JP2018524367A - 癌の処置のためのｄｕｂ阻害剤としてのシアノピロリジン - Google Patents

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Abstract

本発明は新規化合物及び脱ユビキチン化酵素（DUB）の阻害剤の製造方法に関する。特に、本発明はユビキチンC末端加水分解酵素L1（UCHL1）及びユビキチンC末端加水分解酵素30又はユビキチン特異的ペプチダーゼ30（USP30）の阻害に関する。本発明はさらに、癌及びミトコンドリア機能不全を伴う状態の処置におけるDUB阻害剤の使用に関する。本発明の化合物は、式（I）を有する化合物、又は、その医薬上許容される塩を包含し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は本明細書に規定されるとおりである。

Description

本発明は新規化合物及び脱ユビキチン化酵素（DUB）の阻害剤の製造方法に関する。特に、本発明は、ユビキチンC末端加水分解酵素L1（UCHL1）及びユビキチンC末端加水分解酵素30又はユビキチン特異的ペプチダーゼ30（USP30）の阻害に関する。本発明はさらに、癌及びミトコンドリア機能不全を伴う状態の処置におけるDUB阻害剤の使用に関する。
発明の背景
本明細書で明らかに先行して公開された文書のリスト又は議論はその文書が現状技術の一部であり又は普遍的な一般知識であるという承認として必ずしも取られるべきではない。
ユビキチンは、タンパク質基質に可逆的に結合することができる76個のアミノ酸からなる小タンパク質である。タンパク質のユビキチン化は、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、DNA転写の調節及びDNA修復を含む多くの細胞機能を調節する。したがって、ユビキチンプロテアソーム系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、CNS障害及び腫瘍形成を含む多数の疾患状態の病因に関与している(Clagueら, Physiol Rev 93:1289-1315, 2013)。
ユビキチン及びユビキチン様タンパク質（Ubl）は、脱ユビキチン化酵素（DUB）と呼ばれるイソペプチダーゼによってタンパク質基質から切断される。配列ホモロジーに基づいてサブファミリーに分類される約100のDUBがヒト細胞において存在する：ユビキチンC末端加水分解酵素（UCH）、ユビキチン特異的プロテアーゼ（USP）、卵巣腫瘍プロテアーゼ（OTU）、マシャド-ジョセフィンドメインプロテアーゼ（MJD）、JAB1/MPN/MOV34メタロプロテアーゼ（JAMM）又はセントリン（Sentrin）特異的プロテアーゼ（SENP）。UCHL1、UCHL3、UCHL5及びBAP1からなるUCHファミリーは、活性部位チオールを介して作用するシステインプロテアーゼである。UCHは、小タンパク質基質を優先的に切断し、ユビキチンのプロセシング及びリサイクルに関与すると考えられている(Komanderら, Nat Rev Mol Cell Biol 10:550-563, 2009)。
UCHL1は223アミノ酸タンパク質であり、その発現は、通常、哺乳動物の脳、末梢神経系、卵巣及び精巣に限定される。しかしながら、UCHL1の発現は、癌を含むいくつかの病的状態においてアップレギュレートされることが報告されている。UCHL1を過剰発現するトランスジェニックマウスは、悪性腫瘍、主にリンパ腫及び肺腫瘍になり易く、UCHL1が癌遺伝子であることが示されている(Hussainら, Leukemia 24:1641-1655, 2010)。UCHL1の発癌機能は、腫瘍（乳房、結腸直腸、骨肉腫及び膵臓を含む）におけるUCHL1発現が患者の生存率と逆相関することを示す多くの臨床研究によってさらに支持されている (Hurst-Kennedyら, Biochem Res Int, 2012, Zhengら, Cancer Lett 359:36-46)。したがって、UCHL1の薬理学的阻害は、そのような癌の新規処置法として役立つであろう。
ユビキチンはミトコンドリア動態のマスターレギュレータである。ミトコンドリアは、ミトフシンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介して翻訳後調節によって生物発生、融合及び分裂事象が調節される動的オルガネラである。パーキンなどのユビキチンリガーゼは、多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することが知られているが、最近まで、脱ユビキチン化酵素は依然として分かりにくいままであった。USP30は、ミトコンドリア外膜に見出される517アミノ酸タンパク質である。それは、ミトコンドリアアドレッシングシグナルを有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多数のミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。USP30はパーキン媒介性マイトファジーに抗し、USP30の活性の低下が、マイトファジーにおけるパーキン媒介性欠陥を救済できることが実証されている。
ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含有分の減少（マイトファジー又はミトコンドリア生合成）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として、また反応性酸素種（ROS）発生の変調として定義することができる。したがって、限定するわけではないが、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症など）、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患（例えば統合失調症）及び変形性関節症を含む非常に多数の老化プロセス及び病理におけるミトコンドリア機能不全のために役割を果たす。
例えば、パーキンソン病は、世界中で約1000万人の人々に影響を及ぼし（パーキンソン病財団）、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とする。PDの根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリア機能不全は、PDにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子としてますます評価されており、家族性及び散発性疾患ならびに毒素誘発性パーキンソニズムの特徴である。パーキンは早期発症PDに関与している多数のタンパク質の1つである。ほとんどのPDの症例はα-シヌクレインの欠陥に関連しているが、パーキンソン症例の10％は特定の遺伝的欠陥に関連しており、その1つはユビキチンE3リガーゼパーキンにある。パーキン及びプロテインキナーゼPTEN誘導性推定キナーゼ1（PINK1）は協働して損傷したミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化し、マイトファジーをもたらす。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスの増加をもたらし、このことはPDの特徴として記載されている。したがって、USP30の阻害は、PDの治療のための潜在的な戦略となりうる。例えば、活性低下を引き起こすパーキン変異を有するPD患者は、USP30の阻害によって治療的に補償されうる。
USP30の枯渇がミトコンドリアの有糸分裂促進クリアランスを促進し、パーキン誘導性細胞死を促進することは報告されている。USP30は、パーキン過剰発現とは独立して、BAX/BAK依存性アポトーシスを調節することも示されている。USP30の枯渇はパーキン過剰発現の必要性なしに、ABT-737などのBH-3模倣物に対して癌細胞を感作させる。したがって、抗アポトーシスの役割はUSP30について証明されており、それゆえ、USP30は抗癌療法の潜在的標的である。
ユビキチン-プロテアソーム系は多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（Velcade（登録商標））の承認後に、癌の治療の標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は関連する毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながら、DUBなどのプロテアソームの上流のユビキチン-プロテアソーム経路の特定の態様を標的とする治療戦略はよりよく許容されると予測される（Bedfordら、Nature Rev 10：29-46、2011）。したがって、限定するわけではないが、癌を含むDUB活性が認められる適応症の治療のためのUCHL1、USP30、USP7、USP47、BAP1、UCHL3又はSENP6などのDUBを阻害する化合物及び医薬組成物が必要とされている。
発明の概要
本発明の１つの態様によれば、式(I)：
（上式中、
R1、R2 及びR7 は各々独立して、水素原子又は場合により置換されてよいC1-C6 アルキルを表し、
R3、R4、R5 及びR6 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表し、
R8 は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキルを表し、又は、R9 とともに、場合により置換されていてよい5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は場合により１個以上の追加のヘテロ原子を含んでよく、
R9 は場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリールを表し、又は、R8とともに、場合により置換されていてよい5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は場合により１個以上の追加のヘテロ原子を含んでよい）
の化合物又はその医薬上許容される塩が提供される。
R9 が3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリール環を表す場合に、又は、R8 及びR9 が一緒になって単環式もしくは二環式複素環もしくはヘテロアリール環を形成している場合に、環はQを介して該環に結合されている１個以上のR14 により置換されていてよく、R14 は各々の場合に独立して、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルを表し、又は、5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表し、そしてQは、各々の場合に独立して、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-NR11CONR12-、-CO-、-C(O)O-、-SO-、-SO2-、-SO2NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR12-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)OR13-、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレンオキシ、又は、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルキレン基から選ばれる。
R11 及びR12 は各々独立して、水素原子又は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表し、そしてR13 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレンを表す。
R9 が3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリール環である場合に、又は、R8 及びR9 が一緒に単環式もしくは二環式複素環もしくはヘテロアリール環を形成している場合に、R14による置換に加えて又はその代わりに、環は１個以上のR10 置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR11a、-SR11a、-NO2、-NR11aR12a、-CONR11aR12a、-NR11aCOR12a、-NR11aCONR12aR13a、-COR11a、-C(O)OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11aR12a、-NR11aSO2R12a、-NR11aSO2NR12aR13a、-NR11aC(O)OR12a、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルコキシ又は場合により置換されていてよい-C2-C6 アルケニル基から選ばれる。
R11a、R12a 及びR13a は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表す。
図1は哺乳動物細胞から精製されたFLAG-UCHL1の画像を提供する。FLAG-精製タンパク質又は示した濃度のBSAをSDS-PAGEで分離し、Imperial（Pierce Biotechnology）で染色した。 図2は蛍光偏光アッセイを用いた精製FLAG-UCHL1のタンパク質分解活性を示すグラフである。示したとおりの種々の体積の精製UCHL1を、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチドとともにインキュベートした。 図3は蛍光偏光アッセイを用いて測定したUSP30のタンパク質分解活性を示すグラフである。示したとおりの種々の体積の精製USP30を、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチドとともにインキュベートした。
発明の詳細な説明
以下の定義及び説明は、本明細書及び特許請求の範囲の両方を含むこの文書全体を通して使用される用語に関するものである。本明細書に記載の化合物（例えば、式（I）の化合物）への言及には、その下位の一般的な実施形態、例えば、式（II）、（III）、（IIIa）、（IV）及び（V）を含む式（I）への言及が含まれる。
式（I）の化合物の任意の基が置換されていてもよいと言及されている場合には、この基は置換されていても又は置換されていなくてもよい。置換は同一であっても又は異なっていてもよい特定の置換基の1つ以上によってなされてもよい。置換基の数及び性質は立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選ばれることは理解されよう。
本明細書の関係において、特に明記しない限り、置換基におけるアルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルケニル又はアルキニル置換基（又はリンカー）基、又は、置換基中のアルキル、アルケニル部分は直鎖又は枝分かれでありうる。アルキル、アルキレン及びアルケニル鎖はまた、介在するヘテロ原子、例えば酸素を含んでもよい。
Cx-Cy アルキルは直鎖又は枝分かれであってよいx-y個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、C1-C6 アルキルは1〜6個の炭素原子を含有する。「枝分かれした」とは少なくとも1つの炭素枝分かれ点が基の中に存在することを意味する。例えば、tert-ブチル及びイソプロピルは両方とも枝分かれ基である。C1-C6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルが挙げられる。
Cx-Cyアルキレン基もしくは部分は、直鎖又は枝分かれ鎖であってもよく、上記で定義したCx-Cyアルキルより1個少ない水素原子を有する二価炭化水素基を指す。C1-C6アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、メチルメチレン及びジメチルメチレンが挙げられる。
C2-C6アルケニルは、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を含む直鎖又は枝分かれ炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-メチル-1-プロペニル、1,2-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル及び1-ヘキサジエニルが挙げられる。
C2-C6アルキニルは少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の三重結合を含む直鎖又は枝分かれ炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例としては、エチニル、プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル及び1-ヘキシニルが挙げられる。
C1-C6アルコキシは上記のCx-Cyアルキルの定義に従う-O-Cx-Cyアルキル基を有する基又は基の一部を指す。C1-C6 アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが挙げられる。
C1-C6アルケンオキシ基もしくは部分は、直鎖又は枝分かれ鎖であってよく、上記のC1-C6 アルコキシより1個少ない水素原子を有する二価炭化水素基を指す。C1-C6アルキレンオキシ基の例としては、メチレンオキシ、エチレンオキシ、n-プロピレンオキシ及びn-ブチレンオキシが挙げられる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を指す。
用語「オキソ」は、=Oを意味する。
疑念を避けるために、R3、R4、R5、R6、R8、R9及びR14により規定される3〜10員 シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員ヘテロアリールもしくはアリール環は不安定な環構造を含まず、又は、ヘテロアリール及び複素環式環系の場合には、O-O、O-S又はS-S結合を含まないことが理解されよう。環系は単環式であっても又は二環式であってもよい。存在する場合の置換基は、任意の適切な環原子に結合していてよく、該環原子は炭素原子であることができ、又は、ヘテロアリール及び複素環式環系の場合には、ヘテロ原子であることができる。環上の置換は置換位置における環原子の変更を含むこともできる。例えば、フェニル環上の置換は、炭素から窒素の置換位置における環原子の変更を含み、ピリジン環をもたらすことができる。
「Cx-Cyシクロアルキル」は、x-y個の炭素原子の単環式もしくは二環式非芳香族炭化水素基を指す。例えば、C3-C10シクロアルキルは3〜10個の炭素原子を含む炭化水素環を指す。C3-C10シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカヒドロナフタレニルである。
「アリール」基/部分は、例えば10個までの炭素原子環員を有する、少なくとも1つの芳香族基を含む任意の単環式もしくは二環式炭化水素基を指す。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。二環式環は、両方の環が芳香族である縮合芳香族環、例えばナフタレニルであってよく、又は、環の1つが非芳香族である縮合環、例えばテトラヒドロナフチルであってよい。
「ヘテロアリール」基は単環式であっても、又は、二環式であってもよい。二環式環は、両方の環が芳香族である縮合芳香環であってよく、又は、環の1つが非芳香族である縮合環であってよい。R9がヘテロアリール環である場合に、アミド窒素に結合している環は、さらなる芳香族もしくは非芳香族環に縮合していてもよい芳香環であることができる。R8及びR9が一緒になってアミド窒素を組み込んだヘテロアリール環を形成する場合には、環はさらなる芳香族もしくは非芳香族環に縮合していてよい。ヘテロアリール環は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1、2又は3個のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子が窒素である場合には、それは酸化されていてよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジナニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、インドリニル、イソインドリニル、トリアジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソルイル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル及びピロロピラジニルが挙げられる。
「ヘテロサイクリル (Heterocyclyl)」基は、単環式であってよく、又は、2個以上の縮合環を含んでもよく、それは酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1、2又は3個のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分不飽和であってよい。R9が二環式ヘテロサイクリル環である場合には、アミド窒素に結合した環は非芳香族環であってよく、それはさらなる芳香族もしくは非芳香族環に縮合していてよい。R8及びR9が一緒になってアミド窒素を組み込んだヘテロサイクリル環を形成する場合には、環はさらなる芳香族もしくは非芳香族環に縮合していてよい。ヘテロサイクリル基の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル）、4,5-ジヒドロ-1H-マレイミド、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、4H-キノリジニル、キヌクリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラメチレンスルホキシド、チアゾリジニル、ヒダントイニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロピロロピラゾリルが挙げられる。
「場合により置換されていてよい」とは、任意の基に適用されるときに、前記基が、所望であれば、同じであっても又は異なっていてもよい1個以上の置換基で置換されていてよいことを意味する。「置換された」部分及び「場合により置換されていてよい」部分の適切な置換基の例としては、ハロ、C1-C6 アルキルもしくはC1-C3 アルキル、ヒドロキシ、C1-C6 アルコキシもしくはC1-C3 アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5 (NO2の既知の模倣物)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、C3-C6 シクロアルキル、C1-3 アルキルアミノ、C2-6 アルケニルアミノ、ジ-C1-C3 アルキルアミノ、C1-C3 アシルアミノ、ジ-C1-C3 アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3 アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-C1-3 カルバモイル、ジ-C1-3 カルバモイル又はヒドロカルビル部分自体がハロで置換された上記のいずれかが挙げられる。特定の場合には、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキレン、アルキレンオキシ又はアルケニレンのための場合により存在する置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選択することができる。特定の場合には、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル及びヘテロアリール環のための場合により存在する置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、SF5、アルキル又はアルコキシから選択することができ、ここで、アルキル又はアルコキシは1個以上のハロゲンにより場合により置換されていてよい。ヒドロキシ及びアルコキシなどの酸素原子を含む基において、酸素原子は硫黄で置換されて、チオ（SH）及びチオ-アルキル（S-アルキル）などの基を作ることができる。したがって、場合により存在する置換基は、S-メチルなどの基を含む。チオアルキル基において、硫黄原子はさらに酸化されて、スルホキシド又はスルホンを形成してよく、したがって、場合により存在する置換基はS（O）-アルキル及びS(O)2-アルキルなどの基を含む。
このように、置換された基は、例えば、Br、Cl、F、CN、Me、Et、Pr、OMe、OEt、OPr、C(CH3)3、CH(CH3)2、CF3、OCF3、C(O)NHCH3、シクロプロピル、フェニルなどを含む。アリール基の場合には、置換はアリール環中の隣接炭素原子からの環の形態であってよく、例えば、O-CH2-Oなどの環式アセタールであってよい。
用語「治療（処置）する（treat）」又は「治療（処置）する（treating）」又は「治療（処置）（treatment）」は予防を包含し、そして症状を改善し、緩和し、一時的又は永続的に症状の原因を排除し、又は指定された障害又は状態の症状の出現を予防し又は遅延させることを意味する。本発明の化合物は、ヒト及び非ヒト動物の治療（処置）に有用である。
化合物の用量は、障害の症状の発生を防止する、又は、患者が罹患している障害の幾つかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」とは、所望の薬理学的又は治療的効果を引き出すのに十分な量を意味し、したがって、障害の有効な予防又は治療をもたらす。障害の予防は障害の症状の発症を医学的に有意な程度に遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に伴う症状の軽減又は障害の症状の再発の改善によって明らかになる。
本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、限定するわけではないが、付加塩（例えば、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びハロゲン化水素塩）、有機塩基から得られる塩（例えば、リチウム、カリウム及びナトリウム）、アミノ酸から得られる塩（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン及びプロリン）、無機塩基（例えば、トリエチルアミン、水酸化物、コリン、チアミン及びN-N'-ジアセチルエチレンジアミン）が挙げられる。他の医薬上許容される塩としては、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩が挙げられる。さらなる医薬上許容される塩としては、本発明の化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
塩の一般的な製造方法は当業者に周知である。そのような塩は、慣用の手段、例えば化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を1当量以上の適切な酸又は塩基と、場合により溶媒中で又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、次いで、前記溶媒又は前記媒体を標準的な技術を用いて（例えば、真空中で、凍結乾燥又はろ過によって）除去することにより形成されうる。塩はまた、例えば、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物が異なるエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの形態で存在する場合には、本発明は、光学的に純粋な形態で存在するか又は他の異性体との混合物として存在するかどうかにかかわらず、異性体混合物又はラセミ体として調製されるこれらの化合物に関する。エナンチオマーは反対方向の等しい量だけ平面偏光を回転させる能力においてのみ異なり、それぞれ（+）/（S）又は（-）/（R）形態として示される。個々のエナンチオマー又は異性体は、生成物又は中間体の光学分割（例えば、キラルクロマトグラフィー分離、例えば、キラルHPLC、又は、非対称合成アプローチ）などの当該技術分野で公知の方法によって調製することができる。同様に、本発明の化合物が別の互変異性体、例えばケト/エノール、アミド/イミド酸として存在する場合には、本発明は、単離された個々の互変異性体、及び、すべての割合の互変異性体の混合物に関する。
式(II)
の化合物又はその医薬上許容される塩はここに含まれ、ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及びR9 は式(I)の化合物に関して上述されている。
同位体
本明細書に記載の化合物は1種以上の同位体置換を含むことができ、特定の元素の言及は、その範囲内に、その元素のすべての同位体を含む。例えば、水素の言及は、その範囲内に1H、2H (D)及び3H (T)を含む。同様に、炭素及び酸素の言及は、その範囲内に、それぞれ12C、13C 及び14C及び16O及び18Oを含む。同位体の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P 及び35Sが挙げられる。
類似の方法で、特定の官能基の言及は、その文脈が他の意味を示さない限り、同位体変種をその範囲内に含む。例えば、エチル基などのアルキル基の言及は、その基中の水素原子の1つ以上が重水素又は三重水素の形態である変種をも網羅し、例えば、5個の水素原子のすべてが重水素同位体形態であるエチル基（ペルデューテロエチル基）の場合である。重水素は全体を通して「デューテロ (deutero)」と呼ばれることがある。
同位体は放射性又は非放射性であることができる。１つの実施形態では、化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施形態において、化合物は1つ以上の放射性同位体を含むことができる。そのような放射性同位体元素を含む化合物は、診断関係において有用であることができる。
ある種の同位体標識された式（I）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体、すなわち3H及び14Cは取り込みの容易さ及び即座の検出手段の観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、すなわち2Hでの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与要求量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことがあり、したがって、幾つかの状況において好ましい場合がある。11C、18F、15O 及び13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（PET）研究において有用でありうる。同位体標識された式（I）の化合物は、一般に、当業者に公知の慣用の技術によって調製され、又は、以前から使用されている非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて添付の実施例及び調製例に記載される方法と類似の方法により調製されることができる。
結晶形態及び非晶質形態
式（I）の化合物は、結晶形態又は非晶質形態で存在することができ、結晶形態の幾つかは、本発明の範囲内に含まれる多形体として存在することができる。式（I）の化合物の多形形態は、限定するわけではないが、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、X線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を用いて特徴付けされそして差別化されることができる。
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、結晶形態の任意の記載された実施形態による化合物を提供する。化合物は、50％〜100％結晶性であってよく、より詳細には、少なくとも50％結晶性又は少なくとも60％結晶性又は少なくとも70％結晶性又は少なくとも80％結晶性又は少なくとも90％結晶性又は少なくとも95％結晶性又は少なくとも98％結晶性又は少なくとも99％結晶性又は少なくとも99.5％結晶性又は少なくとも99.9％結晶性、例えば100％結晶性である。あるいは、化合物は非晶質形態であってもよい。
本明細書に記載の発明は、どのように調製されたとしても、開示された化合物のすべての結晶形態、溶媒和物及び水和物に関する。本明細書に開示される化合物がカルボキシレート又はアミノ基などの酸又は塩基性中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形態はここに含まれる。医薬用途の場合には、塩は医薬上許容される塩であると理解されるべきである。
本発明は、化合物及びその塩の溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への、非毒性の医薬上許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ばれる）の分子の組み込みによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物とともに本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意の所定の場合に溶媒和物が形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（TGE）、示差走査熱量測定（DSC）及びX線結晶解析法などの周知の標準技術を用いて分析に付すことによって決定することができる。
溶媒和物は化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であることができる。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。溶媒和物ならびにそれらの製造及び特性決定に使用される方法のより詳細な議論については、Brynら, Solid-State Chemistry of Drugs、第二版、SSCI, Inc, West Lafayette, IN, USAにより出版, 1999, ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
本発明は、エステル誘導体、及び/又は、本発明の任意の関連化合物と同じ生物学的機能及び/又は活性を有する又は提供する誘導体を含む、本明細書で規定される化合物の医薬上機能的誘導体に関する。したがって、本発明の目的のために、この用語は、本明細書で規定される化合物のプロドラッグも含む。
関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量でかつ所定の時間内に（例えば、6〜24時間の投与間隔（1日に1回〜4回）の間に）化合物を形成する任意の化合物を含む。
化合物のプロドラッグは化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製することができ、そのようなプロドラッグは哺乳動物対象に投与されたときにインビボで該修飾が切断される。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を含むようにして親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグとしては、化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基がインビボで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基をそれぞれ再生することができる任意の基に結合した化合物が挙げられる。
プロドラッグの例としては、限定するわけではないが、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、N-アシル誘導体及びN-マンニッヒ塩基が挙げられる。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985) に見いだされる。
本発明の化合物はインビボで代謝されうる。式（I）の化合物の代謝産物も本発明の範囲内である。用語「代謝産物」は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物における本発明の任意の化合物から誘導されるすべての分子を指す。好ましくは、この用語は、生理学的条件下でそのような細胞又は生物体に存在するいかなる分子とも異なる分子に関する。
本明細書で規定される治療（処置）は単独の治療として適用することができ、又は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法又は化学療法が関与することができる。さらに、式（I）の化合物は、小分子治療剤又は抗体に基づく治療剤を含む、癌に関連する状態を治療するための既存の治療剤と組み合わせて使用することもできる。
本開示は式(I)
（上式中、
R1、R2 及びR7 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表し、
R3、R4、R5 及びR6 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロアリール、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表し、
R8 は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキルを表し、又は、R9とともに、場合により置換されていてよい単環式もしくは二環式5〜10員ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ原子は場合によりN、O及びSから選ばれ、
R9 は、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表し、又は、R9 はR8とともに、場合により置換されていてよい5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は場合により1個以上のヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ原子は場合によりN、O及びSから選ばれる１個以上の追加のヘテロ原子を場合により含んでよい）
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含む。
1つの実施形態において、R9 は3〜10員(例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10員)シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員(例えば、5、6、7、8、9又は10員)ヘテロアリールもしくはアリール環を表し、該環は場合により置換されていてよい。該環は単環式又は二環式であってよい。
別の実施形態において、R9 は場合により置換されていてよい5又は6員ヘテロアリールもしくはアリール環を表す。
別の実施形態において、R9 は場合により置換されていてよい9又は10員二環式ヘテロアリールもしくはアリール環を表す。
R9 が場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくは複素環、又は、場合により置換されていてよい5〜10員 ヘテロアリールもしくはアリール環を表す場合に、該環はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾチアゾリル、フェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアゾリルから選ばれることができる。
R9 が場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくは複素環、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリール環を表す場合に、該環はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾチアゾリル、フェニル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選ばれることができる。
1つの実施形態において、R9 の3〜10員 シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員ヘテロアリールもしくはアリール環は、チアゾリル、ベンゾチアゾリル又はイソオキサゾリルから選ばれる。更なる実施形態において、R9 はチアゾリルである。
1つの実施形態において、R9 の3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員ヘテロアリールもしくはアリール環はチアゾリル又はベンゾチアゾリルであり、例えば、チアゾール-2-イル又はベンゾチアゾール-2-イルである。
R9 が3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員ヘテロアリールもしくはアリール環を表す場合には、R8 はメチル又はエチルであることができる。
1つの実施形態において、R9 は場合により置換されていてよい5〜10 (例えば、5、6、7、8、9又は10)員単環式もしくは二環式環をR8 とともに形成し、該環は場合により1個以上(例えば、1、2又は3)の追加のヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる。
1つの実施形態において、R8 及びR9 は一緒になって、5又は6員ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は場合により置換されていてよい。
別の実施形態において、R8 及びR9 は一緒になって、9又は10員単環式もしくは二環式ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は場合により置換されていてよい。
1つの特定の実施形態において、R8 及びR9 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、9員二環式環を形成する。二環式環はR8 及びR9 が結合している窒素を取り込んだ5員ピロリジン環が6員芳香環に縮合しているものであることができる。6員アリール環はフェニルであるか、又は、1個又は2個の窒素環原子を含むヘテロアリール環であることができる。二環式環は本明細書に規定されるとおりの1個以上のR10 及び/又は1個以上のR14置換基により場合により置換されていてよい。
1つの実施形態において、R8 及びR9 により形成される5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環は、場合により置換されていてよいイソインドリニル、インドリニル、ベンゾモルホリニル、ピロロピリジニル、テトラヒドロピロロピラゾリル及びテトラヒドロイソキノリニルから選ばれ、例えば、インドリン-1-イル又はベンゾモルホリン-1-イルである。
1つの実施形態において、R8 及びR9により形成される5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環は場合により置換されていてよいイソインドリニル、インドリニル、ベンゾモルホリニル、ピロロピリジニル及びテトラヒドロピロロピラゾールから選ばれ、例えば、インドリン-1-イル又はベンゾモルホリン-1-イルである。
1つの実施形態において、R8 及びR9により形成される5〜10員ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環は場合により置換されていてよいイソインドリニル、インドリニル及びベンゾモルホリニルから選ばれ、例えば、インドリン-1-イル又はベンゾモルホリン-1-イルである。
R9 が環を表す場合に、又は、R8 及びR9 が一緒になって環を形成する場合に、該環はR14 及び/又は1個以上のR10により置換されていてよく、ここで、R14 はQを介して環に結合している。好ましくは、環はQを介してR14により少なくとも置換されている。環はQを介して更なるR14 置換基により置換されていてよい。環が1個以上のR14によりQを介して置換されている場合に、R14 及びQは各々の場合に同一であっても又は異なっていてもよい。1つの実施形態において、R9 が環を表す場合に、又は、R8 及びR9 が一緒になって環を形成する場合に、環は1個又は2個のR14 置換基により置換されている。環は1個のR14 置換基により置換されていてよい。あるいは、環は2個のR14 置換基により置換されていてよく、該置換基は同一であっても又は異なっていてもよい。R14 による置換は常にQを介する。
各R10 は独立して、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR11a、-SR11a、-NO2、-NR11aR12a、-CONR11aR12a、-NR11aCOR12a、-NR11aCONR12aR13a、-COR11a、-C(O)OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11aR12a、-NR11aSO2R12a、-NR11aSO2NR12aR13a、-NR11aC(O)OR12a、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルケニル基から選ばれてよい。
R11a、R12a 及びR13a は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表す。
Qは共有結合、酸素原子、硫黄原子、-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-NR11CONR12-、-CO-、-C(O)O-、-SO-、-SO2-、-SO2NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR12-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)OR13-、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレンオキシ、又は、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルキレン基から選ばれることができる。
R11 及びR12 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表し、そしてR13 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレン基を表す。例えば、R11 及びR12 は各々独立して、水素原子又はC1-C3 アルキルを表す。
R9、又は、一緒にR9 及びR8 により表される環がR14 及び/又は1個以上のR10により置換されている場合において、環における置換は置換位置での環原子の変更を含むこともができる。
R14 は、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、5〜10員ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリールを表す。
1つの実施形態において、R1 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表す。1つの実施形態において、R1 は場合により置換されていてよいC1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。1つの実施形態において、R1 はC1-C6 アルキル、C1-C4 アルキル、C1-C3 アルキル又はC1-C2 アルキル、メチル又は置換メチルを表し、そしてR2、R3、R4、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素を表す。アルキルに関する、場合により存在する置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれることができる。
1つの実施形態において、R2 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを示す。1つの実施形態において、R2 は場合により置換されていてよいC1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。1つの実施形態において、R2 はC1-C6アルキル、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル又はC1-C2アルキル、メチル又は置換メチルを表し、そしてR1、R3、R4、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素を表す。アルキルに関する、場合により存在する置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれることができる。
1つの実施形態において、R3 はハロゲン原子を表す。1つの実施形態において、R3 はFを表す。1つの実施形態において、R3 はシアノを表す。1つの実施形態において、R3 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表す。1つの実施形態において、R3 は場合により置換されていてよいC1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。1つの実施形態において、R3 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシを表す。1つの実施形態において、R3 は場合により置換されていてよいC1-C2 アルコキシ (例えば、OMe又はOEt)を表す。1つの実施形態において、R3 は場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、5〜10員ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリールを表す。1つの実施形態において、R3 は場合により置換されていてよい5又は6員アリールもしくはヘテロアリールを表す。1つの実施形態において、R3 は場合により置換されていてよいフェニルを表す。1つの実施形態において、R3 は水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ又は6員アリールを表し、そしてR1、R2、R4、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素を表す。アルキル及びアルコキシに関する、場合により存在する置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれることができる。
1つの実施形態において、R4 はハロゲン原子を表す。1つの実施形態において、R4 はFを表す。1つの実施形態において、R4 はシアノを表す。1つの実施形態において、R4 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表す。1つの実施形態において、R4 は場合により置換されていてよいC1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。1つの実施形態において、R4 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシを表す。1つの実施形態において、R4 は場合により置換されていてよいC1-C2 アルコキシ (例えば、OMe又はOEt)を表す。1つの実施形態において、R4 は場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表す。1つの実施形態において、R4 は場合により置換されていてよい5又は6員アリールもしくはヘテロアリールを表す。1つの実施形態において、R4 は場合により置換されていてよいフェニルを表す。1つの実施形態において、R4 は水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ又は6員アリールを表し、そしてR1、R2、R3、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素を表す。アルキル及びアルコキシに関する、場合により存在する置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれることができる。
1つの実施形態において、R3 が水素以外である場合に、R1、R2、R4、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素を表す。別の実施形態において、R4 が水素以外である場合に、R1、R2、R3、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素を表す。更なる実施形態において、R3 及びR4 の両方が水素でない場合に、例えば、R3 及びR4 の両方がハロゲン原子、例えば、Fである場合に、R1、R2、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素を表す。
1つの実施形態において、R5 はハロゲン原子を表す。1つの実施形態において、R5 はFを表す。1つの実施形態において、R5 はシアノを表す。1つの実施形態において、R5 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表す。1つの実施形態において、R5 は場合により置換されていてよいC1-C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。1つの実施形態において、R5 は場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシを表す。1つの実施形態において、R5 は場合により置換されていてよいC1-C2 アルコキシ(例えば、OMe又はOEt)を表す。1つの実施形態において、R5 は場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表す。1つの実施形態において、R5 は場合により置換されていてよい5又は6 員アリール又はヘテロアリールを表す。1つの実施形態において、R5 は場合により置換されていてよいフェニルを表す。1つの実施形態において、R5 は水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ又は6員アリールを表し、そしてR1、R2、R3、R4、R6 及びR7 は各々独立して、水素を表す。アルキル及びアルコキシに関する、場合により存在する置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれることができる。
1つの実施形態において、R6 はハロゲン原子を表す。1つの実施形態において、R6 はFを表す。1つの実施形態において、R6 はシアノを表す。1つの実施形態において、R6 は場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表す。1つの実施形態において、R6 は場合により置換されていてよいC1-C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。1つの実施形態において、R6 は場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシを表す。1つの実施形態において、R6 は場合により置換されていてよいC1-C2アルコキシ(例えば、OMe又はOEt)を表す。1つの実施形態において、R6は場合により置換されていてよい3〜10員 シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表す。1つの実施形態において、R6 は場合により置換されていてよい5又は6員アリールもしくはヘテロアリールを表す。1つの実施形態において、R6 は場合により置換されていてよいフェニルを表す。1つの実施形態において、R6 は水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ又は6員アリールを表し、そしてR1、R2、R3、R4、R5 及びR7 は各々独立して、水素を表す。アルキル及びアルコキシに関する、場合により存在する置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれることができる。
1つの実施形態において、R5 が水素以外である場合に、R1、R2、R3、R4、R6 及びR7 は各々独立して、水素を表す。別の実施形態において、R6 が水素以外である場合に、R1、R2、R3、R4、R5 及びR7 は各々独立して、水素を表す。更なる実施形態において、R5 及びR6 の両方が水素でない場合に、例えば、R5 及びR6 の両方がハロゲン原子、例えば、Fである場合に、R1、R2、R3、R4 及びR7 は各々独立して、水素を表す。
1つの実施形態において、R7 は場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表す。1つの実施形態において、R7 は場合により置換されていてよいC1-C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。1つの実施形態において、R7 はC1-C6アルキル、C1-C4アルキル、C1-C3アルキルもしくはC1-C2アルキル、メチルもしくは置換メチルを表し、そしてR1、R2、R3、R4、R5 及びR6 は各々独立して、水素を表す。アルキルに関する、場合により存在する置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれることができる。
1つの実施形態において、R1、R2 及びR7 は各々独立して、水素原子又はC1-C6アルキルを表し、そしてR3、R4、R5 及びR6 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、又は、非置換3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリル環を表し、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基により場合により置換されていてよい。
別の実施形態において、R1、R2 及びR7 は各々独立して、水素原子又はC1-C6アルキルを表し、そしてR3、R4、R5 及びR6 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C6アルキル又はC1-C6アルコキシを表し、ここで、アルキル及びアルコキシはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基により場合により置換されていてよい。
1つの実施形態において、R1、R2、R3、R4、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素を表す。
各R10は独立して、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR11a、-SR11a、-NO2、-NR11aR12a、-CONR11aR12a、-NR11aCOR12a、-NR11aCONR12aR13a、-COR11a、-C(O)OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11aR12a、-NR11aSO2R12a、-NR11aSO2NR12aR13a、-NR11aC(O)OR12a、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、又は、場合により置換されていてよい-C2-C6アルケニル基を表す。
1つの実施形態において、各R10 は独立して、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素又は臭素)、オキソ、シアノ、-OR11a、-SR11a、-NO2、-NR11aR12a、-CONR11aR12a、-NR11aCOR12a、-NR11aCONR12aR13a、-COR11a、-C(O)OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11aR12a、-NR11aSO2R12a、-NR11aSO2NR12aR13a、-NR11aC(O)OR12a、又は、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、C1-C4アルキルもしくはC1-C3アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、C1-C4 アルコキシもしくはC1-C3アルコキシ、又は、場合により置換されていてよいC2-C6 アルケニルもしくはC2-C4 アルケニル基から選ばれることができる。
別の実施形態において、各R10 は独立して、ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素又は臭素)、オキソ、シアノ、-OR11a (例えば、ヒドロキシル)、-SR11a、(例えば、SH)、-NO2 (又は模倣物SF5)、-NR11aR12a (例えば、アミノ又はN,N-ジメチルアミノ)、-CONR11aR12a (例えば、アミド)、-NR11aCOR12a (例えば、N-アセチル)、-NR11aCONR12aR13a、COR11a (例えば、アセチル)、-C(O)OR11a (例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、-SO2R11a (例えば、メチルスルホニル)、 -SO2NR11aR12a (例えば、ジメチルアミノスルホニル)、-NR11aSO2R12a、NR11aSO2NR12aR13a、NR11aC(O)OR12a 、又は、場合により置換されていてよいC1-C4 アルキル (例えば、プロピル、イソプロピル又はtert-ブチル)もしくはC1-C2 アルキル (例えば、メチル又はエチル又はCF3)、C1-C4 アルコキシ(例えば、メトキシ又はメトキシメチル)、又は、C2-C4 アルケニル(例えば、ビニル)基から選ばれることができる。
別の実施形態において、各R10 は独立して、ハロゲン原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、例えば、C1-C3アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、例えば、C1-C3アルコキシ、又は、-CONR11aR12a、例えば、-CONH2、-CONHMe又は-CONHEtから選ばれることができる。
更なる実施形態において、各R10 は独立して、ハロゲン原子、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、例えば、C1-C3 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6アルコキシ、例えば、C1-C3アルコキシ、又は、-CONR11aR12a、例えば、-CONH2、-CONHMe又は-CONHEtから選ばれることができる。なおもさらなる実施形態において、各R10 は独立して、メチル、エチル、シアノ及びフッ素から選ばれることができる。
実際上、R9 がチアゾールである場合に、各R10 は独立して、メチル、エチル、シアノ及びフッ素から選ばれることができる。
より詳細には、R9 がチアゾールである場合に、各R10 は独立して、メチル、エチル及びシアノから選ばれることができる。
R11a、R12a 及びR13a は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、C1-C4 アルキルもしくはC1-C2アルキルを表す。
Qは共有結合、酸素原子、硫黄原子、-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-NR11CONR12-、-CO-、-C(O)O-、-SO-、-SO2-、-SO2NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR12-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)OR13-、又は、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルキレン、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレンオキシ、又は、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルキレン基を表す。
1つの実施形態において、Qは共有結合、酸素原子、硫黄原子、-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-NR11CONR12-、-CO-、-C(O)O-、-SO-、-SO2-、-SO2NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR12-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)OR13-、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレン、C1-C4 アルキレンもしくはC1-C3 アルキレン、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレンオキシ、C1-C4 アルキレンオキシもしくはC1-C3 アルキレンオキシ、又は、場合により置換されていてよいC2-C6 アルキレンもしくはC2-C4 アルキレン基から選ばれることができる。
更なる実施形態において、Qは共有結合、酸素原子、C1-C3 アルキレン(例えば、メチレン、エチレン又は直鎖もしくは枝分かれプロピレン)又はC1-C3 アルキレンオキシを表す。
R11 及びR12 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、C1-C4 アルキル又はC1-C2 アルキルを表し、そしてR13 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレン、C1-C4 アルキレンもしくはC1-C2 アルキレンを表す。
1つの実施形態において、R11 及びR12 R13 は各々独立して、水素原子、又は、C1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。R13 はC1-C2 アルキレン(例えば、メチレン又はエチレン)を表す。
1つの実施形態において、R14 は単環式もしくは二環式3〜10員 (例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10員)、シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員 (例えば、5、6、7、8、9又は10員) ヘテロアリールもしくはアリール環、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾピリジニル、フェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピラジニル及びベンゾジオキソリルを表し、それは場合により置換されていてよい。
1つの実施形態において、R14 は単環式もしくは二環式3〜10員 (例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10員)シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員 (例えば、5、6、7、8、9又は10員)ヘテロアリールもしくはアリール環、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルであり、それは場合により置換されていてよい。
R14はフェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン、ピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、イミダゾリル、キノリニル、ベンゾジオキソリル及びインダゾゾリルから選ばれることができる。
R14フェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン、ピリミジニル、ピロピリジニル、ピラジニル、イミダゾピリジル、ベンゾジオキソリル、トリアゾリル及びイミダゾリルから選ばれることができる。
別の実施形態において、R14 は場合により置換されていてよい5又は6員ヘテロアリールもしくはアリール環を表す。該環は置換又は非置換フェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル又はピラジニルから選ばれることができる。
別の実施形態において、R14 は場合により置換されていてよい5又は6員ヘテロアリール又はアリールを表す。環は置換又は非置換フェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピラジニルを表す。
別の実施形態において、R14 は、場合により置換されていてよい9又は10員二環式ヘテロアリールもしくはアリール環を表す。例えば、該環は置換もしくは非置換インドリニル、キノリニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピラジニル、ベンゾジオキソリル又はインダゾリルであることができる。
別の実施形態において、R14 は、場合により置換されていてよい9又は10員二環式ヘテロアリールもしくはアリール環を表す。例えば、該環は置換又は非置換インドリニル、キノリニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピラジニル又はベンゾジオキソリルであることができる。
別の実施形態において、R14 は場合により置換されていてよい9又は10員二環式ヘテロアリールもしくはアリール環を表す。例えば、該環は置換又は非置換インドリニルであることができる。
別の実施形態において、R14 は置換又は非置換ピラゾリルを表す。
1つの実施形態において、R9 が環を表す場合に、又は、R8 及びR9 が一緒になって環を形成する場合に、該環は2個のR14 置換基により置換されている。特に、R14 環の一方は場合により置換されていてよい6員アリールであってよく、そしてR14 環の他方は場合により置換されていてよい5又は6員ヘテロアリールであってよい。特定の実施形態において、各R14 環は非置換であるか、又は、下記に規定される1個以上の置換基により置換されている。
R14 は1個以上の置換基により場合により置換されていてよく、該置換基は各々独立して、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR15、SR15、-NO2、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15CONR16R17、-COR15、-C(O)OR15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、-NR15SO2NR16R17、-NR15C(O)OR16、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルコキシ、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレンオキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルケニル、又は、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルキレン基、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールから選ばれ、ここで、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、-C1-C6 アルキレンオキシもしくは-C2-C6 アルキレン基は、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールに結合されている。
1つの実施形態において、R14 は1個以上の置換基により置換されており、該置換基は各々独立して、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR16、-SR15、-NO2、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15CONR16R17、-COR15、-C(O)OR15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、-NR15SO2NR16R17、-NR15C(O)OR16、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6アルコキシ、場合により置換されていてよいアルケニル、又は、場合により置換されていてよい-C3-C6 シクロアルキルから選ばれる。
R14 は1個以上の置換基により置換されていてよく、該置換基はフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、シクロプロピル、CF3、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエトキシ、プロポキシ、OCF3、C(O)NHMe、NHC(O)Me、NMeC(O)Me、NMeS(O)2Me、 S(O)2Me、NH2、NHMe及びN(Me)2 から選ばれる。
R14 は1個以上の置換基により置換されていてよく、該置換基はフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、CF3、メトキシ、C(O)NHMe、NHC(O)Me、NH2、NHMe及びシクロプロピルから選ばれる。
本明細書に記載のすべての場合に、R15、R16 及びR17 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表す。1つの実施形態において、R15、R16 及びR17 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C3アルキルを表す。
1つの実施形態において、R14 環は1、2又は3個の置換基により置換されている。
R14 が置換されている場合に、R14 環での置換は置換位置での環原子の変更をも含む。
更なる実施形態において、R8 は5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環をR9 とともに形成しており、それはR14により置換されており、R14 は環にQを介して結合しており、そして場合により置換されていてよい5又は6員ヘテロアリールもしくはアリール環を表し、ここで、Q は共有結合、酸素原子又は場合により置換されていてよいC1-C3 アルキレンから選ばれる。
なおも更なる実施形態において、R9 は3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員ヘテロアリールもしくはアリール環を表し、それはR14により置換されており、ここで、R14 はQを介して環に結合しており、そして場合により置換されていてよい5又は6員ヘテロアリールもしくはアリール環を表し、ここで、Qは共有結合、酸素原子又は場合により置換されていてよいC1-C3 アルキレンから選ばれる。
本発明の実施形態において、式(IIIa):
（上式中、
ｎは各々の場合に独立して、0、1、2又は3であり、そしてnが2又は3であるときに、各R10 は同一であっても又は異なっていてもよく、
n' は0、1又は2であり、そしてn'が2であるときに、各R14 及び各Qは同一であっても又は異なっていてもよく、
環Aは6員アリール環であり、場合により、1又は2個の環窒素原子を含んでよく、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R14、Q及びnは本明細書に規定されるとおりである）
の化合物又はその医薬上許容される塩は提供される。
1つの実施形態において、R1、R2、R5、R6 及びR7 は各々水素を表すことができ、
R3 及びR4 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、場合により置換されていてよいC1-C3アルキル、又は、場合により置換されていてよいC1-C3アルコキシを表すことができ、
R10 はハロゲン、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ、又は、CONR11aR12aを表すことができ、ここで、R11a 及びR12a は各々独立して、水素又はC1-C3アルキルを表し、
環Aはフェニル、ピリジニル又はジアジニルであり、
n は0又は1であり、
n' は1又は2であり、
Qは共有結合、酸素原子、場合により置換されていてよい-C1-C3 アルキレン、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキレンオキシを表すことができ、
各R14 は、場合により置換されていてよい5又は6員ヘテロアリールもしくはアリールを表す。
1つの実施形態において、環Aはフェニルである。
別の実施形態において、環Aはピリジル又はピリミジルである。
本発明の実施形態において、式(III):
（上式中、
R1、R2 及びR7 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表し、
R3、R4、R5 及びR6 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロアリール、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリールを表し、
各R10 は独立して、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR11a、-SR11a、-NO2、-NR11aR12a、-CONR11aR12a、-NR11aCOR12a、-NR11aCONR12aR13a、-COR11a、-C(O)OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11aR12a、-NR11aSO2R12a、-NR11aSO2NR12aR13a、-NR11aC(O)OR12a、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルコキシ、又は、-C2-C6 アルケニル基から選ばれ、
R11a、R12a 及びR13a は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6アルキルを表し、
n は0、1、2又は3,であり、nが2又は3であるときに、各R10 は同一であっても又は異なっていてもよく、
Qは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-NR11CONR12-、-CO-、-C(O)O-、-SO-、-SO2-、-SO2NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR12-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)OR13-、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレンオキシ、又は、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルキレン基から選ばれ、
R11 及びR12 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表し、そしてR13 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレン基を表し、そして
R14 は場合により置換されていてよい3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリールを表す）
の化合物又はその医薬上許容される塩は提供される。
1つの実施形態において、R1、R2、R5、R6 及びR7 は各々水素を表し、
R3 及びR4 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、場合により置換されていてよいC1-C3アルキル、又は、場合により置換されていてよいC1-C3アルコキシを表し、
R10 はハロゲン、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ、又は、CONR11aR12aを表すことができ、ここで、R11a 及びR12a は各々独立して、水素又はC1-C3アルキルを表し、
n は0又は1であり、
Qは共有結合、酸素原子、場合により置換されていてよい-C1-C3 アルキレン、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキレンオキシを表すことができ、そして
R14 は場合により置換されていてよい5又は6員ヘテロアリールもしくはアリールである。
本発明の更なる実施形態において、式(IV):
（上式中、
R1、R2、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C3アルキルから選ばれ、
R3 及びR4 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C3アルキル、又は、場合により置換されていてよいC1-C3アルコキシを表し、
n は0、1又は2であり、nが2であるならば、各R10 は同一であっても又は異なっていてもよく、
各R10 は独立して、ハロゲン原子、場合により置換されていてよいC1-C3アルキル、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ、-CONH2、-CONHMe又は-CONHEtを表し、そして
R14 は場合により置換されていてよい3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリールを表す）
の化合物又はその医薬上許容される塩は提供される。
好ましくは、R14 は、場合により置換されていてよい5又は6員ヘテロアリール、アリール又はヘテロサイクリルを表す。
R14 はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピロロピリジニル、チアゾリル、ピラゾロピリジニル、ピロロピラジニル、ベンゾジオキソリル及びキノリニルから選ばれることができる。1つの実施形態において、R14 はピラゾリルである。
更なる実施形態において、式(IV):
（上式中、
R1、R2、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキルを表し、
R3 及びR4 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル、又は、C1-C3 アルコキシで表され、
n は0、1又は2であり、ここで、もしnが2であるならば、各R10 は同一又は異なってよく、
各R10 は独立して、ハロゲン原子、場合により置換されていてよいC1-C3アルキル又は場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシを表し、そして
R14 は場合により置換されていてよい3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリールである）
の化合物又はその医薬上許容される塩が提供される。
R14 はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選ばれることができる。1つの実施形態において、R14 はピラゾリルである。
式(IV)では、R14 は1個以上の置換基により置換されてよく、該置換基は、各々独立して、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR15、-SR15、-NO2、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15CONR16R17、-COR15、-C(O)OR15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、-NR15SO2NR16R17、-NR15C(O)OR16、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルコキシ、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレンオキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルケニレン基、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールから選ばれ、ここで、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、-C1-C6 アルキレンオキシ又は-C2-C6 アルケニレン基は、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールに結合されている。
R15、R16 及びR17 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、又は、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表す。1つの実施形態において、R15、R16 及びR17 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキルを表す。
化合物は下記式:
（上式中、R14 は、場合により置換されていてよい5又は6員ヘテロサイクリル、ヘテロアリール又はアリールを表す）
の化合物であってもよい。
R14 は1個以上の置換基により置換されていてよく、該置換基は各々独立して、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル、場合により置換されていてよいC3-C6 シクロアルキル、場合により置換されていてよいC1-C3アルコキシ、-NHCOMe、-NH2、-NHMeから選ばれる。
R14 は1個以上の置換基により置換されていてよく、該各々は独立して、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C3アルキル、場合により置換されていてよいC3-C6 シクロアルキル、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシから選ばれる。
式(I)の新規化合物の例としては、
(S)-2-(4-エトキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-イソプロポキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-フェノキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-フェノキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-1-シアノ-N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-2-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(3-メトキシフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(4-メトキシフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(2,6-ジメチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(2-メトキシフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
3-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)-N-メチルベンズアミド、
(S)-2-(4-シクロプロピルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(2S,4S)-4-メトキシ-2-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(2S,4R)-4-メトキシ-2-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(4-シアノフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(3-シアノフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(2-シアノフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-4,4-ジフルオロ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(2S,4S)-4-フルオロ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-4,4-ジフルオロ-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-フェニルイソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-フェニルイソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(ピリジン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(ピリダジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(ピリミジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(ピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-1-シアノ-N-(4-(2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(4-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(5-ベンジルチアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(3-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-1-シアノ-N-メチル-4-フェニル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(3-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(3-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(4-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(4-(3-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
エチル4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
(2S,4S)-1-シアノ-4-メトキシ-N-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-2-(4-(3-メチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-(5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(2-アミノピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(2-シアノピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(4-シアノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-3-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
1-(シアノ-L-プロリル)-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド、
1-(シアノ-L-プロリル)-N-エチル-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド、
1-(シアノ-L-プロリル)-4-(3-エチルフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(キノリン-6-イル)インドリン-6-カルボキサミド、
1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)インドリン-6-カルボキサミド、
(S)-2-(6-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-フェニル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(4-シアノフェニル)-6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(3-シアノフェニル)-6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(2S,4S)-4-フルオロ-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
N-(4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、
(S)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-6-カルボキサミド、
1-(シアノ-L-プロリル)-4-(3-シアノフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
1-(シアノ-L-プロリル)-4-(4-シアノフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
4-(4-クロロフェニル)-1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(m-トリル)インドリン-6-カルボキサミド、
4-(2-クロロフェニル)-1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
1-(シアノ-L-プロリル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル)-1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-シアノフェニル)イソオキサゾール-3-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-エチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(5-シアノピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-2-(1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾール-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(3-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(4-シアノフェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(3-シアノフェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)ニコチノニトリル、
(S)-2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(6-アミノピリジン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(6-アミノピラジン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(2-アミノピリミジン-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(3-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(3-エチルフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-2-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(2-シアノフェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(3-ニトロフェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-2-(5-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(3-(N-メチルアセトアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-3-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-イソプロポキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-エトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-3-エトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-5-エチルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-5-メチルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(3-(メトキシメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-シアノ-4-フェニルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(3-シアノフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
又はその医薬上許容される塩が挙げられる。
上に列挙した化合物の各々は、本発明の特定の独立した態様を表すことに留意すべきである。
本発明のさらなる態様によれば、式（VI）の酸を化合物R9-NHR8と反応させてアミドを形成させる工程を含む、式（I）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法は提供される。
（上式中、R1 〜R9 は他の箇所に規定されるとおりであり、PGはアミン保護基である）
保護基はBOCであってよいが、これに限定されない。そのような保護化学基を組み合わせ又は調整することは当業者には明らかである。R9-NHR8をカップリングしてアミドを形成した後に、保護基を除去して式（VII）による遊離アミンを残し、次いで、臭化シアンで処理して式（I）による化合物を形成することができる。
本発明のさらなる態様によれば、式（VII）のアミンを臭化シアンと反応させてN-CN 化合物を生成させる工程を含む、式（I）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法は提供される。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物を含む医薬組成物は提供される。
本発明の医薬組成物は、任意の医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルと組み合わせた本発明の任意の化合物を含む。医薬上許容される担体は当業者に知られており、限定するわけではないが、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤が挙げられ、投与様式及び投薬形態の種類による。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、エリキシル、ロゼンジ、坐剤、シロップならびに懸濁液及び溶液を含む液体製剤の形態であることができる。本発明の関係における用語「医薬組成物」は、活性薬剤を含み、さらに1つ以上の医薬上許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与様式及び投薬形態の種類によって、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤から選ばれる成分をさらに含むことができる。
本発明のさらなる態様によれば、治療において使用するための、本開示の化合物又はその医薬組成物は提供される。特に、本発明の化合物は、癌の治療、より詳細にはDUB活性に関連する癌の治療に使用される。
本明細書に記載の化合物はまた、DUB活性に関連する癌の治療のための医薬品の製造に使用することもできる。
本発明のさらなる態様において、癌の治療又は予防の方法は提供され、該方法は癌に罹患している個体に医薬有効量の本発明の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
UCHL1は多くの腫瘍タイプにおいて過剰発現する。本発明のさらなる態様において、UCHL1活性に関連する癌の治療又は予防の方法は提供され、該方法は、UCHL1活性に関連する癌に罹患している個体に、医薬有効量の本明細書に開示の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
本発明による化合物又は組成物は癌を治療するために使用されうる。「癌」又は「腫瘍」とは、限定するわけではないが、乳、卵巣、前立腺、肺、腎臓、胃、結腸、精巣、頭頸部、膵臓、脳、黒色腫、骨又は他の組織器官の癌、及び、リンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌を含む。特定の癌としては、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌及び非小細胞肺癌が挙げられる。
本発明の化合物又は組成物は、UCHL1活性に関連するさらなる疾患を治療するために使用されうる。例えば、UCHL1活性に関連する疾患は、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、炎症、MERS又はSARSを含むウイルス感染、TBを含む細菌感染又は代謝性障害から選ばれることができる。
本発明の特定の化合物はまた、USP30に対して活性を示し、したがってUSP30活性に関連する障害又は疾患の治療に有用である。USP30は、ミトコンドリア外膜に見出される517アミノ酸タンパク質である。それは、ミトコンドリアアドレッシングシグナルを有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多数のミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含量の減少（ミトファジー又はミトコンドリアの生殖発生）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として、また反応性酸素種（ROS）生成の変調として、定義することができる。したがって、ミトコンドリア機能不全は、非常に多数の老化プロセス及び病状において役割を果たす。
本発明の化合物又は組成物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態を治療するために使用されうる。
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、マイトファジー欠陥に伴う状態、ミトコンドリアDNAの変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリアの形状又は形態における欠陥を伴う状態、及び、リソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選ばれることができる。
特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患、多発性硬化症（MS）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス及び脳卒中様症状（MELAS）症候群、レーベル遺伝性視神経症（LHON）、癌、神経障害、運動失調、色素性網膜炎-母体遺伝性リー症候群（NARP-MILS）、ダノン病、糖尿病、糖尿病性腎症、代謝障害、心不全、心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患、精神医学的疾患、例えば、統合失調症、多種スルファターゼ欠損症（MSD）、ムコリピドーシスII（ML II）、ムコリピドーシスIII（ML III）、ムコリピドーシスIV（ML IV）、 GM1-癌グリオシドーシス（GM1）、ニューロンセロイド-リポフスノーゼ（NCL1）、アルパー病、バース症候群、ベータ酸化欠陥、カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、共酵素Q10欠損、複合体I欠損、複合体II欠損、複合体III欠損、複合体IV欠損、複合体V欠損、COX欠損、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、CPT I欠損、CPT II欠損、グルタル酸性尿症II型、ケーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（LCHAD）、リー疾患又は症候群、致死性幼児心筋症（LIC）、Luft病、グルタル酸性尿症II型、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（MCAD）、ミオクロニー性てんかん及び赤色ぼろ線維（MERRF）症候群、ミトコンドリア細胞病、ミトコンドリア性劣性運動失調症候群、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、筋胃腸管障害及び脳症、ピアソン症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損、POLG突然変異、中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（M/SCHAD）欠損及び極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損が挙げられる。
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、CNS障害、例えば、神経変性疾患でありうる。
神経変性疾患としては、限定するわけではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型痴呆及び前頭側頭型痴呆が挙げられる。本発明の化合物は、限定するわけではないが、α-シヌクレイン、パーキン及びPINK1における突然変異に関連するPD、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（AR-JP）を含む、パーキンソン病の治療に有用である。
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、1以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば化学療法剤又は他の制御タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。１つの実施形態において、追加の抗腫瘍治療剤は、PARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）阻害剤、BRCA2阻害剤及びATM阻害剤から選ばれる。別の実施形態において、PARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）阻害剤は阻害性RNA（RNAi）分子（PARPi）である。さらなる実施形態において、PARP阻害剤は、イニパリブ（BSI201）、オラパリブ（AZD-2281）、ルカパリブ（AG014699、PF-01367338）及びベリパリブ（ABT-888）、MK-4827、CEP-9722 、E7016（GPI-21016）、LT-673、MP-124、NMS-P118のうちの１種以上から選ぶことができる。さらなる実施形態において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（IR）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、5-フルオロピリミジン、ゲムシタビン及びドーキソルビシンから選ぶことができる。
本発明の医薬組成物は、限定するわけではないが、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体製剤、噴霧剤、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液剤、カシェ剤、顆粒剤及びカプセル剤を含む、任意の経口経路で許容される剤形にて、経口経路で癌細胞を標的とするのに適する任意の有効な方法で投与されうる。このような剤形は、医薬製剤分野で公知の技術に従って調製される。噴霧剤又は吸入剤の形態である場合には、医薬組成物は経鼻的に投与することができる。この目的のための適切な製剤は当業者に知られている。
本発明の医薬組成物は注射によって投与することができ、リポソーム製剤を含む注射用の滅菌液体製剤の形態でありうる。本発明の医薬組成物は直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは、医薬組成物が室温で固体であり、体温で液体であり、活性化合物の放出を可能にするように製剤化される。
投与量は、患者の要求、治療される状態の重篤度及び使用される化合物に依存して変化しうる。特定の状況のための適切な投与量の決定は当業者の任務の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない、より少ない用量で開始される。その後、状況下での最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。
化合物の有効用量の大きさは、もちろん、治療される状態の重症度の性質及び特定の化合物及びその投与経路によって変化するであろう。適切な投薬量の選択は、過度の負担なしに、当業者の能力の範囲内で行われる。1日の用量範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重1kgあたり約10μg〜約100mgであり、一般に、1投薬あたり約10μg〜30mg/kg体重であることができる。上記用量は1日当たり1〜3回投与することができる。
合成方法
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成することができ、より詳細には以下のスキームに例示される。スキームは例示であるので、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される様々な出発材料の調製は十分に当業者の範囲内である。当業者であれば、適切な場合には、スキーム内の個々の転化を異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体及び目標化合物を調製することができる一般的な合成方法を記載する。さらなる代表的な化合物及びその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、一般的スキーム及び当業者に公知の他の材料、化合物及び試薬によって調製された中間体を用いて合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは本発明の範囲内に包含されることが意図される。
すべての化合物は、液体クロマトグラフィー質量分析（LCMS）又は1H NMR又はその両方のいずれかによって特性化された。
略語:
Ar アリール
BEH エチレン橋掛けハイブリッド
BOC Tert-ブトキシカルボニル
br 広い (NMR シグナル)
d 二重項 (NMR シグナル)
dba ジベンジリデンアセトン
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPC N,N′-ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレイ
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム(s)
h 時(s)
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ [4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
m 多重項(NMRシグナル)
M モル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
rt 室温
RT 保持時間
s 一重項(NMR シグナル)
t 三重項(NMR シグナル)
TEA トリエチルアミン
TBTU N,N,N′,N′-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
分析方法:
中間体 A 5-ベンジル-N-メチルチアゾール-2-アミン
臭素(0.38 ml, 7.45 mmol)を、3-フェニルプロパノール(CAS番号104-53-0) (1.0 g, 7.45 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、0°Cで滴下して添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をエタノール(10 ml)中に溶解し、そしてN-メチルチオウレア(1.34 g, 14.9 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を80°Cで4時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(30 ml)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10% MeOH)により精製し、5-ベンジル-N-メチルチアゾール-2-アミン(0.60 g, 2.93 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.638 min, MS: ES+ 205.14。
中間体 B Tert-ブチル(S)-2-(4-ブロモインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン (CAS 番号 15761-39-4) (6.52g, 30.3 mmol)のTHF (50 ml)中の溶液に、HATU (14.4g, 37.87 mmol)及びDIPEA (6.52g, 50.5 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を1時間撹拌した。4-ブロモインドリン (CAS 番号 86626-38-2) (5g, 25.25 mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温にて15時間撹拌した。得られた反応混合物を、同一の方法により同一のスケールで調製された10個の他のバッチと合わせ、次いで、飽和NaHCO3 溶液(1000 ml)中に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 1000 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中12〜15% EtOAc)により精製した。クロマトグラフィー精製により得られた材料を飽和NaHCO3 溶液(300 ml)中に懸濁させ、そして30分間撹拌した。得られた固形分沈殿物を減圧下でのろ過により回収し、ヘキサン (200 ml)で洗浄し、そして乾燥してtert-ブチル(S)-2-(4-ブロモインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (中間体 B, 65g, 164.94 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.483 min, MS: ES+ 395.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 - 8.13 (m, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 2 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 4.15 - 4.30 (m, 2 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 3.14 - 3.18 (m, 2 H), 2.28 -2.33 (m, 1 H), 1.88 - 1.96 (m, 3 H), 1.20 - 1.50 (m, 9 H)。
中間体 C Tert-ブチル4-ブロモ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
メチル4-ブロモ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール (CAS 番号 957345-28-7) (0.5 g, 2.67 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、TEA (0.324 g, 3.20 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン (0.033 g, 0.26 mmol)を0°Cにて添加した。BOC 無水物(0.641 g, 2.9 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(20 ml)中に注ぎ、DCM (2 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル4-ブロモ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート (0.54 g, 1.88 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接的に使用した。LCMS: 方法C, 2.607 min, MS: ES+ 287.3。
試薬及び条件: a) HATU, DIPEA, DMF; b) TFA, DCM; c) 臭化シアン, K2CO3, THF
例 1 (S)-2-(4-エトキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(スキーム１により調製)
工程a.
BOC-L-プロリン (0.71 g, 3.30 mmol)のDMF (12 ml)中の溶液に、HATU (1.25 g, 3.30 mmol)及びDIPEA (0.71 g, 5.50 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて15分間撹拌した。4-エトキシインドリン (CAS 番号 220657-56-7) (0.45 g, 2.70 mmol) をDMF (2 ml)中に溶解し、そして反応混合物に0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、EtOAc (5 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル(S)-2-(4-エトキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.53 g, 1.47 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接的に使用した。LCMS: 方法C, 2.485 min, MS: ES+ 361.29。
工程b.
tert-ブチル(S)-2-(4-エトキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.50g, 1.30 mmol)のDCM (2 ml)中の溶液に、TFA (2 ml)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、(S)-4-エトキシ-1-プロリルインドリンTFA塩 (0.42 g, 1.12 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接的に使用した。LCMS: 方法C, 1.733 min, MS: ES+ 261.26。
工程c.
(S)-4-エトキシ-1-プロリルインドリンTFA塩(0.40g, 1.06 mmol)のTHF (15 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.88g, 6.40 mmol)を0°Cにて添加した。臭化シアン(0.13g, 1.28 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中42% EtOAc)により精製し、題記の化合物(0.16g, 0.56 mmol)を生じた。LCMS: 方法J, 3.727 min, MS: ES+ 286.5。
表１中の化合物を例１に記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
試薬及び条件: a) RB(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, トルエン、EtOH, 水; b) AcOH, NaCNBH3; c) HATU, DIPEA, THF; d) TFA, DCM, rt; e) 臭化シアン, K2CO3, THF
例6 (S)-2-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(スキーム２により調製)
工程a.
4-ブロモ-1H-インドール(CAS 番号 52488-36-5) (0.5 g, 2.55 mmol)及びフェニルボロン酸(0.310 g, 2.55 mmol)のトルエン(5 ml)、エタノール(2.5 ml)及び水(1.2 ml) 中の溶液をガラスバイアル中に調製した。K2CO3 (1.4 g, 10.20 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を10分間脱気した。Pd(PPh3)4 (0.147g, 0.13 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。ガラスバイアルをシールし、100°C (外部温度)に2時間付した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)により精製し、4-フェニル-1H-インドール(0.430 g, 2.22 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.355 min, MS: ES+ 194.19。
工程b.
4-フェニル-1H-インドール(0.4 g, 2.07 mmol)の酢酸(5 ml)中の溶液に、NaCNBH3 (0.156 g, 2.48 mmol)を部分分けして10°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水性1M NaOH溶液(50 ml)中に注ぎ、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、4-フェニルインドリン (0.280 g, 1.43 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 1.689 min, MS: ES+ 196.40。
工程 c.
4-フェニルインドリン (0.250 g, 1.28 mmol)のDMF (5 ml)中の溶液に、BOC-L-プロリン (0.275 g, 1.28 mmol)を室温にて添加した。HATU (0.974 g, 2.56 mmol)及びDIPEA (0.5 ml, 2.56 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて16 時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.290 g, 0.74 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.509 min, MS: ES+ 393.33。
工程 d.
(S)-2-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.25 g, 0.63 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液にTFA (0.15 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (2 x 5 ml)とともに研和し、(S)-4-フェニル-1-プロリルインドリンTFA塩(0.185 g)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接的に使用した。
工程e.
(S)-4-フェニル-1-プロリルインドリンTFA塩(0.18 g, 0.62 mmol)のTHF (3 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.255 g, 1.85 mmol)を0°Cにて添加した。反応物を0°Cにて5分間撹拌した。臭化シアン(0.065 g, 0.61 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、題記化合物(0.070 g, 0.22 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.135 min, MS: ES+ 318.60。
表2中の化合物を例6に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
表3中の化合物を、工程cにおいてフェニルボロン酸を用いて、例6に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
表4中の化合物を、5-ブロモインドールを工程aにおいて用いて、例6に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
試薬及び条件: a) HATU, DIPEA, THF; b) RB(OH)2, Pd(dppf)Cl2, NaHCO3, DMF, 水; c) TFA, DCM, rt; d) 臭化シアン, K2CO3, THF
例19 (S)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(スキーム3により調製)
工程 a.
Tert-ブチル(S)-2-(4-ブロモインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを中間体 Bに関して記載した方法により調製した。
工程 b.
中間体 B (1.0g, 2.53 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (CAS 番号 1218790-40-9) (0.66g, 2.53 mmol)及びNaHCO3 (0.43g, 5.06 mmol)のDMF : 水(9:1, 15 ml)中の溶液を室温にてマイクロ波チューブ内で撹拌した。反応混合物を15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2 (0.19g, 0.25 mmol)を添加し、そして反応混合物を110°Cにて1.5時間、マイクロ波中で撹拌した。得られた反応混合物を、同一の方法により同一の規模で調製した14個の他のバッチと合わせ、次いで、水(500 ml)中に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 250 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(200 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により精製した。クロマトグラフィー精製から得られた材料をヘキサン: ジエチルエーテルの混合物(1:1, 200ml)とともに共沸蒸留し、tert-ブチル(S)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (12.0g, 26.6 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.254 min, MS: ES+ 451.6。
工程 c.
tert-ブチル(S)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (3.0g, 6.66 mmol)のDCM (45 ml)中の溶液にTFA (6 ml)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を、同一の方法により同一の規模で調製した3個の他のバッチと合わせ、次いで、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2 x 50ml)とともに研和し、(S)-1-プロリル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン TFA 塩(12.0g, 25.86 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.718 min, MS: ES+ 351。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 d.
(S)-1-プロリル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリンTFA塩(3.0g, 6.46 mmol)のTHF (30 ml)中の溶液にK2CO3 (1.96g, 14.22 mmol)を0°Cにて添加した。臭化シアン(0.68g, 6.46 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。得られた反応混合物を同一の方法により同一の規模で調製した3個の他のバッチと合わせ、次いで、水(250 ml)中に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 200ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、塩水(200 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中4% MeOH)により精製し、題記化合物を生じた(5.559g, 14.82 mmol)。LCMS: 方法H, 3.815 min, MS: ES+ 375.92; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.82 (br s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.71 - 4.74 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 2 H), 2.98 - 3.13 (m, 2 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 1.87 - 2.02 (m, 3 H)。
例 20 (S)-2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(スキーム3により調製)
工程 a.
Tert-ブチル(S)-2-(4-ブロモインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを中間体 Bに関して記載した方法により調製した。
工程 b.
中間体 B (1.0g, 2.53 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (CAS 番号 269410-08-4) (0.74g, 3.79 mmol)及びNaHCO3 (0.85g, 10.12 mmol)のDMF : 水(8:2, 15 ml)中の溶液を室温にてマイクロ波チューブ内で撹拌した。反応混合物を15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.DCM 錯体(0.21g, 0.25 mmol)を添加し、そして反応混合物を160°Cにて2時間マイクロ波内で加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50 ml)中に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 75 ml)で抽出した。合わせた有機層を回収し、そして同一の方法により同一の規模で調製した19個の他のバッチから得られた同様の有機層と混合した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (7.8 g, 20.4mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 1.998 min, MS: ES+ 383.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.91 - 13.13 (br s, 1 H), 7.82 - 8.14 (m, 3 H), 7.15 - 7.27 (m, 2 H),4.49 - 4.57 (m, 1 H), 4.16 - 4.33 (m, 2 H), 3.25 -3.44 (m, 4 H), 2.22 -2.32 (m, 1 H), 1.80 - 1.99 (m, 3 H), 1.24 - 1.40 (m, 9 H)。
工程 c.
tert-ブチル(S)-2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (2.5g, 6.54 mmol)のDCM (50 ml)中の溶液に、TFA (7 ml)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を、同一の方法により同一の規模で調製した2個の他のバッチと合わせ、次いで、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2 x 100 ml)とともに研和し、(S)-1-プロリル-4-(1H-ピラゾール-4-イル)インドリンTFA塩(10.6g)を生成した。LCMS: 方法C, 1.549 min, MS: ES+ 283.42。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 d.
(S)-1-プロリル-4-(1H-ピラゾール-4-イル)インドリンTFA塩(3.5g, 8.83 mmol)及びK2CO3 (3.6g, 26.51 mmol)のTHF (60 ml)中の溶液を室温にて5分間撹拌した。臭化シアン(1.4g, 13.25 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。得られた反応混合物を、同一の方法により同一の規模で調製した２個の他のバッチと合わせ、次いで、水(250 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 300ml)で抽出した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1.5〜2% MeOH)により精製し、題記化合物を生じた(4.39g, 14.29mmol)。 LCMS: 方法J, 3.164 min, MS: ES+ 308.42; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.08 (br s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.0 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 4.73 - 4.76 (m, 1 H), 4.29 - 4.35 (m, 1 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 3.48 -3.57 (m, 2 H), 3.27 - 3.30 (m, 2 H), 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 1.87 - 1.98 (m, 3 H)。
例 21 (S)-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(スキーム3により調製)
工程 a.
Tert-ブチル(S)-2-(4-ブロモインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを中間体 Bに関して記載した方法により調製した。
工程 b.
中間体 B (1.0g, 2.53 mmol)、3-メチルピラゾール-4-ボロン酸、ピナコールエステル(CAS 番号 936250-20-3) (0.63g, 3.03mmol)及びNaHCO3 (0.63g, 7.5mmol)のDMF : 水(8:2, 15ml)中の溶液を室温にてマイクロ波チューブ内で撹拌した。反応混合物を15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2 (0.19g, 0.25 mmol)を添加し、そして反応混合物を120°Cで1.5時間マイクロ波中にて加熱した。得られた反応混合物を、同一の方法により同一の規模で調製した22個の他のバッチと合わせ、次いで、水(500 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 500 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中70% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (11.1g, 28.01mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.033 min, MS: ES+ 397.6。
工程 c.
tert-ブチル(S)-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (2.75g, 6.94 mmol)のDCM (60ml)中の溶液に、TFA (8ml)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、同一の方法により同一の規模で調製した3つの他のバッチの反応混合物と合わせ、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2 x 100ml)とともに研和し、(S)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロリルインドリンTFA塩(12g)を生成した。LCMS: 方法C, 1.472 min, MS: ES+ 297.29。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 d.
(S)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロリルインドリンTFA塩(3.0g, 7.3 mmol)のTHF (45 ml)中の溶液に、K2CO3 (3.03g, 21.9 mmol)を室温にて添加した。臭化シアン(1.15g, 10.96 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで、同一の方法により同一の規模で調製した3つの他のバッチの反応混合物と合わせ、そして水(250 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 250ml)で抽出した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中80% EtOAc)により精製し、題記化合物を生じた(4.614g, 14.37mmol)。LCMS: 方法J, 3.244 min, MS: ES+ 322.50; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (br s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.2, 1 H), 4.69 - 4.72 (m, 1 H), 4.21 - 4.28 (m, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 3.48 - 3.59 (m, 2 H), 3.10 -3.17 (m, 2 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.94 - 2.03 (m, 3 H)。
表5中の化合物を例 19に関して記載した手順と同様の手順により合成した。
表6中の化合物を例 19に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
表7中の化合物を例 20に関して記載した手順と同様の手順を用いて、工程 aにおいて
5-ブロモインドリン (CAS 番号 22190-33-6)を用いて合成した。
表8中の化合物を例 19に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
試薬及び条件: a) ビス(ピナコラト)ジボロン, KOAc, PdCl2(dppf)、ジオキサン; b) 臭化アリール、Pd(PPh3)4, Cs2CO3, DMF、水; c) TFA, DCM, rt; d) 臭化シアン、K2CO3, THF。
例 34 (S)-2-(4-(ピリジン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(スキーム4により調製)
工程 a.
中間体 B (0.60 g, 1.52 mmol)の1,4-ジオキサン中の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.50 g, 1.98 mmol)及び酢酸カリウム(0.44 g, 4.58 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を30分間室温にて脱気した。Pd(dppf)Cl2 (0.11 g, 0.15 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を、同一の方法により同一の規模で調製した別のバッチと合わせ、次いで、水(100 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5% MeOH)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.0 g, 2.26 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.742 min, MS: ES+ 443.42。
工程 b.
tert-ブチル (S)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.50 g, 1.13 mmol)のDMF:水(4:1, 10 ml)中の溶液に、2-ブロモピリジン(0.17 g, 1.13 mmol)及びCs2CO3 (1.10 g, 3.39 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間室温にて脱気した。Pd(PPh3)4 (0.13 g, 0.11 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を100°Cで1.5時間加熱した。得られた反応混合物を水(200 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (4 x 70 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中51% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-2-(4-(ピリジン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 g, 0.50 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.222 min, MS: ES+ 394.45。
工程c, d.
題記化合物を上記の中間体から、例 1の工程b, cと同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 3.263 min, MS: ES+ 319.3。
表9中の化合物を例 34に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
試薬及び条件: a) RB(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3、1,4-ジオキサン、水; b) BOC-L-プロリン、HATU, DIPEA, THF; c) TFA, DCM, rt; d) 臭化シアン、K2CO3, THF。
例 39 (S)-2-(4-(ピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(スキーム5により調製)
工程 a.
4-ブロモインドリン (CAS 番号 86626-38-2) (0.55 g, 2.77 mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(CAS 番号 1692-15-5) (0.34 g, 2.77 mmol)の1,4-ジオキサン:水(3:1, 16 ml) 中の溶液をマイクロ波ガラスバイアル中で調製した。K2CO3 (0.77 g, 5.55 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気した。Pd(PPh3)4 (0.32 g, 0.27 mmol)を反応混合物に室温にて添加し、そしてガラスバイアルをシールした。反応混合物をマイクロ波加熱に80°Cにて2時間付した。得られた反応混合物を水(150 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 150 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜55% EtOAc)により精製し、4-(ピリジン-4-イル)インドリン (0.55 g)を生じた。MS: ES+ 197.3。
工程b, c及びd.
題記化合物を上記の中間体から、例1の工程a, b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 3.499 min, MS ES+ 318.97。
表10中の化合物を例 39に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
試薬及び条件: a) PhB(OH)2, Pd(dppf)Cl2, NaHCO3, DMF、水; b) BOC-L-プロリン, HATU, DIPEA, THF; c) TFA, DCM, rt; d) 臭化シアン、K2CO3, THF。
例 43 (S)-2-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(スキーム6により調製)
工程 a.
6-ブロモインドリン (CAS 番号 63839-24-7) (1.0 g, 5.05 mmol) 及びフェニルボロン酸(0.738 g, 6.06 mmol)の 1,4-ジオキサン (10 ml)及び水(3 ml)中の溶液に、K2CO3 (2.09 g, 15.15 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を20分間脱気した。ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム (II) (0.198 g, 0.25 mol)を反応混合物に添加し、そして90°C(外部温度)にて2時間加熱した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中6% EtOAc)により精製し、6-フェニルインドリン(0.63 g, 3.23 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.688 min, MS: ES+ 196.14。
工程b, c及びd.
題記化合物を上記の中間体から例 1の工程a, b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 4.72 min, MS ES+ 318.10。
表11中の化合物を例43に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
試薬及び条件: a) N-メチルチオウレア、EtOH; b) BOC-L-プロリン、HATU, DIPEA, THF; c) TFA, DCM, rt; d) 臭化シアン、K2CO3, THF。
例 46 (S)-1-シアノ-N-(4-(2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
(スキーム7により調製)
工程 a.
2-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)エタン-1-オン(CAS 番号 31949-21-0) (0.200 g, 0.87 mmol)のエタノール(4 ml)中の溶液をマイクロ波ガラスバイアル中で調製した。N-メチルチオウレア(0.086 g, 0.96 mmol)を反応混合物に室温に添加した。ガラスバイアルをシールし、そしてマイクロ波照射に80°Cにて10分間付した。得られた反応混合物を真空下に濃縮した。得られた残留物をペンタン(5 ml)とともに研和し、4-(2-メトキシフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン(0.232 g)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS方法 C, 1.757 min, MS: ES+ 220.94。
工程b, c及びd.
題記化合物を上記の中間体から例１の工程a, b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 4.36 min, MS ES+ 342.90。
表12中の化合物を例 46に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
試薬及び条件: a) ギ酸; b) LiAlH4, THF; c) BOC-L-プロリン、HATU, DIPEA, THF; d) TFA, DCM, rt; e) 臭化シアン、K2CO3, THF。
例 54 (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(スキーム8により調製)
工程 a.
無水酢酸(12 ml)及びギ酸(7.2 ml)の混合物を50°Cにて45分間加熱した。得られた混合物を0°Cに冷却した。2-アミノ-4-フェニルチアゾール(CAS 番号 2010-06-2) (0.6 g, 3.41 mmol)を上記の混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(20 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ホルムアミド(0.74 g)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS方法 C, 1.917 min, MS: ES+ 204.98。
工程 b.
N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ホルムアミド(0.74 g, 3.63 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、THF中の2 Mリチウムアルミニウムヒドリド(5.4 ml, 10.88 mmol)を滴下して0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を冷NaHCO3 溶液(20 ml)に注ぎ、DCM (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、N-メチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン(0.48 g, 2.52 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS方法 C, 1.725 min, MS: ES+ 191.19。
工程c, d及びe.
題記化合物を上記中間体から、例 1の工程a,b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 4.84 min, MS ES+ 313.1。
表13中の化合物を例54に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
例 58 (S)-N-(5-ベンジルチアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
(スキーム1により調製)
工程 a.
BOC-L-プロリン (0.13 g, 1.22 mmol)のDMF (1 ml)中の溶液に、HATU (0.35 g, 1.83 mmol)を室温にて添加した。5-ベンジル-N-メチルチアゾール-2-アミン(中間体 A、0.125 g, 1.22 mmol)及びTEA (0.51 ml, 3.67 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。得られた反応混合物を水(20 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、塩水(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-((5-ベンジルチアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 g, 0.49 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.619 min, MS: ES+ 402.21。
工程 b.
tert-ブチル(S)-2-((5-ベンジルチアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 g, 0.49 mmol)のDCM (3 ml)中の溶液に、TFA (3.0 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、(S)-N-(5-ベンジルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミドTFA塩(0.2 g, 0.48 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS方法 C, 1.685 min, MS: ES+ 302.30。
工程 c.
(S)-N-(5-ベンジルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミドTFA塩(0.2 g, 0.66 mmol)のTHF (4 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.5 g, 3.31 mmol)を0°Cにて添加した。臭化シアン(0.084 g, 0.79 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(20 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中70% EtOAc)により精製し、題記化合物(0.005 g, 0.02 mmol)を生じた。LCMS方法 J, 4.090 min, MS: ES+ 327.22; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 - 7.34 (m, 6 H), 4.78 (m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.71 - 3.76 (m, 4H), 3.58 - 3.64 (s, 1H), 2.35 - 2.39 (m, 1 H), 2.03 - 2.10 (m, 3 H)。
表14中の化合物を例 58に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
表15中の化合物を、例1に関して記載した手順と同様の手順を用いて、(2S,4S)-N-BOC-4-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸(CAS 番号 96314-29-3)を工程 aにて用いて合成した。
試薬及び条件: a) BOC-L-プロリン、POCl3, ピリジン; b) NaH, MeI, DMF; c) TFA, DCM; d) 臭化シアン、K2CO3, THF。
例 64 (S)-N-(3-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
(スキーム9により調製)
工程 a.
3-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-アミン(CAS 番号 86685-95-2) (0.127 g, 0.654 mmol)及びBOC-L-プロリン (0.14 g, 0.654 mmol)のピリジン(3.1 ml)中の溶液に、オキシ塩化リン(0.2 g, 1.31mmol)を滴下して-15°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を10%硫酸銅溶液(80 ml)に添加し、そしてEtOAc (2 x 60 ml)で抽出した。合わせた有機相を10%クエン酸溶液(80 ml)、飽和NaHCO3 溶液(80 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル(S)-2-((3-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.236 g, 0.60 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS方法 C, 2.559 min, MS: ES+ 392.55。
工程b, c及びd.
題記化合物を上記中間体から、例1の工程a, b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 4.68 min, MS ES+ 330.9。
表16中の化合物を例 64に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
例 68 (S)-N-(4-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
2-ブロモ-4'-ニトロアセトフェノン(CAS 番号 99-81-0) (2.0 g, 8.19 mmol)のエタノール(20 ml)中の溶液に1-メチルチオウレア(0.73 g, 8.19 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌し、次いで、70°Cにて3時間加熱した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(15 ml)とともに研和し、N-メチル-4-(4-ニトロフェニル)チアゾール-2-アミン(1.8 g, 7.65 mmol)を生成した。LCMS方法 C, 2.178 min, MS: ES+ 236.10。
工程 b.
BOC-L-プロリン (1.97 g, 9.17 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液に、HATU (4.36 g, 11.47 mmol)及びDIPEA (1.97 g, 15.29 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて0.5時間撹拌した。N-メチル-4-(4-ニトロフェニル)チアゾール-2-アミン(1.8 g, 7.65 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて72時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(100 ml)中に注ぎ、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50 ml)、飽和NaHCO3 溶液(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中23% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(メチル(4-(4-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.6 g, 3.7 mmol)を生じた。 LCMS方法 C, 2.613 min, MS: ES+ 433.46。
工程 c.
tert-ブチル (S)-2-(メチル(4-(4-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.6 g, 3.7 mmol)のMeOH (20 ml)中の溶液に、10% 乾燥Pd/C (0.6 g)を室温に添加した。反応混合物をH2 ガスで室温にて6時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフローを通して注意深くろ過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(20 ml)とともに研和し、tert-ブチル(S)-2-((4-(4-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.0 g, 2.48 mmol)を生成した。LCMS方法 C, 2.071 min, MS: ES+ 403.32。
工程 d.
tert-ブチル(S)-2-((4-(4-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.4 g, 0.9 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.34 g, 2.48 mmol)を0°Cに添加した。塩化アセチル(0.07 ml, 1.09 mmol)を滴下して反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、飽和NaHCO3 溶液(100 ml)、塩水(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中53〜100% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-((4-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.36 g, 0.81 mmol)を生じた。LCMS方法 J, 4.466 min, MS: ES+ 445.4。
工程 e.
tert-ブチル(S)-2-((4-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.13 g, 0.29mmol)のDCM (2 ml)中の溶液にTFA (1 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を40°Cにて3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (2 x 15ml)とともに共沸蒸留し、(S)-N-(4-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミドTFA 塩(0.135 g, 0.29 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 f.
(S)-N-(4-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミドTFA塩(0.13 g, 0.29 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.20 g, 1.4 mmol)を0°Cに添加した。臭化シアン(0.037 g, 0.35 mmol)を反応混合物に0°Cに添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 15ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中85% EtOAc)により精製した。フラッシュクロマトグラフィー精製により得られた粗製生成物をジエチルエーテル(2 ml)、エタノール(2 ml)、メチルtert-ブチルエーテル(2 ml)、DCM (2 ml)とともにさらに研和し、最終的に乾燥した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2% MeOH)により再び精製した。フラッシュクロマトグラフィー精製により得られた生成物をエタノール(2 x 5 ml)とともに共沸蒸留し、題記化合物(0.028 g, 0.075 mmol)を生成した。LCMS方法 J, 3.581 min, MS: ES+ 370.40。
表17中の化合物を例68に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
例 135 (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(3-(N-メチルアセトアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
tert-ブチル(S)-2-((4-(3-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(例 68、工程a〜dに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成) (0.35 g, 0.787 mmol)のDMF (7 ml)中の撹拌されている溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散体) (0.047 g, 1.181 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.13 g, 0.945 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)で希釈し、EtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(メチル (4-(3-(N-メチルアセトアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.16 g, 0.348 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.10 min, MS: ES+ 459.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.51 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.90 - 4.93 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.33 - 2.37 (m, 1 H), 1.86 - 1.97 (m, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 1.22 (s, 9 H)。
工程b, c.
題記化合物を上記中間体から、例68、工程 e, fに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。 LCMS方法 H, 3.73 min, MS: ES+ 384.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88- 7.94 (m, 3 H), 7.52 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.14 - 5.17 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.38 - 2.45 (m, 2 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 1.91 - 1.97 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H)。
例 136 (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
tert-ブチル(S)-2-((4-(3-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル) ピロリジン-1-カルボキシレート(例68、工程 a〜cに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成) (0.6 g, 1.49 mmol)のピリジン(6 ml)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.173 ml, 2.23 mmol)を0°Cに添加した。反応混合物を4時間室温にて撹拌した。得られた反応混合物を冷水(100 ml)に注ぎ、EtOAc (50ml x 2)を用いて抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4 上で乾燥し、減圧下に濃縮し、tert-ブチル(S)-2-(メチル (4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.57 g, 1.18 mmol)を生成した。LCMS方法 C, 2.073 min, MS: ES+ 481.6。
工程 b.
(S)-2-(メチル (4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.5 g, 1.04 mmol)のDMF (5 ml)中の溶液にK2CO3 (0.43 g, 3.12 mmol)を0°Cに添加し、そして室温にて撹拌した。ヨウ化メチル(0.22 g, 1.56 mmol)を反応混合物に添加し、そして10時間室温にて撹拌した。得られた反応混合物を冷水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (100ml x 2)を用いて抽出した。有機層を塩水(200 ml)で洗浄し、合わせ、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、tert-ブチル(S)-2-(メチル (4-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート (0.6 g、定量的)を生成した。LCMS方法 C, 2.55 min, MS: ES+ 495.2。
工程c, d.
題記化合物を上記中間体から、例68、e, fに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 4.14 min, MS: ES+ 420.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 - 7.94 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.40 (m, 1 H), 5.13 - 5.16 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.53 - 3.57 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.03 - 2.07 (m, 1 H), 1.91 - 1.95 (m, 1 H), 1.80 - 1.85 (m, 1 H)。
例 70 エチル4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
工程 a.
エチル1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (CAS 番号 5932-27-4) (5 g, 35.7 mmol)のMeCN (25 ml)中の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(8.79 g, 39.24 mmol)及びTFA (1.18 g, 10.35 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(250 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 150 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、エチル4-ヨード-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (10.2 g)を生成した。LCMS方法 C, 1.884 min, MS: ES+ 267.1。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 b.
4-ヨード-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (10.2 g, 38.34 mmol)のMeCN (150 ml)中の溶液に、K2CO3 (10.58 g, 76.69 mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(7.35 g, 47.16 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を70°Cにて4時間撹拌した。得られた反応混合物を水(500 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 150 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、エチル4-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (7 g, 18.1 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.385 min, MS: ES+ 387.3。
工程 c.
エチル4-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (0.5 g, 1.29 mmol)のTHF (30 ml)中の溶液に、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 番号 61676-62-8) (0.72 g, 3.88 mmol)を-78°Cにて添加した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M) (1.55 ml, 3.88 mmol)を反応混合物に滴下して-78°Cにて添加した。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌した。得られた反応混合物をNH4Cl溶液(200 ml)でクエンチし、そしてEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、エチル1-(4-メトキシベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (0.58 g)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 d.
tert-ブチル(S)-2-(4-ブロモインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (中間体 B, 0.2 g, 0.51 mmol)のDMF (4 ml)及び水(1 ml)中の溶液をマイクロ波ガラスバイアル中で調製した。NaHCO3 (0.21 g, 2.53 mmol)及びエチル1-(4-メトキシベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (0.586 g, 1.51 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2 (0.037 g, 0.05 mmol)を反応混合物に添加し、そしてガラスバイアルをシールした。反応混合物をマイクロ波加熱に110°Cにて1時間付した。得られた反応混合物を水(300 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を水(2 x 100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc)により精製し、エチル4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリル)インドリン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (0.24 g, 0.41 mmol)を生じた。 LCMS方法 C, 2.495 min, MS: ES+ 575.8。
工程 e.
エチル4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリル)インドリン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (0.24 g, 0.41 mmol)のDCM (5 ml) 中の溶液に、TFA (0.28 ml, 1.67 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、DCM (3 x 10 ml)を用いて共沸蒸留し、エチル(S)-1-(4-メトキシベンジル)-4-(1-プロリルインドリン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートTFA塩(0.18 g, 0.30 mmol)を生成した。 LCMS方法 C, 1.898 min, MS: ES+ 475.7。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 f.
エチル(S)-1-(4-メトキシベンジル)-4-(1-プロリルインドリン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート TFA塩(0.15 g, 0.25 mmol)のTHF (4 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.14 g, 1.02 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて10分間撹拌した。臭化シアン(0.04 g, 0.38 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2.5% MeOH)により精製した。クロマトグラフィー精製後に得られた粗製生成物をジエチルエーテル(2 x 10 ml)とともに研和し、題記化合物を生成した(0.027 g, 0.054 mmol)。 LCMS方法 H, 4.497 min, MS: ES+ 500.06。
例 71 (2S,4S)-1-シアノ-4-メトキシ-N-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
2-ブロモ-4-フェニルチアゾール(CAS 番号 57516-16-2) (5 g, 20.8 mmol)の、エタノール中33%メチルアミン(60 ml)中の溶液を室温にて調製した。反応混合物を80°Cにて96時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、N-メチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン(2.1 g, 11.03 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.723 min, MS: ES+ 191.14。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 - 7.85 (dd, J = 3.2 Hz, 6.4 Hz, 2 H), 7.57 - 7.58 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 2.87 - 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 3 H)。
工程 b.
(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸(CAS 番号 83623-93-2) (0.077 g, 0.40 mmol)のDMF (3 ml)中の溶液に、TBTU (0.196 g, 0.61 mmol)及びDIPC (0.18 ml, 1.22 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。N-メチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン(0.1 g, 0.40 mmol)を反応混合物に室温にて添加し、そして16時間撹拌した。反応混合物を60°Cにてさらに16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 (2 x 25 ml)、クエン酸(2 x 25 ml)及び塩水(50 ml)で洗浄した。回収した有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル(2S,4S)-4-メトキシ-2-(メチル(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 g)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。MS: ES+ 418。
工程 c.
tert-ブチル (2S,4S)-4-メトキシ-2-(メチル(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 g, 0.47 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液にTFA (2 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (2 x 5 ml)とともに共沸蒸留し、(2S, 4S)-4-メトキシ-N-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドTFA塩(0.2 g)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 d.
(2S, 4S)-4-メトキシ-N-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドTFA塩(0.2 g, 0.46 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、TEA (0.17 ml, 0.92 mmol)及び臭化シアン(0.073 g, 0.53 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(30 ml)に注ぎ、EtOAc (2 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取TLC (ヘキサン中15% EtOAc)により精製し、題記化合物を生じた(0.030 g, 0.087 mmol)。 LCMS方法 J, 4.176 min, MS: ES+ 343.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 - 7.98 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.34 - 7.36 (m, 1H), 5.12 - 5.16 (m, 1 H), 4.03 - 4.06 (m, 1 H), 3.74 - 3.78 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.52 - 3.55 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.64 - 2.70 (m, 1 H), 2.55 - 2.56 (m, 1H)。
例 72 (S)-2-(4-(3-メチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程 a.
中間体 B (0.3 g, 0.76 mmol)のDMF (7 ml)中の溶液をマイクロ波ガラスチューブ内で調製した。Pd(PPh3)2Cl2 (0.055 g, 0.07 mmol)、TEA (0.2 ml, 1.52 mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(0.38 g, 3.86 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。ガラスチューブをシールし、マイクロ波照射に90°Cにて3時間付した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (4 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(4-((トリメチルシリル)エチニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.23 g, 0.55 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.943 min, MS: ES+ 413.40。
工程 b.
tert-ブチル (S)-2-(4-((トリメチルシリル)エチニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.22 g, 0.50 mmol)のMeOH (5 ml)中の溶液にK2CO3 (0.15 g, 1.01 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物をろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-2-(4-エチニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 g, 0.58 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.387 min, MS: ES+ 341.50。
工程 c.
アセトアルデヒドオキシム(0.30 g, 5.08 mmol)のDMF (10 ml)中の溶液に、N-クロロスクシンイミド(0.68 g, 5.08 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、EtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、N-ヒドロキシアセトイミドイルクロリド(0.28 g, 3.01 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 d.
tert-ブチル (S)-2-(4-エチニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.20 g, 0.57 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、N-ヒドロキシアセチミドイルクロリド(0.28 g, 2.97 mmol)及びTEA (0.25 ml, 1.71 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて24時間撹拌した。得られた反応混合物を水(170 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜60% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(4-(3-メチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.15 g, 0.38 mmol)を生じた。LCMS方法 H, 4.669 min, MS: ES+ 398.02。
工程 e.
(S)-2-(4-(3-メチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.14 g, 0.35 mmol)のDCM (3 ml)中の溶液に、TFA (1.5 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、(S)-3-メチル-4-(1-プロリルインドリン-4-イル)イソオキサゾールTFA 塩(0.11 g, 0.26 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS方法 C, 1.622 min, MS: ES+ 298.27。
工程 f.
(S)-3-メチル-4-(1-プロリルインドリン-4-イル)イソオキサゾールTFA塩(0.1 g, 0.24 mmol)のTHF (3 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.1 g, 0.72 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌した。臭化シアン(0.03 g, 0.29 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、EtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中55〜70% EtOAc)により精製し、題記化合物を生じた(0.025 g, 0.08 mmol)。 LCMS方法 H, 3.907 min, MS: ES+ 322.96; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.74 - 4.77 (m, 1 H), 4.34 - 4.41 (m, 1 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 3.39 - 3.43 (m, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 4 H), 1.99 - 2.06 (m, 1 H), 1.87 - 1.94 (m, 2 H)。
例 73 (S)-2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程 a.
中間体 B (0.8 g, 2.02 mmol)のDMSO (15 ml)中の溶液に、イミダゾール(0.14 g, 2.33 mmol)、K2CO3 (0.42 g, 3.03 mmol)、Cs2CO3 (0.99 g, 3.03 mmol)及びCuI (0.04 g, 0.20 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を150°Cにて24時間加熱した。得られた反応混合物を水(30 ml)に注ぎ、セライトハイフローを通してろ過した。得られたろ液をEtOAc (3 x 60 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、塩水(2 x 80 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜4% MeOH)により精製し、tert-ブチル (S)-2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.25 g, 0.65mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.634 min, MS: ES+ 383.40。
工程b, c.
題記化合物を上記中間体から、例1の工程b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 2.447 min, MS ES+ 308.37。
例 74 4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル
工程 a.
4-ブロモ-2H-ピラゾール-3-カルボニトリル (CAS 番号 288246-16-2) (3 g, 17.4 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中15 %) (14.8 ml, 34.8 mmol)を滴下して-78°Cにて添加した。反応混合物を-78°Cにて1時間撹拌した。トリ-n-ブチルスズクロリド(8.5 g, 26.16 mmol)を反応混合物に-78°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物をNH4Cl 溶液(150 ml)でクエンチし、そしてEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中12% EtOAc)により精製し、4-(トリブチルスタニル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル (3.2 g, 8.35 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 3.294 min, MS: ES+ 384.4。
工程 b.
中間体 B (0.2 g, 0.51 mmol)及び4-(トリブチルスタニル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル (0.48 g, 1.26 mmol)の1,4-ジオキサン (4 ml)中の溶液に、トリ(2-フリル)ホスフィン(0.023 g, 0.10 mmol)及びLiCl (0.063 g, 1.52 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を10分間脱気した。Pd2(dba)3 (0.023 g, 0.02 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を140°Cにて2時間加熱した。得られた反応混合物を、同一の方法により同一の規模で調製した1つの他のバッチと合わせ、次いで、水(150 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中1% MeOH)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(4-(5-シアノ-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.18 g, 0.44 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.010 min, MS: ES+ 352.3 (M-56)。
工程c, d.
題記化合物を上記中間体から、例1の工程b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 2.91 min, MS ES+ 333.01。
例 75 (S)-2-(5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程 a.
5-ブロモイソキノリン(CAS 番号 34784-04-8) (1 g, 4.8 mmol)のトルエン(10 ml) 、水(5 ml)及びEtOH (2.5 ml)中の溶液に、Na2CO3 (1.02 g, 9.6 mmol)及びフェニルボロン酸(0.586 g, 4.8 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を20分間脱気した。Pd(PPh3)4 (0.278 g, 0.24 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を90°Cにて18時間加熱した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、EtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、5-フェニルイソキノリン(1 g, 4.87 mmol)を生成した。LCMS方法 C, 1.782 min, MS: ES+ 205.8。
工程 b.
5-フェニルイソキノリン(1 g, 4.87 mmol)のMeOH (7 ml)中の溶液に、PtO2 (0.8 g)を室温にて添加した。反応混合物をH2 ガスで室温にて6時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフローを通して注意深くろ過し、減圧下に濃縮し、5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (0.6 g, 2.8 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS方法 C, 1.600 min, MS: ES+ 209.9。
工程 c.
BOC-L-プロリン (0.25 g, 1.15 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、HATU (0.55 g, 1.44 mmol)及びDIPEA (0.33 ml, 1.92 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて15分間撹拌した。5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (0.2 g, 0.96 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(60 ml)に注ぎ、EtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中3% MeOH)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 g, 0.49 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.458 min, MS: ES+ 407.38。
工程d, e.
題記化合物を上記中間体から、例1の工程b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 4.14 min, MS ES+ 332.23。
例 76 (S)-2-(4-(2-アミノピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程 a.
中間体 B (0.3 g, 0.76 mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(CAS 番号 1195995-72-2) (0.200 g, 0.91 mmol)の1,4-ジオキサン:水(4:1, 5 ml)中の溶液をガラスバイアル中で調製した。K2CO3 (0.314 g, 2.27 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気した。Pd(PPh3)4 (0.043 g, 0.037 mol)を反応混合物に室温にて添加した。ガラスバイアルをシールし、85°C (外部温度)にて3時間加熱に付した。得られた反応混合物を水(30 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3% MeOH)により精製し、tert-ブチル (S)-2-(4-(2-アミノピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート (0.256 g, 0.63 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.68 min, MS: ES+ 409.47。
工程 b.
tert-ブチル(S)-2-(4-(2-アミノピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.250 g, 0.61 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液に、TFA (2.0 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (2 x 5 ml)とともに共沸蒸留し、さらにジエチルエーテル(2 x 5 ml)とともに研和し、(S)-4-(2-アミノピリジン-4-イル)-1-プロリルインドリンTFA塩(0.321 g)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS方法 C, 1.414 min, MS: ES+ 309.48。
工程 c.
(S)-4-(2-アミノピリジン-4-イル)-1-プロリルインドリンTFA塩(0.321 g, 0.76 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.314 g, 2.28 mmol)を0°Cにて添加した。臭化シアン(0.081 g, 0.76 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(30 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3% MeOH)により精製し、題記化合物を生じた(0.051 g, 0.15 mmol)。LCMS方法 J, 2.727 min, MS: ES+ 334.39。
試薬及び条件: a) 1-エトキシ-1-(トリブチルスタニル)エチレン、PdCl2(PPh3)2, MeCN, 70°C; b) 2.5 M aq. HCl, THF; c) Br2, AcOH; d) N-メチルチオウレア、EtOH; e) BOC-L-プロリン、HATU, DIPEA, THF; f) TFA, DCM; g) 臭化シアン、K2CO3, THF。
例 77 (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
(スキーム10により調製)
工程 a.
6-ブロモピコリノニトリル(CAS 番号 122918-25-6) (1.0 g, 5.46 mmol)のアセトニトリル(10 ml)中の溶液に、1-エトキシ-1-(トリブチルスタニル)エチレン(CAS 番号 97674-02-7) (1.97 g, 5.46 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を10分間脱気し、その後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) (0.19 g, 0.27 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を70°Cにて18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(20 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中8% EtOAc)により精製し、6-(1-エトキシビニル)ピコリノニトリル(0.48 g, 2.75 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.39 min, MS: ES+ 175.04。
工程 b.
6-(1-エトキシビニル)ピコリノニトリル(0.55 g, 3.15 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液に、2.5 M HCl 水溶液(1.37 ml)を室温にて添加し、そして1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(40 ml)に注ぎ、飽和NaHCO3 溶液により中和し、EtOAc (3 x 40 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、6-アセチルピコリノニトリル(0.47 g, 3.21 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.88 min, MS: ES+ 147.09。
工程 c.
6-アセチルピコリノニトリル(0.1 g, 0.68 mmol)の酢酸(10 ml)中の溶液に、氷酢酸(5 ml)中の臭素(0.108 g, 0.68 mmol)を滴下して15°Cで添加した。反応混合物を室温にて20時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(30 ml)に注ぎ、そして固形分Na2CO3をゆっくりと添加することにより中和した。得られた混合物をEtOAc (3 x 40 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、6-(2-ブロモアセチル)ピコリノニトリル(0.4 g, 1.77 mmol)を生じた。MS: ES+ 224.7; 226.7。
工程 d〜g.
題記化合物を上記中間体から、例46に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 3.80 min, MS: ES+ 339.47; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.16 (t, J=8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H), 5.14 - 5.18 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 1.82 - 1.86 (m, 1 H)。
表18中の化合物を例77に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
例 83 (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
2-ブロモ-3-メトキシピリジン(CAS 番号 24100-18-3) (3.0 g, 16.04 mmol)のDMA (10 ml)中の溶液を室温にて15分間脱気し、その後、亜鉛ダスト(0.209 g, 3.20 mmol)、Zn(CN)2 (1.50 g, 12.83 mmol)、Pd2(dba)3 (0.29 g, 0.320 mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.36 g, 0.64 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を140°Cにて3時間マイクロ波にて加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(200 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (4 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中28% EtOAc)により精製し、3-メトキシピコリノニトリル(2.1 g, 15.6 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.65 min, MS: ES+ 135.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (d, J =4.4 Hz, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H)。
工程 b.
3-メトキシピコリノニトリル(1.9 g, 14.16 mmol)のDCM (50 ml)中の溶液に、m-クロロ過安息香酸(水中55〜75%) (6.11 g, 21.24 mmol)を部分分けして室温にて添加した。反応混合物を65°Cにて30時間加熱した。得られた反応物を室温に冷却し、そして飽和NaHCO3 溶液(800 ml)中に注いだ。得られた混合物をEtOAc (5 x 200ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 溶液(350 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中4% MeOH)により精製し、2-シアノ-3-メトキシピリジン1-オキシド(1.65 g, 10.98 mmol)を生じた。LCMS方法 H, 2.15 min, MS: ES+ 150.92。
工程 c.
2-シアノ-3-メトキシピリジン-1-オキシド(1.6 g, 10.65 mmol)及びPOBr3 (10.69 g, 37.3 mmol)の混合物を90°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして氷冷水(200 ml)に注いだ。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液(700 ml)をゆっくりと添加することにより中和した。得られた混合物をEtOAc (4 x 300 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中9.5% EtOAc)により精製し、6-ブロモ-3-メトキシピコリノニトリル(0.45 g, 2.12 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.00 min, MS: ES+ 213.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H)。
工程d〜j.
題記化合物を上記中間体から、例 77に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 3.91 min, MS: ES+ 369.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 - 7.90 (m, 2 H), 5.14 - 5.17 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 1.91 - 1.97 (m, 1 H), 1.78 - 1.86 (m, 1 H)。
例 84 (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
題記化合物を、例 83 に関して記載した手順と同様の手順を用いて2-ブロモ-3-メチルピリジン (CAS 番号 3430-17-9)を工程 aにおいて用いて合成した。LCMS方法 H, 4.49 min, MS: ES+ 351.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 2 H), 5.14 - 5.17 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.33 - 2.45 (m, 1 H), 2.03 - 2.09 (m, 1 H), 1.91 - 1.95 (m, 1 H), 1.80 - 1.85 (m, 1 H)。
例 139 (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-エトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
題記化合物を例 83 に関して記載した手順と同様の手順を用いて、2-ブロモ-3-エトキシピリジン(CAS 番号 89694-54-2)を工程 aにおいて用いて合成した。LCMS方法 H, 4.50 min, MS: ES+ 382.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.89 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 5.14 - 5.17 (m, 1 H), 4.31 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.51 - 3.58 (m, 2 H), 2.33 - 2.45 (m, 1 H), 2.04 - 2.09 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 1.79 - 1.86 (m, 1 H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3 H)。
例 140 (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
6-ブロモピリジン-3-アミン(CAS 番号 97-65-4) (1 g, 5.78 mmol)のギ酸(5 ml)中の溶液に、パラホルムアルデヒド(1.5 g, 1.5 eq w/w)を室温にて添加した。反応混合物を90°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を氷冷水に注ぎ、固体炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、そしてEtOAc (30ml x 3)を用いて抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)を用いて精製し、6-ブロモ-N, N-ジメチルピリジン-3-アミン(0.43 g, 2.160 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.77 min, MS: ES+ 201.14。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31-8.32 (d, 1 H), 7.84-7.85 (d, 1 H), 7.33-7.35 (d, 1 H), 2.91 (s, 6 H)。
工程 b.
6-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-3-アミン(1.2 g, 6.03 mmol)のエタノール(20 ml)中の溶液に、硫酸銀(2.067 g, 6.63 mmol)及びヨウ素(1.81 g, 7.24 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、そしてEtOAc (50ml x 2)を用いて抽出した。有機層を合わせ、チオ硫酸ナトリウムの溶液(50 ml)で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAC)を用いて精製し、 6-ブロモ-2-ヨード-N,N-ジメチルピリジン-3-アミン(1.45 g, 4.45 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.17 min, MS: ES+ 327.13。
工程 c.
6-ブロモ-2-ヨード-N,N-ジメチルピリジン-3-アミン(1.4 g, 4.29 mmol)のDMSO (10 ml)中の溶液に、シアン化銅(0.382 g, 4.294 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を100°Cにて7時間撹拌した。得られた反応混合物を冷水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (50ml x 2)を用いて抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc)を用いて精製し、6-ブロモ-3-(ジメチルアミノ)ピコリノニトリル(0.56 g, 2.48 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.32 min, MS: ES+ 226。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.795 (s, 1 H), 7.63-7.66 (m, 2 H), 7.35-7.39 (m, 2 H), 7.12-7.16 (t, 1 H), 4.03-4.08 (m, , 1 H), 3.94-3.98 (m, 1 H), 3.32-3.39 (m, 1 H), 2.76-2.83 (m, 1 H), 2.66-2.77 (m, 1 H)。
工程 d〜j.
題記化合物を上記中間体から、例 77に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 4.41 min, MS: ES+ 382.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.13 - 5.18 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.50 - 3.59 (m, 2 H), 3.10 (s, 6 H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 1.91 - 1.96 (m, 1 H), 1.85 - 1.87 (m, 1H)。
例 141 (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
2-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-ヨードピリジン(CAS 番号 129611-32-1) (2.4 g, 8.027 mmol)のDMF (10 ml)中の撹拌されている溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体) (0.64 g, 16.05 mmol)を0°Cにて窒素雰囲気下に添加し、0°Cにて10分間撹拌した。2-ブロモエチルメチルエーテル(CAS 番号 6482-24-2) (2.26 g, 16.29 mmol)を反応混合物に0°Cに添加した。反応混合物を80°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物 を室温に冷却し、塩水(200 ml)で希釈し、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、水(2 x 100 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中8.6% EtOAc)により精製し、tert-ブチル2-ブロモ-6-ヨード-3-(2-メトキシエトキシ)ピリジン (2.37 g, 6.64 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.10 min, MS: ES+ 358.2, 360.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.32 (s, 3 H)。
工程 b.
2-ブロモ-6-ヨード-3-(2-メトキシエトキシ)ピリジン(2.3 g, 6.44 mmol)のDMF (12 ml)中の撹拌されている溶液に、シアン化亜鉛(0.753 g, 6.44 mmol)を室温にて窒素雰囲気下に添加した。Pd(PPh3)4 (0.521 g, 0.451 mmol)を反応混合物に室温にて添加し、90°Cにて9時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(150 ml)を注ぎ、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を水(100 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中23% EtOAc)により精製し、6-ブロモ-5-(2-メトキシエトキシ)ピコリノニトリル(1.22 g, 4.76 mol)を生じた。LCMS方法 C, 2.15 min, MS: ES+ 257, 259.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 4.36 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H)。
工程c, d.
例77、工程a,bに関して記載した手順と同様の手順を用いた。
工程 e.
6-アセチル-5-(2-メトキシエトキシ)ピコリノニトリル(1.14 g, 5.18 mmol)のTHF (15 ml)中の撹拌されている溶液に、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド(CAS 番号 39416-48-3) (1.98 g, 6.218 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物をDM水(100 ml)で希釈し、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、DM水(50 ml)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により精製し、6-(2-ブロモアセチル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピコリノニトリル(1.3 g, 4.36 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.83 min, MS: ES+ 299.2, 301.3。
工程 f〜i.
題記化合物を上記中間体から、例 77、工程g〜jに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 3.71 min, MS: ES+ 413.01; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.15 - 5.18 (m, 1 H), 4.38 (t, J=4.0 Hz, 2 H), 3.79 (t, J=4.0 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.51 - 3.58 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.36 - 2.45 (m, 2 H), 2.03 - 2.07 (m, 1 H), 1.93 - 1.96 (m, 1 H), 1.79 - 1.86 (m, 1 H)。
例 142 (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-3-エトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
題記化合物を例 141に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。 LCMS方法 H, 3.98 min, MS: ES+ 383.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.0 - 8.02 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.14 - 5.17 (dd, J=3.6 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 4.29 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 1.92 - 1.98 (m, 1 H), 1.81 - 1.88 (m, 1 H), 1.43 - 1.50 (m, 3 H)。
例 85 1-(シアノ-L-プロリル)-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド
工程 a.
メチル4-ブロモ-1H-インドール-6-カルボキシレート (CAS 番号 882679-96-1) (1.0 g, 3.95 mmol)のTFA (5 ml)中の溶液にトリエチルシラン(1.9 ml, 11.86 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を60°Cにて45分間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3 溶液(50 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、メチル4-ブロモインドリン-6-カルボキシレート (0.75 g, 29.4 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.31 min, MS: ES+ 256.3, 258.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.8 Hz, 2H)。
工程 b.
BOC-L-プロリン (0.70g, 3.230mmol)、メチル4-ブロモインドリン-6-カルボキシレート (0.55 g, 2.150 mmol)、DCC (0.89 g, 4.310 mmol)のDMF (0.1 ml)中の懸濁液をマイクロ波中で130°Cにて40分間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)により精製し、よく乾燥し、メチル4-ブロモ-1-((tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリル)インドリン-6-カルボキシレート (0.26 g, 0.575 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.62 min, MS: ES+ 453.7, 455.7。
工程 c.
メチル4-ブロモ-1-((tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリル)インドリン-6-カルボキシレート (0.25 g, 0.55 mmol)のDMF: 水(9:1) (8 ml)中の溶液にフェニルボロン酸(0.07 g, 0.61 mmol)及びNa2CO3 (0.176 g, 1.66 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後、PdCl2(dppf) (0.04 g, 0.055 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cで2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(25 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)により精製し、メチル1-((tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリル)-4-フェニルインドリン-6-カルボキシレート (0.25 g, 0.555 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.60 min, MS: ES+ 451.56。
工程 d.
メチル1-((tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリル)-4-フェニルインドリン-6-カルボキシレート (0.25 g, 0.55 mmol)のメタノール:水(9:1) (8 ml)中の溶液に、NaOH (0.067 g, 1.66 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を90°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物を水(20 ml)に素早く注ぎ、ろ過しそしてセライトハイフローを通してろ過した。得られたろ液のpHを1M HClの添加により2まで上げた。得られた固形分を真空下でろ過し、よく乾燥し、1-((tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリル)-4-フェニルインドリン-6-カルボン酸(0.19 g, 0.436 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.36 min, MS: ES+ 437.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm. 12.95 (br s, 1H), 8.68 - 8.71 (m, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 4H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 4.50 - 4.58 (m, 1H), 4.13 - 4.31 (m, 2H), 3.23 - 3.43 (m, 4H), 2.22 - 2.32 (m, 1H), 1.83 - 1.93 (m, 3H), 1.27 - 1.41 (m, 9H)。
工程 e.
1-((tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリル)-4-フェニルインドリン-6-カルボン酸 (0.17 g, 0.39 mmol)のTHF (7 ml)中の溶液に、HATU (0.30 g, 0.78 mmol)及びDIPEA (0.2 ml, 1.12 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。重炭酸アンモニウム(0.06 g, 0.78 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物を水(25 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1% MeOH)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(6-カルバモイル-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.115 g, 0.264 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.21 min, MS: ES+ 436.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 - 8.62 (m, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.48-7.61 (m, 5H), 7.41 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 4.15 - 4.29 (m, 2H), 3.21 - 3.44 (m, 4H), 2.22 - 2.33 (m, 1H), 1.81 - 1.99 (m, 3H), 1.27 - 14 (m, 9H)。
工程f, g.
題記化合物を上記中間体から、例1の工程b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 3.59 min, MS: ES+ 361.61; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1 H ), 8.04 (br s, 1 H ), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 5 H), 7.33 (br s, 1 H), 4.75 - 4.78 (m , 1 H), 4.30 - 4.32 (m, 1 H), 4.05 - 4.07 (m, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 2.29 - 2.34 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 3 H)。
例 86 1-(シアノ-L-プロリル)-N-エチル-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド
題記化合物を例85に関して記載した手順と同様の手順を用いて、エチルアミンを工程 eにおいて用いて合成した。 LCMS方法 J, 3.93 min, MS: ES+ 389.77; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.54 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1 H ), 7.48 - 7.55 (m, 4 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 4.76 - 4.79 (m, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 1 H), 3.49 - 3.59 (m, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 4 H), 2.29 - 2.34 (m, 1 H), 1.89 - 2.02 (m, 3 H), 1.12 (t, J = 3.2 Hz, 3 H)。
例 87 1-(シアノ-L-プロリル)-4-(3-エチルフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド
題記化合物を例85に関して記載した手順と同様の手順を用いて、3-エチルフェニルボロン酸を工程 cにおいて、そしてメチルアミンを工程 eにおいて用いて合成した。 LCMS方法 H, 4.38 min, MS: ES+ 403.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1 H ), 7.57 (d, J=1.2 Hz, 1 H ), 7.33 - 7.42 (m, 3 H ), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1 H ), 4.75 - 4.78 (m, 1 H), 4.28 - 4.34 (m, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 3.50 - 3.59 (m, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 2 H), 2.79 (d, J=4.4, 3 H), 2.66 - 2.72 (m, 2 H), 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 1.89 - 2.03 (m, 3 H), 1.22 - 1.26 (m, 3 H)。
例 88 1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(キノリン-6-イル)インドリン-6-カルボキサミド
題記化合物を例85に関して記載した手順と同様の手順を用いて、キノリン-6-ボロン酸を工程 cにおいて、そしてメチルアミンを工程 eにおいて用いて合成した。 LCMS方法 H, 3.40 min, MS: ES+ 426.30; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.46 (d, J=8 Hz, 1 H ), 8.12 - 8.16 (m, 2 H ), 7.96 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H ), 4.79 - 4.80 (m, 1 H), 4.35 - 4.37 (m, 1 H), 4.09 - 4.13 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.38 - 3.45 (m, 2 H), 2.79 (d, J=4.4, 3 H), 2.30 - 2.35 (m, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 3 H)。
例 89 1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)インドリン-6-カルボキサミド
題記化合物を例85に関して記載した手順と同様の手順を用いて、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート (CAS 番号 942070-47-5)を工程 cにおいて、そしてメチルアミンを工程 eにおいて用いて合成した。 LCMS方法 H, 3.11 min, MS: ES+ 415.19; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.46 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.30 - 8.31 (dd, J= 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.74 - 7.76 (m, 2 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 4.76 - 4.79 (m, 1 H), 4.33 - 4.35 (m, 1 H), 4.08 - 4.10 (m, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 3.26 - 3.38 (m, 2 H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 2.30 - 2.35 (m, 1 H), 1.87 - 2.01 (m, 3 H)。
例 90 (S)-2-(6-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程 a.
メチル1-((tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリル)-4-フェニルインドリン-6-カルボキシレート(例85の工程a〜cに記載) (1.500 g, 3.33 mmol)のTHF(15 ml)中の溶液に、THF中1M LiAlH4 溶液(4 ml, 4.00 mmol)を-78°Cにて添加した。反応混合物をゆっくりと-20°Cまで温め、さらに2時間撹拌した。得られた反応混合物を、水(50 ml)をゆっくりと添加することによりクエンチし、EtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(6-(ヒドロキシメチル)-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.20 g, 2.84)を生じた。LCMS方法 C, 2.36 min, MS: ES+ 423.38。
工程 b.
tert-ブチル (S)-2-(6-(ヒドロキシメチル)-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.200 g, 2.84)のDCM (15 ml)中の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(2.40 g, 5.66 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトベッドを通してろ過し、そしてDCM (50 ml)で洗浄した。合わせたろ液をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(6-ホルミル-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.60 g, 1.43 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.59 min, MS: ES+ 365.30 (M-56)。
工程 c.
tert-ブチル (S)-2-(6-ホルミル-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.60 g, 1.43 mmol)のエタノール(6 ml)中の溶液に、グリオキサール溶液(水中40% w/w) (0.2 ml, 1.57 mmol)を0°Cにて添加した。NH4OH 溶液(25% 水溶液) (0.9 ml, 13.1 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて46 時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中3% MeOH)により精製し、tert-ブチル(S)-2-(6-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.150 g, 0.327 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.017 min, MS: ES+ 459.28。
工程d, e.
題記化合物を上記中間体から、例1の工程b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 3.89 min, MS: ES+ 384.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.60 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 4 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 4.77 - 4.80 (m, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.20 - 3.28 (m, 2 H), 2.30 - 2.35 (m, 1 H), 1.86 - 2.03 (m, 3 H)。
例 91 (S)-2-(4-フェニル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程 a.
tert-ブチル(S)-2-(6-カルバモイル-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(例85の工程a〜eとして記載) (0.22 g, 0.505 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10 ml)の混合物を90°Cにて3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸(10 ml)中に室温にて溶解した。ヒドラジン水和物(0.05 ml, 1.01 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)中に懸濁させ、得られた固形分を真空下にろ過した。得られた固形分をよく乾燥し、tert-ブチル(S)-2-(4-フェニル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.19 g, 0.414 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.17 min, MS: ES+ 460.85; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm. 13.86 (br s, 1H), 8.82 - 8.85 (m, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1H), 7.74 - 7.75 (m, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 4H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 4.52 - 4.59 (m, 1H), 4.15 - 31 (m, 2H), 3.16 - 3.50 (m, 4H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.83 - 1.94 (m, 3H), 1.27 - 1.40 (m, 9H)。
工程b, c.
題記化合物を上記中間体から、例1の工程b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 3.71 min, MS: ES+ 385.68; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 14.10 - 14.4 (m, 1H ), 8.84 (m, 1 H), 8.63 (m, 1H), 7.78 (s, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 5 H), 4.75 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.29 - 4.35 (m, 1 H), 4.09 - 4.16 (m, 1 H), 3.45 - 3.62 (m, 2 H), 3.16 - 3.28 (m, 2 H), 2.31 - 2.40 (m, 1 H), 1.93 - 2.07 (m, 3 H)。
例 92 (S)-2-(6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
題記化合物を例91に関して記載した手順と同様の手順を用いて、N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを工程 aにおいて用いて合成した。 LCMS方法 H, 3.70 min, MS: ES+ 399.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.69 (s, 1 H ), 8.83 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 5 H), 4.76 - 4.79 (m, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 4.06 - 4.10 (m, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.28 - 2.35 (m, 1 H), 1.88 - 2.01 (m, 3 H)。
例 93 (S)-2-(4-(4-シアノフェニル)-6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボニトリル
題記化合物を例92に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。 LCMS方法 J, 3.62 min, MS: ES+ 424.40; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.71 - 14.15 (m, 1 H), 8.84 - 8.81 (m, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 2 H), 7.73 - 7.78 (m, 3 H), 4.78 - 4.79 (m, 1 H), 4.30 - 4.33 (m, 1 H), 4.06 - 4.10 (m, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 3.16 - 3.25 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 3 H)。
例 94 (S)-2-(4-(3-シアノフェニル)-6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボニトリル
題記化合物を例92に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 3.63 min, MS: ES+ 424.40; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.71 - 14.09 (m, 1 H), 8.83 - 8.86 (m, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 1 H), 7.87 - 7.90 (m, 2 H), 7.69 - 7.73 (m, 2 H), 4.78 - 4.79 (m, 1 H), 4.32 - 4.36 (m, 1 H), 4.06 - 4.08 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.21 - 3.31 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.30 - 2.35 (m, 1 H), 1.89 - 2.01 (m, 3 H)。
例 95 (2S,4S)-4-フルオロ-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(スキーム3により調製)
題記化合物を、例19に関して記載した手順と同様の手順を用いて、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジンカルボン酸 (CAS 番号 203866-13-1)を工程 aにおいて用いて合成した。 LCMS方法 H, 3.19 min, MS: ES+ 339.93; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + drop of TFA) δ ppm 8.07 (d, J=6 Hz, 2 H ), 7.27 (t, J=8 Hz, 1 H ), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1 H ), 5.33 (d, J=53.2, 1 H), 4.86 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.19 - 4.23 (m, 1 H), 3.98 - 4.04 (m, 1 H), 3.87 - 3.91 (m, 2 H), 3.10 - 3.16 (m, 2 H), 2.63 - 2.72 (m, 1 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H)。
例 96 N-(4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
工程 a.
tert-ブチル(S)-2-(4-(2-アミノピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(例19の工程a及びbに関して記載した手順と同様の手順を用いて調製) (0.228 g, 0.56 mmol)のDMF (5 ml)中の溶液に、ピリジン(0.06 ml, 0.73 mmol)を0°Cにて添加した。無水酢酸(0.06 ml, 0.56 mmol)を滴下して反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を60°Cに3時間加熱した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、EtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液(50 ml)及び水(50 ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(3 x 10 ml)、ジエチルエーテル(2 x 5 ml)とともに研和し、高真空下に乾燥し、tert-ブチル(S)-2-(4-(2-アセトアミドピリジン-4-イル) インドリン-1-カルボニル) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.166 g, 0.37 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.06, MS: ES+ 451.80。
工程b, c.
題記化合物を上記中間体から例1の工程b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 C, 1.79 min, MS: ES+ 376.60; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1 H ), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.20 - 8.22 (m, 2 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.16 (m, 1 H), 4.73 - 4.74 (m, 1 H), 4.26 - 4.30 (m, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 1 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 1.86 - 1.93 (m, 2 H)。
例 97 (S)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(スキーム5により調製)
題記化合物を例39に関して記載した手順と同様の手順を用いて、4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(CAS 番号 494767-29-2)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (CAS 番号 1218790-40-9)を工程 aにおいて用いて合成した。 LCMS方法 J, 2.78 min, MS: ES+ 377.64; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.84 (s, 1 H ), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.76 - 4.77 (m, 1 H), 4.34 - 4.38 (m, 1 H) 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 3.17 - 3.25 (m, 2 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 1.94 - 2.02 (m, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H)。
試薬及び条件: a) メチルアミン、HATU, DIEA, DCM, rt, 16 h b) Et3SiH, TFA, 0°C, 4 h c) BOC-L-プロリン, HATU, DIPEA, DMF, rt, 16 h d) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, 1,4-ジオキサン、水、100°C,16 h e) HCl/ EtOAc, rt, 2 h f) 臭化シアン、NaHCO3, EtOH, rt, 16 h。
例 98 1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-6-カルボキサミド
(スキーム11により調製)
工程 a.
4-ブロモ-1H-インドール-6-カルボン酸 (8.00 g, 33.3 mmol)のDCM (150 ml)中の溶液に、HATU (12.67 g, 33.3 mmol)、DIPEA (14.0 ml, 80.0 mmol)及びメチルアミンヒドロクロリド(2.25 g, 33.3 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水(200 ml)で希釈し、そしてDCM (100 ml x 3)で抽出した。合わせた有機層を水性NaCl (150 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、4-ブロモ-N-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド (8.00 g、粗製)をオフホワイト固形分として提供した。MS: ES+ 254.8。
工程 b.
4-ブロモ-N-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド (8.00 g, 31.6 mmol)のTFA (50 ml)中の溶液に、トリエチルシラン(10.1 ml, 63.2 mmol)を0°Cにて添加し、次いで、反応混合物を0°Cにて4時間撹拌した。反応混合物を1M HCl (300 ml)の添加によりクエンチし、そしてEtOAc (50 ml)で洗浄した。合わせた水性相をpH 10に50% NaOHにより調節し、混合物をEtOAc (300 ml x 2)で抽出し、塩水(300 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、4-ブロモ-N-メチル-インドリン-6-カルボキサミド (4.00 g、粗製)を黄色オイルとして提供した。MS: ES+ 254.8。
工程 c.
4-ブロモ-N-メチル-インドリン-6-カルボキサミド (4.00 g, 15.7 mmol)のDMF (15 ml)中の溶液に、DIPEA (3.56 ml, 20.4 mmol)、HATU (5.96 g, 15.7 mmol)及び(2S)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボン酸 (3.38 g, 15.7 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (300 ml)と水(200 ml)との間で分割した。有機相を分離し、水(100 ml x 2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、残留物を提供した。該残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc = 10:1〜1:1)により精製し、tert-ブチル(2S)-2-[4-ブロモ-6-(メチルカルバモイル)インドリン-1-カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシレート (3.00 g, 6.63 mmol, 42%収率)を白色固形分として提供した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.27-2.31 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。
工程 d.
tert-ブチル(2S)-2-[4-ブロモ-6-(メチルカルバモイル)インドリン-1-カルボニル] ピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 mmol)、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.2 mmol)及びCs2CO3 (0.6 mmol)の1,4-ジオキサン (1 ml)及び水(0.2 ml)中の溶液に、Pd(PPh3)4 (0.2 eq)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を100°Cにて16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取-TLC (PE/EtOAc=1:1) により精製し、(S)-tert-ブチル 2-(6-(メチルカルバモイル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを提供した。MS: ES+ 518.5。
工程 e.
(S)-tert-ブチル2-(6-(メチルカルバモイル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートのEtOAc (1 ml)中の溶液に、HCl/EtOAc (4 M, 1 ml)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物の(S)-N-メチル-1-(ピロリジン-2-カルボニル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-6-カルボキサミドを更なる精製なしに次の工程に直接使用した。MS: ES+ 418.4。
工程 f.
(S)-N-メチル-1-(ピロリジン-2-カルボニル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-6-カルボキサミドのEtOH (2 mL)中の溶液に、臭化シアン(0.2 mmol)及びNaHCO3 (0.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。粗製物を分取逆相HPLC (A: 水中0.078% CH3COONH4 、B: MeCN) により精製し、(54.3mg, 0.127mmol)を生じた。LCMS方法 X, 2.78 min, MS: ES+ 442.9。
表19中の化合物を例98に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
例 106 (S)-N-(5-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
3-(3-クロロフェニル)-3-オキソプロパンニトリル (CAS 番号 21667-62-9) (1 g, 5.59 mmol)のメタノール:水(2:1, 15 ml) 中の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.388 g, 5.59 mmol)及びNaHCO3 (0.516 g, 6.14 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を60°Cにて16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして濃HCl (3 ml)で処理した。反応混合物を60°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を希NaOH 溶液(100 ml)に注ぎ、そしてCHCl3 (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中19% EtOAc)により精製し、5-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-アミン(0.09 g, 0.463 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.06 min, MS: ES+195.12; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 4.04 (s, 2 H)。
工程 b.
5-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-アミン(0.12 g, 0.618 mmol)のピリジン (10 ml)中の溶液にBOC-L-プロリン (0.199 g, 0.927 mmol)を0°Cにて添加し、そして20分間撹拌した。POCl3 (0.11 ml, 1.23 mmol)を反応混合物に0°Cにて滴下して加えた。得られた反応混合物を0°Cにて15分間撹拌し、次いで、室温にて30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(60 ml)中に注ぎ、EtOAc (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (S)-2-((5-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.493 g、定量的)を生じた。LCMS方法 C, 2.35 min, MS: ES+392.41。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 c.
tert-ブチル (S)-2-((5-(3-クロロフェニル) イソオキサゾール-3-イル)カルバモイル) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.200 g, 0.511 mmol)のDMF (10 ml)中の溶液に、NaH (パラフィンオイル中60%分散体) (0.030 g, 1.27 mmol)を0°Cにて添加し、15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.072 g, 0.51 mmol)を反応混合物に0°Cにて滴下して加え、そして30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(60 ml)に注ぎ、EtOAc (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中22% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-2-((5-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)(メチル)カルバモイル) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.082 g, 0.20 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.68 min, MS: ES+ 406.30。
工程d, e.
題記化合物を上記中間体から、例１の工程b及びｃに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 4.49 min, MS: ES+ 331.24; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 3 H), 4.96 - 4.98 (m, 1 H), 3.49 - 3.53 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.32 - 2.33 (m, 1 H), 1.79 - 1.96 (m, 3 H)。
例 107 (S)-1-シアノ-N-(5-(3-シアノフェニル)イソオキサゾール-3-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
tert-ブチル (S)-2-((5-(3-ブロモフェニル)イソオキサゾール-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (例106の工程a及びbに関して記載した手順と同様の手順を用いて調製) (0.170 g, 0.39 mmol)のDMA (10 ml)中の溶液を室温にて15分間脱気した。亜鉛ダスト(0.005 g, 0.07 mmol)、Zn(CN)2 (0.036 g, 0.31 mmol)、Pd2(dba)3 (0.007 g, 0.007 mmol)及び1,1′-フェロセンジイル-ビス (ジフェニルホスフィン) (0.008 g, 0.01 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を140°Cで4時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水 (60 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-((5-(3-シアノフェニル)イソオキサゾール-3-イル)カルバモイル) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.080 g, 0.20 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.30 min, MS: ES+ 383.48。
工程 b〜d.
題記化合物を上記中間体から、例106の工程c〜eに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 3.98 min, MS: ES+ 322.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1 H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.75 - 7.79 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 4.99 - 5.00 (m, 1 H), 3.50 - 3.53 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.29 - 3.44 (m, 3 H), 2.25 - 2.39 (m, 1 H), 1.80 - 1.99 (m, 3 H)。
例 108 (S)-1-シアノ-N-(5-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
tert-ブチル(S)-2-((5-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(例106の工程a及びbに関して記載した手順と同様の手順を用いて調製) (0.220 g, 0.56 mmol)のDMF (8 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.235 g, 1.70 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて20分間撹拌した。ヨウ化メチル (0.080 g, 0.56 mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を0°Cにて15分間撹拌し、次いで、室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-2-((5-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.150 g, 0.37 mmol)を提供した。LCMS方法 C, 2.44 min, MS: ES+ 402.51。
工程b, c.
題記化合物を上記中間体から、例１の工程b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 4.06 min, MS: ES+ 327.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 - 7.51 (m, 4 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 4.95 - 4.97 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.49 - 3.53 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.29 - 2.32 (m, 1 H), 1.80 - 1.99 (m, 3 H)。
例 109 (S)-N-(4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-エチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
2-ブロモ-1-(3-クロロフェニル)エタン-1-オン(CAS 番号 41011-01-2) (0.3 g, 1.28 mmol)のエタノール(5ml)中の溶液に、チオウレア(0.108 g, 1.41 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を1M NaOH 溶液(70 ml)中に注ぎ、DCM (2 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-アミン(0.350 g、定量的)を生じた。LCMS方法 C, 2.03 min; MS: ES+ 213.04。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 b.
4-(3-クロロフェニル) チアゾール-2-アミン(0.350 g, 1.66 mmol)のTHF (7 ml)中の溶液に、無水酢酸(0.682 g, 6.66 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (65 ml)で希釈した。反応混合物を飽和NaHCO3 (50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、N-(4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド(0.35 g, 1.38 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.26 min, MS: ES+253.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (s, 1 H), 7.95 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 - 7.39 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H)。
工程 c.
N-(4-(3-クロロフェニル) チアゾール-2-イル)アセトアミド(0.350 g, 1.38 mmol)のTHF (7 ml)中の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(THF中2 M) (2.08ml, 4.16 mmol)を滴下して0°Cにて添加した。反応混合物を80°Cにて1.5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして飽和NH4Cl 溶液(50 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、4-(3-クロロフェニル)-N-エチルチアゾール-2-アミン(0.240 g, 1.0 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.53 min, MS: ES+ 239.15。
工程 d〜f.
題記化合物を上記中間体から、例１に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 5.38 min, MS: ES+ 360.95; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 - 8.00 (m, 1 H), 7.92 - 7.93 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.39 - 7.41 (m, 1 H), 5.06 - 5.09 (m, 1 H), 4.44 - 4.47 (m, 1 H), 4.10 - 4.15 (m, 1 H), 3.54 - 3.58 (m, 2 H), 2.40 - 2.45 (m, 1 H), 1.88 - 2.03 (m, 3 H), 1.36 - 1.39 (t, J=13.6 Hz, 3 H)。
例 110 (S)-1-シアノ-N-(4-(5-シアノピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタン-1-オン(CAS 番号 38940-62-4) (0.75 g, 3.75 mmol) )のHBr (酢酸中33%溶液) (7.5 ml, 10 vol.)中の溶液に、酢酸(7.5 ml)中の臭素(0.59 g, 3.75 mmol)を滴下して0°Cにて添加した。得られた反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた固形分を飽和NaHCO3 溶液を室温にて急速に注ぐことにより中和した。得られた混合物をEtOAc (3 x 50 ml)で抽出し、そして塩水(50 ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-ブロモ-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタン-1-オン(0.91 g, 3.26 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.12 min, MS: ES+ 279.93。
工程 b.
2-ブロモ-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタン-1-オン(0.91 g, 3.26 mmol)のEtOH (14 ml)中の溶液に、N-メチルチオウレア(0.35 g, 3.91 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて1時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)中に懸濁させた。懸濁液をEtOAc (2 x 100 ml)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン(0.9 g, 3.33 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.94 min, MS: ES+ 272.21。
工程 c.
BOC-L-プロリン (0.86 g, 4.0 mmol)のDCM (27 ml)中の溶液に、HATU (1.9 g, 5.0 mmol)及びTEA (1.4 ml, 10.0 mmol)を室温にて添加し、30分間撹拌した。4-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン(0.9 g, 3.33 mmol)を反応混合物に添加し、そして16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-2-((4-(5-ブロモピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.15 g, 2.46 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.48 min, MS: ES+ 469.56。
工程 d.
(S)-2-((4-(5-ブロモピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.0 g, 2.13 mmol)のDMA (15 ml)中の溶液を室温にて15分間脱気した。Zn(CN)2 (0.25 g, 2.13 mmol)、亜鉛ダスト(0.014 g, 0.21 mmol)、Pd2(dba)3 (0.098 g, 0.10 mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.12 g, 0.21 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を130°Cにて2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(100 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-2-((4-(5-シアノピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.62 g, 1.49 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.20 min, MS: ES+ 414.65。
工程e, f.
題記化合物を上記中間体から、例1の工程b及びcに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 3.84 min, MS: ES+ 339.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.83 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 5.15 - 5.18 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.53 - 3.57 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 1.91 - 1.97 (m, 1 H), 1.82 - 1.91 (m, 1 H)。
例 111 (S)-2-(1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾール-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程 a.
ピロリジン-3-オン(2.5 g, 20.6 mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物(12.5ml)の混合物を室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (2 x 15 ml)とともに共沸蒸留し、減圧下に乾燥して、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピロリジン-3-オン(4.0 g, 2.20 mmol)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 b.
1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピロリジン-3-オン(4.0 g, 2.20 mmol)の1,4-ジオキサン (20 ml)中の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.9 ml, 4.41 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を90°Cにて3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)により精製し、(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピロリジン-3-オン(1.59 g, 6.73 mmol)を生じた。 LCMS方法 C, 1.72 min, MS: ES+ 237.58。
工程 c.
(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピロリジン-3-オン(1.58 g, 6.69 mmol)の氷酢酸(20 ml)中の溶液に、フェニルヒドラジン(0.950 g, 8.03 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を110°Cにて4時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(80 ml)に注いだ。得られた混合物を固形分Na2CO3 で中和し、EtOAc (5 x 150 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中11% EtOAc)により精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(1-フェニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾール-4(1H)-イル)エタン-1-オン(0.63 g, 2.24 mmol)を生じた。 LCMS方法 C, 2.21 min, MS: ES+ 282.51。
工程 d.
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-フェニル-5,6-ジヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾール-4(1H)-イル)エタン-1-オン(0.050 g, 0.17 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、NaOH (0.021 g, 0.53 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下に濃縮し、1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾール (0.033 g, 0.17 mmol)を生成した。 LCMS方法 C, 1.51 min, MS: ES+ 186.19。
工程e〜g.
題記化合物を上記中間体から、例1に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 J, 3.55 min, MS: ES+ 308.26; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 - 7.70 (m, 2 H ), 7.60 (s, 1 H ), 7.49 - 7.54 (m, 2 H ), 7.30 - 7.35 (m, 1 H ), 4.71 - 4.72 (m, 1 H), 4.61 - 4.64 (m, 1 H), 4.45 - 4.58 (m, 1 H), 3.38 - 3.60 (m, 4 H), 2.25 - 2.29 (m, 1 H), 1.81 - 1.96 (m, 3 H)。
例 143 (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-5-エチルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
2-シアノ-6-ブロモピリジン(CAS 番号 122918-25-6) (2.0 g, 10.93 mmol)のTHF (250 ml)中の撹拌されている溶液に、滴下して、プロピルマグネシウムブロミド溶液(THF中27%) (4.0 g, 27.3 mmol)を-20°Cにて30分間添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(100 ml)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、1-(6-ブロモピリジン-2-イル)ブタン-1-オン(1.1 g, 4.846 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.21 min, MS: ES+ 228.3, 230.3。
工程 b.
1-(6-ブロモピリジン-2-イル)ブタン-1-オン(0.9 g, 3.96 mmol)のTHF (15 ml)中の撹拌されている溶液に、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド(CAS 番号 4207-56-1) (1.6 g, 4.36 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を60°Cに2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(120 ml)でクエンチし、EtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-ブロモ-1-(6-ブロモピリジン-2-イル)ブタン-1-オン(1.0 g, 3.26 mmol)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS方法 C, 2.74 min, MS: ES+ 308.0, 310.0。
工程c〜g.
題記化合物を上記中間体から、例110に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 4.80 min, MS: ES+ 367.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 - 8.37 (dd, J=0.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 8.14 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.95 - 7.98 (dd, J=0.8 Hz, 7.6Hz, 1 H), 5.13 - 5.15 (dd, J=4.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.53 - 3.57 (m, 2 H), 3.26 - 3.36 (m, 1 H), 2.33 - 2.40 (m, 2 H), 2.04 - 2.05 (m, 1 H), 1.92 - 1.96 (m, 1 H), 1.82 - 1.86 (m, 1 H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
例 144 (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-5-メチルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
題記化合物を例143に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 4.58 min, MS: ES+ 353.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFAの液滴) δ ppm 8.35 - 8.37 (dd, J= 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 8.14 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.95 - 7.97 (dd, J= 0.8 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 5.13 - 5.16 (dd, J=4.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 3.711 (s, 3 H), 3.53 - 3.59 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.33 - 2.47 (m, 1 H), 2.03 - 2.08 (m, 1 H), 1.91 - 1.97 (m, 1 H), 1.78 - 1.85 (m, 1 H)。
例 145 (S)-1-シアノ-N-(4-(3-(メトキシメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
メチル3-アセチルベンゾエート(CAS 番号 21860-07-1) (0.7 g, 3.93 mmol)のクロロホルム(15 ml)中の撹拌されている溶液に、臭素(0.69 g, 4.32 mmol)を滴下して、そして酢酸中33% HBr (5滴)を0°Cにて添加した。得られた反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 (50 ml) 溶液で注意深くクエンチし、そしてEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル3-(2-ブロモアセチル)ベンゾエート(0.988 g, 3.84 mmol)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程 b.
3-(2-ブロモアセチル)ベンゾエート (0.95 g, 3.695 mmol)のEtOH (10 ml)中の撹拌されている溶液に、N-メチルチオウレア(0.366 g, 4.065 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、過剰の溶媒を留去し、そして得られた残留物を水(50 ml)に溶解させた。反応混合物をEtOAc (100 ml)、そしてDCM中 10% MeOH (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中27% EtOAc)により精製し、メチル3-(2-(メチルアミノ)チアゾール-4-イル)ベンゾエート(0.65 g, 2.01 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.82 min, MS: ES+ 249.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 8.09 - 8.11 (m, 1 H), 7.85 - 7.87 (m, 1 H), 7.68 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
工程 c.
メチル3-(2-(メチルアミノ)チアゾール-4-イル)ベンゾエート(0.4 g, 1.61 mmol)のTHF (5 ml)中の撹拌されている溶液に、TEA (0.489 g, 4.833 mmol)及びDMAP (0.019 g, 0.161 mmol)を室温にて添加した。BOC無水物(0.702 g, 3.22 mmol)をゆっくりと反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、EtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中6% EtOAc)により精製し、メチル3-(2-((tert-ブトキシカルボニル) (メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ベンゾエート(0.53 g, 1.521 mmol)を生じさせた。LCMS方法 C, 2.84 min, MS: ES+ 349.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.18 - 8.21 (m, 1 H), 7.90 - 7.92 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 1.56 (s, 9 H)。
工程 d.
メチル3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ベンゾエート(0.5 g, 1.435 mmol)のTHF (10 ml)中の撹拌されている溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(THF中1M) (1.58 ml, 1.58 mmol)を滴下して-78°Cにて添加した。得られた反応混合物を-40°Cで2時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和Na2SO4 溶液(10 ml)で-30°Cにてクエンチし、水(50 ml)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ベンゾエート(0.44 g, 1.37 mmol)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS方法 C, 2.35 min, MS: ES+ 321.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.25 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 1.55 (s, 9 H)。
工程 e.
メチル3-(2-((tert-ブトキシカルボニル) (メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)ベンゾエート(0.4 g, 1.25 mmol)のDCM (5 ml)中の撹拌されている溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(CAS 番号 420-37-1) (0.203 g, 1.37 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて18時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(10 ml)で塩基性化し、水(20 ml)で希釈し、そしてDCM中10% MeOH (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中27% EtOAc)により精製し、4-(3-(メトキシメチル)フェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン(0.18 g, 0.767 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 1.589 min, MS: ES+ 235.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.57 (q, J=4.4 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.87 (4.4 Hz, 3 H)。
工程 f〜h.
題記化合物を上記中間体から、例1に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS方法 H, 4.61 min, MS: ES+ 357.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.13 - 5.17 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 1.88 - 1.90 (m, 1 H)。
例 146 (S)-1-シアノ-N-(5-シアノ-4-フェニルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
2-アミノ-5-シアノ-4-フェニルチアゾール (CAS 番号 704870-71-3) (0.3 g, 1.49 mmol)及びBOC-L-プロリン (0.64 g, 2.98 mmol)のピリジン (3 ml)中の撹拌されている溶液に、POCl3 (0.3 ml, 2.98 mmol)を0°Cにて添加した。反応物を0°Cにて1時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)に注ぎ、EtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-((5-シアノ-4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.39 g, 0.98 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.35 min, MS: ES+ 399.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.35 (s, 1 H), 8.00 - 8.01 (m, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, 3 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 3.43 - 3.49 (m, 1 H), 3.36 - 3.38 (m, 1 H), 2.20 - 2.33 (m, 1 H), 1.80 - 1.98 (m, 3 H), 1.20 (s, 9 H)。
工程 b.
tert-ブチル (S)-2-((5-シアノ-4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.3 g, 0.753 mmol)のDMF (6 ml)中の撹拌されている溶液に、Cs2CO3 (0.27 g, 0.83 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌した。ヨウ化メチル (0.12 g, 0.83 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を110°Cにて30分間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-2-((5-シアノ-4-フェニルチアゾール-2-イル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.26 g, 0.63 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.47 min, MS: ES+ 413.47; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06- 8.09 (m, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 3 H), 4.97 - 5.04 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.38 - 3.85 (m, 2 H), 2.30 - 2.38 (m, 1 H), 1.98 - 2.04 (m, 1 H), 1.87 - 1.91 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H)。
工程c, d.
題記化合物を上記中間体から、例1に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成しした。LCMS方法 H, 4.69 min, MS: ES+ 337.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 - 8.09 (dd, J=1.6 Hz, 8.4 Hz, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 3 H), 5.20 - 5.23 (dd, J=3.6 Hz, 8.8 Hz, 1 H ), 3.78 (s, 3 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 1.92 - 1.98 (m, 1 H), 1.80 - 1.84 (m, 1 H)。
例 147 (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
2-アセチル-6-ブロモピリジン (CAS 番号 49669-13-8) (2.0 g, 10.0 mmol)及びシクロプロピルボロン酸(1.3 g, 15.0 mmol)のTHF (40 ml)中の撹拌されている溶液に、三塩基性リン酸カリウム(5.3 g, 25.0 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を窒素を用いて15分間脱気した。(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II) ジクロリド(0.73 g, 0.1 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(150 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、1-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)エタン-1-オン(1.2 g, 7.44 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.08 min, MS: ES+ 163.37; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 0.96 - 1.05 (m, 4 H)。
工程b〜f.
題記化合物を上記中間体から、例77、工程c〜gに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。 LCMS方法 H, 5.07 min, MS: ES+ 353.97; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.78 - 7.80 (m, 1 H), 7.73 - 7.75 (m, 1 H), 7.22 (d, J=6.8 Hz,1 H), 5.12 - 5.16 (dd, J=4.0 Hz. 8.8 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 2.33 - 2.45 (m, 1 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 1.77 - 1.99 (m, 2 H), 0.95 - 1.01 (m, 4 H).
例 148 (S)-1-シアノ-N-(4-(3-シアノフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
工程 a.
1-ブロモ-3-ヨードベンゼン(CAS 番号 591-18-4) (3.0 g, 10.6 mmol)の乾燥THF (60 ml)中の撹拌されている溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M) (6.62 ml, 10.6 mmol)を滴下して-78°Cにて添加した。反応混合物を-78°Cにて30分間撹拌した。エチルクロロフルオロアセテート(CAS 番号 401-56-9) (2.53 g, 18.0 mmol)を滴下して反応混合物に-78°Cにて添加した。反応混合物を-78°Cにて0.5時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NH4Cl 溶液(100 ml)でクエンチし、そしてEtOAc (10 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、1-(3-ブロモフェニル)-2-クロロ-2-フルオロエタン-1-オン (2.01 g, 8.01 mmol)を生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.73 - 6.85 (d, JHF =50.8 Hz, 1 H)。
工程 b.
1-(3-ブロモフェニル)-2-クロロ-2-フルオロエタン-1-オン(1.0 g, 3.98 mmol)のTHF (20 ml)中の撹拌されている溶液に、N-メチルチオウレア(0.897 g, 9.96 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を90°Cにて5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、同一の方法により同一の規模で調製した1つの他のバッチと合わせた。反応混合物を水(100 ml)で希釈し、そしてEtOAc (5 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中4.8% EtOAc)により精製し、4-(3-ブロモフェニル)-5-フルオロ-N-メチルチアゾール-2-アミン(1.75 g, 6.10 mmol)を生じた。LCMS方法 C, 2.512 min, MS: ES+ 287.1, 289.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.57 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
工程 c〜f.
題記化合物を上記中間体から、例110の工程c〜fに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
本発明の化合物の生物学的活性
略語:
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝塩類溶液
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Tris （トリス） 2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
NP-40 Nonidet P-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
PNS 末梢神経系
BH3 Bcl-2 ホモロジードメイン3
PTEN ホスファターゼ・テンシン・ホモログ
インビトロUCHL1阻害アッセイ
UCHL1の発現及び精製
UCHL1構築物をPCR増幅し、N末端FLAGタグを有するpFLAG-CMV-6aベクター（Sigma-Aldrich）にクローニングした。HEK293T細胞を、TransIT-LT1トランスフェクション試薬（Mirus）を使用して製造者の指示に従ってFLAG-UCHL1でトランスフェクションした。トランスフェクションの40時間後に細胞を採取した。細胞をPBSで1回洗浄し、溶解バッファー（50mMトリス、pH7.5、150mM NaCl、3mM EDTA、0.5％NP40、10％グリセロール、5mMβ-メルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤（complete mini, Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOP mini, Roche））に集めた。溶解物を氷上で30分間インキュベートし、4℃で10分間、1200rpmで遠心分離した。可溶性上清を、低塩バッファー（20mMトリス、pH7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、5mMβ-メルカプトエタノール）で平衡化したFLAGアフィニティー樹脂（EZview Rad ANTI-FLAG M2アフィニティーゲル、Sigma-Aldrich）に添加し、回転させながら4℃で3時間インキュベートした。樹脂を2000rpmで2分間回転させ、上清を除去した。樹脂を低塩バッファーで2回洗浄し、高塩バッファー（20mMトリス、pH7.5、500mM NaCl、0.5mM EDTA、5mMβ-メルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤（complete mini, Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOP mini, Roche））で1回洗浄した。結合したUCHL1を溶出するために、溶出バッファー（10mMトリス、pH7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、10％グリセロール、0.5％NP40、5mMβ-メルカプトエタノール、0.15mg/ml 3X FLAGペプチド（Sigma-Aldrich））を樹脂に添加し、回転させながら4℃で2.5時間インキュベートした。樹脂を4000rpmで30秒間遠心分離し、精製したFLAG-UCHL1を含む上清を除去し、-80℃で保存した。
UCHL1生化学的動態アッセイ
反応は、黒色の384ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で最終反応体積21μlにて二度行った。UCHL1を、反応バッファー（20mMトリス、pH7.5、100mM NaCl、0.05％Tween20、0.5mg/ml BSA、5mM-βメルカプトエタノール）で0、0.01、0.05、0.1、0.5及び1μl/ウェル相当に希釈した。バッファーは、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間及び界面活性剤に関して最適化された。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、120分間2分ごとに読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った：λ励起540nm; λ発光590nm。
UCHL1生化学IC50アッセイ
希釈プレートを、96ウェルポリプロピレンV底プレート（Greiner＃651201）中で50％DMSO中の最終濃度の21倍（最終濃度100μMの場合2100μM）で調製した。典型的な8点希釈シリーズは、最終的に30、10、3、1、0.3、0.03、0.01μMである。反応は、黒色384ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で最終反応体積21μlにて二度行った。1μlの50％DMSO又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。UCHL1を反応バッファー（20mMトリス、pH7.5、100mM NaCl、0.05％Tween20、0.5mg/ml BSA、5mM-βメルカプトエタノール）で0.05μl/ウェル相当に希釈し、10μlの希釈UCHL1を化合物に加えた。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始した。基質の添加直後及び室温での2時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った：λ励起540nm; λ発光590nm。
UCHL1生化学IC50アッセイにおける例示の化合物の活性
範囲:
A<0.1μM;
0.1<B<1μM;
1<C<10μM;
10μM<D<100μM
インビトロUSP30阻害アッセイ
USP30生化学的動態アッセイ。反応は、黒色384ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で最終反応体積21μlにて2回行った。USP30 CD（57-517、＃64-0057-050 Ubiquigent）を、反応バッファー（40mMトリス、pH7.5、0.005％Tween20、0.5mg/ml BSA、5mM-β-メルカプトエタノール）で0、0.005、0.01、0.05、0.1及び0.5μl/ウェル相当に希釈した。バッファーは、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間及び界面活性剤に関して最適化された。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、120分間2分ごとに読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った：λ励起540nm; λ発光590nm。
USP30生化学IC50アッセイ
希釈プレートを、96ウェルポリプロピレンV底プレート（Greiner＃651201）中で50％DMSO中の最終濃度の21倍（最終濃度100μMの場合に2100μM）で調製した。典型的な8点希釈シリーズは、最終的に100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μMである。反応は、黒色384ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で最終反応体積21μlにて二度行った。1μlの50％DMSO又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。USP30を反応バッファー（40mMトリス、pH7.5、0.005％Tween20、0.5mg/ml BSA、5mM-β-メルカプトエタノール）で0.05μl/ウェル相当に希釈し、10μlの希釈USP30を化合物に添加した。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始した。基質の添加直後及び室温での2時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った：λ励起540nm; λ発光590nm。
USP30生化学IC50アッセイにおける例示の化合物の活性
範囲:
A<0.1μM;
0.1<B<1μM;
1<C<10μM;
10μM<D<100μM

Claims (36)

  1. 式(I)
    （上式中、
    R1、R2 及びR7 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表し、
    R3、R4、R5 及びR6 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表し、
    R8 は場合により置換されていてよいC1-C3 アルキルを表し、又は、R9 とともに、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでよく、
    R9 は場合により置換されていてよい3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリールを表し、又は、R9 はR8とともに、場合により置換されていてよい5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでよい）
    で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. R9 が3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリール環を形成する場合に、又は、R8 及びR9 が一緒になって5〜10員単環式もしくは二環式複素環もしくはヘテロアリール環を形成する場合に、該環はQを介して環に結合しているR14 により置換されており、ここで、R14 は場合により置換されていてよい3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリールを表し、そしてQ は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-NR11CONR12-、-CO-、-C(O)O-、-SO-、-SO2-、-SO2NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR12-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)OR13-、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレンオキシ又は場合により置換されていてよい-C2-C6 アルキレン基から選ばれ、
    R11 及びR12 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表し、そして、
    R13 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレン基を表す、請求項１記載の化合物。
  3. R9 は3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリール環を表し、又は、R8 及びR9 は一緒になって、5〜10員単環式もしくは二環式複素環もしくはヘテロアリール環を形成し、該環は1個以上の追加のR14 置換基によりさらに置換されており、該置換基は各々Qを介して環に結合されており、そしてR14 及びQは各々の場合に同一であるか又は異なる、請求項２記載の化合物。
  4. R9 が3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリール環を表し、又は、R8 及びR9 が一緒になって、5〜10員単環式もしくは二環式複素環もしくはヘテロアリール環を形成する場合に、該環は1個以上のR10 置換基により置換されており、各R10 は独立して、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR11a、-SR11a、-NO2、-NR11aR12a、-CONR11aR12a、-NR11aCOR12a、-NR11aCONR12aR13a、-COR11a、-C(O)OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11aR12a、-NR11aSO2R12a、-NR11aSO2NR12aR13a、-NR11aC(O)OR12a、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルコキシ、もしくは、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルケニル基から選ばれ、
    R11a、R12a 及びR13a は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C2-C6 アルケニル、C1-C6 アルキレン、C1-C6 アルキレンオキシ及びC2-C6 アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5により場合により置換されていてよい、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. R1、R2、R5、R6 及びR7 は各々水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. R3 及びR4 は独立して、水素原子、ハロゲン原子、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ、又は、場合により置換されていてよい6員アリールを表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. R8 及びR9 は一緒になって、場合により置換されていてよい9もしくは10員二環式ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでよい、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. R8 及びR9 は一緒になって、イソインドリニル、インドリニル、ベンゾモルホリニル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロピロロピラゾリルから選ばれる環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  10. R9 は場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル環、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリール環を表し、そして
    R8 は場合により置換されていてよいC1-C3 アルキルを表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  11. R9 はチアゾリル、ベンゾチアゾリル又はイソオキサゾリルから選ばれ、好ましくはチアゾリルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  12. R9 は１個以上のR10 置換基により置換されており、該置換基はメチル、エチル、シアノ及びフッ素から選ばれる、請求項４〜７又は１０もしくは１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. R14 は場合により置換されていてよい5もしくは6員ヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい3〜5員シクロアルキルを表す、請求項２〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. R14 はフェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン、ピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾジオキソリル、トリアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル及びキノリニルから選ばれる、請求項２〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. Qは共有結合、酸素原子、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレン又は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレンオキシから選ばれる、請求項２〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. R10 はハロゲン原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、-NR11aR12a 又は-CONR11aR12aから選ばれ、ここで、R11a 及びR12a は請求項４に規定されるとおりである、請求項４〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. 式(IIIa)
    （上式中、
    各nは独立して、0、1、2又は3であり、nが2又は3である場合に、各R10 は同一であっても又は異なっていてもよく、
    n' は0、1又は2であり、n' が2である場合に、各R14 及び各Qは同一であっても又は異なっていてもよく、
    環Aは6員アリール環であり、１又は２個の窒素環原子を場合により含んでいてよく、そして
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R14、Q及びnは請求項１〜１６のいずれか１項において規定されるとおりである）
    で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  18. 式(III)
    （上式中、
    R1、R2 及びR7 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表し、
    R3、R4、R5 及びR6 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表し、
    各R10 は独立して、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR11a、-SR11a、-NO2、-NR11aR12a、-CONR11aR12a、-NR11aCOR12a、-NR11aCONR12aR13a、-COR11a、-C(O)OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11aR12a、-NR11aSO2R12a、-NR11aSO2NR12aR13a、-NR11aC(O)OR12a、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルコキシ、もしくは、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルケニル基から選ばれ、
    nは0、1、2又は3であり、nが2又は3である場合に、各R10 は同一であっても又は異なっていてもよく、
    Qは共有結合、酸素原子、硫黄原子、-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-NR11CONR12-、-CO-、-C(O)O-、-SO-、-SO2-、-SO2NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR12-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)OR13-、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレンオキシ、もしくは、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルキレン基から選ばれ、
    R11 及びR12 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表し、そして、R13 は場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレン基を表し、
    R14 は、場合により置換されていてよい3〜10員単環式もしくは二環式シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールもしくはアリールを表す）
    で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  19. R1、R2及びR7 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキルを表す、請求項１７又は１８記載の化合物。
  20. R3、R4、R5 及びR6 は独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル、もしくは、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシから選ばれる、請求項１７〜１９のいずれか１項記載の化合物。
  21. R10 はハロゲン原子、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、例えば、C1-C3 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、例えば、C1-C3 アルコキシ、-NR11aR12a又は-CONR11aR12aから選ばれ、ここで、R11a 及びR12a は請求項１７に規定されるとおりである、請求項１７〜２０のいずれか１項記載の化合物。
  22. Qは共有結合、酸素原子、場合により置換されていてよいC1-C4 アルキレン、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキレンオキシを表す、請求項１７〜２１のいずれか１項記載の化合物。
  23. R14 は場合により置換されていてよい5もしくは6員ヘテロアリールもしくはアリールを表す、請求項１７〜２２のいずれか１項記載の化合物。
  24. 式(IV)
    （上式中、
    R1、R2、R5、R6 及びR7 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキルを表し、
    R3 及びR4 は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ、-CONH2、-CONHMe 又は、-CONHEtを表し、
    n は0、1又は2であり、もしnが2であるならば、各R10 は同一であっても又は異なっていてもよく、
    各R10 は独立して、ハロゲン原子、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシを表し、
    R14 は場合により置換されていてよい5もしくは6員ヘテロアリール、アリールもしくはヘテロサイクリルを表す）
    で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  25. R14 は１個以上の置換基により置換されており、該置換基は各々独立して、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR15、-SR15、-NO2、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15CONR16R17、-COR15、-C(O)OR15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、-NR15SO2NR16R17、-NR15C(O)OR16、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルコキシ、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレンオキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルキレン、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールから選ばれ、ここで、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキレン、-C1-C6 アルキレンオキシ又は-C2-C6 アルキレン基は場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールに結合されており、
    R15、R16 及びR17 は各々独立して、水素原子、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい3〜10員シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、又は、場合により置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールもしくはアリールを表す、請求項２〜２４のいずれか１項記載の化合物。
  26. R14 は１個以上の置換基により置換されており、該置換基は各々独立して、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、-OR15、-SR15、-NO2、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15CONR16R17、-COR15、-C(O)OR15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、-NR15SO2NR16R17、-NR15C(O)OR16、又は、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい-C1-C6 アルコキシ、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルキレン、もしくは、場合により置換されていてよい-C2-C6 アルケニレン基から選ばれ、
    R15、R16 及びR17 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表す、請求項２５記載の化合物。
  27. R14 は１個以上の置換基により置換されており、該置換基は各々独立して、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ及びシアノから選ばれる、請求項２６記載の化合物。
  28. R14 は１個以上の置換基により置換されており、該置換基はフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、シクロプロピル、CF3、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエトキシ、プロポキシ、OCF3、C(O)NHMe、NHC(O)Me、NMeC(O)Me、NMeS(O)2Me、 S(O)2Me、NH2、NHMe及びN(Me)2から選ばれる、請求項２７記載の化合物。
  29. 式(II)
    （上式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及びR9 は請求項１〜２９のいずれか１項に規定されるとおりである）
    の立体化学を有する、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
  30. (S)-2-(4-エトキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-イソプロポキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-フェノキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-フェノキシインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-1-シアノ-N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-2-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(3-メトキシフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(4-メトキシフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(2,6-ジメチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(2-メトキシフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    3-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)-N-メチルベンズアミド、
    (S)-2-(4-シクロプロピルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (2S,4S)-4-メトキシ-2-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (2S,4R)-4-メトキシ-2-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(4-シアノフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(3-シアノフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(2-シアノフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-4,4-ジフルオロ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (2S,4S)-4-フルオロ-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-4,4-ジフルオロ-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-フェニルイソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-フェニルイソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(ピリジン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(ピリダジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(ピリミジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(ピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (2S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(4-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-イソプロピルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(5-ベンジルチアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(4-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(3-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (2S,4S)-1-シアノ-N-メチル-4-フェニル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(3-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(3-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(4-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(4-(3-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    エチル4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
    (2S,4S)-1-シアノ-4-メトキシ-N-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-2-(4-(3-メチルイソオキサゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(2-アミノピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(2-シアノピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(4-シアノピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-3-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-メチルピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    1-(シアノ-L-プロリル)-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド、
    1-(シアノ-L-プロリル)-N-エチル-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド、
    1-(シアノ-L-プロリル)-4-(3-エチルフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
    1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(キノリン-6-イル)インドリン-6-カルボキサミド、
    1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)インドリン-6-カルボキサミド、
    (S)-2-(6-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-フェニル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(4-シアノフェニル)-6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(3-シアノフェニル)-6-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (2S,4S)-4-フルオロ-2-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    N-(4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、
    (S)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-6-カルボキサミド、
    1-(シアノ-L-プロリル)-4-(3-シアノフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
    1-(シアノ-L-プロリル)-4-(4-シアノフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
    4-(4-クロロフェニル)-1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
    1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチル-4-(m-トリル)インドリン-6-カルボキサミド、
    4-(2-クロロフェニル)-1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
    1-(シアノ-L-プロリル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
    4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル)-1-(シアノ-L-プロリル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド、
    (S)-N-(5-(3-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(5-(3-シアノフェニル)イソオキサゾール-3-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(5-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-N-(4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-エチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(5-シアノピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-2-(1-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピラゾール-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(3-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(4-シアノフェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(3-シアノフェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    4-(1-(シアノ-L-プロリル)インドリン-4-イル)ニコチノニトリル、
    (S)-2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(6-アミノピリジン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(6-アミノピラジン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(2-アミノピリミジン-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(4-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(3-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(3-エチルフェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-2-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(2-シアノフェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(3-ニトロフェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-2-(5-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)イソインドリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(3-(N-メチルアセトアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-3-メトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-イソプロポキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-エトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-5-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノ-3-エトキシピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-5-エチルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シアノピリジン-2-イル)-5-メチルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(3-(メトキシメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(5-シアノ-4-フェニルチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    (S)-1-シアノ-N-(4-(3-シアノフェニル)-5-フルオロチアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    からなる群より選ばれる、請求項１において規定される式（I)の化合物又はその医薬上許容される塩。
  31. 式(VII)のアミンを臭化シアンと反応させることを含む、請求項１記載の化合物の調製方法：
    （上式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及びR9 は請求項１に規定されるとおりである）。
  32. 治療における使用のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
  33. 癌の治療における使用のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
  34. 神経変性障害、炎症、ウイルス性もしくは細菌性感染症又は代謝障害の治療における使用のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
  35. ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療における使用のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
  36. １種以上の医薬上許容される賦形剤とともに、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
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