JP2014037426A5

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Publication number: JP2014037426A5
Application number: JP2013212664A
Authority: JP
Filing date: 2013-10-10
Publication date: 2014-04-10
Anticipated expiration: 2028-07-17

Claims

一般式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ｚは、
（ＣＨ_２）_ｍ（ｍ＝０、１、または２）；
（ＣＨ_２）_ｎＯ（ｎ＝１、２、または３）；
Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝０、１、２、または３）；
ＣＨ_２ＳＯ_２；
ＣＨＮＲ_６；
ＣＨ_２ＮＲ_６；
ＮＲ_６（Ｒ_６は、Ｈ、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；
ＯＣＯＲ_４Ｒ_５；および
ＣＲ_４Ｒ_５
からなる群から選択され、式中、
Ｒ_４は独立に、Ｈ、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子または（Ｃ_１〜Ｃ_４）シクロアルキルで置換されていてもよい、
Ｒ_５は独立に、直鎖状または分枝状（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；フェニル；ベンジル；ＮＨ_２；およびＨＮＣＯＯＲ’（Ｒ’は、直鎖状または分枝状（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい））からなる群から選択され、
Ｒ_１およびＲ_２は異なるかまたは同じであり、独立に、
Ｈ；
ハロゲン原子、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルまたは（Ｃ_５〜Ｃ_７）シクロアルケニルから選択された１個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル；
（Ｃ_５〜Ｃ_７）シクロアルケニル；
直鎖状または分枝状（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル；および
直鎖状または分枝状（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル
からなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択された１個または複数の置換基であり、
Ａは、１個または複数のＲ _Ｘ基で置換されていてもよいフェニル、または、１個または複数のＲ _Ｘ基で置換されていてもよいヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環はピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびピランからなる群から選択され、該１個または複数の置換基Ｒ _Ｘは同じでも異なってもよく、独立に、
１個または複数のハロゲン原子または（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；
１個または複数の（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル；
１個または複数の（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル；
（Ｃ_５〜Ｃ_７）シクロアルケニル；
フェニル；
（Ｃ_３〜Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル；
ＯＲ_７（Ｒ_７は、Ｈ；１個または複数のハロゲン原子もしくは（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルで置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル；（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル；ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；フェニル；ベンジル；（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル−ＮＲ_８Ｒ_９（Ｒ_８およびＲ_９は独立に、Ｈ、直鎖状または分枝状（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和環、部分飽和環、または不飽和環を形成してもよい）からなる群から選択される）；
ハロゲン原子；
ＣＮ；
ＮＯ_２；
ＮＲ_１０Ｒ_１１（Ｒ_１０およびＲ_１１は、異なるかまたは同じであり、かつ独立に、Ｈ；フェニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、または１または複数のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ＣＯＣ_６Ｈ_５；ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；ＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ_１２（Ｒ_１２は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＯＲ_４Ｒ_５からなる群から選択される）；およびＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択され、あるいは、Ｒ_１０およびＲ_１１は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和または部分飽和環を形成する）；
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＮＲ_１０Ｒ_１１；
ＣＯＲ_１２（Ｒ_１２は、フェニル、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）；
オキソ；
ＨＮＳＯ_２Ｒ_１３（Ｒ_１３は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い）で置換されていてもよいフェニルである）；
ＳＯ_２Ｒ_１４（Ｒ_１４は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い）、ＯＨ、またはＮＲ_１０Ｒ_１１である）；
ＳＯＲ_１５（Ｒ_１５は、フェニルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い）である）；
ＳＲ_１６（Ｒ_１６は、Ｈ、フェニルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い）である）；
ＣＯＯＲ_１７（Ｒ_１７は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（該アルキルの１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていても良い）、フェニルまたはベンジルである）；および
（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_１８、（式中、ｑ＝１、２、３または４、かつＲ_１８は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）シクロアルキルである）；
からなる群から選択される］
ならびにその薬学的に許容される塩およびそのピリジン環のＮ−オキシド。
前記（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルの１個または複数の水素原子を置換する前記ハロゲン原子が、塩素原子またはフッ素原子である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３がハロゲン原子である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ_３が塩素である請求項３に記載の化合物。
一般式（ＩＩ）を有する請求項４に記載の化合物。
Ｚが（ＣＨ_２）_ｍであり、式中、ｍは０に等しい、請求項５に記載の化合物。
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−安息香酸１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）エチルエステル（化合物１４）である、請求項６に記載の化合物。
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−安息香酸１−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）エチルエステル（化合物１１）である、請求項６に記載の化合物。
ＺがＣＨＲ_５であり、式中、Ｒ_５は直鎖状または分枝状Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項５に記載の化合物。
ＺがＣＲ_４Ｒ_５であり、式中、Ｒ_４およびＲ_５は共に、１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、これらは、結合している炭素原子と一緒に、３、４、５、または６個の炭素原子を有する環を形成する、請求項４に記載の化合物。
一般式（２）の化合物

［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義した通りである］およびそのピリジン環のＮ−オキシド。
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の調製方法であって、式ＡＺＣＯＯＨの酸または式ＡＺＣＯＣｌの塩化アシルまたは式ＡＺＮＣＯのイソシアネート（式中、ＡおよびＺは請求項１に定義した通りである）を、一般式（２）のアルコール誘導体の溶液

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は請求項１に定義した通りである）に添加するステップを含む方法。
有効成分として請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を１種または複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
吸入投与に適している請求項１３に記載の医薬組成物。
前記組成物が、β_２−アゴニスト、コルチコステロイド、および抗コリン剤または抗ムスカリン剤のクラスから選択された追加の有効成分をさらに含む、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
医薬品を製造するための請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の過活性を特徴とし、かつ／またはＰＤＥ４活性の阻害が望ましい任意の疾患の予防および／または治療用の医薬品を製造するための請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
前記疾患が、気道閉塞を特徴とする気道の疾患である、請求項１７に記載の使用。
前記疾患が、喘息、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項１８に記載の使用。