JP7221217B2 - Dub阻害剤としての活性を有するスルホンアミド置換シアノピロリジン - Google Patents
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Description
nは、0又は1であり;
各R1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、及び(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルから独立して選択され;
R2及びR3は、水素、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルから選択されるか;又はR1及びNR2が隣接する環原子上に位置する場合、R1は、R2と一緒に、N、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子(そのうちの少なくとも1つはNである)を含む5~6員の複素環を形成することができ;
L1は、共有結合、(C1-C4)アルキレン、及び(C2-C4)アルケニレンから選択され;
L2は、共有結合、(C1-C4)アルキレン、(C2-C4)アルケニレン、及び(C0-C3)アルキレン-X-(C0-C3)アルキレンから選択され;
Xは、O、S、SO、SO2、NR4、NR4C(O)、C(O)NR4、NR4C(O)NR5、C(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、SO2NR4、NR4SO2及びNR4SO2NR5から選択され;
R4及びR5、水素、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルからそれぞれ独立して選択され;
基「A」は、3~10員の炭素環、及びN、O及びSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む3~10頁の複素環から選択され、但し、式(Ia)の化合物に関しては、L1が共有結合である場合、「A」は環C原子を介してスルホンアミドに結合され;又は
A-L1-N-R3は、N、O及びSから独立して選択された1~4個のヘテロ原子(そのうち少なくとも1つはNである)を含む3~10員の複素環を任意に形成することができ;
基「B」は、3~10員の炭素環、及びN、O及びSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む3~10員の複素環から選択され;そして
各炭素環及び複素環は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、NH(C1-C6)アルキル、N((C1-C6)アルキル)2、C(O)NH(C1-C6)アルキル、C(O)N((C1-C6)アルキル)2、NHC(O)(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル)C(O)(C1-C6)アルキル)、C(O)(C1-C6)アルキル、C(O)O(C1-C6)アルキル、CO2H、CONH2、SO2NH(C1-C6)アルキル、及びSO2N((C1-C6)アルキル)2から独立して選択される1~4個の置換基により任意に置換され得る〕から選択される、哺乳類において有益な効果を生成するために、UCHL1又はUSP30の阻害が、知られているか、又は示され得る障害又は状態の治療への使用のための式(I)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩を提供する。
mは、0、1又は2であり;
nは、0又は1であり;
各R1は、フルオロ、シアノ、メチル及びメトキシから独立して選択され;
L1は、共有結合、メチレン及びエチレンから選択され;
L2は、共有結合、酸素原子、メチレン、OCH2及びNHC(O)から選択され;
基「A」は、6~10員の炭素環、及びN、O及びSから独立して選択された1~3個のヘテロ原子を含む5~10員の複素環から選択され、それぞれは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びNHC(O)イソブチルから独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得;そして
基「B」は、フェニル、及びN、O及びSから独立して選択された1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の複素環から選択され、それぞれは、クロロ、フルオロ、オキソ、メチル、メトキシ及びCF3から独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得る]で表される化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬敵に許容される塩である。
mは、1又は2であり;
nは、0又は1であり;
R1基及びNR2の1つは、隣接する環原子上に位置し、そして前記R1は、R2と一緒に、N、O及びSから独立して選択された1又は2個のヘテロ原子(それらの少なくとも1つはNである)を含む5~6員の複素環を形成し;
L1は、共有結合、メチレン及びエチレンから選択され;
L2は、共有結合、酸素原子、メチレン、OCH2及びNHC(O)から選択され;
基「A」は、6~10員の炭素環、及びN、O及びSから独立して選択された1~3個のヘテロ原子を含む5~10員の複素環から選択され、それぞれは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びNHC(O)イソブチルから独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得;そして
基「B」は、フェニル、及びN、O及びSから独立して選択された1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の複素環から選択され、それぞれは、クロロ、フルオロ、オキソ、メチル、メトキシ及びCF3から独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得る]で表される化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬敵に許容される塩である。
mは、0、1又は2であり;
nは、0又は1であり;
各R1は、フルオロ、シアノ、メチル及びメトキシから独立して選択され;
L2は、共有結合、酸素原子、メチレン、OCH2及びNHC(O)から選択され;
A-L1-N-R3は、N、O及びSから独立して選択された1~3個のヘテロ原子(それらの少なくとも1つはNである)を含む4~10員の複素環を形成し、それらは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びNHC(O)イソブチルから独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得:そして
基「B」は、フェニル、及びN、O及びSから独立して選択された1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の複素環から選択され、それぞれは、クロロ、フルオロ、オキソ、メチル、メトキシ及びCF3から独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得る]で表される化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬敵に許容される塩である。
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル] -2-スルホンアミド(実施例1);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル] -4-スルホンアミド(実施例2);
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル] -4-スルホンアミド(実施例3);
(S)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル] -4-スルホンアミド(実施例4);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例5);
(S)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例6);
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例7);
(4-(ベンジルオキシ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例8);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例9);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例10);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピリジン-2-スルホンアミド(実施例11);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル] -4-スルホンアミド(実施例12);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例13);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例14);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例15);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-フェノキシピリジン-3-スルホンアミド(実施例16);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド(実施例17);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド(実施例18);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(実施例19);
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例20);
(3aR、6aR)-1-((4-(ピリジン-3-イル)フェニル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル(実施例21);
rac-(4aR、7aR)-4-トシルヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル(実施例22);
rac-(4aR、7aS)-4-((4-メチルベンジル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル(実施例23)
N-(5-(N-(1-シアノピロリジン-3-イル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(実施例24);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(実施例25);
N-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-1-シアノピロリジン-3-スルホンアミド(実施例26);
3-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例27);
(3-((4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例28);
3-((4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例29);
3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例30);
(S)-3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン‐1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例31);
(R)-3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例32);
3-((4-ベンジルピペリジン‐1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例33);
3-((3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル(実施例34);
(S)-3-((3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例35);
(R)-3-((3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例36);及び
3-((3-フェノキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル(実施例37)。
(i)mは1~4であり;そして
R1基及びNR2の1つは、隣接する環原子上に位置し、そして前記R1は、R2と一緒に、N、O及びSから独立して選択された1~2個のヘテロ原子(その少なくとも1つはNである)を含む~5~6員の複素環を形成し;
(ii)nは0であり;そして
基「A」は、N、O及びSから独立して選択された1~4個のヘテロ原子を含む3~10員の複素環であり;但し、式(Ia)の化合物に関して、L1が共有結合である場合、「A」は環C原子を介してスルホンアミドに結合され;
但し、(a)mが0である場合、R2は(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルから選択され、そして好ましくはメチルであり;
(iii)mは0であり;
nは0であり;
R2は水素であり;そして
各炭素環及び複素環は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、CF3、OCF3、及びNHC(O)イソブチルから独立して選択された少なくとも1~2個の置換基により置換され;
(iv)nは1であり;そして
基「B」は、N、O及びSから独立して選択された1~4個のヘテロ原子を含む置換された3~10員の複素環であり;
(v)nは0であり;そして
基「A」は、N、O及びSから独立して選択された1~4個のヘテロ原子を含む3~10員の複素環であり;但し、式(Ia)の化合物に関して、L1が共有結合である場合、「A」は環C原子を介してスルホンアミドに結合され;
但し;
(a)mが0である場合、R2は水素であり;そして
(b)mが1~4である場合、R2は(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルから選択され、そして好ましくは、メチルである。
L1は、共有結合、メチレン及びエチレンから選択され;そして
L2は、共有結合である。
mは1であり;
L1は、共有結合、メチレン及びエチレンから選択され;
L2は、共有結合であり;
基「A」は、フェニルであり;
基「B」は、ピリジルであり;
各フェニル及びピリジル環は、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、メトキシ、CF3、OCF3、NHC(O)イソブチルから独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得る。
基「B」は、クロロ、フルオロ、オキソ、メチル、メトキシ、及びCF3から独立して選択された1~2個の置換基により置換される。
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル] -2-スルホンアミド(実施例1);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル] -4-スルホンアミド(実施例2);
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル] -4-スルホンアミド(実施例3);
(S)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1’-ビフェニル] -4-スルホンアミド(実施例4);
(4-(ベンジルオキシ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例8);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例9);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例10);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピリジン-2-スルホンアミド(実施例11);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例13);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例14);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例15);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-フェノキシピリジン-3-スルホンアミド(実施例16);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド(実施例18);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(実施例19);
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例20);
(3aR、6aR)-1-((4-(ピリジン-3-イル)フェニル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル(実施例21);
rac-(4aR、7aR)-4-トシルヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル(実施例22);
rac-(4aR、7aS)-4-((4-メチルベンジル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル(実施例23)
N-(5-(N-(1-シアノピロリジン-3-イル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(実施例24);
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(実施例25)。
mは0又は1であり;
nは0又は1であり;
各R1は、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ及びメトキシメチルから独立して選択され;
R3は、水素及びメチルから選択され;
L1は、共有結合、メチレン及びエチレンから選択され;
L2は、共有結合、酵素原子及びメチレンから選択され;
基「A」は、インダニル、フェニル、テトラリニル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、及びキノリニルから選択され;又は
A-L1―N―R3は、アゼチジニル、イソインドリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5 a]ピラジニルから選択された環を形成でき;
基「B」は、フェニル及び-ピリジルから選択され;そして
各炭素環及び複素環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルから独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得る。
N-([1,1'-ビフェニル] -4-イル)-1-シアノピロリジン-3-スルホンアミド(実施例26);
3-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例27);
(3-((4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例28);
3-((4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例29);
3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例30);
(S)-3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン‐1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例31);
(R)-3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例32);
3-((4-ベンジルピペリジン‐1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例33);
3-((3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル(実施例34);
(S)-3-((3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例35);
(R)-3-((3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル(実施例36);及び
3-((3-フェノキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル(実施例37)。
式(I)の化合物は、国際公開第01/77073号、第2009/026197号、第2009/129365号、第2009/129370号及び 第2009/129371号に記載される一般的な知識及び手順を用いて当業者により調製され得る。
BOC tert-ブチルオキシカルボニル
CAS Chemical Abstractsサービス
d ダブレット(NMRシグナル)
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF N、N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES エレクトロスプレー
EtOAc 酢酸エチル
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
Fmoc-OSu 9-フルオレニルメチルN-スクシンイミジルカーボネート
h 時間
HATU 1- [ビス(ジメチルアミノ)メチレン] -1H-1,2,3-トリア
ゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
m マルチプレット(NMRシグナル)
MeCN アセトニトリル
MS マススペクトル
min 分
rt 室温
RT 保持時間
s シングレット(NMRシグナル)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
T3P 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホ
スホリナン-2,4,6-三酸化物
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
w/v 体積当たりの重量
THF(5ml)中、(R)-N-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミドTFA塩(0.400g、0.93mモル)の攪拌溶液に、K2CO3(0.384g、2.78mモル)を0℃で添加した。CNBr(0.118g、1.11mモル)を、0℃で反応混合物中に添加した。反応混合物を、室温で1時間、攪拌した。得られる反応混合物を、水(50ml)中に注ぎ、そしてEtOAc(3×50ml)により抽出した。組合わされた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られる残渣を、Combi-フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM中、2.5%メタノールにより溶離された)により精製し、標記化合物(0.080g、0.23mモル)を得た。LCMS: 方法 B、3.096 分、MS: ES+ 343.1 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 (d, J=2 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dt, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.20 -3.15 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H)。
略語:
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝生理食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Tris 2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
NP-40 Nonidet P-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
PNS 末梢神経系
BH3 Bcl-2相同性ドメイン3
PTEN ホスファターゼとテンシンホモログ
UCHL1の発現及び精製
UCL1コンストラクトを、PCR増幅し、そしてN末端FLAG標識を有するpFLAG-CMV-6aベクター(Sigma-Aldrich)にクローニングした。HEK293T細胞を、TransIT-LT1トランスフェクション試薬(Mirus)を用いて、その製造業者の説明書に従って、FLAG-UCHL1によりトランスフェクトした。細胞を、トランスフェクションの40時間後、収穫した。細胞をPBSにより1度、洗浄し、そして溶解緩衝液(50mMの Tris、pH 7.5、150mM のNaCl、3mMの EDTA、0.5%NP40、10%グリセロール、5mMのベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤(complete mini, Roche)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOP mini、Roche))中に掻き取った。溶解物を氷上で30分間インキュベートし、そして4℃で10分間、1200rpmで遠心分離した。可溶性上清液を、低塩緩衝液(20mMの Tris、pH 7.5、150mM のNaCl、0.5mM のEDTA、5mMのベータメルカプトエタノール)において平衡化されたFLAG親和性樹脂(EZview Rad ANTI-FLAG M2 親和性ゲル、 Sigma-Aldrich)に添加し、そして4℃で時間、回転下でインキュベートした。樹脂を2000rpmで2時間、回転し、そして上清液を除いた。樹脂を、低塩緩衝液により2度、及び高塩緩衝液(20mMの Tris、pH 7.5、500mM のNaCl、0.5mM のEDTA、5mMのベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤(complete mini, Roche)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOP mini、Roche))により1度、洗浄した。結合されたUCHL1を溶出するために、溶出緩衝液(10mMの Tris、pH 7.5、150mM のNaCl、0.5mM のEDTA、10%グリセロール、0.5%NP40、5mMのベータメルカプトエタノール、0.15mg/mlの 3x FLAGペプチド(Sigma-Aldrich))を、樹脂に添加し、そして4℃で2.5時間、回転しながらインキュベートした。樹脂を4000rpmで30秒間、遠心分離し、そして精製されたFLAG-UCHL1を含む上清液を除き、そして-80℃で貯蔵した。
反応を、21μlの最終反応量で、黒い384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)において二度反復して実施した。UCHL1を反応緩衝液(20mM のTris、pH 7.5、100mMの NaCl、0.05%Tween 20、0.5mg / ml のBSA、5mMのベータメルカプトエタノール)により0、0.01、0.05、0.1、0.5及び1μl/ウェルに希釈した。緩衝液を、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間及び洗剤のために最適化した。反応を、蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合される50nMのTAMRA標識ペプチドの添加により開始した。反応物を室温でインキュベートし、そして2分ごとに120分間、読み取った。読み取りを、Pherastar Plus (BMG Labtech)上で行った。λ励起540nm;λ放射590nm。
希釈プレートを、96ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner番号651201)において50%DMSOで、最終濃度の21倍(最終濃度100μMで2100μM)に調製した。典型的な8点希釈シリーズは、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01μM最終である。反応を、21μlの最終反応量で、黒い384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)において二度反復して実施した。1μlの50%DMSO又は希釈された化合物のいずれかをプレートに添加した。UCHL1を反応緩衝液(20mM のTris、pH 7.5、100mMの NaCl、0.05%Tween 20、0.5mg / ml のBSA、5mMのベータメルカプトエタノール)により0.05μl/ウェルに希釈し、そして10μlの希釈されたUCHL1を化合物に添加した。酵素及び化合物を、室温で30分間インキュベートした。反応を、蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合される50nMのTAMRA標識ペプチドの添加により開始した。反応物を、基質の添加の後、及び室温での2時間のインキュベーションの直後、読み取った。読み取りを、Pherastar Plus (BMG Labtech)上で行った。λ励起540nm;λ放射590nm。
範囲:
A<0.1μM;
0.1<B<1μM;
1<C<10μM;
10μM<D<100μM
USP30生化学動態アッセイ。反応を、21μlの最終反応量で、黒い384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)において二度反復して実施した。USP30 CD (57-517、 シャープ 64-0057-050 Ubiquigent)を、反応緩衝液(40mM のTris、pH 7.5、0.005%Tween 20、0.5mg / ml のBSA、5mMのベータメルカプトエタノール)により0、0.005、0.01、0.05、0.1、及び0.5μl/ウェルに希釈した。緩衝液を、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間及び洗剤のために最適化した。反応を、蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合される50nMのTAMRA標識ペプチドの添加により開始した。反応物を室温でインキュベートし、そして2分ごとに120分間、読み取った。読み取りを、Pherastar Plus (BMG Labtech)上で行った。λ励起540nm;λ放射590nm。
希釈プレートを、96ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner番号651201)において50%DMSOで、最終濃度の21倍(最終濃度100μMで2100μM)に調製した。典型的な8点希釈シリーズは、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μM最終である。反応を、21μlの最終反応量で、黒い384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)において二度反復して実施した。1μlの50%DMSO又は希釈された化合物のいずれかをプレートに添加した。USP30を反応緩衝液(40mM のTris、pH 7.5、0.005%Tween 20、0.5mg / ml のBSA、5mMのベータメルカプトエタノール)により0.05μl/ウェルに希釈し、そして10μlの希釈されたUSP30を化合物に添加した。酵素及び化合物を、室温で30分間インキュベートした。反応を、蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合される50nMのTAMRA標識ペプチドの添加により開始した。反応物を、基質の添加の後、及び室温での2時間のインキュベーションの直後、読み取った。読み取りを、Pherastar Plus (BMG Labtech)上で行った。λ励起540nm;λ放射590nm。
範囲:
A<0.1μM;
0.1<B<1μM;
1<C<10μM;
10μM<D<100μM
Claims (23)
- 下記式(Ia)
nは、0又は1であり;
1つのR1基及びNR2が、隣接する環原子上に位置し、そして前記R1がR2と一緒に、N、O及びSから独立して選択された1~2個のヘテロ原子(それらの少なくとも1つはNである)を含む5~6員の複素環を形成し;
各R1は、存在する場合、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、及び(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルから独立して選択され;
L1は、共有結合及び(C1-C4)アルキレンから選択され;
L2は、共有結合、酸素原子、メチレン、OCH2及び及びNHC(O)から選択され;
基「A」は、フェニル環、及びN、O及びSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員の複素環から選択され、但し、式(Ia)の化合物に関しては、L1が共有結合である場合、「A」は環C原子を介してスルホンアミドに結合され;
基「B」は、フェニル、及びN、O及びSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の複素環から選択され;そして
各フェニル及び複素環は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CF3、OCF3、及びNHC(O)(C1-C6)アルキルから独立して選択される1~2個の置換基により任意に置換され得る〕
の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩。 - mが1又は2である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びNR2が隣接する環原子上に位置する場合、R1は、R2と一緒に、モルホリン、ピペリジン又はピロリジン環を形成し;そして
存在する場合、他の各R1が、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ及びメトキシメチルから独立して選択される;
請求項1又は2に記載の化合物。 - L1が、共有結合、メチレン及びエチレンから選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、共有結合、酸素原子、メチレン、OCH2、及びNHC(O)から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
- 基「A」が、インダニル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラリニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、及びキノリニルから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- 基「B」が、フェニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、1,2-チアゾリジニル、及びチアゾリルから選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- 各フェニル及び複素環が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CF3、OCF3、及びNHC(O)(C1-C6)アルキルから独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得る、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
- 各フェニル及び複素環が、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、イソプロピル、メトキシ、CF3、OCF3、NHC(O)イソブチルから独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得る、請求項8に記載の化合物。
- mが1であり;
L2が、共有結合であり;
基「A」がフェニルであり、基「B」がピリジルであり;そして
各フェニル及びピリジル環が、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、メトキシ、CF3、OCF3、及びNHC(O)イソブチルから独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得る、請求項1に記載の化合物。 - 下記式(Ib)
nは、0又は1であり;
各R1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、及び(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルから独立して選択され;
R 3 は、水素、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルから選択され;
L1は、共有結合、(C1-C4)アルキレン、及び(C2-C4)アルケニレンから選択され;
L2は、共有結合、(C1-C4)アルキレン、(C2-C4)アルケニレン、及び(C0-C3)アルキレン-X-(C0-C3)アルキレンから選択され;
Xは、O、S、SO、SO2、NR4、NR4C(O)、C(O)NR4、NR4C(O)NR5、C(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、SO2NR4、NR4SO2及びNR4SO2NR5から選択され;
R4及びR5は、水素、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルからそれぞれ独立して選択され;
基「A」は、3~10員の炭素環、及びN、O及びSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む3~10員の複素環から選択され;又は
A-L1-N-R3は、N、O及びSから独立して選択された1~4個のヘテロ原子(そのうち少なくとも1つはNである)を含む3~10員の複素環を任意に形成することができ;
基「B」は、3~10員の炭素環、及びN、O及びSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む3~10員の複素環から選択され;そして
各炭素環及び複素環は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、NH(C1-C6)アルキル、N((C1-C6)アルキル)2、C(O)NH(C1-C6)アルキル、C(O)N((C1-C6)アルキル)2、NHC(O)(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル)C(O)(C1-C6)アルキル)、C(O)(C1-C6)アルキル、C(O)O(C1-C6)アルキル、CO2H、CONH2、SO2NH(C1-C6)アルキル、及びSO2N((C1-C6)アルキル)2から独立して選択される1~4個の置換基により任意に置換され得る〕
の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩。 - mが0、1又は2である、請求項11に記載の化合物。
- 各R1が、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ及びメトキシメチルから独立して選択され;
R 3 が、水素及びメチルから選択される、請求項11又は12に記載の化合物。 - L1が、共有結合、メチレン及びエチレンから選択される、請求項11~13のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、共有結合、酸素原子、メチレン、OCH2、及びNHC(O)から選択される、請求項11~14のいずれか1項に記載の化合物。
- 基「A」が、インダニル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラリニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、及びキノリニルから選択されるか;又は
A-L1-N-R3が、アゼチジニル、イソインドリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニルから選択される環を形成することができる、請求項11~15のいずれか1項に記載の化合物。 - 基「B」が、フェニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、1,2-チアゾリジニル、及びチアゾリルから選択される、請求項11~16のいずれか1項に記載の化合物。
- 各炭素環及び複素環が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CF3、OCF3、及びNHC(O)(C1-C6)アルキルから独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得る、請求項11~17のいずれか1項に記載の化合物。
- 各炭素環及び複素環が、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、イソプロピル、メトキシ、CF3、OCF3、NHC(O)イソブチルから独立して選択された1~2個の置換基により任意に置換され得る、請求項18に記載の化合物。
- mが0又は1であり;nが0又は1であり;
各R1が、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ及びメトキシメチルから独立して選択され;
R3が、水素及びメチルから選択され;
L1が、共有結合、メチレン及びエチレンから選択され;
L2が、共有結合、酸素原子及びメチレンから選択され;
基「A」が、インダニル、フェニル、テトラリニル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、及びキノリニルから選択されるか;又は
A-L1-N-R3が、アゼチジニル、イソインドリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、および4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5 a]ピラジニルから選択された環を形成することができ;
基「B」が、フェニル及びピリジルから選択され;そして
各炭素環及び複素環が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換され得る、請求項11に記載の化合物。 - 下記:
(3aR、6aR)‐1-((4-(ピリジン-3-イル)フェニル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル;
rac-(4aR、7aR)-4-トシルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル;
rac-(4aR、7aS)-4-((4-メチルベンジル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル;
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-スルホンアミド;
3-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3-((4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-((4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-((4-ベンジルピペリジン‐1-イル)スルホニル)ピロリジン‐1-カルボニトリル;
3-((3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-((3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-((3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;及び
3-((3-フェノキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
から選択される、請求項1に規定された式(Ia)の化合物、又は請求項11に規定された式(Ib)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩。 - 医薬的に許容できる希釈剤又は担体と共に、請求項1~21のいずれか1項に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物、又はその互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1~21のいずれか1項に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物、又はその互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Citations (4)
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