ME00974B - Derivati 1-fenil-2 piridinil alklil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze - Google Patents

Derivati 1-fenil-2 piridinil alklil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze

Info

Publication number
ME00974B
ME00974B MEP-2010-19A MEP1910A ME00974B ME 00974 B ME00974 B ME 00974B ME P1910 A MEP1910 A ME P1910A ME 00974 B ME00974 B ME 00974B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
group
groups
alkyl
branched
linear
Prior art date
Application number
MEP-2010-19A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gabriele Amari
Maurizio Delcanale
Elisabetta Armani
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of ME00974B publication Critical patent/ME00974B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak odnosi se na inhibitore enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4). Detaljnije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola, postupke za dobijanje takvih jedinjenja, preparate koji ih sadrže i njihovu terapeutsku primenu.

Description

Polje pronalaska
Predmetni pronalazak odnosi se na inhibitore enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4). Detaljnije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola, postupke za dobijanje takvih jedinjenja, preparate koji ih sadrže i njihovu terapeutsku primenu.
Pozadina pronalaska
Opstrukcija disajnih puteva odlika je većeg broja ozbiljnih respiratornih bolesti, uključujući astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD). Događaji koji prethode opstrukciji disajnih puteva obuhvataju edem zidova disajnih puteva, povećanu proizvodnju sluzi i zapaljenje.
Lekovi za lečenje respiratornih bolesti, kao što su astma i COPD, danas se primenjuju inhalacijom. Jedna od prednosti inhalatomog puta primene nad sistemskim putem primene je mogućnost da se lek dopremi neposredno do mesta delovanja, čime se izbegavaju bilo kakva neželjena sistemska dejstva, što dovodi do bržeg kliničkog odgovora i većeg terapijskog uspeha.
Inhalacija kortikosteroida je danas najradije primenjivana terapija za održavanje stanja kod astme, a zajedno sa bronhodilatatorima - beta2-agonistima za olakšanje akutnih simptoma čini terapiju koja se danas najčešće primenjuje protiv ove bolesti. Aktuelna terapija za COPD uglavnom je usmerena ka ublažavanju simptoma putem bronhodilatatorne terapije inhalacijom antiholinergika i inhalacijom agonista
beta2-adenoreceptora. Međutim, kortikosteroidi ne smanjuju zapaljenski odgovor kod COPD kao što to čine kada je u pitanju astma.
Još jedna grupa terapeutskih sredstava koja je zbog svojih protivzapaljenskih svojstava naširoko ispitivana za primenu kod bolesti disajnih puteva kao što su astma i COPD je grupa koju predstavljaju inhibitori enzima fosfodiesteraza (PDE), a posebno fosfodiesteraze tipa 4 (u daljem tekstu označene kao PDE4).
Različita jedinjenja koja deluju kao inhibitori PDE4 opisana su u stanju tehnike. Međutim, korist od nekoliko inhibitora PDE4 prve generacije, kao što su rolipram i piklamilast, bila je ograničena zbog njihovih nepoželjnih sporednih dejstava. Ova neželjena sporedna dejstva obuhvataju mučninu i povraćanje usled dejstva na PDE4 u centralnom nervnom sistemu i lučenje kiseline u želucu usled dejstva na PDE4 u parijetalnim ćelijama stomaka.
Uzrok nepoželjnih sporednih dejstava bio je predmet mnogih istraživanja.
Pronađeno je da PDE4 postoji u dva različita oblika koja predstavljaju različite konformacije, a koja su označena kao mesto visokoafmitetnog vezivanja roliprama ili HPDE4, posebno zastupljen u centralnom nervnom sistemu i u parijetalnim ćelijama, i mesto niskoafmitetnog vezivanja roliprama ili LPDE4 (Jacobitz, S. et al, Mol. Pharmacol. 1996, 50, 891-899), koji se sreće u ćelijama imunog sistema i zapaljenskog odgovora. Iako se čini da oba oblika pokazuju katalitičku aktivnost, razlikuju se u osetljivosti na inhibitore. Konkretnije, čini se da jedinjenja sa većim afinitetom za LPDE4 pokazuju manju sklonost ka izazivanju nepoželjnih sporednih dejstava kao što su mučnina, povraćanje i pojačano lučenje kiseline u želucu.
Napori usmereni ka ciljanom dejstvu na LPDE4 doveli su do neznatnog poboljšanja u selektivnosti druge generacije inhibitora PDE4 kao što su cilomilast i roflumilast. Međutim, čak ni ova jedinjenja ne pokazuju dobru selektivnost prema LPDE4.
Druge klase jedinjenja koja deluju kao inhibitori PDE4 opisane su u stanju tehnike.
Na primer, EP 1634606 opisuje, između ostalih, derivate ketona kao što su derivati benzofurana ili 1, 2-benzodioksala.
WO 9402465 opisuje, među ostalima, derivate ketona sa opštom formulom
gde je R1 niskomolekulska alkil grupa a R2 može da bude alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, ciklotioalkil ili ciklotioalkenil grupa.
WO 9535281, koja je podneta u ime Celltech Therapeutics, odnosi se na trostruko supstituisane derivate fenola.
Ni jedna od prijava ne donosi nikakve tvrdnje o problemima neželjenih sporednih dejstava koja se dovode u vezu sa inhibicijom HPDE4 niti donosi podatke o afinitetu prema HPDE4 i LPDE4.
Stoga, iako je do sada objavljeno nekoliko inhibitora PDE4, i dalje postoji potreba za efikasnijim i lakše podnošljivim jedinjenjima.
Preciznije, bilo bi veoma korisno kada bi se obezbedila selektivnija jedinjenja, t. j. jedinjenja sa većim afinitetom prema LPDE4 u odnosu na afinitet prema HPDE4, kako bi se ublažila ili izbegla nepoželjna sporedna dejstva koja se dovode u vezu sa inhibicijom ovog enzima.
Predmetni pronalazak bavi se ovim pitanjima obezbeđujući inhibitore PDE4 sa jačom selektivnošću ka LPDE4.
Staviše, sada je pronađeno da obezbeđenje inhibitora PDE4 sa dodatnim ostatkom koji interaguje sa aktivnim mestom na PDE4 dovodi do pojačanja selektivnosti ovih inhibitora prema LPDE4.
Inhibitori PDE4 prema predmetnom pronalasku efikasno deluju nakon primene inhalacijom, pokazuju dobre rezultate zadržavanja u plućima a sistemsko prisustvo je kratko.
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazak usmeren je ka jedinjenj ima koja deluju kao inhibitori enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4), postupku za dobijanje navedenih jedinjenja, preparatima koji ih sadrže i njihovoj terapeutskoj primeni.
Preciznije, predmetni pronalazak usmeren je ka derivatima l-fenil-2-piridinil alkil alkohola prema opštoj formuli (I)
gde je:
Z odabran iz grupe koja se sastoji od (CH2)m gde je m = 0, 1 ili 2;
(CH2)nO gde je n = 1, 2 ili 3;
O(CH2)p gde je p = 0, 1, 2 ili 3;
CH2S02;
CHNR6;
CH2NR6;
NR6 gde je R6 H ili linearna ili razgranata (C1-C4) alkil grupa;
OCOR4R5; i
CR4R5 gde je
R4 nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H i linearne ili razgranate (C1-C4) alkil grupe, poželjno je da to bude metil grupa, opciono supstituisane (C1-C4) cikloalkil grupom i
R5 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od
- linearne ili razgranate (C1-C4) alkil grupe, poželjno je da to bude metil grupa;
- fenil grupe;
- benzil grupe;
- NH2; i
- HNCOOR', gde je R' linearna ili razgranata (C1-C4) alkil grupa, a poželjno je da bude t-butil grupa.
R1 i R2 su različiti ili isti, a nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: -H;
- linearne ili razgranate (C1-C6) alkil grupe, opciono supstituisane jednim, ili većim brojem supstituenata izabranim iz grupe koja se sastoji od (C3-C7) cikloalkil ili (C5-C7) cikloalkenil grupa;
- (C3-C7) cikloalkil grupe;
- (C5-C7) cikloalkenil grupe;
- linearne ili račvaste (C2-C6) alkenil grupe; i
- linearne ili račvaste (C2-C6) alkinil grupe.
R3 predstavlja jedan, ili veći broj supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od H, CN, NO2, CF3 i halogenih atoma.
A je sistem prstenova, t. j. mono- ili biciklični prsten koji može da bude zasićen, delimično nezasićen ili nezasićen, kao što su aril, (C3-C8) cikloalkil ili heteroaril prstenovi, gde navedeni sistem prstenova A ima 5 do 10 atoma u prstenu, gde je najmanje jedan od atoma u prstenu heteroatom (npr. N, S ili O), gde opcioni supstituent Rx na sistemu prstenova A može da bude jedan, ili veći broj, istih ili različitih supstituenata i nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od:
- linearne ili račvaste (C1-C6) alkil grupe opciono supstituisane jednom, ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa;
- linearne ili račvaste (C2-C6) alkenil grupe opciono supstituisane jednom, ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa;
- linearne ili račvaste (C2-C6) alkinil grupe opciono supstituisane jednom, ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa;
- (C5-C7) cikloalkenil grupe;
- fenil grupe;
- (C3-C7) heterocikloalkil grupe;
- OR7 gde je R7 odabran iz grupe koja se sastoji od:
-H;
- (C1-C10) alkil grupe opciono supstituisane jednom ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa;
- (C3-C7) cikloalkil grupe;
- (C1-C4) alkil-(C3-C7) heterocikloalkil grupe;
- CO(C1-C6) alkil grupe;
- COO(C1-C6) alkil grupe;
- fenil grupe;
- benzil grupe;
- (C1-C10) alkil-NR8R9 gde su R8 i R9, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, linearne ili račvaste (C1-C6) alkil grupe i grade, sa atomom azota za koji su vezani, zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, poželjno je daje NR8R9 vezan za (C1-C10) alkil grupu tako da gradi, na primer, zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni piperidinski, oksazinski, imidazolov prsten, gde su ovi prstenovi opciono supstituisani (C1-C4) alkil grupom; i
- halogenih atoma;
-CN;
-N02;
- NR10R11 gde su R10 i R11 različiti ili isti i nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od:
-H;
- linearne ili račvaste (C1-C6) alkil grupe, opciono supstituisane fenil ili (C3-C7) cikloalkil grupama;
- COC6H5;
- CO-(C1-C4) alkil grupe;
- COO-(C1-C4) alkil grupe;
- CONH-(C1-C6) alkil-R12 grupe, gde je R12 izabran iz grupe koja se
sastoji od:
-H;
- (C1-C4) alkil grupe,
- OR4R5; i
- CONH(C1-C4) alkil-N(C1-C4) alkil grupe;
ili grade, sa azotovim prstenom za koji su vezani, zasićeni ili delimično zasićeni prsten, poželjno je da to bude piperidil prsten;
- (C1-C4)alkil-NR10R11 grupe;
- COR12 gde je R12 fenil grupa ili linearna ili račvasta (C1-C6)alkil
grupa;
- okso grupa;
- HNSO2R13 gde je R13 (C1-C4)alkil ili fenil grupa opciono supstituisana halogenim atomima ili (C1-C4)alkil grupom;
- SO2R14 gde je R14 (C1-C4)alkil, OH ili NR10R11 grupa, gde su R10 i R11 kao što je prethodno definisano;
- SOR15 gde je R15 fenil ili (C1-C4)alkil grupa;
- SR16 gde je R16 H, fenil ili (C1-C4)alkil grupa;
- COOR17, gde je R17 H, (C1-C4)alkil, fenil ili benzil grupa; i
- (CH2)qOR18, gde je q = 1, 2, 3 ili 4 a R18 je H ili (C1-C4)cikloalkil
grupa;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i N-okside na piridinskom prstenu.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvate takvih jedinjenja.
Predmetni pronalazak dalje obuhvata odgovarajuće N-okside piridinskog
prstena.
Predmetni pronalazak dalje obuhvata proces za dobijanje jedinjenja sa opštom formulom (I).
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate jedinjenja sa opštom formulom (I), pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim, ili većim brojem, farmaceutski prihvatljivih nosilaca.
U daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa opštom formulom (I) kao leka.
U daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa opštom formulom (I) za proizvodnju leka.
Konkretnije, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja ssa opštom formulom (I) za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti koja se odlikuje preteranom aktivnošću fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili u slučajevima u kojima je poželjna inhibicija PDE4.
Preciznije, jedinjenja sa opštom formulom (I), pojedinačna ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima, mogu da se primenjuju za prevenciju i/ili lečenje bolesti respiratornog trakta koja se odlikuje neprohodnošću disajnih puteva, kao što su astma ili COPD.
U daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa opštom formulom (I) za pripremu leka za prevenciju i/ili lečenje zapaljenske bolesti, poremećaja ili stanja koje se odlikuje ili dovodi u vezu sa neželjenim zapaljenskim odgovorom, ili koje je prouzrokovano ili se dovodi u vezu sa povećanim lučenjem TNF-α i PDE4.
Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti u kojoj je potrebna inhibicija PDE4, gde se navedeni postupak sastoji od primene, kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno, terapeutski delotvome količine jedinjenja sa opštom formulom (I).
Definicije
Pojam halogeni atomi", kada se koristi u predmetnoj prijavi, obuhvata fluor, hlor, brom i jod, poželjno je da to bude hlor.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "linearna ili račvasta (C1-Cx)alkil grupa, gde je x ceo broj veći od 1, odnosi se na ravnolančanu ili račvastu alkil grupu u kojoj je broj ugljenikovih atoma u opsegu od 1 do x. Konkretne alkil grupe su metil, etil, n-propil, izopropil i t-butil.
U ovakvim grupama, jedan ili veći broj atoma vodonika može da bude supstituisan halogenim atomima, poželjno je da to bude hlor ili fluor.
Srodni izrazi "(C2-C6)alkenil" i "(C2-C6)alkinil" tumače se na analogan način.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "(C3-Cx) cikloalkil", gde je x ceo broj veći od 3, odnosi se na ciklične nearomatične ugljovodonične grupe koje sastoje od 3 do x atoma ugljenika u prstenu. Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil grupe.
Jedan ili veći broj vodonikovih atoma u navedenim može da bude supstituisan halogenim atomima, poželjno je da to bude hlor ili fluor.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "(C3-C7)heterocikloalkil" odnosi se na neciklične aromatične ugljovodonične grupe koje sadrže jedan, ili veći broj heteroatoma (npr. N, S ili O), opciono supstituisane jednom, ili većim brojem (C1-C4)alkil grupa.
Srodni izraz "(C1-Cx)cikloakoksil" treba tumačiti na analogan način.
Srodni izraz "(C5-Cx)cikloalkenil", gde je x ceo broj veći od 5, treba da se tumači na analogan način.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "sistem prstenova" odnosi se na mono- ili biciklični sistem prstenova koji mogu da budu zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni, kao što su aril, (C3-C8)cikloalkil ili heteroaril, koji imaju 5 do 10 atoma u prstenovima od kojih je najmanje jedan atom u prstenu heteroatom (npr. N, S ili O).
Primeri pogodnih monocikličnih sistema obuhvataju fenil, piridil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, dioksan, imidazol i imidazolin.
Primeri pogodnih bicikličnih sistema obuhvataju naftil, kvinolinil, izokvinolinil, indenil, fluoren, benzimidazol, benzimidazolidin, ksantin i njihove parcijelno ili potpuno hidrogenizovane derivate.
Detaljan opis pronalaska
Predmetni pronalazak usmeren je ka klasi jedinjenja koja deluju kao inhibitori enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4).
Navedena klasa jedinjenja inhibira konverziju cikličnih nukleotida, a posebno cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) u njihove neaktivne 5'-mononukleotidne oblike.
U disajnim putevima, fiziološki odgovori na povećane unutarćelijske koncentracije cikličnih nukleotida, posebno cAMP-a, dovode do supresije aktivnosti ćelija imunog sistema i ćelija zapaljenskih procesa, kao što su mastociti, makrofagi, T-limfociti, eozinofili i neutrofili, što dovodi do smanjenja oslobađanja medijatora zapaljenja koji obuhvataju citokine, kao što su 1L-1, IL-3 i faktor nekroze tumora alfa (TNF-α).
On takođe dovodi do opuštanja glatkih mišića i smanjenja edema.
Katalitičko mesto PDE4 identifikovano je ranije: ono se uglavnom sastoji od hidrofobnog regiona u kome su prisutna dva manja džepa, t. j. S0 i S1, i hidrofilnog regiona koji sadrži metalne jone Zn2+ i Mg2+, koji, opet, sadrži manji džep S3 koji se grana, pod uglom od približno 90°C od sredine hidrofobnog džepa.
Većina jedinjenja iz stanja tehnike ima ostatak koji može da interaguje sa džepovima S0 i S1 hidrofobnog regiona, kao što je supstituisana kateholna grupa, te još jedan ostatak koji je u stanju da posredno interaguje sa metalnim jonima u S2 džepu, na primer, heterociklični ostatak kao što je piridin ili pirolidon.
Predmetni pronalazak usmeren je ka jedinjenjima koja su projektovana tako da mogu da održe interakcije sa džepovima S0 i S1 preko supstituisanog kateholnog ostatka, dok je interakcija sa metalnim jonima preko piridinskog prstena, kao što je to slučaj sa drugim poznatim inhibitorima PDE4, ali koja se razlikuju prisustvom dalje grupe koja je u stanju da ostvari dodatnu interakciju sa džepom S3.
Konkretnije, predmetni pronalazak odnosi se na derivate l-fenil-2-piridinil alkil alkohola sa opštom formulom (I)
Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli dobijene reakcijom između glavnog jedinjenja, koje se ponaša kao baza, sa neorganskom ili organskom kiselinom kako bi se dobila so, na primer, soli hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan sulfonske kiseline, kamfor sulfonske kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, ćilibarne kiseline i limunske kiseline.
Stručnjacima u ovoj oblasti biće jasno da jedinjenja prema opštoj formuli (I) mogu da imaju asimetrične centre. Stoga predmetni pronalazak takođe obuhvata optičke stereoizomere i smeše takvih jedinjenja.
U slučajevima u kojima jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju najmanje jedan asimetrični centrar, ona mogu, shodno tome, da pošto je u obliku enantiomera. U slučajevima u kojima jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju dva ili više optičkih centara, ona mogu, dodatno, da pošto je kao dijastereomeri. Podrazumeva se da su svi takvi izomeri i njihove smeše, u bilo kom odnosu, obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska.
Pronađeno je da jedinjenja sa opštom formulom (I) pokazuju inhibitomu aktivnost prema enzimu PDE4 in vitro u nM opsegu, te se ispostavilo da pokazuju dobru aktivnost u plućima nakon intra-trahealne primene u životinjskom modelu COPD.
U nekim slučajevima, ova jedinjenja su pokazala dugotrajne koncentracije u plućima, dok koncentracije u plazmi koje bi mogle da se detektuju nisu pronađene, što je pokazatelj kratkotrajnog sistemskog dejstva.
Jedno moguće objašnjenje za neočekivano visoku selektivnost ovih jedinjenja prema LPDE4 u poređenju sa HPDE4 je da sva ta jedinjenja sadrže ostatak koji bi mogao da se uklopi u S3 džep katalitičkog mesta na enzimu PDE4 preko supstituenta A.
Kao što može da se zaključi iz rezultata navedenih u primeru 13, pronađeno je da jedno jedinjenje prema predmetnom pronalasku pokazuje približno 1319 puta veću selektivnost prema LPDE4 nego prema HPDE4.
Poželjna grupa jedinjenja sa opštom formulom (1) je ona u kojoj je 2-piridinil prsten supstituisan u položajima 3 i 5 sa dva atoma hlora, prema opštoj formuli (II)
gde su R1, R2, Z i A kao što je prethodno definisano.
Korisno je da, kada je R1 ili R2 atom vodonika, drugi supstituent na kateholnoj grupi bude različit od H.
Poželjno je da i R1 i R2 budu različiti od H.
Prva grupa poželjnijih jedinjenja prema formuli (II) je ona u kojoj su:
R1 i R2 kao što je prethodno definisano;
Z je (CH2)n gde je n = 0; i A je kao što je prethodno definisano.
Druga grupa poželjnijih jedinjenja je grupa u kojoj su:
R1 i R2 kao što je prethodno definisano;
Z je CHR5 gde je R5 linearna ili račvasta (C1-C4)alkil grupa, poželjno je da to bude metil grupa; i
A je kao što je prethodno definisano.
Treća grupa poželjnijih jedinjenja je grupa u kojoj su:
R1 i R2 kao što je prethodno definisano;
Z je CR4R5 gde su R4 i R5 obe linearne ili račvaste (C1-C4)alkil grupe i grade prsten sa ugljenikovim atomom za koji su vezane, koji ima 3, 4, 5 ili 6 ugijenikovih atoma, poželjno je da imaju 3 ugljenikova atoma; i
A je kao što je prethodno definisano.
U jednom poželjnom rešenju. A je supstituisan a Rx je izabran iz grupe koja se sastoji od linearnih ili razgranatih (C1-C6)alkil, linearnih ili razgranatih (C2-C6)alkenil, linearnih ili razgranatih (C2-C6)alkinil grupa i OR7 gde je R7 kao što je prethodno definisano.
U još jednom poželjnom rešenju, A je supstituisan a Rx je grupa koja je u slanju da poveća rastvoriljivost celog molekula u vodi, kao što su NR10R11ili NSO2R13 gde su R10, R11 i R13 kao što je prethodno definisano.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, kada je A heteroarilni prsten, poželjno je daje prsten izabran iz grupe koja se sastoji od pirola, pirazola, furana, tiofena, imidazola, oksazola, izoksazola, tiazola, piridina, pirimidina, pirazina i pirana, imidazola, imidazolidina, a najpoželjnije je da to bude piridin.
Prema poželjnom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje sledeća jedinjenja:
Prednost je u tome što se jedinjenja prema predmetnom pronalasku odlikuju višom selektivnošću prema LPDE4 u odnosu na HPDE4, što je utvrđeno određivanjem njihovih IC5o vrednosti.
U slučaju LPDE4, IC50 je molarna koncentracija ispitivanog jedinjenja koja daje 50% inhibiciju razgradnje cAMP, koja se određuje kao što je opisano u Cortijo J et al., Br J Pharmacol 1993, 108: 562 - 568, dok je u slučaju HPDE4 IC50 molarna koncentracija ispitivanog jedinjenja koja dovodi do 50% inhibicije vezivanja [H3] roliprama, što se određuje kao što je opisano u Duplantier AJ et al., J Med Chem 1996, 39: 120- 125.
Poželjno je da odnos IC5o za HPDE4/LPDE4 jedinjenja prema predmetnom pronalasku bude veći od 5, poželjno je da bude veći od 10, još poželjnije da to bude veće od 20 a čak još poželjnije da bude veće od 100.
Jedinjenja prema opštoj formuli (I) mogu da se dobiju na uobičajen način, u skladu sa postupcima koji su poznati u struci. Neki od procesa koji mogu da se primene opisani su u tekstu koji sledi i predstavljeni na šemi, a ne treba smatrati da na bilo koji način ograničavaju obim sintetskih postupaka koji mogu da se primene za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Šema
Na primer, prema jednom rešenju predmetnog pronalaska (šema), jedinjenja sa opštom formulom (5) mogu da se dobiju u skladu sa procesom koji obuhvata sledeće korake:
1. korak - redukcija derivata etanona sa opštom formulom (1) kojom se dobija derivat alkohola sa opštom formulom (2) (put A).
Reakcija može da se izvrši pomoću natrijum borhidrida (NaBH4) u rastvaraču kao što je metanol, na sobnoj temperaturi i u atmosferi azota.
2. korak - dodavanje odgovarajuće kiseline, sa formulom AZCOOH rastvoru derivata alkohola sa opštom formulom (2) kako bi se dobilo jedinjenje sa opštom formulom (5).
Reakcija se izvodi u prisustvu odgovarajuće jake baze kao što je litijum diizopropilamid (LDA), NaH, dimetilaminopiridin (DMAP) i u prisustvu sredstva za kondenzovanje kao što je l-etil-3-[3-dimetilaminopropil]karbodiimid hidrohlorid (EDC) i N-hidroksibenzotriazol (HOBT) u rastvaraču kao što je dihlormetan u atmosferi azota. Mogu da se koriste i drugi rastvarači, kao što je dimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran (THF), hloroform, dioksan i bilo koji drugi aprotični rastvarač koji je poznat stručnjacima u ovoj oblasti. U konkretnom rešenju, reakcija može, takođe, da se izvodi bez prisustva rastvarača.
Ukoliko karboksilna kiselina A-Z-COOH nosi reaktivne grupe kao što su hidroksilna, karboksilna, tio ili amino grupe, možda će biti neophodno da one budu zaštićene zaštitnim grupama kao što su t-butoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonil, metil, trimetilsilil i slične, te, u nekom koraku sinteze, da sa tih grupa budu odvojene zaštitne grupe kako bi se oslobodila reaktivna grupa; grupa sa koje je uklonjenja zaštitna grupa potom može da stupi u reakciju sa odgovarajućim reagensima kao što su alkilujuća, acilujuća, sulfonujuća sredstva ili sličnim.
Zaštita funkcionalnih grupa i uklanjanje zaštitnih grupa opisani su u "Protective Groups in Organic Chemistry", 3. izd. T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) i u "Protecting Groups", P. J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994).
Jedinjenja sa opštom formulom (5) mogu, takođe, da se dobiju dodavanjem odgovarajućeg acil hlorida sa opštom formulom A-Z-COC1 ili odgovarajućeg izotiocijanata sa opštom formulom A-Z-NCO rastvoru derivata alkohola sa opštom formulom (2), sa odgovarajućom bazom u stehiometrijskoj ili katalitičkoj količini, u skladu sa procedurama koje će stručnjacima u ovoj oblasti biti dobro poznate.
Derivat alkohola opšte formule (2) može alternativno da se dobije u reakciji između derivata benzaldehida formule (3) sa derivatom metilpiridina formule (4) (put B), uz upotrebu litijum-bis-(trimetilsilil)-amida (LiHMDS) ili sličnih jakih baza i rastvarača kao što je tetrahidrofuran (THF) ili drugih aprotičnih rastvarača.
Intermedijeri opštih formula (3) i (4) su komercijalno dostupni ili mogu da se dobiju u skladu sa postupcima dostupnim u literaturi i dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
N-oksidi na 2-piridinilovom prstenu jedinjenja sa opštom formulom (5) mogu da se dobiju primenom postupaka dostupnih u literaturi i dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Oni mogu da se dobiju, na primer, rastvaranjem jedinjenja opšte formule (5) u CH2CI2 ili CHCI3, nakon čega se dobijenom rastvoru dodaje oksidaciono sredstvo kao što je m-hlorperbenzoeva kiselina (mCPBA). Druga oksidaciona sredstva koja mogu da se koriste su vodonik peroksid, perbenzoeva kiselina i persirćetna kiselina.
Za jedinjenja u kojima je A prsten supstituisan funkcionalnom grupom koja podleže oksidaciji, odgovarajući N-oksidi mogu alternativno da se dobiju izvođenjem koraka oksidacije pre drugog koraka puta A.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate jedinjenja sa opštom formulom (1) u smeši sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca, na primer onih opisanih u Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII izd. Mack Pub., N. Y., SAD.
Primena jedinjenja prema predmetnom pronalasku prilagođava se potrebama pacijenta, te može da bude, na primer, oralna, nazalna, parenteralna (subkutana, intravenska, intramuskularna, intraternalna i infuziona), inhalaciona, rektalna, vaginalna, topijska, lokalna, transdermalna i okulama primena. Različiti čvrsti dozni oblici za oralnu primenu mogu da se koriste za primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, uključujući čvrste dozne oblike kao što su tablete, gel kapsule, kapsule, kaplete, granule, lozenge i praškovi u velikim količinama. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primenjuju sama, ili u kombinaciji sa različitim farmaceutski prihvatljivim nosiocima, razredivačima (kao što su saharoza, manitol, laktoza, škrobovi) i ekscipijentima dobro poznatim u struci, uključujući, ali se ne ograničavajući na sredstva za suspendovanje, sredstva za povećavanje rastvorljivosti, pufere, sredstva za vezivanje, dezintegratore, konzervanse, boje, arome, lubrikante i slična sredstva. Kapsule sa produženim otpuštanjem, tablete i gelovi takođe su korisni za primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Različiti tečni dozni oblici takođe mogu da se koriste za primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, uključujući vodene i ne-vodene rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire. Ovakvi dozni oblici mogu, takođe, da sadrže pogodne inertne razblaživače koji su poznati u struci, kao što je voda i pogodne ekscipijente koji su poznati u struci kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, zaslađivači, arome, kao i sredstva za emulgaciju i/ili suspendovanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se daju injekcijom, na primer, intravenski, u obliku izotoničnog sterilnog rastvora. Mogući su i drugačiji preparati.
Supozitorije za rektalnu primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme mešanjem tog jedinjenja sa odgovarajućim ekscipijentom kao što su kakao maslac, salicilati i polietilen glikoli.
Formulacije za vaginalnu primenu mogu da budu u obliku krema, gelova, pasta, pena ili u spreju i da sadrže, uz aktivni sastojak, pogodne nosioce koji su poznati u struci.
Za topijsku primenu, farmaceutski preparat može da bude u obliku krema, melema, mleka, losiona, emulzija, suspenzija, gelova, rastvora, pasti, prahova, sprejeva i kapi koje su pogodne za primenu putem kože, očiju, ušiju ili nosa. Topijska primena može, takođe, da obuhvata transdermalnu primenu putem sredstava kao što su transdermalni flasteri.
Za lečenje bolesti respiratornog trakta, poželjno je da se jedinjenja prema predmetnom pronalasku primenjuju inhalacijom.
Preparati koji mogu da se primenjuju inhalacijom obuhvataju praškove za inhalaciju, aerosole u dozatorima koji sadrže propelente ili formulacije za inhalaciju bez propelenata.
Za primenu u obliku suvog praška, mogu da se koriste inhalatori sa pojedinačnom ili sa više doza, koji su poznati u struci. U tom slučaju prah može da bude punjen u želatinske, plastične ili neke druge kapsule, kasete ili plastična pakovanja, ili u rezervoar.
Razblaživač ili nosilac, koji je, uopšteno posmatrano, netoksičan i hemijski inertan prema jedinjenjima predmetnog pronalaska, kao što je laktoza ili bilo koji drugi aditiv pogodan za poboljšanje frakcije koja može da se inhalira, može da se doda jedinjenjima prema predmetnom pronalasku u prahu.
Aerosoli za inhalaciju, koji sadrže propelentni gas kao što su hidrofluoralkani, mogu da sadrže jedinjenja prema predmetnom pronalasku, bilo u rastvoru ili dispergovana. Formulacije koje pokreću propelenti takođe mogu da sadrže i druge sastojke kao što su pomoćni rastvarači, stabilizatori i, opciono, i druge ekspcipijente.
Formulacije za inhalaciju koje ne sadrže propelente a koje sadrže jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da budu u obliku rastvora ili suspenzija u vodenoj, alkoholnoj ili hidroalkoholnoj sredini a mogu da se dopremaju putem mlaza ili putem ultrazvučnih nebulizera koji su poznati u struci, te putem nebulizera sa finim kapljicama kao što je Respimat®.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primenjuju pojedinačno, kao jedini aktivni sastojak ili u kombinaciji sa drugim farmaceutskim aktivnim sastojcima, uključujući one koji se trenutno koriste za lečenje respiratornih poremećaja, npr. agoniste beta2, kortikosteroide i antiholinergijska ili antimuskarinska sredstva.
Doze jedinjenja prema predmetnom pronalasku zavise od različitih faktora, uključujući bolest koja se leči, ozbiljnost simptoma, put primene, učestalost doziranja, konkretno jedinjenje koje se koristi, delotvomost, toksikološki profil i farmakokinetički profil jedinjenja.
Prednost je u tome što jedinjenja sa opštom formulom (1) mogu da se primenjuju, na primer, u opsegu doza od 0, 001 i 1000 mg/dan, poželjno je da to bude između 0, 1 i 500 mg/dan.
Kada se primenjuju inhalacijom, poželjno je da doza jedinjenja opšte formule (1) bude u opsegu između 0, 01 i 20 mg/dan, a još poželjnije između 0, 1 i 10 mg/dan.
Poželjno je da jedinjenja sa opštom formulom (I), bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima mogu da se primenjuju za prevenciju i/ili lečenje bilo kog opstruktivnog respiratornog oboljenja kao što je astma, hronični bronhitis i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
Međutim, jedinjenja sa opštom formulom (1) mogu da se primenjuju za prevenciju i/ili lečenje bilo kog oboljenja u kome je poželjna inhibicija PDE4. Ove bolesti obuhvataju: alergijska stanja kao što su atopijski dermatitis, urtikarija, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, vernalni konjuktivitis, eozinofdni granulom, psorijaza, zapaljenski artritis, reumatoidni artritis, sepsa, ulcerativni kolitis, Kronova bolest, reperfuziona povreda miokardijuma i mozga, hronični glomerulonefritis, endotksični šok, cistična fibroza, arterijska restenoza, arteroskleroza, keratoza, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, pireza, dijabetes melitus, pneumokonioza, toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopijski ekcem, seboreični ekcem, lichen simplex, opekotine od sunca, pruritus u anogenitalnoj oblasti, alopecia aerata, hipertrofični ožiljci, diskoidni lupus eritematozus, sistemski lupus eritematozus, folikularne i piodermije širokog opsega, endogene i egzogene akne, acne rosacea, Begetova bolest, anafilaktoidni purpura nephritis, zapaljenska bolest creva, leukemija, multipla skleroza, gastrointestinalne bolesti, autoimune bolesti itd.
One obuhvataju i neurološke i psihijatijske poremećaje kao što su Alchajmerova bolest, multipla skleroza, amilolateroskleroza (ALS), višestruka sistemska atrofija (MSA), šizofrenija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Pikova bolest, depresija, šlog i povrede kičmene moždine.
Predmetni pronalazak će sada biti detaljnije objašnjen pomoću primera koji ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska.
Primeri
Primer 1
Dobijanje 3, 5-dihlor-4-metilpiridina (intermedijer (4) na šemi)
Diizopropilamin (70 ml, 500 mmol) je rastvoren u suvom tetrahidrofuranu (THF) (500 ml), rastvor je ohlađen na -10°C te mu je dodat butillitijum (2, 5N u heksanu, 210 ml, 525 mmol) u kapima, uz mešanje. Nakon 30 minuta, rastvor je ohlađen na -20 C te mu je dodat 3, 5-dihlorpiridin (66, 6g, 450 mmol) u tetrahidrofuranu (200 ml). Rastvor je mešan na -10°C 30 minuta, ohlađen na -70°C te mu je dodat jodmetan (50 ml, 1, 6 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) u kapima. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, ugašena vodom (100 ml) i estrahovana dietil etrom (3 x 100 ml); spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata (5 g) te upareni do suva. Sirovi proizvod je prekristalisan dva puta iz vodenog etanola a potom iz heksana, kako bi se dobio 3, 5-dihlor-4-metilpiridin (49, 9 g, 306 mmol, 68% prinos) u obliku čvrste bele supstance.
MS/ESI+ 162-164- 166m/z [MH]+.
Primer 2
Dobijanje 2-(3, 5-dihlor-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-fenil)etanona (intermedijera (I) na šemi)
Rastvor 3, 5-dihlor-4-metil-piridina (2, 06 g, 12, 7 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (30 ml) ohlađen je na -78°C a potom mu je dodat 1, 8 M rastvor litijum diizopropilamida u tetrahidrofuranu (7, 4 ml, 13, 3 mmol) u kapima uz mešanje, pri čemu je temperatura održavana ispod -70°C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta, nakon čega mu je dodat rastvor 3, 4-dimetoksibenzoil hlorida (2, 55 g, 12, 7 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20 ml) u kapima i uz održavanje temperature ispod -70°C. Nakon mešanja 15 min, dodat je led (20 g), te 500 ml vode. Smeša je estrahovana etil
aeetatom (2 x 50 ml), spojeni organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom i upareni pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom pod umerenim pritiskom (uz primenu smeše acetat/petrol etar od 10/90 do 30/70 v: v kao eluenta).
Dobijeno je 2, 1 g (6, 4 mmol, 52% prinos) naslovnog jedinjenja u obliku čvrste bele supstance.
MS/ES+ 326-328-330 m/z [MH1+; 1H NMR (CDCI3 kalibrisan na 7, 26 ppm) 3, 91 i 3, 95 (2s, 6H), 4, 62 (s, 2H), 6, 91-6, 95 (d, 1H), 7, 53-7, 54 (d, 1H), 7, 67-7, 75 (dd, 1H), 8, 49 (s, 2H).
Sledeći intermedijeri dobijeni su primenom ovog puta uz upotrebu odgovarajućih rastvarača:
Tabela 1
Primer 3
Dobijanje 2-[3. 5-dihlor-piridin-4-il)-l-(3. 4-dimetoksi-fenil)etanola(intermedijer (2) na šemi)
Put A
Natrijum borhidrid, NaBH4 (45, 2 mg, 2, 5 ekv. ) se doda u suspenziju 2-(3, 5-dihlor-piridin-4-il)-l-(3, 4-dimetoksi-fenil)etanona (150 mg, 1 ekv. ) u CH3OH (5 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Smeša se mesa na sobnoj temperaturi preko noći, nakon čega se reakcija zaustavlja vodom i estrahuje pomoću EtOAc. Organski
sloj se osuši preko Na2S04 a rastvarač se otpari. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod umerenim pritiskom na silika gelu, uz eluciju gradijentom od petrol etra/EtOAc 9/1 v/v do petrol etra/EtOAc 7/3, v/v, kako bi se dobilo 75 mg naslovnog jedinjcnja (prinos 50%).
MS/ESI+ 328-330-332 [MH]+.
Sledeći intermedijeri dobijeni su primenom ovog puta uz upotrebu odgovarajućih rastvarača:
Tabela 2
Primer 4
Dobijanje 2-(3. 5-dihlor-piridin-4-il)-l-(3. 4-dimeloksi-fenonetanola (intermedijar (2) na šemi)
Put B
3, 5-dihlor-4-metilpiridin (500 mg, 1 ekv) se rastvori u suvom THF-u (2 ml) u atmosferi azota na -60°C. LiN(FMS)2 (1, 0 M u THF-u, 3, 38 ml, 1, 1 ekv) se doda u kapima iz šprica, pri čemu se temperatura održava ispod -55°C. Smeša postaje žuta i mesa se na -60°C oko 30 minuta. Zatim se u kapima. z šprica dodaje rastvor 3, 4-dimetoksibenzaldehida (513 mg, 1 ekv) u suvom THF-u (2 ml), pri čemu se temperatra održava na -55°C. Nakon dodavanja ovog rastvora, smeša se postepeno zagreva do sobne temperature i meša na sobnoj temperaturi oko 2 časa. Zatim se gasi vodom i estrahujc pomoću EtOAc. Organski sloj se suši preko Na2S04 a rastvarač se otpari. Sirovi proizvod se spraši sa Et2O a potom procedi kako bi se dobilo 741 mg
naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance (prinos 73%). MS/ESI+ 328-330332 [MH]+.
Primer 5
Dobijanje 2-(3, 5-dihlor-piridin-4-il)-l-(3, 4-dimetoksi-fenil)etil estra (S)-2-(4-izobutil-fenil)-propionske kiseline (jedinjenje 1)
(1 -etil-3-[3-dimetilaminopropil]karbodiimid hidrohlorid) (EDC. HC1) (345 mg, 3 ekv. ) se doda u rastvor 2-(3, 5-dihlor-piridin-4-il)-l-(3, 4-dimetoksifenil)etanola (200 mg, 1 ekv. ), (S)-2-(4-izobutil-fenil)propionske kiseline (148 mg, 1, 2 ekv. ) i 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (37 mg, 0, 5 ekv) u suvom CH2Cl2 (8 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Smeša se mesa na sobnoj temperaturi preko noći, zatim tretira zasićenim rastvorom NH4Cl (20 ml) i estrahuje pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Sakupljeni organski slojevi se suše preko Na2SO4 nakon čega se rastvarao otparava. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom pod umerenim pritiskom na silika gelu sa gradijentnom elucijom (od smeše petrol etar/EtOAc 9/1 v/v do smeše petrol etar/EtOAc, 7/3 v/v) kako bi se dobilo 259 mg čistog jedinjenja.
Sledeća jedinjenja dobijena su primenom ovog sintetskog puta uz odgovarajuće reagense:
Tabela 3
Primer 6
Dobijanje 2-(3,5-dihlor-1 -oksi-piridin-4-il)-l-(3. 4-dimetoksi-fenil)etil estra (S)-2-(4-izobutil-fenil)propionske kiseline
Jedinjenje (1) (51, 5 mg, 0, 1 mmola) rastvori se u CH2C12 (1 ml). Doda se m-hlorperbenzoeva kiselina (mCPBA, 15 mg, 0, 12 mmola) nakon čega se dobijeni rastvor mesa na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša se potom razblaži pomoću CH2Cl2 (5 ml) i estrahuje pomoću 1N NaOH (5 ml). Organska faza se osuši preko Na2S04 a rastvarač se otpari. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC kako bi se dobilo 37 mg naslovnog jedinjenja.
Sledeća jedinjenja dobijena su primenom ovog sintetskog puta uz odgovarajuće reagense:
Tabela 4
Sledeća jedinjenja dobijena su na način analogan postupcima koji su opisani u prethodnim primerima, uz odgovarajući izbor reagenasa i u skladu sa opštim sintetskim putem koji je prethodno opisan:
Primer 7
Dobijanje 2-(3,5-dihlor-piridin-4-il)-l-(3. 4-dimetoksi-fenil)etil estra 2-(4-amino-fenil)-propionske kiseline
Jedinjenje 10 (50 mg, 0, 1 mmola) se rastvori u dimetilformamidu (DMF) (3 ml). U rastvor se doda kalaj hlorid (SnCb x 2H20. 113 mg, 0, 5 mmola), nakon čega se dobijena smeša mesa na sobnoj temperaturi 17 časova. Smeša se potom razblaži vodom (15 ml) i estrahuje Et20 (2x30 ml). Organska faza se osuši preko Na2SO4 a rastvarač se otpari. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC kako bi se dobilo 10 mg naslovnog jedinjenja.
Dobijanje 2-(3, 5-dihlor-piridin-4-il)-l-(3. 4-dimetoksi-feninetil estra 2-(4-metansulfonilamino-fenil)propionske kiseline
Jedinjenje 16 (26 mg, 0, 05 mmola) rastvori se u suvom CH2Cl2 (10 ml) u atmosferi azota. Rastvor se ohladi do 0°C te mu se dodaju trietilamin (0, 009 ml, 0, 066 mmola) i metansulfonil hlorid (0, 0052 ml, 0, 06 mmola). Smeša se potom ostavi da reaguje na sobnoj temperaturi 17 časova. Reakciona smeša se potom razblaži vodom (15 ml) i estrahuje pomoću AcOEt (2 x 30 ml). Organska faza se osuši preko Na2S04 a rastvarač se otpari. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC kako bi se dobilo 10 mg naslovnog jedinjenja u obliku smeše dijastereomera.
Dobijanje 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluomietoksi-fenil)-2-(3. 5-dihlor-l-oksi-piridin-4-il)etanola (jedinjenja 18)
Intermedijer 2b (100 mg, 0, 25 mmola) se rastvori u CHCl3 (3 ml).
Doda se m-hlorperbenzocva kiselina (mCPBA, 80 mg, 0, 46 mmola) nakon čega se dobijeni rastvor čuva na 0°C preko noći.
Smeša se potom razblaži pomoću CHCI3 (5 ml) i ispere pomoću 1N NaOH (5 ml). Organska faza se osuši preko Na2S04 te se rastvarač otpari.
Sirovi proizvod se prečisti kristalizacijom iz etanola. Bela čvrsta supstanca se odvoji filtracijom i ispere petrol etrom kako bi se dobilo 70 mg naslovnog jedinjenja.
Sledeća jedinjenja dobijena su primenom istog puta, uz upotrebu odgovarajućih reagenasa:
Tabela 7
Primer 10
Dobijanje 1-(3-ciklopropil-metoksi-4-difluormetoksi-fenil)-2-(3. 5-dihlor-l-oksi-piridin-4-il)etil estra 4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-benzoeve kiseline (jedinjenja 25)
(l-etil-3-[3-dimetilaminopropil]karbodiimid hidrohlorid) (EDC. HC1) (55 mg, ekv. ) se doda u rastvor jedinjenja 18 (60 mg, 0, 14 mmola), 4-(2-piperidin-1 -il-etoksijbcnzoeve kiseline (81 mg, 0, 28 ekv. ) i 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (37 mg, 0, 5 ekv) u suvom DMF-u (4 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota.
Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći a potom tretira zasićenim rastvorom NH4Cl (20 ml) i estrahuje pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04 a rastvarač se otpari. Sirovi proizvod se prečisti pomoću preparativne HPLC. Uljani ostatak se rastvori u etil acetatu (2 ml) te mu se doda 1M rastvor suve HC1 u etil acetatu u malom višku. Nakon otparavanja rastvarača, ostatak kristališe iz smeše metanol/dietil etar kako bi se dobilo 14 mg hidrohloridne soli.
Tabela 8
Farmakološka aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku
Primer 11
Određivanje PDE4-inhibitome aktivnosti in vitro u testu bez ćelija
Kao izvor enzima PDE4 korišćena je ćelijska linija humanih monocita U937. Ćelije su gajene u kulturi, zatim odvojene, nakon čega je frakcija supematanta pripremljena, u suštini, kao što je opisano u Trophy TJ et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263: 1195-1205.
Aktivnost PDE4 određena je u supematantu iznad ćelija pomoću testa razgradnje cAMP iz smeša za inkubaciju. Po 50 pl supematanta iznad ćelija inkubirano je na 30°C 30 minuta u konačnoj zapremini od 200 μl u prisustvu 1, 6 μM cAMP sa ili bez jedinjenja koje se ispituje (50 μl).
Koncentracija jedinjenja koja se ispituju kretala se u rasponu od 10-12M do 10-6 M. Reakcije su zaustavljene toplotnom inaktivacijom (2, 5 minuta na 100°C) te je rezidualni cAMP meren pomoću imuno testa zasnovanog na elektro-hemiluminescenciji (ECL).
Rezultati, izraženi kroz srednje vrednosti (granica pouzdanosti od ± 95%) molarne koncentracije ispitivanog jedinjenja koja dovodi do 50% inhibicije razgradnje cAMP (IC50), dati su tabeli 9 u primeru 12.
Procenat inhibicije aktivnosti PDE4 je izračunat, uz pretpostavku da je razgradnja cAMP u odsustvu inhibitora 100% a razgradnja cAMP u uzorcima koji su inaktivirani toplotom 0%.
Sve IC50 vrednosti ispitanih jedinjenja, koja su predstavnici rešenja prema predmetnom pronalasku, bile su manje od 0, 2 mikroM.
Primer 12
Određivanje PDE4-inhibitome aktivnosti in vito u testu sa mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC)
Test, koji se zasniva na poznatoj inhibitomoj aktivnosti koju pokazuju inhibitori PDE4 na faktor tumor nekroze alfa (TNF-α) indukovan lipopolisaharidima (LPS) (oslobađanje TNF-α u mononuklearnim ćelijama periferne krvi, PBMC), izvršen je u skladu sa postupkom koji je prethodno opisan (Hatzelmann A et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001: 297: 267-279; Draheim R et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308: 555-563).
Konzervirane humane PBMC (100 μl/polju) inkubirane su u pločama sa po 96 polja (105 ćelija po polju), 30 minuta, u prisustvu ili odsustvu (50 mikrolitara) ispitivanih jedinjenja čije su se koncentracije kretale u opsegu od 10-12 M do 10-6M, Nakon toga je dodat LPS (3 ng/ml).
Nakon 18 časova inkubacije na 37°C u inkubatoru sa podešenom vlažnošću u atmosferi od 95% vazduha i 5% CO2, sakupljene su podloge u kojima su ćelije rasle, te je TNF-α meren pomoću ELISA.
Rezultati, izraženi kroz srednje vrednosti (sa granicama pouzdanosti od ± 95%) molame koncentracije ispitivanog jedinjenja koja dovodi do 50% inhibicije oslobađanja TNF-α indukovane pomoću LPS (IC50), dati su u tabeli 9.
Dejstva ispitivanih jedinjenja izračunata su kao procenat inhibicije oslobađanja TNF-α, uz pretpostavku daje oslobađanje TNF-α, indukovano LPS-ima u odsustvu inhibitomog jedinjenja 100% a da je bazalna proizvodnja TNF-α, u odsustvu LPS, 0%.
Tabela 9 - PDE4-inhibitorna aktivnost jedinjenja koja su primeri rešenja prema predmetnom pronalasku in vitro
Primer 13
Procena sposobnosti inhibicije LPDE4 niskog afiniteta u odnosu na sposobnost za kompeticiiu za HPPE4 visokog afiniteta
Afinitet prema LPDE4 i HPDE4 procenjen je kao što je prethodno opisano, redom, u Cortijo J et ai, Br J Pharmacol 1993, 108: 562-568 i Duplantier AJ et ai, J MedChem 1996; 39: 120-125.
Koncentracija ispitivanog jedinjenja kretala se u opsegu od 10-12M do 10-5M.
Rezultati, izraženi preko IC50, dati su u tabeli 10.
U slučaju LPDE4, IC50 je molama koncentracija ispitivanog jedinjenja koja daje 50% inhibiciju nestanka cAMP, dok je u slučaju HPDE4 IC50 molarna koncentracija ispitivanog jedinjenja koja daje 50% inhibiciju vezivanja [H3]roliprama.
Rezultati ukazuju na to da jedinjenja prema predmetnom pronalasku inhibiraju LPDE4 sa afinitetom nižim od nanomolarnog. te da su značajno selektivnija prema LPDE4 nego prema HPDE4.
Tabela 10 - Profil aktivnosti jedinjenja koja su primer predmetnog pronalaska
Patentni zahtevi:
1. Jedinjenje sa opštom formulom (1)
naznačeno time što je Z izabran iz grupe koja se sastoji od (CH2)m, gde je m = 0, 1 ili 2;
- (CH2)nO, gde je n = 1, 2 ili 3;
- O(CH2)p gde je p = 0, 1, 2 ili 3;
- CH2S02;
- CHNR6;
- CH2NR6;
- NR6 gde je R(, H ili linearna ili razgranata (C1-C4) alkil grupa; OCOR4R5; i CR4R5 gde je
- R4 nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H i linearne ili razgranate (C1-C4) alkil grupe, poželjno je da to bude metil grupa, opciono supstituisane (C1-C4) cikloalkil grupom i R5 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od
- linearne ili razgranate (C1-C4) alkil grupe, poželjno je da to bude metil grupa;
- fenil grupe;
- benzil grupe;
- NH2; i
- HNCOOR', gde je R' linearna ili razgranata (C1-C4) alkil grupa, a poželjno je da bude t-butil grupa.
R1 i R2 su različiti ili isti, a nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od:
-H;
- linearne ili razgranate (C1-C6) alkil grupe, opciono supstituisane jednim, ili većim brojem supstituenata izabranim iz grupe koja se sastoji od (C3-C7) cikloalkil ili (C5-C7) cikloalkenil grupa;
- (C3-C7) cikloalkil grupe;
- (C5-C7) cikloalkenil grupe;
- linearne ili račvaste (C2-C6) alkenil grupe; i
- linearne ili račvaste (C2-C6) alkinil grupe.
R3 je jedan, ili veći broj supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, NO2, CF3 i halogenih atoma.
A je sistem prstenova, koji je mono- ili biciklični prsten koji može da bude zasićen, delimično nezasićen ili nezasićen, kao što su aril, (C3-C8) cikloalkil ili heteroaril prstenovi, gde navedeni sistem prstenova A ima 5 do 10 atoma u prstenu, u kome je najmanje jedan od atoma u prstenu heteroatom (npr. N, S ili O), gde opcioni supstituent Rx na sistemu prstenova A može da bude jedan, ili veći broj supstituenata koji mogu da budu isti ili različiti i koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od:
- linearne ili račvaste (C1-C6) alkil grupe opciono supstituisane jednom, ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa;
- linearne ili račvaste (C2-C6) alkenil grupe opciono supstituisane jednom, ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa;
- linearne ili račvaste (C2-C6) alkinil grupe opciono supstituisane jednom, ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa;
- (C5-C7) cikloalkenil grupe;
- fenil grupe;
- (C3-C7) heterocikloalkil grupe;
- OR7 gde je R7 odabran iz grupe koja se sastoji od:
-H;
- (C1-C10) alkil grupe opciono supstituisane jednom ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa;
- (C3-C7) cikloalkil grupe;
- (C1-C4) alkil-(C3-C7) heterocikloalkil grupe;
- CO(C1-C6) alkil grupe;
- COO(C1-C6) alkil grupe;
- fenil grupe;
- benzil grupe;
- (C1-C10) alkil-NR8R9 gde su R8 i R9, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, linearne ili račvaste (C1-C6) alkil grupe i grade, sa atomom azota za koji su vezani, zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, poželjno je da je NR8R9 vezan za (C1 -C10) alkil grupu tako da gradi, na primer, zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni piperidinski, oksazinski, imidazolov prsten, gde su ovi prstenovi opciono supstituisani (C1-C4) alkil grupom; i
halogenih atoma;
CN;
N02;
NR10R11 gde su R10 i R11 različiti ili isti i nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od:
-H;
- linearne ili račvaste (C1-C6) alkil grupe, opciono supstituisane fenil ili (C3-C7) cikloalkil grupama;
- COC6H5;
- CO-(C1-C4) alkil grupe;
- COO-(C1-C4) alkil grupe;
- CONH-(C1-C6) alkil-R12 grupe, gde je R12 izabran iz grupe koja se sastoji od:
- H;
- (C1-C4) alkil grupe,
- OR4R5; i
- CONH(C1-C4) alkil-N(C1-C4) alkil grupe;
ili grade, sa azotovim prstenom za koji su vezani, zasićeni ili delimično zasićeni prsten, poželjno je da to bude piperidil prsten;
- (C1-C4)alkil-NR10R11 grupe;
- COR12 gde je R12 fenil grupa ili linearna ili račvasta (C1-C6)alkil grupa;
- okso grupa;
- HNSO2R13 gde je R13 (C1-C4) alkil ili fenil grupa opciono supstituisana halogenim atomima ili (C1-C4) alkil grupom;
- SO2R14 gde je R14 (C1-C4) alkil, OH ili NRl0R11 grupa, gde su Rl0 i R11 kao što je prethodno definisano;
- SOR15 gde je R15 fenil ili (C1-C4) alkil grupa;
- SR16 gde je R16 H, fenil ili (C1-C4) alkil grupa;
- COOR17, gde je R17 H, (C1-C4) alkil, fenil ili benzil grupa; i
- (CH2)qOR18, gde je q = 1, 2, 3 ili 4 a R18 je H ili (C1-C4)cikloalkil grupa, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i N-okside na piridinskom prstenu.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je A fenil grupa opciono supstituisana jednom, ili većim brojem, Rx grupa.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je A heteroarilni prsten opciono supstituisan jednom, ili većim brojem, Rx grupa.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time što je A heteroarilni prsten odabran iz grupe koja se sastoji od pirola, pirazola, furana, tiofena, imidazola, oksazola, izoksazola, tiazola, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina i pirana.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačeno time što je R3 halogeni atom.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time što je R3 hlor.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time što ima opštu formulu (II)
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time što je Z (CH2)m a gde je m jednako 0.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time što je to l-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-fenil)-2-(3, 5-dihlor-l-oksi-piridin-4-il)etil estar 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 14).
10. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time što je to l-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-fenil)-2-(3, 5-dihlor-piridin-4-il)etil estar 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 11).
11. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time što je Z CHR5, gde je R5 linearna ili račvasta C1-C4 alkil grupa, poželjno je da to bude metil.
12. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time što je Z CR4R5, gde su R4 i R5, obe, linearne ili račvaste C1-C4 alkil grupe i grade prsten sa ugljenikovim atomom za koji su vezane, koji ima 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma, a poželjno je da ima 3 ugljenikova atoma.
13. Poces za dobijanje jedinjenja iz bilo kog od prethodnih zahteva, naznačen time što podrazumeva korak dodavanja kiseline sa formulom AZCOOH ili acilhlorida sa formulom AZCOOC1, ili izocijanata sa formulom AZNCO, gde su A i Z kao što je prethodno definisano, rastvoru derivata alkohola sa opštom formulom (2)
gde su R1, R2 i R3 kao što je prethodno definisano.
14. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1 do 12 kao aktivni sastojak u smeši sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca i/ili ekscipijenata.
15. Farmaceutski preparat prema zahtevu 20, naznačen time što je pogodan za primenu inhalacijom.
16. Farmaceutski preparat prema zahtevima 14 ili 15, naznačen time što dati preparat dalje podrazumeva dodatne aktivne sastojke izabrane iz grupe koja se sastoji od klasa beta2-agonista, kortikosteroida i antiholinergika ili antimuskarinskih sredstava.
17. Upotreba jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 12 kao leka.
18. Upotreba jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 12 za proizvodnju leka.
19. Upotreba jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 12 za proizvodnju leka za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti koja se odlikuje preteranom aktivnošću fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili u kojoj je poželjna inhibicija aktivnosti PDE4.
20. Upotreba prema zahtevu 19, naznačena time što je ta bolest bolest respiratornog trakta koja se odlikuje neprohodnošću disajnih puteva.
21. Upotreba prema zahtevu 20, naznačena time što je ta bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od astme, hroničnog bronhitisa ili hronične opstruktivne bolesti pluća.
22. Postupak lečenja zapaljenske bolesti, poremećaja ili stanja, koji se odlikuju ili dovode u vezu sa nepoželjnim zapaljenskim imunim odgovorom ili koji su indukovani ili propraćeni preteranim lučenjem TNF-α i PDE4, naznačen time što podrazumeva primenu, kod pacijenta kome je to potrebno, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 12.
Apstrakt
Derivati l-fenil-2-piridinil alklil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze
Predmetni pronalazak odnosi se na inhibitore enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4). Detaljnije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su derivati 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola, postupke za dobijanje takvih jedinjenja, preparate koji ih sadrže i njihovu terapeutsku primenu.

Claims (22)

1.Jedinjenje sa opštom formulom (1) naznačeno time što je Z izabran iz grupe koja se sastoji od (CH2)m, gde je m = 0, 1 ili 2; - (CH2)nO, gde je n = 1, 2 ili 3; - O(CH2)p gde je p = 0, 1, 2 ili 3; - CH2S02; - CHNR6; - CH2NR6; - NR6 gde je R(, H ili linearna ili razgranata (C1-C4) alkil grupa; OCOR4R5; i CR4R5 gde je - R4 nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H i linearne ili razgranate (C1-C4) alkil grupe, poželjno je da to bude metil grupa, opciono supstituisane (C1-C4) cikloalkil grupom i R5 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -    linearne ili razgranate (C1-C4) alkil grupe, poželjno je da to bude metil grupa; -    fenil grupe; -    benzil grupe; -    NH2; i -    HNCOOR', gde je R' linearna ili razgranata (C1-C4) alkil grupa, a poželjno je da bude t-butil grupa. R1 i R2 su različiti ili isti, a nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: -H; -    linearne ili razgranate (C1-C6) alkil grupe, opciono supstituisane jednim, ili većim brojem supstituenata izabranim iz grupe koja se sastoji od (C3-C7) cikloalkil ili (C5-C7) cikloalkenil grupa; -    (C3-C7) cikloalkil grupe; -    (C5-C7) cikloalkenil grupe; -    linearne ili račvaste (C2-C6) alkenil grupe; i -    linearne ili račvaste (C2-C6) alkinil grupe. R3 je jedan, ili veći broj supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, CN, NO2, CF3 i halogenih atoma. A je sistem prstenova, koji je mono- ili biciklični prsten koji može da bude zasićen, delimično nezasićen ili nezasićen, kao što su aril, (C3-C8) cikloalkil ili heteroaril prstenovi, gde navedeni sistem prstenova A ima 5 do 10 atoma u prstenu, u kome je najmanje jedan od atoma u prstenu heteroatom (npr. N, S ili O), gde opcioni supstituent Rx na sistemu prstenova A može da bude jedan, ili veći broj supstituenata koji mogu da budu isti ili različiti i koji su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: -    linearne ili račvaste (C1-C6) alkil grupe opciono supstituisane jednom, ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa; -    linearne ili račvaste (C2-C6) alkenil grupe opciono supstituisane jednom, ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa; -    linearne ili račvaste (C2-C6) alkinil grupe opciono supstituisane jednom, ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa; -    (C5-C7) cikloalkenil grupe; -    fenil grupe; -    (C3-C7) heterocikloalkil grupe; -    OR7 gde je R7 odabran iz grupe koja se sastoji od: -H; -    (C1-C10) alkil grupe opciono supstituisane jednom ili većim brojem (C3-C7) cikloalkil grupa; -    (C3-C7) cikloalkil grupe; -    (C1-C4) alkil-(C3-C7) heterocikloalkil grupe; -    CO(C1-C6) alkil grupe; -    COO(C1-C6) alkil grupe; -    fenil grupe; -    benzil grupe; -    (C1-C10) alkil-NR8R9 gde su R8 i R9, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, linearne ili račvaste (C1-C6) alkil grupe i grade, sa atomom azota za koji su vezani, zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, poželjno je da je NR8R9 vezan za (C1 -C10) alkil grupu tako da gradi, na primer, zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni piperidinski, oksazinski, imidazolov prsten, gde su ovi prstenovi opciono supstituisani (C1-C4) alkil grupom; i halogenih atoma; CN; N02; NR10R11 gde su R10 i R11 različiti ili isti i nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od: -H; -    linearne ili račvaste (C1-C6) alkil grupe, opciono supstituisane fenil ili (C3-C7) cikloalkil grupama; -    COC6H5; -    CO-(C1-C4) alkil grupe; -    COO-(C1-C4) alkil grupe; -    CONH-(C1-C6) alkil-R12 grupe, gde je R12 izabran iz grupe koja se sastoji od: - H; -    (C1-C4) alkil grupe, -    OR4R5; i -    CONH(C1-C4) alkil-N(C1-C4) alkil grupe; ili grade, sa azotovim prstenom za koji su vezani, zasićeni ili delimično zasićeni prsten, poželjno je da to bude piperidil prsten; -    (C1-C4)alkil-NR10R11 grupe; -    COR12 gde je R12 fenil grupa ili linearna ili račvasta (C1-C6)alkil grupa; -    okso grupa; -    HNSO2R13 gde je R13 (C1-C4) alkil ili fenil grupa opciono supstituisana halogenim atomima ili (C1-C4) alkil grupom; -    SO2R14 gde je R14 (C1-C4) alkil, OH ili NRl0R11 grupa, gde su Rl0 i R11 kao što je prethodno definisano; -    SOR15 gde je R15 fenil ili (C1-C4) alkil grupa; - SR16 gde je R16 H, fenil ili (C1-C4) alkil grupa; -    COOR17, gde je R17 H, (C1-C4) alkil, fenil ili benzil grupa; i -    (CH2)qOR18, gde je q = 1, 2, 3 ili 4 a R18 je H ili (C1-C4)cikloalkil grupa, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i N-okside na piridinskom prstenu.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je A fenil grupa opciono supstituisana jednom, ili većim brojem, Rx grupa.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je A heteroarilni prsten opciono supstituisan jednom, ili većim brojem, Rx grupa.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time što je A heteroarilni prsten odabran iz grupe koja se sastoji od pirola, pirazola, furana, tiofena, imidazola, oksazola, izoksazola, tiazola, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina i pirana.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačeno time što je R3 halogeni atom.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time što je R3 hlor.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time što ima opštu formulu (II)
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time što je Z (CH2)m a gde je m jednako 0.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time što je to l-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-fenil)-2-(3, 5-dihlor-l-oksi-piridin-4-il)etil estar 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 14).
10. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time što je to l-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-fenil)-2-(3, 5-dihlor-piridin-4-il)etil    estar    3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 11).
11. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time što je Z CHR5, gde je R5 linearna ili račvasta C1-C4 alkil grupa, poželjno je da to bude metil.
12. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time što je Z CR4R5, gde su R4 i R5, obe, linearne ili račvaste C1-C4 alkil grupe i grade prsten sa ugljenikovim atomom za koji su vezane, koji ima 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma, a poželjno je da ima 3 ugljenikova atoma.
13. Poces za dobijanje jedinjenja iz bilo kog od prethodnih zahteva, naznačen time što podrazumeva korak dodavanja kiseline sa formulom AZCOOH ili acilhlorida sa formulom AZCOOC1, ili izocijanata sa formulom AZNCO, gde su A i Z kao što je prethodno definisano, rastvoru derivata alkohola sa opštom formulom (2) gde su R1, R2 i R3 kao što je prethodno definisano.
14. Farmaceutski preparat naznačen time što    sadrži jedinjenje iz    bilo    kog    od zahteva 1 do 12 kao aktivni sastojak u smeši sa jednim ili većim    brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca i/ili ekscipijenata.
15. Farmaceutski preparat prema zahtevu 20, naznačen time što je pogodan za primenu inhalacijom.
16. Farmaceutski preparat prema zahtevima 14 ili 15, naznačen time što dati preparat dalje podrazumeva dodatne aktivne sastojke izabrane iz grupe koja se sastoji od klasa beta2-agonista, kortikosteroida i antiholinergika ili antimuskarinskih sredstava.
17. Upotreba jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1    do 12 kao leka.
18. Upotreba jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1    do 12 za proizvodnju    leka.
19. Upotreba jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 12 za proizvodnju leka za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti koja se odlikuje preteranom aktivnošću fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili u kojoj je poželjna inhibicija aktivnosti PDE4.
20. Upotreba prema zahtevu 19, naznačena time što je ta bolest bolest respiratornog trakta koja se odlikuje neprohodnošću disajnih puteva.
21. Upotreba prema zahtevu 20, naznačena time što je ta bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od astme, hroničnog bronhitisa ili hronične opstruktivne bolesti pluća.
22. Postupak lečenja zapaljenske bolesti, poremećaja ili stanja, koji se odlikuju ili dovode u vezu sa nepoželjnim zapaljenskim imunim odgovorom ili koji su indukovani ili propraćeni preteranim lučenjem TNF-α i PDE4, naznačen time što podrazumeva primenu, kod pacijenta kome je to potrebno, terapeutski delotvorne količine jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1 do 12.
MEP-2010-19A 2007-08-08 2008-07-17 Derivati 1-fenil-2 piridinil alklil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze ME00974B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07114019A EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2007-08-08 "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
PCT/EP2008/005843 WO2009018909A2 (en) 2007-08-08 2008-07-17 Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00974B true ME00974B (me) 2012-06-20

Family

ID=38754730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2010-19A ME00974B (me) 2007-08-08 2008-07-17 Derivati 1-fenil-2 piridinil alklil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze

Country Status (37)

Country Link
US (7) US7923565B2 (me)
EP (3) EP2022783A1 (me)
JP (3) JP2010535722A (me)
KR (1) KR101200683B1 (me)
CN (1) CN101796028B (me)
AR (1) AR068057A1 (me)
AU (1) AU2008286027B2 (me)
BR (1) BRPI0814065B8 (me)
CA (1) CA2695580C (me)
CL (1) CL2008002330A1 (me)
CO (1) CO6290760A2 (me)
CY (2) CY1117324T1 (me)
DK (2) DK2947068T3 (me)
EA (1) EA017530B1 (me)
ES (2) ES2563478T3 (me)
GE (1) GEP20125537B (me)
HR (2) HRP20160292T1 (me)
HU (2) HUE027171T2 (me)
IL (2) IL203712A (me)
JO (1) JO3181B1 (me)
LT (1) LT2947068T (me)
MA (1) MA31586B1 (me)
ME (1) ME00974B (me)
MX (1) MX2010001544A (me)
MY (1) MY152692A (me)
NO (1) NO2947068T3 (me)
NZ (1) NZ583103A (me)
PE (1) PE20090698A1 (me)
PL (2) PL2947068T3 (me)
PT (2) PT2185515E (me)
RS (2) RS54606B1 (me)
SI (2) SI2947068T1 (me)
TN (1) TN2010000044A1 (me)
TW (1) TWI444366B (me)
UA (1) UA99622C2 (me)
WO (1) WO2009018909A2 (me)
ZA (1) ZA201000832B (me)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
BR112012026804B1 (pt) 2010-04-21 2021-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Processo para preparar partículas carreadoras de uma formulação em pó seco para inalação e processo para preparar uma formulação em pó seco para inalação
WO2012016845A2 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
CA2807256C (en) * 2010-08-03 2018-08-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
PL2621494T3 (pl) 2010-09-30 2019-04-30 Chiesi Farm Spa Zastosowanie stearynianu magnezu w preparatach w postaci suchego proszku do inhalacji
CN103562185A (zh) * 2011-06-06 2014-02-05 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
CN103827088B (zh) * 2011-09-26 2017-10-13 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物
HK1198251A1 (en) * 2011-10-21 2015-03-20 奇斯药制品公司 Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
CN104334542A (zh) * 2012-06-04 2015-02-04 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
AR093798A1 (es) * 2012-12-05 2015-06-24 Chiesi Farm Spa Compuestos
PL2928869T3 (pl) * 2012-12-05 2019-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pochodne alkoholu 1-fenylo-2-pirydynyloalkilowego jako inhibitory fosfodiesterazy
TW201434817A (zh) 2012-12-05 2014-09-16 Chiesi Farma Spa 新穎化合物
CA2893663A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors
US9427376B2 (en) 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
LT3293176T (lt) * 2013-10-22 2021-03-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pde4 inhibitoriaus kristalinė forma
EP3077385B1 (en) 2013-12-05 2017-10-04 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Heteroaryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
EP3077386B1 (en) * 2013-12-05 2017-09-06 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Benzhydryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
EP3152202B1 (en) 2014-06-04 2018-11-28 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)--2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors and muscarinic m3 receptor antagonists
WO2015185128A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)- 2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors
US9326976B2 (en) * 2014-06-05 2016-05-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carbamate derivatives
US9763924B2 (en) * 2014-06-05 2017-09-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aminoester derivatives
TW201710254A (zh) * 2015-06-01 2017-03-16 吉斯藥品公司 胺基酯衍生物
WO2019129586A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Use of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohol derivatives for treating cystic fibrosis
WO2020217510A1 (ja) 2019-04-26 2020-10-29 株式会社Ｆｕｊｉ 印刷パラメータ取得装置および印刷パラメータ取得方法
US12247674B2 (en) * 2021-01-18 2025-03-11 Chad Heffernan Eclipse valve assembly
US20250058063A1 (en) 2021-12-21 2025-02-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
CA3250500A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR
WO2024027901A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Predictive biomarker of clinical response to a pde4 inhibitor
JP2025532672A (ja) 2022-09-22 2025-10-01 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ ホスホジエステラーゼ－４阻害剤の投与のためのカプセル吸入器
KR20250069950A (ko) 2022-09-22 2025-05-20 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포다이에스테라제-4 억제제의 투여를 위한 캡슐 흡입기
KR20250069949A (ko) 2022-09-22 2025-05-20 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포다이에스테라제-4 억제제의 투여를 위한 캡슐 흡입기

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5935978A (en) * 1991-01-28 1999-08-10 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
EP0652868B1 (en) 1992-07-28 2004-11-10 Aventis Pharma Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69712631D1 (de) * 1996-09-17 2002-06-20 Merck & Co Inc Verfahren zur herstellung von phosphodiesterase iv inhibitoren
EP1157007A1 (en) 1999-02-25 2001-11-28 Merck Frosst Canada Inc. Pde iv inhibiting compounds, compositions and methods of treatment
NZ542671A (en) 2003-03-12 2008-12-24 Celgene Corp 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
JPWO2004096274A1 (ja) * 2003-03-31 2006-07-13 協和醗酵工業株式会社 気道内投与剤
US7888381B2 (en) * 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
ATE496029T1 (de) * 2006-07-14 2011-02-15 Chiesi Farma Spa Derivate von 1-phenyl-2-pyridinylalkylenalkohole als phosphodiesteraseinhibitoren
EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2110375A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
WO2012016845A2 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
CA2807256C (en) 2010-08-03 2018-08-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
CN103562185A (zh) 2011-06-06 2014-02-05 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
CN103827088B (zh) 2011-09-26 2017-10-13 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物
HK1198251A1 (en) 2011-10-21 2015-03-20 奇斯药制品公司 Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
CN104334542A (zh) 2012-06-04 2015-02-04 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2022783A1 (en) 2009-02-11
WO2009018909A3 (en) 2009-05-14
CY1117324T1 (el) 2017-04-26
PT2185515E (pt) 2016-03-31
WO2009018909A2 (en) 2009-02-12
RS54606B1 (sr) 2016-08-31
US8203000B2 (en) 2012-06-19
JP2014037426A (ja) 2014-02-27
JP6023846B2 (ja) 2016-11-09
PL2947068T3 (pl) 2018-04-30
MA31586B1 (fr) 2010-08-02
US20110144070A1 (en) 2011-06-16
HRP20180212T1 (hr) 2018-03-09
LT2947068T (lt) 2018-01-25
IL203712A (en) 2016-08-31
US20140135301A1 (en) 2014-05-15
US8383826B2 (en) 2013-02-26
EP2185515B1 (en) 2016-01-06
JP5746298B2 (ja) 2015-07-08
TN2010000044A1 (en) 2011-09-26
HUE027171T2 (en) 2016-10-28
US20120116091A1 (en) 2012-05-10
UA99622C2 (ru) 2012-09-10
US9102619B2 (en) 2015-08-11
CN101796028B (zh) 2013-07-10
PE20090698A1 (es) 2009-07-06
CA2695580C (en) 2016-10-04
US20110144075A1 (en) 2011-06-16
HRP20160292T1 (hr) 2016-04-22
SI2185515T1 (sl) 2016-04-29
GEP20125537B (en) 2012-05-25
KR101200683B1 (ko) 2012-11-13
CN101796028A (zh) 2010-08-04
RS56765B1 (sr) 2018-04-30
CO6290760A2 (es) 2011-06-20
AU2008286027B2 (en) 2013-02-21
ES2563478T3 (es) 2016-03-15
JO3181B1 (ar) 2018-03-08
DK2947068T3 (en) 2018-01-15
AU2008286027A1 (en) 2009-02-12
SI2947068T1 (en) 2018-02-28
DK2185515T3 (en) 2016-02-29
US20130137648A1 (en) 2013-05-30
US20090048220A1 (en) 2009-02-19
NZ583103A (en) 2012-03-30
TW200916440A (en) 2009-04-16
CA2695580A1 (en) 2009-02-12
HK1145686A1 (en) 2011-04-29
ES2655816T3 (es) 2018-02-21
BRPI0814065B8 (pt) 2021-05-25
MY152692A (en) 2014-11-28
JP2010535722A (ja) 2010-11-25
CL2008002330A1 (es) 2009-03-20
ZA201000832B (en) 2011-04-28
MX2010001544A (es) 2010-03-15
BRPI0814065A2 (pt) 2015-01-06
EA017530B1 (ru) 2013-01-30
US7923565B2 (en) 2011-04-12
JP2015163629A (ja) 2015-09-10
US9000177B2 (en) 2015-04-07
EP2947068A1 (en) 2015-11-25
TWI444366B (zh) 2014-07-11
EA201000149A1 (ru) 2010-08-30
IL239466A0 (en) 2015-07-30
NO2947068T3 (me) 2018-04-07
PL2185515T3 (pl) 2016-06-30
AR068057A1 (es) 2009-11-04
BRPI0814065B1 (pt) 2020-02-11
PT2947068T (pt) 2018-01-12
HUE035557T2 (en) 2018-05-02
EP2947068B1 (en) 2017-11-08
AU2008286027A2 (en) 2010-04-01
KR20100050501A (ko) 2010-05-13
US20150018321A1 (en) 2015-01-15
EP2185515A2 (en) 2010-05-19
CY1119669T1 (el) 2018-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00974B (me) Derivati 1-fenil-2 piridinil alklil alkohola kao inhibitori fosfodiesteraze
CN101490004B (zh) 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物
US7968724B2 (en) Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
HK1145686B (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors