発明の詳細な説明
本発明は、PRC2阻害剤に関する。詳細には、本発明は、EEDに結合してPRC2活性を阻害する化合物、治療有効量のこれらの化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される用語および範囲は全て、別途明示的に定義されない限り、本発明が属する技術分野の技術者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許、特許出願、および刊行物は全て、本開示と一致する程度まで参照により組み込まれる。
簡潔にするため、化学的部分は、全体を通して、一価の化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)と主に定義されかつ呼ばれる。しかし、このような用語は、当業者にとって明らかな、適切な構造上の状況では、対応する多価の部分について伝えるために使用することもできる。例えば、「アルキル」部分は一般的に一価の遊離基(例えばCH3-CH2-)を指すが、ある特定の状況では、当業者がアルキルを、「アルキレン」という用語と同等である二価の遊離基(例えば、-CH2-CH2-)と理解する場合、二価の連結部分も「アルキル」となりうる(同様に、二価の部分が必要であり「アリール」と明記される状況では、「アリール」という用語が、対応する二価の部分であるアリーレンを指すことを当業者は理解するものである)。原子は全て、結合を形成するための通常の原子価数(すなわち、炭素は4、Nは3、Oは2、Sは、Sの酸化状態に応じて2、4、または6)を有するものと理解される。
本明細書で使用される場合、「ポリコーム抑制複合体2」または「PRC2複合体」は、3つのコアサブユニット:zesteホモログ2のエンハンサー(EZH2)、胚性外胚葉発生タンパク質(EED)およびzeste12の抑制因子(SUZ12)、ならびに2つのさらなる非必須サブユニットである、AEBP2およびRbAp48を含む哺乳動物の多タンパク質複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「EED」は、PRC2複合体の胚性外胚葉発生タンパク質サブユニットを指す。
本明細書で使用される場合、「EZH2」または「EZH2酵素」は、ポリコーム抑制複合体2(PRC2)の触媒サブユニットであり、ヒストンH3のリシン27をトリメチル化(H3K27me3)することによって、標的遺伝子をサイレンシングするよう機能する哺乳動物のヒストンメチルトランスフェラーゼを指す。
本明細書で使用される場合、「PRC2阻害剤」は、本明細書に記載される式(I)で表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、PRC2複合体の酵素活性の全てまたは一部を負に調節するか阻害することができる。いかなる理論に拘泥することも望むものではないが、本発明者らは、本発明の阻害剤は、EEDに結合してヒストンH3尾部へのPRC2複合体の集合を防止し、それによってその活性を阻害することによって、PRC2酵素活性を阻害しうるとする理論を立てる。
「PRC2関連疾患または障害」は、本明細書で使用される場合、活性化EZH2突然変異および/またはPRC2の発現異常に関連するもしくはこれらによって媒介される、またはこれらを有する疾患または障害を指す。PRC2関連疾患または障害の非限定例は、PRC2関連がんである。
「アミノ」という用語は、-NH2を指す。
「アセチル」という用語は、-C(O)CH3を指す。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、アルキルおよびアリール部分が本明細書で定義される通りである、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を指す。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子1~12個を有する直鎖および分岐鎖脂肪族基を指す。したがって、「アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12の基を包含する。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有し、炭素原子2~12個を有する不飽和直鎖または分岐鎖脂肪族基を意味する。したがって、「アルケニル」は、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12の基を包含する。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有し、炭素原子2~12個を有する不飽和直鎖または分岐鎖脂肪族基を意味する。したがって、「アルキニル」は、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12の基を包含する。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが含まれる。
「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、2つの他の化学基の間に位置し、これらを結合させる働きをする、上文で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。アルキレン基の例には、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが含まれる。例示的なアルケニレン基には、これらに限定されないが、エテニレン、プロペニレン、およびブテニレンが含まれる。例示的なアルキニレン基には、これらに限定されないが、エチニレン、プロピニレン、およびブチニレンが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、-OC1~C6アルキルを指す。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素3~12個を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基である。したがって、「シクロアルキル」には、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12環状炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
「ヘテロアルキル」という用語は、鎖中の1つまたは複数の炭素原子が、独立に、O、SまたはNRx(Rxは、水素またはC1~C3アルキルである)で置き換えられた、上文に定義されるアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例には、メトキシメチル、メトキシエチルおよびメトキシプロピルが含まれる。
「アリール」基は、芳香環1~3個を含むC6~C14芳香族部分である。したがって、「アリール」にはC6、C10、C13、およびC14の環状炭化水素基が含まれる。例示的なアリール基はC6~C10アリール基である。特定のアリール基には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが含まれる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキレン基に共有結合したアリール基を含み、この部分はアルキル部分を介して別の基に連結される。例示的なアラルキル基は、これらに限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含む、-(C1~C6)アルキル(C6~C10)アリールである。
「ヘテロシクリル」または「複素環」基は、原子3~12個(原子3、4、5、6、7、8、9、10、11または12個)、例えば原子4~8個を有し、1つまたは複数の環原子が独立に-C(O)-、N、NR5、O、またはSであり、環原子の残りが四級である、単環または二環(縮合もしくはスピロ)環構造である。複素環基の例には、これらに限定されないが、エポキシ、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チアタニル、ジチアニル、トリチアニル、アザチアニル、オキサチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、チオモルホリニル、ジメチル-モルホリニル、およびモルホリニルが含まれる。隣接する環Oおよび/またはS原子を有する化合物はこの用語の範囲から特に除外される。
本明細書で使用される場合、「L-ヘテロシクリル」は、アルキレンリンカーL(Lは、C1~C4アルキレンである)を介して、別の基に共有結合したヘテロシクリル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環原子5~14個、好ましくは環原子5、6、10、13または14個を有し、環状アレイにおいて共有されるπ電子6、10、または14個を有し、炭素原子に加えて、それぞれ独立にN、O、またはSであるヘテロ原子1~3個を有する基を指す。「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環が芳香族であり、少なくとも1つの環がN、O、またはS環原子を含むという条件で、縮合した環のうちの1つまたは複数が非芳香族である、縮合多環(例えば二環)環系も含む。
ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。
「L-ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキレンリンカーを介して別の基に共有結合したヘテロアリール基を含む。ヘテロアルキル基の例は、C1~C6アルキル基、および環原子5、6、9、または10個を有するヘテロアリール基を含む。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル イソキノリニルメチル、イソインドリルメチル(isoinodylmethyl)、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが含まれる。隣接する環Oおよび/またはS原子を有する化合物は、この用語の範囲から特に除外される。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、または「ヘテロシクリレン」基は、2つの他の化学基の間に位置し、これらを結合させる働きをする、上文に定義されるそれぞれ二価アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
本明細書で使用される場合、部分(例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、尿素など)が、置換基を明記せずに「必要に応じて置換された」と記載される場合、その部分が、置換基を有さない基、および1~4個、好ましくは1~3個、より好ましくは1または2個の非水素置換基を有する基を含むことを意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。
「ハロアルキル」という用語は、1つまたは複数の水素がハロゲンで置き換えられたアルキル鎖を指す。例示的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル(flurochloromethyl)、クロロメチルおよびフルオロメチルである。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル鎖の少なくとも1つの水素がヒドロキシルで置き換えられた、本明細書で定義されるアルキル鎖を指す。
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、PRC2複合体の活性を負に調節するか阻害するのに十分な量である。
本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、症状を改善するか何らかの様式で低減させる、または状態の進行を停止させるか反転させる、またはPRC2複合体の活性を負に調節するか阻害するのに十分な量である。このような量は、単回の投与量として投与されても、それが有効となるレジメンに従って投与されてもよい。
本明細書で使用される場合、「治療」は、患者の状態、障害または疾患の症状または病理が改善するかそれ以外の場合は有益に変化する、任意の様式を意味する。
本明細書で使用される場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による、特定の障害の症状の改善は、永続的であれ一時的であれ、持続性であれ一過性であれ、組成物の投与に起因または関連しうる減少を指す。
化合物
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩
(式中、
Zは、OまたはSであり、
Xは、O、CR5、CR5OH、C(R5)2であり、
Xが、C(R
5)
2である場合、
は、単結合であり、
Xが、CR
5OHである場合、
は、単結合であり、または
R1は、アリール、ヘテロアリール、L-シクロアルキルまたはL-ヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、またはL-シクロアルキルもしくはL-ヘテロシクリルのシクリル部分は、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されており、
R2は、シアノ、-COOR5もしくは-C(O)N(R5)2であるか、またはR2は、-C(O)N(R5a)2であり、各R5aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換された、5~8員の複素環式環を形成し、
各R3は、独立に、C1~C3アルキルまたはハロゲンであり、
各R4は、独立に、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、Y2-ハロアルキル;Y1-C1~C6アルキル、Y2-C1~C6アルキル、L-シクロアルキル、L-ヘテロアリール、L-ヘテロシクリル、Y1-ヘテロシクリル、-L-N(R5)2、-Y1-N(R5)2または-Y2-N(R5)2であり、L-シクロアルキル、L-ヘテロアリール、L-ヘテロシクリルまたはY1-ヘテロシクリルの環は、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されており、
Lは、結合またはC1~C4アルキレンであり、
Y1は、結合、-C(O)-または-NHC(O)-であり、
Y2は、結合、-S-、-SO-、-SO2-または-NR5SO2-であり、
各R5は、独立に、水素またはC1~C3アルキルであり、
R6は、水素、C1~C3アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロアルキルであり、
各R7は、独立に、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、-L-N(R5)2、C1~C6アルキルまたはY1-ヘテロシクリルであり、Y1-ヘテロシクリルは、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されており、
nは、1または2である)
が提供される。
式(I)の化合物の一実施形態では、Zは、OまたはSである。一実施形態では、Xは、O、CR
5、CR
5OHまたはC(R
5)
2であり、Xが、Oである場合、
は、単結合であり、Xが、C(R
5)
2である場合、
は、単結合であり、Xが、CR
5OHである場合、
は単結合であり、またはXが、CR
5である場合、
は、二重結合である。一実施形態では、nは、1である。一実施形態では、nは、2である。
式(I)の化合物の一実施形態では、ZはOであり、XはOであり、nは1であり、
は単結合である。別の実施形態では、ZはOであり、XはCR
5であり、
は二重結合である。一実施形態では、ZはOであり、XはC(R
5)
2であり、nは1であり、
は単結合である。一実施形態では、ZはOであり、XはCR
5OHであり、nは1であり、
は単結合である。別の実施形態では、ZはOであり、XはC(R
5)
2であり、nは2であり、
は単結合である。さらに別の実施形態では、ZはSであり、XはC(R
5)
2であり、nは1であり、
は単結合である。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されたアリールである。ある特定の実施形態では、アリールは、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されたフェニルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、アリールは、単一のR4基で置換されている。一実施形態では、アリールは、2つのR4基で置換されている。一実施形態では、アリールは、3つのR4基で置換されている。例示的なアリールR4基には、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、-Y1-C1~C6アルキル、Y2-C1~C6アルキル、-L-N(R5)2、-Y1-N(R5)2、-Y2-N(R5)2、Y2-ハロアルキル、L-ヘテロシクリルまたはY1-ヘテロシクリルが含まれ、L-ヘテロシクリルまたはY1-ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、-Y2-C1~C6アルキルで置換されたフェニルである。一実施形態では、Yは、結合であり、C1~C6アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。一実施形態では、R1は、Y2-C1~C6アルキルで置換されたフェニルであり、Y2は、-SO2-であり、C1~C6アルキルは、メチルである。一実施形態では、R1は、メチルおよびY2-C1~C6アルキルで二置換されたフェニルであり、Y2は、-SO2-であり、C1~C6アルキルは、メチルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、1つのR4で置換されたフェニルであり、R4は、シアノ基である。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、1つのR4で置換されたフェニルであり、R4は、L-ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、L-ヘテロアリールは、テトラゾリルである。一実施形態では、R1は、1つのR4で置換されたフェニルであり、R4は、PO3(C1~C3アルキル)2である。一実施形態では、R1は、1つのR4で置換されたフェニルであり、R4は、-COOR5である。一実施形態では、R1は、1つのR4で置換されたフェニルであり、R4は、-O-L-N(R5)2である。一実施形態では、R1は、1つのR4で置換されたフェニルであり、R4は、アラルキルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、少なくとも1つのR4で置換されたフェニルであり、R4は、-L-N(R5)2である。一実施形態では、Lは、結合である。一実施形態では、Lは、メチレンである。一実施形態では、各R5は、独立に、水素である。一実施形態では、各R5は、独立に、C1~C3アルキルである。一実施形態では、各C1~C3アルキルは、メチルである。一実施形態では、一方のR5は、C1~C3アルキルであり、他方は、水素である。一実施形態では、1つのC1~C3アルキルは、メチルである。一実施形態では、R1は、-L-N(R5)2で置換され、1つまたは複数のハロゲンおよび/またはC1~C6アルキルでさらに置換されたフェニルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、1つのR4で置換されたフェニルであり、R4は、-Y1-N(R5)2である。ある特定の実施形態では、Y1は、-C(O)-であり、各R5は、C1~C3アルキルである。一実施形態では、各C1~C3アルキルは、メチルである。一実施形態では、Y1は、-C(O)-であり、各R5は、水素である。一実施形態では、Y1は、-C(O)-であり、一方のR5は、C1~C3アルキルであり、他方は水素である。一実施形態では、1つのC1~C3アルキルは、メチルである。一実施形態では、R1は、-Y1-N(R5)2で置換され、1つまたは複数のハロゲンおよび/またはC1~C6アルキルでさらに置換されたフェニルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、Y2-ハロアルキルで置換されたフェニルであり、Y2は、-S-または-SO2-であり、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、少なくとも1つの-L-ヘテロシクリルまたは-Y1-ヘテロシクリルで置換されたフェニルであり、各ヘテロシクリルは、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている。一実施形態では、R1は、1つのR4で置換されたフェニルであり、R4は、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換された-Y1-ヘテロシクリルである。一実施形態では、Y1は、-C(O)-であり、ヘテロシクリルは、C1~C3アルキルで必要に応じて置換されたピペラジニルである。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R4基は、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されたL-ヘテロシクリルである。一実施形態では、Lは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル(piperdinyl)、ピペラジニルまたは4-メチル-ピペラジニルである。一実施形態では、Lは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル(azetindyl)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはジアザパニルであり、それぞれは、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている。例示的なR7基には、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシアルキルおよびC1~C3アルキルが含まれる。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されたY1-ヘテロシクリルで置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Y1は、-C(O)-であり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは4-メチル-ピペラジニルであり、それぞれは、1つまたは複数のハロゲンで必要に応じてさらに置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されたL-ヘテロアリールで置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、L-ヘテロアリールは、テトラゾリルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、PO3(C1~C3アルキル)2で置換されたフェニルである。別の実施形態では、R1は、-COOR5で置換されたフェニルである。一実施形態では、R1は、ヒドロキシアルキル、-O-L-N(R5)2またはアラルキルで置換されたフェニルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリジニル-2-オン、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたは5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾリルであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態では、ヘテロアリールは、単一のR4基で置換されている。一実施形態では、ヘテロリールは、2つのR4基で置換されている。一実施形態では、ヘテロアリールは、3つのR4基で置換されている。例示的なヘテロアリールR4基には、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、Y2-ハロアルキル Y1-C1~C6アルキル、Y2-C1~C6アルキル、L-シクロアルキル、L-ヘテロアリール、L-ヘテロシクリル、Y1-ヘテロシクリル、-L-N(R5)2または-Y1-N(R5)2が含まれ、L-シクロアルキル、L-ヘテロアリール、L-ヘテロシクリルまたはY1-ヘテロシクリルの環は、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態では、R7は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシまたはハロゲンである。一実施形態では、R7は、C1~C3アルキルである。一実施形態では、R7は、ハロゲンであり、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、R7は、アルコキシであり、アルコキシは、メトキシまたはエトキシである。一実施形態では、R7は、シクロアルキルであり、シクロアルキルは、シクロプロピルである。
式(I)の化合物の別の実施形態では、R1は、ヘテロアリールであり、各R4は、独立に、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキルまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたは2-メチル,2-ヒドロキシプロピルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルまたはメトキシエチルである。ある特定の実施形態では、ハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロエチルである。
式(I)の化合物のある特定の実施形態では、R1は、ヘテロアリールであり、R4は、-Y1-C1~C6アルキルであり、Y1は、結合であり、C1~C6アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。一実施形態では、R4は、-Y1-C1~C6アルキルであり、Y1は、-C(O)-であり、C1~C6アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Y1は、-NHC(O)-であり、C1~C6アルキル部分は、メチルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、ヘテロアリールであり、R4は、-Y2-C1~C6アルキルであり、Y2は、-SO2-であり、C1~C6アルキルは、メチルである。別の実施形態では、R4は、-Y2-C1~C6アルキルであり、Y2は、-S-であり、C1~C6アルキルは、メチルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、ヘテロアリールであり、R4は、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換された-Y1-ヘテロシクリルである。一実施形態では、Y1は、結合である。別の実施形態では、Y1は、-C(O)-である。一実施形態では、Y1は、結合であり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは4-メチル-ピペラジニルである。一実施形態では、R7は、C1~C3アルキルである。一実施形態では、R7は、ハロゲンである。
式(I)の化合物の一実施形態では、ヘテロアリールは、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換された-L-ヘテロシクリルである、少なくとも1つのR4で置換されている。一実施形態では、Lは、エチレンであり、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは4-メチル-ピペラジニルである。一実施形態では、Lは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはジアザパニルであり、それぞれは、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態では、R7は、独立に、-L-N(R5)2、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシまたはハロゲンである。一実施形態では、R7は、C1~C3アルキルである。一実施形態では、R7は、ハロゲンであり、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、R7は、アルコキシであり、アルコキシは、メトキシまたはエトキシである。一実施形態では、R7は、シクロアルキルであり、シクロアルキルは、シクロプロピルである。一実施形態では、R7は、-L-N(R5)2である。一実施形態では、Lは、結合である。一実施形態では、Lは、メチレンである。一実施形態では、各R5は、独立に、水素である。一実施形態では、各R5は、独立に、C1~C3アルキルである。一実施形態では、各C1~C3アルキルは、メチルである。一実施形態では、一方のR5は、C1~C3アルキルであり、他方は、水素である。一実施形態では、1つのC1~C3アルキルは、メチルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、ヘテロアリールであり、R4は、-L-N(R5)2である。一実施形態では、Lは、結合である。一実施形態では、Lは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。一実施形態では、各R5は、独立に、C1~C3アルキルである。一実施形態では、各C1~C3アルキルは、メチルである。一実施形態では、一方のR5は、C1~C3アルキルであり、他方は、水素である。一実施形態では、1つのC1~C3アルキルは、メチルである。一実施形態では、各R5は、独立に、水素である。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、ヘテロアリールであり、R4は、1つまたは複数のR7で必要に応じて置換されたL-ヘテロアリールである。一実施形態では、Lは、結合である。一実施形態では、Lは、C1~C3アルキレンである。一実施形態では、C1~C3アルキレンは、メチレンである。ある特定の実施形態では、L-ヘテロアリールのヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリルまたはピリダジニルである。一実施形態では、L-ヘテロアリールのヘテロアリールは、ピリジルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、2つの-Y1-C1~C6アルキル基;-Y1-C1~C6アルキルとアルコキシ;-Y1-C1~C6アルキルとシクロアルキル;-Y1-C1~C6アルキルとハロアルキル;-Y1-C1~C6アルキルとアミノ;2つのアルコキシ基;アルコキシとハロゲン;アルコキシとシアノおよびアミノとハロアルキルから独立に選択される、2つのR4基で置換されたヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、R4は、-Y1-C1~C6アルキルであり、各Y1は、結合であり、各C1~C6アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。一実施形態では、アルコキシは、メトキシである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R1は、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換されたL-ヘテロシクリルである。一実施形態では、Lは、結合であり、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。一実施形態では、Lは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニルまたは3λ2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシルおよびY1-C1~C6アルキルから選択される1つまたは複数のR4で置換されており、Yは、結合または-C(O)-である。
式(I)の化合物の一実施形態では、R2は、シアノである。一実施形態では、R2は、-COOR5である。ある特定の実施形態では、R5基は、水素である。
式(I)の化合物の一実施形態では、R2は、-C(O)N(R5)2である。一実施形態では、各R5は、独立に、C1~C3アルキルである。ある特定の実施形態では、各C1~C3アルキルは、メチルである。一実施形態では、一方のR5は、C1~C3アルキルであり、他方は、水素である。ある特定の実施形態では、1つのC1~C3アルキルは、メチルである。一実施形態では、各R5は、独立に、水素である。一実施形態では、各R5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1つまたは複数のR4で必要に応じて置換された、5~8員の複素環式環を形成する。
式(I)の化合物の一実施形態では、nは、0である。一実施形態では、nは、1であり、R3は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。
式(I)の化合物の一実施形態では、R6は、水素、C1~C3アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロアルキルである。ある特定の実施形態では、R6は水素である。他の実施形態では、R6は、メチル、エチルまたはプロピルである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R4基のシクリル部分は、1つのR7基で置換されている。ある特定の実施形態では、R7は、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、-L-N(R5)2またはC1~C3アルキルである。ある特定の実施形態では、R7は、C1~C3アルキルであり、C1~C3アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。ある特定の実施形態では、R7は、ハロゲンであり、ハロゲンは、フッ素または塩素である。ある特定の実施形態では、R7は、オキソである。
式(I)の化合物の一実施形態では、R4基のシクリル部分は、2つのR7基で置換されている。ある特定の実施形態では、2つのR7基は、それぞれハロゲンであり、各ハロゲンは、フッ素である。
式(I)の化合物の一実施形態では、化合物は:
である。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明によるPRC2阻害剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当技術分野で周知の任意の方法で製剤化することができ、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管内、または直腸内を含むがこれらに限定されない、任意の経路による投与用に調製することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、病院内で静脈内投与される。ある特定の他の実施形態では、投与は好ましくは経口経路によって行うことができる。
担体の特徴は投与経路によって決まることとなる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、または生物などの生物系に適合し、活性成分(単数または複数)の生物活性の有効性を妨害しない非毒性物質を意味する。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、フィラー、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当技術分野で周知のその他の物質を含んでいてよい。薬学的に許容される製剤の調製については、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18版、A. Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1990年に記載されている。
本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、上記で特定される化合物の望ましい生物活性を維持し、望ましくない毒物学的効果を最小限しか示さないか全く示さない塩を指す。このような塩の例には、これらに限定されないが、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など)と形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロ酸などの有機酸と形成される塩が含まれる。化合物は、当業者に公知の薬学的に許容される四級塩として投与されてもよく、これには特に、式-NR+Z-の四級アンモニウム塩が含まれ、ここでRは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Zが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、-O-アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸、またはカルボン酸(安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸(cinnamoate)、マンデル酸(mandeloate)、ベンジル酸(benzyloate)、およびジフェニル酢酸など)を含む対イオンである。
活性化合物は、治療を受ける患者に重篤な毒性効果を引き起こすことなく患者に治療有効量を送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。上記の条件全てのための活性化合物の用量は、レシピエントの体重1キログラムあたり、1日あたり約0.01~300mg/kg、好ましくは1日あたり0.1~100mg/kg、より一般的には0.5~約25mgの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中0.01~3%wt/wtの範囲となるはずである。薬学的に許容される誘導体の有効な投与量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて算出することができる。誘導体自体が活性を示す場合、有効な投与量は、誘導体の重量を使用して上記の通り、または当業者に公知のその他の手段により推定することができる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載される方法に使用することができる。
使用方法
さらに別の態様では、本発明は、細胞におけるPRC2活性を阻害する方法であって、PRC2活性の阻害が望ましい細胞を、有効量の式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、またはこの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。
本明細書で提供される組成物および方法は、細胞におけるPRC2活性を阻害するのに有用であると特に見なされる。一実施形態では、PRC2活性の阻害が望ましい細胞は、哺乳動物(例えば、ヒト)の体内にあり、その体にPRC2の活性を負に調節するため、治療有効量の式(I)の化合物が投与される。他の実施形態では、治療有効量の薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物を含む医薬組成物が使用可能である。
PRC2の活性を負に調節することにより、特に、EZH2酵素を過剰発現する細胞、またはEZH2酵素を活性化する体細胞突然変異の場合、例えばH3K27のメチル化パターンを変化させて、細胞内のPRC2活性の増強により生じる望ましくない細胞の増殖を阻害することにより、正常な細胞の転写発現パターンを回復させるように方法が設計される。PRC2の望ましい負の調節を引き起こすための特定の治療レジメンに従って、細胞を単回用量または複数回用量で接触させることができる。以下の実施例Aに記載されるものを含む周知の方法を使用し、ヒストンH3K27のモノおよびジメチル化の程度を細胞においてモニタリングして治療の有効性を評価することができ、それに応じて、主治医により投与量が調整されうる。
別の態様では、本発明は、がんを有する患者に、治療有効量の式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、またはこの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、がんを治療する方法を含む。
本明細書で提供される組成物および方法は、前立腺、乳、脳、皮膚、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む多様ながんの治療に使用することができる。より具体的には、本発明の組成物および方法により治療されうるがんには、これらに限定されないが、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺および甲状腺の癌腫および肉腫などの腫瘍型が含まれる。より具体的には、これらの化合物を使用して、以下のものを治療することができる:心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);泌尿生殖器:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーマ(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;胆道:胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性神経膠芽腫(glioblastoma multiform)、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌)、顆粒膜-莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児型横紋筋肉腫)、卵管(癌腫);血液学:血液(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ 異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽腫。ある特定の実施形態では、がんはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。
患者への投与濃度および経路は、治療を行うがんに応じて変動するものである。化合物、その薬学的に許容される塩、ならびにこのような化合物および塩を含む医薬組成物は、その他の抗腫瘍化合物、例えば、化学療法と同時に投与してもよく、放射線または外科的介入などのその他の治療と組み合わせて、外科手術前のアジュバントとして、または術後に使用してもよい。以下の実施例Aに記載されるものを含む周知の方法を使用し、ヒストンH3K27のモノおよびジメチル化の程度を患者においてモニタリングして、その他の予後因子または生物学的因子とともに治療の有効性を評価することができ、それに応じて、主治医により投与量が調整されうる。
一般的反応スキーム、中間体および実施例
一般的反応スキーム
本発明の化合物は、本明細書に記載される合成方法および反応スキームにおいて、市販されている試薬および中間体を使用して調製することができるか、または当業者に周知の他の試薬および従来の方法を使用して調製することができる。
例えば、本発明の式(I)の化合物および化合物のための中間体は、一般的反応スキームIまたはIIに従って調製することができる。
一般的反応スキームI
一般的反応スキームIでは、R
2-エステル置換イミダゾ[1,2-c]ピリミジンAを、R
3で必要に応じて置換された中間体アミンBと、求核置換によってカップリングして、中間体Cを得る。Suzuki反応により、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、ボロン酸誘導体(Y)-R
1であるDをハロゲン置換された中間体Cとカップリングし、NaOHでけん化することによって、R
2エステルを酸に変換して、中間体の酸Eを生成する。この酸を対応するアミドに変換し、これを脱水して、標題化合物であるニトリルGを形成する。
一般的反応スキームII
好適なR
2反応物、例えばエステルを含有するハロゲン化中間体Cを、好適な塩基の存在下でけん化することによって酸中間体へと変換し、次いで、HATUの存在下でNH
4Clで処理してアミドを形成して、引き続きこれを脱水して、ニトリル中間体Hを形成する。R
1を、塩基の存在下、ボロン酸誘導体(Y)を使用して、Suzuki反応により、中間体Hにカップリングする。R1含有中間体Gのニトリル基を、酸および水の存在下で加水分解して、標題化合物であるアミドFを得る。
中間体A-1
例示的な中間体Aである中間体A-1を使用して、式(I)の化合物を合成することができる。6-アミノ-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2-オン(2.00g、10.5mmol、1.00当量)および3-ブロモ-2-オキソ-プロパン酸エチル(3.12g、16.0mmol、2.00mL、1.52当量)のDMF(20.0mL)中混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物に水(50.0mL)を加え、混合物を酢酸エチル(80.0mL×3)で抽出し、有機層を真空で濃縮した。粗製物質をメタノール(5.00mL)中で加熱し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル8-ブロモ-5-オキソ-6H-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(1.00g、3.50mmol、収率33.2%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
エチル8-ブロモ-5-オキソ-6H-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(500mg、1.75mmol、1当量)およびDIEA(564mg、4.37mmol、760uL、2.50当量)のPOCl3(8.00mL)中混合物を120℃で15時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、10/1~1/1)により精製して、エチル8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(380mg、1.25mmol、収率71.4%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間体A-2
第2の例示的な中間体Aである中間体A-2を使用しても、式(I)の化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-オキソ-6H-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(3.00g、10.2mmol、1.00当量)のMeOH(60.0mL)中溶液に、NaOH(1M、30.5mL、3.00当量)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、pHを1MHCl水溶液で4に調整し、この時点で沈殿物が形成された。固体を濾過し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-5-オキソ-6H-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2.60g、10.1mmol、収率99.1%)を褐色固体として得た。
8-ブロモ-5-オキソ-6H-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(2.60g、10.1mmol、1.00当量)のDMF(60.0mL)中溶液に、NH4Cl(1.62g、30.2mmol、3.00当量)、DIPEA(11.7g、90.7mmol、15.8mL、9.00当量)およびHATU(5.75g、15.1mmol、1.50当量)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌し、続いて、真空で濃縮した。得られた残留物をMeOH(30mL)で摩砕した。沈殿物を水(50mL)で洗浄し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、8-ブロモ-5-オキソ-6H-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(1.78g、6.92mmol、収率68.7%)を薄黄色固体として得た。LC-MS[M+1]:257.0。
8-ブロモ-5-オキソ-6H-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(1.70g、6.61mmol、1.00当量)のPOCl3(20.0mL)中溶液に、0℃でDIPEA(4.27g、33.1mmol、5.76mL、5.00当量)を滴下添加した。混合物を120℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過して減圧で濃縮して、粗製物質を得た。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~4/1)により精製して、8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(950mg、3.69mmol、収率55.8%)を薄黄色固体として得た。LC-MS[M+1]:258.9。
代替として、中間体A-2は、以下の通り、大規模に調製することができる:
シトシン(300g、2.70mol、1.00当量)のDMF(1.5L)中溶液に、NBS(480g、2.70mol、1.00当量)を加えた。混合物を25℃で10時間撹拌し、この時点で、粗製物の1H NMRスペクトルにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを水(1L×4)で洗浄した。固体を集め、減圧下で乾燥して、5-ブロモシトシン(480g、2.53mol、収率93.6%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (br s, 1H), 11.36 - 10.16 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.83 (br s, 2H).
化合物5-ブロモシトシン(150g、789mmol、1.00当量)および3-ブロモ-2-オキソ-プロパン酸エチル(385g、1.97mol、247mL、2.50当量)のAcOH(1.5L)中混合物を120℃で2時間撹拌した。粗製物の1H NMRスペクトルにより、反応が完了したことが示された。3つの回分を濃縮して残留物を得、これをMTBE(3L)で摩砕して濾過した。濾過ケーキを水(1L×4)で洗浄し、乾燥して、エチル8-ブロモ-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(300g、1.05mol、収率44.3%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.47 - 11.64 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
エチル8-ブロモ-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(150g、524mmol、1.00当量)のMeOH(1.5L)中溶液に、NaOH(2M、786mL、3.00当量)を加えた。混合物を65℃で2時間撹拌し、この時点で、LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して残留物を得、これをHCl(2M)でpH=2~3に酸性化した。固体を濾過し、濾過ケーキを水(800mL×4)で洗浄した。固体を集め、真空下で乾燥して、8-ブロモ-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(140g、543mmol、収率51.7%)を褐色固体として得た。LCMS(M+1):257.9。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.86 - 11.28 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
8-ブロモ-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(120g、465mmol、1.00当量)のSOCl2(787g、6.62mol、480mL、14.2当量)中懸濁液に、DMF(340mg、4.65mmol、358μL、0.01当量)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。溶液を濃縮して残留物を得、これをDCM(200mL)に溶解した。得られた混合物を濃水酸化アンモニウム(1.09kg、9.35mol、1.20L、20.1当量)に0℃で滴下添加し、続いて、混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾過ケーキをMeOH(200mL)で洗浄し、固体を真空下で乾燥して、8-ブロモ-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(120g、粗製物)を褐色固体として得た。LCMS(M+1):257.0/259.0。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H).
8-ブロモ-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(20.0g、77.8mmol、1.00当量)のPOCl3(388g、2.53mol、235mL、32.5当量)中溶液に、0℃でDIEA(50.3g、389mmol、67.8mL、5.00当量)を滴下添加した。混合物を120℃で12時間撹拌した。反応混合物(4つの同じ回分を合わせた)を室温に冷却し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、8-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(19.9g、76.1mmol、収率24.5%、純度98.6%)を灰白色固体として得た。LCMS(M+1):388.0/390.0。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ 9.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
中間体B-1
例示的な中間体Bである中間体B-1を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合である、式Iの化合物を合成することができる。3-ブロモフェノール(10.0g、57.8mmol、1.00当量)および2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン(13.7g、69.4mmol、10.4mL、1.20当量)のDMF(100mL)中混合物に、炭酸カリウム(24.0g、173mmol、3.00当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、110℃で12時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル(100mL)で希釈し、ブライン(50.0mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、1-ブロモ-3-(2,2-ジエトキシエトキシ)ベンゼン(17.0g、48.2mmol、収率83.4%、純度82.0%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 4.82 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H).
ポリリン酸(21.5g、63.6mmol、1.50当量)のトルエン(80.0mL)中溶液に、90℃で1-ブロモ-3-(2,2-ジエトキシエトキシ)ベンゼン(15.0g、42.5mmol、1.00当量)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、4-ブロモベンゾフラン(5.20g、13.2mmol、収率31.0%、純度50.0%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H).
4-ブロモベンゾフラン(5.20g、13.2mmol、1.00当量)のDMAC(50.0mL)中溶液に、シアン化亜鉛(6.85g、58.3mmol、4.42当量)およびPd(PPh3)4(1.52g、1.32mmol、0.100当量)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、140℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80.0mL)で希釈し、ブライン(50.0mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1~0/1)により精製して、ベンゾフラン-4-カルボニトリル(1.60g、10.1mmol、収率76.2%、純度90.0%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H).
ベンゾフラン-4-カルボニトリル(750mg、4.72mmol、1.00当量)のメチルアルコール(10.0mL)中溶液に、Boc2O(3.09g、14.2mmol、3.00当量)およびPd/C(4.72mmol、10.0重量%、1.00当量)を加えた。混合物を、水素下(50.0psi)、30℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0~50/1)により精製して、tert-ブチルN-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルメチル)カルバメート(140mg、562μmol、収率11.9%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.0, 14.0 Hz, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.28 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J=8.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert-ブチルN-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルメチル)カルバメート(140mg、562μmol、1.00当量)のDCM(2.00mL)中溶液に、TFA(640mg、5.62mmol、416μL、10.0当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(10.0mL)で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液(10.0mL)に加えた。二相混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルメタンアミン(80.0mg、483μmol、収率85.9%、純度90.0%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.20 (t, J=8.8 Hz, 2H).
中間体B-2
第2の例示的な中間体Bである中間体B-2を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがCR
5であり、
が二重結合であり、1つのR
3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。5-フルオロベンゾフラン-4-カルボニトリル(250mg、1.47mmol、1.00当量)およびラネーNi(126mg、1.47mmol、1.00当量)のメチルアルコール(6.60mL)中混合物に、水酸化アンモニウム(1.60mL)を加えた。混合物を窒素でパージし、水素雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、(5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(220mg、1.20mmol、収率81.3%、純度90.0%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 7.67 (s, 1H), 7.33 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 7.04 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.54 - 3.78 (m, 2H).
中間体B-3
第3の例示的な中間体Bである中間体B-3を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3が塩素である、式Iの化合物を合成することができる。ベンゾフラン-4-カルボン酸(900mg、5.55mmol、1当量)のMeOH(9.00mL)中溶液に、窒素下、活性炭担持パラジウム(20.0mg、555μmol、10.0重量%、0.10当量)を加えた。容器を排気して、水素で数回パージした。水素下(50.0psi)、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸(750mg、3.66mmol、収率65.9%、純度80.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.45 (br t, J=8.8 Hz, 2H).
2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸(750mg、3.66mmol、1.00当量)のDMF(1.00mL)中溶液に、Pd(OAc)2(82.1mg、366μmol、0.10当量)およびNCS(586mg、4.39mmol、1.20当量)を加えた。窒素雰囲気下、反応物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1からジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸(600mg、粗製物)を黄色油状物として得た。LC-MS:[M+1]198.9。
5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボン酸(600mg、3.02mmol、1.00当量)のDMF(5.00mL)中溶液に、塩化アンモニウム(242mg、4.53mmol、1.50当量)、HATU(2.30g、6.04mmol、2.00当量)、DIEA(1.17g、9.06mmol、1.58mL、3.00当量)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌し、真空で濃縮して粗製物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)により精製して、5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド(700mg、2.83mmol、収率93.8%、純度80.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =7.87 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J=8.8 Hz, 2H).
5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド(300mg、1.21mmol、1.00当量)のTHF(5.00mL)中溶液に、BH
3-DMS(10.0M、607μL、5.00当量)を滴下添加した。反応物を70℃で2.5時間撹拌し、MeOH(5.00mL)でクエンチし、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物に水(20.0mL)を加え、混合物をDCM(20.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(240mg、粗製物)を褐色油状物として得た。LC-MS:[M-16]167.1。
中間体B-4
第4の例示的な中間体Bである中間体B-4を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。3-ブロモ-4-フルオロ-フェノール(100g、524mmol、1.00当量)および2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン(124g、628mmol、94.5mL、1.20当量)のDMF(600mL)中溶液に、炭酸カリウム(217g、1.57mol、3.00当量)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、ブライン(500ml×5)で洗浄し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1)により精製して、2-ブロモ-4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-1-フルオロ-ベンゼン(171g、501mmol、収率95.7%、純度90.0%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.12 (dd, J=2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.84 (td, J=3.2, 9.2 Hz, 1H), 4.81 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H).
PPA(254g、752mmol、1.50当量)のトルエン(1.30L)中溶液に、90℃で2-ブロモ-4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-1-フルオロ-ベンゼン(171g、501mmol、1.00当量)を加えた。混合物を95℃で2時間撹拌し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、4-ブロモ-5-フルオロ-ベンゾフラン(87.3g、203mmol、収率40.5%、純度50.0%)を黄色油状物として得た。4-ブロモ-5-フルオロ-ベンゾフラン(85.5g、398mmol、1.00当量)および6-ブロモ-5-フルオロ-ベンゾフラン(85.5g、398mmol、1.00当量)のDMAC(1.50L)中混合物に、シアン化亜鉛(31.1g、264mmol、0.67当量)およびPd(PPh3)4(23.0g、19.9mmol、0.05当量)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(1.00L)で希釈し、濾過した。濾液をブライン(1.00L×3)で洗浄し、有機層を減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0~50/1)により精製して、4-ブロモ-5-フルオロ-ベンゾフラン(78g、粗製物)を白色固体として得た。
4-ブロモ-5-フルオロ-ベンゾフラン(87.3g、203mmol、1.00当量)のDMAC(600mL)中溶液に、シアン化亜鉛(94.6g、805mmol、3.97当量)およびPd(PPh3)4(23.5g、20.3mmol、0.10当量)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、ブライン(400mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0~50/1)により精製して、5-フルオロベンゾフラン-4-カルボニトリル(20.0g、118mmol、収率58.1%、純度95.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.14 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H).
5-フルオロベンゾフラン-4-カルボニトリル(19.6g、116mmol、1.00当量)のメチルアルコール(1.00L)中溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(75.7g、347mmol、3.00当量)および10重量% Pd/C(1.16g)を加えた。水素ガス(50.0psi)雰囲気下、混合物を35℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0~3/1)により精製して、tert-ブチルN-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル]カルバメート(22.0g、78.2mmol、収率67.7%、純度95.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.62 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.30 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.30 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
tert-ブチルN-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル]カルバメート(22.0g、78.2mmol、1.00当量)のDCM(200mL)中溶液に、TFA(89.2g、782mmol、57.9mL、10.0当量)を加えた。混合物を25℃で0.5時間撹拌し、続いて、飽和炭酸カリウム水溶液(200mL)でクエンチした。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(13.0g、73.9mmol、収率94.5%、純度95.0%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.60 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.24 (t, J=8.8 Hz, 2H).
代替として、中間体A-2は、以下の通り、大規模に調製することができる:
3-ブロモ-4-フルオロフェノール(1.00kg、5.24mol、1.00当量)およびCs2CO3(3.41kg、10.5mol、2.00当量)のDMF(5.00L)中溶液に、化合物2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(1.24kg、6.28mol、1.20当量)を一度に加えた。懸濁液を110℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、Rf=0.50)により、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、水(15.0L)で希釈し、MTBE(5.00L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3.00L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物2-ブロモ-4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-1-フルオロベンゼン(1.61kg、粗製物)を黄色油状物として得た。
2つの反応を並行して同じスケールで行い、後処理の間に合わせた。ポリリン酸(1.30kg)のトルエン(2.40L)中混合物に、90℃で2-ブロモ-4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-1-フルオロベンゼン(800g、2.60mol、1.00当量)を一度に加えた。混合物を90℃で3時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=10/1、Rf=0.6)により、反応が完了したことが示された。2つの反応物を後処理前に合わせた。混合物を水(6.00L)に注ぎ入れ、MTBE(6.00L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5.00L×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0~100/1)により精製して、4-ブロモ-5-フルオロベンゾフランおよび6-ブロモ-5-フルオロベンゾフランの約1:1混合物(800g、3.72mol、収率71.4%)を褐色油状物として得た。
2つの反応を並行して同じスケールで行い、後処理の間に合わせた。4-ブロモ-5-フルオロベンゾフラン(150g、698mmol、1.00当量)および6-ブロモ-5-フルオロベンゾフラン(150g、698mmol、1.00当量)のDMA(2.40L)中混合物に、N2下、25℃で、Zn(CN)2(49.2g、419mmol、0.60当量)およびPd(PPh3)4(40.3g、34.9mmol、0.05当量)を一度に加えた。混合物を90℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=10/1)により、望ましくない異性体(6-ブロモ-5-フルオロベンゾフラン)の消費が示された。2つの反応物を後処理前に合わせた。混合物をEtOAc(5.00L)で希釈し、濾過した。濾液を水(8.00L)に注ぎ入れ、混合物をEtOAc(3.00L×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(4.00L×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0~5/1)により精製して、化合物4-ブロモ-5-フルオロベンゾフラン(340g)を黄色油状物として得た。
2つの反応を並行して同じスケールで行い、後処理の間に合わせた。化合物4-ブロモ-5-フルオロベンゾフラン(170g、791mmol、1.00当量)のDMA(1.30L)中混合物に、N2下、25℃で、Zn(CN)2(92.8g、791mmol、1.00当量)およびPd(PPh3)4(91.4g、79.1mmol、0.10当量)を一度に加えた。得られた混合物を120℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=10/1)により、反応が完了したことが示された。2つの反応物を後処理前に合わせ、混合物を水(3.00L)およびEtOAc(4.00L)に注ぎ入れ、濾過し、濾液をEtOAc(2.00L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3.00L×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0~50/1)により精製して、化合物5-フルオロベンゾフラン-4-カルボニトリル(120g、745mmol、収率47.1%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
2つの反応を並行して同じスケールで行い、後処理の間に合わせた。化合物5-フルオロベンゾフラン-4-カルボニトリル(60.0g、372mmol、1.00当量)のMeOH(1.50L)中溶液に、N2下、Boc2O(122g、559mmol、1.50当量)およびPd/C(12.0g、10重量%)を加えた。懸濁液を排気し、H2で数回パージし、混合物をH2(50psi)下、50℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=10/1)により、反応が完了したことが示された。2つの反応物を、後処理前に合わせ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、これを石油エーテル(500mL)で摩砕し、濾過し、真空下、45℃で乾燥して、tert-ブチル((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(100g、374mmol、収率50.2%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.76-6.81 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
2つの反応を並行して同じスケールで行い、後処理の間に合わせた。tert-ブチル((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(50.0g、187mmol、1.00当量)のEtOAc(400mL)中混合物に、N2下、25℃でHCl/EtOAc(300mL、4M)を一度に加えた。得られた混合物を4時間撹拌し、この時点で、TLC(石油エーテル/EtOAc=5/1)により、反応が完了したことが示された。2つの反応物を後処理前に合わせ、濾過し、濾過ケーキをMTBE(100mL×2)で洗浄した。濾過ケーキを水(200mL)に溶解し、pHを0℃で飽和K2CO3水溶液で9に調整した後、DCM(200mL×4)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(50.0g、299mmol、収率79.9%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ 8.57 (br. s., 3H), 6.97 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 4.55-4.59 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H).
中間体B-5
第5の例示的な中間体Bである中間体B-5を使用して、ZがSであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。3-ブロモ-4-フルオロ-ベンゼンチオール(4.50g、21.7mmol、1.00当量)、2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン(4.71g、23.9mmol、3.60mL、1.10当量)および炭酸カリウム(3.60g、26.1mmol、1.20当量)のDMF(50.0mL)中混合物を窒素でパージした。窒素雰囲気下、混合物を80℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、20/1~5/1)により精製して、2-ブロモ-4-(2,2-ジエトキシエチルスルファニル)-1-フルオロ-ベンゼン(6.2g、19.2mmol、収率88.3%)を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.63 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 2.4, 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
ポリリン酸(39g、710μL、1.00当量)のクロロベンゼン(70.0mL)中溶液に、2-ブロモ-4-(2,2-ジエトキシエチルスルファニル)-1-フルオロ-ベンゼン(5.9g、18.3mmol、1.00当量)を加え、得られた混合物を130℃で12時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、4-ブロモ-5-フルオロ-ベンゾチオフェン(2.50g、10.8mmol、収率29.8%、純度50%)を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.75 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
4-ブロモ-5-フルオロ-ベンゾチオフェン(1.25g、5.41mmol、1.00当量)のDMAC(12.0mL)中溶液に、シアン化亜鉛(953mg、8.11mmol、515μL、1.50当量)およびPd(PPh3)4(938mg、811μmol、0.150当量)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を100℃で12時間撹拌した。水(50.0mL)を加え、混合物を酢酸エチル(80.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、5-フルオロベンゾチオフェン-4-カルボニトリル(530mg、2.99mmol、収率27.7%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.05 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
5-フルオロベンゾチオフェン-4-カルボニトリル(300mg、1.69mmol、1.00当量)のTHF(2.00mL)中混合物に、0℃でBH
3-Me
2S(10M、677μL、4.00当量)を加え、混合物を75℃で6時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、エタノール(10.0mL)でクエンチして、pHをHCl水溶液(2M)で3に調整した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これに水(20.0mL)を加えた。水性混合物を酢酸エチル(40.0mL×4)で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、(5-フルオロベンゾチオフェン-4-イル)メタンアミン(150mg、828μmol、収率48.9%)を黄色固体として得た。
中間体B-6
第6の例示的な中間体Bである中間体B-6を使用して、ZがOであり、nが2であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。
2-ブロモ-6-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(0.30g、1.49mmol、1.00当量)および2-ジエトキシホスホリル酢酸エチル(669mg、2.98mmol、592μL、2.00当量)のDMF(3.00mL)中溶液に、窒素雰囲気下、室温でNaH(119mg、2.98mmol、純度60%、2.00当量)を加えた。得られた混合物を40℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50.0mL)で希釈し、水(10.0mL)でクエンチした。合わせた有機相をブライン(30.0mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~4/1)により精製して、エチル(E)-3-(2-ブロモ-6-ヒドロキシ-フェニル)プロパ-2-エノエート(380mg、1.37mmol、収率92.0%、純度98.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.02 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エチル(E)-3-(2-ブロモ-6-ヒドロキシ-フェニル)プロパ-2-エノエート(380mg、1.37mmol、1.00当量)のTHF(5.00mL)および水(5.00mL)中溶液に、NaOAc(225mg、2.75mmol、2.00当量)および4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(512mg、2.75mmol、2.00当量)を加えた。混合物を70℃で12時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20.0mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30.0mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~10/1)により精製して、エチル3-(2-ブロモ-6-ヒドロキシ-フェニル)プロパノエート(380mg、1.32mmol、収率96.2%、純度95.0%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.27 (s, 1H), 7.14 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 3H).
エチル3-(2-ブロモ-6-ヒドロキシ-フェニル)プロパノエート(0.10g、348μmol、1.00当量)のTHF(2.00mL)中溶液に、0℃でLAH(39.6mg、1.04mmol、3.00当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(0.50mL)でクエンチし、DCM(30.0mL)で希釈した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を、分取TLC(SiO2、PE:EA=2:1)により精製して、3-ブロモ-2-(3-ヒドロキシプロピル)フェノール(70.0mg、297μmol、収率85.4%、純度98.0%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.66 (br s, 1H), 7.14 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H).
イミダゾール(2.42g、35.5mmol、4.50当量)およびPPh3(3.72g、14.2mmol、1.80当量)のDCM(40.0mL)中溶液に、0℃でヨウ素(3.30g、13.0mmol、2.62mL、1.65当量)を加えた。反応混合物を15分間撹拌した後、3-ブロモ-2-(3-ヒドロキシプロピル)フェノール(1.85g、7.89mmol、1.00当量)のDCM(10.0mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を光から保護し、室温で12時間撹拌した。混合物をDCM(50.0mL)で希釈し、ブライン(40.0mL×2)で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1)により精製して、3-ブロモ-2-(3-ヨードプロピル)フェノール(2.10g、6.16mmol、収率78.1%)を白色固体として得た。
3-ブロモ-2-(3-ヨードプロピル)フェノール(2.10g、6.16mmol、1.00当量)のアセトン(50.0mL)中溶液に、K2CO3(1.70g、12.3mmol、2.00当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル)により精製して、5-ブロモクロマン(1.20g、5.63mmol、収率91.5%、純度100%)を薄黄色油状物として得た。
5-ブロモクロマン(0.10g、469μmol、1.00当量)、Zn(CN)2(110mg、939μmol、2.00当量)、Pd(PPh3)4(81.4mg、70.4μmol、0.15当量)のDMAC(1.00mL)中混合物を窒素でパージした。混合物を100℃で8時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20.0mL)で希釈し、ブライン(15.0mL×3)で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、分取TLC(SiO2、PE:EA=10:1)により精製して、クロマン-5-カルボニトリル(60.0mg、377μmol、収率80.3%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H).
クロマン-5-カルボニトリル(60.0mg、377μmol、1.00当量)のTHF(3.00mL)中溶液に、0℃でLAH(57.2mg、1.51mmol、4.00当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(1.00mL)でクエンチし、DCM(30mL)で希釈した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、クロマン-5-イルメタンアミン(70.0mg、粗製物)を薄黄色油状物として得た。
中間体B-7
5-フルオロベンゾフラン-4-カルボニトリル(2.00g、12.4mmol、1.00当量)のジメチルスルホキシド(20.0mL)中溶液に、0℃で過酸化水素(7.04g、62.1mmol、5.96mL、純度30%、5.00当量)および炭酸カリウム(1.72g、12.4mmol、1.00当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。残留物を氷水(5.00mL)に注ぎ入れ、10分間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、5-フルオロベンゾフラン-4-カルボキサミド(1.80g、10.1mmol、収率81.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.73 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=9.2, 10.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.2 Hz, 1H).
5-フルオロベンゾフラン-4-カルボキサミド(1.80g、10.1mmol、1.00当量)のメチルアルコール(4.00mL)中溶液に、水素(50psi)およびPd/C(500mg、純度50%)を投入した。混合物を35℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド(1.60g、8.83mmol、収率87.9%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:182.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 - 7.55 (m, 2H), 6.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J=8.8 Hz, 2H).
5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキサミド(1.60g、8.83mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(20.0mL)中溶液に、0℃で重水素化リチウムアルミニウム(670mg、17.7mmol、911μL、2.00当量)を加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を水(1.60mL)(15分間撹拌)、次いで、水酸化ナトリウム(1.50mL、15%水溶液)(15分間)および水(4.80mL)(30分間)でクエンチした。懸濁液を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(塩基性条件)により精製して、(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタン-d2-アミン(0.80g、4.56mmol、収率51.6%、純度96.4%)を赤色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.59 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J=8.8 Hz, 2H).
中間体B-8
5-フルオロベンゾフラン-4-カルボニトリル(100mg、620μmol、1.00当量)のメタノール-d4(1.00mL)中溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(135mg、620μmol、143μL、1.00当量)および炭素担持パラジウム(100mg、10.0重量%、0.09当量)を加えた。重水素ガス(15psi)雰囲気下、混合物を35℃で12時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧で濃縮して、tert-ブチル((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル-2,3-d2)メチル-d2)カルバメート(45.0mg、166μmol、収率26.7%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.62 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.57 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.27 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.41 (s, 9H).
tert-ブチル((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル-2,3-d2)メチル-d2)カルバメート(40.0mg、147μmol、1.00当量)のジクロロメタン(2.00mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(109μL、1.47mmol、10.0当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、続いて、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(2.00mL)に加え、5分間撹拌した。水相を酢酸エチル(2.00mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2.00mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、ジジュウテリオ-(2,3-ジジュウテリオ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(25.0mg、粗製物)を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体B-9
5-フルオロ-1,3-ベンゾジオキソール(500mg、3.57mmol、1.00当量)のTHF(5.00mL)中溶液に、-78℃でn-BuLi(2.50M、1.57mL、1.10当量)を滴下添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌した後、DMF(235mg、3.21mmol、247μL、0.90当量)を滴下添加し、-78℃で0.5時間撹拌を継続した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(5.00mL)に注ぎ入れ、15分間撹拌した。水相を酢酸エチル(6.00mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(6.00mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-フルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルバルデヒド(370mg、2.20mmol、収率61.7%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 7.12 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.8, 11.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H).
5-フルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルバルデヒド(200mg、1.19mmol、1.00当量)のエチルアルコール(6.00mL)中溶液に、ヒドロキシルアミン-塩酸塩(248mg、3.57mmol、3.00当量)およびトリエチルアミン(827μL、5.95mmol、5.00当量)を加えた。混合物を15℃で0.5時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水(3.00mL×2)で摩砕し、濾過し、濾過ケーキを集め、減圧下で乾燥して、5-フルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルバルデヒドオキシム(200mg、1.09mmol、収率91.8%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.91 (br dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 6.12 (s, 2H).
5-フルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルバルデヒドオキシム(280mg、2.07mmol、1.00当量)のメチルアルコール(3.00mL)中溶液に、Pd/C(2.07mmol、純度10%、1.00当量)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(906mg、4.15mmol、953μL、2.00当量)を加えた。水素雰囲気下(15psi)、混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~2/1)により精製して、tert-ブチルN-[(5-フルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)メチル]カルバメート(350mg、1.71mmol、収率82.3%)を白色固体として得た。LCMS[M-55]:214.1。
tert-ブチル((5-フルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)カルバメート(85.0mg、316μmol、1.00当量)のDCM(1.00mL)中溶液に、TFA(0.30mL)を加えた。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液(5.00mL)で中和し、30分間撹拌した。水相をDCM(5.00mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5.00mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(5-フルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタンアミン(45.0mg、266μmol、収率84.3%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 6.63 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.4, 10.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.89 (s, 2H).
中間体C-1
例示的な中間体Cである中間体C-1を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(380mg、1.25mmol、1.00当量)、(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(250.34mg、1.50mmol、1.20当量)、DIEA(322mg、2.50mmol、434uL、2.00当量)のDMF(3.00mL)中混合物を窒素でパージし、85℃で0.5時間撹拌した。この混合物に水(10.0mL)および酢酸エチル(8.00mL)を加えた。二相混合物を濾過して、固体不純物を除去し、有機層を真空で濃縮して、エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(443mg、1.02mmol、収率81.5%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 8.87 (s, 1H), 8.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間体C-2
第2の例示的な中間体Cである中間体C-2を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがCR
5であり、
が二重結合であり、1つのR
3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(160mg、525μmol、1.00当量)、(5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(116mg、630μmol、1.20当量)およびDIEA(136mg、1.05mmol、183uL、2.00当量)のDMF(2.00mL)中混合物を、窒素雰囲気下、85℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、0/1~2/1)により精製して、エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(180mg、収率78.2%)を褐色固体として得た。LCMS[M+1]:433.1。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体C-3
第3の例示的な中間体Cである中間体C-3を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがOであり、
が単結合である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(103mg、328μmol、1.00当量)、1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメタンアミン(54.6mg、361μmol、1.10当量)のDMF(2.00mL)中溶液に、DIEA(42.4mg、328μmol、57.2uL、1.00当量)を加えた。得られた混合物を85℃で1時間撹拌し、続いて濃縮して、粗製物質を得た。残留物を水(3.00mL×2)で洗浄して、エチル5-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)アミノ)-8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(120mg、286.24μmol、収率87.2%)を褐色固体として得た。LCMS:[M+1]421.2。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.87 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 4.66 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.31(m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体C-4
第4の例示的な中間体Cである中間体C-4を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3が塩素である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(230mg、755μmol、1.00当量)、(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(118mg、642μmol、0.850当量)のDMF(2.00mL)中溶液に、DIEA(195mg、1.51mmol、263μL、2.00当量)を加え、反応混合物を85℃で1時間撹拌した。溶液を真空で濃縮して、粗製物質を得、これを分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、エチル8-ブロモ-5-(((5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(320mg)を褐色固体として得た。LCMS:[M+3]453.1。
中間体C-4A
別の中間体Cである中間体C-4Aを使用して、ZがOであり、nが2であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(250mg、802μmol、1.00当量)のDMF(3.00mL)中溶液に、DIPEA(207mg、1.60mmol、279μL、2.00当量)およびクロマン-5-イルメタンアミン(170mg、1.04mmol、1.30当量)を加えた。混合物を85℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、濾過した。固体を真空下で乾燥して、エチル8-ブロモ-5-((クロマン-5-イルメチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(320mg、742μmol、収率92.5%)を黄色固体として得た。LC-MS:[M+1]433.3。
中間体C-4B
さらに別の例示的な中間体Cである中間体C-4Bを使用して、ZがSであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。(5-フルオロベンゾチオフェン-4-イル)メタンアミン(39.4mg、218μmol、1.40当量)および8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(40.0mg、155μmol、1.00当量)のDMF(2.00mL)中溶液に、DIEA(60.2mg、466μmol、81.2μL、3.00当量)を加えた。反応混合物を85℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(10.0mL)で希釈し、ブライン(10.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製物質を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、8-ブロモ-5-((5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(35.0mg、87.0μmol、収率56.0%)を褐色固体として得た。LCMS[M+1]:404.0。
中間体C-5
第5の例示的な中間体Cである中間体C-5を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(160mg、367μmol、1当量)および水酸化ナトリウム(1M、1.10mL、3当量)のメタノール(3.30mL)中混合物を、窒素雰囲気下、55℃で0.5時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水(1.00mL)で希釈した。pHをHCl(1M)でpH=2に調整し、固体を濾取した。得られた固体を減圧下で乾燥して、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(124mg、304μmol、収率82.8%)を白色固体として得た。LC-MS:[M+1]408.8。
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(124mg、304μmol、1.00当量)、塩化アンモニウム(48.8mg、913μmol、3.00当量)、HATU(173mg、1.50当量)、DIEA(314mg、2.44mmol、424uL、8当量)のDMF(1.00mL)中混合物を、窒素雰囲気下、30℃で1時間撹拌した。続いて、混合物を真空で濃縮した。粗製物質に水(1.00mL)を加え、得られた固体を濾取した。固体を減圧下で乾燥して、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(100mg)を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(100mg、246μmol、1.00当量)、TEA(484mg、4.79mmol、666uL、19.4当量)のTHF(2.00mL)中混合物に、0℃でTFAA(302mg、1.44mmol、200uL、5.84当量)を加えた。続いて、混合物を窒素雰囲気下、0~30℃で40分間撹拌した。混合物を濃縮して粗製残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、5/1~0/1)により精製して、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(100mg、245μmol、収率99.7%)を黄色固体として得た。LC-MS:[M+1]387.8。
代替として、中間体C-5は、以下の通り、調製することができる:
8-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(3.00g、11.7mmol、1.00当量)および(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(2.14g、12.8mmol、1.10当量)のDMF(30.0mL)中溶液に、DIEA(3.01g、23.3mmol、4.06mL、2.00当量)を加えた。得られた混合物を85℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、水(100mL)に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)により精製して、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(4.00g、10.3mmol、収率88.4%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:390.1。
中間体C-6
第6の例示的な中間体Cである中間体C-6を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3がフッ素である、式Iの化合物を合成することができる。エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(204mg、460μmol、1.00当量)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(201mg、919μmol、2.00当量)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(561ug、4.60μmol、0.01当量)のテトラヒドロフラン(2.00mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、窒素雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。混合物を水(3.00mL)で希釈して酢酸エチル(2.00mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2.00mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、3/1)により精製して、エチル8-ブロモ-5-((tert-ブトキシカルボニル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(160mg、198μmol、収率43.0%、純度66.2%)を白色固体として得た。LC-MS[M+1]:537.2。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.32 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H).
中間体C-7
第7の例示的な中間体Cである中間体C-7を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3がフッ素であり、R
1が、1つまたは複数のR
4で次いでさらに置換されうるヘテロアリールである式Iの化合物を合成することができる。tert-ブチル(8-ブロモ-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(500mg、1.01mmol、1.00当量)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(295mg、1.52mmol、1.50当量)および重炭酸ナトリウム(170mg、2.03mmol、2.00当量)のジオキサン(4.00mL)および水(0.80mL)の混合物中溶液に、Pd(dppf)Cl
2(80.0mg、109μmol、0.01当量)を加えた。混合物を窒素でパージし、105℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO
2、ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(120mg、230μmol、収率22.7%、純度91%)を黄色固体として得た。
中間体C-8
第8の例示的な中間体Cである中間体C-8を使用して、ZがOであり、nが1であり、XがC(R
5)
2であり、
が単結合であり、1つのR
3がフッ素であり、R
1が、2つのR
4基で置換されたヘテロアリールであり、R
4基の一方は、様々なR
4基、例えばL-N(R
5)
2を生成する中間体として働く、式Iの化合物を合成することができる。5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(300mg、1.50mmol、1.00当量)のトルエン(10.0mL)中溶液に、TsOH・H
2O(28.5mg、150μmol、0.10当量)およびエチレングリコール(186mg、3.00mmol、168μL、2.00当量)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、分取TLC(SiO
2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、化合物3-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ピリジン(260mg、1.07mmol、収率71.0%)を黄色油状物として得た。
3-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-ピリジン(0.30g、1.23mmol、1.00当量)のEt2O(15.0mL)中溶液に、-78℃でn-BuLi(2.50M、737μL、1.50当量)を滴下添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(457mg、2.46mmol、501μL、2.00当量)を加えた。混合物を-78℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を水(2.00mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30.0mL×2)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、[6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-3-ピリジル]ボロン酸(160mg、766μmol、収率62.3%)を黄色油状物として得た。LC-MS[M+1]:209.9。
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(0.20g、515μmol、1.00当量)、[6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-3-ピリジル]ボロン酸(162mg、773μmol、1.50当量)、重炭酸ナトリウム(130mg、1.55mmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl2(56.6mg、77.3μmol、0.15当量)の水(0.60mL)およびジオキサン(1.80mL)中混合物を窒素でパージし、得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して、8-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(150mg、317μmol、収率61.6%)を黄色油状物として得た。LC-MS[M+1]:473.3。
8-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(120mg、254μmol、1.00当量)のDMSO(3.00mL)および水(0.30mL)中溶液に、塩化リチウム(53.8mg、1.27mmol、5.00当量)を加え、混合物を130℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(15.0mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(20.0mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(100mg、233μmol、収率91.9%)を褐色固体として得た。LC-MS[M+1]:429.1。
中間体C-9
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(45.0mg、155μmol、1.00当量)、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(60.0mg、155μmol、1.00当量)のジオキサン(1.00mL)および水(0.30mL)中溶液に、窒素雰囲気下、Pd(dppf)Cl
2(11.3mg、15.5μmol、0.10当量)および重炭酸ナトリウム(26.0mg、309μmol、2.00当量)を加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=0/1)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(6-ホルミル-4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(32.0mg、67.7μmol、収率43.8%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:473.2。
中間体C-10
(4-ホルミル-2-メチル-フェニル)ボロン酸(80.0mg、488μmol、1.50当量)、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(126mg、325μmol、1.00当量)、重炭酸ナトリウム(54.7mg、651μmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl2(23.8mg、32.5μmol、0.10当量)のジオキサン(1.00mL)および水(0.30mL)中混合物を窒素で3回パージし、続いて、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10.0mL)で希釈し、酢酸エチル(10.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-ホルミル-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(74mg、粗製物)を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.55 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
中間体C-11
(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタン-d2-アミン(50.0mg、284μmol、1.00当量)、8-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(73.1mg、284μmol、1.00当量)のDMF(1.00mL)中溶液に、DIEA(110mg、851μmol、148μL、3.00当量)を加えた。混合物を85℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(1.00mL)で希釈し、酢酸エチル(1.00mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3.00mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル-d2)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(20.0mg、粗製物)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:390.0。
中間体C-12
(3-フルオロ-4-ホルミル-フェニル)ボロン酸(80.0mg、476μmol、1.50当量)、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(123mg、318μmol、1.00当量)、重炭酸ナトリウム(53.4mg、635μmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl2(23.2mg、31.8μmol、0.10当量)のジオキサン(1.00mL)および水(0.30mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10.0mL)で希釈し、酢酸エチル(10.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]-8-(3-フルオロ-4-ホルミル-フェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(87.0mg、粗製物)を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 10.24 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.81 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H).
中間体C-13
5-ホルミル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(100mg、388μmol、1.00当量)、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(31.7mg、81.7μmol、0.21当量)、Pd(dppf)Cl2(28.5mg、38.9μmol、0.10当量)および重炭酸ナトリウム(98.0mg、1.17mmol、3.00当量)のジオキサン(1.50mL)および水(0.30mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、95℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、2-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-5-ホルミルベンズアミド(70mg、収率31.5%、純度80%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:457.2。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.95 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.72 (br s, 2H), 4.55 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H).
2-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-5-ホルミルベンズアミド(70.0mg、123μmol、1.00当量)のTHF(1.00mL)中溶液に、0℃でTEA(248mg、2.45mmol、341μL、20.0当量)、次いでTFAA(258mg、1.23mmol、171μL、10当量)を滴下添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(6mL)で希釈し、合わせた有機層をブライン(3mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(酢酸エチル)により精製して、8-(2-シアノ-4-ホルミルフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(30.0mg、収率50.2%、純度90.0%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 10.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.50 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.77 (br s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H).
中間体C-14
1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エタノン(41.2mg、167μmol、1.30当量)および8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(50.0mg、129μmol、1.00当量)のジオキサン(1.00mL)および水(0.20mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl2(9.42mg、12.9μmol、0.10当量)および重炭酸ナトリウム(21.6mg、258μmol、2.00当量)を加えた。混合物を窒素でパージし、続いて、100℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、8-(4-アセチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(30.0mg、収率54.5%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:428.0。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.53 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
中間体C-15
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(50.0mg、129μmol、1.00当量)、(4-ホルミル-3-メチル-フェニル)ボロン酸(31.7mg、193μmol、1.50当量)、重炭酸ナトリウム(21.6mg、258μmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(10.5mg、12.9μmol、0.10当量)のジオキサン(1mL)および水(0.30mL)中混合物を窒素でパージし、次いで、95℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10.0mL)で希釈し、酢酸エチル(10.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-ホルミル-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(25.0mg、58.5μmol、収率45.4%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 10.25 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 2.70 (s, 3H).
中間体C-16
エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(3.00g、6.89mmol、1.00当量)、2-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.60g、8.96mmol、1.3当量)、NaHCO3(1.74g、20.7mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(338mg、414μmol、0.06当量)のジオキサン(35.0mL)およびH2O(7.00mL)中混合物をN2でパージし、次いで、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メチルアルコール=100/1~30/1)により精製して、エチル8-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(1.70g、3.28mmol、収率47.6%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:519.2。
エチル8-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(1.60g、3.09mmol、1.00当量)のメタノール(16.0mL)中溶液がpH>12に調整されるまで、溶液にNaOH(水中の1M、9.28mL、3.01当量)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌し、続いて、1M HClでpH=6に酸性化した。形成した沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、粗生成物である8-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(1.55g)を得た。LCMS[M+1]:491.0。
8-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(1.53g、3.12mmol、1.00当量)および塩化アンモニウム(536mg、10.0mmol、3.21当量)のDMF(15mL)中溶液に、HATU(1.77g、4.67mmol、1.50当量)およびDIEA(1.21g、9.35mmol、1.63mL、3.00当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、続いて、水(20.0mL)で希釈した。懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を水(60.0mL)で希釈し、酢酸エチル(60.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(1.1g、粗製物)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:490.3。
8-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(500mg、1.02mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(2.07g、20.4mmol、2.84mL、20.0当量)のTHF(2.00mL)中溶液に、0℃でTFAA(1.82g、8.68mmol、1.21mL、8.50当量)を滴下添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1/1)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール(5.00mL)で摩砕し、固体を濾取して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-ホルミル-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(740mg、1.73mmol、収率84.8%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 10.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.55 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
中間体C-17
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(300mg、773μmol、1.00当量)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(279mg、773μmol、261μL、1.00当量)のジオキサン(5.00mL)中溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(54.2mg、77.3μmol、0.10当量)を加えた。反応物を窒素下、100℃で2時間撹拌した。反応物を飽和フッ化カリウム水溶液(20.0mL)でクエンチし、酢酸エチル(20.0mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1~3/1)により精製して、8-(1-エトキシビニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(100mg、264μmol、収率34.1%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.55 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.41 (t, J=8.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J=6.8 Hz, 3H).
8-(1-エトキシビニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(100mg、264μmol、1.00当量)のDCM(1.00mL)中溶液に、TFA(1.00mL)を加えた。反応物を25℃で1時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、8-アセチル-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(90.0mg、256μmol、収率97.2%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H).
8-アセチル-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(50.0mg、142μmol、1.00当量)のTHF(2.00mL)中溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(62.1mg、285μmol、2.00当量)およびDMAP(1.74mg、14.2μmol、0.10当量)を加えた。反応物を80℃で1時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)により精製して、tert-ブチル(8-アセチル-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(40.0mg、88.6μmol、収率62.3%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.64 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
tert-ブチル(8-アセチル-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(30.0mg、66.5μmol、1.00当量)のDMF-DMA(209mg、1.76mmol、233μL、26.5当量)中溶液を100℃で1時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、tert-ブチル(E)-(2-シアノ-8-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(20.0mg、39.5μmol、収率59.4%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.71 (s, 1H), 8.01 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.76 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 6.56 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 3H), 3.28 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
中間体C-18
ジジュウテリオ-(2,3-ジジュウテリオ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンアミン(31.9mg、186μmol、1.20当量)および8-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(40.0mg、155μmol、1.00当量)のDMF(1.00mL)中溶液に、DIEA(108uL、621μmol、4.00当量)を加え、混合物を85℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮して残留物を得、これを水(3.00mL)に注ぎ入れ、5分間撹拌した。水相を酢酸エチル(3.00mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3.00mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル-2,3-d2)メチル-d2)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(25.0mg、63.7μmol、収率41.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.59 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.33 (br d, J=8.4 Hz, 1H).
中間体C-19
8-ブロモ-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(40.0mg、155μmol、1.00当量)および(5-フルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタンアミン(31.5mg、186μmol、1.20当量)のDMF(0.50mL)中溶液に、DIEA(54.1μL、310μmol、2.00当量)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、85℃で0.5時間撹拌した。混合物を水(3.00mL)に注ぎ入れ、5分間撹拌した。水相を酢酸エチル(3.00mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3.00mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、8-ブロモ-5-(((5-フルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(50.0mg、128μmol、収率82.5%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 8.92 (s, 1H), 8.567 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.88 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.8, 10.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.67 (br d, J=2.0 Hz, 2H).
中間体D-1
例示的な中間体Dである中間体D-1を使用して、R1が二置換ヘテロアリールである、式Iの化合物を合成することができる。3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(370mg、1.78mmol、1.00当量)、2-ヨードプロパン(907mg、5.33mmol、533uL、3.00当量)および炭酸セシウム(2.32g、7.11mmol、4.00当量)のアセトニトリル(7.00mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、1/0~3/1)により精製して、1-イソプロピル-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(170mg、収率34.4%、純度90.0%)と1-イソプロピル-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(170mg、収率34.4%、純度90.0%)の混合物を薄黄色油状物として得た。LCMS[M+1]:251.4。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 7.73 (s, 0.6H), 7.65 (s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 12H), 1.31 (s, 22H).
中間体D-2
第2の例示的な中間体Dである中間体D-2を使用して、R1が2つのR4置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iの化合物を合成することができる。5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチル-ピリジン(350mg、1.73mmol、1.00当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.20g、8.66mmol、5.00当量)、酢酸カリウム(527mg、5.37mmol、3.10当量)、Pd(dppf)Cl2(127mg、173μmol、0.10当量)のジオキサン(5.00mL)中混合物を窒素でパージし、90℃で3時間撹拌した。残留物を酢酸エチル(3.00mL)で希釈し、酢酸エチル(2.00mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2.00mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、100/1~20/1)により精製して、2-メトキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(150mg、546μmol、収率31.5%、純度90.6%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 8.47 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
中間体D-3
第3の例示的な中間体Dである中間体D-3を使用して、R1が2つのR4置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iまたは式IIの化合物を合成することができる。シクロプロパンカルボキサミジン-HCl(5.00g、59.4mmol、1.00当量)、3-オキソブタン酸エチル(7.74g、59.4mmol、7.51mL、1.00当量)、ナトリウムエトキシド(8.09g、119mmol、2.00当量)のエタノール(500mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、25℃で12時間撹拌した。残留物を水(25.0mL)に溶解し、pHをHCl(1M)で約4に調整した。5℃に冷却した後、固体を集め、減圧下で乾燥して、2-シクロプロピル-6-メチル-ピリミジン-4-オール(4.00g、26.6mmol、収率44.8%、純度100%)を白色固体として得た。LC-MS[M+1]:151.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.45 (s, 1H), 5.93(s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.00 - 0.97 (m, 4H).
2-シクロプロピル-6-メチル-ピリミジン-4-オール(4.00g、26.6mmol、1.00当量)、臭素(4.34g、27.2mmol、1.40mL、1.00当量)、水酸化カリウム(1.49g、26.6mmol、1.00当量)の水(32.6mL)中混合物を、窒素雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。固体を濾過して、5-ブロモ-2-シクロプロピル-6-メチル-ピリミジン-4-オール(2.76g、9.31mmol、収率35.0%、純度77.3%)を白色固体として得た。LC-MS[M+3]:231.0。
5-ブロモ-2-シクロプロピル-6-メチル-ピリミジン-4-オール(2.50g、8.44mmol、1.00当量)およびジメチルホルムアミド(1.54g、21.1mmol、1.62mL、2.50当量)のトルエン(36.9mL)中混合物に、0℃で、オキシ塩化リン(1.57g、10.2mmol、951uL、1.21当量)のトルエン(9.20mL)中溶液を滴下添加した。続いて、混合物を、窒素雰囲気下、25℃で3時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム(1.00M、55.2mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(10.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、化合物5-ブロモ-4-クロロ-2-シクロプロピル-6-メチル-ピリミジン(2.31g、4.51mmol、収率53.5%、純度48.4%)を黄色油状物として得た。LC-MS[M+3]:249.1。
5-ブロモ-4-クロロ-2-シクロプロピル-6-メチル-ピリミジン(2.31g、9.33mmol、1.00当量)、4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(5.91g、31.7mmol、3.40当量)のクロロホルム(4.30mL)中混合物を、窒素雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタン(20.0mL)ですすいで、N’-(5-ブロモ-2-シクロプロピル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-4-メチル-ベンゼンスルホノヒドラジド(1.60g、4.02mmol、収率43.1%、純度99.8%)を白色固体として得た。LC-MS[M+3]:399.2。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =10.08 (br s, 1 H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.44 (br s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 1 H), 1.05 - 0.90 (m, 2H), 0.87-0.75 (m, 2H).
N’-(5-ブロモ-2-シクロプロピル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-4-メチル-ベンゼンスルホノヒドラジド(1.60g、4.02mmol、1.00当量)および炭酸ナトリウム水溶液(0.57M、90.6mL、12.8当量)の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50.0mL)で希釈し、有機相を分離し、濃縮して、5-ブロモ-2-シクロプロピル-4-メチル-ピリミジン(620mg、2.59mmol、収率64.6%、純度89.2%)を褐色油状物として得た。LC-MS[M+1]:213.2。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.19 - 0.99 (m, 4H).
5-ブロモ-2-シクロプロピル-4-メチル-ピリミジン(580mg、2.43mmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(863mg、3.40mmol、1.40当量)、酢酸カリウム(715mg、7.28mmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl2(88.8mg、121μmol、0.05当量)のジオキサン(5.00mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、窒素雰囲気下、90℃で4時間撹拌した。残留物を水(3.00mL)で希釈し、酢酸エチル(2.00mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2.00mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、100/1~10/1)により精製して、2-シクロプロピル-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(1.00g、1.92mmol、収率79.2%、純度50.0%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 8.73 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.18 - 1.13 (m, 2H), 1.07 - 1.01 (m, 2H).
中間体D-4
第4の例示的な中間体Dである中間体D-4を使用して、R1が2つのR4置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iの化合物を合成することができる。ナトリウム(111mg、4.82mmol、1.00当量)のメタノール(772mg、24.1mmol、975μL、5.00当量)中混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この溶液に5-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-ピリミジン(1.00g、4.82mmol、1.00当量)を加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。水(5mL)を添加して反応をクエンチした。水相を酢酸エチル(10.0mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10.0mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチル-ピリミジン(500mg、2.46mmol、収率51.1%)を赤色油状物として得た。LCMS:[M+1]203.1。
5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチル-ピリミジン(500mg、2.46mmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(813mg、3.20mmol、1.30当量)および酢酸カリウム(483mg、4.93mmol、2.00当量)のジオキサン(5.00mL)中溶液に、窒素下、Pd(dppf)Cl2(180mg、246μmol、0.10当量)を加えた。得られた混合物を105℃で2時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、1/0~1:1)により精製して、2-メトキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(150mg、539μmol、収率21.9%、純度90.0%)を赤色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 8.69 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
中間体D-5
第5の例示的な中間体Dである中間体D-5を使用して、R1が2つのR4置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iの化合物を合成することができる。イソプロパノール(869mg、14.5mmol、1.11mL、3.00当量)のTHF(10.0mL)中溶液に、0℃でNaH(578mg、14.5mmol、純度60.0%、3.00当量)を小分けにして加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。5-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-ピリミジン(1.00g、4.82mmol、1.00当量)の添加後、混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を水(20.00mL)に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル(20.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20.0mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5-ブロモ-2-イソプロポキシ-4-メチル-ピリミジン(600mg、2.60mmol、収率53.9%)を黄色油状物として得た。
5-ブロモ-2-イソプロポキシ-4-メチル-ピリミジン(300mg、1.30mmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(429mg、1.69mmol、1.30当量)および酢酸カリウム(255mg、2.60mmol、2.00当量)のジオキサン(5.00mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl
2(95.0mg、130μmol、0.10当量)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を105℃で2時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、1/1からジクロロメタン:メタノール、10/1)により精製して、2-イソプロポキシ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(60.0mg、216μmol、収率16.6%)を白色油状物として得た。LCMS:[M+1]279.3。
中間体D-6
第6の例示的な中間体Dである中間体D-6を使用して、R1が2つのR4置換基で置換されたアリールである、式Iの化合物を合成することができる。1-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-ベンゼン(1.00g、5.29mmol、1.00当量)のDMF(10.0mL)中溶液に、NaSMe(869mg、5.29mmol、1.00当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50.0mL)で希釈し、有機層をブライン(40.0mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-ブロモ-2-メチル-4-メチルスルファニル-ベンゼン(900mg、粗製物)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
1-ブロモ-2-メチル-4-メチルスルファニル-ベンゼン(900mg、4.15mmol、1.00当量)のDCM(9.00mL)中溶液に、0℃でm-CPBA(1.43g、8.29mmol、2.00当量)を加えた。反応混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(20.0mL)で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液(20.0mL×3)、ブライン(20.0mL×2)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、1/0~3/1)により精製して、1-ブロモ-2-メチル-4-メチルスルホニル-ベンゼン(370mg、1.41mmol、収率34.0%、純度95.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
1-ブロモ-2-メチル-4-メチルスルホニル-ベンゼン(170mg、648μmol、1.00当量)、酢酸カリウム(127mg、1.30mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl
2(47.4mg、64.8μmol、0.100当量)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(247mg、972μmol、1.50当量)のジオキサン(3.00mL)中混合物を窒素でパージした。得られた反応混合物を、105℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル、5/1)により精製して、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-4-メチルスルホニル-フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(110mg、338μmol、収率52.1%、純度90.9%)を無色油状物として得た。LCMS[M+1]:296.9。
中間体D-7
第7の例示的な中間体Dである中間体D-7を使用して、R1がR4置換基で置換されたアリールである、式Iの化合物を合成することができる。1-(4-ブロモフェニル)エタノン(1.00g、5.02mmol、1.00当量)、ピロリジン(1.79g、25.1mmol、2.10mL、5.00当量)のメタノール(16.0mL)中溶液に、NaBH3CN(347mg、5.53mmol、1.10当量)を加えた。混合物を20℃で24時間撹拌した。混合物に水(4.00mL)を加え、水相を酢酸エチル(5.00mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2.00mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]ピロリジン(1.00g、3.93mmol、収率78.3%)を黄色油状物として得た。
1-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]ピロリジン(400mg、1.57mmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(799mg、3.15mmol、2.00当量)および酢酸カリウム(308mg、3.15mmol、2.00当量)のジオキサン(2.00mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl
2(115mg、157μmol、0.100当量)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、105℃で2時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、1/0~1/1)により精製して、1-[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ピロリジン(110mg)を赤色油状物として得た。
中間体D-8
第8の例示的な中間体Dである中間体D-8を使用して、R1が2つのR4置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iの化合物を合成することができる。n-ブチルリチウムの溶液(2.50M、1.80mL、1.00当量)に、窒素雰囲気下、0℃で、THF(12mL)中のi-PrMgCl(2.00M、1.12mL、0.500当量)を1分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で5分間撹拌した後、5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシ-ピリジン(1.00g、4.50mmol、1.00当量)を加え、この後、混合物を0℃で45分間撹拌した。この溶液に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(836mg、4.50mmol、917uL、1.00当量)を加え、混合物をさらに15分間撹拌した後、20℃で3時間撹拌した。反応混合物を、20℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(20.0mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(20.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-クロロ-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.00g、3.71mmol、収率82.5%)を灰色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.47 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
中間体D-9
第9の例示的な中間体Dである中間体D-9を使用して、R
1が3つのR
4置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iの化合物を合成することができる。3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(100mg、450μmol、1.00当量)、ヨウ化イソプロピル(306mg、1.80mmol、180uL、4.00当量)および炭酸セシウム(587mg、1.80mmol、4.00当量)のアセトニトリル(3.00mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、65℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、1-イソプロピル-3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(100mg、368μmol、収率81.8%、純度97.3%)を緑色油状物として得た。LC-MS[M+1]:265。
中間体D-10
第10の例示的な中間体Dである中間体D-10を使用して、R1が2つのR4置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iの化合物を合成することができる。3-ブロモ-6-フルオロ-2-メチル-ピリジン(1.00g、5.26mmol、1.00当量)およびN-メチルピペラジン(685mg、6.84mmol、759μL、1.30当量)の混合物を、110℃で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50.0mL)で希釈し、ブライン(20.0mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-(5-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-4-メチル-ピペラジン(1.10g、4.07mmol、収率77.4%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:272.1。
1-(5-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-4-メチル-ピペラジン(400mg、1.48mmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(752mg、2.96mmol、2.00当量)および酢酸カリウム(291mg、2.96mmol、2.00当量)のジオキサン(2.00mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl
2(108mg、148μmol、0.100当量)を加えた。窒素雰囲気下、反応物を105℃で2時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製して、化合物1-メチル-4-(6-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(210mg、662μmol、収率44.7%)を褐色油状物として得た。LCMS[M+1]:318.3。
中間体D-11
第11の例示的な中間体Dである中間体D-11を使用して、R
1が3つのR
4置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iの化合物を合成することができる。3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(100mg、450μmol、1.00当量)、(2S)-2-メチルオキシラン(392mg、6.75mmol、473μL、15.0当量)の溶液に、炭酸セシウム(29.3mg、90.1μmol、0.20当量)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、続いて、真空下で濃縮して、残留物を得た。粗製残留物を、分取TLC(SiO
2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、(2S)-1-[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパン-2-オール(56.0mg、収率44.4%)を黄色油状物として得た。LCMS[M+1]:281.3。
中間体D-12
第12の例示的な中間体Dである中間体D-12を使用して、R1が2つのR4置換基で置換されたアリールである、式Iの化合物を合成することができる。4-ブロモ-3-クロロ-安息香酸(300mg、1.27mmol、1.00当量)、DIEA(490mg、3.79mmol、660μL、3.00当量)およびN,N-ジメチルアミン(THF中の2.00M、1.27mL、2.00当量)のDMF(3.00mL)中溶液に、HATU(727mg、1.91mmol、1.50当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、続いて、水(15.0mL)を添加して反応混合物をクエンチした。混合物をジクロロメタン(20.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30.0mL)で洗浄し、濃縮して、粗製混合物を得た。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~2/1)により精製して、4-ブロモ-3-クロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド(430mg、983μmol、収率77.0%、純度60.0%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:264.0。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
4-ブロモ-3-クロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド(150mg、343μmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(870mg、3.43mmol、10.0当量)および酢酸カリウム(67.0mg、683μmol、2.00当量)のジオキサン(10.0mL)中溶液に、Pd(PPh
3)
2Cl
2(24.0mg、34.2μmol、0.10当量)を加えた。容器を窒素でフラッシュし、混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。分取TLC(SiO
2、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、[2-クロロ-4-(ジメチルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(200mg)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:228.0。
中間体D-13
第13の例示的な中間体Dである中間体D-13を使用して、R1が2つのR4置換基で置換されたアリールである、式Iの化合物を合成することができる。4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒド(500mg、2.51mmol、1.00当量)およびN,N-ジメチルアミン(THF中の2M、6.3mL、12.6mmol、5.00当量)のメタノール(10.0mL)中混合物を、40℃で30分間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.60g、7.54mmol、3.00当量)を加え、混合物をさらに3時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0/1、次いで、ジクロロメタン/メタノール=20/1~10/1)により精製して、1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-N,N-ジメチル-メタンアミン(570mg)を褐色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.42 (s, 3H).
1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-N,N-ジメチル-メタンアミン(470mg、2.06mmol、1.00当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(785mg、3.09mmol、1.50当量)、酢酸カリウム(404mg、4.12mmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl
2(151mg、206μmol、0.100当量)のジオキサン(8.00mL)中混合物を窒素でパージし、105℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1~10/1)により精製して、N,N-ジメチル-1-[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタンアミン(70.0mg、185μmol、収率8.99%、純度72.8%)を褐色油状物として得た。LCMS[M+1]:275.6。
中間体D-14
第14の例示的な中間体Dである中間体D-14を使用して、R1が1つのR4置換基で置換されたアリールである、式Iの化合物を合成することができる。塩化4-ブロモベンゼンスルホニル(200mg、783μmol、1.00当量)のTHF(2.00mL)中溶液に、アンモニア(MeOH中の7N、224μL、1.57mmol、2.00当量)を加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これを水(10.0mL)に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル(10.0mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(3.00mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、4-ブロモベンゼンスルホンアミド(180mg、762μmol、収率97.4%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 - 7.72 (m, 4H), 7.46 (s, 2H).
4-ブロモベンゼンスルホンアミド(100mg、424μmol、1.00当量)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(129mg、508μmol、1.20当量)のDMSO(2.00mL)中溶液に、窒素雰囲気下、酢酸カリウム(83.1mg、847μmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl2(31.0mg、42.4μmol、0.10当量)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌し、続いて、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水(10.0mL)に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル(10.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5.00mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(95.0mg、336μmol、収率79.2%)を赤色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 7.96 - 7.88 (m, 4H), 7.26 (s, 2H), 1.35 (s, 12H).
中間体D-15
2-メトキシエタノール(236mg、3.10mmol、245μL、1.50当量)のテトラヒドロフラン(2.00mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(99.3mg、60.0%、2.48mmol、1.20当量)を小分けにして加えた。混合物をこの温度で45分間撹拌した後、室温で5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(400mg、2.07mmol、1.00当量)を滴下添加した。得られた混合物をさらに4時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン(150mg、644μmol、収率31.1%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).
5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン(150mg、644μmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(327mg、1.29mmol、2.00当量)、酢酸カリウム(126mg、1.29mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(47.1mg、64.4μmol、0.10当量)のジオキサン(1.00mL)中混合物を窒素でパージし、100℃で2時間撹拌した。反応物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、2-(2-メトキシエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(130mg、464μmol、収率72.1%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 8.83 - 8.79 (m, 2H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
中間体D-16
エチレングリコール(310mg、5.00mmol、280μL、2.00当量)、5-ブロモ-4-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(500mg、2.50mmol、1.00当量)のトルエン(20.0mL)中溶液に、p-トルエンスルホン酸(47.6mg、250μmol、0.10当量)を加えた。混合物を110℃で12時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~5:1)により精製して、5-ブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-メチルピリジン(320mg、1.24mmol、収率49.6%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
5-ブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-メチルピリジン(300mg、1.23mmol、1.00当量)のジエチルエーテル(20.0mL)中溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウム(2.5M、737μL、1.50当量)を加えた。混合物を-78℃で0.5時間撹拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(457mg、2.46mmol、501μL、2.00当量)を加えた。混合物を0℃に加温し、さらに1.5時間撹拌した。混合物を水(15.0mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(20.0mL×2)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(150mg、粗製物)を黄色油状物として得た。LCMS[M+1]:292.15。
中間体D-17
パラホルムアルデヒド(350mg、3.63mmol、2.20当量)のメタノール(1.00mL)中混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで、40℃に冷却した。混合物に、AcOH(1滴)および6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(350mg、1.65mmol、1.00当量)、次いでNaCNBH3(114mg、1.82mmol、1.1当量)を加えた。混合物を40℃で1時間撹拌し、続いて、濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、6-ブロモ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン(360mg、1.59mmol、収率96.5%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.32 (s, 1H), 7.28 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.94 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
6-ブロモ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン(220mg、973μmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(494mg、1.95mmol、2.00当量)、酢酸カリウム(191mg、1.95mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl
2(71.2mg、97.3μmol、0.10当量)のジオキサン(3.00mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、100℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン(150mg、粗製物)を白色固体として得た。
中間体D-18
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(400mg、1.89mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(2.00mL)中溶液に、Boc2O(617mg、2.83mmol、1.50当量)およびジメチルアミノピリジン(46.1mg、377μmol、0.20当量)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌し、続いて、濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~3/1)により精製して、tert-ブチル6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(150mg、480μmol、収率25.5%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.64 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
tert-ブチル6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(140mg、448μmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(228mg、897μmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(32.8mg、44.8μmol、0.10当量)、酢酸カリウム(88.0mg、897μmol、2.00当量)のジオキサン(1.00mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、100℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(100mg、278μmol、収率62.1%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ = 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 3.65 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.19 (br s, 1H), 1.22 (s, 9H).
中間体D-19
パラホルムアルデヒド(133mg、4.42mmol、122μL、10.0当量)およびメチルアルコール(1.00mL)の混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで、0℃に冷却した。混合物に酢酸(52.5mg、874μmol、0.05mL、1.98当量)および2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン(100mg、442μmol、1.00当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(83.4mg、1.33mmol、3.00当量)を加え、さらに1時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1)により精製して、2-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-ピロリジン(100mg、413μmol、収率93.3%、純度99.1%)を白色固体として得た。LC-MS[M+1]:240.1。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 3.33 - 3.14 (m, 1H), 3.02 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.29 (q, J=9.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 2H).
2-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-ピロリジン(48.0mg、200μmol、1.00当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(76.1mg、300μmol、1.50当量)、酢酸カリウム(58.9mg、600μmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl
2(14.6mg、20.0μmol、0.10当量)のジオキサン(1.00mL)中混合物を窒素でパージし、次いで、90℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO
2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1)により精製して、1-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピロリジン(23.0mg、73.3μmol、収率36.7%、純度91.5%)を白色固体として得た。LC-MS[M+1]:288.0。
中間体D-20
2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン(50.0mg、221μmol、1.00当量)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(57.9mg、265μmol、1.20当量)およびジメチルアミノピリジン(2.70mg、22.1μmol、0.10当量)のテトラヒドロフラン(1.00mL)中混合物を窒素でパージし、次いで、25℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(55.0mg、163μmol、収率73.6%、純度96.5%)を黄色油状物として得た。LC-MS[M-55]:272.1。
tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(46.6mg、138μmol、1.00当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(52.5mg、207μmol、1.50当量)、酢酸カリウム(40.6mg、414μmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl2(10.1mg、13.8μmol、0.10当量)のジオキサン(1.00mL)中混合物を窒素でパージし、次いで、90℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、tert-ブチル2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピロリジン-1-カルボキシレート(45.0mg、102μmol、収率74.3%、純度85.0%)を黄色固体として得た。LC-MS[M-55]:318.2。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 7.75 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.17 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 4.80 (br s, 1H), 3.63 (br s, 2H), 2.32 (br s, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.35 (br s, 12H).
中間体D-21
1-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-ブタン-1-オン(1.00g、3.82mmol、1.00当量)のメタノール(13.0mL)中溶液に、室温でNaBH4(300mg、7.93mmol、2.07当量)を小分けにして加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、続いて、水(10.0mL)の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物1-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-ブタン-1-オール(1.00g、3.79mmol、収率99.2%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ = 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.71 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.01 - 1.72 (m, 4H).
1-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-ブタン-1-オール(500mg、1.90mmol、1.00当量)およびt-BuOK(THF中の1.0M、1.90mL、1.00当量)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、エーテル(2×20.0ml)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロフラン(420mg、1.85mmol、収率97.5%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.85 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).
2-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロフラン(150mg、661μmol、1.00当量)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(252mg、992μmol、1.50当量)、酢酸カリウム(195mg、1.99mmol、3.01当量)のジオキサン(5.00mL)中混合物に、Pd(dppf)Cl2(48.3mg、66.0μmol、0.10当量)を加えた。混合物を105℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、これを分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-テトラヒドロフラン-2-イルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(240mg、639μmol、収率96.8%、純度73%)を無色油状物として得た。LCMS[M+1]:275.1。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.92 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).
中間体D-22
2-(4-ブロモフェニル)エタンアミン(200mg、1.0mmol、155μL、1.00当量)の冷却したホルマリン(300mg、9.99mmol、275μL、10.0当量)中溶液に、HCOOH(5.00mL)を加え、溶液を窒素下、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物にHCl(3N、1.00mL)を加え、混合物を酢酸エチル(310mL)で洗浄した。水相をNaOH(10N、1.00mL)でpH=14へと塩基性にし、次いで、酢酸エチル(3×15.0mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×15.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチル-エタンアミン(200mg、877μmol、収率87.7%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチル-エタンアミン(160mg、701μmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(268mg、1.06mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl
2(51.2mg、70.0μmol、0.10当量)、酢酸カリウム(206mg、2.10mmol、3.00当量)のジオキサン(8.00mL)中混合物を窒素でパージし、100℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得、これを分取TLC(SiO
2、ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、N,N-ジメチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エタンアミン(350mg、粗製物)を黒色油状物として得た。LCMS[M+1]:276.2。
中間体D-23
1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン(200mg、707μmol、1.00当量)、ジエチルホスファイト(97.6mg、707μmol、91.2μL、1.00当量)のテトラヒドロフラン(2.00mL)中溶液に、Pd(OAc)2(4.76mg、21.2μmol、0.03当量)、酢酸カリウム(9.02mg、91.9μmol、0.13当量)、DPPF(23.5mg、42.4μmol、0.06当量)およびトリエチルアミン(107mg、1.06mmol、147μL、1.50当量)を加えた。容器を窒素でフラッシュし、68℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、1-ブロモ-4-ジエトキシホスホリル-ベンゼン(110mg、341μmol、収率48.2%、純度90.8%)を赤色固体として得た。LCMS[M+3]:294.9。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.73 - 7.57 (m, 4H), 4.22 - 3.99 (m, 4H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 6H).
1-ブロモ-4-ジエトキシホスホリル-ベンゼン(100mg、341μmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(104mg、409μmol、1.20当量)のジオキサン(2.00mL)中溶液に、窒素雰囲気下、Pd(dppf)Cl2(24.9mg、34.1μmol、0.10当量)および酢酸カリウム(67.0mg、682umol、2.00当量)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、2-(4-ジエトキシホスホリルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(55.0mg、162μmol、収率47.4%)を赤色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 4H), 1.36 (s, 12H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 6H).
中間体D-24
2-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)ピロリジン(500mg、2.08mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5.00mL)中溶液に、Boc2O(1.05g、4.79mmol、1.10mL、2.30当量)およびジメチルアミノピリジン(25.4mg、208μmol、0.10当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、続いて、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=30/1~20/1)により精製して、tert-ブチル2-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(600mg、収率84.7%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.46 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.45 (br s, 3H), 1.24 - 1.13 (m, 6H).
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(268mg、1.06mmol、1.20当量)、tert-ブチル2-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、882μmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(64.1mg、88.2μmol、0.10当量)および酢酸カリウム(173mg、1.76mmol、2.00当量)のジオキサン(3.00mL)中混合物を窒素でパージし、次いで、混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~10/1)により精製して、tert-ブチル2-[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピロリジン-1-カルボキシレート(260mg、収率76.1%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 7.68 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.0 - 6.94 (m, 2H), 4.98 - 4.66 (m, 1H), 3.61 (br s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (br s, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.35 (br s, 12H), 1.29 - 1.25 (m 3H), 1.21 (br s, 6H).
中間体D-25
4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒド(2.00g、10.1mmol、1.00当量)のトルエン(100mL)中溶液に、TsOH-H2O(191mg、1.00mmol、0.10当量)およびエチレングリコール(1.25g、20.1mmol、1.12mL、2.00当量)を加えた。混合物を130℃で12時間撹拌した後、室温に冷却した。pHをDMAPで9に調整し、次いで、真空で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(中性Al2O3、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~100/1)により精製して、2-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-1,3-ジオキソラン(2.30g、9.46mmol、収率94.2%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
2-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-1,3-ジオキソラン(2.50g、10.3mmol、1.00当量)、Pin2B2(3.39g、13.4mmol、1.30当量)、KOAc(2.02g、20.6mmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl2(376mg、514umol、0.05当量)のジオキサン(30.0mL)中混合物をN2でパージし、次いで、100℃で6時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(中性Al2O3、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~50/1)により精製して、2-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチル-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.60g、8.96mmol、収率87.1%)を緑色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
中間体D-26
tert-ブチルN-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル]カルバメート(100mg、347μmol、1.00当量)、Pin
2B
2(176mg、694μmol、2.00当量)、KOAc(68.1mg、694μmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl
2(25.4mg、34.7μmol、0.10当量)のジオキサン(2.00mL)中混合物をN
2でパージし、次いで、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、[2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]ピリミジン-5-イル]ボロン酸(100mg、粗製物)を赤色油状物として得た。LCMS[M-55]:198.1。
中間体D-27
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(150mg、664μmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(253mg、996μmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(48.55mg、66.35μmol、0.10当量)、酢酸カリウム(195mg、1.99mmol、3.00当量)のジオキサン(5.00mL)中混合物を窒素でパージし、次いで、95℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1~1/1)により精製して、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(180mg、659μmol、収率99.32%)を灰白色固体として得た。LCMS[M+1]:274.1。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.57 (dt, J=2.8, 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H).
中間体D-28
NaH(79.1mg、60%、1.98mmol、2.00当量)のDMF(3.00mL)中懸濁液に、0℃で6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(270mg、989μmol、1.00当量)のDMF中溶液を滴下添加した。混合物をこの温度で、さらに30分間撹拌した後、0℃でCH3I(1.40g、9.89mmol、615μL、10.0当量)を滴下添加した。混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応を20.0mLの水を添加してクエンチした後、ジエチルエーテル(3×30.0mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50.0mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(300mg、粗製物)を黒色油状物として得た。LCMS[M+1]:288.1。
1H NMR (400MHz, CHCl
3-d) δ = 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.56 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H).
中間体D-29
5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(100mg、364μmol、1.00当量)、ジイソプロピルエチルアミン(141mg、1.09mmol、190μL、3.00当量)およびジメチルアミン(2.00M、1.82mL、10.0当量)のジメチルホルムアミド(2.00mL)中混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(5.00mL)で希釈し、酢酸エチル(5.00mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3.00mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)により精製して、5-ブロモ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル(50.0mg、209μmol、収率57.5%)を黄色油状物として得た。LC-MS[M+1]:239.2。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.59 (br s, 6H).
5-ブロモ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル(30.0mg、125μmol、1.00当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(63.7mg、251μmol、2.00当量)、酢酸カリウム(36.9mg、376μmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(3.07mg、3.76μmol、0.03当量)のジオキサン(1.00mL)中混合物を窒素でパージし、次いで、90℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物2-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(40.0mg)を黒色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
中間体D-30
Ir(COD)2(OMe)2(5.00mg、7.54μmol、0.02当量)および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(68.5mg、535μmol、77.7μL、1.50当量)のn-ペンタン(0.50mL)中溶液に、4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジン(5.00mg、18.6μmol、0.05当量)を加え、混合物を25℃で20分間撹拌した。この混合物に、メチル1-メチルピラゾール-3-カルボキシレート(50.0mg、357μmol、1.00当量)のn-ペンタン(0.50mL)およびTHF(0.50mL)中溶液を加え、混合物を25℃で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(10.0mL)と水(10.0mL)との間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物メチル1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-3-カルボキシレート(50.0mg、113μmol、収率31.6%、純度60.0%)を黒色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ = 7.28 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
中間体D-31
4-ブロモ-N,N,3-トリメチル-ベンズアミド(500mg、2.07mmol、1.00当量)のTHF(5.00mL)中溶液に、リチウムテトラジュウテリオアルマニド(235mg、6.20mmol、3.00当量)を加えた。混合物を0℃で、1.5時間撹拌し、続いて、室温に加温し、さらに1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、THF(10.0mL)で希釈した。反応を、0℃で、重水(0.24mL)、15%NaODの重水中溶液(0.24mL)、および最後に重水(0.72mL)を滴下添加してクエンチした。混合物を室温で10分間撹拌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO
2、ジクロロメタン/メタノール=50/1~20/1)により精製して、1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジジュウテリオ-N,N-ジメチル-メタンアミン(220mg、粗製物)を褐色油状物として得た。LCMS[M+1]:232.1。
中間体D-32
4-ブロモ-3-メチル-アニリン(4.00g、21.5mmol、1.00当量)の濃硫酸(40.0mL)および水(40.0mL)中溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(1.62g、23.4mmol、1.09当量)を加え、混合物を90分間撹拌した。次いで、続いて、5℃で水(16.0mL)中のチオシアン酸カリウム(2.82g、29.0mmol、2.82mL、1.35当量)およびチオシアナト銅(6.80g、55.9mmol、2.60当量)を懸濁液に加えた。混合物を5℃で2時間撹拌した後、室温で10時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル)により精製して、(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)チオシアネート(2.00g、8.77mmol、収率40.8%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)チオシアネート(500mg、2.19mmol、1.00当量)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.00g、7.04mmol、3.21当量)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(1.00M、701μL、0.32当量)のテトラヒドロフラン(1.00mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル)により精製して、1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメチルスルファニル)ベンゼン(450mg、1.66mmol、収率75.7%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメチルスルファニル)ベンゼン(450mg、1.66mmol、1.00当量)およびm-クロロ過安息香酸(2.02g、85.0%、9.96mmol、6.00当量)のクロロホルム(10.0mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を60℃に加熱し、さらに10時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム(15.0mL)で希釈し、ジクロロメタン(5.00mL×3)で抽出した。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム(5.00mL)、ブライン(5.00mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル)により精製して、1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼン(400mg、1.32mmol、収率79.5%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz 1H), 7.71 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼン(100mg、330μmol、1.00当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(168mg、660μmol、2.00当量)、酢酸カリウム(97.1mg、990μmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl
2(24.1mg、33.0μmol、0.10当量)のジオキサン(2.00mL)中混合物を窒素でパージし、次いで、90℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(200mg、粗製物)を黒色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
中間体D-33
ジイソプロピルアミン(243mg、2.40mmol、339μL、1.30当量)のTHF(4.00mL)中溶液に、-78℃でn-BuLi(2.50M、961uL、1.30当量)を滴下添加し、次いで、反応物を-78℃で30分間撹拌した。1-シクロプロピルピラゾール(200mg、1.85mmol、1.00当量)を加え、反応物を-78℃で1時間撹拌した。トリブチル(クロロ)スタンナン(602mg、1.85mmol、498uL、1.00当量)を滴下添加し、反応物を-78℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(5.00mL)と飽和塩化アンモニウム(5.00mL)との間で分配した。有機相を分離し、ブライン(5.00mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、トリブチル-(2-シクロプロピルピラゾール-3-イル)スタンナン(1.00g、粗製物)を無色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 6H), 1.37 - 1.31 (m, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 6H), 0.97 - 0.89 (m, 13H).
中間体D-34
4-クロロピリダジン-3-オール(300mg、2.30mmol、1.00当量)およびヨウ化メチル(3.26g、23.0mmol、1.43mL、10.0当量)のジオキサン(6.00mL)中溶液に、酸化銀(533mg、2.30mmol、1.00当量)を加えた。混合物を60℃で5時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、4-クロロ-2-メチル-ピリダジン-3-オン(110mg、761μmol、収率33.1%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.87 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
4-クロロ-2-メチル-ピリダジン-3-オン(110mg、761μmol、1.00当量)およびヘキサメチル二スズ(998mg、3.04mmol、631μL、4.00当量)のジオキサン(2.00mL)中溶液に、窒素下、Pd(PPh3)4(87.93mg、76.09μmol、0.10当量)を加えた。混合物を110℃で2時間撹拌し、続いて、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、2-メチル-4-トリメチルスタンニル-ピリダジン-3-オン(130mg、476μmol、収率62.6%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ = 7.79 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 0.32 (s, 9H).
中間体D-35
2,5-ジブロモ-3-フルオロ-ピリジン(0.50g、1.96mmol、1.00当量)のTHF(10.0mL)中溶液に、-65℃でn-BuLi(2.50M、1.18mL、1.50当量)を滴下添加した。混合物を-65℃で0.5時間撹拌した後、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(397mg、3.92mmol、554μL、2.00当量)を一度に加え、この温度で、さらに30分間撹拌した。この混合物に、ヨウ化メチル(334mg、2.35mmol、147μL、1.20当量)を加え、混合物を-65℃で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(10.0mL)の添加によりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(20.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取HPLC(酸性条件)により精製して、2,5-ジブロモ-3-フルオロ-4-メチル-ピリジン(300mg、1.12mmol、収率56.9%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:269.7。
2,5-ジブロモ-3-フルオロ-4-メチル-ピリジン(0.80g、2.97mmol、1.00当量)のTHF(10.0mL)中溶液に、-65℃でn-BuLi(2.5M、1.19mL、1.00当量)を加え、得られた混合物を0.5時間撹拌した後、DMF(326mg、4.46mmol、343μL、1.50当量)を滴下添加した。-65℃でさらに30分間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(5.00mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30.0mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~100/1)により精製して、5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(300mg、1.38mmol、収率46.3%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.20 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 2.48 (d, J=2.4 Hz, 3H).
5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(300mg、1.38mmol、1.00当量)のトルエン(10.0mL)中溶液に、TsOH-H2O(26.2mg、138μmol、0.10当量)およびエチレングリコール(171mg、2.75mmol、14μL、2.00当量)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~100/1)により精製して、5-ブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-フルオロ-4-メチル-ピリジン(250mg、954μmol、収率69.3%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 2.39 (d, J=2.4 Hz, 3H).
5-ブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-フルオロ-4-メチル-ピリジン(450mg、1.72mmol、1.00当量)のEt
2O(10.0mL)中溶液に、-70℃でn-BuLi(2.5M、756μL、1.10当量)を滴下添加した。混合物を-70℃で0.5時間撹拌し、続いて、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(639mg、3.43mmol、701μL、2.00当量)を加えた。混合物を-70℃で1時間撹拌し、飽和NH
4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。混合物をDCM(30mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50.0mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製固体を得た。粗製物質を、分取TLC(SiO
2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、[6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-フルオロ-4-メチル-3-ピリジル]ボロン酸(220mg、940μmol、収率54.8%、純度97.0%)を薄黄色油状物として得た。LCMS[M+1]:228.0。
中間体D-36
3-フェニルモルホリン(500mg、3.06mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(5.00mL)中溶液に、トリエチルアミン(512μL、3.68mmol、1.20当量)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(669mg、3.06mmol、704μL、1.00当量)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物(1.30g、粗製物)を得、これを次のステップに直接使用した。
tert-ブチル3-フェニルモルホリン-4-カルボキシレート(580mg、2.20mmol、1.00当量)のジクロロメタン(6.00mL)中溶液に、フェニル-λ3-ヨーダンジイルビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(1.04g、2.42mmol、1.10当量)およびヨウ素(559mg、2.20mmol、444uL、1.00当量)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液(20.0mL)で希釈し、ジクロロメタン(10.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(20.0mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1)により精製して、tert-ブチル3-(4-ヨードフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(260mg、668μmol、収率30.3%)を白色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.73 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 4.92 (br s, 1H), 4.20 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
tert-ブチル3-(4-ヨードフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(260mg、668μmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(254mg、1.00mmol、1.50当量)、酢酸カリウム(131mg、1.34mmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl2(48.9mg、66.8μmol、0.10当量)のジオキサン(2.00mL)中混合物をパージし、続いて、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1)により精製して、tert-ブチル3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]モルホリン-4-カルボキシレート(100mg、257umol、収率38.5%)を白色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 1.41 - 1.38 (m, 9H), 1.30 (s, 12H).
中間体D-37~D-38
中間体D36~D38の特徴付け
以下の実施例は、本発明のさらなるある特定の実施形態を説明することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
(実施例1)
8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸
エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(0.100g、230μmol、1.00当量)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(81.6mg、368μmol、1.60当量)、重炭酸ナトリウム(77.2mg、919μmol、4.00当量)、Pd(dppf)Cl2(16.8mg、23.0μmol、0.100当量)のジオキサン(2.10mL)および水(0.700mL)中混合物を窒素で3回パージした。続いて、混合物を、窒素雰囲気下、105℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、分取TLC(SiO2、PE:EA=2:3)により精製して、エチル8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(60.0mg、収率47.9%、純度82.6%)をオレンジ色固体として得た。LC-MS:[M+1]450.9。
エチル8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(55.0mg、101μmol、1.00当量)のメタノール(2.00mL)中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1.00M、303μL、3.00当量)を加えた。得られた混合物を60℃で0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールの大部分を真空で除去した。残留物を2.00Mの塩酸水溶液でpH4に調整し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥した。粗生成物をメタノール(2.00mL)ですすぎ、真空下で乾燥して、8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(19.7mg、収率44.2%、純度95.5%)を黄色固体として得た。LC-MS:[M+1]423.0。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 8.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.65 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H).
(実施例2)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸
エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(50.0mg、115μmol、1.00当量)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(37.8mg、172μmol、1.50当量)のジオキサン(3.00mL)中溶液に、水(1.00mL)、次いでPd(dppf)Cl2(8.41mg、11.5μmol、0.100当量)および重炭酸ナトリウム(29.0mg、345μmol、3.00当量)を加えた。反応混合物を、窒素下、105℃で1時間撹拌した。混合物を、25℃に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、エチル5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(40.0mg、収率75.0%、純度96.4%)を褐色固体として得た。
エチル5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(40.0mg、86.2μmol、1.00当量)のメタノール(4.00mL)および水(1.00mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(10.3mg、258μmol、3.00当量)を加えた。反応混合物を55℃で20分間撹拌した。混合物を真空で濃縮してメタノールの大部分を除去し、pHを塩酸水溶液(1.00M、0.500mL)で約6に調整した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(18.1mg、収率48.0%、純度95.7%)を白色固体として得た。LCMS:[M+1]420.2。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.74 (dd, J=1.2, 6.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=6.4, 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
(実施例3)
5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸
エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(120mg、274μmol、1.00当量)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(120mg、548μmol、2.00当量)、重炭酸ナトリウム(69.0mg、822μmol、32.0μL、3.00当量)およびPd(dppf)Cl2(22.4mg、27.4μmol、0.100当量)のジオキサン(3.00mL)および水(0.600mL)中混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下、105℃で1時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取TLC(DCM/メチルアルコール=20/1)により精製して、エチル5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(100mg、収率78.9%、純度96.3%)を褐色固体として得た。LCMS[M+1]:446.2。
エチル5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(100mg、216μmol、1.00当量)のメチルアルコール(4.00mL)および水(1.00mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(17.3mg、432μmol、2.00当量)を加えた。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、水(2ml)を加え、pHを塩酸水溶液(1.00M)で5に調整した。沈殿物を濾過して、粗製物質(80mg)を褐色固体として得た。粗製物質を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:12%~42%、10分)により精製して、5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(10.0mg、純度99.7%)を灰色固体として得た。LCMS[M+1]:418.1。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.74 (dd, J=1.6, 5.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=6.0, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
(実施例4)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸
4-メチル-1H-イミダゾール(102mg、1.24mmol、4.40当量)、エチル8-ブロモ-5-[tert-ブトキシカルボニル-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル]アミノ]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(160mg、282μmol、1.00当量)、Pd2(dba)3(25.9mg、28.2μmol、0.10当量)、ジtert-ブチル-[2,3,4,5-テトラメチル-6-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(27.2mg、56.5μmol、0.20当量)およびリン酸カリウム(155mg、734μmol、2.60当量)のジオキサン(5.00mL)中混合物を窒素でパージした。得られた混合物を、窒素雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(3mL)で希釈し、酢酸エチル(2.00mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2.00mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(120mg、粗製物)を黄色油状物として得た。
エチル5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(120mg、275μmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(33.0mg、825μmol、3.00当量)のメチルアルコール(3.00mL)および水(1.00mL)中混合物を窒素でパージした。混合物を60℃で1時間撹拌した。残留物を酢酸エチル(3.00mL)で希釈し、酢酸エチル(2.00mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2.00mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取HPLC(塩基性条件)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(37.1mg、90.0μmol、収率32.7%、純度99.1%)を青みがかった固体として得た。LC-MS[M+1]:409.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.68 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
実施例5~10を、実施例4に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例11)
8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド
8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(24.9mg、52.7μmol、1.00当量)のDMF(1mL)中溶液に、塩化アンモニウム(8.45mg、158μmol、3.00当量)、DIPEA(47.7mg、369μmol、64.2μL、7.00当量)およびHATU(40.1mg、105μmol、2.00当量)を加えた。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(10.0mL)で希釈し、濾過した。沈殿物をメタノール(1.00mL)で洗浄し、減圧で乾燥して、8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(12.3mg、収率53.8%、純度97.5%)を灰色固体として得た。LC-MS:[M+1]422.1。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.64 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.93 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.71 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.54 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
(実施例12)
5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド
5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(80.0mg、192μmol、1.00当量)、DIEA(74.3mg、575μmol、100μL、3.00当量)および塩化アンモニウム(30.8mg、575μmol、3当量)のDMF(3.00mL)中混合物を0℃に冷却した。この混合物に、HATU(109mg、287μmol、1.50当量)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。溶液を水(10.0mL)で希釈し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して、5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(61.0mg、収率74.0%、純度96.8%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:417.2。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (s, 1H), 8.59 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (dd, J=3.6, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.29 (dd, J=5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.18(m, 2 H), 5.00 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例13~21を、実施例12に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例22)
5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(45.0mg、108μmol、1.00当量)、TEA(219mg、2.16mmol、301μL、20.0当量)のTHF(1.50mL)中溶液に、0℃でTFAA(136mg、648μmol、90.2μL、6.00当量)を加えた。続いて、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10.0mL)で希釈し、水(10.0mL×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[A=水(0.1%TFA)-B=アセトニトリル];B%:18%~48%、12分)により精製して、5-(((5-フルオロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(13.0mg、収率29.9%、純度99.1%)を灰白色固体として得た。LCMS[M+1]:399.3。
1H NMR (400MHz, メタノール-d
4) δ = 8.75 (dd, J=1.6, 6.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.0 - 7.95 (m, 2H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 5.15 (d, J=0.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
(実施例23)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(49.0mg、106μmol、1.00当量)およびTEA(215mg、2.12mmol、296μL、20.0当量)のTHF(1.00mL)中溶液に、0℃でTFAA(134mg、637μmol、88.7μL、6.00当量)を加えた。続いて、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10.0mL)で希釈し、pHをTFAで約7に調整し、有機層をブライン(5.00mL×3)で洗浄した。真空で濃縮して、粗製物質を得た。粗製残留物をメチルアルコール(2.00mL)で摩砕し、濾過して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(43.0mg、収率92.7%、純度98.8%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:432.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.90 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.94 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 6H).
実施例24~85を、実施例23に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例86)
8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(90.0mg、231μmol、1.00当量)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(103mg、463μmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(16.9mg、23.1μmol、0.100当量)、重炭酸ナトリウム(58.4mg、695μmol、27.0μL、3当量)のジオキサン(6.00mL)および水(3.00mL)中混合物を窒素でパージした。得られた混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。水(8.00mL)を加え、混合物を酢酸エチル(8.00mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:33%~63%、13分)により精製して、8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(51.0mg、120μmol、収率52.0%、純度95.4%)を白色固体として得た。LC-MS:[M+1]404。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 8.92 (s, 1H), 8.64 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.72 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
(実施例87)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチル-4-(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(90.0mg、231μmol、1.00当量)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(103mg、463μmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(16.9mg、23.1μmol、0.100当量)、重炭酸ナトリウム(58.4mg、695μmol、27.0μL、3当量)のジオキサン(6.00mL)および水(3.00mL)中混合物を窒素でパージした。得られた混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。水(8.00mL)を加え、混合物を酢酸エチル(8.00mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:33%~63%、13分)により精製して、8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(51.0mg、120μmol、収率52.0%、純度95.4%)を白色固体として得た。LC-MS:[M+1]404。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (s, 1H), 8.64 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.72 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
実施例88~136を、実施例87に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例137)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(38.0mg、92.5μmol、1.00当量)の濃塩酸(1.00mL)中混合物を26℃で4時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH7に調整し、この時点で沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、減圧で乾燥した。粗生成物をメタノール(2.00mL)で洗浄し、濾過して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(24.0mg、収率60.4%、純度97.4%)を灰白色固体として得た。LC-MS:[M+1]419.1。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.65 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.42 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.30 (dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.72 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
(実施例138)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド
HCl(0.500mL)中の5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(25.0mg、49.8μmol、1.00当量)を25℃で0.5時間撹拌した。pHを飽和NaHCO3水溶液で8に調整し、濾過した。沈殿物をMeOH(2.00mL)で摩砕して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(6.00mg、11.2μmol、収率22.4%、純度96.0%)を褐色固体として得た。LCMS[M+1]:517.5。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.62 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (br s, 1H), 6.94 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 4.71 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (br t, J=8.4 Hz, 2H), 3.53 (br s, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 6H), 2.25 (s, 6H).
(実施例139)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
tert-ブチル(8-ブロモ-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(70.0mg、139umol、1.00当量)、4-メチル-1H-イミダゾール(50.2mg、612umol、4.40当量)、Pd2(dba)3(12.7mg、13.9μmol、0.100当量)、ジtert-ブチル-[2,3,4,5-テトラメチル-6-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(13.4mg、27.8μmol、0.20当量)およびリン酸カリウム(76.7mg、362μmol、2.60当量)のジオキサン(0.50mL)中混合物を窒素でパージした。窒素雰囲気下、混合物を120℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物をメタノール(2.00mL)で摩砕し、濾過して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(9.89mg、24.8μmol、収率17.8%、純度97.6%)を黄色固体として得た。LC-MS[M+1]:390.4。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.97 (s, 1H), 8.63 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
(実施例140)
エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(0.20g、460μmol、1.00当量)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(227mg、735μmol、1.60当量)、NaHCO3(116mg、1.38mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(33.6mg、46.0μmol、0.100当量)のジオキサン(2.10mL)および水(0.700mL)中混合物を窒素でパージした。混合物を、窒素雰囲気下、105℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取TLC(SiO2、DCM/MeOH、20/1)により精製して、エチル8-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(230mg、収率89.8%、純度96.4%)を黄色油状物として得た。LC-MS[M+1]:538.3。
メタノール(5.00mL)中のエチル8-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(220mg、395μmol、1.00当量)および10重量% Pd/C(100mg)の混合物を、水素ガス(15.0psi)雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、エチル8-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(230mg)を黄色油状物として得た。LC-MS[M+1]:540.2。
エチル8-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(260mg、476μmol、1.00当量)のメタノール(5.00mL)中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1.00M、1.43mL、3.00当量)を加えた。混合物を25℃で3時間撹拌し、続いて、真空で濃縮した。混合物を酢酸でpH=6に調整し、得られた沈殿物を濾過した。固体を減圧で乾燥して、8-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(230mg、450μmol、収率94.5%)を薄黄色固体として得た。LC-MS[M+1]:512.3。
8-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(0.220g、430μmol、1.00当量)のDMF(3.00mL)中溶液に、塩化アンモニウム(184mg、3.44mmol、8.00当量)、DIEA(1.00g、7.74mmol、1.35mL、18.0当量)およびHATU(327mg、860μmol、2.00当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、続いて水(10.0mL)で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、減圧で乾燥して、tert-ブチル4-(2-カルバモイル-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(210mg、収率95.6%)を白色固体として得た。LC-MS:[M+1]511.2。
tert-ブチル4-(2-カルバモイル-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、294μmol、1.00当量)のTHF(3.00mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(595mg、5.88mmol、818μL、20.0当量)、次いでTFAA(370mg、1.76mmol、245μL、6.00当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、続いてDCM(30mL)で希釈した。有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を、分取TLC(SiO2、PE/EA、1/1)により精製して、tert-ブチル4-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、263μmol、収率89.4%、純度99.5%)を黄色固体として得た。LC-MS:[M+Na+]515.3。
tert-ブチル4-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、202μmol、1.00当量)のDCM(3.00mL)中溶液に、0℃で2,6-ルチジン(173mg、1.62mmol、188μL、8.00当量)、次いでTMSOTf(112mg、505μmol、91.3uL、2.50当量)を加えた。混合物を25℃で48時間撹拌し、続いてDCM(10mL)および水(10mL)で希釈した。得られた混合物を濾過し、沈殿物を減圧で乾燥した。粗製物質を熱メタノール(2mL)で摩砕し、濾過した。固体を減圧で乾燥して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(44.4mg、111μmol、収率55.1%、純度98.5%)を灰白色固体として得た。LC-MS:[M+1]393.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.94 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 6.93 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.54 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 4H), 2.99 (br s, 3H), 2.01 (br s, 4H).
(実施例141)
エチル8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(100mg、230μmol、1.00当量)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(48.3mg、230μmol、1.00当量)および炭酸セシウム(150mg、460μmol、2.00当量)のジオキサン(1.00mL)および水(0.300mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl2(16.8mg、23.0μmol、0.100当量)を加えた。容器を窒素でパージし、105℃で1時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、1/1)により精製して、エチル8-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(81.0mg、収率77.7%、純度96.6%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:439.2。
エチル8-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(70.0mg、160μmol、1.00当量)のメタノール(5.00mL)およびTHF(5.00mL)中溶液に、25℃で10重量%の炭素担持パラジウム(172mg、0.1当量)を加えた。混合物を水素でパージし、水素ガス(15.0psi)雰囲気下、25℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を5mLの石油エーテル/酢酸エチル(2/1)ですすいで、エチル5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(50.0mg、収率64.6、純度90.9%)を白色固体として得た。
エチル5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキシレート(50.0mg、103μmol、1.00当量)のTHF(6.0mL)および水(3.0mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(4.13mg、103μmol、1.00当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、続いて、真空で濃縮し、THFの大部分を除去した。水溶液を塩酸水溶液(1.0M、0.5mL)でpH=6に調整し、得られた沈殿物を濾過した。固体を3mLの石油エーテル/酢酸エチル(2:1)で摩砕し、減圧で乾燥して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(41.0mg、収率95.0%、純度98.6%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:413.2。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.85 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J=3.2, 11.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.00 (dd, J=2.0, 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H).
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(34.0mg、81.3μmol、1.00当量)、HATU(46.4mg、122μmol、1.50当量)、DIEA(84.1mg、650umol、113μL、8.00当量)および塩化アンモニウム(13.0mg、244μmol、3.00当量)のDMF(2.00mL)中混合物を窒素でパージした。混合物を30℃で1時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、粗製固体を得た。固体を水(1.00mL)ですすぎ、濾過し、減圧で乾燥した。固体を2mLの石油エーテル/酢酸エチル(2:1)で摩砕して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(20.0mg、46.6μmol、収率57.3%、純度95.8%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:412.17。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 1H), 8.11 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.92 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.97 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 4H).
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボキサミド(28.0mg、68.1μmol、1当量)、トリエチルアミン(138mg、1.36mmol、189μL、20.0当量)のTHF(4.00mL)中混合物に、0℃でTFAA(42.9mg、204μmol、28.4μL、3.00当量)を加えた。得られた混合物を0~30℃で1時間撹拌し、続いて、濾過し、濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取HPLC(カラム:Gemini 150×25 5u;移動相:[水(0.04%NH3H2O)-ACN];B%:35.0%~65.0%、10分)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(26.0mg、63.1μmol、収率92.7%、純度95.5%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.84 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=3.2 Hz, 2H), 4.54 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 4H). LCMS: [M+1] 394.1.
(実施例142)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(ピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
トリブチル(ピリダジン-3-イル)スタンナン(90.7mg、246μmol、1.20当量)、8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(80.0mg、205μmol、1.00当量)およびPd(PPh3)4(23.7mg、20.5μmol、0.10当量)のトルエン(1.00mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液(2.00mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2.00mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2.00mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLCにより精製し、凍結乾燥して、標題化合物5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]-8-ピリダジン-3-イル-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(6.84mg、収率8.51%、純度98.6%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:388.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.95 (dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 9.26 (dd, J=0.8, 5.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.95 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H).
実施例143~146を、実施例142に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例147)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(100mg、252μmol、1.00当量)、tert-ブチル-ジメチル-[[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]メトキシ]シラン(200mg、458μmol、1.82当量)、重炭酸ナトリウム(65.0mg、774μmol、3.10当量)およびPd(dppf)Cl2(19mg、26μmol、0.1当量)のジオキサン(1.70mL)および水(0.30mL)中溶液を窒素でフラッシュした。混合物を95℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン/MeOH=20/1)により精製して、8-[6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシメチル]-3-ピリジル]-5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(140mg、224μmol、収率89.1%、純度85.0%)を黄色油状物として得た。LCMS[M+1]:531.2。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.74 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
8-[6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-ピリジル]-5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(90.0mg、144μmol、1.00当量)のジクロロメタン(1.00mL)およびTFA(2.00mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、粗生成物を得た。固体をメタノール(7.00mL)で摩砕し、濾取して、標題化合物5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]-8-[6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジル]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(45.0mg、106μmol、収率73.5%、純度98.0%)を灰白色固体として得た。LCMS[M+1]:417.0。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.04 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.44 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), , 3.29 - 3.33 (m, 2H).
(実施例148)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(30.0mg、75.0μmol、1.00当量)、[2-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-ピリジル]ボロン酸(20.0mg、74.9μmol、0.10当量)、重炭酸ナトリウム(18.9mg、225μmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl2(5.50mg、7.50umol、0.10当量)のジオキサン(1.00mL)および水(0.20mL)中溶液を窒素でパージし、95℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して、8-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(30.0mg、41.8μmol、収率55.8%、純度74.0%)を白色固体として得た。
8-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(15.0mg、20.9μmol、1.00当量)およびトリフルオロ酢酸(1.11mL、15.0mmol、717当量)のジクロロメタン(1.00mL)中混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取HPLCにより精製して、標題化合物5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(3.05mg、7.05μmol、収率33.7%、純度96.3%)を黄色油状物として得た。LC-MS[M+1]:417.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.95 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.00 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 4H), 3.34 - 3.32 (m, 2H).
(実施例149)
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(50.0mg、129μmol、1.00当量)、(3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-フェニル)ボロン酸(28.7mg、155μmol、1.20当量)のジオキサン(1.00mL)および水(0.20mL)中溶液に、窒素雰囲気下、Pd(dppf)Cl2(9.42mg、12.9μmol、0.10当量)および重炭酸ナトリウム(21.6mg、257μmol、2.00当量)を加えた。混合物を100℃で1時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル、1/1)により精製して、8-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(30.0mg、66.8μmol、収率51.8%)を白色固体として得た。
8-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(30.0mg、66.8μmol、1.00当量)、N-メチルメタンアミン(THF中の2M、67.6μL、133μmol、2.00当量)のメタノール(2.00mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(28.3mg、134μmol、2.00当量)を加えた。混合物を40℃で30分間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(TFA条件)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(11.0mg、17.8μmol、収率26.7%、純度96.0%、TFA塩)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:479.4。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.96 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.85 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.84 (s, 6H).
実施例150~152を、実施例149に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例153)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
tert-ブチル(2-シアノ-8-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(30.0mg、57.4μmol、1.00当量)のDMF(1.00mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(4.59mg、115μmol、純度60.0%、2.00当量)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した後、2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(11.5mg、69.7μmol、1.21当量)を滴下添加した。混合物を3時間撹拌し、水(10.0mL)でクエンチし、酢酸エチル(20.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLCにより精製して、標題化合物5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(12.2mg、26.5umol、収率46.2%、純度99.8%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:460.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.92 (s, 1H), 8.48 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.30 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H).
実施例154を、実施例153に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例155)
8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
tert-ブチル(8-ブロモ-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(200mg、410μmol、1.00当量)のアセトニトリル(4.50mL)中溶液に、過ヨウ素酸(345mg、1.52mmol、345μL、3.70当量)および三酸化クロム(90.1mg、901μmol、2.20当量)を加えた。混合物を15℃で3時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を水(3.00mL)で希釈し、酢酸エチル(5.00mL×3)で抽出した。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム水溶液(2.00mL)、ブライン(2.00mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~5:1)により精製して、tert-ブチル(8-ブロモ-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(114mg、227μmol、収率18.5%)を無色油状物として得た。LCMS[M+1]:503.8。
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=3.6, 9.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).
tert-ブチル(8-ブロモ-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(114mg、227μmol、1.00当量)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(101mg、454μmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(16.6mg、22.7μmol、0.10当量)および重炭酸ナトリウム(38.1mg、454μmol、2.00当量)のジオキサン(1.50mL)および水(0.30mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、95℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)により精製して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(40.0mg、77.3μmol、収率34.1%)を黄色油状物として得た。LCMS[M+1]:518.4。
tert-ブチル(2-シアノ-8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(40.0mg、77.3μmol、1.00当量)のジクロロメタン(0.30mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(154mg、1.35mmol、0.10mL、17.5当量)を加えた。混合物を15℃で30分間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(2.00mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(1.00mL)およびブライン(1.00mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(30.0mg、71.9μmol、収率93.0%)を褐色固体として得た。LCMS[M+1]:418.1。
8-(2,5-ジメチルピラゾール-3-イル)-5-[(5-フルオロ-3-オキソ-ベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(30.0mg、71.9μmol、1.00当量)のメタノール(0.50mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(5.44mg、144μmol、2.00当量)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、水(0.10mL)でクエンチした。混合物を、分取HPLCにより精製して、標題化合物8-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(6.52mg、15.5μmol、収率21.6%、純度99.7%)を灰白色固体として得た。LCMS[M+1]:420.2。
1H NMR (400MHz, MeOD-d
4) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.68 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 5.05 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 4.56 (br dd, J=6.0, 10.4 Hz, 2H), 4.44 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
(実施例156)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
tert-ブチルtert-ブチル(2-シアノ-8-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(45.0mg、89.6μmol、1.00当量)のDMF(0.50mL)中溶液に、0℃で炭酸カリウム(24.8mg、179μmol、2.00当量)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(15.3mg、107μmol、6.69μL、1.20当量)を滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム(1.50mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2.00mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2.00mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(30.0mg、収率62.2%、純度96.0%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:517.4。
tert-ブチル(2-シアノ-8-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(30.0mg、55.8μmol、1.00当量)のジクロロメタン(1.00mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(380mg、3.33mmol、247μL、59.8当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製物質を、分取HPLCにより精製して、標題化合物5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(16.8mg、収率71.3%、純度98.5%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:417.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2.0, 6.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.40 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 2H).
(実施例157~184)
実施例157~184を、実施例87に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例193および194)
実施例193および194を、実施例142に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例195~202)
実施例195~202を、実施例149に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例203)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(70.0mg、180μmol、1.00当量)、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(97.2mg、270μmol、1.50当量)、重炭酸ナトリウム(30.3mg、361μmol、14.0uL、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(13.2mg、18.0μmol、0.10当量)のジオキサン(1.00mL)および水(0.30mL)中混合物を窒素でパージし、次いで、100℃で2時間撹拌した。反応物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、tert-ブチル6-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(67.0mg、124μmol、収率68.7%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.61 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.83 (br s, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 4H), 3.70 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.38 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 2.94 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
tert-ブチル6-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(50.0mg、92.5μmol、1.00当量)のジクロロメタン(1.00mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(10.6mg、92.5μmol、6.85μL、1.00当量)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(塩酸条件)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル塩酸塩(12.4mg、25.7μmol、収率27.8%、純度98.6%)を黄色固体として得た。LC-MS[M+1]:441.1。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.43 (br s, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.31 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 6.70 (br dd, J=3.6, 8.4 Hz, 1H), 4.73 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.54 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.09 (br d, J=5.2 Hz, 2H).
実施例204を、実施例193に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例206)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(4-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)ボロン酸(30.5mg、201μmol、1.40当量)、tert-ブチル(8-ブロモ-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(70.0mg、143μmol、1.00当量)のジオキサン(1.00mL)および水(0.20mL)中溶液に、窒素雰囲気下、Pd(dppf)Cl2(10.5mg、14.3μmol、0.10当量)および重炭酸ナトリウム(24.1mg、286μmol、2.00当量)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、続いて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(70.0mg、136μmol、収率94.7%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:516.1。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.64 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.72 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
tert-ブチル(2-シアノ-8-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(70.0mg、135μmol、1.00当量)、1-クロロ-2-メトキシ-エタン(51.4mg、543μmol、49.4μL、4.00当量)のアセトニトリル(1.00mL)中溶液に、炭酸カリウム(37.5mg、272μmol、2.00当量)を加えた。混合物を85℃で12時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(4-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(30.0mg、粗製物)を灰色固体として得た。LCMS[M+1]:574.6。
tert-ブチル(2-シアノ-8-(4-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(25.0mg、43.6μmol、1.00当量)のジクロロメタン(1.00mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.30mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(中性条件)により精製して、5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]-8-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル-フェニル]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(6.50mg、13.7μmol、収率31.5%、純度99.9%)を灰色固体として得た。LCMS[M+1]:474.4。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.89 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=3.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.70 -3.66 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
(実施例207)
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
tert-ブチル(2-シアノ-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(200mg、359μmol、1.00当量)、三酸化クロム(53.9mg、539μmol、20.0μL、1.50当量)および過ヨウ素酸(221mg、970μmol、221μL、2.70当量)のアセトニトリル(1.00mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(トリフルオロ酢酸条件)により精製して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(30.0mg、48.9μmol、収率13.6%、純度93.0%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:571.3。
tert-ブチル(2-シアノ-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(30.0mg、52.6μmol、1.00当量)およびトリフルオロ酢酸(1.54g、13.5mmol、1.00mL、257当量)のジクロロメタン(3.00mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取HPLC(トリフルオロ酢酸条件)により精製して、8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(20.0mg、31.0μmol、収率59.0%、純度90.6%、トリフルオロ酢酸塩)を紫色固体として得た。LC-MS[M+1]:471.1。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.64 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (t, J=4.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (dd, J=3.2, 8.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 2.79 (br s, 6H), 2.21 (s, 3H).
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(10.0mg、21.3μmol、1.00当量)および水素化ホウ素ナトリウム(1.61mg、42.5μmol、2.00当量)のメチルアルコール(1.00mL)中混合物を0℃で2.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。混合物を、分取HPLC(中性条件)により精製して、8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メチルフェニル)-5-(((5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(3.69mg、7.80μmol、収率36.7%、純度99.9%)を灰白色固体として得た。LC-MS[M+1]:473.4。
(実施例208)
5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(150mg、346μmol、1.00当量)、DIEA(135mg、1.04mmol、182μL、3.02当量)およびメチルアミン(THF中の2M、519.16μL、3.00当量)のDMF(1.50mL)中溶液に、HATU(200mg、526μmol、1.52当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(5.00mL)でクエンチし、濾過して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール(5.00mL)で摩砕し、濾取して、5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(130mg、256μmol、収率74.0%、純度88.0%)を黄色固体として得た。物質の一部(40mg)を分取HPLC(中性条件)により精製して、5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(8.4mg、17.5μmol、収率22.2%、純度93.0%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:447.2。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.95 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30 - 3.32 (m, 2H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H).
(実施例209)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-3-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(50.0mg、115μmol、1.00当量)およびモルホリン(20.00mg、229μmol、20.2uL、1.99当量)のDMF(1.00mL)中溶液に、HATU(83.0mg、173μmol、1.50当量)およびDIEA(45.0mg、348μmol、60.7μL、3.02当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(15.0mL)でクエンチし、ジクロロメタン(10.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(中性条件)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-3-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(6.10mg、11.6μmol、収率10.0%、純度95.3%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:503.2。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.95 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.32 - 3.30 (m, 2H).
(実施例210)
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-N,N,1-トリメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(100mg、217μmol、1.00当量)のTHF(1.00mL)中溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(56.9mg、261μmol、59.9uL、1.20当量)およびDMAP(2.65mg、21.7μmol、0.10当量)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1~1/1)により精製して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(3-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(80.0mg、143μmol、収率65.7%)を灰白色固体として得た。LCMS[M+1]:561.6。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
tert-ブチル(2-シアノ-8-(3-(ジメチルカルバモイル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(30.0mg、53.5μmol、1.00当量)を投入した、フレーム乾燥したRBFに、ジクロロメタン(1.00mL)、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(30.2mg、107μmol、17.7μL、2.00当量)を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌し、次いで、ジエチル2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート(54.2mg、214μmol、4.00当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(30.0mg)を薄黄色固体として得た。LCMS[M+1]:547.3。
tert-ブチル(2-シアノ-8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(30.0mg、54.9μmol、1.00当量)のトリフルオロ酢酸(0.30mL)およびジクロロメタン(1.00mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(中性条件)により精製して、8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(2.50mg、5.46μmol、収率9.96%、純度97.6%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:447.2。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ = 8.63 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.67 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.40 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H).
(実施例211)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-3-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(80.0mg、157μmol、1.00当量)のTHF(1.50mL)中溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(41.3mg、189μmol、1.20当量)およびDMAP(2.06mg、16.9μmol、0.10当量)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1~1/1)により精製して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(1-メチル-3-(メチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(50.0mg、91.5μmol、収率58.0%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:547.2。
フレーム乾燥した10mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(2-シアノ-8-(1-メチル-3-(メチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(25.0mg、45.7μmol、1.00当量)、次いでジクロロメタン(1.80mL)および2-フルオロピリジン(9.80mg、101μmol、8.67μL、2.21当量)を加えた。次いで、溶液を-78℃に冷却し、10分間撹拌した。この溶液に、Tf2O(27.1mg、96.1μmol、15.9μL、2.10当量)を滴下添加し、反応物をさらに10分間撹拌した。溶液を0℃で加温し、反応物を10分間撹拌した。この溶液に、Et3SiH(11.7mg、101μmol、16.07μL、2.20当量)を滴下添加し、反応物を10分間撹拌した。溶液を室温に加温し、5時間撹拌した。混合物に、ジエチル1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボキシレート(34.8mg、137.2μmol、3.00当量)を加え、黄色の懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、部分的に純粋な物質を得た。この物質を、分取HPLC(HCl条件)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-3-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル塩酸塩(2.50mg、5.75umol、収率12.6%、純度99.4%)を灰白色固体として得た。LCMS[M+1]:433.2。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ = 8.65 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 6.65 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
(実施例212)
8-(3-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
5-[2-シアノ-5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル]-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(100mg、185μmol、1.00当量)および塩化アンモニウム(30.0mg、561μmol、3.04当量)のDMF(2.00mL)中溶液に、HATU(105mg、276μmol、1.50当量)およびDIEA(72.0mg、557μmol、97.0μL、3.02当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(20.0mL)で希釈し、この時点で沈殿物が形成された。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール(10.0mL)で摩砕し、濾過して、5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(44mg)を黄色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。LC-MS[M+1]:433.1。
5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(44.0mg、102μmol、1.00当量)、TEA(206mg、2.04mmol、283μL、20.0当量)の無水THF(0.50mL)中混合物に、撹拌しながら、0℃でTFAA(192mg、916μmol、127μL、9.00当量)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製した。得られた物質を、分取HPLC(塩酸条件)により再度精製して、8-(3-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(6.10mg、14.6μmol、収率14.4%、純度99.3%)を白色固体として得た。LC-MS[M+1]:415.2。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ = 8.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.76 ( s, 2H), 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (br t, J=8.8 Hz, 2H).
(実施例213および214)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチル-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(255mg、657μmol、1.00当量)、tert-ブチル2-[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピロリジン-1-カルボキシレート(280mg、723μmol、1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(48.1mg、65.7μmol、0.10当量)および重炭酸ナトリウム(166mg、1.97mmol、76.7μL、3.00当量)のジオキサン(3.00mL)および水(0.60mL)中混合物を窒素でパージし、次いで、95℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、tert-ブチル2-(4-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-3-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(160mg、収率38.7%、純度90.4%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.61 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.26 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 4H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.40 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.0 - 1.80 (m, 3H), 1.49 (br s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 6H).
tert-ブチル2-(4-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)-3-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレートのキラルSFC分離により、鏡像異性体として純粋な中間体AおよびBを得た。
AまたはB(60.0mg、105μmol、1.00当量)の溶液に、TFA(2.31g、20.3mmol、1.50mL、192当量)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-メチル-4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリルを得た。
(実施例213) (18.06mg、収率34.6%、純度94.6%)、LCMS[M+1]:469.1、(Amycoat 50×4.6mm I.D.、3μm;CO2中の30%MeOH(0.05%DEA);3mL/分;tr=1.32分)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.85 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.57 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.20 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H).
(実施例214) (18.1mg、35.7μmol、収率33.8%、純度92.4%)、LCMS[M+1]:469.1、(Amycoat 50×4.6mm I.D.、3μm;CO2中の30%MeOH(0.05%DEA);3mL/分;tr=3.22分)。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ = 8.61 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J=0.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H).
(実施例215)
5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)ピコリン酸
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(39.0mg、100μmol、1.00当量)、tert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキシレート(73.6mg、121μmol、1.20当量)、重炭酸ナトリウム(25.3mg、301μmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl2(7.35mg、10.1μmol、0.10当量)のジオキサン(1.00mL)および水(0.20mL)中混合物を窒素でパージし、95℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン/メチルアルコール=10/1)により精製して、tert-ブチル5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)ピコリネート(50.0mg、60.0μmol、収率59.8%、純度58.4%)を黄色固体として得た。LC-MS[M+1]:487.4。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.77 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.77 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 1.59 (s, 9H).
tert-ブチル5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)ピコリネート(50.0mg、103μmol、1.00当量)およびトリフルオロ酢酸(3.85g、33.8mmol、2.50mL、329当量)のジクロロメタン(0.50mL)中混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(塩基性条件)により精製して、5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)ピコリン酸(6.73mg、15.4μmol、収率15.0%、純度98.4%)を黄色固体として得た。LC-MS[M+1]:431.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 9.25 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.48 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.05 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.24 (m, 2H).
(実施例216)
8-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
tert-ブチル((5-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)ピリミジン-2-イル)メチル)カルバメート(90.0mg、156μmol、1.00当量)のDCM(2.00mL)中溶液に、TFA(890mg、7.81mmol、578μL、50.0当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、続いて、濾過して、8-[2-(アミノメチル)ピリミジン-5-イル]-5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(75.0mg、147μmol、収率93.9%、純度81.4%)を紫色固体として得た。LCMS[M+1]:417.0。
8-[2-(アミノメチル)ピリミジン-5-イル]-5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(65.0mg、127μmol、1当量)のMeOH(0.60mL)中溶液に、パラホルムアルデヒド(11.5mg、381μmol、10.5μL、3.00当量)およびCH3COOH(1滴)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた混合物に、NaBH3CN(24.0mg、381μmol、3.00当量)を加えた。1時間後、混合物を濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(塩基性条件)により精製して、8-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(2.16mg、4.19μmol、収率3.3%、純度86.3%)を黄色ゴム状物として得た。LCMS[M+1]:445.1。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 9.36 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.76 (br s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.28 (s, 6H).
(実施例217)
8-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(50.0mg、129μmol、1.00当量)、[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ボロン酸(32.1mg、193μmol、1.50当量)、重炭酸ナトリウム(32.5mg、386μmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl2(9.42mg、12.9μmol、0.10当量)のジオキサン(2.00mL)および水(0.40mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、100℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(38.0mg、87.6μmol、収率68.0%、純度99.0%)を黄色固体として得た。LC-MS[M+1]:430.2。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.87 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.84 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.65 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H).
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(30.0mg、69.9μmol、1.00当量)、塩化メシル(16.0mg、140μmol、10.8μL、2.00当量)およびトリエチルアミン(28.3mg、279μmol、38.9μL、4.00当量)のジクロロメタン(1.00mL)中混合物を0℃で時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、3-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)フェネチルメタンスルホネート(20.0mg、39.4μmol)を黄色油状物として得、これを精製せずに以下のステップに使用した。LC-MS[M+1]:508.3。
3-(2-シアノ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル)フェネチルメタンスルホネート(20.0mg、39.4μmol、1.00当量)、ジメチルアミン(THF中の1.00M、394μL、10.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(15.3mg、118μmol、20.6uL、3.00当量)のジメチルホルムアミド(0.50mL)中混合物を室温で2時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を、分取HPLC(塩基性条件)により精製して、8-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(5.94mg、12.9μmol、収率32.8%、純度99.2%)を白色固体として得た。LC-MS[M+1]:457.1。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.93 (s, 1H), 8.49 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.70 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (br s, 2H), 2.78 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.22 (br s, 6H).
(実施例218)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]-8-(2-メトキシ-4-ピリジル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(55.0mg、125μmol、1.00当量)およびピリジン塩酸塩(71.5mg、619μmol、4.93当量)の混合物を130℃で0.5時間加熱した。反応混合物を水(10.0mL)で希釈し、酢酸エチル(10.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層を減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物をメタノールで摩砕し、濾過して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(14.2mg、33.9μmol、収率27.0%、純度96.1%)を灰白色固体として得た。LCMS[M+1]:403.1。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.47 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H).
実施例219~228を、実施例87に記載されている手順に従い、ならびに本明細書に記載される一般的反応スキームおよび中間体を使用して調製した。
(実施例229)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
5-[2-シアノ-5-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアミノ]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル]-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(40.0mg、92.3μmol、1.00当量)および1-メチルピペラジン(20.4μL、184μmol、1.99当量)のDMF(1.00mL)中溶液に、HATU(66.4mg、139μmol、1.50当量)およびDIEA(48.5μL、279μmol、3.02当量)を加えた。反応物を25℃で1時間撹拌し、続いて、25℃での水(30.0mL)の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチル(50.0mL)で希釈し、この時点で白色沈殿物が形成された。固体を濾別し、減圧で乾燥して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-メチル-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(24.5mg、45.8μmol、収率49.6%、純度96.4%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:516.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 8.95 (s, 1H), 8.73 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 ( s, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
(実施例230)
8-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
tert-ブチル(E)-(2-シアノ-8-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(13.0mg、25.0μmol、1.00当量)のエタノール(2.00mL)中溶液に、2-ヒドラジノ-N,N-ジメチル-エタンアミン-HCl(14.0mg、99.9μmol、4.00当量)を加え、反応物を80℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、tert-ブチルN-[2-シアノ-8-[2-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール-3-イル]イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル]-N-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル]カルバメート(15.0mg、粗製物)を褐色油状物として得た。LCMS:[M+1]:547.6。
tert-ブチル(2-シアノ-8-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(15.0mg、27.4μmol、1.00当量)のDCM(0.50mL)中溶液に、TFA(0.50mL)を加え、25℃で30分間撹拌した。反応物を減圧で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(中性条件)により精製し、凍結乾燥して、8-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(11.0mg、24.5μmol、収率89.2%、純度99.4%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:447.4。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ = 8.62 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.64 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.38 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.14 (s, 6H).
(実施例231)
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
tert-ブチル(E)-(2-シアノ-8-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(16.0mg、31.6μmol、1.00当量)のエタノール(1.00mL)中溶液に、2-ヒドラジノエタノール(4.81mg、63.2μmol、4.29μL、2.00当量)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、tert-ブチル(2-シアノ-8-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(13.0mg、22.3μmol、収率70.5%、純度89.0%)を褐色固体として得た。
tert-ブチル(2-シアノ-8-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(13.0mg、22.3μmol、1.00当量)のDCM(1.00mL)中溶液に、TFA(0.30mL)を加え、得られた混合物を25℃で1分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取HPLC(中性条件)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(2.97mg、7.02μmol、収率31.5%、純度99.2%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:420.2。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ =8.64 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.66 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.22 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J=8.8 Hz, 2H).
(実施例232)
8-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
tert-ブチル(2-シアノ-8-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(95.0mg、200μmol、1.00当量)の乾燥クロロホルム(1.00mL)中溶液に、NBS(53.5mg、300μmol、1.50当量)を小分けにして加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させて、残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、tert-ブチル(8-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(20.0mg、27.4μmol、収率13.7%、純度76%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.59 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.60 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J=8.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
tert-ブチル(8-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-シアノイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)カルバメート(20.0mg、36.1μmol、1.00当量)のTFA(0.40mL)およびDCM(2.00mL)中混合物を、25℃で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物を得た。残留物をメタノールによって摩砕して濾過して、8-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2c]ピリミジン-2-カルボニトリル(3.10mg、5.98μmol、収率16.6%、純度87.6%)を灰色固体として得た。LCMS[M+1]:456.1。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 13.38 ( s, 1H), 8.96 (s, 0.5 H), 8.91 (s, 0.5 H), 8.75 (s, 0.5 H), 8.55 (s, 0.5 H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.84 (s, 0.5 H), 7.69 (s, 0.5 H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H).
(実施例233)
8-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-5-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル
8-ブロモ-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(300mg、773μmol、1.00当量)、[6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-フルオロ-4-メチル-3-ピリジル]ボロン酸(217mg、927μmol、1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(56.6mg、77.3μmol、0.10当量)、NaHCO3(195mg、2.32mmol、90.2μL、3.00当量)のジオキサン(3.00mL)および水(1.00mL)中混合物を窒素でパージし、続いて、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、8-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(180mg、367μmol、収率47.5%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:491.2。
8-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(100mg、204μmol、1.00当量)のアセトン(3.00mL)および水(1.50mL)中溶液に、TsOH-H2O(77.6mg、408μmol、2.00当量)を加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物をDCM(20.0mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和した。有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(5-フルオロ-6-ホルミル-4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(60.0mg、134μmol、収率65.9%)を黄色固体として得た。LCMS[M+1]:447.2。
5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)-8-(5-フルオロ-6-ホルミル-4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(90.0mg、202μmol、1.00当量)、N-メチルメタンアミン(2M、302μL、3.00当量)、AcOH(24.2mg、403μmol、23.1μL、2.00当量)およびTi(Oi-Pr)4(115mg、403μmol、119uL、2.00当量)のDCE(2.00mL)中混合物を45℃で1時間撹拌した。この混合物に、NaBH(OAc)3(128mg、605μmol、3.00当量)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応物を水(2mL)でクエンチし、得られた懸濁液を濾過した。濾液を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、分取HPLC(酸性条件)により、次いで、分取HPLC(塩基性条件)により精製して、8-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-5-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-5-(((5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボニトリル(10.3mg、21.7μmol、収率10.7%、純度100%)を白色固体として得た。LCMS[M+1]:476.5。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.69 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.58 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.11 (d, J=2.4 Hz, 3H).
本発明の化合物は1つまたはそれよりも多くのキラル中心を有し得、その場合、空間中でその原子の配置が異なる同一構成の異性体である、立体異性体混合物として合成される。化合物を混合物として使用することができるか、または個々の成分/異性体を、製造元の指示ならびに本明細書、例えば、実施例213および214に記載される方法に従い、例えばCHIRALPAK(登録商標)(Sigma-Aldrich)もしくはCHIRALCEL(登録商標)(Diacel Corp)キラルクロマトグラフィーHPLCカラムを使用する、当業者に周知である立体異性体およびエナンチオマーを単離するための市販されている試薬および従来方法を使用して分離することができる。代替として、本発明の化合物を光学的に純粋なキラル試薬および中間体を使用して合成して、個々の異性体またはエナンチオマーを調製できる。他に示さない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)型ならびにラセミ型は、本発明の範囲内である。
同様に、1つまたは複数の水素原子が重水素で置き換えられた本発明の化合物の変形体も、本発明の範囲内に企図される。本明細書において例示される通り、中間体C-11およびD-31は、1つまたは複数の水素原子が重水素で置き換えられており、それぞれ実施例165および173を生成するために使用した。中間体B-7、B-8およびC18もまた、位置(単数または複数)を指定されて置換された重水素を含有する。さらに、実施例202は、R7が重水素化されている、本発明の重水素化化合物を例示している。本明細書において例示されている、中間体A~Dにおける1つまたは複数の水素を重水素に置換することにより、当技術分野で周知の方法を使用して、本発明の化合物の重水素型を容易に生成することができる。
(実施例A)
本実施例は、例示的な本発明の化合物がPRC2酵素活性を阻害することを示す。
本発明の化合物についての10ポイントの用量反応曲線を、Hot Spot HMTアッセイを使用して決定した(Reaction Biology Corp;Horiuchi et al., Assay Drug Dev Technol. (2013) 4: 227-236 doi: 10.1089/adt.2012.480を参照のこと)。アッセイは、N末端Hisタグ付きEZH2酵素、N末端Flagタグ付き胚性外胚葉発生タンパク質(EED)、N末端Hisタグ付きzeste12の抑制因子(SUZ12)、N末端Hisタグ付きAEBP2およびN末端Hisタグ付きRbAp48を含めた、精製済みのヒトHisタグ付きPRC2複合体を使用する。このアッセイでは、EZH2による、放射標識したS-アデノシルメチオニン(SAM)から精製済みコアヒストンタンパク質へのトリチウム化メチル基の転移を濾過後に定量して、化合物の存在下および非存在下における、コアPRC2複合体の活性を決定する。
簡潔に言えば、本発明の化合物をDMSOで可溶化させ、各化合物について、15%DMSOで3倍段階希釈物を10連で作製した。各化合物の段階希釈物の最初の開始濃度は1.0μMであった。化合物、EZH2酵素または各種反応成分不含の対照試料も調製し、化合物試験試料と並行して処理した。アッセイのバリデーションのための陽性対照として、SAH(S-(5-アデノシル)-L-ホモシステイン)を使用した。
試験化合物の一定分量の各段階希釈物を、Acoustic Technology装置(Echo550、LabCyte)を使用し、5μlの体積中の反応用緩衝液(50mM Tris-HCl(pH8))、0.01% Brij35、1mM EDTA、1mM DTT、1mM PMSFおよび1%DMSO)、10nMの精製済みPRC2複合体および0.05mg/mlのコアヒストンH3を含有するディープ384ウェルプレートに、加えた。反応物を穏やかに混合し、次いで、30℃で20分間あらかじめインキュベートした。1uMのS-アデノシル-L-[メチル-
3H]メチオニンを添加することにより酵素反応を開始し、30℃で1時間インキュベートした。1時間後、フィルター結合法を使用して反応生成物を検出し、トリチル化H3コアヒストンの量を、シンチレーション計数器を使用して定量した。各化合物についてのIC
50値を、GraphPad Prismソフトウェアを使用して各10ポイントの用量反応曲線から決定し、例示的な式(I)の化合物についての結果を表13に示す。凡例:A=<100nM;B=>100nM~<500nM;およびC=>500nM。
(実施例B)
この実施例は、例示的な本発明の化合物が、EZH2活性化突然変異を含有するPRC2複合体を内在する腫瘍細胞の成長を阻害することを示す。
ファイファー細胞株は、転移性びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)を有する患者から、胸膜注入から樹立した。この細胞株は、ヒストンH3 Lys27のメチル化の増強をもたらすEZH2活性の増強をもたらす、EZH2酵素(A677G)の突然変異体を発現する。ヒストンH3 Lys27のトリメチル化の増大は、リンパ腫では、腫瘍形成および臨床的予後の不良に関与すると考えられる(McCabe et al., (2012) Nature 492:108-112)。
式(I)の化合物によるPRC2媒介性ヒストンH3メチル化の阻害を、製造元の指示に従い、トリメチルヒストンH3(Lys27)サンドイッチELISAキット(Cell Signaling Tech #7866C)を使用するELISAによって測定した。簡潔に言えば、ファイファー細胞を、96ウェル培養プレートにおいて、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリンおよび1%ストレプトマイシンを補充したRPMI培地中で、37℃で密度8000細胞/90μl/ウェルに培養し、細胞を採取した。式(I)の各試験化合物の一連の3倍段階希釈物をRPMI培地中で調製し、1μM~0.15nMの範囲の最終濃度で細胞に加えた。プレートを37℃で96時間インキュベートした。
インキュベーション後、細胞を、あらかじめ冷却した4℃の回転子で、1,100rpmで10分間の遠心分離によりペレットにし、上清を吸引により除去した。細胞ペレットを55μlの溶解緩衝液(0.4M HCl)に再懸濁し、定期的に振盪しながら氷上で30分間インキュベートした。溶解した細胞を、4℃で10分間、4,200rpmでの遠心分離に供し、酸可溶性タンパク質を含有する上清を集め、残りを廃棄した。20μlの中和用緩衝液(1Mリン酸水素二ナトリウム(pH12.5)、2.5mM DTTおよび1mM PMSF)20μlの添加により、酸可溶性タンパク質を中性pHにし、中和済み溶解物をELISAにより分析した。
各細胞溶解物の一定分量65μlをマイクロウェルストリップのウェルに加え、マイクロウェルをテープを使用して密封し、37℃で2時間、または4℃で終夜インキュベートした。インキュベーション後、テープをマイクロウェルから除去し、1X洗浄用緩衝液200μlを使用して、4回洗浄した。洗浄した各マイクロウェルに、抗トリメチルヒストンH3 Lys27検出抗体溶液の一定分量100μlを加え、マイクロウェルを37℃で1時間インキュベートした。検出抗体溶液を吸引により除去し、それぞれ200μlの1X洗浄用緩衝液を使用してウェルを4回洗浄した。
HRP連結二次抗体の一定分量100μlを各ウェルに加え、ウェルをテープで密閉し、37℃で30分間インキュベートした。HRP連結二次抗体溶液を吸引により除去し、200μlの1X洗浄用緩衝液を使用して、ウェルを4回洗浄した。TMB基質の一定分量100μlを各ウェルに加え、ウェルをテープで密閉し、37℃で10分間、または25℃で30分間インキュベートした。反応を一定分量のストップ溶液100μlの添加により停止させ、プレートを短時間振盪した。450nmでの吸光度を測定することにより、分光光度法での読取り値を使用してヒストンH3トリメチル化の程度を決定し、次いで、トリメチル化ヒストンH3の量を算出した。結果を表14に示す。A=≦100nM;B=>100nM~≦500nM;C=>500nMおよびN.D.=未決定。
(実施例C)
本実施例は、例示的な本発明の化合物が、野生型EZH2よりもEZH2酵素の活性化突然変異体を発現するDLBCL細胞株に対してより大きい効力を示すことを示す。
カルパス422細胞株は、DLBCLを有する女性患者から樹立されたヒトB細胞非ホジキンリンパ腫細胞株である。このEZH2ヘテロ接合型細胞株は、ヒストンH3メチル化を増大させるEZH2酵素の突然変異体(Y641N)を発現し、この突然変異は、DLBCLなどのリンパ腫の腫瘍形成に関与している。
カルパス422細胞(PHEカタログ番号06101702)を、20%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/1%ストレプトマイシンを補充したRPMI培地中で培養し、96ウェル白色アッセイ用プレートにおいて、密度1000細胞/90μl/ウェルでプレーティングした。本発明の化合物についての用量応答曲線を、10μMから3倍希釈を使用して1.5nMの最終濃度までの濃度範囲にわたる様々な濃度の化合物の保存溶液の一定分量10μlを各ウェル中の同じ培地に加えることにより、決定した。プレートを所定の期間、4日目、7日目または11日目に37℃でインキュベートし、細胞の生存を製造元の指示に従い、4日目および7日目に、CTGアッセイキット(Cell Titre Glo;Promegaカタログ番号G7573)を使用して測定した。
11日目のプレートについての生存アッセイの場合、7日目に、プレートを1100rpmで5分間遠心分離に供し、上清を吸引により除去した。細胞を、化合物不含の適切な成長培地の一定分量90μlに再懸濁し、次いで、同じ濃度の同じ化合物の10X保存溶液10μlを加えた。11日目の細胞の生存を、製造元の指示に従い、上記のCTGアッセイキットを使用して測定した。各所定の時間点の各化合物のIC
50値を、Graph pad PRISMソフトウェアを使用して算出した。結果を表15に示す。A=≦250nM;B=<250nM~≦500nM;およびC=>500nM。
本発明は、その特定の実施形態に関して記載されているが、さらなる変更が可能であること、および本出願が、概して本発明の原理に従い、かつ、本発明が関係する技術分野の範囲内で公知または慣例の実施の範囲内に入り、上文に示す本質的な特性に当てはまる可能性があり、添付の特許請求の範囲に従うような本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形形態、使用、または改変を包含することを意図されることが理解されるはずである。