JP2020521730A5 - - Google Patents
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Claims (18)
- 下記式(Ia)及び(Ib):
nは、0又は1であり;
各R1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
R2及びR3は、水素、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルから選択されるか;又はR1及びNR2が隣接する環原子上に位置する場合、R1は、R2と一緒に、N、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子(そのうちの少なくとも1つはNである)を含む5〜6員の複素環を形成することができ;
L1は、共有結合、(C1−C4)アルキレン、及び(C2−C4)アルケニレンから選択され;
L2は、共有結合、(C1−C4)アルキレン、(C2−C4)アルケニレン、及び(C0−C3)アルキレン−X−(C0−C3)アルキレンから選択され;
Xは、O、S、SO、SO2、NR4、NR4C(O)、C(O)NR4、NR4C(O)NR5、C(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、SO2NR4、NR4SO2及びNR4SO2NR5から選択され;
R4及びR5、水素、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルからそれぞれ独立して選択され;
基「A」は、3〜10員の炭素環、及びN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10頁の複素環から選択され、但し、式(Ia)の化合物に関しては、L1が共有結合である場合、「A」は環C原子を介してスルホンアミドに結合され;又は
A−L1−N−R3は、N、O及びSから独立して選択された1〜4個のヘテロ原子(そのうち少なくとも1つはNである)を含む3〜10員の複素環を任意に形成することができ;
基「B」は、3〜10員の炭素環、及びN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10員の複素環から選択され;そして
各炭素環及び複素環は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、NHC(O)(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル)C(O)(C1−C6)アルキル)、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、CO2H、CONH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、及びSO2N((C1−C6)アルキル)2から独立して選択される1〜4個の置換基により任意に置換され得る〕
から選択される、式(I)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩を含有する、ミトコンドリア異常又は癌の治療への使用のための医薬組成物であって、当該ミトコンドリア異常が、
ミトコンドリア機能障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、及び前頭側頭型認知症;
α−シヌクレイン、パーキン及びPINK1の変異に関連するPD、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病;
MERS、SARS、代謝障害;
ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様エピソード症候群;レーバーの遺伝性視神経障害; 神経障害、運動失調、網膜色素変性症-母性遺伝リー症候群; ダノン病; 糖尿病; 糖尿病性腎症;心不全; 心筋梗塞につながる虚血性心疾患; 精神疾患、統合失調症; 多重スルファターゼ欠損症; ムコリピドーシスII; ムコリピドーシスIII; ムコリピドーシスIV; GM1−ガングリオシドーシス; 神経セロイドリポフスチン症; アルパース病; バース症候群; ベータ酸化欠陥; カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症; クレアチン欠乏症候群; 補酵素Q10欠乏症;複合体I欠乏; 複合体II欠乏; 複合体III欠乏; 複合体IV欠乏; 複合体V欠乏; COX欠乏; 慢性進行性外眼筋麻痺症候群; CPT I欠乏; CPT II欠乏; グルタル酸尿症II型; カーンズ・セイヤー症候群; 乳酸アシドーシス; 長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症; リー病又は症候群; 致死性乳児心筋症;ルフト病; 中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症;ミオクローヌス癲癇及びラグレッドファイバー症候群; ミトコンドリア細胞変性; ミトコンドリア劣性運動失調症候群; ミトコンドリアDNA枯渇症候群; 筋神経胃腸疾患及び脳症; ピアソン症候群; ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏; ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏; POLG突然変異; 中/短鎖3−ヒドロキシアシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損; 及び、非常に長鎖のアシルCoAデヒドロゲナーゼ欠乏;
外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、及び新生物に続いて起こる細胞外マトリックス成分の蓄積に関連する線維症又は線維性障害;
主要臓器疾患、線維増殖性障害、及び外傷性瘢痕に関連する線維症または線維性障害;
間質性肺疾患、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎、腎臓病、心臓又は血管疾患、眼の疾患、全身性及び局所性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、デュピュイトラン拘縮、外科的合併症、化学療法薬誘発性線維症、放射線誘発性線維症、偶発的な傷害及び火傷、後腹膜線維症、及び腹膜線維症/腹膜瘢痕に関連する線維症又は線維性障害;
サルコイドーシス、珪肺症、薬物反応、感染症、コラーゲン血管疾患、関節リウマチ、全身性硬化症、強皮症、肺線維症、特発性肺線維症、通常の間質性肺炎、間質性肺疾患、潜在性線維化肺胞炎、閉塞性細気管支炎、及び気管支拡張症から選択される間質性肺疾患に伴う線維症;並びに
ウイルス性肝炎、住血吸虫症及び慢性アルコール依存症に伴う肝硬変から選択される肝硬変に伴う線維症;
から選択され、かつ当該癌が、
前立腺癌、肺癌、乳癌、リンパ腫、結腸直腸癌、骨肉腫、膵臓癌及び非小細胞肺癌;
から選択される、医薬組成物。 - mが0、1又は2である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 各R1が、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ及びメトキシメチルから独立して選択され;
R2及びR3が、水素及びメチルから選択され;又は
R1及びNR2が隣接する環原子上に位置する場合、R1は、R2と一緒に、モルホリン、ピペリジン又はピロリジン環を形成できる、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - L1が、共有結合、メチレン及びエチレンから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- L2が、共有結合、酸素原子、メチレン、OCH2、及びNHC(O)から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 基「A」が、インダニル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラリニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、及びキノリニルから選択されるか;又は
A−L1−N−R3が、アゼチジニル、イソインドリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニルから選択される環を形成することができる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 基「B」が、フェニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、1,2−チアゾリジニル、及びチアゾリルから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 各炭素環及び複素環が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、CF3、OCF3、及びNHC(O)(C1−C6)アルキルから独立して選択された1〜2個の置換基により任意に置換され得る、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 各炭素環及び複素環が、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、イソプロピル、メトキシ、CF3、OCF3、NHC(O)イソブチルから独立して選択された1〜2個の置換基により任意に置換され得る、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記式(I)の化合物が、下記:
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−[1,1’−ビフェニル] −2−スルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−[1,1’−ビフェニル] −4−スルホンアミド;
(R)−N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−[1,1’−ビフェニル] −4−スルホンアミド;
(S)−N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−[1,1’−ビフェニル] −4−スルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−N−(1−シアノピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(1−シアノピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(4−(ベンジルオキシ)−N−(1−シアノピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−(ピリミジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−5−フェニルピリジン−2−スルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル] −4−スルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−(ピペリジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−N−メチル−4−(ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(3aR、6aR)−1−((4−(ピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボニトリル;
rac−(4aR、7aR)−4−トシルヘキサヒドロピロロ[3,4−b] [1,4]オキサジン-6(2H)−カルボニトリル;
rac−(4aR、7aS)−4−((4−メチルベンジル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b] [1,4]オキサジン−6(2H)−カルボニトリル;
N−(5−(N−(1−シアノピロリジン−3−イル)スルファモイル)ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−N−メチル−4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−([1,1'−ビフェニル] −4−イル)−1−シアノピロリジン−3−スルホンアミド;
3−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン‐1−カルボニトリル;
(3−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン‐1−カルボニトリル;
3−((4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン‐1−カルボニトリル;
3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン‐1−カルボニトリル;
(S)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン‐1−イル)スルホニル)ピロリジン‐1−カルボニトリル;
(R)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン‐1−カルボニトリル;
3−((4−ベンジルピペリジン‐1−イル)スルホニル)ピロリジン‐1−カルボニトリル;
3−((3−(4−クロロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリル;
(S)−3−((3−(4−クロロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン‐1−カルボニトリル;
(R)−3−((3−(4−クロロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン‐1−カルボニトリル;及び
3−((3−フェノキシアゼチジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリルから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - mが1〜4であり;
R1基及びNR2の1つが、隣接する環原子上に位置し、そして前記R1がR2と一緒に、N、O及びSから独立して選択された1〜2個のヘテロ原子(それらの少なくとも1つはNである)を含む5〜6員の複素環を形成する、請求項1〜9のいずれか1項中に規定された式(Ia)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩。 - mが1であり;
L1が、共有結合、メチレン及びエチレンから選択され;
L2が、共有結合であり;
基「A」がフェニルであり、基「B」がピリジルであり;そして
各フェニル及びピリジル環が、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、メトキシ、CF3、OCF3、NHC(O)イソブチルから独立して選択された1〜2個の置換基により任意に置換され得る、請求項11に記載の式(Ia)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩。 - nが0であり;
基「A」がN、O及びSから独立選択された1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10員の複素環であり;但し、式(Ia)の化合物に関して、L1が共有結合である場合、「A」は環C原子を介してスルホンアミドに結合され;
但し、(a)mが0である場合、R2は(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルから選択される、請求項1〜9のいずれか1項中に規定された式(Ia)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩。 - 請求項1〜9のいずれか1項中に規定された式(Ib)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩。
- mが0又は1であり;nが0又は1であり;
各R1が、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ及びメトキシメチルから独立して選択され;
R3が、水素及びメチルから選択され;
L1が、共有結合、メチレン及びエチレンから選択され;
L2が、共有結合、酸素原子及びメチレンから選択され;
基「A」が、インダニル、フェニル、テトラリニル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、及びキノリニルから選択されるか;又は
A−L1−N−R3が、アゼチジニル、イソインドリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、および4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5 a]ピラジニルから選択された環を形成することができ;
基「B」が、フェニル及びピリジルから選択され;そして
各炭素環及び複素環が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換され得る、請求項14に記載の式(Ib)の化合物。 - 下記:
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−[1,1'−ビフェニル] −2−スルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−[1,1'−ビフェニル] −4−スルホンアミド;
(R)−N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−[1,1'−ビフェニル] −4−スルホンアミド;
(S)−N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−[1,1'−ビフェニル] −4−スルホンアミド;
(4−(ベンジルオキシ)−N−(1−シアノピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−(ピリミジン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−(4−メチルピペラジン‐1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−5−フェニルピリジン−2−スルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−(ピペリジン‐1−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−(1-メチル‐1H−ピラゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−N−メチル−4−(ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(3aR、6aR)‐1−((4−(ピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボニトリル;
rac−(4aR、7aR)−4−トシルヘキサヒドロピロロ[3,4−b] [1,4]オキサジン−6(2H)−カルボニトリル;
rac−(4aR、7aS)−4−((4−メチルベンジル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b] [1,4]オキサジン−6(2H)−カルボニトリル;
N−(5−(N−(1−シアノピロリジン−3−イル)スルファモイル)ピリジン−2−イル)‐1−メチル‐1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−シアノピロリジン−3−イル)−N−メチル−4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−([1,1'−ビフェニル] −4−イル)−1−シアノピロリジン−3−スルホンアミド;
3−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリル;
(3−((4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリル;
3−((4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリル;
3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリル;
(S)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリル;
(R)−3−((4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリル;
3−((4−ベンジルピペリジン‐1−イル)スルホニル)ピロリジン‐1−カルボニトリル;
3−((3−(4−クロロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリル;
(S)−3−((3−(4−クロロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリル;
(R)−3−((3−(4−クロロフェニル)アゼチジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリル;及び
3−((3−フェノキシアゼチジン−1−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボニトリルから選択される、式(I)の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩。 - 医薬的に許容できる希釈剤又は担体と共に、請求項11〜16のいずれか1項に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物、又はその互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項11〜16のいずれか1項に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物、又はその互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容できる塩。
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