CN118055926A

CN118055926A - Rock2抑制剂及其用途

Info

Publication number: CN118055926A
Application number: CN202280063885.2A
Authority: CN
Inventors: J·D·莫尔; C·S·陈
Original assignee: Harvard College; Boston University
Current assignee: Harvard College; Boston University
Priority date: 2021-07-26
Filing date: 2022-07-26
Publication date: 2024-05-17

Abstract

本公开提供了式(I)和式(II)的化合物，所述化合物可能是ROCK2抑制剂。本公开还提供了包含所述化合物的药物组合物和试剂盒，以及通过向有需要的受试者施用所述化合物或药物组合物来治疗或预防与ROCK2相关的疾病和病症(例如，纤维化疾病、自身免疫性疾病、炎性纤维化疾患、炎性疾患、水肿、眼科疾病、心血管疾病、中枢神经系统病症、癌症)的方法。

Description

ROCK2抑制剂及其用途

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2021年7月26日提交的美国临时申请U.S.S.N.63/225,695和2022年5月26日提交的美国临时申请U.S.S.N.63/346,144的优先权，每个临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

Rho激酶(ROCK)是形成卷曲螺旋的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族并且以两种同工型ROCK1和ROCK2存在。ROCK已被鉴定为RhoA的效应分子，RhoA为一种小的GTP结合蛋白(G蛋白)。两种蛋白在组织中普遍表达并且在多种细胞信号传导途径中起关键作用。在受体活化后，RhoA活化ROCK，ROCK转而又控制几种细胞功能，包括细胞迁移、细胞粘附、肌动蛋白重组、胞质分裂和平滑肌收缩。因此，ROCK抑制剂在多种病理学疾患中具有潜在的治疗适用性。

发明内容

本公开源于认识到ROCK的独特结构和功能为设计可用于治疗多种疾病的ROCK2抑制剂(例如，选择性ROCK2抑制剂)提供了机会。例如，ROCK是参与肌成纤维细胞的失调活化的生物力学(组织硬度)和生物化学(TGF-β介导的)途径的关键介质，所述细胞被认为是纤维化疾病的发病机理的基础。ROCK的异常表达和活化导致活化的肌成纤维细胞的持续存在和过度的细胞外基质产生，导致组织纤维化。最近的研究显示，ROCK2的选择性抑制导致抑制免疫细胞中致病性细胞因子IL-17的产生。因此，ROCK2的选择性抑制剂可有效治疗纤维化疾病等。因此，所公开的化合物提供用于治疗与ROCK2相关(例如，与增加的ROCK2活性相关)的疾病和病症(例如，纤维化病症、自身免疫性疾病、炎性疾患、水肿、眼科疾病、心血管疾病、中枢神经系统病症、癌症)的新组合物和方法。

在一个方面，提供了式(I)的化合物：

及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物和前药，其中式(I)中包括的部分和变量如本文所述。

在另一方面，提供了式(II)的化合物：

及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物和前药，其中式(II)中包括的部分和变量如本文所述。

在另一方面，提供了包含所提供的化合物和任选药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一方面，提供了治疗有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所提供的化合物或药物组合物。

在另一方面，提供了预防有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所提供的化合物或药物组合物。

在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是水肿(例如，淋巴水肿)。

在另一方面，提供了抑制ROCK2活性的方法，所述方法包括使ROCK2与有效量的所提供的化合物或药物组合物接触。

在另一方面，本公开提供了筛选化合物库的方法，其包括对所提供的化合物和另外的化合物进行测定，其中所述另外的化合物不同于所提供的化合物。

在另一方面，提供了试剂盒，其包含所提供的化合物或药物组合物和使用所提供的化合物或药物组合物的说明书。

本发明的某些实施方案的细节在具体实施方式中阐述，如下所述。根据定义、实施例和权利要求，本发明的其他特征、目标和优点将显而易见。

定义

具体官能团和化学术语的定义在下文中更详细地描述。化学元素根据PeriodicTable of the Elements,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内封面鉴定，并且特定官能团一般如本文所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,JohnWiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods ofOrganic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987。

本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此能够以各种立体异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可呈单个对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可呈立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐类的形成和结晶)从混合物分离异构体；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。参见例如，Jacques等人,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。另外，本发明涵盖呈单一异构体(基本上不含其他异构体)以及可替代地呈各种异构体的混合物的化合物。

在式中，是单键，其中与其直接连接的部分的立体化学未指定，---不存在或是单键，并且/>或/>是单键或双键。

除非另外规定，否则本文所描绘的结构还意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚置换，¹⁹F被¹⁸F置换或¹²C被¹³C或¹⁴C置换之外，具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。此类化合物可用作例如生物测定中的分析工具或探针。

当列出值的范围时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C_1-6烷基”旨在涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6烷基。

术语“脂族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样，术语“杂脂族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基团。

术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基基团的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C₆)(例如，正己基)。烷基基团的另外的实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。除非另外规定，否则烷基基团的每个实例独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，诸如F)取代(“经取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基基团是未取代的C_1-10烷基(诸如未取代的C_1-6烷基，例如-CH₃(Me)，未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中，烷基基团是经取代的C_1-10烷基(诸如经取代的C_1-6烷基，例如-CF₃、Bn)。

术语“卤代烷基”是经取代的烷基基团，其中一个或多个氢原子独立地被卤素例如氟、溴、氯或碘置换。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C_1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C_1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C_1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C_1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C_1-2卤代烷基”)。卤代烷基基团的实例包括-CHF₂、-CH₂F、-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃、-CCl₃、-CFCl₂、-CF₂Cl等。

术语“烷氧基”是指通过氧原子附加至母体分子部分的如本文所定义的烷基基团。在一些实施方案中，烷氧基部分具有1至8个碳原子(“C_1-8烷氧基”)。在一些实施方案中，烷氧基部分具有1至6个碳原子(“C_1-6烷氧基”)。在一些实施方案中，烷氧基部分具有1至4个碳原子(“C_1-4烷氧基”)。在一些实施方案中，烷氧基部分具有1至3个碳原子(“C_1-3烷氧基”)。在一些实施方案中，烷氧基部分具有1至2个碳原子(“C_1-2烷氧基”)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

术语“烷氧基烷基”是经取代的烷基基团，其中一个或多个氢原子独立地被如本文所定义的烷氧基基团置换。在一些实施方案中，烷氧基烷基部分具有1至8个碳原子(“C_1-8烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，烷氧基烷基部分具有1至6个碳原子(“C_1-6烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，烷氧基烷基部分具有1至4个碳原子(“C_1-4烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，烷氧基烷基部分具有1至3个碳原子(“C_1-3烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，烷氧基烷基部分具有1至2个碳原子(“C_1-2烷氧基烷基”)。

术语“杂烷基”是指还包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的烷基基团，所述杂原子在母链内(即，插入母链的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置处。在某些实施方案中，杂烷基基团是指在母链内具有1至20个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-20烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在母链内具有1至18个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-18烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在母链内具有1至16个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-16烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在母链内具有1至14个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-14烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在母链内具有1至12个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-12烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在母链内具有1至10个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在母链内具有1至8个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在母链内具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在母链内具有1至4个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C₁烷基”)。在一些实施方案中，本文定义的杂烷基基团是在母链内具有1个或多个杂原子且具有至少一个不饱和碳的部分不饱和基团，诸如羰基基团。例如，杂烷基基团可在其母链中包含酰胺或酯官能团，使得一个或多个碳原子为不饱和羰基基团。除非另外规定，否则杂烷基基团的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基基团是未取代的杂C_1-20烷基。在某些实施方案中，杂烷基基团是未取代的杂C_1-10烷基。在某些实施方案中，杂烷基基团是经取代的杂C_1-20烷基。在某些实施方案中，杂烷基基团是未取代的杂C_1-10烷基。

术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基团。在一些实施方案中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以是内部的(诸如在2-丁烯基中)或末端的(诸如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯(C₄)等。C₂-C6烯基基团的实例包括前面提到的C_2-4烯基基团，以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非另外规定，烯基基团的每个实例独立地是未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基基团是未取代的C_2-10烯基。在某些实施方案中，烯基基团是经取代的C_2-10烯基。在烯基基团中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH₃或)可以是(E)-或(Z)-双键。

术语“杂烯基”是指还包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的烯基基团，所述杂原子在母链内(即，插入母链的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置处。在某些实施方案中，杂烯基基团是指在母链内具有2至10个碳原子，至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链内具有2至9个碳原子，至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链内具有2至8个碳原子，至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链内具有2至7个碳原子，至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链内具有2至6个碳原子，至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链内具有2至5个碳原子，至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链内具有2至4个碳原子，至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链内具有2至3个碳原子，至少一个双键和1个杂原子(“杂C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链内具有2至6个碳原子，至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C_2-6烯基”)。除非另外规定，否则杂烯基基团的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基基团是未取代的杂C_2-10烯基。在某些实施方案中，杂烯基基团是经取代的杂C_2-10烯基。

术语“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个三键)的直链或支链烃基的基团(“C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2个碳原子(“C₂炔基”)。所述一个或多个碳-碳三键可以是内部的(诸如在2-丁炔基中)或末端的(诸如在1-丁炔基中)。C_2-4炔基基团的实例包括乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C₂-C6烯基基团的实例包括前面提到的C_2-4炔基基团，以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的另外实例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除非另外规定，炔基基团的每个实例独立地是未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基基团是未取代的C_2-10炔基。在某些实施方案中，炔基基团是经取代的C_2-10炔基。

术语“杂炔基”是指还包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的炔基基团，所述杂原子在母链内(即，插入母链的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置处。在某些实施方案中，杂炔基基团是指在母链内具有2至10个碳原子，至少一个三键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链内具有2至9个碳原子，至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链内具有2至8个碳原子，至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链内具有2至7个碳原子，至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链内具有2至6个碳原子，至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链内具有2至5个碳原子，至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链内具有2至4个碳原子，至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链内具有2至3个碳原子，至少一个三键和1个杂原子(“杂C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在母链内具有2至6个碳原子，至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C_2-6炔基”)。除非另外规定，否则杂炔基基团的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基基团是未取代的杂C_2-10炔基。在某些实施方案中，杂炔基基团是经取代的杂C_2-10炔基。

术语“碳环基”或“碳环的”是指非芳香族环状烃基的基团，在该非芳香族环系中具有3至14个环碳原子(“C_3-14碳环基”)和零个杂原子。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至10个环碳原子(“C_3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至7个环碳原子(“C_3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有4至6个环碳原子(“C_4-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至6个环碳原子(“C_5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C_5-10碳环基”)。示例性C_3-6碳环基基团包括但不限于环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性C_3-8碳环基基团包括但不限于前面提到的C_3-6碳环基基团以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、双环[2.2.1]庚烷基(C₇)、双环[2.2.2]辛烷基(C₈)等。示例性C_3-10碳环基基团包括但不限于前面提到的C_3-8碳环基基团以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸烷基(C₁₀)等。如前述实例所例示，在某些实施方案中，碳环基基团是单环(“单环碳环基”)或多环(例如，含有稠合、桥接或螺环系统，诸如双环系统(“双环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))并且可以是饱和的或者可以含有一个或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括其中如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，其中连接点在碳环基环上，并且在这种情况下，碳的数目继续表示碳环系统中的碳的数目。除非另外规定，否则碳环基基团的每个实例独立地为未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基基团是未取代的C_3-14碳环基。在某些实施方案中，碳环基基团是经取代的C_3-14碳环基。

在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至14个环碳原子的单环饱和碳环基基团(“C_3-14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至10个环碳原子(“C_3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C_3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C_3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有4至6个环碳原子(“C_4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C_5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C_5-10环烷基”)。C_5-6环烷基基团的实例包括环戊基(C₅)和环己基(C₅)。C_3-6环烷基基团的实例包括前面提到的C_5-6环烷基基团以及环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C_3-8环烷基基团的实例包括前面提到的C_3-6环烷基基团以及环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除非另外规定，否则环烷基的每个实例是独立地未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基基团是未取代的C_3-14环烷基。在某些实施方案中，环烷基基团是经取代的C_3-14环烷基。

术语“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子以及1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的3至14元非芳香族环系的基团(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠合、桥接或螺环系统，诸如双环系统(“双环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环环系可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系，其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或者包括环系，其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续表示杂环基环系中的环成员的数目。除非另外指出，否则杂环基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基基团是未取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基基团是经取代的3-14元杂环基。

在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子以及1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-10元非芳香族环系(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子以及1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-8元非芳香族环系(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子以及1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-6元非芳香族环系(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。

含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙烷基(azirdinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、环硫乙烷基(thiiranyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基以及硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于二氧戊环基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)和二硫戊环基(dithiolanyl)。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基以及噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及噻烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于三嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性双环杂环基基团包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色烷基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。

术语“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系(例如，在环阵列中具有6、10或14个共用π电子)的基团，在该芳香族环系中提供有6-14个环碳原子和零个杂原子(“C_6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有6个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有10个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基基团具有14个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系，其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数目继续指示芳基环系中的碳原子数目。除非另外规定，芳基基团的每个实例独立地是未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基基团是未取代的C_6-14芳基。在某些实施方案中，芳基基团是经取代的C_6-14芳基。

“芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被芳基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。

术语“杂芳基”是指5-14元单环或多环(例如，双环、三环)的4n+2芳香族环系(例如，在环阵列中具有6、10或14个共用π电子)的基团，在该芳香族环系中提供有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基多环环系可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环系中的环成员数目。“杂芳基”还包括环系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目表示稠合多环(芳基/杂芳基)环系中的环成员数目。在其中一个环不含杂原子的多环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中连接点可以是在任一个环上，即带杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)上。

在一些实施方案中，杂芳基基团是5-10元芳香族环系，在该芳香族环系中提供有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是5-8元芳香族环系，在该芳香族环系中提供有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是5-6元芳香族环系，在该芳香族环系中提供有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另外规定，否则杂芳基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。

含有1个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含2个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含3个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含4个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。含1个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。含2个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含3个或4个杂原子的示例性6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含1个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括但不限于氮杂基、氧杂/>基和硫杂/>基。示例性的5,6-双环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基基团包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性的三环杂芳基基团包括但不限于菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。

“杂芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被杂芳基基团取代的烷基基团，其中连接点在烷基部分上。

术语“不饱和键”是指双键或三键。

术语“不饱和”或“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的部分。

术语“饱和”是指不含有双键或三键的部分，即所述部分仅含单键。

将后缀“-烯”附加至基团指示所述基团是二价部分，例如，亚烷基是烷基的二价部分，亚烯基是烯基的二价部分，亚炔基是炔基的二价部分，亚杂烷基是杂烷基的二价部分，亚杂烯基是杂烯基的二价部分，亚杂炔基是杂炔基的二价部分，亚碳环基是碳环基的二价部分，亚杂环基是杂环基的二价部分，亚芳基是芳基的二价部分，并且亚杂芳基是杂芳基的二价部分。

除非另外明确提供，否则基团是任选取代的。术语“任选取代的”是指经取代或未取代的。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基是任选取代的。“任选取代的”是指可以是经取代的或未取代的基团(例如，“经取代的”或“未取代的”烷基、“经取代的”或“未取代的”烯基、“经取代的”或“未取代的”炔基、“经取代的”或“未取代的”杂烷基、“经取代的”或“未取代的”杂烯基、“经取代的”或“未取代的”杂炔基、“经取代的”或“未取代的”碳环基、“经取代的”或“未取代的”杂环基、“经取代的”或“未取代的”芳基或“经取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。一般而言，术语“经取代的”意指基团上存在的至少一个氢被允许的取代基置换，该取代基例如，取代后产生稳定的化合物(例如，不会自发地诸如通过重排、环化、消除或其他反应进行转化的化合物)的取代基。除非另外指示，否则“经取代的”基团在基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，取代基在每个位置处是相同或不同的。设想术语“经取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基进行的取代，并且所述取代基包括本文所述的引起稳定化合物形成的任何取代基。本发明设想到了任何和所有此类组合以便获得稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(诸如氮)可以具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的化合价并且导致形成稳定部分的任何合适的取代基。本发明不旨在以任何方式受限于本文所述的示例性取代基。

示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-N(R^bb)₂、-N(R^bb)₃ ⁺X^-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(＝O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₃、-CO₂R^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(＝O)R^aa、-OS(＝O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝S)SR^aa、-SC(＝S)SR^aa、-SC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)SR^aa、-SC(＝O)OR^aa、-SC(＝O)R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-OP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-NR^bbP(＝O)(R^aa)₂、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-P(R^cc)₂、-P(OR^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(R^cc)₄、-P(OR^cc)₄、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(R^cc)₄、-OP(OR^cc)₄、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、C_1-10烷基、C_1-10全卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中X^-是抗衡离子；或碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc置换；R^aa的每个实例独立地选自C_1-10烷基、C_1-10全卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^aa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^bb的每个实例独立地选自氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^bb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中X^-是抗衡离子；

R^cc的每个实例独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10全卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^cc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^dd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、-ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(＝O)R^ee、-CO₂H、-CO₂R^ee、-OC(＝O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(＝O)N(R^ff)₂、-OC(＝O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝O)R^ee、-NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)OR^ee、-OC(＝NR^ff)R^ee、-OC(＝NR^ff)OR^ee、-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、-SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(＝O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(＝S)N(R^ff)₂、-C(＝O)SR^ee、-C(＝S)SR^ee、-SC(＝S)SR^ee、-P(＝O)(OR^ee)₂、-P(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤烷基C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或两个偕R^dd取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X^-是抗衡离子；

R^ee的每个实例独立地选自C_1-6烷基、C_1-6全卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^ff的每个实例独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6全卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个R^ff基团连接形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；并且

R^gg的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)NH₂、-NHC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂(C_1-6烷基)、-SO₂O(C_1-6烷基)、-OSO₂(C_1-6烷基)、-SO(C_1-6烷基)、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、-P(＝O)(OC_1-6烷基)₂、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕R^gg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X^-是抗衡离子。

术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。

术语“羟基”或“羟”是指基团-OH。术语“经取代的羟基”或“经取代的羟”，通过扩展，是指其中直接连接至母体分子的氧原子被除氢以外的基团取代的羟基基团，并且包括选自以下的基团：-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-OC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OS(＝O)R^aa、-OSO₂R^aa、-OSi(R^aa)₃、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂和-OP(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中X^-、R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。

术语“氨基”是指基团-NH₂。通过扩展，术语“经取代的氨基”是指单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在某些实施方案中，“经取代的氨基”是单取代的氨基或二取代的氨基基团。

术语“单取代的氨基”是指其中直接连接至母体分子的氮原子被一个氢和一个除氢以外的基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-NH(R^bb)、-NHC(＝O)R^aa、-NHCO₂R^aa、-NHC(＝O)N(R^bb)₂、-NHC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NHSO₂R^aa、-NHP(＝O)(OR^cc)₂和-NHP(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义，并且其中基团-NH(R^bb)的R^bb不是氢。

术语“二取代的氨基”是指其中直接连接至母体分子的氮原子被除氢以外的两个基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂和-NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义，条件是直接连接至母体分子的氮原子未被氢取代。

术语“三取代的氨基”是指其中直接连接至母体分子的氮原子被三个基团取代的氨基基团，并且包括选自-N(R^bb)₃和-N(R^bb)₃ ⁺X^-的基团，其中R^bb和X^-如本文所定义。

术语“磺酰基”是指选自-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa和-SO₂OR^aa的基团，其中R^aa和R^bb如本文所定义。

术语“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)R^aa，其中R^aa如本文所定义。

术语“酰基”是指具有以下通式的基团：-C(＝O)R^X1、-C(＝O)OR^X1、-C(＝O)-O-C(＝O)R^X1、-C(＝O)SR^X1、-C(＝O)N(R^X1)₂、-C(＝S)R^X1、-C(＝S)N(R^X1)₂、-C(＝S)O(R^X1)、-C(＝S)S(R^X1)、-C(＝NR^X1)R^X1、-C(＝NR^X1)OR^X1、-C(＝NR^X1)SR^X1或-C(＝NR^X1)N(R^X1)₂，其中R^X1是氢；卤素；经取代或未取代的羟基；经取代或未取代的硫醇；经取代或未取代的氨基；经取代或未取代的酰基，环状或非环状、经取代或未取代的、支链或非支链的脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未取代的、支链或非支链杂脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未取代的、支链或非支链的烷基；环状或非环状、经取代或未取代的、支链或非支链的烯基；经取代或未取代的炔基；经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂芳基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫代氧基、杂脂肪族硫代氧基、烷基硫代氧基、杂烷基硫代氧基、芳基硫代氧基、杂芳基硫代氧基、单-或二-脂肪族氨基、单-或二-杂脂肪族氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基，或单-或二-杂芳基氨基；或两个R^X1基团一起形成5至6元杂环。示例性的酰基基团包括醛(-CHO)、羧酸(-CO₂H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括但不限于本文所述的导致形成稳定部分的任何取代基(例如脂族、烷基、烯基、炔基、杂脂族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代氧代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤素、脂族氨基、杂脂族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，它们各自可被或不被进一步取代)。

术语“氧代”是指基团＝O，并且术语“硫代氧代”是指基团＝S。

在化合价允许的情况下，氮原子可以是被取代或未被取代的，包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或连接至N原子的两个R^cc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，并且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如本文所定义。

在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基(在本文中也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括但不限于-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、C_1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，并且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如本文所定义。氮保护基是本领域中熟知的并且包括在Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些保护基，所述文献以引用的方式并入本文。

例如，氮保护基诸如酰胺基团(例如，-C(＝O)R^aa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'-二硫代苄氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。

氮保护基诸如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)OR^aa)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2,7-二叔丁基l-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯酰基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、氨基甲酸烷基二硫酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄酯、氨基甲酸2,4-二氯苄酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲基硫代乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷酰基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基膦异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯对酰氧基苄酯、氨基甲酸对(二羟硼基)苄酯、氨基甲酸5-苯异噁唑甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间-硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄酯、氨基甲酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苄酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苄酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺)苄酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酰酯、氨基甲酸对(对'-甲氧基苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄酯。

氮保护基诸如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)₂R^aa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′,8′-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。

其他氮保护基包括但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N′-苯基氨基硫酰基衍生物、N-苯甲酰苯基丙氨酰衍生物、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-是甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲胺、N-二茂铁甲基氨基(Fcm)、N-2-甲基吡啶氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫亚甲基胺、N-苯亚甲基胺、N-对甲氧基苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲胺、N-(N’,N’-二甲氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基苯亚甲基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、N-氧化胺、二苯基磷酰胺(Dpp)、二甲基硫代磷酰胺(Mpt)、二苯基硫代磷酰胺(Ppt)、二烷基磷酰胺、二苄基磷酰胺、二苯基磷酰胺、苯磺酰胺、邻硝基苯磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯磺酰胺、五氯苯磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺、三苯基甲基磺酰胺和3-硝基吡啶磺酰胺(Npys)。在某些实施方案中，氮保护基是苄基(Bn)、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、三苯基甲基(Tr)、甲苯磺酰基(Ts)、对溴苯磺酰基(Bs)、硝基苯磺酰基(Ns)、甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基(Tf)或丹磺酰基(Ds)。

在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基(在本文中也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括但不限于：-R^aa、-N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-S(＝O)R^aa、-SO₂R^aa、-Si(R^aa)₃、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂和-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中X^-、R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。氧保护基是本领域中熟知的并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版JohnWiley&Sons,1999中详细描述的那些保护基，所述文献以引用的方式并入本文。

示例性的氧保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔-丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔-丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲烷苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、3-甲基-2-甲基吡啶N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、p-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯酰氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺苯基)甲基、4,4′,4″-三(菊芋糖基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)氧杂蒽基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯(mesitoate))、碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基膦)乙酯(Peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、碳酸对硝基苯酯、碳酸苄酯、碳酸对甲氧基苄酯、碳酸3,4-二甲氧基苄酯、碳酸邻硝基苄酯、碳酸对硝基苄酯、硫代碳酸S-苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘基酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸根、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酸二酰胺、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸根、二甲基膦硫基、2,4-二硝基苯磺酸烷基酯、甲磺酸酯(甲磺酸盐)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。在某些实施方案中，氧保护基是甲硅烷基。在某些实施方案中，氧保护基是叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、碳酸烯丙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2,2,2-三氯乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、甲基硫代甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(Tr)、甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、烯丙基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基、苄基(Bn)、烯丙基或新戊酰基(Piv)。

在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基(也称为“硫醇保护基”)。硫保护基包括但不限于：-R^aa、-N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-S(＝O)R^aa、-SO₂R^aa、-Si(R^aa)₃、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂和-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。硫保护基是本领域中熟知的并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,JohnWiley&Sons,1999中详细描述的那些保护基，所述文献以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，硫保护基是乙酰胺基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、2-吡啶-亚磺酰基或三苯甲基。

“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电基团缔合以便维持电子中性的带负电基团。阴离子抗衡离子可以是单价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即，包括多于一个形式负电荷)，诸如二价或三价。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F^–、Cl^–、Br^–、I^–)、NO₃ ^–、ClO₄ ^–、OH^–、H₂PO₄ ^–、HCO₃ ^–、HSO₄ ^–、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡糖酸根等)、BF₄ ^–、PF₄ ^–、PF₆ ^–、AsF₆ ^–、SbF₆ ^–、B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^–、B(C₆F₅)₄ ^–、BPh₄ ^–、Al(OC(CF₃)₃)₄ ^–和碳硼烷阴离子(例如，CB₁₁H₁₂ ^–或(HCB₁₁Me₅Br₆)^–)。示例性多价抗衡离子包括CO₃ ^2–、HPO₄ ^2–、PO₄ ^3–、B₄O₇ ^2–、SO₄ ^2–、S₂O₃ ^2–、羧酸根阴离子(例如酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。

在具体实施方式、实施例和权利要求书中更详细地描述了这些和其他示例性取代基。本发明不旨在以任何方式受限于以上取代基的示例性列表。

如本文所用，术语“盐”是指任何和所有盐，并且涵盖药学上可接受的盐。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和/或动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献以引用方式并入本文。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸及碱所衍生的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的示例是氨基基团与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中已知的其他方法(诸如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄-盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。

术语“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。该物理缔合可以包括氢键。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，并且还包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在某些情况下，溶剂合物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子合并在结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物两者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

术语“水合物”是指与水分子缔合的化合物。通常，化合物的水合物中包含的水分子的数目与水合物中的化合物分子的数目具有确定的比例。因此，化合物的水合物可以用例如通式R·x H₂O表示，其中R是化合物，x是大于0的数。给定的化合物可以形成一种以上的水合物，包括，例如一水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0且小于1的数，例如半水合物(R·0.5H₂O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H₂O)和六水合物(R·6H₂O))。

术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由氢原子的至少一次形式迁移和化合价的至少一次变化(例如，单键至双键、三键至单键，或反之亦然)产生的两种或更多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示例性的互变异构化包括酮-至-烯醇、酰胺-至-酰亚胺、内酰胺-至-内酰亚胺、烯胺-至-亚胺、和烯胺-至-(不同的烯胺)互变异构化。

还应理解，具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。

彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它键合到四个不同的基团上，则可能有一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并通过由Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述，或通过分子旋转偏振光平面并指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)的方式来描述。手性化合物可以单独的对映异构体或其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

术语“多晶型物”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂合物)的结晶形式。许多化合物可以呈多种不同的晶体形式(即，不同的多晶型物)。通常，此类不同的结晶形式具有不同的X射线衍射图、红外光谱，和/或可在一些或所有性质诸如熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性、溶解度和生物利用度方面有所不同。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可使一种晶体形式在给定制剂中占优势。化合物的各种多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。

术语“共晶体”是指由至少两种组分组成的晶体结构。在某些实施方案中，共晶体含有本公开的化合物和一种或多种其他组分，包括但不限于原子、离子、分子或溶剂分子。在某些实施方案中，共晶体含有本公开的化合物和一种或多种溶剂分子。在某些实施方案中，共晶体含有本公开的化合物和一种或多种酸或碱。在某些实施方案中，共晶体含有本公开的化合物和一种或多种与所述化合物相关的组分，包括但不限于所述化合物的异构体、互变异构体、盐、溶剂合物、水合物、合成前体、合成衍生物、片段或杂质。

术语“前药”是指具有可裂解基团的化合物，所述可裂解基团通过溶剂分解或在生理条件下去除以提供本文所述的化合物，所述化合物在体内具有药学活性。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等，N-烷基吗啉酯等。本文所述化合物的其他衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物生物体中延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs,第7-9页,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。由侧接在本文所述的化合物上的酸性基团衍生的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特定的前药。在一些情况下，期望制备双酯型前药，诸如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述的化合物的C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、C_7-12取代的芳基和C_7-12芳基烷基酯可以是优选的。

术语“组合物”和“配制物”可互换使用。

预期向其施用的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))或非人动物。在某些实施方案中、非人动物是哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴或恒河猴)、商业上相关的哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟(例如，商业上相关的鸟，诸如鸡、鸭、鹅或火鸡))。在某些实施方案中，非人动物是鱼、爬行动物或两栖动物。非人动物可以是处于任何发育阶段的雄性或雌性。非人动物可以是转基因动物或基因工程动物。术语“患者”是指需要治疗疾病或病症的人受试者。

术语“生物样品”是指任何样品，包括组织样品(诸如组织切片和组织的穿刺活检)；细胞样品(例如，细胞学涂片(诸如巴氏涂片或血液涂片)或通过显微切割获得的细胞样品)；整个生物体的样品(诸如酵母或细菌样品)；或细胞级分、碎片或细胞器(诸如通过裂解细胞并通过离心或其他方式分离其组分而获得)。生物样品的其他实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便、脑脊液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或穿刺活检获得)、乳头抽吸物、乳汁、阴道液、唾液、拭子(诸如口腔拭子)或任何含有源自第一生物样品的生物分子的材料。

术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指将本文所述的化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入受试者体内或受试者上。

术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻、延迟本文所述的疾病或病症的发作或抑制本文所述的疾病或病症的进展。在一些实施方案中，治疗可以在疾病或病症的一种或多种体征或症状已经发展或已经被观察到之后施用。在其他实施方案中，可以在没有疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感受试者施用治疗(例如，根据症状史)。症状缓解后，也可继续治疗，例如以延迟或防止复发。

术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指对不会患有或未患有疾病或病症但处于发展疾病或病症的风险中或患有疾病或病症，未患有疾病或病症但处于疾病或病症消退的风险中的受试者的预防性治疗。在某些实施方案中，与受试者群体的平均健康成员相比，受试者处于发展疾病或病症的较高风险中或处于疾病或病症消退的较高风险中。

术语“疾患”、“疾病”和“病症”可互换使用。

本文所述的化合物的“有效量”是指足以引起期望生物学反应的量。本文所述的化合物的有效量可根据诸如期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾患、施用模式以及受试者的年龄和健康状况等因素而变化。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防性治疗。例如，在治疗癌症中，有效量的本发明组合物可防止肿瘤再生长，减少肿瘤负荷或终止肿瘤的生长或扩散。在某些实施方案中，有效量是单剂量的中本文所述的化合物的量。在某些实施方案中，有效量是多剂量的中本文所述的化合物的组合量。

本文所述的化合物的“治疗有效量”是足以在疾患的治疗中提供治疗益处或延迟或最小化与疾患相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在疾患的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体疗法；减少或避免疾患的症状、体征或原因；和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以抑制ROCK2(例如，至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％抑制ROCK2活性)的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以治疗与ROCK2相关的疾病或病症的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以抑制ROCK2和治疗与ROCK2相关的疾病或病症的量。

本文所述的化合物的“预防有效量”是足以预防疾患，或与所述疾患相关的一种或多种体征或症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他剂组合的治疗剂的量，其在疾患的预防中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以抑制ROCK2的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以治疗与ROCK2相关的疾病或病症的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以ROCK2抑制和治疗与ROCK2相关的疾病或病症的量。

如本文所用，在酶的上下文中，例如在ROCK2的上下文中，术语“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibition)”是指酶活性的降低。在一些实施方案中，该术语是指将酶活性(例如，ROCK2活性)的水平降低至统计学上显著低于初始水平的水平，所述初始水平可以例如是酶活性的基线水平。在一些实施方案中，该术语是指将酶活性(例如，ROCK2活性)的水平降低至是初始水平的小于75％、小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或小于0.0001％的水平，初始水平可以例如是酶活性的基线水平。在一些实施方案中，该术语是指将酶活性(例如，ROCK1活性)的水平降低至是初始水平的小于75％、小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或小于0.0001％的水平，初始水平可以例如是酶活性的基线水平。

术语“癌症”是指恶性赘生物(Stedman’s Medical Dictionary,第25版；Hensyl编辑；Williams&Wilkins:Philadelphia,1990)。示例性癌症包括但不限于听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴血管内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道癌(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；子宫颈癌(例如，子宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食管癌(例如，食管腺癌、巴雷特腺癌)；尤文氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)；熟悉的嗜酸粒细胞增多症；胆囊癌(例如，胆囊癌)；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉癌、咽喉癌、鼻咽癌、口咽癌))；血液癌症(例如，白血病诸如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，诸如前体T-淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，真菌性真菌病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一种或多种如上所述的白血病/淋巴瘤的混合；和多发性骨髓瘤)、重链疾病(例如，α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞性淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤，也称为维尔姆斯瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤、肝癌)；肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺鳞状细胞癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓发育异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性病症(MPD)(例如，真性红细胞增多(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原因不明的骨髓化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性骨髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺癌、导管内乳头状粘液性瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特氏病)；腹膜癌；松果体瘤；垂体癌；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤形成；副肿瘤综合征；上皮内瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌(例如，唾液腺癌)；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特氏病)。

术语“免疫疗法”是指通过诱导、增强或阻抑免疫应答来促进疾病治疗的治疗剂。设计用于引发或放大免疫应答的免疫疗法被分类为活化免疫疗法，而减少或阻抑的免疫疗法被分类为阻抑免疫疗法。免疫疗法通常但不总是生物治疗剂。许多免疫疗法用于治疗癌症。这些包括但不限于单克隆抗体、过继性细胞转移、细胞因子、趋化因子、疫苗和小分子抑制剂。

术语“生物制剂”、“生物药物”和“生物产品”是指各种各样的产品，诸如疫苗、血液和血液组分、过敏原制剂、体细胞、基因疗法、组织、核酸和蛋白质。生物制剂可以包括糖、蛋白质或核酸，或这些物质的复杂组合，或者可以是活的实体，诸如细胞和组织。生物制剂可以分离自多种天然来源(例如，人、动物、微生物)并且可以通过生物技术方法和其他技术产生。

术语“小分子”或“小分子治疗剂”是指具有相对低分子量的分子，无论是天然存在的还是人工产生的(例如，经由化学合成)。通常，小分子是有机化合物(即，其含有碳)。小分子可含有多个碳-碳键、立构中心和其他官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在某些实施方案中，小分子的分子量不超过约1,000g/mol、不超过约900g/mol、不超过约800g/mol、不超过约700g/mol、不超过约600g/mol、不超过约500g/mol、不超过约400g/mol、不超过约300g/mol、不超过约200g/mol或不超过约100g/mol。在某些实施方案中，小分子的分子量为至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol、或至少约900g/mol、或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol且不超过约500g/mol)也是可能的。在某些实施方案中，小分子是治疗活性剂，诸如药物(例如，如美国联邦法规(C.F.R.)中提供的由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的分子)。小分子也可与一种或多种金属原子和/或金属离子络合。在这种情况下，小分子也称为“小有机金属分子”。优选的小分子具有生物活性，因为它们在动物，优选哺乳动物，更优选人中产生生物学效应。小分子包括但不限于放射性核素和显像剂。在某些实施方案中，小分子是药物。优选地，但不是必须地，药物是已经被适当的政府机构或监管机构认为可安全有效地用于人或动物的药物。例如，FDA根据21C.F.R.§§330.5、331至361和440至460(通过引用并入本文)列出获批用于人使用的药物；FDA根据21C.F.R.§§500至589(通过引用并入本文)列出兽医用药物。根据本发明，所有列出的药物都被认为是对于使用可接受的。

术语“治疗剂”是指具有产生期望的通常有益的效果的治疗性质的任何物质。例如，治疗剂可以治疗和/或改善疾病或病症。如本文公开的治疗剂可以是生物制剂或小分子治疗剂或其组合。

术语“化学治疗剂”是指已知在癌症化学疗法中有用的治疗剂。

具体实施方式

本文提供了作为ROCK抑制剂(例如，ROCK2抑制剂)的化合物。所述化合物具有有利的性质，诸如选择性抑制ROCK2，所述性质使所述化合物可用作治疗剂。在一个方面，所提供的ROCK抑制剂是式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和药物组合物。在另一个方面，所提供的ROCK抑制剂是式(II)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和药物组合物。因此，所述化合物可用于治疗和/或预防有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病和病症。

本文所述的化合物可与ROCK2相互作用(例如，结合)。如本文所述，治疗效果可以是本文所述的化合物对ROCK2的抑制、调节、结合和/或修饰的结果。所述化合物可作为其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药提供用于本文所述的任何组合物、试剂盒或方法中。

化合物

在一个方面，公开了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中：

R¹是氢、经取代或未取代的烷基或氮保护基；

R²是氢、卤素、-CN、经取代或未取代的烷基或经取代或未取代的碳环基；

X是CR⁷或N；

Y是CR⁸或N；

Z是CR⁹或N；

R³是氢、经取代或未取代的烷基或氮保护基；

A是

R⁴是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；

R⁵是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；或R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂环基或经取代或未取代的杂芳基；

B是芳基、杂环基、杂芳基或碳环基；

每个R⁶独立地是卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的烯基、经取代或未取代的炔基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂芳基、经取代或未取代的杂脂族基、氧代、-OR^A、-N₃、-N(R^A)₂、-SR^A、-CN、-SCN、-C(＝NR^A)R^A、-C(＝NR^A)OR^A、-C(＝NR^A)N(R^A)₂、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-C(＝O)N(R^A)₂、-NO₂、-NR^AC(＝O)R^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)N(R^A)₂、-NR^AC(＝NR^A)N(R^A)₂、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-OC(＝O)N(R^A)₂、-NR^AS(O)₂R^A、-OS(O)₂R^A或-S(O)₂R^A；

n是1、2、3、4或5；

每个R⁷、R⁸和R⁹独立地是氢、卤素、-CN或经取代或未取代的烷基；

R¹⁰是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；并且

每次出现的R^A独立地是氢、经取代或未取代的酰基、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的烯基、经取代或未取代的炔基、经取代或未取代的杂脂族基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的碳环基烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳烷基、经取代或未取代的杂芳基、经取代或未取代的杂芳烷基、当连接至氮原子时的氮保护基、当连接至氧原子时的氧保护基、或当连接至硫原子时的硫保护基，或两个R^A基团连接形成经取代或未取代的杂环基环，或经取代或未取代的杂芳基环。

在某些实施方案中，公开了式(I)的化合物：

R¹是氢、经取代或未取代的烷基或氮保护基；

X是CR⁷或N；

Y是CR⁸或N；

Z是CR⁹或N；

R³是氢、经取代或未取代的烷基或氮保护基；

A是

B是芳基、杂环基、杂芳基或碳环基；

n是1、2、3、4或5；

在另一个方面，公开了式(II)的化合物：

R¹是氢、经取代或未取代的烷基或氮保护基；

R^2A是氢、卤素、-CN或经取代或未取代的烷基；

Y是CR⁸或N；

R³是氢、经取代或未取代的烷基或氮保护基；

A是

B是芳基、杂环基、杂芳基或碳环基；

n是1、2、3、4或5；

R⁸是氢、卤素、-CN或经取代或未取代的烷基；

R¹

如本文所述，R¹是氢、经取代或未取代的烷基或氮保护基。在某些实施方案中，R¹是氢或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R¹是氢或经取代或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R¹是氢或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R¹是氢或未取代的C_1-3烷基。在某些实施方案中，R¹是氢或未取代的C_1-2烷基。在某些实施方案中，R¹是氢或甲基。在某些实施方案中，R¹是甲基。在某些实施方案中，R¹是氢。在某些实施方案中，R¹是氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。

R²

如本文所述，R²是氢、卤素、-CN、经取代或未取代的烷基或经取代或未取代的碳环基。在某些实施方案中，R²是氢、卤素、-CN、经取代或未取代的烷基或经取代或未取代的环烷基。在某些实施方案中，R²是氢、卤素、-CN或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R²是氢、卤素或-CN。在某些实施方案中，R²是氢或卤素。在某些实施方案中，R²是卤素。在某些实施方案中，R²是氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，R²是氟、氯或溴。在某些实施方案中，R²是氟或氯。在某些实施方案中，R²是氯。在某些实施方案中，R²是氢或氯。在某些实施方案中，R²是氢或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R²是氢或经取代或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R²是氢或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R²是氢。

R^2A

如本文所述，R^2A是氢、卤素、-CN或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R^2A是氢、卤素或-CN。在某些实施方案中，R^2A是氢或卤素。在某些实施方案中，R^2A是卤素。在某些实施方案中，R^2A是氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，R^2A是氟、氯或溴。在某些实施方案中，R^2A是氟或氯。在某些实施方案中，R^2A是氯。在某些实施方案中，R^2A是氢或氯。在某些实施方案中，R^2A是氢或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R^2A是氢或经取代或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R^2A是氢或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R^2A是氢。

R³

如本文所述，R³是氢、经取代或未取代的烷基或氮保护基。在某些实施方案中，R³是氢或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R³是氢或经取代或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R³是氢或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R³是氢。在某些实施方案中，R³是氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。

X、Y和Z

如本文所述，X是CR⁷或N；Y是CR⁸或N；并且Z是CR⁹或N；其中每个R⁷、R⁸和R⁹独立地是氢、卤素、-CN或经取代或未取代的烷基。

在某些实施方案中，X是CR⁷。在某些实施方案中，X是N。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是氢、卤素或-CN。在某些实施方案中，X是CR⁷；并且R⁷是氢或卤素，优选是氢。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是卤素。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是氟、氯或溴。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是氟或氯。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是氯。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是氢或氯。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是氢。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，X是CR⁷；并且R⁷是经取代或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，X是CR⁷；且R⁷是异丙基。

在某些实施方案中，Y是CR⁸。在某些实施方案中，Y是N。在某些实施方案中，Y是CR⁸；且R⁸是氢、卤素或CN。在某些实施方案中，Y是CR⁸；且R⁸是氢或卤素。在某些实施方案中，Y是CR⁸；且R⁸是氢。在某些实施方案中，Z是CR⁹。在某些实施方案中，Z是N。在某些实施方案中，Z是CR⁹；且R⁹是氢、卤素或CN。在某些实施方案中，Z是CR⁹；且R⁹是氢或卤素。在某些实施方案中，Z是CR⁹；且R⁹是氢。在某些实施方案中，X是CR⁷，其中R⁷是氢或卤素，优选是氢；Y是CR⁸，其中R⁸是氢；并且Z是CR⁹，其中R⁹是氢。

B和R⁶

如本文所述，B是芳基、杂环基、杂芳基或碳环基；在某些实施方案中，B是芳基、杂环基或杂芳基。在某些实施方案中，B是芳基或杂芳基。在某些实施方案中，B是单环芳基或单环杂芳基。在某些实施方案中，B是6元芳基或5或6元杂芳基。在某些实施方案中，B是苯基或吡啶基。在某些实施方案中，B是苯基。在某些实施方案中，B是吡啶基。在某些实施方案中，B是2-吡啶基。在某些实施方案中，B是3-吡啶基。在某些实施方案中，B是4-吡啶基。在某些实施方案中，B是碳环基(例如，单环碳环基)。在某些实施方案中，B是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

在某些实施方案中，n是1、2、3、4或5。在某些实施方案中，n是1、2、3或4。在某些实施方案中，n是1、2或3。在某些实施方案中，n是1或2。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。

在某些实施方案中，(-B(R⁶)_n)是/> 在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>其中R^A是5-6元取代或未取代的杂芳基。

在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是其中B2是5-6元单环、未取代的杂芳基或5-6元单环、未取代的杂环基，并且R⁶直接连接到B2。在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是其中B2是5-6元单环、未取代的杂环基，并且R⁶直接连接到B2。在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/> 在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>其中B2是5-6元单环、未取代的杂芳基，并且R⁶直接连接到B2。在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>在某些实施方案中，-B(R⁶)_n是/>

如本文所述，每个R⁶独立地是卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的烯基、经取代或未取代的炔基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂芳基、经取代或未取代的杂脂族基、氧代、-OR^A、-N₃、-N(R^A)₂、-SR^A、-CN、-SCN、-C(＝NR^A)R^A、-C(＝NR^A)OR^A、-C(＝NR^A)N(R^A)₂、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-C(＝O)N(R^A)₂、-NO₂、-NR^AC(＝O)R^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)N(R^A)₂、-NR^AC(＝NR^A)N(R^A)₂、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-OC(＝O)N(R^A)₂、-NR^AS(O)₂R^A、-OS(O)₂R^A或-S(O)₂R^A。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地是卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂芳基、经取代或未取代的杂脂族基、氧代、-OR^A、-N(R^A)₂、-CN、-C(＝NR^A)R^A、-C(＝NR^A)OR^A、-C(＝NR^A)N(R^A)₂、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-C(＝O)N(R^A)₂、-NR^AC(＝O)R^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)N(R^A)₂、-NR^AC(＝NR^A)N(R^A)₂、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-OC(＝O)N(R^A)₂、-NR^AS(O)₂R^A、-OS(O)₂R^A或-S(O)₂R^A。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地是卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂芳基、氧代、-C(＝O)R^A、-C(＝O)N(R^A)₂、-S(O)₂R^A、-OR^A、-N(R^A)₂或-NR^AC(＝O)R^A。在某些实施方案中，每个R⁶独立地是经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂芳基、氧代、-OR^A、-N(R^A)₂或-NR^AC(＝O)R^A。在某些实施方案中，每个R⁶独立地是经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂芳基、氧代、-OC_1-4烷基、-OCH₂C(＝O)N(R^A)₂、-N(R^A)₂或-NR^AC(＝O)R^A。在某些实施方案中，每个R⁶独立地是C_1-4烷基、经取代或未取代的杂芳基、氧代、-OC_1-4烷基、-OCH₂C(＝O)NHC_1-4烷基、-NH₂、-NHC(＝O)芳基或-NHC(＝O)杂芳基，其中每个烷基、芳基和杂芳基是经取代或未取代的。

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环A

如本文所述，A是其中R⁴是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基，或经取代或未取代的杂芳基；R⁵是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基，或经取代或未取代的杂芳基；或R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂环基，或经取代或未取代的杂芳基；并且R¹⁰是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基，或经取代或未取代的杂芳基。

在某些实施方案中，A是其中R⁴是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；R⁵是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基；或R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂环基，或经取代或未取代的杂芳基；并且R¹⁰是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的杂芳基。

在某些实施方案中，A是其中R⁴是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基，或经取代或未取代的杂芳基；并且R⁵是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基，或经取代或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R⁴是氢或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁴是氢。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R⁴是未取代的C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。在某些实施方案中，R⁴是甲基或三氟甲基。在某些实施方案中，R⁴是甲基。在某些实施方案中，R⁴是三氟甲基。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的碳环基(例如，经取代或未取代的单环碳环基)。在某些实施方案中，R⁴是未取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在某些实施方案中，R⁴是经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的芳基。在某些实施方案中，R⁴是未取代的苯基。在某些实施方案中，R⁴是经取代的苯基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R⁴是未取代的5元或6元单环杂芳基。在某些实施方案中，R⁴是经取代的5元或6元单环杂芳基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁵是氢或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R⁵是未取代的C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。在某些实施方案中，R⁵是甲基或三氟甲基。在某些实施方案中，R⁵是甲基。在某些实施方案中，R⁵是三氟甲基。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的碳环基(例如，经取代或未取代的单环碳环基)。在某些实施方案中，R⁵是未取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在某些实施方案中，R⁵是经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的芳基。在某些实施方案中，R⁵是未取代的苯基。在某些实施方案中，R⁵是经取代的苯基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R⁵是未取代的5元或6元单环杂芳基。在某些实施方案中，R⁵是经取代的5元或6元单环杂芳基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。

在某些实施方案中，A是其中R⁴是氢或经取代或未取代的烷基；并且R⁵是氢或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁴是氢或经取代或未取代的烷基；且R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁴是氢；且R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的烷基；且R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的C_1-4烷基；且R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁴是未取代的C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；且R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁴是甲基或三氟甲基；且R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁴是甲基；且R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁴是三氟甲基；且R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的烷基；且R⁴是氢。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的C_1-4烷基；且R⁴是氢。在某些实施方案中，R⁵是未取代的C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；且R⁴是氢。在某些实施方案中，R⁵是甲基或三氟甲基；且R⁴是氢。在某些实施方案中，R⁵是甲基；且R⁴是氢。在某些实施方案中，R⁵是三氟甲基；且R⁴是氢。/>

在某些实施方案中，A是其中R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂环基，或经取代或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成经取代或未取代的芳基(例如，经取代或未取代的苯基)。在某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成未取代的芳基。在某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成经取代或未取代的杂芳基(例如，5-6元单环、经取代或未取代的杂芳基)。在某些实施方案中，A是在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>

在某些实施方案中，R⁴是氢、卤素或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁴是氢。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的烷基。

在某些实施方案中，R⁵是氢、卤素或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的烷基。

在某些实施方案中，A是其中R⁴是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基，或经取代或未取代的杂芳基；并且R⁵是氢、卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的碳环基、经取代或未取代的芳基，或经取代或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R⁴是氢或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁴是氢。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R⁴是未取代的C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。在某些实施方案中，R⁴是甲基或三氟甲基。在某些实施方案中，R⁴是甲基。在某些实施方案中，R⁴是三氟甲基。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的碳环基(例如，经取代或未取代的单环碳环基)。在某些实施方案中，R⁴是未取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在某些实施方案中，R⁴是经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的芳基。在某些实施方案中，R⁴是未取代的苯基。在某些实施方案中，R⁴是经取代的苯基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁴是经取代或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R⁴是未取代的5元或6元单环杂芳基。在某些实施方案中，R⁴是经取代的5元或6元单环杂芳基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁵是氢或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁵是氢。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R⁵是未取代的C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。在某些实施方案中，R⁵是甲基或三氟甲基。在某些实施方案中，R⁵是甲基。在某些实施方案中，R⁵是三氟甲基。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的碳环基(例如，经取代或未取代的单环碳环基)。在某些实施方案中，R⁵是未取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在某些实施方案中，R⁵是经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的芳基。在某些实施方案中，R⁵是未取代的苯基。在某些实施方案中，R⁵是经取代的苯基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁵是经取代或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R⁵是未取代的5元或6元单环杂芳基。在某些实施方案中，R⁵是经取代的5元或6元单环杂芳基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R⁵是三氟甲基；且R⁴是氢。

在某些实施方案中，A是在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是/>在某些实施方案中，A是

在某些实施方案中，A是

在某些实施方案中，A是(例如，/>)。在某些实施方案中，R¹⁰是氢、卤素或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R¹⁰是氢或经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R¹⁰是经取代或未取代的烷基。在某些实施方案中，R¹⁰是经取代或未取代的C_1-4烷基。在某些实施方案中，R¹⁰是氢。在某些实施方案中，R¹⁰是经取代或未取代的碳环基(例如，经取代或未取代的单环碳环基)。在某些实施方案中，R¹⁰是未取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在某些实施方案中，R¹⁰是经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R¹⁰是经取代或未取代的芳基。在某些实施方案中，R¹⁰是未取代的苯基。在某些实施方案中，R¹⁰是经取代的苯基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。在某些实施方案中，R¹⁰是经取代或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R¹⁰是未取代的5元或6元单环杂芳基。在某些实施方案中，R¹⁰是经取代的5元或6元单环杂芳基(例如，被卤素、未取代的烷基和/或-O-(未取代的烷基)取代)。

某些实施方案

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、Y、Z、B和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-1)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、Y、Z、B和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-2)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁴、R⁵、R⁶、X、Y、Z、B和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-3)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、B和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-4)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-4a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-5)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁴、R⁶、R⁷和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-5a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-6)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁴、R⁵、R⁷和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-6a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-7)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-7a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-8)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-8a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-9)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-9a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-10)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁴、R⁵、R⁷和R^A如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-a-10a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R¹、R²、R³、R⁶、X、Y、Z、B和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-1)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R³、R⁶、X、Y、Z、B和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-2)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁶、X、Y、Z、B和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-3)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁷、R⁶、B和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-4)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁷、R⁶和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-4a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-5)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R⁶和R⁷如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-5a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-6)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-6a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-7)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-7a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-8)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R^A和R⁷如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-b-8a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-1)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-2)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-3)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-4)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-4a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-5)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-5a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-6)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-6a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-7)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-7a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-8)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-c-8a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-1)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-2)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-3)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-4)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-4a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-5)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-5a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-6)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-6a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-7)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-7a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-8)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-d-8a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-1)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-2)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-3)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-4)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-4a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-5)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-5a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-6)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-6a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-7)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-7a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-8)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-e-8a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药；其中R¹、R²、R³、R⁶、R¹⁰、X、Y、Z、B和n如本文所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-1)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-2)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-3)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-4)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-4a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-5)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-5a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-6)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-6a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-7)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-7a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-8)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-f-8a)：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是以下化合物中的一种，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药：

/>

在某些实施方案中，所提供的化合物(本文所述的化合物、本公开的化合物)是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药。在某些实施方案中，所提供的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或同位素富集的化合物。在某些实施方案中，所提供的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。在某些实施方案中，所提供的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，式(II)的化合物是以下化合物中的一种，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药：

/>

在某些实施方案中，所提供的化合物(本文所述的化合物、本公开的化合物)是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药。在某些实施方案中，所提供的化合物是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或同位素富集的化合物。在某些实施方案中，所提供的化合物是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。在某些实施方案中，所提供的化合物是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所提供的化合物(例如，式(I)和式(II)的化合物)抑制ROCK1，其中IC₅₀小于100,000nM、小于50,000nM、小于20,000nM、小于10,000nM、小于5,000nM、小于2,500nM、小于1,000nM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于90nM、小于80nM、小于70nM、小于60nM、小于50nM、小于40nM、小于30nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM或小于1nM。

在某些实施方案中，所提供的化合物(例如，式(I)和式(II)的化合物)抑制ROCK2，其中IC₅₀小于100,000nM、小于50,000nM、小于20,000nM、小于10,000nM、小于5,000nM、小于2,500nM、小于1,000nM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于90nM、小于80nM、小于70nM、小于60nM、小于50nM、小于40nM、小于30nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM或小于1nM。

在某些实施方案中，所提供的化合物(例如，式(I)和式(II)的化合物)相对于ROCK1选择性地抑制ROCK2。在某些实施方案中，所述化合物相对于ROCK1是ROCK2的2倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1,000倍或10,000倍的选择性抑制剂。

药物组合物、试剂盒以及施用

本公开提供了包含所提供的化合物和任选药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含所提供的化合物和药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方案中，药物组合物包含有效量的所提供的化合物。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防有效量。在某些实施方案中，有效量是有效治疗有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症的量。在某些实施方案中，有效量是有效预防与ROCK2相关的疾病或病症的量。在某些实施方案中，有效量是有效降低有需要的受试者的发展与ROCK2相关的疾病或病症的风险的量。在某些实施方案中，有效量是有效抑制ROCK2的量。在某些实施方案中，抑制ROCK2是抑制ROCK2的活性(例如，异常活性，诸如增加的活性)(例如，在受试者、组织、生物样品或细胞中)。

在某些实施方案中，受试者是动物。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者是年龄在18岁或以上的人。在某些实施方案中，受试者是年龄为12-18岁(不包括端值)的人。在某些实施方案中，受试者是年龄为2-12岁(包括端值)的人。在某些实施方案中，受试者是小于2岁的人。在某些实施方案中，受试者是非人动物。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是非人哺乳动物。

在某些实施方案中，有效量是有效抑制ROCK2活性至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的量。在某些实施方案中，有效量是有效抑制ROCK2活性的量，其范围在本段中描述的一个百分比和本段中描述的另一百分比之间(包括端值)。

在某些实施方案中，所述药物组合物用于治疗与ROCK2相关的疾病或病症。在某些实施方案中，所述药物组合物用于预防与ROCK2相关的疾病或病症。在某些实施方案中，所述药物组合物用于抑制ROCK2。

如本文所述的化合物或组合物可以与一种或多种另外的药剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。所述化合物或组合物可以与另外的药剂组合施用，所述另外的药剂改善所述化合物或组合物的活性(例如，在治疗有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症方面，在预防有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症方面，和/或在降低有需要的受试者的发展与ROCK2相关的疾病或病症的风险方面的活性(例如，效力和/或功效))，改善生物利用度，改善安全性，降低药物抗性，降低和/或改变代谢，抑制排泄，和/或改变在受试者或细胞中的分布。也应当认识到的是，所采用的另外的药剂对于相同病症可以达到期望效果，和/或可以达到不同的效果。在某些实施方案中，包含本文所述的化合物和另外的药剂的本文所述的药物组合物表现出协同效果，所述协同效果在包含所述化合物和所述另外的药剂中的一者但不是两者的药物组合物中不存在。

所述化合物或组合物可以与一种或多种另外的药剂同时，在其之前或之后施用，这可以用作例如组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括有机小分子，诸如药物化合物(例如，《美国联邦法规》(CFR)所提供的美国食品和药物管理局批准供人用和兽用的化合物)，肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽、合成蛋白质、与蛋白质连接的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在某些实施方案中，另外的药剂是可用于治疗和/或预防与ROCK2相关的疾病或病症的药剂。每种另外的药剂可在针对此药剂确定的剂量和/或时间表下施用。另外的药剂也可以互相一起和/或与本文所述的化合物或组合物一起以单剂量施用或以不同的剂量单独施用。方案中采用的特定组合将考虑本文所述的化合物与另外的药剂的相容性和/或要达到的期望治疗和/或预防效果。一般来说，预期组合的另外的药剂在不超过它们单独使用的水平下使用。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的那些水平。

另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂和免疫抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂是抗炎剂。在某些实施方案中，另外的药剂是免疫疗法。在某些实施方案中，另外的药剂是抗增殖剂。在某些实施方案中，另外的药剂是抗癌剂。在某些实施方案中，抗癌剂包括但不限于表观遗传或转录调节剂(例如，DNA甲基转移酶抑制剂、HDAC抑制剂、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如，紫杉烷类和长春花生物碱)、细胞信号传导途径抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质激素、全反式视黄酸、抗雌激素(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林(goscrclin)和亮丙瑞林(leuprolide))、抗雄激素(例如，氟他胺和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如，维替泊芬(vertoporfin)(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基-竹红菌素A(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥、雌莫司汀和美法仑)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸盐(例如，白消安和苏消安)、三氮烯(例如，达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(例如，紫杉醇或紫杉醇等效物诸如纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇(ABRAXANE)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇，泰索帝新(Taxoprexin))、聚谷氨酸结合的紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)、CT-2103、XYOTAX)、肿瘤活化的前药(TAP)ANG1005(与三个紫杉醇分子结合的血管生成肽2)、紫杉醇-EC-1(与erbB2识别肽EC-1结合的紫杉醇)和葡萄糖缀合的紫杉醇例如，2'-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯；多西他赛、红豆杉醇)、表鬼臼毒素(epipodophyllins)(例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、开普拓伊立替康(camptoirinotecan)、伊立替康、克雷斯托(crisnatol)、丝裂霉素C)、抗代谢药、DHFR抑制剂(例如，甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸、噻唑呋林(tiazofurin)、利巴韦林(ribavirin)和EICAR)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞(ratitrexed)、替加氟尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如，EB 1089、CB 1093和KH 1060)、异戊二烯化抑制剂(例如，洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基吡啶离子)、细胞周期抑制剂(例如，星形孢菌素(staurosporine))、放线菌素(例如，放线菌素D、更生霉素)、博莱霉素(例如，博莱霉素A2、博莱霉素B2、培洛霉素)、蒽环霉素(例如，柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、左柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如，维拉帕米)、Ca²⁺ATP酶抑制剂(例如，毒胡萝卜素)、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿西替尼(axitinib)、伯舒替尼(bosutinib)、西地尼布(RECENTINTM)、达沙替尼厄洛替尼/>吉非替尼/>伊马替尼/>拉帕替尼/>来他替尼、来那替尼、尼罗替尼/>司马沙尼(semaxinib)、舒尼替尼/>托西尼布/>凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、尼罗替尼/>索拉非尼依维莫司/>吉姆图珠单抗奥泽加明/>替西罗莫司/>ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120/>AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(tivozanib)(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(VELCADE))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、雷达罗莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiAventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利默森(oblimersen)、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱(campathecin)、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲蝶呤、甲基丝裂霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定(trabectedin)、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯(discodermolide)、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲密胺。在某些实施方案中，另外的药剂是顺铂。在某些实施方案中，另外的药剂是紫杉醇。在某些实施方案中，另外的药剂是长春新碱。

在某些实施方案中，另外的药剂是免疫疗法。在某些实施方案中，免疫疗法可用于治疗癌症。示例性免疫疗法包括但不限于T细胞疗法、干扰素、细胞因子(例如，肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和/或免疫调节剂(例如，IL-1、2、4、6或12)、免疫细胞生长因子(例如，GM-CSF)和抗体。在某些实施方案中，免疫疗法是T细胞疗法。在某些实施方案中，T-细胞疗法是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。在某些实施方案中，免疫疗法是抗体。在某些实施方案中，所述抗体是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗TIM3抗体、抗OX40抗体、抗GITR抗体、抗LAG-3抗体、抗CD137抗体、抗CD27抗体、抗CD28抗体、抗CD28H抗体、抗CD30抗体、抗CD39抗体、抗CD40抗体、抗CD47抗体、抗CD48抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD96抗体、抗CD160抗体、抗CD200抗体、抗CD244抗体、抗ICOS抗体、抗TNFRSF25抗体、抗TMIGD2抗体、抗DNAM1抗体、抗BTLA抗体、抗LIGHT抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗HVEM抗体、抗Siglec抗体、抗GAL1抗体、抗GAL3抗体、抗GAL9抗体、抗BTNL2(butrophylins)抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗B7-H5抗体、抗B7-H6抗体、抗KIR抗体、抗LIR抗体、抗ILT抗体、抗MICA抗体、抗MICB抗体、抗NKG2D抗体、抗NKG2A抗体、抗TGFβ抗体、抗TGFβR抗体、抗CXCR4抗体、抗CXCL12抗体、抗CCL2抗体、抗IL-10抗体、抗IL-13抗体、抗IL-23抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗神经纤毛蛋白抗体、抗GalCer抗体、抗HER2抗体、抗VEGFA抗体、抗VEGFR抗体、抗EGFR抗体或抗Tie2抗体。在某些实施方案中，所述抗体是派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、PF-06801591、优托木单抗(utomilumab)、PDR001、PBF-509、MGB453、LAG525、AMP-224、INCSHR1210、INCAGN1876、INCAGN1949、萨马利珠单抗(samalizumab)、PF-05082566、乌瑞芦单抗(urelumab)、利瑞鲁单抗(lirilumab)、鲁利珠单抗(lulizumab)、BMS-936559、BMS-936561、BMS-986004、BMS-986012、BMS-986016、BMS-986178、IMP321、IPH2101、IPH2201、伐立鲁单抗(varilumab)、乌洛鲁单抗(ulocuplumab)、莫那珠单抗(monalizumab)、MEDI0562、MEDI0680、MEDI1873、MEDI6383、MEDI6469、MEDI9447、AMG228、AMG820、CC-90002、CDX-1127、CGEN15001T、CGEN15022、CGEN15029、CGEN15049、CGEN15027、CGEN15052、CGEN15092、CX-072、CX-2009、CP-870893、卢卡木单抗(lucatumumab)、达塞珠单抗(dacetuzumab)、Chi Lob 7/4、RG6058、RG7686、RG7876、RG7888、TRX518、MK-4166、MGA271、IMC-CS4、艾马妥珠单抗(emactuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、奥妥珠单抗(obinutuzumab)、卡比拉珠单抗(cabiralizumab)、马吉妥昔单抗(margetuximab)、依布妥珠单抗(enoblituzumab)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)、卡芦单抗(carlumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)贝伐单抗(bevacizumab)/>利妥昔单抗(rituximab)西妥昔单抗(cetuximab)/>帕尼单抗(panitumumab)阿仑单抗(alemtuzumab)/>或兰尼单抗(ranibizumab)/>

在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可以与抗癌疗法组合施用，所述抗癌疗法包括但不限于手术、放射疗法和移植(例如，干细胞移植、骨髓移植)。

在某些实施方案中，所述化合物或药物组合物是固体。在某些实施方案中，所述化合物或药物组合物是粉末。在某些实施方案中，所述化合物或药物组合物可以溶解在液体中以制备溶液。在某些实施方案中，将所述化合物或药物组合物溶解在水中以制备水溶液。在某些实施方案中，所述药物组合物是用于胃肠外注射的液体。在某些实施方案中，所述药物组合物是用于口服施用(例如，摄取)的液体。在某些实施方案中，所述药物组合物是用于静脉内注射的液体(例如，水溶液)。在某些实施方案中，所述药物组合物是用于皮下注射的液体(例如，水溶液)。

在以期望剂量与适当的药学上可接受的赋形剂配制后，本公开的药物组合物可以根据疾病或病症，口服、肠胃外、脑池内、腹膜内、局部、经颊等施用于人和其他动物。

在某些实施方案中，包含式(I)或式(II)的化合物的药物组合物口服或胃肠外施用，每种药物组合物的剂量水平足以递送约0.001mg/kg至约200mg/kg，以一个或多个剂量施用，持续一天或几天(取决于施用模式)。在某些实施方案中，每剂量的有效量为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约0.1mg/kg至约40mg/kg，优选约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg受试者体重，每天一次或多次，以获得期望的治疗和/或预防效果。在某些实施方案中，本文所述的化合物可以是足以每天递送约0.001mg/kg至约200mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约0.1mg/kg至约40mg/kg，优选约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg且更优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平，每天一次或多次，以获得期望的治疗和/或预防效果。可以递送期望剂量一天三次、一天两次、一天一次、隔天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在某些实施方案中，可以使用多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)来递送期望剂量。在某些实施方案中，本文所述的组合物以低于试剂引起非特异性作用的剂量的剂量施用。

在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.001mg至约1000mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约100mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约50mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约10mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.1mg至约10mg的剂量施用。

本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。一般而言，此类制备方法包括以下步骤：使包含式(I)或式(II)的化合物的组合物与载剂和/或一种或多种其他辅助成分缔合，然后，如果必要和/或期望的话，将产物成型和/或包装为期望的单剂量或多剂量单位。

药物组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量整批制备、包装和/或出售。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将施用于受试者的活性成分的剂量和/或此类剂量的适宜分数，例如此类剂量的一半或三分之一。

本发明的药物组合物中活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何另外的成分的相对量将根据所治受试者的身份、体型和/或疾患，并且还根据施用组合物的途径而变化。举例来说，该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。

用于制造所提供的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散剂和/或制粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。组合物中还可以存在赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和/或芳香剂。

示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。

示例性成粒剂和/或分散剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木材产品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。

示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜胶(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶质粘土(例如膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三醋精、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如聚羧乙烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇(Tween 60)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween 80)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span 60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span 65)、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯(Span 80))、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如Cremophor^TM)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚(Brij30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、Pluronic F-68、Poloxamer-188、溴化十六烷基三甲基铵(cetrimonium bromide)、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、多库酯钠(docusate sodium)和/或其混合物。

示例性的粘合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成树胶(例如，阿拉伯树胶、海藻酸钠、角叉菜(Irish moss)提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度树胶(ghatti gum)、isapol壳的粘胶质(mucilage of isapol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝(Veegum)和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸盐、聚氧乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇，和/或其混合物。

示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，防腐剂是螯合剂。

示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。

示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、以及酒石酸及其盐和水合物。示例性抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苯索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。

示例性抗真菌防腐剂包对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。

示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。

示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。

其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺(deteroxime mesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基苯甲醚(ΒΗΑ)、丁羟甲苯(ΒΗΤ)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、Glydant Plus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall 115、GermabenII、Neolone、Kathon和Euxyl。

示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏液(Ringer’s solution)、乙醇及其混合物。

示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。

示例性的天然油包括扁桃仁油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏油、佛手柑油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、洋甘菊油、芥花油、葛缕子油、棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索草油、豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、橙连鳍鲑油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油脂、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿(tsubaki)油、香根油、胡桃油和小麦胚芽油。示例性的合成油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。

用于口服和肠胃外施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性剂之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂(诸如水或其他溶剂)；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在用于肠胃外施用的某些实施方案中，将本发明的剂与增溶剂混合，所述增溶剂诸如CREMOPHOR (聚乙氧基化蓖麻油)、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其组合。

可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如，1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，将脂肪酸诸如油酸用于制备可注射制剂。

可注射配制物可通过以下进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器(bacterial-retaining filter)过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，该灭菌剂可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性剂与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液缓凝剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂以及药丸的情况下，剂型还可包括缓冲剂。

在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中也可使用类似类型的固体组合物作为填充剂。可制备具有诸如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣的包衣和外壳的片剂、糖衣丸、胶囊、药丸以及颗粒剂的固体剂型。它们可任选地含有乳浊剂，并且还可具有使其在肠道的某一部分中任选地以延迟方式仅仅或优先释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中也可使用类似类型的固体组合物作为填充剂。

活性剂还可以是为具有如上所述的一种或多种赋形剂的微包封形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备成具有包衣和壳，诸如肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域中熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性剂可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常的做法是，此类剂型还可包含除惰性稀释剂之外的另外的物质，例如制片润滑剂以及诸如硬脂酸镁和微晶纤维素的其他制片助剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选地含有遮光剂且也可以为这样的组合物，即它们在肠道的某一部位，任选地以延迟的方式，仅释放活性成分或优先地释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

适于局部施用的配制物包括液体或半液体制剂，诸如擦剂、洗剂、凝胶、敷剂、水包油或油包水乳液，诸如乳膏、软膏或糊剂；或溶液或混悬液诸如滴剂。用于局部施用至皮肤表面的配制物可通过将药物用皮肤病学可接受的载剂诸如洗剂、乳膏、软膏或肥皂分散来制备。有用的载剂能够在皮肤上形成膜或层以定位施用和抑制去除。对于向内部组织表面的局部施用，可以将剂分散在液体组织粘合剂或已知增强对组织表面吸附的其他物质中。例如，可以有利地使用羟丙基纤维素或纤维蛋白原/凝血酶溶液。可替代地，可以使用组织包被溶液，诸如含有果胶的配制物。眼用配制物、滴耳剂和滴眼剂也被考虑为在本发明的范围内。另外，本公开涵盖使用透皮贴剂，透皮贴剂具有提供试剂向身体的受控递送的附加优点。此类剂型可以通过将剂溶解或分配在适当的基质中来制备。吸收增强剂也可用于增加剂通过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或通过将剂分散在聚合物基质或凝胶中来控制。

另外，用于局部配制物的载剂可呈水醇体系(例如，液体和凝胶)、基于油或硅酮的无水体系或乳液体系的形式，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳液。乳液可覆盖宽范围的稠度，包括稀洗剂(其也可适用于喷雾或气溶胶递送)、乳状洗剂、稀乳膏、浓乳膏等。乳液还可以包括微乳液体系。其他合适的局部载剂包括无水固体和半固体(诸如凝胶和棒)；和水基慕斯体系(mousse system)。

本公开还涵盖了试剂盒(例如，药物包)。所提供的试剂盒可包含本文所述的药物组合物或化合物。在某些实施方案中，所述试剂盒还包括第一容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装或其他合适的容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒可任选地还包括第二容器，该第二容器包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将第一容器和第二容器中提供的本文所述的药物组合物或化合物组合形成一个单位剂型。

在某些实施方案中，所述试剂盒可用于治疗有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于预防有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于降低有需要的受试者的发展与ROCK2相关的疾病或病症的风险。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于抑制受试者或细胞中ROCK2的活性(例如，异常活性，诸如增加的活性)。

在某些实施方案中，本文所述的试剂盒还包括使用药物组合物或化合物的说明书。本文所述的试剂盒还可包括监管机构诸如美国食品和药物管理局(FDA)所要求的信息。在某些实施方案中，试剂盒中包括的信息是处方信息。在某些实施方案中，所述试剂盒和说明书为治疗有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症提供。在某些实施方案中，所述试剂盒和说明书为预防有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症提供。在某些实施方案中，所述试剂盒和说明书为降低有需要的受试者的发展与ROCK2相关的疾病或病症的风险提供。在某些实施方案中，所述试剂盒和说明书为抑制受试者或细胞中ROCK2的活性(例如，异常活性，诸如增加的活性)提供。本文所述的试剂盒可以包括作为单独组合物的本文所述的一种或多种另外的药剂。

使用方法

本公开还提供了治疗有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所提供的化合物或药物组合物。

本公开还提供了预防有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所提供的化合物或药物组合物。

在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是纤维化病症、自身免疫性疾病、炎性疾患、水肿、眼科疾病、心血管疾病、中枢神经系统病症或癌症。

在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是纤维化病症。在某些实施方案中，与ROCK2相关的所述疾病或病症是肺纤维化、囊性肺纤维化、特发性肺纤维化、辐射诱导的肺损伤、包括肝硬化在内的肝纤维化、包括动脉纤维化在内的心脏纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗塞、动脉僵硬、动脉粥样硬化、再狭窄、关节纤维化、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、骨髓纤维化、佩罗尼氏病(Peyronie’sdisease)、肾源性系统性纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后腔纤维化、硬皮病(schleroderma)/系统性硬化症、纵隔纤维化、瘢痕瘤和肥厚性瘢痕、神经胶质瘢痕或肾纤维化。

在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是中枢神经系统病症。在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是亨廷顿病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、巴滕病(Batten disease)、痴呆、脊髓性肌萎缩、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、急性或慢性疼痛、痴呆、神经元变性、脊髓损伤或脑血管痉挛。

在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是眼科疾病。在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是青光眼。

在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是自身免疫性疾病。在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、克罗恩氏病、特应性皮炎、湿疹或移植物抗宿主病(GVHD)。

在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是炎性疾患。在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是哮喘、心血管炎症、肾脏炎症或动脉粥样硬化。

在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是心血管疾病。在某些实施方案中，与ROCK2相关的所述疾病或病症是高血压、动脉粥样硬化、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环病、脑海绵状血管畸形、再狭窄、心脏肥大、高眼压症、脑缺血、脑血管痉挛、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或勃起功能障碍。

在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是水肿。在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是淋巴水肿。在某些实施方案中，淋巴水肿至少是由寄生虫病引起的。在某些实施方案中，淋巴水肿至少是由丝虫病引起的。在某些实施方案中，淋巴水肿至少是由象皮病引起的。在某些实施方案中，与ROCK2相关的所述疾病或病症是血管性水肿、脑水肿、CHAPLE综合征、心脏水肿、胎儿水肿、炎性水肿、黄斑水肿、粘液水肿、肺水肿、外周水肿、眶周水肿或皮肤水肿。在某些实施方案中，与ROCK2相关的所述疾病或病症是遗传性血管性水肿、囊样黄斑水肿、Irvine-Gass综合征、糖尿病性黄斑水肿或足部水肿。在某些实施方案中，水肿至少是由长时间坐或停留在一个位置、钠过量摄入、月经或妊娠或其组合引起的。在某些实施方案中，水肿是高血压药物、非甾体抗炎药、类固醇、雌激素或噻唑烷二酮的副作用。在某些实施方案中，水肿至少是由充血性心力衰竭、肝硬化、肾病、肾损伤、腿静脉无力或损伤、淋巴系统不健全或严重和/或长期蛋白质缺乏或其组合引起的。在某些实施方案中，所述方法是减轻水肿症状(例如，在皮肤、拉伸的皮肤、有光泽的皮肤、在按压数秒后保持凹痕的皮肤，或尺寸增大的腹部下(例如，直接在其下)的组织肿胀)的方法。在某些实施方案中，皮肤是腿或臂的皮肤。

在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是癌症。在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是实体瘤。在某些实施方案中，与ROCK2相关的疾病或病症是血液恶性肿瘤。

本公开还提供了抑制ROCK2活性的方法，其包括使ROCK2与有效量的所提供的化合物或药物组合物接触。在某些实施方案中，ROCK2是体外的。在某些实施方案中，ROCK2是体内的。在某些实施方案中，ROCK2在细胞(例如，人细胞)中。在某些实施方案中，细胞是体外的。在某些实施方案中，细胞是体内的。

在另一方面，本公开提供了筛选化合物库的方法，其包括对所提供的化合物和另外的化合物进行测定，其中所述另外的化合物不同于所提供的化合物。在某些实施方案中，所述测定是体外测定。在某些实施方案中，所述测定是生物化学测定。在某些实施方案中，所述测定是酶测定。在某些实施方案中，所述测定是基于细胞的测定。在某些实施方案中，所述测定是本文所述的测定。在某些实施方案中，筛选化合物库的方法还包括鉴定可用于本文所述的方法中的另外的化合物。

本公开还提供了所提供的化合物在本文所述的方法中的用途。本公开还提供了所提供的药物组合物在本文所述的方法中的用途。本公开还提供了用于本文所述的方法中的所提供的化合物。本公开还提供了所提供的药物组合物在本文所述的方法中的用途。本公开还提供了用于本文所述的方法中的所提供的药物组合物。

实施例

为了使本文所述的本发明可以得到更完全的理解，列出了以下实施例。提供本申请中描述的实施例以例示本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不得以任何方式解释为限制其范围。

合成方法

一般细节。

如本文所用，以下术语具有给出的含义：“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“DCM”是指二氯甲烷；“DMSO”是指二甲亚砜；“THF”是指四氢呋喃；“2-MeTHF”是指2-甲基四氢呋喃；“MeOH”是指甲醇；“EtOH”是指乙醇；“MeCN”是指乙腈；“DIPEA”或“DIEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“TEA”是指三甲胺；“Py”是指吡啶；“t-BuOK”是指叔丁醇钾；“KOAc”是指乙酸钾；“n-BuLi”是指正丁基锂；“TFA”是指三氟乙酸，“FA”是指甲酸；“Ac₂O”是指乙酸酐；“DHP”是指3,4-二氢-2H-吡喃；“NCS”是指1-氯吡咯烷-2,5-二酮；“MeI”是指碘甲烷；“Fe”是指铁粉；“TosCl”指对甲苯磺酰氯；“HATU”是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐；“EDCI”是指1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐；“PyBOP”是指苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-鏻六氟磷酸盐；“Xantphos”是指4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨；“Pd2dba3”是指三(二亚苄丙酮)二钯；“Pd(PPh₃)₄”是指四(三苯基膦)钯；“Pd(dppf)Cl2”是指[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；“HPLC”是指高效液相色谱法；“LCMS”或“LC-MS”是指液相色谱/质谱法；“min”是指分钟；“Pet.Ether”是指石油醚；“TLC”是指薄层色谱法；“Rf是指保留因子；“RT”是指保留时间；“r.t.”是指室温。

除非另有描述，否则溶剂、试剂和原材料购自商业供应商并按原样使用。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。

通过LCMS UV使用SHIMADZU LCMS-2020进行化合物特性和纯度确认。PDA波长为220和254nM，且MS为正电喷雾模式(m/z：100-1000)。将等分试样依次注射到保持在50℃的HPLC柱(EVO C18 2.1*30mm，2.6um)上。用由A(0.0375％(v/v)TFA的水溶液)和B(0.01875％(v/v)TFA的乙腈溶液)组成的流动相体系根据下表1中概述的梯度以1.5mL/min的流量洗脱样品。保留时间RT以min报告。

表1.示例性HPLC参数

通过LCMS UV使用SHIMADZU LCMS-2020进行化合物特性和纯度确认。PDA波长为220和254nM，且MS为正电喷雾模式(m/z：100-1000)。将等分试样依次注射到保持在40℃的HPLC柱(XBridge C18 2.1*50mm，5um)上。用由A(0.025％(v/v)NH₃·H₂O的水溶液)和B(乙腈)组成的流动相体系根据下表2中概述的梯度以1.5-2.0mL/min的流量洗脱样品。保留时间RT以min报告。

表2.示例性HPLC参数

通过LCMS UV使用Agilent 1260\G6125B进行化合物特性和纯度确认。DAD波长为220和254nM，且MS为正电喷雾模式(m/z：100-1000)。将等分试样依次注射到保持在40℃的HPLC柱(XBridge C18 2.1*50mm，5um)上。用由A(0.025％(v/v)NH₃·H₂O的水溶液)和B(乙腈)组成的流动相体系根据下表3中概述的梯度以1.5-2.0mL/min的流量洗脱样品。保留时间RT以min报告。

表3.示例性HPLC参数

还使用NMR表征最终化合物。除非另有说明，否则在室温下，在具有5mm BBO探针和Z梯度的Bruker AVANCE III 400，具有5mm BBO探针和Z梯度的Bruker AVANCE III HD400，具有5mm BBO探针或5mm BBO非凡冷冻探针和Z梯度的Bruker AVANCE NEO 400，具有5mm BBO探针或5mm BBO iProbe和Z梯度的Bruker NEO NANOBAY 400上获得¹H NMR光谱。化学位移以ppm报告并参考DMSO-d₆(2.50ppm)、CDCl₃(7.26ppm)或MeOD-d₄(3.31ppm)。未报告与氘代溶剂交换的NH或OH信号。

任选地，测量二氧化硅薄层色谱(TLC)板上的化合物Rf值。通过二氧化硅快速柱色谱法或通过制备型HPLC进行化合物纯化。使用Gilson-281或Shimadzu LC-20AP以正电喷雾模式(m/z:100-1000)，用Shimadzu SPD-20A进行HPLC纯化。在Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um柱上根据样品的不同线性梯度用由以下组成的流动相体系以25mL/min的流量洗脱样品：1.碱性条件：A(含0.05％氨(v/v)的H₂O溶液)和B(乙腈)，2.TFA条件：A(含0.075％TFA(v/v)的H₂O溶液)和B(乙腈)，3.A(含0.225％FA(v/v)的H₂O溶液)和B(乙腈)，4.HCl条件：A(含0.05％HCl(v/v)的H₂O溶液)和B(乙腈)，5.中性条件：A(H₂O)和B(乙腈)或A(含10mmolNH₄·HCO₃)的H₂O溶液)和B(乙腈)。

合成中间体1-4的一般路线：

步骤1：5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑

在室温下向5-硝基-1H-吲唑(35g，215mmol)在DCM(450mL)中的混悬液中添加DHP(54g，644mmol)，然后逐份添加p-TsOH(3.69g，21.5mmol)。将反应在30℃下搅拌16小时。将反应倒入盐水(300mL)中。将有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物用石油醚(500mL)研磨并搅拌0.5小时。过滤混合物，收集固体并减压干燥，得到呈褐色固体的5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(42.2g，171mmol，80％收率)。

中间体1：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺

在N₂下，向5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5g，20.22mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加10重量％钯/碳粉(0.5g)。将混悬液减压脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在室温下在H₂(30psi)下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将母液浓缩，得到残余物，将残余物用石油醚/EtOAc/MeOH(50mL/10mL/5mL)研磨1小时。将混合物过滤，得到呈褐色固体的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(4g，17.49mmol，87％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.27min,m/z 218.3[M+H]⁺。

中间体2：(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯

在0℃下向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(2g，9.21mmol)、NaHCO₃(1.55g，18.41mmol)在THF(10mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(1.59g，10.13mmol)，并将反应在0℃下搅拌0.5小时。过滤反应混合物并干燥滤饼，得到呈粉色固体的(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯(2.50g，7.41mmol，80％收率)。LC-MS(ES+，方法D),0.88min,m/z 338.0[M+H]⁺。

中间体3：4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺

在0℃下向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(5g，23.01mmol)在MeCN(80mL)中的溶液中添加NCS(6.15g，46.03mmol)，将反应溶液在0℃下搅拌1小时。通过添加亚硫酸钠水溶液(10重量％，80mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含30-80％MeCN的H₂O溶液)，得到4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(1.7g，6.75mmol，29.4％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.51min,m/z 252.1[M+H]⁺。

中间体4：(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯

在0℃下向4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(1g，3.97mmol)和NaHCO₃(667mg，7.95mmol)在THF(10mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(684mg，4.37mmol)。将反应溶液在0℃下搅拌0.5小时。将反应溶液过滤并将滤饼用EtOAc(20x 3mL)洗涤，得到呈褐色固体的(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯(1g，2.69mmol，67.7％收率)。

中间体5：1H-咪唑-4-碳酰氯

在室温下在N₂下向1H-咪唑-4-甲酸(100mg，892μmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加(COCl)₂(1.45g，11.4mmol)和DMF(97.82mg，1.34mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到呈黄色固体的1H-咪唑-4-碳酰氯(115mg，881μmol)。

合成中间体6的一般路线：

步骤1：2-甲氧基嘧啶-5-甲酸甲酯

在室温下向2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(1g，5.79mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加含甲醇钠的CH₃OH溶液(5.4M，1.07mL)。将反应在室温下搅拌1小时。减压去除反应溶剂并将残余物用H₂O(20mL)洗涤。过滤混合物，滤饼得到呈浅黄色固体2-甲氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(950mg，5.65mmol，98％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.31min,m/z169.1[M+H]⁺。

中间体6：2-甲氧基嘧啶-5-甲酸

在室温下向2-甲氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(500mg，2.97mmol)在MeOH(6mL)、二噁烷(4mL)和H₂O(2mL)中的溶液添加NaOH(238mg，5.95mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。用HCl(1M)水溶液将反应混合物酸化至pH＝2，并减压去除溶剂，得到呈黄色固体的2-甲氧基嘧啶-5-甲酸(500mg，粗品)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.14min,m/z 155.1[M+H]⁺。

合成实施例1-9的一般路线：

步骤1：3-碘-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑

在室温下向(3-硝基苯基)硼酸(5.16g，30.93mmol)和3-碘-1H-吡唑(3g，15.47mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加分子筛(10g，1.55mmol)、Py(2.45g，30.93mmol)和Cu(OAc)₂(4.21g，23.20mmol)。将混合物在室温下在O₂(15psi)下搅拌16小时。将反应混合物倒入EtOAc(500mL)中并过滤以去除/>MS和铜盐，并将母液浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3-碘-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(6.3g，粗品)。将粗品通过反相MPLC(FA条件)再纯化，得到呈黄色固体的3-碘-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(4.6g，14.60mmol，94％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.96min,m/z 316.0[M+H]⁺。

步骤2：N-(1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺

在室温下在N₂下向3-碘-1-(3-硝基苯基)吡唑(2.5g，7.93mmol)和1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-胺(1.74g，7.93mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物中添加Xantphos(459mg，793.48μmol)、Cs₂CO₃(5.17g，15.87mmol)和Pd₂(dba)₃(727mg，793.48μmol)。将混悬液减压脱气并用N₂吹扫5min。将混合物加热至110℃并搅拌16小时。将混合物倒入EtOAc(150mL)和水(300mL)中。分离有机层并用EtOAc(3×150mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的N-(1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(1.9g，4.28mmol，54％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),1.0min,m/z 405.2[M+H]⁺。

步骤3：N-(1-(3-氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺

在室温下在N₂下向N-[1-(3-硝基苯基)吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(1.3g，3.09mmol)在EtOH(80mL)和H₂O(16mL)中的混合物中添加NH₄Cl(990mg，18.52mmol)。将混合物加热至50℃并添加Fe(948mg，16.97mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并将EtOAc(100mL)添加混合物中，然后通过硅藻土垫过滤。将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。浓缩母液，得到残余物。将残余物倒入水(100mL)中并用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈红色油状物的N-(1-(3-氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(1.25g，2.87mmol，93％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.86min,m/z 375.2[M+H]⁺。

步骤4：N-(1-(3-氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-胺

在25℃下在N₂下向N-[1-(3-氨基苯基)吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(1.25g，2.87mmol)在DCM(25mL)和MeOH(25mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，25mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到残余物。将EtOAc(50mL)添加到残余物中，并在室温下搅拌1小时。过滤混合物并收集固体，得到呈黄色固体的N-(1-(3-氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-胺(510mg，1.49mmol，52％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.70min,m/z 291.2[M+H]⁺。

一般方法A：

实施例1：N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下在N₂下向N-(1-(3-氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-胺(100mg，293μmol)和1-甲基吡唑-4-甲酸(36.9mg，293μmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(114mg，878μmol)和HATU(167mg，439μmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解在MeOH(5mL)和H₂O(0.5mL)中并添加K₂CO₃(100mg)，并将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含25-55％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰色固体的N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(32.6mg，78.6μmol，27％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.87min,m/z 399.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.79(s,1H),9.98(s,1H),8.72(s,1H),8.36(s,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(t,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.58-7.61(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.31(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.11(d,J＝2.8Hz,1H),3.92(s,3H)。

一般方法B：

实施例2：N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

在室温下向N-(1-(3-氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-胺(100mg，293μmol)在Py(5mL)中的混合物中添加1H-咪唑-4-碳酰氯(174mg，1.33mmol)在Py(5mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃并倒入冰水(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(含20-40％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(63.6mg，162.15μmol，55％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.79min,m/z 385.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.83-12.75(m,1H),12.75-12.59(m,1H),9.93(s,1H),8.72(s,1H),8.34(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.85(s,2H),7.67-7.71(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.32(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),6.12(d,J＝2.4Hz,1H)。

一般方法C：

步骤1：1-甲基-N-(3-(4-甲基-3-((1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向N-(1-(3-氨基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-胺(150mg，492.86μmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(93.23mg，739.28μmol)在Py(9mL)中的溶液中添加EDCI(236.20mg，1.23mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将残余物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(2×20mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，得到呈黄色固体的1-甲基-N-(3-(4-甲基-3-((1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(256mg，粗品)。

实施例3：N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向1-甲基-N-(3-(4-甲基-3-((1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(256mg，492μmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(256mg，1.85mmol)和H₂O(2mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(26.6mg，61.27μmol，12.5％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.55min,m/z 413.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.78(s,1H),9.96(s,1H),8.35(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,2H),8.07(d,J＝10.4Hz,2H),7.99-7.95(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.40-7.37(m,3H),3.92,(s,3H),2.08(d,J＝7.6Hz,6H)。

一般方法D：

实施例4：N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)烟酰胺

向N-(1-(3-氨基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-胺(150mg，492.86μmol)和烟酸(91.0mg，739.28μmol)在Py(10mL)中的溶液中添加EDCI(236.2mg，1.23mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将残余物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(2×20mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化(含30-80％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)烟酰胺(34.8mg，82.4μmol，16.7％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.53min,m/z410.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.77(s,1H)10.59(s,1H)9.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.79-8.78(m,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.60-7.59(m,2H),7.48-7.47(m,2H),7.42-7.41(m,2H),2.10(s,3H)。

一般方法E：

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实施例5：N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向1H-咪唑-4-甲酸(40.5mg，361μmol)和N-[1-(3-氨基苯基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺(110mg，361μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(12.74mg，98.6μmol)和PyBOP(34.2mg，65.7μmol)，然后将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，通过滤纸过滤。将滤饼用MeOH(10mL)洗涤，并将过滤层减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(含35-65％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(50mg，109μmol，30％收率)。LC-MS(ES+，方法A),0.35min,m/z 399.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.19(s,1H),8.67(s,1H),8.13(t,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.28(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.92(s,1H),2.40(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表4中给出：

合成实施例10-15的一般路线：

步骤1：2-(4-(3-碘-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯

在室温下，向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(1g，2.99mmol)、3-碘-1H-吡唑(638.42mg，3.29mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中添加硼酸(370mg，5.98mmol)、Py(473.4mg，5.98mmol)、MS(1g，2.99mmol)和Cu(OAc)₂(815.2mg，4.49mmol)。将反应用O₂鼓泡并在60℃下在O₂(15Psi)下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并添加EtOAc(100mL)。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将母液浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈无色油状物的2-(4-(3-碘-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(750mg，1.82mmol)。LC-MS(ES⁺，方法A),1.07min,m/z 401.0[M+H]⁺。

步骤2：2-(4-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯

在室温下在N₂下向2-(4-(3-碘-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(280mg，678.64μmol)和1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-胺(162.2mg，746.51μmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中添加XPhos(64.7mg，135.73μmol)、Cs₂CO₃(442.2mg，1.36mmol)和Pd₂(dba)₃(62.1mg，67.86μmol)。将混悬液减压脱气并用N₂吹扫5min。将混合物加热至100℃且搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并添加EtOAc(100mL)和水(100mL)。分离有机层，并用EtOAc(3×100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含15-40％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈无色油状物的2-(4-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(150mg，300.27μmol，44％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),1.00min,m/z 490.3[M+H]⁺。

步骤3：2-(4-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸

在0℃下向2-(4-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(230mg，469.80μmol)在DCM(5mL)中的混合物中一次性添加TFA(3mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状物的2-(4-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸(230mg，658.38μmol)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.83min,m/z 350.1[M+H]⁺。

以与上述类似的方式制备的化合物在下表5中给出：

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合成实施例16-20的一般路线：

步骤1：2-(4-溴苯氧基)乙酸叔丁酯

向4-溴苯酚(30g，173.40mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(43.97g，225.42mmol)在MeCN(350mL)中的溶液中添加K₂CO₃(47.93g，346.80mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并过滤。将固体用EtOAc(200mL)洗涤。浓缩滤液。将残余物通过反相柱(碱性条件)纯化，得到呈褐色油状物的2-(4-溴苯氧基)乙酸叔丁酯(41g，142.78mmol，82％收率)。

步骤2：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯

将2-(4-溴苯氧基)乙酸叔丁酯(41g，142.78mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(43.5g，171.34mmol)和KOAc(28g，285.57mmol)在二噁烷(500mL)中的混合物用N₂脱气5min，然后添加Pd(dppf)Cl₂(5.22g，7.14mmol)并再将反应混合物用N₂脱气5min。将反应在90℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并浓缩以去除溶剂，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，用含0-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到粗产物。将粗产物通过反相柱(碱性条件)再纯化，得到呈白色固体的2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(30.3g，90.66mmol，64％收率)。

步骤3：2-(4-(3-碘-1H-吲唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯

在室温下，向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(1g，2.99mmol)、3-碘-1H-吲唑(803mg，3.29mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中添加硼酸(370mg，5.98mmol)、Py(473mg，5.98mmol)、MS(1g，2.99mmol)和Cu(OAc)₂(815mg，4.49mmol)。将反应用O₂鼓泡并在60℃下在O₂(15Psi)下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并添加EtOAc(100mL)。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将母液浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈无色油状物的2-(4-(3-碘-1H-吲唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(930mg，2.00mmol)。LC-MS(ES⁺，方法A),1.13min,m/z 451.2[M+H]⁺。

步骤4：2-(4-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯

在室温下在N₂下向2-(4-(3-碘-1H-吲唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(930mg，2.00mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(440mg，2.00mmol)在二噁烷(12mL)中的混合物中添加Xantphos(116mg，200.35μmol)、Cs₂CO₃(1.31g，4.01mmol)和Pd₂(dba)₃(183mg，200.35μmol)。将混悬液减压脱气并用N₂吹扫5min。将混合物加热至105℃并搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(100mL×3)萃取，并将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-16％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈无色油状物的2-(4-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(560mg，985.87μmol，49％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),1.16min,m/z 540.3[M+H]⁺。

步骤5：2-(4-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)苯氧基)乙酸

在0℃下在N₂下向2-(4-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(200mg，352.10μmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(6.16g，54.02mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状物的2-(4-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)苯氧基)乙酸(140mg，350.52μmol，99％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.92min,m/z 400.1[M+H]⁺。

以与上述类似的方式制备的化合物在下表6中给出：

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合成实施例21-32的一般路线：

步骤1：3-碘-1-(3-硝基苯基)-1H-吲唑

在室温下向(3-硝基苯基)硼酸(4.10g，24.6mmol)和3-碘-1H-吲唑(3g，12.3mmol)在DCM(8mL)中的混合物中添加MS(0.8g，1.23mmol)、Py(1.94g，24.6mmol)和Cu(OAc)₂(3.35g，18.4mmol)。将混合物在室温下在O₂(15Psi)下搅拌16小时。将反应混合物倒入EtOAc(500mL)中并过滤以去除/>MS和铜盐。浓缩母液，得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的3-碘-1-(3-硝基苯基)-1H-吲唑(3.95g，10.3mmol，84％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),1.07min,m/z 366.2[M+H]⁺。

步骤2：1-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺

在室温下在N₂下向3-碘-1-(3-硝基苯基)-1H-吲唑(650mg，1.76mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(423mg，1.85mmol)在二噁烷(12mL)中的混合物中添加Xantphos(102mg，176μmol)、Cs₂CO₃(1.15g，3.52mmol)和Pd₂(dba)₃(161mg，176μmol)。将混悬液减压脱气并用N₂吹扫5min。将混合物加热至105℃且搅拌16小时。将反应混合物冷却至20℃并倒入水(50mL)和EtOAc(50mL)中。分离有机层，并用EtOAc(50mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈红色油状物的1-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(720mg，1.58mmol，90％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),1.07min,m/z 455.2[M+H]⁺。

步骤3：1-(3-氨基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺

在室温下在N₂下向1-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(670mg，1.47mmol)在EtOH(40mL)和H₂O(8mL)中的混合物中添加NH₄Cl(473mg，8.85mmol)。将混合物加热至50℃并添加Fe(453mg，8.11mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时。添加EtOAc(100mL)并将混合物通过硅藻土垫过滤。浓缩母液，得到残余物。添加EtOAc(100mL)和水(100mL)，并分离有机层。然后将水相用EtOAc(50mL×2)萃取，并将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的1-(3-氨基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(625mg，1.38mmol，94％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.89min,m/z 425.2[M+H]⁺。

步骤4：1-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺

在室温下在N₂下向1-(3-氨基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(575mg，1.27mmol)在DCM(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，11.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到残余物。将EtOAc(50mL)添加到残余物中，并在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，得到呈黄色固体的1-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(470mg，1.21mmol，95％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.84min,m/z341.2[M+H]⁺。

合成实施例24的一般方法：

步骤1：N-(3-(3-((1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)苯基)乙酰胺

在室温下向1-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(70mg，205.65μmol)在THF(2mL)中的溶液中添加Ac₂O(1.14g，11.21mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。将反应在H₂O(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，得到呈褐色固体的N-(3-(3-((1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)苯基)乙酰胺(70mg，粗品)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.64min,m/z 425.3[M+H]⁺。

实施例24：N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)苯基)乙酰胺

在室温下向N-(3-(3-((1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)苯基)乙酰胺(70mg，164.92μmol)在EtOH(2mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加K₂CO₃(70mg，506.49μmol)。将反应在室温下搅拌2小时。减压去除反应溶剂，并将粗产物通过制备型HPLC纯化(含30-60％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)苯基)乙酰胺(23.38mg，60.28μmol，37％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.57min,m/z 383.3[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.89(s,1H),10.17(s,1H),9.15(s,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.22-8.14(m,2H),8.01(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.53-7.48(m,5H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),2.12(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表7中给出：

/>

合成实施例33-35的一般路线：

步骤1：3,3-双(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮

在0℃下在N₂下向1-(3-硝基苯基)乙酮(2g，12.11mmol)和CS₂(2.03g，26.64mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加t-BuOK(1M，26.64mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。将CH₃I(8.59g，60.55mmol)添加到混合物中并将混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的3,3-双(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(3.0g，11.14mmol，92％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.64min,m/z 270.0[M+H]⁺。

步骤2：(Z)-3-(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)-3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)丙-2-烯-1-酮

向3,3-双(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(2.40g，8.91mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(2.90g，13.37mmol)在甲苯(72mL)中的溶液中添加BF₃.Et₂O(126mg，891μmol)。将混合物在110℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相MPLC(FA条件)纯化，得到呈黄色油状物的(Z)-3-(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)-3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)丙-2-烯-1-酮(1.9g，3.86mmol，43％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.74min,m/z 439.2[M+H]⁺。

步骤3：(Z)-N'-羟基-3-(3-硝基苯基)-3-氧代-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丙脒

向NH₂OH.HCl(950mg，13.68mmol)和(Z)-3-(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)-3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)丙-2-烯-1-酮(1.5g，3.42mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中添加KOH(768mg，13.68mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的(Z)-N'-羟基-3-(3-硝基苯基)-3-氧代-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丙脒(2g，粗品)。LC-MS(ES⁺，方法B),0.74min,m/z 424.4[M+H]⁺。

步骤4：5-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺

将(Z)-N'-羟基-3-(3-硝基苯基)-3-氧代-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丙脒(2g，4.72mmol)在甲苯(200mL)中的溶液在110℃搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含55-85％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的5-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺(280mg，690.67μmol，56％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.70min,m/z 406.1[M+H]⁺。

步骤5：5-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺

在室温下向5-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺(250mg，616.67μmol)在EtOH(10mL)和H₂O(0.5mL)中的溶液中一次性添加SnCl₂.2H₂O(695.7mg，3.08mmol)，并将反应溶液在80℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含12-42％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的5-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺(70.1mg，226.33μmol，37％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.45min,m/z 292.1[M+H]⁺。

合成实施例34的一般方法G：

实施例34：N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)异噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

在室温下向5-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺(51mg，175.07μmol)和1H-咪唑-4-甲酸(39mg，350.15μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(68mg，525.22μmol)和PyBOP(182mg，350.15μmol)。然后将混合物在50℃下搅拌48小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并过滤。用EtOAc(30mL)洗涤滤饼。然后向滤饼在MeOH(2mL)中的混合物中添加K₂CO₃(60mg)并将混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物用水(20mL)稀释并过滤。用EtOAc(30mL)洗涤滤饼。将粗产物通过制备型HPLC纯化(含12-42％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的N-(3-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)异噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(20.90mg，53.69μmol，31％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.37min,m/z 386.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.89(s,1H),12.68(s,1H),10.04(s,1H),9.19(s,1H),8.36(s,1H),7.99-7.97(m,3H),7.90-7.80(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.50-7.45(m,2H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),6.52(s,1H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表8中给出：

合成实施例36-38的一般路线：

步骤1：2-(3-硝基苯甲酰)肼甲酸叔丁酯

在室温下向3-硝基苯甲酸(5g，29.92mmol)和肼甲酸叔丁酯(3.95g，29.92mmol)在DMF(250mL)中的溶液中添加HATU(11.38g，29.92mmol)和DIEA(5.80g，44.88mmol)。将反应在室温下搅拌12小时。将反应在H₂O(1000mL)和EtOAc(150mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(3×150mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-75％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的2-(3-硝基苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯(8.20g，29.15mmol，97％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.47min,m/z 225.9[M-56+H]⁺。

步骤2：3-硝基苯甲酰肼

在室温下向2-(3-硝基苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯(7g，24.89mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，50mL)并将溶液在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤饼添加到NaHCO₃水溶液(1M)中，将溶液在室温下搅拌2小时。将反应在H₂O(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，得到呈白色固体的3-硝基苯甲酰肼(3.50g，19.32mmol，78％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.18min,m/z 182.2[M+H]⁺。

步骤3：2-(3-硝基苯甲酰)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰肼

在室温下向(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯(1.25g，3.71mmol)和3-硝基苯甲酰肼(671mg，3.71mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加DIEA(958mg，7.41mmol)。将反应在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用H₂O(50mL)稀释并用1MHCl水溶液酸化至pH＝7。过滤混合物并干燥滤饼，得到呈浅黄色固体的2-(3-硝基苯甲酰)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰肼(1.37g，3.23mmol，87％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.50min,m/z425.3[M+H]⁺。

步骤4：5-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在0℃下向2-(3-硝基苯甲酰)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰肼(1.36g，3.20mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(855mg，4.49mmol)和TEA(973mg，9.61mmol)，并将反应在0℃下搅拌1.5小时。过滤反应混合物并干燥滤饼，得到呈浅黄色固体的5-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(660mg，1.62mmol，51％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.60min,m/z 407.2[M+H]⁺。

步骤5：5-(3-氨基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在室温下向5-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(650mg，1.60mmol)在EtOH(12mL)和H₂O(6mL)中的溶液中添加Fe(447mg，8.00mmol)和NH₄Cl(856mg，15.99mmol)。将反应在80℃下搅拌1小时。然后将其冷却至室温。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释。将溶液过滤并将滤饼用EtOAc(10mL)研磨，得到呈浅黄色固体的5-(3-氨基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(490mg，1.30mmol，81％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.44min,m/z 377.3[M+H]⁺。

步骤6：5-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在室温下向5-(3-氨基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(430mg，1.14mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，10mL)。将反应在室温下搅拌2.5小时。过滤反应混合物并干燥滤饼，得到呈浅黄色固体的5-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(270mg，821.28μmol，72％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.35min,m/z 393.3[M+H]⁺。

以与以上所列类似的方式(如同实施例1至5的方法)制备的化合物在下表9中给出：

/>

合成实施例39-41的一般路线：

步骤1：3-硝基苯甲酰异硫氰酸酯

/>

将3-硝基苯甲酰氯(3.5g，18.86mmol)和KSCN(1.83g，18.86mmol)在MeCN(40mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的3-硝基苯甲酰异硫氰酸酯(3.93g，粗品)。

步骤2：3-硝基-N-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲硫酰基)苯甲酰胺

将3-硝基苯甲酰异硫氰酸酯(3.93g，18.88mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(4.10g，18.88mmol)在MeCN(40mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应溶液过滤并将滤饼用MeCN(20mL)和水(10mL)洗涤。收集滤饼，得到呈黄色固体的3-硝基-N-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲硫酰基)苯甲酰胺(7.15g，16.81mmol，89％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.65min,m/z 426.3[M+H]⁺。

步骤3：(E)-N-(3-硝基苯甲酰基)-N'-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰胺基硫代甲酯

向3-硝基-N-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲硫酰基)苯甲酰胺(5g，11.75mmol)和CH₃I(2.50g，17.63mmol)在THF(75mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3.25g，23.50mmol)，将反应溶液在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液过滤并将滤饼用水(40mL)洗涤。收集滤饼，得到呈白色固体的(E)-N-(3-硝基苯甲酰基)-N'-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰胺基硫代甲酯(2.82g，6.42mmol，55％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.71min,m/z 440.1[M+H]⁺。

步骤4：5-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

向(E)-N-(3-硝基苯甲酰基)-N'-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰胺基硫代甲酯(2.82g，6.42mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中添加NH₂OH.HCl(1.34g，19.2mmol)和TEA(3.90g，38.5mmol)，并将反应溶液在50℃下搅拌66小时。将反应溶液过滤并将滤饼用MeOH(20mL)洗涤。收集滤饼，得到呈黄色固体的5-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(1.5g，3.69mmol，58％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.63min,m/z 407.1[M+H]⁺。

步骤5：5-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

向5-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(200mg，492.13μmol)在EtOH(5mL)和H₂O(0.2mL)中的溶液中添加SnCl₂.2H₂O(555mg，2.46mmol)，并将反应溶液在80℃下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中添加乙酸乙酯(30mL)和碳酸氢钠溶液(10％，10mL)。过滤溶液，并减压浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化(含19-49％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的5 5-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(110mg，210.13μmol，43％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.49min,m/z 293.2[M+H]⁺。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表10中给出：

合成实施例42-44的一般路线：

步骤1：(Z)-N'-羟基-3-硝基苯甲脒

在0℃下向羟胺盐酸盐(14.1g，202.6mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中添加3-硝基苯甲腈(5g，33.76mmol)，并将反应溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的(Z)-N'-羟基-3-硝基苯甲脒(6g，33.12mmol，98收率)。

步骤2：3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-醇

向(Z)-N'-羟基-3-硝基苯甲脒(3.5g，19.32mmol)和碳酸二甲酯(2.61g，28.98mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加NaOH(1.16g，28.98mmol)。将反应溶液在室温下搅拌16小时。将反应用H₂O(10mL)稀释并向溶液中添加浓HCl(15mL)，然后过滤并用H₂O(30mL)洗涤。收集滤饼，得到呈黄色固体的3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-醇(2.5g，12.07mmol，62％收率)。

步骤3：5-氯-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑

向3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-醇(1g，4.83mmol)在POCl₃(20mL)中的搅拌混合物中添加Py(572.8mg，7.24mmol)。将该混合物在100℃下加热16小时。减压浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物滴加到冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的5-氯-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(940mg，4.17mmol，86％收率)。

步骤4：3-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺

向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(443.03mg，2.04mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加DIPEA(790.62mg，6.12mmol)，然后向该混合物中添加5-氯-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(460mg，2.04mmol)。将反应在100℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，用10-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈红色油状物的3-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(1.4g，3.44mmol，84％收率)。LC-MS(ES+，方法A),0.66min,m/z407.3[M+H]⁺。

步骤5：3-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺

向3-(3-硝基苯基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(400mg，984.27μmol)在EtOH(12mL)和H₂O(0.4mL)中的溶液中添加SnCl₂.2H₂O(1.11g，4.92mmol)，并将反应溶液在80℃下搅拌2小时。减压浓缩反应以去除溶剂。将残余物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含8-38％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的3-(3-氨基苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(180mg，597.34μmol，30％收率)。LC-MS(ES+，方法A),0.42min,m/z293.1[M+H]⁺。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表11中给出：

合成实施例45-47的一般路线：

步骤1：1-(6-氯吡啶-2-基)-3-碘-1H-吲唑

将3-碘-1H-吲唑(0.2g，819.56umo)、2-氯-6-硝基-吡啶(130mg，819.56μmol)和Cs₂CO₃(534mg，1.64mmol)在DMF(5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配。分离有机相，用盐水(20mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，用含20-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的1-(6-氯吡啶-2-基)-3-碘-1H-吲唑(0.25g，611.71μmol，75％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.87min,m/z355.8[M+H]⁺。

步骤2：1-(6-氯吡啶-2-基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺

在室温下向1-(6-氯吡啶-2-基)-3-碘-1H-吲唑(240mg，674.99μmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(147mg，674.99μmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中添加Xantphos(78mg，135.00μmol)和Pd₂(dba)₃(62mg，67.50μmol)和Cs₂CO₃(440mg，1.35mmol)。将反应抽空，用氮气吹扫并在100℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温并减压去除溶剂。将残余物在H₂O(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-33％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的1-(6-氯吡啶-2-基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(220mg，494.48μmol，73％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.80min,m/z 445.3[M+H]⁺。

步骤3：1-甲基-N-(6-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向得到的1-(6-氯吡啶-2-基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(200mg，449.52μmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(84mg，674.29μmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中添加Pd₂(dba)₃(41mg，44.95μmol)、Xantphos(52mg，89.90μmol)和Cs₂CO₃(293mg，899.05μmol)。将反应抽空，用氮气吹扫并在100℃下搅拌5小时。将反应冷却至室温并减压去除溶剂。将残余物在H₂O(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的1-甲基-N-(6-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(120mg，224.89μmol，50％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.65min,m/z 534.2[M+H]⁺。

实施例45：N-(6-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向1-甲基-N-(6-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(110mg，206.15μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2.31g，20.26mmol)，将反应在室温下搅拌12小时。减压去除反应溶剂，并将粗产物通过制备型HPLC纯化(含36-66％MeCN的H2O溶液)，得到呈黄色固体的N-(6-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(28.40mg，48.03μmol，23％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.56min,m/z 450.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.30(s,1H),9.30(s,1H),9.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.51(s,2H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.95-7.93(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.71-7.68(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,3H)，未见可交换的NH。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表12中给出：

合成实施例48-49的一般路线：

步骤1：4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噁唑

在-78℃下在氮气下向4-甲基噁唑(2g，24.07mmol)在2-MeTHF(80mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(9.63mL，24.07mmol，2.5M)，并将反应在-78℃下搅拌0.5小时。然后添加三丁基氯化锡(7.84g，24.07mmol)。使反应升温至室温并在氮气下搅拌1小时。减压去除反应混合物溶剂。然后将残余物悬浮到石油醚(60mL)中。过滤所得沉淀并减压去除滤液，得到呈无色液体的4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(8g，21.5mmol，89％收率)。

步骤2：2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟酸

在室温下向2-氯异烟酸甲酯(461mg，2.69mmol)和4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(5g，13.44mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(311mg，268.72μmol)。将反应抽空，用氮气吹扫并在80℃下搅拌12小时。在0℃下通过添加饱和KF水溶液(80mL)淬灭反应混合物并且用EtOAc(2×80mL)萃取水相。将合并的有机物用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟酸甲酯(40mg，183.31μnol，6.8％收率)，并将水相通过反相快速色谱法纯化(30-80％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟酸(200mg，832.59μmol，31％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.28min,m/z 205.1[M+H]⁺。

步骤3：2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟酸甲酯

在0℃下向2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟酸(200mg，1.05mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(250mg，2.10mmol)，然后将反应在70℃下搅拌12小时。将其冷却至室温并减压去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-35％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟酸甲酯(50mg，229.14μmol，22％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.41min,m/z 219.0[M+H]⁺。

步骤4：2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟肼

在室温下向2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟酸甲酯(90mg，412.45μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中一次性添加水合肼(211mg，4.12mmol)。将反应在70℃下搅拌2小时。然后将其冷却至室温并减压去除溶剂，得到呈黄色固体的2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟肼(80mg，366.62μmol，89％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.24min,m/z 219.0[M+H]⁺。

步骤5：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟酰基)氨基甲酰肼

在室温下向2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟肼(120mg，549.92μmol)和(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯(266mg，714.90μmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加DIEA(213mg，1.65mmol)。将反应在50℃下搅拌5小时。将其冷却至室温并减压去除溶剂。通过在室温下从H₂O(30mL)中重结晶来纯化粗产物，得到呈黄色固体的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟酰基)氨基甲酰肼(200mg，403.29μmol，73％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.39min,m/z 496.3[M+H]⁺。

步骤6：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(2-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在0℃下向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-(4-甲基噁唑-2-基)异烟酰基)氨基甲酰肼(180mg，362.96μmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TosCl(97mg，508.15μmol)和TEA(110mg，1.09mmol)，将反应在0℃下搅拌2小时。然后将其温热至室温并减压去除溶剂。通过在室温下从MeOH(15mL)中重结晶来纯化粗产物，得到呈黄色固体的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(2-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(130mg，272.02μmol，75％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.47min,m/z478.2[M+H]⁺。

实施例48：N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(2-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在室温下向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(2-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(120mg，251.10μmol)的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，12mL)并将反应在室温下搅拌2小时。减压去除反应溶剂。在室温下用DMSO(3mL)和H₂O(10mL)研磨粗产物30min，得到呈黄色固体的N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(2-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(13.10mg，32.60μmol，13％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.39min,m/z 394.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.48(s,1H),10.36(s,1H),8.85(d,J＝4.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(dd,J＝4.8Hz,1.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),2.21(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表13中给出：

合成实施例50-51的一般路线：

步骤1：3-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯

在室温下向2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(10g，27.92mmol)和3-碘苯甲酸甲酯(2.44g，9.31mmol)在二噁烷(80mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(1.08g，930.67μmol)。将反应在90℃下搅拌12小时。将反应冷却至室温并减压去除溶剂。将残余物在H₂O(110mL)和EtOAc(90mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(2×90mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-15％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的3-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(1g，4.92mmol，53％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.41min,m/z204.2[M+H]⁺。

步骤2：3-(噁唑-2-基)苯甲酰肼

在室温下向3-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(500mg，2.46mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中一次性添加水合肼(1.23g，24.08mmol)，并将反应在70℃下搅拌12小时。将其冷却至室温并减压去除溶剂。在室温下用MeOH(10mL)研磨粗产物，得到呈白色固体的3-(噁唑-2-基)苯甲酰肼(230mg，1.13mmol，46％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.24min,m/z 204.1[M+H]⁺。

步骤3：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(3-(噁唑-2-基)苯甲酰基)氨基甲酰肼

在室温下向3-(噁唑-2-基)苯甲酰肼(140mg，688.99μmol)和(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯(307.41mg，826.78μmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中添加DIEA(178.09mg，1.38mmol)。将反应在80℃下搅拌5小时。然后将其冷却至室温。并将混合物用H₂O(15mL)稀释。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(3×10mL)洗涤，得到呈灰白色固体的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(3-(噁唑-2-基)苯甲酰基)氨基甲酰肼(180mg，374.30μmol，54％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.48min,m/z 481.2[M+H]⁺。

步骤4：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-(噁唑-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在0℃下向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(3-(噁唑-2-基)苯甲酰基)氨基甲酰肼(260mg，540.65μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(164mg，1.62mmol)和TosCl(144mg，756.91μmol)，并将反应在0℃下搅拌4小时。然后将其温热至室温并减压去除溶剂。通过在室温下从MeOH(10mL)中重结晶来纯化粗产物，得到呈灰白色固体的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-(噁唑-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(122mg，263.56μmol，49％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.69min,m/z 462.9[M+H]⁺。

实施例50：N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(3-(噁唑-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在室温下向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-(噁唑-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(90mg，194.43μmol)的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，4mL)，然后将反应在室温下搅拌12小时。过滤反应混合物，并用MeCN(30mL)洗涤滤饼，并且冻干滤饼，得到呈黄色固体的N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(3-(噁唑-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(65.40mg，170.94μmol，88％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.51min,m/z 379.2[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.16(s,1H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),8.14-8.13(m,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(s,1H)，未见可交换的NH。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表14中给出：

合成实施例52的方法：

步骤1：5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在25℃下向5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(4.98g，21.46mmol)和K₂CO₃(5.93g，42.93mmol)在DMF(50mL)中的混合物中缓慢添加MeI(4.57g，32.19mmol)，并将混合物在35℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(600mL)稀释，然后用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体的5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(5.2g，21.13mmol)。

步骤2：5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼

在25℃下向5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1g，4.06mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中一次性添加N₂H₄.H₂O(1.04g，20.32mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌4小时。将反应溶液用甲醇(30mL)稀释，减压浓缩，得到呈黄色固体的5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼(950mg，3.86mmol，95％收率)。LC-MS(ES⁺，方法D),0.17min,m/z 246.0[M+H]⁺。

步骤3：2-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰肼

在室温下向5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼(395mg，1.61mmol)和N-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯(596.9mg，1.61mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液中一次性添加DIPEA(415mg，3.21mmol)，并将反应溶液在80℃下搅拌16小时。将混合物用水(15mL)稀释，并将反应溶液过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。收集滤饼，得到呈灰白色固体的2-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰肼(430mg，820.98μmol，51％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.46min,m/z 525.3[M+H]⁺。

步骤4：3-溴-5-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

在0℃下向2-(5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰肼(430mg，820.98μmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加TosCl(219.12mg，1.15mmol)和TEA(249.22mg，2.46mmol)，并将反应溶液在0℃下搅拌2小时。过滤反应溶液并用DMF(16mL)洗涤滤饼，并且收集滤饼，得到呈灰白色固体的3-溴-5-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(180mg，355.91μmol，43％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.50min,m/z 507.0[M+H]⁺。

步骤5：N-(5-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺

在室温下在N₂下向3-溴-5-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(180mg，355.91μmol)和2-氟苯甲酰胺(99mg，711.81μmol)在二噁烷(3mL)中的混合物中一次性添加Cs₂CO₃(231.9mg，711.81μmol)、Xantphos(41.2mg)和Pd₂(dba)₃(32.6mg，35.59μmol)，然后将混合物在100℃下在N₂下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体的N-(5-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(340mg，粗品)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.63min,m/z564.4[M+H]⁺。

实施例52：N-(5-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺

向N-(5-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(320mg，567.41μmol)在DCM(5mL)中的溶液中一次性添加TFA(7.70g，67.53mmol)，并将反应溶液在室温下搅拌1小时。将反应溶液用二氯甲烷(5mL)稀释，然后减压浓缩，得到粗品。通过在80℃下用乙腈(10mL)重结晶纯化粗产物，得到呈黄色固体的N-(5-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(31.40mg，62.17μmol，75％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.48min,m/z 480.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.07(s,1H),9.77(d,J＝11.2Hz,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.12-8.00(m,3H),7.93(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.48-7.39(m,4H),3.65(s,3H)。

合成实施例53的方法：

步骤1：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-硝基吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-胺

在室温下向4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(281.26mg，1.12mmol)和3-碘-1-(2-硝基吡啶-4-基)-1H-吲唑(450mg，1.23mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中添加Xantphos(129.31mg，223.48μmol)、Pd₂(dba)₃(102.32mg，111.74μmol)和Cs₂CO₃(910.17mg，2.79mmol)。将反应抽空，用氮气吹扫并在105℃下搅拌4小时。将其冷却至室温，并将反应在H₂O(30mL)和EtOAc(40mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(2×40mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈红色固体的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-硝基吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-胺(350mg，714.41μmol，64％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.60min,m/z 490.2[M+H]⁺。

步骤2：1-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺

在室温下向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-硝基吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-胺(150mg，306.18μmol)在EtOH(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加NH₄Cl(163.78mg，3.06mmol)和Fe(51.30mg，918.53μmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤饼用MeOH(50mL)洗涤。减压去除滤液溶剂。在室温下用H₂O(20ml)研磨粗产物10min。将混合物过滤并将滤饼用H₂O(10mL)洗涤，得到呈灰白色固体的1-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(110mg，239.17μmol，78％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.50min,m/z 460.1[M+H]⁺。

步骤3：N-(4-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向1-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(100mg，217.42μmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(55mg，434.85μmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加EDCI(104mg，543.56μmol)并将反应在室温下搅拌48小时。将残余物在H₂O(20mL)和DCM(20mL)之间分配。分离有机层并用DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。将粗产物通过反相快速色谱法纯化(含0-33％MeCN的H₂O溶液)，得到呈褐色固体的N-(4-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，156.68μmol，72％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.53min,m/z 568.2[M+H]⁺。

实施例53：N-(4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向N-(4-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(95mg，167.25μmol)的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，4mL)。将反应在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤饼用MeCN(30mL)洗涤。通过在45℃下从MeCN(15mL)中重结晶来纯化粗产物，得到呈绿色固体的N-(4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(20.30mg，41.53μmol，25％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.47min,m/z 484.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.96(s,1H),9.13(s,1H),8.66(s,1H),8.41(s,1H),8.34-8.28(m,3H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H)，未见可交换的NH。

合成实施例54的方法：

步骤1：3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶

向3-溴-5-硝基吡啶(3g，14.78mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(7.51g，29.56mmol)、Pd(dppf)Cl₂(540mg，738.94μmol)和AcOK(4.35g，44.34mmol)。将反应抽空，用氮气吹扫并在90℃下搅拌12小时。将反应冷却至室温并将混合物在H₂O(100mL)和EtOAc(75mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(3×75mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×75mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(3.5g，14.00mmol，94.5％收率)。

步骤2：3-碘-1-(5-硝基吡啶-3-基)-1H-吲唑

向3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(500mg，2.00mmol)和3-碘-1H-吲唑(488mg，2.00mmol)在MeCN(80mL)中的溶液中添加吡啶(316mg，4.00mmol)、Cu(OAc)₂(545mg，3.00mmol)、硼酸(247mg，4.00mmol)和200mg分子筛，并将反应溶液用空气鼓泡并在60℃下搅拌12小时。将反应冷却至室温并减压去除溶剂。将残余物在H₂O(200mL)和EtOAc(50mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-15％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的3-碘-1-(5-硝基吡啶-3-基)-1H-吲唑(270mg，737.48μmol，37％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.58min,m/z 367.0[M+H]⁺。

步骤3：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(5-硝基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺

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在室温下向3-碘-1-(5-硝基吡啶-3-基)-1H-吲唑(260mg，710.16μmol)和4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(179mg，710.16μmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中添加Xantphos(82mg，142.03μmol)、Cs₂CO₃(463mg，1.42mmol)和Pd₂(dba)₃(65mg，71.02μmol)。将反应抽空，用氮气吹扫并在100℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温并减压去除溶剂。将残余物在H₂O(20mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈红色固体的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(5-硝基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺(270mg，551.12μmol，78％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.66min,m/z 490.1[M+H]⁺。

步骤4：1-(5-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺

在室温下向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(5-硝基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺(200mg，314.34μmol)在EtOH(16mL)和H₂O(4mL)中的溶液中添加NH₄Cl(168mg，3.14mmol)和Fe(53mg,943.02μmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。然后将反应混合物过滤并将滤饼用MeOH(70mL)洗涤。减压去除滤液溶剂，并在室温下用H₂O(20mL)研磨粗产物10分钟。将混合物过滤并将滤饼用H₂O(10mL)洗涤，得到呈红色固体的1-(5-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(120mg，260.91μmol，83％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.46min,m/z 460.2[M+H]⁺。

步骤5：N-(5-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向1-(5-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(200mg，434.85μmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(165mg,1.30mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中添加EDCI(333mg，1.74mmol)并将反应在室温下搅拌12小时。减压去除溶剂并将残余物通过反相快速色谱法纯化含(0-60％MeCN的H₂O溶液)，得到呈红色固体的N-(5-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，176.05μmol，40％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.48min,m/z 568.4[M+H]⁺。

实施例54：N-(5-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向N-(5-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(90mg，158.44μmol)的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，6mL)，在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂并通过在室温下从MeOH(10mL)中重结晶来纯化粗产物，得到呈褐色固体的N-(5-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(42.90mg，85.73μmol，54％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.43min,m/z 484.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.9(s,1H),9.04(d,J＝1.6Hz,1H),8.94(s,1H),8.81-8.77(m,2H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.13-8.10(m,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),3.91(s,3H)，未见可交换的NH。

合成实施例55的方法：

步骤1：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(3-硝基苯甲酰基)氨基甲酰肼

在室温下向3-硝基苯甲酰肼(162.4mg，896.50μmol)和(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯(400mg，1.08mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加DIEA(347.6mg，2.69mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，得到粗产物。通过在室温下从H₂O(30mL)中重结晶来纯化粗产物，得到呈红色固体的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(3-硝基苯甲酰基)氨基甲酰肼(350mg，762.77μmol，85.1％收率)。

步骤2：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在室温下向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(3-硝基苯甲酰基)氨基甲酰肼(340mg，740.98μmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加TosCl(197.8mg，1.04mmol)、TEA(224.9mg,2.22mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到粗产物。通过在室温下从甲醇(35mL)中重结晶来纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(260mg，589.78μmol，79.6％收率)。

步骤8：5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在20℃下向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(250mg，567.10μmol)在EtOH(4mL)中的混合物中添加Fe(95mg，1.70mmol)、NH₄Cl(303.4mg，5.67mmol)和H₂O(1mL)，然后将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应溶液过滤，将滤饼用MeOH(10mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到粗产物。在25℃下用H₂O(20mL)研磨粗产物10min，然后过滤，并将滤饼用H₂O(10mL)洗涤，得到呈红色固体的5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺((130mg，316.41μmol，55.8％收率)。

步骤9：N-(3-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在室温下向5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(70mg，170.38μmol)在Py(2mL)中的混合物中添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(21.5mg，170.38μmol)和EDCI(81.7mg，425.94μmol)，然后将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用滤纸过滤，用MeOH(10mL)洗涤滤饼。将过滤层减压浓缩，得到呈红色固体的N-(3-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(88.4mg，粗品)。

实施例55：N-(3-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向N-(3-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(60mg，115.62μmol)的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，12.mL)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化(含30-80％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的N-(3-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(21.1mg，38.06μmol，39.9％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.39min,m/z 435.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.46(s,1H)10.08-10.04(m,2H)8.34(s,2H)8.14(s,1H)8.04(s,1H)7.89(d,J＝8.4Hz,1H)7.77(d,J＝8.8Hz,1H)7.60(d,J＝8.8Hz,1H)7.56-7.51(m,2H)3.90(s,3H)。

合成实施例56-60的一般路线：

步骤1：3-碘-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

在室温下向3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2g，8.16mmol，1当量)和(3-硝基苯基)硼酸(1.77g，10.61mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加4A MS(1g)和Cu(OAc)₂(2.22g，12.24mmol)、吡啶(1.29g，16.33mmol，1.32mL)和硼酸(1.01g，16.33mmol)。将混合物在室温下在O₂(15Psi)下搅拌16小时。将残余物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc60mL(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含34-64％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的3-碘-1-(3-硝基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶(420mg，1.15mmol，14.05％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.41min,m/z366.9[M+H]⁺。

步骤2：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺

将3-碘-1-(3-硝基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶(200.00mg，546.28umol)、4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(178.76mg，710.16umol)、Pd₂(dba)₃(50.02mg，54.63umol)、Xantphos(63.22mg，109.26umol)和Cs₂CO₃(355.98mg，1.09mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在90℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含5-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的N-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-1-(3-硝基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(50mg，102.06umol，18.68％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.60min,m/z 490.1[M+H]⁺。

步骤3：1-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺

向N-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-1-(3-硝基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(80mg，163.29umol)在EtOH(1mL)和H₂O(0.1mL)中的溶液中添加Fe(45.60mg，816.47umol)和NH₄Cl(43.67mg，816.47umol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，去除不溶的Fe并真空浓缩滤液，得到残余物。将残余物用H₂O(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的1-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(65mg，141.33umol，86.55％收率)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LC-MS(ES⁺，方法A),0.57min,m/z 460.3[M+H]⁺。

合成实施例56的一般方法A：

步骤1：N-(3-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向1-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(60.00mg，130.45umol)和1-甲基吡唑-4-甲酸(32.90mg，260.91umol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加HATU(99.21mg，260.91umol)和DIEA(84.30mg，652.27umol，113.61uL)。将混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(含55-85％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的N-[3-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]苯基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(50mg，88.02umol，67.47％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.5min,m/z 568.2[M+H]⁺。

实施例56：N-(3-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

将N-[3-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]苯基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(50mg，88.02umol)在HCl/二噁烷(4M，2mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含34-64％MeCN的H₂O溶液)，得到呈褐色固体的N-[3-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]苯基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(12.5mg，23.21umol，26.36％收率，FA盐)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.55min,m/z 484.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.35(s,1H),10.03(s,1H),8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.38-8.32(m,2H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.64-7.60(m,3H),7.52-7.48(m,2H),3.91(s,3H)。

合成实施例57的一般方法B：

步骤1：1-(3-氨基-4-氟苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺

向1-(3-氨基-4-氟苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(70mg，146.77umol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂，得到呈黄色固体的1-(3-氨基-4-氟苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(200mg，509.14umol)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.54min,m/z 393.1[M+H]⁺。

实施例57：N-(5-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向1-(3-氨基-4-氟苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(200mg，509.14umol)、1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(64.21mg，509.14umol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(387.18mg，1.02mmol)和DIEA(197.41mg，1.53mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(含30-60％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的N-(5-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(4.1mg，7.78umol，1.5％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.62min,m/z 501.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.30(s,1H),9.84(s,1H),8.44(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),8.05-7.98(m,3H),7.83(dd,J＝8.8,15.7Hz,2H),7.56-7.45(m,3H),7.44-7.37(m,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表15中给出。

合成实施例61和62的一般方法：

步骤1：N'-羟基-3-硝基苯甲脒

在0℃下向3-硝基苯甲腈(5g，33.76mmol)在吡啶(60mL)中的混合物中添加NH₂OH.HCl(14.07g，202.54mmol)，然后将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的N'-羟基-3-硝基苯甲脒(5.5g，30.36mmol，89.94％收率)。

步骤2：3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-醇

向N'-羟基-3-硝基苯甲脒(5.5g，30.36mmol)和碳酸二甲酯(4.10g，45.54mmol，3.83mL)在DMSO(25mL)中的混合物中添加NaOH(1.82g，45.54mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用H₂O(100mL)稀释，添加HCl(1N)将pH调节至7，然后过滤并用H₂O(300mL)洗涤，得到呈黄色固体的3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-醇(3.4g，16.41mmol，54.06％收率)。

步骤3：5-氯-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑

/>

向3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-醇(500mg，2.41mmol)在POCl₃(10mL)中的溶液中添加吡啶(286.40mg，3.62mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物滴加到冰水(200mL)中，用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的5-氯-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(500mg，2.22mmol，91.82％收率)。

步骤4：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-胺

在0℃下向4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(111.58mg，443.29umol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，886.57uL)并搅拌30min，然后向混合物中添加5-氯-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(100mg，443.29umol)并在20℃下搅拌15.5小时。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl(80mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到呈黄色油状物的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(195mg，442.34umol，99.79％收率)。LC-MS(ES⁺，方法C),0.586min,m/z 441.1[M+H]⁺。

步骤5：3-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺

向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(195mg，442.34umol)在EtOH(3mL)和H₂O(0.1mL)中的溶液中添加SnCl₂.2H₂O(501.62mg，2.22mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-MeCN]；B％：17％-47％，10.5min)，得到呈白色固体的3-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(75.1mg，218.35umol，49.36％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.343min,m/z 227.0[M+H]⁺。

一般方法C：

实施例61：N-(3-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺

向3-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(100mg，306.05umol)、2-氟苯甲酸(42.88mg，306.05umol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(146.68mg，765.13umol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将残余物通过制备型HPLC纯化(含30-60％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的N-[3-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基]-2-氟-苯甲酰胺(59.1mg，130.75umol，42.72％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.518min,m/z 449.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.54(s,1H),10.61(s,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.55(m,6H),7.58(t,J＝8.0,15.6Hz,1H),7.33(dd,J＝9.6,17.6Hz,2H)。

一般方法D：

步骤1：N-(3-(5-((4-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向3-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-胺(70mg，214.24umol)、1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(27.02mg，214.24umol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(82.14mg，428.48umol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，通过过滤收集一定量的固体，得到呈白色固体的N-(3-(5-((4-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，粗品)。

实施例62：N-(3-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向N-(3-(5-((4-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，184.18umol)在DMF(2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(76.37mg，552.55umol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将残余物通过制备型HPLC纯化(含35-65％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的N-[3-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(6.7mg，13.78umol，7.48％收率，HCl盐)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.461min,m/z 435.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.64(s,1H),9.98(s,1H),8.32(s,1H),8.23-8.15(m,2H),8.04-7.97(m,2H),7.63(s,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,3H)。

合成实施例63和64的一般方法：

步骤1：3-硝基苯甲酰异硫氰酸酯

向3-硝基苯甲酰氯(2g，10.78mmol)在ACN(40mL)中的混合物中添加硫氰酸钾(1.05g，10.78mmol，1.05mL)。将混合物在85℃下搅拌1小时。过滤反应混合物，得到滤头和滤液，真空浓缩滤液，得到呈白色固体的3-硝基苯甲酰异硫氰酸酯(2.2g，10.57mmol，98.04％收率)。

步骤2：N-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲硫酰基)-3-硝基苯甲酰胺

向3-硝基苯甲酰异硫氰酸酯(488.00mg，2.34mmol)和4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(590mg，2.34mmol)在MeCN(5mL)中的混合物中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(30mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。向残余物中添加EtOAc(5mL)并在20℃下搅拌10min，将混合物过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的N-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲硫酰基)-3-硝基苯甲酰胺(1.1g，粗品)。

步骤3：(E)-N'-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-N-(3-硝基苯甲酰)氨基甲酰胺基硫代甲酯

向N-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲硫酰基)-3-硝基苯甲酰胺(1.1g，2.39mmol)在THF(15mL)中的混合物中添加K₂CO₃(661.12mg，4.78mmol)和MeI(1.70g，11.96mmol，744.49uL)。将混合物在20℃下搅拌3小时。向混合物中添加H₂O(15mL)和EtOAc(10mL)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。过滤所得混合物并真空浓缩滤饼，得到呈黄色固体的(E)-N'-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-N-(3-硝基苯甲酰)氨基甲酰胺基硫代甲酯(800mg，1.69mmol，70.57％收率)。

步骤3：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

向(E)-N'-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-N-(3-硝基苯甲酰)氨基甲酰胺基硫代甲酯(660mg，1.39mmol)在MeOH(6.6mL)中的混合物中添加NH₂OH.HCl(145.16mg，2.09mmol)和TEA(422.75mg，4.18mmol，581.50uL)，并将混合物在60℃下搅拌10小时。过滤反应混合物并将滤饼用水(2mL)洗涤并减压干燥，得到呈黄色固体的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(290mg，657.84umol，47.24％收率)。

步骤4：5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

在20℃下向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(240mg，544.42umol)在EtOH(2.5mL)和H₂O(0.25mL)中的溶液中添加SnCl₂.2H₂O(614.23mg，2.72mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物溶解在水(20mL)中并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(2×20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色油状物的5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(180mg，粗品)。

步骤5：5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺

在20℃下向5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(180mg，438.11umol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(3.96g，34.73mmol，2.57mL)，然后将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到呈褐色固体的5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(100mg，306.05umol，69.86％收率)。

实施例63：N-(3-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在20℃下向5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(60mg，183.63umol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加1-甲基吡唑-4-甲酸(27.79mg，220.36umol)和EDCI(70.41mg，367.26umol)，然后将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(含28-58％MeCN的H₂O溶液)和制备型HPLC(含22-52％MeCN的H₂O溶液)纯化，得到呈浅灰白色固体的N-(3-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(10.2mg，22.84umol，12.44％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.474min,m/z 435.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.41(s,1H),10.10(s,1H),9.20(s,1H),8.50(t,J＝1.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.12(s,1H),8.06-8.00(m,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.61-7.54(m,2H),3.91(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表16中给出：

合成中间体6的一般路线：

步骤1：1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸4-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基酯

/>

向2-氨基-4-溴-苯酚(10g，53.19mmol)、1-甲基吡唑-4-甲酸(10.06g，79.78mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中添加EDCI(22.43g，117.01mmol)。将混合物在40℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物用水(300mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色固体的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸4-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基酯(20g，49.48mmol，93.03％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.402min,m/z 405.9[M+H]⁺。

步骤2：N-(5-溴-2-羟基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸4-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基酯(20g，49.48mmol)在MeOH(200mL)和H₂O(20mL)中的溶液中添加NaOH(3.96g，98.96mmol)。将混合物在30℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物用水(300mL)稀释并用HCl(1N)将pH调节至8，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色固体的N-(5-溴-2-羟基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(10g，33.77mmol，68.25％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.393min,m/z 298.0[M+H]⁺。

步骤3：5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑

向N-(5-溴-2-羟基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(2g，6.75mmol)、PPh₃(1.77g，6.75mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中滴加DEAD(1.18g，6.75mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将混合物在100℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈粉红固体的5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑(1.88g，6.76mmol，100.00％收率)。

中间体6：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑

向5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑(1.88g，6.76mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.89g，7.44mmol)、KOAc(1.33g，13.52mmol)、Pd(dppf)Cl₂(494.64mg，676.01umol)在二噁烷(20mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到呈白色固体的2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(1.8g，5.54mmol，81.89％收率)。

合成实施例65和66的一般方法：

步骤1：5-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑

向2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑(1.8g，5.54mmol)、3-碘-1H-吡唑(1.07g，5.54mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加吡啶(875.73mg，11.07mmol)、硼酸(684.53mg，11.07mmol)和Cu(OAc)₂(1.51g，8.30mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(含27-57％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的5-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑(290mg，741.37umol，13.39％收率)。

步骤2：4-氯-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺

将5-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑(290mg，741.37umol)、4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(186.61mg，741.37umol)、Pd₂(dba)₃(67.89mg，74.14umol)、Xantphos(85.79mg，148.27umol)和Cs₂CO₃(483.11mg，1.48mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到呈黄色油状的4-氯-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(185mg，359.25umol，48.46％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.598min,m/z 515.3[M+H]⁺。

实施例65：4-氯-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-胺

向4-氯-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(180mg，349.54umol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(含25-55％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的4-氯-N-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-胺(39mg，89.16umol，25.51％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.513min,m/z 431.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.22(s,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(s,2H),8.00(s,1H),7.81-7.74(m,2H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),3.97(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表17中给出。

合成实施例67的一般方法：

步骤1：3-碘-1-(3-硝基苯基)吡唑并[4,3-c]吡啶

向5-溴-6-氧代-1H-吡啶-3-甲酸甲酯(8.8g，37.93mmol)和K₂CO₃(10.48g，75.85mmol)在DMF(50mL)中的混合物中添加MeI(8.07g，56.89mmol，3.54mL)。将混合物在35℃下搅拌3小时。将反应混合物用H₂O(70mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色固体的5-溴-1-甲基-6-氧代-吡啶-3-甲酸甲酯(8.7g，35.36mmol，93.23％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.47min,m/z 207.0[M+H]⁺。

步骤2：5-溴-1-甲基-6-氧代-吡啶-3-碳酰肼

向5-溴-1-甲基-6-氧代-吡啶-3-甲酸甲酯(2g，8.13mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加水合肼(4.13g，82.50mmol，4.01mL，10.15当量)。将混合物在70℃下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物在25℃下用EtOH(10mL)研磨30min并过滤，得到呈灰白色固体的5-溴-1-甲基-6-氧代-吡啶-3-碳酰肼(1g，4.06mmol，50.00％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.26min,m/z 248.0[M+H]⁺。

步骤3：1-[(5-溴-1-甲基-6-氧代-吡啶-3-羰基)氨基]-3-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)脲

向5-溴-1-甲基-6-氧代-吡啶-3-碳酰肼(86.03mg，349.63umol，1当量)和N-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯(130mg，349.63umol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加DIEA(135.56mg，1.05mmol，182.70uL)。将混合物在80℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物在25℃下用EtOAc(3mL)研磨30min并过滤，得到呈白色固体的1-[(5-溴-1-甲基-6-氧代-吡啶-3-羰基)氨基]-3-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)脲(120mg，229.11umol，65.53％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.43min,m/z 441.0[M+H]⁺。

步骤4：3-溴-5-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮

向1-[(5-溴-1-甲基-6-氧代-吡啶-3-羰基)氨基]-3-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)脲(200mg，381.85umol)在DMF(3mL)中的溶液中添加TosCl(182.00mg，954.62umol)和TEA(115.92mg，1.15mmol，159.45uL)。将混合物在40℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含35-65％MeCN的H₂O溶液)，得到呈粉色固体的3-溴-5-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(70mg，138.41umol，36.25％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.66min,m/z 505.0[M+H]⁺。

步骤5：N-[5-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺

将3-溴-5-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(69.5mg，137.42umol，1当量)、1-甲基吡唑-4-甲酰胺(22.35mg，178.65umol)、Pd(dba)2(7.90mg，13.74umol)、Cs₂CO₃(89.55mg，274.84umol)和Xantphos(15.90mg，27.48umol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过制备型色谱法纯化，用含30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的N-[5-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(75mg，136.37umol，99.24％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.50min,m/z 550.2[M+H]⁺。

实施例67：N-[5-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺

将N-[5-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(75mg，136.37umol)在HCl/二噁烷(4M，1mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将粗产物在25℃下用DMF(2mL)研磨30min并过滤，得到呈褐色固体的N-[5-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(3.8mg，7.57umol，5.55％收率，HCl)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.42min,m/z 466.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.45(s,1H),9.98(s,1H),9.05(s,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.13(s,2H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.64(s,3H)。

合成实施例68和69的一般路线：

步骤1：5-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

向5-溴-3-氯-吡啶-2-醇(5g，23.99mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加MeI(17.02g，119.94mmol，7.47mL)和K₂CO₃(6.63g，47.98mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的5-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(3.23g，14.52mmol，60.53％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),1min,m/z 223.9。

步骤2：3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮

在20℃下在N₂下向5-溴-3-氯-1-甲基-吡啶-2-酮(2g，8.99mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.74g，10.79mmol)和Pd(dppf)Cl₂(657.81mg，899.01umol)，将混合物搅拌0.5小时。然后添加AcOK(2.65g，26.97mmol)，将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-15％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色油状物的3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.3g，4.82mmol，53.65％收率)。

步骤3：3-氯-5-(3-碘-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

向3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(1.3g，4.82mmol，1当量)和3-碘-1H-吲唑(1.18g，4.82mmol，1当量)在MeCN(15mL)中的溶液中添加Py(763.03mg，9.65mmol，778.60uL)、硼酸(596.46mg，9.65mmol)、Cu(OAc)₂(1.31g，7.23mmol)和2g 4A分子筛，然后将混合物用空气鼓泡并在60℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(250mg，648.36umol，13.44％收率)。

步骤4：3-氯-5-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

在25℃下在N₂下向3-氯-5-(3-碘吲唑-1-基)-1-甲基-吡啶-2-酮(250mg，648.36umol)和4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(163.20mg，648.36umol)在二噁烷(3mL)中的混合物中一次性添加Cs₂CO₃(422.50mg，1.30mmol)、Pd₂(dba)₃(59.37mg，64.84umol)和Xantphos(75.03mg，129.67umol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩母液，将残余物添加到水(20mL)中，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的3-氯-5-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(260mg，510.42umol，78.72％收率)。

步骤5：N-(5-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺

在N₂下向3-氯-5-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(250mg，490.79umol)和2-氟苯甲酰胺(75.11mg，539.87umol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(319.82mg，981.57umol)、Pd₂(dba)₃(44.94mg，49.08umol)和Xantphos(56.80mg，98.16umol)，将混合物在105℃下搅拌2小时。过滤反应混合物并浓缩母液，将残余物添加到水(40mL)中，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的N-(5-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(40mg，65.35umol，13.32％收率)。

实施例68：N-(5-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺

向N-[5-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-2-氟-苯甲酰胺(40mg，65.35umol)在DCM(0.2mL)中的溶液中添加TFA(616.00mg，5.40mmol，0.4mL)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将混合物在50℃下用MeOH(5mL)研磨1小时，得到呈黄色固体的N-(5-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(14.7mg，42.06umol，16.42％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),1min,m/z 528.3.[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO+CF3COOH)δ9.80(d,J＝11.2Hz,1H),8.74(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(s,1H),8.01-7.90(m,3H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.44(m,2H),7.43-7.35(m,2H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),3.65(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表18中给出

合成实施例70的一般方法：

步骤1：2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯

向4-溴-2-甲氧基-苯酚(10g，49.25mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中添加K₂CO₃(13.61g，98.51mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(9.61g，49.25mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。通过添加的水(300mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(100mL)稀释并用EtOAc(100mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-15％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯(15.79g，48.29mmol，98.04％收率)。

步骤2：2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯

向2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯的溶液(156mL)中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(9.37g，36.89mmol)、AcOK(4.83g，49.18mmol)和Pd(dppf)Cl₂(1.80g，2.46mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。通过硅藻土床过滤反应混合物并浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-15％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色油状物的2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(18g，45.46mmol)。

步骤3：2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯

向2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(500mg，1.37mmol)、3-碘-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(299.68mg，1.14mmol)在MeCN(7mL)中的溶液中添加吡啶(180.97mg，2.29mmol)、Cu(OAc)₂(311.67mg,1.72mmol)和硼酸(141.47mg，2.29mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。过滤反应混合物且浓缩滤液。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色油状物的2-(4-(3-碘-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯(500mg，1.00mmol，87.73％收率)。

步骤4：2-(4-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯

将2-(4-(3-碘-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯(450mg，903.19umol)、4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(227.34mg，903.19umol)、Pd₂(dba)₃(82.71mg，90.32umol)、Xantphos(104.52mg，180.64umol)和Cs₂CO₃(588.55mg，1.81mmol)在二噁烷(7mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在105℃下在氮气气氛下搅拌24小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(60mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色油状物的2-(4-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯(240mg，385.83umol，42.72％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.666min,m/z 622.5[M+H]⁺。

步骤5：2-(4-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸

向2-(4-(5-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯(50mg，80.38umol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色油状物的2-(4-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸(50mg，粗品)。

实施例70：2-(4-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯氧基)-N-异丙基乙酰胺

向2-(4-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸(37.00mg，76.79umol)、丙-2-胺(4.99mg，84.47umol)、HATU(58.40mg，153.59umol)和DIEA(29.78mg，230.38umol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化(含42-72％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的2-(4-(5-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯氧基)-N-异丙基乙酰胺(5mg，9.06umol，11.80％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.533min,m/z523.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.25(s,1H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.99(dd,J＝4.5,8.8Hz,2H),6.27(s,1H),4.44(s,2H),3.93-378(m,1H),3.78(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H)。

合成实施例71的一般方法：

步骤1：2-(三丁基甲锡烷基)噁唑

在-78℃下在氮气下向噁唑(5g，72.40mmol，4.63mL)在2-MeTHF(200mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(2.5M，28.96mL)，并将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后将三丁基(氯)锡烷(23.57g，72.40mmol，19.48mL)添加到混合物中并使其升温至25℃且搅拌1小时。在0℃下通过添加的饱和KF水溶液(320mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。减压去除溶剂并将残余物溶于石油醚(100mL)。过滤去除所得沉淀并减压浓缩滤液，得到呈黄色浆液的2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(20g，55.85mmol，77.14％收率)。

步骤2：2-(噁唑-2-基)异烟酸甲酯

在20℃下向三丁基(噁唑-2-基)锡烷(10g，27.92mmol)和2-氯吡啶-4-甲酸甲酯(1.60g，9.31mmol)在二噁烷(80mL)中的混合物中添加Pd(PPh₃)₄(1.08g，930.82umol)，然后将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取水相。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的2-(噁唑-2-基)异烟酸甲酯(400mg，1.96mmol，21.05％收率)。

步骤3：2-(噁唑-2-基)异烟肼

在20℃下向2-(噁唑-2-基)异烟酸甲酯(400mg，1.96mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中添加N₂H₄.H₂O(1.37g，26.77mmol，1.33mL，98％纯度)，然后将混合物在70℃下搅拌12小时。减压真空浓缩反应溶液，得到残余物，得到呈白色固体的2-(噁唑-2-基)异烟肼(180mg，881.55umol，45.00％收率)。

步骤4：2-(2-(噁唑-2-基)异烟酰基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰肼

在25℃下向2-(噁唑-2-基)异烟肼(170mg，832.58umol，1当量)和N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯(337.07mg，999.09umol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加DIEA(322.81mg，2.50mmol，435.06uL)。然后将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的2-(2-(噁唑-2-基)异烟酰基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰肼(200mg，446.98umol，53.69％收率)。

步骤5：5-(2-(噁唑-2-基)吡啶-4-基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在20℃下向2-(2-(噁唑-2-基)异烟酰基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰肼(120mg，268.19umol)在DCM(3mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加TEA(81.41mg，804.57umol，111.99uL)，然后将混合物冷却至0℃，然后在混合物中添加TosCl(56.24mg，295.01umol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物溶解在水(20mL)中并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(3x 3＝20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色固体的5-(2-(噁唑-2-基)吡啶-4-基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(110mg，256.15umol，95.51％收率)。

实施例71：N-(1H-吲唑-5-基)-5-(2-(噁唑-2-基)吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

在20℃下向5-(2-(噁唑-2-基)吡啶-4-基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(110mg，256.15umol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL)，然后将混合物在20℃下搅拌30min。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(12-42％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的N-(1H-吲唑-5-基)-5-(2-(噁唑-2-基)吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(14.7mg，42.06umol，16.42％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.426min,m/z 345.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.04(br s,1H),9.09-8.85(m,1H),8.48(s,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.94(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.61-7.46(m,3H)。

合成实施例72的一般方法：

步骤1：4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯

向4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(3g，16.47mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(6.42g，32.94mmol，4.87mL)在MeCN(15mL)中的溶液中添加K₂CO₃(4.55g，32.94mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.5g，15.19mmol，92.22％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.47min,m/z296.3[M+H]⁺。

步骤2：2-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)乙酸

将4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.5g，15.19mmol)在HCl/二噁烷(30mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈白色固体的2-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)乙酸(4g，粗品)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LC-MS(ES⁺，方法A),0.33min,m/z 241.0[M+H]⁺。

步骤3：4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯

向2-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)乙酸(4g，16.65mmol)、丙-2-胺(1.97g，33.30mmol，2.86mL，2当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加HATU(9.50g，24.98mmol)和DIEA(10.76g，83.26mmol，14.50mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(6g，粗品)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.37min,m/z 282.0[M+H]⁺。

步骤4：2-[4-(肼羰基)-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺

向4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(3g，10.66mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加水合肼(5.1g，101.88mmol，4.95mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈白色固体的2-[4-(肼羰基)-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(1.5g，5.33mmol，50.00％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.25min,m/z 281.9[M+H]⁺。

步骤5：2-[4-[[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺

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向2-[4-(肼羰基)-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(300mg，1.07mmol)、N-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲酸苯酯(396.52mg，1.07mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加DIEA(413.49mg，3.20mmol，557.27uL)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在H₂O(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离有机相，经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到呈白色固体的2-[4-[[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(480mg，858.66umol，80.52％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.39min,m/z 559.1[M+H]⁺。

步骤6：2-[4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺

向2-[4-[[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(100mg，178.89umol)在DMF(1mL)中的溶液中添加TosCl(85.26mg，447.22umol)和TEA(54.30mg，536.66umol，74.70uL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含43-73％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的2-[4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(20mg，36.97umol，20.67％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.47min,m/z 541.1[M+H]⁺。

实施例72：2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺

将2-[4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(20mg，36.97umol，1当量)在HCl/二噁烷(4M，2mL)中的混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含22-52％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(10mg，21.37umol，57.82％收率，97.655％纯度)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.40min,m/z 457.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.45(s,1H),10.06-9.89(m,1H),8.12(s,1H),7.85-7.75(m,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(s,2H),3.96-3.83(m,4H),1.09(d,J＝6.4Hz,6H)。

合成实施例73的一般方法：

步骤1：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸苄酯

向4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸(2g，11.89mmol，1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(1.94g，5.95mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下将BnBr(2.03g，11.89mmol，1.41mL)添加到反应混合物中，并将混合物在25℃下搅拌10小时。将反应混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc(40mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈无色油状物的4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸苄酯(2g，7.74mmol，65.11％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.42min,m/z 259.1[M+H]⁺。

步骤2：4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸苄酯

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向4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸苄酯(1g，3.87mmol，1当量)、2-溴乙酸叔丁酯(1.51g，7.74mmol，1.14mL)在MeCN(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.07g，7.74mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈无色油状物的4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸苄酯(1.4g，3.76mmol，97.09％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.56min,m/z 372.9[M+H]⁺。

步骤3：4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸

将4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸苄酯(1.4g，3.76mmol)、Pd/C(500mg，10％纯度)在MeOH(20mL)中的混合物脱气并用Ar吹扫3次，然后将混合物在25℃下在H₂(15psi)气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸(1g，3.54mmol，94.23％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.41min,m/z 282.9[M+H]⁺。

步骤4：2-(4-氯羰基-2-甲氧基-苯氧基)乙酸叔丁酯

向4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸(1g，3.54mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加(COCl)₂(899.26mg，7.08mmol，620.18uL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的2-(4-氯羰基-2-甲氧基-苯氧基)乙酸叔丁酯(1g，3.33mmol，93.87％收率)。

步骤5：2-(4-碳异硫氰酰基-2-甲氧基-苯氧基)乙酸叔丁酯

向2-(4-氯羰基-2-甲氧基-苯氧基)乙酸叔丁酯(1g，3.33mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加硫氰酸钾(484.72mg，4.99mmol，484.72uL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到呈褐色固体的2-(4-碳异硫氰酰基-2-甲氧基-苯氧基)乙酸叔丁酯(1g，3.09mmol，93.00％收率)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LC-MS(ES⁺，方法A),0.48min,m/z 346.0[M+Na]⁺。

步骤6：2-[4-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲硫酰基-氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸叔丁酯

向2-(4-碳异硫氰酰基-2-甲氧基-苯氧基)乙酸叔丁酯(1g，3.09mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(700.57mg，2.78mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的2-[4-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲硫酰基氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸叔丁酯(1.2g，2.09mmol，80.00％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.58min,m/z 575.1[M+H]⁺。

步骤7：2-[4-[[(E)-N-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-C-甲基硫烷基-碳亚胺酰基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸叔丁酯

向2-[4-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲硫酰基氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸叔丁酯(900mg，1.57mmol，1当量)、MeI(1.11g，7.83mmol，487.14uL，5当量)在THF(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(432.59mg，3.13mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的2-[4-[[(E)-N-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-C-甲基硫烷基-碳亚胺酰基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸叔丁酯(900mg，1.53mmol，97.62％收率)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LC-MS(ES⁺，方法A),0.60min,m/z 589.2[M+H]⁺。

步骤8：2-(4-氯羰基-2-甲氧基-苯氧基)乙酸叔丁酯

向2-[4-[[(E)-N-(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-C-甲基硫烷基-碳亚胺酰基]氨基甲酰基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸叔丁酯(900mg，1.53mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NH₂OH.HCl(530.82mg，7.64mmol)和TEA(1.08g，10.69mmol，1.49mL)。将混合物在60℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的2-[4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸叔丁酯(290mg，521.57umol，34.14％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.8min,m/z 589.2[M+H]⁺。

步骤9：2-[4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸

将2-[4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸叔丁酯(240mg，431.65umol，1当量)在HCl/二噁烷(5mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的2-[4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸(180mg，粗品)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LC-MS(ES⁺，方法A),0.41min,m/z 415.9[M+H]⁺。

实施例73：2-[4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺

向2-[4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸(180mg，398.01umol，1当量，HCl)丙-2-胺(47.05mg，796.02umol，68.39uL)在DMF(1mL)中的溶液中添加PyBOP(414.24mg，796.02umol)和DIEA(257.20mg，1.99mmol，346.62uL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含19-49％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的2-[4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(10.9mg，21.07umol，5.29％收率，HCl盐)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.47min,m/z 456.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.40(s,1H),9.11(s,1H),8.10(s,1H),7.86(br d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.58-7.52(m,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(s,2H),3.89(m,4H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。

合成实施例74的一般方法：

步骤1：3,3-双(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮

在0℃下在氮气下向1-(3-硝基苯基)乙酮(5g，30.28mmol)和CS₂(5.07g，66.61mmol，4.03mL)在THF(60mL)中的溶液中添加t-BuOK(1M，66.61mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将MeI(21.49g，151.38mmol，9.42mL)添加到混合物中并将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的3,3-双(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(2g，7.43mmol，24.53％收率)。

步骤2：(Z)-3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮

将3,3-双(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(500mg，1.86mmol)、4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(467.28mg，1.86mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在120℃下搅拌36小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，然后在40℃下用DMF(3mL)研磨1小时并过滤，得到呈褐色固体的(Z)-3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-3-(甲硫基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(328mg，693.53umol，41.00％收率)。

步骤3：N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-硝基苯基)异噁唑-3-胺

在20℃下向(Z)-3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-3-甲基硫烷基-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(320mg，676.61umol)在EtOH(4mL)中的溶液中添加NH₂OH.HCl(188.07mg，2.71mmol)、KOH(151.85mg，2.71mmol)，并将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。然后将残余物在甲苯(4mL)中的溶液在110℃下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含54-84％MeCN的H₂O溶液)，得到呈褐色固体的N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-硝基苯基)异噁唑-3-胺(60mg，136.41umol，20.48％收率)。

步骤4：5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺

在20℃下向N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-5-(3-硝基苯基)异噁唑-3-胺(60mg，136.41umol)在EtOH(2mL)和H₂O(0.2mL)中的溶液中添加SnCl₂.2H₂O(61.56mg，272.82umol)，然后将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物溶解在水(20mL)中并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色油状物的5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺(55mg，134.19umol，98.37％收率)。

步骤5：5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺

在20℃下向5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺(55mg，134.19umol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(2.82g，24.76mmol，1.83mL)，然后将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，用含50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈褐色固体的5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺(20mg，61.40umol，45.75％收率)。

实施例74：N-(3-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)异噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在20℃下向5-(3-氨基苯基)-N-(4-氯-1H-吲唑-5-基)异噁唑-3-胺(15mg，46.05umol)在吡啶(0.1mL)中的溶液中添加1-甲基吡唑-4-甲酸(11.61mg，92.09umol)、EDCI(17.65mg，92.09umol)，并将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含25-55％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的N-(3-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)异噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.7mg，7.20umol，15.63％收率，93.37％纯度，FA盐)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.466min,m/z 434.2.[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.21(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.65 -7.50(m,3H),7.49-7.39(m,1H),5.70(s,1H),3.97(s,3H)。

合成实施例75的一般方法：

步骤1：2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙酸叔丁酯

向4-溴-2-氟-苯酚(10g，52.36mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(11.23g，57.59mmol，8.51mL)在MeCN(100mL)中的溶液中添加K₂CO₃(14.47g，104.71mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙酸叔丁酯(15.9g，52.11mmol，99.52％收率)。

步骤2：2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸叔丁酯

向2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙酸叔丁酯(1g，3.28mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(915.42mg，3.60mmol)、KOAc(643.26mg，6.55mmol)、Pd(dppf)Cl₂(239.79mg，327.72umol)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，用含0-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色油状物的2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙酸叔丁酯(1.15g，3.27mmol)。

步骤3：2-(2-氟-4-(3-碘-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯

向2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙酸叔丁酯(300mg，851.78umol)、3-碘-1H-吡唑(165.22mg，851.78umol)在MeCN(2mL)中的溶液中添加吡啶(134.75mg，1.70mmol)、硼酸(105.34mg，1.70mmol)和Cu(OAc)₂(232.07mg，1.28mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并浓缩母液，将残余物添加到水(80mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的2-[2-氟-4-(3-碘吡唑-1-基)苯氧基]乙酸叔丁酯(240mg，573.89umol，67.38％收率)。

步骤4：2-(4-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸叔丁酯

将2-[2-氟-4-(3-碘吡唑-1-基)苯氧基]乙酸叔丁酯(240mg，573.89umol)、4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(144.45mg，573.89umol)、Pd₂(dba)₃(52.55mg，57.39umol)、Xantphos(99.62mg，172.17umol)和Cs₂CO₃(373.97mg，1.15mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(含63-93％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的2-(4-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸叔丁酯(55mg，101.48umol，17.68％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.662min,m/z 542.3[M+H]⁺。

步骤5：2-(4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸

向2-(4-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸叔丁酯(55mg，101.48umol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色油状物的2-(4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸(40mg，99.56umol)。

实施例75：2-(4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)-N-异丙基乙酰胺

向2-(4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)乙酸(40mg，99.56umol)、丙-2-胺(5.88mg，99.56umol)在DMF(1mL)中的溶液中添加PyBOP(103.62mg，199.11umol)和DIEA(25.73mg，199.11umol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化(含30-60％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的2-[4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]吡唑-1-基]-2-氟-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(9.5mg，20.96umol，21.05％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.514min,m/z 443.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.20-8.12(m,1H),8.07-7.96(m,2H),7.90(d,J＝0.8Hz,1H),7.67(d,J＝11.6Hz,1H),7.51(s,2H),7.15(d,J＝1.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.54(s,2H),4.01-3.87(m,1H),1.09(s,6H)。

合成实施例76的一般方法：

步骤1：2-(7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸甲酯

向7-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(2g，9.34mmol)、2-溴乙酸甲酯(2.14g，14.01mmol，1.32mL)在MeCN(20mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.58g，18.69mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈褐色油状物的2-(7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸甲酯(5.3g，18.52mmol，99.13％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.46min,m/z 285.5[M+H]⁺。

步骤2：2-[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯

将2-(7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸甲酯(1g，3.50mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.33g，5.24mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(285.42mg，349.50umol)、KOAc(686.02mg，6.99mmol，2当量)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的2-[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯(2.3g，6.90mmol，98.76％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.48min,m/z 333.6[M+H]⁺。

步骤3：2-[7-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯

向2-[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯(1g，3.00mmol)、3-碘-4-甲基-1H-吡唑(561.85mg，2.70mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加Py(356.11mg，4.50mmol，363.37uL)和Cu(OAc)₂(1.09g，6.00mmol)、4A MS(500mg，3.00mmol)和硼酸(371.16mg，6.00mmol)。将混合物在60℃下在O₂(15psi)下搅拌12小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，并通过制备型HPLC纯化(含50-80％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的2-[7-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯(220mg，532.42umol，17.74％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.50min,m/z 413.5[M+H]⁺。

步骤4：2-[7-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯

将2-[7-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯(200mg，484.02umol，1当量)、4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(121.83mg，484.02umol，1当量)、Pd₂(dba)₃(22.16mg，24.20umol)、Xantphos(28.01mg，48.40umol)和Cs₂CO₃(315.40mg，968.03umol)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，用含30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈褐色固体的2-[7-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯(50mg，93.11umol，19.24％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.58min,m/z537.1[M+H]⁺。

实施例76：2-[7-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯

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将2-[7-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯(25mg，46.55umol，1当量)在HCl/二噁烷(1mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含50-80％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的2-[7-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲酯(19.2mg，41.89umol，89.98％收率，98.805％纯度)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.50min,m/z 452.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.16(s,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.10-7.01(m,3H),6.65-6.57(m,1H),4.26-4.19(m,4H),3.65(s,3H),3.46-3.40(m,2H),1.97(s,3H)。

合成实施例77的一般方法：

步骤1：2-(7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-异丙基-乙酰胺

向7-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(2g，9.34mmol)、2-溴-N-异丙基-乙酰胺(2.52g，14.01mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.58g，18.69mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的2-(7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-异丙基-乙酰胺(2g，6.39mmol，68.35％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.42min,m/z 315.0[M+H]⁺。

步骤2：N-异丙基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺

/>

将2-(7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-异丙基-乙酰胺(2g，6.39mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.43g，9.58mmol)、KOAc(1.25g，12.77mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(521.50mg，638.59umol)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌12小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色油状物的N-异丙基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺(2g，5.55mmol，86.94％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.44min,m/z 361.0[M+H]⁺。

步骤3：2-[7-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-异丙基-乙酰胺

向N-异丙基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酰胺(2g，5.55mmol)、3-碘-4-甲基-1H-吡唑(1.04g，5.00mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加Cu(OAc)₂(2.02g，11.10mmol)和吡啶(658.70mg，8.33mmol，672.14uL)、4A MS(1g，5.55mmol)、硼酸(686.51mg，11.10mmol)。将混合物在60℃下在O₂(15psi)下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-75％EtOAc的石油醚溶液洗脱，并通过制备型HPLC纯化(含10-20％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的2-[7-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-异丙基-乙酰胺(330mg，749.53umol，13.50％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.49min,m/z 440.7[M+H]⁺。

步骤4：2-[7-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-异丙基-乙酰胺

将2-[7-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-异丙基-乙酰胺(100mg，227.13umol)、4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(57.17mg，227.13umol)、4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(57.17mg，227.13umol)、Pd₂(dba)₃(20.80mg，22.71umol)、Xantphos(13.14mg，22.71umol)和Cs₂CO₃(148.01mg，454.26umol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，用含0-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的2-[7-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-异丙基-乙酰胺(60mg，106.37umol，46.83％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.54min,m/z564.2[M+H]⁺。

实施例77：2-[7-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-异丙基-乙酰胺

在25℃下向2-[7-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-异丙基-乙酰胺(60mg，106.37umol)在HCl/二噁烷(2mL)中的溶液，搅拌DCM(2mL)0.5小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含35-65％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的2-[7-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-异丙基-乙酰胺(18.3mg，36.98umol，34.76％收率，96.977％纯度)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.48min,m/z479.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.16(s,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,3H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.92-3.84(m,1H),3.81(s,2H),3.43(s,2H),1.96(s,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,6H)。

合成实施例78-82的一般路线：

步骤1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯

/>

将6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(5g，16.02mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.10g，24.02mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1.31g，1.60mmol)、KOAc(3.14g，32.03mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(3.3g，9.19mmol，57.35％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.79min,m/z 385.4[M+H]⁺。

步骤2：6-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯

向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(3g，8.35mmol)、3-碘-4-甲基-1H-吡唑(1.74g，8.35mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中添加Cu(OAc)₂(2.28g，12.53mmol)和4A MS(1.5g)、吡啶(1.32g，16.70mmol，1.35mL)、硼酸(1.03g，16.70mmol)。将混合物在60℃下在O₂(15Psi)下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，去除4A MS。减压浓缩残余物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-23％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈无色油状物的6-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.8g，4.10mmol，49.07％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.61min,m/z 439.9[M+H]⁺。

步骤3：6-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯

将6-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.14mmol)、4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(257.85mg，1.02mmol)、Pd₂(dba)₃(52.11mg，56.91umol)、Xantphos(65.86mg，113.82umol)和Cs₂CO₃(741.70mg，2.28mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-23％EtOAc的石油醚洗脱并通过制备型HPLC纯化(含80-100％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的6-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(400mg，710.37umol，31.21％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.57min,m/z563.2[M+H]⁺。

步骤4：4-氯-N-[4-甲基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺

将6-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(290mg，515.02umol)在HCl/二噁烷(5mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的4-氯-N-[4-甲基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺(250mg，HCl盐)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.48min,m/z 379.0[M+H]⁺。

一般方法E：

实施例78：6-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺

向4-氯-N-(4-甲基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-5-胺(170mg，448.72umol)和2-异氰酸根合丙烷(2-isocyanatopropane)(381.88mg，4.49mmol，439.95uL)在DCM(2mL)中的溶液中添加DIEA(173.98mg，1.35mmol，234.48uL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将残余物通过制备型HPLC纯化(含40-70％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的(6-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-N-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰胺(30mg，64.66umol，14.41％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.585min,m/z 464.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.19(s,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.19-7.16(m,2H),6.22(d,J＝7.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.86-3.70(m,1H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.80(t,J＝5.6Hz,2H),2.01(s,4H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)。

一般方法F：

实施例79：[6-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环丙基-甲酮

向4-氯-N-[4-甲基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺(30mg，72.23umol，HCl盐)、环丙烷甲酸(6.22mg，72.23umol，5.71uL)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加PyBOP(75.18mg，144.47umol)和DIEA(46.68mg，361.17umol，62.91uL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。然后向粗品在MeOH(1mL)中的溶液中添加K₂CO₃(20mg)。将混合物在25℃下搅拌2小时。2小时后将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含48-78％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的[6-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环丙基-甲酮(9.4mg，20.13umol，27.87％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.48min,m/z 447.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.18(s,1H),8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,2H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.17(s,1H),4.88(s,1H),4.59(s,1H),3.91(s,1H),3.69(s,1H),2.94(s,1H),2.80(s,1H),2.10-2.03(m,1H),2.00(s,3H),0.78-0.71(m,4H)。

一般方法G：

实施例80：1-[6-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙-1-酮

向4-氯-N-[4-甲基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺(30mg，72.23umol，HCl盐)、2-甲基丙酰氯(7.70mg，72.23umol，7.55uL)在MeCN(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(46.68mg，361.17umol，62.91uL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。然后向残余物在MeOH(1mL)中的溶液中添加K₂CO₃(20mg)。将混合物在25℃下搅拌2小时。2小时后将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含50-80％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的1-[6-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙-1-酮(10.4mg，22.82umol，31.59％收率，98.501％纯度)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.49min,m/z 448.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.19(s,1H),8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.38(m,3H),7.31-7.23(m,1H),7.18(s,1H),4.70(s,1H),4.60(s,1H),3.80-3.63(m,2H),3.02-2.87(m,2H),2.80(s,1H),2.01(s,3H),1.11-0.95(m,6H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表19中给出。

/>

合成实施例83的方法：

步骤1：6-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3g，13.27mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加Boc₂O(3.19g，14.60mmol)和DMAP(243.18mg，1.99mmol)，将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到呈白色固体的6-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.2g，12.88mmol，97％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.46min,m/z 271.9[M-56]⁺。

步骤2：1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

在25℃下在N₂下向6-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.2g，12.88mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.92g，15.45mmol)在二噁烷(45mL)中的混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl₂(942.15mg，1.29mmol)、AcOK(2.53g，25.75mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到呈白色固体的1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.6g，6.97mmol，54％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.50min,m/z 317.9[M-56]⁺。

步骤3：6-(3-碘-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(800mg，2.14mmol)和3-碘-4-甲基-1H-吡唑(490.39mg，2.36mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加吡啶(339.08mg，4.29mmol)和Cu(OAc)₂(583.95mg，3.22mmol)及4A-MS(100mg，2.14mmol)和硼酸(265.06mg，4.29mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含56％-86％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的6-(3-碘-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(240mg，529.48umol，25％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.51min,m/z 454.0[M+H]⁺。

步骤4：6-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

在25℃下在N2下向6-(3-碘-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，220.62umol)和4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(55.53mg，220.62umol)在二噁烷(1mL)中的混合物中一次性添加Xantphos(25.53mg，44.12umol)、Cs₂CO₃(143.76mg，441.24umol)和Pd₂(dba)₃(20.20mg，22.06umol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体的6-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，136.90umol，62％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.57min,m/z 577.3[M+H]⁺。

实施例83：6-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向6-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，136.90umol)在DCM(2mL)中的混合物中一次性添加HCl/二噁烷(4M，342.24uL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物以去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(含31％-61％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的6-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(26.4mg，66.53umol，49％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.40min,m/z393.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.22(s,1H)8.29(s,1H)8.01(s,1H)7.82-7.87(m,2H)7.79(d,J＝8.8Hz,1H)7.59-7.65(m,2H)7.49(d,J＝8.8Hz,1H)7.29(s,1H)3.36-3.40(m,2H)2.93(t,J＝6.4Hz,2H)2.03(s,3H)。

合成实施例84的一般路线：

步骤1：6-溴-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮

在25℃下向6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(2g，8.85mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(1.77g，44.23mmol，60％纯度)1小时，然后向混合物中添加1-溴-2-甲基-丙烷(2.42g，17.69mmol，1.92mL)、KI(5.87g，35.39mmol)。将混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭并用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的6-溴-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(2g，7.09mmol，80.12％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.467min,m/z 283.8[M+H]⁺。

步骤2：2-异丁基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮

将6-溴-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(1g，3.54mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.35g，5.32mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(289.41mg，354.39umol)和KOAc(695.61mg，7.09mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的2-异丁基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(1g，3.04mmol，85.71％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.517min,m/z 330.0[M+H]⁺。

步骤3：6-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮

向2-异丁基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(200mg，607.46umol)和3-碘-4-甲基-1H-吡唑(113.72mg，546.71umol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加Py(72.07mg，911.19umol，73.55uL)、Cu(OAc)2(220.67mg，1.21mmol)、4A MS(100mg)和硼酸(75.12mg，1.21mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含55-85％MeCN的H₂O溶液)，得到呈无色固体的6-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(40mg，97.74umol，16.09％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.543min,m/z 410.0[M+H]⁺。

步骤4：6-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮

将6-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(100mg，244.34umol，1当量)、4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(61.50mg，244.34umol)、Pd₂(dba)₃(11.19mg，12.22umol)、Xantphos(14.14mg，24.43umol)和Cs₂CO₃(159.22mg，488.68umol)在二噁烷(4mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，用含50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈红色固体的6-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(40mg，75.04umol，30.71％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.612min,m/z 533.3[M+H]⁺。

实施例84：6-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮

将6-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(40mg，75.04umol)在HCl/二噁烷(4M，3mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含50-80％MeCN的H₂O溶液)，得到呈粉色固体的6-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-异丁基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(8.5mg，17.42umol，23.21％收率，92％纯度)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.52min,m/z 449.1[M+H]⁺。¹H 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.68-7.57(m,2H),7.49(br d,J＝9.2Hz,1H),7.30(s,1H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),3.29(d,J＝7.6Hz,2H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.11-1.92(m,4H),0.88(d,J＝6.8Hz,6H)。

合成实施例85-89的一般路线：

步骤1：4-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

向(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(2g，9.52mmol，1当量)和3-碘-4-甲基-1H-吡唑(1.98g，9.52mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加Py(1.51g，19.05mmol，1.54mL，2当量)、4A MS(1g，3.66mmol)、Cu(OAc)₂(2.59g，14.29mmol，1.5当量)和硼酸(1.18g，19.05mmol，2当量)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤去除4A MS并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，并通过制备型HPLC纯化(含50％-80％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的4-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.6g，4.30mmol，45.14％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.50min,m/z 373.0[M+H]⁺。

步骤2：4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

将4-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(800mg，2.15mmol)、4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(703.41mg，2.79mmol)、Pd₂(dba)₃(196.85mg，214.96umol)、Xantphos(248.76mg，429.93umol)和Cs₂CO₃(1.40g，4.30mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含25-33％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.07g，2.16mmol)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.58min,m/z 496.1[M+H]⁺。

步骤3：4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸

向4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.07g，2.16mmol)在THF(10mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(271.60mg，6.47mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈蓝色固体的4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸(800mg，1.66mmol，76.94％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.53min,m/z482.2[M+H]⁺。

步骤4：4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸

向4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸(800mg，1.66mmol)在HCl/二噁烷(4M，10mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈绿色固体的4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸(700mg，1.61mmol，97.10％收率，HCl盐)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.45min,m/z 398.0[M+H]⁺。

实施例85：4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺

向4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸(80mg，201.10umol)、丙-2-胺(13.08mg，221.21umol)在DMF(1mL)中的溶液中添加pybop(209.30mg，402.20umol)和DIEA(51.98mg，402.20umol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化(含45％-75％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺(15.1mg，33.47umol，17％收率)。LC-MS(ES+，方法A),0.59min,m/z 439.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.42-12.98(m,1H),8.36(s,1H),8.01(s,1H),7.86-7.78(m,2H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),4.06(d,J＝6.8,13.7Hz,1H),3.96(s,3H),2.01(s,3H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表20中给出。

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合成中间体1-3的一般路线：

步骤1：2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯

将4-溴-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(5g，20.40mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.22g，24.48mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl₂(746.43mg，1.02mmol，0.05当量)、KOAc(6.01g，61.21mmol，3当量)在二噁烷(50mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-9％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色油状物的2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.9g，20.20mmol，98.99％收率)。

步骤2：4-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

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向2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.8g，19.85mmol，1当量)和3-碘-4-甲基-1H-吡唑(4.13g，19.85mmol，1当量)在THF(50mL)中的溶液中添加Py(3.14g，39.71mmol，3.20mL，2当量)和4A MS(2.5g，3.66mmol)、Cu(OAc)₂(5.41g，29.78mmol，1.5当量)和硼酸(2.46g，39.71mmol，2当量)。将混合物在60℃下在O₂气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相MPLC(FA条件)纯化，得到呈黄色固体的4-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.5g，12.09mmol，60.90％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.50min,m/z 373.0[M+H]⁺。

中间体1：4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

将4-(3-碘-4-甲基-吡唑-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.3g，6.18mmol，1当量)、4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(2.02g，8.03mmol，1.3当量)、Pd₂(dba)₃(565.93mg，618.02umol，0.1当量)、Xantphos(715.19mg，1.24mmol，0.2当量)和Cs₂CO₃(4.03g，12.36mmol，2当量)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈褐色固体的4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.1g，4.23mmol，68.51％收率)。LC-MS(ES+，方法A),0.55min,m/z 496.2[M+H]⁺。

中间体2：4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸

向4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.1g，4.23mmol，1当量)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(888.42mg，21.17mmol，5当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用HCl(1N，20mL)稀释并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色固体的4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸(2g，4.15mmol，98.01％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.59min,m/z482.2[M+H]⁺。

中间体3：4-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,2-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

向4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸(1.3g，2.70mmol，1当量)和N-甲氧基甲胺(526.25mg，5.39mmol，2当量，HCl)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.54g，4.05mmol，1.5当量)和DIEA(1.74g，13.49mmol，2.35mL，5当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-70％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈褐色油状物的4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-N,2-二甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(1.3g，2.48mmol,91.80％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.54min,m/z 525.3[M+H]⁺。

合成中间体4的一般路线：

中间体4：4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺

向4-溴苯胺(5g，29.07mmol，1当量)和1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(8.89g，31.97mmol，1.1当量)在二噁烷(50mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1.19g，1.45mmol，0.05当量)和Na₂CO₃(6.16g，58.13mmol，2当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺(3.3g，13.56mmol，46.66％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.250min,m/z 244.2[M+H]⁺。

合成中间体5的一般路线：

中间体5：6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺

向6-氯吡啶-3-胺(5g，38.89mmol，1当量)和1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(10.82g，38.89mmol，1当量)在二噁烷(50mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(8.24g，77.79mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1.59g，1.94mmol，0.05当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的6-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)吡啶-3-胺(6.8g，27.84mmol，71.57％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.237min,m/z 245.2[M+H]⁺。

合成中间体6的一般路线：

中间体6：2-氯-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺

向4-溴-2-氯-苯胺(5g，24.22mmol，1当量)和1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(8.08g，29.06mmol，1.2当量)在二噁烷(50mL)和H₂O(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1.98g，2.42mmol，0.1当量)和Na₂CO₃(5.13g，48.43mmol，2当量)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，用含0-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的2-氯-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺(4.5g，16.20mmol，66.90％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.452min,m/z 278.1[M+H]⁺。

合成中间体7和8的一般路线：

中间体7：1-(6-氯吡啶-2-基)-3-碘-1H-吲唑

将3-碘-1H-吲唑(0.2g，819.56umo)、2,6-二氯吡啶(130mg，819.56umol)和Cs₂CO₃(534mg，1.64mmol)在DMF(5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配。分离有机相，用盐水(20mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，用含20-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的1-(6-氯吡啶-2-基)-3-碘-1H-吲唑(0.25g，611.71μmol，75％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.87min,m/z 355.8[M+H]⁺。

中间体8：1-(6-氯吡啶-2-基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺

在室温下向1-(6-氯吡啶-2-基)-3-碘-1H-吲唑(240mg，674.99μmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(147mg，674.99μmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中添加Xantphos(78mg，135.00μmol)和Pd₂(dba)₃(62mg，67.50μmol)和Cs₂CO₃(440mg，1.35mmol)。将反应抽空，用氮气吹扫并在100℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温并真空去除溶剂。将残余物在H₂O(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空去除溶剂。将残余物装载到二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用含0-33％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的1-(6-氯吡啶-2-基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(220mg，494.48μmol，73％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.80min,m/z 445.3[M+H]⁺。

合成中间体9的一般方法：

步骤1：5-溴-4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑

向5-溴-4-氟-1H-吲唑(2g，9.30mmol，1当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(2.35g，27.90mmol，2.55mL，3当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加TsOH.H₂O(176.93mg，930.14umol，0.1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。减压浓缩该混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的5-溴-4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(2.6g，8.69mmol，93.44％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.459min,m/z 299.1[M+H]⁺。

步骤2：N-(4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-1,1-二苯基-甲亚胺

将5-溴-4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(700mg，2.34mmol，1当量)、二苯基甲亚胺(636.14mg，3.51mmol，589.02uL，1.5当量)、Pd₂(dba)₃(107.14mg，117.00umol，0.05当量)、Xantphos(135.40mg，234.01umol，0.1当量)和Cs₂CO₃(762.43mg，2.34mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌1小时。减压浓缩该混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的N-(4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-1,1-二苯基-甲亚胺(900mg，2.25mmol，96.28％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.555min,m/z400.1[M+H]⁺。

中间体9：4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺：向N-(4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-1,1-二苯基-甲亚胺(900mg，2.25mmol，1当量)在MeOH(1mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(1.57mg，22.53umol，0.01当量)和乙酸钠(2.22mg，27.04umol，0.012当量)。将该混合物在20℃下搅拌30min。减压浓缩该混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(520mg，2.21mmol，98.10％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.257min,m/z 236.1[M+H]⁺。

合成中间体10的一般方法：

步骤1：6-氟-5-硝基-1H-吲唑

在0℃下向6-氟-1H-吲唑(4g，29.38mmol，1当量)在H₂SO₄(44mL)中的溶液中添加KNO₃(3.56g，35.21mmol，1.20当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化，用EtOAc(50mL*3)萃取，用盐水洗涤并将有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，然后减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的6-氟-5-硝基-1H-吲唑(2.2g，11.04mmol，37.58％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.299min,m/z 182.1[M+H]⁺。

步骤2：6-氟-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑

向6-氟-5-硝基-1H-吲唑(1g，5.52mmol，1当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.39g，16.56mmol，1.51mL，3当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加TsOH.H₂O(105.02mg，552.11umol，0.1当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。减压浓缩该混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的6-氟-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.1g，4.15mmol，75.12％收率)。

中间体10：6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺

将6-氟-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1g，3.77mmol，1当量)、Pd/C(0.1g，10％纯度)、H₂(1.00当量)和MeOH(10mL)的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在25℃下在H₂气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(880mg，3.74mmol，99.22％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.254min,m/z236.2[M+H]⁺。

合成中间体11的一般方法：

步骤1：7-氟-5-硝基-1H-吲唑

在0℃下向7-氟-1H-吲唑(2g，14.69mmol，1当量)在H₂SO₄(44mL)中的溶液中添加KNO₃(1.54g，15.23mmol，1.04当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化，用EtOAc(50mL*3)萃取，用盐水洗涤并将有机层经无水Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，然后减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的7-氟-5-硝基-1H-吲唑(2.5g，13.80mmol，93.95％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.302min,m/z 182.1[M+H]⁺。

步骤2：7-氟-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑

向7-氟-5-硝基-1H-吲唑(2.2g，12.15mmol，1当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(3.07g，36.44mmol，3.33mL，3当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加TsOH.H₂O(231.04mg，1.21umol，0.1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。减压浓缩该混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的7-氟-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(2.8g，10.56mmol，86.91％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.312min,m/z 266.1[M+H]⁺。

中间体11：7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺

将7-氟-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(100mg，377.02umol，1当量)、Pd/C(0.01g，10％纯度)、H₂(7.54mmol)在MeOH(20mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在25℃下在H₂气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(80mg，340.05umol，90.20％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.337min,m/z 236.1[M+H]⁺。

合成中间体12的一般方法：

步骤1：5-溴-3-氟-1H-吲唑

向5-溴-1H-吲唑(2g，10.15mmol，1当量)和1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷二-四氟硼酸盐(7.19g，20.30mmol，2当量)在AcOH(30mL)中的溶液中添加MeCN(300mL)。将混合物在80℃下搅拌12小时。减压浓缩该混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的5-溴-3-氟-1H-吲唑(2g，9.30mmol，91.63％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.410min,m/z 214.9[M+H]⁺。

步骤2：5-溴-3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑

向5-溴-3-氟-1H-吲唑(1.2g，5.58mmol，1当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.41g，16.74mmol，1.53mL，3当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加TsOH.H₂O(106.16mg，558.08umol，0.1当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。减压浓缩该混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的5-溴-3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.3g，4.35mmol，77.87％收率)。

步骤3：N-(3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯

将5-溴-3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(500mg，1.67mmol，1当量)、氨基甲酸苄酯(757.99mg，5.01mmol，3当量)、Pd₂(dba)₃(76.53mg，83.57umol，0.05当量)、Xantphos(96.71mg，167.15umol，0.1当量)和Cs₂CO₃(544.60mg，1.67mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的N-(3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯(350mg，947.51umol，56.69％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.504min,m/z369.2[M+H]⁺。

中间体12：3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺

将N-(3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯(300mg，812.15umol，1当量)、Pd/C(0.03g，10％纯度)在MeOH(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在25℃下在H₂气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(150mg，637.60umol，78.51％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.271min,m/z 236.1[M+H]⁺。

合成实施例90-116的一般方法：

一般方法A：

步骤1：4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酰胺

向4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸(1.2g，2.49mmol，1当量)和1-甲基吡唑-4-胺(290.19mg，2.99mmol，1.2当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加DIPEA(1.61g，12.45mmol，2.17mL，5当量)和HATU(1.14g，2.99mmol，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含56-86％MeCN的H₂O溶液)，得到呈褐色固体的4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酰胺(1.2g，2.14mmol，85.90％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.52min,m/z561.4[M+H]⁺。

实施例90：4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酰胺

将4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酰胺(1.2g，2.14mmol，1当量)在HCl/二噁烷(15mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将粗产物在25℃下用MeOH研磨30min，得到呈绿色固体的4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酰胺(796.3mg，1.52mmol，71.03％收率，98％纯度，HCl)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.47min,m/z477.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝13.22(br s,1H),9.92(s,1H),8.39(s,1H),8.02(s,2H),7.83-7.72(m,2H),7.57(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.31(m,3H),3.99(s,3H),3.81(s,3H),2.02(s,3H)。

一般方法B：

步骤1：4-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺

在0℃下向嘧啶-4-胺(95.88mg，1.01mmol，5当量)在甲苯(1mL)中的溶液中滴加AlMe₃(2M，504.08uL，5当量)。添加后，将混合物在25℃下搅拌2小时，然后在25℃下滴加含4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(100mg，201.63umol，1当量)的甲苯(1mL)溶液。将所得混合物在80℃下搅拌14小时。将反应混合物用水(2mL)稀释，并用EtOAc(2mL*3)萃取。合并萃取物，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-嘧啶-4-基-苯甲酰胺(100mg，178.89umol，88.72％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.54min,m/z 559.5[M+H]⁺。

实施例91：4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺

将4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-嘧啶-4-基-苯甲酰胺(50mg，89.44umol，1当量)在HCl/二噁烷(1mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤饼。将粗产物在25℃下用MeOH(3mL)研磨1小时，然后过滤并将滤饼真空浓缩，得到呈黄色固体的4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-嘧啶-4-基-苯甲酰胺(14.1mg，24.91umol，27.85％收率，90.336％纯度，HCl)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.48min,m/z 475.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.29-13.21(m,1H),10.60(s,1H),8.91(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.52-7.41(m,4H),4.08(s,3H),2.04(s,3H)。

一般方法C：

步骤1：4-(3-((4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基噁唑-2-基)苯甲酰胺

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向4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸(200mg，415.00umol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加TBTU(266.50mg，830.00umol，2当量)、4-甲基噁唑-2-胺(81.43mg，830.00umol，2当量)和DIEA(160.91mg，1.24mmol，216.86uL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-(4-甲基噁唑-2-基)苯甲酰胺(50mg，88.97umol，21.44％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.51min,m/z 562.3[M+H]⁺。

实施例92：4-(3-((4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基噁唑-2-基)苯甲酰胺

将4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-(4-甲基噁唑-2-基)苯甲酰胺(50mg，88.97umol，1当量)在HCl/二噁烷(5mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过反相MPLC(TFA条件)纯化，得到呈黄色固体的4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-N-(4-甲基噁唑-2-基)苯甲酰胺(6.1mg，9.44umol，10.61％收率，91.625％纯度，TFA)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.45min,m/z478.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝13.23(s,1H),10.71(s,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.76(dd,J＝5.2,8.8Hz,2H),7.61(d,J＝0.8Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),3.96(s,3H),2.11-1.95(m,6H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表21中给出。

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合成实施例117-120的一般路线：

步骤1：[4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯基-(1-甲基吡唑-4-基)甲酮

将4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-N,2-二甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(100mg，190.48umol，1当量)、4-碘-1-甲基-吡唑(158.48mg，761.91umol，4当量)、i-PrMgBr(2M，476.19uL，5当量)在THF(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在-78℃在N₂气氛下搅拌2小时。将反应混合物用水10mL稀释并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的[4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯基]-(1-甲基吡唑-4-基)甲酮(100mg，183.14umol，96.15％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.54min,m/z 546.2[M+H]⁺。

实例117：[4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯基]-(1-甲基吡唑-4-基)甲酮

将[4-[3-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯基]-(1-甲基吡唑-4-基)甲酮(100mg，183.14umol，1当量)在HCl/二噁烷(2mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含35-65％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的[4-[3-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-4-甲基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯基]-(1-甲基吡唑-4-基)甲酮(9.4mg，19.35umol，10.57％收率，95.083％纯度)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.42min,m/z 462.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.14(d,J＝0.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.53-7.45(m,3H),7.37(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),2.13(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表22中给出。

合成实施例121的一般方法：

步骤1：4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯

步骤2：2-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)乙酸

步骤4：2-[4-(肼羰基)-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺

步骤5：N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[[[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰胺

向2-[4-(肼羰基)-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(500mg，1.78mmol，1当量)和N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]氨基甲酸苯酯(646.87mg，1.78mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加DIEA(690.14mg，5.34mmol，930.11uL，3当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含25-55％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[[[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰胺(400mg，726.47umol，40.81％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.40min,m/z 551.2[M+H]⁺。

步骤6：N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[5-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺基]-1,3,4-噁二唑-2-基]苯氧基]乙酰胺

向N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[[[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]氨甲酰基氨基]氨甲酰基]苯氧基]乙酰胺(350.00mg，635.66umol，1当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加TosCl(302.97mg，1.59mmol，2.5当量)和TEA(321.61mg，3.18mmol，442.38uL，5当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到呈黄色固体的N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[5-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺基]-1,3,4-噁二唑-2-基]苯氧基]乙酰胺(300mg，563.29umol，88.61％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.44min,m/z533.3[M+H]⁺。

实施例121：N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[5-[4-(1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1,3,4-噁二唑-2-基]苯氧基]乙酰胺

将N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[5-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺基]-1,3,4-噁二唑-2-基]苯氧基]乙酰胺(150mg，281.64umol，1当量)在HCl/二噁烷(5mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含10-40％MeCN的H₂O溶液)，得到呈灰白色固体的N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[5-[4-(1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1,3,4-噁二唑-2-基]苯氧基]乙酰胺(87.6mg，189.25umol，67.20％收率，96.89％纯度)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.39min,m/z 449.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.08(s,2H),7.67-7.58(m,5H),7.55(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(s,2H),4.16-4.05(m,1H),4.01(s,3H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H)。

合成实施例122-125的一般方法：

步骤1：2-氯-6-(3-碘-1H-吡唑-1-基)吡啶

向3-碘-1H-吡唑(1g，5.16mmol，1当量)和2,6-二氯吡啶(991.82mg，6.70mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(5.04g，15.47mmol，3当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(100ml)中，过滤并真空浓缩固体，得到残余物。将残余物在25℃下用MeOH研磨60min，得到呈白色固体的2-氯-6-(3-碘吡唑-1-基)吡啶(2.7g，8.84mmol，85.72％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.488min,m/z 305.9[M+H]⁺。

步骤2：N-(1-(6-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺

将2-氯-6-(3-碘吡唑-1-基)吡啶(300mg，981.99umol，1当量)、1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-胺(213.35mg，981.99umol，1当量)、Pd₂(dba)₃(89.92mg，98.20umol，0.1当量)、Xantphos(113.64mg，196.40umol，0.2当量)和Cs₂CO₃(639.90mg，1.96mmol，2当量)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含55-85％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的N-[1-(6-氯-2-吡啶基)吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(140mg，354.56umol，36.11％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.533min,m/z395.1[M+H]⁺。

步骤3：1-甲基-N-(6-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将N-[1-(6-氯-2-吡啶基)吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(140mg，354.56umol，1当量)、1-甲基吡唑-4-甲酰胺(48.80mg，390.01umol，1.1当量)、Pd₂(dba)₃(32.47mg，35.46umol，0.1当量)、Xantphos(41.03mg，70.91umol，0.2当量)和Cs₂CO₃(231.04mg，709.12umol，2当量)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(EtOAc)，得到呈黄色固体的1-甲基-N-[6-[3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吡唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺(150mg，310.22umol，87.50％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.568min,m/z 498.3[M+H]⁺。

实施例122：N-(6-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

将1-甲基-N-[6-[3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吡唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺(150mg，310.22umol，1当量)在HCl/二噁烷(4M，4mL)中的混合物在25℃下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将粗产物在25℃下用EtOAc和MeOH研磨30min，得到呈黄色固体的N-[6-[3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(107.7mg，240.15umol，77.41％收率，97.191％纯度，HCl)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.395min,m/z 400.1[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.32(s,1H),8.48(s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.20-8.13(m,2H),8.02-7.93(m,3H),7.61-7.53(m,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.18(d,J＝2.8Hz,1H),3.90(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表23中给出。

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合成实施例126-128的一般方法：

步骤1：4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺与1-(6-氯-2-吡啶基)-3-碘-吲唑的偶联

向4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺(300mg，1.23mmol，1当量)和1-(6-氯-2-吡啶基)-3-碘-吲唑(438.42mg，1.23mmol，1当量)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(803.49mg，2.47mmol，2当量)、Pd₂(dba)₃(35.45mg，61.65umol，0.05当量)和Xantphos(71.35mg，123.30umol，0.1当量)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含80-100％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的1-(6-氯-2-吡啶基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吲唑-3-胺(300mg，637.01umol，51.66％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.755min,m/z 471.1[M+H]⁺。

步骤2：1-甲基-N-(6-(3-((4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向1-(6-氯-2-吡啶基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吲唑-3-胺(50mg，106.17umol，1当量)和1-甲基吡唑-4-甲酰胺(19.93mg，159.25umol，1.5当量)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加Pd₂(dba)₃(3.05mg，5.31umol，0.05当量)及Xantphos(6.14mg，10.62umol，0.1当量)和Cs₂CO₃(69.18mg，212.34umol，2当量)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到呈黄色固体的1-甲基-N-[6-[3-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺(30mg，53.61umol，50.49％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.530min,m/z 560.3[M+H]⁺。

实施例126：N-(6-(3-((6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

将1-甲基-N-[6-[3-[[6-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺(40mg，71.35umol，1当量)在HCl/二噁烷(4M，1mL)中的混合物在25℃下在N₂气氛下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含13-43％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的1-甲基-N-[6-[3-[[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺(2.3mg，4.10umol，5.74％收率，93.1％纯度，FA)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.445min,m/z 477.3[M+H]⁺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.33(s,1H),9.68-9.59(m,1H),9.18-9.11(m,1H),9.07-8.99(m,1H),8.51(s,1H),8.34(d,J＝6.4Hz,2H),8.23-8.04(m,4H),7.99-7.86(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表24中给出。

合成实施例129-131的一般方法：

步骤1：3-碘-1-(3-硝基苯基)吲唑

将3-碘-1H-吲唑(5g，20.49mmol，1当量)、(3-硝基苯基)硼酸(3.42g，20.49mmol，1当量)、Cu(OAc)₂(7.44g，40.98mmol，2当量)、Py(2.43g，30.73mmol，2.48mL，1.5当量)和4AMS(2.5g，1.00当量)、硼酸(2.53g，40.98mmol，2当量)在MeCN(50mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在60℃下在N₂气氛下搅拌16小时。过滤反应混合物以去除4A MS。减压浓缩残余物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-17％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的3-碘-1-(3-硝基苯基)吲唑(2.5g，6.85mmol，33.42％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.56min,m/z 365.9[M+H]⁺。

步骤2：1-(3-硝基苯基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吲唑-3-胺

将3-碘-1-(3-硝基苯基)吲唑(500mg，1.37mmol，1当量)、4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺(333.18mg，1.37mmol，1当量)、Pd₂(dba)₃(125.40mg，136.94umol，0.1当量)、Xantphos(79.24mg，136.94umol，0.1当量)和Cs₂CO₃(892.35mg，2.74mmol，2当量)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈褐色油状物的1-(3-硝基苯基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吲唑-3-胺(500mg，1.04mmol，75.99％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.58min,m/z481.0[M+H]⁺。

步骤3：1-(3-氨基苯基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吲唑-3-胺

向1-(3-硝基苯基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吲唑-3-胺(200mg，416.22umol，1当量)在EtOH(2mL)和H₂O(0.2mL)中的溶液中添加Fe(116.22mg，2.08mmol，5当量)和NH₄Cl(111.32mg，2.08mmol，5当量)。将混合物在60℃下搅拌16小时。过滤反应混合物以去除不溶物并真空浓缩滤液，得到残余物。将残余物用H₂O10mL稀释并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈褐色固体的粗产物1-(3-氨基苯基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吲唑-3-胺(180mg，粗产物)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.51min,m/z 451.4[M+H]⁺。

步骤4：1-甲基-N-[3-[3-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺基]吲唑-1-基]苯基]吡唑-4-甲酰胺

向1-(3-氨基苯基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吲唑-3-胺(180mg，399.53umol，1当量)和1-甲基吡唑-4-甲酸(100.77mg，799.05umol，2当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(227.87mg，599.29umol，1.5当量)和DIEA(154.91mg，1.20mmol，208.77uL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(SiO₂，DCM:MeOH＝10:1)，得到呈黄色固体的1-甲基-N-[3-[3-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺基]吲唑-1-基]苯基]吡唑-4-甲酰胺(50mg，89.50umol，22.40％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.52min,m/z559.2[M+H]⁺。

实施例129：1-甲基-N-[3-[3-[4-(1H-吡唑-4-基)苯胺基]吲唑-1-基]苯基]吡唑-4-甲酰胺

将1-甲基-N-[3-[3-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺基]吲唑-1-基]苯基]吡唑-4-甲酰胺(50mg，89.50umol，1当量)在HCl/二噁烷(3mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含35-65％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的1-甲基-N-[3-[3-[4-(1H-吡唑-4-基)苯胺基]吲唑-1-基]苯基]吡唑-4-甲酰胺(6.8mg，14.20umol，15.86％收率，99.073％纯度)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.47min,m/z 475.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.32-8.30(m,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.91(m,2H),7.87-7.84(m,1H),7.84-7.84(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.59-7.50(m,5H),7.64-7.48(m,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表25中给出。

合成实施例132-134的一般方法：

步骤1：3-硝基苯甲酰肼

向3-硝基苯甲酸甲酯(5g，27.60mmol，1当量)在MeOH(50mL)中的溶液中添加N₂H₄-H₂O(10.620g，212.14mmol，10.31mL，7.69当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤反应混合物并将滤饼用MeOH(20mL)洗涤且真空干燥，得到呈白色固体的3-硝基苯甲酰肼(4.2g，23.19mmol，84.00％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.157min,m/z 182.1[M+H]⁺。

步骤2：1-[(3-硝基苯甲酰基)氨基]-3-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]脲

向N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]氨基甲酸苯酯(900mg，2.48mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加DIEA(960.23mg，7.43mmol，1.29mL，3当量)和3-硝基苯甲酰肼(448.62mg，2.48mmol，1当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液纯化，得到呈黄色固体的1-[(3-硝基苯甲酰基)氨基]-3-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]脲(600mg，1.33mmol，53.79％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.408min,m/z 451.2[M+H]⁺。

步骤3：5-(3-硝基苯基)-N-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

向1-[(3-硝基苯甲酰基)氨基]-3-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]脲(500mg，1.11mmol，1当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加TosCl(529.05mg，2.78mmol，2.5当量)和TEA(561.60mg，5.55mmol，772.50uL，5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含46-76％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的5-(3-硝基苯基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-胺(220mg，508.75umol，45.83％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.419min,m/z 433.3[M+H]⁺。

步骤4：5-(3-氨基苯基)-N-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

向5-(3-硝基苯基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-胺(50mg，115.63umol，1当量)在EtOH(1mL)和H₂O(0.1mL)中的溶液中添加Fe(32.29mg，578.13umol，5当量)和NH₄Cl(30.92mg，578.13umol，5当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，然后通过缓慢添加H₂O(0.5mL)淬灭。将所得混合物转移至分液漏斗，并用乙酸乙酯(1mL x 3)萃取水层混合物。将合并的有机层用盐水(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的5-(3-氨基苯基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-胺(50mg，粗品)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.377min,m/z 403.1[M+H]⁺。

步骤5：1-甲基-N-(3-(5-((4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向5-(3-氨基苯基)-N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-胺(90mg，223.63umol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(127.55mg，335.45umol，1.5当量)和DIEA(144.51mg，1.12mmol，194.76uL，5当量)和1-甲基吡唑-4-甲酸(56.41mg，447.26umol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：30％-60％，10min)，得到呈黄色固体的1-甲基-N-[3-[5-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺基]-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]吡唑-4-甲酰胺(80mg，156.69umol，70.07％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.393min,m/z 511.3[M+H]⁺。

实施例132：N-(3-(5-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

将1-甲基-N-[3-[5-[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯胺基]-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]吡唑-4-甲酰胺(40mg，78.35umol，1当量)在HCl/二噁烷(1mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物在25℃下用EtOAc研磨30min，得到呈黄色固体的1-甲基-N-[3-[5-[4-(1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]吡唑-4-甲酰胺(57.3mg，116.61umol，74.42％收率，94.2％纯度，HCl)。LC-MS(ES+，方法A),0.437min,m/z 427.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.76(s,1H),10.15(s,1H),8.47(s,1H),8.39(s,1H),8.11-8.06(m,3H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.49(m,7H),3.91(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表26中给出。

合成实施例135-137的一般方法：

步骤1：1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-碘-吲唑

向3-碘-1H-吲唑(200mg，819.57umol，1当量)和2,4-二氯嘧啶(244.19mg，1.64mmol，2当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(534.06mg，1.64mmol，2当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-碘-吲唑(1.5g，4.21mmol，51.37％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.481min,m/z 356.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.47-7.41(m,1H)。

步骤2：1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)吲唑-3-胺

将1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-碘-吲唑(100mg，280.47umol，1当量)、1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-胺(67.03mg，308.51umol，1.1当量)、Pd₂(dba)₃(17.98mg，19.63umol，0.07当量)、Xantphos(22.72mg，39.27umol，0.14当量)和Cs₂CO₃(91.38mg，280.47umol，1当量)在二噁烷(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)吲唑-3-胺(102mg，228.75umol，81.56％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.561min,m/z446.1[M+H]⁺。

步骤3：1-甲基-N-[4-[3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-4-甲酰胺

将1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)吲唑-3-胺(50mg，112.13umol，1当量)、1-甲基吡唑-4-甲酰胺(23.85mg，190.62umol，1.7当量)、Pd₂(dba)₃(5.13mg，5.61umol，0.05当量)、Xantphos(6.49mg，11.21umol，0.1当量)和Cs₂CO₃(36.53mg，112.13umol，1当量)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的1-甲基-N-[4-[3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-4-甲酰胺(50mg，93.53umol，83.41％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.424min,m/z535.2[M+H]⁺。

实施例135：N-[4-[3-(1H-吲唑-5-基氨基)吲唑-1-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺

向1-甲基-N-[4-[3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-4-甲酰胺(50mg，93.53umol，1当量)在HCl/二噁烷(4M)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，然后减压浓缩，得到残余物。将粗产物在25℃下用MeOH(5mL)研磨30min。将混合物过滤，将滤饼真空干燥，得到呈黄色固体的N-[4-[3-(1H-吲唑-5-基氨基)吲唑-1-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(32.3mg，59.77umol，63.90％收率，90.1％纯度，HCl)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.368min,m/z 451.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.39(s,1H),9.69(s,1H),9.28(s,1H),8.65-8.48(m,3H),8.38-8.31(m,1H),8.26-8.22(m,1H),8.09(s,1H),7.76-7.65(m,3H),7.61-7.55(m,1H),7.53-7.44(m,1H),3.94(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表27中给出。

合成实施例138-141的一般路线：

步骤1：1-(6-氯-2-吡啶基)-4-氟-3-碘-吲唑

向2,6-二氯吡啶(423.60mg，2.86mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(1.24g，3.82mmol，2当量)和4-氟-3-碘-1H-吲唑(500.00mg，1.91mmol，1当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入H₂O 50mL中，然后搅拌15min，将混合物过滤并将滤饼真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，用含0-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的1-(6-氯-2-吡啶基)-4-氟-3-碘-吲唑(300mg，803.10umol，42.09％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.60min,m/z 373.1[M+H]⁺。

步骤2：1-(6-氯-2-吡啶基)-4-氟-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)吲唑-3-胺

将1-(6-氯-2-吡啶基)-4-氟-3-碘-吲唑(264.78mg，708.81umol，1.1当量)、1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-胺(140mg，644.37umol，1当量)、Pd₂(dba)₃(59.01mg。64.44umol，0.1当量)、Xantphos(74.57mg，128.87umol，0.2当量)和Cs₂CO₃(419.90mg，1.29mmol，2当量)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝3/1)，得到呈白色固体的1-(6-氯-2-吡啶基)-4-氟-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)吲唑-3-胺(50mg，108.01umol，16.76％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.60min,m/z463.1[M+H]⁺。

步骤3：N-[6-[4-氟-3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺

将1-(6-氯-2-吡啶基)-4-氟-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)吲唑-3-胺(30mg，64.81umol，1当量)、1-甲基吡唑-4-甲酰胺(8.92mg，71.29umol，1.1当量)、Pd₂(dba)₃(5.93mg，6.48umol，0.1当量)、Xantphos(7.50mg，12.96umol，0.2当量)和Cs₂CO₃(42.23mg，129.62umol，2当量)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝5/1)，得到呈黄色固体的N-[6-[4-氟-3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(16mg，29.01umol，44.76％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.53min,m/z 552.4[M+H]⁺。

实施例138：N-[6-[4-氟-3-(1H-吲唑-5-基氨基)吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺

将N-[6-[4-氟-3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(16mg，29.01umol，1当量)在HCl/二噁烷(2mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含36-66％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的N-[6-[4-氟-3-(1H-吲唑-5-基氨基)吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(5.1mg，10.07umol，34.72％收率，92.311％纯度)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.48min,m/z 468.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),10.35(s,1H),8.99(d,J＝8.4Hz,1H),8.58-8.46(m,2H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),8.01-7.89(m,2H),7.72(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(dt,J＝5.6,8.4Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.0,10.4Hz,1H),3.94(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表28中给出。

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合成实施例142-145的一般路线：

步骤1：N-[1-(6-氯-2-吡啶基)吲唑-3-基]-4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺

将4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(200mg，850.13umol，1当量)、1-(6-氯-2-吡啶基)-3-碘-吲唑(302.27mg，850.13umol，1当量)、Pd₂(dba)₃(38.92mg，42.51umol，0.05当量)、Xantphos(49.19mg，85.01umol，0.1当量)和Cs₂CO₃(276.99mg，850.13umol，1当量)在二噁烷(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌1小时。减压浓缩该混合物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的N-[1-(6-氯-2-吡啶基)吲唑-3-基]-4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(300mg，648.08umol，76.23％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.580min,m/z 463.1[M+H]⁺。

步骤2：N-[6-[3-[(4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺

将N-[1-(6-氯-2-吡啶基)吲唑-3-基]-4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(150mg，324.04umol，1当量)、1-甲基吡唑-4-甲酰胺(121.64mg，972.12umol，3当量)、Pd₂(dba)₃(14.84mg，16.20umol，0.05当量)、Xantphos(18.75mg，32.40umol，0.1当量)和Cs₂CO₃(105.58mg，324.04umol，1当量)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌1小时。将混合物过滤，然后减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含32-62％MeCN的H₂O溶液)，得到呈白色固体的N-[6-[3-[(4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(102mg，184.93umol，57.07％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.516min,m/z 552.2[M+H]⁺。

实施例142：N-[6-[3-[(4-氟-1H-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺

将N-[6-[3-[(4-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(50mg，90.65umol，1当量)在HCl/二噁烷(4M)中的混合物在25℃下搅拌5min。将混合物过滤，然后减压浓缩，得到残余物。将粗产物在25℃下用DCM:MeOH＝20:1研磨30min，并且过滤，将滤饼干燥，得到呈绿色固体的N-[6-[3-[(4-氟-1H-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(14.6mg，27.52umol，30.36％收率，95％纯度，HCl)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.47min,m/z 468.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.28(s,1H),9.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.80(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.03-7.95(m,1H),7.82(d,J＝4.0Hz,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),3.93(s,3H)。

以与以上所列类似的方式制备的化合物在下表29中给出。

合成实施例146的一般方法：

步骤1：3-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑

向3-甲基-5-硝基-1H-吲唑(1g，5.64mmol，1当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.42g，16.93mmol，1.55mL，3当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加TsOH.H₂O(107.37mg，564.46umol，0.1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到呈白色固体的3-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.3g，4.98mmol，88.15％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.475min,m/z 261.1[M+H]⁺。

步骤2：3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺

将3-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.3g，4.98mmol，1当量)、Pd/C(0.13g，10％纯度)在MeOH(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在25℃下在H₂气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(1.1g，4.76mmol，95.58％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.210min,m/z 232.1[M+H]⁺。

步骤3：N-[1-(6-氯-2-吡啶基)吲唑-3-基]-3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺

将3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(200mg，864.70umol，1当量)、1-(6-氯-2-吡啶基)-3-碘-吲唑(307.46mg，864.70umol，1当量)、Pd₂(dba)₃(39.59mg，43.24umol，0.05当量)、Xantphos(50.03mg，86.47umol，0.1当量)和Cs₂CO₃(281.74mg，864.70umol，1当量)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的N-[1-(6-氯-2-吡啶基)吲唑-3-基]-3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(350mg，762.62umol，88.19％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.667min,m/z 459.2[M+H]⁺。

步骤4：1-甲基-N-[6-[3-[(3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺

将N-[1-(6-氯-2-吡啶基)吲唑-3-基]-3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(50mg，108.95umol，1当量)、1-甲基吡唑-4-甲酰胺(17.72mg，141.63umol，1.3当量)、Pd₂(dba)₃(4.99mg，5.45umol，0.05当量)、Xantphos(6.30mg，10.89umol，0.1当量)和Cs₂CO₃(35.50mg，108.95umol，1当量)在二噁烷(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌1小时。将混合物过滤，然后减压浓缩，得到残余物。将残余物在25℃下用MeOH研磨30min。将混合物过滤，将滤饼真空干燥，得到呈白色固体的1-甲基-N-[6-[3-[(3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺(59mg，107.74umol，98.89％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.591min,m/z 548.2[M+H]⁺。

实施例146：1-甲基-N-[6-[3-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺

将1-甲基-N-[6-[3-[(3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺(100mg，182.61umol，1当量)在HCl/二噁烷(4M)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物过滤，然后减压浓缩，得到残余物。将残余物在25℃下用MeOH研磨30min。将混合物过滤，将滤饼真空干燥，得到呈黄色固体的1-甲基-N-[6-[3-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺(35.8mg，66.09umol，36.19％收率，92.3％纯度，HCl)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.46min,m/z 464.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.31(s,1H),9.44(s,1H),9.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.52(s,1H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.01-7.93(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.67-7.57(m,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,3H),2.56(s,3H)。

合成实施例147的一般路线：

步骤1：3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-吡咯-5-甲酰胺

在0℃下将1H-咪唑-4-甲酰胺(100mg，900.08umol，1当量)和NaH(36.00mg，900.08umol，60％纯度，1当量)在THF(2mL)中的混合物中搅拌1小时，然后滴加SEM-Cl(150.06mg，900.08umol，159.30uL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌15小时。通过在0℃下添加H₂O(1mL)淬灭反应混合物，然后用H₂O(1mL)稀释并用EtOAc(2mL*3)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液(3mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-4-甲酰胺(100mg，414.32umol，46.03％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.33min,m/z 242.2[M+H]⁺。

步骤2：N-(6-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

将1-(6-氯-2-吡啶基)-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)吲唑-3-胺(140mg，314.67umol，1当量)、1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-4-甲酰胺(91.14mg，377.60umol，1.2当量)、Xantphos(36.41mg，62.93umol，0.2当量)、Pd₂(dba)₃(28.81mg，31.47umol，0.1当量)和Cs₂CO₃(205.05mg，629.33umol，2当量)在二噁烷(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用含0-33％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈黄色固体的N-[6-[3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-4-甲酰胺(30mg，46.17umol，14.67％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.59min,m/z 650.7[M+H]⁺。

实施例147：N-(6-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

将N-[6-[3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-4-甲酰胺(30mg，46.17umol，1当量)在HCl/二噁烷(1mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(含18-48％MeCN的H₂O溶液)，得到呈黄色固体的N-[6-[3-(1H-吲唑-5-基氨基)吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1H-咪唑-4-甲酰胺(8.4mg，16.31umol，35.34％收率，91.650％纯度，HCl)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.40min,m/z 436.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),9.46-9.37(m,1H),9.21(s,1H),9.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝0.8Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.62-7.51(m,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H)。

合成实施例148的一般路线：

步骤1：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈

在0℃下在5min内向1H-吡唑-4-甲腈(1g，10.74mmol，1当量)和TsOH.H₂O(204.34mg，1.07mmol，0.1当量)在DCM(10mL)中的混合物中滴加3,4-二氢-2H-吡喃(1.08g，12.89mmol，1.18mL，1.2当量)。然后将反应在25℃下搅拌13小时。然后将混合物用2MNa₂CO₃水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物用EtOAc研磨并收集固体并通过柱色谱法纯化，用含0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到呈白色固体的1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-甲腈(560mg，3.16mmol，29.42％收率)。

步骤2：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-甲腈(560mg，3.16mmol，1当量)溶解在MeOH(5mL)中，向其中添加H₂O₂(3.61g，35.02mmol，3.06mL，33％纯度，11.08当量)，接着添加Na₂CO₃(3M，3.16mL，3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物在EtOAc 20mL和NaCl水溶液10ml之间分配。分离有机相，并将水相用乙酸乙酯20ml*3萃取，并将合并的有机物与固体Na₂SO₃一起搅拌，接着经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-甲酰胺(540mg，2.77mmol，87.53％收率)。

步骤3：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(6-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

将1-(6-氯-2-吡啶基)-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)吲唑-3-胺(200mg，449.52umol，1当量)、1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-甲酰胺(175.51mg，899.05umol，2当量)、Pd₂(dba)₃(41.16mg，44.95umol，0.1当量)、Xantphos(52.02mg，89.90umol，0.2当量)和Cs₂CO₃(439.39mg，1.35mmol，3当量)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N₂气氛下搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过用含0-80％EtOAc的石油醚溶液洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的1-四氢吡喃-2-基-N-[6-[3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺(180mg，298.18umol，66.33％收率)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.52min,m/z 604.6[M+H]⁺。

实施例148：N-(6-(3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向1-四氢吡喃-2-基-N-[6-[3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]吲唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺(180mg，298.18umol，1当量)在HCl/二噁烷(10mL)中的混合物中。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物在25℃下用MeOH研磨2小时，过滤并将滤饼真空浓缩，得到呈黄色固体的N-[6-[3-(1H-吲唑-5-基氨基)吲唑-1-基]-2-吡啶基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(101.5mg，201.70umol，67.64％收率，93.776％纯度，HCl)。LC-MS(ES⁺，方法A),0.42min,m/z 436.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.30(s,1H),9.51-9.23(m,1H),9.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(s,2H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.01-7.93(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.75-7.66(m,2H),7.65-7.52(m,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H)。

ROCK2和ROCK1激酶测定法

ROCK2和ROCK1酶效力通过反应生物学(www.reactionbiology.com)使用它们的热点激酶测定法来测定。用于所述测定法的碱反应缓冲液是20mM Hepes(pH 7.5)、10mMMgCl₂、1mM EGTA、0.01％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na₃VO₄和2mM DTT，具有1％的DMSO浓度。将所需的辅因子单独添加到每个激酶反应中。在上述反应缓冲液中新鲜制备底物，然后递送辅因子。将纯化的激酶添加到底物溶液中，然后轻轻混合。通过声学技术(Echo550；纳升范围)从100％DMSO开始将化合物添加到激酶反应混合物中，然后在室温下孵育20min。递送³³P-ATP(10μM)以引发反应，然后将混合物在室温下再温育两小时。通过如以下参考文献中所述的P81滤器结合方法测定激酶活性：Anastassiadis T等人Comprehensive assayof kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity.Nat.Biotechnol.2011Oct 30；29(11):1039-45.doi:10.1038/nbt.2017。

表30展示了如通过上述测定法测定的某些化合物的ROCK2和ROCK1结合活性。基于IC₅₀值将化合物分类为“+”、“++”、“+++”和“++++”。类别“+”是指ROCK IC₅₀值>10μM的化合物。类别“++”是指ROCK IC₅₀值为10至3μM的化合物。类别“+++”是指ROCK IC₅₀值为3至0.3μM的化合物。类别“++++”是指ROCK IC₅₀值<0.3μM的化合物。“ND”是指“未测定”。“实施例编号”的化合物是标题为实施例编号的实施例的最终产物。

表30.通过激酶测定法测定的示例性化合物的ROCK2和ROCK1结合活性。

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等效物和范围

在权利要求中，除非相反指示或另外从上下文明显看出，否则冠词诸如“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the)”可意指一个或多于一个。除非指明相反情况或另外从上下文明显看出，否则如果一个、多于一个或所有组成员存在于、被用于给定产品或方法中或以其他方式与给定产品或方法相关，则认为在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述是满足的。本发明包括其中所述组中只有一个成员存在于、被用于给定产品或方法中或以其他方式与给定产品或方法相关的实施方案。本发明包括其中多于一个或所有的组成员存在于、被用于或以其他方式与给定的产品或方法相关的实施方案。

此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个限制、要素、条款以及描述性术语，从所列出的权利要求中的一个或多个被引入到另一权利要求。例如，任何附属在另一权利要求的权利要求可被修改以包括在任一其他属于同一基本权利要求的权利要求中所见的一个或多个限制。在要素被呈现为列表例如以马库什(Markush)组格式时，所述要素的每个子组也被公开，并且任何一个或多个要素可从所述组移除。应理解，一般来说，在本发明或本发明的方面被称作包含特定要素和/或特征的情况下，本发明或本发明方面的某些实施方案由此类要素和/或特征组成或者基本上由此类要素和/或特征组成。为简单起见，那些实施方案在本文中并非都具体陈述。还应注意，术语“包含”和“含有”旨在为开放的并且容许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，端点被包括在内。此外，除非另外指示或另外从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，否则在本发明的不同实施方案中，表述为范围的值可假定为任何特定值或所述范围内的子范围，到所述范围的下限的单位的十分之一，除非在上下文中另有明确规定。

本申请涉及各个授权的专利、公布的专利申请、期刊文章和其他公布，所有这些以引用的方式并入本文。如果并入的参考文献中的任一个与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，在现有技术内的本发明的任何具体实施方案可从任何一个或多个权利要求中明确排除。因为认为此类实施方案为本领域普通技术人员所已知的，即使本文没有明确阐述排除，也可排除它们。无论是否与现有技术的存在相关，本发明的任何具体实施方案都可出于任何原因从任何权利要求中排除。

本领域技术人员将认识到或仅仅使用常规实验即能够确定本文所描述的具体实施方案的许多等同形式。本文所述的本发明的实施方案的范围并不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求书所阐述。本领域普通技术人员将理解，在不偏离如以下权利要求书中定义的本发明的精神或范围的情况下，可对本说明书做出各种改变和修改。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，

其中：

R¹是氢、经取代或未取代的烷基或氮保护基；

X是CR⁷或N；

Y是CR⁸或N；

Z是CR⁹或N；

R³是氢、经取代或未取代的烷基或氮保护基；

A是

B是芳基、杂环基、杂芳基或碳环基；

n是1、2、3、4或5；

2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R¹是氢或经取代或未取代的烷基。

3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R¹是氢。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R²是氢、卤素或经取代或未取代的烷基。

5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R²是氢或卤素。

6.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R²是氢。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R³是氢或经取代或未取代的烷基。

8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R³是氢。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中X是CR⁷。

10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中：

X是CR⁷；并且

R⁷是氢或卤素，优选是氢。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中Y是CR⁸。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中Z是CR⁹。

13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中：

X是CR⁷，其中R⁷是氢或卤素，优选是氢；

Y是CR⁸，其中R⁸是氢；并且

Z是CR⁹，其中R⁹是氢。

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中B是芳基、杂环基或杂芳基。

15.如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中B是芳基或杂芳基。

16.如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中B是苯基或吡啶基。

17.如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中B是苯基。

18.如权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中B是吡啶基。

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中n是1或2。

20.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中n是1。

21.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中n是2。

22.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中-B(R⁶)_n是

23.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中-B(R⁶)_n是

24.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中-B(R⁶)_n是

25.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中-B(R⁶)_n是

26.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中-B(R⁶)_n是其中B2是5-6元、单环、未取代的杂芳基，或5-6元、单环、未取代的杂环基，并且R⁶直接连接至B2。

27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中每个R⁶独立地是卤素、经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂芳基、经取代或未取代的杂脂族基、氧代、-OR^A、-N(R^A)₂、-CN、-C(＝NR^A)R^A、-C(＝NR^A)OR^A、-C(＝NR^A)N(R^A)₂、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-C(＝O)N(R^A)₂、-NR^AC(＝O)R^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)N(R^A)₂、-NR^AC(＝NR^A)N(R^A)₂、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-OC(＝O)N(R^A)₂、-NR^AS(O)₂R^A、-OS(O)₂R^A或-S(O)₂R^A。

28.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中每个R⁶独立地是经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂芳基、氧代、-OR^A、-N(R^A)₂或-NR^AC(＝O)R^A。

29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中每个R⁶独立地是经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂芳基、氧代、-OC_1-4烷基、-OCH₂C(＝O)N(R^A)₂、-N(R^A)₂或-NR^AC(＝O)R^A。

30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中每个R⁶独立地是C_1-4烷基、经取代或未取代的杂芳基、氧代、-OC_1-4烷基、-OCH₂C(＝O)NHC_1-4烷基、-NH₂、-NHC(＝O)芳基或-NHC(＝O)杂芳基，其中每个烷基、芳基和杂芳基是经取代或未取代的。

31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中每个R⁶独立地是每个R⁶独立地是氧代、-CH₃、-OCH₃、-F、

-NH₂、/>

32.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中每个R⁶独立地是氧代、-CH₃、-OCH₃、-F、 -NH₂、/>

33.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中每个R⁶独立地是氧代、-CH₃、-OCH₃、-NH₂、

34.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中每个R⁶独立地是-OCH₃、-NH₂、/>

35.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R⁶是

36.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R⁶是

37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中A是

38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中A是

39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R⁴是氢、卤素或经取代或未取代的烷基。

40.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R⁴是氢。

41.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R⁴是经取代或未取代的烷基。

42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R⁵是氢、卤素或经取代或未取代的烷基。

43.如权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R⁵是氢。

44.如权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R⁵是经取代或未取代的烷基。

45.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中：

R⁴是氢或经取代或未取代的烷基；并且

R⁵是氢或经取代或未取代的烷基；或R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成经取代或未取代的芳基环。

46.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成经取代或未取代的芳基环。

47.如权利要求1-46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中A是

48.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中A是

49.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中A是

50.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中A是

51.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中A是

52.如权利要求1-37和51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R¹⁰是氢、卤素或经取代或未取代的烷基。

53.如权利要求52所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，其中R¹⁰是氢。

54.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a)：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药。

55.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-1)：

56.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-2)：

57.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-3)：

58.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-4)：

59.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-4a)：

60.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-5)：

61.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-5a)：

62.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-6)：

63.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-6a)：

64.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-7)：

65.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-8)：

66.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-9)：

67.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-9a)：

68.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-10)：

69.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-10a)：

70.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b)：

71.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-1)：

72.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-2)：

73.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-3)：

74.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-4)：

75.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-4a)：

76.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-5)：

77.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-5a)：

78.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-6)：

79.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-6a)：

80.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-7)：

81.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-7a)：

82.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-8)：

83.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-8a)：

84.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c)：

85.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-1)：

86.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-2)：

87.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-3)：

88.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-4)：

89.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-4a)：

90.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-5)：

91.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-6)：

92.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-7)：

93.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-7a)：

94.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-8)：

95.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c-8a)：

96.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d)：

97.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-1)：

98.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-2)：

99.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-3)：

100.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-4)：

101.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-4a)：

102.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-5)：

103.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-6)：

104.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-7)：

105.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-7a)：

106.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-8)：

107.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-8a)：

108.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e)：

109.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-1)：

110.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-2)：

111.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-3)：

112.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-4)：

113.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-4a)：

114.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-5)：

115.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-6)：

116.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-7)：

117.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-7a)：

118.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-8)：

119.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-8a)：

120.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f)：

121.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-1)：

122.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-2)：

123.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-3)：

124.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-4)：

125.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-4a)：

126.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-5)：

127.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-6)：

128.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-7)：

129.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-7a)：

130.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-8)：

131.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f-8a)：

132.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：

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133.如权利要求1-132中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体。

134.一种药物组合物，其包含权利要求1-132中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，和药学上可接受的赋形剂。

135.一种治疗有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-132中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或权利要求134所述的药物组合物。

136.一种预防有需要的受试者的与ROCK2相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-132中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或权利要求134所述的药物组合物。

137.如权利要求1-132中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或如权利要求134所述的药物组合物，其用于治疗与ROCK2相关的疾病或病症。

138.如权利要求1-132中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或如权利要求134所述的药物组合物，其用于预防与ROCK2相关的疾病或病症。

139.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是纤维化病症、自身免疫性疾病、炎性疾患、水肿、眼科疾病、心血管疾病、中枢神经系统病症或癌症。

140.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是肺纤维化、囊性肺纤维化、特发性肺纤维化、辐射诱导的肺损伤、包括肝硬化在内的肝纤维化、包括动脉纤维化在内的心脏纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗塞、动脉僵硬、动脉粥样硬化、再狭窄、关节纤维化、克罗恩氏病、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾源性系统性纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后腔纤维化、硬皮病/系统性硬化症、纵隔纤维化、瘢痕瘤和肥厚性瘢痕、神经胶质瘢痕或肾纤维化。

141.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、巴滕病、痴呆、脊髓性肌萎缩、运动神经元疾病、脊髓小脑性共济失调、急性或慢性疼痛、痴呆、神经元变性、脊髓损伤或脑血管痉挛。

142.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是青光眼。

143.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是哮喘、心血管炎症、肾脏炎症或动脉粥样硬化。

144.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是高血压、动脉粥样硬化、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环病、脑海绵状血管畸形、再狭窄、心脏肥大、高眼压症、脑缺血、脑血管痉挛、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或勃起功能障碍。

145.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是类风湿关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、牛皮癣、克罗恩氏病、特应性皮炎、湿疹或移植物抗宿主病(GVHD)。

146.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是癌症。

147.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是淋巴水肿。

148.如权利要求147所述的方法，或如权利要求147所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中所述淋巴水肿至少是由寄生虫病引起的。

149.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是血管性水肿、脑水肿、CHAPLE综合征、心脏水肿、胎儿水肿、炎性水肿、黄斑水肿、粘液水肿、肺水肿、外周水肿、眶周水肿或皮肤水肿。

150.如权利要求135或136所述的方法，或如权利要求137或138所述使用的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物，其中与ROCK2相关的所述疾病或病症是遗传性血管性水肿、囊样黄斑水肿、Irvine-Gass综合征、糖尿病性黄斑水肿或足部水肿。

151.一种抑制ROCK2的方法，其包括使ROCK2与有效量的权利要求1-132中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或权利要求134所述的药物组合物接触。

152.如权利要求151所述的方法，其中所述ROCK2在体外。

153.一种筛选化合物库的方法，其包括对权利要求1-132中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药和另外的化合物进行测定，其中所述另外的化合物不同于权利要求1-132中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药。

154.一种试剂盒，其包含权利要求1-132中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或权利要求134所述的药物组合物，以及使用所述化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的化合物或前药，或药物组合物的说明书。