JP6959248B2 - 癌治療用の4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル誘導体 - Google Patents
癌治療用の4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6959248B2 JP6959248B2 JP2018548677A JP2018548677A JP6959248B2 JP 6959248 B2 JP6959248 B2 JP 6959248B2 JP 2018548677 A JP2018548677 A JP 2018548677A JP 2018548677 A JP2018548677 A JP 2018548677A JP 6959248 B2 JP6959248 B2 JP 6959248B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrazole
- dihydropyrrolo
- carbonitrile
- phenyl
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*=C(C(CC(CC#*)=CC1)=C1C#C)c1ccccc1 Chemical compound C*=C(C(CC(CC#*)=CC1)=C1C#C)c1ccccc1 0.000 description 2
- LSJQPKWHVTVZFZ-HYODTYGESA-N CC(C1)C=CC(F)=C1/C(/NC)=C(\CN(C1)C#N)/C1=N Chemical compound CC(C1)C=CC(F)=C1/C(/NC)=C(\CN(C1)C#N)/C1=N LSJQPKWHVTVZFZ-HYODTYGESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本明細書における先行技術文献のリスト又は議論は、必ずしも、その文書が最先端技術の一部であることを又は一般的な知識であることを認めるものではない。
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたC1〜C6アルキルを表すか、又はR1aとR1bは一緒に、場合により置換されたC3〜C6シクロアルキル環を形成するか、又はR1cとR1dは一緒に、場合により置換されC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
Aは、5員の窒素含有芳香環であり、これは、任意のリンカーを介して結合した、少なくとも1つの場合により置換された5〜10員の単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環で置換されている。
mは0又は1を表し;
nは0、1、又は2を表し;
Q1は、共有結合、又は酸素原子、硫黄原子、−OR4−、−SO−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−C(O)NR2C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR2−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR2C(O)−C0〜C3アルキレン、−NR2C(O)NR3−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR3−、−NR2C(O)O−、−NR2C(O)OR4−、場合により置換された−C1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンから選択されるリンカーを表し;
Bは、場合により置換された5〜10員の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環を表し;
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R4は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンを表し;
Q2の各存在は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−SR5、−NR5R6、−CONR5R6、−C0〜C3アルキレン−NR5COR6−、−NR5CONR6R6a、−COR5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR5R6、−NR5SO2R6、−NR5SO2NR6R6a、−NR5C(O)OR6、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR7−、−SO−、−SO2−、−CO−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−C(O)NR5−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR5−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR5C(O)−C0〜C3アルキレン、−NR5CONR6−、−SO2NR5−、−NR5SO2−、−NR5SO2NR6−、−NR5C(O)O−、−NR5C(O)OR7−、場合により場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレン表し;
Dの各存在は、独立して、場合により置換された3〜10員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環を表し;
R5、R6、及びR6aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R7は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンを表す。
以下の定義及び説明は、本明細書及び請求項の両方を含む全文書を通じて使用される用語に関するものである。本明細書に記載された化合物(例えば式Iの化合物)への参照は、その下位グループの実施態様を含む式I及びIIへの参照を含む。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の同位体置換を含んでよく、特定の元素への言及は、その範囲内の元素の全ての同位体を含む。例えば水素への言及は、その範囲内で1H、2H(D)、及び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内で、それぞれ12C、13C、及び14C、及び16O、及び18Oを含む。同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、及び35Sを含む。
式(I)の化合物は、結晶又は非晶質形態で存在することができ、結晶形態の一部は多形として存在することができ、これは本発明の範囲に含まれる。式(I)の化合物の多形形態は、特に限定されるものではないが、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、X線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を使用して、特性決定し識別することができる。
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたC1〜C6アルキルを表すか、又はR1aとR1bは一緒に、場合により置換されたC3〜C6シクロアルキル環を形成するか、又はR1cとR1dは一緒に、場合により置換されC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
Aは、5員の窒素含有芳香環であり、任意のリンカーを介して結合した少なくとも1つの場合により置換された5〜10員の単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環で置換されている。
mは0又は1を表し;
nは0、1、又は2を表し;
Q1は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR4−、−SO−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−C(O)NR2−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR2−C0〜C3アルキレン−、−C0〜C3アルキレン−NR2C(O)−C0〜C3アルキレン、−NR2C(O)NR3−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR3−、−NR2C(O)O−、−NR2C(O)OR4−、場合により置換された−C1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンを表し;
Bは、場合により置換された5〜10員の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環を表し;
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R4は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンを表し;
Q2の各存在は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−SR5、−NR5R6、−CONR5R6、−C0〜C3アルキレン−NR5COR6−、−NR5CONR6R6a、−COR5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR5R6、−NR5SO2R6、−NR5SO2NR6R6a、−NR5C(O)OR6、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C1〜C6アルコキシ、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR7−、−SO−、−SO2−、−CO−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−C(O)NR5−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR5−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR5C(O)−C0〜C3アルキレン、−NR5CONR6−、−SO2NR5−、−NR5SO2−、−NR5SO2NR6−、−NR5C(O)O−、−NR5C(O)OR7−、場合により場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレン表し;
Dの各存在は、独立して、場合により置換された3〜10員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環を表し;
R5、R6、及びR6aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R7は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンを表す。
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたC1〜C6アルキルを表すか、又はR1a及びR1bは一緒に、場合により置換されたC3〜C6シクロアルキル環を形成するか、又はR1c及びR1dは一緒に、場合により置換されたC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
pは0又は1であり;
qは0又は1であり;
ここで、p及びqの両方が0であることはなく、p及びqの一方のみが1であり;
R8は、水素、−Q1−B、又は−Q2−(D)mを表し;
R9は、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R10は、水素、−Q1−B、又は−Q2−(D)mを表し;
ここで、R8又はR10の一方は−Q1−Bを表し;
Q1は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR4、−SO−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−C(O)NR2−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR2−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR2C(O)−C0〜C3アルキレン、−NR2C(O)NR3−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR3−、−NR2C(O)O−、−NR2C(O)OR4、場合により置換された−C1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンを表し;
Bは、場合により置換された5〜10員の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環を表し;
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R4は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンを表し;
Q2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−SR5、−NR5R6、−CONR5R6、−C0〜C3アルキレン−NR5COR6−、−NR5CONR6R6a、−COR5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR5R6、−NR5SO2R6、−NR5SO2NR6R6a、−NR5C(O)OR6、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C1〜C6アルコキシ、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR7−、−SO−、−SO2−、−CO−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−C(O)NR5−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR5−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR5C(O)−C0〜C3アルキレン、−NR5C(O)NR6−、−SO2NR5−、NR5SO2−、−NR5SO2NR6−、−NR5C(O)O−、−NR5C(O)OR7−、場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンを表し;
Dの各存在は、独立して、場合により置換された3〜10員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環を表し;
R5、R6、及びR6aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R7は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンを表す。
pは0又は1であり;
qは0又は1であり;
ここで、p及びqの両方が0であることはなく、p及びqの一方のみが1であってもよく;
R8は水素、−Q1−B、又は−Q2−(D)mを表し;
R9は、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R10は、水素、−Q1−B、又は−Q2−(D)mを表し;
ここで、R8又はR10の一方は−Q1−Bを表し;
Q1は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR4、−SO−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−C(O)NR2−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR2−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR2C(O)−C0〜C3アルキレン、−NR2C(O)−NR3−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR3−、−NR2C(O)O−、−NR2C(O)OR4−、場合により置換された−C1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンを表し;
Bは、場合により置換された5〜10員の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環を表し;
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R4は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンを表し;
Q2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−SR5、−NR5R6、−CONR5R6、−C0〜C3アルキレン−NR5COR6−、−NR5CONR6R6a、−COR5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR5R6、−NR5SO2R6、−NR5SO2NR6R6a、−NR5C(O)OR6、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C1〜C6アルコキシ、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR7−、−SO−、−SO2−、−CO−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−C(O)NR5−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR5−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR5C(O)−C0〜C3アルキレン、−NR5CONR6−、−SO2NR5−、NR5SO2−、−NR5SO2NR6−、−NR5C(O)O−、−NR5C(O)OR7−、場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンを表し;
Dの各存在は、独立して、場合により置換された3〜10員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環を表し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;
R7は場合により置換されたC1〜C6アルキレンを表す。
R14、R15、及びR15aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;そして
R16は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。
1−(4−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(4−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(2−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
4−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミド;
1−(キノリン−3−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(3−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−メチル−1−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
N−ベンジル−3−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミド;
3−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
4−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
4−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)−N−メチルベンズアミド;
4−(5−シアノ−3−メチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミド;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
5−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)−2−メトキシ−N−メチルベンズアミド;
1−(1H−インダゾール−3−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−メチル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−イソプロピル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−ベンジル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−ベンジル−3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
5−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(イソキノリン−3−イルアミノ)−2−メチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
3−(イソキノリン−3−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
4−(5−シアノ−3−(ピリジン−2−イルアミノ)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミド;
N−((5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−((5−シアノ−1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)−4−メチルベンズアミド;
N−((5−シアノ−1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)アセトアミド;
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(3−シアノフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(4−フェノキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
5−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N−メチルピコリンアミド;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
N−ベンジル−4−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ベンズアミド。
3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
3−(3−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(4−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
3−(5−エチル−2−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
6−クロロ−N−((5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
3−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
N−(3−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;及び
N−ベンジル−4−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンズアミド。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、又は粘膜経路投与用に設計することができ、組成物の選択又は具体的な形態は投与経路に依存する。従って経口投与のために組成物は、例えば、錠剤、トローチ、糖衣錠、フィルム、粉末、エリキシル、シロップ、分散液を含む液体調製物、懸濁液、エマルジョン、溶液、噴霧剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってもよい。粘膜への投与のために組成物は、噴霧剤、吸入剤、分散液、懸濁液、エマルジョン、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐薬などの形態であってもよい。非経口投与のために、組成物は、溶液、分散液、エマルジョン、又はリポソーム組成物を含む懸濁液などの液体調製物の形態である。
本発明の化合物は、種々の合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載され以下のスキームでより詳しく例示される一般的な合成方法に従って合成することができる。スキームは例示でり、本発明は、示される化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される種々の出発物質の調製は、当業者の技術の範囲内である。当業者であれば、適切な場合には、スキーム内の個々の変換を異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体や標的化合物が調製される一般的合成法を記載する。追加の代表的な化合物、及びその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体及びその鏡像異性体は、一般的なスキームで調製された中間体、及び当業者に公知の他の物質、化合物、及び試薬を使用して合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体、及び鏡像異性体は、本発明の範囲に包含されることが意図される。
AcOH 酢酸
Ar アリール
BEH エチレン架橋ハイブリッド
Boc tert−ブトキシカルボニル
br ブロード(NMRシグナル)
d 二重項(NMRシグナル)
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMA−DMA N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMF−DMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレー
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
h 時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
m 多重項(NMRシグナル)
M モル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
ml ミリリットル
mm ミリメートル
mmol ミリモル
μm マイクロメートル
μM マイクロモル
NCS N−クロロスクシンイミド
PE 石油エーテル
Ruphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジイソプロポキシビフェニル
rt 室温
RT 保持時間
s 一重項(NMRシグナル)
t 三重項(NMRシグナル)
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
MeOH(10ml)中の4−ブロモ−1H−イミダゾール(CAS番号2302−25−2、Combi blocksから入手可能)(5.0g、34.01mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(10.36g、85.03mmol)、NaOH(2.04g、51.0mmol)、及び塩化銅(II)(0.55g、4.08mmol)を室温で加えた。反応混合液を酸素でパージした。得られた反応混合液を、連続的にゆっくり酸素をパージしながら65℃で3時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水(30ml)に注ぎ、EtOAc(6×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0.5%MeOH)により精製して、4−ブロモ−1−フェニル−1H−イミダゾール(2.0g、9.049mmol)を得た。LCMS:方法1、1.898分、MS:ES+ 223.1。
1,4−ジオキサン(5ml)中の4−ブロモ−1−フェニル−1H−イミダゾール(2.0g、9.010mmol)の溶液に、ヒドラジノジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.84g、8.144mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.16g、1.809mmol)、K3PO4(7.67g、36.198mmol)、及びCuI(0.34g、1.809mmol)を室温で加えた。得られた反応混合液を100℃で3時間加熱した。得られた反応混合液を水(20ml)に注ぎ、EtOAc(4×20ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.0g、2.67mmol)を得た。LCMS:方法1、2.238分、MS:ES+ 375.0。
1−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.15g、3.073mmol)を、1,4−ジオキサン(5ml)中の4M HCl中で室温で30分間攪拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、4−ヒドラジニル−1−フェニル−1H−イミダゾールHCl塩(1.15g、定量的)を得た。LCMS:方法1、1.507分、MS:ES+ 175.19。
MeOH(30ml)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール(CAS番号2075−46−9、Combi Blocksから入手可能)(4.000g、35.4mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(7.700g、63.7mmol)を加えた。TEA(1.43g、14.16mmol)を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を酸素を用いて室温で15分間パージした。Cu2O(0.500g、3.506mmol)を反応混合液に加えた。酸素を連続的にパージしながら、反応混合液を65℃で34時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、DCM:MeOH(1:1,2×100ml)で洗浄した。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(100%DCM)により精製して、4−ニトロ−1−フェニル−1H−ピラゾール(3.400g、17.89mmol)を得た。LCMS:方法1、2.071分。質量イオンは観察されなかった。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
EtOH:水(1:1,10ml)中の4−ニトロ−1−フェニル−1H−ピラゾール(0.600g、3.174mmol)の溶液に、Fe粉末(0.495g、9.52mmol)を加えた。AcOH(0.942g、15.7mmol)を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を80℃で2時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、MeOH(2×10ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、1−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミン(0.500g、3.144mmol)を得た。LCMS:方法1、1.341分、MS:ES+ 160.14。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
濃HCl(5ml)中の1−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミン(0.500g、3.144mmol)の溶液に、水(2ml)中のNaNO2(0.260g、3.768mmol)の溶液を0℃で加えた.得られた反応混合液を0℃で1時間撹拌した。濃HCl(5ml)中のSnCl2・2H2O(1.780g、9.418mmol)の溶液を0℃で上記反応混合液に加えた。得られた反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して集め、真空下で乾燥して、4−ヒドラジニル−1−フェニル−1H−ピラゾール(1.000g、定量的)を得た。LCMS:方法1、1.339分、MS:ES+ 175.19。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
EtOH(30ml)中の4−ブロモ−3−フルオロアニリン(CAS番号656−65−5;1.000g、5.292mmol)の溶液に、TEA(2.21ml、15.9mmol)を加え、次に塩酸クロルメチン(CAS番号55−86−7;2.037g、10.58mmol)を室温で加えた。反応混合液を100℃で18時間加熱した。反応混合液を、同じ方法で同じスケールで調製した他の1つのバッチと合わせた。得られた混合液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中90%EtOAc、及びさらにDCM中10%MeOH)により精製して、1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−4−メチルピペラジン(0.680g、2.500mmol)を得た。LCMS:方法1、1.470分、MS:ES+ 273.28,275.28。
トルエン(30ml)中の1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−4−メチルピペラジン(0.680g、2.50mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(0.690g、5.00mmol)及びビスピナコラトジボロン(0.950g、3.75mmol)を室温で加えた。反応混合液を10分間脱気した後、Pd(PPh3)4(0.289g、0.250mmol)を室温で加えた。反応混合液を100℃で8時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、真空下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%n−ヘキサン)で精製して、1−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジン(0.980g、定量的)を得た。LCMS:方法1、1.554分、MS:ES+ 321.53。
1−(4−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル
EtOH(10ml)中の(Z)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体A、0.3g、1.250mmol)及び(4−メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩(CAS番号19501−58−7、Spectrochemから入手可能)(0.66g、3.750mmol)の溶液に、室温でAcOH(0.1ml)を加えた。反応混合液を室温で10分間撹拌し、次に80℃で4時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水(50ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、1−(4−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g、0.634mmol)を得た。LCMS:方法1、2.314分、MS:ES+ 316.33。
1,4−ジオキサン(5ml)中の4M HCl中の1−(4−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.15g、0.474mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(20ml)で共沸蒸留し、高真空下で乾燥して、1−(4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールHCl塩(0.08g、0.318mmol)を得た。LCMS:方法1、1.416分、MS:ES+ 216.23。
THF:MeOH(10ml+1ml)の混合液中の1−(4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールHCl塩(0.075g、0.347mmol)の溶液に、K2CO3(0.14g、1.041mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で10分間撹拌した。臭化シアン(0.074g、0.694mmol)を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和NaHCO3溶液(20ml)に注ぎ、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.025g、0.104mmol)を得た。LCMS:方法3、5.586分、MS:ES+ 241.15;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.54 (m, 3H), 7.054 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。
N−ベンジル−3−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミド
濃HCl(70ml)中の3−アミノ安息香酸メチル(CAS番号4518−10−9、Combi Blocksから入手可能)(8g、52.9mmol)の混合液を0℃に冷却した。水(5ml)中のNaNO2(4.38g、63.4mmol)の溶液を0℃で反応混合液に加え、30分間撹拌した。HCl(30ml)中のSnCl2(30g、158mmol)の混合液を、反応混合液に0℃で加えた。反応混合液を0〜10℃の温度で2時間撹拌した。得られた固体を真空下で濾別し、ジエチルエーテル(2×5ml)で洗浄し、最後に乾燥して、3−ヒドラジニル安息香酸メチル(30g、粗製)を得た。LCMS:方法4、2.806分、MS:ES+ 167.07。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
EtOH(30ml)中の(Z)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体A、6g、25mmol)の溶液に、3−ヒドラジニル安息香酸メチル(4.98g、30mmol)を室温で加えた。氷酢酸(2ml)を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を80℃で16時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(80ml)に注いだ。得られた混合液をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、1−(3−(メトキシカルボニル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(1.7g、4.95mmol)を得た。LCMS:方法1、2.423分、MS:ES+ 344.3。
THF(10ml)中の1−(3−(メトキシカルボニル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.7g、2.04mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(0.17ml、1.02mmol)を加えた。トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、5.10ml、10.20mmol)を0℃で反応混合液に加え、15分間撹拌した。ベンジルアミン(0.27g、2.44mmol)を0℃で反応混合液に加えた。反応混合液を50℃で6時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(80ml)に注ぎ、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中37%EtOAc)により精製して、1−(3−(ベンジルカルバモイル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.15g、0.35mmol)を得た。LCMS:方法1、2.342分、MS:ES+ 419.33。
DCM(5ml)中の1−(3−(ベンジルカルバモイル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.15g、0.35mmol)の溶液に、0℃でTFA(1.5ml)を加えた。反応混合液を室温で4時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、N−ベンジル−3−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミドTFA塩(0.3g、定量的)を得た。LCMS:方法1、1.541分、MS:ES+ 319.23。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
THF(5ml)中のN−ベンジル−3−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミドTFA塩(0.3g、0.69mmol)の溶液に、K2CO3(0.52g、3.77mmol)を0℃で加えた。臭化シアン(0.099g、0.94mmol)を0℃で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を水(20ml)に注ぎ、EtOAc(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中62%EtOAc)により精製して、N−ベンジル−3−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミド(0.042g、0.122mmol)を得た。LCMS:方法4、3.993分、MS:ES+ 343.9;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 4 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2 H)。
1−メチル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル
EtOH(50ml)中の3−シアノ−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS番号175463−32−8、Combi blocksから入手可能)(5.0g、23.81mmol)及びベンジルヒドラジン二塩酸塩(CAS番号20570−96−1、Combi blocksから入手可能)(9.27g、47.62mmol)の溶液を、70℃で1時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却した。(Boc)2O(10.39g、47.62mmol)及びTEA(7.2g、71.43mmol)を、室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和NaHCO3溶液(25ml)に注ぎ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、3−アミノ−1−ベンジル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(3.0g、9.55mmol)を得た。LCMS:方法1、2.126分、MS:ES+ 314.9;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.07 (d, J=3.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
MeCN(10ml)中の3−アミノ−1−ベンジル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、3.182mmol)の溶液に、CuBr2(1.06g、4.774mmol)を室温でアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合液を室温で15分間撹拌した。亜硝酸イソアミル(0.6g、4.774mmol)を、室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法で同じスケールで調製した他の2つのバッチと合わせた。得られた反応混合液を2M HCl(10ml)でクエンチし、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10ml)、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−3−ブロモ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、3.978mmol)を得た。LCMS:方法1、2.760分、MS:ES+ 378.2;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.23 -7.39 (m, 5H), 5.33 (d, J=14.8 Hz, 2H), 4.50 (d, J=24.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)。
1,4−ジオキサン:水(8:2)(20ml)中の1−ベンジル−3−ブロモ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、3.978mmol)及びフェニルボロン酸(0.72g、5.967mmol)の溶液を、窒素を用いて室温で30分間脱気した。反応混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.91g、0.795mmol)及びK2CO3(1.14g、9.94mmol)を室温で加えた。反応混合液を90℃で6時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却した。得られた反応混合液を水(20ml)に注ぎ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、定量的)を得た。LCMS:方法1、2.840分、MS:ES+ 376.40。
EtOH(10ml)中の1−ベンジル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.5g、1.3mmol)の溶液に、室温で20%Pd(OH)2(50%水分)(0.25g)を加えた。ポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.5g)を0℃で反応混合液に加え、反応混合液を室温で24時間撹拌した。得られた反応混合液を同じ方法で同じスケールで調製した2つのバッチと合わせた。反応混合液をセライトパッドで濾過し、EtOH(5ml)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製して、3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(1.10g、3.86mmol)を得た。LCMS:方法1、2.131分、MS:ES+ 286.63。
DMF(5ml)中の3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.5g、1.754mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.14g、3.508mmol)を室温で加えた。ヨウ化メチル(0.33ml、5.26mmol)を、0℃で反応混合液に滴下して加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を水(100ml)で希釈し、EtOAc(2×75ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜11%EtOAc)により精製して、2つの位置異性体生成物である1−メチル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.04g、0.133mmol)を得た。LCMS:方法1、2.355分、MS:ES+ 300.42;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 4.48 - 4.57 (m, 4H), 3.80 (d, J=2.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)、及び2−メチル−3−フェニル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.04g、0.133mmol):LCMS:方法1、2.346分、MS:ES+ 300.42;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 - 7.59 (m, 5H), 4.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J=3.2 Hz, 3H), 1,45 (d, J=6 Hz, 9H)を得た。位置異性化学はNOE分析によって確認した。
DCM(3ml)中の1−メチル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.035g、0.120mmol)の溶液に、TFA(0.35ml)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2ml)で共沸蒸留し、ジエチルエーテル(3ml)で粉砕し、最後に高真空下で乾燥して、1−メチル−3−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールTFA塩(0.03g、0.095mmol)を得た。LCMS:方法1、1.547分、MS:ES+ 200.77。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
THF(3ml)中の1−メチル−3−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールTFA塩(0.03g、0.095mmol)の溶液に、K2CO3(0.03g、0.210mmol)を室温で加えた。臭化シアン(0.01g、0.096mmol)を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合液を水(30ml)に注ぎ、EtOAc(2×25ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、標題化合物(0.021g、0.093mmol)を得た。LCMS:方法4、3.826分、MS:ES+ 225.01;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.69 (S, 2H), 3.79 (3H)。
MeOH(10ml)中の5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(CAS番号181585−93−3、Ark Pharmaから入手可能)(0.200g、1.168mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.020g、10%w/w)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間水素ガスでパージした。得られた反応混合液をセライトハイフローを通して注意深く濾過した。セライト床をMeOH(2×5ml)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をペンタン(2×5ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、5−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.185g、1.312mmol)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法4、1.713分、MS:ES+ 141.88。
濃HCl(2ml)中の5−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.150g、1.063mmol)の溶液に、水(1.5ml)中のNaNO2(0.074g、1.084mmol)の溶液を0℃で加えた。得られた反応混合液を0℃で30分間撹拌した。濃HCl(3.3ml)中のSnCl2(0.403g、2.126mmol)の溶液を、0℃で上記で得られた混合液に加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、EtOH(2×5ml)で共蒸発させて、5−ヒドラジニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.158g、1.012mmol)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法1、0.269分、MS:ES+ 157.0。
EtOH(4ml)中の(Z)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体A、0.200g、0.835mmol)の溶液に、5−ヒドラジニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.156g、1.000mmol)を室温で加えた。ナトリウムtert−ブトキシド(0.170g、2.507mmol)を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を80℃で8時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をn−ペンタン(2ml)で粉砕し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、1−(3−(メトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.110g、0.330mmol)を得た。LCMS:方法1、2.040分、MS:ES+ 334.35。
これらは、実施例11の工程d〜eについて記載された手順と同様の手順を使用して行った.LCMS:方法4、1.82分、MS:ES+ 243.96。
EtOH(85ml)中の3−シアノ−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS番号175463−32−8;8.00g、38.1mmol)の溶液に、NH2NH2・2HCl(4.40g、41.9mmol)を室温で加えた。反応混合液を80℃で30分間加熱した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3溶液(400ml)に注ぎ、EtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中4〜5%MeOH)により精製して、3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(2.600g、11.607mmol)を得た。LCMS:方法1、1.657、1.665分、MS:ES+ 225.29。
THF(30ml)中の3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(2.600g、11.607mmol)の溶液に、DIPEA(11.8ml、69.6mmol)を0℃で加えた。反応混合液にクロロギ酸エチル(1.11ml、11.72mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合液を0℃で10分間、次に室温で2時間撹拌した。反応混合液を水(60ml)に注ぎ、EtOAc(3×60ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル(3.200g、10.81mmol)を得た。LCMS:方法1、1.986、MS:ES+ 297.43。
DCM(35ml)中のヨウ素(3.330g、13.120mmol)の溶液に、室温で亜硝酸イソアミル(2.95ml、21.99mmol)を加えた。反応混合液に3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル(3.200g、10.81mmol)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和Na2S2O3水溶液(150ml)に注ぎ、DCM(3×150ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜30%EtOAc)により精製して、3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル(1.980g、4.86mmol)を得た。LCMS:方法1、2.543分、MS:ES+ 408.50。
MeOH(16ml)中の3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−tert−ブチル1−エチル(1.98g、4.86mmol)の溶液に、室温でTEA(4ml)を加えた。反応混合液を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(1.630g、4.865mmol)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法1、2.029分、MS:ES+ 336.20;1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.49 - 4.51 (m, 2 H), 4.31 - 4.34 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H)。
DCM(18ml)中の3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(1.630g、4.865mmol)の溶液に、DMAP(0.891g、7.29mmol)を0℃で加えた。Boc無水物(1.27g、5.82mmol)を0℃で反応混合液に加え、10分間撹拌した。次に、反応混合液を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合液を水(100ml)に注ぎ、DCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜30%EtOAc)により精製して、3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.070g、2.454mmol)を得た。LCMS:方法1、2.772分、MS:ES+ 436.50;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.69 - 4.72 (m, 2 H), 4.33 - 4.36 (m, 2 H), 1.53 - 1.65 (m, 18 H)。
マイクロ波チューブ中で調製された1,4−ジオキサン:水(4.5:0.5、5ml)中の3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.500g、1.147mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(0.419g、3.434mmol)を室温で加えた。K2CO3(0.747g、3.435mmol)を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を10〜15分間脱気した。反応混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.132g、0.114mmol)を室温で加えた。チューブを密封し、反応混合液を100℃で2時間マイクロ波で加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、水(30ml)に注ぎ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3〜4%MeOH)により精製して、3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.170g、0.440mmol)を得た。LCMS:方法1、2.165分、MS:ES+ 286.29(M−100)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.11 - 13.21 (m, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 4.34 - 4.38 (m, 2 H), 4.21 - 4.13 (m, 2 H), 1.44 - 1.48 (m, 9H)。
DCM(6ml)中の3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.170g、0.44mmol)の溶液に、TFA(3.5ml)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で10分間撹拌した。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合液から減圧下で溶媒を留去した。残留物をDCM(2×2ml)で共蒸発させ、次にジエチルエーテル(2×2ml)で粉砕し、乾燥して、3−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールTFA塩(0.241g、定量的)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法1、1.447分、MS:ES+ 186.07。
THF(5ml)中の3−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールTFA塩(0.246g、0.596mmol)の溶液に、K2CO3(0.250g、1.812mmol)を0℃で加えた。臭化シアン(0.069g、0.651mmol)を0℃で反応混合液に加えた。反応混合液を0℃で1時間撹拌した。得られた反応混合液を氷冷水(20ml)に注ぎ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLCにより移動相としてDCM中の2.5%MeOHを使用して精製して、標題化合物(0.042g、0.20mmol)を得た。LCMS:方法6、3.23分、MS:ES+ 211.11;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.34 (s, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H), 7.53 - 7.55 (m, 2 H), 7.38 - 7.49 (m, 1 H), 4.79 (d, 2 H), 4.57 (s, 2 H)。
3−(イソキノリン−3−イルアミノ)−2−メチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル
EtOH(20ml)中の3−シアノ−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS番号175463−32−8、Combi Blocksから入手可能)(2.00g、9.52mmol)の溶液に、メチルヒドラジン(0.44g、9.52mmol)を室温で加えた。反応混合液を80℃で10時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中42%EtOAc)により精製して、3−アミノ−2−メチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.600g、2.521mmol)を得た。LCMS:方法1、2.00分、MS:ES+ 239.23;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.97 (s, 2 H), 4.20 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.09 (d, J=10.8 Hz, 2 H), 3.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H)。LCMS分析は、所望の異性体が優勢な約8:1の位置異性体比を示し、これはNOE分析によって確認された。
トルエン(5ml)中の3−アミノ−2−メチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.700g、2.944mmol)の溶液に、3−クロロイソキノリン(CAS番号19493−45−9;0.400g、2.453mmol)、カリウムtert−ブトキシド(0.549g、4.906mmol)、及びRu−Phos(0.114g、0.245mmol)を室温で加えた。反応混合液を15分間脱気した後、Pd2(dba)3(0.224g、0.245mmol)を加えた。反応混合液を110℃で2.5時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却した。反応混合液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(4×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中62%EtOAc)により精製して、3−(イソキノリン−3−イルアミノ)−2−メチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.400g、1.095mmol)を得た。LCMS:方法1、2.295分、MS:ES+ 366.33。
実施例29の工程g及びhについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から標題化合物を合成した.LCMS:方法6、3.530分、MS:ES+ 290.80。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 4.64 (d, 4 H), 3.66 (s, 3 H)。
EtOH(5ml)中の3−シアノ−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS番号175463−32−8;0.400g、1.904mmol)の溶液に、4−メトキシベンジルヒドラジンHCl塩(CAS番号2011−48−5;0.718g、3.805mmol)を室温で加えた。得られた反応混合液を70℃で1時間加熱した。得られた反応混合液を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液(15ml)で中和した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮してEtOHを除去した。残留物を水(20ml)で希釈し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.500g、1.453mmol)を得た。LCMS:方法1、1.962、MS:ES+ 345.50。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
これは、上記中間体を用いて、実施例30の工程bに記載された手順と同様の手順により、3−(イソキノリン−3−イルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。
TFA(2.0ml)中の3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.200g、0.424mmol)の溶液を、70℃で16時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM(2×5ml)で共蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル(2×10ml)で粉砕し、最後に高真空下で乾燥して、N−(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)イソキノリン−3−アミン(0.150g、0.410mmol)を得た。LCMS:方法1、1.632分、MS:ES+ 252.18。
上記中間体を使用して、実施例29の工程hについて記載された手順と同様の手順により、標題化合物を合成した.LCMS:方法1、1.946分、MS:ES+ 277.18;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 - 12.32 (m, 1 H), 9.45 - 9.56 (m, 1 H), 9.00 - 9.05 (m, 1 H), 7.91 - 7.93 (m, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 4.51 - 4.63 (m, 4 H)。
これは、4−カルボキサミドフェニルヒドラジンを用いて、実施例31の工程aについて記載された手順と同様の手順により行った。
DMSO(7mL)中の3−アミノ−1−(4−カルバモイルフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.200g、0.583mmol)の溶液に、NaH(パラフィン油中60%分散液、0.070g、2.92mmol)を15℃で少しずつ加えた。得られた反応混合液を室温で30分間撹拌した。2−ヨードピリジン(0.143g、0.70mmol)を加え、反応混合液を130℃で12時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水(30ml)に注ぎ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製して、1−(4−カルバモイルフェニル)−3−(ピリジン−2−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.073g、0.173mmol)を得た。LCMS:方法1、1.816分、MS:ES+ 421.70。
これらを、実施例31の工程c及びdについて記載された手順と同様の手順により実施して、標題化合物を得た。LCMS:方法6、2.951分、MS:ES+ 346.62;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 8.16 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.58 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.79 - 6.82 (m, 2 H), 4.60 (d, J=12.0 Hz, 4 H)。
DCM(1ml)中の3−フェニルピラゾール−5−カルボン酸(CAS番号5071−61−4、0.2mmol)の溶液に、HATU(0.2mmol)を加えた。反応混合液を0℃で20分間撹拌した。ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸、3−(アミノメチル)−4,6−ジヒドロ−1,1−ジメチルエチルエステル(CAS番号1251002−81−9、Wuxiから入手可能、0.2mmol)及びDIPEA(0.6mmol)を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(PE/EtOAc)により精製した。
EtOAc(1ml)中の工程aの生成物の溶液に、HCl/EtOAc(4M、1ml)を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
EtOH(2ml)中の工程bの生成物の溶液に、臭化シアン(0.2mmol)及びNaHCO3(0.6mmol)を加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLC(A:水中0.078%CH3COONH4、B:MeCN)により精製して、所望の化合物を得た。LCMS:方法7、RT 2.283分、MS:ES+ 334。
DMF(4ml)中の3−(アミノメチル)−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.84mmol)の溶液に、HATU(351mg、0.92mmol)、TEA(93mg、0.92mmol、0.13ml)を加え、次に4−メチル安息香酸(114mg、0.84mmol)を加え、反応混合液を室温で16時間撹拌した。反応混合液を水(20ml)で希釈し、EtOAc(20ml×2)で抽出した。合わせた有機層を水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1〜3:1)により精製して、3−[[(4−メチルベンゾイル)−アミノ]メチル]−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.42mmol、収率50%)を淡黄色油状物として得た。
DCM(5ml)中の3−[[(4−メチルベンゾイル)−アミノ]メチル]−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(180mg、0.505mmol)、フェニルボロン酸(92mg、0.757mmol)の溶液に、Cu(OAc)2(138mg、0.757mmol)、ピリジン(80mg、1.01mmol、0.08ml)を加え、反応混合液を室温でO2下で16時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を水(40ml)で希釈し、EtOAc(30ml×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=8:1)で精製して、3−[[(4−メチルベンゾイル)アミノ]メチル]−1−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(20mg、46μmol、9.16%収率)を白色固体として得た。
EtOAc(1ml)中の3−[[(4−メチルベンゾイル)アミノ]メチル]−1−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(20mg、46μmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、1ml)を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物である4−メチル−N−((1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ベンズアミドを、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
EtOH(2ml)中の4−メチル−N−((1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)ベンズアミドの溶液に、臭化シアン(0.2mmol)及びNaHCO3(0.6mmol)を加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLC(A:水中0.078%CH3COONH4、B:MeCN)により精製して、N−((5−シアノ−1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)−4−メチルベンズアミド(5.2mg、14.5μmol)を得た。LCMS:方法7、2.841分、MS:ES+ 358.1。
DCM(3ml)中の3−(アセトアミドメチル)−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.78mmol、1.00当量)の溶液に、ピリジン(66mg、0.84mmol)を加え、次にDCM(1ml)に溶解した無水酢酸(43mg、0.42mmol)を0℃でゆっくり加え、反応混合液を0℃で30分間撹拌した。反応混合液を水(20ml)に注ぎ、DCM(20ml×2)で抽出し、有機相を食塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、3−(アセトアミドメチル)−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(100mg、粗製)を白色固体として得て、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMSによりその構造を確認した。MS:ES+ 281.3。
DCM(10ml)中の3−(アセトアミドメチル)−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.78mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(217mg、1.78mmol)、ピリジン(282mg、3.56mmol)、Cu(OAc)2(485mg、2.67mmol)を加え、反応混合液を室温で16時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(A:水中0.01%TFA、B:MeCN)で精製して、3−(アセトアミドメチル)−1−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(80mg、粗製)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50-7.60 (m, 4H), 7.30-7.49 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.24-4.31 (m, 4H), 3.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)。
EtOAc(1ml)中の3−(アセトアミドメチル)−1−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチル(80mg、粗製)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、1ml)で加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物であるN−((1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)アセトアミドを、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
EtOH(2ml)中のN−((1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)アセトアミドの溶液に、臭化シアン(0.2mmol)及びNaHCO3(0.6mmol)を加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLC(A:水中0.078%CH3COONH4、B:MeCN)により精製して、N−((5−シアノ−1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)アセトアミド(3.6mg、12.6μmol)を得た。LCMS:方法9、1.750分、MS:ES+ 282.1;1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.48-7.57 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 1H), 4.93 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.38 (S, 2H), 2.02 (s, 3H)。
ヒドラジン水和物(951mmol)を、EtOH(800ml)中の3−シアノ−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(190mmol)及びAcOH(1.5mol)の溶液に滴下して加え、反応混合液を85℃で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(600ml)及び水(400ml)に取り、この二相混合液を固体K2CO3でpH=8に塩基性化し、層を分離し、水層をEtOAc(2×400ml)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(2×300ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(178mmol)を淡黄色固体として得た。MS:ES+ 225.0。
DCM(1.6L)中の3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(267.6mmol)の溶液に、THF(400ml)中の(Boc)2O(294.3mmol)の溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。反応混合液を濃縮して、3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(231.2mmol)を得た。MS:ES+ 325.0。
DCM(80ml)中の3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(92.5mmol)を、DCM(600ml)中のヨウ素(110.9mmol)及び亜硝酸イソアミル(184.9mmol)の溶液に加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液を飽和Na2S2O3(150ml)溶液に注ぎ、反応混合液を分離し、水層をDCM(100ml×2)で抽出し、有機層を食塩水(150ml)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=30:1〜10:1)により精製して、3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(27.6mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.60 (m, 2 H), 4.23 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 4.38 - 4.62 (m, 2 H)。
1,4−ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)中の3−ヨードピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5(4H,6H)−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.2mmol)、化合物5(0.2mmol)、及びCs2CO3(0.6mmol、3当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.2当量)を、室温、窒素下で加えた。反応混合液を100℃で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(PE/EtOAc=1:1)で精製して、化合物6を得た。
EtOAc(1ml)中の化合物6の溶液に、HCl/EtOAc(4M、1ml)を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物化合物7を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
EtOH(2ml)中の化合物7の溶液に、臭化シアン(0.2mmol)及びNaHCO3(0.6mmol)を加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLC(A:水中0.078%CH3COONH4、B:MeCN)で精製して、化合物8を得た。
3−(3−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル
DMF(15ml)中の4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g、4.78mmol)、ヨウ素(2.43g、9.57mmol)、及びK2CO3(1.32g、9.57mmol)の攪拌混合液を、窒素雰囲気下で75℃で18時間加熱した。混合液を室温に冷却し、EtOAc(50ml)で希釈し、10%Na2S2O3(50ml)で洗浄した。分離した水層をEtOAc(50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。固体残留物をDCM(2×20ml)で粉砕して、3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(628mg、1.87mmol、39%)を白色固体として得た。LCMS:方法1、3.34分、MS:ES+ 336;1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.48 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.31 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 1.51 (s, 9 H)。
1,4−ジオキサン/水(4:1,10ml)中の3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.60mmol)、3−フルオロベンゼンボロン酸(125mg、0.90mmol)、及びCs2CO3(487mg、1.49mmol)の混合液を、窒素バブリングにより10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(104mg、0.09mmol)を加え、脱気を10分間続けた。撹拌した混合液を18時間加熱還流し、次に室温に冷却した。水(10ml)及び食塩水(5ml)を加え、混合液をEtOAc(2×50ml)及びDCM(2×15ml)で連続的に抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。固体残留物をDCM/MeOHに部分的に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製して、3−(3−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(105mg、0.35mmol、58%)を白色固体として得た。LCMS:方法1、3.36分、MS:ES+ 304;1H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD) δ ppm 7.40-7.46 (m, 1 H), 7.26-7.35 (m, 2 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 1.53 (s, 9 H)。
DCM(3ml)中の3−(3−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(105mg、0.35mmol)の撹拌懸濁液に、TFA(0.5mmol、6.53mmol)を加えた。得られた黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。混合液から溶媒を留去し、トルエン:MeCN(1:1混合液、3×20ml)と共沸させて、3−(3−フルオロフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(128mg、0.40mmol、定量的)を淡黄色油状固体として得た。LCMS:方法1、0.64分、MS:ES+ 204;1H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD) δ ppm 7.40-7.48 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.67 (s, 1 H), 3.31 (s, 1 H)。
THF(5ml)中の3−(3−フルオロフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(128mg、0.35mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下でTEA(0.15ml、1.05mmol)を加えた。さらにTEA(0.15ml、1.05mmol)を加えてすべての固体を溶解させた。得られた黄色溶液を0℃に冷却し、臭化シアン(MeCN中5M、0.08ml、0.42mmol)をゆっくり加えて橙色の懸濁液を得た。撹拌を0℃で2時間続けた。水(10ml)及び食塩水(5ml)を加え、混合液をEtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。固体残留物をDCM/EtOAcに部分的に溶解し、10〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、少量のトリメチルアミン塩を含む白色固体(22mg)を得た。これをMeCN(×3)で粉砕して、3−(3−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル(20mg、0.087mmol、2工程で25%)を白色固体として得た。LCMS:方法14、3.70分、MS:ES+ 229;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (1H, s), 7.61-7.64 (m, 1 H), 7.50-7.58 (m, 2 H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 4.84 (s, 4 H)。
実施例57の工程a及びbと同様の手順に従って、工程bにおいて2−フルオロ−5−メチルベンゼンボロン酸(CAS番号166328−16−1)を用いて、3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。
DMF(10ml)中の3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(360mg、1.14mmol)の撹拌溶液に、NaH(油中60%w/w分散液、55mg、1.36mmol)を窒素雰囲気下で加えた。30分後、ヨードメタン(194mg、1.36mmol)を加え、溶液を室温で6時間撹拌した。水(10ml)を加え、続いて食塩水(20ml)を加え、混合液をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去して黄色油状固体(330mg)を残した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、より極性の低い少量の異性体:3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチルを黄色油状物(38mg)として得て、LCMS:方法3、5.34分、MS:ES+ 332;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22-7.18 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 2.37 (m, 3H), 1.50 (m, 9H)、及びより極性の大きい多量の異性体:3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1−メチル−4,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチルをオフホワイトの固体(210mg)として得た。全収率(248mg、66%)。LCMS:方法3、5.26分、MS:ES+ 332;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75-7.70 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
標題化合物を、3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチルから、実施例57の工程cとdについて記載されている手順と同様の手順を使用して合成した。LCMS:方法14、5.07分、MS:ES+ 257。
DMF−DMA(32.17g、270mmol)中のN−Boc−3−ピロリジノン(CAS番号101385−93−7;5.0g、27.0mmol)の溶液を、100℃で1.5時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をn−ペンタン(100ml)で粉砕した。得られた固体を高真空下で乾燥して、3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.700g、19.58mmol)を得た。LCMS:方法1、1.556分、MS:ES+ 241.43。
EtOH(12ml)中の3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.250g、5.208mmol)の溶液に、3−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩(CAS番号636−95−3;0.987g、5.21mmol)、及びAcOH(0.5ml)を室温で加えた。反応混合液を85℃で2時間加熱した。得られた反応混合液を同じ方法で同じスケールで調製した1つのバッチと合わせた。得られた混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、1−(3−ニトロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.866g、2.624mmol)を得た。LCMS:方法1、2.336分、MS:ES+ 331.40。
MeOH(10ml)中の1−(3−ニトロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.866g、2.624mmol)の溶液に、室温で10%乾燥Pd/C(0.130g)を加えた。得られた反応混合液をH2で3時間パージした。反応混合液をセライトパッドに通して濾過して、EtOH(4×10ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、1−(3−アミノフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.530g、1.766mmol)を得た。LCMS:方法1、1.927分、MS:ES+ 301.48。
DCM(3ml)中の1−(3−アミノフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.300g、1.000mmol)の溶液に、ピリジン(0.396g、5.000mmol)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で15分間撹拌した。塩化シクロプロパンスルホニル(CAS番号139631−62−2、0.155g、1.100mmol)を0℃で反応混合液に加えた。得られた混合液を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合液を水(10ml)に注ぎ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、1−(3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.285g、0.705mmol)を得た。LCMS:方法1、2.055分、MS:ES+ 405.38;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.01 (s, 1 H), 7.60 - 7.56 (m, 2 H), 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.35 - 7.28 (m, 1 H), 7.16 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.37 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 2.69 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 0.96 (d, J=8.0 Hz, 4 H)。
DCM(3ml))中の1−(3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.285g、0.705mmol)の溶液に、0℃でTFA(0.402g、3.527mmol)を加えた。反応混合液を室温で15分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM(4×5ml)と共蒸留した。得られた残留物を高真空下で乾燥して、N−(3−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)フェニル)−シクロプロパンスルホンアミドTFA塩(0.170g、0.406mmol)を得た。LCMS:方法1、1.341分、MS:ES+ 305.48。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
THF(3mL)中のN−(3−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)フェニル)−シクロプロパン−スルホンアミドTFA塩(0.150g、0.358mmol)の溶液に、0℃でK2CO3(0.099g、0.717mmol)を加えた。反応混合液を0℃で5分間撹拌した。臭化シアン(0.038g、0.358mmol)を反応混合液に0℃で加えた。反応混合液を室温で15分間撹拌した。得られた反応混合液を水(10ml)に注ぎ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の2%MeOH)により精製して、標題化合物(0.115g、0.349mmol)を得た。LCMS:方法4、3.593分、MS:ES+ 330.02;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=1.2 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=1.2 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 5.00 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.59 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 2.72 - 2.67 (m, 1 H), 0.96 (t, J=2.8 Hz, 4 H)。
EtOH(600ml)中の3−シアノ−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS番号175463−32−8;30.00g、142.7mmol)の溶液に、AcOH(57ml、1000mmol)及びヒドラジン水和物99%(35ml、714mmol)を室温で加えた。反応混合液を85℃で14時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(400ml)及び水(400ml)で希釈し、固体Na2CO3を少量ずつ加えてpHを約8に調整した。得られた混合液をEtOAc(2×400ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により精製して、3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(18.0g、80.357mmol)を得た。LCMS:方法1、1.707分、MS:ES+ 225.33。
DCM:THF(4:1、50ml)中の3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(5.000g、22.32mmol)の溶液に、室温で(Boc)2O(5.352g、24.55mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温で18時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法で同じスケールで調製した他の1つのバッチと合わせた。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中40〜60%EtOAc)により精製して、3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(17.8g、定量的)を得た。LCMS:方法1、2.269分、MS:ES+ 325.43;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.51 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 4.19 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 4.13 (d, J=19.2 Hz, 2 H), 1.54 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H)。
DCM(10ml)中のヨウ素(1.880g、7.407mmol)及び亜硝酸イソアミル(1.68ml、12.3mmol)の混合液に、DCM(40ml)中の3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(2.000g、6.165mmol)の溶液を室温で30分間かけて滴下して加えた。反応混合液を室温で14時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和Na2S2O3溶液(20ml)に注ぎ、DCM(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中7〜10%EtOAc)により精製して、3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.730g、1.678mmol)を得た。LCMS:方法1、2.558分、MS:ES+ 436.38;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 4.23 (d, J=15.6 Hz, 2 H), 4.39 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H)。
DMF:水(9:1)(8ml)中の3−ヨード−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.400g、0.918mmol)、2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸化合物(CAS番号603122−84−5;0.218g、1.102mmol)、及びNaHCO3(0.154g、1.837mmol)の混合液を、室温で10分間窒素を用いて脱気した後、PdCl2(dppf)DCM錯体(0.91g、0.795mmol)を加えた。反応混合液を100℃で4時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、氷冷水(20ml)に注いだ。得られた沈殿物を濾過して集め、高真空下で乾燥した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.220g、0.609mmol)を得た。LCMS:方法1、2.219分、MS:ES+ 362.43。
MeOH(5ml)中の3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.180g、0.498mmol)の溶液に、室温でLiOH・H2O(0.837,1.994mmol)を加えた。反応混合液を85℃で12時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を水(10ml)で希釈し、EtOAc(2×10ml)で抽出した。水層を分離し、10%クエン酸溶液を用いて約4のpHに酸性化し、EtOAc(2×10ml)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(2×5ml)を用いて粉砕することにより精製して、4−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸(0.145g、0.417mmol)を得た。LCMS:方法1、1.874分、MS:ES+ 348.38。
DMF(5ml)中の4−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸(0.145g、0.417mmol)の溶液に、0℃でHATU(0.476g、1.253mmol)及びDIPEA(0.215ml、1.253mmol)を加えた。反応混合液を0℃で30分間撹拌した後、ベンジルアミン(0.053g、0.501mmol)を加えた。得られた反応混合液を室温で12時間撹拌した。反応混合液を水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3.5〜4%MeOH)により精製して、3−(4−(ベンジルカルバモイル)−2−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.105g、0.240mmol)を得た。LCMS:方法1、2.173分、MS:ES+ 436.12。
略語:
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝化生理食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
トリス 2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール
NP40 ノニデットP−40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
USP7の発現及び精製
USP7構築物をPCR増幅し、N末端FLAGタグを有するpFLAG−CMV−6aベクター(Sigma-Aldrich)にクローニングした。HEK293T細胞を、TransIT−LT1トランスフェクション試薬(Mirus)を製造業者の説明書に従って使用して、FLAG−USP7でトランスフェクトした。トランスフェクションの40時間後に細胞を採取した。細胞をPBSで1回洗浄し、溶解緩衝液(50mMトリス、pH7.5、150mM NaCl、3mM EDTA、0.5% NP40、10%グリセロール、5mMベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤(コンプリートミニ、Roche)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOPミニ、Roche)に掻き取った。溶解物を氷上で30分間インキュベートし、4℃で4000rpmで10分間遠心分離した。可溶性上清を、低塩緩衝液(20mMトリス、pH7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、5mMのベータメルカプトエタノール)で平衡化したFLAG親和性樹脂(EZView Red ANTI-FLAGM2親和性ゲル、Sigma-Aldrich)に加え、4℃で3時間、回転しながらインキュベートした。樹脂を2000rpmで2分間遠心分離し、上清を除去した。樹脂を低塩緩衝液+プロテアーゼ阻害剤(コンプリートミニ、Roche)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOPミニ、Roche)で2回洗浄し、高塩緩衝液(20mMトリス、pH7.5、500mM NaCl、0.5mM EDTA、5mMベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤(完全ミニ、Roche)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOPミニ、Roche))で1回洗浄した。結合したUSP7を溶出するために、溶出緩衝液(10mMトリス、pH7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、10%グリセロール、0.5% NP40、5mMベータメルカプトエタノール、0.15mg/ml 3×FLAGペプチド(Sigma-Aldrich))を樹脂に加え、4℃で回転しながら2.5時間インキュベートした。樹脂を4000rpmで30秒間遠心分離し、精製FLAG−USP7を含む上清を取り出し、−80℃で保存した。
反応は、二重測定で黒色の384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)中で、最終反応容積21μlで行った。USP7を反応緩衝液(20mMトリス、pH7.5、100mM NaCl、0.05%ツイーン20、0.5mg/ml BSA、5mMベータメルカプトエタノール)で、0、0.0005、0.001、0.0025、及び0.005μl/ウェル相当に希釈した。緩衝液は、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間、及び界面活性剤について最適化された。反応は、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチド50nMを蛍光偏光基質として添加することにより開始した。反応物を室温でインキュベートし、2分毎に120分間読み取った。読み取りは、Pherastar Plus(BMG Labtech)で行った。λ励起540nm;λ発光590nm。
希釈プレートは、96ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner #651201)中で50% DMSOで最終濃度の21倍で調製した(100μMの最終濃度については2100μM)。典型的な8点希釈系列は、最終濃度が100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μMである。反応は、二重測定で黒色の384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)中で、最終反応容積21μlで行った。1μlの50%DMSO又は希釈化合物のいずれかをプレートに加えた。USP7を反応緩衝液(20mMトリス、pH7.5、100mM NaCl、0.05%ツイーン20、0.5mg/ml BSA、5mMベータメルカプトエタノール)で、0.0025μL/ウェル相当に希釈し、10μlの希釈USP7を化合物に加えた。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。反応は、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチドの50nMを蛍光偏光基質として添加することにより開始した。基質の添加直後、及び室温で2時間のインキュベーション後に、反応を読み取った。読み取りは、Pherastar Plus(BMG Labtech)で行った。λ励起540nm;λ発光590nm。
Claims (16)
- 式I:
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されたC1〜C6アルキルであるか、又はR1aとR1bは一緒に、C3〜C6シクロアルキル環を形成するか、又はR1cとR1dは一緒に、C3〜C6シクロアルキル環を形成し;
Aは、5員の窒素含有芳香環であり;
Aは、−Q1−B及び(−Q2−(D)m)nで置換され;
mは0又は1であり;
nは0、1、又は2であり;
Q1は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR4−、−SO−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−C(O)NR2−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR2−C0〜C3アルキレン−、−C0〜C3アルキレン−NR2C(O)−C0〜C3アルキレン、−NR2C(O)NR3−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR3−、−NR2C(O)O−、−NR2C(O)OR4−、場合により置換された−C1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンであり;
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルであり;
R4は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンであり;
Bは、5〜10員の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環であり;
Bは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−SR11、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C1〜C6アルコキシ、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、場合により置換された−C2〜C6アルキニル、−Q3a−R13、−Q3a−O−Q3b−R13、−Q3a−S−Q3b−R13、−Q3a−SO−Q3b−R13、−Q3a−NR11CONR12R12a、−Q3a−NR11CONR12−Q3a−R13、−Q3a−NR11R12、−Q3a−NR11−Q3b−R13、−Q3a−COR11、−Q3a−CO−Q3b−R13、−Q3a−NR11COR12、−Q3a−NR11CO−Q3b−R13、−Q3a−NR11C(O)OR12、−Q3a−SO2R11、−Q3a−SO2−Q3b−R13、Q3a−CONR11R12、−Q3a−CONR11−Q3b−R13、Q3a−CO2−R11、Q3a−CO2−Q3b−R13、−Q3a−SO2NR11R12、−Q3a−SO2NR11−Q3b−R13、−Q3a−NR11SO2R12、−Q3a−NR11SO−Q3b−R13、及び−Q3a−NR11SO2NR12R12a、−Q3a−NR11SO2NR12−Q3b−R13から選択される1個以上の置換基で置換されており;
ここで、Q3a及びQ3bは、それぞれ独立して、共有結合、場合により置換されたC1〜C6アルキレン又は場合により置換されたC2〜C6アルケニレンを表し;
R11、R12、及びR12aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜
C6アルキルを表し;
そして、R13は、場合により置換された、3〜10員環のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、又はシクロアルキルを表し、ここで、R13は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、SF5、C1〜C3アルキル及びC1〜C3アルコキシから独立に選択される1〜4つの置換基で置換され;
Q2の各々は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、OR5、−SR5、−NR5R6、−CONR5R6、−C0〜C3アルキレン−NR5COR6−、−NR5CONR6R6a、−COR5、−C(O)OR5、−SO2R5、−SO2NR5R6、−NR5SO2R6、−NR5S
O2NR6R6a、−NR5C(O)OR6、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR7−、−SO−、−SO2−、−CO−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−C(O)NR5−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR5−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR5C(O)−C0〜C3アルキレン、−NR5CONR6−、−SO2NR5−、−NR5SO2−、−NR5SO2NR6−、−NR5C(O)O−、−NR5C(O)OR7−、場合により場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンであり;
R5、R6、及びR6aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルであり;
R7は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンであり;
Dの各々は、独立して、3〜10員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環であり;
ここで、Dは、置換されていないか、又は、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C1〜C6アルコキシ、及び−CONR14R15から選択される1〜4個以上の置換基で置換され;
R14及びR15は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルであり;
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン及びアルケニレン基の任意の置換は、ハロゲン、ヒドロキシル及びシアノから選択され、アルキレンは介在するヘテロ原子を含まない。]
の化合物もしくはその互変異性体、又は当該化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。 - 式IIで表される、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩:
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたC1〜C6アルキルを表すか、又はR1a及びR1bは一緒に、場合により置換されたC3〜C6シクロアルキル環を形成するか、又はR1c及びR1dは一緒に、場合により置換されたC3〜C6シクロアルキル環を形成し;
pは0又は1であり;
qは0又は1であり;
ここで、p及びqの両方が0であることはなく、p及びqの一方は1であり;
R8は、水素、−Q1−B、又は−Q2−(D)mであり;
R9は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ントロ又はSF5で場合により置換されたC1〜C6アルキルであり;
R10は、水素、−Q1−B、又は−Q2−(D)mであり;
ここで、R8又はR10の一方は−Q1−Bであり;
R1a、R1b、R1c、R1d、m、Q1、Q2、B及びDは、請求項1で定義したとおりである。]。 - R8が−Q1−Bであり;そして、R10が水素又は−Q2−(D)mである、請求項2に記載の化合物。
- R8が水素又は−Q2−(D)mであり;そして、R10がQ1−Bである、請求項2に記載の化合物。
- Q1が、共有結合、CH2NHC(O)、NH、CH2、及びCH2NHC(O)CH2から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Bは、場合により置換された、フェニル、キノリニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、イソキノリニル、及びイミダゾピリジニルから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Bは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、プロピル、CF3、メトキシ、プロポキシ、OCF3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−R13、メチレン−R13、−C(O)NH−R13、−C(O)NH−メチレン−R13、−NHC(O)−C2アルキレン−R13、−C(O)NH−エチレン−R13、−O−メチレン−R13、−O−R13、−C(O)−R13、−SO2NH−R13、及び−NHSO2−R13から選択される1〜4個の置換基で置換され、ここで、R13は、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、及びシクロプロピルから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Q2の各存在は、独立して共有結合、メチル、イソプロピル、NHC(O)CH3、CH2、NH、及びCH2NR5C(O)から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Dは、フェニル、イソキノリニル、及びピリジニルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a、R1b、R1c、及びR1dはそれぞれ水素を表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下:
1−(4−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(4−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(2−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
4−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミド;
1−(キノリン−3−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(3−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−メチル−1−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
N−ベンジル−3−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミド;
3−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)−N−(1−フェニルエチル)ベンズアミド;
3−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−
イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
4−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
4−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)−N−メチルベンズアミド;
4−(5−シアノ−3−メチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミド;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
5−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)−2−メトキシ−N−メチルベンズアミド;
1−(1H−インダゾール−3−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−(3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−メチル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
2−メチル−3−フェニル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
1−イソプロピル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−ベンジル−3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−ベンジル−3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
5−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
3−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(イソキノリン−3−イルアミノ)−2−メチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
3−(イソキノリン−3−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
1−ベンジル−3−(イソキノリン−3−イルアミノ)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
4−(5−シアノ−3−(ピリジン−2−イルアミノ)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)ベンズアミド;
N−((5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−((5−シアノ−1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)−4−メチルベンズアミド;
N−((5−シアノ−1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)アセトアミド;
3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(3−シアノフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(4−フェノキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(4−シアノフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
5−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N−メチルピコリンアミド;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3−(5−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
N−ベンジル−4−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
3−(3−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(4−フルオロフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−メチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
3−(5−エチル−2−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
6−クロロ−N−((5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
3−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(4−モルホリノフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル;
3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボニトリル;
N−(3−(5−シアノ−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;及び
N−ベンジル−4−(5−シアノ−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物もしくはその互変異性体、又は当該化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物もしくはその互変異性体、又は当該化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 癌を治療するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 癌は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、黒色腫、骨癌、肝臓癌、軟部組織、組織器官の他の癌、血液細胞の癌、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、マントル細胞リンパ腫、神経芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、軟部組織肉腫、脂肪肉腫、線維芽肉腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌、骨肉腫、食道癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、及び非小細胞肺癌から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- CNS障害;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);ハンチントン病;虚血;脳卒中;レビー小体型認知症;前頭側頭型認知症;多発性硬化症(MS)、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様症状(MELAS)症候群;レーベル遺伝性視神経症(LHON);癌;神経障害、運動失調、色素性網膜炎−母系遺伝性ライ症侯群(NARP−MILS);ダノン病;糖尿病;糖尿病性腎症;代謝障害;心不全;心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患;精神医学的疾患、例えば統合失調症;複数のスルファターゼ欠損(MSD);ムコリピドーシスII(MLII);ムコリピドーシスIII(MLIII);ムコリピドーシスIV(MLIV);GM1−ガングリオシドーシス(GM1);ニューロンセロイド−リポフシノーゼ(NCL1);アルパー病;バース症候群;ベータ酸化酵素欠陥;カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏;クレアチン欠乏症候群;補酵素Q10欠損;複合体I欠乏症;複合体II欠乏症;複合体III欠乏症;複合体IV欠乏症;複合体V欠乏症;COX欠損;慢性進行性外眼筋麻痺症候群(CPEO);CPTI欠損;CPTII欠損;グルタル酸性尿症II型;ケーンズ・セイヤー症候群;乳酸アシドーシス;長鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損(LCHAD);リー疾患又は症候群;致死的幼児心筋症(LIC);ルフト病;グルタル酸性尿症II型;中鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損(MCAD);ミオクロニー性てんかん及びぼろ赤色線維症(MERRF)症候群;ミトコンドリア細胞病;ミトコンドリア性劣性運動失調症候群;ミトコンドリアDNA枯渇症候群;筋神経胃腸管障害及び脳症;ピアソン症候群;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損;POLG突然変異;中/短鎖3−ヒドロキシアシル−CoAデヒドロゲナーゼ(M/SCHAD)欠損;及び非常に長鎖のアシル−CoAデヒドロゲナーゼ(VLCAD)欠損から選択されるミトコンドリア機能障害を伴う状態を治療するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を更に含む、請求項12に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1604638.5A GB201604638D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-03-18 | Novel compounds |
GB1604638.5 | 2016-03-18 | ||
PCT/GB2017/050755 WO2017158381A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-03-17 | 4,6 dihydropyrrolo [3,4-c] pyrazole-5 (1h)-carbonitrile derivates for trating cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019508462A JP2019508462A (ja) | 2019-03-28 |
JP2019508462A5 JP2019508462A5 (ja) | 2020-03-05 |
JP6959248B2 true JP6959248B2 (ja) | 2021-11-02 |
Family
ID=55968542
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018548677A Active JP6959248B2 (ja) | 2016-03-18 | 2017-03-17 | 癌治療用の4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11306096B2 (ja) |
EP (1) | EP3430012B1 (ja) |
JP (1) | JP6959248B2 (ja) |
CN (1) | CN108473502B (ja) |
GB (1) | GB201604638D0 (ja) |
MA (1) | MA43745A (ja) |
WO (1) | WO2017158381A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112707893B (zh) | 2015-03-30 | 2023-10-31 | 特殊治疗有限公司 | 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物 |
EP3800186A1 (en) | 2015-07-14 | 2021-04-07 | Mission Therapeutics Limited | Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer |
GB201521109D0 (en) | 2015-11-30 | 2016-01-13 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201522267D0 (en) | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201522768D0 (en) | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201602854D0 (en) | 2016-02-18 | 2016-04-06 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201603779D0 (en) | 2016-03-04 | 2016-04-20 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201604647D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CN108884068B (zh) | 2016-03-24 | 2021-02-26 | 特殊治疗有限公司 | 作为dub抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物 |
EP3519385B1 (en) | 2016-09-27 | 2020-11-18 | Mission Therapeutics Limited | Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of usp30 |
GB201616511D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
GB201616627D0 (en) * | 2016-09-30 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
TWI771327B (zh) | 2016-10-05 | 2022-07-21 | 英商使命醫療公司 | 新穎化合物 |
GB201617758D0 (en) | 2016-10-20 | 2016-12-07 | Almac Discovery Limited | Pharmaceutical compounds |
GB201708652D0 (en) | 2017-05-31 | 2017-07-12 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds and uses |
JP7208931B2 (ja) | 2017-06-20 | 2023-01-19 | ミッション セラピューティクス リミティド | Dub阻害剤としての活性をもつ置換シアノピロリジン類 |
SG11202001684PA (en) | 2017-10-06 | 2020-03-30 | Forma Therapeutics Inc | Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30 |
FI3919486T3 (fi) | 2018-04-25 | 2023-08-23 | Bayer Ag | Uusia heteroaryylitriatsoli- ja heteroaryylitetratsoliyhdisteitä torjunta-aineina |
JP7434285B2 (ja) * | 2018-08-14 | 2024-02-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | N-シアノ-7-アザノルボルナン誘導体及びその使用 |
WO2020072964A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Forma Therapeutics, Inc. | Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors |
EP3897631A4 (en) | 2018-12-20 | 2022-11-23 | C4 Therapeutics, Inc. | TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
GB201905371D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201905375D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201912674D0 (en) | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CR20220316A (es) | 2019-12-06 | 2022-10-07 | Vertex Pharma | Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio |
JP2023512038A (ja) * | 2020-01-29 | 2023-03-23 | フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド | 化合物及びその使用 |
GB202001980D0 (en) | 2020-02-13 | 2020-04-01 | Almac Discovery Ltd | Therapeutic mentods |
WO2021204856A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Mission Therapeutics Limited | N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
CN115667252A (zh) | 2020-05-28 | 2023-01-31 | 特殊治疗有限公司 | 用于治疗线粒体功能障碍的作为usp30抑制剂的n-(1-氰基-吡咯烷-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑-2-甲酰胺衍生物和对应噁二唑衍生物 |
US20230303547A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-09-28 | Mission Therapeutics Limited | N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
KR20230022215A (ko) | 2020-06-08 | 2023-02-14 | 미션 테라퓨틱스 엘티디 | 미토콘드리아 기능장애, 암 및 섬유증의 치료에 사용하기 위한 USP30 억제제로서 1-(5-(2-시아노피리딘-4-일)옥사졸-2-카보닐)-4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카보니트릴 |
GB202016800D0 (en) | 2020-10-22 | 2020-12-09 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CN117794920A (zh) | 2021-06-04 | 2024-03-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂 |
WO2023099561A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mission Therapeutics Limited | Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
GB202200753D0 (en) | 2022-01-21 | 2022-03-09 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6835727B2 (en) | 2000-04-06 | 2004-12-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
AU2010341537A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US8809377B2 (en) * | 2010-09-24 | 2014-08-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same |
WO2012174199A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridin-2-one derivatives |
EP2565186A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-06 | Hybrigenics S.A. | Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
US9487545B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-11-08 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Fused ring-containing oxazolidinones antibiotics |
EP2938610A2 (en) * | 2012-12-28 | 2015-11-04 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Inhibitors of the usp1/uaf1 deubiquitinase complex and uses thereof |
PT3126352T (pt) | 2014-04-04 | 2018-12-27 | Syros Pharmaceuticals Inc | Inibidores da quinase dependente de ciclina 7 (cdk7) |
KR102429220B1 (ko) * | 2014-04-30 | 2022-08-04 | 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 치환 4-페닐피페리딘, 그 제조 및 사용 |
GB201416754D0 (en) | 2014-09-23 | 2014-11-05 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CN112707893B (zh) | 2015-03-30 | 2023-10-31 | 特殊治疗有限公司 | 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物 |
EP3800186A1 (en) | 2015-07-14 | 2021-04-07 | Mission Therapeutics Limited | Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer |
GB201521109D0 (en) | 2015-11-30 | 2016-01-13 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201522267D0 (en) | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201522768D0 (en) | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201602854D0 (en) | 2016-02-18 | 2016-04-06 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201603779D0 (en) | 2016-03-04 | 2016-04-20 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201604647D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CN108884068B (zh) | 2016-03-24 | 2021-02-26 | 特殊治疗有限公司 | 作为dub抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物 |
EP3519385B1 (en) | 2016-09-27 | 2020-11-18 | Mission Therapeutics Limited | Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of usp30 |
GB201616511D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
GB201616627D0 (en) | 2016-09-30 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
TWI771327B (zh) | 2016-10-05 | 2022-07-21 | 英商使命醫療公司 | 新穎化合物 |
-
2016
- 2016-03-18 GB GBGB1604638.5A patent/GB201604638D0/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-03-17 MA MA043745A patent/MA43745A/fr unknown
- 2017-03-17 WO PCT/GB2017/050755 patent/WO2017158381A1/en active Application Filing
- 2017-03-17 EP EP17713402.0A patent/EP3430012B1/en active Active
- 2017-03-17 US US16/080,229 patent/US11306096B2/en active Active
- 2017-03-17 CN CN201780007893.4A patent/CN108473502B/zh active Active
- 2017-03-17 JP JP2018548677A patent/JP6959248B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017158381A8 (en) | 2018-01-11 |
US20210221813A1 (en) | 2021-07-22 |
US11306096B2 (en) | 2022-04-19 |
JP2019508462A (ja) | 2019-03-28 |
EP3430012B1 (en) | 2021-06-16 |
MA43745A (fr) | 2018-11-28 |
CN108473502B (zh) | 2022-04-26 |
GB201604638D0 (en) | 2016-05-04 |
CN108473502A (zh) | 2018-08-31 |
WO2017158381A1 (en) | 2017-09-21 |
EP3430012A1 (en) | 2019-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6959248B2 (ja) | 癌治療用の4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル誘導体 | |
US11319287B2 (en) | Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer | |
TWI766882B (zh) | 新穎化合物類 | |
JP6898327B2 (ja) | 新規化合物 | |
JP7389856B2 (ja) | Usp30阻害剤としての1-シアノ-ピロリジン化合物 | |
US11084821B2 (en) | Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of USP30 | |
JP6959250B2 (ja) | 癌治療用の2−シアノイソインドリン誘導体 | |
JP2019533659A (ja) | Usp30の阻害剤としての活性を有するシアノ置換ヘテロ環 | |
JP2019503362A (ja) | Dubの阻害剤としてのシアノピロリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200115 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200115 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210105 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210402 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210706 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210804 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210907 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211007 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6959248 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |