JP3949166B2 - 芳香族化合物および該化合物を含有する製薬学的組成物 - Google Patents
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Description
本発明の化合物は、疼痛、例えば関節の症状(例えば関節リウマチおよび骨関節炎)に伴う疼痛、術後疼痛、産褥疼痛、歯の症状(例えば虫歯および歯肉炎)に伴う疼痛、火傷(日焼けを包含する)に伴う疼痛、骨疾患(例えば骨粗鬆症、悪性の過カルシウム血症およびページェット病)の治療、スポーツ損傷および捻挫に伴う疼痛ならびにE型プロスタグランジンが全体的または部分的に病態生理学的な役割を果たす場合の全てのそれ以外の痛みのある症状の治療に有用である。
非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS)およびアヘン製剤は、疼痛緩解における主要な種類の薬剤である。しかしながら、この双方は、好ましくない副作用を有する。NSAIDSは、胃腸刺激の原因となることが公知であり、かつアヘン製剤は、耽溺性であることが公知である。
ところで、NSAIDSおよびアヘン製剤と構造的に異なり、かつ疼痛に有用な種類の化合物が見出された。
また、本発明の化合物は、抗炎症性、解熱性、止痢性を有し、かつプロスタグランジンE2(PGE2)が全体的または部分的に病態生理学的な役割を果たす場合の他の症状に有効でありうる。
化合物2−[2−メトキシベンジルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸は、欧州特許出願公開第0000816号明細書(その中の例番号28として)に開示されており、かつ糖尿病の治療に有用であることが述べられている。化合物4−[2−メトキシベンジルアミノ]−安息香酸は、米国特許第4362892号明細書(その中の例番号8として)開示されており、かつ脂質低下活性を有することが述べられている。化合物3−[2−メトキシベンジルアミノ]−4−クロロ−5−スルファモイル安息香酸および3−[2,3−ジメトキシベンジルアミノ]−4−クロロ−5−スルファモイル安息香酸は、利尿剤としてP.Feit他,J.Med.Chem.,1970,13,1071により開示されている。化合物5−[2,5−ジメトキシベンジルアミノ]−ヒドロキシ安息香酸は、抗増殖性薬としてP.Nussbaumer他,J.Med.Chem.1994,37,4079により開示されている。
本発明によれば、式I:
{式中:
Aは、場合によっては置換されている次のものである:
少なくとも2個の隣接した環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル;
この場合には−CH(R3)N(R2)B−R1および−OR4基は、環炭素原子上で相互に1,2に位置しており、かつOR4結合基に対してオルト(およびそれゆえ−CHR3NR2−結合基を基準として3位)に位置している環原子は置換されていない;
Bは、場合によっては置換されている次のものである:
フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジル;
R1は、環B上で−CH(R3)N(R2)−結合基に関連して1,3または1,4に位置しており、かつR1は、カルボキシ、カルボキシC1〜3アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルC1〜3アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはR1は、式−CONRaRa1[この場合Raは水素またはC1〜6アルキルであり、かつRa1は水素、C1〜6アルキル(場合によってはハロゲン、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシまたはC1〜4アルコキシカルボニルで置換されている)、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、カルボキシフェニル、5もしくは6員のヘテロシクリル(heterocyclyl)C1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロアリールC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロシクリルまたは5もしくは6員のヘテロアリールであるか、またはRaおよびRa1は、それらが結合しているアミド窒素(NRaRa1)と共にアミノ酸残基またはそのエステルを形成する]の基であるか、またはR1は、式−CONHSO2Rb[この場合Rbは、C1〜6アルキル(場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノまたはC1〜4アルコキシカルボニルで置換されている)、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、5もしくは6員のヘテロシクリルC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロアリールC1〜3アルキル、フェニルC1〜3アルキル、5もしくは6員のヘテロシクリル、5もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルである]の基であり;
この場合Ra1中の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシまたはC1〜4アルコキシカルボニルで置換されており、かつRb中の任意のフェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルS(O)p−(pは0、1または2である)、C1〜6アルキルカルバモイル、C1〜4アルキルカルバモイル、ジ(C1〜4アルキル)カルバモイル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシカルボニルアミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、C1〜4アルカノイル(N−C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、C1〜4アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルカノイルオキシ、C1〜6アルカノイル、ホルミルC1〜4アルキル、ヒドロキシイミノC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシイミノC1〜6アルキルまたはC1〜6アルキルカルバモイルアミノで置換されており;
またはR1は、式−SO2N(Rc)Rc1[この場合Rcは、水素またはC1〜4アルキルであり、かつRc1は、水素またはC1〜4アルキルである]の基であるか;またはR1は、次の式(IA)、(IB)または(IC):
の基であり、上記式中、XはCHまたは窒素であり、Yは酸素または硫黄であり、Y′は酸素またはNRdであり、かつZはCH2、NRdまたは酸素であり、この場合には1個以下の環酸素がありかつ少なくとも2個の環ヘテロ原子があり、ならびに上記式中、Rdは水素またはC1〜4アルキルであり;
R2は、水素、場合によってはヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル(この場合には二重結合が1位にない)、C2〜6アルキニル(この場合には三重結合が1位にない)、フェニルC1〜3アルキルまたはピリジルC1〜3アルキルであり;
R3は、水素、メチルまたはエチルであり;
R4は、場合によっては置換されている次のものである:C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜3アルキルまたはC3〜7シクロアルキル}の化合物;
および化学的に可能な場合の−NR2のN−オキシド;
および化学的に可能な場合の硫黄含有環のS−オキシド;
ならびにその製薬学的に認容性の塩および生体内加水分解性エステルおよびアミドが提供され;
但し、この場合には2−[2−メトキシベンジルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸、4−[2−メトキシベンジルアミノ]安息香酸、3−[2−メトキシベンジルアミノ]−4−クロロ−5−スルファモイル安息香酸、3−[2,3−ジメトキシベンジルアミノ]−4−クロロ−5−スルファモイル安息香酸および5−[2,5−ジメトキシベンジルアミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸を除くものとする。
5または6員のヘテロアリール環構造は、環原子5または6個を有する単環のアリール環構造であり、この場合環原子1、2または3個は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
5または6員の飽和または部分飽和複素環は、環原子5または6個を有する環構造であり、この場合環原子1、2または3個は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
特に、5または6員の単環のヘテロアリール環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリルおよびオキサゾリルを包含する。
特に、5または6員の飽和または部分飽和複素環の環構造は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルを包含する。
特に、A(ヘテロシクリル環およびヘテロアリール環)中の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジC1〜4アルキルアミノ、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルS(O)p−(pは0、1または2である)、C1〜6アルキル(場合によってはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロまたはシアノで置換されている)、CF3S(O)p−(pは0、1または2である)、カルバモイル、C1〜4アルキルカルバモイル、ジ(C1〜4アルキル)カルバモイル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシカルボニルアミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、C1〜4アルカノイル(N−C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、C1〜4アルキルアミノスルホニル、C1〜4アルカノイルアミノスルホニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルカノイルオキシ、C1〜6アルカノイル、ホルミルC1〜4アルキル、トリフルオロC1〜3アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシイミノC1〜6アルキルおよびC1〜6アルキルカルバモイルアミノを包含する。
A中の環窒素原子が、四級化されて(quaternised)おらずに置換されていることができる場合には、この窒素原子は置換されていないか、またはC1〜4アルキルで置換されている。
特に、B中の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、C1〜6アルキルS(O)p−(pは0、1または2である)、カルバモイル、C1〜4アルキルカルバモイルおよびジ(C1〜4アルキル)カルバモイルを包含する。
B中の環窒素原子が四級化されておらずに置換されていることができる場合には、この窒素原子は置換されていないか、またはC1〜4アルキルで置換されている。
本明細書において使用される際のアルキルの用語は、直鎖状の置換基および分枝鎖状の置換基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびイソブチルを包含し、かつアルキル鎖上の官能基は、鎖上の任意の位置にあってよく、例えば、ヒドロキシイミノC1〜6アルキルは、1−(ヒドロキシイミノ)プロピルおよび2−(ヒドロキシイミノ)プロピルを包含する。
ハロゲンで置換されたC1〜6アルキルは、トリフルオロメチルを包含する。
RaおよびRa1と結合している窒素と共にRaおよびRa1から形成されているアミノ酸残基は、天然に産出するアミノ酸および天然には産出しないアミノ酸から誘導された残基(−NHCH(R)COOH)を包含する。適当なアミノ酸の例は、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、グルタミン酸、チロシン、リシンおよびジメチルグリシンを包含する。
式(IA)、(IB)または(IC)の適当な環構造は、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル、3−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾル−3−イル、5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル、1,3,4−オキサジアゾル−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルピラゾル−5−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロイソオキサゾル−5−イル、5−オキソ−1,5−ジヒドロイソオキサゾル−3−イルおよび5−オキソ−2,3−ジヒドロピラゾル−3−イルを包含する。
C1〜6アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび第三ブトキシカルボニルであり;カルボキシC1〜3アルキルの例は、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−カルボキシエチルおよび3−カルボキシプロピルであり;C1〜6アルコキシカルボニルC1〜3アルキルの例は、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルおよびメトキシカルボニルエチルであり;テトラゾリルC1〜3アルキルの例は、テトラゾリルメチルおよび2−テトラゾリルエチルであり;C1〜4アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシであり;C2〜6アルケニルの例は、ビニルおよびアリルであり;C2〜6アルキニルの例は、エチニルおよびプロピニルであり;C1〜4アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルであり;ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり;C1〜4アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびイソプロピルアミノであり;ジ(C1〜4アルキル)アミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびエチルメチルアミノであり;C1〜6アルキルS(O)p−の例は、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルであり;C1〜4アルキルカルバモイルの例は、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルであり;ジ(C1〜4アルキル)カルバモイルの例は、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびエチルメチルカルバモイルであり;C1〜6アルキルの例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルであり;C1〜4アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノであり;C1〜4アルカノイルアミノの例は、アセトアミドおよびプロピオンアミドであり;C1〜4アルカノイル(N−C1〜4アルキル)アミノの例は、N−メチルアセトアミドおよびN−メチルプロピオンアミドであり;C1〜4アルカンスルホンアミドの例は、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミドであり;C1〜4アルキルアミノスルホニルの例は、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルであり;ジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびエチルメチルアミノスルホニルであり;C1〜4アルカノイルオキシの例は、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシであり;ホルミルC1〜4アルキルの例は、ホルミルメチルおよび2−ホルミルエチルであり;ヒドロキシイミノC1〜6アルキルの例は、ヒドロキシイミノメチルおよび2−(ヒドロキシイミノ)エチルであり;ならびにC1〜4アルコキシイミノC1〜6アルキルの例は、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチルおよび2−(メトキシイミノ)エチルである。
式Iの化合物がキラル中心を有する場合には、本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形で存在してもよいし、または単離してもよいことが理解される。本発明は、疼痛緩解性を有する式Iの化合物の任意の光学活性またはラセミ形を包含する。光学活性形の合成は、当工業界で公知の有機化学の標準の技術によって、例えばラセミ形の分割、光学活性な出発材料からの合成または不斉合成によって実施されることができる。また、式Iの一定の化合物が幾何異性体として存在してよいことが分かる。本発明は、疼痛緩解性を有する式Iの化合物の任意の幾何異性体を包含する。
また、本発明の一定の化合物が、溶解形、例えば水和物ならびに不溶形で存在してよいことが理解される。本発明は、疼痛を緩解させる性質を有する全てのかかる溶解形を包含することが理解される。
更に、本発明は、式(I)の化合物の互変異性体を包含することが理解される。
有利にAは、場合によっては置換されている次のものである:
フェニル、ナフチル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジル。
有利にBは、場合によっては置換されている次のものである:
ピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル。
最も有利にAは、場合によっては置換されている次のものである:
フェニルまたはチエニル。
最も有利にBは、場合によっては置換されている次のものである:
ピリジル、フェニル、チエニル、ピリダジニルまたはチアゾリル。
特に、Aは場合によっては置換されているフェニルである。
特に、Bは場合によっては置換されている次のものである:
ピリド−2,5−ジイル、ピリダジン−3,6−ジイル、フェン−1,4−ジイルまたはチエン−2,5−ジイル。
殊に、Bは場合によっては置換されているピリダジン−3,6−ジイルまたはピリド−2,5−ジイルである。
最も有利にBはピリダジニルである。
A中の環炭素原子に好ましい場合による置換基は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1〜6アルコキシ、カルバモイル、C1〜4アルキルカルバモイル、ジ(C1〜4アルキル)カルバモイル、C1〜4アルカノイルアミノ、C1〜6アルキルS(O)p−、C1〜4アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、C1〜6アルカノイル、C1〜4アルコキシイミノC1〜4アルキルおよびヒドロキシイミノC1〜4アルキルである。
有利に、Aが6員環である場合には、Aは置換されていないか、または−OR4基を基準とした4位に置換されている。
Bの環炭素原子に好ましい場合による置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびシアノである。
有利にAは置換されていないか、または置換基1個で置換されている。
より有利にAは置換されていないか、または臭素、メタンスルホニル、フッ素または塩素で置換されている。
最も有利にAは置換されていないか、または臭素または塩素で置換されている。
有利にBは置換されていないか、または置換基1個で置換されている。
最も有利にBは置換されていない。
有利にR1は、カルボキシ、カルバモイルもしくはテトラゾリルであるか、またはR1は、式−CONRaRa1[この場合Raは、水素またはC1〜6アルキルであり、かつRa1は、場合によってはヒドロキシで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、1−モルホリニル、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、ピリジルC1〜3アルキルである]の基であるか、またはR1は、式−CONHSO2Rb[この場合Rbは、場合によっては置換されている次のものである:
C1〜6アルキル、フェニルまたは5もしくは6員のヘテロアリール]の基である。
特に、R1は、カルボキシ、テトラゾリルまたは式−CONRaRa1[この場合Raは水素であり、かつRa1は、場合によってはヒドロキシで置換されているC1〜6アルキルまたはピリジルメチルである]の基であるか、またはR1は、式−CONHSO2Rb[この場合Rbは、C1〜6アルキル(場合によってはヒドロキシまたはフッ素で置換されている)、フェニル(場合によってはアセトアミドで置換されている)、イソオキサゾリル(場合によってはメチルで置換されている)または1,3,4−チアジアゾリル(場合によってはアセトアミドで置換されている)である]の基である。
最も有利にR1は、カルボキシ、テトラゾールまたは式−CONHRa1[この場合Ra1は、ピリジルメチルまたは場合によってはヒドロキシで置換されているC1〜4アルキルである]の基または式−CONHSO2Rb[この場合Rbは、C1〜4アルキル、3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルまたは5−アセトアミド−1,3,4−チアジアゾル−2−イルである]の基である。
他の態様において、R1は、カルボキシ、カルバモイルまたはテトラゾリルであるか、またはR1は、式−CONRaRa1[この場合Raは、水素またはC1〜6アルキルであり、かつRa1は、場合によってはヒドロキシで置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、1−モルホリニル、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、ピリジルC1〜3アルキルである]の基であるか、またはR1は、式−CONHSO2Rb[この場合Rbは、C1〜6アルキルまたはフェニルである]の基である。
有利にR2は、水素、メチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シアノメチル、アリルまたは3−プロピニルである。
より有利にR2は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。いっそう有利にR2は、水素またはエチルである。
最も有利にR2はエチルである。
有利にR3は水素である。
有利にR4は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、アミノ、カルボキシ、C1〜4アルキルS(O)p−(pは0、1または2である)、カルバモイル、トリフルオロメチル、オキソまたはシアノで置換されている。
より有利にR4は、場合によってはフッ素、塩素または臭素で置換されている。
最も有利にR4は、場合によってはフッ素、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシで置換されている。
有利にR4は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6シクロアルキルメチルである。
より有利にR4は、プロピル、イソブチル、ブチル、2−エチルブチル、2(R)−メチルブチル、2(S)−メチルブチル、2,2,2−トリフルオロメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
最も有利にR4は、プロピル、イソブチル、ブチル、2−エチルブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルである。
好ましい種類の化合物は、次の式(II):
[式中、
R1およびR2は、前記で定義されたものであり、R4は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6シクロアルキルメチルであり、R5は、水素またはA中の環炭素原子の置換基として前記で定義されたものであり、かつBは、フェニル、チエニル、ピリダジニル、ピリジルまたはチアゾリルである]の化合物である。
不斉炭素原子を有する式(I)の化合物によって、前記で定義された式(I)の一定の化合物が光学活性またはラセミ形で存在しうる場合には、本発明は、活性成分のその定義の中に、疼痛緩解性を有する任意のかかる光学活性またはラセミ形を包含することが理解されるべきである。光学活性形の合成は、当業者に公知の有機化学の標準の技術によって、例えば光学活性の出発材料からの合成またはラセミ形の分割によって実施されることができる。同様に、疼痛緩解性は、以下に参照される標準の実験技術を用いて高められうる。
カルボキシ基を含有する式(I)の化合物の生体内加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されてもとの酸を生じる製薬学的に認容性のエステルであり、例えば、(1〜6C)アルコール、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、プロパノールもしくはブタノールまたはフェノールもしくはベンジルアルコール、例えばフェノールもしくはベンジルアルコールまたは置換フェノールもしくは置換ベンジルアルコール[この場合置換基は、例えばハロゲン(例えばフッ素または塩素)、(1〜4C)アルキル(例えばメチル)または(1〜4C)アルコキシ(例えばエトキシ)基である]と形成されている製薬学的に認容性のエステルである。また、この用語は、α−アシルオキシアルキルエステルおよび分解してもとのヒドロキシ基を生じる関連した化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエステルの例は、アセトキシメトキシカルボニルおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシカルボニルを包含する。
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物の生体内加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されてもとのアルコールを生じる製薬学的に認容性のエステルである。この用語は、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルならびにエステルの生体内加水分解の結果、分解してもとのヒドロキシ基を生じる関連した化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを包含する。生体内加水分解性エステルを形成しているヒドロキシの基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)、ジアルキルアミノアセチルならびにカルボキシアセチルを包含する。
カルボキシ基を含有する式(I)の化合物の生体内加水分解性アミドに適当なものは、例えばN−(1〜6C)アルキルまたはN,N−ジ−(1〜6C)アルキルアミド、例えばN−メチル、N−エチル、N−プロピル、N,N−ジメチル、N−エチル−N−メチルまたはN,N−ジエチルアミドである。
式(I)の化合物の適当な製薬学的に認容性の塩は、例えば、十分に塩基性である式(I)の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩;または、例えば、十分に酸性である式(I)の化合物の塩、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩またはアンモニウム塩、または有機塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンを有する塩である。
別の態様において、本発明は、式(III):
[式中、
R6は、R1または保護されたR1であり、R7は、R2または保護されたR2であり、R3、R4、AおよびBは、前記で定義されたものであり、ならびに任意の場合による置換基は、場合によっては保護されており、かつ少なくとも1個の保護基は存在する]の化合物を脱保護し(deprotecting);
その後、必要に応じて:
i)製薬学的に認容性の塩を形成させ;
ii)生体内加水分解性エステルまたはアミドを形成させ;
iii)1個の場合による置換基を他の場合による置換基に変換することからなる、式(I)の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内加水分解性アミドもしくはエステルを製造する方法が提供される。
保護基は、一般に、当該基の保護に適当であるような、文献記載または当工業界の化学者に公知の基のいずれかから選択されることができ、かつ常法により導入されてよい。
保護基は、当該保護基の除去に適当であるような、文献記載または当工業界の化学者に公知であるような任意の常法によって除去されることができ、このような方法は、分子中のその他の位置の基の最小限の妨害で保護基の除去を達成するように選択される。
ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばアリールメチル基(殊にベンジル)、トリ−(1〜4C)アルキルシリル基(殊にトリメチルシリルまたは第三ブチルジメチルシリル)、アリールジ−(1〜4C)アルキルシリル基(殊にジメチルフェニルシリル)、ジアリール−(1〜4C)アルキルシリル基(殊に第三ブチルジフェニルシリル)、(1〜4C)アルキル基(殊にメチル)、(2〜4C)アルケニル基(殊にアリル)、(1〜4C)アルコキシメチル基(殊にメトキシメチル)またはテトラヒドロピラニル基(殊にテトラヒドロピラン−2−イル)である。前記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。こうして、例えばアリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、触媒、例えばチャコール上のパラジウム上での水素添加により除去されることができる。選択的に、トリアルキルシリルまたはアリールジアルキルシリル基、例えば第三ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェニルシリル基は、例えば、適当な酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸もしくはトリフルオロ酢酸またはアルカリ金属フッ化物もしくはフッ化アンモニウム、例えばフッ化ナトリウムまたは有利にフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により除去されることができる。選択的に、アルキル基は、例えば、アルカリ金属(1〜4C)アルキルスルフィド、例えばナトリウムチオエトキシドでの処理によるか、または例えば、アルカリ金属ジアリールリン化物、例えばリチウムジフェニルリン化物での処理によるか、または例えば、三ハロゲン化ホウ素または三ハロゲン化アルミニウム、例えば三臭化ホウ素での処理により除去されることができる。選択的に、(1〜4C)アルコキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基は、例えば、適当な酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸での処理により除去されることができる。
選択的に、ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば(2〜4C)アルカノイル基(殊にアセチル)またはアロイル基(殊にベンゾイル)である。前記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。こうして、例えばアシル基、例えばアルカノイルまたはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムでの加水分解により除去されることができる。
アミノ、イミノまたはアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば(2〜4C)アルカノイル基(殊にアセチル)、(1〜4C)アルコキシカルボニル基(殊にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは第三ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル基(殊にベンジルオキシカルボニル)またはアロイル基(殊にベンゾイル)である。前記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。こうして、例えばアシル基、例えばアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムでの加水分解により除去されることができる。選択的に、アシル基、例えば第三ブトキシカルボニル基は、例えば、適当な酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸での処理により除去されることができ、かつアリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えばチャコール上のパラジウム上での水素添加により除去されることができる。
カルボキシ基に適当な保護基は、例えばエステル化する基、例えば(1〜4C)アルキル基(殊にメチルまたはエチル)であり、これは例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解により除去されることができ;または例えば第三ブチル基であり、これは例えば、適当な酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸での処理により除去されることができる。
別の態様において、式(I)または式(III)の化合物は、以下により調製されることができる:
a)式(IV):
の化合物を還元し、
b)Bが活性化された複素環であり、かつR7が水素またはC1〜6アルキルである場合には、式(V):
の化合物を式(VI):
X−B−R6 (VI)
の化合物と反応させ、
c)式(VII):
R7HN−B−R6 (VII)
の化合物を式(VIII):
の化合物と反応させ、
d)式(IX)の化合物:
中のX2をR6に変換し、
e)R7が水素以外の基である場合には、式R7X3の化合物を式(X):
の化合物と反応させ、
f)式(XI):
の化合物を式(XII):
X4NH−B−R6 (XII)
の化合物と反応させ、
g)式(XIII)の化合物:
を式(XIV)の化合物:
X6NH−B−R6 (XIV)
と反応させ、
h)式(XV):
の化合物を式X7R4の化合物と反応させ、
上記式中、
R3、R4、R7、R9、AおよびBは、前記で定義されたものであり、
XおよびX1は脱離基であり、X2はR7の前駆体であり、X3は脱離基であり、X4は除去可能な活性化基であり、X5は脱離基であり、X6は活性化基であり、かつX7は脱離基であり;その後、必要に応じて:
i)任意の保護基を除去し;
ii)製薬学的に認容性の塩を形成させ;
iii)生体内加水分解性エステルまたはアミドを形成させ;
iv)場合による置換基を他の場合による置換基に変換する。
脱離基の特別なものは、ハロゲン、例えば塩素、臭素およびヨウ素、スルホネート、例えばトシレート、p−ブロモベンゼンスルホネート、p−ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフラートまたはリン酸エステル、例えばジアリールリン酸エステルを包含する。
式(IV)の化合物は、薬剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)を用いて還元されることができる。式(IV)の化合物は、式(VII)の化合物を式(XV):
[式中、A、R3およびR4は、前記で定義されたものである]の化合物と反応させることにより製造されてよい。
式(VII)の化合物と式(XV)の化合物との反応は、原位置で還元されることができるイミン(シッフ塩基)の形成の当工業界で公知の標準条件下で実施されることができる。例えば、イミン形成および原位置での還元は、不活性溶剤、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)の存在下で、酸性条件下で実施されることができる(Synthesis 135,1975;Org.Prep.Proceed.Int.,第11巻,201,1979)。
式(V)の化合物および式(VI)の化合物は、標準条件下で、例えば、非プロトン性溶剤、例えばDMF中で、弱塩基の存在下で、周囲温度から180℃の温度範囲内で一緒に反応されることができる。Xに適当なものは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフラートを包含する。殊にXは、塩素または臭素である。
式(VII)の化合物および式(VIII)の化合物は、例えば、非プロトン性溶剤、例えばDMF中で、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で、0℃〜100℃の温度範囲内で一緒に反応されることができる。X1に適当なものは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフラートを包含する。殊にX1は、臭素である。
R7の前駆体は、R7に変換されることができる基である。
X2の特別なものは、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシおよび活性化されたカルボキシ基、例えば酸塩化物および活性化されたエステルを包含する。
シアノ基は、例えば、非プロトン性溶剤、例えばDMF中で、100℃〜130℃の温度範囲内で、アンモニウムまたは錫アジ化物と反応させることによりテトラゾール環に変換されてよい。テトラゾール合成についての詳細は、S.J.WittenbergerおよびB.J.Donner,JOC,第58巻,4139〜4141(1993);BE Huff他,Tet.Lett.,第50巻,8011〜8014(1993);およびJ.V.Duncia他,JOC,第56巻,2395〜2400(1991)が参照される。
アルコキシカルボニルは、酸または塩基加水分解によりカルボキシ基に変換されてよい。例えば、塩基加水分解は、有機溶剤、例えばメタノールまたはTHF中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で、周囲温度から100℃の温度範囲内で実施されることができる。
酸加水分解は、例えば、純(neat)ギ酸または純トリフルオロ酢酸中で、場合によっては不活性有機溶剤、例えばジクロロメタン中で実施されることができる。
アルコキシカルボニルまたは活性化されたカルボキシ基、例えば酸塩化物もしくは活性化されたエステルまたはアシル基、例えばアルカノイル基は、不活性溶剤、例えばDMFまたはジクロロメタン中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、0℃〜150℃の温度範囲内で、有利に周囲温度周辺で、適当なアミンと反応させることによりアミド基に変換されてよい。
式(X)の化合物および式R7X3の化合物は、非プロトン性溶剤、例えばDMF中で、塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で一緒に反応されてよい。X3に適当なものは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフラート、殊にハロゲン、例えばヨウ素である。
式(XI)の化合物と(XII)の化合物との反応は、有利に、ミツノブ(Mitsunobu)反応として公知の温和な条件下で、例えば、ジ(C1〜4アルキル)アゾカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンまたは11,11−(アゾジカルボニル)ジピペリジンおよびトリブチルホスフィン(Tet.Lett.,第34巻,1639〜1642(1993))の存在下で、不活性溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフランまたはジメチルエーテル、殊にトルエン中で実施される。除去可能な活性化基の例は、第三ブチルオキシカルボニルおよびトリフルオロアセチルである。
式(XIII)の化合物および式(XIV)の化合物は、一般に、強塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソピロピルアミンまたはLiN(SiMe3)2の存在下で、DMFまたはエーテル溶剤、例えばエチルエーテルまたはTHF中で、−78℃から周囲温度の温度範囲内で一緒に反応される。X5に適当なものは、ハロゲン、例えばメタンスルホネートまたはトシレートである。X6の活性化基の例は、第三ブチルオキシカルボニル、ハロゲンおよびトリフルオロアセチルを包含する。
式(XV)の化合物と式X7R4の化合物との反応は、不活性有機溶剤、例えばアセトンまたはDMF中で、緩塩基(mild base)の存在下で、周囲温度から60℃の温度範囲内で行われてよい。適当な脱離基は、トシレート、メシレート、トリフラートおよびハロゲン、例えば塩素または臭素を包含する。X7が臭素である場合には、式(XV)の化合物と式X7R4の化合物をDMF中で、周囲温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で一緒に反応させる。選択的に、相間移動系は使用されてよい。X7は、ミツノブ(Mitsunobu)反応(O.Synthesis,1981,1.)を用いて原位置で活性化されるヒドロキシであってよい。
R6がR1でありかつR7がR2である式(XV)の化合物は、それ自体で疼痛緩解性を有する。
式(IV)、(V)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XIII)および(XV)の化合物は、適当な出発材料から、工程h)と同様に、下部の−OR4結合基の形成のための方法を使用して製造されることができる。
式(IX)の化合物は、R6がX2で置換されている適当な出発材料から、工程a)、b)、c)、e)、f)、g)またはh)を使用して製造されることができる。
式(X)の化合物は、R7が水素である適当な出発材料から、工程a)、b)、c)、d)、f)、g)またはh)のいずれか1つを使用することにより製造されることができる。
式(XII)の化合物は、式(VII)の化合物から容易に製造されることができる。
式(VI)、(VII)、(XII)および(XIV)の化合物は、一般に当工業界に公知であるか、またはこれらの化合物は、例で使用されたものもしくは関連した化合物の当工業界に公知であるものと類似または同様の方法によって製造されうる。Xが塩素または臭素である式(VI)の一定の化合物は、環構造中のオキソ基を塩素または臭素に変換することによって、オキソ環構造を不活性非プロトン溶剤中で、塩素化剤、例えば塩化スルホニル、三塩化リン、五塩化リンもしくはP(O)Cl3または臭素化剤、例えば三臭化リンもしくはP(O)Br3と反応させることにより製造されることができる。
また、環合成を最初に使用することにより一定の中間体およびまさに保護された化合物を合成することが可能である。この場合には、概論‘The Chemistry of Heterocyclic Compounds’、E.C.TaylorおよびA.Weissberger(John Wiley and Sons社発行)および‘Comprehensive Heterocyclic Chemistry’、A.R.KatritskyおよびC.W.Rees(Pergamon Press社発行)が参照される。
場合による置換基は、他の場合による置換基に変換されていてよい。例えばアルキルチオ基は、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基に酸化されていてもよいし、ニトロ基はアミノ基に還元されていてもよいし、ヒドロキシ基はメトキシ基にアルキル化されていてもよいし、または臭素基はアルキルチオ基に変換されていてもよい。
必要に応じて、当工業界に公知の標準の方法を使用して、種々の置換基は、式(I)の化合物および式(III)の化合物ならびに式(I)の化合物および式(III)の化合物を製造する際の中間体へ導入されてよい。例えば、アシル基またはアルキル基は、フリーデル−クラフツ反応を使用して活性化されたベンゼン環に導入されてよいし、四塩化チタンおよびジクロロメチルエチルエーテルとのホルミル化によるホルミル基、濃硝酸および濃硫酸でのニトロ化によるニトロ基および臭素または三臭化テトラ(n−ブチル)アンモニウムでの臭素化による臭素を導入されてもよい。
式(I)の化合物の反応順序の一定の段階において、副反応を回避するために中間体の一定の官能基を保護することが必要であるということが分かる。保護がもはや必要とされなければ、脱保護は、反応順序の常用の段階で実施されてよい。
前記のように、式(I)の化合物は、疼痛を強める作用に抗してのE型プロスタグランジン拮抗薬であり、かつ、例えば、炎症の症状、例えば関節リウマチおよび骨関節炎に付随する軽ないし中程度の疼痛の緩解において重要である。該化合物の一定の性質は、以下に述べられた試験方法を使用して示されうる:
(a)回腸のPGE2で誘発された痙攣に対する試験化合物の抑制の性質を評価する試験管内のモルモット回腸アッセイ;回腸をインドメタシン(4μg/ml)およびアトロピン(1μM)を含有する酸化されたクレブス液中に液浸し、これを37℃で維持し;回腸に1gの張力を加え;回腸のPGE2で誘発された痙攣の対照の用量応答曲線が得られ;試験化合物(ジメチルスルホキシド中に溶解)をクレブス液に添加し、試験化合物の存在下での回腸のPGE2で誘発された痙攣の用量応答曲線が得られ;試験化合物のpA2値を計算し;
(b)欧州特許出願公開第0218077号明細書に開示された方法を使用して、有害な薬剤、例えば希酢酸またはフェニルベンゾキノン(以下PBQ)の心膜内投与により誘導された腹部狭窄応答に対する試験化合物の抑制の性質を評価するマウスでの生体内アッセイ。
式Iの化合物の薬理学的性質は、予期されるように構造変化で変化するけれども、一般に、式Iの化合物が有する活性は、1つまたはそれ以上の前記の試験(a)および(b)における次の濃度または用量で示されることができる:
試験(a):pA2>5.3;
試験(b):例えば、経口で0.01〜100mg/kgの範囲内のED30。
式Iの化合物がそれぞれ複数のその最小の抑制用量で投与される場合には、顕著な毒性または他の薬害反応は、試験(b)において全く記録されなかった。
プロスタグランジン受容体および殊にPGE2の受容体は、Kennedy他(Advances in Prostaglandin,Thromboxane and Leukotriene Research,第11巻,327(1983))により暫定的に特徴付けられている。公知のPGE2拮抗薬SC−19220は、一部の組織、例えばモルモットの回腸または犬の基底部に関連してPGE2の作用を遮断するが、しかしその他の組織、例えば猫の気管または雛の回腸に関連してPGE2の作用を遮断しない。まさにSC−19220感受性媒介効果を有する前記組織は、EP1受容体を有するものといわれていた。試験(a)において活性を有する場合の本発明による前記化合物を基礎とするものは、EP1拮抗薬である。
本発明の別の特徴によれば、製薬学的に認容性の希釈剤または担体を伴う式(I)の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはそのアミドまたはその製薬学的に認容性の塩を含有する製薬学的組成物が提供される。
該組成物は、経口使用、例えば錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液または乳濁液;局所使用、例えばクリーム、軟膏、ゲル、スプレーまたは水性もしくは油性溶液または懸濁液;鼻使用、例えば嗅剤、鼻スプレーまたは点鼻剤;膣または直腸使用、例えば坐剤または直腸スプレー;吸入による投与、例えば微粉分包散剤または液体エアロゾル;舌下または頬での使用、例えば錠剤またはカプセル;または非経口使用(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を包含する)、例えば無菌水性もしくは油性溶液または懸濁液に適当な形であることができる。一般に、前記組成物は、常用の成分を使用して常法で製造されることができる。
1つの剤形を製造するために1つまたはそれ以上の成分で組合わされる活性成分(即ち、式(I)の化合物またはその製薬学的に認容性の塩)の量は、必然的に治療される受容者および特に投与経路に依存して変化する。例えば、ヒトに対する経口投与を目的とする処方物は、一般に、例えば、全組成物の約5〜約98重量%で変化しうる適当かつ常用の量の成分で組合わされた活性薬剤0.5mg〜2gを含有する。
本発明の別の特徴によれば、治療によって動物(ヒトを包含する)の身体の治療法への使用のための式(I)の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩が提供される。
本発明の別の特徴によれば、動物(ヒトを包含する)の身体における疼痛の緩解への使用のための医薬品の製造における、式(I)の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩の使用が提供される。
本発明の別の特徴によれば、前記の身体に式(I)の化合物の有効量を投与することからなるそのような治療を必要とする動物(ヒトを包含する)の身体における疼痛の緩解のための方法が提供される。
前記のように、式(I)の化合物は、例えば、炎症の症状、例えば関節リウマチおよび骨関節炎を付随する疼痛を治療するのに有用である。治療目的および予防目的で式(I)の化合物を使用する場合には、一般に、例えば体重kg当たり0.1mg〜75mgの範囲内の1日量が受け入れられるように投与され、必要に応じて分割量で与えられる。一般に、非経口径路が使用される場合には、より低い用量で投与される。こうして、例えば、静脈内投与には、体重kg当たり0.05mg〜30mgの範囲内の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与には、体重kg当たり0.05mg〜25mgの範囲内の用量が使用される。
式(I)の化合物は、主として温血動物(ヒトを包含する)における使用のための治療用薬剤として重要であるけれども、試験a)を基礎として、EP1受容体でPGE2の作用を拮抗することが必要とされる場合は常に有用である。こうして、該化合物は、新しい生物学的試験の発展における使用のための薬理学的な標準として、および新しい薬理学的薬剤の探索に有用である。
疼痛を緩解する能力によって、式Iの化合物は、現在、シクロオキシゲナーゼ抑制−非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えばインドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムで治療されている一定の炎症性および非炎症性の疾病の治療において重要である。式Iの化合物とNSAIDとの共投与は、治療的効果を生み出すのに必要とされる後者の薬剤の量の減少をもたらすことができる。それによって、NSAIDからの有害な副作用、例えば胃腸への影響の確度は低減される。こうして、本発明の別の特徴によれば、式(I)の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を、シクロオキシゲナーゼ抑制−非ステロイド系抗炎症薬および製薬学的に認容性の希釈剤または担体と共にまたは混合物で含有する製薬学的組成物が提供される。
また、本発明の化合物は、他の抗炎症剤、例えば酵素5−リポキシゲナーゼの抑制剤と共に使用されてよい(例えば欧州特許出願公開第0351194号、同第0375368号、同第0375404号、同第0375452号、同第037547号、同第0381375号、同第0385662号、同第0385663号、同第0385679号、同第0385680号明細書に開示されている)。
また、式(I)の化合物は、例えば関節リウマチのような症状の治療に抗関節炎剤、例えば金、メトトレキサート、ステロイドおよびペニシリンアミンとの組合せでおよび例えば骨関節炎のような症状にステロイドとの組合せで使用されてよい。
また、本発明の化合物は、分解性疾病、例えば骨関節炎に軟骨保護剤、抗分解剤および/または修復剤、例えばジアセルヘイン(Diacerhein)、ヒアルロン酸処方物、例えばヒアラン(Hyalan)、ルマロン(Rumalon)、アルテパロン(Arteparon)およびグルコサミン塩、例えばアントリル(Antril)と投与されてよい。
本発明の化合物は、付加的に、疼痛の治療に重要であることが公知の1つまたはそれ以上の他の治療剤または予防剤を含有してよい。こうして、例えば公知のアヘン鎮痛剤(例えばデキストロプロポキシフェン、デヒドロコデインまたはコデイン)または他の疼痛もしくは炎症伝達物質の拮抗薬、例えばブラジキニン、タキキニンおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)またはα2−アドレノセプター作用物質、GABAB受容体作用物質、カルシウム拮抗薬、ナトリウム拮抗薬、CCKB受容体拮抗薬、ニューロキニン(neurokinin)拮抗薬またはNMDA受容体でのグルタマンテ(glutamamte)の活動に抗する拮抗薬およびモジュレーターは、また、本発明の製薬学的組成物に有用に存在しうる。
また、本発明の化合物は、骨の疾病、例えば骨粗鬆症にカルシトニンおよびビスホスホネートと投与されてよい。
ところで、本発明は、以下の制限されない例で例証され、この場合、記載されない限り、以下のようである:
(i)蒸発をロータリーエバポレーションにより真空内で実施し、濾過による固体の除去後または残留後に後処理方法を実施し;
(ii)収率を例証のみに与え、必然的に達成できる最大ではなく;
(iii)式Iの最終生成物は十分に微量分析され、かつその構造は一般にNMRおよびマススペクトル技術により同定され;
(iv)融点は訂正されておらず、メトラー(Mettler)SP62自動融点測定装置または油浴装置を用いて測定し;式Iの最終生成物の融点を常用の有機溶剤、例えばエタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンから、単独または混合物で再結晶後に測定し;
(v)以下の略符号が使用された:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
THF テトラヒドロフラン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
TLC 薄層クロマトグラフィー;
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー。
例1
2−[N−(5−ブロモ−2−プロポキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸
THF(3ml)およびメタノール(3ml)中の2−[N−(5−ブロモ−2−プロポキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(参考例1)(0.12g、0.29ミリモル)の溶液を水酸化ナトリウム水溶液(1N、1.8ml)で処理した。反応物を18時間、40℃に加熱した。次に溶剤を蒸発除去し、残留物を水(3ml)で希釈し、酢酸(1N、3ml)で酸性化した。固体を濾別して標題化合物(0.1g、88%)が白色固体として得られた。
例2
2−[N−(5−ブロモ−2−(2−メチル)プロポキシベンジル)−N−エチルアミノ]−5−ピリジンカルボン酸
標題化合物は、例1と同様の方法を用いて調製され、適当なエステル(参考例2)を使用した。
例3
6−[N−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
標題化合物は、例1と同様の方法を用いて調製され、適当なブチルエステル(参考例4)を使用した。
融点73〜80℃。
例4
2−[N−(5−ブロモ−2−(シクロペンチルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸
THF(4ml)およびメタノール(4ml)中の2−[N−(5−ブロモ−2−(シクロペンチルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(参考例5参照)(0.37g、0.83ミリモル)の溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液(4ml)で処理した。反応物を40℃で18時間加熱した。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を1N酢酸(4ml)で酸性化し、2日間撹拌しておいた。沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空内で45℃で乾燥させて標題化合物が白色固体として得られた(0.32g、89%)。
例5
6−[N−(5−ブロモ−2−プロポキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
標題化合物は、例1と同様の方法を用いて、6−[N−(5−ブロモ−2−プロポキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル(参考例6)から調製された。
例6
6−[N−(5−ブロモ−2−n−ブトキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
標題化合物は、例1と同様の方法を用いて、6−[N−(5−ブロモ−2−n−ブトキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル(参考例7)から調製された。
例7
N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−[N−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド
DMF(4ml)中の6−[N−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸(例3)(0.166g、0.409ミリモル)の溶液を3,5−ジメチル−4−スルホンアミドイソオキサゾール(0.08g、0.455ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(0.15g、1.23ミリモル)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.12g、0.627ミリモル)で処理した。反応物を周囲温度で一晩に亘って撹拌した。TLC(10%MeOH/CH2Cl2+1%HOAc)により反応が完了していなかったことが明らかとなった。別の一部のジメチルアミノピリジン(0.05g、0.409ミリモル)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.08g、0.418ミリモル)を添加し、反応物を周囲温度で60時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/ジクロロメタン/酢酸)で精製して標題化合物が泡沫として得られた(0.073g)。
例8
次表の化合物は、例7と同様の方法を用いて、適当なカルボン酸および適当なスルホンアミド化合物から調製された。
例9
6−[N−(5−ブロモ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
THF(3ml)およびメタノール(3ml)中の6−[N−(5−ブロモ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル(参考例10)(0.22g、0.47ミリモル)を1N水酸化ナトリウム水溶液(3ml)で処理し、周囲温度で1.5時間放置した(その後その時のTLC(1:1 ジエチルエーテル/ヘキサン)はエステルが全く残留していないことを示した)。反応混合物を少量まで蒸発させ、少量の水中に溶解させ、酢酸で酸性化してガム質が生じた。ガム質は凝固しなかったので、これを酢酸エチル(×2)で抽出し、組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させてガム質が生じた。ガム質をトルエンおよびジクロロメタンから蒸発させて標題化合物が泡沫として得られた(140mg、73%)。
例10
6−[N−(5−クロロ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
標題化合物は、例1と同様の方法を用いて、6−[N−(5−クロロ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル(参考例12)を加水分解することにより調製された。
元素分析:C18H22ClN3O3
融点132〜134℃。
MS(CI+):181(M+H)+
例11
6−[N−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチル]ピリダジン−3−カルボキサミド
N−エチル−5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミン(参考例13)(12.56g)をアルゴン下でNMP(59ml)中に溶解させた。6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド(6.17g、3.9ミリモル)および重炭酸ナトリウム(8.24g、98ミリモル)を添加し、混合物を24時間、110℃に加熱した。次に混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および1N塩酸の混合物(50ml)中に注ぎ込んだ。形成された白色沈澱を濾別し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄して標題化合物が得られ、これを55℃で真空オーブン内で乾燥させた(11.46g、72.1%)。
MS(ESP+):405(M+H)+
例12
5−[6−(N−[5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−イル]テトラゾール
6−[N−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン(参考例14)(1.63g)をアルゴン下でジメチルアセトアミド(DMA)(17ml)中に溶解させた。塩酸トリエチルアミン(0.87g、6.3ミリモル)およびアジ化ナトリウム(0.82g、12.6ミリモル)を添加し、混合物を95〜110℃で3時間加熱した。次にこれを冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を10% 2N HCl飽和塩化アンモニウム水溶液(×2)およびブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトニトリルから再結晶化させて標題生成物が得られた(1.34g、74.0%)。
元素分析:C18H20BrN7O
MS(ESP+):430(M+H)+
例13
5−(6−[N−(5−クロロ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−)テトラゾール
標題化合物は、例12と同様の方法を用いて、6−[N−(5−クロロ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン(参考例15)から調製された。
元素分析:C18H22ClN7O
MS(ES+):388(M+H)+
融点204〜206℃。
例14
N−プロパンスルホニル−6−[N−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド
6−[N−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミン]ピリダジン−3−カルボン酸(例3)(1.0g、2.46ミリモル)をアルゴン下でプロピルスルホンアミド(0.32g、2.6ミリモル)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.90g、7.38ミリモル)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.71g、3.7ミリモル)と混合した。DMF(12.0ml)を添加し、混合物を周囲温度で一晩に亘って撹拌した。
次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチル(×2)で抽出した。組み合わされた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液中の5% 2N HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(×1)およびブライン(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を2.5%IPA/ジクロロメタン+0.2%酢酸を使用してMPLCで精製した。標題生成物を含有する画分を蒸発させ、残留物をトルエン、イソヘキサンおよび最後にエーテルと共蒸留し、高真空下で乾燥させて標題化合物が白色泡沫として得られた(1.00g、79.4%)。
元素分析:C21H27BrN4O4S
例15
6−[N−(5−ブロモ−2−(2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
標題化合物は、例1と同様の方法を用いて、そのn−ブチルエステル(参考例16)から調製された。
例16
5−[6−(N−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−メタンスルホニルベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−イル]テトラゾール
標題化合物は、例12と同様の方法を用いて、適当なシアノ化合物(参考例17)から調製され、混合物を85℃で約20時間加熱し、TLCで反応を監視した(収率80%)。
例17
5−[6−(N−[5−ブロモ−2−プロポキシベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−イル]テトラゾール
6−[N−(5−ブロモ−2−プロポキシベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン(参考例18)(1.0g、2.67ミリモル)をDMA(15ml)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(520mg、8.0ミリモル)、続いて塩化トリエチルアンモニウム(550mg、4.0ミリモル)で処理し、混合物を110℃で3時間加熱した。溶液を2M塩酸(50ml)を注ぎ込み、酢酸エチルおよびジクロロメタン(それぞれ100ml)で抽出し、組み合わされた抽出物を水(3×100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。エーテルおよびヘキサンの添加により固体が沈澱し、これをアセトニトリル/トルエンで擦って標題化合物が得られた(965mg、87%)。
MS(ESP+):418(M+H)+、390(M+H−N2)+
元素分析:C17H20BrN7O
計算値:%C、48.8;H、4.82;N、23.4
実測値:%C、49.1;H、4.7;N、23.5
例18
6−(N−[5−ブロモ−2−プロポキシベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸
エタノール(100ml)中の6−[N−(5−ブロモ−2−プロポキシベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン(参考例18)(1.5g、4ミリモル)を水酸化ナトリウム水溶液(20ml、2M、40ミリモル)で処理し、16時間、70℃に加熱した。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、酢酸で酸性化し、酢酸エチル(×4)で抽出した。組み合わされた有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。生じたガム質をエーテルで擦って標題化合物が固体として得られた(1.24g、79%)。
融点135〜137℃。
MS(ESP−):392(MH)−
元素分析:C17H20BrN7O
計算値:%C、51.8;H、5.1;N、10.7
実測値:%C、51.9;H、5.3;N、10.6
例19
N−プロピル−6−(N−[5−ブロモ−2−プロポキシベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−(N−[5−ブロモ−2−プロポキシベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸(例18)(500mg、1.27ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中に溶解させ、塩酸(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド(EDAC)(365mg、2.07ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)(465mg、3.81ミリモル)およびプロパンスルホンアミド(190mg、1.54ミリモル)を添加した。混合物をアルゴン下で周囲温度で一晩に亘って撹拌し、その後TLC(5%メタノール/ジクロロメタン)は反応が完了したことを示唆した。反応混合物を直接MPLCカラム(シリカ)上に装入し、標題化合物が5%メタノール/ジクロロメタンで溶離することにより泡沫として得られた(380mg、60%)。
MS(ESP+):499(M+H)+
元素分析:C20H27BrN4O4S
計算値:%C、48.1;H、5.45;N、11.2
実測値:%C、48.2;H、5.8;N、10.8
例20
N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−(N−[5−ブロモ−2−プロポキシベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド
6−(N−[5−ブロモ−2−プロポキシベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸(例18)(500mg、1.27ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中に溶解させ、塩酸(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド(EDAC)(365mg、2.07ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)(465mg、3.81ミリモル)および3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホンアミド(270mg、1.53ミリモル)を添加した。混合物をアルゴン下で周囲温度で一晩に亘って撹拌し、その後TLC(5%メタノール/ジクロロメタン)は反応が完了したことを示唆した。反応混合物を直接MPLCカラム(シリカ)上に装入し、標題化合物が5%メタノール/ジクロロメタンで溶離することによりガム質として得られ、これをエーテルで擦ることで更に精製して要求される生成物が固体として得られた(180mg、33%)。
融点122〜124℃。
MS(ESP+):552(M+H)+
元素分析:C22H26BrN5O5S・1.1 H2O
計算値:%C、47.8;H、4.7;N、12.7
実測値:%C、46.2;H、4.9;N、12.2
例21
6−[N−(5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド
N−エチル−5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミン(参考例20)(4.4g、18.4ミリモル)、6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド(3.0g、19ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(5.0ml、29ミリモル)およびDMF(25ml)の混合物を還流で16時間撹拌した。混合物を冷却し、水(50ml)で希釈し、ガム質を沈降させておき、上澄液をデカントした。ガム質をジクロロメタン中に溶解させ、2N塩酸(50ml)を添加しながら撹拌した。10分後に沈澱が形成された。固体を濾別し、ジクロロメタン(10ml)およびエーテル(20ml)で洗浄してバフ色の固体が得られた(3.8g、61%)。融点177〜178℃。
例22
6−[N−(5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
標題化合物は、例26と同様の方法を用いて、6−[N−(5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド(例21)から、白色粉末として調製された(収率86%)。
融点119〜120℃。
元素分析:
計算値:%C、59.8;H、5.6;N、11.6;Cl、9.8
実測値:%C、59.7;H、5.6;N、11.7;Cl、9.9
例23
5−[6−(N−[5−クロロ−2−シクロプロピルメトキシベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−イル]テトラゾール
標題化合物は、例12と同様の方法を用いて、6−[N−(5−クロロ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン(参考例21)から調製された(収率41%)。
融点190〜192℃。
MS(ESP+):386/388(M+H)+
元素分析:
計算値:%C、56.0;H、5.2;N、25.4
実測値:%C、55.9;H、5.3;N、25.0
例24
N−トリフルオロメタンスルホニル−6−[N−(5−クロロ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、例7と同様の方法を用いて、6−[N−(5−クロロ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸(例22)およびトリフルオロメタンスルホンアミドから調製された(収率18%)。
融点150℃。
例25
6−[N−(5−クロロ−2−シクロペントキシベンジル)−N−エチルアミン]ピリダジン−3−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(25ml)中のN−エチル−5−クロロ−2−シクロペントキシベンジルアミン(参考例22−更に精製せずに使用)(4.27g、16.8ミリモル)を6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド(参考例3に記載)(3.03g、19.2ミリモル)およびエチルジイソプロピルアミン(5ml、29ミリモル)で処理し、140℃で16時間還流した。水(50ml)を添加し、生成物をジクロロメタンおよびエーテル中に抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の2%プロパン−2−オール)で精製して黄色のガム質1.44gが得られた。エーテルで擦ることにより標題化合物が生じた(790mg、13%)。
MS(ESP+):375/377(MH+)
例26
6−[N−(5−クロロ−2−シクロペントキシベンジル)−N−エチルアミン]ピリダジン−3−カルボン酸
6−[N−(5−クロロ−2−シクロペントキシベンジル)−N−エチルアミン]ピリダジン−3−カルボキサミド(例25)(0.75g、2.0ミリモル)をエタノール(50ml)中に溶解させ、2N 水酸化ナトリウム(15ml)を添加し、溶液を80℃で16時間還流した。一度冷却し、溶剤を真空内で除去し、水(100ml)を添加した。溶液を氷酢酸で酸性化し、標題化合物をジクロロメタン中に抽出し、水(2×100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶剤を蒸発させ、生成物を放置してジクロロメタン、エーテルおよびヘキサンから再結晶化させた(100mg、13%)。
例27
5−[6−(N−[5−クロロ−2−シクロペントキシベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−イル]テトラゾール
標題化合物は、例12と同様の方法を用いて、6−(N−[5−クロロ−2−シクロペントキシベンジル]−N−エチルアミノ)−3−シアノピリダジン(参考例23)から調製され、反応物を150℃で9時間撹拌し、溶液を1N塩酸で酸性化し、生成物をジクロロメタン(2×100ml)中に抽出し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10%プロパン−2−オール、0.1%メタン酸)で精製した。エーテルで擦ることにより標題生成物が得られた(225mg、18%)。
MS(ESP+):400/402(MH+)
例28
N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−[N−(5−ブロモ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、例14と同様の方法を用いて、6−[5−ブロモ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−3−カルボン酸(例9)および3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホンアミドから調製された。
例29
6−[N−(5−メタンスルホニル−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
エタノール(30ml)および水(6ml)中の6−(N−(5−メタンスルホニル−2−(シクロプロピルオキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン(900mg、2.3ミリモル)を水酸化ナトリウムペレット(0.93g、23ミリモル)で処理し、生じた溶液を80℃で一晩に亘って加熱した(反応をHPLCで監視した)。次に混合物を少量まで蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した(少量の不溶性物質を無視した)。水層を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させてガム質が残留した。ガム質をジクロロメタン中に溶解させ、蒸発させて標題化合物が泡沫として得られた(0.56g、60%)。
例30
N−(プロパンスルホニル)−6−[N−(5−メタンスルホニル−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、例14と同様の方法を用いて、6−[N−(5−メタンスルホニル−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸(例29)から調製された。
例31
N−プロパンスルホニル−6−[N−(5−ブロモ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、例7と同様の方法を用いて、相当する酸(例9)から調製された。
例32
N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−[N−(5−ブロモ−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、例7と同様の方法を用いて、6−[N−(5−ブロモ−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸(例15)から調製された。
MS(ESP+):622(M+H)+
例33
6−[N−(5−ブロモ−2−(シクロブチルオキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
標題化合物は、例29と同様の方法を用いて、相当するニトリル(参考例24)から調製された。
例34
5−[6−(N−[5−ブロモ−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジル]−N−エチルアミノ)ピリダジン−3−イル]テトラゾール
標題化合物は、例12と同様の方法を用いて、相当するニトリル(参考例25)から調製された。
例35
2−[N−(5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸
2−[N−(5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−エチルアミノ]−5−シアノピリジン(参考例26)(7.5g、19.43ミリモル)をエタノール(400ml)中に溶解させ、水酸化ナトリウム(7.8g、174ミリモル)、次に水(80ml)を添加した。混合物を還流で16時間加熱し、エタノールを真空内で除去し、残留物を酢酸エチル(4×100ml)で抽出した。有機抽出物を酢酸で酸性化し、水(100ml)で洗浄して固体が得られた(6.8g)。この固体をn−ブタノール(400ml)中に溶解させ、水酸化ナトリウム(6.75g、169ミリモル)および水(80ml)を添加した。混合物を還流で72時間加熱し、ブタノールを真空内で除去し、水(100ml)を添加し、残留物を酢酸エチル(4×100ml)で抽出した。有機抽出物を酢酸で酸性化し、水(100ml)で洗浄した。次に組み合わされた水層を酢酸で酸性化し、酢酸エチル(4×100ml)で抽出して標題生成物が固体として得られた(2.4g、30%)。
融点175〜177℃。
元素分析:C19H21BrN2O3
計算値:%C、56.3;H、5.2;N、6.9
実測値:%C、56.1;H、5.3;N、6.8
例36
6−[N−(5−クロロ−2−シクロブチルメトキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
標題化合物は、例18と同様の方法を用いて調製され、6−[N−(5−クロロ−2−シクロブチルメトキシベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン(参考例27)(2.3g、6.46ミリモル)を水(20ml)およびエタノール(100ml)中の水酸化ナトリウム(2.6g、65ミリモル)で処理してガム質が得られ、これをエーテルで擦ることにより凝固させた(1.15g、47%)。
融点140〜142℃。
元素分析:C19H22ClN3O3
計算値:%C、60.5;H、5.9;N、11.2
実測値:%C、60.5;H、6.0;N、10.9
例37
6−[N−(5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−プロピルアミン]ピリダジン−3−カルボン酸
標題化合物は、例1と同様の方法を用いて相当するエステル[エチルアミンの代わりにプロピルアミンを使用して、参考例3および参考例4に記載されているものと同様の方法を使用して調製された]から調製された(20%)。
例38
N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−[N−(5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−プロピルアミン]ピリダジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、例7と同様の方法を用いて、6−[N−(5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−エチルアミン]ピリダジン−3−カルボン酸(例37)から調製され、ジクロロメタンを溶剤として使用し、カラムによる精製は全く必要なかった。再結晶(ジエチルエーテル/ヘキサン)により標題化合物が得られた(340mg、49%)。
例39
6−[N−(5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−メチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
標題化合物は、例37と同様の方法を用いて、適当なN−メチル化合物から調製された。
MS(ESP+):392/394(MH+)
例40
N−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルスルホニル)−6−[N−(5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−メチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、例38と同様の方法を用いて、相当するカルボン酸から調製された。
参考例1
2−[N−(5−ブロモ−2−プロポキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル
6−クロロニコチン酸(100g、0.63モル)をエチルアミン(水中70%、500ml)で処理した。反応物をオートクレーブ中に封入し、170℃で6時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、部分的に濃HClで中和し、pHを氷酢酸でpH5に調節した。固体生成物を濾別し、真空内で18時間乾燥させて6−(エチルアミノ)ニコチン酸が得られた(87.8g、84%)。
メタノール(500ml)中の6−(エチルアミノ)ニコチン酸(50g、0.3モル)の懸濁液を濃H2SO4(30ml)で処理した。反応物を還流で18時間加熱した。次に反応混合物を蒸発させ、氷水(1l)中に注ぎ込み、固体炭酸水素ナトリウムでpH8に調節した(発泡する)。水性混合物を酢酸エチル(3×300ml)で抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて6−(エチルアミノ)ニコチン酸メチルエステルがオフホワイトの固体として得られた(45.5g、84%)。
DMF(50ml)中の5−ブロモサリチルアルデヒド(12.0g、59.7ミリモル)の溶液をK2CO3(16.5g、120ミリモル)および臭化ベンジル(11.2g、65.6ミリモル)で処理した。反応物を周囲温度で18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液をHCl(0.05M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、残留物をヘキサン/エチルエーテルで擦った。生成物を濾別して2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンズアルデヒドが白色固体として得られた(15.8g、90%)。融点70〜72℃。
無水エタノール(250ml)中の2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンズアルデヒド(14.5g、50.2ミリモル)の懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、68.8ミリモル)で処理した。反応物を撹拌し、温度を33℃にゆっくりと上昇させた。1時間後に反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、氷水(200ml)および1N HCl(25ml)の混合物中に注ぎ込んだ。有機層を分離させ、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンジルアルコールが淡黄色油として得られた(14.85g、定量)。
無水エチルエーテル(150ml)中の2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンジルアルコール(14.75g、50.2ミリモル)の溶液を4℃に冷却した。無水エーテル(40ml)中のPBr3(13.68g、50ミリモル)の溶液を、温度を10℃未満に保持しながら滴加した。反応物を周囲温度に温めておき、1時間撹拌した。反応物をシリカゲル(200g)によって濾過した。シリカゲルをエチルエーテルで洗浄して全生成物を除去した。濾液を水(1×150ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×150ml)およびブライン(1×150ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンジルブロミドが淡黄色油として得られ(15.2g、85%)、これを放置して結晶化させた。
DMF(50ml)中の6−エチルアミノニコチン酸メチルエステル(15.2g、84.4ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%、75ミリモル)で処理した。反応物を1時間撹拌し、DMF(50ml)中の2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンジルブロミド(25g、70.2ミリモル)の溶液を添加した。反応物を周囲温度に温めておき、18時間撹拌した。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した(3回)。有機層を組み合わせ、水およびブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて白色固体が得られた。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させることにより2−[N−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステルが得られた(22.7g、71%)。
ジクロロメタン(950ml)中の2−[N−(2−ベンジルオキシー5−ブロモベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(10.0g、22ミリモル)の溶液を三臭化ホウ素硫化ジメチル複合体(40ml、2M、80ミリモル)で処理した。反応物を周囲温度で48時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させてオフホワイトの固体が得られ、これをクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)にかけて2−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステルが得られた(6.02g、75%)。
1−ブロモプロパン(0.12g、0.69ミリモル)をDMF(4ml)中の2−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]−5−ピリジルカルボン酸メチルエステル(0.2g、0.55ミリモル)の溶液で処理した。炭酸カリウム(230mg、1.7ミリモル)をこの溶液に添加し、反応混合物を18時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を水(4ml)中に溶解させ、酢酸エチル(3×3ml)で抽出した。組み合わされた抽出物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標題化合物が淡黄色油として得られ(0.122g、54%)、これを更に精製せずに次の段階に使用した。
参考例2
2−[N−(5−ブロモ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル
THF(15ml)中の2−[N−(5−ブロモ−2−(ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(参考例1、段落7)(0.5g、1.37ミリモル)の溶液をトリフェニルホスフィン(0.39g、1.49ミリモル)およびジアゾエチルジカルボキシレートで処理した。反応物を周囲温度で5分間撹拌し、次にイソブチルアルコール(0.152、2.06ミリモル)を添加した。次に反応物を周囲温度で18時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチル(×2)で洗浄した。有機層を組み合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標題化合物(0.35g、60%)がオフホワイトの固体として得られた。
参考例3
6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]−ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル
nBuOAc(80ml)およびブタノール(80ml)中の6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸(英国特許第856409号明細書)(52g、0.33モル)の溶液を濃硫酸(5ml)で処理した。混合物をデーン−スターク(Dean Stark)トラップ下で還流で加熱した。5時間後に水の発生が終わった。反応物を周囲温度に冷却しておき、一晩に亘って放置した後に、沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステルが白色固体として得られた(55.2g、85%)。
融点81〜83℃。
アセトニトリル(220ml)中の前記ブチルエステル(55.2g、0.28モル)の溶液を注意深くPOCl3(55.2ml、0.60モル)に添加した。生じた溶液を100℃で2時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン(280ml)中に溶解させ、水(280ml)中の炭酸ナトリウム(55g)の冷たい撹拌された溶液に添加した。全ての発泡が終わるまで混合物を撹拌し、次に層を分離し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルのパッドによって濾過した。溶液を蒸発させて6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステルが淡桃色固体として得られた(51g、85%)。
THF(375ml)中の前段階のクロロピリダジン化合物(51g、0.238モル)の溶液をメタノール性(methanolic)アンモニア(飽和、80ml)で処理した。反応物を周囲温度で一晩に亘って放置しておいた。沈澱を濾過し、乾燥させて6−クロロピリダジン−3−カルボキサミドが桃色固体として得られた(18.2g、49%)。[更にこの物質は、濾液を(減圧で)蒸発させることおよび残留物をTHF(100ml)およびメタノール性アンモニア(40ml)で処理することにより得られることができる。生成物を前記のように単離して桃色固体が得られた(17.4g)。全収率(35.6g、95%)]。
メタノール(200ml)中の6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド(28.5g、0.18モル)の懸濁液をエチルアミン水溶液(70%溶液、77ml)で処理した。反応物を還流で3.5時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却しておき、一晩に亘って放置した。沈澱を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥させて6−(エチルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミドが桃色固体として得られた(8.9g)。[濾液を少量まで蒸発させ、冷水(100ml)で希釈し、より多くの所望の固体が濾別され、水で洗浄し、乾燥させた(12.8g)。全収率(21.7g、72%)]。
n−ブタノール(109ml)およびBF3・Et2O(54ml)中の6−(エチルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド(21.7g、0.131モル)の溶液を空気冷却器下で(Et2Oの蒸発が可能である)120℃で18時間加熱した。反応物を減圧で蒸発させ、残留物を氷/水(400ml)中に溶解させ、固体重炭酸ナトリウムを用いて撹拌しながら中和した。油性沈澱をメタノール(50ml)を含有するジクロロメタン(250ml)で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて(真空内)僅かに粘着質の固体が得られ、これを酢酸エチル(〜250ml)から再結晶化させ、6−(エチルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステルがオフホワイトの固体として得られた(22.0g、75%)。
酢酸(400ml)中の前段階のブチルエステル(21g、0.094モル)の懸濁液を4−ブロモフェノール(65.5g、0.378モル)およびパラホルムアルデヒド(3.15g、0.105モル)で処理した。反応物を100℃で4.5時間加熱し、別の一部のパラホルムアルデヒド(6.3g、0.21モル)を添加し、反応物を100℃で16時間加熱した。生じた暗色の反応物を蒸発させて暗色油が得られた。クロマトグラフィー(溶離剤:ジエチルエーテル/ヘキサン)により最初に流出した物質が褐色油として得られた。この油を酢酸エチル(〜70ml)中に溶解させ、周囲温度で一晩に亘って放置しておき、白色の固体沈澱が得られ、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステルが生成物として得られた(12.3g、32%)。
参考例4
6−[N−(5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル
DMF(3.5ml)中の6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸n−ブチルエステル(参考例3)(0.286g、0.69ミリモル)の溶液をブロモメチルシクロプロパン(0.1g、0.78ミリモル)および炭酸カリウム(0.473g、3.4ミリモル)で処理した。反応物を周囲温度で60時間撹拌しておいた。溶剤を減圧(真空ポンプ)で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した(2×10ml)。有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物が淡黄色油として得られた(0.3g、94%)。
参考例5
2−[N−(5−ブロモ−2−(シクロペンチルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル
標題化合物は、イソブチルアルコールの代わりにシクロペンチルメタノールを使用して、参考例2と同様の方法を使用して(参考例1、段落7のフェノールから)調製され、収率60%で得られた。
参考例6
6−[N−(5−ブロモ−2−プロポキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例4と同様の方法を用いて、1−ヨードプロパンと6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル(参考例3)を反応させることにより調製された。
MS(ESP+):450/452(M+H)+
参考例7
6−[N−(5−ブロモ−2−ブトキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例4と同様の方法を用いて、1−ヨードブタンと6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステルを反応させることにより調製された。
MS(ESP+):464/466(M+H+)
参考例8
6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸
THF(4ml)およびメタノール(4ml)中の6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル(参考例3)(0.36g、1.0ミリモル)の溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液(4ml)で処理し、周囲温度で1.5時間放置しておいた。反応物を少量まで蒸発させ、水で希釈し、酢酸で酸性化した。18時間の放置後に沈澱を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、標題化合物が白色固体として得られた(0.26g、71%)。
参考例9
2−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸
THF(3ml)およびメタノール(5ml)中の2−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(参考例1参照)(10.2g、0.55ミリモル)の溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液(2.7ml)で処理し、24時間、40℃に加熱した。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を1N酢酸(2.7ml)で処理し、沈澱を濾過し、水で洗浄し、風乾して標題化合物が得られた(0.17g、92%)。
参考例10
6−[N−(5−ブロモ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル
ジメチルホルムアミド(16ml)中の6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリジン−3−カルボン酸ブチルエステル(参考例3)(1.12g、2.76ミリモル)を炭酸カリウム、続いて1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.16ml、770mg、5.6ミリモル)で処理し、周囲温度で一晩に亘って撹拌した。TLCは、反応が不完全であることを示したので、別の炭酸カリウム(1.12g)および1−ブロモ−2−メチルプロパンを添加し、混合物を周囲温度で2日間に亘って撹拌した。次に混合物を少量まで蒸発させ、残留物を直接MPLCで精製して標題化合物が無色のガム質として得られた(1.26g、98%)。
参考例11
6−[N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例3と同様の方法を用いて、6−(エチルアミノ)ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステルおよび4−クロロフェノールから調製され、トリフルオロ酢酸0.4当量を反応混合物に添加した。
参考例12
6−[N−(5−クロロ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチル]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例4と同様の方法を用いて、6−[N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステル(参考例11)を1−ブロモ−2−メチルプロパンを反応させることにより調製された。
参考例13
N−エチル−5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミン
1−メチル−2−ピロリジノン(90ml)(NMP)をアルゴン下で無水炭酸カリウム(27.6g、0.2モル)に添加した。撹拌された混合物に一部の5−ブロモサリチルアルデヒド(20.1ml、0.1モル)中に添加し、混合物を10分間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン(14.4ml、0.15モル)をNMP(10ml)中に溶解させ、30℃未満で15分間に亘って滴加した。反応温度を3時間35〜40℃、1時間70℃に上昇させ、その後35℃に冷却した。塩酸エチルアミン(13.85g、0.17モル)をメタノール(60ml)中に溶解させ、混合物に急いで添加し、これを35〜40℃で3時間加熱し、一晩に亘って撹拌した(これを周囲温度まで冷却しておいた)。次に反応混合物を氷中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(5.3g、0.14モル)をNMP(58ml)中に溶解させ、滴加し[発泡し、かつ15℃に発熱する]、混合物を2時間、40〜45℃に加熱した。次に反応混合物を氷中で冷却した。2N塩酸(250ml)を、温度を30℃未満に保持しながら滴加した。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル(×2)で抽出した。組み合わされた有機層を20%ブライン/水(×3)およびブライン(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100ml)中に溶解させ、氷中で冷却した。次に撹拌された溶液を通して塩化水素ガスをバブリングした。標題化合物が塩酸塩として沈澱し、濾別し、酢酸エチル(×2)で洗浄し、高真空下で乾燥させた(12.6g、28.5%)。
参考例14
6−[N−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン
6−[N−(5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボキサミド(例11)(2.03g)をピリジン(25ml)中に懸濁させ、アルゴン下で4℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(4.6ml、59.5ミリモル)を滴加し(−8℃に発熱する)、続いてピリジン(20ml)を滴加した。反応混合物を温めておき、一晩に亘って撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと1N塩酸とに分配した。有機層を50% 1N塩酸/飽和塩化アンモニウム水溶液(×1)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(×1)およびブライン(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、2.5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離させて標題生成物を含有する画分を蒸発させてガム質にした(1.65g、85.0%)。
参考例15
6−[N−(5−クロロ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン
6−[N−(5−クロロ−2−(2−メチルプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸(例10)(2.0g)をアルゴン下でピリジン(30ml)中に溶解させ、4℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.75ml、9.7ミリモル)を混合物に添加し、これを4℃で1.5時間撹拌して暗紫色溶液が得られた。アンモニアガスを溶液に通じて2分間バブリングして暗赤色溶液が得られ(+15℃に発熱)、溶液を減圧下で蒸発させた。残留物をピリジン(30ml)中に溶解させ、アルゴン下で4℃に冷却した。次に塩化メタンスルホニル(5.1ml、66ミリモル)を滴加し(10℃に発熱)、生じた褐色懸濁液を周囲温度で一晩に亘って撹拌した。次に褐色溶液を蒸発させ、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を10% 2N HCl/飽和塩化アンモニウム水溶液(×2)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(×1)およびブライン(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標題化合物を溶離剤として20%酢酸エチル/イソヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーで単離した(1.18g、62.2%)。[OPPI第14巻、396〜9(1982)]。
参考例16
6−[N−(5−ブロモ−2−(2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸n−ブチルエステル
標題化合物は、参考例4と同様の方法を用いて、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールと6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]ピリダジン−3−カルボン酸ブチルエステルを反応させることにより調製された。
参考例17
6−[N−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−メタンスルホニルベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン
トルエン(80ml)中に懸濁された4−メチルメルカプトフェノール(8.96g、64ミリモル)をメタノール(5.5ml、8%溶液、41.4ミリモル)中のマグネシウムメトキシド溶液に添加し、反応物を還流で1時間撹拌した。この後、黄色溶液をトルエン(80ml)で処理し、反応温度が約95℃に達するまでに反応物からメタノールを蒸留した。一部の固体が沈澱した。トルエン(60ml)中のパラホルムアルデヒド(5.84g、194ミリモル)を混合物に添加し、これをアルゴン下で還流で3.5時間撹拌した(温度は少なくとも95℃でなければならない)。少量の固体を含有する反応混合物を冷却し、2N硫酸(80ml)、トルエン(80ml)で処理し、15分間撹拌し、分離した。有機層を水(×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて橙色油が残留した(9.6g)。この油を5%エーテル/イソヘキサンを使用してMPLCで精製して2−ヒドロキシ−5−メチルチオベンズアルデヒドが得られた(3.3g)。
参考例4と同様の方法を用いて、2−ヒドロキシ−5−メチルチオベンズアルデヒドをブロモメチルシクロプロパンでアルキル化して2−シクロプロピルメトキシ−5−メチルチオベンズアルデヒドが得られた。
N−エチル2−シクロプロピルメトキシ−5−メチルチオベンジルアミンは、参考例19(1)と同様の方法を用いて、2−シクロプロピルメトキシ−5−メチルチオベンジルアミンの還元的アミノ化により調製された。
例11と同様の方法を用いて、N−エチル2−シクロプロピルメトキシ−5−メチルチオベンジルアミンを3−クロロ−6−シアノピリダジン(参考例18で調製)と反応させて6−[N−(2−シクロプロピルメトキシ)−5−メチルチオベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジンが得られた。
ジクロロメタン(5ml)中の6−[N−(2−シクロプロピルメトキシ−5−メチルチオベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン(201mg、0.57ミリモル)を氷上で約−10℃に冷却し、50% m−クロロ過安息香酸(196mg、0.57ミリモル)で処理した。反応混合物を−10〜0℃で1時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(×2)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて淡褐色の泡沫が得られた(180mg)。ジクロロメタン(5ml)中の泡沫(180mg、0.49ミリモル)を−10℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸(170mg、0.49ミリモル)で処理し、温度が0℃に上昇するように1.25時間撹拌した。多量のジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(×2)で抽出し、乾燥させ、蒸発させて泡沫が得られ、これを溶離剤として2:1酢酸エチル/ヘキサンを使用してMPLCで精製して標題生成物が生じた(100mg、53%)。
参考例18
6−[N−(5−ブロモ−2−プロポキシベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン
(1)6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド(参考例3に記載)(15g、95.5ミリモル)およびピリジン(22.6g、23.1ml、286.6ミリモル)の混合物をジクロロメタン中に懸濁させ、アルゴン下で−30℃に冷却した。TFAAを内部温度を−20℃未満に保持しながら撹拌された混合物を滴加した。反応物を19.5時間撹拌し、周囲温度に温めておいた。混合物を水(500ml)中に注ぎ込み、水相が淡黄色になるまで水(4×500ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、シリカのバッド(直径50mm、深さ30mm)によって濾過し、真空内で濃縮した。生じた固体をMPLC(40%ジクロロメタン/20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して3−クロロ−6−シアノピリダジンが無色の固体として得られた(5.25g、59%)。
(2)NMP(100mI)中の5−ブロモサリチルアルデヒド(20g、100ミリモル)の溶液をK2CO3(41.4g、300ミリモル)で40℃で30分間処理した。ヨウ化n−プロピル(25.5g、150ミリモル)を添加し、反応混合物を40℃で19時間撹拌した。エタノール(50ml)中の塩酸エチルアミン(11.41g、140ミリモル)の溶液を添加し、混合物を40℃で更に3時間撹拌し、その後NMP(20ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(5.292g、140ミリモル)の溶液を1時間に亘って滴加した(警告:著しく発泡する)。反応物を40℃で19時間撹拌し、周囲温度に冷却し、5M塩酸(500ml)を添加した。次に溶液を5M水酸化ナトリウム溶液でpH14に処理して、酢酸エチル(3×300ml)で抽出した。組み合わされた有機相を水(4×500ml)で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、乾燥HClガスを溶液に通じた。スラリーを真空内で濃縮して黄色固体が得られ、これをアセトニトリル/トルエンから再結晶化させて塩酸N−エチル2−プロポキシ−5−ブロモベンジルアミンが白色固体として得られた(15.47g、50%)。
(3)塩酸N−エチル2−プロポキシ−5−ブロモベンジルアミン2(5.17g、16.8ミリモル)および3−クロロ−6−シアノピリダジン(2.65g、16.8ミリモル)をNMP(25ml)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムを添加した(3.54g、42.1ミリモル)。混合物をアルゴン下で110℃で7.5時間加熱し、次に周囲温度に冷却しておいた。混合物を酢酸エチル(200ml)中に注ぎ込み、水(5×200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をMPLC(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、次にエーテル/ヘキサンから結晶化させて標題生成物が得られた(4.80g、76%)。
参考例19
6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン
(1)THF(150ml)中の5−ブロモサリチルアルデヒド(20.1g、0.1ミリモル)の溶液をメタノール(2M、70ml、0.14ミリモル)中のエチルアミン溶液で処理した。反応物を周囲温度で1.5時間撹拌した。氷浴中での冷却後に、水素化ホウ素ナトリウム(5.3g、0.14ミリモル)を一部ずつ添加した。反応物を周囲温度で一晩に亘って放置しておいた。水を添加し、溶剤を減圧で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、気体HClで酸性化した。塩酸N−エチル−5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアミンが白色固体として濾過により集められた(17.53g、66%)。
(2)標題化合物は、参考例18と同様の方法を用いて、塩酸N−エチル−5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアミンと3−クロロ−6−シアノピリダジンを反応させることにより調製され、クロマトグラフィーにおいて2%ジエチルエーテル/ジクロロメタンで溶離された(収率50%)。
参考例20
N−エチル−5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミン
標題化合物は、参考例4と同様の方法を用いて、5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドをブロモメチルシクロプロパンと反応させることにより調製された。
MS(CI+):240/242(M+H)+
参考例21
6−[N−(5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン
ピリジン(120ml)中の6−[N−(5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−N−エチルアミン]ピリダジン−2−カルボキサミド(3.5g、9.7ミリモル)の撹拌された混合物に、20℃で塩化メタンスルホニル(10.0ml、124ミリモル)を20分間滴加した。混合物を20℃で60時間撹拌し、氷(300mg)および10N塩酸(100ml)上に注ぎ込み、激しく撹拌し、次にエーテル(500ml)で抽出した。有機層を1N塩酸(500ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて標題生成物が薄茶色のガム質として得られた(3.3g、99%)。
参考例22
N−エチル5−クロロ−2−(シクロペントキシ)ベンジルアミン
ジメチルホルムアミド(100ml)中の5−クロロサリチルアルデヒド(20.3g、130ミリモル)およびブロモシクロペンタン(22.0g、148ミリモル)に無水炭酸カリウム(23.4g、169ミリモル)を添加し、溶液を50℃で16時間撹拌した。無機固体を抽出し、溶剤を真空内で除去した。生成物を水(200ml)からジクロロメタン中に抽出し、引き続き有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下で除去した。再溶解した生成物をシリカプラグ(ジクロロメタン)によってフラッシングすることで精製し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml×3)で洗浄して5−クロロ−2−シクロペントキシベンズアルデヒドが生じた(19.22g、66%)。
メタノール中(100ml)中の5−クロロ−2−シクロペントキシベンズアルデヒド(9.35g、41.6ミリモル)および塩酸エチルアミン(18.6g、229ミリモル)を周囲温度で30分間撹拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)(5.6g、88ミリモル)を添加し、反応物を定期的に氷酢酸を使用してpH6に酸性化しながら70℃で70時間還流した。1規定塩酸(100ml)を滴下する方法で添加し、生じた混合物をpHが11になるまで2規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、その後生成物をジクロロメタン(250ml×2)および酢酸エチル(250ml×2)中に抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を除去して標題化合物が生じた(8.5g、80%)。
参考例23
6−(N−[5−クロロ−2−(シクロペントキシ)ベンジル]−N−エチルアミノ)−2−シアノピリダジン
標題化合物は、参考例18(3)と同様の方法を用いて、参考例22の化合物と3−クロロ−6−シアノピリダジン(参考例18(1))を反応させることにより調製された。
参考例24
6−[N−(5−ブロモ−2−(シクロブチルオキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン
標題化合物は、参考例4と同様の方法を用いて、適当なニトリル(参考例18)をブロモシクロブタンでアルキル化させることにより調製され、反応物を周囲温度で10日間撹拌した。
参考例25
6−[N−(5−ブロモ−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジン
標題化合物は、参考例4と同様の方法を用いて、6−[N−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアミノ]−3−シアノピリダジンを1,1,1−トリフルオロ−3−ブロモプロパン−2−オールと反応させることにより調製された。
参考例26
2−[N−(5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシベンジル)−N−エチルアミノ]−5−シアノピリジン
標題化合物は、参考例18と同様の方法を用いて、N−エチル−5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシベンジルアミン(参考例13)と2−クロロ−5−シアノピリジンを反応させることにより調製された。
MS:386(M+H)+
参考例27
6−[N−(5−クロロ−2−シクロブチルメトキシベンジル)−N−エチルアミノ]シアノピリダジン
シクロブタンメタノール(5g、58ミリモル)をジクロロメタン(150ml)中に溶解させ、氷水浴中で冷却した。トリエチルアミン(10.5ml、75.5ミリモル)を添加し、続いてジクロロメタン(50ml)中の塩化トシル(13.3g、69.8ミリモル)を滴加した。冷却浴を取り除き、混合物を16時間に亘って室温に温めておいた。混合物を水(2×100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮してシクロブタンメタノールトシレートが黄色油として得られ、これを更に精製せずに使用した。
MS:241(M+H)+
5−クロロサリチルアルデヒド(7.7g、49.4ミリモル)を炭酸カリウム(7.5g、54.1ミリモル)およびシクロブタンメタノールトシレート(13g、54.1ミリモル)を含有するDMF(20ml)中に溶解させた。混合物をアルゴン下で50℃で16時間撹拌した。水(500ml)中に注ぎ込み、酢酸エチル(4×100ml)で抽出し、組み合わされた有機画分を1M水酸化ナトリウム溶液(100ml)、水(100ml)、飽和ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮して5−クロロ−2−(シクロブチルメトキシ)ベンズアルデヒドが褐色油として得られ(13g)、これを更に精製せずに使用した。
MS:225(M+H)+
5−クロロ−2−(シクロブチルメトキシ)ベンズアルデヒド(13g)をDMF(100ml)中に溶解させ、炭酸カリウム(16g、116ミリモル)、続いて塩酸エチルアミン(9.5g、117ミリモル)を添加した。混合物を40℃で1時間加熱し、次に氷水浴中で冷却し、最小限のDMF中の水素化ホウ素ナトリウム(4.3g、116ミリモル)の溶液を滴加した。添加が完了した際に冷却浴を取り除き、反応混合物を40℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、5M塩酸を混合物がpH2になるまで注意深く添加した。次に固体水酸化ナトリウムを添加してpHを14に調節し、混合物を酢酸エチル(3×300ml)で抽出し、組み合わされた有機画分を水(100ml)、飽和ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮して油が得られた(15g)。この油をMPLC(5%メタノール/ジクロロメタン)で精製してN−エチル5−クロロ−2−(シクロブチルメトキシ)ベンジルアミンがガム質として得られ、これを放置して結晶化させた(2.1g、17%)。
参考例18と同様の方法において、N−エチル5−クロロ−2−(シクロブチルメトキシ)ベンジルアミン(2.1g、8.3ミリモル)を3−クロロ−5−シアノピリダジン(1.3g、8.25ミリモル)にNMP(10ml)中の炭酸水素ナトリウム(0.71g、8.45ミリモル)で結合させた。標題化合物は、MPLC(ジクロロメタン、1%MeOH/ジクロロメタン)で精製して(2.3g、78%)固体が得られた。
参考例28
N−エチル−5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンジルアミン
ジメチルホルムアミド中の5−ブロモサリチルアルデヒド(15.0g、74ミリモル)に無水炭酸カリウム(36.8g、266ミリモル)およびブロモメチルシクロプロパン(9ml、93ミリモル)を添加し、溶液を50℃で60時間撹拌した。次にプロピルアミン(26.5g、450ミリモル)を添加し、溶液を周囲温度で2時間撹拌し、その後ジエチルエーテル(50ml)および水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、68ミリモル)を添加し、溶液を他に1時間放置した。次に6規定塩酸(150ml)を滴加し、溶液を16時間撹拌した。不純物をジエチルエーテル(200ml×2)で抽出し、溶液を苛性液で塩基性化し、次に生成物をジエチルエーテル(250ml)中に抽出した。次に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を真空内で除去して標題化合物が得られた(4.8g、22%)。
MS(EI+):298/300(MH+)
Claims (3)
- 式I:
{式中:
Aは、ハロゲン、トリフルオロメチル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルS(O) p (pは2である)で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり;
この場合には−CH(R3)N(R2)B−R1および−OR4基は、環炭素原子上で相互に1,2に位置しており、かつOR4結合基に対してオルト位であり、−CHR3NR2−B−R 1 結合基を基準として3位に位置している環原子は置換されていない;
Bは、ピリジルまたはピリダジニルであり;
R1は、環B上で−CH(R3)N(R2)−結合基に関連して1,3または1,4に位置しており、かつR1は、カルボキシ、カルボキシC1〜3アルキル、テトラゾリルであるか、またはR1は、式−CONRaRa1[この場合Raは水素またはC1〜6アルキルであり、かつRa1は水素、C1〜6アルキルである]の基であるか、またはR1は、式−CONHSO2Rb[この場合Rbは、C1〜4 アルキル、トリフルオロメチル、3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イルまたは5−アセトアミド−1,3,4−チアジアゾル−2−イルである]の基であり;
R2は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、メチルまたはエチルであり;
R4は、−OHおよびCF 3 で置換されていてもよいC 1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜3アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、ただしR 4 がC 1〜6 アルキルである場合にはBはピリダジニルである}の化合物;
あるいはその製薬学的に認容性の塩。 - R3は水素である、請求項1記載の化合物。
- R2は水素、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項1または2記載の化合物。
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