7.36(dd，J＝7.60，4.73Hz，1H)，7.56(d，J＝8.19Hz，1H)，7.76(dt，J＝7.93，1.87Hz，1H)，8.19-8.27(m，2H)，8.35(dd，J＝8.36，2.26Hz，1H)，8.41(d，J＝2.06Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.79，1.48Hz，1H)，8.58(d，J＝1.74Hz，1H)，9.15(d，J＝1.74Hz，1H)，9.36(t，J＝5.66Hz，1H)。
具有程序2b.i/3b的方案5
6-[3-氯-4-[(2，2-二氟乙酰基)-异丙基-氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-611)
Figure BDA0003720501120002511
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[3-氯-4-[(2，2-二氟乙酰基)-异丙基-氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(27mg，43％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝4.10min；m/z＝459.15(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.05(d，J＝6.71Hz，3H)，1.26(d，J＝6.71Hz，3H)，4.55(d，J＝5.80Hz，2H)，4.59-4.67(m，1H)，5.96(t，J＝52.50Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.78，5.04Hz，1H)，7.67(d，J＝8.24Hz，1H)，7.77(d，J＝7.93Hz，1H)，8.24-8.29(m，2H)，8.37(dd，J＝8.24，2.14Hz，1H)，8.45(d，J＝2.14Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.73，1.37Hz，1H)，8.59(d，J＝1.53Hz，1H)，9.16(d，J＝1.53Hz，1H)，9.37(t，J＝5.80Hz，1H)
4-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(I-624)
Figure BDA0003720501120002521
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的4-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(85mg，46％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.75min；m/z＝402.50(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90(d，J＝6.79Hz，3H)，1.17(d，J＝6.62Hz，3H)，1.61(s，3H)，2.26(s，3H)，4.51(d，J＝5.92Hz，2H)，4.62-4.72(m，1H)，7.24(d，J＝8.01Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.84，4.70Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.19，2.26Hz，1H)，7.71-7.80(m，2H)，7.83(d，J＝8.36Hz，2H)，7.98(d，J＝8.36Hz，2H)，8.46(dd，J＝4.70，1.39Hz，1H)，8.56(d，J＝1.92Hz，1H)，9.16(t，J＝5.92Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氟-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-626)
Figure BDA0003720501120002522
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化并从乙醚共蒸发，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氟-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(54mg，53％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.46min；m/z＝407.50(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.95(d，J＝5.50Hz，3H)，1.09(d，J＝6.40Hz，3H)，1.70(s，3H)，4.55(d，J＝5.20Hz，2H)，4.79-4.87(m，1H)，7.38(dd，J＝7.60，4.60Hz，1H)，7.51(t，J＝8.10Hz，1H)，7.77(d，J＝7.60Hz，1H)，8.12(d，J＝7.90Hz，1H)，8.17(d，J＝10.70Hz，1H)，8.23(d，J＝8.20Hz，1H)，8.36(d，J＝6.70Hz，1H)，8.48(d，J＝3.10Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.15(s，1H)，9.36(br s，1H)。
4-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氟-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(I-630)
Figure BDA0003720501120002531
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的4-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氟-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(50mg，38％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.59min；m/z＝406.24(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.93(d，J＝6.94Hz，3H)，1.07(d，J＝6.77Hz，3H)，1.68(s，3H)，4.51(d，J＝6.09Hz，2H)，4.75-4.86(m，1H)，7.19(dd，J＝7.70Hz，H＝4.68Hz，1H)，7.45(t，J＝8.13Hz，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.83(dd，J＝11.35，J＝1.80，1H)，7.89(d，J＝7.87Hz，2H)，7.99(d，J＝8.47，2H)，8.46(dd，J＝4.52，J＝1.45，1H)，8.56(d，J＝1.90Hz，1H)，9.18(t，J＝5.77Hz，1H)。
具有程序2b.ii/3b的方案5
步骤1：铃木偶联(根据方案1-步骤1)
6-(4-氨基-3-甲基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002541
从2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(2.01g，8.61mmol)和6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(1.55g，7.17mmol)开始，通过快速色谱法(硅胶，0-100％EtOAc于环己烷中)纯化，得到6-(4-氨基-3-甲基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.03g，59％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min；m/z＝243.10(M+H)+。
步骤2b.ii：还原胺化
6-[4-(异丙基氨基)-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002542
向6-(4-氨基-3-甲基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，1.24mmol)在MeOH(20.0mL)和丙酮(0.367mL，4.95mmol)中的溶液中加入SiEt3H(0.791mL，4.95mmol)和InCl3(0.200g，0.904mmol)。将RM在RT下搅拌过夜，并在减压下除去溶剂。将剩余的残余物悬浮在DCM中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到240mg呈黄色固体的6-[4-(异丙基氨基)-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.30min；m/z＝285.16(M+H)+。
步骤3b：酰化
6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002551
酰化6-[4-(异丙基氨基)-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(130mg，0.46mmol)，得到6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(120mg)，其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；m/z＝327.11(M+H)+。
步骤4：水解(根据方案1-步骤2)
6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003720501120002552
水解6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(120mg，0.37mmol)，得到6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸(110mg)，其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.44min；m/z＝313.08(M+H)+。
步骤5：酰胺化(根据方案2-步骤5)
6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-495)
Figure BDA0003720501120002561
从6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]吡啶-3-甲酸(60.0mg，0.19mmol)和3-吡啶基甲胺(0.02mg，0.23mmol)开始，通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化粗产物，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(15mg，19％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.40min；m/z＝403.20(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.89(d，J＝6.76Hz，3H)，1.17(d，J＝6.65Hz，3H)，2.28(s，3H)，1.61(s，3H)，4.53(d，J＝5.70Hz，2H)，4.62-4.72(m，1H)，7.27(d，J＝8.39Hz，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.76(dt，J＝7.96，1.93Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.14，1.93Hz，1H)，8.11-8.19(m，2H)，8.32(dd，J＝8.36，2.26Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.63，1.48Hz，1H)，8.58(d，J＝1.74Hz，1H)，9.12(d，J＝2.13Hz，1H)，9.32(t，J＝5.89Hz，1H)。
6-[4-[(2，2-二氟乙酰基)-异丙基-氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-595)
Figure BDA0003720501120002562
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH/DCM)纯化并从乙醚共蒸发，得到呈白色无定形固体的6-[4-[(2，2-二氟乙酰基)-异丙基-氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(89mg，70％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.84min；m/z＝439.31(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.00(d，J＝6.85Hz，3H)，1.24(d，J＝6.60Hz，3H)，2.29(s，3H)，4.50-4.58(m，3H)，5.84(t，J＝52.70Hz，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.78(dt，J＝7.86，1.82Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.31，1.96Hz，1H)，8.16(d，J＝8.31Hz，1H)，8.20(d，J＝1.83Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.31，2.32Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.83，1.65Hz，1H)，8.59(d，J＝1.83Hz，1H)，9.13(d，J＝1.59Hz，1H)，9.34(t，J＝5.87Hz，1H)。
4-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(I-597)
Figure BDA0003720501120002571
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色无定形固体的4-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-氯-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(27mg，59％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.90min；m/z＝422.15(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.94(d，J＝6.79Hz，3H)，1.17(d，J＝6.62Hz，3H)，1.67(s，3H)，4.51(d，J＝5.92Hz，2H)，4.72(m，1H)，7.35(dd，J＝7.82，4.74Hz，1H)，7.51(d，J＝8.36Hz，1H)，7.73(dt，J＝7.79，1.85Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.27，2.18Hz，1H)，7.86-7.94(m，2H)，7.95-8.03(m，2H)，8.05(d，J＝2.09Hz，1H)，8.46(m，1H)，8.56(d，J＝1.57Hz，1H)，9.19(t，J＝5.92Hz，1H)。
6-(4-(N-异丙基-3-氧代丁酰胺基)-3-甲基苯基)-N-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺(I-497)
Figure BDA0003720501120002581
通过制备型HPLC(方法9)纯化，得到呈糊状物的6-(4-(N-异丙基-3-氧代丁酰胺基)-3-甲基苯基)-N-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)烟酰胺(2.5mg，3.8％)。LC-MS(Method 4)：Rt＝1.06min，m/z＝459.29(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(d，J＝6.41Hz，3H)，1.28(d，J＝6.41Hz，3H)，1.50-1.69(bs，3H)，1.73and2.08(s，3H)，2.28 and 2.32(s，3H)，2.62(s，3H)，3.09(s，1H)，4.69(d，J＝5.61Hz，2H)，4.80-4.92(m，1H)，6.42(t，J＝5.7Hz，1H)，7.09-7.21(m，2H)，7.61(d，J＝7.64Hz，1H)，7.78-7.88(m，2H)，7.96-8.03(m，1H)，8.21(dd，J＝8.46，2.15Hz，1H)，8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，9.04-9.07(m，1H)。
具有程序2b.ii/3a的方案5
6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-512)
Figure BDA0003720501120002582
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(异丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(22mg，59％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.51min；m/z＝417.20(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90(d，J＝6.85Hz，3H)，1.18(d，J＝6.85Hz，3H)，1.61(s，3H)，2.28(s，3H)，4.51(d，J＝5.51Hz，2H)，4.68(m，1H)，7.20(dd，J＝7.74，4.89Hz，1H)，7.28(d，J＝8.08Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.74，1.70Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.18，2.07Hz，1H)，8.14(d，J＝8.35Hz，1H)，8.28(d，J＝2.07Hz，1H)，8.31-8.36(m，2H)，9.13(d，J＝2.17Hz，1H)，9.21(t，J＝5.51Hz，1H)。
根据方案6合成。
Figure BDA0003720501120002591
步骤1和2：铃木偶联和水解
6-(4-溴苯基)吡啶-3-甲酸甲酯和6-(4-溴苯基)吡啶-3-甲酸和6-(4-溴苯基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003720501120002592
向(4-溴苯基)硼酸(0.50g，2.49mmol)、6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(0.54g，2.49mmol)和Pd(PPh3)4(0.057g，0.05mmol)的混合物中加入甲苯(5.00mL)、MeOH(2.50mL)和水性。K2CO3(2.00mmol/L，2490mL，4.98mmol)的脱气混合物。将RM在90℃下搅拌过夜。在冷却至RT后，将RM用水稀释并用EtOAc萃取。合并有机层，干燥并真空浓缩，以得到6-(4-溴苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(220mg，27％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.25min；m/z＝293.90(M-H)+。将水层用2M HCl酸化至pH 4并用EtOAc/iPrOH 2∶1萃取，以得到6-(4-溴苯基)吡啶-3-甲酸(500mg，66％)。LC-MS(方法2)：Rt＝0.49min；m/z＝279.86(M-H)+。
步骤3：酰胺化(根据方案2-步骤5)
6-(4-溴苯基)-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003720501120002601
从6-(4-溴苯基)吡啶-3-甲酸(500mg，1.80mmol)和3-吡啶基甲胺(194mg，1.80mmol)开始，粗品在DCM中研磨，得到6-(4-溴苯基)-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(320mg，45％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.98min；m/z＝368.02/370.02(M-H)+。
步骤4.布赫瓦尔德(Buchwald)反应
6-[4-(3，3-二氟丙基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003720501120002602
向苯酚(39.4mg，0.42mmol)和叔丁醇钾(128mg，1.14mmol)在用氩气吹扫的二噁烷(2mL)中的悬浮液中加入6-(4-溴苯基)-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(140mg，0.38mmol)，然后是3，3-二氟丙烷-1-胺.HCl(100mg，0.76mmol)、(Pd(烯丙基)Cl)2(6.9mg，0.0190mmol)和AddBippyPhosPdCl2(11.4mg，0.00760mmol)。将RM再用氩气吹扫2分钟并在100℃下加热2h。将RM用DCM稀释并用水性NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层合并、干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH/DCM)纯化，得到6-[4-(3，3-二氟丙基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(20mg，13％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；m/z＝383.18(M-H)+。
步骤5.酰化
6-[4-[乙酰基(3，3-二氟丙基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-629)
Figure BDA0003720501120002611
将6-[4-(3，3-二氟丙基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.052mmol)在乙酸酐(1.8mL，17mmol)中的溶液在40℃下加热2h，然后在RT下过夜。将RM倒在NaHCO3溶液上，在冰浴中搅拌30分钟并用DCM萃取。将有机层合并，用水性NaHHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到6-[4-[乙酰基(3，3-二氟丙基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(18mg，79％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.26min；m/z＝425.46(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.81(br s，3H)，1.96-2.08(m，2H)，3.82(t，J＝7.17Hz，2H)，4.55(d，J＝5.80Hz，2H)，5.99-6.27(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.51(br d，J＝8.24Hz，2H)，7.76(dt，J＝7.86，1.87Hz，1H)，8.16(d，J＝8.24Hz，1H)，8.24(d，J＝8.54Hz，2H)，8.33(dd，J＝8.39，2.29Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.88，1.53Hz，1H)，8.59(d，J＝1.83Hz，1H)，9.14(d，J＝1.83Hz，1H)，9.33(t，J＝5.80Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(2，2-二氟乙基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-631)
Figure BDA0003720501120002621
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈黄色无定形固体的6-[4-[乙酰基(2，2-二氟乙基)氨基]苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(13mg，85％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.21min；m/z＝411.51(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.86(br s，3H)，4.07(t，J＝14.69，2H)，4.55(d，J＝5.80Hz，2H)，6.18(tt，J＝55.26，4.56Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.78，4.73Hz，1H)，7.50(d，J＝8.24Hz，2H)，7.76(d，J＝7.90Hz，1H)，8.15(d，J＝8.24Hz，1H)，8.23(d，J＝8.24Hz，2H)，8.33(dd，J＝8.24，2.14Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.58，1.22Hz，1H)，8.57-8.61(m，1H)，9.14(d，J＝1.83Hz，1H)，9.34(t，J＝5.95Hz，1H)。
6-[4-[乙酰基(3，3-二氟丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-639)
Figure BDA0003720501120002631
通过快速柱色谱法(硅胶，0-10％MeOH于DCM中)纯化，得到呈白色无定形固体的6-[4-[乙酰基(3，3-二氟丙基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(25mg，64％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.39min；m/z＝439.56(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.68(s，3H)，1.93-2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，3.12-3.28(m，1H)，4.06-4.20(m，1H)，4.54(d，J＝5.92Hz，2H)，5.90-6.38(m，1H)，7.37(dd，J＝7.84，4.70Hz，1H)，7.42(d，J＝8.36Hz，1H)，7.74(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，8.12-8.21(m，2H)，8.32(dd，J＝8.19，2.26Hz，1H)，8.45-8.49(dd，J＝4.83，1.46Hz，1H)，8.58(m，1H)，9.12(d，J＝2.09Hz，1H)，9.29-9.37(d，J＝6.1Hz，1H)。
根据方案7合成。
Figure BDA0003720501120002632
6-(4-氨基-3-甲基苯基)烟酸甲酯(根据方案1-步骤1的铃木偶联)
Figure BDA0003720501120002633
从2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(200mg，0.858mmol)和6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(271mg，1.25mmol)开始，获得6-(4-氨基-3-甲基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(105mg，45％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；m/z＝243.07(M+H)+。
6-[3-甲基-4-(甲基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002641
在0℃下向6-(4-氨基-3-甲基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(650mg，2.28mmol)在1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(2.4mL，22.8mmol)中的溶液中加入MeOTf(275μL，2.51mmol)，并将RM在RT下搅拌1h。将反应用饱和NaHCO3淬灭并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，0-30％EtOAc于环己烷中)纯化，以得到6-[3-甲基-4-(甲基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(175mg，20％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；m/z＝257.11(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.14(s，3H)，2.79(d，J＝4.89Hz，3H)，3.86(s，3H)，5.60(m，1H)，6.56(d，J＝8.44Hz，1H)，7.86(d，J＝1.47Hz，1H)，7.91(d，J＝8.51Hz，2H)，8.18(dd，J＝8.56，2.32Hz，1H)，9.01(dd，J＝2.32，0.86Hz，1H)。
6-[3-甲基-4-(甲基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸(根据方案1-步骤2)
Figure BDA0003720501120002651
水解6-[3-甲基-4-(甲基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(175mg，0.68mmol)，得到6-[3-甲基-4-(甲基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸(136mg，82％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.44min；m/z＝243.08(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.14(s，3H)，2.79(d，J＝4.65Hz，3H)，5.57(br d，J＝4.65Hz，1H)，6.56(d，J＝8.56Hz，1H)，7.84-7.92(m，3H)，8.15(dd，J＝8.44，2.32Hz，1H)，8.99(dd，J＝2.26，0.79Hz，1H)。
6-[3-甲基-4-(甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(根据方案2-步骤5)
Figure BDA0003720501120002652
从6-[3-甲基-4-(甲基氨基)苯基]吡啶-3-甲酸(135mg，0.56mmol)和3-吡啶基甲胺(68μl，0.67mmol)开始，获得6-[3-甲基-4-(甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(175mg，94％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.84min；m/z＝333.10(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.14(s，3H)，2.79(d，J＝4.70Hz，3H)，4.51(d，J＝5.75Hz，2H)，5.52(br d，J＝5.05Hz，1H)，6.55(d，J＝8.54Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.66，4.88Hz，1H)，7.73(br d，J＝8.01Hz，1H)，7.82-7.91(m，3H)，8.16(dd，J＝8.36，2.26Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.70，1.57Hz，1H)，8.56(d，J＝1.92Hz，1H)，8.98(d，J＝1.92Hz，1H)，9.17(t，J＝5.84Hz，1H)。
6-[4-[3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰基-甲基-氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003720501120002661
向3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙酸钾(140mg，0.54mmol)在DCM(2.6ml)和DMF(26μl)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(60μl，0.82mmol)，并将RM加热回流2h。真空蒸发溶剂并将剩余的固体小心地加入到6-[3-甲基-4-(甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(181mg，0.54mmol)溶解在THF/DMF(6mL)和吡啶(88μl，1.1mmol)的1∶1混合物中的溶液中。将RM在RT下搅拌1h，然后真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，0-10％MeOH于DCM中)纯化，以得到6-[4-[3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰基-甲基-氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(170mg，59％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min；m/z＝537.07(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.20-2.43(m，5H)，3.07(s，3H)，3.74(t，J＝7.49Hz，2H)，4.68(br d，J＝5.57Hz，2H)，7.39(d，J＝8.19Hz，1H)，7.79(s，3H)，7.94-8.05(m，3H)，8.09-8.18(m，2H)，8.35(dd，J＝8.36，2.26Hz，1H)，8.45-8.51(m，1H)，8.79(d，J＝5.40Hz，1H)，8.89-8.92(m，1H)，9.14(d，J＝1.92Hz，1H)，9.58(t，J＝5.75Hz，1H)。
6-[4-[3-氨基丙酰基(甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-593)
Figure BDA0003720501120002671
向加热回流的6-[4-[3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙酰基-甲基-氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(170mg，0.32mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入在水中35％的肼(58μl，0.64mmol)。将RM回流搅拌10h并在RT下搅拌过夜。形成白色沉淀并通过过滤除去。蒸发滤液，并将粗产物悬浮在DCM(5mL)中。滗析DCM，并将残余物溶解在饱和水性NaHCO3(10mL)中并用DCM(3x10mL)萃取。将有机层合并并蒸发，以得到呈淡黄色固体的6-[4-[3-氨基丙酰基(甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(25mg，19％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.30min；m/z＝404.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)：δ1.93-2.01(m，2H)，2.08-2.17(m，2H)，2.28(s，3H)，2.71-2.78(m，2H)，3.11(s，3H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99-8.08(m，1H)，8.12(bs，2H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，8.46(d，J＝4.6Hz，1H)，8.59(bs，1H)，9.12(m，1H)，9.35(m，1H)。
6-[4-[(2-氰基乙酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-492)
Figure BDA0003720501120002672
通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化，得到6-[4-[(2-氰基乙酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(380mg，80％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.31min；m/z＝414.17(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.21and 2.30(s，3H)，2.54(s，3H)，3.13 and 3.23(s，3H，3.43(d，J＝18.82Hz，1H)，3.60(d，J＝18.82Hz，1H)，4.52(d，J＝5.61Hz，2H)，7.21(dd，J＝7.74，4.89Hz，1H)，7.29 and 7.46(d，J＝8.24Hz，1H)，7.63(d，J＝7.68Hz，1H)，8.01 and8.07(dd，J＝8.17，2.02Hz，1H)，8.10 and 8.15(d，J＝8.25Hz，1H)，8.18(d，J＝1.54Hz，1H)，8.30-8.37(m，2H)，9.13 and 9.14(d，J＝2.12Hz，1H)，9.22(t，J＝5.61Hz，1H)。
然后将I-492推进到以下步骤：
N-[3-[N，2-二甲基-4-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]苯胺基]-3-氧代-丙基]氨基甲酸乙酯(I-491)
Figure BDA0003720501120002681
向6-[4-[(2-氰基乙酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(50.0mg，0.121mmol)和NiCl2.6H2O(0.0287g，0.121mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中加入NaBH4(0.0183g，0.484mmol)，然后加入二碳酸二乙酯(0.0534mL，0.363mmol)。将混合物在RT下搅拌4h，然后用水淬灭。用DCM萃取水层。将有机层收集、干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH于DCM中)纯化，得N-[3-[N，2-二甲基-4-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]苯胺基]-3-氧代-丙基]氨基甲酸乙酯(14mg，24％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.33min；m/z＝490.2(M+H)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.08(t，J＝6.99Hz，2H)，2.00(m，1H)，2.12(m，1H)，2.24(s，3H)，2.53(s，3H)，3.08(s，3H)，3.13(q，J＝6.99Hz，2H)，3.88(q，J＝7.56Hz，2H)，4.50(d，J＝5.62Hz，2H)，6.95(t，J＝5.34Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.69，4.92Hz，1H)，7.37(d，J＝8.20Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.64，1.53Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.16，2.04Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.40，0.72Hz，1H)，8.16(d，J＝1.81Hz，1H)，8.31-8.35(m，2H)，9.13(dd，J＝2.38，0.72Hz，1H)，9.21(t，J＝5.62Hz，1H)。
6-[4-[3-氨基丙酰基(甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003720501120002691
向6-[4-[(2-氰基乙酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(94.0mg，0.227mmol)在AcOH(1.5mL)中的溶液中加入PtO2(0.00774g，0.0341mmol)。将RM在H2气氛(气球)下搅拌4h，然后再搅拌3h。将其用硅藻土过滤，并浓缩。加入DCM并将其用饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥并浓缩，以得到6-[4-[3-氨基丙酰基(甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺，将其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.31min；m/z＝418.19(M+H)+。
N-[3-[N，2-二甲基-4-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]苯胺基]-3-氧代-丙基]氨基甲酸甲酯(I-501)
根据方案3-步骤2，从6-[4-[3-氨基丙酰基(甲基)氨基]-3-甲基-苯基]-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(95.0mg，0.228mmol)和氯甲酸甲酯(0.0215g，0.228mmol)，通过快速柱色谱法(硅胶，0-10％MeOH于DCM中)纯化，得到N-[3-[N，2-二甲基-4-[5-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基]苯胺基]-3-氧代-丙基]氨基甲酸酯(8mg，7％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.11min；m/z＝476.15(M+H)+。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.02(m，1H)，2.14(m，1H)，2.26(s，3H)，2.54(s，3H)，3.09(s，3H)，3.12(d，J＝7.07Hz，1H)，3.16(d，J＝7.07Hz，1H)，3.44(s，3H)，4.52(d，J＝5.51Hz，2H)，7.02(t，J＝5.69Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.74，4.90Hz，1H)，7.38(d，J＝8.19Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.74，1.27Hz，1)，8.05(dd，J＝8.35，1.83Hz，1H)，8.14(d，J＝8.21Hz，1H)，8.17(d，J＝1.70Hz，1H)，8.34(m，2H)，9.14(d，J＝2.15Hz，1H)，9.22(t，J＝5.51Hz，1H)。
根据方案8合成。
Figure BDA0003720501120002701
(2-((5-((6-(3-甲基-4-(N-甲基丙酰胺基)苯基)烟酰胺基)甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003720501120002702
将N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-甲基-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(725mg，1.30mmol)(根据方案4制备)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.3mL，42mmol)在120℃下搅拌24h并且在RT下搅拌2天。将RM用DCM稀释，将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将样品通过快速柱色谱法(硅胶，0-7％MeOH于DCM中)纯化，以得到(2-((5-((6-(3-甲基-4-(N-甲基丙酰胺基)苯基)烟酰胺基)甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.33g，46％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；m/z＝547.2(M+H)+。
N-((6-((2-氨基乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-(3-甲基-4-(N-甲基丙酰胺基)苯基)烟酰胺(I-527)
Figure BDA0003720501120002711
向预先冷却至0℃的N-[2-[[5-[[[6-[3-甲基-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-羰基]氨基]甲基]-2-吡啶基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.201mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入在二噁烷中的HCl(4M，1.26mL，5.03mmol)，并将RM在RT下搅拌。将获得的固体用THF洗涤并干燥，以得到呈白色固体的N-[[6-(2-氨基乙基氨基)-3-吡啶基]甲基]-6-[3-甲基-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(28mg，28％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.29min，m/z＝447.19(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.91(t，J＝7.49Hz，3H)，1.71-1.78(m，2H)，1.81-1.89(m，1H)，1.91-1.98(m，1H)，2.25(s，3H)，3.06(s，3H)，3.52-3.70(m，2H)，4.41(br d，J＝5.40Hz，2H)，7.08(m，1H)，7.38(d，J＝8.36Hz，1H)，7.94(m，2H)，8.00-8.12(m，5H)，8.13(brd，J＝9.06Hz，1H)，8.29-8.34(m，1H)，9.11(d，J＝1.74Hz，1H)，9.39(m，1H)。
将N-[[6-(2-氨基乙基氨基)-3-吡啶基]甲基]-6-[3-甲基-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(16.7mg，0.0345mmol)溶解在水(5mL)中并用1M NaOH碱化至pH8。将RM在RT下搅拌30min，然后用DCM萃取。将有机层合并、干燥并蒸发，以得到N-[[6-(2-氨基乙基氨基)-3-吡啶基]甲基]-6-[3-甲基-4-[甲基(丙酰基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(14.4mg，77％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.09min；m/z＝447.63(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90(t，J＝7.32Hz，3H)，1.73-1.86(m，1H)，1.87-2.03(m，1H)，2.25(s，3H)，2.62-2.69(m，2H)，2.71(m，2H)，3.08(s，3H)，3.16-3.22(m，2H)，4.31(br d，J＝5.23Hz，2H)，6.44(br d，J＝8.19Hz，2H)，7.37(d，J＝8.19Hz，2H)，7.94(m，1H)，8.03(br d，J＝7.49Hz，1H)，8.07-8.16(m，2H)，8.25-8.31(m，1H)，9.08(m，2H)。
根据方案9合成。
Figure BDA0003720501120002731
6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
如方案5-步骤1中所述
6-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002732
根据方案1-步骤4，使用6-(4-氨基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.74mmol)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(129mg，0.81mmol)和三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(484mg，1.84mmol)。将粗产物用ACN研磨，得到6-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(251mg，55％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；m/z＝372.13(M+H)+。
6-[4-[乙酰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002741
根据方案1-步骤5，使用6-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(53mg，0.09mmol)和乙酰氯(86.9μL，0.09mmol)。通过快速柱色谱法纯化(硅胶，0-5％MeOH于DCM中)并用DCM另外研磨，得到6-[4-[乙酰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(124mg，32％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；m/z＝358.06[M+H-56]+。
6-[4-[乙酰基(2-氨基乙基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002742
Boc去保护类似于以上关于I-486所述进行。从6-[4-[乙酰基-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(124mg，0.30mmol)开始，获得6-[4-[乙酰基(2-氨基乙基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(80mg，48％)，并将其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.76min；m/z＝314.06(M+H)+。
6-[4-[乙酰基-[2-(甲氧基羰基氨基)乙基]氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002751
根据方案1-步骤5，使用6-[4-[乙酰基(2-氨基乙基)氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(80mg，0.26mmol)和氯甲酸甲酯(20μL，0.26mmol)，获得6-[4-[乙酰基-[2-(甲氧基羰基氨基)乙基]氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(80mg，46％)，并将其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；m/z＝372.11(M+H)+。
6-[4-[乙酰基-[2-(甲氧基羰基氨基)乙基]氨基]苯基]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003720501120002752
根据方案1-步骤2，水解6-[4-[乙酰基-[2-(甲氧基羰基氨基)乙基]氨基]苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(40mg，0.11mmol)，得到6-[4-[乙酰基-[2-(甲氧基羰基氨基)乙基]氨基]苯基]吡啶-3-甲酸(15mg，37％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.38min；m/z＝358.12(M+H)+。
N-[2-[N-乙酰基-4-[5-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸甲酯(I-466)
Figure BDA0003720501120002753
根据方案2-步骤5，6-[4-[乙酰基-[2-(甲氧基羰基氨基)乙基]氨基]苯基]吡啶-3-甲酸(15mg，0.04mmol)和3-吡啶基甲胺(5.1μL，0.05mmol)开始，通过快速柱色谱法(硅胶，10％MeOH于DCM中)纯化并用乙醚研磨，得到呈白色固体的N-[2-[N-乙酰基-4-[5-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2-吡啶基]苯胺基]乙基]氨基甲酸甲酯(11mg，56％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.82min；m/z＝448.10(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.79(bs，1H)，3.12(q，J＝6.26Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.69(t，J＝6.26Hz，2H)，4.54(d，J＝5.76Hz，2H)，7.19(bs，1H)，7.37(dd，J＝7.89，4.86Hz，1H)，7.48(d，J＝7.89Hz，1H)，7.76(d，J＝8.02Hz，1H)，8.15(d，J＝8.44Hz，1H)，8.21(d，J＝8.26Hz，2H)，8.33(dd，J＝8.26，2.20Hz，1H)，8.48(d，J＝4.43Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.13(d，J＝1.89Hz，1H)，9.32(t，J＝5.76Hz，1H)。
根据方案10合成。
Figure BDA0003720501120002761
*用于步骤2的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈
Figure BDA0003720501120002762
根据方案1-步骤1，从4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷(967mg，3.81mmol)和2-氨基-5-溴-苯甲腈开始，通过快速柱色谱法(硅胶，0-50％EtOAc于环己烷中)纯化，得到呈白色固体的2-氨基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈(387mg，56％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；m/z＝245.14(M+H)+。
6-溴吡啶-3-羧酸
Figure BDA0003720501120002771
根据方案1-步骤2，水解6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，1.40mmol)，得到呈白色固体的6-溴吡啶-3-甲酸(238mg，84％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.65min；m/z＝203.93(M+H)+。
6-溴-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003720501120002772
根据方案2-步骤5，使用6-溴吡啶-3-甲酸(238mg，1.17mmol)和(2-甲基-3-吡啶基)甲胺(171mg，1.40mmol)，得到呈淡棕色固体的6-溴-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(399mg，93％)，将其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.49min；m/z＝307.96(M+H)+。
6-(4-氨基-3-氰基-苯基)-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003720501120002781
根据方案1-步骤1，使用2-氨基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈(271mg，1.0mmol)和6-溴-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(240mg，0.66mmol)。用己烷/EtOAc研磨，得到6-(4-氨基-3-氰基-苯基)-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(156mg，64％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.54min；m/z＝344.06(M+H)+。
6-(4-乙酰胺基-3-氰基-苯基)-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003720501120002782
按照方案1-步骤5，使用6-(4-氨基-3-氰基-苯基)-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(70mg，0.190mmol)和乙酰氯(27μL，0.38mmol)，得到6-(4-乙酰胺基-3-氰基-苯基)-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(40mg，31％)，将其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.51min；m/z＝386.11(M+H)+。
6-(4-乙酰胺基-3-氰基-苯基)-N-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(I-483)
Figure BDA0003720501120002791
根据方案3-步骤3，从6-(4-乙酰胺基-3-氰基-苯基)-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(40.0mg，0.06mmol)，通过制备型HPLC(方法9)纯化粗产物，得到呈白色固体的6-(4-乙酰胺基-3-氰基-苯基)-N-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2.13mg，16％)。LC-MS(Method 8)：Rt＝2.83min；m/z＝400.29(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.29(s，3H)，2.60(s，3H)，2.96(bs，3H)，4.80(bs，2H)，7.19(bs，1H)，7.53(d，J＝7.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.75(bs，1H)，7.90(bs，1H)，8.19(bs，1H)，8.31(bs，1H)，8.46(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.56(d，J＝8.8Hz，1H)，8.78(bs，1H)。
根据方案11合成
I-662和I-663的准备
Figure BDA0003720501120002792
注意：中间体B根据以下方案分2步制备：
Figure BDA0003720501120002793
2-乙酰胺基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002801
根据方案1-步骤5进行酰化，从2-氨基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(150mg，0.54mmol)和乙酰氯(116μL，1.62mmol)开始，得到2-乙酰胺基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(160mg)，将其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.40min；m/z＝320.12(M+H)+。
2-[乙酰基(甲基)氨基]-5-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003720501120002802
根据方案3-步骤3进行烷基化(使用THF作为溶剂)，从2-乙酰胺基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(160mg，0.500mmol)开始，得到2-[乙酰基(甲基)氨基]-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(180mg，54％)，将其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.09min；m/z＝334.14(M+H)+。
6-溴-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003720501120002803
根据方案1-步骤3，从6-溴吡啶-3-甲酸(870mg，4.3mmol)和3-吡啶基甲胺(0.53mL，5.2mmol)开始，通过快速柱色谱法(硅胶，0-10％MeOH于DCM中)进行纯化，得到呈淡棕色固体的6-溴-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(250mg，10％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min；m/z＝291.93/293.94(M+H)+。
2-[乙酰基(甲基)氨基]-5-[5-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2-吡啶基]苯甲酸甲酯(I-662)
Figure BDA0003720501120002811
按照方案1-步骤1，通过快速柱色谱法(硅胶，0-10％MeOH于DCM中)纯化，得到2-[乙酰基(甲基)氨基]-5-[5-(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2-吡啶基]苯甲酸甲酯(34mg，15％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.92min；m/z＝419.63(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)旋转异构体的混合物：δ1.67(s，3H)，3.07(s，3H)，3.86(s，3H)，4.54(d，J＝5.8Hz，2H)，7.34-7.39(m 1H)，7.62(d，J＝8.25Hz，1H)，7.73-7.77(m，1H)，8.20-8.24(m，1H)，8.33-8.38(m，1H)，8.42-8.48(m，2H)，8.56-8.59(m，1H)，8.70(d，J＝2.14Hz，1H)，9.15(d，J＝2.2Hz，1H)，9.35(t，J＝5.85Hz，1H)。
N-[2-氰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0003720501120002812
类似地，制备N-[2-氰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-N-甲基-乙酰胺(142mg，54％)，将其原样用于下一步骤。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.94min；m/z＝301.13(M+H)+。
6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-氰基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(I-663)
Figure BDA0003720501120002821
按照方案1-步骤1，通过快速柱色谱法(硅胶，0-10％MeOH于DCM中)纯化，得到淡棕色固体的6-[4-[乙酰基(甲基)氨基]-3-氰基-苯基]-N-(3-吡啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(34mg，38％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.87min；m/z＝386.59(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.90(s，3H)，3.32(s，3H)，4.71(d，J＝5.7Hz，2H)，6.91(m，1H)，7.35(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，8.24-8.35(m，2H)，8.44(s，1H)，8.61(s，1H)，8.71(s，1H)，9.10(m，1H)。
实施例2.在RS4；11细胞和MV-4-11细胞中的细胞活力
将96孔板的每孔约10,000个MV-4-11细胞用DMSO(无药物对照)或表E1和E2中的每种化合物以8点剂量反应处理4天。使用CellTiter Glo2测量细胞活力。使用CDD Vault测定每种化合物的IC50。示例性结果示于表E1和E2中。
实施例3.NAMPT活性测定
NAMPT活性测定(Abcam#ab221819)按照制造商的两步反应方案进行。简而言之，使用HP D300e数字分配器将化合物添加到透明的96孔板中。将纯化的NAMPT添加到除无NAMPT对照之外的所有孔中。将反应混合物#1添加每个孔中，并将板在30*C下孵育1小时，然后添加反应混合物#2。使用多模式酶标仪测量在OD450nm处的吸光度。记录读数5分钟并使用以下公式计算抑制百分比：(1-(OD450nm化合物/OD450nm无药物))*100。示例性结果示于表E3中。
表E1.
Figure BDA0003720501120002831
Figure BDA0003720501120002841
Figure BDA0003720501120002851
Figure BDA0003720501120002861
Figure BDA0003720501120002871
Figure BDA0003720501120002881
表E2.MV-4-11细胞活力
Figure BDA0003720501120002891
表E3.NAMPT抑制
Figure BDA0003720501120002901
*A＝＜33％抑制
B＝≥33％至＜66％抑制
C＝≥66％抑制
参考文献
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17.See also：(i)WO 97/48696 for involvement of NAMPT in the treatmentof cancer，(ii)WO 97/48397 for involvement of NAMPT in immunosuppression，(iii)WO 20003/800054 for involvement of NAMPT for the treatment of diseasesinvolving angiogenesis，(iv)WO 2008/025857 for involvement of NAMPT for thetreatment of rheumatoid arthritis and septic shock，and(v)WO 2009/109610 forinvolvement of NAMPT for the prophylaxis and treatment of ischemia.
18.Moschen，A，et aLJ Immunol.2007，178，1748.
19.Zhang，Y，et al.Mol Med Rep.2019，19，400.
等效物和范围
在权利要求中，除非相反指示或另外从上下文明显看出，否则冠词诸如“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the)”可意指一个或多于一个。除非指明相反情况或另外从上下文明显看出，否则如果一个、多于一个或所有组成员存在于、被用于给定产品或方法中或以其他方式与给定产品或方法相关，则认为在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述是满足的。本发明包括其中所述组中只有一个成员存在于、被用于给定产品或方法中或以其他方式与给定产品或方法相关的实施方案。本发明包括其中多于一个或所有的组成员存在于、被用于或以其他方式与给定的产品或方法相关的实施方案。
此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个限制、要素、条款以及描述性术语，从所列出的权利要求中的一个或多个被引入到另一权利要求。例如，任何附属在另一权利要求的权利要求可被修改以包括在任一其他属于同一基本权利要求的权利要求中所见的一个或多个限制。在要素被呈现为列表例如以马库什(Markush)组格式时，所述要素的每个子组也被公开，并且任何一个或多个要素可从所述组移除。应理解，一般来说，在本发明或本发明的方面被称作包含特定要素和/或特征的情况下，本发明或本发明方面的某些实施方案由此类要素和/或特征组成或者基本上由此类要素和/或特征组成。为简单起见，那些实施方案在本文中并非都具体陈述。还应注意，术语“包含”和“含有”旨在为开放的并且容许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，端点被包括在内。此外，除非另外指示或另外从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，否则在本发明的不同实施方案中，表述为范围的值可假定为任何特定值或所述范围内的子范围，到所述范围的下限的单位的十分之一，除非在上下文中另有明确规定。
本申请涉及各个授权的专利、公布的专利申请、期刊文章和其他公布，所有这些以引用的方式并入本文。如果并入的参考文献中的任一个与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，在现有技术内的本发明的任何具体实施方案可从任何一个或多个权利要求中明确排除。因为认为此类实施方案为本领域普通技术人员所已知的，即使本文没有明确阐述排除，也可排除它们。无论是否与现有技术的存在相关，本发明的任何具体实施方案都可出于任何原因从任何权利要求中排除。
本领域技术人员将认识到或仅仅使用常规实验即能够确定本文所描述的具体实施方案的许多等同形式。本文所述的本发明的实施方案的范围并不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求书所阐述。本领域普通技术人员将理解，在不偏离如以下权利要求书中定义的本发明的精神或范围的情况下，可对本说明书做出各种改变和修改。

Claims (119)

1.一种式(0)的化合物：
Figure FDA0003720501110000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R1是被取代或未被取代的C1-12烷基、或被取代或未被取代的C1-12杂烷基；
R2是氢、被取代或未被取代的C1-12烷基、被取代或未被取代的C1-12杂烷基、被取代或未被取代的3至13元杂环基-C1-12-烷基、被取代或未被取代的3至13元碳环基-C1-12-烷基、或氮保护基；
当R2是未被取代的甲基时，R1不是未被取代的乙基；
R3是氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
Ra的每个例子独立地为氢、被取代或未被取代的C1-6烷基、与氧原子连接时的氧保护基、或与氮原子连接时的氮保护基；
R4的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
R5的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
R6是氢、被取代或未被取代的C1-6烷基或氮保护基；
R8的每个例子独立地为氢、卤素、或被取代或未被取代的C1-6烷基；
R9的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2，或者R9的两个例子连接以形成3至13元杂环基、3至13元杂环基、6至12元芳基环、或5至14元杂芳基环；
n是0至4的整数，包括端值；
m是0至3的整数，包括端值；
p是0至3的整数，包括端值；并且
q是选自0和1的整数；前提是所述化合物不具有下式：
Figure FDA0003720501110000021
Figure FDA0003720501110000031
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(0a)：
Figure FDA0003720501110000032
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(0b)：
Figure FDA0003720501110000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(0c)：
Figure FDA0003720501110000042
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q是0。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q是1。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R9的两个例子连接以形成5元杂芳基环或5元杂环基环。
8.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003720501110000043
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
R1是被取代或未被取代的C1-12烷基、或被取代或未被取代的C1-12杂烷基；
R2是氢、被取代或未被取代的C1-12烷基、被取代或未被取代的C1-12杂烷基、被取代或未被取代的3至13元杂环基-C1-12-烷基、被取代或未被取代的3至13元碳环基-C1-12-烷基、或氮保护基；
当R2是未被取代的甲基时，R1不是未被取代的乙基；
R3是氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
Ra的每个例子独立地为氢、被取代或未被取代的C1-6烷基、与氧原子连接时的氧保护基、或与氮原子连接时的氮保护基；
R4的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
R5的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
R6是氢、被取代或未被取代的C1-6烷基或氮保护基；
R8的每个例子独立地为氢、卤素、或被取代或未被取代的C1-6烷基；
R9的每个例子独立地为氢、卤素、被取代或未被取代的C1-6烷基、-ORa、-COORa、-CORa、-N(Ra)2、-CN、或-(C＝O)N(Ra)2；
n是0至4的整数，包括端值；
m是0至3的整数，包括端值；并且
p是0至3的整数，包括端值；前提是所述化合物不具有下式：
Figure FDA0003720501110000061
9.如权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物具有式(Iz)：
Figure FDA0003720501110000071
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
10.如权利要求1和8至9中任一项所述的化合物，其中n是0。
11.如权利要求1和8至9中任一项所述的化合物，其中n是1。
12.如权利要求1和8至9中任一项所述的化合物，其中n是2。
13.如权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)：
Figure FDA0003720501110000072
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
14.如权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)：
Figure FDA0003720501110000081
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
15.如权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)：
Figure FDA0003720501110000082
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中每个R9独立地为氢、被取代或未被取代的甲基、氯代基、氟代基、甲氧基或-NH2。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中每个R9独立地为被取代或未被取代的甲基、氯代基、氟代基、甲氧基或-NH2。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R9是甲基。
19.如权利要求1至13和16至18中任一项所述的化合物，其中R3是氢、被取代或未被取代的甲基、氟代基、氯代基、-CN、或-COORa。
20.如权利要求1至13和16至18中任一项所述的化合物，其中R3是氢、被取代或未被取代的甲基、氟代基、溴代基、碘代基、-CN、或-COORa。
21.如权利要求1至13和16至18中任一项所述的化合物，其中R3是氢、被取代或未被取代的甲基、-CN、或-COORa。
22.如权利要求1至13和16至18中任一项所述的化合物，其中R3是甲基或氯代基。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的C1-3烷基。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的C1-3杂烷基。
25.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R1是甲基或乙基。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的C1-6烷基、或被取代或未被取代的C1-6杂烷基。
27.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的3至6元杂环基-C1-6-烷基、或被取代或未被取代的3至6元碳环基-C1-6-烷基。
28.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的丙基、被取代或未被取代的异丙基、被取代或未被取代的丁基、或被取代或未被取代的异丁基。
29.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的3至6元杂环基-C1-烷基、或被取代或未被取代的3至6元碳环基-C1-烷基。
30.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的3至6元碳环基-C1-6-烷基、或被取代或未被取代的C1-6烷基。
31.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R2是未被取代的3至6元碳环基-C1-2-烷基、或被取代的C1-6烷基。
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R1和R2包含大于或等于4的组合数目的碳原子。
33.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R1和R2包含大于或等于4的组合数目的非氢原子。
34.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003720501110000101
Figure FDA0003720501110000102
Figure FDA0003720501110000111
Figure FDA0003720501110000121
Figure FDA0003720501110000122
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
35.如权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：I-466、I-467、I-468、I-482、I-483、I-484、I-485、I-486、I-487、I-488、I-489、I-491、I-492、I-495、I-497、I-499、I-500、I-501、I-502、I-503、I-510、I-512、I-517、I-593、I-594、I-595、I-596、I-599、I-600、I-601、I-602、I-603、I-604、I-605、I-606、I-608、I-609、I-610、I-611、I-619、I-620、I-626、I-629、I-631、I-639、I-652、I-658、I-662、I-663、I-677、I-685、I-689、I-690、I-T2106、I-T2107、I-T2120、I-696、I-T2162、I-T2163、I-697、I-T2165、I-T2166、I-T2167、I-T2168、I-T2169、I-T2170、I-T2171、I-T2172、I-T2174、I-T2175、I-T2176、I-T2177、I-T2178、I-T2179、I-T2180、I-T2181、I-T2182、I-T2183、I-T2184、I-T2185、I-T2186、I-T2187、I-T2188、I-T2206、I-T2211、I-T2212、I-T2213、I-T2217、I-T2218、I-T2219、I-T2223、I-T2224、I-T2225、I-T2241、I-T2242、I-T2243、I-T2244、I-T2245、I-T2246、I-T2247、I-T2248、I-T2249、I-T2250、I-T2251、I-T2252、I-T2253、I-T2254、I-T2255、I-T2256、I-T2257和I-T2258，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
36.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：I-674、I-676、I-679、I-681、I-683、I-684、I-687、I-T2101、I-T2102、I-T2109、I-T2135、I-T2136、I-693、I-T2157、I-T2158、I-T2159、I-T2160、I-T2173、I-T2189、I-T2190、I-T2191、I-T2192、I-T2193、I-T2194、I-T2195、I-T2196、I-T2197、I-T2198、I-T2199、I-T2200、I-T2208、I-T2209、I-T2210、I-T2214、I-T2215、I-T2216、I-T2220、I-T2221、I-T2222、I-T2226、I-T2227、I-T2228、I-698、I-T2230、I-T2231、I-T2232、I-T2233、I-T2234、I-T2235、I-T2236、I-T2237、I-T2238、I-T2239和I-T2240，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
37.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003720501110000131
Figure FDA0003720501110000132
Figure FDA0003720501110000141
Figure FDA0003720501110000151
Figure FDA0003720501110000161
Figure FDA0003720501110000162
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
38.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0003720501110000163
Figure FDA0003720501110000164
其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
39.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0003720501110000171
Figure FDA0003720501110000172
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
40.一种化合物，其选自由以下组成的组：I-481、I-597、I-624、I-630和I-675，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
41.一种化合物，其选自由以下组成的组：I-331、I-496、I-511、I-450和I-527，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
42.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0003720501110000173
Figure FDA0003720501110000181
Figure FDA0003720501110000182
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
43.一种药物组合物，其包含如权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药；以及任选地药学上可接受的赋形剂。
44.如权利要求43所述的药物组合物，其还包含另外的药剂。
45.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述另外的药剂是化疗剂。
46.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述另外的药剂是分化剂。
47.一种抑制受试者的NAMPT的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
48.一种通过抑制受试者的NAMPT来治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
49.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述疾病或病症是心力衰竭、扩张型心肌病、疼痛、炎症、急性呼吸窘迫综合征、呼吸机引起的肺损伤、移植物抗宿主病(GCDH)、肺炎、局限性肺炎、严重急性呼吸窘迫综合征、关节炎、急性肺损伤、结肠炎、炎性肠病(IBD)、糖尿病、肥胖症、轴突变性、组织修复障碍、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、骨质疏松症、纤维化疾病、皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、紫外线引起的皮肤损伤、自身免疫性疾病、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球肾炎、噁病质、与感染相关的炎症、血管炎症、动脉粥样硬化血栓形成疾病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、成人呼吸窘迫综合征、共济失调毛细血管扩张症、致动脉粥样硬化性炎性疾病、心血管疾病、脑血管病症、急性冠状动脉综合征、多囊卵巢综合征、先兆子痫、败血症、感染性休克、宫内感染、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、神经退行性病症、COVID-19、肺部炎症、冠状病毒感染或肿瘤。
51.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述癌症包括癌症干细胞。
53.如权利要求51至52中任一项所述的方法，其中所述癌症是胃癌、胃肠道间质瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌。
54.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中所述癌症是胃癌亚型GS或胃癌亚型CIN。
55.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌亚型CMS2或结肠直肠癌亚型CMS4。
57.如权利要求51至52中任一项所述的方法，其中所述癌症是睾丸癌。
58.如权利要求51至52中任一项所述的方法，其中所述癌症是肝癌。
59.如权利要求51至52中任一项所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述癌症是子宫癌。
61.如权利要求51至52中任一项所述的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。
62.如权利要求51至52中任一项所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述癌症是非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、伯基特B细胞淋巴瘤或大细胞免疫母细胞淋巴瘤。
64.如权利要求51至52中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是急性髓样白血病。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述癌症是未分化的急性髓母细胞白血病(M0)、最小成熟型急性髓母细胞白血病(M1)、成熟型急性髓母细胞白血病(M2)、急性早幼粒细胞白血病(APL)(M3)、急性髓单核细胞白血病(M4)、急性髓单核细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多症(M4 eos)、急性单核细胞白血病(M5)、急性红细胞白血病(M6)或急性巨核母细胞白血病(M7)。
67.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是急性单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病或B细胞急性淋巴细胞白血病。
68.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是慢性粒细胞白血病(CML)或慢性淋巴细胞白血病。
69.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴母细胞白血病、B细胞急性淋巴母细胞白血病或T细胞急性淋巴母细胞白血病。
70.如权利要求51至52中任一项所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述癌症是B细胞骨髓瘤。
72.如权利要求51至71中任一项所述的方法，其中所述受试者已进行或正进行一种或多种另外的癌症疗法。
73.如权利要求51至72中任一项所述的方法，其中所述受试者需要再生医学。
74.一种方法，其包括使细胞、组织或生物样品与有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物接触。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述细胞的特征在于一种或多种胚胎、多能或成体干细胞特性。
76.如权利要求74或75所述的方法，其中所述细胞是癌症干细胞、胚胎干细胞、诱导性多能干细胞、神经干细胞、分化的癌细胞或成体干细胞。
77.如权利要求74至76中任一项所述的方法，其中所述接触降低所述细胞的一种或多种胚胎特性或成体干细胞特性。
78.如权利要求74至77中任一项所述的方法，其中所述接触在体外或离体进行。
79.如权利要求74至78中任一项所述的方法，其中所述接触降低细胞活力和/或防止细胞增殖。
80.如权利要求74至79中任一项所述的方法，其中所述接触杀伤所述细胞。
81.如权利要求74至80中任一项所述的方法，其中所述接触抑制肿瘤生长。
82.如权利要求74至81中任一项所述的方法，其中所述接触防止转移。
83.如权利要求74至82中任一项所述的方法，其中所述接触分化一个或多个细胞。
84.如权利要求74至83中任一项所述的方法，其中所述接触再生一个或多个细胞。
85.一种方法，其包括用有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物杀伤细胞。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述细胞的特征在于一种或多种胚胎特性或成体干细胞特性。
87.如权利要求85或86所述的方法，其中所述细胞是癌症干细胞、胚胎干细胞、诱导性多能干细胞、神经干细胞、成体干细胞或分化的癌细胞。
88.如权利要求85至87中任一项所述的方法，其中所述接触降低所述细胞的一种或多种胚胎特性或成体干细胞特性。
89.如权利要求85至88中任一项所述的方法，其中所述接触在体外或离体进行。
90.一种抑制受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
91.一种通过抑制受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生来治疗所述受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
92.一种抑制受试者的烟酰胺单核苷酸的产生的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
93.一种通过抑制受试者的烟酰胺单核苷酸的产生来治疗所述受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
94.一种降低受试者的炎性细胞浸润的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
95.一种通过降低受试者的炎性细胞浸润来治疗所述受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
96.一种降低受试者的细胞增殖的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
97.一种通过降低受试者的细胞增殖来治疗所述受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
98.一种降低受试者的细胞代谢活性或状态的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
99.一种通过降低受试者的细胞代谢活性或状态来治疗所述受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
100.一种降低受试者的炎性活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
101.一种通过降低受试者的炎性活性来治疗所述受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
102.一种降低受试者的NAMPT信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
103.一种通过降低受试者的NAMPT信号传导来治疗所述受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
104.一种抑制受试者的NAMPT途径的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
105.一种通过抑制受试者的NAMPT途径来治疗所述受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物。
106.一种抑制细胞、组织或生物样品的NAMPT途径的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或生物样品与如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物接触。
107.一种降低细胞、组织或生物样品的NAMPT信号传导的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或生物样品与如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物接触。
108.一种降低细胞、组织或生物样品的炎性活性的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或生物样品与如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物接触。
109.一种降低细胞、组织或生物样品的细胞代谢活性或状态的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或生物样品与如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物接触。
110.一种降低细胞、组织或生物样品的细胞增殖的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或生物样品与如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物接触。
111.一种降低细胞、组织或生物样品的炎性细胞浸润的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或生物样品与如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物接触。
112.一种抑制细胞、组织或生物样品的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或生物样品与如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物接触。
113.一种抑制细胞、组织或生物样品的烟酰胺单核苷酸的产生的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或生物样品与如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物接触。
114.一种抑制细胞、组织或生物样品的NAMPT的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或生物样品与如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物接触。
115.如权利要求106至114中任一项所述的方法，其中所述接触在体外或离体进行。
116.一种治疗有此需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物，以及另外的药剂。
117.如权利要求116所述的方法，其中所述另外的药剂在如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或如权利要求43至46中任一项所述的组合物之前、同时或之后施用。
118.如权利要求48、91、93、95、97、99、101、103、105和116至117中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是心力衰竭、扩张型心肌病、疼痛、炎症、急性呼吸窘迫综合征、呼吸机引起的肺损伤、移植物抗宿主病(GCDH)、肺炎、局限性肺炎、严重急性呼吸窘迫综合征、关节炎、急性肺损伤、结肠炎、炎性肠病(IBD)、糖尿病、肥胖症、轴突变性、组织修复障碍、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、骨质疏松症、纤维化疾病、皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、紫外线引起的皮肤损伤、自身免疫性疾病、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球肾炎、噁病质、与感染相关的炎症、血管炎症、动脉粥样硬化血栓形成疾病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、成人呼吸窘迫综合征、共济失调毛细血管扩张症、致动脉粥样硬化性炎性疾病、心血管疾病、脑血管病症、急性冠状动脉综合征、多囊卵巢综合征、先兆子痫、败血症、感染性休克、宫内感染、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、神经退行性病症、COVID-19、肺部炎症、冠状病毒感染或肿瘤。
119.一种药盒，其包括：
如权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药；或如权利要求43至46中任一项所述的药物组合物；以及
使用所述化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药或药物组合物的说明书。
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