ES2563478T3 - Derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil-alquílicos como inhibidores de fosfodiesterasa - Google Patents

Derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil-alquílicos como inhibidores de fosfodiesterasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** donde: Z se selecciona del grupo que consiste en (CH2)m en donde m >= 0, 1 o 2; y CR4R5 en donde R4 se selecciona independientemente de H o un alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) lineal o ramificado, preferiblemente metilo, opcionalmente sustituido por un cicloalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en - alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) lineal o ramificado, preferiblemente metilo; - fenilo; - bencilo; - NH2; y - HNCOOR', en donde R' es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) lineal o ramificado, preferiblemente t-butilo. R1 y R2 son diferentes o iguales y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en - H; - alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono) o cicloalquenilo (de 5 a 7 átomos de carbono); - cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); - cicloalquenilo (de 5 a 7 átomos de carbono); - alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado; y - alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado. R3 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CN, NO2, CF3 y átomos de halógeno. A es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rx, o A es un sistema de anillo, que es un anillo mono o bicíclico que puede estar saturado, parcialmente insaturado o insaturado, tal como arilo, cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rx, en donde A es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirrol, pirazol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y pirano, en el que el sustituyente opcional Rx en el sistema de anillo A puede ser uno o más, puede ser igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo que consiste en: - alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); - alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); - alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); - cicloalquenilo (de 5 a 7 átomos de carbono); - fenilo; - heterocicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); - OR7 en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en - H; - alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno o más cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); - cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); - alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono) - heterocicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); - CO-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono);

Description

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DESCRIPCION
Derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil-alqwlicos como inhibidores de fosfodiesterasa Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4). Mas particularmente, la invencion se refiere a compuestos que son derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil-alqwlicos, metodos de preparation de tales compuestos, composiciones que los contienen y el uso terapeutico de los mismos.
Antecedentes de la invencion
La obstruction de las vias respiratorias caracteriza a una serie de enfermedades respiratorias graves incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC). Los acontecimientos que conducen a la obstruccion de las vias respiratorias incluyen edema de las paredes de las vias respiratorias, aumento en la production de moco e inflamacion.
Los farmacos para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma y EPOC se administran actualmente mediante inhalation. Una de las ventajas de la via inhalatoria sobre la sistemica es la posibilidad de administrar el farmaco directamente en el sitio donde realiza su action, evitando cualquier efecto secundario sistemico, dando como resultado una respuesta clmica mas rapida y un mayor relation terapeutica.
Los corticosteroides inhalados son la terapia de mantenimiento actual de election para el asma y junto con broncodilatadores agonistas beta2 para el alivio de los smtomas agudos, que forman la base del tratamiento actual para la enfermedad. El manejo actual de la EPOC es en gran parte sintomatico por medio de terapia broncodilatadora con anticolinergicos inhalados y agonistas de los receptores adrenergicos beta2 inhalados. Sin embargo, los corticosteroides no reducen la respuesta inflamatoria en la EPOC como lo hacen en el asma.
Otra clase de agentes terapeuticos que ha sido ampliamente investigado en vista de sus efectos antiinflamatorios para el tratamiento de las enfermedades respiratorias inflamatorias tales como el asma y la EPOC esta representada por los inhibidores de la enzimas fosfodiesterasas (PDE), en particular de la fosfodiesterasa tipo 4 (en lo sucesivo, PDE4).
Varios compuestos que actuan como inhibidores de PDE4 han sido divulgados en el estado del arte. Sin embargo, la utilidad de varios inhibidores de PDE4 de primera generation, tales como rolipram y piclamilast ha sido limitada debido a sus efectos secundarios indeseables. Dichos efectos incluyen nauseas y emesis debida a su accion sobre PDE4 en el sistema nervioso central y la secretion de acido gastrico debido a la accion sobre PDE4 en celulas parietales en el intestino.
El documento EP 1 634 606 da a conocer derivados de benzofurano o 1,3-benzodioxol que tienen actividad inhibidora de PDE4 adecuados para administration en las vias respiratorias.
La causa de dichos efectos secundarios ha sido ampliamente investigada.
Se ha encontrado que PDE4 existe en dos formas distintas que representan diferentes conformaciones, que fueron designadas como el sitio de union de rolipram de alta afinidad o HPDE4, especialmente presente en el sistema nervioso central y en celulas parietales, y el sitio de union de rolipram de baja afinidad o LPDE4 (Jacobitz, S y colaboradores, Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899), que se encuentra en las celulas inmunes e inflamatorias. Aunque ambas formas parecen exhibir actividad catalrtica, se diferencian con respecto a su sensibilidad a los inhibidores. En particular, los compuestos con mayor afinidad por LPDE4 parecen menos propensos a inducir efectos secundarios tales como nauseas, emesis y aumento de la secrecion gastrica.
El esfuerzo focalizado en LPDE4 se ha traducido en una ligera mejora en la selectividad por los inhibidores de PDE4 de segunda generacion tales como cilomilast y roflumilast. Sin embargo, incluso estos compuestos no cuentan con una buena selectividad hacia LPDE4.
Otras clases de compuestos que actuan como inhibidores de PDE4 han sido divulgados en el estado del arte.
Por ejemplo, el documento EP 1634606 divulga, entre otros, derivados de cetona como derivados de benzofurano o 1,3- benzodioxol.
El documento WO 9402465 divulga, entre otros, derivados de cetona de formula general
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en la que Ri es alquilo inferior y R2 pueden ser alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciclotioalquilo o ciclotioalquenilo.
El documento WO 9535281 a nombre de Celltech Therapeutics se refiere a derivados de fenilo trisustituidos.
Ninguna de estas solicitudes dice algo acerca de los problemas de los efectos secundarios asociados con la inhibition de HPDE4 y no reportan datos con respecto a la afinidad hacia HPDE4 y LPDE4.
Por lo tanto, aunque se han divulgado hasta ahora varios inhibidores de PDE4, subsiste la necesidad por compuestos mas eficaces y mejor tolerados.
En particular, seria muy ventajoso proporcionar compuestos mas selectivos, por ejemplo, dotados de una mayor afinidad hacia la LPDE4 con respecto a la afinidad por HPDE4, con el fin de atenuar o evitar los efectos secundarios asociados con su inhibicion.
La presente invention soluciona estos problemas al proporcionar inhibidores de PDE4 que tienen una selectividad mejorada hacia LPDE4.
En realidad, se ha encontrado ahora que el suministro de un inhibidor de PDE4 con una fraction adicional que interactua con el sitio activo de la PDE4, existe una mejora en la selectividad de los inhibidores hacia LPDE4.
Los inhibidores de PDE4 de la presente invencion actuan eficazmente sobre la administration por inhalation y podrian ser caracterizados por una buena persistencia en el pulmon y una corta duration sistemica.
Resumen de la invencion
La invencion esta dirigida a compuestos que actuan como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4), a metodos para preparar dichos compuestos, a composiciones que los contienen y al uso terapeutico de los mismos.
En particular, la invencion esta dirigida a derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil-alquflicos de formula general (I)
imagen2
donde:
Z se selecciona del grupo que consiste en (CH2)m en donde m = 0, 1 o 2; y CR4R5 en donde
R4 se selecciona independientemente de H o un alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) lineal o ramificado, preferiblemente metilo, opcionalmente sustituido por un cicloalquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
- alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) lineal o ramificado, preferiblemente metilo;
- fenilo;
- bencilo;
- NH2; y
- HNCOOR', en donde R' es alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) lineal o ramificado, preferiblemente t-butilo.
R1 y R2 son diferentes o iguales y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
- H;
- alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono) o cicloalquenilo (de 5 a 7 atomos de carbono);
- cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
- cicloalquenilo (de 5 a 7 atomos de carbono);
- alquenilo (de 2 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado; y
- alquinilo (de 2 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado.
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R3 es uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CN, NO2, CF3 y atomos de halogeno.
A es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos, Rx o A es un sistema de anillo, que es un anillo mono o bidclico que puede estar saturado, parcialmente insaturado o insaturado, tal como arilo, cicloalquilo (de 3 a 8 atomos de carbono) o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Rx, en donde A es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirrol, pirazol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y pirano, en el que el sustituyente opcional Rx en el sistema de anillo A puede ser uno o mas, puede ser igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
- alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno o cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
- alquenilo (de 2 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o mas cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
- alquinilo (de 2 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o mas cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
- cicloalquenilo (de 5 a 7 atomos de carbono);
- fenilo;
- heterocicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
- OR7 en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en
- H;
- alquilo (de 1 a 10 atomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno o mas cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
- cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
- alquileno (de 1 a 4 atomos de carbono) - heterocicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
- cO-alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono);
- COO-alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono);
- fenilo;
- bencilo;
- alquilo (de 1 a 10 atomos de carbono)-NRsR9 en donde Re y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado y forman con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, preferiblemente NReR9 esta unido a alquilo (de 1 a 10 atomos de carbono) formando por ejemplo, anillos de piperidina, oxazina, imidazol saturados, parcialmente saturados o insaturados, en donde estos anillos estan opcionalmente sustituidos por alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono); y
- atomos de halogeno;

- CN;

- NO2;
- NR10R11 donde R10 y R11 son diferentes o iguales y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

- H;
- alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con fenilo o cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
- COC6H5;
- CO-alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
- COO-alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
- CONH-alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono)-R-i2, en donde R12 se selecciona del grupo que consiste en
- H;
- alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
- OR4R5; y
- CONH-alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono)-N-alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
o forman con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo saturado o parcialmente saturado, preferiblemente un anillo de piperidilo;
- alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono)-NR10Rn;
- COR12, en donde R12 es fenilo o alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado;
- oxo;
- HNSO2R13 en donde R13 es alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) o un fenilo opcionalmente sustituido con atomos de halogeno o con un grupo alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
- SO2R14 en donde R14 es alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono), OH o NR10R11 donde R10 y R11 se definen como anteriormente;
- SOR15, en donde R15 es fenilo o alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
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- SR16 en donde R16 es H, fenilo o alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
- COOR17, en donde R17 es H, alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono), fenilo o bencilo; y
- (CH2)qOR18, en donde q = 1,2, 3 o 4 y R18 es H o cicloalquilo (de 1 a 4 atomos de carbono).
y sales farmaceuticamente aceptables y N-oxidos en el anillo de piridina de los mismos.
La invencion tambien abarca las sales y/o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La invencion implica ademas los N-oxidos correspondientes en el anillo de piridina.
La invencion comprende ademas un proceso para la preparacion de compuestos de formula general (I).
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas de compuestos de formula general (I) solos o en combinacion con o en mezcla con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona el uso de los compuestos de formula general (I) como medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona el uso de los compuestos de formula general (I) para la fabricacion de un medicamento.
En particular, la presente invencion proporciona el uso de los compuestos de formula general (I) para la prevencion y/o el tratamiento de cualquier enfermedad caracterizada por la hiperactividad de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y/o en donde es deseable una inhibicion de la actividad de PDE4.
En particular, los compuestos de formula general (I) solos o combinados con otros ingredientes activos se pueden administrar para la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad de las vfas respiratorias caracterizada por la obstruccion de las vfas respiratorias tal como el asma y la EPOC.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona el uso de compuestos de formula general (I) para la preparacion de un medicamento para la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, trastorno o condicion caracterizada por o asociada con una respuesta inmunitaria inflamatoria indeseable o inducida por o asociada con una secrecion excesiva de TNF-a y PDE4.
Ademas, la presente invencion describe un metodo para la prevencion y/o el tratamiento de cualquier enfermedad en la que se requiere la inhibicion de PDE4, comprendiendo dicho metodo administrar a un paciente que requiera de tal tratamiento, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula general (I).
Definiciones
El termino "atomos de halogeno" como se usa en este documento incluye fluor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "alquilo (de 1 a x atomos de carbono) lineal o ramificado" en donde x es un numero entero mayor que 1, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada en donde el numero de atomos de carbono constituyentes esta en el intervalo de 1 a x. Los grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n- propilo, isopropilo y t-butilo.
Opcionalmente, en dichos grupos uno o mas atomos de hidrogeno pueden ser reemplazados por atomos de halogeno, preferiblemente cloro o fluor.
Las expresiones derivadas "alquenilo (de 2 a 6 atomos de carbono)" y "alquinilo (de 2 a 6 atomos de carbono)", deben interpretarse de una forma analoga.
Como se usa en el presente documento, la expresion "cicloalquilo (de 3 a x atomos de carbono)", donde x es un numero entero mayor de 3, se refiere a grupos hidrocarbonados no aromaticos dclicos que tienen de 3 a x atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Opcionalmente, en dichos grupos uno o mas atomos de hidrogeno pueden ser reemplazados por atomos de halogeno, preferiblemente cloro o fluor.
Como se usa en el presente documento, la expresion "heterocicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono)", se refiere a grupos hidrocarbonados no aromaticos dclicos que contienen uno o mas heteroatomos (por ejemplo N, S u O), opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono).
La expresion derivada "cicloalcoxilo (de 1 a x atomos de carbono)" debe interpretarse de una forma analoga.
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La expresion derivada "cicloalquenilo (de 5 a x atomos de carbono)", donde x es un numero entero mayor que 5, debe interpretarse en una forma analoga.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "sistema de anillos" se refiere a sistemas de anillos mono o bidclicos que pueden ser saturados, parcialmente insaturados o insaturados, tal como arilo, cicloalquilo (de 3 a 8 atomos de carbono) o heteroarilo, que tiene 5 a 10 atomos en el anillo en el cual al menos un atomo del anillo es un heteroatomo (por ejemplo, N, S o O).
Ejemplos de sistemas monodclicos adecuados incluyen fenilo, piridilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, dioxano, imidazol y imidazolidina.
Los ejemplos de sistemas bidclicos adecuados incluyen naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indenilo, fluoreno, bencimidazol, bencimidazolidina, xantina y los derivados de los mismos parcial o completamente hidrogenados.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion esta dirigida a una clase de compuestos que actuan como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4).
Said clase de compuestos inhibe la conversion de nucleotidos dclicos, en particular la adenosina monofosfato dclica (cAMP), en sus formas inactivas 5-mononucleotido.
En las vias respiratorias, las respuestas fisiologicas a niveles intracelulares elevados de nucleotidos dclicos, en particular de cAMP, conducen a la supresion de la actividad de las celulas inmunes y proinflamatorias tales como mastocitos, macrofagos, linfocitos T, eosinofilos y neutrofilos, que resulta en una disminucion de la liberacion de mediadores inflamatorios que incluyen citoquinas tales como IL-1, IL-3 y el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a).
Tambien conducen a la relajacion del musculo liso de las vias respiratorias y una disminucion del edema.
El sitio catalitico de PDE4 ha sido previamente identificado: comprende principalmente una region hidrofoba en la que estan presentes dos subcavidades, por ejemplo, So y Si, y una region hidrofila que contiene los iones metalicos Zn2+ y Mg2+, que a su vez comprende la subcavidad S2 que se difunde en torno a los iones metalicos y una subcavidad S3 que se bifurca aproximadamente 90° desde el medio de la cavidad hidrofoba.
La mayoria de los compuestos del estado del arte estan provistos de una fraccion capaz de interactuar con las subcavidades So y Si de la region hidrofoba tal como un grupo catecol sustituido y con otra fraccion capaz de interactuar indirectamente con los iones metalicos de la subcavidad S2, por ejemplo, un heterociclo tal como piridina o pirrolidona.
La presente invencion esta dirigida a compuestos que se disenaron de modo que pudieran mantener las interacciones con las subcavidades So y Si por medio de la fraccion catecol sustituida y la interaccion con la region de iones metalicos por medio del anillo de piridina al igual que otros inhibidores conocidos de PDE4 pero que difieren por la presencia de un grupo adicional capaz de establecer una interaccion adicional con la subcavidad S3.
En particular, la presente invencion se refiere a derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil-alquflicos de formula general (I)
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Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un acido inorganico u organico para formar una sal, por ejemplo, sales de acido clorhidrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido camforsulfonico, acido oxalico, acido maleico, acido sucdnico y acido dtrico.
Sera evidente para aquellas personas ordinariamente capacitadas en la tecnica que los compuestos de formula general (I) pueden contener centros asimetricos. Por lo tanto la invencion tambien incluye los estereoisomeros opticos y mezclas de los mismos.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invencion tienen al menos un centro asimetrico, en consecuencia pueden existir como enantiomeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invencion poseen dos o mas centros asimetricos,
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pueden existir adicionalmente como diasteroisomeros. Debe entenderse que todos estos isomeros y mezclas de los mismos en cualquier proportion estan incluidos dentro del alcance de la presente invention.
Se constato que los compuestos de formula general (I) muestran una actividad inhibidora in vitro hacia la enzima PDE4 en el rango de nM y que resulto poseer una buena actividad en los pulmones tras la administration intratraqueal en un modelo animal de EPOC.
Tambien exhibieron en algunos casos niveles pulmonares sostenidos en los pulmones, mientras que no se encontraron niveles plasmaticos detectables, que es un mdice de una action sistemica corta.
Una posible explication para la selectividad inesperadamente alta de estos compuestos para LPDE4 en comparacion con HPDE4 es que todos ellos cuentan con una fraction que podna caber en la subcavidad S3 del sitio catalrtico de la enzima PDE4 a traves del sustituyente A.
Como se puede apreciar a partir de los resultados reportados en el Ejemplo 13, se encontro de hecho un compuesto representativo de la invencion que era 1.319 veces mas selectivo hacia LPDE4 frente a HPDE4.
Un grupo preferido de compuestos de formula general (I) es aquel en donde el anillo de 2-piridinilo esta sustituido en 3 y 5 con dos atomos de cloro, de acuerdo con la formula general (ll)
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en la que Ri, R2, Z y A son como se definieron anteriormente.
Ventajosamente, cuando Ri o R2 es H, el otro sustituyente en el grupo catecol es diferente de H.
Preferiblemente, Ri y R2 son ambos diferentes de H.
Un primer grupo de compuestos mas preferidos de formula general (II) es aquel en el que:
Ri y R2 son como se definieron anteriormente;
Z es (CH2)m en donde m es 0; y A es como se definio anteriormente.
Un segundo grupo de compuestos mas preferidos es aquel en el que:
Ri y R2 son como se definieron anteriormente;
Z es CHR5 en donde R5 es alquilo (de i a 4 atomos de carbono) lineal o ramificado, preferiblemente metilo; y A es como se definio anteriormente.
Un tercer grupo de compuestos mas preferidos es aquel en el que:
Ri y R2 son como se definieron anteriormente;
Z es CR4R5 en donde R4 y R5 son ambos alquilo (de i a 4 atomos de carbono) lineal o ramificado y forman un anillo con el atomo de carbono al cual estan unidos con 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, preferiblemente con 3 atomos de carbono; y
A es como se definio anteriormente.
En una forma de realization preferida A esta sustituido y Rx puede ser uno o mas, puede ser igual o diferente y se selecciona del grupo que consiste en alquilo (de i a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (de 2 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, alquinilo (de 2 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado o OR7 en donde R7 es como se definio anteriormente.
En otra forma de realizacion preferida A esta sustituido y Rx puede ser uno o mas, puede ser igual o diferente y es un grupo capaz de mejorar la solubilidad en agua de toda la molecula tal como NRioRii o HNSO2Ri3 en donde Rio, Rii y Ri3 son como se definieron anteriormente.
En una realizacion particular de la invencion, cuando A es un anillo de heteroarilo, el anillo se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste en pirrol, pirazol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y pirano, mas preferiblemente piridina.
De acuerdo con una realizacion preferida, la presente invencion proporciona los compuestos reportados a continuacion:
Compuesto
Nombre qmmico
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2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)etil ester del acido 2-(4-Isobutil-fenil)-propi6nico
2
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)etil ester del acido fenil-acetico
3
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)etil ester del acido 1-fenil-ciclopropanocarboxflico
4
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil ester del acido 3,4-dimetoxi-benzoico
5
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido (S)-terc-butoxi- carbonilamino-fenil-acetico
6
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido (R)-terc-butoxi- carbonilamino-fenil-acetico
7
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro- piridin-4-il)etil ester del acido (S)-amino-fenil- acetico
8
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro- piridin-4-il)etil ester del acido (R)-amino-fenil- acetico
9
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin- 4-il)etil ester del acido 2-(4-isobutil-fenil)-propionico
11
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 3-ciclopropil- metoxi-4-difluorometoxi-benzoico
12
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(4-isobutil- fenil)-propionico
13
2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)etil ester del acido 2-(4-isobutil-fenil)-propionico
14
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3-ciclo- propilmetoxi-4-difluorometoxi-benzoico
15
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(4- isobutil-fenil)-propionico
16
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)etil ester del acido 2-(4-amino-fenil)-propionico
17
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi- fenil)etil ester del acido 2-(4-metanosulfonilamino-fenil)- propionico
25
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(2- piperidin-1-il-etoxi)-benzoico
26
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-benzoico
27
2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxi- fenil)etil ester del acido 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico
28
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4- il)etil ester del acido isonicotmico
29
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4- il)etil ester del acido nicotmico
30
1-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(2-imidazol- 1-il-etoxi)-benzoico
31
1-(2-{4-[1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4- il)-etoxicarbonil]-fenoxi}- etil)-1 -metil-piperidinio
32
ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(2-morfolin-4-il- etoxi)-benzoico
33
2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)etil ester del acido 4-difluorometoxi-3-(2-piperidin-1-il- etoxi)-benzoico
34
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(6-metoxi- naftalen-2-il)-propionico
35
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(3,4,5- triacetoxi-6-acetoximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-benzoico
36
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3-ciclo- propilmetoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico
37
2-(3,5-dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxi- fenil)etil ester del acido 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)- propionico
38
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi- fenil)etil ester del acido 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionico
39
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(6-metoxi- naftalen-2-il)-propionico
40
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi- piridin-4-il)etil ester del acido 4-amino- benzoico
41
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(4-amino -fenil)-propionico
42
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-amino-benzoico
(continuacion)
Compuesto
Nombre qmmico
43
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-didoro- 1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4- dimetilamino-benzoico
44
mono-[1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi- piridin-4-il)etil] ester del acido tereftalico
45
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3- dimetilamino-4-metoxi-benzoico
46
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-imidazol- 1-il-benzoico
47
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1 -oxipiridin-4-il)etil ester del acido 4-dimetil- aminometil-benzoico
48
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1 -oxipiridin-4-il)etil ester del acido 1-metil-1H- imidazol-4-carbox^lico
49
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1 -oxipiridin-4-il)etil ester del acido 4-metano- sulfonilamino-benzoico
50
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3-(ciclo- propil-metil-metil-amino)-4-metoxi-benzoico
51
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-metil-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carbox^lico
52
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1,2-dimetil- 1H-benzoimidazol-5-carbox^lico
53
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxi-piridin-4-il)etil ester del acido quinolin-3- carbox^lico
54
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido (1,3-dimetil- 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-il)-acetico
55
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi- piridin-4-il)etil ester del acido hexadecanoico
56 57
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4- il)etil ester del acido pentanoico
58
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzoico
59
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)etil ester del acido 4-(3- ciclopropilmetil-ureido)-benzoico
60
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxi-piridin-4-il)etil ester del acido quinolin-8- carbox^lico
61
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3- ciclopropilmetoxi-4-dimetilamino-benzoico
62
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)etil ester del acido 4-[3-(2- metoxi-etil)-ureido]-benzoico
63
1- (3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1,3-dimetil- 2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carbox^lico
64
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1 -oxipiridin-4-il)etil ester del acido 2-(2-fluoro- bifenil-4-il)-propionico
65
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-benzoico
66
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi- 4-difluorometoxi-benzoico
67
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(6- dimetilamino-naftalen-2-il)-propionico
68
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(6- dimetilamino-naftalen-2-il)-propionico
69
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3- ciclopropilmetoxi-4-metanosulfonilamino-benzoico
70
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(3,7,12- trihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
71
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(3,7,12- trihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
72
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido acetico
73
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4- il)etil ester del acido fenil-acetico
74
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido butmco
75
1-(3-ciclopropilmetoxidifluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4- il)etil ester del acido 4-fenil-butmco
76
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-[3-(2- dimetilamino-etil)-ureido]-benzoico
(continuacion)
Compuesto
Nombre qrnmico
77
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-di cloro-1 -oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 6- dimetilamino-naftaleno-2-carboxflico
78
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro- piridin-4-il)etil ester del acido acetoxi-fenil- acetico
79
1-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1-(3- metanosulfonilamino-4-metoxi-fenil)-ciclopropano-carboxflico
80
1-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1-[3- (ciclopropil-metil-metil-amino)-4-metoxi-fenin-ciclopropano-carboxflico
81
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido oxi-benzoico
82
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 2,3-dihidro- benzo[1,41dioxina-6-carboxflico
83
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(2,2-difluoro- benzo[1,3]dioxol-5-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-benzoico
84
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxina-6-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-benzoico
85
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro- piridin-4-il)etil ester del acido 3,4,5-trietoxi- benzoico
86
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 4-fluoro-3-metoxi- benzoico
87
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro -piridin-4-il)etil ester del acido 1-metoxi- naftaleno-2-carbox^lico
88
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro- piridin-4-il)etil ester del acido 3,4,5-trifluoro- benzoico
89
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(2-fluoro- bifenil-4-il)-propionico
90
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-oxo- tiazolidin-4-carbox^lico
91
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 4-metil-3,4- dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-7-carbox^lico
92
1-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1- ciclopropilmetil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carbox^lico
93
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1-(3',4'- dicloro-2-fluoro-bifenil-4-il)-ciclopropano-carboxflico
94
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2,3-dihidro- benzo[1,41dioxina-6-carbox^lico
95
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 6-dimetilamino- naftaleno-2-carbox^lico
96
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1- ciclopropilmetil-1 H-indol-5-carbox^lico
97
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4,7,7- trimetil-3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.11heptano-1-carbox^lico
98
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-benciloxi- propionico
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1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido (3,4- dimetoxi-fenilsulfanil)-acetico
100
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 4-metano- sulfonilamino-benzoico
101
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 4-[9-(4-etil- fenoxi)-noniloxi1-benzoico
Ventajosamente, los compuestos de la invencion se caracterizan por una selectividad hacia LPDE4 mayor que hacia 5 PDE4 como se obtiene mediante la determinacion de su IC50.
En el caso de LPDE4, la IC50 es la concentracion molar del compuesto de prueba que produce una inhibicion del 50% de la desaparicion de cAMP, evaluada como se describe en Cortijo J y colaboradores, Br J Pharmacol 1993, 108: 562568, mientras que en el caso de HPDE4, la IC50 es la concentracion molar del compuesto de prueba que produce una 10 inhibicion del 50% de la union de [H3] rolipram, evaluada como se describe en Duplantier AJ y colaboradores, J Med Chem 1996; 39: 120-125.
Preferiblemente, la relacion IC50 de HPDE4/LPDE4 para los compuestos de la invencion es mayor que 5, preferiblemente mayor que 10, mas preferiblemente mayor que 20 e incluso mas preferiblemente mayor que 100.
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Los compuestos de formula general (I) se pueden preparar de forma convencional de acuerdo con metodos descritos en el arte. Algunos de los procesos que se pueden utilizar se describen a continuacion y se reportan en el Esquema y no deben ser interpretados como limitantes del alcance de los metodos de smtesis disponibles para la preparacion de los compuestos de la invencion.
ESQUEMA
imagen5
Por ejemplo, de acuerdo con una forma de realizacion particular de la presente invencion (esquema), los compuestos de general formula (5) se pueden preparar de acuerdo con un proceso que incluye las etapas siguientes:
Primera etapa - La reduccion de un derivado de etanona de formula general (1), para producir un derivado de alcohol de formula general (2) (ruta A).
La reaccion puede llevarse a cabo mediante el uso de hidruro de boro y sodio (NaBH4) en un disolvente tal como metanol a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno.
Segunda etapa - Adicion de un acido adecuado de formula AZCOOH a una solucion del derivado de alcohol de formula general (2) para producir un compuesto de formula general (5).
La reaccion se lleva a cabo en presencia de una base fuerte adecuada tal como diisopropilamida de litio (LDA), NaH, dimetilaminopiridina (DMAP) y en presencia de un agente de condensacion tal como 1 -etil-3-[3- dimetilaminopropil]carbodiimida (EDC) y N-hidroxibenzotriazol (HOBT) en un disolvente tal como diclorometano bajo atmosfera de nitrogeno. Otros disolventes pueden ser utilizados, tales como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), cloroformo, dioxano y cualquier otro disolvente aprotico conocido por aquellas personas ordinariamente capacitadas en la tecnica. En una realizacion particular, la reaccion tambien puede llevarse a cabo en ausencia de disolventes.
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En caso de que el acido carboxflico A-Z-COOH tenga grupos reactivos tales como grupos hidroxilo, carboxilo, tio o amino, pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores tales como t-butoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, metilo, trimetilsililo y similares y, en una cierta etapa de la smtesis, desprotegidos para obtener de nuevo el grupo reactivo libre; el grupo desprotegido puede reaccionar luego con reactivos adecuados tales como agentes de alquilacion, acilacion, sulfonilacion o similares.
La proteccion y desproteccion de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry" 3a edicion, T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) y "Protecting Groups", P. J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994).
Los compuestos de formula general (5) se pueden preparar tambien mediante la adicion de un cloruro de acilo adecuado de formula general A-Z-COCI o un isocianato adecuado de formula general A-Z-NCO a una solucion del derivado de alcohol de formula general (2), con una base adecuada en un cantidad estequiometrica o catalftica, de acuerdo con procedimientos bien conocidos por una persona ordinariamente capacitada en la materia.
El derivado de alcohol de formula general (2), alternativamente se puede preparar por reaccion de un derivado de benzaldetndo de formula (3) con un derivado de metilpiridina de formula (4) (ruta B) utilizando litio-bis-(trimetilsilil)-amida (LiHMDS) o bases fuertes similares, y un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF) u otros disolventes aproticos.
Los compuestos intermedios de formula general (3) y (4) se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con metodos disponibles en la literatura y son bien conocidos por la persona ordinariamente capacitada en la materia.
Los N-oxidos en el anillo de 2-piridinilo de los compuestos de formula general (5) se pueden preparar de acuerdo con metodos disponibles en la literatura y son bien conocidos por la persona ordinariamente capacitada en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse disolviendo el compuesto de formula general (5) en CH2Cl2 o CHCh, a continuacion se anade un agente oxidante tal como acido m-cloro perbenzoico (mCPBA) a la solucion resultante. Otros agentes oxidantes que pueden ser utilizados son el peroxido de hidrogeno, el acido perbenzoico y el acido peracetico.
Para aquellos compuestos en los que A es un anillo sustituido con un grupo funcional sensible a la oxidacion, se preparan alternativamente los correspondientes N-oxidos mediante la realizacion de la etapa de oxidacion antes de la segunda etapa de la ruta A.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas de compuestos de formula general (I) en mezcla con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, por ejemplo los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., Ee.UU.
La administracion de los compuestos de la presente invencion puede llevarse a cabo de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo, por via oral, nasal, parenteral (subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y mediante infusion), por inhalacion, por via rectal, vaginal, topica, localmente, en forma transdermica, y mediante administracion ocular. Se pueden usar diferentes formas de dosificacion orales para la administracion de compuestos de la invencion, incluyendo formas solidas tales como comprimidos, capsulas en gel, capsulas, pastillas para chupar, granulos, grageas y polvos a granel. Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar solos o combinados con diversos vehfculos farmaceuticamente aceptables, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos en la tecnica, incluyendo pero sin limitarse a agentes de suspension, solubilizantes, agentes reguladores, aglutinantes, disgregantes, conservantes, colorantes, saborizantes, lubricantes y similares. El tiempo de liberacion de capsulas, comprimidos y geles tambien es ventajoso en la administracion de los compuestos de la presente invencion.
Se pueden usar tambien diversas formas de dosificacion orales lfquidas para administrar compuestos de la invencion, incluyendo soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Tales formas de dosificacion tambien pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos en la tecnica tales como agua y excipientes adecuados conocidos en la tecnica, tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes, asf como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invencion. Los compuestos de la presente invencion se pueden inyectar, por ejemplo, por via intravenosa, en forma de un solucion isotonica esteril. Otras preparaciones tambien son posibles.
Los supositorios para administracion rectal de los compuestos de la presente invencion se pueden preparar mediante la mezcla del compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles.
Las formulaciones para administracion vaginal pueden ser en forma de crema, gel, pasta, espuma, o en una formula para atomizacion que contiene, ademas del ingrediente activo, portadores adecuados tal como los conocidos en la tecnica.
Para administracion topica, la composicion farmaceutica puede ser en forma de cremas, unguentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, atomizadores, y gotas adecuadas para
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administracion a la piel, ojos, ofdos o nariz. La administracion topica tambien puede implicar administracion transdermica por medios tales como parches transdermicos.
Para el tratamiento de las enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invencion son preferiblemente administrados por inhalacion.
Las preparaciones para inhalacion incluyen polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen gas propelente o formulaciones inhalables sin propelentes.
Para la administracion como un polvo seco, se pueden utilizar inhaladores de una o de multiples dosis conocidos en el estado del arte. En ese caso, el polvo puede ser colocado en capsulas de gelatina, plasticas u otros tipos de capsulas, cartuchos o empaques blister o en un deposito.
Se puede anadir un diluyente o portador, por lo general no toxico y qmmicamente inerte a los compuestos de la invencion, por ejemplo, lactosa o cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fraccion respirable a los compuestos en polvo de la invencion.
Los aerosoles de inhalacion que contienen gas propelente tal como hidrofluoroalcanos pueden contener los compuestos de la invencion ya sea en solucion o en forma dispersa. Las formulaciones suministradas mediante propelente pueden contener tambien otros ingredientes tales como codisolventes, estabilizadores y opcionalmente otros excipientes.
Las formulaciones inhalables sin gas propelente que comprenden los compuestos de la invencion pueden ser en forma de soluciones o suspensiones en un medio acuoso, alcoholico o hidroalcoholico y pueden ser suministrados por nebulizadores de chorro o ultrasonicos conocidos en el estado del arte o por nebulizadores Soft MistMR que generan una nebulizacion suave y duradera, tales como Respimat®.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar como el unico agente activo o en combinacion con otros ingredientes farmaceuticos activos incluyendo aquellos utilizados actualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo, agonistas beta2, corticosteroides y agentes anticolinergicos o antimuscarmicos.
Las dosis de los compuestos de la presente invencion dependen de una variedad de factores que incluyen la enfermedad particular a tratar, la gravedad de los smtomas, la via de administracion, la frecuencia del intervalo de dosificacion, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil toxicologico y el perfil farmacocinetico del compuesto.
Ventajosamente, los compuestos de formula general (I) se pueden administrar por ejemplo, en una dosis comprendida entre 0,001 y 1.000 mg/dfa, preferiblemente entre 0,1 y 500 mg/dfa.
Cuando se administran por via de inhalacion, la dosis de los compuestos de formula general (I) esta convenientemente comprendida entre 0,01 y 20 mgMa, preferiblemente entre 0,1 y 10 mg/dfa.
Preferiblemente, los compuestos de formula general (I) solos o combinados con otros ingredientes activos se pueden administrar para la prevencion y/o el tratamiento de cualquier enfermedad respiratoria obstructiva tal como asma, bronquitis cronica y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
Sin embargo, los compuestos de formula general (I) se pueden administrar para la prevencion y/o el tratamiento de cualquier enfermedad en la que se requiera la inhibicion de PDE4. Dicha enfermedad incluye: estados de enfermedad alergicos tales como dermatitis atopica, urticaria, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinofflico, psoriasis, artritis inflamatoria, artritis reumatoide, choque septico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesion por reperfusion del miocardio y cerebro, glomerulonefritis cronica, choque endotoxico, fibrosis qrnstica, restenosis arterial, arteriosclerosis, queratosis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, piresis, diabetes mellitus, neumoconiosis, eccema de contacto toxico y alergico, eczema atopico, eczema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en el area anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertroficas, lupus eritematoso discoideo, lupus eritematoso sistemico, piodermitis foliculares y de area amplia, acne endogeno y exogeno, acne rosacea, enfermedad de Beghet, nefritis purpura anafilactoide, enfermedad inflamatoria intestinal, leucemia, esclerosis multiple, enfermedades gastrointestinales, enfermedades autoinmunes y similares.
Tambien se incluyen trastornos neurologicos y psiquiatricos, tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, aterosclerosis lateral amiotrofica (ELA), atrofia de multiples sistemas (AMS), esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, depresion, ataque fulminante y lesion de la medula espinal.
La presente invencion se describira ahora adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Preparation de 3,5-dicloro-4-metilpiridina (compuesto intermedio (4) del esquema)
Se disolvio diisopropilamina (70 mL, 500 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (500 mL), se enfrio la solution a -10°C y se anadio gota a gota butil litio (2,5 N en hexano, 210 mL, 525 mmol) con agitation. Despues de 30 minutos, se enfrio la solucion a -20°C y se anadio gota a gota 3,5-dicloropiridina (66,6 g, 450 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL). Se agito la solucion a -10°C durante 30 minutos, se enfrio a -70°C y se le anadio gota a gota yodometano (50 mL, 1,6 mol) en tetrahidrofurano (100 mL). Se dejo que la mezcla de reaction se calentara a temperatura ambiente, se detuvo la reaction con agua (100 mL) y se extrajo con eter dietflico (3 x 100 mL); se secaron las capas organicas combinadas sobre sulfato de sodio (5 g) y se evaporo a sequedad. Se cristalizo dos veces el producto bruto a partir de etanol acuoso que de hexano para producir 3,5-dicloro-4-metilpiridina (49,9 g, 306 mmol, 68% de rendimiento) como un solido de color blanco.
MS/ESI+ 162-164-166 m/z [MH]+.
Ejemplo 2
Preparacion de 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanona (compuesto intermedio (1) del esquema)
Se enfrio una solucion de 3,5-dicloro-4-metil-piridina (2,06 g, 12,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) se enfrio hasta a -78°C y luego se anadio gota a gota con agitacion una solucion 1,8 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (7,4 mL, 13,3 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Se agito la solucion resultante durante 30 min, luego se anadio gota a gota, una solucion de cloruro de 3,4-dimetoxi-benzoilo (2,55 g, 12,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL), manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Despues de agitar durante 15 min, se anadio hielo (20 g), seguido por otros 500 mL de agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 50 mL), se secaron las capas organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presion reducida para dar un aceite que se purifico por cromatografia instantanea (eluyente: acetato de etilo/eter de petroleo desde 10/90 hasta 30/70 v:v).
Se obtuvieron 2,1 gramos (6,4 mmol, 52% de rendimiento) del compuesto del titulo como un solido de color blanco.
MS/ESI+ 326-328-330 m/z [MH]+; RMN 1H (CDCh calibrado en 7,26 ppm) 3,91 y 3,95 (2s, 6H), 4,62 (s, 2H), 6,91-6,95 (d, 1H), 7,53-7,54 (d, 1 H), 7,67-7,75 (dd, 1 H), 8,49 (s, 2H).
Se prepararon los siguientes compuestos intermedios utilizando dicha ruta con disolventes adecuados:
Tabla 1
R2 O r^N OsyvW IT T R3 R1'rA^
Compuestos intermedios
R1 R2 R3 Datos analrticos
1
Me ciclopentilo 3,5 dicloro MS/ESI+ 326-328-330 [MH]+
1a
Me ciclopropilmetilo 3,5 dicloro MS/ESI+ 366-368-370 [MH]+
1b
difluorometilo ciclopropilmetilo 3,5 dicloro MS/ESI+ 402-404-406 [MH]+
1c
difluorometilo difluorometilo 3,5 dicloro MS/ESI+ 398-400-402 [MH]+
1d
difluorometilo Me 3,5 dicloro MS/ESI+ 362-366-368 [MH]+
1e
difluorometilo ciclopentilo 3,5 dicloro MS/ESI+ 416-418-420 [MH]+
Ejemplo 3
Preparacion de 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanol (compuesto intermedio (2) del esquema)
Ruta A
Se anadio borohidruro de sodio NaBH4 (45,2 mg, 2,5 eq.) a una suspension de 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi- fenil)-etanona (150 mg, 1 eq.) en CH3OH (5 mL), a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, a continuation, se detuvo la reaccion con agua y se extrajo con EtOAc. Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se evaporo el disolvente. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia instantanea sobre gel de sflice en un gradiente de elucion desde eter de petroleo/EtOAc 9/1 v/v hasta eter de petroleo/EtOAc 7/3 v/v, para obtener 75 mg del compuesto del trtulo (50% de rendimiento).
MS/ESI+ 328-330-332 [MH]+
Se prepararon los siguientes compuestos intermedios utilizando dicha ruta con disolventes adecuados:
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 2
R2 HO f^N I 1 R3
Compuestos intermedios
R1 R2 R3 Datos analrticos
2
Me ciclopentilo 3,5-dicloro MS/ESI + 328-330-332 [MH]+
2a
Me ciclopropilmetilo 3,5-dicloro MS/ESI + 368-370-372 [MH]+
2b
difluorometilo ciclopropilmetilo 3,5-dicloro MS/ESI+ 404-406-408 [MH]+
2c
difluorometilo difluorometilo 3,5-dicloro MS/ESI+ 400-402-404 [MH]+
2d
difluorometilo Me 3,5-dicloro MS/ESI+ 364-368-370 [MH]+
Ejemplo 4
Preparation de 2-(3,5-didoro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanol (compuesto intermedio (2) del esquema)
Ruta B
Se disolvio 3,5-dicloro-4-metilpiridina (500 mg, 1 eq.) en THF seco (2 mL) en una atmosfera de nitrogeno a -60°C. Se anadio gota a gota LiN(TMS)2 (1,0 M en THF, 3,38 mL, 1,1 eq.) mediante una jeringa, manteniendo la temperatura por debajo de -55°C. La mezcla se vuelve amarilla y se agita a -60°C durante aproximadamente 30 minutos. A continuation, se anade gota a gota una solution de 3,4-dimetoxibenzaldehido (513 mg, 1 eq.) en THF seco (2 mL) mediante una jeringa, manteniendo la temperatura por debajo de -55°C. Despues de la adicion se calento lentamente la mezcla a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. A continuacion, se detuvo la reaction con agua y se extrajo con EtOAc. Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se evaporo el disolvente. Se trituro el crudo con Et2O, y se filtro para obtener 741 mg del compuesto del trtulo como un solido de color blanco (rendimiento 73%). MS/ESI+ 328-330-332 [MH]+.
Ejemplo 5
Preparacion de 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)etil ester del acido (S)-2-(4-isobutil-fenil)propionico (compuesto 1)
Se anadio (clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida) (EDC.HCl) (345 mg, 3 eq.) a una solucion de 2- (3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanol (200 mg, 1 eq.), acido (S)-2-(4-isobutilfenil)-propionico (148 mg, 1,2 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (37 mg, 0,5 eq.) en CH2Ch seco (8 mL) a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, luego se la trato con una solucion saturada de NH4Cl (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4 y se evaporo el disolvente. Se purifico el producto crudo por cromatografia instantanea en gel de sflice en un gradiente de elucion (desde eter de petroleo/EtOAc 9/1 v/v hasta eter de petroleo/EtOAc 7/3 v/v) para producir 259 mg del compuesto puro.
Los siguientes compuestos se prepararon usando dicha ruta con reactivos adecuados:
Tabla 3
z'A R1. JU Cl
Compuesto
R1 R2 Z-A Datos analrticos
1
Me Me MS/ESI+ 516-518-520 [MH]+; RMN 1H (CDCl3 calibrado en 7.26 ppm, mezcla de diasteroisomeros) 5: 8.47 y 8.31 (s*, 1H); 7.05 (m*, 4H); 6.96-6.63 (m*, 3H); 6.10 (m*, 1H); 3.89 y 3.86 (s*, 3H); 3.86 y 3.70 (s*, 3H); 3.69-3.49 (m*, 2H); 3.24 (m*, 1H); 2.48 y 2.46 (d*, 2H); 1.88 (m*, 1H); 1.39 (d*, 3H); 0.94 y 0.92 (d*, 3H).
z'A R1. JU Cl
Compuesto
Ri R2 Z-A Datos analtticos
2
Me Me "'"0 MS/ESI+ 446-448-450 [MH]+; RMN 1H (CDCla calibrado en 7.26 ppm) 5 : 8.42 (s*, 2H); 7.26 (m*, 3H); 7.17 (m*, 2H); 6.89 (dd*, 1 H); 6.82 (d*, 1 H); 6.79 (d*, 1H); 6.14 (dd*, 1H); 3.89 (s*, 3H); 3.80 (s*, 3H); 3.61 (dd*, 1H); 3.58 y 3.55 (ABq, 2H); 3.29 (dd*, 1 H).
3
Me Me •-*o MS/ESI+ 472-474-476 [MH]+; RMN 1H (CDCl3 calibrado en 7.26 ppm) 5 : 8.45 (s*, 2H); 7.34-7.26 (m*, 5H); 6.79 (m*, 2H); 6.68 (m*, 1H); 6.15 (dd*, 1H); 3.89 (s*, 3H); 3.80 (s*, 3H); 3.49 (dd*, 1 H); 3.15 (dd*, 1 H); 1.54 (m*, 1H); 1.43 (m*, 1 H); 1.22 (m*, 1 H); 1.10 (m*, 1 H).
4
Me Me o— MS/ESI+ 492-494-496 [MH]+; RMN 1H (CDCh calibrado en 7.26 ppm) 5 : 8.47 (s*, 1H); 7.72 (dd*, 1H); 7.54 (d*, 1H); 7.04 (dd*, 1H); 7.01 (d*, 1H); 6.89 (d*, 1H); 6.88 (d*, 1H); 6.34 (dd*, 1 H); 3.95 (s*, 3H); 3.93 (s*, 3H); 3.91 (s*, 3H); 3.89 (s*, 3H); 3.82 (dd*, 1 H); 3.41 (dd*, 1H).
5
chf2 ciclopropilmetilo HN'b°C *yKo S^7.26 MS/ESI+ 637-639-641 [MH]+; RMN 1H (CDCh calibrado en 7.26 ppm) 5 : 8.21 (s*, 2H), 7.36-7.22 (m*, 3H), 7.16 (m*, 3H), 7.00 (m*, 2H), 6.65 (dd*, 1 H), 6.09 (dd*, 1H), 5.31 (br* s*, 2H), 3.93 (d*, 2H), 3.54 (dd*, 1 H), 3.17 (dd*, 1 H), 1.40 (s*, 9H), 1.30 (m*, 1H); 0.68 (m*, 2H), 0.42 (m*, 2H).
6
chf2 ciclopropilmetilo ^boc HN *^0 MS/ESI+ 637-639-641 [MH]+; RMN 1H (CDCh calibrado en 7.26 ppm) 5 : 8.21 (s*, 2H), 7.36-7.22 (m*, 3H), 7.16 (m*, 3H), 7.00 (m*, 2H), 6.65 (dd*, 1H), 6.09 (dd*, 1 H), 5.31 (br* s*, 2H), 3.93 (d*, 2H), 3.54 (dd*, 1 H), 3.17 (dd*, 1H), 1.40 (s*, 9H), 1.30 (m*, 1H); 0.68 (m*, 2H), 0.42 (m*, 2H).
7
chf2 ciclopropilmetilo NH- MS/ESI+ 537-539-541 [MH]+; RMN 1H (CDCl3 calibrado en 7.26 ppm, mezcla de diasteroisomeros) 5: 8.49 y 8.19 (s* 2H); 7.40-7.22 (m*, 3H); 7.17 (m*, 2H); 6.97 (m*, 2H); 6.63 y 6.57 (dd*, 1 H); 6.53 (m*, 1H); 6.08 y 6.04 (dd*, 1H); 3.90 (d*, 2H); 3.64-3.44 (m*, 2H); 3.24 y 3.13 (dd*, 1 H); 1.22 (m*, 1 H); 0.66 (m*, 2H); 0.36 (m*, 2H).
8
chf2 ciclopropilmetilo nh2 "^0 MS/ESI+ 537-539-541 [MH]+; RMN 1H (CDCl3 calibrado en 7.26 ppm) 5: 8.25 (s*, 2 H), 7.35 - 7.22 (m*, 3 H), 7.18 (m*, 3 H), 6.99 (dd*, 1 H), 6.94 (d*, 1 H), 6.64 (dd*, 1 H), 6.10 (dd*, 1 H), 4.52 (s*, 1 H), 3.87 (m*, 2 H), 3.55 (dd*, 1 H), 3.13 (dd*, 1 H), 1.74 (br* s*, 2 H), 1.30 (m*, 1 H), 0.69 (m*, 2 H), 0.40 (m*, 2 H)
5
10
z'A R20^0^J^N Cl
Compuesto
R1 R2 Z-A Datos analfticos
9
Me ciclopentilo •Vi. MS/ESI+ 570-572-574 [MH]+; RMN 1H (CDCls calibrado en 7.26 ppm) 5 : 8.46 (s*, 2H), 7.04 (m*, 4H), 6.72 (d*, 1H), 6.71 (d*, 1H), 6.67 (dd*, 1H), 6.06 (dd*, 1 H), 4.60 (m*, 1 H), 3.82 (s*, 3H), 3.65 (q*, 1 H), 3.56 (dd*, 1 H), 3.26 (dd*, 1 H), 2.45 (d*, 2H), 1.95-1.75 (m*, 7H), 1.70-1.54 (m*, 2H), 1.39 (d*, 3H), 0.91 (d*, 6H) y 8.30 (s*, 2H), 7.04 (m*, 4H), 6.89 (dd*, 1H), 6.88 (d*, 1 H), 6.82 (d*, 1H), 6.10 (dd*, 1 H), 4.75 (m*, 1H), 3.85 (s*, 3H), 3.63 (q*, 1 H), 3.56 (dd*, 1 H), 3.19 (dd*, 1 H), 2.47 (d*, 2H), 1.95-1.75 (m*, 7H), 1.70-1.54 (m*, 2H), 1.38 (d*, 3H), 0.93 (d*, 6H).
10
Me Me MS/ESI+ 505-507-509 [MH]+
11
chf2 ciclopropilmetilo J F MS/ESI+ 644-646-648 [MH]+; RMN 1H (CDCb calibrado en 7.26 ppm): 8.48 (s*, 2H); 7.66 (dd*, 1 H); 7.58 (d*, 1 H); 7.21 (d*, 1H); 7.19 (d*, 1H); 7.08 (dd*, 1 H); 7.04 (dd*, 1 H); 6.72 (dd*, 1H); 6.63 (dd*, 1H); 6.30 (dd*, 1 H); 3.92 (d*, 2H); 3.90 (d*, 2H); 3.73 (dd*, 1H); 3.39 (dd*, 1 H); 1.29 (m*, 2H); 0.68 (m*, 4H); 0.38 (m*, 4H).
12
chf2 ciclopropil-metilo ‘X(XX MS/ESI+ 593-595-597 [MH]+
Ejemplo 6
5 Preparation de 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxifenil)etil ester del acido (S)-2-(4-isobutil-fenil)propionico
(compuesto 13)
El compuesto 1 (51,5 mg, 0,1 mmoles) se disuelve en CH2Cl2 (1 mL). Se anade acido m-cloro perbenzoico (mCPBA, 15 mg, 0,12 mmoles) y se agita la solution resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye luego la mezcla 10 con CH2Cl2 (5 mL) y se extrae con NaOH 1 N (5 mL). La fase organica se seca sobre Na2SO4 y el disolvente se evapora. Se purifica el producto crudo por HPLC preparativa para producir 37 mg del compuesto del trtulo.
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo la misma ruta utilizando reactivos adecuados: 15 Tabla 4
imagen6
Compuesto
R1
R2
Z-A
Datos analrticos
13
Me
Me
imagen7
MS/ESI+ 532-534-536 [MH]+; RMN 1H (CDCls calibrado en 7.26 ppm, mezcla de diasteroisomeros), 5: 8.11 y 7.89 (s*, 2 H), 6.97 - 7.10 (m*, 4 H), 6.79 - 6.94 y 6.53 - 6.76 (m*, 3 H), 5.96 y 6.05 (dd*, 1 H), 3.82 y 3.82 (s*, 3 H), 3.67 y 3.82 (s*, 3 H), 3.60 (m*, 1 H), 3.41 y 3.46(dd*,
1 H), 3.08 y 3.17(dd*, 1 H), 2.43 y2.49 (d*, 2 H), 1.74 - 1.93 (m*, 1 H), 1.36 y 1.39 (d*, 3 H), 0.88 y 0.90 (d*, 6 H)
r* R2 O^C t 1 °yY cS^N-0 -Jyi Cl
Compuest o
Ri R2 Z-A Datos analrticos
14
CHF2 ciclopropil- metilo J F MS/ESI+ 660-662-664 [MH] +; RMN 1H (CDCl3 calibrado en 7.26 ppm): 8.25 (s*, 2 H), 7.65 (dd*, 1 H), 7.57 (d*, 1 H), 7.22 (d*, 1 H), 7.21 (d*, 1 H), 7.01 - 7.10 (m*, 2 H), 6.73 (t*, 1 H), 6.63 (t*, 1 H), 6.29 (dd*, 1 H), 3.92 (d*, 2 H), 3.91 (d*, 2 H), 3.73 (dd*, 1 H), 3.36 (dd*, 1 H), 1.18 -1.43 (m*, 2 H), 0.56 - 0.77 (m*, 4 H), 0.23 - 0.50 (m*, 4 H)
15
CHF2 ciclopropil- metilo *'Vx MS/ESI+ 609-611-613 [MH] +
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera analoga a los metodos ya descritos en anteriores Ejemplos, con la selection apropiada de los reactivos y de acuerdo con la shtesis general descrita anteriormente:
Compuesto
Nombre qufmico
26
1-(3-ciclopentilooxi-4-metoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-benzoico
27
2-(3,5-dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxi- fenil)etil ester del acido 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico
28
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4- il)etil ester del acido isonicothico
29
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4- il)etil ester del acido nicotmico
30
1-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(2-imidazol-1- il-etoxi)-benzoico
31
1 -(2-{4-[1 -(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4- il)-etoxicarbonil]-fenoxi}- etil)-1-metil-piperidinio
32
ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(2-morfolin-4-il- etoxi)-benzoico
33
2-(3,5-dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)- 1-(3,4-dimetoxi-fenil)etil ester del acido 4-difluorometoxi-3-(2-piperidin-1-il- etoxi)-benzoico
34
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(6-metoxi- naftalen-2-il)-propionico
35
1-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido
36
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3- ciclopropilmetoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico
37
2-(3,5-dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoxi- fenil)etil ester del acido 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionico
38
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi- fenil)etil ester del acido 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionico
39
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(6-metoxi- naftalen-2-il)-propionico
40
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi- piridin-4-il)etil ester del acido 4-amino- benzoico
41
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(4-amino- fenil)-propionico
42
1-(3-ciclopentilooxi-4-metoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4- il)etil ester del acido 4-amino-benzoico
43
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro- 1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4- dimetilamino-benzoico
44
mono-[1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi- piridin-4-il)etil]ester del acido tereftalico
45
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3- dimetilamino-4-metoxi-benzoico
46
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-imidazol-1- il-benzoico
47
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4- dimetilaminometil-benzoico
48
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro -1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1-metil-1H- imidazol-4-carboxflico
49
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4- metanosulfonilamino-benzoico
(continuacion)
Compuesto
Nombre qmmico
50
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3- (ciclopropil-metil-metil-amino)-4-metoxi-benzoico
51
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-metil-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbox^lico
52
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1,2-dimetil- 1H-benzoimidazol-5-carboxflico
53
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxi-piridin-4-il)etil ester del acido quinolin-3- carbox^lico
54
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido (1,3-dimetil- 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-il)-acetico
55
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi- piridin-4-il)etil ester del acido hexadecanoico
56
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4- il)etil ester del acido pentanoico
58
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzoico
59
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(3- ciclopropilmetil-ureido)-benzoico
60
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxi-piridin-4-il)etil ester del acido quinolin-8- carbox^lico
61
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3- ciclopropilmetoxi-4-dimetilamino-benzoico
62
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-[3-(2- metoxi-etil)-ureido]-benzoico
63
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1,3-dimetil-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carbox^lico
64
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(2-fluoro- bifenil-4-il)-propionico
65
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-benzoico
66
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-benzoico
67
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(6- dimetilamino-naftalen-2-il)-propionico
68
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(6- dimetilamino-naftalen-2-il)-propionico
69
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 3- ciclopropilmetoxi-4-metanosulfonilamino-benzoico
70
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(3,7,12-trihidroxi- 10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta-[a]fenantren-17-il)-pentanoico
71
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(3,7,12- trihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta-[a]fenantren-17-il)-pentanoico
72
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido acetico
73
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4- il)etil ester del acido fenil-acetico
74
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido butmco
75
1-(3-ciclopropilmetoxidifluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4- il)etil ester del acido 4-fenil-butmco
76
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-[3-(2- dimetilamino-etil)-ureido]-benzoico
77
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 6- dimetilamino-naftaleno-2-carbox^lico
78
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro- piridin-4-il)etil ester del acido acetoxi-fenil- acetico
79
1-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1-(3- metanosulfonilamino-4-metoxi-fenil)-ciclopropano-carbox^lico
80
1-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1-[3- (ciclopropil-metil-metil-amino)-4-metoxi-fenil]-ciclopropano-carbox^lico
81
1-(3-ciclopentilooxi-4-metoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido oxi-benzoico
82
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)etil ester del acido 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxina-6-carbox^lico
83
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(2,2-difluoro- benzo[1,3]dioxol-5-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-benzoico
84
2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxina-6-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-benzoico
Compuesto
Nombre qufmico
85
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro- piridin-4-il)etil ester del acido 3,4,5-trietoxi- benzoico
86
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 4-fluoro-3-metoxi- benzoico
87
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro -piridin-4-il)etil ester del acido 1-metoxi- naftaleno-2-carbox^lico
88
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro- piridin-4-il)etil ester del acido 3,4,5-trifluoro- benzoico
89
1-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-(2-fluoro- bifenil-4-il)-propionico
90
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-oxo- tiazolidin-4-carbox^lico
91
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)etil ester del acido 4-metil-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbox^lico
92
1-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1- ciclopropilmetil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carbox^lico
93
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1-(3’,4’- dicloro-2-fluoro-bifenil-4-il)-ciclopropano-carboxflico
94
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxina-6-carbox^lico
95
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 6-dimetilamino- naftaleno-2-carbox^lico
96
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 1- ciclopropilmetil-1H-indol-5-carboxflico
97
1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4,7,7- trimetil-3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-1 -carbox^lico
98
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1- oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 2-benciloxi- propionico
99
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido (3,4- dimetoxi-fenilsulfanil)-acetico
100
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5- dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 4- metanosulfonilamino-benzoico
101
1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)- 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 4-[9-(4-etil- fenoxi)-noniloxi]-benzoico
Ejemplo 7
5 Preparacion del 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)etil ester del acido 2-(4-amino-fenil)propionico (compuesto 16)
El compuesto 10 (50 mg, 0,1 mmoles) se disuelve en dimetilformamida (DMF) (3 mL). Se anade cloruro de estano (SnCl2 x 2H2O, 113 mg, 0,5 mmoles) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La 10 mezcla se diluye luego con agua (15 mL) y se extrae con Et2O (2 x 30 mL). La fase organica se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente. El compuesto crudo se purifica por HPLC preparativa para producir 10 mg del compuesto del trtulo.
Tabla 5
Compuesto
Estructura Datos analrticos
16
ocr O^O clsr^N MS/ESI+ 475-477-479 [MH]+; RMN 1H (CDCl3 calibrado en 7.26 ppm, mezcla de diasteroisomeros), 5: 8.31 y 8.47 (s*, 2H); 6.58 y 6.90 (m*, 6H); 6.76 (m*, 1H); 6.05 y 6.11 (dd*, 1H); 3.87 y 3.89 (s*, 3H); 3.72 y 3.87 (s*, 3H); 3.58 (m*, 2H); 3.18 y 3.26 (dd*, 1H); 1.33 y 1.34 (d*, 3H).
15
Ejemplo 8
Preparacion de 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-1-(3,4-dimetoxifenil)etil ester del acido 2-(4-metanosulfonilamino-fenil) propionico (compuesto 17)
El compuesto 16 (26 mg, 0,05 mmoles) se disuelve en CH2Cl2 seco (10 mL) en atmosfera de nitrogeno. Los solucion se enfna a 0°C y se anaden trietilamina (0,009 mL, 0,066 moles) y cloruro de metanosulfonilo (0,0052 mL, 0,06 mmol). A
5
10
15
20
25
30
35
continuation se deja reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Se diluye luego la mezcla de reaction con agua (15 mL) y se extrae con AcOEt (2 x 30 mL). La fase organica se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente. El compuesto crudo se purifica por HPLC preparativa para producir 10 mg del compuesto del titulo como una mezcla de diasteroisomeros.
Tabla 6
Compuesto
Estructura Datos analiticos
17
H /XT 0^0 cly^N c, MS/ESI+ 553-555-557 [MH]+; RMN 1H (CDCfe calibrado en 7.26 ppm, mezcla de diasteroisomeros) ppm 8.28 (s*, 2 H) 7.06-7.12 (m*, 4 H) 6.97 (dd*, 1 H) 6.89 (d*, 1 H) 6.87 (d*, 1 H) 6.43 (br. s., 1 H) 6.12 (dd*, 1 H) 3.90 (s*, 6 H) 3.59 - 3.70 (m*, 2 H) 3.19 (dd*, 1 H) 3.08 (s*, 3 H) 1.36 (d*, 3 H) y 1 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 8.47 (s*, 2 H), 7.05 - 7.21 (m*, 4 H), 6.74 - 6.79 (m*, 2 H), 6.64 - 6.70 (m*, 1 H), 6.30 - 6.38 (m*, 1 H), 6.03 - 6.18 (m*, 1 H), 3.87 (s*, 3 H), 3.77 (s*, 3 H), 3.51 - 3.64 (m*, 2 H), 3.27 (dd*, 1 H), 3.02 (s*, 3 H), 1.34-1.41 (d*, 3 H)
Ejemplo 9
Preparation de 1- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)-etanol (compuesto 18)
El compuesto intermedio 2b (100 mg, 0,25 mmoles) se disuelve en CHCh (3 mL). Se anade acido m-cloro perbenzoico (mCPBA, 80 mg, 0,46 mmoles) y la solution resultante se mantiene a 0°C durante la noche.
La mezcla se diluye luego con CHCh (5 mL) y se lava con NaOH 1 N (5 mL). La fase organica se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente.
El producto crudo se purifica por cristalizacion con etanol. El solido blanco se filtra y se lava con eter de petroleo, para producir 70 mg del compuesto del titulo.
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo la misma ruta utilizando reactivos adecuados:
Tabla 7
R2 HO Cly^N-0 R1-0XJ ci
Compuesto
R1 R2 Datos analiticos
18
difluorometilo ciclopropilmetilo MS/ESI+ 420-422-424 [MH]+
19
Me ciclopropilmetilo MS/ESI+ 384-386-388 [MH]+
20
Me ciclopentilo MS/ESI+ 398-400-402 [MH]+
21
difluorometilo difluorometilo MS/ESI+ 416-418-420 [MH]+
22
difluorometilo Me MS/ESI+ 380-382-384 [MH]+
23
difluorometilo ciclopentilo MS/ESI+ 434-436-438 [MH]+
24
Me Me MS/ESI+ 344-346-348 [MH]+
Ejemplo 10
Preparacion del clorhidrato de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)etil ester del acido 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzoico (compuesto 25)
Se anade (clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida) (EDC.HCl) (55 mg, eq.) a una solucion del compuesto 18 (60 mg, 0,14 mmol), acido 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)benzoico (81 mg, 0,28 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (37 mg, 0,5 eq.) en DMF seca (4 mL) a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se trata con una solucion saturada de NH4Q (20 mL) y se extrae con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas organicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente. El compuesto crudo se purifica por HPLC preparativa. El residuo oleoso se disuelve en acetato de etilo (2 mL) y se anade con un ligero exceso de una solucion 1 M de HCl seco en acetato de etilo. Despues de la evaporation del disolvente, se cristaliza el residuo a partir de metanol/eter dietflico para producir 14 mg de la sal clorhidrato.
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 8
X R2 O C vy CIY^N-cT Cl
Compuesto
R1 R2 Z-A Datos analrticos
25
CHF2 ciclopropil-metilo O <y $ ____*_________ MS/ESI+ 651-653-655 [MH]+ RMN 1H (CD3OD calibrado en 3.31 ppm) ppm 0.33-0.40 (m, 2H), 0.57-0.64 (m, 2H), 1.17-1.28 (m, 1 H), 1.80-2.01 (m, 6H), 3.03-3.14 (m, 2H), 3.42-3.82 (m, 6H), 3.91-3.94 (d, 2H), 4.44-4.49 (t, 2H), 6.31-6.37 (m, 1 H), 6.37-7.13 (t, 1 H, CHF2), 7.08-7.17 (m, 5H), 7.99-8.05 (m, 2H), 8.42 (s, 2H).
Leyenda: * RMN s = singlete d = doblete t = triplete q = cuadruplete dd = doblete de dobletes m = multiplete br = ancho ESI = electroaspersion
Actividad farmacologica de los compuestos de la invention Ejemplo 11
Determination in vitro de la actividad inhibidora de PDE4 en el ensayo libre de celulas
La lmea celular de monocitos humanos U937 fue utilizada como fuente de la enzima PDE4. Las celulas se cultivaron, se recogieron y se preparo la fraction sobrenadante esencialmente como se describe en Torphy TJ y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263: 1195-1205.
Se determino la actividad de PDE4 en celulas sobrenadantes mediante el ensayo de desaparicion de cAMP de las mezclas de incubation. Se incubaron 50 ^L de sobrenadante de celulas a 30°C durante 30 minutos en un volumen final de 200 ^L en presencia de cAMP 1,6 ^M con o sin el compuesto de ensayo (50 ^L).
La concentration de los compuestos de ensayo oscilan entre 10-12 M y 10-6 M. Las reacciones fueron detenidas mediante inactivation con calor (2,5 minutos a 100°C) y se midio cAMP residual usando un inmunoensayo basado en electro-quimioluminiscencia (ECL).
Los resultados, expresados como la media ± 95% de los limites de confianza de la concentracion molar del compuesto de prueba que produce una inhibition del 50% de la desaparicion de cAMP (IC50) se reportan en la Tabla 9 del Ejemplo 12.
Se calculo el porcentaje de inhibicion de la actividad de PDE4, asumiendo la desaparicion de cAMP en ausencia de inhibidores como el 100% y la desaparicion de cAMP en muestras inactivadas de calor como el 0%.
Todos los valores de IC50 de los compuestos ensayados, representativos de la invencion, eran menores de 0,2 ^M.
Ejemplo 12
Determinacion in vitro de la actividad inhibidora de PDE4 en el ensayo de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC)
El ensayo, que se basa en la actividad inhibidora conocida ejercida por los inhibidores de PDE4 sobre el factor alfa de necrosis tumoral inducida por lipopolisacaridos (LPS) (liberation de TNF-a en las celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC), se realizo de acuerdo con un metodo descrito previamente (Hatzelmann A y colaboradores, J. Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 267-279; Draheim R y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308: 555-563.
5
10
15
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35
Las PBMC humanas crioconservadas, (100 pL/pozo) se incubaron en placas de 96 pozos (105 celulas/pozo), durante 30 min, en presencia o en ausencia (50 microlitros) de los compuestos de ensayo cuyas concentraciones oscilaron desde 10-12 M hasta 10-6 M. Posteriormente, se anadio LPS (3 ng/mL).
Despues de 18 h de incubacion a 37°C en una incubadora humidificada en una atmosfera de 95% de aire y 5% de CO2, se recogio el medio de cultivo y se midio TNF-a por ELISA.
Los resultados, expresados como la media ± 95% de los Kmites de confianza de la concentracion molar del compuesto de prueba que produce 50% de inhibicion de la liberacion de TNF-a inducida por LPS (IC50), se reportan en la Tabla 9.
Los efectos de los compuestos ensayados se calcularon como porcentaje de inhibicion de la liberacion de TNF-a, asumiendo la produccion de TNF-a inducida por LPS en ausencia de compuesto inhibidor como el 100% y la produccion basal de TNF-a de las PBMC en ausencia de LPS como el 0%.
Tabla 9 - actividad de inhibicion de PDE4 in vitro de compuestos representativos de la invencion
Compuesto
IC50 libre de celulas (nM) IC50 de PBMC (nM)
1
118 69
2
- 89
3
118 52
4
3.4 34,2
6
9 95
7
7
99
8
22 -
9
22 85
11
12 51
12
12
456
13
1.5
13
14
0.2 2
15
8.6
15
16
6.3 36
Ejemplo 13
Evaluacion de la capacidad para inhibir la LPDE4 de baja afinidad frente a la capacidad para competir por la HPDE de alta afinidad 4
La afinidad hacia LPDE4 y HPDE4 se evaluo como se describio anteriormente, respectivamente, en Cortijo J y colaboradores, Br J Pharmacol 1993, 108: 562-568 y Duplantier AJ y colaboradores, J Med Chem 1996; 39: 120-125.
La concentracion del compuesto de ensayo oscila entre 10-12 M y 10-5 M.
Los resultados en terminos de IC50 se presentan en la Tabla 10.
En el caso de LPDE4, la IC50 es la concentracion molar del compuesto de ensayo que produce una inhibicion del 50% de la desaparicion de cAMP, mientras que en el caso de HPDE4, la IC50 es la concentracion molar del compuesto de ensayo que produce 50% de inhibicion de la union de [H3] rolipram.
Los resultados indican que los compuestos de la invencion inhibieron LPDE4 con una afinidad por debajo de nanomolar y son considerablemente mas selectivos hacia LPDE4 que hacia HPDE4.
Tabla 10 - Perfil de actividad de los compuestos representativos de la invencion
Compuesto
HPDE4 IC50 (nM) LPDE4 IC50 (nM) HPDE4/LPDE4
14
13,9 0,0881 158
15
2,17 0,169 273
20
299 0,759 394
9
399 0,738 541
11
153 0,116 1319

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de formula general (I)
    imagen1
    donde:
    Z se selecciona del grupo que consiste en (CH2)m en donde m = 0, 1 o 2; y CR4R5 en donde
    R4 se selecciona independientemente de H o un alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) lineal o ramificado, preferiblemente metilo, opcionalmente sustituido por un cicloalquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
    - alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) lineal o ramificado, preferiblemente metilo;
    - fenilo;
    - bencilo;
    - NH2; y
    - HNCOOR', en donde R' es alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) lineal o ramificado, preferiblemente t-butilo.
    R1 y R2 son diferentes o iguales y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
    - H;
    - alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono) o cicloalquenilo (de 5 a 7 atomos de carbono);
    - cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
    - cicloalquenilo (de 5 a 7 atomos de carbono);
    - alquenilo (de 2 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado; y
    - alquinilo (de 2 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado.
    R3 es uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CN, NO2, CF3 y atomos de halogeno.
    A es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Rx, o A es un sistema de anillo, que es un anillo mono o bidclico que puede estar saturado, parcialmente insaturado o insaturado, tal como arilo, cicloalquilo (de 3 a 8 atomos de carbono) o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Rx, en donde A es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirrol, pirazol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y pirano, en el que el sustituyente opcional Rx en el sistema de anillo A puede ser uno o mas, puede ser igual o diferente, y se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
    - alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno o cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
    - alquenilo (de 2 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o mas cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
    - alquinilo (de 2 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o mas cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
    - cicloalquenilo (de 5 a 7 atomos de carbono);
    - fenilo;
    - heterocicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
    - OR7 en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en
    - H;
    - alquilo (de 1 a 10 atomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno o mas cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
    - cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
    - alquileno (de 1 a 4 atomos de carbono) - heterocicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
    - CO-alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    - COO-alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono);
    - fenilo;
    - bencilo;
    - alquilo (de 1 a 10 atomos de carbono)-NR8R9 en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado y forman con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, preferiblemente NR8R9 esta unido a alquilo (de 1 a 10 atomos de carbono) formando por ejemplo, anillos de piperidina, oxazina, imidazol saturados, parcialmente saturados o insaturados, en donde estos anillos estan opcionalmente sustituidos por alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono); y
    - atomos de halogeno;
    -CN;
    - NO2;
    - NR10R11 donde R10 y R11 son diferentes o iguales y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
    - H;
    - alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con fenilo o cicloalquilo (de 3 a 7 atomos de carbono);
    - COC6H5;
    - CO-alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
    - COO-alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
    - CONH-alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono)-R12, en donde R12 se selecciona del grupo que consiste en
    - H;
    - alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
    - OR4R5; y
    - CONH-alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono)-N-alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
    o forman con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo saturado o parcialmente saturado, preferiblemente un anillo de piperidilo;
    - alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono)-NR^Rn;
    - COR12, en donde R12 es fenilo o alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) lineal o ramificado;
    - oxo;
    - HNSO2R13 en donde R13 es alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono) o un fenilo opcionalmente sustituido con atomos de halogeno o con un grupo alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
    - SO2R14 en donde R14 es alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono), OH o NR10R11 donde R10 y R11 se definen como anteriormente;
    - SOR15, en donde R15 es fenilo o alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
    - SR16 en donde R16 es H, fenilo o alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono);
    - COOR17, en donde R17 es H, alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono), fenilo o bencilo; y
    - (CH2)qOR18, en donde q = 1, 2, 3 o 4 y R18 es H o cicloalquilo (de 1 a 4 atomos de carbono).
    y sales farmaceuticamente aceptables y N-oxidos en el anillo de piridina de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 en donde los uno o mas atomos de halogeno que sustituyen opcionalmente el alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono), el alquilo (de 1 a 6 atomos de carbono) y el alquilo (de 1 a 10 atomos de carbono) se seleccionan de uno o mas atomos de cloro o fluor.
  3. 3. El compuesto de las reivindicaciones 1 y 2, en donde R3 es un atomo de halogeno.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3 en donde R3 es cloro.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 4 que tiene la formula general (II)
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5 en donde Z es (CH2)m con m igual a 0.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 6, que es 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4- il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzoico (compuesto 14).
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 6, que es 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)etil ester del acido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzoico (compuesto 11).
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 5 en donde Z es CHR5 donde R5 es un alquilo de 1 a 4 atomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno.
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 5 en donde Z es CR4R5, donde R4 y R5 son ambos alquilo de 1 a 4 atomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente sustituidos por uno o mas atomos de halogeno y forman un anillo con el atomo de carbono al que estan unidos que tiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono.
  11. 11. Un proceso para la preparacion de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa de anadir un acido de formula AZCOOH o un cloruro de acilo de formula AZCOCI o un isocianato de formula AZNCO en donde A y Z son como se definieron anteriormente, a una solucion de un derivado de alcohol de formula general (2)
    imagen3
    en donde R1, R2 y R3 son como se definio anteriormente.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como ingrediente activo en mezcla con uno o mas portadores y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.
  13. 13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12 adecuada para administracion por inhalacion.
  14. 14. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 12 o 13 en donde dicha composicion comprende ademas un ingrediente activo adicional seleccionado de la clase de los agonistas beta2, corticosteroides y agentes anticolinergicos o antimuscarrnicos.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso como un medicamento.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en la prevencion y/o tratamiento de cualquier enfermedad caracterizado por la hiperactividad de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y/o en donde una inhibicion de la actividad de PDE4 es deseable.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 16 para uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad de las vlas respiratorias caracterizada por la obstruccion de las vlas respiratorias.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 17 para uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma o bronquitis cronica o enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
  19. 19. Un compuesto de formula general (2)
    imagen4
    en donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicacion 1.
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