CN110698460A - 一种杂芳基类化合物、其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种杂芳基类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明提供了一种通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐可作为CDK7激酶抑制剂，其抑制活性较高，可用于多种恶性肿瘤的治疗。

Description

一种杂芳基类化合物、其制备方法、药物组合物和应用

技术领域

本发明涉及一种杂芳基类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)，是一组丝/苏氨酸蛋白激酶，和周期蛋白cyclin协 同，发挥细胞周期关键调节因子的作用。在哺乳动物中已发现20种CDK家族成员。其 中CDK7已被证明与多种恶性肿瘤的发生、发展有密切关系，CDK7抑制剂具备治疗白 血病、乳腺癌等多种恶性肿瘤的潜力。

发明内容

本发明提供了一种杂芳基类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明的杂芳基类化合物可作为CDK7激酶抑制剂，其抑制活性较高，可用于多种恶性肿瘤的治疗。

本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的 盐，

其中，n＝1、2、3或4(例如n＝1)；

q＝0、1、2、3或4(例如q＝0、1或2)；

m＝0、1、2、3或4(例如m＝0或1)；

p＝0、1、2、3或4(例如p＝0或1)；

Z为O，S或(例如

或

)；

R¹为取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”(例如“杂原子选自N，杂原子数为1～2个的4～6元杂环烷基”，例如氮 杂环丁烷基<例如

>)、

(例如

或)、

或

(例如

或

)；

所述取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中的取代基为C₁-C₄烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基 或叔丁基，又例如甲基)；

Q为O或

(例如或)；

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地为H、或C₁-C₄烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；

R^E为

或

(R^E位置任意，较佳地为位于通式中

与苯环相连的氨甲酰基的对 位)；

每个L³独立地为键、-O-、-S-、-NRL^3a-或任选取代的C_1-4烃链，任选地其中该烃链的一个或多个碳单位独立地被-O-、-S-、-NRL^3a-、-NRL^3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL^3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL^3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL^3a-、反式CRL^3b＝CRL^3b-、顺式CRL^3b＝CRL^3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL^3a-、-NRL^3aS(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NRL^3a-或-NRL^3aS(＝O)2-替换，其中RL^3a是氢、取代的或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团，并且其中RL^3b的每次出现 独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代 的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基、或两个RL^3b基团 连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

每个L⁴独立地为键或任选取代的C_1-4烃链；

每个R^E1独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、 -CH₂OR^E1a、-CH₂N(R^E1a)₂、-CH₂SR^E1a、-OR^E1a、-N(R^E1a)₂、-Si(R^E1a)₃以及-SR^E1a，其中R^E1a的每次出现独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选 取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基、或两个R^E1a基团连接形成任选取代的杂环；

每个R^E2独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、 -CH₂OR^E2a、-CH₂N(R^E2a)₂、-CH₂SR^E2a、-OR^E2a、-N(R^E2a)₂以及-SR^E2a，其中R^E2a的每次出现 独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环 基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基，或两个R^E2a基团连接形 成任选取代的杂环；

每个R^E3独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、 -CH₂OR^E3a、-CH₂N(R^E3a)₂、-CH₂SR^E3a、-OR^E3a、-N(R^E3a)₂以及-SR^E3a，其中R^E3a的每次出现 独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔 基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基，或 两个R^E3a基团连接形成任选取代的杂环；

任选地R^E1和R^E3，或R^E2和R^E3，或R^E1和R^E2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

R^E4为离去基团；

R^E5为卤素；

Y为O、S或NR^E6，其中R^E6为氢、取代的或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；

a为1或2；

z为0、1、2、3、4、5或6；

R^A为选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及 氮保护基团；

R^B为选自：氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选 取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-OR^B1a、 -N(R^B1a)₂以及-SR^B1a，其中R^B1a独立地选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任 选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳 基、任选取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护 基团、以及当与硫原子连接时的硫保护基团；

每个R³独立地选自：氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取 代的杂芳基、-CN、-OR^A2a、-N(R^A2a)₂以及-SR^A2a，其中R^A2a的每次出现独立地选自下 组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任 选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团、以及当与硫 原子连接时的硫保护基团。

本发明中，“C₁-C₆的烷基”各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；其中，丙基为C₃烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C₄烷基(包括同 分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C₅烷基(包括同分异构体， 例如正戊基<例如

或

>、异戊基<例如 或

>或新戊基<例如

>)；己基为C₆烷基(包括同分异 构体，例如正己基)。

本发明中，“C₁-C₄的烷基”各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲 丁基、异丁基或叔丁基。

本发明中，“C₁-C₄烷氧基”各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

本发明中，“卤”或“卤素”各自独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟或氯)。

本发明中，“取代”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在 多个“取代”时，所述“取代”相同或不同。

本发明中，“取代”的位置，如未做特别说明，位置可为任意。

本发明中，所述的盐较佳地为盐酸盐或三氟乙酸盐。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R¹为取代或未取代的“杂原子选自N、O和S 中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，R¹为

或

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R¹为

时，R¹为

或

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R¹为

时，R¹为

或

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R¹-(CH₂)q-Z-为

或

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R^A为H。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R^B为任选取代的烷基时，较佳地为C_1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：p＝0。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：m＝0。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：L³为-NRL^3a-，其中RL^3a是氢。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R^E1为氢。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R^E2和R^E3独立地为氢或-CH₂N(R^E3a)₂，其中 R^E3a较佳地为任选取代的烷基(例如甲基)。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R^E为

(例如

或

)，较佳地

中

为E构型。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R^E位于通式中

与苯环相连的氨甲酰基的对位。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R¹-(CH₂)q-Z-位于通式中

与苯环相连的氨甲酰基的间位。

在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物的某些基团的定 义如下，未定义的基团如前任一方案所述：

q＝0或2；

Z为O或

R¹为取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、

或

R¹-(CH₂)q-Z-位于通式中

与苯环相连的氨甲酰基的间位；

R^E为

(例如

或

)；

中

为E构型；

R^E位于通式中

与苯环相连的氨甲酰基的对位；

R^A为H；

R^B为任选取代的烷基，较佳地为C_1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基或叔丁基)；

p＝0；m＝0。

在本发明一优选实施方案中，通式I所示的杂芳基类化合物其立体异构体或药学上 可接受的盐，其中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物优选下列任一化合物：

所述的通式I所示的杂芳基类化合物的盐优选下列任一化合物：

本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中 所使用的“

”是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对所述的通式I所示的杂芳基类化合物中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的通式I所示的杂芳基类化合物、其药 学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或 其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物。

本发明所述的通式I所示的杂芳基类化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备 得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。

本发明中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物，也可以通过已制备得到的通式I所 示的杂芳基类化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他通式I所示的杂芳基类化合物。

本发明中，所述的通式I所示的杂芳基类化合物药学上可接受的盐，可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。例 如所述的通式I所示的杂芳基类化合物中含氮碱性基团(例如氨基)与无机酸(如盐酸、 氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与有机酸(如三氟乙酸、乙酸、草酸、顺丁烯二酸、 酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的药学上可接受的无毒酸加成盐，或通过使用本 领域中已知的其他方法(例如离子交换法)形成的盐。

本发明还提供了一种通式I所示的杂芳基类化合物的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中，将化合物II与化合物III进行如下所示的取代反应，得到所述的通式I所 示的杂芳基类化合物即可；

其中，R^E为L³为

Y＝O。

所述的取代反应的方法和条件为本领域中该类反应常规的方法和条件。例如：

所述的有机溶剂优选腈类溶剂(例如乙腈)和/或酰胺类溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮 NMP)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。

所述的化合物II与所述的化合物III的摩尔比可为本领域中常规的摩尔比，本发明中 所述的化合物II与所述的化合物III的摩尔比较佳地为1:2。

所述反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HNMR或HPLC等) 进行监测，优选以检测到通式II所示的化合物消失时作为反应的终点。

所述的反应结束后，可采用本领域常规的后处理方法进行处理。本发明中，后处理后若得到粗品通式I所示的杂芳基类化合物，可采用制备型HPLC、制备型TLC或重结 晶等常规手段分离纯化。

本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

在所述的药物组合物中，所述通式I所示的的杂芳基类化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。

所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个 安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用 辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合 物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬 剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、 润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、 着色剂、矫味剂和甜味剂。

本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。 例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。

本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、 动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或 微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或 粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例 包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清 制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接 受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的 实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠 外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。

本发明还提供了所述的式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受 的盐在制备CDK激酶抑制剂中的应用。

所述的CDK激酶较佳地为CDK7激酶。

在所述的应用中，所述的CDK7激酶抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方 法制成试剂盒，为CDK7激酶的抑制效果提供快速检测。

本发明还提供了一种所述的通式I所示的杂芳基类化合物、其立体异构体或药学上 可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与CDK7激酶相互作用有关的疾病的药物中的应用。

除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的 标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。

应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此 限制。在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。

除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA 技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。

除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准 实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。

在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/ 或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用， 而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相 称。

本发明的杂芳基类化合物可以在一个或多个构成该杂芳基类化合物的原子上包含非 天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(³H)，碘-125(¹²⁵I) 或C-14(¹⁴C)。本发明的杂芳基类化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

定义

下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素依据化学元素周期表(the Periodic Table of the Elements)来定义，CAS版，化学和物理手册，第75版，封二，并 且特定官能团总体上如其中所述来定义。另外地，有机化学的一般原则，连同特定官能部分和反应性，描述于托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell)，有机化学(OrganicChemistry)， 大学科技书籍(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith) 和玛曲(March)，玛曲高等有机化学(March’s Advanced OrganicChemistry)，第5版， 约翰·威利父子公司(J ohn Wiley&Sons inc.)，纽约，2001；Larock，综合有机转换 (Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版公司(VCHPublishers,Inc.)，纽约， 1989；以及卡拉瑟斯(Carruthers)，有机合成的若干现代方法(Some Modern Methodsof Organic Synthesis)，第3版，剑桥大学出版社(CambridgeUniversity Press)，剑桥，1987。

在此描述的化合物可以包含一个或多个非对称中心，并且从而能以多种异构体形式 存在，例如，对映体和/或非对映体。例如，在此描述的化合物可以处于单一的对映体、非对映体或几何异构体的形式，或可以处于立体异构体的混合物形式，包括外消旋混合 物以及复函一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域的技术人员已知的 方法从混合物中分离出来，包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶； 或优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见，例如，Jacques等人，对映体、外消 旋体和解决方案(Enantiomers,Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience，纽约，1981)；Wilen等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；Eliel，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，拆分 剂和光学分辨率表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)p.268(E.L.Eliel 编辑，巴黎圣母院大学出版社(Univ.of Notre Dame Press))，巴黎圣母院(Notre Dame)， 在1972)。另外，本发明涵盖如在此描述的呈单一的异构体(基本上不含其他异构体)的 化合物，并且可替代地，呈多种异构体的混合物。

“烷基”是指具有1至20个碳原子(“C_1-20烷基”)的直链或支链的饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团具有1至10个碳原子(“C_1-10烷基”)。在一些实施例中，烷基基 团具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至8个碳原子 (“C_1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些 实施例中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具 有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施例 中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1个 碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C1- 6烷基基团的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、 叔丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、正戊基(C₅)、3-戊基(C₅)、戊基(C₅)、新 戊基(C₅)、3-甲基-2-丁基(C₅)、叔戊基(C₅)以及正己基(C₆)。烷基基团的另外的实 例包括正庚基(C₇)，正辛基(C₈)等等。除非另有规定，烷基基团的每个实例是独立地 任选取代地，即，未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或两个取代基取代的(“取代的烷基”)。在某些实施例中，该烷基基团是未取代的C_1-10烷基(例如，-CH₃)。在某些实施 例中，该烷基基团是取代的C_1-10烷基。

“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳碳双键并且没有碳碳三键的直链或 支链的烃基团(“C_2-20烯基)”。在一些实施例中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C_2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施 例中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2 至7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烯 基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施例中， 烯基基团具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至3个 碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2个碳原子(“C₂烯基”)。该一个 或多个碳碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C3))、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、 2-丁烯基(C4)、丁二烯(C4)等等。C_2-6烯基基团的实例包括上述C_2-4烯基基团连同戊 烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等等。烯基的另外实例包括庚烯基(C7)、 辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等等。除非另有规定，烯基基团的每个实例是独立地任选 取代地，即，未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烯基”)。 在某些实施例中，该烯基基团是未取代的C_2-10烯基。在某些实施例中，该烯基基团是取 代的C_2-10烯基。

“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳碳三键以及任选地一个或多个碳碳 双键的直链或支链的烃基团(“C_2-20炔基”))。在一些实施例中，炔基基团具有2至10个碳原子(“C_2-10炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C_2-9炔基”)。 在一些实施例中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C^2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基 基团具有2至7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2至6个碳原 子(“C_2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一 些实施例中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基基团 具有2至3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2个碳原子(“C₂炔 基”)。该一个或多个碳碳三键可以是内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1- 丁炔基中)。C_2-4炔基基团的实例包括但不限于，乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基 (C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等等。C_2-6炔基基团的实例包括上述的C_2-4炔基 基团连同戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等等。炔基的另外的实包括庚炔基(C₇)、辛炔基 (C₈)等等。除非另有规定，炔基基团的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的 (“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的炔基”)。在某些实施例中， 该炔基基团是未取代的C_2-10炔基。在某些实施例中该炔基基团是取代的C_2-10炔基。

“碳环基”或“碳环的”是指具有3至10环碳原子的非芳香族环状的烃基团(“C_3-10碳环基”)并且杂原子在非芳香族系统中。在一些实施例中，碳环基基团具有3至8个环碳 原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C_3-6碳环 基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实 施例中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C_5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团 包括但不限于，环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基 (C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等等。示例性 C_3-8碳环基基团包括但不限于，上述C_3-6碳环基基团连同环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、 环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、二环[2.2.1]庚基 (C₇)、二环[2.2.2]辛基(C₈)等等。示例性C_3-10碳环基基团包括但不限于，上述C_3-8碳 环基基团连同环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H- 茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸基(C₁₀)等等。如前述实例所阐明的，在某些实 施例中，该碳环基基团或者是单环的(“单环的碳环基”)或者包含融合的、桥联的或螺的 环系统(例如二环系统(“二环的碳环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。 “碳环基”也包括环系统，其中碳环，如以上定义的，是与一个或多个芳基或杂芳基基团融 合的(其中连接的点在碳环上)，并且在此类情况下，碳的数目继续称作在碳环系统中的碳的数目。除非另有规定，碳环基基团的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的 (“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在某些实施例 中，该碳环基基团是未取代的C_3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是取代的C_3-10碳环基。

在一些实施例中，“碳环基”是具有3至10个环原子的单环的，饱和的碳环基基团(“C_3-10环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C_3-8环烷基”)。 在一些实施例中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C_3-6环烷基”)。在一些实施例中， 环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C_5-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有 5至10个环碳原子(“C_5-10环烷基”)。C_5-6环烷基基团的实例包括环戊基(C₅)和环己基 (C₆)。C_3-6环烷基基团的实例包括上述的C_5-6环烷基基团连同环丙基(C₃)以及环丁基 (C₄)。C_3-8环烷基基团的实例包括上述的C_3-6环烷基基团连同环庚基(C₇)以及环辛基 (C₈)。除非另有规定，环烷基基团的每个实例是独立地未取代的(“未取代的环烷基”) 或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施例中，该环烷基基团是未 取代的C_3-10环烷基。在某些实施例中，该环烷基基团是取代的C_3-10环烷基。

“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子以及1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至10-元非芳香族环系统的基团(“3-10元杂 环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合 价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环的杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的 环系统(例如二环系统(“二环的杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。 杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括环 系统，其中杂环，如以上定义的，是与一个或多个碳环基基团融合的(其中连接点在碳环 基或在杂环上)，或环系统中的杂环，如以上定义的，是与一个或多个芳基或杂芳基融合 的(其中连接点在杂环上)，并且在此类情况下，环成员的数目继续称作在杂环系统中的 环成员的数目。除非另有规定，杂环基的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的 (“未取代的杂环基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施例 中，该杂环基基团是未取代的3-10元杂环基。在某些实施例中，该杂环基基团是取代的 3-10元杂环基。

在一些实施例中，杂环基基团是具有环碳原子以及1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的5-10元非芳香族环系统(“5-10元杂环基”)。 在一些实施例中，杂环基基团是具有环碳原子以及1-4个环杂原子(其中每个杂原子独 立地选自氮，氧，以及硫)的5-8元非芳香族环系统(“5-8元杂环基”)。在一些实施例 中，杂环基基团是具有环碳原子以及1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮， 氧，以及硫)的5-6元非芳香族环系统(“5-6元杂环基”)。在一些实施例中，该5-6元杂 环基具有1-3个选自氮、氧以及硫的环杂原子。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有1- 2个选自氮、氧以及硫的环杂原子。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有一个选自氮、 氧以及硫的环杂原子。

包含一个杂原子的示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基 以及硫杂环丙烷基。包含一个杂原子的示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基。包含一个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括但不 限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基基、吡咯烷基、二氢吡咯基以 及吡咯基-2,5-二酮。包含两个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，二氧戊环 基、氧杂硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)以及唑烷-2-酮。包含三个 杂原子的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基以及噻二唑啉基。 包含一个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡 啶基以及硫化环戊烷基。包含两个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌嗪 基、吗啉基、二噻烷基以及二噁烷基。包含两个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括但 不限于，三嗪烷基(triazinanyl)。包含一个杂原子的示例性7-元杂环基基团包括但不限 于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基以及硫杂环庚烷基。包含一个杂原子的示例性8-元杂 环基基团包括但不限于，氮杂环辛四烷基(azocanyl)、氧杂环辛四烷基(oxecanyl)以及 硫杂环辛四烷基(thiocanyl)。融合至C₆芳基环(在此也称为5,6-二环杂环)的示例性5- 元杂环基基团包括但不限于，吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩 基、苯并噁唑啉酮基等等。融合至芳基环的示例性6-元杂环基基团(在此也称为6,6-二 环杂环)包括但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等等。

“芳基”是指具有6-14个环原子以及提供在芳香族环系统中的零个杂原子单环的或多 环的(例如，二环的或三环的)4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6，10， 或14个共享的p电子)的基团(“C_6-14芳基”)。在一些实施例中，芳基基团具有6个环 原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基基团具有10个环原子(“C₁₀芳 基”；例如，萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基基团具有14个环原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”也包括环系统其中该芳基环，如以上定义的，是与一个或多 个碳环基或杂环基基团融合(其中连接的基团或点是在芳基环上的)，并且在此类情况下， 碳原子的数目继续称作在芳基环系统中的碳原子的数目。除非另有规定，芳基基团的每 个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的芳基”)或用一个或多个取代基取 代的(“取代的芳基”)。在某些实施例中，该芳基基团是未取代的C_6-14芳基。在某些实施 例中，该芳基基团是取代的C_6-14芳基。

“芳烷基”是烷基和芳基的一个亚组并且是指被任选取代的芳基基团所取代的任选取 代的烷基基团。在某些实施例中，该芳烷基是任选取代的苄基。在某些实施例中，该芳烷 基是苄基。在某些实施例中，该芳烷基是任选取代的苯乙基。在某些实施例中，该芳烷基是苯乙基。

“杂芳基”是指具有环碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-4个环杂原子(其中 每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-10元单环的或二环的4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6或10个共享的p电子)的基团(“5-10元杂芳基”)。在包含一 个或多个氮原子的杂芳基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基 二环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中该 杂芳基环，如以上定义的，是与一个或多个碳环基或杂环基基团融合的(其中连接处在 杂芳基环上)，并且在此类情况下，环成员的数目继续称作在该杂芳基环系统中的环成员 的数目。“杂芳基”也包括环系统，其中该杂芳基环，如以上定义的，是与一个或多个芳基 基团融合的(其中连接处或者在芳基上或者在杂芳基环上)，并且在此类情况下，环成员 的数目继续称作在该融合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。在其中一个环不包 括杂原子的二环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中连接点可以是在其中 一环上，即，或者该环承载杂原子(例如，2-吲哚基)或该环不包含杂原子(例如，5-吲 哚基)。

在一些实施例中，杂芳基基团是具有环碳原子以及提供在该芳香族环系统中1-4个 环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-10元芳香族环系统(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基基团是具有环碳原子以及提供在该芳香族环系统中 的1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-8元芳香族环系统 (“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中，一个杂芳基基团是具有环碳原子以及提供在该芳 香族环系统中的1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-6元芳 香族环系统(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧 以及硫的环杂原子。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧以及硫的环 杂原子。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧以及硫的环杂原子。除非 另有规定，杂芳基基团的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的杂芳 基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施例中，该杂芳基基团 是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施例中，该杂芳基基团是取代的5-14元杂芳基。

包含一个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，吡咯基、呋喃基以及苯硫 基。包含两个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑基以及异噻唑基。包含三个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括 但不限于，噻唑基、噁二唑基以及噻二唑基。包含四个杂原子的示例性5-元杂芳基基团 包括但不限于，四唑基。包含一个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，吡啶 基。包含两个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，哒嗪基、嘧啶基以及吡嗪 基。包含三或四个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，独自地三嗪基以及四 嗪基。包含一个杂原子的示例性7-元杂芳基基团包括但不限于，氮杂卓基、氧杂卓基以 及硫杂卓基。示例性5,6-二环杂芳基基团包括但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯 并三唑基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并 噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲 嗪基以及嘌呤基。示例性6,6-二环杂芳基基团包括但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、 异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基以及喹唑啉基。

“杂芳烷基”是烷基和杂芳基的亚组并且是指被任选取代的杂芳基基团所取代的任选 取代的烷基基团。

“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的类群。“部分不饱和的”环系统意在 进一步涵盖具有多个不饱和的位点的环，但是如在此定义的不意在包括芳香族基团(例如，芳基或杂芳基基团)。同样地，“饱和的”是指不包含双键或三键，即，包含全部单键 的类群。

烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基基团(其是二价桥连基团)进一步指使用后缀-烯，例如，烷基烯、烯基烯、炔基烯、碳环基烯、杂环基烯、芳基烯以 及杂芳基烯。

术语“任选取代”是指取代的或未取代的。

烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基基团是任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基，“取代的”或“未取代的”烯基，“取代的”或“未取代的”炔基，“取代的”或“未取代的”碳环基，“取代的”或“未取代的”杂环基，“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。通常，术语“取代的”，无论是否在术语“任选地” 之前，意味着存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢是被允许的取代基替换 的，例如，取代后的取代基产生稳定的化合物，例如，不能自发地通过重排、环化、消除 或其他反应进行转化的化合物。除非另作说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取 代的位置具有取代基，并且当在任何给出的结构中的多于一个位置被取代时，在每个位 置的取代基或是相同的或是不同的。术语“取代的”预期包括被有机化合物的所有允许的 取代基的取代，在此描述的取代基的任何一个都能导致稳定化合物的形成。本发明预期 这种结合的任何一个以及全部，以便达到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(例 如氮)可以具有氢取代基和/或如在此描述的满足杂原子的化合价并且导致稳定部分的形 成的任何合适的取代基。

示例性碳原子取代基包括但不限于，卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、 -OR^aa、-ON(R^bb)2、-N(R^bb)2、-N(R^bb)3+X-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(＝ O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₂、-CO₂R^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、 -OC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)2、-C(＝NR^bb)R^aa、 -C(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(＝ NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、 -SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(＝O)R^aa、-OS(＝O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃-C(＝ S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝S)SR^aa、-SC(＝S)SR^aa、-SC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)SR^aa、 -SC(＝O)OR^aa、-SC(＝O)R^aa、-P(＝O)₂R^aa、-OP(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(R^aa)₂、 -OP(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)₂N(R^bb)₂、-OP(＝O)₂N(R^bb)₂、-P(＝O)(NR^bb)₂、-OP(＝ O)(NR^bb)₂、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(＝O)(NR^bb)₂、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃、-OP(R^cc)₂、 -OP(R^cc)₃、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯 基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基以及5-14元杂芳基，其中每个烷 基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

或在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc替换；

R^aa的每个实例独立地选自C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个R^aa基团连接形成3-14 元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及 杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^bb的每个实例独立地选自氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、 -SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝ O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、 C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个Rbb基团 连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环 基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^cc的每个实例独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个R^cc基团连接形成3- 14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、 以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^dd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、- ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(＝O)R^ee、-CO₂H、 -CO₂R^ee、-OC(＝O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(＝O)N(R^ff)₂、-OC(＝O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝O)R^ee、 -NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)OR^ee、-OC(＝NR^ff)R^ee、-OC(＝NR^ff)OR^ee、 -C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、 -SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(＝O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(＝S)N(R^ff)₂、-C(＝ O)SR^ee、-C(＝S)SR^ee、-SC(＝S)SR^ee、-P(＝O)₂R^ee、-P(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(R^ee)₂、- OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10 元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、 芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或两个偕R^dd取代基可以 连接形成＝O或＝S；

R^ee的每个实例独立地选自C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳 环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基以及3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环 基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^ff的每个实例独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10元杂环基、C_6-10芳基以及5-10元杂芳基、或两个R^ff基团连接形成3-14 元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及 杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

并且R^gg的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷 基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、- NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝ NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(NH)NH₂、-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、- SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、- P(＝O)₂(C_1-6烷基)、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、 C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环 基、5-10元杂芳基；或两个偕R^gg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X^-是平衡离子。

“平衡离子”或“阴离子平衡离子”是与阳离子季氨基团相关联以便保持电中性的带负 电的基团。示例性平衡离子包括卤化离子(例如，F^-、Cl^-、Br^-、I^-)、NO₃ ^-、ClO₄ ^-、OH^-、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、磺酸盐离子(例如，甲磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺 酸盐、10-樟脑磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1-磺酸-5-磺酸盐、乙-1-磺酸-2-磺酸盐，等等) 以及羧酸盐离子(例如，乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甘油酸盐、乳酸盐、酒石 酸盐、羟乙酸盐，等等)。

“卤代”或“卤素”是指氟(氟，-F)，氯(氯，-Cl)，溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。

“酰基”是指选自下组的部分，该组由以下各项组成：-C(＝O)R^aa、-CHO、-CO₂R^aa、 -C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝ O)NR^bbSO₂R^aa、-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa或-C(＝S)SR^aa，其中R^aa和R^bb是如在此 所定义的。

“烷氧基”或“烷氧基”是指具有化学式：-O-烷基的基团。

氮原子可以是取代的或未取代的，只要化合价允许，并且包括伯、仲、叔以及季氮原 子。示例性氮原子取代基包括但不限于，氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、 -C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、 -SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、 -P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤 代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基以及5-14元杂芳 基，或两个连接至氮原子的Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每 个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个 R^dd基团取代，并且其中R^aa、R^bb、R^cc以及R^dd是如以上定义的。

在某些实施例中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(也称作氨基保护基团)。 氮保护基团包括但不限于，-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)2、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、 -SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、C_1-10烷基(例如，芳 烷基、杂芳烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基以及5- 14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基以及杂 芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，并且其中R^aa、R^bb、R^cc以及R^dd是如 在此所定义的。氮保护基团在该领域是熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成中的 保护基团(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三 版，约翰威利国际出版公司(JohnWiley&Sons)，1999，通过引用结合在此。

例如，氮保护基团(如酰胺基团(例如，-C(＝O)R^aa))包括但不限于，甲酰胺，乙 酰胺，氯乙酰胺，三氯乙酰胺，三氟乙酰胺，苯乙酰胺，3-苯丙酰胺，甲吡啶酰胺，3-吡 啶基酰胺，N-苯甲酰基苯基丙氨酰衍生物，苯甲酰胺，对苯基苯甲酰胺，邻硝基苯乙酰 胺，邻硝基苯氧乙酰胺，乙酰乙酰胺，(N′-二硫代苄基氧酰胺基)乙酰胺，3-(对羟基苯 基)丙酰胺，3-(邻硝基苯基)丙酰胺，2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺，2-甲基-2-(邻 苯基偶氮苯氧基)丙酰胺，4-氯丁酰胺，3-甲基-3-硝基丁酰胺，邻硝基肉桂酰胺，N-乙酰 基蛋氨酸衍生物，邻硝基苯甲酰胺，以及邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。

氮保护基团(例如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)OR^aa))包括但不限于，甲基氨 基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴甲基氨基甲 酸酯、9-(2,7-二溴)芴甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10- 四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰氨基甲酸酯(Phenoc)、 2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯乙基氨 基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代 乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三 氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-二苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5- 二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基氨基甲 酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、 1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸 酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、苄 基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴 基苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄 基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫乙基氨 基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对-甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3- 二硫化环戊烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二 甲基苯硫基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-乙磷基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基异丙磷基氨基甲 酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二 羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基 甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝 基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基 甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基 甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸氧基苄 基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基 甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基 甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘代乙基氨基甲 酸酯、异硼基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(对′-甲氧基苯 偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基 -1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对 -苯偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基) 乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯 基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯以及2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。

氮保护基团例如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)₂R^aa)包括但不限于，对-甲苯磺酰胺(Ts)， 苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6- 二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯 磺酰胺(Mbs)、2,4,6-tri甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、 2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺 (SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′,8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺以及苯甲酰甲基磺酰胺。

其他氮保护基团包括但不限于，酚噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对-甲苯磺酰基氨 基酰基衍生物、N′-苯基氨基硫酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉基-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加 合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5- 三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯 啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯 基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N- 2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-甲基吡啶基氨基N′-氧化物、 N-1,1-二甲基硫亚甲基胺、N-苯亚甲基胺、N-对-甲氧基苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、 N-[(2-吡啶基)苯酚]亚甲基胺、N-(N′,N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N′-异亚丙基二胺、 N-对-硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚 甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二 苯基二取代硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、 N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦胺(Dpp)、二甲基硫代膦胺(Mpt)、二苯基 硫代膦胺(Ppt)、二烷基亚磷酰胺、二苄基亚磷酰胺、二苯基亚磷酰胺、苯亚磺酰胺、邻 硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚 磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺以及3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。

在某些实施例中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基团(也称作羟基保护基团)。 氧保护基团包括但不限于，-R^aa、-N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(＝ O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-S(＝O)R^aa、-SO₂R^aa、 -Si(R^aa)₃、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝ O)₂N(R^bb)₂以及-P(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb以及R^cc是如在此所定义的。氧保护基 团在本领域是熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成中的保护基团(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，T.W.Greene以及P.G.M.Wuts，第三版，约翰威利国际出 版公司(John Wiley&Sons)，1999，通过引用结合在此。

示例性氧保护基团包括但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧甲基(BOM)、 对甲氧基苄基氧甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯基氧)甲基(对AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、 叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧甲基(POM)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、 2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、 四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢 吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S,S-二氧化物、1- [(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢 硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲烷呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2- 氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧乙基、1-甲基-1-苄基氧-2-氟乙 基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对 氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄 基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、 2-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、3-甲基-2-甲基吡啶基N-氧化物、二苯基甲基、对,对二硝 基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲 基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧苯 基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙酰 基氧苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰基氧苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’,4”-二甲氧 基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9- (9-苯基-10-氧)蒽基、1,3-苯并二硫呋喃-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基硅 烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅 烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基 甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯 基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅 烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸 酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧乙酸酯、对氯苯氧乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙二硫基)戊酸酯(乙酰丙酸基二 硫乙缩醛)、特戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲 酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、 烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基硅烷基)乙基碳酸酯 (TMSEC)、2-(苯磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯(Peoc)、 烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷 基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基 苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、 甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲 基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基) 丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯、2,6-二氯-4- (1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧乙酸酯、氯二苯基乙 酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、 α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N′,N′-四甲基磷基二酰胺化物、烷基N-苯氨基甲酸酯、硼 酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4-二硝基苯基磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苄基 磺酸酯以及甲苯磺酸酯(Ts)。

在某些实施例中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基团(也称作巯基保护基团)。 硫保护基团包括但不限于，-R^aa、-N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(＝ O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-S(＝O)R^aa、-SO₂R^aa、 -Si(R^aa)₃、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝ O)₂N(R^bb)₂以及-P(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb以及R^cc是如在此所定义的。硫保护基 团在本领域是熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成上的保护基团(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，约翰威利国际出版 公司(John Wiley&Sons)，1999，通过引用结合在此。

术语“离去基团”在给出其有机化学合成领域中普通含义并且是指能够被亲核试剂置 换的原子或基团。合适的离去基团的实例包括但不限于，卤素(例如F、Cl、Br或I(碘))、 烷氧基羧基氧、芳氧基羧基氧、烷烃磺酰基氧、芳烃磺酰基氧、烷基-羧基氧(例如、乙 酰氧基)、芳基羧基氧、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、皮克斯基(pixyl)以及 卤代甲酸酯。在一些情况下，该离去基团是磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(-OTs)、甲磺酸酯 (-OMs)、对溴苯磺酰基氧(溴苯磺酸酯，-OBs)或三氟甲磺酸酯(-OTf)。在一些情况 下，该离去基团是溴苯磺酸酯，例如对-溴苯磺酰基氧。在一些情况下，该离去基团是硝 基苯磺酸酯，例如2-硝基苯磺酰基氧。在一些实施方案中，该离去基团是一个含磺酸酯 基的基团。在一些实施方案中，该离去基团是一个甲苯磺酸酯基。该离去基团也可以是 氧化膦(例如，在光延(Mitsunobu)反应过程中形成的)或是内部离去基团，例如环氧 化物或环状硫酸酯。离去基团的其他非限制性实例是水、氨、醇类、醚部分、硫醚部分、 锌卤化物、镁部分、重氮盐以及铜部分。

这些和其他示例性取代基详细描述于该详细说明书、实例以及权利要求中。本发明 不打算以任何方式受限于以上列出的示例性取代基。

其他定义

以下定义是贯穿本申请中使用的更一般的术语：

术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的 组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，Berge等人，在(药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19)中详细描述了药学上可接受的盐，通过引用结合在此。本发 明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受 的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与 有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或 通过使用本领域中已知的其他方法(例如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的 盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二 烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半 硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸 盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、 硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、 磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰 酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土 金属盐、铵盐以及N⁺(C_1-4烷基)₄ ^-盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾 盐、钙盐、镁盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸 根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒 铵、季铵以及胺阳离子。

术语“互变异构体”是指以下化合物，其具有可互换形态的特殊化合物结构并且在氢 原子和电子移位方面变化。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动 处于平衡。例如，烯醇类和酮类是互变异构体，因为它们可通过用酸或碱处理进行快速 地相互转换。另一互变异构的实例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式，该实例同样地通过 用酸或碱处理形成。

互变异构形式可以与获得感兴趣的化合物的最优化学反应性和生物活性相关。

也应该理解为，术语“异构体”是具有相同分子式的但在性质上或在其原子的键序列 上或在其原子的空间排列上不同的化合物。术语“立体异构体”是其原子在空间排列上不 同的异构体。

彼此不成镜像的立体异构体是术语“非对映体”并且互相是非重叠的镜像的立体异构 体是术语“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它被键合到四个不同的基团，一 对对映体是可能的。对映体以其不对称中心的绝对构型为特征并且通过Cahn和Prelog的 R-和S-测序规则，或通过分子旋转偏振光的平面的方法被描述并指定作为右旋的或左旋 的(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单一的对映体或其混合物 存在。包含对映体的相等比例的混合物称作“外消旋混合物”。

给药的“受试者”预期包括但不限于，人类(即，任何年龄群的男性或女性，例如，小儿受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，年轻成人、中年成人或老 年成人))和/或其他非人的动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，猕猴、恒 河猴)；商业相关的哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)以及鸟类(例 如，商业相关的鸟如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在某些实施例中，该动物是哺乳动物。该动 物可以是雄性的或雌性的并且处于任何发育阶段。非人的动物可以是转基因动物。

术语“给予”或“给药”或“施用”是指将发明的化合物或其药物组合物植入、吸收、摄取、 注射、吸入，或以其他方式引入。

术语“治疗(treatment、treat以及treating)”是指逆转、缓解、延迟在此描述的病理状 态的发作或抑制病理状态(例如，疾病，失调，或病症，或其一个或多个体征或症状)的进展。在一些实施例中，在一个或多个已经形成或已经观察到的体征或症状之后给予治疗。在其他实施例中，在没有疾病或病症的体征或症状时给予治疗。例如，先于症状的发 作(例如，根据症状历史和/或根据遗传的或其他易感因素)给予治疗至易感个体。也可 以在症状已经消退后继续治疗，例如，为了延迟或预防复发。

术语“病症”、“疾病”以及“失调”可互换使用。

具有化学式(I)的化合物的有效量是指引起希望的生物响应(即，治疗病症)的足够的量。作为会被本领域的普通技术人员理解的，具有化学式(I)的化合物的有效量可 以根据如以下的因素改变：希望的生物学终点，化合物的药物代谢动力学，正在治疗的 病症，给药方式以及受试者的年龄和健康。有效量涵盖治疗性和预防性处理。例如，在治 疗癌症上，发明的化合物有效量可以减少肿瘤负担或停止肿瘤的生长或扩散。

具有化学式(I)的化合物的治疗有效量是提供在治疗病症方面的治疗益处的或延迟 或最小化与病症相关的一个或多个症状的足够的量。化合物的治疗有效量是指独自或与 其他疗法联合，在病症的治疗方面提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵 盖改进整体治疗，减少或避免症状或病症起因，或增强另一治疗剂的治疗效果的量。

具有化学式(I)的化合物的“预防有效量”是阻止病症或与病症相关的一个或多个症 状或阻止其复发的足够的量。化合物的预防有效量指独自或与其他试剂联合，在病症的预防上提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改进整体治疗，或增强另一预防剂的预防效果的量。

“增生性疾病”是由于细胞的异常生长或增生引起的扩散而出现的疾病(沃克(Walker)，生物学剑桥词典(Cambridge Dictionary of Biology)；剑桥大学出版社(Cambridge University Press：)，剑桥(Cambridge)，UK，1990)。增生性疾病可以与以 下相关：1)正常休眠细胞的病理增生；2)细胞从正常位置的病理移位(例如，赘生性细 胞的转移)；3)蛋白水解酶的病理表达例如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶以及 弹性蛋白酶)；或4)如在增生性视网膜病变和肿瘤转移中的病理血管发生。示例性增生 性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管发生、炎症疾病、自身炎症疾病以 及自身免疫性疾病。

术语“赘生物”和“肿瘤”可互换使用并且是指异常组织块的异常，其中组织块的生长 超过正常组织的生长并且与其不协同生长。赘生物或肿瘤可能是“良性的”或“恶性的，”取 决于以下特征：细胞分化的程度(包括形态学和功能性)，生长速率，局部侵入以及转移。“良性肿瘤”通常是分化良好的，特征是比恶性肿瘤生长缓慢，并且依然位于原初位点。另外，良性肿瘤不具有浸润、侵入或转移至远位点的能力。示例性良性肿瘤包括但不限于， 脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、痣以及皮脂腺增生。在 一些情况下，某些“良性的”肿瘤以后可能引起恶性肿瘤，这可能在肿瘤的赘生性细胞的亚 群中导致另外的遗传变化，并且这些肿瘤称作“前-恶性肿瘤。”一个示例性前-恶性肿瘤是 畸胎瘤。相反，“恶性肿瘤”通常是低分化的(间变)并且具有特异性快速生长连同进行性 的浸润、侵入以及外围组织的破坏。另外，恶性肿瘤通常具有转移至远的位点的能力。

术语“转移，”“转移性的，”或“进行转移”是指癌症细胞的扩增或从原发性的或原始的 肿瘤至另一个器官或组织的转移，并且一般是通过原发性的或原始的肿瘤的组织类型的 “继发肿瘤”或“次生细胞团”的存在鉴定的并且不属于继发(转移性的)肿瘤位于的器官或 组织。例如，已经移动至骨骼的前列腺癌被称为转移的前列腺癌并且包括在骨组织中生 长的癌性的前列腺癌细胞。

术语“癌症”是指恶性肿瘤(斯特德曼医学词典(Stedman’s MedicalDictionary)，第25 版(25th ed)，Hensyl版；威廉姆斯和威尔金斯(Williams&Wilkins:Philadelphia)：费城 (Philadelphia)，1990)。示例性癌症包括但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺肿瘤；肛门 癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆 丙种球蛋白病；胆道肿瘤(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌，乳腺乳 头状癌，乳腺癌，乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤，恶性胶质瘤，神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤，少突神经胶质瘤)，成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌肿瘤；宫颈癌(例如， 宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌，直肠癌，结肠 腺癌)；结缔组织肿瘤；上皮癌；室管膜瘤；室管膜瘤(例如，卡波氏肉瘤，多发性特发 性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌，子宫肉瘤)；食道癌(例如，食管腺癌，巴 雷特腺癌的腺癌)；尤因氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤，视网膜母细胞瘤)；熟悉嗜伊 红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌； 头部和颈部癌症(例如，头部和颈部鳞状细胞癌，口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)，喉 头癌(例如，喉癌，咽癌，鼻咽癌，口咽癌))；造血癌症(例如，白血病如急性淋巴细胞 性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL，T细胞ALL)，急性髓细胞性白血病(AML)(例 如，B细胞AML，T细胞，AML)，慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML， T细胞CML)，以及慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL，T细胞CLL))； 淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL，T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL) (例如，B细胞NHL如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)， 滤泡性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)，套细胞淋巴瘤 (MCL)，边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤，结边缘区 B细胞淋巴瘤，脾边缘区B细胞淋巴瘤)，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋 巴浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)，毛细胞白血病(HCL)，免疫母大细 胞淋巴瘤，前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞 非霍奇金淋巴瘤，如前体T淋巴细胞淋巴瘤/白血病，外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如， 皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样霉菌病，塞扎里综合征)，血管免疫母细胞T细 胞淋巴瘤，结外天然杀伤T细胞淋巴瘤，肠病型T细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎样T细胞淋 巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一个或多个白血病/淋巴瘤混合物；和多发性骨 髓瘤(MM))，重链病(例如，α链病，γ链病，亩链病)；血管母细胞瘤；咽部的癌症； 炎性肌纤维母肿瘤；免疫细胞性淀粉样变；肾癌(例如，肾母细胞瘤也称为维尔姆斯瘤，肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)，恶性肝癌)；肺癌(例如，支气管癌，小细 胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增 多症(例如，全身性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤； 骨髓增生性疾病(MPD)(例如，红细胞增多症(PV)，原发性血小板增多症(ET)，原 因不明的骨髓组织异生(AMM)又名骨髓纤维化(MF)，慢性特发性骨髓纤维化，慢性 髓细胞性白血病(CML)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，增多综合征(HES))；神经母 细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型，神经鞘瘤)；神经内分泌 肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌))；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵 巢癌(例如，囊腺癌，卵巢胚胎癌，卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(如胰腺恶性腺瘤， 导管内乳头状黏液瘤(IPMN)，胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特氏病)； 松果体瘤；原始神经外胚层瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺肿瘤；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌 (SCC)，角化棘皮瘤(KA)，黑色素瘤，基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)； 软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤，脂肪肉瘤，恶性神经鞘瘤(MPNST)，软骨肉 瘤，纤维肉瘤，粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原 细胞瘤，睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺癌，乳头状甲状腺癌(PTC)，甲状腺 髓样癌乳头状癌)；尿道癌；阴道癌；以及外阴癌(例如，外阴佩吉特病)。

术语“血管发生”是指新血管的形成和生长。针对受伤后正在愈合的伤口和正在恢复 的至组织的血流，正常的血管发生出现在在受试者的健康的身体里。健康的身体通过很多方法控制血管发生，例如，血管发生-刺激生长因子和血管发生抑制剂。许多疾病状态，例如癌症、糖尿病的视觉缺失、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎以及银屑病，是通 过异常的(即，增长的或过量的)血管发生被特征标记的。异常的或病理的血管发生是指 大于正常身体里的血管发生，尤其是在成年人里与正常血管发生(例如，月经或伤口愈 合)不相关的血管发生。异常的血管发生可以提供供养患病组织的新血管和/或破坏正常 组织，并且在癌症的情况下，新血管可以允许癌症细胞逃离进入循环并且停留在其他器 官(肿瘤转移)。在某些实施例中，该血管发生是病理的血管发生。

“炎性疾病”是指由炎症引起、源自或导致的疾病。术语“炎性疾病”也可以是指通过巨 噬细胞、粒性白细胞和/或T淋巴细胞引起放大反应导致异常的组织损伤和/或细胞死亡的 调节发生异常的炎性反应。炎性疾病可以是急性的或慢性的炎性病症并且可以由感染或 非感染原因引起。炎性疾病包括不限于，动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性疾病、多 发性硬化症、全身性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、 肌腱炎、滑囊炎、银屑病、囊肿性纤维化、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎症性关节炎、 干燥综合征、巨细胞动脉炎、进行性全身性硬化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、 皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本甲状腺炎、格雷夫 斯病、古德帕斯彻氏病、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃 疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、普通型间质性肺炎(UIP)、石棉沉着病、矽肺、支 气管扩张、铍中毒、滑石肺、尘肺病、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、巨 细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病和血管炎的 相关表格(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎性皮肤病、肝炎、迟发型超敏反应(例如， 毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、直接过敏反应、 哮喘、枯草热、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球性肾炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎、 膀胱炎、慢性胆囊炎、局部缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、移植排斥反应、宿主抗移 植物排斥反应、阑尾炎、动脉炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛 膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁 炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊 髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、 咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、 滑膜炎、睾丸炎、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外 阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死 性筋膜炎以及坏死性小肠结肠炎。

“自身免疫性疾病”是指起因于对抗通常存在于体内的物质和组织的受试者的身体的 不适当的免疫应答的疾病。换句话说，免疫系统把身体的一些部分弄错为病原体并且攻 击其自己的细胞。这可能局限于某些器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或在不同的地方包含特殊的组织(例如，可以在肺和肾中都影响基底膜的古德帕斯丘氏(Goodpasture’s)疾病)。典型地用免疫抑制(例如，降低免疫应答的药物)治疗自身免 疫性疾病。示例性自身免疫性疾病包括但不限于，肾小球肾炎，古德帕斯丘氏综合征，坏 死性血管炎，淋巴结炎，关节周围炎性多动脉炎，全身性红斑狼疮，类风湿关节炎，银屑 病关节炎，系统性红斑狼疮，银屑病，溃疡性结肠炎，全身性硬化症，皮肌炎/多肌炎， 抗磷脂抗体综合征，硬皮病，寻常天疱疮，ANCA相关性血管炎(例如，韦格纳肉芽肿 病，显微镜下多血管炎)，葡萄膜炎，干燥综合征，克罗恩病，莱特尔氏综合征，强直性 脊柱炎，莱姆关节炎，格林-巴利综合症，桥本氏甲状腺炎以及心肌病。

术语“自发炎性疾病”是指与自身免疫性疾病相似但不同的疾病分类。自发炎性和自 身免疫性疾病共享相同的特征，即两组失调都起因于免疫系统攻击受试者的自己的组织 并且导致炎症增长。在自发炎性疾病中，受试者的先天性免疫系统引起不明原因的炎症。 先天性免疫系统起反应，尽管在受试者中它从未遭遇自身抗体或抗原。自发炎性失调的 特点是通过炎症的强烈的发作，该发作导致如发热、皮疹或关节肿胀的这类症状。这些疾病也可

以携带淀粉样变性(在生命器官中血蛋白的潜在致命累积)的风险。自发炎性疾病包括但不限于，家族性地中海热(FMF)，新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)，肿瘤 坏死因子(TNF)受体相关周期性综合症(TRAPS)，白细胞介素1受体拮抗剂(DIRA) 缺陷以及白塞病。

术语“生物样本”是指包括组织样本(例如组织切片和组织的穿刺活检)；细胞样本(例 如，细胞学涂片(例如Pap或血涂片)或通过显微切割获得的细胞样本)；整个生物体的样本(例如酵母或细菌样本)；或细胞级分、片段或细胞器(例如通过裂解细胞并且通过 离心或其他方法分离其组分获得的)的任何样本。生物样本的其他实例包括血液、血清、 尿、精液、粪便、脑脊髓液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如，通过 手术活检或穿刺活检获得)、乳头吸出物、乳汁、阴道液、唾液、拭子(如口腔拭子)，或 从第一生物样品衍生的含有生物分子的任何材料。生物样本也包括那些转基因的生物样 本，例如转基因的卵母细胞、精细胞、囊胚、胚胎、胎、供体细胞或细胞核。

“蛋白质”或“肽”包括通过肽键连接在一起的氨基酸残基的多聚体。该术语是指具有 任何大小、结构或功能的蛋白质、多肽以及肽。典型地，蛋白质会是至少三个氨基酸长度。蛋白质可以是指个体蛋白质或蛋白质的聚集。本发明的蛋白质优选仅包含天然氨基酸，尽管如在本领域已知的非天然氨基酸(即，不在自然中存在但可以掺进多肽链的化 合物)和/或氨基类似物可以被替换地使用。还有，在发明的蛋白质中的一个或多个氨基 酸可以被修饰，例如，通过化学实体(碳水化合物基团、羟基、磷酸盐基团、法呢基、异 法呢基、脂肪酸基团、共轭或功能化连接物)的加成，或其他修饰。蛋白质也可以是单分 子或可以是多分子复合物。蛋白质可以是天然存在的蛋白质或肽的片段。蛋白质可以是 天然存在的、重组的、合成的或这些的任意结合。

术语“激酶”是指催化磷酸盐基团至蛋白质的氨基酸残基的加成的任一酶。例如，丝氨 酸激酶催化磷酸根基团至在蛋白质中的丝氨酸残基的加成。在某些实施例中，该激酶是 蛋白质激酶。激酶的实例包括但不限于，CMGC激酶(例如，周期蛋白依赖性激酶(CDK， 例如，CDK1、CDK2、CDK2、CDK4、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、 CDK12、CDK13、CDK14、CDK16、CDK20)，促分裂原蛋白质激酶(MAPK，例如，MAPK1、 MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK10、MAPK11、MAPK12、 MAPK13、MAPK14、MAPK15)，糖原合成酶激酶3(GSK3，例如，GSK3α、GSK3β)， 或CDC样激酶(CLK，例如，CLK1、CLK2、CLK3、CLK4))，AGC激酶(例如，蛋白 质激酶A(PKA)，蛋白质激酶C(PKC)，蛋白质激酶G(PKG))，Ca2+/钙调素依赖型 蛋白激酶(CaM激酶，例如，特异化CaM激酶，多功能CaM激酶)，酪蛋白激酶1(CK1， 例如，CK1α、CK1β1、CK1γ1、CK1γ2、CK1γ3、CK1δ、CK1ε)，STE激酶(例如，灭菌 酵母同系物7，灭菌酵母同系物11或灭菌酵母同系物20激酶)，酪氨酸激酶(TK，例如， 受体酪氨酸激酶(RTK)，非受体酪氨酸激酶(nRTK))，以及酪氨酸激酶样激酶(TKL， 例如，混合的谱系激酶(MLK)，RAF，丝氨酸苏氨酸激酶受体(STKR)，富含亮氨酸重 复序列激酶(LRRK)，LIM结构域激酶(LIMK)，睾丸表达丝氨酸激酶(TESK)，IL1受 体相关激酶(iRAK)，受体相互作用蛋白质激酶(RIPK))。

术语“CDK”是指周期蛋白依赖性激酶。CDK结合周期蛋白(例如，周期蛋白H)，其 是一种调节蛋白。CDK磷酸化底物上的丝氨酸和苏氨酸。在CDK底物的氨基酸序列中 的对于磷酸化位点的共有序列是[S/T*]PX[K/R]，其中S/T*是磷酸化的丝氨酸或苏氨酸， P是脯氨酸，X是任一氨基酸，K是赖氨酸，并且R是精氨酸。CDK包括CDK1、CDK2、 CDK2、CDK4、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK14、CDK16 以及CDK20。CDK7是其中底物是周期蛋白H、MAT1(例如，MNAT1)，或周期蛋白H 和MAT1的CDK。

本发明提供了抑制激酶的活性的化合物，用于预防和/或治疗受试者的增生性疾病。 在某些实施例中，本发明的化合物抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性。在某些实施例中，本发明的化合物抑制周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的活性。本发明进一步提 供了使用在此描述的化合物的方法，例如，作为生物探针来研究激酶(例如，CDK(例 如，CDK7))的活性的抑制，以及作为疗法，例如，在预防和/或治疗与过度表达和/或激 酶(例如，CDK(例如，CDK7))的异常活性相关的疾病。在某些实施例中，该疾病是 增生性疾病。该增生性疾病包括但不限于，癌症(例如，白血病，黑色素瘤，多发性骨髓 瘤)、良性肿瘤、血管新生、炎症性疾病、自身炎症性疾病和自身免疫疾病。在某些实施 例中，该癌症是与过度表达和/或激酶(例如，CDK(例如，CDK7))的异常活性相关的。

术语“活性成分”、“治疗剂”、或“活性物质”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内 容。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中，室温是指10-30℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明的杂芳基类化合物了作为CDK7激酶抑制剂，抑制活性较高，可用于多种恶性肿瘤的治疗。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施 例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中，缩写解释：

DCM：二氯甲烷；Boc₂O：二叔丁基二碳酸酯；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；R_f： 比移值；Dess-Martin：戴斯-马丁氧化剂；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIEA：N,N-二异丙 基乙胺；ACN：乙腈；LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂；THF：四氢呋喃；dioxane：1,4- 二氧六环；TFA：三氟乙酸；MeOH：甲醇；prep-TLC：制备薄层色谱；DCE：1,2-二氯 乙烷；室温：10-30℃；rt：室温；HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六 氟磷酸酯；prep-HPLC：制备高效液相；B₂Pin₂：联硼酸频那醇酯；SEM：(三甲基硅)乙 氧基甲基；Boc：叔丁氧基羰基；Oxone：过硫酸氢钾；NCOK：异氰酸钾；MsCl：甲基 磺酰氯；NMP：N-甲基吡咯烷酮。

下述实例中，室温是指10-30℃；过夜是指8-15小时，例如12小时；eq是指当量； 溶剂比例如PE/EA是指体积比。

实施例1

将化合物1(3.0g,15.22mmol,1.0eq)，化合物2(1.5g,16.74mmol,1.1eq)和PPh₃(6.0g,22.83mmol,1.5eq)加入THF(75mL)中。冷却到0℃后滴加DEAD(4.0g,22.83 mmol,1.5eq)。室温搅拌过夜。反应液旋干过柱(PE:EA＝50:1～10/1)得到黄色固体化合 物3(4.0g，收率：97％)。TLC:PE/EA＝10:1，254nm；R_f(Compound 1)＝0.5，R_f(Compound 3)＝0.6。

将化合物3(4.0g,17.74mmol,1.0eq)加入到甲醇(60mL)中，加入化氢氧化钠(1.77g,44.23mmol,3.0eq)的水(60mL)溶液。室温搅拌2小时。浓缩干，用2N HCl调节pH到 5～6。二氯甲烷(2x 50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并且旋干，得到黄色固体化 合物4(3.5g，收率：92％)。TLC:PE/EA＝10:1，254nm；R_f(Compound 3)＝0.6，R_f(Compound 4)＝0.1。

将化合物4(1.0g,3.89mmol,1.0eq)，化合物5(1.36g,2.89mmol,1.0eq)，HATU(2.22g,5.83mmol,1.5eq)和DIEA(1.50g,11.66mmol,3.0eq)溶解于DMF(20mL) 中，加热到50℃并搅拌16小时。加入水(200mL)，过滤，滤饼用硅胶柱纯化 (DCM/MeOH＝100:1)得到黄色固体化合物6(1.4g，收率：61％)。TLC:DCM/MeOH＝20:1， 254nm；R_f(Compound 5)＝0.8，R_f(Compound 6)＝0.7。

将化合物6(500mg,0.85mmol,1.0eq)，加入到MeOH(8mL)，THF(8mL)和H₂O (8mL)中，冷却到0℃。加入Oxone(1.0g,1.70mmol,2.0eq)。升到室温搅拌2h，过滤， 得到黄色固体化合物7(500mg，收率：95％)。

将化合物7(480mg,0.77mmol,1.0eq)，Fe(258.9mg,4.64mmol,6.0eq)和氯化铵(28.9mg,0.54mmol,0.7eq)溶解于乙醇(9mL)和水(3mL)中，加热到100℃并搅拌 2小时。加入甲醇(20mL)，过滤旋干。用硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝60:1)得到黄色固 体化合物8(250mg，收率：45％)。TLC:DCM/MeOH＝20:1，254nm，R_f(Compound 7) ＝0.6，R_f(Compound 8)＝0.4

将化合物9(56.0mg,0.34mmol,2.0eq)溶解于ACN(2mL)中，加入一滴DMF， 接着加入(COCl)₂(38.7mg,0.31mmol,1.8eq)。加热到60℃反应30分钟，然后将此溶液 在0℃下缓慢滴加至8(100mg,0.17mmol,1.0eq)的NMP(2mL)溶液中，然后搅拌 30分钟。LC-MS检测反应完毕后，加入水淬灭，浓缩，得到油状粗品。粗品用prep-HPLC 制备(流动相0.1％TFA/H₂O/CH₃CN)纯化得到黄色固体化合物16-3(41mg，收率：35％)。

LCMS:M+1＝702.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.91(d,J＝2.0Hz,1H),9.88(s,2H),9.66(s,1H),9.47(s,1H),8.61(d,J＝7.2Hz,1H),8.50(d,J＝3.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.48～7.46(m,1H),7.21～7.10(m,3H),6.83～6.75(m,1H),6.62(d,J ＝15.2Hz,1H),4.58(t,J＝5.2Hz,2H),3.97(s,2H),3.78(t,J＝5.6Hz,2H),3.13(s,3H),2.82 (d,J＝3.2Hz,6H),2.19(s,3H)。

实施例2

将化合物2b(4.8g,29.7mmol,1.1eq)于0℃下加入到NaH(60％dispersion inmineral oil,2.2g,54.0mmol,2.0eq)的THF(50mL)溶液中。反应于0℃搅拌0.5h，加入化合物 2a(5.0g,27.0mmol,1.0eq)。反应升至室温搅拌1h。将反应夜缓慢滴加到冰水中。减压浓缩去除溶剂THF。剩余液用DCM(2x 50mL)洗。水相用饱和NaHSO₄溶液调节pH＝ 4，然后用EtOAc(2x 100mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，旋干得化 合物2(7.0g，yield:79％)。TLC:PE/EA＝1/1，254nm，R_f(Compound 2a)＝0.3，R_f(Compound 2)＝0.3。

将化合物1(800mg,2.28mmol,1.0eq)，化合物2(888mg,2.74mmol,1.2eq)，HATU(1.3g,3.43mmol,1.5eq)和DIEA(590mg,4.57mmol,1.5eq)溶于DMF(10mL)中。 室温反应3h。将反应液倒入水中。EtOAc(3x 30mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐 水洗涤，Na₂SO₄干燥，旋干，过柱(DCM/MeOH＝100/1)得化合物3(1.2g，yield:80％)。 TLC:DCM/MeOH＝15/1，254nm，R_f(Compound 1)＝0.7，R_f(Compound 3)＝0.4。

将化合物3(1.2g,1.82mmol,1.0eq)，Fe(0.5g,9.12mmol,5.0eq)和NH₄Cl(1.0g,18.2mmol,10.0eq)溶于EtOH(50mL)，THF(10mL)和H₂O(20mL)中。加热至90℃ 反应2h。反应液过滤，滤液旋干，加DCM/MeOH＝10/1(100mL)溶解，饱和食盐水洗 涤，Na₂SO₄干燥，旋干得化合物4(1.1g，yield:100％)。TLC:DCM/MeOH＝15/1，254 nm，R_f(Compound 3)＝0.4，R_f(Compound 4)＝0.2。

将化合物(COCl)₂(0.25ml,2.62mmol)滴加到化合物5(348mg,2.10mmol,1.2eq)的DCM(10mL)溶液中。加入2滴DMF。室温反应2h。减压浓缩，剩余液溶于DCM(3 mL)中，0℃下将其滴加到化合物4(1.1g,1.75mmol,1.0eq)和DIEA(0.6mL,3.5mmol, 2.0eq)的MeCN(20mL)中。室温反应2h。将反应液缓慢倒入冰水中。DCM(3x 30 mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，旋干得粗品(690mg)。其中粗 品(460mg)prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化得化合物6(270mg，yield:31％)。TLC: DCM/MeOH＝10/1，254nm，R_f(Compound 4)＝0.6，R_f(Compound 6)＝0.3。

将TFA(1mL)于室温下加入到化合物6(85mg,0.15mmol,1.0eq)的DCM(3mL) 中，室温反应0.5h。减压浓缩得化合物7(73mg，yield:100％)。

将化合物8(50mg,0.345mmol,3.0eq)的DCM(0.5mL)溶液于0℃下滴加到化合 物7(73mg,0.115mmol,1.0eq)和TEA(59mg,0.575mmol,5.0eq)的DCM(3mL)与 t-BuOH(2mL)中。室温反应1h。将反应液缓慢倒入冰水中。DCM(3x 10mL)萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，旋干，粗品prep-TLC(DCM/MeOH＝6/1) 纯化得化合物9(28mg，yield:30％)。

将TFA(1mL)滴加到化合物9(28mg,0.034mmol,1.0eq)的DCM(2mL)中。室 温反应1h。减压浓缩，残留液溶于MeCN(1mL)，1N HCl(0.03mL)和H₂O(3mL) 中，冻干。所得固体DCM洗涤得化合物16-4盐酸盐(14mg，yield:57％)。

LCMS:M+1＝718.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.96(s,1H),10.67(s,1H),9.89(s,1H),9.68(s,1H),9.59(s,1H),8.62(s,1H),8.49(d,J＝15.2Hz,2H),8.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.65-7.59(m,3H),7.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.21-7.09(m,4H),6.89-6.73(m, 3H),4.21(s,2H),3.98(s,2H),3.42(d,J＝14.0Hz,2H),2.80(s,6H),2.19(s,3H)。

实施例3

0℃，Ar保护下，向NaH(60％,1.1g,27.01mmol,2.5eq)的THF(15mL)溶液中滴 加化合物2(2.2g,12.97mmol,1.2eq)的THF(5mL)溶液。0℃搅拌15min。加入化合 物1(2.0g,10.80mmol,1.0eq)。室温搅拌过夜。反应用饱和NH₄Cl淬灭。反应液减压浓 缩，加水(40mL)稀释，PE:EtOAc＝10:1(40mL)洗后用5M aq.HCl调pH≈4。过滤得 白色固体化合物3(3.5g，96％)。

将化合物3(1.0g,2.96mmol,1.0eq)，化合物4(1.0g,2.96mmol,1.0eq)，HATU(1.7g,4.43mmol,1.5eq)和DIEA(1.1g,8.87mmol,3.0eq)溶解于DMF(15mL)中。 室温搅拌反应16h。反应液倒入水中，过滤，滤饼硅胶柱纯化(PE:EtOAc＝1:1)得到黄 色固体化合物5(1.1g，56％)。

将化合物5(200mg,0.30mmol,1.0eq)，还原铁粉(167mg,2.98mmol,10.0eq)和 氯化铵(160mg,2.98mmol,10.0eq)溶解于乙醇(10mL)和水(2mL)中。加热到70℃ 搅拌反应3h。过滤，滤液旋干得黄色固体化合物6(150mg，79％)。

化合物6(150mg,0.23mmol,1.0eq)，DIEA(91mg,0.70mmol,3.0eq)溶于DMF (3mL)中。0℃下滴加丙烯酰氯7(32mg,0.35mmol,1.5eq)的二氯甲烷溶液(0.3mL)。 反应室温搅拌30min。反应液用水淬灭，prep-HPLC制备(流动相:0.1％TFA/H₂O/MeCN) 纯化得黄色固体产物8(80mg，49％)。

化合物8(45mg,0.06mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，滴加TFA(0.5mL)。 反应室温搅拌1h。反应液浓缩，所得油状物加乙腈(2mL)和水(10mL)稀释冻干得 黄色固体产物16-11的TFA盐(38mg，99％)。

LCMS:M+1＝594.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.93(d,J＝2.0Hz,1H),9.85 (s,1H),9.67(s,1H),9.53(s,1H),9.12(br s,1H),8.92(br s,1H),8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.51 (d,J＝3.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(dd,J ＝8.4,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.29(d,J＝1.2Hz,1H), 7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),6.81-6.79(m,1H),6.36(d,J＝16.8,1.6Hz,1H), 5.86(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),5.29-5.23(m,1H),4.52-4.45(m,2H),4.27-4.19(m,2H),2.18 (s,3H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-74.29。

实施例4

将化合物16-11(25mg,0.04mmol,1.0eq)溶解于DCE(5mL)和MeOH(2mL) 中。室温下加入aq.37％HCHO(34mg,0.42mmol,10.0eq)和无水MgSO₄(200mg)。 室温搅拌10min。加入NaBH(OAc)₃(18mg,0.08mmol,2.0eq)。室温反应2h。反应液 过滤，滤液减压浓缩，prep-HPLC(MeCN/H₂O/TFA)纯化得黄色固体化合物16-12三氟 乙酸盐(7mg，27％)。

LCMS:M+1＝608.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.93(d,J＝2.4Hz,1H),10.29 (br,0.5H),9.86(d,J＝4.4Hz,1H),9.81(br,0.5H),9.67(s,1H),9.53(d,J＝3.2Hz,1H),8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.37-8.35(m,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.23-7.09(m,3H),6.80-6.71(m,1H),6.36(d,J＝17.2Hz,1H),5.87(d,J＝10.4Hz,1H),5.36-5.31(m,0.5H),5.20-5.14(m,0.5H),4.81-4.74(m,1H),4.47-4.44(m,2H),4.24-4.19 (m,1H),2.99-2.98(m,3H),2.18(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-73.92。

实施例5

将化合物2(135mg,0.81mmol,2.0eq)溶解于MeCN(1.5mL)中，加入一滴DMF， 接着加入(COCl)₂(93mg,0.73mmol,1.8eq)。加热到60℃反应30min。然后将此溶液 在0℃下缓慢滴加至1(实施例4化合物6；260mg,0.41mmol,1.0eq)的NMP(3mL) 溶液中，然后搅拌30min。加入EtOAc(30mL)，饱和盐水洗(2x 30mL)，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，过柱(CH₂Cl₂:MeOH＝10:1)纯化得黄色固体化合物3(145mg，48％)。

室温下将TFA(1mL)滴加到化合物3(145mg,0.19mmol,1.0eq)的CH₂Cl₂(5mL) 溶液中。室温反应1h。反应液减压浓缩，残留物加CH₂Cl₂(20mL)稀释后用饱和NaHCO₃ (20mL)洗和水(20mL)洗。无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得黄色固体化合物4(105mg， 84％)。

将化合物4(105mg,0.16mmol,1.0eq)溶解于DCE(4mL)和MeOH(4mL)中。 室温下加入aq.37％HCHO(131mg,1.61mmol,10.0eq)和无水MgSO₄(200mg)。室 温搅拌10min。加入NaBH(OAc)₃(68mg,0.32mmol,2.0eq)。室温反应3h。反应液过 滤，滤液减压浓缩，prep-HPLC(MeCN/H₂O/TFA)纯化得黄色固体化合物16-13三氟乙 酸盐(42mg，39％)。

LCMS:M+1＝665.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.93(d,J＝2.4Hz,1H),10.46 (br,0.5H),9.99(br,1.5H),9.87(d,J＝3.6Hz,1H),9.75(d,J＝17.2Hz,1H),9.67(s,1H), 8.62(d,J＝6.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.36-8.34(m,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.32-7.29(m, 1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.82-6.78(m,1H),5.38-5.33(m,0.5H),5.20- 5.14(m,0.5H),4.81-4.76(m,1H),4.48-4.45(m,2H),4.20-4.17(m,1H),3.98-3.97(m,2H), 2.98-2.95(m,3H),2.83(s,6H),2.18(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-74.03。

实施例6

化合物1(1.0g,5.40mmol,1.0eq)，化合物2(0.66g,6.48mmol,1.2eq)和碳酸钾(1.64g,11.88mmol,2.2eq)溶到DMF(10mL)中。加热到80℃，搅拌过夜。反应液旋 干，用2N的盐酸调节pH＝5～6，再旋干，用DCM/MeOH＝20/1溶解，过滤，滤液旋干得黄 色油状化合物3(2.0g，100％)。

将化合物3(573.1mg,2.14mmol,1.5eq)，化合物4(500mg,1.43mmol,1.0eq)， HATU(814.7mg,2.14mmol,1.5eq)和DIEA(553mg,4.29mmol,3.0eq)溶解于DMF (10mL)中。50℃搅拌反应16h。反应液倒入水中，过滤。滤饼硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)得到红色固体化合物5(670mg，78％)。

将化合物5(670mg,1.12mmol,1.0eq)，还原铁粉(374.8mg,6.71mmol,6.0eq)和 氯化铵(41.9mg,0.78mmol,0.7eq)溶解于乙醇(12mL)和水(4mL)中。加热到100℃ 搅拌反应2h。过滤，滤液旋干，过柱纯化(DCM/MeOH＝8/1)得到黄色固体化合物6(330 mg，52％)。

化合物6(100mg,0.18mmol,1.0eq)，溶于NMP(2mL)中。0℃下滴加丙烯酰氯 7(19.1mg,0.0.21mmol,1.2eq)的二氯甲烷溶液(0.2mL)。反应室温搅拌30min。反应 液用水淬灭，prep-HPLC制备(流动相:0.1％TFA/H₂O/MeCN)纯化得黄色固体产物16- 15三氟乙酸盐(22.43mg，18％)。

LCMS:M+1＝623.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.92(s,1H),9.86(s,1H),9.66 (s,1H),9.45(s,1H),9.37(br,1H),8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(br,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.60(d,J＝8.0,1H),7.49(d,J＝ 6.8Hz,1H),7.23(d,J＝12.8Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),6.81-6.74(m,1H),6.38(d,J＝16.4 Hz 1H),5.88(d,J＝10.0Hz,1H),3.38-3.26(m,4H),2.83(d,J＝4.0,6H),2.63(s,3H),2.19(s, 3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-74.10.

实施例7

将化合物2(75.7mg,0.46mmol,2.0eq)溶解于ACN(2mL)中，加入一滴DMF， 接着加入(COCl)₂(52.2mg,0.41mmol,1.8eq)。加热到60℃反应30分钟，然后将此溶液 在0℃下缓慢滴加至1(130mg,0.23mmol,1.0eq)的NMP(2mL)溶液中，然后搅拌 30分钟。LC-MS检测反应完毕后，加入水淬灭，浓缩，得到油状粗品。粗品用prep-HPLC 制备(流动相0.1％TFA/H₂O/CH₃CN)纯化得到黄色固体化合物16-16三氟乙酸盐(31.29 mg，收率：18％)。

LCMS:M+1＝680.5；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.93(s,1H),10.21(br,1H),9.86(s,1H),9.67(s,1H),8.62-8.59(m,1H),8.50(d,J＝3.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.31(d,J＝8.8 Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0,1H),7.48(d,J＝ 7.2,1H),7.21(d,J＝8.4,1H),7.16-7.10(m,2H),6.94(d,J＝17.2Hz,1H),6.86-6.79(m,1H), 3.96(d,J＝6.4Hz 2H),3.32-3.29(m,4H),2.83-2.81(m,12H),2.61(s,3H),2.19(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-73.80。

实施例8

0℃，Ar保护下，向NaH(60％,1.1g,27.01mmol,2.5eq)的THF(15mL)溶液中滴 加化合物2(1.52g,12.97mmol,1.2eq)的THF(5mL)溶液。0℃搅拌15min。加入化合 物1(2.0g,10.80mmol,1.0eq)。室温搅拌过夜。反应用饱和NH₄Cl淬灭。反应液减压浓 缩，加水(40mL)稀释，PE:EtOAc＝10:1(40mL)洗后用5M aq.HCl调pH＝4。过滤得白 色固体化合物3(3.0g，82％)。

将化合物3(484.2mg,1.72mmol,1.0eq)，化合物4(0.6g,1.72mmol,1.0eq)，HATU(1.7g,4.43mmol,1.5eq)和DIEA(663.8mg,5.15mmol,3.0eq)溶解于DMF(15mL) 中。室温搅拌反应16h。反应液倒入水中，过滤，滤饼用硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝30:1) 得到黄色固体化合物5(0.66g，63％)。

将化合物5(660mg,1.07mmol,1.0eq)，还原铁粉(360.2mg,6.45mmol,6.0eq)和 氯化铵(40.2mg,0.75mmol,0.7eq)溶解于乙醇(12mL)和水(4mL)中。加热到100℃ 搅拌反应2h。过滤，滤液旋干，过柱纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得黄色固体化合物6(400 mg，64％)。

化合物6(50mg,0.086mmol,1.0eq)溶于NMP(1mL)中。0℃下滴加丙烯酰氯7(9.3mg,0.103mmol,1.2eq)的二氯甲烷溶液(0.1mL)。反应室温搅拌30min。反应液 用水淬灭，prep-HPLC制备(流动相:0.1％TFA/H₂O/MeCN)纯化得黄色固体产物16-9三 氟乙酸盐(30.38mg，60％)。

LCMS:M+1＝638.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.03(s,1H),9.91(s,1H),9.83(br,1H),9.70(s,1H),9.56(s,1H),8.63(d,J＝6.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.68(s,2H),7.61-7.59(m,1H),7.49-7.47(m,1H), 7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.13(m,2H),6.70-6.63(m,1H),6.34(d,J＝17.2Hz,1H),5.84 (d,J＝11.6Hz,1H),4.48(br s,2H),3.67(br s,2H),3.33-3.27(m,4H),2.19(s,3H),1.26(t,J ＝7.2Hz,6H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-73.80。

实施例9

将化合物2(56.7mg,0.34mmol,2.0eq)溶解于ACN(2mL)中，加入一滴DMF， 接着加入(COCl)₂(39.1mg,0.31mmol,1.8eq)。加热到60℃反应30分钟，然后将此溶液 在0℃下缓慢滴加至1(100mg,0.17mmol,1.0eq)的NMP(2mL)溶液中，然后搅拌 30分钟。LC-MS检测反应完毕后，加入水淬灭，浓缩，得到油状粗品。粗品用prep-HPLC 制备(流动相0.1％TFA/H₂O/CH₃CN)纯化得到黄色固体化合物16-10三氟乙酸盐(22.88 mg，收率：17％)。

LCMS:M+1＝695.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.93(s,1H),10.23-10.21(m, 2H),9.72(s,1H),9.68(s,1H),9.45(br s,1H),8.63(d,J＝7.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(d,J＝5.2Hz,2H),7.61-7.59(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.22(d,J＝8.8,1H),7.17-7.13(m,2H),6.82-6.77(m,1H),6.72(d,J＝15.6Hz,1H),4.50(s,2H),4.01-3.98(m,3H),3.65-3.63(m,2H),3.33-3.25(m,4H), 2.83(s,3H),2.82(s,3H),2.19(s,3H),1.26(t,J＝7.2,6H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆): δ-73.97。

实施例10

将化合物1(实施例3的中间体7)(100mg,0.16mmol,1.0eq)溶解于NMP(1.5 mL)中，冷却到0℃。然后将化合物2(17.7mg,0.19mmol,1.2eq)的DCM(0.2mL) 在0℃下缓慢滴加至上述溶液中，然后继续搅拌1小时。LC-MS检测反应完毕后，加水 淬灭，用prep-HPLC制备(流动相0.1％TFA/H₂O/CH₃CN)纯化得到黄色固体化合物16- 17三氟乙酸盐(23.37mg，收率：22％)。

LCMS:M+1＝697.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.92(s,1H),9.90(br,1H),9.84(s,1H),9.41(s,1H),8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(d,J＝3.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-.53(m,4H),7.48-7.46(m,1H),7.20(d,J＝7.2,1H),7.14-7.10(m,2H),6.82-6.79(m,2H),4.13(t,J＝5.2Hz,2H),3.98(s,1H),3.58(s,3H), 3.51-3.49(m,2H),2.82(s,6H),2.18(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-73.80.

实施例11

将化合物1(实施例3的中间体7)(100mg,0.16mmol,1.0eq)溶解于水(1mL) 和1NHCl(1mL)中，加热到60℃。然后将异氰酸钾(126.9mg,1.56mmol,10.0eq)的 水溶液(2mL)在60℃下缓慢滴加至上述溶液中，然后继续搅拌60分钟。LC-MS检测 反应完毕后，降温到室温，过滤，得到粗品。粗品用prep-HPLC制备(流动相 0.1％TFA/H₂O/CH₃CN)纯化得到黄色固体化合物16-18三氟乙酸盐(59.75mg，收率： 53％)。

LCMS:M+1＝682.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.91(d,J＝2.4Hz,1H),9.85 (br,1H),9.82(s,1H),9.65(s,1H),9.62(s,1H),8.62(d,J＝6.4Hz,1H),8.50(d,J＝3.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝4.0Hz,1H),7.62～7.85(m,3H),7.48～7.46 (m,1H),7.20(d,J＝8.4,1H),7.15～7.10(m,2H),6.93(d,J＝15.6Hz,1H),6.83～6.76(m,1H), 6.38(t,J＝5.2Hz,1H),5.73(br,1H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.98(t,J＝4.8Hz,2H),3.48(d, J＝4.8Hz,2H),2.84(d,J＝4.0Hz,6H),2.18(m,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ- 73.80.

实施例12

将化合物1(实施例3的中间体7)(100mg,0.16mmol,1.0eq)溶解于NMP(1.5 mL)和DIEA(60.6mg,0.47mmol,3.0eq)中，冷却到0℃。然后将MsCl(26.9mg,0.23 mmol,1.5eq)的DCM(0.2mL)在0℃下缓慢滴加至上述溶液中，然后继续搅拌30分 钟。LC-MS检测反应完毕后，加水淬灭，用prep-HPLC制备(流动相0.1％TFA/H₂O/CH₃CN) 纯化得到黄色固体化合物16-19三氟乙酸盐(48.53mg，收率：33％)。

LCMS:M+1＝717.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.92(d,J＝1.6Hz,1H),9.90 (br,1H),9.86(s,1H),9.50(s,1H),8.62(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.58(m,3H),7.48-7.46(m,2H),7.20(d,J＝8.4,1H),7.16-7.10(m,2H),6.85-6.77(m,1H),6.70(d,J＝15.2Hz,1H),4.20(t,J ＝4.8Hz,2H),3.99-3.97(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.01(s,3H),2.83(d,J＝2.8Hz,6H),2.18 (s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-73.80.

实施例13

0℃，Ar保护下，向NaH(60％,2.6g,64.83mmol,3.0eq)的THF(50mL)溶液中滴 加化合物2(2.3g,25.93mmol,1.2eq)。0℃搅拌15min。加入化合物1(4.0g,21.61mmol, 1.0eq)。室温搅拌反应1h。反应用饱和NH₄Cl淬灭。反应液减压浓缩，加水(60mL)稀 释，PE:EtOAc＝5:1(60mL)洗后用4M aq.HCl调pH≈4。过滤得白色固体化合物3(4.8g， 87％)。

将化合物3(1.31g,5.15mmol,1.2eq)，化合物4(1.50g,4.29mmol,1.0eq)，HATU(2.45g,6.43mmol,1.5eq)和DIEA(1.66g,12.86mmol,3.0eq)溶解于DMF(20mL) 中。室温搅拌反应16h。反应液倒入水(120mL)中，过滤，滤饼硅胶柱纯化 (CH₂Cl₂:MeOH＝8:1)得到黄色固体化合物5(1.9g，76％)。

将化合物5(1.9g,3.24mmol,1.0eq)，还原铁粉(1.1g,19.45mmol,6.0eq)和氯化铵(121mg,2.27mmol,0.7eq)溶解于乙醇(50mL)和水(15mL)中。加热至100℃搅 拌反应2h。反应液减压浓缩，硅胶柱纯化(CH₂Cl₂:MeOH＝5:1)得淡黄色固体化合物6 (1.37g，76％)。

化合物6(300mg,0.54mmol,1.0eq)溶于NMP(5mL)中。0℃，Ar保护下滴加丙 烯酰氯7(49mg,0.54mmol,1.0eq)的二氯甲烷溶液(0.3mL)。反应0℃搅拌30min。 反应液用水淬灭，prep-HPLC制备(流动相:MeCN/H₂O/0.1％TFA)纯化得黄色固体产 物16-21三氟乙酸盐(140mg，43％)。

LCMS:M+1＝610.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.92(d,J＝1.6Hz,1H),9.87 (s,1H),9.67(s,1H),9.63(br,1H),9.39(s,1H),8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.70～7.68(m,2H),7.62(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.49～7.46(m,1H),7.21～7.10(m,3H),6.71(dd,J＝17.2,10.4Hz, 1H),6.36(d,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.87(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.48(t,J＝4.4Hz,2H), 3.66～3.62(m,2H),2.94(d,J＝4.8Hz,6H),2.19(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ- 74.31.

实施例14

将化合物2(实施例14的中间体化合物6)(179mg,1.08mmol,2.0eq)溶解于MeCN(2mL)中，加入一滴DMF，接着加入(COCl)₂(123mg,0.97mmol,1.8eq)。加热到60℃ 反应30min。然后将此溶液在0℃下缓慢滴加至1(300mg,0.54mmol,1.0eq)的NMP (8mL)溶液中，然后搅拌2h。反应加水淬灭，prep-HPLC(MeCN/H₂O/0.1％NH₃·H₂O) 纯化得白色固体化合物16-31(60mg，17％)。

LCMS:M+1＝667.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.81(s,1H),9.73(s,1H),9.64 (s,1H),9.39(s,1H),8.61(d,J＝6.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.45(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.65(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.50～7.48(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.15～7.11(m,1H),6.81～6.74(m,1H),6.43 (d,J＝15.2,1H),4.22(t,J＝5.6Hz,2H),3.09(d,J＝5.6Hz,2H),2.66(t,J＝5.6Hz,2H), 2.27(s,6H),2.19(s,6H),2.18(s,3H)..

对比实施例1

0℃，Ar保护下，向NaH(0.89g,37.28mmol,2.3eq)的THF(30mL)溶液中滴加化 合物2(2.3g,19.45mmol,1.2eq)。0℃搅拌15min。加入化合物1(3.0g,16.21mmol,1.0 eq)。室温搅拌过夜。反应用饱和NH₄Cl淬灭，用3M盐酸调pH＝5～6。EtOAc萃取，萃取 液减压浓缩，过柱纯化(PE/EtOAc/HOAc＝4/1/0.1)得黄色固体化合物3(4.3g,93％)。TLC: PE:EtOAc＝1:1，254nm；R_f(Compound 1)＝0.1，R_f(Compound 3)＝0.5。

将化合物3(405mg,1.43mmol,1.0eq)，化合物4(500mg,1.43mmol,1.0eq)，HATU(815mg,2.14mmol,1.5eq)和DIEA(553mg,4.29mmol,3.0eq)溶解于DMF(10mL) 中。50℃搅拌反应16h。加入水稀释，EtOAc萃取，萃取液减压浓缩，硅胶柱纯化 (CH₂Cl₂/MeOH＝100～400/1～300/1～200/1)得到黄色固体化合物5(360mg，41％)。

将化合物5(360mg,0.59mmol,1.0eq)，还原铁粉(196mg,3.51mmol,6.0eq)和氯 化铵(22mg,0.41mmol,0.7eq)溶解于乙醇(6mL)和水(2mL)中。加热到100℃搅 拌反应2h。过滤，滤液旋干，硅胶柱纯化(CH₂Cl₂/MeOH＝400/1～200/1)得到棕色固体 化合物6(320mg，93％)。

将化合物7(57.0mg,0.34mmol,2.0eq)溶解于MeCN(2mL)中，加入一滴DMF， 接着加入(COCl)₂(39.1mg,0.31mmol,1.8eq)。加热到60℃反应30min。0℃下将上述酰 氯溶液缓慢滴加至6(100mg,0.17mmol,1.0eq)的NMP(2mL)溶液。0℃下搅拌30 min。反应加水淬灭，浓缩，得到油状粗品用prep-HPLC制备纯化(流动相 0.1％TFA/H₂O/CH₃CN)得黄色固体化合物的三氟乙酸盐(22.69mg，19％)。

LCMS:M+1＝696.5；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.84(s,1H),9.75(s,1H),9.58 (s,1H),9.42(s,1H),8.53-8.51(m,1H),8.41(d,J＝3.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.49(m,3H),7.40-7.36(m,1H),7.12-7.01(m,3H),6.69-6.66(m,2H),4.17(t,J＝8.0Hz,2H),3.86(s,2H),2.74(d,J＝3.2Hz,6H),2.10(s,3H), 1.13(t,J＝8.4Hz,2H),0.08(s,9H).

效果实施例1

CDK7抑制活性的测试方法参照WO2014063068A1。

使用商业可获得的CDK7/CyclinH/MAT1(Millipore,Cat.No 14-476K,Lot.No1634571, His-CDK7+GST-MAT1+cyclinH)和CTD3peptide(GL Biochem,Cat.No.346885)等试剂， 测定化合物在200nM和10nM浓度对CDK7的抑制率。结果如表1。

表1 CDK7抑制活性

由上可知，本发明的化合物在200nM和10nM浓度对CDK7的抑制率与对比实施 例相比，获得了明显提高。

效果实施例2

CDK7抑制活性的测试方法参照WO2015058140。

使用商业可获得的CDK7/CyclinH/MAT1(Millipore,Cat.No 14-476K,Lot.No1634571, His-CDK7+GST-MAT1+cyclinH)和CTD3peptide(GL Biochem,Cat.No.346885)等试剂， 测定实施例中化合物对CDK7抑制的IC₅₀。结果如表2。

表2.部分化合物对CDK7抑制的IC₅₀

化合物	IC<sub>50</sub>(nM)
		化合物16-15	13
化合物16-10	12
		化合物16-18	12
化合物16-21	8.5
		化合物16-31	6.0
参考化合物A	21

由上可知，本发明的化合物，例如化合物16-15、16-10、16-18、16-21和16-31对CDK7抑制的IC₅₀要明显优于参考化合物A，特别是其中化合物16-21和16-31，效果显 著提高。

Claims (10)

1.一种通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，

其中，n＝1、2、3或4；

q＝0、1、2、3或4；

m＝0、1、2、3或4；

p＝0、1、2、3或4；

Z为O，S或

R¹为取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、

所述取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中的取代基为C₁-C₄烷基；

Q为O或

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地为H、或C₁-C₄烷基；

R^E为

每个L³独立地为键、-O-、-S-、-NRL^3a-或任选取代的C_1-4烃链，任选地其中该烃链的一个或多个碳单位独立地被-O-、-S-、-NRL^3a-、-NRL^3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL^3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL^3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL^3a-、反式CRL^3b＝CRL^3b-、顺式CRL^3b＝CRL^3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL^3a-、-NRL^3aS(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NRL^3a-或-NRL^3aS(＝O)2-替换，其中RL^3a为氢、取代的或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团，并且其中RL^3b的每次出现独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基、或两个RL^3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

每个L⁴独立地为键或任选取代的C_1-4烃链；

每个R^E1独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^E1a、-CH₂N(R^E1a)₂、-CH₂SR^E1a、-OR^E1a、-N(R^E1a)₂、-Si(R^E1a)₃以及-SR^E1a，其中R^E1a的每次出现独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基、或两个R^E1a基团连接形成任选取代的杂环；

每个R^E2独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^E2a、-CH₂N(R^E2a)₂、-CH₂SR^E2a、-OR^E2a、-N(R^E2a)₂以及-SR^E2a，其中R^E2a的每次出现独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基，或两个R^E2a基团连接形成任选取代的杂环；

每个R^E3独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^E3a、-CH₂N(R^E3a)₂、-CH₂SR^E3a、-OR^E3a、-N(R^E3a)₂以及-SR^E3a，其中R^E3a的每次出现独立地选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基，或两个R^E3a基团连接形成任选取代的杂环；

任选地R^E1和R^E3，或R^E2和R^E3，或R^E1和R^E2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

R^E4为离去基团；

R^E5为卤素；

Y为O、S或NR^E6，其中R^E6为氢、取代的或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；

a为1或2；

z为0、1、2、3、4、5或6；

R^A为选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及氮保护基团；

R^B为选自：氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-OR^B1a、-N(R^B1a)₂以及-SR^B1a，其中R^B1a独立地选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团、以及当与硫原子连接时的硫保护基团；

每个R³独立地选自：氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-OR^A2a、-N(R^A2a)₂以及-SR^A2a，其中R^A2a的每次出现独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团、以及当与硫原子连接时的硫保护基团。

2.如权利要求1所述的通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，n＝1；

和/或，q＝0、1或2；

和/或，当R¹为取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为“杂原子选自N，杂原子数为1～2个的4～6元杂环烷基”；

和/或，当R¹为取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、所述的取代基为C₁-C₄烷基时，所述的C₁-C₄烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；

和/或，当R¹为

时，所述的

为

和/或，当R¹为

时，所述的

为

和/或，当R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴或R¹⁵独立地为C₁-C₄烷基时，所述的C₁-C₄烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；

和/或，R^E位于通式中

与苯环相连的氨甲酰基的对位；

和/或，R¹-(CH₂)q-Z-位于通式中与苯环相连的氨甲酰基的间位；

和/或，当R^E2或R^E3为-CH₂N(R^E3a)₂、且所述的R^E3a为任选取代的烷基时，所述的任选取代的烷基为C₁-C₄烷基；

和/或，当R^B为任选取代的烷基时，所述的任选取代的烷基为C₁-C₄烷基；

和/或，m＝0或1；

和/或，p＝0或1；

和/或，当L³为-NRL^3a-时，RL^3a为氢；

和/或，Y为O；

和/或，R^E1为氢；

和/或，所述的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。

3.如权利要求2所述的通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，当R¹为取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为氮杂环丁烷基；

和/或，当R¹为取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、所述的取代基为C₁-C₄烷基时，所述的C₁-C₄烷基为甲基；

和/或，当Z为

时，所述的

为

和/或，当R¹为

时，所述的

为

和/或，当R¹为

时，所述的

为

和/或，当R^E2或R^E3为-CH₂N(R^E3a)₂、且所述的R^E3a为任选取代的烷基时，所述的任选取代的烷基为甲基；

和/或，当R^B为任选取代的烷基、所述的任选取代的烷基为C₁-C₄烷基时，所述的任选取代的烷基为甲基。

4.如权利要求3所述的通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R¹-(CH₂)q-Z-为

和/或，当R^E为

时，所述的

为

和/或，当R^E为时，所述的

中

为E构型。

5.如权利要求1所述的通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，q＝0或2；

Z为O或

R¹为取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、

R¹-(CH₂)q-Z-位于通式中

与苯环相连的氨甲酰基的间位；

R^E为

中

为E构型；

R^E位于通式中

与苯环相连的氨甲酰基的对位；

R^A为H；

R^B为任选取代的烷基；

p＝0；

m＝0。

6.如权利要求1-5任一项所述的通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式I所示的杂芳基类化合物为下列任一化合物：

所述的通式I所示的杂芳基类化合物的盐为下列任一化合物：

7.一种如权利要求1～6任一项所述通式I所示的杂芳基类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：在有机溶剂中，将化合物II与化合物III进行如下所示的取代反应，得到所述的通式I所示的杂芳基类化合物即可；

其中，R^E为

L³为

Y＝O；

R¹、R²、R³、R^A、R^B、R^E1、R^E2、R^E3、Z、n、m、p和q定义如权利要求1～6任一项所述。

8.一种药物组合物，其包括如权利要求1-6任一项所述的通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

9.一种如权利要求1-6任一项所述的通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐在制备CDK7激酶抑制剂中的应用。

10.一种如权利要求1-6任一项所述的通式I所示的杂芳基类化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与CDK7激酶相互作用有关的疾病的药物中的应用。