TW201439067A - 作為磷酸二酯酶抑制劑之１－苯基－２－吡啶基烷基醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑。更明確言之，本發明係有關於1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物、其製備方法、包含該等化合物之組成物、其組合及其治療用途。

Description

作為磷酸二酯酶抑制劑之1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物
本發明係有關於磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑。更明確言之，本發明係有關於1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物之化合物、該等化合物之製備方法、包含該等化合物之組成物及其治療用途。
呼吸道阻塞乃多種重度呼吸道疾病的特徵，包括氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。導致呼吸道阻塞的事件包括呼吸道管壁水腫、黏液的產生增加及發炎。
用於治療呼吸道疾病諸如氣喘及COPD的藥物目前係經由吸入投予。吸入途徑優於系統性投藥的優點之一為可將藥物直接地遞送至作用部位，減少系統性副作用，如此導致更快速的臨床反應及更高的治療比。
吸入型皮質類固醇乃目前用於氣喘的首選維持療法，及連同支氣管擴張劑β2致效劑用於急性症狀緩解，構成該病的目前療法之主要支柱。COPD的目前處置大部分為症候性治療，利用吸入型抗膽鹼激性劑及吸入型β2-腎上腺素受體致效劑做支氣管擴張療法。但皮質類固醇無法如同用於氣喘般減低COPD的發炎反應。
有鑑於用於發炎性呼吸道疾病諸如氣喘及COPD之治療的抗發炎效果，已經廣泛研究的另一類治療劑係以酵素磷酸二酯酶 (PDE)之抑制劑為代表，特別為磷酸二酯酶4型(後文稱作為PDE4)。
多種用作為PDE4抑制劑的化合物已經揭示於先前技術。但數種第一代PDE4抑制劑諸如羅利普蘭(rolipram)及皮克米拉(piclamilast)由於具有非期望的副作用故用途有限。該等副作用包括因作用在中樞神經系統的PDE4導致的噁心及嘔吐，及因作用在腸道內胃壁細胞的PDE4導致的胃酸分泌。
該等副作用的起因已經廣泛研究。
業已發現PDE4係以表示不同構象的兩種分開形式存在，稱作為高親和力羅利普蘭結合位置或HPDE4，特別存在於中樞神經系統及胃壁細胞；及稱作為低親和力羅利普蘭結合位置或LPDE4(Jacobitz,S等人之Mol.Pharmacol，1996,50,891-899)，出現在免疫細胞及發炎細胞。雖然兩個形式顯然皆具有催化活性，但就其對抑制劑的敏感度有別。特別，對LPDE4具有較高親和力的化合物顯然較不易誘發副作用，諸如噁心及嘔吐，及胃酸分泌增加。
鎖定LPDE4目標的努力結果導致針對第二代PDE4抑制劑諸如羅福米拉(roflumilast)的選擇性略微改良。但羅福米拉係給予不足劑量以達成可為人所接受的副作用。
用作為PDE4抑制劑的其它類別化合物已經揭示於先前技術。
舉例言之，EP 1634606揭示酮衍生物例如苯并呋喃或1,3-苯并二呃衍生物。
WO 9402465揭示如下通式之酮衍生物
其中R1為低碳烷基及R2可為烷基、烯基、環烷基、環烷基、環烯基、環硫烷基或環硫烯基。
Celltech Therapeutics的WO 9535281係有關於經三-取代之苯基衍生物。
WO 2009/018909揭示具有如下報告之通式的1-苯基-2-吡啶烷基醇衍生物
作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑。
WO 2009/077068揭示具有如下報告之通式的進一步1-苯基-2-吡啶烷基醇衍生物
作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑。
WO 2010/089107揭示具有如下報告之通式的進一步1-苯基-2-吡啶烷基醇衍生物
作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑。
雖然如前文報告至目前為止已經揭示數種PDE4抑制劑，但仍然需要有進一步PDE4抑制劑。更明確言之，仍然需要有對PDE4酶具有高度親和力的進一步PDE4抑制劑。
特別優異地也係識別對PDE4酶具有高度親和力及於水中及/或於水性系統中具有良好溶解度二者的進一步PDE4抑制劑。
因此，除了呈乾粉吸入器、加壓定量吸入器、或不含推進劑的霧化配方劑型藉可吸入性製劑使用之外，由於其可吸收性及可調配性，該等化合物也可藉其它途徑諸如經口或經皮途徑投予，同時也可呈任何其它醫藥溶液劑型諸如用於注射、輸注或眼用投予的劑型投藥。
本發明藉提出本發明之化合物而滿足前述需求。
本發明係有關於作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑的通式(I)化合物、其製備方法、包含該等化合物之組成物、其治療用途及與其它醫藥上活性成分之組合，該等活性成分例如為目前用於呼吸道病症之治療的成分，例如β2致效劑、皮質類固醇、P38 MAP激酶抑制劑、IKK2、HNE抑制劑、M3拮抗劑、白三烯調節劑、NSAID及黏液調節劑。
本發明係有關於作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑的通式(I)化合物、其製備方法、包含該等化合物之組成物及其治療用途。
本發明提供式(I)化合物
其中：R1及R2係為相異或相同及獨立地係選自於由下列所組成之組群：H；線性或分支(C1-C6)烷基，選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基及(C5-C7)環烯基中之一或多個取代基取代；(C1-C6)鹵烷基；(C3-C7)環烷基；(C5-C7)環烯基；線性或分支(C2-C6)烯基；及線性或分支(C2-C6)炔基；R3為H或表示選自於由CN、NO2、CF3及鹵原子所組成的組群之一或多個取代基；Z為(CH2)m基其中m=0或1；A為苯基環，其係選擇性地經以一或多個取代基R4取代，其可相同 或相異且係獨立地選自於由下列所組成之組群：線性或分支(C1-C6)烷基，其選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代；(C1-C6)鹵烷基；(C1-C6)烷基硫基；鹵原子；NH2；及OR7其中R7係選自於由下列所組成之該組群：-H；-(C1-C10)烷基，其選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、芳基及雜芳基中之基團取代；-由一個OH基取代之(C1-C10)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C3-C7)環烷基；-(C1-C4)烷基胺基甲醯基；-(C1-C4)烷基氧基甲醯基；-選擇性地經以(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)雜環烷基；及-R5R6N-(C1-C10)伸烷基，其中R5及R6係獨立地選自於由下列所組成之組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環、部分飽和環或不飽和環，其中此等環係選擇性地經以(C1-C4)烷基、鹵原子或R7R8N-(C1-C4)伸烷基取代，其中R7及R8係為相異或相同且係獨立地選自於由下列所組成之組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環或部分飽和環；W係選自於由下列所組成之組群： - -NR9SO2R10其中R9係選自於由下列所組成之組群：選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、(C3-C7)雜環烷基甲醯基取代之(C1-C10)烷基，其中任何此種環可選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基或OH取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；及R10係選自於由下列所組成之組群：選擇性地經以(C3-C7)環烷基取代之(C1-C4)烷基；(C3-C7)環烷基；及苯基，其中之任一者可選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷基取代；- -CH2NR13SO2R14其中R13係選自於由下列所組成之該組群：H；(C3-C7)環烷基；選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代之(C1-C10)烷基，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；R14係選自於由下列所組成之該組群：(C1-C4)烷基；(C3-C7)雜環烷基-(C1-C4)伸烷基；苯基，其中之任一者可選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷 基取代；- -(C1-C4)伸烷基-(C3-C7)雜環烷基，其可選擇性地經以選自於由下列所組成之組群中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、SH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基；- -(C3-C7)雜環烷基環，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、SH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基；- -(C1-C4)伸烷基-胺基-(C3-C7)雜環烷基，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、SH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基；- -SO2NR15R16，其中R15係選自於由H及(C1-C10)烷基所組成之組群；及R16係選自於由下列所組成之組群：(C1-C10)烷基其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；或R15及R16連同其鏈接的該氮原子一起形成選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)雜環烷基環；- -NHSO2R17，其中R17係選自於由下列所組成之該組群：(C1-C10)烷基其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、芳基環及雜芳基環取代，於該處任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷 基，其各自可選擇性地經以OH基取代；- -OSO2R18，其中R18係選自於由下列所組成之組群：(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以鹵原子、OH、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；- -OC(O)R19，其中R19係選自於由下列所組成之組群：(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以一或多個鹵原子、OH、NH2、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；- -C(O)R20，其中R20係選自於由下列所組成之組群：-NR21R22，其中R21及R22係獨立地選自於：H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基及(C3-C7)雜環烷基(C1-C4)伸烷基，其各自可選擇性地經以(C1-C4)烷基、OH、NH2取代，或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和雜環系環或部分飽和雜環系環，其可選擇性地經以(C1-C4)烷基、OH或NH2取代；-OR23，其中R23為(C1-C10)烷基，其係經以一或多個鹵原子、OH、 (C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；- -NH-(C1-C4)伸烷基-NR24R25，其中R24及R25為相同或相異，獨立地選自H及(C1-C6)烷基，或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基取代；- -NHCOR26，其中R26係選自於由下列所組成之該組群：R27R28N-(C1-C6)伸烷基，其中R27及R28為相同或相異，係獨立地選自H、選擇性地經以OH或NH2取代之(C1-C6)烷基，或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基、OH或NH2基取代；R27R28N-甲醯基-(C1-C6)伸烷基，其中R27及R28為相同或相異，係獨立地選自H、選擇性地經以OH或NH2取代之(C1-C6)烷基，或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基、OH或NH2基取代；(C3-C7)雜環烷基環，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個基取代：側氧基、OH、SH或羥基(C1-C6)伸烷基；- -NH-(C1-C4)伸烷基-OR29，其中R29為H或(C1-C6)烷基；- -CH2OC(O)R30，其中R30係選自(C3-C7)環烷基；(C3-C7)雜環烷基，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；(C1-C10)烷基，其係經以一或多個鹵原子、OH、(C3-C7)環烷基、 (C3-C7)雜環烷基取代，其中任何此種環可選擇性地經以OH或(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；其於該吡啶環上之N-氧化物，及其醫藥上可接受之鹽類。
本發明進一步係有關於式(I)化合物之於該吡啶環上之該等相對應N-氧化物，其係以式(Ia)表示
其中R1、R2、R3、z、A及W係如前文對式(I)化合物之描述。
本發明也係涵蓋其醫藥上可接受之鹽及/或其溶劑合物。
如此處使用，「醫藥上可接受之鹽」一詞係指式(I)化合物之衍生物或於該吡啶環上之該等相對應N-氧化物，其中該親代化合物係經合宜地改性，改性方式係藉將自由態酸基或鹼基(若存在時)中之任一者使用習知意圖為醫藥上可接受之任何鹼或酸轉換成相對應的加成鹽。
如此該等鹽類之合宜實例包括鹼性殘基諸如胺基之無機酸或有機酸加成鹽，以及無機酸或有機酸殘基諸如羧酸的加成鹽。
於本發明中可合宜地用以製備鹽類之無機鹼的陽離子包含鹼金屬或鹼土金屬離子，諸如鉀、鈉、鈣或鎂。
經由用作為鹼的主化合物與無機酸或有機酸反應以生成鹽所獲得的鹽類包含例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、 樟腦磺酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽及檸檬酸鹽。
有機化學業界之熟諳技藝人士將瞭解有機化合物可與該等有機化合物在其中反應的溶劑或從其中沈澱或結晶的溶劑生成錯合物。此等錯合物稱作為「溶劑合物」。本發明之化合物之醫藥上可接受之溶劑合物係屬於本發明之範圍內。
含括於本發明之範圍內者也包括式(I)化合物之、於該吡啶環上之其N-氧化物之、或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之多晶型及結晶型。
後文中，於本發明之任何態樣中定義的式(I)化合物、其於該吡啶環上之相對應N-氧化物、具體例、對映異構物、非對映異構物、其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物、及其多晶型及結晶型(但於化學製程中描述的中間產物化合物除外)皆係稱作為「本發明之化合物」。
本發明進一步包含本發明之化合物之製備方法。
本發明也提供本發明之化合物或單獨或呈組合，與一或多個醫藥上可接受之載劑混合的醫藥組成物。
於進一步態樣中，本發明提供本發明化合物作為藥物之用途。
於一個態樣中，本發明提供本發明化合物用於製造藥物之用途。
更明確言之，本發明提供本發明之化合物用於預防及/或治療以磷酸二酯酶4(PDE4)過度活性為特徵的及/或其中期望抑制PDE4活性的任何疾病。
更特別地，本發明之化合物單獨使用或組合其它活性成分可投予用於以呼吸道阻塞為特徵的呼吸道疾病諸如氣喘及COPD的 預防及/或治療。
於進一步態樣中，本發明提供本發明之化合物用於製備預防及/或治療以磷酸二酯酶4(PDE4)過度活性為特徵的及/或其中期望抑制PDE4活性的任何疾病之藥物的用途。
此外，本發明提供其中期望PDE4抑制的任何疾病之預防及/或治療方法，該方法係包含對有需要此種處理之病人投予治療上有效量之本發明之化合物。
定義
如此處使用，「鹵原子」一詞包括氟、氯、溴及碘，較佳為氯。
如此處使用，「(C1-Cx)烷基」一詞中x為大於1之整數，係指直鏈及分支烷基其中組成碳原子數目係於1至x之範圍內。特別烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。
同理，「(C1-Cx)伸烷基」一詞係指二價(C1-Cx)烷基，其中(C1-Cx)烷基係如前文定義。
「(C1-Cx)烷氧基」一詞，於該處x為大於1之整數，係指直鏈及分支烷氧基其中組成碳原子數目係於1至x之範圍內。特別烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。
表示法「(C1-Cx)鹵烷基」係指如前文定義之「(C1-Cx)烷基」，其中一或多個氫原子係由一或多個鹵原子置換，其可彼此相同或相異。
因此(C1-C6)鹵烷基之實例包括鹵化烷基、多-鹵化烷基、及其中全部氫原子皆由鹵原子置換的全鹵化烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。
「(C1-Cx)烷硫基」一詞中x為大於1之整數，係指直鏈及分支烷基-S-基，其中組成碳原子數目係於1至x之範圍內。特別烷硫基為甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基及第三丁硫基。
「(C3-Cy)環烷基」一詞，於該處y為等於或大於3之整數，係指含有3至y個環碳原子的飽和環狀烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
衍生表示法「(C3-Cy)雜環烷基」係指一環(C3-Cy)環烷基，其中至少一個環碳原子係經以雜原子(例如N、NH、S或O)置換。(C3-Cy)雜環烷基之非限制性實例係以下列為代表：吡咯啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、哌基、哌啶基、啉基、硫啉基、吖啶基及其一氧化物或二氧化物。
同理，「(C3-Cy)伸雜環烷基」係指二價(C3-Cy)雜環烷基，其中(C3-Cy)雜環烷基係如前文定義。
表示法「(C3-Cy)環烷基甲醯基」係指(C3-Cy)環烷基CO-基，其中「(C3-Cy)環烷基」具有前文定義之意義。
「(C2-Cz)烯基」一詞係指呈順式或反式組態的具有一或多個雙鍵之直鏈或分支共軛或非共軛碳鏈，其中原子數目係於2至6之範圍。
「(C5-Cz)環烯基」，一詞中z為大於或等於5之整數，係指含有5至z個環碳原子及一或多個雙鍵的環狀烴基。
「(C2-C6)炔基」一詞係指含一或多個參鍵的直鏈或分支碳鏈，其中原子數目係於2至6之範圍。
「(C3-Cy)雜環烷基(C1-Cx)伸烷基」一詞係指前述「(C1-Cx)伸烷基」其中一個端末碳原子係鏈接至一個「(C3-Cy)雜環烷基」。
如此處使用，表示法「環系」係指一環系或二環系其可為飽和、部分不飽和或不飽和，諸如芳基、(C3-C8)環烷基、(C3-C7)雜環烷基或雜芳基，具有5至11個環原子其中至少一個環原子為雜原子(例如N、S或O)。
表示法「芳基」係指一環系或二環系，其含6至10個環原子，其中至少一個環為芳香環。
表示法「雜芳基」係指一環系或二環系，其含5至11個環原子，其中至少一個環為芳香環，及其中至少一個環原子為雜原子(例如N、NH、S或O)。
合宜芳基或5,6-員雜芳基一環系之實例包括例如苯、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、吡啶、呋喃衍生基團等。
合宜芳基或雜芳基二環系之實例包括萘、伸聯苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、二氫苯并二、二氫苯并二呯、苯并基團等。
於本詳細說明部分中，除非另行載明否則R3表示H原子或另外，如先前指示的一或多個取代基。若有多於一個，則於該吡啶環上的該等取代基係存在於任何自由位置。
熟諳技藝人士顯然易知通式(I)化合物至少含有一個立體中心，亦即如下具有星號的碳原子(1)，及因而呈光學立體異構物存在。
當依據本發明之化合物具有至少一個立體中心時，可呈對映異構物存在。當依據本發明之化合物具有二或多個立體中心時，可額外地呈非對映異構物存在。須瞭解全部此等異構物及其呈任何比例的混合物皆係涵蓋於本發明之範圍內。
於一較佳具體例中，本發明係有關於式(I)’化合物，其為式(I)化合物、於該吡啶環上之其N-氧化物及其醫藥上可接受之鹽類，其係如前文定義，於該處碳(1)之絕對組態係如下所示：
碳(1)之絕對組態係基於基團優先順序根據Cahn-Ingold-Prelog命名而指定。
於一個較佳具體例中，針對式(I)化合物，碳(1)之絕對組態係為(S)。
於一較佳具體例中，本發明提供式(I)化合物其中R1及R2係為相異或相同及獨立地係選自於由下列所組成之組群：H；線性或分支(C1-C6)烷基，其選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基中之一或多個取代基取代； (C1-C6)鹵烷基；R3為選自於由CF3及鹵原子中之一或多個取代基；Z為(CH2)m基，其中m=0或1；A為苯基環，其係選擇性地經以一或多個取代基R4取代，其可相同或相異且係獨立地選自於由下列所組成之組群：線性或分支(C1-C6)烷基，其選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基及(C3-C7)雜環烷基取代；(C1-C6)鹵烷基；(C1-C6)烷基硫基；鹵原子；NH2；及OR7，其中R7係選自於由下列所組成之該組群：-H；-(C1-C10)烷基，其選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、芳基及雜芳基中之基團取代；-由一個OH基取代之(C1-C10)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C3-C7)環烷基；及-R5R6N-(C1-C10)伸烷基，其中R5及R6係獨立地選自於由下列所組成之該組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環、部分飽和環或不飽和環，其中此等環係選擇性地經以(C1-C4)烷基、鹵原子或R7R8N-(C1-C10)伸烷基，其中R7及R8係為相異或相同且係獨立地選自於由下列所組成之組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環或部分飽和環； W係選自於由下列所組成之該組群：- -NR9SO2R10，其中R9係選自於由下列所組成之組群：選擇性地經以(C3-C7)雜環烷基、(C3-C7)雜環烷基甲醯基取代之(C1-C10)烷基，其中任何此種環可選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基或OH取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；及R10係選自於由下列所組成之組群：選擇性地經以(C3-C7)環烷基取代之(C1-C4)烷基；(C3-C7)環烷基；及苯基，其中之任一者可選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷基取代；- -CH2NR13SO2R14，其中R13係選自於由下列所組成之組群：H；選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代之(C1-C10)烷基，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；R14係選自於由下列所組成之組群：(C1-C4)烷基；(C3-C7)雜環烷基-(C1-C4)伸烷基；苯基，其中之任一者可選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷基取代；- -(C1-C4)伸烷基-(C3-C7)雜環烷基，其可選擇性地經以選自於由下 列所組成之組群中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基；- -(C3-C7)雜環烷基環，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基；- -(C1-C4)伸烷基-胺基-(C3-C7)雜環烷基，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基；- -SO2NR15R16，其中R15係為H；及R16係選自於由下列所組成之該組群：(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以(C3-C7)雜環烷基取代，其可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H、甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基；或R15及R16連同其鏈接的該氮原子一起形成選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)雜環烷基環；- -NHSO2R17，其中R17係選自於由下列所組成之組群：(C1-C10)烷基其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、芳基環及雜芳基環取代，於該處任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；- -OSO2R18，其中 R18係選自於由下列所組成之組群：(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以鹵原子、OH、(C1-C4)烷氧基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；- -OC(O)R19，其中R19係為(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以鹵原子、OH、NH2、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；- -C(O)R20，其中R20係選自於由下列所組成之組群：-NR21R22，其中R21及R22係獨立地選自於：H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基及(C3-C7)雜環烷基(C1-C4)伸烷基，其各自可選擇性地經以(C1-C4)烷基、OH、NH2取代，或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和雜環系環或部分飽和雜環系環其可選擇性地經以(C1-C4)烷基、OH或NH2取代；-OR23，其中R23為(C1-C10)烷基其係經以一或多個鹵原子、OH、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代，於該處任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；- -NH-(C1-C4)伸烷基-NR24R25，其中R24及R25為相同或相異，獨立地選自H及(C1-C6)烷基，或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基取代；- -NHCOR26，其中R26係選自於由下列所組成之該組群： R27R28N-(C1-C6)伸烷基，其中R27及R28為相同或相異係獨立地選自H、選擇性地經以OH或NH2取代之(C1-C6)烷基，或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基、OH或NH2基取代；R27R28N-甲醯基-(C1-C6)伸烷基其中R27及R28為相同或相異係獨立地選自H、選擇性地經以OH或NH2取代之(C1-C6)烷基，或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基、OH或NH2基取代；(C3-C7)雜環烷基環，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個基取代：側氧基、OH、SH或羥基(C1-C6)伸烷基；- -NH-(C1-C4)伸烷基-OR29，其中R29為H或(C1-C6)烷基；及- -CH2OC(O)R30，其中R30係選自(C1-C10)烷基，其係經以一或多個鹵原子、OH、選擇性地經以OH或(C1-C4)烷基取代之(C3-C7)雜環烷基取代；其於該吡啶環上之N-氧化物，及其醫藥上可接受之鹽類。
於一更佳具體例中，本發明提供式(I)化合物其中R1及R2係為相異或相同及獨立地係選自於由氫、甲基、乙基、二氟甲基或環丙基甲基或環丙基所組成之組群；R3為選自於由CF3、氟原子及氯原子中之一或多個取代基，較佳地其為在吡啶基環的位置3及位置5的相同兩個取代基；Z為(CH2)m基，其中m=0；A為苯基環，其係選擇性地經以一或多個取代基R4取代，其可相同或相異且係獨立地選自於由下列所組成之組群：線性或分支(C1-C2)烷基，其選擇性地經以一或多個(C3-C7)雜環烷 基取代，及較佳地為4-啉基；三氟甲基；甲硫基；選自氟或氯之鹵原子；及OR7，其中R7係選自於由下列所組成之組群：-H；-(C1-C4)烷基，其選擇性地經以選自於OH、環丙基、4-啉基、1-哌啶基或4-哌啶基、4-吡啶基及苯基中之基團取代；-三氟甲基或二氟甲基；及W係選自於由下列所組成之組群：- -NR9SO2R10，其中R9係選自於由下列所組成之組群：選擇性地經以4-啉基、1-哌啶基、1-吡咯啶基、哌基、1,2-噻唑啶-3-基、哌-1-基甲醯基取代之(C1-C4)烷基，其中任何此種環可選擇性地經以一或多個甲基、乙基或OH取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或選擇性地經以OH基取代之甲基；及R10係選自於由環丙基甲基及環丙基所組成之組群；- -CH2NR13SO2R14，其中R13係選自於由H、4-啉基甲基及4-啉基乙基所組成之組群；R14係選自於由選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷基取代之甲基、乙基及苯基所組成之組群；- -(C1-C2)伸烷基-(C3-C7)雜環烷基，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、甲基、羥基甲基及2-羥基乙 基；- -(C3-C7)雜環烷基環，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、甲基、羥基甲基及2-羥基乙基；- -(C1-C4)伸烷基-胺基-(C3-C7)雜環烷基，其可為例如4-哌喃基胺基甲基；- -SO2NR15R16，其中R15係為H；及R16係選自於由下列所組成之組群：4-啉基甲基，2-(4-啉基)乙基，4-甲基哌基甲基，2-(4-甲基哌基)乙基；及R11R12N-(C1-C2)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H、甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基；或R15及R16連同其鏈接的該氮原子一起形成選擇性地經以一或多個甲基取代的哌基環、啉基環或哌啶基環；- -NHSO2R17，其中R17係選自於由下列所組成之組群：各自選擇性地經以一或多個甲基取代的哌基環、啉基環或哌啶基環；及胺基乙基、甲基胺基乙基、二甲基胺基乙基、羥基甲基胺基乙基及貳(羥基甲基)胺基乙基；- -OSO2R18，其中R18係選自於由下列所組成之組群： 甲氧基甲基；乙氧基甲基；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H、甲基、乙基、羥基甲基、2-羥基乙基；- -OC(O)R19，其中R19係為(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以一或多個NH2取代；- -C(O)R20，其中R20係選自於由下列所組成之組群：-NR21R22，其中R21為H；R22係選自(C3-C6)環烷基及(C3-C7)雜環烷基(C1-C2)伸烷基，其各自可選擇性地經以(C1-C4)烷基或NH2取代，或與其鏈接的該氮原子一起形成哌基環或哌啶基環，其可選擇性地經以甲基取代；-OR23，其中R23為(C1-C3)烷基，其係經以(C3-C6)雜環烷基取代，其可選擇性地經以甲基取代；- -NHCOR26，其中R26係選自於由下列所組成之組群：R27R28N-(C1-C6)伸烷基，其中R27及R28為相同或相異係獨立地選自H、甲基、羥基甲基、乙基或2-羥基乙基，或與其鏈接的該氮原子一起形成飽和環，其係選擇性地經以一或多個甲基、OH或NH2基取代；R27R28N-甲醯基-(C1-C6)伸烷基，其中R27及R28為(C1-C6)烷基，或與其鏈接的該氮原子一起形成經以一或多個甲基取代之飽和環；(C3-C7)雜環烷基環，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個基取代：側氧基、OH、SH或羥基(C1-C6)伸烷基；- -NH-(C1-C4)伸烷基-OR29，其中R29為H或(C1-C6)烷基；及 - -CH2OC(O)R30，其中R30係選自1-哌啶基甲基、2-(1-哌啶基)乙基、1-吡咯啶基甲基、2-(1-吡咯啶基)乙基、哌基甲基、及2-(哌基)乙基，其環全部皆係選擇性地經以OH或甲基取代；其於該吡啶環上之N-氧化物，及其醫藥上可接受之鹽類。
本發明之化合物被賦予對PDE4酶具有高度親和力及於水中及/或於水性系統中具有良好溶解度二者，可提供有利的經口或經皮吸收性及/或於任何醫藥溶液劑型諸如用於注射、輸注或眼用投予的可調配性。
本發明之化合物可根據後文於實驗章節，實施例1至39描述的合成辦法經適當調整製備。
後文說明之方法不應視為限制可資用於本發明之化合物之製備的合成方法之範圍。
所述方法特別優異，原因在於該等方法可經適當調整，透過熟諳技藝人士已知之任何適當變化法而獲得期望的本發明之化合物中之任一者。此等變化法皆係涵蓋於本發明之範圍。
綜上所述，熟諳技藝人士顯然易知所描述的基團中之任一者可就此存在或以任何經適當保護形式存在。
特別，存在於本發明之化合物或其中間產物可能產生非期望的副反應及副產物的官能基在進行烷化、醯化、偶合、氧化或磺醯化之前須經妥當保護。同理，於該等反應完成後，可接著進行該等經保護之基團的脫保護。
於本發明中，除非另行指示否則「保護基」一詞係指適用以保有其所結合的該基團之官能基的一保護基。典型地，保護基係用以保有胺基、羥基或羧基官能基。因此合宜保護基例如可包括苄基、 苄氧基甲醯基、第三丁氧基甲醯基、烷基酯或苄基酯等，該等保護基為熟諳技藝人士眾所周知[參見通用參考文獻T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1999)]。
同理，該等基團例如包括甲醯基、羥基或胺基中之任一者的選擇性保護及脫保護可依據有機合成化學常用的極其眾所周知之方法完成。
通式(I)化合物之於該吡啶環上之N-氧化物及其具體例可依據參考文獻中可用的及熟諳技藝人士眾所周知的方法製備。例如其製法可藉將通式(I)化合物或其具體例溶解於CH2Cl2或CHCl3，然後添加氧化劑諸如間-氯過苯甲酸(mCPBA)至所得溶液。其它有用的氧化劑為過氧化氫、過苯甲酸及過乙酸。
另外，特別針對包含對氧化敏感的官能基之該等化合物，相對應的N-氧化物係經由在導入額外官能基之前進行氧化步驟製備。
於一具體例中，式(I)化合物或其具體例之製法之進行係始於中間產物化合物的吡啶環上的N-氧化物，然後許可以吡啶環上的N-氧化物形式製備式(I)化合物或其具體例。
式(I)化合物或其於吡啶環上的N-氧化物之選擇性鹽化可經由將自由態酸基或胺基中之任一者轉換成相對應的醫藥上可接受之鹽進行。於此種情況下，採用於本發明之化合物之選擇性鹽化的操作條件全部皆係落入於熟諳技藝人士的尋常知識範圍內。
綜上所述，熟諳技藝人士顯然易知用於製備合宜的本發明之化合物之前述方法包含其任何變化法皆可方便地經修改，因而調整反應條件配合特定需要，例如視情況而定藉選擇適當縮合劑、溶劑 及保護基。
本發明也提出本發明之化合物混合一或多個醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物，例如描述於Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.。
本發明之化合物之投予可根據病人的需要完成，例如經口、經鼻、經腸道外(皮下、靜脈、肌肉、胸骨內及輸注)、吸入、經直腸、經陰道、局部、原位、經皮及眼部投藥。多種口服固體劑型可用以投予本發明之化合物，包括諸如錠劑、粒狀膠囊劑、膠囊劑、橢圓錠、粒劑、菱形錠及散劑等固體劑型。本發明之化合物或式(II)化合物可單獨投予或組合各種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及已知賦形劑投予，賦形劑包括懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏結劑、崩散劑、保藏劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊劑、錠劑及膠漿劑也可優異地用以投予本發明之化合物或式(II)化合物。
各種液體口服劑型也可用以投予本發明之化合物，包括水性及非水性溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、糖漿劑及酏劑。此等劑型也可含有適當已知惰性稀釋劑諸如水及適當已知賦形劑，諸如保藏劑、濕潤劑、甜味劑、矯味劑及乳化及/或懸浮本發明之化合物或式(II)化合物之作用劑。本發明之化合物例如可呈等張性無菌溶液經靜脈注射。其它製劑亦屬可能。
經直腸投予本發明之化合物之栓劑可經由混合該化合物與適當賦形劑製備，諸如可可脂、水楊酸酯類及聚乙二醇類。
也已知陰道投藥配方可呈乳膏劑、膠漿劑、糊劑、泡沫劑、或噴霧配方劑型，除了活性成分外，含有諸如適當載劑。
供局部投藥，醫藥組成物可呈適合投予皮膚、眼、耳或鼻的乳膏劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、乳液劑、懸浮液劑、膠漿劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑、及滴劑劑型。局部投藥也涉及透過諸如經皮貼片等手段的經皮投藥。
為了用於呼吸道疾病之治療，依據本發明之化合物較佳係藉吸入投予。
吸入製劑包括吸入性粉末、含推進劑之定量噴霧劑或不含推進劑之吸入性配方。
用於呈乾粉投藥，可利用先前技藝已知之單劑或多劑吸入器。該種情況下，粉末可填充於明膠、塑膠或其它膠囊、卡匣或罩板泡胞包裝內或填充於貯器內。
稀釋劑或載劑通常為無毒且對本發明之化合物為化學惰性例如乳糖或其它適合改良可呼吸分量的添加劑可添加至本發明之粉狀化合物。
含推進劑氣體諸如氫氟烷類之吸入噴霧劑可含有呈溶液形式或分散形式之本發明之化合物。推進劑驅動之配方也可含有其它成分諸如助溶劑、安定劑及選擇性之其它賦形劑。
包含本發明之化合物之不含推進劑之吸入性配方可呈於水性、醇性、或水醇性介質內之溶液或懸浮液劑型，可藉先前技術已知之噴射或超音波霧化器遞送或藉軟霧噴霧器諸如Respimat®遞送。
本發明之化合物可作為唯一活性劑或可組合包括目前用於治療呼吸道病症的其它醫藥活性成分投予，例如β2致效劑、抗蕈毒鹼劑、皮質類固醇、有絲分裂原活化蛋白質激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子κ-B激酶亞單位β(IKK2)抑制劑、人類嗜中性彈力蛋白酶 (HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇消炎藥(NSAID)及黏液調節劑。
本發明也提供本發明之化合物與選自於由下列所組成之該組群之β2致效劑的組合：卡莫特羅(carmoterol)、維拉特羅(vilanterol(GSK-642444))、英達卡特羅(indacaterol)、迷維特羅(milveterol)、亞弗莫特羅(arformoterol)、福莫特羅(formoterol)、薩美特羅(salmeterol)、雷瓦布特羅(levalbuterol)、特布塔林(terbutaline)、AZD-3199、歐洛達特羅(olodaterol(BI-1744-CL))、阿比迪特羅(abediterol(LAS-100977))、班布特羅(bambuterol)、異波特瑞諾(isoproterenol)、波卡特羅(procaterol)、克蘭布特羅(clenbuterol)、瑞波特羅(reproterol)、芬諾特羅(fenoterol)及ASF-1020及其鹽類。
本發明也提供本發明之化合物與選自於由下列所組成之組群之皮質類固醇的組合：丙酸芙提卡松(fluticasone)、糠酸芙提卡松、糠酸摩米塔松(mometasone)、二丙酸貝克美沙松(beclomethasone)、喜雷索奈(ciclesonide)、布迪索奈(budesonide)、GSK 685698、GSK 870086。
本發明也提供本發明之化合物與選自於由下列所組成之該組群之抗蕈毒鹼劑的組合：雅葵帝寧(aclidinium)、堤歐托品(tiotropium)、伊帕托品(ipratropium)、托斯品(trospium)、糖基吡咯寧(glycopyrronium)及奧希托品(oxitropium)鹽類。
本發明也提供本發明之化合物與選自於由下列所組成之該組群之PDE4抑制劑的組合：AN-2728、AN-2898、CBS-3595、阿沛米雷(apremilast)、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、喜潘菲林(cipamfylline)、喜洛米雷 (cilomilast)、羅芙米雷(roflumilast)、BAY19-8004及SCH-351591、AN-6415、英杜斯(indus)-82010，TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、歐格米雷(oglemilast)、OX-914、特妥米雷(tetomilast)、MEM-1414及RPL-554。
本發明也提供本發明之化合物與選自於由下列所組成之該組群之P38 MAP激酶抑制劑的組合：塞瑪皮莫(semapimod)、塔瑪皮莫(talmapimod)、泊菲尼冬(pirfenidone)、PH-797804、GSK-725、米諾金(minokine)及洛瑪皮莫(losmapimod)及其鹽類。
於一較佳具體例中，本發明提供本發明之化合物與IKK2抑制劑的組合。
本發明也提供本發明之化合物與選自於下列所組成之組群的HNE抑制劑之組合：AAT、ADC-7828、亞利瓦(Aeriva)、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、瑞斯利瓦(respriva)、AZD-9668、哲麥拉(zemaira)、AAT IV、PGX-100、伊拉芬(elafin)、SPHD-400、波拉斯汀(prolastin)C及吸入性波拉斯汀。
本發明也提供本發明之化合物與選自於由下列所組成之該組群之白三烯調節劑的組合：蒙特盧卡(montelukast)、哲佛盧卡(zafirlukast)及潘盧卡(pranlukast)。
本發明也提供本發明之化合物與選自於由下列所組成之該組群之NSAID的組合：伊布波芬(ibuprofen)及奇托波芬(ketoprofen)。
本發明也提供本發明之化合物與選自於由下列所組成之該組群之黏液調節劑的組合：INS-37217，蒂夸佛索(diquafosol)、希貝拿代(sibenadet)、CS-003、托內坦(talnetant)、DNK-333、MSI-1956 及格菲提尼(gefitinib)。
本發明之化合物之劑量取決於多項因素包括欲治療特定疾病、症狀嚴重程度、投藥途徑、給藥間隔、所用的特定化合物、該化合物之功效、毒理學、及藥力學資料。
優異地，本發明之化合物例如可以0.001至1000毫克/日，較佳0.1至500毫克/日之劑量投予。
當本發明之化合物係藉吸入途徑投予時，該等化合物之劑量優異地包含0.01至20毫克/日，較佳0.1至10毫克/日。
較佳地，本發明之化合物單獨地或組合其它活性成分可投予用於任一種阻塞性呼吸道疾病諸如氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療。
但本發明之化合物可投予用於預防及/或治療其中要求PDE4抑制或M3拮抗的任何疾病。該疾病包括：過敏病狀態諸如異位性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、嗜伊紅性肉芽腫、乾癬、發炎性關節炎、類風濕性關節炎、敗血性休克、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、心肌及腦的再灌流傷害、慢性腎絲球體腎炎、內毒性休克、囊腫性纖維化、動脈再狹窄、動脈粥腫硬化、角化症、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、胃灼熱、糖尿病、塵肺病、中毒性及過敏性接觸性濕疹、異位性濕疹、脂漏性濕疹、扁平苔癬、曬傷、肛門及生殖器區搔癢、圓禿、肥厚型疤痕、盤狀紅斑性狼瘡、系統性紅斑性狼瘡、濾泡性及大面積膿皮病、內因性及外因性痤瘡、酒糟鼻、貝歇特氏病、類過敏性紫斑腎炎、發炎性腸病、白血病、多發性硬化、胃腸病、自體免疫病等。
該等疾病也包括神經及精神病症諸如，阿茲海默氏病、 多發性硬化、肌萎縮性脊側索硬化(ALS)、多發性系統退化症(MSA)、精神分裂、帕金森氏病、杭丁頓氏病、皮克氏病、憂鬱症、中風及脊索受傷。
現在將藉下列非限制性實施例進一步描述本發明。
實驗
化合物的化學名稱係使用Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Software產生。
藉預封裝SCX卡匣純化稱作Isolute SCX，此乃強力陽離子交換吸附劑。
鹽生成程序
除非另行陳述否則於實驗章節描述的三氟乙酸鹽及甲酸鹽係根據下述程序獲得：含有一或多個鹼性中心及藉製備性HPLC純化的化合物，一旦收集自層析術的乾淨洗提分係於減壓下蒸發而未經任何進一步基本處理，係呈甲酸鹽(方法1)或三氟乙酸鹽(方法2)獲得。
若未經另行指示，則經由於熟諳技藝人士已知之條件下使用相對應酸溶液處理鹼可獲得任何其它鹽。
若有所需，鹽的化學計量係藉NMR決定。
NMR特徵
NMR光譜為使用下列之記錄器：
1H-NMR光譜係記錄在400MHz Varian AS400光譜儀上。化學移位係以相對於三甲矽烷(TMS)作為內部標準以ppm報告為δ值。偶合常數(J值)係以赫茲(Hz)給定，及重複度係使用下列縮寫報告(s=單峰，d=雙峰，t=三峰，q=四峰，m=多峰，br=寬，nd=未測定)。
或
1H-NMR光譜係使用氘化溶劑諸如氘化二甲亞碸(DMSO-d6)或氘化氯仿(CDCl3)於300.13MHz(1H)記錄在Bruker ARX300光譜儀上。該儀器也裝配有多核反探針及溫度控制器。化學移位係以三甲矽烷場(d單位)的每百萬份之份數(ppm)表示。重複度指示如下：(s)單峰，(d)雙峰，(dd)雙重雙峰，(ddd)三重雙峰，(t)三峰，(dt)雙重三峰，(q)四峰，(m)多峰，(br s)寬信號。偶合常數J係以赫茲(Hz)單位表示。
製備性HPLC-方法1
管柱：Waters Symmetry Prep C18 17微米，19x300
流速：20毫升/分鐘
動相：90%水，10%乙腈，0.05% TFA(A)；10%水，90%乙腈，0.05% TFA(B)
梯度：
動相不含TFA的相同梯度係用在中性條件下的製備性HPLC。
製備性HPLC-方法2
Waters Micromass ZQ；試樣管理器(Sample manager)2767；光二極體陣列檢測器2996；管柱：XTerra製備MS C18管柱(5微米，19x150毫米，Waters；流速20毫升/分鐘以MS檢測或UV設定於254奈米。
梯度：
洗提劑
溶劑A(水：乙腈：甲酸95：5：0.05)
溶劑B(水：乙腈：甲酸5：95：0.05)
製備性HPLC-方法3
Waters Micromass ZQ/試樣管理器2767
光二極體陣列檢測器：2996
管柱：XTERRA Prep MS C18管柱10微米，19x300
流速：20毫升/分鐘
動相：水，0.1%TFA(A)；乙腈，0.1%TFA(B)
梯度：
調理：
對掌性HPLC：
對映異構純度係在惠普(Hewlett Packard)1050 HPLC系 統上，使用吉拉索(Chiracel)OD管柱(5微米，4.6x250毫米)，使用己烷與異丙醇的等梯度混合物以如各個特定實施例指示的不同比例洗提而予測定。
流速=0.8毫升/分鐘
UV檢測=230奈米
旋光度(活性)測定
化合物之比旋係使用偏光計Perkin Elmer型號241或341測量。
後文中報告的MS/ESI+[MH]+值可獲得或藉MS儀器Waters ZQ(或相當儀器)或藉UPLC Waters儀器獲得：
MS儀器：Waters ZQ(或相當儀器)
極性ES+
極性ES-
質量範圍：100至950
掃描時間(秒)：0.32
掃描間延遲(秒)：0.03
LC儀器：Acquity Waters UPLC
儀器：UPLC Waters耦合ZQ micromass及與2996 PDA檢測器介面接合
管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7微米50x2.1毫米
方法：TFA長
條件：ESI+，3.2KV，25V，350℃
波長：PBI
特定實施例的合成路徑及程序之細節係摘述於實施例1至39。
於後述程序中，在各個起始物料後方偶爾提供化合物號碼。此點只為了協助熟諳技藝化學師。起始物料可能並非必要從所指稱的批料製備。
當述及使用「相似」或「類似」程序時，如熟諳技藝人士瞭解，此等程序可能涉及微小變化，例如反應溫度、反應劑用量/溶劑用量、反應時間、後續處理條件或層析純化條件。
本專利案中述及的及本發明化合物之合成使用的若干化合物或中間產物已經描述於表1列舉的先前專利申請案。
[實施例1]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物 (化合物1)之合成
步驟1：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(2)之合成
3,5-二氯-4-甲基吡啶(54g，331mmol)於氬氣環境下溶解於無水THF(480mL)及於乾冰/丙酮浴內於-78℃冷卻。藉將溫度維持於-78℃逐滴添加LHMDS 1N THF溶液(331ml，331mmol)。混合物於-78℃攪拌1小時。其後，藉將溫度維持於-78℃逐滴添加3,4-二甲氧基苄醛(50g，301mmol)於無水THF(120ml)之溶液。當添加完成時，使混合物於室溫溫熱。
反應傾倒入冰及水(1升(L))內及混合物攪拌直到形成大量沈澱。固體經過濾及溶解於乙酸乙酯(500ml)，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物於氯仿/己烷結晶。沈澱經過濾出，以己烷洗滌及於40℃減壓乾燥8小時獲得55g(產率45%)。母液溶液於40℃於 減壓下蒸發，溶解於乙酸乙酯(200ml)及以200ml水萃取。有機溶液以硫酸鈉脫水及於40℃減壓蒸發去除溶劑。粗產物於氯仿/己烷結晶，及獲得額外15g期望產物(總產率70%)。
步驟2：2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(11)之合成
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(化合物2，50g，152mmol)及市售(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(化合物10，38.6g，168mmol)，DMAP(20.5g，168mmol)及EDC(43.8g，229mmol)溶解於DMF(300ml)及反應混合物於室溫攪拌2小時。於該時間後加水(500ml)，及溶液於出現沈澱時攪拌。固體經過濾及溶解於DCM(500ml)。有機溶液以水性HCl 1N(2x500ml)、飽和水性NaHCO3溶液(500ml)洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑及固體殘餘物於乙醇(300ml)音振處理及濕磨1小時。所得沈澱藉過濾收集及於40℃於減壓乾燥4小時獲得標題化合物呈白色固體(79g，產率99%)呈非對映異構混合物。
步驟3：(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(12)之合成：
2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(79g，146mmol)溶解於氯仿(100ml)及徐緩添加甲醇(30ml)直到持續不透明及該混合物於室溫放置2小時。所形成之固體藉過濾收集及藉CHCl3/MeOH(70ml/20ml)溶劑系統結晶獲得35g期望化合物(產率88%，ee 98%)。
對掌性HPLC分析Rt=42.33min(快速異構物)；洗提劑：己烷：異丙醇97：3
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 8.04(s,2 H),7.67(d,J=8.79Hz,1 H),7.58(d,J=8.52Hz,1 H),7.53(m,1 H),7.12-7.20(m,3 H),6.95(dd,J=8.24,1.92Hz,1 H),6.78-6.88(m,2 H),6.14(dd,J=10.44,4.12Hz,1 H),3.95(s,3 H),3.88(s,3 H),3.78-3.81(m,4 H),3.55(dd,J=13.73,10.44Hz,1 H),3.14(dd,J=13.60,4.26Hz,1 H),1.44(d,J=7.14Hz,3 H).
步驟4：(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(13)之合成
(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(30g，56mmol)溶解於甲醇，及緩慢添加甲苯。第三丁氧化鉀緩慢添加至懸浮液。混合物於室溫攪拌24小時。反應以水(500ml)稀釋及水性混合物以氯仿(500ml)萃取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物從氯仿(100ml)及己烷(20ml，直到持續不透明)結晶。母液經濃縮及以相同方式再結晶獲得期望化合物之第二收獲物。共獲得16g期望化合物(產率87%)。
對掌性HPLC分析Rt=58.03min；洗提劑：己烷：異丙醇95：5。=+10.21(c=0.506，甲醇)
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 8.47(s,2 H),6.96-7.15(m,1 H),6.87(m,2 H),4.93-5.21(m,1 H),4.50(d,J=3.97Hz,1 H),3.78(s,6 H),3.44(dd,J=12.79,8.38Hz,1 H),3.22(dd,J=13.01,5.51Hz,1 H).
MS/ESI+[MH]+：328.19
步驟5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(1)之合成
(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(4g，12mmol)溶解於乙酸乙酯，及將m-CPB酸添加至該溶液。混合物於室溫攪拌5小時。所形成之固體藉過濾收集，以乙酸乙酯洗滌及於減壓 下乾燥獲得1.72g標題化合物(產率41%)。對掌性HPLC分析Rt=22.16min；洗提劑：己烷：異丙醇6：4。=+68.91(c=0.253，甲醇/氯仿1：1)。MS/ESI+[MH]+：344.19。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.15(s,2 H),6.99(m,1 H),6.79-6.88(m,2 H),5.03(dd,J=8.50,5.32Hz,1 H),3.75-3.98(m,6 H),3.42(dd,J=13.57,8.56Hz,1 H),3.19(dd,J=13.51,5.32Hz,1 H),2.06-2.15(m,1 H).
[實施例2]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(化合物14)之合成
步驟1：(S)-4-(2-(4-(N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(15)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(734mg，2.13mmol)溶解於DMF(5.5ml)。添加EDAC(840mg，4.36mmol)、DMAP(390mg，3.2mmol)及化合物9(1.23g，3.2mmol)。混合物於室溫攪拌1小時，然後加水，及水相以乙酸乙酯萃取二次。組合有機相以鹽酸1N洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物以正己烷濕磨獲得1.87g期望化合物(產率90%)。MS/ESI+ 710.15[MH]+。
步驟2：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)吡啶1-氧化物(16)之合成
(S)-4-(2-(4-(N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(240mg，0.34mmol)溶解於DMF(4.5ml)及溶液於100℃攪拌5日達到完全。然後使混合物冷卻至室溫及加水。水相以乙酸乙酯萃取二次。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物以乙醚濕磨獲得標題化合物(160mg，80%產率)。MS/ESI+ 610.09[MH]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.15(s,2 H),7.70(dd,J=8.38,1.65Hz,1 H),7.59(d,J=8.44Hz,1 H),7.47(d,J=1.59Hz,1 H),7.21(m,1 H),6.95-7.08(m,2 H),6.87(d,J=8.31Hz,1 H),6.29(dd,J=10.15,4.28Hz,1 H),3.82 and 4.02(2s,6 H,3H each),3.72(dd,J=14.00,10.09Hz,1 H),3.34(dd,J=14.06,4.28Hz,1 H),3.06(s,3 H),1.22-1.36(m,1 H),0.60-0.77(m,2 H),0.35(q,J=5.01Hz,2 H)
步驟3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(14)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)吡啶1-氧化物(40mg，0.065mmol)溶解於DMF(1ml)。添加碳酸鉀(25mg，0.18mmol)及4-(2-氯乙基)啉(20mg，0.133mmol)及混合物於45℃攪拌隔夜。使反應冷卻至室溫及加水。水相以乙酸乙酯萃取二次及有機層以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得粗產物，該粗產物藉製備性HPLC(方法2)純化及從石油醚/乙醚1/1結晶。使用HCl/AcOEt處理達成鹽化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基 氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(10mg，0.013mmol，產率20%)。MS/ESI+ 724.2[MH]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.16(s,2 H),7.61-7.71(m,1 H),7.53(m,1 H),7.33-7.45(m,1 H),6.92-7.06(m,2 H),6.87(d,J=8.38Hz,1 H),6.22-6.32(m,1 H),3.84-3.96(m,12 H),3.65-3.78(m,1 H),3.28-3.41(m,1 H),3.00(s,3 H),2.4-1.5(m,6 H),1.25(m,1 H),0.69(d,J=7.94Hz,2 H),0.37(d,J=4.41Hz,2 H).
表2列舉之化合物係使用類似實施例2所述之合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與適當反應劑反應製備。實驗或純化方法之特定變化係指示於表中。
羧酸係遵照化合物9之類似程序(WO2010/089107實施例18，步驟1-6)合成。
表3列舉之化合物係以實施例2所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
不同醇之合成程序之參考文獻列舉於表1。
羧酸係遵照化合物9之相同程序合成(WO2010/089107)實施例18反應式2步驟4-6。
[實施例3]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(1,1-二側氧基硫啉基甲基)苯甲醯基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(化合物37)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(化合物3，40mg，0.095mmol)溶解於DMF(1.5ml)。添加EDAC(55mg，0.285mmol)，DMAP(14mg，0.114mmol)及1,1-二側氧基硫啉基甲基)苯甲酸(39mg，0.143mmol)。混合物於室溫攪拌1小時，然後加水及水相以乙酸乙酯萃取二次。組合有機相以1N鹽酸洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得40mg期望化合物(產率65%)。MS/ESI+ 671.1[MH]+
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 8.27(s,2 H),8.05(d,J=7.06Hz,2 H),7.54(d,J=7.94Hz,2 H),7.31(m,1 H),7.20(q,J=8.38Hz,2 H),6.92(t,J=75.00Hz,1 H),6.34(dd,J=9.26,4.41Hz,1 H),3.98(d,J=7.06Hz,2 H),3.70-3.83(m,3 H),3.41-3.50(m,1 H),3.07(d,J=3.97Hz,4 H),2.99(d,J=4.41Hz,4 H),1.22-1.35(m,1 H),1.11(t,J=7.06Hz,1 H),0.55-0.64(m,2 H),0.33-0.42(m,2 H).
表4列舉之化合物係以實施例3所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例4]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-羥基-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(化合物42)之合成
步驟1：4-(苄基氧基)-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(47)之合成
3-胺基-4-(苄氧基)苯甲酸甲酯(1.7g，6.61mmol)溶解於 吡啶(5ml)，然後於0℃添加甲烷磺醯氯(0.62ml，7.93mmol)及混合物於室溫攪拌2小時。反應以HCl 1N淬熄，及產物以乙酸乙酯萃取。有機相以HCl 1N(2x30ml)及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水。去除溶劑獲得1.7g期望中間產物(產率：77%)。
步驟2：4-(苄基氧基)-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(46)之合成
4-(苄基氧基)-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(700mg，2.1mmol)溶解於DMF(5ml)。添加碳酸鉀(580mg，4.2mmol)及4-(2-氯乙基)啉(628mg，4.2mmol)。混合物於60℃攪拌3小時。反應以水淬熄，及產物以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌(2次)及以NaCl飽和溶液洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得750mg期望化合物(產率80%)。
步驟3：4-(苄基氧基)-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(45)之合成
4-(苄基氧基)-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(750mg，1.7mmol)溶解於THF(10ml)。添加LiOH 1N(1.5ml)及所得混合物於室溫攪拌5小時。藉添加HCl 1N將pH調整至中性及然後於減壓下去除揮發物獲得650mg粗產物。
步驟4：(S)-4-(2-(4-(苄基氧基)-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(44)之合成
化合物3(200mg，0.5mmol)及4-(苄基氧基)-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(652mg，1.5mmol)溶解於DMF(5ml)，然後添加EDC(767mg，4mmol)及DMAP(122mg，1mmol)。混合物於室溫攪拌24小時，然後藉加水淬熄及產物以乙酸乙酯萃取。有 機相以碳酸鉀飽和溶液(2次)、水(2次)及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得350mg粗產物，該粗產物未經任何進一步純化即用於次一步驟。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 8.25(s,2 H),8.00-8.14(m,2 H),7.58(d,J=7.06Hz,2 H),7.27-7.48(m,5 H),7.13-7.24(m,2 H),6.69-6.91-7.11(t,1 H,CHF2),6.32(dd,J=9.70,4.85Hz,1 H),5.35(s,2 H),3.91-4.05(m,2 H),3.74(dd,J=14.11,9.70Hz,3 H),3.33-3.54(m,5 H),2.91(s,3 H),2.19-2.50(m,6 H),1.18-1.36(m,1 H),0.54-0.66(m,2 H),0.39(q,J=4.85Hz,2 H).
MS/ESI+ 836.2[MH]+
步驟5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-羥基-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(43)之合成
(S)-4-(2-(4-(苄基氧基)-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(120mg，0.14mmol)溶解於丙酮(10ml)，然後添加5% Pd/Ba2SO4(149mg，0.07mmol)及混合物藉於巴爾(Parr)裝置(H2：30psi)振搖30分鐘氫化。添加額外5% Pd/Ba2SO4(149mg，0.07mmol)及持續振搖30分鐘。催化劑經矽藻土(celite)墊過濾，及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物藉製備性HPLC(方法1)純化獲得50mg標題化合物。
MS/ESI+ 712.15[MH]+
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 8.22(m,1 H),8.07(d,J=2.21Hz,1 H),7.98(d,J=6.62Hz,2 H),7.40(d,J=6.62Hz,1 H),7.28(m,1 H),7.04-7.22(m,2 H),6.65-7.04(m,2 H),6.20-6.28(m,1 H),3.95(d,J=5.73Hz,2 H),3.73(t,J=4.41Hz,6 H),3.48-3.60(m,1 H),3.31-3.43(m,1 H),3.04(s,3 H),2.75-2.62(m,6 H),1.19-1.37(m,1 H),0.60(d,J=7.06Hz,2 H),0.37(d,J=4.85Hz,2 H).
步驟6：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-(4-羥基-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(42)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-羥基-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(50mg，0.07mmol)溶解於乙酸乙酯(1.5ml)及添加HCl/Et2O 2N(100微升(μl))。添加Et2O(5ml)直到形成大量沈澱。藉過濾獲得標題化合物(35mg)(產率67%)。MS/ESI+ 746.2[MH]+。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 10.33-10.77(m,bs H),8.31(s,2 H),7.99-8.12(m,1 H),7.79-7.98(m,1 H),7.27-7.36(m,1 H),7.05-7.27(m,3 H),6.90(t,J=75.00Hz,1 H),6.20-6.38(m,1 H),5.60-5.90(m,bs H),3.85-4.41(m,8 H),3.69-3.81(m,1 H),3.22-3.63(m,7 H),3.14(s,3 H),1.16-1.39(m,1 H),0.53-0.68(m,2 H),0.29-0.48(m,2 H).
表5列舉之化合物係以實施例4，步驟1-4所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。
[實施例5]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物53)之合成：
步驟1：3-胺基-4-氟苯甲酸甲酯(54)之製備
於3-胺基-4-氟苯甲酸(1g，6.45mmol)於MeOH(20ml)之混合物內逐滴添加濃硫酸H2SO4(0.687ml，12.89mmol)及反應回流20小時。冷卻至室溫後去除溶劑及殘餘物分溶於水性碳酸氫鈉飽和溶液及乙酸乙酯；有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得3-胺基-4-氟苯甲酸甲酯呈褐色固體(0.970g，5.73mmol，89%產率，MS/ESI+ 170.0[MH]+)(43)
步驟2：4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(55)之製備：
3-胺基-4-氟苯甲酸甲酯(0.970g，5.73mmol)於無水吡啶(12ml)之溶液冷卻至0℃及逐滴添加甲烷磺醯氯(0.577ml，7.45 mmol)。許可所得混合物溫熱至室溫及攪拌3小時。蒸發去除溶劑及殘餘物分溶於DCM及水性碳酸氫鈉飽和溶液。有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水；蒸發去除溶劑及殘餘物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(乙酸乙酯：石油醚：35：65)獲得4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯呈灰白色粉末(0.400g，1.618mmol，28.2%產率，MS/ESI+ 248.1[MH]+)。
步驟3：4-氟-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(56)之製備
於4-氟-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.618mmol)於無水DMF(16.200ml)之溶液內於氮氣環境下添加碳酸鉀(0.492g，3.56mmol)接著添加4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(0.361g，1.941mmol)。所得白色懸浮液加熱至70℃歷1小時，於室溫攪拌隔夜及加熱至70℃又經3.5小時。加水(20ml)及混合物以乙醚萃取數次(25ml x 5)。組合有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(乙酸乙酯：石油醚=85：15)獲得4-氟-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯呈無色油(0.512g，1.421mmol，88%產率，MS/ESI+ 361.0[MH]+)。
步驟4：4-氟-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸鹽酸鹽(57)之製備
4-氟-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.504g，1.398mmol)溶解於二(14.000ml)及添加水性6N HCl(1.398ml，8.39mmol)。混合物加熱至70℃歷24小時。分成三份添加額外水性6N HCl(2.80ml，16.78mmol)，加熱至100℃歷4小時。於減壓下去除揮發物獲得4-氟-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸鹽酸 鹽呈淡黃色固體(0.518g，1.353mmol，97%產率，MS/ESI+ 347.0[MH]+)。此產物未經任何進一步純化即供使用。
步驟5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(53)之製備：
4-氟-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸鹽酸鹽(0.180g，0.470mmol)懸浮於無水DCM(13.100ml)；循序添加(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.165g，0.392mmol)，EDC(0.225g，1.175mmol)及DMAP(0.096g，0.784mmol)及混合物於室溫攪拌5小時。添加第二份4-氟-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸鹽酸鹽(0.030g，0.078mmol)及反應於室溫攪拌隔夜。混合物以DCM(20ml)稀釋及以水性1N HCl(15ml x 3)洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(DCM：MeOH=97：3)獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物呈白色海綿狀固體(0.202g，0.270mmol，69%產率，MS/ESI+ 748.52[MH]+，[αD]=-30.52，c=0.5，MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)d ppm 8.53(s,2 H),7.97-8.14(m,2 H),7.49(t,1 H),7.23(d,1 H),7.20(d,1 H),7.09(dd,1 H),7.06(t,1 H),6.19(dd,1 H),3.95(dd,1 H),3.90(dd,1 H),3.66-3.81(m,2 H),3.64(dd,1 H),3.31-3.44(m,5 H),3.13(s,3 H),2.32-2.45(m,2 H),2.11-2.31(m,4 H),1.05-1.39(m,1 H),0.46-0.67(m,2 H),0.20-0.44(m,2 H)
表6列舉之化合物係以實施例5所述類似的合成步驟及 程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。
實驗或純化方法之特定變化指示於表中。
[實施例6]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(N-(環丙基甲基)甲基磺醯胺基)-2-(2-啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(62)之合成
步驟1：5-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(63)之合成
5-胺基-2-羥基苯甲酸(10g，65.3mmol)懸浮於MeOH(150ml)及逐滴添加96%硫酸(12ml，225mmol)。混合物回流加熱96小時，然後冷卻至室溫：部分溶劑被蒸發(留下90ml)及添加5% NaHCO3溶液(pH鹼性)。混合物以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。獲得期望產物呈固體(9.68g，89%產率)及未經進一步純化即用於隨後反應。
MS/ESI+ 168[MH]+
步驟2：2-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(64)之合成
5-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(9.58g，57.3mmol)溶解於 DCM(150ml)。添加吡啶(9.27ml，115mmol)及甲烷磺醯氯(4.47ml，57.3mmol)。反應混合物於室溫攪拌4小時，及然後加水(50ml)及6M HCl(15ml)。桃紅色固體開始結晶化。固體藉過濾回收及以水洗滌。獲得標題化合物呈桃紅色固體(13g，92%產率)及未經進一步純化即用於隨後反應。
MS/ESI+ 246[MH]+
步驟3：5-(N-(環丙基甲基)甲基磺醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯(65)之合成
2-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(5.565g，22.69mmol)溶解於乙腈(250ml)。添加溴甲基環丙烷(4.59g，34mmol)及碳酸鉀(6.27g，45.4mmol)及該混合物於室溫攪拌4日。反應混合物傾倒入冰水(200ml)內及添加36% HCl直到pH=1。然後混合物以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。所得粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(石油醚：乙酸乙酯4：1)獲得4.75g期望產物(70%產率)
MS/ESI+ 300[MH]+。
步驟4：5-(N-(環丙基甲基)甲基磺醯胺基)-2-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(66)之合成
5-(N-(環丙基甲基)甲基磺醯胺基)-2-羥基苯甲酸甲酯(200mg，0.668mmol)，4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(149mg，0.802mmol)及K2CO3(231mg，1.670mmol)於10ml DMF之混合物於80℃攪拌4小時。混合物傾倒入水中及以乙酸乙酯萃取二次，然後以鹽水洗滌，乾燥及蒸發獲得期望產物(259mg，94%產率)，該產物未經進一步純化即用於次一步驟。
MS/ESI+ 413.0[MH]+
步驟5：5-(N-(環丙基甲基)甲基磺醯胺基)-2-(2-啉基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽(67)之合成
5-(N-(環丙基甲基)甲基磺醯胺基)-2-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(260mg，0.630mmol)及濃鹽酸(1.5ml，18.00mmol)於3ml二之混合物於微波照射下於100℃加熱1小時。混合物經蒸發獲得標題化合物(303mg，定量產率)，該化合物未經進一步純化即用於次一步驟。
MS/ESI+ 434.9[MH]+
步驟6：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(N-(環丙基甲基)甲基磺醯胺基)-2-(2-啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(62)之合成
5-(N-(環丙基甲基)甲基磺醯胺基)-2-(2-啉基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽(303mg，0.627mmol)，化合物3(220mg，0.522mmol)，DMAP(128mg，1.045mmol)及EDC(250mg，1.306mmol)於25ml無水DCM之混合物於室溫攪拌隔夜。混合物以稀鹽酸及鹽水洗滌，然後乾燥及蒸發。粗產物藉製備性HPLC純化；含該產物之洗提分以碳酸氫鈉鹼化及以乙酸乙酯萃取，然後以鹽水洗滌，乾燥及蒸發獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(N-(環丙基甲基)甲基磺醯胺基)-2-(2-啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(31mg，7.41%產率)。
MS/ESI+ 800.27[MH]+,
=-25.21(c=0.365,MeOH).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.53(s,2 H),7.64(d,1 H),7.58(dd,1 H),7.21(d,1 H),7.20(d,1 H),7.16(d,1 H),7.06(dd,1 H),7.06(t,1 H),6.17(dd,1 H),4.15(t,2 H),3.93(dd,1 H),3.87(dd,1 H),3.56(dd,1 H),3.49-3.53(m,4 H),3.47(d,2 H),3.32(dd,1 H),2.97(s,3 H),2.56-2.69(m,2 H),2.33-2.45(m,4 H),1.11-1.23(m,1 H),0.72-0.92(m,1 H),0.48-0.63(m,2 H),0.25-0.47(m,4 H),-0.07-0.19(m,2 H)
MS/ESI+ 800.27[MH]+
[實施例7]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物三氟乙酸鹽(68)之合成
步驟1：3-胺基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(69)之製備
3-胺基-4-甲氧基苯甲酸(2.00g，11.96mmol)及硫酸(1.275ml，23.93mmol)於MeOH(25ml)之混合物回流加熱24小時。冷卻至室溫後於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於水性碳酸氫鈉飽和溶液 及乙酸乙酯。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得3-胺基-4-甲氧基苯甲酸甲酯呈灰白色粉末(2.00g，11.04mmol，92%產率，MS/ESI+ 182.1[MH]+)。
步驟2：4-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(70)之製備
3-胺基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.00g，11.04mmol)於無水吡啶(25ml)之溶液冷卻至0℃及逐滴添加甲烷磺醯氯(1.115ml，14.35mmol)。許可反應溫熱至室溫及攪拌3小時。溶劑經蒸發至乾及殘餘物分溶於DCM及水性2N HCl；有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物以iPr2O濕磨及所得固體藉過濾收集獲得4-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯呈灰白色粉末(2.6g，10.03mmol，91%產率，MS/ESI+ 260.1[MH]+)。
步驟3：3-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(71)之製備
4-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.157mmol)，2-溴乙醇(0.434g，3.47mmol)及碳酸鉀(0.320g，2.314mmol)於乙腈(5ml)之混合物於110℃於微波照射下加熱5小時。蒸發去除溶劑及殘餘物以乙酸乙酯處理。過濾去除無機鹽類及濾液經蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(石油醚：乙酸乙酯=1：9)獲得3-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯呈淺褐色油(0.200g，0.659mmol，57.0%產率，MS/ESI+ 326.3[MNa]+。
步驟4：3-(N-(2-溴乙基)甲基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(72)之製備：
於3-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.200g，0.659mmol)及三苯基膦(0.173g，0.659mmol)於無水DCM (3ml)之溶液內於氮氣環境下於室溫分成數份添加四溴化碳(219mg，0.659mmol)，及該混合物攪拌30分鐘。於減壓下去除溶劑及殘餘物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(乙酸乙酯：石油醚=9：1)獲得3-(N-(2-溴乙基)甲基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯呈白色固體(0.150g，0.410mmol，62.1%產率，MS/ESI+ 365.9-367.9[MH]+)。
步驟5：4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(73)之製備：
3-(N-(2-溴乙基)甲基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.150g，0.410mmol)，1-甲基哌(0.041g，0.410mmol)及碳酸鉀(0.085g，0.614mmol)於乙腈(3ml)之混合物於130℃於微波照射下加熱3小時。過濾去除不可溶性殘餘物及濾液經蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(DCM：MeOH：aq.32% NH4OH=95：5：0.5)獲得4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯呈淺褐色油(0.140g，0.363mmol，89%產率，MS/ESI+ 386.4[MH]+)。
步驟6：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物三氟乙酸鹽(68)之製備：
4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.140g，0.363mmol)於THF(5ml)之溶液內添加LiOH*H2O(0.183g，0.436mmol)於水(0.5ml)之溶液及混合物於室溫攪拌24小時。於減壓下蒸發去除溶劑。乾固體粗產物與EDC(0.209g，1.089mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.137g，0.327mmol)及DMAP(0.44g，0.363mmol)懸浮於DCM/DMF=1/1及所得溶液於室溫攪拌隔夜。蒸發去除溶劑及殘餘 物分溶於乙酸乙酯及水性碳酸氫鈉飽和溶液。有機相以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水；於減壓下去除溶劑及殘餘物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(DCM：MeOH：aq.32% NH4OH=95：5：0.5)獲得0.150g期望產物。要求藉製備性HPLC(方法3)進行額外純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物三氟乙酸鹽(白色粉末)(0.068g，0.077mmol，21.10%產率，LC-MS純度(BPI)：99.2%，MS/ESI+ 773.36[MH]+，[αD]=-30.48，c=0.5，DCM)。
[實施例8]
(3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(N-(3-((2S,5R)-2,5-二甲基哌-1-基)丙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(74)之合成
步驟1：(S)-4-(2-(4-(N-(3-溴丙基)甲基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二 氯吡啶1-氧化物(75)之合成
於(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物7，1g，1.5mmol)溶解於DMF(10ml)之溶液內添加1,3-二溴丙烷(1.52ml，15mmol)及K2CO3(414mg，3mmol)及該混合物於40℃攪拌6小時。反應以水稀釋及然後以乙酸乙酯萃取。有機相以水(3x30ml)洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。固體以乙醚濕磨及過濾獲得700mg期望產物(產率：58%)。
MS/ESI+ 808.51[MH]+
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 8.28(s,2 H),7.68(dd,J=7.94,1.76Hz,1 H),7.63(d,J=1.76Hz,1 H),7.44(d,J=8.38Hz,1 H),7.32(d,J=1.76Hz,1 H),7.15-7.25(m,2 H),6.92(t,J=75.00Hz,1 H),6.31(dd,J=9.92,4.63Hz,1 H),4.07(d,J=7.06Hz,2 H),3.99(d,J=7.06Hz,2 H),3.86(t,J=6.62Hz,2 H),3.77(dd,J=14.33,9.92Hz,1 H),3.56(t,J=6.62Hz,2 H),3.44(dd,J=14.11,4.41Hz,1 H),3.09(s,3 H),1.96-2.03(m,2 H),1.34-1.46(m,1 H),1.21-1.33(m,1 H),0.64-0.75(m,2 H),0.54-0.63(m,2 H),0.42-0.51(m,2 H),0.34-0.41(m,2 H).
步驟2：4-((S)-2-(4-(N-(3-((2S,5R)-4-(第三丁氧基甲醯基)-2,5-二甲基哌-1-基)丙基)甲基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(76)之合成
(S)-4-(2-(4-(N-(3-溴丙基)甲基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(200mg，0.21mmol)於DMF(4ml)之溶液內添加(2R,5S)-2,5-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯(135mg，0.63mmol)及K2CO3 (58mg，0.42mmol)，及該混合物於室溫攪拌隔夜。反應以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得250mg粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
步驟3：(3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(N-(3-((2S,5R)-2,5-二甲基哌-1-基)丙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(74)之合成
4-((S)-2-(4-(N-(3-((2S,5R)-4-(第三丁氧基甲醯基)-2,5-二甲基哌-1-基)丙基)甲基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(250mg，0.26mmol)溶解於鹽酸/二4M及該反應於室溫攪拌6小時。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物分溶於碳酸氫鈉飽和溶液及乙酸乙酯。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。所得粗產物藉半製備性HPLC純化獲得150mg終化合物(產率：68%)。
MS/ESI+ 841.8[MH]+
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 8.23(s,2 H),7.67(d,J=7.94Hz,1 H),7.61(d,J=1.32Hz,1 H),7.40(d,J=7.94Hz,1 H),7.32(d,J=1.32Hz,1 H),7.13-7.24(m,2 H),6.91(t,J=75.00Hz,1 H),6.31(dd,J=9.70,4.41Hz,1 H),4.05(d,J=7.06Hz,2 H),3.98(d,J=6.62Hz,2 H),3.65-3.87(m,4 H),3.43(dd,J=14.11,4.41Hz,2 H),2.93-3.07(d,3 H),2.79(d,J=12.79Hz,2 H),2.39(m,1 H),2.10(s,3 H),1.72-1.84(m,1 H),1.57(m,2 H),1.32-1.47(m,1 H),1.21-1.31(m,1 H),1.11(dd,J=6.84,4.19Hz,1 H),1.01(d,J=6.62Hz,1 H),0.91(d,J=5.73Hz,3 H),0.64-0.73(m,2 H),0.55-0.63(m,2 H),0.45(d,J=4.41Hz,2 H),0.37(d,J=5.73Hz,2 H).
表7列舉之化合物係以實施例8，反應式8，步驟1-2所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成) 與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例9]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羥基-4-(N-(2-(啉-4-鎓)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物81)之合成
步驟1：2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(82)之製備：
於2-羥基-4-硝基苯甲酸(3g，16.38mmol)於MeOH(150ml)於0℃冷卻(冰/水浴)之溶液內逐滴添加濃硫酸(15ml)。反應溫熱至室溫然後於80℃加熱16小時。於減壓下部分去除甲醇及加水至該混合物。形成的淡黃色沈澱經過濾出及以大量水洗滌。乾燥後獲得2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯呈淡黃色固體(3.03g，15.37mmol，94%產率，UPLC-MS純度：98%，MS/ESI+非可檢測[MH]+)。
步驟2：4-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(83)之製備
於500毫升巴爾瓶內添加2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(1.3g，6.59mmol)至10% Pd/C(100mg)於MeOH(40ml)之懸浮液內。反應於氫氣環境(30psi)下振搖1小時。通過矽藻土墊過濾催化劑及母液於減壓下蒸發。獲得4-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯呈黃色固體(1.08g，6.46 mmol，98%產率，UPLC-MS純度：100%，MS/ESI+ 167.9[MH]+)。
步驟3：2-羥基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(84)之製備
於4-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(1.08g，6.46mmol)於DCM(100ml)之溶液內於室溫添加吡啶(1.043ml，12.92mmol)及甲烷磺醯氯(0.600ml，7.75mmol)。反應於同溫攪拌48小時。添加2N HCl至混合物，有機相經分離，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下蒸發。獲得2-羥基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯呈桃紅色固體(0.87g，3.55mmol，54.9%產率，UPLC-MS純度：95%，MS/ESI+ 245.8，167.9[MH]+)及未經進一步純化及就此用於隨後反應。
步驟4：2-羥基-4-(N-(2-(啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(85)之製備
於2-羥基-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.435g，1.774mmol)於乙腈(50ml)之溶液內於室溫添加碳酸鉀(0.368g，2.66mmol)。該反應於同溫攪拌10分鐘，然後一次添加4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(0.330g，1.774mmol)。懸浮液於80℃攪拌隔夜。於減壓下去除乙腈及剩餘粗產物分溶於飽和水性氯化銨溶液及DCM。有機相經分離及水相經中和及以DCM萃取。組合有機相經脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下蒸發。於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(DCM：MeOH 95：5)獲得2-羥基-4-(N-(2-(啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯呈淡黃色油(0.21g，0.586mmol，33.0%產率，UPLC-MS純度：95%，MS/ESI+ 358.9[MH]+)。
步驟5：2,2,2-三氟乙酸4-(2-(N-(4-羧基-3-羥基苯基)甲基磺醯胺基)乙基)啉-4-鎓(86)之製備
1M氫氧化鋰(1.172ml，1.172mmol)添加至2-羥基 -4-(N-(2-(啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.21g，0.586mmol)於THF：MeOH(4：1)混合物(20ml)之溶液內。該反應於80℃攪拌16小時。於減壓下蒸發去除溶劑。藉反相製備性HPLC純化獲得2,2,2-三氟乙酸4-(2-(N-(4-羧基-3-羥基苯基)甲基磺醯胺基)乙基)啉-4-鎓呈白色固體(0.1g，0.218mmol，37.2%產率，UPLC-MS純度：100%，MS/ESI+ 345.0[MH]+)。
步驟6：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羥基-4-(N-(2-(啉-4-鎓)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽(81)之製備：
於2,2,2-三氟乙酸4-(2-(N-(4-羧基-3-羥基苯基)甲基磺醯胺基)乙基)啉-4-鎓(0.1g，0.218mmol)於DCM(10ml)之溶液內，於室溫添加化合物3(0.092g，0.218mmol)，EDC(0.042g，0.218mmol)及DMAP(0.053g，0.436mmol)。反應於同溫攪拌隔夜。添加2N HCl至該反應及有機相經分離，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下蒸發。所得粗產物藉反相製備性HPLC純化。獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羥基-4-(N-(2-(啉-4-鎓)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽呈灰白色固體(0.032g，0.037mmol，17.04%產率，LC-MS純度：100%，MS/ESI+ 746.22[MH]+,[αD]=-37.84,c=0.5,MeOH)。
表8列舉之化合物係以實施例9，反應式9所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。
[實施例10]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(環丙基甲氧基)-4-(N-(2-(啉-4-鎓)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物91)之製備
步驟1：2-(環丙基甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(92)之製備
於2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(0.5g，2.54mmol)於CH3CN(30ml)之溶液內，於室溫添加碳酸鉀(0.701g，5.07mmol)。該反應於同溫攪拌15分鐘然後添加(溴甲基)環丙烷(0.372ml，3.80mmol)。反應加熱至80℃及攪拌48小時。於減壓下去除溶劑及粗產物分溶於氯化銨飽和溶液及DCM。有機相經分離，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下蒸發。獲得2-(環丙基甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯呈淡黃色固體(0.49g，1.950mmol，77%產率，MS/ESI+非可檢測[MH]+)及未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟2：4-胺基-2-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(93)之製備：
於250ml巴爾瓶內，2-(環丙基甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲 酯(0.49g，1.950mmol)添加至10% Pd/C(0.05g，2.070mmol)於MeOH(40ml)之懸浮液內。反應於氫氣氣氛(30psi)下振搖1小時。藉過濾去除催化劑及溶液於減壓下蒸發。獲得4-胺基-2-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯呈無色油(0.27g，1.220mmol，62.6%產率，MS/ESI+ 221.9,243.9[MH]+)及未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟3：2-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(94)之製備：
於4-胺基-2-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(0.27g，1.220mmol)於DCM(20ml)之溶液內，於室溫添加吡啶(0.197ml，2.441mmol)及甲烷磺醯氯(0.113ml，1.464mmol)。反應於同溫及於氮下攪拌3日。添加2N HCl至該混合物，分離有機相，經脫水(硫酸鈉)，過濾及蒸發至乾。獲得2-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯呈淡黃色油(0.35g，1.169mmol，96%產率，MS/ESI+ 300.0[MH]+)及未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟4：2-(環丙基甲氧基)-4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(95)之製備：
於2-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.35g，1.169mmol)於乙腈(20ml)之溶液內於室溫添加碳酸鉀(0.323g，2.338mmol)及如此所得懸浮液於同溫攪拌10分鐘。添加4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(0.326g，1.754mmol)及該混合物於80℃加熱20小時。於減壓下去除溶劑及粗產物化合物分溶於水及DCM。有機層經分離，脫水(硫酸鈉)，過濾及蒸發至乾。獲得2-(環丙基甲氧基)-4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯呈淡黃色油(0.42g，1.018mmol，87%產率，MS/ESI+ 412.9[MH]+)及未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟5：2,2,2-三氟乙酸4-(2-(N-(4-羧基-3-(環丙基甲氧基)苯基)甲基磺醯胺基)乙基)啉-4-鎓(96)之製備
於2-(環丙基甲氧基)-4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.42g，1.018mmol)於THF(30ml)之溶液內，添加1M氫氧化鋰(2.036ml，2.036mmol)。反應於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及剩餘粗產物藉反相製備性HPLC純化。獲得2,2,2-三氟乙酸4-(2-(N-(4-羧基-3-(環丙基甲氧基)苯基)甲基磺醯胺基)乙基)啉-4-鎓呈無色沾黏性油(0.19g，0.371mmol，36.4%產率，MS/ESI+ 398.9[MH]+)。
步驟6：(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(環丙基甲氧基)-4-(N-(2-(啉-4-鎓)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(91)之製備：
於2,2,2-三氟乙酸4-(2-(N-(4-羧基-3-(環丙基甲氧基)苯基)甲基磺醯胺基)乙基)啉-4-鎓(0.19g，0.371mmol)於DCM(20ml)內於室溫添加(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.171g，0.408mmol)，EDC(0.071g，0.371mmol)及DMAP(0.091g，0.741mmol)。該反應於同溫攪拌16小時。添加2N HCl，有機相經分離，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下蒸發。粗產物藉製備性HPLC(方法1)純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(環丙基甲氧基)-4-(N-(2-(啉-4-鎓)乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物呈灰白色固體(0.04g，0.044mmol，11.80%產率，MS/ESI+ 800.23[MH]+，[αD]=-8.8，c=0.5，MeOH)。
表9列舉之化合物係以實施例10反應式10所述類似的合 成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。
[實施例11]
(S)-4-(2-(3-(2-(貳(2-羥基乙基)胺基)乙基磺醯基氧基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(99)之合成
反應式11
步驟1：(S)-2-(5-甲醯基-2-甲氧基苯基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁基酯(105)之合成
3-羥基-4-甲氧基苄醛(200mg，1.315mmol)溶解於DMF(5ml)接著添加(S)-1-(第三丁氧基甲醯基)吡咯啶-2-羧酸(290mg，1.347mmol)，及DMAP(50mg，0.410mmol)。反應經音振處理30分鐘及於室溫攪拌約2小時。於該時間後，反應以碳酸鉀(50ml)稀釋及以二異丙基醚(50ml)萃取。有機萃取物以碳酸鉀濃溶液洗滌(6x50ml)。該溶液以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得400mg期望產物(產率=87%)。
步驟2：(S)-3-(1-(第三丁氧基甲醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-4-甲氧基苯甲酸(104)之合成
(S)-2-(5-甲醯基-2-甲氧基苯基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-第 三丁基酯(380mg，1.088mmol)溶解於乙酸及藉冰浴冷卻至0℃。添加胺基磺酸(106mg，1.088mmol)接著逐滴添加預先溶解於水(0.5mL)之亞氯酸鈉(180mg，1.990mmol)。該反應於室溫攪拌隔夜，以水(30mL)稀釋及以乙酸乙酯(40mL)萃取。於減壓下去除溶劑及油性殘餘物以氯仿及己烷(10：90)溶劑系統濕磨獲得白色固體。固體於真空烤爐內乾燥隔夜前經過濾及以水(100mL)洗滌獲得300mg標題化合物(產率75%)。
步驟3：4-((S)-2-(3-((S)-1-(第三丁氧基甲醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(103)之合成
於實施例4反應式4步驟4之相同條件及實驗程序下偶合化合物3至(S)-3-(1-(第三丁氧基甲醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-4-甲氧基苯甲酸獲得相對應酯衍生物，定量產率。
步驟4：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-((S)-吡咯啶-2-甲醯基氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(102)之合成
4-((S)-2-(3-((S)-1-(第三丁氧基甲醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(103)(620mg；0.808mmol)溶解於HCl/AcOEt 4M(2.0ml)及於室溫攪拌2小時。於減壓下去除溶劑獲得粗產物，粗產物從乙酸乙酯：己烷(1：2)再結晶。固體經過濾獲得標題化合物(480mg；產率=89%)。MS/ESI+ 667.1[MH]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.29(s,2 H),7.90(d,J=9.00Hz,1 H),7.73(m,1 H),7.12-7.23(m,1 H),6.93-7.10(m,3 H),6.39-6.85(m,1 H,CHF2),6.20(dd,J=9.78,3.91Hz,1 H),4.83(br.s.,1 H),3.77-3.96(m,5 H),3.53-3.76(m,2 H),3.34(d,J=11.35Hz,1 H),1.80-2.70(m,6 H),1.27(d,J=4.30Hz,1 H),0.58-0.75(m,2 H),0.37(q,J=5.09Hz,2 H).
步驟5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(101)之合成
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-((S)-吡咯啶-2-甲醯基氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(150.0mg；0.2mmol)溶解於MeOH(2.0ml)接著添加碳酸氫鈉飽和溶液(2.0ml)。溶液於室溫攪拌5小時。於減壓下蒸發去除甲醇及水相以HCl 1M(50ml)酸化及然後以乙酸乙酯萃取(50ml；x3)。有機萃取物以硫酸鈉(1.0g)脫水及於減壓下去除溶劑獲得100.0mg期望產物呈白色粉末(產率=78.0%)。
MS/ESI+ 570.366[MH]+。
步驟6：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(乙烯基磺醯基氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(100)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30mg，0.05mmol)溶解於DCM(2.5ml)，然後添加TEA(8.4μl，0.06mmol)及2-氯乙烷磺醯氯(6.3μl，0.06mmol)，及該混合物於室溫攪拌30分鐘。反應以DCM稀釋及以HCl 1N(2x10ml)洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得30mg粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
步驟7：(S)-4-(2-(3-(2-(貳(2-羥基乙基)胺基)乙基磺醯基氧基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(99)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(乙烯基磺醯基氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30mg，0.045mmol)溶解於EtOH(1.5ml)，及然後添加二乙醇胺(9.5μl，0.09mmol)，及該反應於室溫攪拌30分鐘。於減壓下去除溶劑及粗產物藉半製備性HPLC純化獲得20mg終產物。(產率=59%)MS/ESI+ 765.3[MH]+，787.2[MNa]+
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 8.27(s,2 H),7.93-8.07(m,2 H),7.27-7.35(m,2 H),7.18-7.24(m,1 H),7.13-7.18(m,1 H),6.91(t,J=75.00Hz,1 H),6.31(dd,J=9.70,4.41Hz,1 H),4.03(s,3 H),3.98(dd,J=6.62,3.97Hz,2 H),3.65-3.82(m,3 H),3.53-3.62(m,4 H),3.43(dd,J=14.11,4.41Hz,1 H),3.20-3.29(m,2 H),2.72-2.78(m,4 H),1.27(m,1 H),0.60(d,J=6.62Hz,2 H),0.34-0.42(m,2 H).
表10列舉之化合物係以實施例11反應式11步驟1-3、5-7所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例12]
4-((S)-2-(3-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物鹽酸鹽(化合物109)之合成
步驟1：4-((S)-2-(3-((S)-2-(第三丁氧基甲醯基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(110)之合成
於實施例10反應式10步驟6之相同條件及實驗程序下，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羥基-4-甲氧基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(20mg，0.035mmol)(化合物101，如實施例11反應式11步驟1-5所述獲得)偶合至(S)-Boc-纈胺酸(20mg，0.092mmol)，獲得相對應酯衍生物，定量產率。MS/ESI+ 768.2[MH]+。
步驟2：4-((S)-2-(3-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物鹽酸鹽(109)之合成
4-((S)-2-(3-((S)-2-(第三丁氧基甲醯基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基) 苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(20mg，0.026mmol)進行脫保護反應(如實施例11反應式11步驟4所述)獲得期望產物(15mg，0.021mmol，產率81%)。MS/ESI+ 669.07[MH]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.22(br.s.,3 H),8.40(s,2 H),7.73-7.93(m,2 H),7.15(d,J=7.83Hz,1 H),7.03-7.10(m,1 H),7.01(m,1 H),6.93(d,J=8.61Hz,1 H),6.38-6.61-6.83(t,1 H,CHF2),6.20(dd,J=9.20,4.50Hz,1 H),4.27(br.s.,1 H),3.80-3.98(m,5 H),3.62(d,J=4.30Hz,1 H),3.33(d,J=10.17Hz,1 H),2.51-2.75(m,1 H),1.13-1.34(m,7 H),0.53-0.71(m,2 H),0.29-0.45(m,2 H).
[實施例13]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯基氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(111)之合成
步驟1：4-(苄基氧基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醛(119)之合成
4-(苄基氧基)-3-羥基苄醛(640mg，2.8mmol)溶解於DMF(5ml)，然後添加碳酸鉀(774mg，5.6mmol)及(溴甲基)環丙烷(544μl，5.6mmol)，及該混合物於90℃攪拌2小時。反應以乙醚稀釋及有機相以 碳酸氫鈉飽和溶液、水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得750mg期望產物(產率95%)。
步驟2：4-(苄基氧基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸(118)之合成
4-(苄基氧基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸係遵照實施例11反應式11步驟2所述程序得自化合物4-(苄基氧基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醛。
步驟3：4-(苄基氧基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(117)之合成
4-(苄基氧基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸(300mg，1mmol)溶解於MeOH(6ml)，然後添加亞磺醯氯(109μl，1.05mmol)，及該混合物於70℃攪拌2小時。去除溶劑，粗產物於石油醚濕磨及過濾獲得200mg期望產物(產率64%)。
步驟4：3-(環丙基甲氧基)-4-羥基苯甲酸甲酯(116)之合成
4-(苄基氧基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(200mg，0.64mmol)溶解於MeOH，然後添加Pd/Ba2SO4 5%(136mg，0.064mmol)，及該混合物於巴爾裝置上於35psi氫壓下振搖1小時。於矽藻土墊上過濾去除催化劑及於減壓下蒸發去除溶劑獲得130mg期望產物(產率91%)。
步驟5：3-(環丙基甲氧基)-4-(乙烯基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯(115)之合成
3-(環丙基甲氧基)-4-(乙烯基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯係遵照實施例11反應式11步驟6所述程序得自3-(環丙基甲氧基)-4-羥基苯甲酸甲酯。
步驟6：3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯(114)之合成
3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯係遵照實施例11反應式11步驟7所述程序使用二乙基胺置換二乙醇胺而得自3-(環丙基甲氧基)-4-(乙烯基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯。
步驟7：3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯基氧基)苯甲酸(113)之合成
3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯基氧基)苯甲酸甲酯(190mg，0.53mmol)溶解於THF(3ml)，然後添加LiOH 1N(2ml)，及該混合物於室溫攪拌2日。反應混合物藉添加HCl 1N酸化至pH：7及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。粗產物藉半製備性HPLC純化獲得47mg終產物(產率：26%)。
步驟8：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯基氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(112)之合成
標題化合物係遵照實施例2步驟1所述程序得自3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯基氧基)苯甲酸。
步驟9：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯基氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(111)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯基氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(10mg，0.013mmol)溶解於鹽酸/乙酸乙酯溶液(500μl)及維持於室溫2小時然後去除溶劑。粗產物於真空烤爐內乾燥獲得10mg終產物。
MS/ESI+ 745.2[MH]+
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 13.29-13.80(bs,1 H),8.29(s,2 H),7.67-7.77(m,2 H),7.57(d,J=8.38Hz,1 H),7.32(d,J=1.76Hz,1 H),7.13-7.25(m,2 H),6.61(t,1 H,CHF2),6.32(dd,J=9.70,4.41Hz,1 H),4.26-4.42(m,2 H),4.11(d,J=7.06Hz,2 H),3.99(d,J=6.62Hz,2 H),3.76(dd,J=9.04,5.07Hz,3 H),3.44(dd,J=14.11,4.41Hz,1 H),2.05-2.10(m,6 H),1.39-1.53(m,1 H),1.22-1.34(m,1 H),0.63-0.73(m,2 H),0.55-0.63(m,2 H),0.44-0.52(m,2 H),0.34-0.41(m,2 H).
表11列舉之化合物係以實施例13反應式13步驟5-8所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例14]
4-((S)-2-(4-((1s,4R)-4-胺基環己基胺基甲醯基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物鹽酸鹽(121)之合成
步驟1：3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲酸甲酯(125)之合成
於4-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(50mg，mmol)於DMF(1ml)之溶液內於室溫添加環丙基溴(0.5ml，mmol)及碳酸鉀(50mg，mmol)。反應於60℃攪拌3小時，然後倒入水中及水相以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機相以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑獲得50mg標題化合物(mmol，產率%)，其未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 180.04[MH]+。
步驟2：3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲酸(126)之合成
於3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲酸甲酯(50mg，mmol)於THF(2ml)之溶液內添加LiOH 1M(1ml)及該混合物於室溫攪拌隔夜。
添加HCl 1M而沈澱產物，產物經過濾獲得期望化合物(50mg，mmol)，其未經進一步純化即用於次一步驟。
MS/ESI+ 234.09[MH]+。
步驟3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(124)之合成
化合物3(200.0mg，0.48mmol)及3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲酸(200.0mg，0.9mmol)溶解於DCM(20ml)，其後添加DMAP(100.0mg，0.82mmol)及EDC-HCl(200mg，1.04mmol)。反應於室溫攪拌3小時及然後以水(50ml)稀釋及以DCM(50ml)萃取。有機相以HCl 1N洗滌及以氯化鈉飽和溶液洗滌。所得有機萃取物以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑獲得200mg標題化合物(產率=67.5%)呈黃色油。MS/ESI+ 622.44[MH]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 10.59(s,1 H),8.15(s,2 H),7.84-7.96(m,1 H),7.65-7.73(m,1 H),7.55-7.59(m,1 H),7.15-7.23(m,1 H),6.96-7.12(m,2 H),6.41-6.63-6.85(t,1 H,CHF2),6.20-6.34(m,1 H),3.85-4.12(m,4 H),3.59-3.76(m,1 H),3.26-3.40(m,1 H),1.21-1.41(m,2 H),0.52-0.77(m,4 H),0.29-0.46(m,4 H).
步驟4：(S)-4-(2-(4-羧基-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環 丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(123)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(200.0mg，0.32mmol)溶解於乙酸(4ml)及冷卻至0℃(冰/水浴)。添加胺基磺酸(46.8mg，0.48mmol)接著逐滴添加預先溶解於水(0.5mL)之亞氯酸鈉(34.9mg，0.386mmol)。反應於室溫攪拌3小時。加水及水相以乙酸乙酯萃取。於減壓下去除溶劑及油殘餘物於-20℃從2-丙醇/庚烷(10：90)溶劑系統再結晶。過濾出沈澱，於40℃真空烤爐內乾燥獲得標題化合物呈白色固體(67mg；產率32.7%)。MS/ESI+ 638.44[MH]+
步驟5：(S)-4-(2-(4-(4-(第三丁氧基甲醯基胺基)環己基胺基甲醯基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(122)之合成
(S)-4-(2-(4-羧基-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(20mg；0.031mmol)溶解於DMF(1.0ml)及添加(S)-1-(第三丁氧基甲醯基)吡咯啶-2-羧酸(20.0mg，0.093mmol)接著添加EDC(20.0mg，0.104mmol)及DMAP(10.0mg，0.082mmol)。反應於室溫攪拌6小時。於該時間後，反應以15ml HCl 1M稀釋及以AcOEt(15ml)萃取。有機相以HCl 1M(15ml；x3)及以碳酸鉀濃縮液(3x15ml)萃取。所得有機萃取物以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。粗產物由殘餘物藉製備性HPLC純化獲得20.0mg標題化合物76%(產率)。
步驟6：4-((S)-2-(4-((1s,4R)-4-胺基環己基胺基甲醯基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙 基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物鹽酸鹽(121)之合成
(S)-4-(2-(4-(4-(第三丁氧基甲醯基胺基)環己基胺基甲醯基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(20mg；0.024mmol)溶解於HCl/AcOEt 4M(0.3ml)及於室溫攪拌30分鐘。於該時間後添加HCl 1M(5ml)及反應混合物以AcOEt(5ml)萃取。所得有機萃取物以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得期望產物(15mg；產率85%)。MS/ESI+ 733.88[MH]+。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 8.28(s,2 H),8.12-8.22(m,1 H),7.65-7.78(m,2 H),7.29-7.39(m,1 H),7.15-7.26(m,2 H),6.90(t,J=75.00Hz,1 H),6.30-6.41(m,1 H),4.11-4.36(m,3 H),3.92-4.06(m,2 H),3.65-3.83(m,1 H),3.38-3.51(m,1 H),2.16-2.28(m,3 H),1.63-1.99(m,6 H),1.17-1.39(m,2 H),0.50-0.78(m,6 H),0.27-0.43(m,2 H).
表12列舉之化合物係以實施例14反應式14步驟1-5所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。唯有當報告鹽化時才進行鹽化步驟(步驟6)。
[實施例15]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(N-(2-啉基乙基)胺基磺醯基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(133)之合成
步驟1：4-甲氧基-3-(N-(2-啉基乙基)胺基磺醯基)苯甲酸甲酯(134)之合成
於3-(氯磺醯基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(400mg，1.511mmol)及TEA(0.421ml，3.02mmol)於DCM(7ml)之經攪拌的溶液內分成數份添加2-啉基乙胺(236mg，1.813mmol)。混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以DCM稀釋，以0.5M HCl、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。獲得期望產物呈固體(540mg，100%產率)及未經進一步純化即用於隨後反應。
MS/ESI+ 359[MH]+
步驟2：4-甲氧基-3-(N-(2-啉基乙基)胺基磺醯基)苯甲酸(135)之合成
於4-甲氧基-3-(N-(2-啉基乙基)胺基磺醯基)苯甲酸甲酯(540mg，1.507mmol)於MeOH(10ml)之經攪拌之溶液內逐滴添加1M氫氧化鋰溶液(5ml，5.00mmol)。混合物於室溫攪拌4小時，然後混合物於0℃冷卻(冰-水浴)及逐滴添加6M HCl直到pH 4-5。白色固體沈 澱出及藉過濾收集。獲得期望產物呈固體(480mg，93%產率)及未經進一步純化即用於隨後反應。
MS/ESI+ 345[MH]+
步驟3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(N-(2-啉基乙基)胺基磺醯基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(133)之合成
4-甲氧基-3-(N-(2-啉基乙基)胺基磺醯基)苯甲酸(146mg，0.424mmol)於氮氣環境下懸浮於無水DCM(10ml)；循序添加DMAP(24.86mg，0.203mmol)及EDC(156mg，0.814mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。一次添加化合物3(171mg，0.407mmol)至該混合物及反應於室溫攪拌隔夜。該混合物於減壓下濃縮及於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(DCM：丙酮1：1)獲得212mg期望產物呈白色固體。需要於二氧化矽凝膠上之第二次急速層析術(DCM：MeOH 10：0.5)及獲得期望產物(170mg，56%產率)。
MS/ESI+ 746.23[MH]+.=-42.95,(c=0.50,DCM).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.53(s,2 H)8.33(d,1 H)8.18(dd,1 H)7.36(d,1 H)7.13-7.25(m,3 H)7.03-7.11(m,1 H)7.07(t,1 H)6.20(dd,1 H)4.00(s,3 H)3.86-3.98(m,2 H)3.63(dd,1 H)3.38-3.45(m,4 H)3.31-3.38(m,1 H)2.93(dd,2 H)2.26(t,2 H)2.14-2.21(m,4 H)1.16-1.28(m,1 H)0.51-0.62(m,2 H)0.30-0.40(m,2 H)
表13列舉之化合物係以實施例15反應式15所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例16]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺醯基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物化合物(137)之合成
步驟1：4-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺醯基)苯甲酸(142)之合成
4-(氯磺醯基)苯甲酸(500mg，2.266mmol)溶解於DCM(50ml)。添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(999mg，11.33mmol)及所得溶液於室溫攪拌24小時。注意：溶液變成紅色。添加HCl(4M於二 溶液，10ml)獲得產物及過量N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺之完全鹽化。蒸發去除溶劑及粗產物(1.7g)未經進一步純化即用於隨後反應。
步驟2：4-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺醯基)苯甲酸甲酯(141)之合成：
粗產物4-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺醯基)苯甲酸(1.7g，2.497mmol)溶解於MeOH(100ml)；添加氯化氫4M於二溶液(5ml，20.00mmol)，及所得混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物經蒸發至乾，然後分溶於EtOAc(100ml)及水性NaHCO3(5% w/w，100ml)。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得期望產物呈白色固體(610mg，2.130mmol，85%產率，MS/ESI+ 287[MH]+)及未經進一步純化即用於隨後反應。
步驟3：4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺醯基)苯甲酸甲酯(140)之合成：
4-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺醯基)苯甲酸甲酯(610mg，2.130mmol)溶解於DCM(50ml)。添加Boc2O(0.495ml，2.130mmol)及DMAP(260mg，2.130mmol)及該混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以1N HCl(2x20ml)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。獲得粗產物期望產物(780mg，2.018mmol，95%產率，MS/ESI+ 387[MH]+)及未經進一步純化即用於隨後反應。
步驟4：4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺 醯基)苯甲酸(139)之合成：
4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺醯基)苯甲酸甲酯(0.78g，2.018mmol)溶解於四氫呋喃(15ml)。添加LiOH,1N溶液(2.220ml，2.220mmol)及該混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以EtOAc(60ml)稀釋，添加1N HCl及分離各相。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得粗產物期望產物(220mg，0.591mmol，29.3%產率，MS/ESI+ 373[MH]+)其未經進一步純化即用於隨後反應。
步驟5：(S)-4-(2-(4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺醯基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(138)之合成：
化合物3(200mg，0.476mmol)溶解於DCM(20ml)。添加DMAP(29.1mg，0.238mmol)，EDC(182mg，0.952mmol)及4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺醯基)苯甲酸(220mg，0.591mmol)及所得混合物於室溫攪拌24小時。該反應混合物以水性飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)及1N HCl(2x30ml)洗滌；有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物期望產物(290mg，0.374mmol，79%產率，MS/ESI+ 774.3[MH]+)未經進一步純化即用於隨後反應。
步驟6：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(N-(2-(二甲基胺基)乙基)-胺基磺醯基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(137)之合成：
(S)-4-(2-(4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基磺醯基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(290mg，0.374mmol)溶解於DCM(20ml)。添加4N HCl於二之溶液(3ml，12.00mmol)及所得混合物 於室溫攪拌24小時。該反應混合物經蒸發至乾，溶解於DCM(30ml)及以5%水性碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：DCM：EtOAc=8：2至7：3)獲得120mg期望產物呈無色油。油溶解於DCM(20ml)及添加4N HCl於二之溶液(0.5ml)；所得溶液經蒸發至乾獲得期望產物呈鹽酸鹽(102mg，0.143mmol，38.3%產率，MS/ESI+ 673.87[MH]+，[αD]=-54.9，c=0.51，DCM)。
[實施例17]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物143)之合成
步驟1：3-甲醯基-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(152)之合成
3-甲醯基-4-羥基苯甲酸甲酯(0.800g，4.44mmol)，4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(1.653g，8.88mmol)及碳酸鉀(1.227g，8.88mmol) 於CH3CN(5ml)之混合物於100℃於微波照射下加熱2小時。該混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(DCM：MeOH=99：1至97：3)獲得3-甲醯基-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯呈淡黃色固體(1.177g，90%產率)。
MS/ESI+ 294.2[MH]+
步驟2：(E)-3-((甲氧基亞胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(151)之合成
3-甲醯基-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.534mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(0.141g，1.688mmol)於吡啶(15ml)之溶液於60℃加熱1小時。去除溶劑及粗產物分溶於乙酸乙酯及5% NaHCO3。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及獲得粗產物(E)-3-((甲氧基亞胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯呈白色固體(0.492g，99%產率)及未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 323.2[MH]+
步驟3：3-(胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(150)之合成
(E)-3-((甲氧基亞胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.492g，1.526mmol)，10% Pd/C(0.050g，0.047mmol)及濃鹽酸(0.093ml，3.05mmol)於MeOH(30ml)之混合物於巴爾裝置內於35psi氫化48小時。添加Pd/C(0.030g，0.028mmol)及HCl(0.023ml，0.763mmol)及該混合物又於38psi氫化24小時。過濾去除催化劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及5%碳酸氫鈉。水相以DCM及若干MeOH萃取二次，組合有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑。獲得3-(胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯呈無色油(0.405g，90%產率)及未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 295.2,278.2[MH]+
步驟4：3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(149) 之合成
3-(胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.405g，1.376mmol)於吡啶(15ml)之混合物冷卻至0℃及添加甲烷磺醯氯(0.118ml，1.514mmol)。混合物溫熱至室溫及攪拌48小時。去除溶劑及粗產物分溶於乙酸乙酯及5% NaHCO3。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。粗產物於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM：MeOH=99：1)獲得3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯呈白色固體(0.233g，45.5%產率)。MS/ESI+ 373.2[MH]+
步驟5：3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽(148)之合成
3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.233g，0.626mmol)及6N HCl(2.61ml，15.64mmol)於二之溶液於70℃加熱36小時。去除溶劑及殘餘物於減壓下乾燥獲得3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽呈灰白色固體(0.245g，99%產率)其未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 359.2[MH]+
步驟6：3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸烯丙基酯(147)之合成
3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽(0.245g，0.620mmol)，CDI(0.121g，0.745mmol)及TEA(0.086ml，0.620mmol)於乙腈(30ml)之混合物加熱至70℃歷3小時。去除溶劑及粗產物溶解於丙-2-烯-1-醇(10ml，146mmol)及加熱至70℃2小時然後於室溫下度過週末。該混合物以乙酸乙酯稀釋及以飽和氯化銨(x4)及以5%碳酸氫鈉洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑。粗產物藉SCX卡匣純化(DCM：MeOH=1：1；MeOH：conc.NH3=90：10)。獲得3-(甲基磺醯 胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸烯丙基酯呈白色固體(0.215g，87%產率)及未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 399.2[MH]+
步驟7：3-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸烯丙基酯(146)之合成
3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸烯丙基酯(0.215g，0.540mmol)，二碳酸二第三丁酯(0.130g，0.594mmol)及DMAP(0.073g，0.594mmol)於DCM(20ml)之溶液於室溫攪拌1小時。該混合物以0.5N HCl及5% NaHCO3洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑。獲得粗產物3-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸烯丙基酯呈無色非晶型固體(0.251g，93%產率)，未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 499.3[MH]+
步驟8：3-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸(145)之合成
3-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸烯丙基酯(0.251g，0.503mmol)，肆(三苯基膦)鈀聚合物結合(載荷量0.5-0.9mmol/g)(0.700g，0.503mmol)及哌啶(0.050ml，0.503mmol)於THF之混合物加熱至50℃歷48小時。該混合物分溶於飽和氯化銨及乙酸乙酯及水相以乙酸乙酯萃取數次。組合有機層以5%碳酸氫鈉洗滌。鹼性水相以1N HCl(pH=5)酸化及以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑。獲得3-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸呈淡黃色非晶型固體(0.116g，50.3%產率)及未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 459.3,359.3[MH]+
步驟9：(S)-4-(2-(3-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲 基)-4-(2-啉基乙氧基)-苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(144)之合成
3-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲酸(0.116g，0.253mmol)，化合物3(0.097g，0.230mmol)，EDC(0.132g，0.690mmol)及DMAP(0.014g，0.115mmol)於DCM之混合物於室溫攪拌度過週末。該混合物以DCM稀釋及以1N HCl及5% NaHCO3洗兩次。有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑。殘餘物於SCX卡匣上過濾純化(DCM：MeOH=1：1；MeOH：NH4OH=90：10)。鹼性洗提分分溶於乙酸乙酯及水及有機相以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。去除溶劑及獲得(S)-4-(2-(3-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物呈無色非晶型固體(0.108g，54.6%產率)及未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 860.6[MH]+
步驟10：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(143)之合成
於(S)-4-(2-(3-((N-(第三丁氧基甲醯基)-甲基磺醯胺基)甲基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.108g，0.125mmol)於DCM(10ml)之溶液內添加HCl 4M於二(2ml，8.00mmol)及該混合物於室溫攪拌隔夜。混合物分溶於DCM及5% NaHCO3及有機相以硫酸鈉脫水。去除溶劑及粗產物於二氧化矽凝膠卡匣上藉過濾純化(DCM：MeOH=99：1至98：2)獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)-4-(2-啉基乙氧基) 苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物呈無色非晶型固體(0.056g，59.0%產率)。MS/ESI+ 760.04[MH]+.=-38.18(c=0.44,MeOH).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.53(s,2 H),8.00(d,1 H),7.93(dd,1 H),7.31(t,1 H),7.21(d,1 H),7.20(d,1 H),7.15(d,1 H),7.08(dd,1 H),7.06(t,1 H),6.21(dd,1 H),4.24(t,2 H),4.16(d,2 H),3.93(d,2 H),3.53-3.66(m,5 H),3.34(dd,1 H),2.88(s,3 H),2.74-2.81(m,2 H),2.53-2.61(m,4 H),1.10-1.22(m,1 H),0.45-0.63(m,2 H),0.28-0.45(m,2 H)
表14列舉之化合物係以實施例17反應式17所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例18]
((S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-啉基乙基)-甲基磺醯胺基)苯氧基)甲醯基氧基)乙基) 吡啶1-氧化物(154)之合成
步驟1：4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(156)之合成
於4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(2g，9.92mmol)於吡啶(90ml)之溶液內添加甲烷磺醯氯(1.183ml，14.88mmol)及該混合物於室溫攪拌3小時。蒸發去除溶劑，殘餘物分溶於乙酸乙酯(100ml)及1N HCl(100ml)及水層以乙酸乙酯(3x100ml)萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑獲得粗產物4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸甲酯呈淡黃色固體(2.8g)，其未經任何額外純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 244.1[MH]+
步驟2：氯化4-(2-(N-(4-羧基苄基)甲基磺醯胺基)乙基)啉-4-鎓(155)之合成：
於4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(理論值9.92mmol)於CH3CN(100ml)之溶液內添加4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(2.75g，14.80mmol)及K2CO3(2.045g，14.80mmol)，及該混合物回流3小時。固體經過濾出，蒸發去除溶劑及所得黃色油溶解於二(50ml)。添加水性12N HCl(50ml，600mmol)及該混合物加熱至70℃歷3小時。於減壓下去除溶劑及所得粗產物使用乙腈濕磨純化以回收氯化4-(2-(N-(4-羧基苄基)甲基磺醯胺基)乙基)啉-4-鎓呈白色固體(3步驟共2.4g，64%產 率)。MS/ESI+ 739.0[MH]+
步驟3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-((N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(154)之合成
於氯化4-(2-(N-(4-羧基苄基)甲基磺醯胺基)乙基)啉-4-鎓(1.0g，2.64mmol)於DCM(35ml)之溶液內添加化合物3(1.109g，2.64mmol)，EDC(1.518g，7.92mmol)及DMAP(0.161g，1.320mmol)及該混合物於室溫攪拌3小時。添加乙醇(50ml)至該反應混合物及沈澱藉過濾收集回收1.3g期望化合物。此產物進一步於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(DCM/MeOH=9：1)獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-((N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物呈白色固體(1.100g，56%產率)。MS/ESI+ 744.41[MH]+。=-35.96(c=0.5，DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.54(s,2 H),7.96-8.04(m,2 H),7.43-7.58(m,2 H),7.22(d,1 H),7.20(d,1 H),7.09(dd,1 H),7.06(t,1 H),6.22(dd,1 H),4.46(s,2 H),3.93(d,2 H),3.62(dd,1 H),3.44-3.53(m,4 H),3.35(dd,1 H),3.24(t,2 H),3.08(s,3 H),2.33(t,2 H),2.21-2.30(m,4 H),1.01-1.32(m,1 H),0.48-0.66(m,2 H),0.25-0.48(m,2 H)
[實施例19]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-((N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(157)之合成
反應式19
步驟1：4-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(170)之合成
4-甲醯基-3-羥基苯甲酸(1g，6.02mmol)懸浮於MeOH(50ml)。添加硫酸(數滴)及所得混合物加熱至60℃歷6小時。反應混合物以乙酸乙酯(150ml)稀釋及以鹽水洗滌(2x100ml)。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得4-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(0.970g，5.38mmol，89%產率)。該化合物未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 181.1[MH]+
步驟2：3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲酸甲酯(169)之合成
4-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(0.97g，5.38mmol)溶解於乙腈(30ml)。添加碳酸鉀(1.488g，10.77mmol)及(溴甲基)環丙烷(0.945 g，7.00mmol)及該混合物於激烈攪拌下加熱至60℃歷30小時。反應混合物倒入水(100ml)中，以水性36% HCl(pH=1)酸化及然後以乙酸乙酯萃取(2x100ml)。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.100g，87%產率)未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 235.1[MH]+
步驟3：3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲酸(168)之合成
3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.1g，4.70mmol)溶解於THF(60ml)及添加氫氧化鋰1N於水之溶液(5.64ml，5.64mmol)。該混合物於室溫攪拌3日及然後以乙酸乙酯(100ml)稀釋及以水性1N HCl(50ml)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲酸(0.940g，91%產率)。此中間產物未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 221.1[MH]+
步驟4：(Z)-3-(環丙基甲氧基)-4-((甲氧基亞胺基)甲基)苯甲酸(167)之合成
3-(環丙基甲氧基)-4-甲醯基苯甲酸(0.560g，2.54mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(0.234g，2.80mmol)於吡啶(12ml)之溶液加熱至60℃1小時。去除溶劑及粗產物溶解於乙酸乙酯及以水性1N HCl及鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，蒸發去除溶劑及獲得(Z)-3-(環丙基甲氧基)-4-((甲氧基亞胺基)甲基)苯甲酸呈白色固體(0.620g，98%產率)。此產物未經任何進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 272.3[MNa]+
步驟5：(Z)-3-(環丙基甲氧基)-4-((甲氧基亞胺基)甲基)苯甲酸甲酯(166)之合成
(Z)-3-(環丙基甲氧基)-4-((甲氧基亞胺基)甲基)苯甲酸 (0.620g，2.487mmol)及CDI(0.444g，2.74mmol)於乙腈(40ml)之溶液加熱至70℃3小時，於室溫靜置隔夜及然後又加熱至70℃歷1小時。去除溶劑及粗產物溶解於MeOH(30ml)及加熱至70℃1.5小時。去除溶劑及粗產物溶解於乙酸乙酯及以水性1N HCl及鹽水洗兩次。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得(Z)-3-(環丙基甲氧基)-4-((甲氧基亞胺基)甲基)苯甲酸甲酯呈黃色油(0.635g，97%產率)。MS/ESI+ 264.1[MH]+
步驟6：4-(胺基甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(165)之合成
(Z)-3-(環丙基甲氧基)-4-((甲氧基亞胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.635g，2.412mmol)溶解於甲醇直到完全溶解及添加10%Pd/C(0.070g，0.066mmol)接著添加37%水性鹽酸(0.297ml，3.62mmol)。混合物於巴爾裝置內於35psi氫化隔夜。過濾去除催化劑，濾液經蒸發至乾及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水性碳酸氫鈉飽和溶液。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及去除溶劑。獲得4-(胺基甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯呈灰黃色非晶型固體(0.530g，93%產率)。此中間產物未經任何進一步純化即供使用。MS/ESI+ 236.2[MH]+
步驟7：3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(164)之合成
4-(胺基甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(0.530g，2.253mmol)於吡啶(20ml)之溶液冷卻至0℃及添加甲烷磺醯氯(0.193ml，2.478mmol)。許可該混合物溫熱至室溫及攪拌3小時。以2小時時間添加1份新的甲烷磺醯氯(0.088ml，1.127mmol)及該混合物於室溫攪拌隔夜。去除溶劑及粗產物分溶於乙酸乙酯及水性1N HCl。有機相以水性5% NaHCO3洗滌及以硫酸鈉脫水。溶劑經蒸發至乾及粗產物於二氧化矽凝膠卡匣上藉過濾純化(石油醚：乙酸乙酯=70：30至60：40)獲得 3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸甲酯呈淡黃色固體(0.435g，61.6%產率)。MS/ESI+ 336.3[MNa]+。
步驟8：3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸(163)之合成
於3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(0.435g，1.388mmol)於THF(20ml)之溶液內添加LiOH 1N水性溶液(1.527ml，1.527mmol)，及該混合物於室溫攪拌隔夜。添加第二份LiOH 1N水性溶液(1.388ml，1.388mmol)及該混合物又於室溫攪拌24小時。反應混合物以水性1N鹽酸酸化及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水；於減壓下去除溶劑獲得粗產物3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸呈淡黃色固體(0.400g，96%產率)。此中間產物未經任何進一步純化即供使用。MS/ESI+ 322.2[MNa]+
步驟9：3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸烯丙基酯(162)之合成
3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸(0.350g，1.169mmol)及CDI(0.209g，1.286mmol)於乙腈(35ml)之混合物加熱至70℃3小時。於減壓下去除溶劑；殘餘物溶解於烯丙醇(10ml，147mmol)，加熱至70℃30分鐘及於室溫靜置隔夜。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水性氯化銨飽和溶液。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物於二氧化矽凝膠卡匣上藉過濾純化(石油醚：乙酸乙酯=70：30)獲得3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸烯丙基酯呈白色固體(0.320g，81%產率)。MS/ESI+ 340.2[MH]+
步驟10：4-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸烯丙基酯(161)之合成
3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸烯丙基酯(0.320g，0.943mmol)，二碳酸二第三丁酯(0.226g，1.037mmol)及DMAP(0.115g，0.943mmol)於DCM(30ml)之溶液於室溫攪拌1小時。反應混合物以水性1N HCl及鹽水洗滌；有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得4-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸烯丙基酯呈無色非晶型固體(0.385g，93%產率)。此產物未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 462.2[MNa]+
步驟11：4-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸(160)之合成
4-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸烯丙基酯(0.385g，0.876mml)，哌啶(0.087ml，0.876mmol)及聚合物結合肆(三苯基膦)鈀(載荷量0.5-0.9mmol/g，1g，0.876mmol)於THF(70ml)之混合物加熱至50℃24小時。添加第二份聚合物結合肆(三苯基膦)鈀(載荷量0.5-0.9mmol/g，0.300g，0.263mmol)及哌啶(0.030ml，0.303mmol)及該混合物又加熱至50℃24小時。聚合物經過濾出及以乙酸乙酯洗滌。濾液以水性氯化銨飽和溶液洗滌；有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑。獲得粗產物4-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸呈深黃色固體(0.350g，100%產率)其未經進一步純化即供使用。MS/ESI+ 422.2[MNa]+
步驟12：(S)-4-(2-(4-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(159)之合成
4-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸(0.350g，0.876mmol)，EDC(0.420g，2.190mmol)， DMAP(0.045g，0.365mmol)及(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物化合物3(0.307g,0.730mmol)於DCM(30ml)之混合物於室溫攪拌隔夜。該反應混合物以DCM稀釋及以水性5% NaHCO3、水性1N HCl及鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑及殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM：乙酸乙酯=80：20至70：30)獲得(S)-4-(2-(4-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物呈白色非晶型固體(0.305g，52.1%產率)。MS/ESI+ 801.3[MH]+
步驟13：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(158)之合成
(S)-4-(2-(4-((N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.305g，0.380mmol)及HCl 4M於Et2O(3ml，12.00mmol)於DCM(25ml)之混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除揮發物及粗產物以乙醇濕磨純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物呈白色固體(0.207g，78%產率)。MS/ESI+ 700.96[MH]+。=-35.81，c=0.54，MeOH
步驟14：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-((N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(157)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(100mg，0.24mmol)溶解於DMF(1ml)。添加4-(2-氯乙基)啉(64mg，0.43mmol)及碳酸鉀(30mg，0.21mmol)，及該混合物於60℃攪拌4小時。反應以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。粗產物藉半製備性HPLC純化獲得8.1mg終化合物。MS/ESI+ 814.2[MH]+
1H NMR(400MHz,acetone)δ ppm 13.65-13.95(bs,1 H),8.30(s,2 H),7.66-7.75(m,1 H),7.53-7.65(m,2 H),7.30-7.36(m,1 H),7.15-7.25(m,2 H),6.90(t,J=75.00Hz,1 H),6.27-6.42(m,1 H),4.48(s,2 H),3.99(d,J=6.62Hz,10 H),3.69-3.82(m,1 H),3.29-3.47(m,3 H),3.03-3.27(m,4 H),2.97(s,3 H),1.35-1.50(m,1 H),0.79-1.00(m,1 H),0.54-0.71(m,4 H),0.32-0.52(m,4 H).
[實施例20]
(S)-3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙基酯(171)之合成
反應式20
步驟1：3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(180)之合成
3-羥基-4-硝基苯甲酸(5.17g，28.2mmol)溶解於甲醇(100ml，2466mmol)獲得懸浮液及然後添加50%硫酸於水(0.25ml，2.345mmol)。反應混合物於60℃攪拌6日，然後蒸發去除溶劑及黃色殘餘物溶解於乙酸乙酯及水。水相以乙酸乙酯萃取及有機相以硫酸鈉脫水及濃縮獲得期望產物呈黃色固體(5.53g，99%產率)。
步驟2：3-(環丙基甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(179)之合成
3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(5.53g，28.1mmol)於氮氣環境下溶解於無水DMF(65ml)。添加碘化鉀(1.397g，8.42mmol)，碳酸鉀(12.79g，93mmol)及然後添加(溴甲基)環丙烷(5.44ml，56.1mmol)。反應混合物於50℃激烈攪拌隔夜。蒸發去除溶劑及殘餘物以乙酸乙酯及水處理。水相以乙酸乙酯萃取及組合有機層以硫酸鈉脫水及濃縮獲 得期望產物呈黃色固體(7g，100%產率)。MS/ESI+ 252[MH]+
步驟3：4-胺基-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(178)之合成
3-(環丙基甲氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(0.890g，3.54mmol)及10% Pd/C(0.80g，7.52mmol)於MeOH(80ml)之混合物於巴爾裝置內於15psi氫化2小時。過濾去除催化劑及去除溶劑。獲得粗產物4-胺基-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯呈淡黃色固體(0.760g，97%產率)及未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 222.3[MH]+
步驟4：3-(環丙基甲氧基)-4-(乙烯基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(177)之合成
4-胺基-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(0.760g，3.43mmol)及吡啶(3.33ml，41.2mmol)於DCM(60ml)之溶液冷卻至0℃及逐滴添加2-氯乙烷磺醯氯(0.431ml，4.12mmol)。混合物溫熱至室溫及攪拌1小時。混合物以DCM稀釋及以1N HCl及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑。粗產物於二氧化矽凝膠卡匣上藉過濾純化(石油醚：乙酸乙酯=90：10至70：30)獲得3-(環丙基甲氧基)-4-(乙烯基磺醯胺基)苯甲酸甲酯呈淡橙色固體(0.788g，73.7%產率)。MS/ESI+ 334.2[MNa]+
步驟5：3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(176)之合成
於3-(環丙基甲氧基)-4-(乙烯基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.788g，2.53mmol)於EtOH(30ml)之溶液內添加二甲基胺(0.678ml，3.80mmol)5.6M於EtOH及該混合物於室溫攪拌1小時。去除溶劑及獲得粗產物3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯呈黃色油(0.902g，100%產率)及未經進一步純化即用於次一步驟。 MS/ESI+ 357.4[MH]+
步驟6：4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(175)之合成
3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.902g，2.53mmol)，Boc2O(0.552g，2.53mmol)及DMAP(0.309g，2.53mmol)於DCM(40ml)之溶液於室溫攪拌1小時。混合物以水及鹽水洗滌，有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑。粗產物(1.15g，100%產率)未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 457.3[MH]+
步驟7：4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸(174)之合成
4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.155g，2.53mmol)及1N LiOH(3.79ml，3.79mmol)於水之混合物於室溫攪拌24小時。該混合物以乙酸乙酯及水稀釋及添加1N HCl至pH 5。分離各相及有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。去除溶劑及獲得期望產物呈淡橙色非晶型固體(0.660g，1.491mmol，59.0%產率)。水相之pH調整至6及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑。獲得期望產物呈無色非晶型固體(0.394g，35.2%產率)。總量(1.05g，94%產率)未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 443.3[MH]+
步驟8：(S)-4-(2-(4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(173)之合成
4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲酸(0.411g，0.928mmol)、EDC(0.411g， 2.142mmol)、DMAP(0.044g，0.357mmol)及化合物3(0.300g，0.714mmol)於DCM(30ml)之溶液於室溫攪拌24小時。混合物以5%碳酸氫鈉及鹽水洗滌；有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑。粗產物於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM：MeOH=99：1至98：2)獲得(S)-4-(2-(4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物呈淡黃色非晶型固體(0.455g，75%產率)。MS/ESI+ 844.4[MH]+
步驟9：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(172)之合成
(S)-4-(2-(4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)-3-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.455g，0.539mmol)及4M HCl(4ml，16.00mmol)於二於DCM(25ml)之溶液於室溫攪拌隔夜。去除溶劑及粗產物溶解於乙酸乙酯及以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物於SCX卡匣上過濾(DCM：MeOH=1：1；aq.NH3：MeOH=1：9)。鹼性相分溶於乙酸乙酯及鹽水，水相以乙酸乙酯萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑。獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物呈淡黃色非晶型固體(0.321g，80%產率)。MS/ESI+ 744.02[MH]+。=-33.81(c=0.53，MeOH)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.49(br.s.,1 H),9.69(s,1 H),8.56(s,2 H),7.59(dd,1 H),7.52(d,1 H),7.43(d,1 H),7.22(d,1 H),7.21(d,1 H)7.07(dd,1 H)7.06(t,1 H),6.19(dd,1 H),3.97(d,2 H),3.93(d,2 H),3.73-3.80(m,2 H),3.62(dd,1 H),3.45-3.56(m,2 H),3.26-3.41(m,1 H),2.80(d,6 H),1.28-1.41(m,1 H),1.15-1.27(m,1 H),0.60-0.69(m,2 H),0.51-0.60(m,2 H),0.39-0.47(m,2 H),0.24-0.38(m,2 H)
步驟10：(S)-3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙基酯(171)之合成：
於(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(0.321g，0.431mmol)於THF(25ml)之溶液內添加氯化銨(0.922g，17.24mmol)於水(5ml)之溶液接著添加鋅粉(1.409g，21.55mmol)。混合物於室溫攪拌30分鐘然後通過矽藻土墊過濾及濾液以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑。粗產物於二氧化矽凝膠卡匣上藉過濾純化(DCM：MeOH=99：1)。獲得(S)-3-(環丙基甲氧基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙基酯呈淡黃色非晶型固體(0.250g，80%產率)。MS/ESI+ 727.95[MH]+。=-26.87，c=0.55，MeOH。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.99(br.s.,1 H),9.71(br.s.,1 H),8.61(s,2 H),7.57(dd,1 H),7.49(d,1 H),7.42(d,1 H),7.22(d,0 H),7.21(d,1 H),7.08(dd,1 H),7.07(t,1 H),6.26(dd,1 H),3.83-4.01(m,4 H),3.65-3.79(m,3 H),3.38-3.57(m,3 H),2.79(s,5 H),1.25-1.39(m,1 H),1.06-1.27(m,2 H),0.49-0.70(m,4 H),0.22-0.48(m,4 H)
[實施例21]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(化合物181)之合成：
步驟1：4-硝基苯甲酸苄酯(188)之合成：
4-硝基苯甲醯氯(1g，5.39mmol)於氮氣環境下溶解於無水DCM(30ml)；添加DMAP(0.329g，2.69mmol)及苄醇(0.616ml，5.93mmol)及該反應於室溫攪拌4日。添加碳酸氫鈉飽和溶液及DCM至該反應混合物；水相以DCM萃取二次，有機層以1N HCl洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得期望產物(1.5g，5.83mmol，100%產率)，UPLC-MS純度：100%，
步驟2：4-胺基苯甲酸苄酯(187)之合成：
4-硝基苯甲酸苄酯(1.5g，5.83mmol)溶解於THF(40ml)，添加SnCl2二水合物(5.92g，26.2mmol)及該混合物於45℃攪拌3小時。添加碳酸氫鈉飽和溶液及EtOAc至該反應混合物，於矽藻土墊上過濾。溶液經分離及水相以乙酸乙酯萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。獲得期望產物呈淡黃色固體(1.25g，5.50mmol，94% 產率，MS/ESI+ 228.1[MH]+)及未經進一步純化即用於隨後步驟。
步驟3：4-(乙烯基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(186)之合成：
4-胺基苯甲酸苄酯(620mg，2.73mmol)溶解於DCM(20ml)。添加吡啶(1ml，12.36mmol)，然後添加2-氯乙烷磺醯氯(0.371ml，3.55mmol)及所得混合物於室溫攪拌2小時。該反應混合物以DCM(20ml)稀釋及以1N HCl(2x50ml)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物期望產物(0.8g，2.52mmol，92%產率)係未經進一步純化即用於隨後步驟。
步驟4：4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(185)之合成：
4-(乙烯基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(800mg，2.52mmol)溶解於THF(30ml)。添加二甲基胺5.6M於EtOH(0.585ml，3.28mmol)及該混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除過量反應劑及溶劑獲得粗產物期望產物(0.89g，2.45mmol，97%產率，MS/ESI+ 363[MH]+)其未經進一步純化即用於隨後步驟。
步驟5：4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(184)之合成：
4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(890mg，2.456mmol)溶解於DCM(40ml)。添加DMAP(300mg，2.456mmol)及二碳酸二第三丁酯(536mg，2.456mmol)及所得混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以1N HCl(2x20ml)洗滌，有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物期望產物(0.96g，2.075mmol，85%產率)未經進一步純化即用於隨後步驟。
步驟6：4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸(183)之合成：
4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(0.96g，2.075mmol)溶解於四氫呋喃(40ml)。添加甲酸銨(1.7g，27.0mmol)、水(20.0ml)及Pd/C、10%w/w(0.200g，0.188mmol)及該混合物於室溫攪拌36小時。然後反應混合物以矽藻土墊過濾，以乙酸乙酯(100ml)稀釋及以水(2x80ml)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物期望產物(0.53g，1.423mmol，68.6%產率)未經進一步純化即用於隨後步驟。
步驟7：(S)-4-(2-(4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(182)之製備：
化合物3(200mg，0.476mmol)溶解於DCM(20ml)。添加DMAP(29.1mg，0.238mmol)，EDC(182mg，0.952mmol)及4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲酸(266mg，0.714mmol)及所得混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以水性飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)及1N HCl(2x30ml)洗滌；有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物期望產物(0.27g，0.349mmol，73.2%產率)未經進一步純化即用於隨後步驟。
步驟8：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(181)之合成：
(S)-4-(2-(4-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(二甲基胺基)乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(270mg，0.349mmol)溶解於DCM(20ml)。添加4N鹽酸於二之溶液(3ml，12.00mmol)及所得混合物於室溫 攪拌24小時。反應混合物經蒸發至乾，再度溶解於DCM(30ml)及以5%水性碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(洗提劑：DCM：EtOAc=8：2至7：3)獲得80mg期望產物混合相對應醇衍生物。藉結晶化及SCX卡匣之其它純化嘗試皆失敗。最終產物藉製備性HPLC(方法1)純化。HPLC洗提分(20ml，溶劑：H2O+CH3CN+0.1% TFA)以鹽水(20ml)及DCM(40ml)稀釋。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。如此所得油溶解於DCM(50ml)及添加4N鹽酸於二之溶液(0.1ml)；所得溶液經蒸發至乾獲得期望產物呈鹽酸鹽(10mg，0.014mmol，4.0%產率，MS/ESI+ 673.79[MH]+)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.75(s,1 H),9.98(br.s.,1 H),8.56(s,2 H),7.87-8.05(m,2 H),7.25-7.41(m,2 H),7.21(d,1 H),7.21(d,1 H),7.08(dd,1 H),7.06(t,1 H),6.20(dd,1 H),3.93(d,2 H),3.70-3.81(m,1 H),3.58-3.66(m,1 H),3.40-3.53(m,4 H),2.79(s,6 H),1.09-1.32(m,1 H),0.47-0.65(m,2 H),0.16-0.46(m,2 H)
[實施例22]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(2-啉基乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物189)之合成
反應式22
步驟1：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(192)之合成
4-甲氧基-3-硝基苯甲酸(244mg，1.237mmol)，DMAP(76mg，0.619mmol)，EDC(474mg，2.475mmol)，化合物3(520mg，1.237mmol)溶解於DCM(60ml)及所得混合物於室溫攪拌1小時。該混合物以1N HCl(2x60ml)及水性飽和碳酸氫鈉溶液(1x60ml)洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物期望產物(0.71g，1.185mmol，96%產率)未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟2：(S)-4-(2-(3-胺基-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(191)之合成：
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(710mg，1.185mmol)溶解於四氫呋喃(100ml)。添加氯化亞錫二水合物(1336mg，5.92mmol)及所得混合物於40℃攪拌24小時。該反應混合物以水性5% NaHCO3(300ml)及EtOAc(400ml)稀釋：獲得稠厚乳液。該乳液於矽藻土墊上過濾，如此獲得二澄清相。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發 至乾。粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(洗提劑：DCM：EtOAc=8：2至純EtOAc，然後EtOAc：MeOH=95：5)獲得期望產物(180mg，0.316mmol，26.7%產率，MS/ESI+ 569[MH]+)。
步驟3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(乙烯基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(190)之合成：
(S)-4-(2-(3-胺基-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(180mg，0.316mmol)溶解於DCM(50ml)。添加吡啶(0.077ml，0.948mmol)及2-氯乙烷磺醯氯(61.8mg，0.379mmol)及該混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以DCM(50ml)稀釋及以1N HCl(2x50ml)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾，獲得粗產物期望產物(199mg，0.302mmol，95%產率)其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟8：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(2-啉基乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(189)之合成：
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(乙烯基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(199mg，0.302mmol)溶解於THF(30ml)。添加啉(26.3μl，0.302mmol)及該混合物於室溫攪拌24小時。該反應混合物倒入水(50ml)中及以EtOAc(2x50ml)萃取。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(洗提劑：DCM：EtOAc=8：2至1：1，然後純EtOAc)獲得80mg期望產物呈褐色油。藉製備性LC-MS進行進一步純化。收集洗提分及蒸發至乾；殘餘物溶解於DCM(10ml)及以4N HCl於二(100μl)處理；溶液經蒸發至乾獲得期望產物呈鹽酸鹽，呈白色非晶型固體(30mg，0.038mmol，12.7%產率，MS/ESI+ 746.1[MH]+，[αD]=-38.8，c=0.36，DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d ppm 10.51(s,1 H),9.65(br.s.,1 H),8.55(s,2 H),7.91(dd,1 H),7.88(d,1 H),7.18-7.26(m,3 H),7.06(dd,1 H),7.07(t,1 H),6.19(dd,1 H),3.95(s,3 H),3.89-3.94(m,4 H),3.41-3.81(m,10 H),3.00-3.27(m,2 H),1.15-1.28(m,1 H),0.51-0.64(m,2 H),0.26-0.41(m,2 H)
[實施例23]
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-((2S,5R)-2,5-二甲基哌-1-基)-3-側氧基丙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(193)之合成
步驟1：(S)-4-(2-(3-(第三丁氧基甲醯基胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(198)之合成
化合物3(500mg，1.2mmol)及3-(第三丁氧基甲醯基胺基)-4-甲氧基苯甲酸(481mg，1.8mmol)溶解於DMF(5ml)。添加DMAP(176mg，1.44mmol)及EDC(690mg，3.6mmol)，及該混合物於 室溫攪拌隔夜。反應以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以HCl 1N(2x)、氫氧化鈉飽和溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得650mg粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
步驟2：(S)-4-(2-(3-胺基-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(197)之合成
(S)-4-(2-(3-(第三丁氧基甲醯基胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(650mg，0.97mmol)溶解於HCl/二4M(5ml)，及該混合物於室溫攪拌隔夜。反應以碳酸氫鈉飽和溶液稀釋及然後以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得600mg粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
步驟3：(S)-4-(2-(3-(3-第三丁氧基-3-側氧基丙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(196)之合成
(S)-4-(2-(3-胺基-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(100mg，0.17mmol)及3-第三丁氧基-3-側氧基丙酸(31μl，0.2mmol)溶解於DMF(1.5ml)。添加DMAP(24mg，0.2mmol)及EDC(65mg，0.34mmol)，及該混合物於室溫攪拌2小時。反應以水淬熄及產物以乙酸乙酯萃取。有機相以HCl 1N(2x)、碳酸氫鈉飽和溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得150mg粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
步驟4：(S)-4-(2-(3-(2-羧基乙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧 化物(195)之合成
(S)-4-(2-(3-(3-第三丁氧基-3-側氧基丙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(150mg，粗產物)溶解於鹽酸/二4M(1.5ml)，及該混合物於室溫攪拌6小時。反應以水稀釋然後以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得140mg粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
步驟5：4-((S)-2-(3-(3-((2S,5R)-4-(第三丁氧基甲醯基)-2,5-二甲基哌-1-基)-3-側氧基丙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(194)之合成
(S)-4-(2-(3-(2-羧基乙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(40mg，0.06mmol)及(2R,5S)-2,5-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯(26mg，0.12mmol)溶解於DMF(2ml)，然後添加DMAP(15mg，0.12mmol)及EDC(34mg，0.18mmol)，及該混合物於室溫攪拌2小時。反應以水稀釋然後以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得50mg粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
步驟6：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-((2S,5R)-2,5-二甲基哌-1-基)-3-側氧基丙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(193)之合成
4-((S)-2-(3-(3-((2S,5R)-4-(第三丁氧基甲醯基)-2,5-二甲基哌-1-基)-3-側氧基丙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(50mg，粗產物)溶解於鹽酸/二4M(1.5ml)，及該混合物於室溫攪拌5小時。於 減壓下蒸發去除溶劑，及粗產物藉製備性HPLC(方法2)純化獲得20mg終產物。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 10.18-10.46(bs,1 H),9.16(d,J=1.76Hz,1 H),8.24(s,2 H),7.79(dd,J=8.82,2.21Hz,1 H),7.31(m,1 H),7.17-7.25(m,1 H),7.07-7.15(m,2 H),6.91(t,J=75.00Hz,1 H),6.19-6.44(m,1 H),3.92-4.06(m,5 H),3.66-3.75(m,1 H),3.48-3.62(m,2 H),3.41(dd,J=14.11,4.41Hz,1 H),3.19(m,6 H),1.21-1.43(m,6 H),1.14(d,J=9.26Hz,1 H),0.60(dd,J=8.16,1.54Hz,2 H),0.40(d,J=4.41Hz,2 H).
MS/ESI+ 727.95[MH]+：751.4
表15列舉之化合物係以實施例23反應式23步驟1-3、6類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
表15
[實施例24]
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-((2S,5R)-2,5-二甲基哌-1-基)乙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物200)之合成
步驟1：3-(2-溴乙醯胺基-4-甲氧基苯甲酸(203)之合成
3-胺基-4-甲氧基苯甲酸(300g，1.8mmol)溶解於DCM(10ml)。添加DMAP(440mg，3.6mmol)，及2-溴乙醯氯(225μl，2.7mmol)緩慢逐滴添加至該混合物。反應於室溫攪拌1小時，然後以DCM稀釋及以HCl 1N(x2)洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發，獲得300mg粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。(產率：58%)
步驟2：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(2-氯乙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(202)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(羥基乙基)吡啶1-氧化物，化合物3(200mg，0.5mmol)及3-(2-溴乙醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸(288mg，1mmol)溶解於DMF(5ml)，然後添加EDC(288mg，1.5mmol)及DMAP(122mg，1mmol)。該混合物於室溫攪拌隔夜，然後藉加水淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機相以HCl 1N(2x)、碳酸氫鈉飽和溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得140mg粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
步驟3：4-((S)-2-(3-(2-((2S,5R)-4-(第三丁氧基甲醯基)-2,5-二甲基哌-1-基)乙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(201)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(2-氯乙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(30mg，0.05mmol)溶解於DMF(1.5ml)，然後添加(2R,5S)-2,5-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯(32mg，0.15mmol)及K2CO3(14mg，0.1mmol)，及該混合物於室溫攪拌隔夜。該反應以水稀釋然後以乙酸乙酯萃取。有 機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾，獲得40mg粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
步驟4：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-((2S,5R)-2,5-二甲基哌-1-基)乙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(200)之合成
4-((S)-2-(3-(2-((2S,5R)-4-(第三丁氧基甲醯基)-2,5-二甲基哌-1-基)乙醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(40mg，0.05mmol)溶解於鹽酸/二4M(1.5ml)及該混合物於室溫攪拌5小時，然後於減壓下蒸發及藉半製備性HPLC純化獲得25mg終化合物(產率：69%)。MS/ESI+ 723.4[MH]+。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 9.00-9.27(m,1 H),8.25(s,2 H),8.14(s,1 H),7.63-7.86(m,1 H),7.33(d,J=1.76Hz,1 H),7.00-7.27(m,3 H),6.91(t,J=75.00Hz,1 H),6.26-6.39(m,1 H),4.06(s,2 H),3.82-4.03(m,3 H),3.66-3.77(m,1 H),3.28-3.51(m,3 H),2.88-3.00(m,2 H),2.80-2.87(m,1 H),2.35-2.47(m,1 H),2.09(m,3H),1.19-1.36(m,1 H),0.98-1.05(m,3 H),0.60(dd,J=8.16,1.54Hz,2 H),0.32-0.46(m,2 H).
表16列舉之化合物係以實施例24反應式24，步驟1-4所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例25]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯基氧基)-4-(2啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(化合物207)
步驟1：甲烷磺酸2-(苄基氧基)-5-甲醯基苯基酯(212)之合成
標題化合物係遵照實施例13步驟5所述程序使用甲基磺醯氯替代2-氯乙烷磺醯氯得自4-(苄基氧基)-3-羥基苄醛。
步驟2：4-(苄基氧基)-3-(甲基磺醯基氧基)苯甲酸(211)之合成
標題化合物係遵照實施例13步驟2所述程序得自甲烷磺酸2-(苄基氧基)-5-甲醯基苯基酯。
步驟3：(S)-4-(2-(4-(苄基氧基)-3-(甲基磺醯基氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(210)之合成
化合物3(1.5g，3.6mmol)及4-(苄基氧基)-3-(甲基磺醯基氧基)苯甲酸(1.5g，4.7mmol)溶解於DMF(10ml)，然後添加EDC(2.1g，10.8mmol)及DMAP(484mg，4mmol)。混合物於室溫攪拌2小時，然後藉加水淬熄。沈澱經過濾出然後溶解於乙酸乙酯。有機相以HCl 1N(2x)、碳酸氫鈉飽和溶液(2x)及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。粗產物從乙醇結晶獲得1.8g期望化合物(產率：69%)。
MS/ESI+ 724.55[MH]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.16(s,2 H),8.01(d,J=1.96Hz,1 H),7.93(dd,J=8.61,1.96Hz,1 H),7.34-7.49(m,5 H),7.18(d,J=8.61Hz,1 H),7.10(d,J=9.00Hz,1 H),6.98-7.06(m,2 H),6.38-6.63-6.85(t,1 H,CHF2),6.24(dd,J=9.98,4.11Hz,1 H),5.20(s,2 H),3.91(dd,J=6.85,4.89Hz,2 H),3.69(dd,J=14.09,10.17Hz,1 H),3.31(dd,J=14.09,4.30Hz,1 H),3.10(s,3 H),1.28(d,J=7.04Hz,1 H),0.59-0.73(m,2 H),0.34-0.45(m,2 H).
步驟4：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-羥基-3-(甲基磺醯基氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(209)之合成
(S)-4-(2-(4-(苄基氧基)-3-(甲基磺醯基氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.8g，2.5mmol)溶解於乙酸乙酯(50ml)及添加5% Pd/Ba2SO4(5.85g，2.75mmol)及該混合物於巴爾裝置(H2：30psi)氫化1小時。以矽藻土墊過濾去除催化劑及溶劑於減壓下蒸發獲得1.5g粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
MS/ESI+ 634.43[MH]+
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 10.08(bs,1 H0,8.19(s,2 H),8.01(d,J=2.20Hz,1 H),7.90(dd,J=8.38,1.76Hz,1 H),7.30(d,J=1.76Hz,1 H),7.13-7.23(m,3 H),6.91(t,J=75.00Hz,1 H),6.31(dd,J=9.70,4.41Hz,1 H),3.91-4.03(m,2 H),3.74(dd,J=14.11,9.70Hz,1 H),3.43(dd,J=14.11,4.41Hz,1 H),3.34(s,3 H),1.22-1.36(m,1 H),0.52-0.66(m,2 H),0.31-0.45(m,2 H).
步驟5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯基氧基)-4-(2啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(208)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-羥基-3-(甲基磺醯基氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(1.5g，2.4mmol)溶解於DMF(10ml)，然後添加4-(2-氯乙基)啉(1.1g，7.2mmol)及K2CO3(431mg，3.12mmol)及該混合物於40℃攪拌4小時。反應以水淬熄，及沈澱經過濾及溶解於乙酸乙酯(50ml)。有機相以HCl 1N(4.8ml，4.8mmol)、水(50ml)、碳酸氫鈉飽和溶液(50ml)及氯化鈉飽和溶液洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得1.8g粗產物，其未經任何進一步純化即用於次一步驟。
步驟6：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯基氧基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(207)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯基氧基)-4-(2-啉基乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物溶解於丙酮，及添加HCl/MeOH 7M(343μl，2.5mmol)。蒸發去除溶劑及所得鹽溶解於氯仿及逐滴加入乙醚(200ml)內。過濾出沈澱獲得1.4g終化合物(產率：78%)。MS/ESI+ 747.3[MH]+
1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 13.86-14.37(bs,1 H),8.25(s,2 H),8.06(dd,J=8.60,1.98Hz,1 H),8.01(d,J=2.21Hz,1 H),7.41(d,J=8.82Hz,1 H),7.32(d,J=1.76Hz,1 H),7.13-7.24(m,2 H),6.91(t,J=75.00Hz,1 H),6.32(dd,J=9.70,4.41Hz,1 H),4.89(t,J=4.63Hz,2 H),4.15(d,J=11.91Hz,2 H),3.88-4.05(m,4 H),3.52-3.82(m,5 H),3.36-3.49(m,4 H),3.30(d,J=9.26Hz,2 H),1.27(m,1 H),0.60(dd,J=7.94,1.32Hz,2 H),0.29-0.47(m,2 H).
表17列舉之化合物係以實施例25反應式25，步驟1-5所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例26]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(215)之合成
步驟1：4-甲氧基-3-硝基苯甲酸苄酯(222)之合成
於4-甲氧基-3-硝基苯甲酸(1g，5.07mmol)於無水DMF(50ml)之溶液內添加碳酸銫(0.992g，3.04mmol)及該混合物於室溫攪拌1小時。添加苄基溴(0.724ml，6.09mmol)及該反應於室溫攪拌2小時。添加額外量碳酸銫(0.413g，1.268mmol)及苄基溴(0.302ml，2.54mmol)，於同溫攪拌6小時。混合物以水性1M HCl酸化及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(石油醚：乙酸乙酯=95：5至80：20)獲得4-甲氧基-3-硝基苯甲酸苄酯呈白色固體(1.450g，5.05mmol，100%產率)。
步驟2：3-胺基-4-甲氧基苯甲酸苄酯(221)之合成
於4-甲氧基-3-硝基苯甲酸苄酯(1.450g，5.05mmol)於乙 醇(38ml)及水(16ml)之懸浮液內添加氯化銨(0.189g，3.534mmol)接著添加鐵粉(1.693g，30.29mmol)。反應加熱至80℃歷2.5小時。該混合物經過濾及濾液經蒸發至乾。殘餘物溶解於乙酸乙酯及以水及鹽水洗滌；有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得3-胺基-4-甲氧基苯甲酸苄酯呈黃色油(1.0837g，83.3%產率)。此產物未經任何進一步純化即供使用。MS/ESI+ 258.0[MH]+
步驟3：4-甲氧基-3-(乙烯基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(220)之合成
3-胺基-4-甲氧基苯甲酸苄酯(1.0837g，4.21mmol)及吡啶(4.09ml，50.5mmol)於DCM(55ml)之溶液冷卻至0℃。添加2-氯乙烷磺醯氯(0.528ml，5.05mmol)及該混合物於氮氣環境下於室溫攪拌隔夜。添加第二部分2-氯乙烷磺醯氯(0.220ml，2.106mmol)及該混合物於同溫又攪拌4小時。該混合物以水性1N HCl及鹽水洗滌；有機相以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(石油醚：乙酸乙酯=7：3)獲得4-甲氧基-3-(乙烯基磺醯胺基)苯甲酸苄酯呈淡黃色油(1.1423g，78%產率)。MS/ESI+ 348.0[MH]+
步驟4：4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(219)之合成
於4-甲氧基-3-(乙烯基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(1.1423g，3.29mmol)於乙醇(40ml)之溶液內添加N-甲基哌(0.548ml，4.93mmol)及該混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於乙酸乙酯及以水性碳酸氫鈉及鹽水洗滌；有機相以硫酸鈉脫水，蒸發去除溶劑及殘餘物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(DCM：MeOH=95：5)獲得4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)苯甲酸苄酯呈黃色油(1.38g，94%產率)。MS/ESI+ 448.1[MH]+
步驟5：3-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸苄酯(218)之合成
於4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(1.38g，3.08mmol)於DCM(30ml)之溶液內添加DMAP(0.414g，3.39mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.740g，3.39mmol)及該混合物於室溫攪拌4小時。添加額外量DMAP(0.828g，6.79mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.48g，6.78mmol)及於同溫持續攪拌24小時。該混合物以水、水性5%碳酸氫鈉及鹽水洗滌；有機相以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得3-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸苄酯呈白色固體(1.680g，99%產率)。此粗產物未經進一步純化即供使用。MS/ESI+ 548.2[MH]+
步驟6：3-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸(217)之合成
3-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸苄酯(1.680g，3.07mmol)與催化量之10% Pd/C(懸浮於3ml水)於MeOH(25ml)之混合物於巴爾裝置內於30psi氫化5小時。過濾去除催化劑及溶劑經蒸發至乾獲得3-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲酸呈黃色固體(1.400g，100%產率)。此產物未經純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 458.1[MH]+
步驟7：(S)-4-(2-(3-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(216)之合成
3-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯 胺基)-4-甲氧基苯甲酸(0.4g，0.874mmol)，化合物3(0.334g，0.795mmol)，EDC(0.457g，2.384mmol)及DMAP(0.146g，1.192mmol)於DCM(30ml)之混合物於室溫攪拌4小時。混合物以水、水性碳酸氫鈉及鹽水洗滌；有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(DCM：MeOH=98：2)獲得(S)-4-(2-(3-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物呈白色固體(0.261g，38.2%產率)。MS/ESI+ 859.3[MH]+
步驟8：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(215)之合成
於(S)-4-(2-(3-(N-(第三丁氧基甲醯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)-4-甲氧基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.261g，0.304mmol)於DCM(20ml)之溶液內添加4M HCl於二(1.518ml，6.07mmol)及該反應於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除揮發物及殘餘物以水性碳酸氫鈉處理及以乙酸乙酯萃取二次。組合有機層以鹽水洗滌，以Na2SO3脫水及蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(DCM：MeOH=98：2至90：10)獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物呈灰白色泡沫體(0.0703g，30.5%產率)。MS/ESI+ 759.41[MH]+。=-54.06(c=0.33，MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.14(br.s.,1 H),8.53(s,2 H),7.96(d,1 H),7.82(dd,1 H),7.14-7.24(m,3 H),7.00-7.08(m,1 H),7.06(t,1 H),6.20(dd,1 H),3.92-4.00(m,2 H),3.91(s,3 H),3.59(dd,1 H),3.33(dd,1 H),3.19-3.27(m,2 H),2.67-2.78(m,2 H),2.30-2.43(m,4 H),2.17-2.30(m,4 H),2.11(s,3 H),1.09-1.30(m,1 H),0.50-0.65(m,2 H),0.26-0.46(m,2 H)
表18列舉之化合物係以實施例26所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例27]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-羥基乙氧基)-4-(N-(2-啉基乙基)-甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物225)之合成
步驟1：3-羥基-4-硝基苯甲酸苄酯(232)之合成
於3-羥基-4-硝基苯甲酸(1.1g，5.976mmol)於無水DMF(55ml)之溶液內添加碳酸氫鈉(0.606g，7.205mmol)及該混合物於室溫攪拌45分鐘。添加苄基溴(0.857ml，7.22205mmol)及該反應加熱至50℃歷5小時。添加第二部分碳酸氫鈉(0.115g，1.365mmol)及苄基溴(0.162ml，1.365mmol)及該反應又加熱至50℃歷1小時及於室溫靜置隔夜。添加水性1N HCl及該混合物以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(石油醚：乙酸乙酯=98：2)獲得3-羥基-4-硝基苯甲酸苄酯呈黃色固體(1.600g，100%產率)。
步驟2：4-硝基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯(231)之合成
於3-羥基-4-硝基苯甲酸苄酯(1.6g，5.86mmol)於無水 DMF(50ml)之溶液內添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(1.238ml，8.20mmol)及K2CO3(1.133g，8.20mmol)及該反應於100℃加熱48小時。添加第二部分2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(0.442ml，2.93mmol)及K2CO3(0.405g，2.93mmol)及該混合物於100℃又攪拌6小時。反應混合物以1N HCl稀釋及以乙酸乙酯萃取數次。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(石油醚：乙酸乙酯=95：5至90：10)獲得4-硝基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯呈黃色油(0.7884g，33.5%產率)。MS/ESI+ 424.0[MNa]+
步驟3：4-胺基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯(230)之合成
於4-硝基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯(0.707g，1.761mmol)於乙醇(15ml)及水(7ml)之懸浮液內添加氯化銨(0.066g，1.233mmol)接著添加鐵粉(0.590g，10.57mmol)。所得混合物加熱至80℃2小時，冷卻至室溫及過濾。濾液經蒸發至乾及殘餘物溶解於乙酸乙酯及以水及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得4-胺基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯呈黃色油(0.652g，100%產率)。此產物未經任何進一步純化即供使用。MS/ESI+ 372.1[MNa]+。
步驟4：4-(甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯(229)之合成
4-胺基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯(0.652g，1.755mmol)於吡啶(20ml)之溶液冷卻至0℃及添加甲烷磺醯氯(0.150ml，1.931mmol)。反應於室溫攪拌隔夜及加熱至50℃2小 時。冷卻至室溫後，以24小時時間添加額外甲烷磺醯氯(0.232ml，2.984mmol)。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於乙酸乙酯及以水性1N HCl洗滌及然後以鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(石油醚：乙酸乙酯=75：25)獲得4-(甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯呈黃色油(0.720g，91%產率)。MS/ESI+ 472.0[MNa]+
步驟5：4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯(228)之合成
於4-(甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯(0.720g，1.602mmol)於DMF(25ml)之溶液內添加K2CO3(0.531g，3.84mmol)及4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(0.358g，1.922mmol)。該反應混合物加熱至70℃歷5小時及加熱至80℃歷1小時。混合物分溶於乙酸乙酯及水；有機相以鹽水洗滌，以Na2SO3脫水及蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(100%乙酸乙酯)獲得4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯呈黃色油(0.680g，75%產率)。MS/ESI+ 563.2[MH]+
步驟6：4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸(227)之合成
4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸苄酯(0.680g，1.209mmol)與10% w/w Pd/C(0.643g，0.604mmol)於水(2ml)之懸浮液於甲醇(15ml)之混合物於巴爾裝置內於30psi氫化3.5小時。過濾去除催化劑及濾液經蒸發至乾獲得4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸呈淡紅色油(0.428g，74.9%產率)。此產物未經任何進一步純 化即供使用。MS/ESI+ 473.1[MH]+
步驟7：3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(226)之合成
4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸(0.428g，0.906mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.346g，0.823mmol)，EDC(0.474g，2.470mmol)及DMAP(0.151g，1.235mmol)於DCM(20ml)之混合物於室溫攪拌4小時。該反應混合物以水性氯化銨飽和溶液、水性碳酸氫鈉及鹽水洗滌；有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。此粗產物通過二氧化矽凝膠卡匣過濾(DCM：MeOH=99：1)獲得標題化合物呈白色泡沫體(0.566g，79%產率)。MS/ESI+ 874.2[MH]+
步驟8：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-羥基乙氧基)-4-(N-(2-啉基乙基)-甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(225)之合成
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.250g，0.286mmol)載荷至SCX卡匣上，首先以DCM：MeOH=1：1洗提及然後以MeOH：aq.32% NH4OH=9：1洗提。於減壓下去除揮發物及殘餘物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(DCM：MeOH=99：1至95：5)獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-羥基乙氧基)-4-(N-(2-啉基乙基)-甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧 化物呈白色泡沫體(0.113g，50.0%產率)。MS/ESI+ 790.53[MH]+。=-44.63，c=0.32，MeOH
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.56(s,2 H),7.58(d,1 H),7.58(dd,1 H),7.40(d,1 H),7.24(d,1 H),7.20(d,1 H),7.09(dd,1 H),7.06(t,1 H),6.19(dd,1 H),4.88(t,1 H),4.05-4.26(m,2 H),3.94(d,2 H),3.79(q,2 H),3.69(t,2 H),3.64(dd,1 H),3.39-3.46(m,4 H),3.35(dd,1 H),3.08(s,3 H),2.32(t,2 H),2.16-2.29(m,4 H),1.10-1.32(m,1 H),0.48-0.66(m,2 H),0.23-0.46(m,2 H)
[實施例28]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物233)之合成
步驟1：4-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(239)之合成
4-甲醯基-3-羥基苯甲酸(1.2g，7.22mmol)溶解於MeOH(10ml)。添加亞磺醯氯(1.054ml，14.45mmol)，及該反應於60℃攪拌3小時而達到完全。反應混合物經濃縮，及粗產物於己烷濕磨及過濾獲得4-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(1.3g，7.22mmol，100%產率)。MS/ESI+ 181.04[MH]+
步驟2：3-(苄基氧基)-4-甲醯基苯甲酸甲酯(238)之合成
4-甲醯基-3-羥基苯甲酸甲酯(312mg，1.732mmol)溶解於DMF(3ml)。添加(溴甲基)苯(592mg，3.46mmol)及碳酸鉀(359mg，2.60mmol)，及該反應於室溫攪拌3日而達成完全。反應混合物以水稀釋及沈澱經過濾出，溶解於乙酸乙酯及以水洗滌(2次)。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得3-(苄基氧基)-4-甲醯基苯甲酸甲酯(423mg，1.565mmol，90%產率)。MS/ESI+ 271.09[MH]+
步驟3：3-(苄基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲酸甲酯(237)之合成
3-(苄基氧基)-4-甲醯基苯甲酸甲酯(423mg，1.565mmol)溶解於THF無水(3.5ml)。添加啉(205mg，2.348mmol)及乙酸(141mg，2.348mmol)，及該混合物於室溫攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基氫硼酸鈉(498mg，2.348mmol)，及該混合物於室溫攪拌2小時而達成完全。該反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以碳酸氫鈉飽和溶液、水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得3-(苄基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲酸甲酯(491mg，1.438mmol，92%產率)。MS/ESI+ 342.17[MH]+
步驟4：3-羥基-4-(啉基甲基)苯甲酸甲酯(236)之合成
3-(苄基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲酸甲酯(491mg，1.438 mmol)溶解於MeOH(20ml)及然後添加Pd/C 5%(306mg，2.88mmol)。該溶液於巴爾裝置上於氫氣環境(35psi)下振搖1小時。過濾去除催化劑及於減壓下去除溶劑獲得3-羥基-4-(啉基甲基)苯甲酸甲酯(317mg，1.262mmol，88%產率)。MS/ESI+ 252.12[MH]+
步驟5：3-(甲基磺醯基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲酸甲酯(235)之合成
3-羥基-4-(啉基甲基)苯甲酸甲酯(317mg，1.262mmol)溶解於DCM(10ml)。添加甲烷磺醯氯(217mg，1.892mmol)及TEA(191mg，1.892mmol)，及該反應於室溫攪拌1小時而達成完全。該反應混合物以DCM稀釋及以水萃取(2x)、以鹽水萃取，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得3-(甲基磺醯基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲酸甲酯(420mg，1.275mmol，101%產率)。MS/ESI+ 330.10[MH]+
步驟6：3-(甲基磺醯基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲酸(234)之合成
3-(甲基磺醯基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲酸甲酯(420mg，1.275mmol)溶解於THF(6ml)。添加LiOH 1M(2.5ml，1.275mmol)，及該反應於室溫攪拌隔夜而達成完全。該反應混合物以HCl 1N稀釋直到中和及於減壓下濃縮獲得3-(甲基磺醯基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲酸(400mg，1.268mmol，99%產率)。MS/ESI+ 316.08[MH]+
步驟7：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(233)之合成。
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(60mg，0.143mmol)，3-(甲基磺醯基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲酸(400mg，1.268mmol)，N,N-二甲基吡啶-4- 胺(20.93mg，0.171mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(219mg，1.142mmol)溶解於DMF(2ml)。該反應於室溫攪拌3日而達成完全。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉製備性HPLC純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯基氧基)-4-(啉基甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30mg，0.042mmol，29.3%產率)。MS/ESI+ 716.9[MH]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.56(s,2 H),7.94-8.01(m,1 H),7.90-7.92(m,1 H),7.63-7.78(m,1 H),7.18-7.24(m,2 H),7.02-7.11(m,2 H),6.07-6.26(m,1 H),3.86-3.98(m,2 H),3.47-3.69(m,11 H),2.35-2.42(m,4 H),1.13-1.27(m,1 H),0.50-0.63(m,2 H),0.30-0.41(m,2 H).
表19列舉之化合物係以實施例28反應式28，步驟2-7所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例29]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物242)之合成
步驟1：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲醯基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(243)之合成
EDC(593mg，3.09mmol)於室溫於氮氣環境下添加至化合物3(1g，2.38mmol)，2-(3-(4-硝基苄基)-2,4,5-三側氧基咪唑啶-1-基)乙酸(464mg，3.09mmol)及DMAP(87mg，0.714mmol)於CH2Cl2(10mL)之溶液。該混合物於室溫攪拌隔夜。然後該混合物以二氯甲烷稀釋及以碳酸氫鈉飽和溶液、HCl 0.1N及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發去除溶劑。獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲醯基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物呈淡黃色非晶型固體(1.24g，94%產率)。
步驟2：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(242)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-(4-甲醯基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(250mg，0.452mmol)及哌啶-4-醇(55mg，0.543mmol)於無水THF(12ml)之溶液，於氬氣環境下於室溫攪拌15分鐘。然後添加NaCNBH3(71.9mg，0.34mmol)及CH3COOH(13μl，0.27mmol)及該混合物於室溫攪拌24小時。去除溶劑及粗產物溶解於乙酸乙酯及以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑。獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物呈黃色非晶型固體(122mg，0.191mmol)，藉製備性HPLC純化獲得47mg標題化合物呈白色固體(32%產率)。MS/ESI+ 637.49[MH]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.56(s,2 H),7.94(d,J=7.83Hz,2 H),7.43(d,J=7.83Hz,2 H),7.16-7.27(m,2 H),7.08(d,J=10.27Hz,2 H),6.12-6.25(m,1 H),4.53(d,J=2.69Hz,1 H),3.92(d,J=6.85Hz,2 H),3.55-3.70(m,1 H),3.40-3.50(m,3 H),2.63(d,J=10.52Hz,2 H),2.04(m,2 H),1.68(m,2 H),1.39(m,2 H),1.11-1.27(m,1 H),0.55(d,J=6.85Hz,2 H),0.34(d,J=3.42Hz,2 H).
表20列舉之化合物係以實施例29所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例30]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲氧基-5-((N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(251)之合成
步驟1：5-甲醯基-2-羥基苯甲酸甲酯(258)之合成：
5-甲醯基-2-羥基苯甲酸(1.6g，9.63mmol)及催化量之濃硫酸於甲醇(100ml)之溶液加熱至回流歷時48小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水性5%碳酸氫鈉；有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑獲得5-甲醯基-2-羥基苯甲酸甲酯(1.66g，9.21mmol，96%產率，MS/ESI+ 180.9[MH]+)。此產物係未經純化即供使用。
步驟2：5-甲醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(257)之合成：
5-甲醯基-2-羥基苯甲酸甲酯(0.500g，2.78mmol)，碳酸鉀(0.767g，5.55mmol)及碘甲烷(0.208ml，3.33mmol)於乙腈(20ml)之混合物於室溫攪拌1小時。添加額外碘甲烷(0.312ml，4.99mmol)及該反應於100℃於微波照射下加熱1小時及然後又加熱30分鐘。該混合物分溶於乙酸乙酯及1N鹽酸及有機相以1N NaOH及鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑獲得5-甲醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.352 g，1.813mmol，65%產率，MS/ESI+ 194.9[MH]+)其未經純化即供使用。
步驟3：(E)-2-甲氧基-5-((甲氧基亞胺基)甲基)苯甲酸甲酯(256)之合成：
5-甲醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.352g，1.813mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(0.167g，1.994mmol)於吡啶(20ml)之溶液於60℃加熱2小時。於減壓下去除溶劑及粗產物分溶於EtOAc及1N HCl。有機相以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水；去除溶劑獲得(E)-2-甲氧基-5-((甲氧基亞胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.395g，1.770mmol，98%產率，MS/ESI+ 224.0[MH]+)。該粗產物未經純化即供使用。
步驟4：5-(胺基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(255)之合成：
(E)-2-甲氧基-5-((甲氧基亞胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.395g，1.770mmol)，10% Pd/C(催化量)及濃鹽酸(0.108ml，1.740mmol)於MeOH(50ml)之混合物於巴爾裝置內於35psi氫化40小時。過濾去除催化劑，濾液經蒸發至乾及殘餘物於SCX卡匣上藉過濾純化(DCM：MeOH=1：1；aq.conc.NH4OH：MeOH=1：9)。鹼性洗提分經蒸發獲得5-(胺基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.271g，1.388mmol，78%產率)。
步驟5：2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(254)之合成：
於5-(胺基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.271g，1.388mmol)及吡啶(1.123ml，13.88mmol)於DCM(30ml)之溶液內逐滴添加甲烷磺醯氯(0.162ml，2.082mmol)及該混合物於室溫攪拌2小時。於同溫攪拌22小時添加額外量甲烷磺醯氯(0.216ml，2.776mmol)。該混合物以DCM稀釋及以2N HCl及水洗滌；有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑。粗產物經二氧化矽凝膠卡匣藉過濾純化(DCM：MeOH=90：10)獲得2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(0.304g，1.112mmol，80% 產率，MS/ESI+ 274.0[MH]+)。
步驟6：2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸(253)之合成：
於2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(0.304g，1.112mmol)於THF(15ml)之溶液內添加水性1N LiOH(1.335ml，1.335mmol)及該混合物於室溫攪拌隔夜。添加額外量1N LiOH(0.700ml，0.700mmol)及該反應於同溫又攪拌8小時。混合物分溶於EtOAc及1N HCl；有機層以硫酸鈉脫水及去除溶劑獲得2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸(0.170g，0.656mmol，59%產率，MS/ESI+ 259.9[MH]+)。
步驟7：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(252)之合成：
於(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.230g，0.546mmol)，EDC(0.282g，1.476mmol)及DMAP(0.160g，1.311mmol)於DCM(20ml)之混合物內添加2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲酸(0.170g，0.656mmol)及該反應於室溫攪拌1小時。混合物以1N HCl及aq.5% NaHCO3洗滌；有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物藉製備性HPLC(方法3)純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.145g，0.219mmol，40%產率，MS/ESI+ 661.26[MH]+，[αD]=-27.80，c=0.49，MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.55(s,2 H),7.65(d,1 H),7.48-7.56(m,2 H),7.21(d,1 H),7.18(d,1 H),7.14(d,1 H),7.06(dd,1 H),7.07(t,1 H),6.19(dd,1 H),4.12(s,2 H),3.94(dd,1 H),3.90(dd,1 H),3.79(s,3 H),3.52(dd,1 H),3.32(dd,1 H),2.86(s,3 H),1.09-1.33(m,1 H),0.49-0.66(m,2 H),0.27-0.43(m,2 H)
步驟8：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲氧基-5-((N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(251)之合成：
於(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(40mg，0.06mmol)於DMF(2ml)之溶液內添加碳酸鉀(17mg，0.12mmol)及4-(2-氯乙基)啉(18mg，0.12mmol)。該反應混合物加熱至45℃歷4小時及加熱至60℃歷2小時。該混合物分溶於乙酸乙酯及水；有機相以鹽水洗滌，以Na2SO3脫水及蒸發至乾。粗產物藉製備性HPLC(方法2)純化獲得期望產物(15mg，32%產率)。MS/ESI+ 773.8[MH]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.56(s,2 H),7.70(m,1 H),7.55(d,J=8.38Hz,1 H),6.98-7.32(m,5 H),6.18(d,J=3.97Hz,1 H),4.32(s,2 H),3.91(t,J=6.39Hz,2 H),3.79(s,3 H),3.28(m,5 H),3.48(m,1 H),3.19(m,2 H),3.06(s,3 H),2.20-2.35(m,6 H),1.21(m,1 H),0.56(d,J=7.06Hz,2 H),0.35(d,J=3.53Hz,2 H).
[實施例31]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯 基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物259)之合成：
步驟1：4-甲氧基-3-硝基苯甲酸苄酯(264)之合成：
於4-甲氧基-3-硝基苯甲酸(1g，5.07mmol)於無水DMF(50ml)之溶液內添加碳酸氫鈉(0.511g，6.09mmol)及苄基溴(0.724ml，6.09mmol)及該反應於50℃攪拌4小時。該混合物以1N HCl處理及以乙酸乙酯萃取二次；組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓至乾。粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(石油醚/AcOEt=9/1)獲得4-甲氧基-3-硝基苯甲酸苄酯(1.2539g，4.36mmol，86%產率，MS/ESI+ 288.1[MH]+)。
步驟2：3-胺基-4-甲氧基苯甲酸苄酯(263)之合成：
於4-甲氧基-3-硝基苯甲酸苄酯(1.2539g，4.36mmol)於EtOH(25ml)及水(12ml)之懸浮液內添加氯化銨(0.163g，3.06mmol)，接著添加鐵粉(1.463g，26.2mmol)及該反應於80℃加熱2小時。過濾去 除不溶物及濾液經蒸發至乾。殘餘物溶解於乙酸乙酸及以水及鹽水洗滌；有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑獲得3-胺基-4-甲氧基苯甲酸苄酯(1.035g，4.02mmol，92%產率，MS/ESI+ 257.9[MH]+)。此產物未經任何額外純化即供使用。
步驟3：4-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(262)之合成
於3-胺基-4-甲氧基苯甲酸苄酯(1.035g，4.02mmol)於吡啶(40ml)於0℃冷卻之溶液內添加甲烷磺醯氯(0.376ml，4.83mmol)及該混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發去除溶劑及殘餘物分溶於EtOAc及1N HCl；有機相以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑及粗產物使用乙醚濕磨純化獲得4-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(0.920g，2.74mmol，68.2%產率，MS/ESI+ 336.0[MH]+)。
步驟4：4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(261)之合成：
4-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(0.500g，1.491mmol)，2-氯-1-(4-甲基哌-1-基)乙酮鹽酸鹽(0.381g，1.789mmol)及碳酸鉀(0.495g，3.58mmol)於DMF(15ml)之混合物於70℃加熱1小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋及以水洗滌及以鹽水洗數次。有機相以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物於二氧化矽凝膠管柱上藉急速層析術純化(EtOAc：MeOH=90：10至80：20)獲得4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(0.561g，1.180mmol，79%產率，MS/ESI+ 475.9[MH]+)。
步驟5：4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(260)之合成：
4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙基)甲基 磺醯胺基)苯甲酸苄酯(0.555g，1.167mmol)溶解於MeOH(22.200ml)及添加10% w/w Pd/C(0.248g，0.233mmol)。所得混合物於巴爾裝置內於30psi氫化1小時。過濾去除催化劑及以MeOH、EtOAc及DCM洗滌。組合濾液經蒸發至乾獲得4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(0.339g，0.880mmol，75%產率，MS/ESI+ 386.1[MH]+)。
步驟5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(259)之合成
4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(0.200g，0.519mmol)懸浮於無水DCM(3.459ml)及於室溫攪拌，循序添加(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.145g，0.346mmol)，EDC(0.199g，1.038mmol)及DMAP(0.0423g，0.346mmol)。該懸浮液於室溫反應24小時。混合物經蒸發及殘餘物於二氧化矽凝膠SNAP管柱上藉急速層析術純化(DCM/MeOH=95/5至93/7)獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基-3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(197mg，0.250mmol，72.3%產率，MS/ESI+ 787.24[MH]+，[αD]=-41.60，c=0.5，MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.52(s,2 H),8.15(d,1 H),7.99(dd,1 H),7.16-7.26(m,3 H),7.06(dd,1 H),7.06(t,1 H),6.19(dd,1 H),4.43(s,2 H),3.94(d,2 H),3.93(s,3 H),3.62(dd,1 H),3.33-3.45(m,4 H),3.33(dd,1 H),3.08(s,3 H),2.20-2.36(m,4 H),2.17(s,3 H),1.07-1.39(m,1 H),0.49-0.66(m,2 H),0.22-0.46(m,2 H)
[實施例32]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物265)之合成：
步驟1：3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(270)之合成：
於4-(三氟甲氧基)苯甲酸(900mg，4.37mmol)於濃硫酸(9ml)冷卻於0℃之溶液內添加硝酸鉀(486mg，4.80mmol)於濃硫酸(4.5ml)之溶液及該反應於同溫攪拌2小時。混合物以水(50ml)處理及以EtOAc(150ml)萃取。有機相以鹽水(2x100ml)洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(2)(1.05g，4.18mmol，96%產率，MS/ESI+ 252.1[MH]+)。此產物未經純化即供使用。
步驟2：3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(269)之合成：
於3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.05g，4.18mmol)於MeOH(40ml)之溶液內添加濃硫酸(0.446ml)及所得混合物加熱至回流 隔夜。於減壓下去除溶劑及添加水性飽和碳酸氫鈉(60ml)至該殘餘物。該混合物以EtOAc(2x100ml)萃取及組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發獲得3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1.05g，3.96mmol，95%產率，MS/ESI+ 265.9[MH]+)。
步驟3：3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(268)之合成：
於3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(1.0g，3.77mmol)於MeOH(20ml)之溶液內添加催化量之Pd/C(10% w/w)及該混合物於巴爾裝置內於20psi氫化2小時。過濾去除催化劑及濾液經蒸發至乾獲得3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(730mg，3.10mmol，82%產率，MS/ESI+ 235.9[MH]+)。
步驟4：3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(267)之合成：
於3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(730mg，3.10mmol)於無水吡啶(8ml)於0℃冷卻之溶液內，添加甲烷磺醯氯(0.721ml，9.31mmol)及任該混合物溫熱至室溫及攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及殘餘物以水性飽和碳酸氫鈉(50ml)處理及以EtOAc(2x150ml)萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物以乙醚(20ml)濕磨獲得1.00g粗產物。500mg該粗產物溶解於無水DMF(10ml)，添加4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(401mg，2.156mmol)接著添加碳酸鉀(496mg，3.59mmol)及該反應混合物於100℃加熱隔夜。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水；有機相以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。去除溶劑及粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(DCM：EtOAc=90：10至100% EtOAc)獲得3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(600mg，1.407mmol，50%起始物料為91%產率，MS/ESI+ 426.9[MH]+)。
步驟5：3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸鹽酸鹽(266)之合成：
於3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(600mg，1.407mmol)於二(10ml)之溶液內添加水性6M HCl(2.814ml，16.89mmol)及該混合物於100℃加熱4小時。於減壓下去除揮發物獲得3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸鹽酸鹽(600mg，1.337mmol，95%產率，MS/ESI+ 412.9[MH]+)。
步驟4：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(265)之合成：
3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(236mg，0.571mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(200mg，0.476mmol)，EDC(128mg，0.666mmol)及DMAP(116mg，0.952mmol)於無水DCM(10ml)之混合物於室溫攪拌3日。反應混合物以1M HCl處理及以DCM萃取二次。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(DCM/MeOH=98/2至90/10)。要求於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術進一步純化(DCM/MeOH=99/1)獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(28mg，0.034mmol，7.22%產率，MS/ESI+ 814.06[MH]+，[αD]=-20.55，c=0.510，DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.54(s,2 H),8.11(d,1 H),8.11(dd,1 H),7.55-7.66(m,1 H),7.23(d,1 H),7.20(d,1 H),7.09(dd,1 H),7.06(t,1 H),6.20(dd,1 H),3.83-4.03(m,2 H),3.55-3.80(m,3 H),3.31-3.42(m,5 H),3.15(s,3 H),2.09-2.46(m,6 H),1.06-1.38(m,1 H),0.45-0.69(m,2 H),0.21-0.45(m,2 H)
[實施例33]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物271)之合成
步驟1：3-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(275)之合成：
3-(N-(甲基磺醯基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.12g，2.98mmol)，2-溴乙醇(0.847ml，11.94mmol)及碳酸鉀(825 mg，5.97mmol)於乙腈(20ml)之混合物平分至兩個小瓶及於110℃於微波照射下加熱2小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(石油醚/EtOAc=80/20)獲得3-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(700mg，2.051mmol，69%產率，MS/ESI+ 342.0[MH]+)。
步驟2：3-(N-(2-溴乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(274)之合成：
PS-PPh3(裝載：1.88mmol/g，2.3g，1.324mmol)於無水DCM(40ml)之懸浮液於室溫攪拌30分鐘；添加CBr4(874mg，2.64mmol)及3-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(500mg，1.465mmol)及所得混合物於室溫攪拌1.5小時。過濾去除樹脂及濾液經蒸發至乾獲得3-(N-(2-溴乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(590mg，1.460mmol，定量產率，MS/ESI+ 403.8-405.7[MH]+)。此中間產物未經任何額外純化即供使用。
步驟3：3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(273)之合成：
3-(N-(2-溴乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(780mg，1.930mmol)，K2CO3(400mg，2.89mmol)及1-甲基哌(0.536ml，4.82mmol)於CH3CN(40ml)之混合物平分於兩個小瓶內及於130℃於微波照射下加熱1小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物混合對58mg(0.143 mmol)起始化合物進行相同反應獲得的粗產物。組合粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(DCM/MeOH=97/3至95/5)獲得3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(600mg，1.418mmol，47%產率，MS/ESI+ 424.0[MH]+)。
步驟4：3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(272)之合成：
於3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(460mg，1.086mmol)於二(11ml)之溶液內添加水性6N HCl(2.173ml，13.04mmol)及該反應混合物於100℃加熱2小時。於減壓下去除揮發物獲得3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(440mg，0.988mmol，92%產率，MS/ESI+ 409.8[MH]+)。
步驟5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(271)之合成：
3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(234mg，0.525mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(200mg，0.476mmol)，EDC(128mg，0.666mmol)及DMAP(116mg，0.952mmol)於無水DCM(8ml)之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以1M HCl處理及水相以DCM萃取二次。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(DCM/MeOH=97/3至90/10)獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)甲基磺醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(186mg，0.229mmol，48.2%產率，MS/ESI+ 811.19[MH]+，[αD]=-19.36,c=0.500,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.54及8.55(s,2 H),8.17(d,1 H),8.10(s,1 H),7.96(dd,1 H),7.18-7.27(m,2 H),7.06-7.13(m,1 H),7.06及7.07(t,1 H),6.10-6.32(m,1 H),3.92(t,2 H),3.75-4.07(m,1 H),3.45-3.75(m,2 H),3.37(dt,1 H),3.19(s,3 H),2.30-2.43(m,4 H),2.06-2.24(m,4 H),1.92-2.05(m,2 H),1.98及2.00(s,3 H),1.14-1.32(m,1 H),0.44-0.70(m,2 H),0.12-0.44(m,2 H)
[實施例34]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物276)之合成
步驟1：5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(282)之合成
於2-甲基-4-硝基-1-(三氟甲基)苯(1g，4.87mmol)於CH3CN(30ml)之溶液內添加H5IO6(5.56g，24.37mmol)及CrO3(0.126ml，3.40mmol)及該反應混合物於室溫攪拌2小時。添加額外CrO3(0.0722ml，1.950mmol)及該混合物於室溫攪拌隔夜。添加iPrOH(150ml)至反應混合物及懸浮液轉成綠色。過濾出沈澱及濾液經蒸發至乾；固體殘餘物以AcOEt(40ml)濕磨及過濾獲得5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸 (1.1g，4.68mmol，96%產率)。
步驟2：5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(281)之合成：
於5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，4.25mmol)及苄基溴(0.506ml，4.25mmol)於CH3CN(8ml)之溶液內添加Cs2CO3(416mg，1.276mmol)，及該所得混合物於100℃於微波照射下加熱30分鐘。該反應混合物於減壓下濃縮及殘餘物分溶於水及乙酸乙酯。有機相以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑及粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(石油醚/DCM=95/5)獲得5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(770mg，2.367mmol，56%產率)。
步驟3：5-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(280)之合成：
於5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(770mg，2.367mmol)於乙醇(8ml)及水(4ml)之懸浮液內一次添加氯化銨(253mg，4.73mmol)。該混合物於80℃加熱，添加鐵粉(793mg，14.20mmol)及該反應於同溫攪拌1小時。混合物通過矽藻土墊過濾及濾液經蒸發至乾。殘餘物溶解於乙酸乙酯及以水及鹽水洗滌；有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑獲得5-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(688mg，2.330mmol，98%產率，MS/ESI+ 296.0[MH]+)。此中間產物未經純化即供使用。
步驟4：5-(甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(279)之合成：
於5-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(688mg，2.330mmol)於無水吡啶(6ml)於0℃冷卻之溶液內逐滴添加甲烷磺醯氯(0.198ml，2.56mmol)及該反應混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除揮發物及該殘餘物以水性飽和碳酸氫鈉處理及以乙酸乙酯萃取二次；組合有機層以硫酸鈉脫水，去除溶劑及粗產物使用乙醚(100ml)濕磨純化以獲得5-(甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(510mg，1.366mmol，59% 產率)。
步驟5：5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(278)之合成：
5-(甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(510mg，1.366mmol)溶解於無水DMF(6ml)及添加4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(381mg，2.049mmol)接著添加碳酸鉀(529mg，3.82mmol)。該反應於100℃加熱3小時。混合物分溶於乙酸乙酯及水；有機層以鹽水洗數次及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑及粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(EtOAc/石油醚=80/20至AcOEt)獲得5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(560mg，1.151mmol，84%產率，MS/ESI+ 487.1[MH]+)。
步驟6：5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(277)之合成：
5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(560mg，1.151mmol)及催化量之10% Pd/C於AcOEt(5ml)及MeOH(15ml)之混合物於巴爾裝置於30psi氫化6小時。過濾去除催化劑及於減壓下去除溶劑；粗產物殘餘物以MeOH(5ml)濕磨，過濾後獲得5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(350mg，0.883mmol，77%產率，MS/ESI+ 396.9[MH]+)。
步驟5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽(276)之合成：
5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(200mg，0.505mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟 甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(177mg，0.420mmol)，EDC(121mg，0.631mmol)及DMAP(128mg，1.051mmol)於無水DCM之混合物於室溫攪拌3小時。添加額外量5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(7)(167mg，0.420mmol)，EDC(81mg，0.420mmol)及DMAP(25.7mg，0.210mmol)，及該反應於室溫攪拌隔夜。混合物以水及鹽水洗滌；有機相以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(DCM/MeOH=95/05)及然後又於二氧化矽凝膠上藉進一步層析術純化(DCM/AcOEt 60/40，然後DCM/MeOH 90/10)。所得產物以EtOH(3ml)濕磨及最終藉製備性HPLC純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽(121mg，0.133mmol，31.6%產率，MS/ESI+ 798.1[MH]+，[αD]=-2.513，c=0.390，DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6+Na2CO3)d ppm 8.56(s,2 H),7.91(d,1 H),7.83(dd,1 H),7.78(d,1 H),7.21(d,1 H),7.17(d,1 H),7.03(dd,1 H),7.09(t,1 H),6.20(dd,1 H),3.94(dd,1 H),3.87(dd,1 H),3.85(t,2 H),3.60(dd,1 H),3.36-3.47(m,4 H),3.40(dd,1 H),3.13(s,3 H),2.39(t,2 H),2.18-2.32(m,4 H),1.12-1.31(m,1 H),0.48-0.69(m,2 H),0.25-0.48(m,2 H)
[實施例35]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(環丙基甲氧基)-3-((2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯氧基)甲基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(化合物283)之合成
反應式35
步驟1：(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(環丙基甲氧基)-3-(羥基甲基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(285)之合成
如實施例14反應式16，步驟1-3獲得的(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(環丙基甲氧基)-3-甲醯基苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(100mg，0.161mmol)溶解於MeOH(2ml)。添加硼氫化鈉(18.2mg，0.482mmol)及該混合物於室溫攪拌2小時。反應以HCl 1N稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以HCl 1N及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(環丙基甲氧基)-3-(羥基甲基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(90mg，0.144mmol，90%產率)。MS/ESI+ 624.5[MH]+
步驟2：(S)-4-(2-(3-((2-溴乙醯氧基)甲基)4-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(284)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(環丙基甲氧基)-3-(羥基甲基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(50mg，0.080mmol)溶解於DCM(1.5ml)。添加2-溴乙醯氯(16.38mg，0.104mmol)及TEA(0.044ml，0.317mmol)及該混合物於室溫攪拌1.5小時直到完全。反應混合物以HCl 1N稀釋，及以DMC萃取。有機相以HCl 1N、碳酸氫鈉5%及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得(S)-4-(2-(3-((2-溴乙醯氧基)甲基)4-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(50mg，0.067mmol，84%產率)。MS/ESI+ 746.39[MH]+
步驟3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(環丙基甲氧基)-3-((2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯氧基)甲基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(283)之合成
(S)-4-(2-(3-((2-溴乙醯氧基)甲基)4-(環丙基甲氧基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(50mg，0.067mmol)溶解於DMF。添加哌啶-4-醇(20.35mg，0.201mmol)及碳酸鉀(11.12mg，0.080mmol)，及該反應於室溫攪拌2小時而達成完全。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉製備性HPLC純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(環丙基甲氧基)-3-((2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯氧基)甲基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(18mg，0.024mmol，35.0%產率)。MS/ESI+ 764.9[MH]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.55(s,2 H),7.93(m,2 H),6.96-7.31(m,5 H),6.03-6.28(m,1 H),5.12(s,2 H),4.52(bs,1 H),3.85-4.08(m,4 H),3.51-3.66(m,1 H),3.41-3.50(m,2 H),3.23(m,2 H),2.71(d,J=11.03Hz,2 H),2.23(m,2 H),1.67(d,J=10.14Hz,2 H),1.36(d,J=9.70Hz,2 H),1.23(m,2 H),0.56(m,4 H),0.35(m,4 H).
表21列舉之化合物係以實施例35所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
[實施例36]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羥基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物287)之合成
反應式36
步驟1：3-(環丙基甲氧基)-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(292)之合成
3-(環丙基甲氧基)-5-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(202mg，0.675mmol)(遵照WO2010/089107，反應式2實施例16步驟1-4所述相同程序始於3-羥基-5-硝基-苯甲酸甲酯獲得)如實施例5反應式5步驟3所述反應獲得期望產物(152mg，0.368mmol，55%產率)。MS/ESI+ 299.08[MH]+
步驟2：3-羥基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(291)之合成
3-(環丙基甲氧基)-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(50mg，0.121mmol)溶解於TFA(1.5ml，19.47mmol)。反應於室溫攪拌4小時達成完成。於減壓下濃縮溶劑獲得3-羥基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(40mg，0.112mmol，92%產率)。MS/ESI+ 359.12[MH]+
步驟3：3-羥基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(290)之 合成
3-羥基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(40mg，0.112mmol)溶解於MeOH(1.5ml)。添加NaOH 1M(500μl)，及該反應於50℃攪拌2小時而達成完全。反應混合物使用HCl 1N中和及濃縮獲得3-羥基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(60mg，0.174mmol，156%產率)。MS/ESI+ 345.11[MH]+
步驟4：3-乙醯氧基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(289)之合成
3-羥基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(200μl，0.764mmol)溶解於DCM(2ml)。添加乙醯氯(60mg，0.764mmol)及DMAP(100mg，0.819mmol)。反應於室溫攪拌2小時而達成完全。反應混合物經濃縮，殘餘物於己烷濕磨，過濾及於減壓烤爐內乾燥獲得3-乙醯氧基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(60mg，0.155mmol，20.31%產率)。MS/ESI+ 387.42[MH]+
步驟5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-乙醯氧基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(288)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(20mg，0.048mmol)，3-乙醯基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(60mg，0.155mmol)，DMAP(20mg，0.164mmol)及EDC(100mg，0.522mmol)溶解於DMF(1.5ml)。該反應於40℃攪拌8小時而達成完全。該反應混合物以水稀釋及沈澱溶解於乙酸乙酯。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-乙醯氧基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧 基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(30mg，0.038mmol，80%產率)。MS/ESI+ 788.64[MH]+
步驟6：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羥基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(287)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-乙醯氧基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物溶解於MeOH(1.5ml)。添加碳酸氫鈉飽和溶液(500μL)，及該反應於室溫攪拌2小時而達成完全。反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取及於減壓下濃縮。粗產物藉製備性HPLC純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羥基-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(10mg，0.013mmol)。MS/ESI+ 745.8[MH]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.03-10.22(s,1 H),8.43-8.69(s,2 H),7.38-7.45(m,1 H),7.31-7.38(m,1 H),7.16-7.28(m,2 H),7.00-7.12(m,3 H),6.05-6.25(m,1 H),3.84-3.97(m,2 H),3.66-3.78(m,2 H),3.55-3.65(m,1 H),3.47(m,5 H),3.02(s,3 H),2.23-2.38(m,6 H),1.08-1.33(m,1 H),0.49-0.67(m,2 H),0.24-0.45(m,2 H).
[實施例37]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基硫基)-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物293)之合成
反應式37
步驟1：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基硫基)-3-硝基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(296)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(240mg，0.571mmol)，N,N-二甲基吡啶-4-胺(84mg，0.685mmol)，N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(328mg，1.713mmol)溶解於DMF(2ml)。反應於室溫攪拌隔夜。反應混合物以HCl 1N稀釋，及沈澱經過濾，以HCl 1N洗滌，溶解於乙酸乙酯及HCl 1N、碳酸氫鈉5%及鹽水萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基硫基)-3-硝基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(300mg，0.487mmol，85%產率)。MS/ESI+ 615.43[MH]+
步驟2：(S)-4-(2-(3-胺基-4-(甲基硫基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(295)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基硫基)-3-硝基苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(320mg，0.520mmol)溶解於THF(5ml)。添加氯化錫(II)二水合物(587mg，2.60mmol)，及該混合物於室溫攪拌隔夜。溶劑於減壓下濃縮及粗產物溶解於乙酸乙酯及以HCl 1N、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。20mg粗產物藉製備性HPLC純化獲得(S)-4-(2-(3-胺基-4-(甲基硫基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(10mg，0.017mmol，3.29%產率)。MS/ESI+ 584.8[MH]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.57(s,2 H),7.27-7.31(m,1 H),7.19(m,4 H),7.01-7.10(m,2 H),6.06-6.27(m,1 H),5.29(s,2 H),3.91(d,J=7.06Hz,2 H),3.51-3.64(m,1 H),3.29(m,1 H),2.43(s,3 H),1.12-1.30(m,1 H),0.48-0.62(m,2 H),0.26-0.41(m,2 H)
步驟3：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯胺基)-4-(甲基硫基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(294)之合成
(S)-4-(2-(3-胺基-4-(甲基硫基)苯甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(200mg，0.342mmol)溶解於DCM(3ml)。添加甲烷磺醯氯(0.053ml，0.683mmol)及吡啶(0.028ml，0.342mmol)，及該反應於室溫攪拌8小時而達成完全。反應混合物以HCl 1N及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。30mg粗產物藉製備性HPLC純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯胺基)-4-(甲基硫基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(20mg，0.030mmol，8.82%產率)。MS/ESI+ 663.0[MH]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.32-9.56(bs,1 H),8.55(s,2 H),7.83-7.93(m,1 H),7.76-7.82(m,1 H),7.33-7.44(m,1 H),7.17-7.24(m,2 H),7.00-7.10(m,2 H),6.12-6.27(m,1 H),3.85-3.97(m,2 H),3.52-3.66(m,1 H),3.36-3.42(m,1 H),3.01(s,3 H),2.49(s,3 H),1.18-1.27(m,1 H),0.50-0.61(m,2 H),031-0.40(m,2 H).
步驟4：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基硫基)-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(293)之合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲基磺醯胺基)-4-(甲基硫基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(50mg，0.075mmol)溶解於DMF。添加4-(2-氯乙基)啉(56.4mg，0.377mmol)及碳酸鉀(20.83mg，0.151mmol)，及該反應於45℃攪拌6小時而達成完全。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉製備性HPLC純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基硫基)-3-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30mg，0.039mmol，51.3%產率)。MS/ESI+ 776.3[MH]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.55(d,J=10.14Hz,2 H),7.92-8.00(m,1 H),7.87(t,J=2.21Hz,1 H),7.37-7.45(m,1 H),7.21(d,J=7.94Hz,2 H),7.07(m,2 H),6.13-6.24(m,1 H),3.93(d,J=7.06Hz,2 H),3.70-3.84(m,1 H),3.48-3.67(m,2 H),3.39(d,J=4.41Hz,4 H),3.18(m,1 H),3.18(s,3 H),2.50(s,3 H),2.07-2.45(m,6 H),1.14-1.29(m,1 H),0.50-0.63(m,2 H),0.27-0.42(m,2 H).
表22列舉之化合物係以實施例37所述類似的合成步驟及程序，經由適當前驅物(市售或由熟諳技藝人士合成)與合宜反應劑反 應製備。實驗方法或純化方法之特定變化係於表中指示。
本發明化合物之藥理活性
於不含細胞檢定分析中於試管內PDE4抑制活性之測定
測定U937人類單核細胞上清液細胞融解產物之PDE4活性。細胞經培養、收穫及上清液選分之製備大致上係如Torphy TJ等人於J.Pharmacol.Exp.Ther.1992；263：1195-1205所述。
U937細胞(Cell Bank，Interlab Cell Line Collection，ICLC HTL94002)於37℃5% CO2於RPMI 1640含GlutaMAXTM-I培養基添加10%胎牛血清及100μg/ml青黴素-鏈黴素(Pen-strep)Gibco內生長。
細胞經收獲及於冷PBS藉離心洗兩次(150 x g，8分鐘)。洗滌後之細胞以終濃度20 X 106細胞/毫升懸浮於冷Krebs-Ringer-Henseleit緩衝液及音振處理。於15000 x g離心20分鐘後，匯集上清液，分成數份及儲存於-80℃。
PDE4活性係於細胞上清液內藉檢定分析cAMP從培養 混合物中消失決定。
試驗化合物之濃度係於10-12M至10-6M之範圍。藉酶加熱去活化(於100℃2.5分鐘)而中止反應，遵照提供廠商的指示使用得自PerkinElmer之「LANCE cAMP檢定分析」測定殘餘cAMP含量。
本發明之代表性試驗化合物結果係以可產生cAMP消失之50%抑制(IC50)之試驗化合物的nM濃度平均表示，係小於1nM。
計算PDE4活性之抑制百分比，假設於無抑制劑存在下cAMP之消失為100%及於熱去活化試樣中cAMP之消失為0%。

Claims (14)

  1. 一種通式(I)化合物， 其中：R1及R2係為相異或相同及獨立地係選自於由下列所組成之組群：H；線性或分支(C1-C6)烷基，其選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基及(C5-C7)環烯基中之一或多個取代基取代；(C1-C6)鹵烷基；(C3-C7)環烷基；(C5-C7)環烯基；線性或分支(C2-C6)烯基；及線性或分支(C2-C6)炔基；R3為H或表示獨立地選自於由CN、NO2、CF3及鹵原子所組成的組群之一或多個取代基；Z為(CH2)m基，其中m=0或1；A為苯基環，其係選擇性地經以一或多個取代基R4取代，其可相同或相異且係獨立地選自於由下列所組成之組群：線性或分支(C1-C6)烷基，其選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基及(C3-C7)雜環烷基取代；(C1-C6)鹵烷基； (C1-C6)烷基硫基；鹵原子；NH2；及OR7，其中R7係選自於由下列所組成之組群：-H；-(C1-C10)烷基，其選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、芳基及雜芳基中之基團取代；-由一個OH基取代之(C1-C10)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C3-C7)環烷基；-(C1-C4)烷基胺基甲醯基；-(C1-C4)烷基氧基甲醯基；-選擇性地經以(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)雜環烷基；及-R5R6N-(C1-C10)伸烷基，其中R5及R6係獨立地選自於由下列所組成之組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基或與其鏈接的氮原子一起形成飽和環、部分飽和環或不飽和環，其中此等環係選擇性地經以(C1-C4)烷基、鹵原子或R7R8N-(C1-C4)伸烷基取代，其中R7及R8係為相異或相同且係獨立地選自於由下列所組成之組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基或與其鏈接的氮原子一起形成飽和環或部分飽和環；W係選自於由下列所組成之組群：- -NR9SO2R10，其中R9係選自於由下列所組成之組群：選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、(C3-C7)雜環烷基甲醯基取代之(C1-C10)烷基，其中任何此種環可選擇性地經以一或多個 (C1-C4)烷基或OH取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；及R10係選自於由下列所組成之組群：選擇性地經以(C3-C7)環烷基取代之(C1-C4)烷基；(C3-C7)環烷基；及苯基，其中之任一者可選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷基取代；- -CH2NR13SO2R14，其中R13係選自於由下列所組成之組群：H；(C3-C7)環烷基；選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代之(C1-C10)烷基，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；R14係選自於由下列所組成之組群：(C1-C4)烷基；(C3-C7)雜環烷基-(C1-C4)伸烷基；苯基，其中之任一者可選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷基取代；- -(C1-C4)伸烷基-(C3-C7)雜環烷基，其可選擇性地經以選自於由下列所組成之組群中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、SH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基； - -(C3-C7)雜環烷基環，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、SH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C64)伸烷基；- -(C1-C4)伸烷基-胺基-(C3-C7)雜環烷基，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、SH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基；- -SO2NR15R16，其中R15係選自於由H及(C1-C10)烷基所組成之組群；及R16係選自於由下列所組成之組群：(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代，於該處任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；或R15及R16連同其鏈接的氮原子一起形成選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)雜環烷基環；- -NHSO2R17其中R17係選自於由下列所組成之組群：(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、芳基環及雜芳基環取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；- -OSO2R18，其中R18係選自於由下列所組成之組群：(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以鹵原子、OH、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7) 環烷基、(C3-C7)雜環烷基、芳基及雜芳基取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；- -OC(O)R19，其中R19係選自於由下列所組成之組群：(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以一或多個鹵原子、OH、NH2、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；- -C(O)R20，其中R20係選自於由下列所組成之組群：-NR21R22，其中R21及R22係獨立地選自於：H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基及(C3-C7)雜環烷基(C1-C4)伸烷基，其各自可選擇性地經以(C1-C4)烷基、OH、NH2取代，或與其鏈接的氮原子一起形成飽和雜環系環或部分飽和雜環系環，其可選擇性地經以(C1-C4)烷基、OH或NH2取代；-OR23，其中R23為(C1-C10)烷基，其係經以一或多個鹵原子、OH、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；- -NH-(C1-C4)伸烷基-NR24R25，其中 R24及R25為相同或相異，獨立地選自H及(C1-C6)烷基，或與其鏈接的氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基取代；- -NHCOR26，其中R26係選自於由下列所組成之組群：R27R28N-(C1-C6)伸烷基，其中R27及R28為相同或相異，係獨立地選自H、選擇性地經以OH或NH2取代之(C1-C6)烷基，或與其鏈接的氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基、OH或NH2基取代；R27R28N-甲醯基-(C1-C6)伸烷基，其中R27及R28為相同或相異，係獨立地選自H、選擇性地經以OH或NH2取代之(C1-C6)烷基，或與其鏈接的氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基、OH或NH2基取代；(C3-C7)雜環烷基環，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個基取代：側氧基、OH、SH或羥基(C1-C6)伸烷基；- -NH-(C1-C4)伸烷基-OR29，其中R29為H或(C1-C6)烷基；- -CH2OC(O)R30，其中R30係選自(C1-C10)烷基，其係經以一或多個鹵原子、OH、選擇性地經以OH或(C1-C4)烷基取代之(C3-C7)雜環烷基取代；- -CH2OC(O)R30，其中R30係選自(C3-C7)環烷基；(C3-C7)雜環烷基，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；(C1-C10)烷基，其係經以一或多個鹵原子、OH、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代，其中任何此種環可選擇性地經以OH或(C1-C4)烷基取 代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；其於吡啶環上之N-氧化物，及其醫藥上可接受之鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為於吡啶環上之N-氧化物，以式(Ia)表示 其中R1、R2、R3、Z、A及W係如申請專利範圍第1項所描述。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係以式(I)’表示，其中碳(1)的絕對組態係如下所示： 其中R1、R2、R3、Z、A及W係如前述式(I)化合物之定義，及其於吡啶環上之N-氧化物，或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中，R1及R2係為相異或相同，及係獨立地選自於由下列所組成之組群：H；線性或分支(C1-C6)烷基，其選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基中之一或多個取代基取代； (C1-C6)鹵烷基；R3為選自於CF3及鹵原子中之一或多個取代基；Z為(CH2)m基，其中m=0或1；A為苯基環，其係選擇性地經以一或多個取代基R4取代，其可相同或相異且係獨立地選自於由下列所組成之組群：線性或分支(C1-C6)烷基，其選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代；(C1-C6)鹵烷基；(C1-C6)烷基硫基；鹵原子；NH2；及OR7，其中R7係選自於由下列所組成之組群：-H；-(C1-C10)烷基，其選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、芳基及雜芳基中之基團取代；-由一個OH基取代之(C1-C10)烷基；-(C1-C6)鹵烷基；-(C3-C7)環烷基；及-R5R6N-(C1-C10)伸烷基，其中R5及R6係獨立地選自於由下列所組成之組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基或與其鏈接的氮原子一起形成飽和環、部分飽和環或不飽和環，其中此等環係選擇性地經以(C1-C4)烷基、鹵原子或R7R8N-(C1-C4)伸烷基取代，其中R7及R8係為相異或相同且係獨立地選自於由下列所組成之組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基或與其鏈接的氮原子一起形成飽和環或部分飽和環； W係選自於由下列所組成之組群：- -NR9SO2R10，其中R9係選自於由下列所組成之組群：選擇性地經以(C3-C7)雜環烷基、(C3-C7)雜環烷基甲醯基取代之(C1-C10)烷基，其中任何此種環可選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基或OH取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；及R10係選自於由下列所組成之組群：選擇性地經以(C3-C7)環烷基取代之(C1-C4)烷基；(C3-C7)環烷基；及苯基，其中之任一者可選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷基取代；- -CH2NR13SO2R14，其中R13係選自於由下列所組成之組群：H；選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代之(C1-C10)烷基，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；R14係選自於由下列所組成之該組群：(C1-C4)烷基；(C3-C7)雜環烷基-(C1-C4)伸烷基；苯基，其中之任一者可選擇性地經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷基取代；- -(C1-C4)伸烷基-(C3-C7)雜環烷基，其可選擇性地經以選自於由下列 所組成之組群中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基；- -(C3-C7)雜環烷基環，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基；- -(C1-C4)伸烷基-胺基-(C3-C7)雜環烷基，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個取代基取代：側氧基、OH、(C1-C4)烷基及羥基(C1-C6)伸烷基；- -SO2NR15R16，其中R15為H；及R16係選自於由下列所組成之組群：(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以(C3-C7)雜環烷基取代，其可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H、甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基；或R15及R16連同其鏈接的氮原子一起形成選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)雜環烷基環；- -NHSO2R17，其中R17係選自於由下列所組成之組群：(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、芳基環及雜芳基環取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；- -OSO2R18，其中 R18係選自於由下列所組成之組群：(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以鹵原子、OH、(C1-C4)烷氧基取代；及R11R12N-(C1-C10)伸烷基，其中R11及R12係獨立地為H或(C1-C6)烷基，其各自可選擇性地經以OH基取代；- -OC(O)R19，其中R19為(C1-C10)烷基，其係選擇性地經以一或多個鹵原子、OH、NH2、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；- -C(O)R20，其中R20係選自於由下列所組成之組群：-NR21R22，其中R21及R22係獨立地選自於：H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基及(C3-C7)雜環烷基(C1-C4)伸烷基，其各自可選擇性地經以(C1-C4)烷基、OH、NH2取代，或與其鏈接的氮原子一起形成飽和雜環系環或部分飽和雜環系環，其可選擇性地經以(C1-C4)烷基、OH或NH2取代；-OR23，其中R23為(C1-C10)烷基，其係經以一或多個鹵原子、OH、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代，其中任何此種環可選擇性地經以(C1-C4)烷基取代；- -NH-(C1-C4)伸烷基-NR24R25，其中R24及R25為相同或相異，獨立地選自H及(C1-C6)烷基，或與其鏈接的氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基取代；- -NHCOR26，其中 R26係選自於由下列所組成之組群：R27R28N-(C1-C6)伸烷基，其中R27及R28為相同或相異係獨立地選自H、選擇性地經以OH或NH2取代之(C1-C6)烷基，或與其鏈接的氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基、OH或NH2基取代；R27R28N-甲醯基-(C1-C6)伸烷基，其中R27及R28為相同或相異係獨立地選自H、選擇性地經以OH或NH2取代之(C1-C6)烷基，或與其鏈接的氮原子一起形成飽和環或部分飽和環，其係選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷基、OH或NH2基取代；(C3-C7)雜環烷基環，其可選擇性地經以選自於下列中之一或多個基取代：側氧基、OH、SH或羥基(C1-C6)伸烷基；- -NH-(C1-C4)伸烷基-OR29，其中R29為H或(C1-C6)烷基；及- -CH2OC(O)R30，其中R30係選自(C1-C10)烷基，其係經以一或多個鹵原子、OH、選擇性地經以OH或(C1-C4)烷基取代之(C3-C7)雜環烷基取代；其於吡啶環上之N-氧化物，及其醫藥上可接受之鹽類。
  5. 一種醫藥組成物，其係包含申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物，及一或多個醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物，其係用作為藥物。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物，其係用於預防及/或治療過敏病狀態或以呼吸道阻塞為特徵的呼吸道疾病。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中，該以呼吸道阻塞為特徵的呼吸道疾病係選自氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中，該過敏病狀態係選自異位性皮膚炎、導麻疹及過敏性鼻炎。
  10. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物之用途，其係用於製備預防及/或治療過敏病狀態或以呼吸道阻塞為特徵的呼吸道疾病之藥物。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中，該以呼吸道阻塞為特徵的呼吸道疾病係選自氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。
  12. 如申請專利範圍第10項之用途，其中，該過敏病狀態係選自異位性皮膚炎、蕁麻疹及過敏性鼻炎。
  13. 一種裝置，其係包含申請專利範圍第5項之醫藥組成物。
  14. 一種套組，其係包含申請專利範圍第3項之醫藥組成物及一裝置，該裝置可為單劑或多劑乾粉吸入器、定量吸入器或軟霧霧化器。
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