KR102192739B1 - 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체 - Google Patents

포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 조합물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체{1-PHENYL-2-PYRIDINYL ALKYL ALCOHOL DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체인 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 포함한 다수의 중증(severe) 호흡기 질환은 기도 폐쇄(airway obstruction)를 특징으로 한다. 기도 폐쇄에 이르는 사건(event)은, 기도 벽의 부종(oedema), 증가된 점액(mucous) 생성 및 염증을 포함한다.
천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환을 치료하기 위한 약물은 현재 흡입(inhalation)을 통해 투여된다. 전신에 대한 흡입 경로의 이점 중 하나는, 작용 지점에 직접 약물을 전달하고, 전신성 부작용을 줄이며, 이에 따라 보다 신속한 임상적 반응 및 보다 높은 치료 계수(therapeutic ratio)를 제공할 가능성이다.
흡입용(inhaled) 코르티코스테로이드는 천식을 위한 선택의 현재의 유지 요법(maintenance therapy)이고, 그들은 급성 증상 완화를 위한 기관지 확장제 β2-효능제와 함께, 상기 질환을 위한 현재 요법의 근간을 형성한다. 현재 COPD의 관리(management)는 흡입용 항콜린제(anticholinergics) 및 흡입용 β2-아드레날린수용체 효능제(β2-adrenoceptor agonist)와 함께 기관지를 확장하는 요법에 의해 주로 증상을 보인다(symptomatic). 그러나, 코르티코스테로이드는 천식에서만큼 COPD에서의 염증성 반응을 감소시키지 않는다.
천식 및 COPD와 같은 염증성 호흡기 질환의 치료에 항-염증성 효과를 고려해서 널리 조사 중인 다른 계열의 치료제는, 효소 포스포디에스테라제(PDEs), 특히 포스포디에스테라제 유형 4(이후, 본 명세서에서 PDE4로서 칭함)의 억제제에 의해 대표된다.
PDE4 억제제로서 작용하는 다양한 화합물이 종래 기술에 개시되어 있다. 그러나, 롤리프람(rolipram) 및 피클라밀라스트(piclamilast)와 같은 제 1 세대의 몇몇 PDE4 억제제의 유용성은, 그들의 바람직하지 않은 부작용으로 인해 제한되어 왔다. 상기 부작용은 중추신경계 내 PDE4 상에서 그들의 작용으로 인한 메스꺼움(nausea) 및 구토(emesis)와 내장(gut)에서 벽세포 내 PDE4 상에서의 작용으로 인한 위산 분비를 포함한다.
상기 부작용의 원인이 널리 조사되어 왔다.
PDE4는, 특히 중추신경계 및 벽세포 내에 존재하는, 고 친화 롤리프람 결합 사이트(high affinity rolipram binding site) 또는 HPDE4, 및 면역 및 염증성 세포에서 발견되는 저 친화 롤리프람 결합 사이트 또는 LPDE4(Jacobitz, S et al Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899)로서 표기되는 다른 구조(conformation)를 나타내는 2개의 구별되는 형태로 존재하는 것이 발견되었다. 두 형태 모두 촉매 활성을 나타내는 반면, 억제제에 대한 민감도(sensitivity)와 관련해서는 서로 상이하다. 특히, LPDE4에 대해 보다 높은 친화도를 가지는 화합물은 메스꺼움, 구토 및 증가된 위산 분비와 같은 부작용을 덜 유발하는 경향을 나타낸다.
LPDE4를 타겟팅(targeting)하기 위한 노력은 로플루밀라스트(roflumilast)와 같은 제2세대 PDE4 억제제에 대한 선택도에 있어 약간의 향상을 가져왔다. 그럼에도 불구하고, 로플루밀라스트는 허용가능한 부작용 프로파일을 달성하기 위해 부족하게 투여된다(under dosed).
PDE4 억제제로서 작용하는 다른 계열의 화합물들이 종래 기술에 개시되어 있다.
예를 들면, EP 1634606은, 그 중에서도, 1,3-벤조디옥솔 유도체 또는 벤조푸란과 같은 케톤 유도체를 개시한다.
WO 9402465는, 그 중에서도, 일반식
Figure 112015062371201-pct00001
(여기서, R1은 저급 알킬이고, R2는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로티오알킬 또는 시클로티오알케닐일 수 있다.)
의 케톤 유도체를 개시한다.
Celltech Therapeutics의 WO 9535281은 3개의 치환기를 갖는(tri-substituted) 페닐 유도체에 관한 것이다.
WO2009/018909는 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로서 하기의 일반식을 가지는 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체를 개시한다.
Figure 112015062371201-pct00002
WO2009/077068은 하기의 일반식을 가지는 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체를 추가로 개시한다.
Figure 112015062371201-pct00003
WO2010/089107은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로서 하기의 일반식을 가지는 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체를 추가로 개시한다.
Figure 112015062371201-pct00004
비록, 몇몇 PDE4 억제제가 상기 보고된 바와 같이 지금까지 개시되어 있지만, 여전히 추가의 PDE4 억제제에 대한 요구가 있다. 특히 PDE4 효소에 대한 높은 친화성(affinity)을 부여하는, 추가의 PDE4 억제제를 위한 요구가 있다.
특히 유리하게는, 또한 물에서 및/또는 수용성 계에서 우수한 용해성 및 PDE4 효소에 대한 높은 친화성을 모두 부여하는 추가의 PDE4 억제제의 확인(identification)일 것이다.
그것은, 건조 분말 흡입기, 가압 정량 도즈 흡입기 또는 분사제 없는(propellant-free) 분무화된 제제의 형태로 흡입성 조제에 의해 사용되는 것 이외에, 상기 화합물들은, 그들의 흡수성(absorbability) 및 제형성(formulability)으로 인해, 예를 들면 주사(injectable), 주입(infusion) 또는 안구 투여를 위한 것과 같은 임의의 다른 약제학적 용액으로 뿐만 아니라 구강 또는 경피와 같은 다른 경로에 의해 또한 투여될 수 있다.
본 발명은, 본 발명의 화합물을 제공함에 의해 상기 언급된 요구를 다룬다.
발명의 요약
본 발명은, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로서 작용하는, 일반식 (I)의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적 용도 및 예를 들면, 호흡기 질병의 치료에서 현재 사용되는 것들, 예를 들면 베타2-효능제, 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나아제 억제제, IKK2, HNE 억제제, M3 길항제, 류코트리엔 조절제, NSAIDs 및 점액 조절제인 것 중인, 기타 약제학적 유효 성분과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로서 작용하는, 일반식 (I)의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 피리딘 고리 상의 이들의 N-옥사이드 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
Figure 112015062371201-pct00005
여기서
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고,
H;
(C3-C7) 시클로알킬 및 (C5-C7) 시클로알케닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬;
(C1-C6) 할로알킬;
(C3-C7) 시클로알킬;
(C5-C7) 시클로알케닐;
선형 또는 분지된 (C2-C6) 알케닐; 및
선형 또는 분지된 (C2-C6) 알키닐
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R3은 H이거나 또는 CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 나타내고;
Z는 (CH2)m 기이고(여기서 m = 0 또는 1);
A는 페닐 고리이고[이것은 동일하거나 상이할 수 있는:
하나 이상의 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7)헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬;
(C1-C6) 할로알킬;
(C1-C6) 알킬티오;
할로겐;
NH2; 및
OR7, (여기서 R7 은:
- H;
- (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬;
- 하나의 OH 기에 의해 치환된 (C1-C10) 알킬;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 시클로알킬;
- (C1-C4)알킬아미노카보닐;
- (C1-C4)알킬옥시카보닐;
- (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C3-C7) 헤테로시클로알킬 ; 및
- R5R6N-(C1-C10)알킬렌, 여기서 R5 및 R6은 H, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하고, 여기서 이들 고리는 (C1-C4) 알킬, 할로겐 원자 또는 R7R8N-(C1-C4)알킬렌(여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, H, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성함)에 의해 선택적으로 치환됨;
으로 이루어진 군으로부터 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환체 R4에 의해 선택적으로 치환됨]:
W는:
- -NR9SO2R10 여기서
R9는
(C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬카보닐에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 하나 이상의 (C1-C4) 알킬 또는 OH에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
으로 이루어진 군에서 선택되고;
R10 은
(C3-C7) 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C4) 알킬;
(C3-C7)시클로알킬; 및
페닐, 이 중 임의의 것이 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C4) 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있음;
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -CH2NR13SO2R14 여기서
R13은:
H;
(C3-C7) 시클로알킬;
(C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 이 중 각각은 OH 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
으로 이루어진 군에서 선택되고;
R14는:
(C1-C4) 알킬;
(C3-C7) 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알킬렌;
페닐, 이 중 임의의 것은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C4) 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있음;
로 이루어진 군에서 선택됨;
- 옥소, OH, SH, (C1-C4) 알킬 및 히드록시(C1-C6)알킬렌으로 부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로시클로알킬;
- 옥소, OH, SH, (C1-C4) 알킬 및 히드록시(C1-C6)알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, -(C3-C7) 헤테로시클로알킬 고리;
- 옥소, OH, SH, (C1-C4) 알킬 및 히드록시(C1-C6)알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, -(C1-C4)알킬렌-아미노-(C3-C7)헤테로시클로알킬
- -SO2NR15R16 여기서
R15 는 H 및 (C1-C10) 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R16 은:
(C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C7) 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음;
- -NHSO2R17 여기서
R17은:
(C3-C7)시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 고리에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -OSO2R18 여기서
R18은:
할로겐, OH, (C1-C4) 알콕실, (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -OC(O)R19 여기서
R19는:
(C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬(여기서 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
하나 이상의 할로겐, OH, NH2, (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -C(O)R20 여기서
R20은:
-NR21R22 (여기서 R21 및 R22는 H, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 및 (C3-C7)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 (C1-C4) 알킬, OH, NH2 에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, (C1-C4) 알킬, OH 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성함)
-OR23 (여기서 R23은 하나 이상의 할로겐, OH, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬에 의해 치환된, (C1-C10) 알킬이고, 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -NH-(C1-C4)알킬렌-NR24R25 여기서
R24 및 R25는 동일하거나 상이하고, H 및 (C1-C6) 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C4) 알킬기에 의해 선택적으로 치환된, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성함;
- -NHCOR26 여기서
R26은:
R27R28N-(C1-C6)알킬렌(여기서 R27 및 R28은 동일하거나 상이하고, H, (C1-C6) 알킬(OH 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C4) 알킬, OH 또는 NH2 기에 의해 선택적으로 치환된, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성함);
R27R28N-카보닐-(C1-C6)알킬렌(여기서 R27 및 R28은 동일하거나 상이하고, H, (C1-C6) 알킬(OH 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C4) 알킬, OH 또는 NH2 기에 의해 선택적으로 치환된, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성함);
옥소, OH, SH 또는 히드록시(C1-C6)알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, (C3-C7) 헤테로시클로알킬 고리;
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -NH-(C1-C4)알킬렌-OR29 (여기서 R29는 H 또는 (C1-C6) 알킬);
- -CH2OC(O)R30 (여기서 R30은
(C3-C7) 시클로알킬,
(C3-C7) 헤테로시클로알킬(여기서 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
하나 이상의 할로겐, OH, (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬에 의해 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 OH 또는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)
로부터 선택됨)
로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은, 식 (Ia)에 의해 나타내어지는 식 (I)의 화합물의 피리딘 고리 상의 대응하는 N-옥사이드를 추가로 포함한다
Figure 112015062371201-pct00006
여기서, R1, R2, R3, z, A 및 W는 식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물(solvates)을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 또는 피리딘 고리 상의 이들의 대응하는 N-옥사이드의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 임의의 유리(free) 산 또는 염기성 기를, 존재한다면, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산을 가지는 대응하는 부가 염(addition salt)으로 전환함에 의해 적절히 수정된다.
상기 염의 적절한 예로는, 이에 따라 카복실기와 같은 미네랄(mineral) 또는 유기 산 잔기(residue), 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명 내에 염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은, 알칼리 또는 알칼리 토금속, 예를 들면 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해, 염기로서 작용하는 주(main) 화합물을 무기 또는 유기산과 반응시켜 얻어진 것들은, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포 술폰산(camphor sulfonic acid), 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
유기 화학 분야에 통상의 기술자는, 많은 유기 화합물들이, 그 안에서 이들이 반응되거나 이들이 침전 또는 결정화된, 용매와 착체(complex)를 형성할 수 있음은 이해할 수 있을 것이다. 이들 착체는 "용매화물"로서 알려진다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 본 발명의 범위 내이다.
식 (I)의 화합물, 피리딘 고리 상의 이들의 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 다형체(polymorph) 및 결정 형태 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이후, 본 발명의 임의의 태양에서 정의되는, 식 (I)의 화합물, 피리딘 고리 상의 대응하는 N-옥사이드, 구현예(embodiment), 거울상 이성질체, 이들의 부분입체이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 및 이들의 다형체 또는 결정 형태는(화학적 공정에 기재된 중간체 화합물을 제외) "본 발명의 화합물"로서 칭한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 더 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여, 본 발명의 화합물 단독 또는 조합으로의 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 약제로서 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 과잉효능(overactivity) 및/또는 PDE4 활성(activity)의 억제가 바람직한 것을 특징으로 하는 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특히, 단일 또는 다른 유효성분(active ingredient)과 조합된 본 발명의 화합물은, 천식 및 COPD와 같은 기도폐쇄를 특징으로 하는 호흡기 질환의 예방 및 치료를 위해 투여될 수 있다.
추가의 태양에서, 본 발명은 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 과잉효능 및/또는 PDE4 활성 억제가 바람직한 것을 특징으로 하는 임의의 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 PDE4 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
정의
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로겐 원자(halogen atoms)"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함하며, 바람직하게는 염소이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "(C1-Cx)알킬"은(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분기된 알킬기를 의미하고, 여기서 구성 탄소원자의 수는 1 내지 x의 범위이다. 특정 알킬기는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸이다.
유사하게, 용어 "(C1-Cx)알킬렌"은, 2가의 (C1-Cx)알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 (C1-Cx)알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "(C1-Cx)알콕실"은(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분기된 알콕시기를 나타내고, 여기서 구성 탄소원자의 수는 1 내지 x의 범위이다. 특정 알콕시기는, 메톡실, 에톡실, n-프로폭실, 이소프로폭실 및 t-부톡실이다.
표현 "(C1-Cx)할로알킬"은 상기에서 정의한 "(C1-Cx)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가, 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 대체될 수 있다.
이에 따라, 상기 (C1-C6)할로알킬기의 예로는, 할로겐화된, 폴리-할로겐화된 및 완전히(fully) 할로겐화된 알킬기(여기서 모든 수소 원자는 할로겐 원자에 의해 대체됨)를 포함할 수 있으며, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기이다.
용어 "(C1-Cx)알킬티오"는(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분기된 알킬-S- 기를 나타내고, 여기서 구성 탄소원자의 수는 1 내지 x의 범위이다. 특정 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 및 t-부틸티오이다.
용어 "(C3-Cy)시클로알킬"은(여기서 y는 3 이상의 정수임), 3 내지 y개의 고리 탄소원자를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 예들은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
유도된 표현 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬"은 모노시클릭 (C3-Cy)시클로알킬기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)에 의해 대체된다. (C3-Cy)헤테로시클로알킬의 비제한적인 예로는, 피롤리디닐, 이미다졸리딘, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아제티디닐 및 이들의 모녹사이드 또는 디옥사이드로 나타내어진다.
유사하게, 용어 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬렌"은 2가의 (C3-Cy)헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 (C3-Cy)헤테로시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
표현 "(C3-Cy)시클로알킬카보닐"은 (C3-Cy)시클로알킬CO- 기를 나타내고, 여기서 "(C3-Cy)시클로알킬"기는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
용어 "(C2-Cz)알케닐"은, 시스 또는 트랜스 배열로, 하나 이상의 이중 결합을 가진, 직쇄 또는 분기된, 컨쥬게이트된(conjugated) 또는 컨쥬게이트되지 않은, 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자수는 2 내지 6의 범위이다.
용어 "(C5-Cz)시클로알케닐"(여기서 z는 5 이상의 정수임)은 5 내지 z의 고리 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 시클릭 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "(C2-C6)알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 분기된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자수는 2 내지 6의 범위이다.
용어 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬(C1-Cx)알킬렌"은 하나의 말단 탄소 원자가 "(C3-Cy)헤테로시클로알킬"기에 연결된, 상기 "(C1-Cx)알킬렌"기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 표현 "고리 시스템"은, 5 내지 11의 고리 원자를 가지는 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된, 예를 들면, 아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴일 수 있는 모노- 또는 비시클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소는 헤테로원자(예를 들면, N, S 또는 O)이다.
표현 "아릴"은, 6 내지 10의 고리 원자를 가지는 모노- 또는 비(bi)- 고리 시스템을 나타내고,여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이다.
표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 11의 고리 원자를 가지는 모노- 또는 비- 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 5,6-원(membered) 헤테로아릴 모노시클릭 시스템의 예로는, 예를 들면, 벤젠, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 푸란 유도된 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 헤테로아릴 비시클릭 시스템의 예로는, 나프탈렌, 비페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 디히드로벤조 디옥신, 디히드로벤조 디옥세핀, 벤조 옥사진 라디칼 등을 포함한다.
본 명세서에서, 달리 제공하지 않는 한, R3은 H 원자 또는 대안적으로, 전술한 바와 같은 하나 이상의 치환체를 나타낸다. 만일 하나 이상이면, 피리딘 고리 상의 상기 치환체들은 임의의 자유로운 위치에 존재한다.
일반식 (I)의 화합물은, 적어도 하나의 입체 중심 (stereogenic center), 즉 하기에 별표(asterisk)를 가지는 탄소 원자(1)로 나타내어지는 입체 중심을 함유하며, 이에 따라, 광학 입체이성질체로 존재하는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
Figure 112015062371201-pct00007
본 발명에 따른 화합물들이 적어도 하나의 입체 중심을 가지는 경우, 그들은, 이에 따라, 거울상 이성질체(enantiomer)로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들이 2 이상의 입체 중심을 가지는 경우, 추가적으로 그들은 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 이와 같은 모든 이성질체 및 임의의 비율로의 이들의 혼합물은, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)’의 화합물에 관한 것으로, 탄소(1)의 절대 배열(absolute configuration)이 하기에 나타내어지는 것인, 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물, 피리딘 고리상의 이들의 N-옥사이드 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
Figure 112015062371201-pct00008
탄소 (1)의 절대 배열은, 기(groups)들의 우선순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 정해진다.
하나의 바람직한 구현예에서, 식 (I) 화합물에 대하여, 탄소(1)에서 절대 배열은 (S)이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 피리딘 고리 상의 이들의 N-옥사이드 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고,
H;
(C3-C7) 시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬;
(C1-C6) 할로알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 CF3 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고;
Z는 (CH2)m 기이고(여기서 m = 0 또는 1);
A는 페닐 고리이고[이것은 동일하거나 다를 수 있는:
하나 이상의 (C3-C7)시클로알킬 또는 (C3-C7)헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬;
(C1-C6) 할로알킬;
(C1-C6) 알킬티오;
할로겐;
NH2; 및
OR7, (여기서 R7 은:
- H;
- (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬;
- 하나의 OH 기에 의해 치환된 (C1-C10) 알킬;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 시클로알킬; 및
- R5R6N-(C1-C10)알킬렌, 여기서 R5 및 R6은 H, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하고, 여기서 이들 고리는 (C1-C4) 알킬, 할로겐 원자 또는 R7R8N-(C1-C4)알킬렌(여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, H, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성함)에 의해 선택적으로 치환됨;
으로 이루어진 군으로부터 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환체 R4에 의해 선택적으로 치환됨]:
W는:
- -NR9SO2R10 여기서
R9는
(C3-C7) 헤테로시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬카보닐에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 하나 이상의 (C1-C4) 알킬 또는 OH에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
으로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은
(C3-C7) 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C4) 알킬;
(C3-C7)시클로알킬; 및
페닐, 이 중 임의의 것이 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C4) 알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음;
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -CH2NR13SO2R14 여기서
R13은:
H;
(C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 는:
(C1-C4) 알킬;
(C3-C7) 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알킬렌;
페닐, 이 중 임의의 것은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C4) 알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음;
로 이루어진 군에서 선택됨;
- 옥소, OH, (C1-C4) 알킬 및 히드록시(C1-C6)알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C7)헤테로시클로알킬;
- 옥소, OH, (C1-C4) 알킬 및 히드록시(C1-C6)알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, -(C3-C7) 헤테로시클로알킬 고리;
- 옥소, OH, (C1-C4) 알킬 및 히드록시(C1-C6)알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, -(C1-C4)알킬렌-아미노-(C3-C7)헤테로시클로알킬
- -SO2NR15R16 여기서
R15 는 H이고;
R16 은:
(C3-C7) 헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(이것은 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸);
로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C7) 헤테로시클로알킬 고리를 형성함;
- -NHSO2R17 여기서
R17은:
(C3-C7)시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 고리에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -OSO2R18 여기서
R18은:
할로겐, OH, (C1-C4) 알콕실에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬; 및
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -OC(O)R19 여기서
R19는 하나 이상의 할로겐, OH, NH2, (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬임(여기서 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
- -C(O)R20 여기서
R20은:
-NR21R22 (여기서 R21 및 R22는 H, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 및 (C3-C7)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 (C1-C4) 알킬, OH, NH2 에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, (C1-C4) 알킬, OH 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성함);
-OR23 (여기서 R23은 하나 이상의 할로겐, OH, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬에 의해 치환된, (C1-C10) 알킬이고, 임의의 상기 고리는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -NH-(C1-C4)알킬렌-NR24R25 여기서
R24 및 R25는 동일하거나 상이하고, H 및 (C1-C6) 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C4) 알킬기에 의해 선택적으로 치환된, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성함;
- -NHCOR26 여기서
R26은:
R27R28N-(C1-C6)알킬렌(여기서 R27 및 R28은 동일하거나 상이하고, H, (C1-C6) 알킬(OH 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C4) 알킬, OH 또는 NH2 기에 의해 선택적으로 치환된, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성함);
R27R28N-카보닐-(C1-C6)알킬렌(여기서 R27 및 R28은 동일하거나 상이하고, H, (C1-C6) 알킬(OH 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C4) 알킬, OH 또는 NH2 기에 의해 선택적으로 치환된, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성함);
옥소, OH, SH 또는 히드록시(C1-C6)알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, (C3-C7) 헤테로시클로알킬 고리;
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -NH-(C1-C4)알킬렌-OR29 (여기서 R29는 H 또는 (C1-C6) 알킬);
- -CH2OC(O)R30 (여기서 R30은 하나 이상의 할로겐, OH, (C3-C7) 헤테로시클로알킬(OH 또는 (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 치환된, (C1-C10) 알킬로부터 선택됨);
로 이루어진 군에서 선택된다.
보다 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 피리딘 고리 상의 이들의 N-옥사이드 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 또는 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
R3은 CF3, 불소 및 염소 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고, 바람직하게는 이들은 피리딘 고리의 위치 3 및 5에서 동일한 2개의 치환체이고;
Z는 (CH2)m 기이고(여기서 m = 0);
A는 페닐 고리이고[이것은 동일하거나 다를 수 있는:
하나 이상의 (C3-C7)헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C2) 알킬, 바람직하게는 4-모폴리닐;
트리플루오로메틸;
메틸티오;
플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐; 및
OR7, (여기서 R7 은:
- H;
- OH, 시클로프로필, 4-모폴리닐, 1- 또는 4-피페리디닐, 4-피리디닐 및 페닐로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C4) 알킬;
- 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸
로 이루어진 군으로부터 선택됨);
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환체 R4에 의해 선택적으로 치환됨]:
W는:
- -NR9SO2R10 여기서
R9는
4-모폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 피페라지닐, 1,2-티아졸리딘-3-일, 피페라진-1-일카보닐에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C4) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 하나 이상의 메틸, 에틸 또는 OH에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
R11R12N-(C1-C3)알킬렌(여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 메틸(OH기에 의해 선택적으로 치환됨)임);
으로 이루어진 군에서 선택되고;
R10 은 시클로프로필메틸 및 시클로프로필로 이루어진 군에서 선택됨;
- -CH2NR13SO2R14 여기서
R13은 H, 4-모폴리노메틸 및 4-모폴리노에틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C4) 알킬기로 선택적으로 치환된 메틸, 에틸 및 페닐로 이루어진 군에서 선택됨;
- 옥소, OH, 메틸, 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C7)헤테로시클로알킬;
- 옥소, OH, 메틸, 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, -(C3-C7) 헤테로시클로알킬 고리;
- -(C1-C4)알킬렌-아미노-(C3-C7)헤테로시클로알킬, 예를 들면 4-피라닐아미노메틸기일 수 있음
- -SO2NR15R16 여기서
R15 는 H이고;
R16 은:
4-모폴리노메틸,
2-(4-모폴리노)에틸,
4-메틸피페라지노메틸,
2-(4-메틸피페라지노)에틸; 및
R11R12N-(C1-C2)알킬렌(여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸임);
로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 메틸기에 의해 선택적으로 치환된 피페라지닐, 모폴리닐 또는 피페리디닐 고리를 형성함;
- -NHSO2R17 여기서
R17은:
피페라지닐, 모폴리닐 및 피페리디닐 고리(각각이 하나 이상의 메틸기에 의해 선택적으로 치환됨); 및
아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 히드록시메틸아미노에틸 및 비스(히드록시메틸)아미노에틸기
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -OSO2R18 여기서
R18은:
메톡시메틸,
에톡시메틸 및
R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸임);
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -OC(O)R19 여기서
R19는 하나 이상의 NH2에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬임;
- -C(O)R20 여기서
R20은:
-NR21R22 (여기서 R21은 H이고; R22는 (C3-C6) 시클로알킬 및 (C3-C6)헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬렌으로부터 선택되고, 각각은 (C1-C4) 알킬 또는 NH2 에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 메틸에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 피페라지닐 또는 피페리디닐 고리를 형성함);
-OR23 (여기서 R23은 (C3-C6)헤테로시클로알킬에 의해 치환된, (C1-C3) 알킬이고, 메틸에 의해 선택적으로 치환됨);
으로 이루어진 군에서 선택됨;
- -NHCOR26 여기서
R26은:
R27R28N-(C1-C6)알킬렌(여기서 R27 및 R28은 동일하거나 상이하고, H, 메틸, 히드록시메틸, 에틸 또는 2-히드록시에틸로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 메틸, OH 또는 NH2 기에 의해 선택적으로 치환된, 포화된 고리를 형성함);
R27R28N-카보닐-(C1-C6)알킬렌(여기서 R27 및 R28은 (C1-C6) 알킬이고, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 메틸에 의해 치환된, 포화된 고리를 형성함);
옥소, OH, SH 또는 히드록시(C1-C6)알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, (C3-C7) 헤테로시클로알킬 고리;
로 이루어진 군에서 선택됨;
- -NH-(C1-C4)알킬렌-OR29 (여기서 R29는 H 또는 (C1-C6) 알킬);
- -CH2OC(O)R30 (여기서 R30은 1-피페리디닐메틸, 2-(1-피페리디닐)에틸, 1-피롤리디닐메틸, 2-(1-피롤리디닐)에틸, 피페라지닐메틸, 및 2-(피페라지닐)에틸로부터 선택되고, 고리들은 OH 또는 메틸에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 주사, 주입 또는 안구 투여를 위한 것인 임의의 약제학적 용액에서 유리한 경구 또는 경피 흡수성 및/또는 제형성을 이들에게 제공할 수 있는, 물 및/또는 수용성계에서의 우수한 용해도 및 PDE4 효소에 대한 높은 친화성을 모두 부여한다.
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 39의 실험 영역에 이하 기재된 합성 접근법의 적절한 적용(adaption)에 따라 제조될 수 있다.
하기 기재된 공정들은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 보여져서는 안된다.
기재된 공정은 특히, 본 발명의 임의의 원하는 화합물을 수득하도록, 통상의 기술자에게 공지된, 임의의 적절히 알려진 변형(variant)을 통해 적절히 조절될 수 있기 때문에 유리하다. 상기 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기로부터, 임의의 기재된 기(group)들이 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명확할 것이다.
특히, 원하지 않는 부작용 및 부생성물을 생성할 수 있고, 알킬화, 아실화, 커플링, 산화 또는 술포닐화가 일어나기 전에 적절히 보호될 필요가 있는, 본 발명의 화합물 또는 이들의 중간체 내에 작용기들이 존재한다. 마찬가지로, 상기 동일한 보호된 기들의 부가적인 탈보호는 상기 반응의 완결(completion)시까지 계속된다.
본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기(protecting group)"는 결합된 기의 작용을 보존하기 위해 적용된 보호하는 기를 나타낸다. 전형적으로 보호하는 기들은 아미노, 히드록실 또는 카복실 작용을 보존하기 위해 사용된다. 따라서, 적절한 보호기는, 예를 들면, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있다[일반적인 참고를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley, N.Y. 1999)를 참조].
마찬가지로, 예를 들면 카보닐, 히드록실 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 기들의 선택적인 보호 및 탈보호는 유기 합성 화학에서 흔히 적용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 4-피리디닐 고리 상의 N-옥사이드 및 이들의 구현예는 문헌 내에서 이용가능한 그리고 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면 이들은, CH2Cl2 또는 CHCl3 내 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 구현예를 용해시키고, 이어서 상기 생성된 용액에 m-클로로 과산화벤조산(mCPBA)과 같은 산화제를 첨가함에 의해 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 산화제는, 과산화수소, 과산화벤조산(perbenzoic acid) 및 과산화아세트산이다.
대안적으로, 특히 산화에 민감한 작용기를 포함하는 화합물들을 위해, 대응하는 N-옥사이드는, 추가의 작용기가 도입되기 전 산화 단계를 수행함에 의해 제조된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 구현예의 제조 공정은, 중간체 화합물의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드로부터 출발하여, 이에 따라 식 (I)의 화합물 또는 이들의 구현예의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드 형태로의 제조에 의해 수행된다.
식(I)의 화합물 또는 이들의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드의 선택적인 염화(salification)는, 임의의 유리(free) 산 또는 아미노기를 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 적절히 전환함에 의해 수행될 수 있다. 이 경우에 또한, 본 발명의 화합물의 선택적인 염화를 위해 채용되는 작동(operative) 조건들은 통상의 기술자의 일반적인 지식 이내이다.
상기 모두로부터, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위해, 이들의 임의의 변형을 포함하는 상기 공정이, 반응 조건들을 특정 요구에 적용되도록, 예를 들면 경우에 따라 적절한 응축제(condensing agent), 용매 및 보호기를 선택함에 의해 편리하게 수정될 수 있음은 명백하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재된 것)와 혼합하여 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면, 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육, 흉골 내 및 주입)적으로, 흡입, 직장, 질, 국소, 국부, 경피, 및 안 투여에 의해 수행될 수 있다. 다양한 고체 경구투여 형태가 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용될 수 있고, 정제, 겔캅셀(gelcaps), 캅셀, 카플레츠(caplets), 과립, 로젠지 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태들을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 식 (II)의 화합물은 당업계에서 공지된 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(수크로스, 만니톨, 락토스, 전분 등) 및 부형제와 조합하여 또는 단독으로 투여될 수 있으며, 비제한적으로, 현탁제, 용해제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제(colorant), 향미제(flavorant), 윤활제 등을 포함할 수 있다. 또한 서방성(time release) 캅셀, 정제 및 겔제가 본 발명의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 투여하는데 유리하다.
또한, 다양한 액체 경구 복용 형태가 본 발명의 화합물의 투여시 사용될 수 있으며, 수용성 및 비수용성 용액, 유화액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르제(elixirs)가 포함된다. 상기 복용 형태는 또한 물과 같은 당업계에서 알려진 적절한 불활성 희석제 및, 본 발명의 화합물 또는 식(II)의 화합물을 유화 및/또는 현탁시키기 위한 제(agent)들 뿐만 아니라, 보존제, 습윤제, 감미제, 향미제와 같은 당업계에서 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 등장멸균액 형태로, 예를 들면, 정맥 내로 주사할 수 있다. 다른 조제 또한 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌제는, 상기 화합물과 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 적절한 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다.
질 투여 제형은, 유효 성분(active ingredient)에 추가하여, 당업계에서 공지된 적절한 담체를 포함하는, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이의 형태일 수 있다.
국소투여를 위한 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한, 크림, 연고, 리니멘트(liniment), 로션, 유화액(emulsion), 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 드롭(drop)의 형태일 수 있다. 국소투여에는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
호흡기(respiratory tract) 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 제제는, 흡입성 분말, 분사제(propellant)-함유 정량(metering) 에어로졸, 또는 분사제 없는 흡입성 제형을 포함한다.
건조 분말로서 투여를 위해, 종래 기술에 공지된 단일- 또는 다중-도즈 흡입기가 이용될 수 있다. 이 경우에, 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 다른 캅셀, 카트리지 또는 블리스터(blister) 팩 또는 저장소(reservoir) 내에 충전될 수 있다.
일반적으로 본 발명의 화합물에 대하여 비독성이고, 화학적으로 불활성인 희석제나 담체, 예를 들면 락토스 또는 호흡 분율(respirable fraction)의 개선을 위해 적합한 임의의 다른 첨가제를 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가할 수 있다.
히드로플루오로알칸과 같은 분사제 가스를 포함하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산되거나 현탁된 미세화된 입자의 형태로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 분사제-함유 제형은 또한 공용매, 안정화제 및 선택적으로 기타 부형제와 같은 다른 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입 제제는, 수용성, 알코올성 또는 히드로알코올성 매체 중에 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있고, 종래 기술로 부터 공지된 알려진 제트 또는 초음파 분무기, 또는 레스피맷(Respimat®)과 같은 연무 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 단일 활성제(sole active agent)로서, 또는 기도 질병의 치료에 현재 사용될 수 있는 것들, 예를 들면, 베타2-효능제, 항무스카린제, 코티코스테로이드, 미토겐-활성 단백질 키나제 (P38 MAP 키나제)억제제, 핵인자 Kappa-B 키나제 서브유닛트 베타 (IKK2)억제제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)억제제, 포스포디에스테라제 4 (PDE4)억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이성 항염증제(NSAIDs) 및 점액조절제를 포함하는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 카모테롤(carmoterol), 빌란테롤(GSK-642444), 인다카테롤(indacaterol), 밀버테롤(milveterol), 아포모테롤(arformoterol), 포모테롤(formoterol), 살부타몰(salbutamol), 레발부테롤(levalbuterol), 터부탈린(terbutaline), AZD-3199, 올로다테롤(BI-1744-CL), 아베디테롤(LAS-100977), 밤부테롤(bambuterol), 이소프로테레놀(isoproterenol), 프로카테롤(procaterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 레프로테롤(reproterol), 페노테롤(fenoterol) 및 ASF-1020 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 β2-효능제와 본 발명의 화합물의 조합물(combination)을 제공한다.
본 발명은 또한, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 시클레소니드, 부데소니드, GSK 685698, GSK 870086으로 이루어진 군으로부터 선택된 코티코스테로이드와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아클리디늄(aclidinium), 티오트로피움, 이프라트로피움, 트로스피움(trospium), 글리코피로늄 및 옥시트로피움 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 항무스카린제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트(apremilast), ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린(cipamfylline), 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트(roflumilast), BAY19-8004 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트(oglemilast), OX-914, 테토밀라스트(tetomilast), MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE4 억제제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 세마피모드(semapimod), 탈마피모드(talmapimod), 피르페니돈(pirfenidone), PH-797804, GSK-725, 미노킨(minokine) 및 로스마피모드(losmapimod) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 P38 MAP 키나제 억제제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 IKK2 억제제와의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, AAT, ADC-7828, 아에리바(Aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바(respriva), AZD-9668, 제마이라(zemaira), AAT IV, PGX-100, 엘라핀(elafin), SPHD-400, 프롤라스틴 C 및 프롤라스틴 흡입물(inhaled)로 이루어진 군으로부터 선택된 HNE 억제제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 몬테루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast) 및 프란루카스트(pranlukast)로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 조절제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 이부프로펜(ibuprofen) 및 케토프로펜(ketoprofen)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 NSAID와, 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, INS-37217, 디쿠아포솔(diquafosol), 시베나뎃(sibenadet), CS-003, 탈네탄트(talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 게피티닙(gefitinib)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 점액 조절제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은, 치료해야할 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여경로, 복용 간격의 빈도, 사용될 특정 화합물, 효능, 독성프로파일 및 화합물의 약물동역학적 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/day, 바람직하게는 0.1 내지 500mg/day에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
흡입 경로에 의한 투여시, 본 발명의 화합물의 복용량은, 유리하게는 0.01 내지 20 mg/day, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/day에 포함된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 단독 또는 다른 유효 성분과 조합하여, 천식, 만성기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 폐쇄성 호흡기질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여할 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물은 PDE4 억제가 필요한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 상기 질환은 알레르기성 질환 상태(state), 예를 들면, 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄철결막염(vernal conjunctivitis), 호산구육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 패혈쇼크(septic shock), 궤양결장염, 크론병, 심근 또는 뇌의 재관류(reperfusion) 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크, 낭성 섬유종, 동맥재발협착증, 동맥경화증, 각화증(keratosis), 강직척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염, 열(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독 및 알레르기 접촉성 습진(eczema), 아토피 습진, 지루습진, 단순 태선(lichen simplex), 일광화상(sunburn), 항문부위 소양증(pruritus), 원형탈모증(alopecia areata), 비대 흉터, 원판상 루프스홍반, 전신성 루프스홍반, 소포 및 넓은 영역 화농 피부증(pyodermias), 내인 및 외인 여드름, 장미 여드름(acne rosacea), 베체트병(Behcet's disease), 아나필락시스 자색반 신장염(anaphylactoid purpura nephritis), 염증성 장질환, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관질환, 자가면역병 등을 포함한다.
또한, 이들은, 알쯔하이머질환, 다발성 경화증, 아밀로측방경화증(amylolaterosclerosis, ALS), 다계통위측증(multiple system atrophy, MSA), 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 픽크(Pick's) 질환, 우울증, 뇌졸중(stroke), 및 척수손상과 같은 신경계 및 정신계 질병을 포함한다.
본 발명은 이제 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
실험
화합물들의 화학명은 Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Software로 생성되었다.
프리팩트(prepacked) SCX 카트리지에 의한 정제는, 강한 양이온 교환 흡착제인 Isolute SCX를 참고한다.
염 형성을 위한 절차
달리 언급하지 않는 한, 실험 영역에 기재된 트리플루오로아세테이트 염 및 포름산 염은 다음의 절차에 따라 수득된다: 하나 이상의 염기 중심(basic centre)을 함유하고 분취(preparative) HPLC에 의해 정제된 화합물은, 포름산 염(방법 1) 또는 트리플루오로아세테이트 염(방법 2)으로서 얻어지고, 크로마토그래피로부터 수거된 투명한 분획(clear fraction)이 임의의 추가의 염기 처리(basic treatment) 없이 감압 하에 증발된다.
만일, 달리 나타내지 않는다면, 임의의 다른 염은, 상기 염기를 통상의 기술자에게 알려진 조건 하에 대응하는 산의 용액으로 처리하여 수득된다.
필요하다면, 염의 화학양론(stoichiometry)은 NMR에 의해 측정된다.
NMR 특성평가( characterization )
NMR 스펙트럼은 다음 중 하나를 가지는 기록계(recorder)이다:
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz Varian AS400 스펙트로미터 상에 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준(internal standard)으로서 트리메틸 실란(TMS)에 대한 ppm으로 δ 값으로서 보고된다. 커플링 상수(J 값)는 헤르츠(Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다(S=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br=broad, nd=not determined).
또는
1H-NMR 스펙트럼은 중수소화(deuterated) 디메틸술폭시드(DMSO-d6) 또는 중수소화 클로로포름(CDCl3)과 같은, 중수소화 용매를 사용하여 300.13 MHz(1H)에서 Bruker ARX300 스펙트로미터 상에 기록되었다. 상기 장비는 다핵 역 프로브(multinuclear inverse probe) 및 온도 컨트롤러가 장착되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란의 다운필드(downfield)에(d 유닛) ppm(parts per million)으로 표현된다. 다중도(multiplicity)는 다음과 같이 나타내어진다:(s) singlet, (d) doublet, (dd) double doublet, (ddd) triple doublet, (t) triplet, (dt) double triplet, (q) quartet, (m) multiplet, (br s) broad signal. 커플링 상수 J는 헤르츠(Hz) 단위로 표현된다.
분취 ( preparative ) HPLC - 방법 1
컬럼: Waters Symmetry Prep C18 17 ㎛ 19x300
유속(flow): 20 ml/분
이동상(mobile phase): 90% H2O, 10% 아세토니트릴, 0.05% TFA(A), 10% H2O, 90% 아세토니트릴, 0.05% TFA(B)
기울기(gradient):
Figure 112015062371201-pct00009
이동상 내 TFA 없이 동일한 기울기가 중성 조건 하에 분취 HPLC를 위해 사용되었다.
분취 HPLC - 방법 2
Waters Micromass ZQ; Sample manager 2767; 광 다이오드 어레이 검출기 2996;
컬럼 XTerra Prep MS C18 컬럼(5㎛, 19 x 150 mm, Waters); 254 nm MS 검출 또는 UV 세트를 가지고 20 ml/분의 유속.
기울기:
Figure 112015062371201-pct00010
용리액(eluent)
용매 A(물:MeCN:HCOOH 95:5:0.05)
용매 B(물:MeCN:HCOOH 5:95:0.05)
분취 HPLC - 방법 3
Waters Micromass ZQ/ Sample manager 2767
광 다이오드 어레이 검출기: 2996
컬럼: XTERRA Prep MS C18 10㎛ 19x300
유속: 20 ml/분
이동상: H2O, 0.1% TFA(A); 아세토니트릴, 0.1% TFA(B)
기울기:
Figure 112015062371201-pct00011
조건(conditioning):
Figure 112015062371201-pct00012
키랄 HPLC :
거울상 이성질체의 순도는 Chiracel OD 컬럼 (5 μ 4.6X250 mm)을 사용한 Hewlett Packard 1050 HPLC 시스템 상에서 측정되었고, 각 구체적인 실시예에 나타내어진 바와 같이 다른 비율로 헥산과 이소프로판올의 등용매(isocratic) 혼합물을 사용하여 용리하였다.
유속 = 0.8 ml/분
UV 검출 = 230 nm
선광도(활성) 측정
화합물의 고유 광회전도(Specific rotation)를 Polarimeter Perkin Elmer 모델 241 또는 341로 측정하였다.
온도(℃) 25
패스길이(dm) 1
파장 나트륨 D-라인 (589 nm)
하기 텍스트에 보고된 MS / ESI + [ MH ] + 값은 MS 기기 Waters ZQ(또는 동등한 것(equivalent)) 또는 UPLC Waters 기기에 의해 얻어질 수 있다.
MS 기기 : Waters ZQ (또는 동등한 것)
극성 ES +
모세관 (kV) 3.00
콘(cone) (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 1.0
극성 ES -
모세관 (kV) 3.00
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 1.0
소스 온도 (℃) 110
탈용매(desolvation) 온도 (℃) 210
콘 가스 유속 (L/Hr) 150
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 650
질량 범위 : 100 내지 950
스캔 시간 (초): 0.32
인터-스캔 지연(inter-scan delay) (초): 0.03
LC 기기: Acquity Waters UPLC
기기: ZQ micromass와 연결되고, 2996 PDA detector와 접속된 UPLC Waters
컬럼 : Acquity UPLC BEH C18 1.7um 50x2.1mm
방법: TFA long
조건: ESI+, 3.2KV, 25V, 350℃
파장: PBI
Figure 112015062371201-pct00013
구체적인 실시예를 위한 상세한 합성 경로 및 절차는 실시예 1 내지 39에 강조된다.
이하에 기재된 절차에 있어서, 각 출발물질 이후, 화합물 번호에 대한 참조로 때때로 제공하였다. 이것은 단지 숙련된 화학자를 돕기 위하여 제공하는 것이다. 출발물질이, 참조된 배치(batch)로부터 반드시 제조될 필요는 없다.
참고적으로, "유사한(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 절차가 사용될 때, 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 상기 절차는, 약간의 변화, 예를 들면, 반응온도, 시약/용매의 양, 반응시간, 작업조건 또는 크로마토그래피 정제조건을 포함할 수 있다.
본 특허에 언급되고, 본 발명의 화합물의 합성을 위해 사용된, 몇몇 화합물 또는 중간체가 표 1에 리스트된 바와 같은 이전의 모출원에 기재되어 있다.
[표 1]
Figure 112015062371201-pct00014
실시예 1
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘-1- 옥사이 드( 화합물 1)의 합성
반응식 1
Figure 112015062371201-pct00015
단계 1: 2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올(2)의 합성
3,5-디클로로-4-메틸피리딘(54 g, 331 mmol)을, 아르곤 분위기 하에, 건조 THF(480 mL) 내에 용해시켰고, 드라이 아이스/아세톤 조(bath) 내 -78℃에서 냉각하였다. LHMDS 1N THF 용액(331 ml, 331 mmol)을 -78℃ 온도로 유지하면서 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 건조(dry) THF(120 ml) 내 3,4-디메톡시벤즈알데히드(50 g, 301 mmol)의 용액을 -78℃ 온도로 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다.
상기 반응물을 얼음 및 물(1 L) 내에 붓고, 상기 혼합물을 다량의(copious) 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(500 ml) 내에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 CHCl3/헥산 내에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 8시간 동안 40℃에서 진공 하에 건조하여 55g을 얻었다(수율 45%). 모액(mother liquor) 용액을 40℃에서 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트(200 ml) 내에 용해시키고, 200 ml의 물로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 40℃에서 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 CHCl3/헥산 내에서 결정화하고, 추가로 15g의 원하는 생성물을 얻었다(전체 수율 70%).
단계 2: ((S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸) 2-(6-메 톡시나프 탈렌-2-일) 프로파노에이트 (11)의 합성
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올(화합물 2, 50 g, 152 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 (R)-2-(6메톡시나프탈렌-2-일)프로피온산(화합물 10, 38.6 g, 168 mmol), DMAP(20.5 g, 168 mmol) 및 EDC(43.8 g, 229 mmol)를 DMF(300 ml) 내에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물(500 ml)을 첨가하고, 상기 용액을 침전물에 발생할 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고, DCM(500 ml) 내에 용해시켰다. 유기 용액을 HCl 1N 수용액(2 x 500 ml), NaHCO3 포화수용액(500 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 고체 잔류물을 EtOH(300 ml) 내에서 초음파처리하고, 1시간 동안 분쇄하였다(triturate). 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 4시간 동안 40℃에서 진공 하에 건조하여, 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(79 g: 수율 99%)을 얻었다.
단계 3: (R)-((S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸) 2-(6-메 톡시나프 탈렌-2-일) 프로파노에이트 (12)의 합성
((S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸) 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트(79 g, 146 mmol)를 CHCl3(100 ml) 내에 용해시키고, MeOH(30 ml)를 지속적인 유백광(persistent opalescence)이 될 때까지 천천히 가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 정치하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고, CHCl3/MeOH(70 ml/20 ml) 용매 시스템에 의해 재결정화하여 35 g의 원하는 화합물을 얻었다(수율 88%, ee 98%).
키랄 HPLC 분석 Rt=42.33 분(빠른 이성질체); 용리액: 헥산:이소프로판올 97:3
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.04 (s, 2 H), 7.67 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 3 H), 6.95 (dd, J=8.24, 1.92 Hz, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 6.14 (dd, J=10.44, 4.12 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78 - 3.81 (m, 4 H), 3.55 (dd, J=13.73, 10.44 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=13.60, 4.26 Hz, 1 H), 1.44 (d, J=7.14 Hz, 3 H).
단계 4: (S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올(13)의 합성
(R)-((S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸) 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트(30 g, 56 mmol)를 MeOH 내에 용해시키고, 톨루엔을 천천히 첨가하였다. 포타슘 tert-부톡사이드를 상기 현탁액에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물(500 ml)에 희석시키고, 수용성 혼합물을 CHCl3(500 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 CHCl3(100 ml) 및 헥산(20 ml, 지속적인 유백광이 될때까지)으로부터 결정화하였다. 모액을 농축시키고, 동일한 방법으로 재결정화하여, 제2 수확물(crop)의 원하는 화합물을 얻었다. 총 16 g의 원하는 화합물(수율 87%)을 얻었다.
키랄 HPLC 분석 Rt=58.03 분; 용리액: 헥산:이소프로판올 95:5.
Figure 112015062371201-pct00016
=+10.21(c=0.506, 메탄올)
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.47 (s, 2 H), 6.96 - 7.15 (m, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 4.93 - 5.21 (m, 1 H), 4.50 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.44 (dd, J=12.79, 8.38 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=13.01, 5.51 Hz, 1 H).
MS/ESI+ [MH] +: 328.19
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1-옥 사이드(1)의 합성
(S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올(4 g, 12 mmol)을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, m-CPB 산을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조하여 1.72 g의 표제 화합물을 얻었다(수율 41%). 키랄 HPLC 분석 Rt= 22.16 분; 용리액: 헥산:이소프로판올 6:4.
Figure 112015062371201-pct00017
=+68.91 (c = 0.253, 메탄올/CHCl3 1:1). MS/ESI+ [MH] +: 344.19
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.15 (s, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 5.03 (dd, J=8.50, 5.32 Hz, 1 H), 3.75 - 3.98 (m, 6 H), 3.42 (dd, J=13.57, 8.56 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J=13.51, 5.32 Hz, 1 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H).
실시예 2
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )-2-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 히드로클로 라이드( 화합물 14)의 합성
반응식 2
Figure 112015062371201-pct00018
단계 1: (S)-4-(2-(4-(N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 )-3-( 시클로프로 필메톡시) 벤조일옥시 )-2-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1-옥사이드( 15)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(734 mg, 2.13 mmol)를 DMF(5.5 ml) 내에 용해시켰다. EDAC(840 mg, 4.36 mmol), DMAP(390 mg, 3.2 mmol) 및 화합물 9(1.23 g, 3.2 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하고 수용상을 AcOEt로 2회 추출했다. 결합된 유기상을 HCl 1N으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발건조(evaporate to dryness)시켰다. 조물질(curde)을 n-헥산과 함께 분쇄하여(triturate), 1.87 g의 원하는 화합물을 얻었다(수율 90%). MS/ESI+ 710.15 [MH] +
단계 2: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(메틸술폰아미도) 벤조일옥시 )-2-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (16)의 합성
(S)-4-(2-(4-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)-3-(시클로프로필메톡시)벤조일옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(240 mg, 0.34 mmol)를 DMF(4.5 ml) 내에 용해시키고, 상기 용액을 100도에서 5일 동안 교반하여 완결(completion)하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 수용상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발건조시켰다. 조물질을 Et2O와 함께 분쇄하여, 표제 화합물을 얻었다(160 mg, 80% 수율). MS/ESI+ 610.09 [MH] +
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.15 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=8.38, 1.65 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.59 Hz, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 6.95 - 7.08 (m, 2 H), 6.87 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J=10.15, 4.28 Hz, 1 H), 3.82 및 4.02 (2s, 6 H, 3H 각각), 3.72 (dd, J=14.00, 10.09 Hz, 1 H), 3.34 (dd, J=14.06, 4.28 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 1.22 - 1.36 (m, 1 H), 0.60 - 0.77 (m, 2 H), 0.35 (q, J=5.01 Hz, 2 H)
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(N-(2- 모폴리노 에틸) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )-2-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 히 드로클로라이드( 14)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도)벤조일옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드(40 mg, 0.065 mmol)를 DMF(1 ml) 내에 용해시켰다. K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린(20 mg, 0.133 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 45도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 이어서 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 수용상을 AcOEt로 2회 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜, 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취(preparative) HPLC(방법 2)에 의해 정제하고, 석유 에테르/디에틸 에테르 1/1로부터 결정화하였다. HCl/AcOEt로 처리 후 염화(salification)를 달성하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드를 얻었다(10 mg, 0.013 mmol, 수율 20%). MS/ESI+ 724.2 [MH] +
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.16 (s, 2 H), 7.61 - 7.71 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H), 6.92 - 7.06 (m, 2 H), 6.87 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.22 - 6.32 (m, 1 H), 3.84 - 3.96 (m, 12 H), 3.65 - 3.78 (m, 1 H), 3.28 - 3.41 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.4 - 1.5 (m, 6 H), 1.25 (m, 1 H), 0.69 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 0.37 (d, J=4.41 Hz, 2 H).
표 2에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 2에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
화합물 9에 대한 것과 유사의 절차에 따라 합성된 카복실산( WO2010 /089107 실시예 18, 단계 1-6).
[표 2]
Figure 112015062371201-pct00019
Figure 112015062371201-pct00020

Figure 112015062371201-pct00021

Figure 112015062371201-pct00022

Figure 112015062371201-pct00023

Figure 112015062371201-pct00024

Figure 112015062371201-pct00025

표 3에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 2에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
다른 알코올의 합성을 위한 절차에 대한 참고는 표 1에 리스트된다.
화합물 9에 대한 것과 유사의 절차에 따라 제조된 카복실산( WO2010 /089107 실시예 18, 반응식 2, 단계 4-6).
[표 3]
Figure 112015062371201-pct00026
Figure 112015062371201-pct00027

Figure 112015062371201-pct00028

실시예 3
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐) -2-(4-(1,1- 디옥소티오모폴리닐메틸 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1-옥 사이드(화합물 37) 의 합성
반응식 3
Figure 112015062371201-pct00029
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(화합물 3, 40 mg, 0.095 mmol)를 DMF(1.5 ml) 내에 용해시켰다. EDAC(55 mg, 0.285 mmol), DMAP(14 mg, 0.114 mmol) 및 1,1-디옥소티오모폴리닐메틸)벤조산(39 mg, 0.143 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물을 첨가하고, 수용상을 AcOEt로 2회 추출하였다. 결합된 유기상을 HCl 1N으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 증발건조하여, 40 mg의 원하는 화합물을 얻었다(수율 65%). MS/ESI+ 671.1 [MH] +
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.27 (s, 2 H), 8.05 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.20 (q, J=8.38 Hz, 2 H), 6.92 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=9.26, 4.41 Hz, 1 H), 3.98 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 3.70 - 3.83 (m, 3 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.07 (d, J=3.97 Hz, 4 H), 2.99 (d, J=4.41 Hz, 4 H), 1.22 - 1.35 (m, 1 H), 1.11 (t, J=7.06 Hz, 1 H), 0.55 - 0.64 (m, 2 H), 0.33 - 0.42 (m, 2 H).
표 4에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 3에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 4]
Figure 112015062371201-pct00030

Figure 112015062371201-pct00031

실시예 4
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4-히드록시-3-(N-(2- 모폴리노에틸 )- 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 히드로클로라이드 (화합물 42)의 합성
반응식 4
Figure 112015062371201-pct00032
단계 1: 메틸 4-( 벤질옥시 )-3-( 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (47)의 합성
메틸 3-아미노-4-(벤질옥시)벤조에이트(1.7 g, 6.61 mmol)를 피리딘(5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드(0.62 ml, 7.93 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 HCl 1N으로 켄치(quench)하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 HCl 1N(2x30 ml) 및 식염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 1.7 g의 원하는 중간체를 얻었다(수율: 77%).
단계 2: 메틸 4-( 벤질옥시 )-3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 ( 46)의 합성
메틸 4-(벤질옥시)-3-(메틸술폰아미도)벤조에이트(700 mg, 2.1 mmol)를 DMF(5 ml) 내에 용해시켰다. K2CO3(580 mg, 4.2 mmol) 및 4-(2 클로로에틸)모폴린(628 mg, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄치하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O(2x) 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜, 750 mg의 원하는 화합물을 얻었다(수율 80%).
단계 3: 4-( 벤질옥시 )-3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )벤조산(45)의 합성
메틸 4-(벤질옥시)-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트(750 mg, 1.7 mmol)를 THF(10 ml) 내에 용해시켰다. LiOH 1N(1.5 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. pH를 HCl 1N을 첨가함에 의해 중성으로 조정하고, 이어서 휘발물질을 진공 하에 제거하여, 650 mg의 조물질을 얻었다.
단계 4: (S)-4-(2-(4-( 벤질옥시 )-3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조 일옥시)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로 피리딘 1- 옥사이드(44)의 합성
화합물 3(200 mg, 0.5 mmol) 및 4-(벤질옥시)-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조산(652 mg, 1.5 mmol)을 DMF(5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 EDC(767 mg, 4 mmol) 및 DMAP(122 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 켄치하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 K2CO3 포화 용액(2x), 물(2x) 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조, 진공 하에 증발시켜, 350 mg의 조물질을 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.25 (s, 2 H), 8.00 - 8.14 (m, 2 H), 7.58 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 7.27 - 7.48 (m, 5 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 6.69-6.91-7.11 (t, 1 H, CHF2), 6.32 (dd, J=9.70, 4.85 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.91 - 4.05 (m, 2 H), 3.74 (dd, J=14.11, 9.70 Hz, 3 H), 3.33 - 3.54 (m, 5 H), 2.91 (s, 3 H), 2.19 - 2.50 (m, 6 H), 1.18 - 1.36 (m, 1 H), 0.54 - 0.66 (m, 2 H), 0.39 (q, J=4.85 Hz, 2 H).
MS/ESI+ 836.2 [MH] +
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 -2-(4-히드록시-3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드(43)의 합성
(S)-4-(2-(4-(벤질옥시)-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드(120 mg, 0.14 mmol)를 아세톤(10 ml) 내에 용해시키고, 이어서 5% Pd/Ba2SO4(149 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Parr 장치(H2: 30 psi) 내에서 30분 동안 쉐이킹(shaking)하여 수소화(hydrogenate)하였다. 추가의 5% Pd/Ba2SO4(149 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 30' 동안 쉐이킹을 계속하였다. 촉매를 셀라이트(celite) 패드 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 분취 HPLC(방법 1)에 의해 정제하여, 50 mg의 표제 화합물을 얻었다.
MS/ESI+ 712.15 [MH] +
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.22 (m, 1 H), 8.07 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=6.62 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=6.62 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.04 - 7.22 (m, 2 H), 6.65 - 7.04 (m, 2 H), 6.20 - 6.28 (m, 1 H), 3.95 (d, J=5.73 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=4.41 Hz, 6 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.31 - 3.43 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.75 - 2.62 (m, 6 H), 1.19 - 1.37 (m, 1 H), 0.60 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 0.37 (d, J=4.85 Hz, 2 H).
단계 6: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4-히드록시-3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 히드로클로라이드(42)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐-2-(4-히드록시-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드(50 mg, 0.07 mmol)를 에틸 아세테이트(1.5 ml) 내에 용해시키고, HCl/Et2O 2N(100 ㎕)을 첨가하였다. Et2O(5 ml)를 다량의 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다. 표제 화합물(35 mg)을 여과에 의해 얻었다(수율 67%). MS/ESI+ 746.2 [MH] +
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 10.33 - 10.77 (m, bs H), 8.31 (s, 2 H), 7.99 - 8.12 (m, 1 H), 7.79 - 7.98 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.05 - 7.27 (m, 3 H), 6.90 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.20 - 6.38 (m, 1 H), 5.60 - 5.90 (m, bs H), 3.85 - 4.41 (m, 8 H), 3.69 - 3.81 (m, 1 H), 3.22 - 3.63 (m, 7 H), 3.14 (s, 3 H), 1.16 - 1.39 (m, 1 H), 0.53 - 0.68 (m, 2 H), 0.29 - 0.48 (m, 2 H).
표 5에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 4, 단계 1-4에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다.
[표 5]
Figure 112015062371201-pct00033
Figure 112015062371201-pct00034

실시예 5
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4- 플루오로 -3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조 일옥시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 53)의 합성:
반응식 5
Figure 112015062371201-pct00035
단계 1: 메틸 3-아미노-4- 플루오로벤조에이트(54)의 제조:
MeOH(20 ml) 내 3-아미노-4-플루오로벤조산(1 g, 6.45 mmol)의 혼합물에, conc. H2SO4(0.687 ml, 12.89 mmol)를 적가하고, 상기 반응물을 20시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔류물(residue)을 aq. NaHCO3 sat. sol. 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고; 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜, 갈색 고체로서 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트를 얻었다(0.970 g, 5.73 mmol, 89% 수율, MS/ESI+ 170.0 [MH] +) (43)
단계 2: 메틸 4- 플루오로 -3-( 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (55)의 제조:
건조 피리딘(12 ml) 내 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트(0.970 g, 5.73 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드(0.577 ml, 7.45 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 aq. NaHCO3 sat. sol. 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고; 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상의 플래시(flash) 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 : 35:65)에 의해 정제하여, 오프화이트(off white)색 분말로서 메틸 4-플루오로-3-(메틸술폰아미도)벤조에이트를 얻었다(0.400 g, 1.618 mmol, 28.2 % 수율, MS/ESI+ 248.1 [MH] +).
단계 3: 메틸 4- 플루오로 -3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 ( 56)의 제조:
N2 분위기 하에서, 건조 DMF(16.200 ml) 내 메틸 4-플루오로-3-(메틸술폰아미도)벤조에이트(0.400 g, 1.618 mmol)의 용액에, K2CO3(0.492 g, 3.56 mmol)를, 이어서 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(0.361 g, 1.941 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 1시간 동안 70℃로 가열하고, 밤새 실온에서 교반하고, 추가로 3.5시간 동안 70℃로 가열하였다. 물(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 수회 에틸 에테르(25 ml x 5)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 : 85:15)에 의해 정제하여 무색 오일로서 메틸 4-플루오로-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트를 얻었다(0.512 g, 1.421 mmol, 88% 수율, MS/ESI+ 361.0 [MH] +).
단계 4: 4- 플루오로 -3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )벤조산 히드로클로라이드(57)의 제조:
메틸 4-플루오로-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트(0.504 g, 1.398 mmol)를 디옥산(14.000 ml) 내에 용해시키고, aq. 6N HCl(1.398 ml, 8.39 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 추가로 aq. 6N HCl(2.80 ml, 16.78 mmol)을 3 부분(portion)으로 첨가하고, 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 연한 노란색 고체로서 4-플루오로-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조산 히드로클로라이드를 얻었다(0.518 g, 1.353 mmol, 97 % 수율, MS/ESI+ 347.0 [MH] +). 이 생성물을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4- 플루오로 -3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드(53)의 제조:
4-플루오로-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조산 히드로클로라이드(0.180 g, 0.470 mmol)를 건조 DCM(13.100 ml) 내에 현탁하고; (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.165 g, 0.392 mmol), EDC (0.225 g, 1.175 mmol) 및 DMAP (0.096 g, 0.784 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 두 번째 부분의 4-플루오로-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조산 히드로클로라이드(0.030 g, 0.078 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석하고, aq. 1N HCl (15 ml x 3)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH = 97:3)에 의해 정제하여, 백색 스폰지(spongy) 고체로서 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-플루오로-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(0.202 g, 0.270 mmol, 69% 수율, MS/ESI+ 748.52 [MH] +, [αD] = -30.52, c= 0.5, MeOH).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.53 (s, 2 H), 7.97 - 8.14 (m, 2 H), 7.49 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.19 (dd, 1 H), 3.95 (dd, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.31 - 3.44 (m, 5 H), 3.13 (s, 3 H), 2.32 - 2.45 (m, 2 H), 2.11 - 2.31 (m, 4 H), 1.05 - 1.39 (m, 1 H), 0.46 - 0.67 (m, 2 H), 0.20 - 0.44 (m, 2 H)
표 6에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 5에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다.
실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 6]
Figure 112015062371201-pct00036
Figure 112015062371201-pct00037

실시예 6
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(5-(N-( 시클로프로필메틸 ) 메틸술폰아미도 )-2-(2- 모폴리노에톡시 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (62)의 합성:
반응식 6
Figure 112015062371201-pct00038
단계 1: 메틸 5-아미노-2- 히드록시벤조에이트(63)의 합성
5-아미노-2-히드록시벤조산(10 g, 65.3 mmol)을 MeOH(150 ml) 내에 현탁하고, 96% 황산(12 ml, 225 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 96시간 동안 환류에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다: 용매의 일부를 증발시키고(90 ml 남음), 5% 용액의 NaHCO3를 첨가하였다(pH 염기성). 상기 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 원하는 생성물을 고체로서 얻었고(9.68 g, 89% 수율), 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
MS/ESI+ 168 [MH] +
단계 2: 메틸 2-히드록시-5-( 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (64)의 합성
메틸 5-아미노-2-히드록시벤조에이트(9.58 g, 57.3 mmol)를 DCM(150 ml) 내에 용해시켰다. 피리딘(9.27 ml, 115 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(4.47 ml, 57.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 ml) 및 6M HCl(15 ml)을 첨가하였다. 분홍색 고체가 결정화하기 시작했다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하였다. 표제 화합물을 분홍색 고체로서 얻었고(13 g, 92% 수율), 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
MS/ESI+ 246 [MH] +
단계 3: 메틸 5-(N-( 시클로프로필메틸 ) 메틸술폰아미도 )-2- 히드록시벤조에이트(65)의 합성
메틸 2-히드록시-5-(메틸술폰아미도)벤조에이트(5.565 g, 22.69 mmol)를 아세토니트릴(250 ml) 내에 용해시켰다. 브로모메틸 시클로프로판(4.59 g, 34 mmol) 및 탄산 칼륨(6.27 g, 45.4 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(200 ml) 내에 붓고, 36% HCl을 pH=1이 될 때까지 첨가하였다. 상기 혼합물을 이어서 AcOEt로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 생성된 조물질을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:AcOEt 4:1)에 의해 정제하여, 4.75 g의 원하는 생성물을 얻었다(70% 수율)
MS/ESI+ 300 [MH] +
단계 4: 메틸 5-(N-( 시클로프로필메틸 ) 메틸술폰아미도 )-2-(2-모폴리노에톡시) 벤조에이트 (66)의 합성
10 ml의 DMF 내 메틸 5-(N-(시클로프로필메틸)메틸술폰아미도)-2-히드록시벤조에이트(200 mg, 0.668 mmol), 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(149 mg, 0.802 mmol) 및 K2CO3(231 mg, 1.670 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 이어서 식염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜, 원하는 생성물(259 mg, 94% 수율)을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS/ESI+ 413.0 [MH] +
단계 5: 5-(N-( 시클로프로필메틸 ) 메틸술폰아미도 )-2-(2- 모폴리노에톡시 )벤조산 히드로클로라이드(67)의 합성
3 ml의 디옥산 내 메틸 5-(N-(시클로프로필메틸)메틸술폰아미도)-2-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트(260 mg, 0.630 mmol) 및 conc. HCl(1.5 ml, 18.00 mmol)의 혼합물을, 마이크로파 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시켜, 표제 화합물을 얻었고(303 mg, 정량적(quantitative) 수율), 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS/ESI+ 434.9 [MH] +
단계 6: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(5-(N-( 시클로프로필메틸 ) 메틸술폰아미도 )-2-(2- 모폴리노에톡시 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (62)의 합성
25 ml의 건조 DCM 내 5-(N-(시클로프로필메틸)메틸술폰아미도)-2-(2-모폴리노에톡시)벤조산 히드로클로라이드(303 mg, 0.627 mmol), 화합물 3(220 mg, 0.522 mmol), DMAP(128 mg, 1.045 mmol) 및 EDC(250 mg, 1.306 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 희석된 HCl 및 식염수로 세척하고, 이어서 건조하고 증발시켰다. 조물질을 prep. HPLC에 의해 정제하고; 상기 생성물을 함유하는 분획(fraction)을 NaHCO3로 염기화하고, AcOEt로 추출하고, 이것을 이어서 식염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(5-(N-(시클로프로필메틸)메틸술폰아미도)-2-(2-모폴리노에톡시)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드(31 mg, 7.41% 수율)를 얻었다.
MS/ESI+ 800.27 [MH]+,
Figure 112015062371201-pct00039
= - 25.21(c=0.365, MeOH).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.17 (dd, 1 H), 4.15 (t, 2 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.87 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 3.49 - 3.53 (m, 4 H), 3.47 (d, 2 H), 3.32 (dd, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 2.33 - 2.45 (m, 4 H), 1.11 - 1.23 (m, 1 H), 0.72 - 0.92 (m, 1 H), 0.48 - 0.63 (m, 2 H), 0.25 - 0.47 (m, 4 H), -0.07 - 0.19 (m, 2 H)
MS/ESI+ 800.27 [MH]+
실시예 7
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-(N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸) 메틸술폰 아미도) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 트리플루오로아세테이트 (68)의 합성
반응식 7
Figure 112015062371201-pct00040
단계 1: 메틸 3-아미노-4- 메톡시벤조에이트(69)의 제조:
MeOH(25 ml) 내 3-아미노-4-메톡시벤조산(2.00 g, 11.96 mmol) 및 황산(1.275 ml, 23.93 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 aq. NaHCO3 sat. sol. 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하여, 오프화이트색 분말로서 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트를 얻었다(2.00 g, 11.04 mmol, 92 % 수율, MS/ESI+ 182.1 [MH] +).
단계 2: 메틸 4- 메톡시 -3-( 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (70)의 제조:
건조 피리딘(25 ml) 내 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트(2.00 g, 11.04 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드(1.115 ml, 14.35 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM 및 aq. 2N HCl 사이에 분배하고; 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 iPr2O와 함께 분쇄하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수거하여, 오프화이트색 분말로서 메틸 4-메톡시-3-(메틸술폰아미도)벤조에이트를 얻었다(2.6 g, 10.03 mmol, 91 % 수율, MS/ESI+ 260.1 [MH] +).
단계 3: 메틸 3-(N-(2- 히드록시에틸 ) 메틸술폰아미도 )-4-메톡시벤조에이트( 71)의 제조:
아세토니트릴(5 ml) 내 메틸 4-메톡시-3-(메틸술폰아미도)벤조에이트(0.300 g, 1.157 mmol), 2-브로모에탄올(0.434 g, 3.47 mmol) 및 K2CO3(0.320 g, 2.314 mmol)의 혼합물을, 마이크로파 조사 하에 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하였다. 무기 염을 여과 제거하고, 여과물을 증발 건조하였다. 조물질(crude)을 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:9)에 의해 정제하여, 밝은(light) 갈색 오일로서 메틸 3-(N-(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)-4-메톡시벤조에이트를 얻었다(0.200 g, 0.659 mmol, 57.0 % 수율, MS/ESI+ 326.3 [MNa] +).
단계 4: 메틸 3-(N-(2- 브로모에틸 ) 메틸술폰아미도 )-4- 메톡시벤조에이트(72)의 제조:
건조 DCM(3 ml) 내 메틸 3-(N-(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)-4-메톡시벤조에이트(0.200 g, 0.659 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.173 g, 0.659 mmol)의 용액에, CBr4(219 mg, 0.659 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 부분씩 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 9:1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 메틸 3-(N-(2-브로모에틸)메틸술폰아미도)-4-메톡시벤조에이트를 얻었다(0.150 g, 0.410 mmol, 62.1 % 수율, MS/ESI+ 365.9-367.9 [MH] +).
단계 5: 메틸 4- 메톡시 -3-(N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸) 메틸술폰아미도 )벤조에이트( 73)의 제조:
아세토니트릴(3 ml) 내 메틸 3-(N-(2-브로모에틸)메틸술폰아미도)-4-메톡시벤조에이트(0.150 g, 0.410 mmol), 1-메틸피페라진(0.041 g, 0.410 mmol) 및 K2CO3(0.085 g, 0.614 mmol)의 혼합물을, 마이크로파 조사 하에 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 불용성 잔류물을 여과 제거하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH:aq. 32% NH4OH = 95:5:0.5)에 의해 정제하여, 밝은 갈색 오일로서 메틸 4-메톡시-3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트를 얻었다(0.140 g, 0.363 mmol, 89% 수율, MS/ESI+ 386.4 [MH] +).
단계 6: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡 시) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-(N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 트리플루오로아세테이트 (68)의 제조:
THF(5 ml) 내 메틸 4-메톡시-3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트(0.140 g, 0.363 mmol)의 용액에, 물(0.5 ml) 내 LiOH*H2O(0.183 g, 0.436 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 건조 고체 조물질을, EDC(0.209 g, 1.089 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드(0.137 g, 0.327 mmol) 및 DMAP(0.44 g, 0.363 mmol)와 함께 DCM/DMF = 1/1 내에 현탁시키고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 aq. NaHCO3 sat. sol. 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고; 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH:aq. 32% NH4OH = 95:5:0.5)에 의해 정제하여, 0.150 g의 원하는 생성물을 얻었다. 분취 HPLC(방법 3)에 의한 추가의 정제를 하여, 트리플루오로아세테이트 염(백색 분말)으로서 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시-3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(0.068 g, 0.077 mmol, 21.10 % 수율, LC-MS 순도 (BPI): 99.2%, MS/ESI+ 773.36 [MH] +, [αD] = -30.48, c= 0.5, DCM).
실시예 8
(3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(N-(3-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)프로필) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (74)의 합성
반응식 8
Figure 112015062371201-pct00041
단계 1: (S)-4-(2-(4-(N-(3- 브로모프로필 ) 메틸술폰아미도 )-3-( 시클로프로필 메톡시)벤조일옥시)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드(75)의 합성
DMF(10 ml) 내에 용해된, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드,(화합물 7, 1 g, 1.5 mmol)의 용액에, 1,3-디브로모프로판 (1.52 ml, 15 mmol) 및 K2CO3 (414 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물(3 x 30 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 고체를 석유 에테르와 함께 분쇄하고, 여과하여, 700 mg의 원하는 생성물을 얻었다(수율: 58%).
MS/ESI+ 808.51[MH] +
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.28 (s, 2 H), 7.68 (dd, J=7.94, 1.76 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 6.92 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J=9.92, 4.63 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 3.99 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 3.86 (t, J=6.62 Hz, 2 H), 3.77 (dd, J=14.33, 9.92 Hz, 1 H), 3.56 (t, J=6.62 Hz, 2 H), 3.44 (dd, J=14.11, 4.41 Hz, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 1.96 - 2.03 (m, 2 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 1.21 - 1.33 (m, 1 H), 0.64 - 0.75 (m, 2 H), 0.54 - 0.63 (m, 2 H), 0.42 - 0.51 (m, 2 H), 0.34 - 0.41 (m, 2 H).
단계 2: 4-((S)-2-(4-(N-(3-((2S,5R)-4-( tert - 부톡시카보닐 )-2,5-디메틸피페라진-1- 일 )프로필) 메틸술폰아미도 )-3-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘1 - 옥사이드 (76)의 합성
DMF(4 ml) 내 (S)-4-(2-(4-(N-(3-브로모프로필)메틸술폰아미도)-3-(시클로프로필메톡시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (200 mg, 0.21 mmol)의 용액에, (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (135 mg, 0.63 mmol) 및 K2CO3 (58 mg, 0.42 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜, 250 mg의 조물질을 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(N-(3-((2S,5R)-2,5 -디메틸피페라진-1-일)프로필) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)피리딘 1-옥사이드 (74)의 합성
4-((S)-2-(4-(N-(3-((2S,5R)-4-(tert-부톡시카보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)프로필)메틸술폰아미도)-3-(시클로프로필메톡시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (250 mg, 0.26 mmol)를 HCl/디옥산 4M 내에 용해시키고, 상기 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 포화 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 반(semi)-분취 HPLC에 의해 정제하여 150 mg의 최종 화합물을 얻었다(수율: 68%)
MS/ESI+ 841.8 [MH] +
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.23 (s, 2 H), 7.67 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 6.91 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J=9.70, 4.41 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 3.98 (d, J=6.62 Hz, 2 H), 3.65 - 3.87 (m, 4 H), 3.43 (dd, J=14.11, 4.41 Hz, 2 H), 2.93 - 3.07 (d, 3 H), 2.79 (d, J=12.79 Hz, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 1.72 - 1.84 (m, 1 H), 1.57 (m, 2 H), 1.32 - 1.47 (m, 1 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H), 1.11 (dd, J=6.84, 4.19 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=6.62 Hz, 1 H), 0.91 (d, J=5.73 Hz, 3 H), 0.64 - 0.73 (m, 2 H), 0.55 - 0.63 (m, 2 H), 0.45 (d, J=4.41 Hz, 2 H), 0.37 (d, J=5.73 Hz, 2 H).
표 7에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 8, 반응식 8, 단계 1-2에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 7]
Figure 112015062371201-pct00042
Figure 112015062371201-pct00043

실시예 9
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(2-히드록시-4-(N-(2-( 모폴리노 -4- 이움 )에틸) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (화합물 81)의 합성:
반응식 9
Figure 112015062371201-pct00044
단계 1: 메틸 2-히드록시-4- 니트로벤조에이트 (82)의 제조:
0℃(얼음/물 조(bath))에서 냉각된 MeOH(150 ml) 내 2-히드록시-4-니트로벤조산(3 g, 16.38 mmol)의 용액에, 농축된 황산(15 ml)을 적가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 이어서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. MeOH를 부분적으로 진공 하에 제거하고, 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 형성된 연한 노란색 침전물을 여과하고, 충분한 양의 물로 세척하였다. 건조 후, 연한 노란색 고체로서 메틸 2-히드록시-4-니트로벤조에이트를 얻었다(3.03 g, 15.37 mmol, 94 % 수율, UPLC-MS 순도: 98 %, MS/ESI+ 검출가능한 [MH] + 없음).
단계 2: 메틸 4-아미노-2- 히드록시벤조에이트(83)의 제조:
500 ml Parr 병에서, 메틸 2-히드록시-4-니트로벤조에이트(1.3 g, 6.59 mmol)를 MeOH(40 ml) 내 10% Pd/C(100 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응물을 H2 분위기(30 psi) 하에서 1시간 동안 쉐이킹하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 모액을 진공 하에 증발시켰다. 메틸 4-아미노-2-히드록시벤조에이트를 노란색 고체로서 얻었다(1.08 g, 6.46 mmol, 98 % 수율, UPLC-MS 순도: 100%, MS/ESI+ 167.9 [MH] +).
단계 3: 메틸 2-히드록시-4-( 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (84)의 제조:
DCM(100 ml) 내 메틸 4-아미노-2-히드록시벤조에이트(1.08 g, 6.46 mmol)의 용액에, 피리딘(1.043 ml, 12.92 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.600 ml, 7.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 48시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 2N HCl을 상기 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 메틸 2-히드록시-4-(메틸술폰아미도)벤조에이트를 분홍색 고체로서 얻었고(0.87 g, 3.55 mmol, 54.9 % 수율, UPLC-MS 순도: 95%, MS/ESI+ 245.8, 167.9 [MH] +), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 4: 메틸 2-히드록시-4-(N-(2-모폴리노에틸) 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (85)의 제조:
CH3CN (50 ml) 내 메틸 2-히드록시-4-(메틸술폰아미도)벤조에이트(0.435 g, 1.774 mmol)의 용액에, K2CO3 (0.368 g, 2.66 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(0.330 g, 1.774 mmol)를 한 부분(portion) 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. CH3CN을 진공 하에 제거하고, 남아 있는 조물질을 NH4Cl의 포화 수용액 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수용상을 중화하고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH 95:5)에 의해 정제하여 연한 노란색 오일로서 메틸 2-히드록시-4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트를 얻었다(0.21 g, 0.586 mmol, 33.0 % 수율, UPLC-MS 순도: 95%, MS/ESI+ 358.9 [MH] +).
단계 5: 4-(2-(N-(4-카복시-3-히드록시페닐)메틸술폰아미도)에틸)모폴린-4-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (86)의 제조:
1M 수산화 리튬(1.172 ml, 1.172 mmol)을, THF:MeOH(4:1) 혼합물(20 ml) 내 메틸 2-히드록시-4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트(0.21 g, 0.586 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 역상 분취 HPLC에 의한 정제에 의해 백색 고체로서 4-(2-(N-(4-카복시-3-히드록시페닐)메틸술폰아미도)에틸)모폴린-4-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 얻었다(0.1 g, 0.218 mmol, 37.2 % 수율, UPLC-MS 순도: 100%, MS/ESI+ 345.0 [MH]+).
단계 6: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-히드록시-4-(N-(2-(모폴리노-4-이움)에틸)메틸술폰아미도) 벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (81)의 제조:
DCM(10 ml) 내 4-(2-(N-(4-카복시-3-히드록시페닐)메틸술폰아미도)에틸)모폴린-4-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.1 g, 0.218 mmol) 의 용액에, 화합물 3(0.092 g, 0.218 mmol), EDC (0.042 g, 0.218 mmol) 및 DMAP (0.053 g, 0.436 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 2N HCl을 상기 반응물에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-히드록시-4-(N-(2-(모폴리노-4-이움)에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 오프 화이트색 고체로서 얻었다(0.032 g, 0.037 mmol, 17.04 % 수율, LC-MS 순도: 100%, MS/ESI+ 746.22 [MH]+, [αD] = -37.84, c=0.5, MeOH).
표 8에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 9, 반응식 9에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다.
[표 8]
Figure 112015062371201-pct00045
Figure 112015062371201-pct00046

실시예 10
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(2-( 시클로프로필메톡시 )-4-(N-(2-( 모폴리노 -4- 이움 )에틸) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 91)의 제조:
반응식 10
Figure 112015062371201-pct00047
단계 1: 메틸 2-( 시클로프로필메톡시 )-4- 니트로벤조에이트(92)의 제조:
CH3CN (30 ml) 내 메틸 2-히드록시-4-니트로벤조에이트(0.5 g, 2.54 mmol)의 용액에, K2CO3 (0.701 g, 5.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서 (브로모메틸)시클로프로판(0.372 ml, 3.80 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질을 NH4Cl의 포화 용액 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 메틸 2-(시클로프로필메톡시)-4-니트로벤조에이트를 연한 노란색 고체로서 얻었고(0.49 g, 1.950 mmol, 77 % 수율, MS/ESI+ 검출가능한 [MH] + 없음), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 2: 메틸 4-아미노-2-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조에이트 (93)의 제조:
250 ml Parr 병에서, 메틸 2-(시클로프로필메톡시)-4-니트로벤조에이트(0.49 g, 1.950 mmol)를 MeOH(40 ml) 내 10% Pd/C(0.05 g, 2.070 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응물을 수소 분위기(30 psi) 하에서 1시간 동안 쉐이킹하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 메틸 4-아미노-2-(시클로프로필메톡시)벤조에이트를 무색 오일로서 얻었고(0.27 g, 1.220 mmol, 62.6 % 수율, MS/ESI+ 221.9, 243.9 [MH] +) 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (94)의 제조:
DCM(20 ml) 내 메틸 4-아미노-2-(시클로프로필메톡시)벤조에이트(0.27 g, 1.220 mmol)의 용액에, 피리딘(0.197 ml, 2.441 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.113 ml, 1.464 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 3일 동안 질소 하에 동일한 온도에서 교반하였다. 2N HCl을 상기 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 증발 건조시켰다. 메틸 2-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도)벤조에이트를 연한 노란색 오일로서 얻었고(0.35 g, 1.169 mmol, 96 % 수율, MS/ESI+ 300.0 [MH] +), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 메틸 2-( 시클로프로필메톡시 )-4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )벤조에이트( 95)의 제조:
CH3CN (20 ml) 내 메틸 2-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도)벤조에이트(0.35 g, 1.169 mmol)의 용액에, K2CO3 (0.323 g, 2.338 mmol)를 실온에서 첨가하였고, 이에 따라 상기 현탁액을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드(0.326 g, 1.754 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조물질 화합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 증발 건조시켰다. 메틸 2-(시클로프로필메톡시)-4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트를 연한 노란색 오일로서 얻었고(0.42 g, 1.018 mmol, 87 % 수율, MS/ESI+ 412.9 [MH] +), 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 4-(2-(N-(4- 카복시 -3-( 시클로프로필메톡시 ) 페닐 ) 메틸술폰아미도 )에틸) 모폴린 -4- 이움 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (96)의 제조:
THF(30 ml) 내 메틸 2-(시클로프로필메톡시)-4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트(0.42 g, 1.018 mmol)의 용액에, 1M 수산화 리튬(2.036 ml, 2.036 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 남아 있는 조물질을 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 무색 점성(sticky) 오일로서 4-(2-(N-(4-카복시-3-(시클로프로필메톡시)페닐)메틸술폰아미도)에틸)모폴린-4-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 얻었다(0.19 g, 0.371 mmol, 36.4 % 수율, MS/ESI+ 398.9 [MH]+).
단계 6: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(2-(시클로프로필메톡시)-4-(N-(2-(모폴리노-4-이움)에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드 (91)의 제조:
DCM(20 ml) 내 4-(2-(N-(4-카복시-3-(시클로프로필메톡시)페닐)메틸술폰아미도)에틸)모폴린-4-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.19 g, 0.371 mmol) 의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.171 g, 0.408 mmol), EDC (0.071 g, 0.371 mmol) 및 DMAP (0.091 g, 0.741 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 2N HCl을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 분취 HPLC(방법 1)에 의해 정제하였다. (S)-3,5-디클로로-4-(2-(2-(시클로프로필메톡시)-4-(N-(2-(모폴리노-4-이움)에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드를 오프 화이트색 고체로서 얻었다(0.04 g, 0.044 mmol, 11.80 % 수율, MS/ESI+ 800.23 [MH]+, [αD] = -8.8, c=0.5, MeOH).
표 9에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 10, 반응식 10에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다.
[표 9]
Figure 112015062371201-pct00048
실시예 11
(S)-4-(2-(3-(2-( 비스(2-히드록시에틸)아미노 ) 에틸술포닐옥시 )-4- 메톡시벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (99)의 합성
반응식 11
Figure 112015062371201-pct00049
단계 1: (S)-1- tert -부틸 2-(5- 포름일 -2- 메톡시페닐 ) 피롤리딘 -1,2- 디카복실레이트 (105)의 합성
3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(200 mg, 1.315 mmol)를 이어서 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(290 mg, 1.347 mmol) 및 DMAP(50 mg, 0.410 mmol)를 DMF(5 ml) 내에 용해시켰다. 상기 반응물을 30분 동안 초음파처리하고 약 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 반응물을 K2CO3 (50 ml)로 희석하고, 디이소프로필 에테르(50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 K2CO3 conc. sol. (6 x 50 ml)로 세척하였다. 상기 용액을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 400 mg의 원하는 생성물을 얻었다(수율 = 87%).
단계 2: (S)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)-4-메톡시벤조산(104)의 합성
(S)-1-tert-부틸 2-(5-포름일-2-메톡시페닐) 피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (380 mg, 1.088 mmol)를 아세트산 내에 용해시키고, 얼음 조에 의해 0℃로 냉각하였다. 설팜산(106 mg, 1.088 mmol)을 첨가하고, 이어서 물(0.5 mL) 내에 미리 용해된 소듐 클로라이트(180 mg, 1.990 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 오일성(oily) 잔류물을 클로로포름 및 헥산(10:90) 용매 시스템과 함께 분쇄하여, 백색 고체를 얻었다. 고체를 여과하고 물(100 ml)로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 300 mg의 표제 화합물을 얻었다(수율 75%).
단계 3: 4-((S)-2-(3-((S)-1-( tert -부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (103)의 합성
실시예 4, 반응식, 단계 4에 나타내어진 동일한 조건 및 실험 절차 하에서, (S)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)-4-메톡시벤조산으로의 3의 커플링은, 정량적인 수율로, 대응하는 에스터 유도체를 제공한다.
단계 4: 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-((S)- 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드(102)의 합성
4-((S)-2-(3-((S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5 디클로로피리딘 1-옥사이드 (620 mg; 0.808 mmol)를 HCl/AcOEt 4M (2.0 ml) 내에 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조물질을 얻었고, AcOEt:헥산 (1:2)으로부터 재결정화하였다. 고체를 여과하여, 표제 화합물을 얻었다(480 mg; 수율 = 89%). MS/ESI+ 667.1 [MH] +.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.29 (s, 2 H), 7.90 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 1 H), 6.93 - 7.10 (m, 3 H), 6.39 - 6.85 (m, 1 H, CHF2), 6.20 (dd, J=9.78, 3.91 Hz, 1 H), 4.83 (br. s., 1 H), 3.77 - 3.96 (m, 5 H), 3.53 - 3.76 (m, 2 H), 3.34 (d, J=11.35 Hz, 1 H), 1.80 - 2.70 (m, 6 H), 1.27 (d, J=4.30 Hz, 1 H), 0.58 - 0.75 (m, 2 H), 0.37 (q, J=5.09 Hz, 2 H).
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-히드록시-4-메톡시벤조일옥시 )에틸) 피리딘 1-옥사이드 (101)의 합성
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시-3-((S)-피롤리딘-2-카보닐옥시)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드 (150.0 mg; 0.2 mmol)를 MeOH(2.0 ml) 내에 용해시키고, 이어서 NaHCO3 sat. sol. (2.0 ml)를 첨가했다. 상기 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 하에 증발시켰고, 수용상을 HCl 1M(50 ml)로 산성화하고, 이어서 AcOEt(50 ml; x3)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 (1.0 g) 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 100.0 mg의 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다(수율 = 78.0%).
MS/ESI+ 570.366 [MH] +
단계 6: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-( 비닐술포닐옥시 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (100)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-히드록시-4-메톡시벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (30 mg, 0.05 mmol)를 DCM(2.5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 TEA (8.4 ㎕ , 0.06 mmol) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (6.3 ㎕, 0.06 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30' 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 DCM으로 희석시키고, HCl 1N(2 x 10 ml)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜, 30 mg의 조물질을 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: (S)-4-(2-(3-(2-( 비스(2-히드록시에틸)아미노 )- 에틸술포닐옥시 )-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (99)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시-3-(비닐술포닐옥시)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (30 mg, 0.045 mmol)를 EtOH(1.5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 디에탄올아민(9.5 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 30' 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조물질을 반-분취 HPLC에 의해 정제하여, 20 mg의 최종 생성물을 얻었다(수율=59%) MS/ESI+ 765.3 [MH]+, 787.2 [MNa]+
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.27 (s, 2 H), 7.93 - 8.07 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 6.91 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J=9.70, 4.41 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=6.62, 3.97 Hz, 2 H), 3.65 - 3.82 (m, 3 H), 3.53 - 3.62 (m, 4 H), 3.43 (dd, J=14.11, 4.41 Hz, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 2.72 - 2.78 (m, 4 H), 1.27 (m, 1 H), 0.60 (d, J=6.62 Hz, 2 H), 0.34 - 0.42 (m, 2 H).
표 10에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 11, 반응식 11, 단계 1-3, 5-7에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 10]
Figure 112015062371201-pct00050
Figure 112015062371201-pct00051

실시예 12
4-((S)-2-(3-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-( 시클로프 로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 히드로클로라이드 (화합물 109)의 합성
반응식 12
Figure 112015062371201-pct00052
단계 1: 4-((S)-2-(3-((S)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3- 메틸부타노일옥시 )-4- 메톡시벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (110)의 합성
실시예 10, 반응식 10, 단계 6에 나타난 동일한 조건 및 실험 절차 하에서, (S)-Boc-발린(20 mg, 0.092 mmol)으로의 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-히드록시-4-메톡시벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (20 mg, 0.035 mmol) (화합물 101, 실 시예 11, 반응식 11, 단계 1-5에 기재된 바와 같이 수득됨)의 커플링은, 정량적인 수율로, 대응하는 에스터 유도체를 제공한다. MS/ESI+ 768.2 [MH]+
단계 2: 4-((S)-2-(3-((S)-2-아미노-3- 메틸부타노일옥시 )-4- 메톡시벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 히드로클로라이드 (109)의 합성
4-((S)-2-(3-((S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (20 mg, 0.026 mmol)는 탈보호 반응(실시예 11, 반응식 11, 단계 4에 기재된 바와 같음)을 하여, 원하는 생성물을 얻었다(15 mg, 0.021mmol, 수율 81%). MS/ESI+ 669.07 [MH]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.22 (br. s., 3 H), 8.40 (s, 2 H), 7.73 - 7.93 (m, 2 H), 7.15 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.93 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 6.38-6.61-6.83 (t, 1 H, CHF2), 6.20 (dd, J=9.20, 4.50 Hz, 1 H), 4.27 (br. s., 1 H), 3.80 - 3.98 (m, 5 H), 3.62 (d, J=4.30 Hz, 1 H), 3.33 (d, J=10.17 Hz, 1 H), 2.51 - 2.75 (m, 1 H), 1.13 - 1.34 (m, 7 H), 0.53 - 0.71 (m, 2 H), 0.29 - 0.45 (m, 2 H).
실시예 13
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(2-(디메틸아미노)에틸술포닐옥시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드 (111)의 합성
반응식 13
Figure 112015062371201-pct00053
단계 1: 4-( 벤질옥시 )-3-( 시클로프로필메톡시 ) 벤즈알데히드 (119)의 합성
4-(벤질옥시)-3-히드록시벤즈알데히드(640 mg, 2.8 mmol)를 DMF (5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 K2CO3(774 mg, 5.6 mmol) 및 (브로모에틸)시클로프로판(544 ㎕, 5.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 Et2O로 희석하고, 유기상을 NaHCO3 sat sol, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜, 750 mg의 원하는 생성물을 얻었다(수율 95 %).
단계 2: 4-( 벤질옥시 )-3-( 시클로프로필메톡시 )벤조산 (118)의 합성
4-(벤질옥시)-3-(시클로프로필메톡시)벤조산을 실시예 11, 반응식 11, 단계 2에 기재된 절차에 따라, 화합물 4-(벤질옥시)-3-(시클로프로필메톡시)벤즈알데히드로부터 얻었다.
단계 3: 메틸 4-( 벤질옥시 )-3-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조에이트 (117)의 합성
MeOH (6 ml) 내에 4-(벤질옥시)-3-(시클로프로필메톡시)벤조산 (300 mg, 1 mmol)을 용해시키고, 이어서 티오닐 클로라이드(109 ㎕, 1.5 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 석유 에테르 내에서 분쇄하고, 여과하여, 200 mg의 원하는 화합물을 얻었다(수율 64%).
단계 4: 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시벤조에이트(116)의 합성
메틸 4-(벤질옥시)-3-(시클로프로필메톡시)벤조에이트 (200 mg, 0.64 mmol)를 MeOH 내에 용해시키고, 이어서 Pd/Ba2SO4 5%(136 mg, 0.064 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 PARR 장치 상에서 35 psi의 수소에서 1시간 동안 쉐이킹하였다. 촉매를 규조토(diatomaceous earth) 패드 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜, 130 mg의 원하는 생성물을 얻었다(수율 91%).
단계 5: 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(비닐술포닐옥시)벤조에이트 (115)의 합성
메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(비닐술포닐옥시)벤조에이트를, 실시예 11, 반응식 11, 단계 6에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시벤조에이트로부터 얻었다.
단계 6: 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(2-(디메틸아미노) 에틸술포닐옥시 )벤조에이트 (114)의 합성
메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)에틸술포닐옥시)벤조에이트를 디에탄올아민 대신 디에틸아민을 사용하여, 실시예 11, 반응식 11, 단계 7에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(비닐술포닐옥시)벤조에이트로부터 얻었다.
단계 7: 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(2-(디메틸아미노)에틸술포닐옥시)벤조산 (113)의 합성
메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)에틸술포닐옥시)벤조에이트 (190 mg, 0.53 mmol)를 THF (3 ml) 내에 용해시키고, 이어서 LiOH 1N (2 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl 1N의 첨가에 의해 pH:7로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 반-분취 HPLC에 의해 정제하여, 47 mg의 최종 생성물을 얻었다(수율: 26%)
단계 8: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(2-(디메틸아미노) 에틸술포닐옥시 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (112)의 합성
표제 화합물을, 실시예 2, 단계 1에 기재된 절차에 따라, 3-(시클로프로필메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)에틸술포닐옥시)벤조산으로부터 얻었다.
단계 9: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(2-(디메틸아미노) 에틸술포닐옥시 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐)에틸)피리딘 1- 옥사이드 히드로클로라이드 (111)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)-에틸술포닐옥시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드 (10 mg, 0.013 mmol)를 HCl/에틸 아세테이트 용액(500 ㎕) 내에 용해시키고, 실온에서 2시간 유지시키고, 이어서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 진공 오븐 내에서 건조하여, 10 mg의 최종 생성물을 얻었다.
MS/ESI+ 745.2 [MH] +
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 13.29 - 13.80 (bs, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 6.61 (t, 1 H, CHF2), 6.32 (dd, J=9.70, 4.41 Hz, 1 H), 4.26 - 4.42 (m, 2 H), 4.11 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 3.99 (d, J=6.62 Hz, 2 H), 3.76 (dd, J=9.04, 5.07 Hz, 3 H), 3.44 (dd, J=14.11, 4.41 Hz, 1 H), 2.05 - 2.10 (m, 6 H), 1.39 - 1.53 (m, 1 H), 1.22 - 1.34 (m, 1 H), 0.63 - 0.73 (m, 2 H), 0.55 - 0.63 (m, 2 H), 0.44 - 0.52 (m, 2 H), 0.34 - 0.41 (m, 2 H).
표 11 내 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 13, 반응식 13, 단계 5-8에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 11]
Figure 112015062371201-pct00054
실시예 14
4-((S)-2-(4-((1s,4R)-4- 아미노시클로헥실카바모일 )-3-( 시클로프로필메톡시 )벤조일옥시)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클 로로피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드 (121)의 합성
반응식 14
Figure 112015062371201-pct00055
단계 1: 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-포름일벤조에이트 (125)의 합성
DMF (1 ml) 내 메틸 4-포름일-3-히드록시벤조에이트 (50 mg, mmol)의 용액에, 시클로프로필브로마이드(0.5 ml, mmol) 및 탄산 칼륨(50 mg, mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 60도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물에 붓고, 수용상을 AcOEt로 2회 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 50 mg의 표제 화합물을 얻었고(mmol, 수율 %), 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 180.04 [MH] +
단계 2 : 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-포름일벤조산 (126)의 합성
THF(2 ml) 내 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-포름일벤조에이트 (50 mg, mmol)의 용액에, LiOH 1M (1 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
HCl 1M을 첨가하여 상기 생성물을 침전시키고, 이것을 여과하여 원하는 화합물을 얻었고(50 mg, mmol), 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS/ESI+ 234.09 [MH] +
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-포름일벤조일옥시)에틸) 피리딘 1-옥사이드 (124)의 합성
화합물 3 (200.0 mg, 0.48 mmol) 및 3(시클로프로필메톡시)-4-포름일벤조산 (200.0 mg, 0.9 mmol)을 DCM (20 ml) 내에 용해시키고, 그 후 DMAP (100.0 mg, 0.82 mmol) 및 EDC-HCl (200 mg,1.04 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 ml)로 희석하고, DCM (50 ml)으로 추출하였다. 유기상을 HCl 1N 및 K2CO3 sat. sol로 세척하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 노란색 오일로서 200 mg의 표제 화합물을 얻었다(수율 = 67.5%). MS/ESI+ 622.44 [MH]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.59 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.84 - 7.96 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 6.96 - 7.12 (m, 2 H), 6.41-6.63-6.85 (t, 1 H, CHF2), 6.20 - 6.34 (m, 1 H), 3.85 - 4.12 (m, 4 H), 3.59 - 3.76 (m, 1 H), 3.26 - 3.40 (m, 1 H), 1.21 - 1.41 (m, 2 H), 0.52 - 0.77 (m, 4 H), 0.29 - 0.46 (m, 4 H).
단계 4: (S)-4-(2-(4-카복시-3-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조일옥시 )-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (123)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-포름일벤조일옥시)에틸) 피리딘 1-옥사이드 (200.0 mg, 0.32 mmol)를 아세트산(4 mL) 내에 용해시키고, 0℃(얼음/물 조)로 냉각하였다. 설팜산(46.8 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 이어서 물(0.5 mL) 내 미리 용해시킨 소듐 클로라이트(34.9 mg, 0.386 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수용상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 오일 잔류물을 2-프로판올/헵탄 (10:90) 용매 시스템으로부터 -20℃에서 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 오븐 내 40℃에서 건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(67 mg; 수율 32.7%). MS/ESI+ 638.44 [MH] +
단계 5: (S)-4-(2-(4-(4-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 시클로헥실카바모일 )-3-(시 클로프로필메톡시 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (122)의 합성
(S)-4-(2-(4-카복시-3-(시클로프로필메톡시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (20 mg; 0.031 mmol)를 DMF (1.0 ml) 내에 용해시키고, (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-carboxylic acid (20.0 mg, 0.093 mmol), 이어서 EDC (20.0 mg, 0.104 mmol) 및 DMAP (10.0 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응물을 15 ml의 HCl 1M로 희석하고, AcOEt (15 ml)로 추출하였다. 유기상을 HCl 1M (15 ml; x3) 및 K2CO3 conc. (3x15 ml)로 추출하였다. 상기 생성된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 오일 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 20.0 mg의 표제 화합물을 얻었다 76% (수율).
단계 6: 4-((S)-2-(4-((1s,4R)-4-아미노시클로헥실카바모일)-3-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드 (121)의 합성
(S)-4-(2-(4-(4-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로헥실카바모일)-3-(시클로프로필메톡시)벤조일옥시-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (20 mg; 0.024 mmol)를 HCl/AcOEt 4M (0.3 ml) 내에 용해시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, HCl 1M (5 ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 AcOEt (5 ml)로 추출하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여, 원하는 생성물을 얻었다(15 mg; 수율 85%). MS/ESI+ 733.88 [MH] +
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.28 (s, 2 H), 8.12 - 8.22 (m, 1 H), 7.65 - 7.78 (m, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 6.90 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.30 - 6.41 (m, 1 H), 4.11 - 4.36 (m, 3 H), 3.92 - 4.06 (m, 2 H), 3.65 - 3.83 (m, 1 H), 3.38 - 3.51 (m, 1 H), 2.16 - 2.28 (m, 3 H), 1.63 - 1.99 (m, 6 H), 1.17 - 1.39 (m, 2 H), 0.50 - 0.78 (m, 6 H), 0.27 - 0.43 (m, 2 H).
표 12에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 14, 반응식 14, 단계 1-5에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 염화 단계(단계 6)는 염화가 보고될 때만 수행되었다.
[표 12]
Figure 112015062371201-pct00056
Figure 112015062371201-pct00057

Figure 112015062371201-pct00058

실시예 15
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 술파모일 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (133)의 합성
반응식 15
Figure 112015062371201-pct00059
단계 1: 메틸 4-메톡시-3-(N-(2-모폴리노에틸)술파모일 )벤조에이트 (134)의 합성
DCM(7 ml) 내 메틸 3-(클로로술포닐)-4-메톡시벤조에이트 (400 mg, 1.511 mmol) 및 TEA (0.421 ml, 3.02 mmol)의 교반 용액에, 2-모폴리노에탄아민(236 mg, 1.813 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0.5 M HCl, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 원하는 생성물을 고체로서 얻었고(540 mg, 100 % 수율), 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
MS/ESI+ 359 [MH] +
단계 2: 4-메톡시-3-(N-(2-모폴리노에틸)술파모일 )벤조산 (135)의 합성
MeOH (10 ml) 내 메틸 4-메톡시-3-(N-(2-모폴리노에틸)술파모일)벤조에이트 (540 mg, 1.507 mmol)의 교반 용액에, 1 M 용액의 수산화 리튬(5 ml, 5.00 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 0℃(얼음-물 조)에서 냉각하고, 6 M HCl을 pH 4-5가 될 때까지 적가하였다. 백색 고체를 침전시키고, 여과에 의해 수거하였다. 원하는 생성물을 고체로서 얻고(480 mg, 93 % 수율), 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
MS/ESI+ 345 [MH] +
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 술파모일 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (133)의 합성
4-메톡시-3-(N-(2-모폴리노에틸)술파모일)벤조산 (146 mg, 0.424 mmol)을 N2 분위기 하에 무수 DCM (10 ml) 내에 현탁시키고; DMAP (24.86 mg, 0.203 mmol) 및 EDC (156 mg, 0.814 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 화합물 3 (171 mg, 0.407 mmol)을 한 부분으로 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM : 아세톤 1:1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 212 mg의 원하는 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 두번 째 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH 10:0.5)가 필요하고, 원하는 생성물을 얻었다(170 mg, 56 % 수율). MS/ESI+ 746.23 [MH]+ .
Figure 112015062371201-pct00060
= - 42.95, (c=0.50, DCM).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 2 H) 8.33 (d, 1 H) 8.18 (dd, 1 H) 7.36 (d, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 3 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.07 (t, 1 H) 6.20 (dd, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.86 - 3.98 (m, 2 H) 3.63 (dd, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 4 H) 3.31 - 3.38 (m, 1 H) 2.93 (dd, 2 H) 2.26 (t, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 4 H) 1.16 - 1.28 (m, 1 H) 0.51 - 0.62 (m, 2 H) 0.30 - 0.40 (m, 2 H)
표 13의 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 15, 반응식 15에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 13]
Figure 112015062371201-pct00061
실시예 16
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸) 술파모일 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 137)의 합성
반응식 16
Figure 112015062371201-pct00062
단계 1: 4-(N-(2-(디메틸아미노 )에틸)술파모일)벤조산 (142)의 합성:
4-(클로로술포닐)벤조산 (500 mg, 2.266 mmol)을 DCM (50 ml) 내에 용해시켰다. N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (999 mg, 11.33 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 주의: 상기 용액이 빨강색이 되었다. HCl(디옥산 내 4M 용액, 10 ml)을 첨가하여 상기 생성물 및 과잉(excess) N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민의 완전한 염화를 얻었다. 상기 용매를 증발시키고, 조 생성물(1.7 g)을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 4-(N-(2-(디메틸아미노 )에틸)술파모일)벤조에이트 (141)의 합성:
조물질인 4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)술파모일)벤조산 (1.7 g, 2.497 mmol)을 MeOH (100 ml) 내에 용해시키고; 염화 수소, 디옥산 내 4M 용액(5 ml, 20.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 이어서 EtOAc (100 ml) 및 NaHCO3 수용액(5% w/w, 100 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었고(610 mg, 2.130 mmol, 85% 수율, MS/ESI+ 287 [MH] +), 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 4-(N-( tert -부톡시카보닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)술파모일)벤조에이트 (140)의 합성:
메틸 4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)술파모일)벤조에이트 (610 mg, 2.130 mmol)를 DCM (50 ml) 내에 용해시켰다. Boc2O (0.495 ml, 2.130 mmol) 및 DMAP (260 mg, 2.130 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl (2 x 20 ml)으로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질의 원하는 생성물을 얻었고(780 mg, 2.018 mmol, 95 % 수율, MS/ESI+ 387 [MH] +), 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 4: 4-(N-( tert -부톡시카보닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)술파모일)벤조산 (139)의 합성:
메틸 4-(N-(tert-부톡시카보닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)술파모일)벤조에이트 (0.78 g, 2.018 mmol)를 테트라히드로푸란(15 ml) 내에 용해시켰다. LiOH, 1N 용액(2.220 ml, 2.220 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (60 ml)로 희석시키고, 1N HCl을 첨가하고, 상기 상을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜, 조물질의 원하는 생성물을 얻었고(220 mg, 0.591 mmol, 29.3 % 수율, MS/ESI+ 373 [MH] +), 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 5: (S)-4-(2-(4-(N-(tert-부톡시카보닐)-N-(2-(디메틸아미노 )에틸)술파모일 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (138)의 합성:
화합물 3(200 mg, 0.476 mmol)을 DCM (20 ml) 내에 용해시켰다. DMAP (29.1 mg, 0.238 mmol), EDC (182 mg, 0.952 mmol) 및 4-(N-(tert-부톡시카보닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)술파모일)벤조산 (220 mg, 0.591 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 aq. sat.NaHCO3 용액(30 ml) 및 1N HCl (2 x 30 ml)로 세척하고; 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질의 원하는 생성물(290 mg, 0.374 mmol, 79 % 수율, MS/ESI+ 774.3 [MH] +)을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 6: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸) 술파모일 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (137)의 합성:
(S)-4-(2-(4-(N-(tert-부톡시카보닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)술파모일)-벤질옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (290 mg, 0.374 mmol)를 DCM (20 ml) 내에 용해시켰다. 디옥산 내 4N HCl 용액(3 ml, 12.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM (30 ml) 내에 용해시키고, 5% aq. NaHCO3 용액(30 ml)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(용리액: DCM:EtOAc = 8:2 내지 7:3)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 120 mg의 원하는 생성물을 얻었다. 상기 오일을 DCM (20 ml) 내에 용해시키고, 디옥산 내 4N HCl 용액(0.5 ml)을 첨가하고; 생성된 용액을 증발 건조시켜, 히드로클로라이드 염으로서 원하는 생성물을 얻었다(102 mg, 0.143 mmol, 38.3 % 수율, MS/ESI+ 673.87 [MH]+, [αD] = - 54.9, c=0.51, DCM).
실시예 17
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조일옥시) 에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 143)의 합성
반응식 17
Figure 112015062371201-pct00063
단계 1: 메틸 3- 포름일 -4-(2-모폴리노 에톡시)벤조에이트 (152)의 합성
CH3CN (5 ml) 내 메틸 3-포름일-4-히드록시벤조에이트 (0.800 g, 4.44 mmol), 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드 (1.653 g, 8.88 mmol) 및 K2CO3 (1.227 g, 8.88 mmol)의 혼합물을 MW 조사 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하고, 조물질을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 99 : 1 내지 97 : 3)에 의해 정제하여, 연한 노란색 고체로서 메틸 3-포름일-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트를 얻었다(1.177 g, 90 % 수율).
MS/ESI+ 294.2 [MH] +
단계 2: (E)- 메틸 3-(( 메톡시이미노 ) 메틸 )-4-(2- 모폴리노에톡시 ) 벤조에이트 (151)의 합성
피리딘(15 ml) 내 메틸 3-포름일-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트 (0.450 g, 1.534 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.141 g, 1.688 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 에틸 아세테이트 및 5% NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에 건조하고, 용매를 제거하고, 조물질인 (E)-메틸 3-((메톡시이미노)메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트를 백색 고체로서 얻었고(0.492 g, 99 % 수율), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 323.2 [MH] +
단계 3: 메틸 3-(아미노메틸)-4-(2-모폴리노 에톡시)벤조에이트 (150)의 합성
MeOH (30 ml) 내 (E)-메틸 3-((메톡시이미노)메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트 (0.492 g, 1.526 mmol), 10 % Pd/C (0.050 g, 0.047 mmol) 및 conc. HCl (0.093 ml, 3.05 mmol)의 혼합물을 Parr 장치 내에서 35 psi에서 48시간 동안 수소화하였다. Pd/C (0.030 g, 0.028 mmol) 및 HCl (0.023 ml, 0.763 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 24시간 동안 38 psi에서 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 5% NaHCO3 사이에 분배하였다. 수용상을 DCM 및 일부 MeOH로 2회 추출하고, 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 메틸 3-(아미노메틸)-4-(2-모폴리노에톡시) 벤조에이트를 무색 오일로서 얻었고(0.405 g, 90 % 수율), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 295.2, 278.2 [MH] +
단계 4: 메틸 3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트 (149)의 합성
피리딘(15 ml) 내 메틸 3-(아미노메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트 (0.405 g, 1.376 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드(0.118 ml, 1.514 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 에틸 아세테이트 및 5% NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 99 : 1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 메틸 3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트를 얻었다(0.233 g, 45.5 % 수율). MS/ESI+ 373.2 [MH]+
단계 5: 3-( 메틸술폰아미도메틸 )-4-(2- 모폴리노에톡시 )벤조산 히드로클로라이드 (148)의 합성
디옥산 내 메틸 3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트 (0.233 g, 0.626 mmol) 및 6N HCl (2.61 ml, 15.64 mmol)의 용액을 70℃에서 36시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조하여, 오프화이트색 고체로서 3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조산 히드로클로라이드를 얻었고(0.245 g, 99 % 수율), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 359.2 [MH]+
단계 6: 알릴 3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트 (147)의 합성
아세토니트릴(30 ml) 내 3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조산 히드로클로라이드 (0.245 g, 0.620 mmol), CDI (0.121 g, 0.745 mmol) 및 TEA (0.086 ml, 0.620 mmol)의 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 프로프-2-엔-1-올(10 ml, 146 mmol) 내에 용해시키고, 70℃로 2시간 동안, 이어서 실온에서 주말(week-end)에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, sat. NH4Cl (x 4) 및 5% NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 SCX 카트리지(DCM : MeOH = 1 : 1; MeOH : conc. NH3 = 90 : 10)에 의해 정제하였다. 알릴 3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트를 백색 고체로서 얻었고(0.215 g, 87 % 수율) 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 399.2 [MH]+
단계 7: 알릴 3-((N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 )-4-(2- 모폴리노에톡시 ) 벤조에이트 (146)의 합성
DCM (20 ml) 내 알릴 3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트 (0.215 g, 0.540 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(0.130 g, 0.594 mmol) 및 DMAP (0.073 g, 0.594 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5 N HCl 및 5% NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질의 알릴 3-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트를 무색 무정형(amorphous)의 고체로서 얻었고(0.251 g, 93 % 수율, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 499.3 [MH]+
단계 8: 3-((N-( tert - 부톡시카보닐 )- 메틸술폰아미도 ) 메틸 )-4-(2- 모폴리노에톡시 )벤조산 (145)의 합성
THF 내 알릴 3-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트 (0.251 g, 0.503 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 고분자 결합(polymer bound)(로딩 0.5-0.9 mmol/g) (0.700 g, 0.503 mmol) 및 피페리딘(0.050 ml, 0.503 mmol)의 혼합물을 50℃로 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 sat. NH4Cl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수용상을 수회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 5% NaHCO3로 세척하였다. 염기성 수용상을 1N HCl (pH = 5)로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 3-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조산을 연한 노란색의 무정형 고체로서 얻었고(0.116 g 50.3 % 수율), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 459.3, 359.3 [MH]+
단계 9: (S)-4-(2-(3-((N-( tert - 부톡시카보닐 )- 메틸술폰아미도 ) 메틸 )-4-(2-모폴리노에톡시) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (144)의 합성
DCM 내 3-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조산 (0.116 g, 0.253 mmol), 화합물 3 (0.097 g, 0.230 mmol), EDC (0.132 g, 0.690 mmol) 및 DMAP (0.014 g, 0.115 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl 및 5% NaHCO3로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 SCX 카트리지(DCM : MeOH = 1 : 1; MeOH : NH4OH = 90 : 10) 상에서 여과에 의해 정제하였다. 염기성 분획을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고, (S)-4-(2-(3-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐) 에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 무색의 무정형 고체로서 얻었고(0.108 g, 54.6 % 수율) 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 860.6 [MH]+
단계 10: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조일옥시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (143)의 합성
DCM (10 ml) 내 (S)-4-(2-(3-((N-(tert-부톡시카보닐)-메틸술폰아미도)-메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (0.108 g, 0.125 mmol)의 용액에, 디옥산 내 HCl 4M(2 ml, 8.00 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 5% NaHCO3 사이에 분배하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 실리카겔 카트리지(DCM : MeOH = 99 : 1 내지 98 : 2) 상에서 여과에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(메틸술폰아미도메틸)-4-(2-모폴리노에톡시)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 무색 무정형의 고체로서 얻었다(0.056 g, 59.0 % 수율). MS/ESI+ 760.04 [MH]+.
Figure 112015062371201-pct00064
= - 38.18 (c=0.44, MeOH).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 2 H), 8.00 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.21 (dd, 1 H), 4.24 (t, 2 H), 4.16 (d, 2 H), 3.93 (d, 2 H), 3.53 - 3.66 (m, 5 H), 3.34 (dd, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.74 - 2.81 (m, 2 H), 2.53 - 2.61 (m, 4 H), 1.10 - 1.22 (m, 1 H), 0.45 - 0.63 (m, 2 H), 0.28 - 0.45 (m, 2 H)
표 14의 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 17, 반응식 17에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 14]
Figure 112015062371201-pct00065
실시예 18
((S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-((4- 메톡시 -3-(N-(2- 모폴리노에틸 )- 메틸술폰아미도 ) 페녹시 ) 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (154)의 합성
반응식 18
Figure 112015062371201-pct00066
단계 1: 메틸 4-(메틸술폰아미도메틸 )벤조에이트 (156)의 합성
피리딘(90 ml) 내 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (2 g, 9.92 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(1.183 ml, 14.88 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 1N HCl(100ml) 사이에 분배하고, 수용층을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하여, 조물질의 메틸 4-(메틸술폰아미도메틸)벤조에이트를 연한 노란색 고체로서 얻었고(2.8 g), 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 244.1 [MH] +
단계 2: 4-(2-(N-(4- 카복시벤질 )- 메틸술폰아미도 )에틸) 모폴린 -4- 이움 클로라이드 (155)의 합성:
CH3CN (100ml) 내 메틸 4-(메틸술폰아미도메틸)벤조에이트(이론적(theoric) 9.92 mmol)의 용액에, 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드 (2.75 g, 14.80 mmol) 및 K2CO3 (2.045 g, 14.80 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 고체를 여과제거하고, 용매를 증발시키고, 생성된 노란색 오일을 디옥산(50 ml) 내에 용해시켰다. 12N HCl 수용액(50 ml, 600 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조물질을 CH3CN과 함께 분쇄에 의해 정제하여, 4-(2-(N-(4-카복시벤질)메틸술폰아미도)에틸) 모폴린-4-이움 클로라이드를 백색 고체로서 회수하였다(2.4 g, 3 단계에 걸쳐 64% 수율). MS/ESI+ 739.0 [MH] +
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4-((N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1-옥 사이 드 (154)의 합성
DCM (35ml) 내 4-(2-(N-(4-카복시벤질)메틸술폰아미도)에틸)모폴린-4-이움 클로라이드(1.0 g, 2.64 mmol)의 용액에, 화합물 3(1.109 g, 2.64 mmol), EDC (1.518 g, 7.92 mmol) 및 DMAP (0.161 g, 1.320 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에탄올(50ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하여 1.3 g의 원하는 화합물을 회수하였다. 이 생성물을 또한 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 9:1)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-((N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 백색 고체로서 얻었다(1.100 g, 56% 수율). MS/ESI+ 744.41 [MH] +.
Figure 112015062371201-pct00067
= -35.96 (c=0.5, DCM).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.54 (s, 2 H), 7.96 - 8.04 (m, 2 H), 7.43 - 7.58 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.22 (dd, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.93 (d, 2 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.44 - 3.53 (m, 4 H), 3.35 (dd, 1 H), 3.24 (t, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 2.33 (t, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 4 H), 1.01 - 1.32 (m, 1 H), 0.48 - 0.66 (m, 2 H), 0.25 - 0.48 (m, 2 H)
실시예 19
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-((N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (157)의 합성
반응식 19
Figure 112015062371201-pct00068
단계 1: 메틸 4- 포름일 -3-히드록시벤조에이트 (170)의 합성
4-포름일-3-히드록시벤조산 (1 g, 6.02 mmol)을 MeOH (50 ml) 내에 현탁하였다. 황산(몇 방울)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ml)로 희석하고, 식염수(2 x 100 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜, 메틸 4-포름일-3-히드록시벤조에이트를 얻었다(0.970 g, 5.38 mmol, 89% 수율). 상기 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 181.1 [MH]+
단계 2: 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4- 포름일벤조에이트 (169)의 합성
메틸 4-포름일-3-히드록시벤조에이트 (0.97 g, 5.38 mmol)를 아세토니트릴(30 ml) 내에 용해시켰다. 탄산 칼륨(1.488 g, 10.77 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판(0.945 g, 7.00 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30시간 동안 격렬한 교반 하에, 60℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, aq.36% HCl (pH=1)로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질의 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-포름일벤조에이트 (1.100 g, 87% 수율)를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 적용하였다. MS/ESI+ 235.1 [MH] +
단계 3: 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-포름일벤조산 (168)의 합성
메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-포름일벤조에이트 (1.1 g, 4.70 mmol)를 THF (60 ml) 내에 용해시키고, 물 내 수산화 리튬 1N 용액(5.64 ml, 5.64 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, aq.1N HCl(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발건조시켜, 3-(시클로프로필메톡시)-4-포름일벤조산을 얻었다(0.940 g, 91% 수율). 이 중간체를 추가의 정제 없이 다음 단계에 적용했다. MS/ESI+ 221.1 [MH] +
단계 4: (Z)-3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(( 메톡시이미노 ) 메틸 )벤조산 (167)의 합성
피리딘(12 ml) 내 3-(시클로프로필메톡시)-4-포름일벤조산 (0.560 g, 2.54 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.234 g, 2.80 mmol)의 용액을, 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, aq.1N HCl 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시키고, (Z)-3-(시클로프로필메톡시)-4-((메톡시이미노)메틸) 벤조산을 백색 고체로서 얻었다(0.620 g, 98 % 수율). 이 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 272.3 [MNa] +
단계 5: (Z)- 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(( 메톡시이미노 ) 메틸 ) 벤조에이트 ( 166)의 합성
아세토니트릴(40 ml) 내 (Z)-3-(시클로프로필메톡시)-4-((메톡시이미노)메틸)벤조산 (0.620 g, 2.487 mmol) 및 CDI (0.444 g, 2.74 mmol)의 용액을, 70℃로 3시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 정치하고, 이어서 70℃로 추가의 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 조물질을 MeOH (30 ml) 내에 용해시키고, 70℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, aq.1N HCl 및 식염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발건조시켜, (Z)-메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-((메톡시이미노)메틸)벤조에이트를 노란색 오일로서 얻었다(0.635 g, 97 % 수율). MS/ESI+ 264.1 [MH] +
단계 6: 메틸 4-( 아미노메틸 )-3-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조에이트 (165)의 합성
(Z)-메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-((메톡시이미노)메틸)벤조에이트 (0.635 g, 2.412 mmol)를 완전 용해까지 MeOH 내에 용해시키고, 10% Pd/C (0.070 g, 0.066 mmol)를, 이어서 37% HCl 수용액(0.297 ml, 3.62 mmol)을 첨가했다. 상기혼합물을 Parr 장치 내 35 psi에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물(filtrate)을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 aq. NaHCO3 sat. sol 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 메틸 4-(아미노메틸)-3-(시클로프로필메톡시)벤조에이트를 연한 노란색 무정형의 고체로서 얻었다(0.530 g, 93 % 수율). 이 중간체를 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. MS/ESI+ 236.2 [MH] +
단계 7: 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 메틸술폰아미도메틸 ) 벤조에이트 (164)의 합성
피리딘(20 ml) 내 메틸 4-(아미노메틸)-3-(시클로프로필메톡시)벤조에이트 (0.530 g, 2.253 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드(0.193 ml, 2.478 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 새로운 부분의 메탄술포닐 클로라이드(0.088 ml, 1.127 mmol)를 2시간에 걸쳐 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 에틸 아세테이트 및 aq.1N HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 aq.5% NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발 건조시키고, 조물질을 실리카겔 카트리지(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 70 : 30 내지 60 : 40) 상에서 여과에 의해 정제하여, 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도메틸)벤조에이트를 연한 노란색 고체로서 얻었다(0.435 g, 61.6 % 수율). MS/ESI+ 336.3 [MNa] +
단계 8: 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 메틸술폰아미도메틸 )벤조산 (163)의 합성
THF (20 ml) 내 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도메틸)벤조에이트(0.435 g, 1.388 mmol)의 용액에, LiOH, 1N 수용액(1.527 ml, 1.527 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 두번 째 부분의 LiOH, 1N 수용액(1.388 ml, 1.388 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 aq.1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고; 용매를 진공 하에 제거하여, 조물질의 3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도메틸)-벤조산을 연한 노란색 고체로서 얻었다(0.400 g, 96 % 수율). 이 중간체를 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. MS/ESI+ 322.2 [MNa] +
단계 9: 알릴 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 메틸술폰아미도메틸 ) 벤조에이트 (162)의 합성
아세토니트릴(35 ml) 내 3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도메틸)벤조산 (0.350 g, 1.169 mmol) 및 CDI (0.209 g, 1.286 mmol)의 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고; 잔류물을 알릴 알코올(10 ml, 147 mmol) 내에 용해시키고, 70℃로 30분 동안 가열하고, 실온에서 밤새 정치하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 aq.NH4Cl sat. sol 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하고, 조물질을 실리카겔 카트리지(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 70 : 30) 상에서 여과에 의해 정제하여, 알릴 3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도메틸)벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다(0.320 g, 81 % 수율). MS/ESI+ 340.2 [MH] +
단계 10: 알릴 4-((N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 )-3-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조에이트 (161)의 합성
DCM (30 ml) 내 알릴 3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도메틸)벤조에이트 (0.320 g, 0.943 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.226 g, 1.037 mmol) 및 DMAP (0.115 g, 0.943 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 aq.1N HCl 및 식염수로 세척하고; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 알릴 4-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-3-(시클로프로필메톡시)벤조에이트를 무색 무정형의 고체로서 얻었다(0.385 g, 93 % 수율) 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 적용하였다. MS/ESI+ 462.2 [MNa] +
단계 11: 4-((N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 )-3-( 시클로프로필메톡시 )벤조산 (160)의 합성
THF (70 ml) 내 알릴 4-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-3-(시클로프로필메톡시)벤조에이트 (0.385 g, 0.876 mmol), 피페리딘 (0.087 ml, 0.876 mmol) 및 고분자 결합 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (로딩 0.5-0.9 mmol/g, 1 g, 0.876 mmol)의 혼합물을 50℃로 24시간 동안 가열하였다. 두번 째 부분의 고분자 결합 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (로딩 0.5-0.9 mmol/g, 0.300 g, 0.263 mmol) 및 피페리딘 (0.030 ml, 0.303 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃로 추가의 24시간 동안 가열하였다. 고분자를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 aq.NH4Cl sat. sol.로 세척하고; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 어두운 노란색 고체로서 얻어진, 조물질의 4-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-3-(시클로프로필메톡시)벤조산(0.350 g, 100 % 수율)을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. MS/ESI+ 422.2 [MNa] +
단계 12: (S)-4-(2-(4-((N-( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 )-3-( 시 클로프로필메톡시) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐)에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (159)의 합성
DCM(30 ml) 내 4-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-3-(시클로프로필메톡시) 벤조산 (0.350 g, 0.876 mmol), EDC (0.420 g, 2.190 mmol), DMAP (0.045 g, 0.365 mmol) 및 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 화합물 3 (0.307 g, 0.730 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, aq.5% NaHCO3, aq.1N HCl 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 카트리지 상에서 플래시 크로마토그래피(DCM : 에틸 아세테이트 = 80 : 20 내지 70 : 30)에 의해 정제하여, (S)-4-(2-(4-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-3-(시클로프로필메톡시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 백색 무정형 고체로서 얻었다(0.305 g, 52.1 % 수율). MS/ESI+ 801.3 [MH] +
단계 13: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(메틸술폰아미도메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (158)의 합성
DCM (25 ml) 내 (S)-4-(2-(4-((N-(tert-부톡시카보닐)메틸술폰아미도)메틸)-3-(시클로프로필메톡시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (0.305 g, 0.380 mmol) 및 Et2O 내 HCl 4M(3 ml, 12.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 조물질을 EtOH와 함께 분쇄에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 백색 고체로서 얻었다(0.207 g, 78 % 수율). MS/ESI+ 700.96 [MH] +.
Figure 112015062371201-pct00069
= -35.81, c=0.54, MeOH
단계 14: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-((N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (157)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸술폰아미도메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (100 mg, 0.24 mmol)를 DMF (1ml) 내에 용해시켰다. 4-(2-클로로에틸)모폴린(64 mg, 0.43 mmol) 및 K2CO3 (30 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 반-분취 HPLC에 의해 정제하여 8.1 mg의 최종 화합물을 얻었다. MS/ESI+ 814.2 [MH]+
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 13.65 - 13.95 (bs, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 6.90 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.27 - 6.42 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.99 (d, J=6.62 Hz, 10 H), 3.69 - 3.82 (m, 1 H), 3.29 - 3.47 (m, 3 H), 3.03 - 3.27 (m, 4 H), 2.97 (s, 3 H), 1.35 - 1.50 (m, 1 H), 0.79 - 1.00 (m, 1 H), 0.54 - 0.71 (m, 4 H), 0.32 - 0.52 (m, 4 H).
실시예 20
(S)-1-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 피리딘-4-일)에틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(2-(디메틸아미노) 에틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (171)의 합성
반응식 20
Figure 112015062371201-pct00070
단계 1: 메틸 3-히드록시-4-니트로 벤조에이트 (180)의 합성
3-히드록시-4-니트로벤조산 (5.17 g, 28.2 mmol)을 메탄올(100 ml, 2466 mmol) 내에 용해시켜, 현탁액을 얻고, 이어서 물 내 H2SO4 50%(0.25 ml, 2.345 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 6일 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시키고, 노란색 잔류물을 AcOEt 및 물 내에 용해시켰다. 수용상을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜, 노란색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다. (5.53 g, 99% 수율).
단계 2: 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-니트로 벤조에이트 (179)의 합성
메틸 3-히드록시-4-니트로벤조에이트 (5.53 g, 28.1 mmol)를 N2 분위기 하에, 건조 DMF (65 ml) 내에 용해시켰다. 요오드화 칼륨(1.397 g, 8.42 mmol), 탄산 칼륨(12.79 g, 93 mmol), 이어서 (브로모메틸)시클로프로판(5.44 ml, 56.1 mmol)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 격렬히 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 및 물로 처리하였다. 수용상을 AcOEt로 추출하고, 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 노란색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(7 g, 100% 수율). MS/ESI+ 252 [MH]+
단계 3: 메틸 4-아미노-3-( 시클로프로필메톡시)벤조에이트 (178)의 합성
MeOH (80 ml) 내 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-니트로벤조에이트 (0.890 g, 3.54 mmol) 및 10% Pd/C (0.80 g, 7.52 mmol)의 혼합물을 Parr 장치 내 15 psi에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 제거하였다. 조물질의 메틸 4-아미노-3-(시클로프로필메톡시)벤조에이트를 연한 노란색 고체로서 얻었고(0.760 g, 97 % 수율), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 222.3 [MH]+
단계 4: 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(비닐 술폰아미도)벤조에이트 (177)의 합성
DCM (60 ml) 내 메틸 4-아미노-3-(시클로프로필메톡시)벤조에이트 (0.760 g, 3.43 mmol) 및 피리딘(3.33 ml, 41.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 2-클로로에탄술포닐 클로라이드(0.431 ml, 4.12 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 카트리지(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 90 : 10 내지 70 : 30) 상의 여과에 의해 정제하여, 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(비닐술폰아미도)벤조에이트를 연한 오렌지색 고체로서 얻었다(0.788 g, 73.7 % 수율). MS/ESI+ 334.2 [MNa]+
단계 5: 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(2-(디메틸아미노) 에틸술폰아미도 )벤조에이트 (176)의 합성
EtOH (30 ml) 내 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(비닐술폰아미도)벤조에이트 (0.788 g, 2.53 mmol)의 용액에, EtOH 내 디메틸아민(0.678 ml, 3.80 mmol) 5.6 M을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질의 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)벤조에이트를 노란색 오일로서 얻었고(0.902 g, 100 % 수율), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 357.4 [MH]+
단계 6: 메틸 4-(N-( tert - 부톡시카보닐 )-2-(디메틸아미노) 에틸술폰아미도 )-3-(시 클로프로필메톡 시) 벤조에이트 (175)의 합성
DCM (40 ml) 내 메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)벤조에이트 (0.902 g, 2.53 mmol), Boc2O (0.552 g, 2.53 mmol) 및 DMAP (0.309 g, 2.53 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 식염수로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 조 생성물(1.15 g, 100 % 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 457.3 [MH]+
단계 7: 4-(N-( tert -부톡시카보닐)-2-(디메틸아미노)에틸 술폰아미도 )-3-(시클로프로필메톡시)벤조산 (174)의 합성
H2O 내 메틸 4-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(디메틸아미노)-에틸술폰아미도)-3-(시클로프로필메톡시)벤조에이트 (1.155 g, 2.53 mmol) 및 1N LiOH (3.79 ml, 3.79 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 1N HCl을 pH 5가 될 때까지 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고, 원하는 생성물을 연한 오렌지색 무정형의 고체로서 얻었다(0.660 g, 1.491 mmol, 59.0 % 수율). 수용상의 pH를 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 원하는 생성물을 무색 무정형의 고체로서 얻었다(0.394 g, 35.2 % 수율). (1.05 g, 94% 수율)의 총량을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 443.3 [MH]+
단계 8: (S)-4-(2-(4-(N-( tert - 부톡시카보닐 )-2-(디메틸아미노) 에틸술폰아미도 )-3-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로 메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (173)의 합성
DCM (30 ml) 내 4-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)-3-(시클로프로필메톡시)벤조산 (0.411 g, 0.928 mmol), EDC (0.411 g, 2.142 mmol), DMAP (0.044 g, 0.357 mmol) 및 화합물 3 (0.300 g, 0.714 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 5% NaHCO3 및 식염수로 세척하고; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 99 : 1 내지 98 : 2)에 의해 정제하여, (S)-4-(2-(4-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)-3-(시클로프로필메톡시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 연한 노란색 무정형의 고체로서 얻었다(0.455 g, 75 % 수율). MS/ESI+ 844.4 [MH]+
단계 9: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(2-(디메틸아미노) 에틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (172)의 합성
DCM (25 ml) 내 (S)-4-(2-(4-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)-3-(시클로프로필메톡시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (0.455 g, 0.539 mmol) 및 디옥산 내 4 M HCl (4 ml, 16.00 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 에틸 아세테이트 내 용해시키고, sat. NaHCO3 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하고, 조물질을 SCX 카트리지(DCM : MeOH = 1 : 1; aq.NH3 : MeOH = 1 : 9) 상에서 여과하였다. 염기 상을 에틸 아세테이트 및 식염수 사이에 분배하고, 수용상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드를 연한 노란색 무정형의 고체로서 얻었다(0.321 g, 80 % 수율). MS/ESI+ 744.02 [MH]+.
Figure 112015062371201-pct00071
= - 33.81 (c=0.53, MeOH)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. s., 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.56 (s, 2 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.19 (dd, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 3.93 (d, 2 H), 3.73 - 3.80 (m, 2 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 2 H), 3.26 - 3.41 (m, 1 H), 2.80 (d, 6 H), 1.28 - 1.41 (m, 1 H), 1.15 - 1.27 (m, 1 H), 0.60 - 0.69 (m, 2 H), 0.51 - 0.60 (m, 2 H), 0.39 - 0.47 (m, 2 H), 0.24 - 0.38 (m, 2 H)
단계 10: (S)-1-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디 클로로피 리딘-4-일)에틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(2-(디메틸아미노) 에틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (171)의 합성:
THF (25 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.321 g, 0.431 mmol)의 용액에, 물(5 ml) 내 염화 암모늄(0.922 g, 17.24 mmol)의 용액을, 이어서 아연 분말(1.409 g, 21.55 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 식염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 카트리지(DCM : MeOH = 99 : 1) 상의 여과에 의해 정제하였다. (S)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-(2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)벤조에이트를 연한 노란색 무정형의 고체로서 얻었다(0.250 g, 80 % 수율). MS/ESI+ 727.95 [MH]+.
Figure 112015062371201-pct00072
= - 26.87, c=0.55, MeOH.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (br. s., 1 H), 9.71 (br. s., 1 H), 8.61 (s, 2 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.22 (d, 0 H), 7.21 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 6.26 (dd, 1 H), 3.83 - 4.01 (m, 4 H), 3.65 - 3.79 (m, 3 H), 3.38 - 3.57 (m, 3 H), 2.79 (s, 5 H), 1.25 - 1.39 (m, 1 H), 1.06 - 1.27 (m, 2 H), 0.49 - 0.70 (m, 4 H), 0.22 - 0.48 (m, 4 H)
실시예 21
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4-(2-(디메틸아미노) 에틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 히드로클로라이드 (화합물 181)의 합성:
반응식 21
Figure 112015062371201-pct00073
단계 1: 벤질 4- 니트로벤조에이트 (188)의 합성:
4-니트로벤조일 클로라이드 (1 g, 5.39 mmol)를 N2 분위기 하에, 건조 DCM(30 ml) 내에 용해시키고; DMAP (0.329 g, 2.69 mmol) 및 벤질 알코올(0.616 ml, 5.93 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. NaHCO3 s.s. 및 DCM을 상기 반응 혼합물에 첨가하고; 수용상을 2회 DCM으로 추출하고, 유기층을 1N HCl으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조하여, 원하는 생성물을 얻었다(1.5 g, 5.83 mmol, 100% 수율, UPLC-MS 순도: 100%,
단계 2: 벤질 4- 아미노벤조에이트 (187)의 합성:
벤질 4-니트로벤조에이트 (1.5 g, 5.83 mmol)를 THF (40 ml) 내에 용해시키고, SnCl2 디히드레이트(5.92 g, 26.2 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. NaHCO3 s.s. 및 EtOAc를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 상기 용액을 분리하고, 수용상을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 원하는 생성물을 연한 노란색 고체로서 얻었고(1.25 g, 5.50 mmol, 94% 수율, MS/ESI+ 228.1 [MH]+) 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 벤질 4-(비닐 술폰아미도)벤조에이트 (186)의 합성:
벤질 4-아미노벤조에이트 (620 mg, 2.73 mmol)를 DCM (20 ml) 내에 용해시켰다. 피리딘(1 ml, 12.36 mmol), 이어서 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.371 ml, 3.55 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM (20 ml)으로 희석하고, 1N HCl (2 x 50 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질의 원하는 생성물(0.8 g, 2.52 mmol, 92% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 벤질 4-(2-(디메틸아미노)에틸 술폰아미도)벤조에이트 (185)의 합성:
벤질 4-(비닐술폰아미도)벤조에이트 (800 mg, 2.52 mmol)를 THF (30 ml) 내에 용해시켰다. 디메틸아민, EtOH 내 5.6M(0.585 ml, 3.28 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과잉의 시약 및 용매를 감압 하에 제거하여, 조물질의 원하는 생성물을 얻었고(0.89 g, 2.45 mmol, 97% 수율, MS/ESI+ 363 [MH]+), 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 벤질 4-(N-( tert - 부톡시카보닐 )-2-(디메틸아미노) 에틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (184)의 합성:
벤질 4-(2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)벤조에이트 (890 mg, 2.456 mmol)를 DCM (40 ml) 내에 용해시켰다. DMAP (300 mg, 2.456 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(536 mg, 2.456 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl ( 2 x 20 ml)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질의 원하는 생성물(0.96 g, 2.075 mmol, 85% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 4-(N-( tert -부톡시카보닐)-2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)벤조산 (183)의 합성:
벤질 4-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)벤조에이트 (0.96 g, 2.075 mmol)를 테트라히드로푸란(40 ml) 내에 용해시켰다. 암모늄 포메이트(1.7 g, 27.0 mmol), 물(20.0 ml) 및 Pd/C, 10%w/w (0.200 g, 0.188 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이어서 셀라이트 패드 상에서 여과하고, EtOAc (100 ml)로 희석하고, 물(2 x 80 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 조물질의 원하는 생성물(0.53 g, 1.423 mmol, 68.6% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: (S)-4-(2-(4-(N-( tert - 부톡시카보닐 )-2-(디메틸아미노) 에틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (182)의 합성:
화합물 3 (200 mg, 0.476 mmol)을 DCM (20 ml) 내에 용해시켰다. DMAP (29.1 mg, 0.238 mmol), EDC (182 mg, 0.952 mmol) 및 4-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)벤조산 (266 mg, 0.714 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 aq. sat.NaHCO3 용액(30 ml) 및 1N HCl (2 x 30 ml)로 세척하고; 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질의 원하는 생성물(0.27 g, 0.349 mmol, 73.2% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4-(2-(디메틸아미노) 에틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸) 피리딘 1- 옥사이드 히드로클로라이드 (181)의 합성:
(S)-4-(2-(4-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(디메틸아미노)에틸술폰아미도)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (270 mg, 0.349 mmol)를 DCM (20 ml) 내에 용해시켰다. 디옥산 내 4N HCl 용액(3 ml, 12.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM (30 ml) 내에 재용해시키고, 5% aq. NaHCO3 용액(30 ml)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: DCM:EtOAc = 8:2 내지 7:3)에 의해 정제하여, 대응하는 알코올 유도체를 가진 혼합물 내 80 mg의 원하는 생성물을 얻었다. 결정화 및 SCX 카트리지에 의한 정제의 다른 시도들은 실패하였다. 생성물을 최종적으로 분취 HPLC(방법 1)에 의해 정제하였다. HPLC 분획(20 ml, 용매: H2O+CH3CN+0.1% TFA)을 식염수(20 ml) 및 DCM (40 ml)으로 희석시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 수득된 오일을 DCM (50 ml) 내에 용해시키고, 디옥산 내 4N HCl 용액(0.1 ml)을 첨가하고; 생성된 용액을 증발 건조하여, 히드로클로라이드 염으로서 원하는 생성물을 얻었다(10 mg, 0.014 mmol, 4.0 % 수율, MS/ESI+ 673.79 [MH]+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (s, 1 H), 9.98 (br. s., 1 H), 8.56 (s, 2 H), 7.87 - 8.05 (m, 2 H), 7.25 - 7.41 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 3.93 (d, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 1 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.40 - 3.53 (m, 4 H), 2.79 (s, 6 H), 1.09 - 1.32 (m, 1 H), 0.47 - 0.65 (m, 2 H), 0.16 - 0.46 (m, 2 H)
실시예 22
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-(2- 모폴리노에틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 189)의 합성
반응식 22
Figure 112015062371201-pct00074
단계 1: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3- 니트로벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (192)의 합성:
4-메톡시-3-니트로벤조산 (244 mg, 1.237 mmol), DMAP (76 mg, 0.619 mmol), EDC (474 mg, 2.475 mmol), 화합물 3 (520 mg, 1.237 mmol)을 DCM (60 ml) 내에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl (2 x 60 ml) 및 aq. sat. NaHCO3 용액(1 x 60 ml)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질의 원하는 생성물(0.71 g, 1.185 mmol, 96% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (S)-4-(2-(3-아미노-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (191)의 합성:
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (710 mg, 1.185 mmol)를 테트라히드로푸란(100 ml) 내에 용해시켰다. SnCl2 디히드레이트(1336 mg, 5.92 mmol)를 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액(300 ml) 및 EtOAc (400 ml)로 희석하고: 두꺼운(thick) 에멀젼을 얻었다. 상기 에멀젼을 셀라이트 패드 상에서 여과하여, 2개의 투명한 상을 얻었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(용리액: DCM:EtOAc = 8:2 내지 순수한 EtOAc, 이어서 EtOAc:MeOH = 95:5) 상에서 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다(180 mg, 0.316 mmol, 26.7% 수율, MS/ESI+ 569 [MH]+).
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-( 비닐술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (190)의 합성:
(S)-4-(2-(3-아미노-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (180 mg, 0.316 mmol)를 DCM(50 ml) 내에 용해시켰다. 피리딘(0.077 ml, 0.948 mmol) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (61.8 mg, 0.379 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 1N HCl (2 x 50 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜, 조물질의 원하는 생성물을 얻었고(199 mg, 0.302 mmol, 95% 수율), 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-(2- 모폴리노에틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (189)의 합성:
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시-3-(비닐술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (199 mg, 0.302 mmol)를 THF (30 ml) 내에 용해시켰다. 모폴린(26.3 ㎕, 0.302 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(50 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 카트리지 상 플래시 크로마토그래피(용리액: DCM:EtOAc = 8:2 내지 1:1, 이어서 순수한 EtOAc)에 의해 정제하여, 80 mg의 원하는 생성물을 갈색을 띠는(brownish) 오일로서 얻었다. 추가의 정제를 분취 LC-MS에 의해 수행하였다. 용리된 분획을 수거하고, 증발 건조시키고; 잔류물을 DCM (10 ml) 내에 용해시키고, 디옥산 내 4N HCl(100 ㎕)로 처리하고; 상기 용액을 증발 건조시켜, 백색 무정형의 고체로서, 히드로클로라이드 염으로서 원하는 생성물을 얻었다(30 mg, 0.038 mmol, 12.7 % 수율, MS/ESI+ 746.1 [MH]+, [αD] = - 38.8, c=0.36, DCM).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 9.65 (br. s., 1 H), 8.55 (s, 2 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 3 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 6.19 (dd, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 - 3.94 (m, 4 H), 3.41 - 3.81 (m, 10 H), 3.00 - 3.27 (m, 2 H), 1.15 - 1.28 (m, 1 H), 0.51 - 0.64 (m, 2 H), 0.26 - 0.41 (m, 2 H)
실시예 23
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(3-(3-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3- 옥소프로판아미도 )-4- 메톡시벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (193)의 합성
반응식 23
Figure 112015062371201-pct00075
단계 1: (S)-4-(2-(3-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-4- 메톡시벤조일옥시 )-2-(3-(시 클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1-옥사이드 (198)의 합성
화합물 3 (500 mg, 1.2 mmol) 및 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메톡시벤조산 (481 mg, 1.8 mmol)을 DMF (5 ml) 내에 용해시켰다. DMAP (176 mg, 1.44 mmol) 및 EDC (690 mg, 3.6 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 HCl 1N (2x), NaHCO3 포화 용액 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜 650 mg의 조물질을 얻고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (S)-4-(2-(3-아미노-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (197)의 합성
(S)-4-(2-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (650 mg, 0.97 mmol)를 HCl/디옥산 4M (5 ml) 내에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 NaHCO3 sat. sol.로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜, 600 mg의 조물질을 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (S)-4-(2-(3-(3- tert - 부톡시 -3- 옥소프로판아미도 )-4- 메톡시벤조일옥 시)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (196)의 합성
(S)-4-(2-(3-아미노-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (100 mg, 0.17 mmol) 및 3-tert-부톡시-3-옥소프로피온산 (31 ㎕, 0.2 mmol)을 DMF (1.5 ml) 내에 용해시켰다. DMAP (24 mg, 0.2 mmol) 및 EDC (65mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄치하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 HCl 1N (2x), NaHCO3 포화 용액 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜, 150 mg의 조물질을 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: (S)-4-(2-(3-(2- 카복시아세트아미도 )-4- 메톡시벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (195)의 합성
(S)-4-(2-(3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로판아미도)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (150 mg, 조물질)를 HCl/디옥산 4M (1.5 ml) 내에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜, 140 mg의 조물질을 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 4-((S)-2-(3-(3-((2S,5R)-4-( tert - 부톡시카보닐 )-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3- 옥소프로판아미도 )-4- 메톡시벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디 플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (194)의 합성
(S)-4-(2-(3-(2-카복시아세트아미도)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (40 mg, 0.06 mmol) 및 (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (26 mg, 0.12 mmol)를 DMF (2 ml) 내에 용해시키고, 이어서 DMAP (15 mg, 0.12 mmol) 및 EDC (34 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜, 50 mg의 조물질을 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1- 일 )-3-옥소프로판아미도)-4-메톡시벤조일옥시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (193)의 합성
4-((S)-2-(3-(3-((2S,5R)-4-(tert-부톡시카보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로판아미도)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (50 mg, 조물질)를 HCl/디옥산 4M (1.5 ml) 내에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조물질을 분취 HPLC (방법 2)에 의해 정제하여, 20 mg의 최종 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 10.18 - 10.46 (bs, 1 H), 9.16 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.24 (s, 2 H), 7.79 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 2 H), 6.91 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.19 - 6.44 (m, 1 H), 3.92 - 4.06 (m, 5 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.48 - 3.62 (m, 2 H), 3.41 (dd, J=14.11, 4.41 Hz, 1 H), 3.19 (m, 6 H), 1.21 - 1.43 (m, 6 H), 1.14 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 0.60 (dd,J=8.16, 1.54 Hz, 2 H), 0.40 (d, J=4.41 Hz, 2 H).
MS/ESI+ 727.95 [MH]+: 751.4
표 15에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 23, 반응식 23, 단계 1-3,6에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 15]
Figure 112015062371201-pct00076
실시예 24
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(3-(2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일) 아세트아미도 )-4- 메톡시벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 200)의 합성
반응식 24
Figure 112015062371201-pct00077
단계 1: 3-(2- 브로모아세트아미도 )-4- 메톡시벤조산 (203)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산 (300g, 1.8 mmol)을 DCM (10 ml) 내에 용해시켰다. DMAP (440 mg, 3.6 mmol)를 첨가하고, 2-브로모아세틸 클로라이드(225 ㎕, 2.7 mmol)를 천천히 상기 혼합물에 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 DCM으로 희석하고, HCl 1N (x2)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜, 300 mg의 조물질을 얻고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율: 58%)
단계 2: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-(2- 클로로아세트아미도 )-4- 메톡시벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸) 피리딘 1- 옥사이드 (202)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드, 화합물 3 (200 mg, 0.5 mmol) 및 3-(2-브로모아세트아미도)-4-메톡시벤조산 (288 mg, 1 mmol)을 DMF (5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 EDC (288 mg, 1.5 mmol) 및 DMAP (122 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 켄치하고, AcOEt로 추출하였다. 유기상을 HCl 1N (2x), NaHCO3 포화 용액 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜, 140 mg의 조물질을 얻고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-((S)-2-(3-(2-((2S,5R)-4-( tert - 부톡시카보닐 )-2,5-디메틸피페라진-1-일) 아세트아미도 )-4- 메톡시벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (201)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(2-클로로아세트아미도)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드 (30 mg, 0.05 mmol)를 DMF (1.5 ml) 내에 용해시키고, 이어서 (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (32 mg, 0.15 mmol) 및 K2CO3 (14 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜, 40 mg의 조물질을 얻고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미도)-4-메톡시벤조일옥시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (200)의 합성
4-((S)-2-(3-(2-((2S,5R)-4-(tert-부톡시카보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미도)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (40 mg, 0.05 mmol)를 HCl/디옥산 4M (1.5 ml) 내에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 증발시키고, 반-분취 HPLC에 의해 정제하여, 25 mg의 최종 화합물을 얻었다(수율: 69%). MS/ESI+ 723.4 [MH]+
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 9.00 - 9.27 (m, 1 H), 8.25 (s, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 7.63 - 7.86 (m, 1 H), 7.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.00 - 7.27 (m, 3 H), 6.91 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.26 - 6.39 (m, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.82 - 4.03 (m, 3 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.28 - 3.51 (m, 3 H), 2.88 - 3.00 (m, 2 H), 2.80 - 2.87 (m, 1 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.09 (m, 3H), 1.19 - 1.36 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 3 H), 0.60 (dd, J=8.16, 1.54 Hz, 2 H), 0.32 - 0.46 (m, 2 H).
표 16에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 24, 반응식 24, 단계 1-4에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 16]
Figure 112015062371201-pct00078
실시예 25
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐)-2-(3-( 메틸술포닐옥시 )-4-( 2모폴리노에톡시 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 히드로클로라이드 (화합물 207) 의 합성
반응식 25
Figure 112015062371201-pct00079
단계 1: 2-(벤질옥시)-5- 포름일페닐 메탄술포네이트 (212)의 합성
표제 화합물을, 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 대신 메틸술포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 13, 단계 5에 기재된 절차에 따라 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤즈알데히드로부터 얻었다.
단계 2: 4-( 벤질옥시 )-3-( 메틸술포닐옥시 )벤조산 (211)의 합성
표제 화합물을, 실시예 13, 단계 2에 기재된 절차에 따라, 2-(벤질옥시)-5-포름일페닐 메탄술포네이트로부터 얻었다.
단계 3: (S)-4-(2-(4-( 벤질옥시 )-3-( 메틸술포닐옥시 )벤조일 옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (210)의 합성
화합물 3(1.5 g, 3.6 mmol) 및 4-(벤질옥시)-3-(메틸술포닐옥시)벤조산 (1.5 g, 4.7 mmol)을 DMF (10 ml) 내에 용해시키고, 이어서 EDC (2.1 g, 10.8 mmol) 및 DMAP (484 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 켄치하였다. 침전물을 여과하고, 이어서 AcOEt 내에 용해시켰다. 유기상을 HCl 1N (2x), NaHCO3 포화 용액(2x) 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 EtOH로부터 결정화하여, 1.8 g의 원하는 화합물을 얻었다(수율: 69%).
MS/ESI+ 724.55 [MH]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.16 (s, 2 H), 8.01 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.61, 1.96 Hz, 1 H), 7.34 - 7.49 (m, 5 H), 7.18 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 6.38-6.63-6.85 (t, 1 H, CHF2), 6.24 (dd, J=9.98, 4.11 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.91 (dd, J=6.85, 4.89 Hz, 2 H), 3.69 (dd, J=14.09, 10.17 Hz, 1 H), 3.31 (dd, J=14.09, 4.30 Hz, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 1.28 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 0.59 - 0.73 (m, 2 H), 0.34 - 0.45 (m, 2 H).
단계 4: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4-히드록시-3-( 메틸술포닐옥시 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (209)의 합성
(S)-4-(2-(4-(벤질옥시)-3-(메틸술포닐옥시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (1.8 g, 2.5 mmol)를 에틸 아세테이트(50 ml) 내에 용해시키고, 5% Pd/Ba2SO4 (5.85 g, 2.75 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Parr 장치 내에서(H2: 30 psi) 1시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜, 1.5 g의 조물질을 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS/ESI+ 634.43 [MH]+
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 10.08 (bs, 1 H0, 8.19 (s, 2 H), 8.01 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.38, 1.76 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 3 H), 6.91 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J=9.70, 4.41 Hz, 1 H), 3.91 - 4.03 (m, 2 H), 3.74 (dd, J=14.11, 9.70 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J=14.11, 4.41 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 1.22 - 1.36 (m, 1 H), 0.52 - 0.66 (m, 2 H), 0.31 - 0.45 (m, 2 H).
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-( 메틸술포닐옥시 )-4-( 2모폴리노에톡시 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (208)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-히드록시-3-(메틸술포닐옥시)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (1.5 g, 2.4 mmol)를 DMF (10 ml) 내에 용해시키고, 이어서 4-(2-클로로에틸)모폴린 (1.1 g, 7.2 mmol) 및 K2CO3 (431 mg, 3.12 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄치하고, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트(50 ml) 내에 용해시켰다. 유기상을 HCl 1N (4.8 ml, 4.8 mmol), 물 (50 ml), NaHCO3 포화 용액(50 ml) 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 증발시켜, 1.8 g의 조물질을 얻었고, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-( 메틸술포닐옥시 )-4-(2- 모폴리노에톡시 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드 (207)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(메틸술포닐옥시)-4-(2모폴리노에톡시)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 아세톤 내에 용해시키고, HCl/MeOH 7M (343 ㎕, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 염을 CHCl3 내에 용해시키고, Et2O (200 ml) 내에 적하(drop)하였다. 침전물을 여과하여, 1.4 g의 최종 화합물을 얻었다(수율: 78%). MS/ESI+ 747.3 [MH]+
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 13.86 - 14.37 (bs, 1 H), 8.25 (s, 2 H), 8.06 (dd, J=8.60, 1.98 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 6.91 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J=9.70, 4.41 Hz, 1 H), 4.89 (t, J=4.63 Hz, 2 H), 4.15 (d, J=11.91 Hz, 2 H), 3.88 - 4.05 (m, 4 H), 3.52 - 3.82 (m, 5 H), 3.36 - 3.49 (m, 4 H), 3.30 (d, J=9.26 Hz, 2 H), 1.27 (m, 1 H), 0.60 (dd, J=7.94, 1.32 Hz, 2 H), 0.29 - 0.47 (m, 2 H).
표 17에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 25, 반응식 25, 단계 1-5에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 17]
Figure 112015062371201-pct00080
실시예 26
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시-3-(2-(4-메틸피페라진-1- 일 )에틸 술폰아미도 ) 벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (215)의 합성
반응식 26
Figure 112015062371201-pct00081
단계 1: 벤질 4-메톡시-3-니트로 벤조에이트 (222)의 합성
건조 DMF (50 ml) 내 4-메톡시-3-니트로벤조산 (1 g, 5.07 mmol)의 용액에, 탄산 세슘(0.992 g, 3.04 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.724 ml, 6.09 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산 세슘(0.413 g, 1.268 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.302 ml, 2.54 mmol)를 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 aq. 1M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 95 : 5 내지 80 : 20)에 의해 정제하여, 벤질 4-메톡시-3-니트로벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다(1.450 g, 5.05 mmol, 100 % 수율).
단계 2: 벤질 3-아미노-4-메 톡시벤조에이트 (221)의 합성
에탄올(38 ml) 및 물(16 ml) 내 벤질 4-메톡시-3-니트로벤조에이트 (1.450 g, 5.05 mmol)의 현탁액에, 암모늄 클로라이드(0.189 g, 3.534 mmol), 이어서 철 분말을 첨가하였다(1.693 g, 30.29 mmol). 상기 반응물을 80℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 물 및 식염수로 세척하고; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 벤질 3-아미노-4-플루오로벤조에이트를 노란색 오일로서 얻었다(1.0837 g, 83.3 % 수율). 이 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. MS/ESI+ 258.0 [MH] +
단계 3: 벤질 4-메톡시-3-(비닐 술폰아미도)벤조에이트 (220)의 합성
DCM (55 ml) 내 벤질 3-아미노-4-메톡시벤조에이트 (1.0837 g, 4.21 mmol) 및 피리딘(4.09 ml, 50.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.528 ml, 5.05 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 두번 째 부분의 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.220 ml, 2.106 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 추가의 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 aq. 1N HCl 및 식염수로 세척하고; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 7 : 3)에 의해 정제하여, 벤질 4-메톡시-3-(비닐술폰아미도)벤조에이트를 연한 노란색 오일로서 얻었다(1.1423 g, 78 % 수율). MS/ESI+ 348.0 [MH] +
단계 4: 벤질 4- 메톡시 -3-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (219)의 합성
에탄올(40 ml) 내 벤질 4-메톡시-3-(비닐술폰아미도)벤조에이트 (1.1423 g, 3.29 mmol)의 용액에, N-메틸피페라진(0.548 ml, 4.93 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, aq. NaHCO3 및 식염수로 세척하고; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시키고, 조물질을 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 95 : 5)에 의해 정제하여, 벤질 4-메톡시-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸술폰아미도)벤조에이트를 노란색 오일로서 얻었다(1.38 g, 94 % 수율). MS/ESI+ 448.1 [MH] +
단계 5: 벤질 3-(N-( tert - 부톡시카보닐 )-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에틸술폰아미도 )-4- 메톡시벤조에이트 (218)의 합성
DCM (30 ml) 내 벤질 4-메톡시-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸술폰아미도)벤조에이트 (1.38 g, 3.08 mmol)의 용액에, DMAP (0.414 g, 3.39 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(0.740 g, 3.39 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 추가의 DMAP (0.828 g, 6.79 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.48 g, 6.78 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 물, aq. 5% NaHCO3 및 식염수로 세척하고; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜, 벤질 3-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸술폰아미도)-4-메톡시벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다(1.680 g, 99 % 수율). 이 조물질을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. MS/ESI+ 548.2 [MH] +
단계 6: 3-(N-( tert -부톡시카보닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸술폰아미도)-4-메톡시벤조산 (217)의 합성
MeOH (25 ml) 내 벤질 3-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸술폰아미도)-4-메톡시벤조에이트 (1.680 g, 3.07 mmol) 및 촉매량(catalytic amount)의 10% Pd/C (3 ml의 물에 현탁됨)의 혼합물을 Parr 장치 내 30 psi에서 5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발 건조시켜, 3-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸술폰아미도)-4-메톡시벤조산을 노란색 고체로서 얻었다(1.400 g, 100 % 수율). 이 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI+ 458.1 [MH] +
단계 7: (S)-4-(2-(3-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-메틸피페라진-1- 일 )에틸 술폰아미도 )-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (216)의 합성
DCM (30 ml) 내 3-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸술폰아미도)-4-메톡시벤조산 (0.4 g, 0.874 mmol), 화합물 3 (0.334 g, 0.795 mmol), EDC (0.457 g, 2.384 mmol) 및 DMAP (0.146 g, 1.192 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물, aq. NaHCO3 및 식염수로 세척하고; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 98 : 2)에 의해 정제하여, (S)-4-(2-(3-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸술폰아미도)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 백색 고체로서 얻었다(0.261 g, 38.2 % 수율). MS/ESI+ 859.3 [MH] +
단계 8: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (215)의 합성
DCM (20 ml) 내 (S)-4-(2-(3-(N-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸술폰아미도)-4-메톡시벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (0.261 g, 0.304 mmol)의 용액에, 디옥산 내 4M HCl(1.518 ml, 6.07 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질(volatile)을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 aq. NaHCO3로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO3 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 98 : 2 내지 90 : 10)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 오프화이트색 폼(foam)으로서 얻었다(0.0703 g, 30.5 % 수율). MS/ESI+ 759.41 [MH] +.
Figure 112015062371201-pct00082
= -54.06 (c= 0.33, MeOH)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (br. s., 1 H), 8.53 (s, 2 H), 7.96 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 3 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.59 (dd, 1 H), 3.33 (dd, 1 H), 3.19 - 3.27 (m, 2 H), 2.67 - 2.78 (m, 2 H), 2.30 - 2.43 (m, 4 H), 2.17 - 2.30 (m, 4 H), 2.11 (s, 3 H), 1.09 - 1.30 (m, 1 H), 0.50 - 0.65 (m, 2 H), 0.26 - 0.46 (m, 2 H)
표 18에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 26에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 18]
Figure 112015062371201-pct00083
실시예 27
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(2-히드록시에톡시)-4-(N-(2-모폴리노에틸)-메틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (화합물 225)의 합성
반응식 27
Figure 112015062371201-pct00084
단계 1: 벤질 3-히드록시-4-니트로 벤조에이트 (232)의 합성
건조 DMF (55 ml) 내 3-히드록시-4-니트로벤조산 (1.1 g, 5.976 mmol)의 용액에, 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate)(0.606 g, 7.205 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 벤질 bromide (0.857 ml, 7.22205 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. 두번 째 부분의 중탄산 나트륨(0.115 g, 1.365 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.162 ml, 1.365 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 50℃로 추가 1시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 정치하였다. Aq. 1N HCl을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 98 : 2)에 의해 정제하여, 벤질 3-히드록시-4-니트로벤조에이트를 노란색 고체로서 얻었다(1.600 g, 100 % 수율).
단계 2: 벤질 4-니트로-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조에이트 (231)의 합성
건조 DMF (50 ml) 내 벤질 3-히드록시-4-니트로벤조에이트 (1.6 g, 5.86 mmol)의 용액에, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (1.238 ml, 8.20 mmol) 및 K2CO3 (1.133 g, 8.20 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 100℃로 48시간 동안 가열하였다. 두번 째 부분의 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (0.442 ml, 2.93 mmol) 및 K2CO3 (0.405 g, 2.93 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 95 : 5 내지 90 : 10)에 의해 정제하여, 벤질 4-니트로-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조에이트를 노란색 오일로서 얻었다(0.7884 g, 33.5 % 수율). MS/ESI+ 424.0 [MNa] +
단계 3: 벤질 4-아미노-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조에이트 (230)의 합성
에탄올(15 ml) 및 물(7 ml) 내 벤질 4-니트로-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조에이트 (0.707 g, 1.761 mmol)의 현탁액에, 암모늄 클로라이드(0.066 g, 1.233 mmol), 이어서 철 분말(0.590 g, 10.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 물 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하여 벤질 4-아미노-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조에이트를 노란색 오일로서 얻었다 (0.652 g, 100 % 수율). 이 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. MS/ESI+ 372.1 [MNa] +
단계 4: 벤질 4-( 메틸술폰아미도 )-3-(2-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ) 벤조에이트 (229)의 합성
피리딘(20 ml) 내 벤질 4-아미노-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조에이트 (0.652 g, 1.755 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드(0.150 ml, 1.931 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 추가의 메탄술포닐 클로라이드(0.232 ml, 2.984 mmol)를 24시간에 걸쳐 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, aq. 1N HCl 이어서 식염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 75 : 25)에 의해 정제하여, 벤질 4-(메틸술폰아미도)-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시) 벤조에이트를 노란색 오일로서 얻었다(0.720 g, 91 % 수율). MS/ESI+ 472.0 [MNa] +
단계 5: 벤질 4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-3-(2-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ) 벤조에이트 (228)의 합성
DMF (25 ml) 내 벤질 4-(메틸술폰아미도)-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시) 벤조에이트 (0.720 g, 1.602 mmol)의 용액에, K2CO3 (0.531 g, 3.84 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드 (0.358 g, 1.922 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃로 5시간 동안, 그리고 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고; 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO3 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 벤질 4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조에이트를 노란색 오일로서 얻었다(0.680 g, 75 % 수율). MS/ESI+ 563.2 [MH] +
단계 6: 4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-3-(2-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일옥시) 에톡시 )벤조산 (227)의 합성
메탄올(15 ml) 내 10% w/w Pd/C (0.643 g, 0.604 mmol)의 물(2 ml) 내 현탁액 및 벤질 4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조에이트 (0.680 g, 1.209 mmol)를 Parr 장치 내 30 psi에서 3.5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 증발 건조시켜, 4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시) 에톡시)벤조산을 연한 적색 오일로서 얻었다(0.428 g, 74.9 % 수율). 이 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. MS/ESI+ 473.1 [MH] +
단계 7: 3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 )-3-(2-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일옥시) 에톡시 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (226)의 합성
DCM (20 ml) 내 4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조산 (0.428 g, 0.906 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.346 g, 0.823 mmol), EDC (0.474 g, 2.470 mmol) 및 DMAP (0.151 g, 1.235 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 aq. NH4Cl sat. sol., aq. NaHCO3 및 식염수로 세척하고; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 조물질을 실리카겔 카트리지(DCM : MeOH = 99 : 1)를 통해 여과하여, 백색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(0.566 g, 79 % 수율). MS/ESI+ 874.2 [MH] +
단계 8: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(3-(2- 히드록시에톡시 )-4-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (225)의 합성
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐)-2-(4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤조일옥시) 에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.250 g, 0.286 mmol)를 우선 DCM : MeOH = 1 : 1, 이어서 MeOH : aq. 32% NH4OH = 9 : 1로 용리하는 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(DCM : MeOH = 99 : 1 to 95 : 5)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(2-히드록시에톡시)-4-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 백색 폼으로서 얻었다(0.113 g, 50.0 % 수율).MS/ESI+ 790.53 [MH] +.
Figure 112015062371201-pct00085
= -44.63, c= 0.32, MeOH
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.56 (s, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.19 (dd, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.05 - 4.26 (m, 2 H), 3.94 (d, 2 H), 3.79 (q, 2 H), 3.69 (t, 2 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 4 H), 3.35 (dd, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.32 (t, 2 H), 2.16 - 2.29 (m, 4 H), 1.10 - 1.32 (m, 1 H), 0.48 - 0.66 (m, 2 H), 0.23 - 0.46 (m, 2 H)
실시예 28
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(3-( 메틸술포닐옥시 )-4-( 모폴리노메틸 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 233)의 합성
반응식 28
Figure 112015062371201-pct00086
단계 1: 메틸 4- 포름일 -3-히드록시벤조에이트 (239)의 합성
4-포름일-3-히드록시벤조산 (1.2 g, 7.22 mmol)을 MeOH (10ml) 내에 용해시켰다. SOCl2 (1.054 ml, 14.45 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하여 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 조물질을 헥산 내에서 분쇄하고, 여과하여, 메틸 4-포름일-3-히드록시벤조에이트를 얻었다(1.3g, 7.22 mmol, 100 % 수율). MS/ESI+ 181.04 [MH] +
단계 2: 메틸 3-( 벤질옥시 )-4- 포름일벤조에이트 (238)의 합성
메틸 4-포름일-3-히드록시벤조에이트 (312 mg, 1.732 mmol)를 DMF (3ml) 내에 용해시켰다. (브로모메틸)벤젠 (592 mg, 3.46 mmol) 및 K2CO3 (359 mg, 2.60 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하여, 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 물(2x)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켜, 메틸 3-(벤질옥시)-4-포름일벤조에이트를 얻었다(423 mg, 1.565 mmol, 90 % 수율). MS/ESI+ 271.09 [MH] +
단계 3: 메틸 3-( 벤질옥시 )-4-( 모폴리노메틸 ) 벤조에이트 (237)의 합성
메틸 3-(벤질옥시)-4-포름일벤조에이트 (423 mg, 1.565 mmol)를 건조 THF (3.5ml) 내에 용해시켰다. 모폴린(205 mg, 2.348 mmol) 및 아세트산(141 mg, 2.348 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30' 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시히드로보레이트(498 mg, 2.348 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여, 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 sat. sol., 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 메틸 3-(벤질옥시)-4-(모폴리노메틸)벤조에이트를 얻었다(491 mg, 1.438 mmol, 92 % 수율). MS/ESI+ 342.17 [MH]+
단계 4: 메틸 3-히드록시-4-( 모폴리노메틸 ) 벤조에이트 (236)의 합성
메틸 3-(벤질옥시)-4-(모폴리노메틸)벤조에이트 (491 mg, 1.438 mmol)를 MeOH (20ml) 내에 용해시키고, 이어서 Pd/C 5% (306 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 Parr 장치 상에서 1시간 동안 수소 분위기 하에(35 psi) 쉐이킹하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 메틸 3-히드록시-4-(모폴리노메틸)벤조에이트를 얻었다(317 mg, 1.262 mmol, 88 % 수율). MS/ESI+ 252.12 [MH] +
단계 5: 메틸 3-( 메틸술포닐옥시 )-4-( 모폴리노메틸 ) 벤조에이트 (235)의 합성
메틸 3-히드록시-4-(모폴리노메틸)벤조에이트 (317 mg, 1.262 mmol)를 DCM (10 ml) 내에 용해시켰다. 메탄술포닐 클로라이드(217 mg, 1.892 mmol) 및 TEA (191 mg, 1.892 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물(2x), 식염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 메틸 3-(메틸술포닐옥시)-4-(모폴리노메틸)벤조에이트를 얻었다(420 mg, 1.275 mmol, 101 % 수율). MS/ESI+ 330.10 [MH] +
단계 6: 3-(메 틸술포닐옥시 )-4-(모폴리노메틸 )벤조산 (234)의 합성
메틸 3-(메틸술포닐옥시)-4-(모폴리노메틸)벤조에이트 (420 mg, 1.275 mmol)를 THF (6 ml) 내에 용해시켰다. LiOH 1M (2.5 ml, 1.275 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하여, 완결하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl 1N로 중화(neutralisation) 될 때까지 희석하고, 진공 하에 농축시켜, 3-(메틸술포닐옥시)-4-(모폴리노메틸)벤조산 (400 mg, 1.268 mmol, 99 % 수율)을 얻었다. MS/ESI+ 316.08 [MH] +
단계 7: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(메 틸술포닐옥시 )-4-(모폴리노메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (233)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (60 mg, 0.143 mmol), 3-(메틸술포닐옥시)-4-(모폴리노메틸)벤조산 (400 mg, 1.268 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (20.93 mg, 0.171 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (219 mg, 1.142 mmol)를 DMF (2ml) 내에 용해시켰다. 상기 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 완결하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(메틸술포닐옥시)-4-(모폴리노메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(30 mg, 0.042 mmol, 29.3 % 수율). MS/ESI+ 716.9 [MH] +
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ ppm 8.56 (s, 2 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 7.90 - 7.92 (m, 1 H), 7.63 - 7.78 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 2 H), 6.07 - 6.26 (m, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 2 H), 3.47 - 3.69 (m, 11 H), 2.35 - 2.42 (m, 4 H), 1.13 - 1.27 (m, 1 H), 0.50 - 0.63 (m, 2 H), 0.30 - 0.41 (m, 2 H).
표 19에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 28, 반응식 28, 단계 2-7에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 19]
Figure 112015062371201-pct00087
실시예 29
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4-((4- 히드록시피페리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 242)의 합성
반응식 29
Figure 112015062371201-pct00088
단계 1: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4- 포름일벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (243)의 합성
EDC (593 mg, 3.09 mmol)를, CH2Cl2 (10 mL) 내 화합물 3 (1 g, 2.38 mmol), 2-(3-(4-니트로벤질)-2,4,5-트리옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 (464 mg, 3.09 mmol) 및 DMAP (87 mg, 0.714 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 이어서 CH2Cl2 로 희석하고, NaHCO3 포화 용액, HCl 0.1 N 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-포름일벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 연한 노란색 무정형의 고체로서 얻었다(1.24 g, 94 % 수율).
단계 2: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4-((4- 히드록시피페리딘 -1-일) 메틸 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (242)의 합성
아르곤 분위기 하에서, 건조 THF (12 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-포름일벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (250 mg, 0.452 mmol) 및 피페리딘-4-올 (55 mg, 0.543 mmol)의 용액을, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 NaCNBH3 (71.9 mg, 0.34 mmol) 및 CH3COOH (13 ㎕, 0.27 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, sat. NaHCO3 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 노란색 무정형의 고체로서 얻었고(122 mg, 0.191 mmol), 이것을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 47 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(32 % 수율). MS/ESI+ 637.49 [MH]+
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ ppm 8.56 (s, 2 H), 7.94 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 7.08 (d, J=10.27 Hz, 2 H), 6.12 - 6.25 (m, 1 H), 4.53 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=6.85 Hz, 2 H), 3.55 - 3.70 (m, 1 H), 3.40 - 3.50 (m, 3 H), 2.63 (d, J=10.52 Hz, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.11 - 1.27 (m, 1 H), 0.55 (d, J=6.85 Hz, 2 H), 0.34 (d, J=3.42 Hz, 2 H).
표 20에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 29에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 20]
Figure 112015062371201-pct00089
Figure 112015062371201-pct00090

Figure 112015062371201-pct00091
실시예 30
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-메톡시-5-((N-(2-모폴리노에틸)-메틸술폰아미도)메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (251)의 합성:
반응식 30
Figure 112015062371201-pct00092
단계 1: 메틸 5- 포름일 -2-히드록시벤조에이트 (258)의 합성:
MeOH (100 ml) 내 5-포름일-2-히드록시벤조산 (1.6 g, 9.63 mmol) 및 촉매량의 conc. H2SO4 의 용액을 환류로 48시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 aq. 5% NaHCO3 사이에 분배하고; 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하여, 메틸 5-포름일-2-히드록시벤조에이트를 얻었다(1.66 g, 9.21 mmol, 96% 수율, MS/ESI+ 180.9 [MH] +). 이 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 5- 포름일 -2-메 톡시벤조에이트 (257)의 합성:
아세토니트릴(20 ml) 내 메틸 5-포름일-2-히드록시벤조에이트 (0.500 g, 2.78 mmol), 탄산 칼륨(0.767 g, 5.55 mmol) 및 요오도메탄(0.208 ml, 3.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 요오도메탄(0.312 ml, 4.99 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 1시간 동안, 이어서 추가의 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하고, 유기상을 1N NaOH 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여, 메틸 5-포름일-2-메톡시벤조에이트를 얻었고(0.352 g, 1.813 mmol, 65% 수율, MS/ESI+ 194.9 [MH] +) 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (E)-메틸 2-메톡시-5-((메톡시이미노)메틸 )벤조에이트 (256)의 합성:
피리딘(20 ml) 내 메틸 5-포름일-2-메톡시벤조에이트 (0.352 g, 1.813 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.167 g, 1.994 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고; 용매를 제거하여, (E)-메틸 2-메톡시-5-((메톡시이미노)메틸)벤조에이트를 얻었다(0.395 g, 1.770 mmol, 98% 수율, MS/ESI+ 224.0 [MH] +). 상기 조물질을 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 메틸 5-(아미노메틸)-2-메 톡시벤조에이트 (255)의 합성:
MeOH (50 ml) 내 (E)-메틸 2-메톡시-5-((메톡시이미노)메틸)벤조에이트 (0.395 g, 1.770 mmol), 10% Pd/C (촉매량) 및 conc. HCl (0.108 ml, 1.740 mmol)의 혼합물을 Parr 장치에서 35 psi에서 40시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 SCX 카트리지(DCM : MeOH = 1 : 1; aq. conc.NH4OH : MeOH = 1 : 9) 상의 여과에 의해 정제하였다. 염기성 분획을 증발시켜, 메틸 5-(아미노메틸)-2-메톡시벤조에이트를 얻었다(0.271 g, 1.388 mmol, 78% 수율).
단계 5: 메틸 2-메톡시-5-(메틸술폰아미도메틸 )벤조에이트 (254)의 합성:
DCM (30 ml) 내 메틸 5-(아미노메틸)-2-메톡시벤조에이트 (0.271 g, 1.388 mmol) 및 피리딘(1.123 ml, 13.88 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.162 ml, 2.082 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (0.216 ml, 2.776 mmol)를 동일한 온도에서 교반하면서 22시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2N HCl 및 물로 세척하고; 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 카트리지(DCM : EtOAc = 90 : 10)를 통한 여과에 의해 정제하여, 메틸 2-메톡시-5-(메틸술폰아미도메틸)벤조에이트를 얻었다(0.304 g, 1.112 mmol, 80% 수율, MS/ESI+ 274.0 [MH] +).
단계 6: 2-메톡시-5-(메틸술폰아미도메틸 )벤조산 (253)의 합성:
THF (15 ml) 내 메틸 2-메톡시-5-(메틸술폰아미도메틸)벤조에이트 (0.304 g, 1.112 mmol)의 용액에, 1N LiOH 수용액(1.335 ml, 1.335 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 1N LiOH (0.700 ml, 0.700 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 동일한 온도에서 추가의 8시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하고; 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하여, 2-메톡시-5-(메틸술폰아미도메틸)벤조산을 얻었다(0.170 g, 0.656 mmol, 59% 수율, MS/ESI+ 259.9 [MH] +).
단계 7: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2- 메톡시 -5-( 메틸술폰아미도메틸 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (252)의 합성:
DCM (20 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.230 g, 0.546 mmol), EDC (0.282 g, 1.476 mmol) 및 DMAP (0.160 g, 1.311 mmol)의 혼합물에, 2-메톡시-5-(메틸술폰아미도메틸)벤조산 (0.170 g, 0.656 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl 및 aq. 5% NaHCO3로 세척하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하고, 조물질을 분취 HPLC (방법 3)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐)-2-(2-메톡시-5-(메틸술폰아미도메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(0.145 g, 0.219 mmol, 40% 수율, MS/ESI+ 661.26 [MH] +, [αD] = -27.80, c = 0.49, MeOH).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.55 (s, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 6.19 (dd, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.94 (dd, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.32 (dd, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 1.09 - 1.33 (m, 1 H), 0.49 - 0.66 (m, 2 H), 0.27 - 0.43 (m, 2 H)
단계 8:(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2- 메톡시 -5-((N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 메틸 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (251)의 합성:
DMF (2 ml) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-메톡시-5-(메틸술폰아미도메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (40 mg, 0.06 mmol)의 용액에, K2CO3 (17 mg, 0.12 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 (18 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃로 4시간 동안, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고; 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO3 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 분취 HPLC (방법 2)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다(15 mg, 32% 수율). MS/ESI+ 773.8 [MH] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ ppm 8.56 (s, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.55 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.98 - 7.32 (m, 5 H), 6.18 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 3.91 (t, J=6.39 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.28 (m, 5 H), 3.48 (m, 1 H), 3.19 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.20 - 2.35 (m, 6 H), 1.21 (m, 1 H), 0.56 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 0.35 (d, J=3.53 Hz, 2 H).
실시예 31
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(4- 메톡시 -3-(N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 옥소에틸 ) 메틸술폰아미도) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 259)의 합성:
반응식 31
Figure 112015062371201-pct00093
단계 1: 벤질 4-메톡시-3-니트로 벤조에이트 (264)의 합성:
건조 DMF (50 ml) 내 4-메톡시-3-니트로벤조산 (1 g, 5.07 mmol)의 용액에, 중탄산 나트륨(0.511 g, 6.09 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.724 ml, 6.09 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl로 처리하고, AcOEt로 2회 추출하고; 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt = 9/1)에 의해 정제하여, 벤질 4-메톡시-3-니트로벤조에이트를 얻었다(1.2539 g, 4.36 mmol, 86 % 수율, MS/ESI+ 288.1 [MH] +).
단계 2: 벤질 3-아미노-4-메 톡시벤조에이트 (263)의 합성:
EtOH (25 ml) 및 물(12 ml) 내 벤질 4-메톡시-3-니트로벤조에이트 (1.2539 g, 4.36 mmol)의 현탁액에, 암모늄 클로라이드(0.163 g, 3.06 mmol)를 이어서 철 분말(1.463 g, 26.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 불용물(insoluble)을 여과 제거하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 내에 용해시키고, 물 및 식염수로 세척하였고; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하여, 벤질 3-아미노-4-메톡시벤조에이트를 얻었다(1.035 g, 4.02 mmol, 92 % 수율, MS/ESI+ 257.9 [MH] +). 이 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 벤질 4-메톡시-3-(메틸술폰아미도)벤조에이트 (262)의 합성:
0℃에서 냉각된, 피리딘(40 ml) 내 벤질 3-아미노-4-메톡시벤조에이트 (1.035 g, 4.02 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.376 ml, 4.83 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하고; 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질을 디에틸 에테르와 함께 분쇄에 의해 정제하여, 벤질 4-메톡시-3-(메틸술폰아미도)벤조에이트를 얻었다(0.920 g, 2.74 mmol, 68.2 % 수율, MS/ESI+ 336.0 [MH] +).
단계 4: 벤질 4- 메톡시 -3-(N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 옥소에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (261)의 합성:
DMF (15 ml) 내 벤질 4-메톡시-3-(메틸술폰아미도)벤조에이트 (0.500 g, 1.491 mmol), 2-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄온 히드로클로라이드 (0.381 g, 1.789 mmol) 및 탄산 칼륨(0.495 g, 3.58 mmol)의 혼합물을, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 식염수로 수회 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 제거하고, 조물질을 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc : MeOH = 90 : 10 내지 80 : 20)에 의해 정제하여, 벤질 4-메톡시-3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트를 얻었다(0.561 g, 1.180 mmol, 79 % 수율, MS/ESI+ 475.9 [MH] +).
단계 5: 4-메톡시-3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1- 일 )-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)벤조산 (260)의 합성:
벤질 4-메톡시-3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-메틸술폰아미도)벤조에이트 (0.555 g, 1.167 mmol)를 MeOH (22.200 ml) 내에 용해시키고, 10% w/w Pd/C (0.248 g, 0.233 mmol)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 Parr 장치 내에서 30 psi에서 1시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, MeOH, EtOAc 및 DCM으로 세척하였다. 결합된 여과물을 증발 건조시켜, 4-메톡시-3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-메틸술폰아미도)벤조산을 얻었다(0.339 g, 0.880 mmol, 75 % 수율, MS/ESI+ 386.1 [MH] +).
단계 5: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시-3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1- 일 )-2-옥소에틸) 메틸술폰아미도) 벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (259)의 합성
4-메톡시-3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-메틸술폰아미도)벤조산 (0.200 g, 0.519 mmol) 건조 DCM (3.459 ml) 내에 현탁시키고, 실온에서 교반하고, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.145 g, 0.346 mmol), EDC (0.199 g, 1.038 mmol) 및 DMAP (0.0423 g, 0.346 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 SNAP 컬럼 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 95/5 내지 93/7)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시-3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(197 mg, 0.250 mmol, 72.3 % 수율, MS/ESI+ 787.24 [MH] +, [αD] = -41.60, c = 0.5, MeOH).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.52 (s, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 3 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.19 (dd, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.94 (d, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.33 - 3.45 (m, 4 H), 3.33 (dd, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.20 - 2.36 (m, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 1.07 - 1.39 (m, 1 H), 0.49 - 0.66 (m, 2 H), 0.22 - 0.46 (m, 2 H)
실시예 32
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(N-(2-모폴리노에틸) 메틸술폰아미도 )-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 265)의 합성:
반응식 32
Figure 112015062371201-pct00094
단계 1: 3-니트로-4-(트리플루오로 메톡시)벤조산 (270)의 합성:
0℃에서 냉각된, conc. H2SO4 (9 ml) 내 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (900 mg, 4.37 mmol)의 용액에, conc. H2SO4 (4.5 ml) 내 질산 칼륨(486 mg, 4.80 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O (50 ml)로 처리하고, EtOAc (150 ml)로 추출하였다. 유기상을 식염수(2 x 100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜, 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (2)을 얻었다(1.05 g, 4.18 mmol, 96 % 수율, MS/ESI+ 252.1 [MH] +). 이 생성물을 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 3-니트로-4-(트리플루오로 메톡시)벤조에이트 (269)의 합성:
MeOH (40 ml) 내 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (1.05 g, 4.18 mmol)의 용액에, conc. H2SO4 (0.446 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류로 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, sat. NaHCO3 수용액(60 ml)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜, 메틸 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트를 얻었다(1.05 g, 3.96 mmol, 95 % 수율, MS/ESI+ 265.9 [MH] +).
단계 3: 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로 메톡시)벤조에이트 (268)의 합성:
MeOH (20 ml) 내 에틸 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (1.0 g, 3.77 mmol)의 용액에, 촉매량의 Pd/C (10% w/w)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Parr 장치 내 20 psi에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 증발 건조시켜, 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트를 얻었다(730 mg, 3.10 mmol, 82 % 수율, MS/ESI+ 235.9 [MH]+).
단계 4: 메틸 3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (267)의 합성:
0℃에서 냉각된, 건조 피리딘(8 ml) 내 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (730 mg, 3.10 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.721 ml, 9.31 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 정치하여 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 sat. NaHCO3 수용액(50 ml)으로 처리하고, EtOAc (2 x 150 ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (20 ml)로 분쇄하여, 1.00 g의 조물질을 얻었다. 500 mg의 이 조물질을 건조 DMF (10 ml) 내에 용해시키고, 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드 (401 mg, 2.156 mmol), 이어서 K2CO3 (496 mg, 3.59 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고; 상기 유기상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM : EtOAc = 90 : 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여, 메틸 3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트를 얻었다(600 mg, 1.407 mmol, 50% 출발 물질에 대해 91 % 수율, MS/ESI+ 426.9 [MH] +).
단계 5: 3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 히드로클로라이드 (266)의 합성:
디옥산(10 ml) 내 메틸 3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(600 mg, 1.407 mmol)의 용액에, 6M HCl 수용액(2.814 ml, 16.89 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하여, 3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 히드로클로라이드를 얻었다(600 mg, 1.337 mmol, 95 % 수율, MS/ESI+ 412.9 [MH] +).
단계 4: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메톡시)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (265)의 합성:
건조 DCM (10 ml) 내 3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (236 mg, 0.571 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (200 mg, 0.476 mmol), EDC (128 mg, 0.666 mmol) 및 DMAP (116 mg, 0.952 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M HCl로 처리하고, DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 98/2 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 실리카겔 카트리지 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99/1)에 의한 추가의 정제가 요구되어, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메톡시)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(28 mg, 0.034 mmol, 7.22 % 수율, MS/ESI+ 814.06 [MH] +, [αD] = -20.55, c=0.510, DCM).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.54 (s, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.11 (dd, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 3.83 - 4.03 (m, 2 H), 3.55 - 3.80 (m, 3 H), 3.31 - 3.42 (m, 5 H), 3.15 (s, 3 H), 2.09 - 2.46 (m, 6 H), 1.06 - 1.38 (m, 1 H), 0.45 - 0.69 (m, 2 H), 0.21 - 0.45 (m, 2 H)
실시예 33
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)- 메틸술폰아미도 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 271)의 합성:
반응식 33
Figure 112015062371201-pct00095
단계 1: 메틸 3-(N-(2- 히드록시에틸 )메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (275)의 합성:
CH3CN (20 ml) 내 메틸 3-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.12 g, 2.98 mmol), 2-브로모에탄올 (0.847 ml, 11.94 mmol) 및 K2CO3 (825 mg, 5.97 mmol)를 2개의 바이알에 나누고, 마이크로파 조사 하에 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 80/20)에 의해 정제하여, 메틸 3-(N-(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다(700 mg, 2.051 mmol, 69 % 수율, MS/ESI+ 342.0 [MH] +).
단계 2: 메틸 3-(N-(2-브로모 에틸 )메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (274)의 합성:
건조 DCM (40 ml) 내 PS-PPh3 (로딩: 1.88 mmol/g, 2.3 g, 1.324 mmol)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고; CBr4 (874 mg, 2.64 mmol) 및 메틸 3-(N-(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (500 mg, 1.465 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 수지를 여과 제거하고, 여과물을 증발 건조시켜, 메틸 3-(N-(2-브로모에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다(590 mg, 1.460 mmol, 정량적 수율, MS/ESI+ 403.8-405.7 [MH] +). 이 중간체를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 메틸 3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (273)의 합성:
CH3CN (40 ml) 내 메틸 3-(N-(2-브로모에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (780 mg, 1.930 mmol), K2CO3 (400 mg, 2.89 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.536 ml, 4.82 mmol)을 2개의 바이알에 나누고, MW 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 잔류물과, 58 mg (0.143 mmol)의 출발 화합물에 동일한 반응을 수행하여 얻어진 조물질을 혼합하였다. 결합된 조물질을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(DMC/MeOH = 97/3 내지 95/5)에 의해 정제하여, 메틸 3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다(600 mg, 1.418 mmol, 47% 수율, MS/ESI+ 424.0 [MH] +).
단계 4: 3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1- 일)에틸) 메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (272)의 합성:
디옥산(11 ml) 내 메틸 3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (460 mg, 1.086 mmol)의 용액에, 6N HCl 수용액(2.173 ml, 13.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하여, 3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 히드로클로라이드를 얻었다(440 mg, 0.988 mmol, 92 % 수율, MS/ESI+ 409.8 [MH] +).
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(N-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)- 메틸술폰아미도 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (271)의 합성:
건조 DCM (8 ml) 내 3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 히드로클로라이드 (234 mg, 0.525 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (200 mg, 0.476 mmol), EDC (128 mg, 0.666 mmol) 및 DMAP (116 mg, 0.952 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 처리하고, 수용상을 DCM으로 2회 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 97/3 to 90/10)에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)메틸술폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(186 mg, 0.229 mmol, 48.2 % 수율, MS/ESI+ 811.19 [MH] +, [αD] = -19.36, c = 0.500,DCM).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.54 및 8.55 (s, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.06 및 7.07 (t, 1 H), 6.10 - 6.32 (m, 1 H), 3.92 (t, 2 H), 3.75 - 4.07 (m, 1 H), 3.45 - 3.75 (m, 2 H), 3.37 (dt, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 4 H), 2.06 - 2.24 (m, 4 H), 1.92 - 2.05 (m, 2 H), 1.98 및 2.00 (s, 3 H), 1.14 - 1.32 (m, 1 H), 0.44 - 0.70 (m, 2 H), 0.12 - 0.44 (m, 2 H)
실시예 34
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 2,2,2- 트리플루오로아세트산 염 (화합물 276)의 합성:
반응식 34
Figure 112015062371201-pct00096
단계 1: 5-니트로-2-(트리플루오로 메틸)벤조산 (282)의 합성:
CH3CN (30 ml) 내 2-메틸-4-니트로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (1 g, 4.87 mmol)의 용액에, H5IO6 (5.56 g, 24.37 mmol) 및 CrO3 (0.126 ml, 3.40 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 CrO3 (0.0722 ml, 1.950 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. iPrOH (150 ml)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 현탁액은 녹색으로 변했다. 침전물을 여과 제거하고, 여과물을 증발 건조시키고; 고체 잔류물을 AcOEt (40 ml)와 함께 분쇄하고, 여과하여, 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 얻었다(1.1 g, 4.68 mmol, 96 % 수율).
단계 2: 벤질 5-니트로-2-(트리플루오로 메틸)벤조에이트 (281)의 합성:
CH3CN (8 ml) 내 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 g, 4.25 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.506 ml, 4.25 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (416 mg, 1.276 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 MW 조사 하에 30분 동안 100 ℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조물질을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르/DCM = 95/5)에 의해 정제하여, 벤질 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다(770 mg, 2.367 mmol, 56 % 수율).
단계 3: 벤질 5-아미노-2-(트리플루오로 메틸)벤조에이트 (280)의 합성:
에탄올(8 ml) 및 물(4 ml) 내 벤질 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (770 mg, 2.367 mmol)의 현탁액에, 암모늄 클로라이드(253 mg, 4.73 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 가열하고, 철 분말(793 mg, 14.20 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 식염수로 세척하고; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하여, 벤질 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다(688 mg, 2.330 mmol, 98 % 수율, MS/ESI+ 296.0 [MH] +). 이 중간체를 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 벤질 5-(메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로 메틸)벤조에이트 (279)의 합성:
0℃에서 냉각된, 건조 피리딘(6 ml) 내 벤질 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (688 mg, 2.330 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.198 ml, 2.56 mmol)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 sat. NaHCO3 수용액으로 처리하고, EtOAc로 2회 추출하고; 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하고, 조물질을 Et2O (100 ml)와 함께 분쇄에 의해 정제하여, 벤질 5-(메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다(510 mg, 1.366 mmol, 59 % 수율).
단계 5: 벤질 5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (278)의 합성:
벤질 5-(메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (510 mg, 1.366 mmol)를 건조 DMF (6 ml) 내에 용해시키고, 4-(2-클로로에틸)모폴린 히드로클로라이드 (381 mg, 2.049 mmol), 이어서 K2CO3 (529 mg, 3.82 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고; 유기층을 식염수로 수회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조물질을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르 = 80/20 내지 AcOEt)에 의해 정제하여, 벤질 5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다 (560 mg, 1.151 mmol, 84 % 수율, MS/ESI+ 487.1 [MH] +).
단계 6: 5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (277)의 합성:
AcOEt(5 ml) 및 MeOH(15 ml) 내 촉매량의 10% Pd/C 및 벤질 5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (560 mg, 1.151 mmol)의 혼합물을 Parr 장치 내 30 psi에서 6시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 진공 하에 제거하고; 조물질 잔류물을 MeOH (5 ml)와 함께 분쇄하여, 여과 후 5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 얻었다(350 mg, 0.883 mmol, 77 % 수율, MS/ESI+ 396.9 [MH] +).
단계 5: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 , 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 염 (276)의 합성:
건조 DCM 내 5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (200 mg, 0.505 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (177 mg, 0.420 mmol), EDC (121 mg, 0.631 mmol) 및 DMAP (128 mg, 1.051 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (7) (167 mg, 0.420 mmol), EDC (81 mg, 0.420 mmol) 및 DMAP (25.7 mg, 0.210 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 식염수로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조물질을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 95/05)에 의해 이어서 추가의 실리카겔 크로마토그래피(DCM/AcOEt 60/40, 이어서 DCM/MeOH 90/10)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 EtOH (3 ml)와 함께 분쇄하고, 최종적으로 분취 HPLC에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염을 얻었다(121 mg, 0.133 mmol, 31.6 % 수율, MS/ESI+ 798.1 [MH] +, [αD] = -2.513, c = 0.390, DCM).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +Na2CO3) δ ppm 8.56 (s, 2 H), 7.91 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 3.87 (dd, 1 H), 3.85 (t, 2 H), 3.60 (dd, 1 H), 3.36 - 3.47 (m, 4 H), 3.40 (dd, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 2.39 (t, 2 H), 2.18 - 2.32 (m, 4 H), 1.12 - 1.31 (m, 1 H), 0.48 - 0.69 (m, 2 H), 0.25 - 0.48 (m, 2 H)
실시예 35
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 시클로프로필메톡시 )-3-((2-(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 아세톡시 ) 메틸 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐) (화합물 283)의 합성
반응식 35
Figure 112015062371201-pct00097
단계 1: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 시클로프로필메톡시 )-3-( 히드록시메틸 )벤조일옥시)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)피리딘 1-옥사이드 (285)의 합성
실시예 14, 반응식 16, 단계 1-3에 보고된 바와 같이 얻어진, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(4-(시클로프로필메톡시)-3-포름일벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드 (100 mg, 0.161 mmol)를, MeOH (2ml) 내에 용해시켰다. NaBH4 (18.2 mg, 0.482 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 HCl 1M로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 HCl 1N 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켜, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(4-(시클로프로필메톡시)-3-(히드록시메틸)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(90 mg, 0.144 mmol, 90 % 수율). MS/ESI+ 624.5 [MH] +
단계 2: (S)-4-(2-(3-((2-브로모아세톡시)메틸)-4-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (284)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(4-(시클로프로필메톡시)-3-(히드록시메틸)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드 (50 mg, 0.080 mmol)를 DCM (1.5ml) 내에 용해시켰다. 2-브로모아세틸 클로라이드 (16.38 mg, 0.104 mmol) 및 TEA (0.044 ml, 0.317 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 완결까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl 1N으로 희석하고, DMC로 추출하였다. 유기상을 HCl 1N, NaHCO3 5% 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켜, (S)-4-(2-(3-((2-브로모아세톡시)메틸)-4-(시클로프로필메톡시)-벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 얻었다(50 mg, 0.067 mmol, 84 % 수율). MS/ESI+ 746.39 [MH] +
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 시클로프로필메톡시 )-3-((2-(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 아세톡시 ) 메틸 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오 로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드 (283)의 합성
(S)-4-(2-(3-((2-브로모아세톡시)메틸)-4-(시클로프로필메톡시)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (50 mg, 0.067 mmol)를 DMF 내에 용해시켰다. 피페리딘-4-올(20.35 mg, 0.201 mmol) 및 K2CO3 (11.12 mg, 0.080 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(4-(시클로프로필메톡시)-3-((2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세톡시)메틸)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(18 mg, 0.024 mmol, 35.0 % 수율). MS/ESI+ 764.9 [MH] +
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ ppm 8.55 (s, 2 H), 7.93 (m, 2 H), 6.96 - 7.31 (m, 5 H), 6.03 - 6.28 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.52 (bs, 1 H), 3.85 - 4.08 (m, 4 H), 3.51 - 3.66 (m, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.71 (d, J=11.03 Hz, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 1.67 (d, J=10.14 Hz, 2 H), 1.36 (d, J=9.70 Hz, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.56 (m, 4 H), 0.35 (m, 4 H).
표 21에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 35에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다. 실험 또는 정제 방법 내 구체적인 변화는 표에 나타내어진다.
[표 21]
Figure 112015062371201-pct00098
실시예 36
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-히드록시-5-(N-(2- 모폴리노에틸 )- 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1-옥사이드 (화합물 287)의 합성
반응식 36
Figure 112015062371201-pct00099
단계 1: 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도) 벤조에이트 (292)의 합성
메틸 3-(시클로프로필메톡시)-5-(메틸술폰아미도)벤조에이트 (202 mg, 0.675 mmol) (3-히드록시-5-니트로-벤조산 메틸 에스터로부터 출발하여, WO2010/089107, 반응식 2, 실시예 16, 단계 1-4에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 수득됨)를, 실시예 5, 반응식 5, 단계 3에 기재된 바와 같이 반응시켜, 원하는 생성물을 얻었다(152 mg, 0.368 mmol, 55% 수율). MS/ESI+ 299.08 [MH] +.
단계 2: 메틸 3-히드록시-5-(N-(2- 모폴리노에틸 ) 메틸술폰아미도 ) 벤조에이트 (291)의 합성
메틸 3-(시클로프로필메톡시)-5-(N-(2-모폴리노에틸) 메틸술폰아미도)벤조에이트 (50 mg, 0.121 mmol)를 TFA (1.5 ml, 19.47 mmol) 내에 용해시켰다. 상기 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하여 완결시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켜, 메틸 3-히드록시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트를 얻었다(40 mg, 0.112 mmol, 92 % 수율). MS/ESI+ 359.12 [MH] +
단계 3: 3-히드록시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조산 (290)의 합성
메틸 3-히드록시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조에이트 (40 mg, 0.112 mmol)를 MeOH (1.5ml) 내에 용해시켰다. NaOH 1M (500㎕)을 첨가하고, 상기 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하여 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 HCl 1N로 중화하고, 농축시켜, 3-히드록시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조산을 얻었다(60 mg, 0.174 mmol, 156 % 수율). MS/ESI+ 345.11 [MH] +
단계 4: 3-아세톡시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조산 (289)의 합성
3-히드록시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조산 (200 ㎕, 0.764 mmol)을 DCM (2ml) 내에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드(60 mg, 0.764 mmol) 및 DMAP (100 mg, 0.819 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 조물질을 헥산 내에서 분쇄하고, 여과하고, 진공 오븐 내에서 건조하여, 3-아세톡시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조산을 얻었다(60 mg, 0.155 mmol, 20.31 % 수율). MS/ESI+ 387.42 [MH] +
단계 5: (S)-4-(2-(3-아세톡시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (288)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (20 mg, 0.048 mmol), 3-아세톡시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조산 (60 mg, 0.155 mmol), DMAP (20 mg, 0.164 mmol) 및 EDC (100 mg, 0.522 mmol)를 DMF (1.5ml) 내에 용해시켰다. 상기 반응물을 40℃에서 8시간 동안 교반하여 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 에틸 아세테이트 내에 용해시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켜, (S)-4-(2-(3-아세톡시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-벤질옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 얻었다(30 mg, 0.038 mmol, 80 % 수율). MS/ESI+ 788.64 [MH] +
단계 6: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-히드록시-5-(N-(2- 모폴리노에틸 )- 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (287)의 합성
(S)-4-(2-(3-아세톡시-5-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 MeOH (1.5ml) 내에 용해시켰다. 중탄산 나트륨 sat. sol. (500 ㎕)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-히드록시-5-(N-(2-모폴리노에틸)-메틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(10 mg, 0.013 mmol). MS/ESI+ 745.8 [MH] +
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ ppm 10.03 - 10.22 (s, 1 H), 8.43 - 8.69 (s, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.00 - 7.12 (m, 3 H), 6.05 - 6.25 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 2 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.47 (m, 5 H), 3.02 (s, 3 H), 2.23 - 2.38 (m, 6 H), 1.08 - 1.33 (m, 1 H), 0.49 - 0.67 (m, 2 H), 0.24 - 0.45 (m, 2 H).
실시예 37
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4-(메틸 티오 )-3-(N-(2- 모폴리노에틸 )- 메틸술폰아미도 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1-옥 사이 드 (화합물 293)의 합성
반응식 37
Figure 112015062371201-pct00100
단계 1: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(4-( 메틸티오 )-3- 니트로벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (296)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (240 mg, 0.571 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (84 mg, 0.685 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (328 mg, 1.713 mmol)를 DMF (2ml) 내에 용해시켰다. 상기 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl 1N으로 희석하고, 침전물을 여과하고, HCl 1N으로 세척하고, 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, HCl 1N, NaHCO3 5% 및 식염수로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켜, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(메틸티오)-3-니트로벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(300 mg, 0.487 mmol, 85 % 수율). MS/ESI+ 615.43 [MH] +
단계 2: (S)-4-(2-(3-아미노-4-( 메틸티오 ) 벤조일옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (295)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(메틸티오)-3-니트로벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (320 mg, 0.520 mmol)를 THF (5ml) 내에 용해시켰다. 주석(II) 클로라이드 디하이드레이트(587 mg, 2.60 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 조물질을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, HCl 1N, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 20 mg의 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여, (S)-4-(2-(3-아미노-4-(메틸티오)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드를 얻었다(10 mg, 0.017 mmol, 3.29 % 수율). MS/ESI+ 584.8 [MH] +
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ ppm 8.57 (s, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.19 (m, 4 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 6.06 - 6.27 (m, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.91 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 3.51 - 3.64 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.12 - 1.30 (m, 1 H), 0.48 - 0.62 (m, 2 H), 0.26 - 0.41 (m, 2 H)
단계 3: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-( 메틸술폰아미도 )-4-( 메틸티오 ) 벤조일옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (294)의 합성
(S)-4-(2-(3-아미노-4-(메틸티오)벤조일옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (200 mg, 0.342 mmol)를 DCM (3ml) 내에 용해시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.053 ml, 0.683 mmol) 및 피리딘(0.028 ml, 0.342 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여, 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 HCl 1N 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 30 mg의 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(메틸술폰아미도)-4-(메틸티오)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(20 mg, 0.030 mmol, 8.82 % 수율). MS/ESI+ 663.0 [MH] +
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ ppm 9.32 - 9.56 (bs, 1 H), 8.55 (s, 2 H), 7.83 - 7.93 (m, 1 H), 7.76 - 7.82 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.00 - 7.10 (m, 2 H), 6.12 - 6.27 (m, 1 H), 3.85 - 3.97 (m, 2 H), 3.52 - 3.66 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.18 - 1.27 (m, 1 H), 0.50 - 0.61 (m, 2 H), 0.31 - 0.40 (m, 2 H).
단계 4: (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(메틸 티오 )-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (293)의 합성
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(메틸술폰아미도)-4-(메틸티오)벤조일옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (50 mg, 0.075 mmol)를 DMF 내에 용해시켰다. 4-(2-클로로에틸)모폴린 (56.4 mg, 0.377 mmol) 및 K2CO3 (20.83 mg, 0.151 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 45℃에서 6시간 동안 교반하여 완결시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐)-2-(4-(메틸티오)-3-(N-(2-모폴리노에틸)메틸술폰아미도)-벤질옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(30 mg, 0.039 mmol, 51.3 % 수율). MS/ESI+ 776.3 [MH] +
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ ppm 8.55 (d, J=10.14 Hz, 2 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 7.87 (t, J=2.21 Hz, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H), 7.21 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 6.13 - 6.24 (m, 1 H), 3.93 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 3.70 - 3.84 (m, 1 H), 3.48 - 3.67 (m, 2 H), 3.39 (d, J=4.41 Hz, 4 H), 3.18 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.07 - 2.45 (m, 6 H), 1.14 - 1.29 (m, 1 H), 0.50 - 0.63 (m, 2 H), 0.27 - 0.42 (m, 2 H).
표 22에 리스트된 화합물은, 적절한 전구체(상업적으로 입수가능하거나 당업계의 통상의 기술자에 의해 합성됨)를 적절한 시약으로 반응시킴에 의해, 실시예 37에 기재된 것과 유사의 합성 단계 및 절차와 함께 제조되었다.
[표 22]
Figure 112015062371201-pct00101
본 발명의 화합물의 약학적 활성
무세포 분석( cell free assay )에서 PDE4 억제 활성의 생체외 측정
PDE4 활성을 U937 인간 단핵세포 상등액 세포용해질 중에서 측정하였다. 세포를 배양시키고, 회수하여, 상등액 분획물을 Torphy TJ et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263:1195-1205에 기재된 대로 본질적으로 제조하였다.
U937 세포 (Cell Bank, Interlab Cell Line Collection, ICLC HTL94002)를, 10 % 우태아혈청과 100 ㎍/ml 펜스트렙(Pen-strep, Gibco)이 첨가된 GlutaMAX™-I 배지와 함께 RPMI 1640에서 37 ℃, 5 % CO2에서 성장시켰다.
세포를 회수하고, 차가운 PBS에서 원심분리 (150 x g, 8 분)를 2회 하여 세척하였다. 세척된 세포를 최종농도 20 x 106 세포/ml에서 차가운 Krebs-Ringer Henseleit 완충액 내에 재현탁시키고, 초음파 처리하였다. 15000 x g에서 20 분 동안 원심분리한 후, 상등액을 모으고, 분취하여 나누며, -80 ℃로 저장하였다.
PDE4 활성을, 배양 혼합물로부터 cAMP가 소멸되는 것을 분석하여 세포 상등액 내에서 측정하였다.
시험 화합물의 농도는 10-12M과 10-6M 사이의 범위였다. 반응을 효소 가열 불활성화(enzyme heat inactivation)로 중지시키고 (100 ℃에서 2.5 분), 잔여(residual) cAMP 함량을 제공자 지시에 따라 PerkinElmer로부터의 'LANCE cAMP Assay'를 사용하여 측정하였다.
cAMP 소멸 50 % 억제 (IC50)를 갖는 시험화합물의 nM 농도의 평균으로 표현된, 본 발명의 대표적인, 시험된 화합물의 결과는, < 1 nM 이다.
억제제의 부재시 cAMP 소멸을 100%로서, 가열 불활성화된 시료 내 cAMP 소멸을 0%로서 가정하여, PDE4 활성의 억제의 백분율을 계산하였다.

Claims (14)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 피리딘 고리 상의 이들의 N-옥사이드 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure 112020052670882-pct00102

    여기서:
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고,
    H;
    (C3-C7) 시클로알킬 및 (C5-C7) 시클로알케닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬;
    (C1-C6) 할로알킬;
    (C3-C7) 시클로알킬;
    (C5-C7) 시클로알케닐;
    선형 또는 분지된 (C2-C6) 알케닐; 및
    선형 또는 분지된 (C2-C6) 알키닐
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R3은 H이거나 또는 CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 나타내고;
    Z는 (CH2)m 기이고(여기서 m = 0 또는 1);
    A는 페닐 고리이고[이것은 동일하거나 상이할 수 있는:
    하나 이상의 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7)헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬;
    (C1-C6) 할로알킬;
    (C1-C6) 알킬티오;
    할로겐;
    NH2; 및
    OR7 (여기서 R7 은:
    - H;
    - (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬;
    - 하나의 OH 기에 의해 치환된 (C1-C10) 알킬;
    - (C1-C6) 할로알킬;
    - (C3-C7) 시클로알킬;
    - (C1-C4)알킬아미노카보닐;
    - (C1-C4)알킬옥시카보닐;
    - (C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 및
    - R5R6N-(C1-C10)알킬렌, 여기서 R5 및 R6은 H, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리를 형성함, 여기서 이들 고리는 (C1-C4) 알킬, 할로겐 원자 또는 R7R8N-(C1-C4)알킬렌(여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, H, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성함)에 의해 선택적으로 치환됨;
    으로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환체 R4에 의해 선택적으로 치환됨];
    W는 -NR9SO2R10이고, 여기서
    R9는
    (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬카보닐에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 하나 이상의 (C1-C4) 알킬 또는 OH에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
    R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환됨);
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10 은
    (C3-C7) 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C4) 알킬;
    (C3-C7)시클로알킬; 및
    페닐, 이 중 임의의 것이 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C4) 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있음;
    로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (Ia)에 의해 나타내어지는, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드인 화합물
    Figure 112020052670882-pct00103

    여기서 R1, R2, R3, Z, A 및 W는 제1항에 기재된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서,
    식 (I)'에 의해 나타내어지고, 탄소(1)의 절대 배열이 하기에 보여지는 것인 화합물 및 피리딘 고리 상의 이들의 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물
    Figure 112015062371201-pct00104

    여기서, R1, R2, R3, Z, A 및 W는 식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고,
    H;
    (C3-C7) 시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬;
    (C1-C6) 할로알킬;
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 CF3 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    Z는 (CH2)m 기이고(여기서 m = 0 또는 1);
    A는 페닐 고리이고[이것은 동일하거나 상이할 수 있고,
    하나 이상의 (C3-C7)시클로알킬 또는 (C3-C7)헤테로시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬;
    (C1-C6) 할로알킬;
    (C1-C6) 알킬티오;
    할로겐;
    NH2; 및
    OR7, (여기서 R7 은:
    - H;
    - (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 라디칼에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬;
    - 하나의 OH 기에 의해 치환된 (C1-C10) 알킬;
    - (C1-C6) 할로알킬;
    - (C3-C7) 시클로알킬; 및
    - R5R6N-(C1-C10)알킬렌, 여기서 R5 및 R6은 H, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하고, 여기서 이들 고리는 (C1-C4) 알킬, 할로겐 원자 또는 R7R8N-(C1-C4)알킬렌(여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, H, 선형 또는 분지된 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들의 연결된 질소 원자와 함께, 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성함)에 의해 선택적으로 치환됨;
    로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환체 R4에 의해 선택적으로 치환됨];
    W는 -NR9SO2R10이고, 여기서
    R9는
    (C3-C7) 헤테로시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬카보닐에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C10) 알킬(여기서 임의의 상기 고리는 하나 이상의 (C1-C4) 알킬 또는 OH에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및
    R11R12N-(C1-C10)알킬렌(여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 각각은 OH기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
    으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10 은
    (C3-C7) 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C4) 알킬;
    (C3-C7)시클로알킬; 및
    페닐, 이 중 임의의 것이 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C4) 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있음;
    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 피리딘 고리 상의 이들의 N-옥사이드 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 용도를 위한 식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기 질환 또는 알레르기성 질환 상태의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한 식 (I)의 화합물.
  8. 제7항에 있어서
    기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기 질환은 천식 및 COPD로부터 선택되는 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    알레르기성 질환 상태는 아토피성 피부염, 두드러기 및 알레르기성 비염으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기 질환 또는 알레르기성 질환 상태의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  11. 제10항에 있어서
    기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기 질환은 천식 및 COPD로부터 선택되는 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    알레르기성 질환 상태는 아토피성 피부염, 두드러기 및 알레르기성 비염으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물을 포함하는 장치(device).
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물과, 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 연무 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트(kit).
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