JP7208931B2 - Dub阻害剤としての活性をもつ置換シアノピロリジン類 - Google Patents
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Description
nは0~5であり;
各R1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルコキシ、および(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキルから独立に選択され;
R1aおよびR1bは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルコキシ、および(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキルから各々独立に選択され;
R2は、水素、(C1~C6)アルキル、および(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキルから選択される;
あるいはR1bはR2と共に、N、O、Sから独立に選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~6員の複素環を形成してもよく、前記ヘテロ原子のうち少なくとも1個はNであり、前記複素環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、およびハロ(C1~C6)アルコキシから独立に選択された1~4個の置換基でさらに置換されていてもよく;
R3とR4は水素、シアノ、および(C1~C6)アルキルから各々独立に選択されるか、R3とR4は共に3~6員のシクロアルキル環を形成し;
R5は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルコキシ、NH(C1~C6)アルキル、N((C1~C6)アルキル)2、C(O)NH(C1~C6)アルキル、C(O)N((C1~C6)アルキル)2、NHC(O)(C1~C6)アルキル、N(((C1~C6)アルキル)C(O)(C1~C6)アルキル)、C(O)(C1~C6)アルキル、C(O)O(C1~C6)アルキル、CO2H、CONH2、SO2NH(C1~C6)アルキル、およびSO2N((C1~C6)アルキル)2から選択され;かつ
各R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルコキシ、NH(C1~C6)アルキル、N((C1~C6)アルキル)2、C(O)NH(C1~C6)アルキル、C(O)N((C1~C6)アルキル)2、NHC(O)(C1~C6)アルキル、N(((C1~C6)アルキル)C(O)(C1~C6)アルキル)、C(O)(C1~C6)アルキル、C(O)O(C1~C6)アルキル、CO2H、CONH2、SO2NH(C1~C6)アルキル、およびSO2N((C1~C6)アルキル)2から独立に選択される。
好ましくは、mは0、1、2、3、および4から選択される。
より好ましくは、mは0、1、または2である。
さらに好ましくは、mは0または1である。
最も好ましくは、mは0である。
好ましくは、nは0、1、2、3、および4から選択される。
より好ましくは、nは0、1、または2である。
最も好ましくは、nは1または2である。
より好ましくは、各R1はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、およびメトキシから独立に選択される。
最も好ましくは、R1はメチルである。
より好ましくは、R1aは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択される。
さらに好ましくは、R1aは水素およびフルオロから選択される。
最も好ましくは、R1aは水素である。
好ましくは、R1bは水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、ハロ(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルコキシ、および(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキルから選択される。
より好ましくは、R1bは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択される。
さらに好ましくは、R1bは水素およびメチルから選択される。
最も好ましくは、R1bは水素である。
より好ましくは、R2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびメトキシエチルから選択される。
さらに好ましくは、R2は水素、メチル、およびエチルから選択される。
最も好ましくは、R2は水素およびメチルから選択される。
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択された1~4個、好ましくは1~2個の置換基でさらに置換されていてもよい。
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択された1~2個の置換基でさらに置換されていてもよい。最も好ましくは、前記複素環は必要に応じて、フルオロ、オキソ、およびメチルから独立に選択された1~2個の置換基でさらに置換されていてもよい。
より好ましくは、R3は水素およびメチルから選択される。
最も好ましくは、R3は水素である。
より好ましくは、R4は水素、シアノ、およびメチルから選択される。
最も好ましくは、R4は水素である。
より好ましくは、R5は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルキル、およびハロ(C1~C3)アルコキシから選択される。
さらに好ましくは、R5は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、およびメトキシメチルから選択される。
最も好ましくは、R5は水素およびメチルから選択される。
より好ましくは、各6はクロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルキル、およびハロ(C1~C3)アルコキシから独立に選択される。
さらに好ましくは、各R6はクロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、CF3、およびOCF3から独立に選択される。
最も好ましくは、各R6はクロロおよびシアノから独立に選択される。
式中、mは0、1、または2であり;
nは0、1、または2であり;
各R1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、ハロ(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルコキシ、および(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキルから独立に選択され;
R1aは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、ハロ(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルコキシ、および(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキルから選択され;
R1bは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、ハロ(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルコキシ、および(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキルから選択され;
R2は、水素、(C1~C3)アルキル、および(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキルから選択される;
あるいはR1bはR2と共に、N、O、Sから独立に選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~6員の複素環を形成してもよく、前記ヘテロ原子のうち少なくとも1個はNであり;
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択された1~4個、好ましくは1~2個の置換基でさらに置換されていてもよく;
R3とR4は水素、シアノ、メチル、エチル、およびプロピルから各々独立に選択されるか、R3とR4は共にシクロプロピル環を形成し;
R5は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルコキシから選択され;かつ
各R6は、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、(C1~C3)アルコキシ(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルコキシから独立に選択される。
式中、mは0または1であり;
nは1または2であり;
R1はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、およびメトキシから選択され;
R1aは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択され;
R1bは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択され、
R2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびメトキシエチルから選択される;
あるいはR1bはR2と共に、1個の窒素原子を含む5~6員の複素環を形成してもよく、
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択された1~2個の置換基でさらに置換されていてもよく;
R3とR4は水素、シアノ、メチル、エチル、およびプロピルから各々独立に選択されるか、R3とR4は共にシクロプロピル環を形成し;
R5は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、およびメトキシメチルから選択され;かつ
各R6は、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、CF3、およびOCF3から独立に選択される。
本発明の第一の側面のさらに好ましい態様の別の例によれば、前記式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
式中、mは0または1であり;
nは1または2であり;
R1はメチルであり;
R1aは水素およびフルオロから選択され;
R1bは水素およびメチルから選択され;
R2は水素およびメチルから選択され;
R3は水素およびメチルから選択され;
R4は水素、シアノ、およびメチルから選択され;
R5は水素およびメチルから選択され;かつ
各R6はクロロおよびシアノから独立に選択される。
本発明に用いる好ましい式(I)の化合物は以下から選択される:
1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(R)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(R)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(R)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-(((2R,3R)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-(((2R,3S)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-(((2S,3S)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-(((2S,3R)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-(((2R)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(実施例4);
N-(((2S)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(R)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
1-(3-クロロフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(R)-1-(3-クロロフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-(3-クロロフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(R)-2-(3-クロロフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;および
(S)-2-(3-クロロフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。
(R)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(実施例1);
(S)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(実施例2);
N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(実施例3);
N-(((2R)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(実施例4);
N-(((2R,3R)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(実施例4のジアステレオ異性体);
N-(((2R,3S)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(実施例4のジアステレオ異性体);
(R)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド(実施例5);
(R)-1-(3-クロロフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド(実施例6);
(R)-2-(3-クロロフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド(実施例7);および
(R)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(実施例8);
その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。
式(I)の化合物は、脱ユビキチン化酵素USP30の阻害剤である。
(経口投与)
(非経口投与)
(用量)
(合成方法)
(略語)
ACN:アセトニトリル
d:二重項(NMR信号)
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMS:硫化ジメチル
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES:電気スプレー
EtOAc:酢酸エチル
h:時
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析
m:多重項(NMR信号)
MeOH:メタノール
min:分
NMR:核磁気共鳴
rt:室温
s:一重項(NMR信号)
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
TBD:1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
(分析方法)
LCMS方法:
(実施例2)
(実施例3)
工程d:
工程e:
工程f:
工程g:
工程h:
工程i:
工程j:
工程k:
工程l:
工程m:
このジアステレオ異性体を標準的な方法で分離してもよい。
(実施例5)
(本発明の化合物に関するキラルSFC分析方法)
UVスペクトルを246nmの吸収極大で記録した。濃度勾配比は以下のとおりであった。
(実施例7)
(本発明の化合物の生物活性)
略語:
TAMRA:カルボキシテトラメチルローダミン
PCR:ポリメラーゼ連鎖反応
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
トリス:2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
NP-40:ノニデットP-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA:ウシ血清アルブミン
PNS:末梢神経系
BH3:Bcl-2相同領域3
PTEN:ホスファターゼ・テンシン・ホモログ
(USP30の生物化学的IC50試験)
(USP30生化学的IC50試験における化合物例の活性)
範囲:
A*<0.01μM;
0.01<A<0.1μM;
0.1<B<1μM;
1<C<10μM;
D>10μM
Claims (18)
- (Ia)、(Ib)、および(Ic)から選択される、式(I)の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩:
nは0~5であり;
各R1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルコキシ、および(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキルから独立に選択され;
R1aおよびR1bは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルコキシ、および(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキルから各々独立に選択され;
R2は、水素、(C1~C6)アルキル、および(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキルから選択される;
あるいはR 1b はR2と共に、N、O、Sから独立に選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~6員の複素環を形成してもよく、前記ヘテロ原子のうち少なくとも1個はNであり;
前記複素環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、およびハロ(C1~C6)アルコキシから独立に選択された1~4個の置換基でさらに置換されていてもよく;
R3とR4は、水素、シアノ、および(C1~C6)アルキルから各々独立に選択されるか、R3とR4は共に3~6員のシクロアルキル環を形成し;
R5は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルコキシ、NH(C1~C6)アルキル、N((C1~C6)アルキル)2、C(O)NH(C1~C6)アルキル、C(O)N((C1~C6)アルキル)2、NHC(O)(C1~C6)アルキル、N(((C1~C6)アルキル)C(O)(C1~C6)アルキル)、C(O)(C1~C6)アルキル、C(O)O(C1~C6)アルキル、CO2H、CONH2、SO2NH(C1~C6)アルキル、およびSO2N((C1~C6)アルキル)2から選択され;かつ
各R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルコキシ、NH(C1~C6)アルキル、N((C1~C6)アルキル)2、C(O)NH(C1~C6)アルキル、C(O)N((C1~C6)アルキル)2、NHC(O)(C1~C6)アルキル、N(((C1~C6)アルキル)C(O)(C1~C6)アルキル)、C(O)(C1~C6)アルキル、C(O)O(C1~C6)アルキル、CO2H、CONH2、SO2NH(C1~C6)アルキル、およびSO2N((C1~C6)アルキル)2から独立に選択される)。 - mは0、1、または2である、請求項1に記載の化合物。
- R1はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R1aは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1bは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は水素およびメチルから選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1bはR2と共に、N、OおよびSから独立に選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~6員の複素環を形成し、前記ヘテロ原子のうち少なくとも1個はNであり;
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択される1~2個の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。 - R3は水素およびメチルから選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- R4は水素、シアノ、およびメチルから選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、およびメトキシメチルから選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- nは0、1、または2であり;かつ各R6はクロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、CF3、およびOCF3から独立に選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R6はクロロおよびシアノから独立に選択される、請求項11に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩:
(R)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-(((2R)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-(((2R,3R)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-(((2R,3S)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1-(3-シアノフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(R)-1-(3-シアノフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(R)-1-(3-クロロフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(R)-2-(3-クロロフェニル)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;および
(R)-N-((1-シアノピロリジン-3-イル)メチル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド。 - 医薬として使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。
- 中枢神経系(CNS)障害;神経変性疾患;多発性硬化症;ミトコンドリア脳症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群;レーベル遺伝性視神経症;神経障害;運動失調;網膜色素変性症;母性遺伝性リー症候群;ダノン病;糖尿病;糖尿病性腎症;代謝障害;心不全;心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患;精神病;統合失調症;多種スルファターゼ欠損症;ムコ脂質症II型;ムコ脂質症III型;ムコ脂質症IV型;GM1ガングリオシド蓄積症;神経セロイドリポフスチン沈着症;アルパース病;バース症候群;β酸化異常;カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチン欠乏症候群;補酵素Q10欠乏症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;チトクロムc酸化酵素(COX)欠損症;慢性進行性外眼筋麻痺症候群;カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ(CPT)I欠損症;カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ(CPT)II欠損症;グルタル酸尿症II型;カーンズ・セイヤー症候群;乳酸アシドーシス;長鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症;リー病または症候群;乳児致死性心筋症;ルフト病;中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症;赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群;ミトコンドリア細胞症;ミトコンドリア劣性運動失調症候群;ミトコンドリアDNA欠乏症候群;ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症(myoneurogastointestinal disorder and encephalopathy);ピアソン症候群;ピルビン酸脱水酵素欠損症;ピルビン酸カルボキシ基転移酵素欠損症;POLG変異;中鎖/短鎖3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素欠損症;極長鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症;ならびに加齢に伴う認知機能や筋力の低下から選択される、ミトコンドリアの機能不全を伴う障害または疾患の治療に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 前記神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症;ならびにαシヌクレイン、パーキン、およびPTEN誘導推定キナーゼ1(PINK1)の変異に関連するパーキンソン病、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、腎がん、胃がん、結腸がん、精巣がん、頭頚部がん、膵臓がん、脳がん、黒色腫、骨がん、組織器官のがん、血液細胞のがん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸がん、非小細胞肺がん;アポトーシス経路が調節不全であるがん;ならびにBCL-2ファミリーのタンパク質が変異、過剰発現または低発現しているがんから選択されるがんの治療に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。
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Citations (2)
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