CZ290923B6 - Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ290923B6
CZ290923B6 CZ19974109A CZ410997A CZ290923B6 CZ 290923 B6 CZ290923 B6 CZ 290923B6 CZ 19974109 A CZ19974109 A CZ 19974109A CZ 410997 A CZ410997 A CZ 410997A CZ 290923 B6 CZ290923 B6 CZ 290923B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
ethylamino
alkyl
pyridazine
Prior art date
Application number
CZ19974109A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ410997A3 (cs
Inventor
Gloria Anne Breault
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512476.4A external-priority patent/GB9512476D0/en
Priority claimed from GBGB9601462.6A external-priority patent/GB9601462D0/en
Priority claimed from GBGB9606831.7A external-priority patent/GB9606831D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ410997A3 publication Critical patent/CZ410997A3/cs
Publication of CZ290923B6 publication Critical patent/CZ290923B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Jsou pops ny slou eniny obecn ho vzorce I, kde A je pop° pad substituovan² kruhov² syst m, za p°edpokladu, e skupiny -CH(R.sup.3.n.)N(R.sup.2.n.)B-R.sup.1.n. a -OR.sup.4.n. jsou navz jem um st ny v poloze 1,2 na kruhov²ch atomech uhl ku a kruhov² atom um st n² v ortho poloze ke skupin OR.sup.4.n., a tud v poloze 3 vzhledem ke skupin -CHR.sup.3.n.NR.sup.2.n.-, nen substituov n, B je pop° pad substituovan² kruhov² syst m, R.sup.1.n. je um st n² na kruhu B v poloh ch 1,3 nebo 1,4 vzhledem ke skupin -CH(R.sup.3.n.)N(R.sup.2.n.)-, R.sup.2.n. je vod k, C.sub.1-6.n.alkyl, pop° pad substituovan² hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylem, C.sub.2-6.n.alkenyl (za p°edpokladu, e dvojn vazba nen v poloze 1), C.sub.2-6.n.alkinyl (za p°edpokladu, e trojn vazba nen v poloze 1), fenylC.sub.1-3.n.alkyl nebo pyridylC.sub.1-3.n.alkyl, R.sup.3.n. je vod k, methyl nebo ethyl, R.sup.4.n. je pop° pad substituovan² C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.3-7.n.cykloalkylC.sub.1-3.n.alkyl nebo C.sub.3-7.n.cykloalkyl, a N-oxidy skupiny NR.sup.2.n., kde je to chemicky mo n , a S-oxidy s ru obsahuj c ch kruh , kde je to chemicky mo n , a jejich farmaceuticky p°ijateln soli a in vivo hydrolyzovateln estery a amidy. D le jsou pops ny zp soby jejich p° pravy, jejich pou it jako terapeutick²ch inidel a farmaceutick prost°edky, kter je obsahuj .\

Description

AZ
\.
OR4 (i)
Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká nových aromatických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují užitečné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména antagonisty prostaglandinů E-typu, které působí zvyšování bolesti. Vynález se také týká způsobů přípravy těchto aromatických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, dále nových farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují, a použití těchto sloučenin k zmírňování bolesti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení bolestí, jako jsou bolesti spojené se stavem kloubů (jako je revmatická artritida a osteoartritida), pooperační bolesti, poporodní bolesti, bolesti spojené se stavem zubů (jako jsou zubní kazy a zánět dásní), bolesti spojené s popálením (včetně spálení sluncem), při léčení poruch kostí (jako je osteoporóza, hyperkalcinemie zhoubného bujení a Pagetova nemoc), bolestí spojených se sportovními zraněními a podvrtnutími a ostatních bolestivých stavů, při kterých hrají prostaglandiny typu E úplnou nebo částečnou patofyziologickou roli.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDS) a opiáty tvoří hlavní skupinu léčiv ke zmírňování bolesti. Avšak oba tyto typy vykazují nežádoucí vedlejší účinky. Nesteroidní protizánětlivá léčiva působí gastrointestinální dráždění a opiáty jsou návykové.
Nyní byla nalezena třída sloučenin strukturně odlišných od nesteroidních protizánětlivých léčiv a opiátů, přičemž tyto sloučeniny lze použít ke zmírňování bolesti.
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují protizánětlivé, antipyretické a protiprůjmové vlastnosti a jsou účinné u dalších stavů, při kterých prostaglandin E2(PGE2) hraje úplnou nebo částečnou patofyziologickou roli.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 2-[2-methoxybenzylamino]pyridin-5-karboxylová kyselina je popsána v evropské patentové přihlášce č. 0 000 816 (jako příklad 28) a je uvedeno, že se používá k léčení diabetů. Sloučenina 4-[2-methoxybenzylamino]benzoová kyselina je popsána v patentu US 4 362 892 (jako příklad 8) a je uvedeno, že vykazuje hypolipidemickou účinnost. Sloučeniny 3-[2methoxybenzylamino]-4-chlor-5-sulfamoylbenzoová kyselina 3-[2,3-dimethoxybenzylamino]4-chlor-5-sulfamoylbenzoová kyselina jsou popsány v práci P. Feit a j., J. Med. Chem., 1970, 13, 1071 jako diuretika. Sloučenina 5-[2,5-dimethoxybenzylamino]-2-hydroxybenzoová kyselina je popsána v práci P. Nussbaumer a j., J. Med. Chem., 1994, 37, 4079 jako antiproliferační činidlo.
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena třída sloučenin strukturně odlišných od nesteroidních protizánětlivých léčiv a opiátů, přičemž tyto sloučeniny lze použít ke zmírňování bolesti.
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují protizánětlivé, antipyretické a protiprůjmové vlastnosti a jsou účinné u dalších stavů, při kterých prostaglandin E2(PGE2) hraje úplnou nebo částečnou patofyziologickou roli.
-1CZ 290923 B6
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R3R2
ChŇ-B-RÍ a' (i)
OR4 kde
A je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl nebo thiadiazolyl, které mají alespoň dva sousední kruhové atomy uhlíku, za předpokladu, že skupiny -CH(R3)N(R2)B-R’ a -OR4 jsou navzájem umístěny v poloze 1,2 na kruhových atomech uhlíku a kruhový atom umístěný v ortho poloze ke skupině OR4 (a tudíž v poloze 3 vzhledem ke skupině -CHR3NR2-) není substituován,
B je popřípadě substituovaný fenyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo pyrimidyl,
R1 je umístěný na kruhu B v polohách 1,3 nebo 1,4 vzhledem ke skupině -CH(R3)N(R2)- a je to karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetronová kyselina, hydroxamová kyselina, sulfonová kyselina nebo R1 je skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a RaI je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině), alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1), alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), karboxyfenylová skupina, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina nebo Ra a Ral spolu dohromady s amidickým dusíkem, ke kterému jsou připojeny (NRaRaI), tvoří zbytek aminokyseliny nebo jejího esteru, nebo R1 je skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s I až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině), alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1), alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina nebo fenylová skupina, kde jakákoliv heterocyklylová nebo heteroarylová skupina v Ral je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, a jakákoliv fenylová, heterocyklylová nebo heteroarylová skupina v Rb je popřípadě substituována atomem halogenu,
-2CZ 290923 B6 trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou alky!S(O)p- (p je 0, 1 nebo 2) a kde alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxy- karbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl-(N-alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylskupině asi až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkan- sulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupine a s až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo R1 je zbytek vzorce -SO2N(RC)RC1, kde Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a RC1 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1 je zbytek vzorců IA, IB nebo IC (IA) (IB) (IC) kde X je CH nebo atom dusíku, Y je atom kyslíku nebo síry, Y' je atom kyslíku nebo NRd a Z je CH2, NRd nebo atom kyslíku, za předpokladu, že zde není více než jeden kruhový atom kyslíku a že jsou zde alespoň dva heteroatomy v kruhu a kde Rd je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1), alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině,
R3 je atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina,
R4 je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a N-oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné, a S-oxidy kruhů obsahujících síru, kde je to chemicky možné, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo hydrolyzovatelné estery a amidy, s výjimkou 2-[2-methoxybenzylamino]pyridin-5-karboxylové kyseliny, 4-[2-methoxybenzylaminojbenzoové kyseliny, 3-[2-methoxybenzylamino]-4—chlor-5-sulfamoylbenzoové kyseliny,
-3CZ 290923 B6
3-[2,3-dimethoxybenzylamino]-4-chlor-5-sulfamoylbenzoové kyseliny a 5-[2,5-dimethoxybenzylamino]-2-hydroxybenzoové kyseliny.
Pětičlenným nebo šestičlenným heteroarylovým kruhovým systémem je monocyklický arylový kruhový systém mající 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde 1, 2 nebo 3 kruhové atomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry.
Pětičlenným nebo šestičlenným nasyceným nebo částečně nasyceným heterocyklickým kruhem je kruhový systém mající 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde 1, 2 nebo 3 kruhové atomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry.
Jednotlivé pětičlenné nebo šestičlenné monocyklické heteroarylové kruhy zahrnují pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, furyl a oxazolyl.
Jednotlivé pětičlenné nebo šestičlenné nasycené nebo částečně nasycené heterocyklické kruhové systémy zahrnují pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl a morfolinyl.
Jednotlivé substituenty pro kruhové atomy uhlíku v A (heterocyklylový a heteroarylový kruh) zahrnují atom halogenu, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylS(O)p-, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a p je 0, 1 nebo 2, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou nebo kyanoskupinou), skupinu CF3S(O)P- (p je 0, 1 nebo 2), karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, trifluoralkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyiminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině a alkylkarbamoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině.
Kde kruhový atom dusíku v A může být substituován, aniž by byl kvartemizován, je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jednotlivé substituenty pro kruhové atomy uhlíku v B zahrnují atom halogenu, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, kyanoskupinu, skupinu alkylS(O)p-, kde alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku a p je 0, 1 nebo 2, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině a dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině.
Kde kruhový atom dusíku v B může být substituován, aniž by byl kvartemizován, je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
-4CZ 290923 B6
Zde užívaný \ýraz alkylová skupina zahrnuje substituenty s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a isobutyl a funkční skupiny na alkylových řetězcích mohou být kdekoliv na řetězci, například hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje l-(hydroxyimino)propyl a 2-(hydroxyimino)propyl.
Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná atomy halogenu zahrnuje trifluormethyl.
Zbytky aminokyselin tvořené z Ra a Ral spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, zahrnují zbytky (-NHCH(R)COOH) odvozené od přírodně se vyskytujících aminokyselin a od přírodně se nevyskytujících aminokyselin. Jako příklady vhodných aminokyselin lze uvést glycin, alanin, serin, threonin, fenylalanin, kyselinu glutamovou, tyrosin, lysin a dimethylglycin.
Vhodné kruhové systémy vzorců IA, IB nebo IC zahrnují 5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-
3—y 1, 3-oxo-2,3-dihydro-l ,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-thioxo-2,3-dihydro-l ,2,4-oxadiazol-5-yl,
5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazol-3-yl, 5-thioxo4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-hydroxy-2-methylpyrazol-5-yl,
3-oxo-2,3-dihydroisoxazol-5-yl, 5-oxo-l,5-dihydroisoxazol-3-yl a 5-oxo-2,3-dihydropyrazol-3-yl.
Příklady alkoxykarbonylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl, příklady karboxyalkylových skupin s 1 až atomy uhlíku v alkylové skupině jsou karboxymethyl, 2-karboxyethyl, 1-karboxyethyl a 3-karboxypropyl, příklady alkoxykarbonylalkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethvl a methoxykarbonylethyl, příklady tetrazolylalkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou tetrazolylmethyl a 2-tetrazolylethyl, příklady alkoxyskupin s 1 až atomy uhlíku jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina, příklady alkenylových skupin se 2 až 6 atomy uhlíku jsou vinyl a allyl, příklady alkinylových skupin se 2 až 6 atomy uhlíku jsou ethinyl a propinyl, příklady alkanoylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou formyl, acetyl, propionyl a butyryl, příklady atomů halogenu jsou atom fluoru, chloru, bromu a jodu, příklady alkylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina a isopropylaminoskupina, příklady dialkylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině jsou dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina a ethylmethylaminoskupina, příklady skupin alkylS(O)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou methylthioskupina, methylsulfínyl a methylsulfonyl, příklady alkylkarbamoylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou methylkarbamoyl a ethylkarbamoyl, příklady dialkylkarbamoylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině jsou dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl a ethylmethylkarbamoyl, příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku jsou methyl, ethyl, propyl a isopropyl, příklady alkoxykarbonylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině jsou methoxykarbonylaminoskupina a ethoxykarbonylaminoskupina, příklady alkanoylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou acetamidoskupina a propionamidoskupina, příklady alkanoyl(N-alkyl)aminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou N-methylacetamidoskupina a N-methylpropionamidoskupina, příklady alkansulfonamidoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methansulfonamidoskupina a ethansulfonamidoskupina, příklady alkylaminosulfonylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methylaminosulfonylskupina a ethylaminosulfonylskupina, příklady dialkylaminosulfonylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině jsou dimethylaminosulfonylskupina, diethylaminosulfonylskupina a ethylmethylaminosulfonylskupina, příklady alkanoyloxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou acetyloxyskupina a propionyloxyskupina, příklady formylalkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou formylethyl a 2-formylethyl, příklady hydroxyiminoalkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku jsou hydroxyiminomethyl a 2-(hydroxyimino)ethyl, a příklady alkoxyiminoalkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou methoxyiminomethyl, ethoxyiminomethyl a 2-{methoxyimino)ethyl.
-5CZ 290923 B6
Je samozřejmé, že, obsahují-li sloučeniny obecného vzorce I chirální centrum, mohou sloučeniny podle vynálezu existovat a být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Vynález tedy zahrnuje jakékoliv opticky aktivní nebo racemické formy sloučenin obecného vzorce I, které vykazují vlastnosti zmírňování bolesti. Syntézu opticky aktivních forem lze provádět standardními technikami organické chemie dobře známými ze stavu techniky, například štěpením racemické formy, syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo asymetrickou syntézou. Je třeba si také uvědomit, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako geometrické izomery. Vynález tak také zahrnuje jakékoliv geometrické izomery sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují vlastnosti zmírňování bolesti.
Je třeba si také uvědomit, že určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v solvatované, například hydratované, formě, jakož i v nesolvatované formě. Vynález tedy také zahrnuje všechny takovéto solvatované formy, které vykazují vlastnosti zmírňování bolesti.
Dále je samozřejmé, že předložený vynález zahrnuje tautomery sloučenin obecného vzorce I.
Výhodně je A popřípadě substituovaný fenyl, naftyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl nebo pyrimidyl.
Výhodně jeB popřípadě substituovaný pyridyl, fenyl, thiazolyl, thienyl, pyridazinyl nebo oxazolyl.
Nejvýhodněji je A popřípadě substituovaný fenyl nebo thienyl.
Nejvýhodněji je B popřípadě substituovaný pyridyl, fenyl, thienyl, pyridazinyl nebo thiazolyl.
Zejména je A popřípadě substituovaný fenyl.
Zejména je B popřípadě substituovaný pyrid-2,5-diyl, pyridazin-3,6-diyl, fen-l,4-diyl nebo thien—2,5—diyl.
Obzvláště je B popřípadě substituovaný pyridazin-3,6-diyl nebo pyrid-2,5-diyl.
Nej výhodněji je B pyridazinyl.
Výhodnými případnými substituenty pro kruhové atomy uhlíku v A jsou atomy halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina alkylS(O)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkansulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině a hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodně je A, v případě, že je šestičlenným kruhem, nesubstituovaný nebo substituovaný v poloze 4 vzhledem ke skupině -OR4.
Výhodnými případnými substituenty pro kruhové atomy uhlíku vB jsou atomy halogenu, trifluormethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a kyanoskupina.
Výhodně je A nesubstituován nebo substituován jedním substituentem.
-6CZ 290923 B6
Výhodněji je A nesubstituován nebo substituován atomem bromu, methansulfonylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru.
Nejvýhodněji je A nesubstituován nebo substituován atomem bromu nebo chloru.
Výhodně je B nesubstituován nebo substituován jedním substituentem.
Nejvýhodněji je B nesubstituován.
Výhodně je R1 karboxyskupina, karbamoylová skupina nebo tetrazolyl neboje R1 skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-morfolinyl, 1—piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina.
Zejména je R1 karboxyskupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo pyridylmethylová skupina, nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo atomem fluoru), fenylová skupina (popřípadě substituovaná acetamidoskupinou), isoxazolyl (popřípadě substituovaný methylovou skupinou) nebo 1,3,4-thiadiazolyl (popřípadě substituovaný acetamidoskupinou).
Nejvýhodněji je R1 karboxyskupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce -CONHRal, kde Ral je pyridylmethyl nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, 3,5-dimethylisoxazol—4-yl nebo 5-acetamido-l,3,4-thiadiazolyl-2-yl.
Z jiného zřetele je R1 karboxyskupina, karbamoylová skupina nebo tetrazolyl neboje R1 skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-morfolinyl, 1—piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl.
Výhodně je R2 atom vodíku, methyl, ethyl, 2,2,2-trifluorethyl, kyanmethyl, allyl nebo 3propinyl.
Výhodněji je R2 atom vodíku, methyl, ethyl nebo propyl.
Ještě výhodněji je R2 atom vodíku nebo ethyl.
Nejvýhodněji je R2 ethyl.
Výhodně je R3 atom vodíku.
Výhodně je skupina R4 popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, karboxyskupinou, skupinou alkylS(O)p- kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku a p je 0, 1 nebo 2, karbamoylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, oxoskupinou nebo kyanoskupinou.
Výhodněji je skupina R4 popřípadě substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu.
-7CZ 290923 B6
Nejvýhodněji je skupina R4 popřípadě substituována atomem fluoru, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou.
Výhodně je R4 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině.
Výhodněji je R4 propyl, isobutyl, butyl, 2-ethylbutyl, 2(R)-methylbutyl, 2(S)-methylbutyl, 2,2,2-trifluorethyl, cyklopentylmethyl, cyklopropylmethyl, cyklopropyl nebo cyklopentyl.
Nejvýhodněji je R4 propyl, isobutyl, butyl, 2-ethylbutyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl nebo cyklopropyl.
Výhodná je třída sloučenin obecného vzorce II
(II) kde
R* a R2 mají výše uvedený význam, R4 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině, R5 je atom vodíku nebo jak je výše definováno pro substituenty na kruhových atomech uhlíku v A a B je fenyl, thienyl, pyridazinyl, pyridyl nebo thiazolyl.
Je samozřejmé, že pokud určité sloučeniny obecného vzorce I definované výše mohou existovat v opticky aktivních nebo racemických formách na základě toho, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický atom uhlíku, vynález zahrnuje ve své definici účinné složky jakoukoliv opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje vlastnosti zmírňování bolesti. Syntéza opticky aktivních forem se může provádět standardními technikami organické chemie známými ze stavu techniky, například syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo štěpením racemických forem. Podobně lze vlastnosti zmírňování bolesti vyhodnocovat za použití standardních laboratorních technik uváděných dále.
In vivo hydrolyzovatelným esterem sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který se v lidském nebo zvířecím těle hydrolyzuje za vzniku mateřské kyseliny, například farmaceuticky přijatelný ester vytvořený s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, ethylenglykol, propanol nebo butanol nebo s fenolem nebo benzylalkoholem, jako je fenol nebo benzylalkohol nebo se substituovaným fenolem nebo benzylalkoholem, kde substituenty jsou například atom halogenu (jako je fluor nebo chlor), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je methyl) nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je ethoxyskupina). Tento výraz také zahrnuje α-acyloxyalkylestery a příbuzné sloučeniny, které se rozkládají na sloučeninu obsahující hydroxyskupinu. Jako příklady α-acyloxyalkylesterových skupin lze uvést acetoxymethoxykarbonyl a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxykarbonyl.
In vivo hydrolyzovatelným esterem sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který se v lidském nebo zvířecím těle hydrolyzuje za vzniku mateřského alkoholu. Tento výraz zahrnuje anorganické estery, jako fosfátové estery,
-8CZ 290923 B6 a α-acyloxyalkylethery a příbuzné sloučeniny, které se hydrolýzou in vivo rozkládají za vzniku sloučeniny obsahující mateřskou hydroxyskupinu. Jako příklady a-acyloxyalkyletherových skupin lze uvést acetoxymethoxyskupinu a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxyskupinu. Výběr in vivo hydrolyzovatelných esterových skupin tvořících hydroxyskupinu zahrnuje alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl a substituovaný benzoyl a fenylacetyl, alkoxykarbonyl (poskytuje alkylkarbonátové estery), dialkylkarbamoyl a N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoyl (poskytují karbamáty), dialkylaminoacetyl a karboxyacetyl.
Vhodnými in vivo hydrolyzovatelnými amidy sloučenin obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu, jsou například N-alkylamidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo N,Ndialkylamidy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, jako jsou sloučeniny obsahující Nmethylamidoskupinu, N-ethylamidoskupinu, N-propylamidoskupinu, N,N-dimethylamidoskupinu, N-ethyl-N-methylamidoskupinu nebo N,N-diethylamidoskupinu.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučeniny obecného vzorce I jsou například soli sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně bazická, s kyselinou, například soli s anorganickou kyselinou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová, nebo například soli sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá, s anorganickou bází, například sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, jako je vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl, nebo amoniová sůl nebo s organickou bází, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Dále je podstatou vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo in vivo hydrolyzovatelných amidů nebo esterů, který spočívá v tom, že se odštěpí chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce III
R3 R7
CH-N-B-R6 ( ' /
A XOR4 kde R6 je R1 nebo chráněná R1, R7 je R2 nebo chráněná R2 a R3, R4, A a B mají výše uvedený význam a jakékoliv případné substituenty jsou popřípadě chráněny a je přítomna alespoň jedna chránící skupina, a potom se v případě potřeby
1) připraví farmaceuticky přijatelná sůl,
2) připraví in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid
3) převede se j eden optický substituent na j iný optický substituent.
Chrániči skupiny lze obecně zvolit ze skupin popsaných v literatuře a známým chemikům pro chránění potřebných skupin a lze je zavést běžnými způsoby.
Chrániči skupiny lze odstranit běžnými způsoby popsanými v literatuře a známými chemikům pro odstraňování potřebných chránících skupin, přičemž tyto způsoby se volí tak, aby byla účinně odstraněna chránící skupina s minimálním porušením skupin přítomných v molekule.
-9CZ 290923 B6
Vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu je například arylmethylová skupina (zejména benzyl), trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině (zejména trimethylsilyl nebo terc.butyldimethylsilyl), aryldialkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině (zejména dimethylfenylsilyl), diarylalkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině (zejména terc.butyldifenylsilyl), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methyl), alkenylová se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména allyl), alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině (zejména methoxymethyl) nebo tetrahydropyranylová skupina (zejména tetrahydropyran-2-yl). Podmínky pro odstraňování výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle zvolené chránící skupiny. Tak například arylmethylovou skupinu, jako je benzylová skupina, lze odstranit například hydrogenací za použití katalyzátoru, jako je palladium na uhlí. Alternativně lze trialkylsilylovou skupinu nebo aryldialkylsilylovou skupinu, jako je terc.butyldimethylsilyl nebo dimethylfenylsilyl, odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová nebo s fluoridem alkalického kovu nebo s fluoridem amonným, jako je fluorid sodný nebo výhodně tetrabutylamoniumfluorid. Alternativně lze alkylovou skupinu odstranit například reakcí s alkylsulfidem alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, jako je thioethoxid sodný, nebo například reakcí s diarylfosfidem alkalického kovu, jako je lithiumdifenylfosfid, nebo například reakcí s trihalogenidem boru nebo hliníku, jako je bromid boritý. Alternativně lze alkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo tetrahydropyranylovou skupinu odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová.
Alternativně je vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu například acylová skupina, například alkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetyl) nebo aroylová skupina (zejména benzoyl). Podmínky pro odstraňování výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle zvolené chránící skupiny. Tak například acylovou skupinu, jako je alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, lze odstranit například hydrolýzou vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný.
Vhodnou chránící skupinou pro aminoskupinu, iminoskupinu nebo alkylaminoskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetyl), alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině (zejména methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo terc.butoxykarbonyl), arylmethoxykarbonylová skupina (zejména benzyloxykarbonyl) nebo aroylová skupina (zejména benzoyl). Podmínky pro odstraňování výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle zvolené chránící skupiny. Tak například acylovou skupinu, jako je alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina, lze odstranit například hydrolýzou vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně lze acylovou skupinu, jako je terc.butoxykarbonylová skupina, odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová, a arylmethoxykarbonylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonylová skupina, lze odstranit například hydrogenací za použití katalyzátoru, jako je palladium na uhlí.
Vhodnou chránící skupinou pro karboxyskupinu je například esterifikující skupina, například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methyl nebo ethyl), která může být odstraněna například hydrolýzou vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, nebo například terč.butylová skupina, která může být odstraněna například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová.
-10CZ 290923 B6 (IV)
Dále lze sloučeniny obecného vzorce I nebo ΙΠ připravit:
a) redukcí sloučeniny obecného vzorce IV
R3R7
ON-B-R6 /
A
OR4
b) v případě, že B je aktivovaný heterocyklus a R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI
R3
I
CHNHR7 (v) X-B-RČ (VI) i A
OR4
c) reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII
R3
R7HN-B-R6 <vii>
(VIII)
d) převedením X2 na R6 ve sloučenině obecného vzorce IX
R3 R7
CH-N-B-X2 /
A
\)R4 (IX)
-11 CZ 290923 B6
e) v případě, že R7 je jiné než atom vodíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce R7X3 se sloučeninou obecného vzorce X
R3
CHNH-B-R6 Z X OR4 (X)
f) reakcí sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XII (XI)
X4NH-B-R6 (XII)
g) reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV (XIII)
X6NH-B-R6 (XIV)
h) reakcí sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce X7R4 (XV) kde R3, R4, R7, R9, A a B mají výše uvedený význam a X a X1 jsou odstupující skupiny, X2 je prekurzor R7, X3 je odstupující skupina, X4 je odstranitelná aktivační skupina, X5 je odstupující skupina, X6 je aktivační skupina a X7 je odstupující skupina, a potom v případě potřeby
-12CZ 290923 B6
1) odstraněním chránících skupin,
2) vytvořením farmaceuticky přijatelné soli,
3) vytvořením in vivo hydrolyzovatelného esteru nebo amidu,
4) převedením optického substituentu na jiný optický substituent.
Zejména vhodnými odstupujícími skupinami jsou atomy halogenu, například chlor, brom a jod, sulfonáty, například tosylát, p-brombenzensulfonát, p-nitrobenzensulfonát a triflát nebo fosforečné estery, jako je diarylfosforečný ester.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze redukovat za použití činidel, jako je borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný. Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XV
C(=O)R3 /
(XV) kde A, R3 a R4 mají výše uvedený význam.
Reakci sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XV lze provádět za standardních podmínek známých ze stavu techniky pro tvorbu iminu (Schiffovy báze), který se může redukovat in šitu. Například se tvorba iminu a redukce in šitu může provádět v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti redukčního činidla, jako je kyanoborohydrid sodný (NaCNBH3) za kyselých podmínek (Synthesis 135, 1975, Org. Prep. Proceed. Int. 11,201,1979).
Sloučeniny obecných vzorců V a VI mohou spolu reagovat za standardních podmínek, například v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, v přítomnosti slabé báze, při teplotním rozmezí od teploty místnosti do 180 °C. Vhodnými významy pro X jsou halogen, tosylát, mesylát a triflát. Zejména je X chlor nebo brom.
Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII mohou spolu reagovat za standardních podmínek v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo hydrid sodný, a při teplotním rozmezí od 0°C do 100 eC. Vhodnými významy pro X1 jsou halogen, tosylát, mesylát a triflát. Zejména je X1 brom.
Prekurzorem R7 je skupina, která může být převedena na R .
Vhodnými významy pro X2 je kyanoskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyskupina a aktivované karboxyskupiny, jako jsou chloridy kyseliny a aktivované estery.
Kyanoskupina může být převedena na tetrazolový kruh reakcí například s amoniumazidem nebo sazidem cínu v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, při teplotním rozmezí od 100 °C do 130 °C. Další informace o syntéze tetrazolu viz S. J. Wittenberger a B. J. Donner JOC, 1993, 58, 4139 až 4141, Β. E. Huff a j. Tet. Lett, 1993, 50, 8011 až 8014 a J. V. Duncia a j„ JOC 1991, 56, 2395 až 2400.
Alkoxykarbonylová skupina může být převedena na karboxyskupinu kyselou nebo bazickou hydrolýzou. Například bazická hydrolýza se provádí v organickém rozpouštědle, jako je
-13CZ 290923 B6 methanol nebo THF, při teplotním rozmezí od teploty místnosti do 100 °C, v přítomnosti hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
Kyselá hydrolýza se například provádí v neředěné kyseliny mravenčí nebo v neředěné kyselině trifluoroctové v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Alkoxvkarbonylovou skupinu nebo aktivovanou karboxyskupinu, jako je chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester, nebo acylovou skupinu, jako je alkanoylová skupina, lze převést na amidovou skupinu reakcí s příslušným aminem v inertním rozpouštědle, jako je DMF nebo dichlormethan, při teplotním rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně okolo teploty místnosti, v přítomnosti báze, jakojetriethylamin.
Sloučeniny obecných vzorců X a R7X3 mohou spolu reagovat v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný nebo hydrid sodný. Vhodnými významy pro X3 jsou halogen, tosylát, mesylát a triflát, zejména halogen, jako je jod.
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců XI a XII se vhodně provádí za mírných podmínek známých pro Mitsunobuovu reakci, například v přítomnosti dialkylazokarboxylátu, kde každá alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku, a trifenylfosfinu nebo P.P-fazodikarbonyl)dipiperidinu a tributylfosfinu (Tet. Lett. 34, 1993, 1639 až 1642) v inertním rozpouštědle, jako je toluen, benzen, tetrahydrofuran nebo diethylether, zejména toluen. Jako příklady odstranitelných aktivačních skupin lze uvést terc.butoxykarbonyl a trifluoracetyl.
Sloučeniny obecných vzorců XIII a XIV spolu obecně reagují v přítomnosti silné báze, jako je hydrid sodný, lithiumdiisopropylamin nebo LiN(SiMe3)2, v DMF nebo v etherovém rozpouštědle, jako je ethylether nebo THF, při teplotním rozmezí od -78 °C do teploty místnosti. Vhodnými významy pro X5 jsou například halogen, methansulfonát nebo tosylát. Jako příklady aktivačních skupin pro X6 lze uvést terc.butoxykarbonyl, halogen a trifluoracetyl.
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců CV a X7R4 se může provádět v inertním organickém rozpouštědle, jako je aceton nebo DMF, v teplotním rozmezí od teploty místnosti do 60 °C v přítomnosti mírné báze. Vhodnými odstupujícími skupinami jsou tosylát, mesylát, triflát a halogen, například chlor nebo brom. Je-li X7 brom, mohou soplu sloučeniny obecných vzorců XV a X7R4 reagovat například v DMF při teplotě místnosti v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný. Alternativně lze použít systém přenosu fází. X7 může být hydroxyskupina, která se aktivuje in šitu za použití Mitsunobuovy reakce (O. Synthesis, 1981, 1.).
Sloučeniny obecného vzorce XV, kde R6 je R1 a R7 je R2, mají specifické vlastnosti zmírňování bolesti.
Sloučeniny obecných vzorců IV, V, VIII, IX, X, XI, XIII a XV lze připravit použitím postupů pro tvorbu nižší vazebné skupiny -OR4, a to podobně postupu h), z příslušných výchozích materiálů.
Sloučeniny obecného vzorce IX lze připravit za použití postupů a), b), c), e), f), g) nebo h) z příslušných výchozích materiálů, kde R6 je nahrazeno skupinou X2.
Sloučeniny obecného vzorce X lze připravit použitím jakéhokoliv z postupů a), b), c), d), f), g) nebo h) z příslušných výchozích materiálů, kde R7 je atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce XII lze snadno připravit ze sloučenin obecného vzorce VII.
Sloučeniny obecných vzorců VI, VII, XII a XIV jsou obecně známé ze stavu techniky neboje lze připravit analogickými nebo podobnými způsoby použitými v příkladech nebo způsoby známými ze stavu techniky pro podobné sloučeniny. Určité sloučeniny obecného vzorce VI, kde X je chlor nebo brom, lze připravit převedením oxoskupiny v kruhovém systému na atom chloru nebo
-14CZ 290923 B6 bromu reakcí kruhového systému s oxoskupinou s chloračním činidlem, jako je sulfonylchlorid, chlorid fosfority, chlorid fosforečný nebo P(O)C13 nebo s bromačním činidlem, jako je bromid fosforitý nebo P(O)Br3, v inertním aprotickém rozpouštědle.
Určité meziprodukty a i chráněné sloučeniny lze také připravit za použití syntézy kruhů. Zde je uváděn odkaz na knihy „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“ E. C. Taylor a A. Weissberger (publikována nakladatelstvím John Wiley and Sons) a „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“ A. R. Katritsky a C. W. Rees (publikováno nakladatelstvím Pergamon Press).
Případné substituenty lze převést na jiné případné substituenty. Například alkylthioskupina může být oxidována na alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupina může být redukována na aminoskupinu, hydroxyskupina může být alkylována na methoxyskupinu nebo brom může být převeden na alkylthioskupinu.
Různé substituenty mohou být zaváděny do sloučenin obecných vzorců I a III a popřípadě do meziproduktů pro přípravu sloučenin obecných vzorců I a III použitím standardních způsobů známých ze stavu techniky. Například acylovou skupinu nebo alkylovou skupinu lze zavádět do aktivovaného benzenového kruhu použitím Friedel-Craftsových reakcí, formylovou skupinu lze zavést formylací s chloridem titaničitým a dichlormethylethyletherem, nitroskupinu nitrací koncentrovanou kyselinou dusičnou a koncentrovanou kyselinou sírovou a bromací bromem nebo tetra(n-butyl)amoniumtribromidem.
Je samozřejmé, že v určitých stupních reakční sekvence přípravy sloučenin obecného vzorce I je nutno chránit určité funkční skupiny v meziproduktech, aby se zabránilo vedlejším reakcím. Odstranění chránících skupin lze provést ve vhodném stadiu reakční sekvence, jakmile není další chránění již potřebné.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty prostaglandinů E-typu způsobujících zvyšování bolesti a jsou cenné při zmírňování bolestí, například doprovázejících zánětlivé stavy, jako je revmatická artritida a osteoartritida. Určité vlastnosti sloučenin lze demonstrovat použitím testovacích postupů uvedených níže:
(a) Test in vitro na ileu morčete, který vyhodnocuje inhibiční vlastnosti testované sloučeniny vůči kontrakcím ilea indukovaným PGE2. Ileum se ponoří do oxidovaného Krebsova roztoku obsahujícího indomethacin (4 pg/ml) a atropin (1 μΜ) a který se udržuje při teplotě 37 °C. Ileum se vystaví tensi 1 g a získá se křivka odezvy na kontrolní dávku pro kontrakce ilea vyvolané PGE2. Ke Krebsovu roztoku se přidá testovaná sloučenina (rozpuštěná v dimethylsulfoxidu) a získá se křivka odezvy na dávku pro kontrakce ilea vyvolané PGE2 v přítomnosti testované sloučeniny. Vypočte se hodnota pA2 pro testovanou sloučeninu.
(b) Test in vivo na myších, který vyhodnocuje inhibiční vlastnosti testované sloučeniny vůči abdominálním konstrikcím vyvolaným intraperitoneálním podáním škodlivé látky, jako je zředěná kyselina octová nebo fenylbenzochinon (zde dále označovaný jako PBQ), za použití postupu popsaného v evropské patentové přihlášce č. 0 218 077.
I když se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I podle očekávání mění se strukturní změnou, obecně lze účinnost vykazovanou sloučeninami obecného vzorce I demonstrovat při následujících koncentracích nebo dávkách v jednom nebo více testech zmíněných v (a) a(b):
test (a): pA2 >5,3 test (b): ED30 v rozmezí například 0,01 až 100 mg/kg orálně.
-15CZ 290923 B6 když se v testu (b) podávaly sloučeniny obecného vzorce I v několikanásobcích jejich minimální inhibiční dávky, nebyla pozorována žádná zjevná toxicita nebo další nežádoucí účinky.
Receptory prostaglandinu a zejména receptory PGE2 byly experimentálně charakterizovány Kennedym a j. (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983, 11, 327). Známý PE2 antagonist SC-19220 blokuje účinek PGE2 na některé tkáně, jako jsou ileum morčete nebo psí fundus, ale ne na jiné tkáně, jako jsou kočičí trachea nebo ileum kuřete. Ty tkáně, které mají účinky způsobované citlivostí na SC-19220, se označují jako EP] receptory. Na základě toho sloučeniny podle vynálezu vykazující účinnost v testu (a) jsou EP] antagonisty.
Dále je podstatou vynálezu farmaceutický prostředek, který spočívá vtom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální použití, například ve formě tablet, kapslí, vodného nebo olejového roztoku, suspenze nebo emulse, pro topické použití například ve formě krému, masti, gelu, spreje nebo vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze, pro nasální použití například ve formě pro šňupání, ve formě nosního spreje nebo nosních kapek, pro vaginální a rektální použití například ve formě čípků nebo rektálních sprejů, pro podávání inhalací například jako jemný prášek nebo kapalný aerosol, pro sublingvální nebo bukální použití například ve formě tablet nebo kapslí, nebo pro parenterální použití (včetně intravenózního, podkožního, intramuskulámího, intravaskulámího nebo infuzního použití) například ve formě sterilního vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze. Obecně se výše uvedené prostředky mohou připravovat běžnými postupy za použití běžných pomocných látek.
Množství účinné složky (to je sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli), které se mísí s jednou nebo více pomocnými látkami za účelem přípravy jednotkové dávkové formy, se bude nutně měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli a na zvláštnosti podávání. Například přípravek pro orální podání lidem obvykle obsahuje například od 0,5 mg do g účinné složky spolu s příslušným vhodným množstvím pomocných látek, které se může měnit od asi 5 do asi 98 % hmotnostních celé směsi.
Dále je podstatou vynálezu sloučenina obecného vzorce I nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použiti při léčení živočišného (včetně lidského) těla.
Dále je podstatou vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru nebo amidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro zmírňování bolesti v živočišném (včetně lidském) těle.
Dále se vynález týká způsobu zmírňování bolesti v živočišném (včetně lidském) těle, které vyžaduje toto ošetření, který spočívá v tom, že se tomuto tělu podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru nebo amidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Jak bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné při ošetřování bolestí, které například doprovázejí zánětlivé stavy, jako je revmatická artritida a osteoartritida. Při používání sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se obecně podává tato sloučenina tak, že její denní dávka se pohybuje v rozmezí například 0,1 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti a v případě potřeby v rozdělených dávkách. Obecně se podávají nižší dávky v případě parenterální aplikace. Tak například pro intravenózní podávání se používaná dávka pohybuje v rozmezí například 0,05 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně pro podávání inhalací se používaná dávka pohybuje v rozmezí například 0,05 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti.
-16CZ 290923 B6
I když jsou sloučeniny obecného vzorce I především významné jako terapeutická činidla u teplokrevných živočichů (včetně lidí), lze je na základě testu (a) v případě potřeby také použít k antagonizování účinků PGE2 na EPi receptor. Tak je lze použít jako farmakologické standardy při vývoji nových biologických testů při vyhledávání nových farmakologických činidel.
Na základě jejich schopnosti zmírňovat bolest jsou sloučeniny obecného vzorce I významné při ošetřování určitých zánětlivých a nezánětlivých chorob, které se v současné době ošetřují nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) inhibujícími cyklooxygenázu, jako jsou indomethacin, ketorolac, acetylosalicylová kyselina, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Současné podávání sloučeniny obecného vzorce I spolu s NSAID může vést ke snížení množství NSAID nutného pro vznik terapeutického účinku. Tím se sníží pravděpodobnost nepříznivých vedlejších účinků NSAID, jako jsou gastrointestinální účinky. Tak se dále vynález týká farmaceutického prostředku, který spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s nesteroidním protizánětlivým činidlem inhibujícím cyklooxygenázu a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Sloučeniny podle vynálezu lze také použít s ostatními protizánětlivými činidly, jako je inhibitor enzymu 5-lipoxygenázy (jak je popsáno v evropských patentových přihláškách č. 0 351 194, 0 375 368, 0 375 404, 0 375 452, 0 375 457, 0 381 375, 0 385 662, 0 385 663, 0 385 679, 0 385 680).
Sloučeniny obecného vzorce I lze také použít při ošetřování stavů, jako je revmatická artritida, spolu s antiartritickými činidly, jako je zlato, methotrexát, steroidy a penicilinamin, a stavů, jako je osteoartritida, spolu se steroidy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu lze také podávat u degradativních chorob, například osteoartritidy, spolu s chondroprotektivními, antidegradativními a/nebo reparativními činidly, jako jsou Diacerhein, přípravky obsahující hyaluronovou kyselinu, jako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a soli glukosaminu, jako je Antril.
Prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat jedno nebo více terapeutických nebo profylaktických činidel známých pro ošetřování bolesti. Tak mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat také například známé opiátové léky proti bolesti (jako jsou dextropropoxyfen, dehydrokodein nebo kodein) nebo antagonist mediátorů dalších bolestí nebo zánětů, jako jsou bradykinin, takykinin a peptidy příbuzné kalcitoninovému genu (CGRP), nebo agonist alfa2-adrenoreceptoru, agonist GABAb receptorů, blokátor kalciových kanálků, blokátor sodíkových kanálků, antagonist CCKb receptorů, antagonist neurokininu nebo antagonist a modulátor působení glutamátu na NMDA receptor.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu lze také podávat u chorob kostí, jako je osteoporóza, spolu s kalcitoninem a bifosfonáty.
Vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, které jej nijak neomezují a ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
1) odpařování se provádí v rotačních odparkách ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění zbylých pevných látek filtrací,
2) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou nutně maximálními dosažitelnými výtěžky,
3) konečné produkty obecného vzorce I mají dostačující mikroanalýzy a jejich struktury jsou obecně potvrzeny technikami NMR a hmotnostní spektrometrie,
-17CZ 290923 B6
4) teploty tání jsou nekorigovány a jsou stanoveny pomocí automatického přístroje Mettler SP62 pro stanovení teploty tání nebo přístroje s olejovou lázní, teploty tání pro konečné produkty obecného vzorce I jsou stanoveny po rekrystalizaci z běžných organických rozpouštědel, jako jsou ethanol, methanol, aceton, ether a hexan, buď samotných, nebo ve směsích,
5) jsou používány následující zkratky:
DMF N,N-dimethylformamid
THF tetrahydrofuran
DMSO dimethylsulfoxid
TLC chromatografie v tenké vrstvě
MPLC střednětlaká kapalinová chromatografie
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylová kyselina
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylátu (srovnávací příklad 1) (0,12 g, 0,29 mmol) v THF (3 ml) a methanolu (3 ml) se nechá reagovat svodným hydroxidem sodným (IN, 1,8 ml). Reakční směs se zahřívá na 40 °C po dobu 18 hodin. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se zředí vodou (3 ml) a okyselí se kyselinou octovou (IN, 3 ml). Pevná látka se odfiltruje a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,1 g, 88 %) ve formě bílé pevné látky.
MS(CI+): 393/395 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,4 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,6 (d, J = 2 Hz, 1H).
Příklad 2
2-[N-(5-brom-2-(2-methyl)propoxybenzyl)-N-ethylamino]-5-pyridinkarboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití obdobného postupu jako v příkladu 1 s výjimkou použití příslušného esteru (srovnávací příklad 2).
MS (C1+): 407 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,02 (m, 1H), 3,59 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,8 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,9 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 12,35 (široký s, 1H).
-18CZ 290923 B6
Příklad 3
6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití obdobného postupu jako v příkladu 1 s výjimkou použití příslušného butylesteru (srovnávací příklad 4). Teplota tání 73 až 80 °C.
MS (FAB+): 406 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6 + HOAc-D4)5: 0,15 (m, 2H), 0,38 (m. 2H), 1,02 (m, 4H), 3,55 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,7 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 9Hz, 1H).
Příklad 4
2-[N-(5-brom-2-(cyklopentylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylová kyselina
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-(cyklopentylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5karboxylátu (viz srovnávací příklad 5) (0,37 g, 0,83 mmol) v THF (4 ml) a methanolu (4 ml) se nechá reagovat s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (4 ml). Reakční směs se zahřívá na 40 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se okyselí IN kyselinou octovou (4 ml) a nechá se stát po dobu 2 dní. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,32 g, 89 %).
MS (ESP+): 433 (M+H)’
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,60 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,9 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,9 Hz), 8,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 12,4 (velmi široký s asi 1H).
Příklad 5
6-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví zbutyl-6-[N-(5-brom-2-propoxybenzyI)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 6) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1.
MS (ESP+): 394/396 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6)6: 0,97 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,16 (t,J = 6,7 Hz, 3H), 1,73 (m, J = 6,7Hz, 2H), 3,7 (q,J = 6,7 Hz, 2Hz), 3,98 (t,J =6,7 Hz,2H), 4,82 (s, 2H), 7,0 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
-19CZ 290923 B6
Příklad 6
6-[N-(5-brom-2-n-butoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z butyl-6-[N-(5-brom-2-n-butoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 7) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1.
MS (ESP+): 408/410 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6)5: 0,9 (t, J = 6,7 Hz,3H), 1,14 (t,J =6,7 Hz,3H), 1,40 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,67 (m, J = 6,7 Hz, 2H), 3,67 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
Příklad 7
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Roztok 6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 3) (0,166 g, 0,409 mmol) v DMF (4 ml) se nechá reagovat s 3,5-dimethyl-
4-sulfonamidoisoxazolem (0,08 g, 0,455 mmol), dimethylaminopyridinem (0,15 g, 1,23 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridem (0,12 g, 0,627 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. TLC (10 % MeOH/CH2Cl2 + 1 % HOAc) ukázala, že reakce neproběhla kompletně. Přidají se další podíly dimethylaminopyridinu (0,05 g, 0,409 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,08 g, 0,418 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší (MgSO4) a odpaří se a zbytek se čistí chromatografií (eluční činidlo: methanol/dichlormethan/kyselina octová) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pěny (0,073 g).
MS (ESP+): 564 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6)ó: 0,3 (m, 2H), 0,53 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 2,40 (s,3H), 2,70 (s, 3H), 3,70 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H).
-20CZ 290923 B6
Příklad 8
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se připraví za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 7 z příslušné karboxylové kyseliny a příslušného sulfonamidu.
R1
Me
Mé
-CH2CH(Me)CH3
-SO2CH2CH2CH3 ch3
-so2cf3
-so2ch2ch2ch3
-CH2CH(Me)CH3
-CH2CH(Me)CH3 cyklopentyl cyklopentyl cyklobutylmethyl cyklobutylmethyl
522
568
469
534/536
507/509
480
534 poznámka
Poznámky ío a) NMR (200 MHz, DMSO-d6) 5: 0,97 (d, 6H), 1,15 (t, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,70 (q, 2H), 3,80 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Elementární analýza: C23H28C1NsO5S + 0,13 mol toluenu teorie (%): 53,8 C, 5,5 Η, 13,1 N nalezeno (%): 53,4 C, 5,5 Η, 12,7 N
-21 CZ 290923 B6
b) NMR (200 MHz, DMSO-d6) 5: 0,95 (d, 6H), 1,14 (t, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,67 (q,2H), 3,80 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H).
Elementární analýza: C22H26C1N7O5S2 + 0,1 mol CH2C12 + 0,2 mol H2O teorie (%): 45,8 C, 4,6 Η, 16,9 N nalezeno (%): 45,4 C, 4,5 H, 16,8 N teplota tání 240 až 242 °C.
c) NMR (200 MHz, DMSO-dé) δ: 1,00 (m, 9H), 1,15 (t. 3H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,70 (q, 2H), 3,81 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H).
Elementární analýza: C2iH29C1N4O4S teorie (%): 53,8 C, 6,2 Η, 11,9 N nalezeno (%): 53,9 C, 6,2 Η, 11,9 N
d) MS (ESP+): 534/536 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 3H), 1,65 (široký m), 1,88 (široký m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,5 (q, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,00 (d. 1H), 7,03 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
e) MS (ESP+): 507/509 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-46)5: 1,11 (t, 3H), 1,60 (širokvm, 6H), 1,88 (m, 2H), 3,63 (q,2H),
4,75 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,88* (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
f) Teplota tání 111 až 113 °C
NMR (200 MHz, DMSO-d6)5: 0,92 (t,3H), 1,1 (t, 3H), 1,5-2,2 (m, 8H), 2,65 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,68 (q, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Elementární analýza: C22H29ClSN4O4.0,75H2O teorie (%): 53,4 C, 6,2 Η, 11,3 N nalezeno (%): 53,3 C, 5,8 Η, 11,4 N
g) Teplota tání 140 až 142 °C
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, 3H), 1,75-2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,65 (q, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
Elementární analýza: C24H28SC1N5O5.H2O teorie (%): 52,2 C, 5,4 H, 12,7 N nalezeno (%): 51,8 C, 5,0 H, 12,5 N
-22CZ 290923 B6
Příklad 9
6-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Butyl-6-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát (srovnávací příklad 10) (0,22 g, 0,47 mmol) v THF (3 ml) a methanolu (3 ml) se nechá reagovat s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (3 ml) a nechá se při teplotě místnosti po dobu
1,5 hodiny, přičemž po této době TLC (1:1 diethylether/hexan) ukazuje, že nezbývá žádný ester.
Reakční směs se odpaří na malý objem, vyjme se malým množstvím vody a okyselí se kyselinou octovou. Získá se gumovitý produkt. Tento produkt netuhne, takže se extrahuje ethylacetátem (2 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSCh) a odpařením se získá gumovitá látka. Ta se odpaří z toluenu a dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pěny (140 mg, 73 %).
MS (Cl+): 408/410 (M+H)+
MS (ΕΓ): 408/410 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6)5: 1,00 (d,J= 10 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 1,93-2,15 (m, 1H), 3,69 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 3,80 (d, J - 6,67 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,98 (d, J = 10 Hz, 1H),
7,12 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 2, 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 10 Hz, 1H).
Příklad 10
6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrolýzou butyl-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 12) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1.
NMR (250 MHz, DMSO-d6)ó: 1,00 (d, 6H), 1,15 (t, 3H), 2,04 (m, 1H), 3,69 (q, 2H), 3,80 (d, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
MS (ES-): 362 (M-H)
Elementární analýza: C18H22CIN3O3 teorie (%): 59,4 C, 6,1 Η, 11,5 N nalezeno (%): 59,4 C, 5,9 Η, 11,4 N teplota tání 132 až 134 °C
MS (CI+): 181 (M+H)+
Příklad 11
6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethyl]pyridazin-3-karboxamid
N-ethyl-5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzylamin (srovnávací příklad 13) (12,56 g) se rozpustí vNMP (59 ml) v atmosféře argonu. Přidá se 6-chlorpyridazin-3-karboxamid (6,17 g,
3,9 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (8,24 g, 98 mmol) a směs se zahřívá na 110 °C po dobu 24 hodin. Potom se směs ochladí a zředí se ethylacetátem a naleje se do nasyceného vodného amoniumchloridu a IN kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Vytvořená bílá sraženina se odfiltruje
-23CZ 290923 B6 a promyje se ethylacetátem a diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 55 °C (11,46 g. 72,1 %).
NMR (200 MHz, DMSO-d6)ó: 0,34 (m, 2H). 0,55 (m, 2H). 1,17 (m, 4H), 3,69 (q, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,42 (široký s, 1H), 7,84 (d, 1H),
8,14 (široký s, 1H).
MS (ESP+): 405 (M+H)
Příklad 12
5- [6-{N-[5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
6- [N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyi)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin (srovnávací příklad 14) (1,63 g) se rozpustí v dimethylacetamidu (DMA) (17 ml) v atmosféře argonu. Přidá se triethylaminhydrochlorid (0,87 g, 6,3 mmol) a azid sodný (0,82 g, 12,6 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 95 až 110°C po dobu 3 hodin. Potom se směs ochladí a rozdělí se mezi nasycený vodný amoniumchlorid a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 10% 2N HCI nasyceným vodným amoniumchloridem (2 x) a roztokem chloridu sodného (2 x), vysuší se Na2SO4, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,34 g, 74,0 %)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H), 0,56 (m, 2H). 1,20 (m, 4H), 3 ,74 (q, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H).
Elementární analýza: Ci8H20BrN7O teorie (%): 50,2 C, 4,7 H, 22,8 N nalezeno (%): 50,2 C, 4,8 H, 22,8 N
MS (ESP+): 430 (M+H)+
Příklad 13
5-(6-[N-(5-chlor-2-(2-inethylpropoxy)benzyi)-N-ethylamino]pyridazin-3-yl)tetrazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazinu (srovnávací příklad 15) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12.
NMR (200 MHz, DMSO-d6)6: 0,99 (d, 6H), 1,18 (t, 3H), 2,04 (m, 1H), 3,72 (q, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,03 (d, 1H).
Elementární analýza: C]8H22C1N7O teorie (%): 55,7 C, 5,7 H, 25,3 N nalezeno (%): 55,6 C, 5,7 H, 24,9 N
MS (ES+): 388 (M+H)+ teplota tání 204 až 206 °C
-24CZ 290923 B6
Příklad 14
N-propansuIfonyl-6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)N-ethylamino]pyridazin-3karboxamid
6-[N-(5~brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina (příklad 3) (1,0 g, 2,46 mmol) se smíchá s propylsulfonamidem (0,32 g, 2,6 mmol),
4- (dimethylamino)pyridinem (0,90 g, 7,38 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl}-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (0,71 g, 3,7 mmol) v atmosféře argonu. Přidá seDMF (12,0 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Reakční směs se potom naleje do nasyceného vodného amoniumchloridu a extrahuje se ethylacetátem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí 5%2NHC1 nasyceným vodným amoniumchloridem, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x) a roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší se Na2SO4, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí MPLC za použití 2,5% IPA/dichlormethan +0,2% kyseliny octové. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v názvu se odpaří a zbytek se destiluje s toluenem, isohexanem a nakonec etherem, takže se po vysušení ve vysokém vakuu získá produkt uvedený v názvu ve formě bílé pěny (1,00 g, 79,4 %).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 1,16 (m,4H), 1,75 (m, 2H), 3,45 (t, 3H), 3,73 (q, 2H), 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 7,86 (d,J = 8,7Hz, 1H).
Elementární analýza: C2iH27BrN4O4S teorie (%): 49,3 C, 5,3 Η, 11,0 N nalezeno (%): 49,7 C, 5,6 Η, 10,7 N
Příklad 15
6-[N-(5-brom-2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluorpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z n-butylesteru (srovnávací příklad 16) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1.
NMR (250 MHz, DMSO-d6)ó: 1,15 (t,3H), 3,68 (q, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,4 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H).
MS: 463 (M+H)+.
Příklad 16
5- [6-(N-[2-(cyklopropy]methoxy}-5-methansulfonylbenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z příslušné kyanosloučeniny (srovnávací příklad 17) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12 stou výjimkou, že směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu přibližně 20 hodin, přičemž se monitoruje pomocí TLC (80 % výtěžku).
-25CZ 290923 B6
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,36 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,14-1,35 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,78 (q. 2H), 4,03 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,1, 8,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
MS (ESP*): 430 (M+H)*
Příklad 17
5- [6-N-[5-brom-2-propoxybenzyl]N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
6- [N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin (srovnávací příklad 18) (1,0 g, 2,67 mmol) se rozpustí v DMA (15 ml) a nechá se reagovat s azidem sodným (520 mg, 8,0 mmol) a potom s triethylamoniumchloridem (550 mg, 4,0 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 3 hodin. Roztok se naleje do 2M kyseliny chlorovodíkové (50 ml), extrahuje se ethylacetátem a dichlormethanem (po každé 100 ml) a spojené extrakty se promyjí vodou (3 x 100 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Přidáním etheru a hexanu se vysráží pevná látka, která se rozmělní směsí acetonitrilu a toluenu a získá se sloučenina uvedená v názvu (965 mg, 87 %).
MS (ESP+): 418 (M+H)*, 390 (M+H-N2)*
Elementární analýza: C]7H20BrN7O teorie (%): 48,8 C, 4,82 H, 23,4 N nalezeno (%): 49,1 C, 4,7 H, 23,5 N
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 3,72 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,0 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Příklad 18
6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-karboxylová kyselina
6-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin (srovnávací příklad 18) (1,5 g, 4 mmol) v ethanolu (100 ml) se nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným (20 ml, 2M, 40 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem (4 x). Spojené organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklá gumovitá látka se rozmělní v etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky (1,24 g, 79 %).
Teplota tání 135 až 137 °C
MS (ESP-): 392 (MH)
Elementární analýza: Ci7H20BrN7O teorie (%): 51,8 C, 5,1 H, 10,7 N nalezeno (%): 51,9 C, 5,3 Η, 10,6 N
-26CZ 290923 B6
Příklad 19
N-propylsulfonyl-6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-karboxamid
6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-karboxylová kyselina (příklad 18), (500 mg, 1,27 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se 1—(3—dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDAC) (365 mg, 2,07 mmol), dimethylaminopyridin (DMAP) (465 mg, 3,81 mmol) a propansulfonamid (190 mg, 1,54 mmol). Směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti přes noc, načež se pomocí TLC (5% směs methanol/dichlormethan) zjistí, že reakce je skončena. Reakční směs se přímo naplní do MPLC kolony (oxid křemičitý) a eluci 5% směsí methanol/dichlormethan se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pěny (380 mg, 60 %).
MS (ESP+): 499 (M+H)+
Elementární analýza: C2oH27BrN404S teorie (%): 48,1 C, 5,45 Η, 11,2 N nalezeno (%): 48,2 C, 5,8 Η, 10,8 N
NMR (250 MHz, DMSO-d6)5: 0,95 (m, 6H), 1,17 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,7 (m,2H), 3,37 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,67 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 2,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Příklad 20
N-(3,5-dimethylisoxazoI-4-ylsulfonyl)-6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylammo)pyridazin-3-karboxamid
6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-karboxylová kyselina (příklad 18) (500 mg, 1,27 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se 1—(3—dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDAC) (365 mg, 2,07 mmol), dimethylaminopyridin (DMAP) (465 mg, 3,81 mmol) a 3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonamid (270 mg, 1,53 mmol). Směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti přes noc. TLC (5% směs methanol/dichlormethan) stanoví, že reakce je skončena. Reakční směs se naplní přímo do MPLC kolony (oxid křemičitý) a eluci 5% směsí methanol/dichlormethan se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě gumovité látky, která se dále čistí rozmělněním v etheru a získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky (180 mg, 33 %).
Teplota tání 122 až 124 °C
MS (ESP+): 552 (M+H)+
Elementární analýza: C22H26BrN5O5S.l,lH2O teorie (%): 47,8 C, 4,7 H, 12,7 N nalezeno (%): 46,2 C, 4,9 H, 12,2 N
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (m, J = 6 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,62 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
-27CZ 290923 B6
Příklad 21
6-[N-(5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Směs N-ethyl-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzylaminu (srovnávací příklad 20) (4,4 g, 18,4 mmol), 6-chlorpyridazin-3-karboxamidu (3,0 g, 19 mmol), diisopropylethylaminu (5,0 ml, 29 mmol) a DMF (25 ml) se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs se ochladí a zředí se vodou (50 ml), gumovitá látka se nechá usadit a supematant se oddekantuje. Gumovitá látka se rozpustí v dichlormethanu a za přidávání 2N kyseliny chlorovodíkové (50 ml) se míchá. Sraženina se vytvoří po 10 minutách. Pevná látka se odfiltruje a promyje se dichlormethanem (10 ml) a etherem (20 ml) a získá se žlutohnědá pevná látka (3,8 g, 61 %), teploty tání 171 až 178 °C.
MS (ESP+): 361/363 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25 (m, 1H),
3,70 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (široký s, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,07 (široký s, 1H).
Příklad 22
6-[N-(5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bílý prášek z 6-[N-(5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamidu (příklad 21) za použití postupu * obdobného podle příkladu 26. (Výtěžek 86 %). Teplota tání 119 až 120 °C.
MS (ESP+): 362/364 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H), 0,56 (Μ, 2H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22 (m, 1H), 3,72 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8 Hz), 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 1H).
Elementární analýza:
teorie (%): 59,8 C, 5,6 Η, 11,6 N, 9,8 Cl nalezeno (%): 59,7 C, 5,6 Η, 11,7 N, 9,9 Cl
Příklad 23
5-[6-{N-[5-chlor-2-cyklopropylmethoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-Nethylamino]-3-kyanpyridazinu (srovnávací příklad 21) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12. Výtěžek 41 %, teplota tání 190 až 192 °C.
-28CZ 290923 B6
MS (ESP+): 386/388 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6)5: 0,35 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,77 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,01 (d. J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H).
Analýza:
teorie (%): 56,0 C, 5,2 H, 25,4 N nalezeno (%): 55,9 C, 5,3 H, 25,0 N
Příklad 24
N-trifluormethansulfonyl-6-[N-(5-chlor-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 22) a trifluormethansulfonamidu za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 7. Výtěžek 18 %, teplota tání 150 °C (rozkl.)
MS (ESP+): 493/495 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6)5: 0,35 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,15 (t,J= Ί Hz, 3H), 3,67 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8Hz, 1H).
Příklad 25
6-[N-(5-chlor-2-cyklopentoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
N-ethyl-5-chlor-2-cyklopentoxybenzylamin (srovnávací příklad 22 - použitý bez dalšího čištění) (4,27 g, 16,8 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se nechá reagovat s 6-chlorpyridazin-
3-karboxamidem (popsaným ve srovnávacím příkladu 3) (3,03 g, 19,2 mmol) a ethyldiisopropylaminem (5 ml, 29 mmol) a zahřívá se pod zpětným chladičem při teplotě 140 °C po dobu 16 hodin. Přidá se voda (50 ml) a produkt se extrahuje dichlormethanem a etherem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a čistí se chromatograficky na koloně (2% propan2-ol v dichlormethanu). Získá se 1,44 g žluté gumovité látky. Rozmělněním v etheru se získá sloučenina uvedená v názvu (790 mg, 13 %).
MS (ESP+): 375/377 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6)8: 1,08 (t, 3H), 1,60 (m, 6H), 1,87 (m, 2H), 3,62 (q, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,42 (široký s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (široký s, 1H).
Příklad 26
6-[N-(5-chlor-2-cyklopentoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
6-[N-(5-chlor-2-cyklopentoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid (příklad 25) (0,75 g, 2,0 mmol) se rozpustí v ethanolu (50 ml), přidá se 2N hydroxid sodný (15 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin. Potom se směs ochladí,
-29CZ 290923 B6 rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se voda (100 ml). Roztok se okyselí ledovou kyselinou octovou a sloučenina uvedená v názvu se extrahuje dichlormethanem, promyje se vodou (2 x 100 ml) a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a produkt stáním vykrystaluje z dichlormethanu, etheru a hexanu (100 mg, 13 %).
MS (ESP+): 376/378 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6, 373K) δ: 0,79 (t, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,88 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,38 (s,2H), 4,80 (m, 1H), 6,80 (široký s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,93 (d, 1H).
Příklad 27
5- [6-(N-[5-chlor-2-cyklopentoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-(N-[5-chlor-2-cyklopentoxybenzyl]-N-ethylamino)-3-kyanpyridazinu (srovnávací příklad 23) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12 s tou výjimkou, že se reakční směs míchá při teplotě 150 °C po dobu 9 hodin, načež se roztok okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje dichlormethanem (2x100 ml) a vyčistí se chromatograficky na koloně (10% propan-2-ol, 0,1% methanová kyselina v dichlormethanu). Po rozmělnění v etheru se získá produkt uvedený v názvu (225 mg, 18%).
MS (ESP+): 400/402 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6)6: 1,14 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 3,65 (q, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,87 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,03 (d, 1H).
Příklad 28
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-3-karboxylové kyseliny (příklad 9) a 3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonamidu za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 14.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,98 (d, 6H), 1,15 (t, 3H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,69 (q, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
Příklad 29
6- [N-(5-methansulfonyl-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
6-[N-(5-methansulfonyl-2-(cyklopropyloxy)benzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin (900 mg, 2,3 mmol) v ethanolu (30 ml) a vodě (6 ml) se nechá reagovat s peletkami hydroxidu sodného (0,93 g, 23 mmol) a vzniklý roztok se zahřívá na teplotu 80 °C přes noc (reakce se monitoruje HPLC). Směs se potom odpaří na menší objem, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) (malé množství nerozpustného materiálu se nebere v úvahu). Vodná vrstva se okyselí kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí
-30CZ 290923 B6 roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá gumovitá látka. Tato gumovitá látka se rozpustí v dichlormethanu a odpaří se. Získá se sloučenina uvedená v názwi ve formě pěny (0,56 g, 60 %).
MS (ESP)': 404 (M-H-).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,3-0,4 (m, 2H), 0,52-0,6 (m, 2H), 1,1-1,3 (m + t. 4H), 3,05 (s,3H), 3,72 (q,2H), 4,0 (d, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,58 (d. 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H).
Příklad 30
N-propansulfonyl)-6-[N-(5-methansulfonyl-2-cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylaniino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-methansulfonyl-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 29) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 14.
MS (ESP+): 511,2 (M+H)+.
NMR (200 MHz, DMSO-d6)5: 0,29-0,38 (m, 2H), 0,5-0,62 (m, 2H), 0,98 (t, 3H), 1,3-1,1 (m +1, 4H), 1,65-1,82 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,75 (q, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H).
Příklad 31
N-propansulfonyl-6-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z odpovídající kyseliny (příklad 9) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 7.
NMR (250 MHz, DMSO-d6)5: 1,00 (m, 9H), 1,15 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,70 (q, 2H), 3,80 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H).
Příklad 32
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 15) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 7.
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,68 (q, 2H), 4,2 (m, 2H),
4,40 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H).
MS (ESP+): 622 (M+H)+
-31 CZ 290923 B6
Příklad 33
6-[N-(5-brom-2-(cyklobutyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví zodpovídajícího nitrilu (srovnávací příklad 24) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 29.
MS (ESP+): 406 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6)5: 1,15 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,69 (q, 2H), 4,72 (kvintet, 1H), 4,81 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
Příklad 34
5-[6-(N-[5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3yljtetrazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z odpovídajícího nitrilu (srovnávací příklad 25) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12.
MS (ESP)+: 488 (M+H)+.
NMR (250 MHz, DMSO-d6)8: 1,18 (t, 3H), 3,72 (q, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,66 (široký d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H).
Příklad 35
2-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylová kyselina
2-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]-5-kyanpyridin (srovnávací příklad 26) (7,5 g, 19,43 mmol) se rozpustí v ethanolu (400 ml) a přidá se hydroxid sodný (7,8 g,
174 mmol) a potom voda (80 ml). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, ethanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Organické extrakty se okyselí kyselinou octovou a promyjí se vodou (100 ml) a získá se pevná látka (6,8 g). Tato pevná látka se rozpustí v n-butanolu (400 ml) a přidá se hydroxid sodný (6,75 g, 169 mmol) a voda (80 ml). Směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Butanol se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda (100 ml) a zbytek se extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Organické extrakty se okyselí kyselinou octovou a promyjí se vodou (100 ml). Spojené vodné vrstvy se potom okyselí a extrahují se ethylacetátem (4x 100 ml), přičemž se získá produkt uvedený v názvu ve formě pevné látky (2,4 g, 30 %). Teplota tání
175 až 177 °C.
MS 404 (M-H)
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 0,30 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,12 (m, 4H), 3,55 (q, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 12,30 (s, 1H).
-32CZ 290923 B6
Elementární analýza: Ci9H2iBrN2O3 teorie (%): 56,3 C, 5,2 H, 6,9 N nalezeno (%): 56,1 C, 5,3 H, 6,8 N
Příklad 36
6-[N-(5-chlor-2-cyklobutylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 18 reakcí 6-[N-(5-chlor-2-cyklobutylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazinu (srovnávací příklad 27) (2,3 g, 6,46 mmol) s hydroxidem sodným (2,6 g, 65 mmol) ve vodě (20 ml) a ethanolu (100 ml) a získá se gumovitá látka, která se změní na pevnou látku rozmělněním s etherem (1,15 g, 47 %), teplota tání 140 až 142 °C.
MS: 374 (M-H)~
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, 3H), 1,95 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 3,68 (q, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Elementární analýza: Ci9H22C1N3O3 teorie (%): 60,5 C, 5,9 Η, 11,2 N nalezeno (%): 60,5 C, 6,0 Η, 10,9 N
Příklad 37
6-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-propylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví zodpovídajícího esteru [který se připraví za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 3, avšak za použití propylaminu místo ethylaminu, a srovnávacího příkladu 4] za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1 (20 %).
MS (ESP+): 420/422 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6)8: 0,25 (m,2H), 0,57 (m,2H), 0,91 (t, 3H), 1,21 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 1H).
Příklad 38
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-Npropylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 37) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 7, s výjimkou toho, že se jako rozpouštědlo použije dichlormethan a není třeba provádět čištění na koloně. Rekrystalizací (diethylether/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu (340 mg, 49 %).
-33CZ 290923 B6
MS (ESP+): 578/580 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5: 0,33 (m, 2H), 0,54 (m, 2H). 0,88 (t. 3H), 1,19 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,87 (d. 2H), 4.84 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,38 (dd. J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 1H).
Příklad 39
6-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-methylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 37 z příslušné N-methyl-sloučeniny.
MS (ESP+): 392/394 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,33 (m, 2H), 0,55 (m, 2H). 1,19 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,20 (d. J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 10 Hz).
Příklad 40
N-(3,5-diniethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-Nmethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 38 z odpovídající karboxylové kyseliny.
MS (ESP+): 550/552 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6)5: 0,30 (m, 2H), 0,52 (m,2H), 1,16 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,84 (d, 1H).
Srovnávací příklad 1
Methyl-2-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylát
Kyselina 6-chlomikotinová (100 g, 0,63 mol) se nechá reagovat s ethylaminem (70% ve vodě, 500 ml). Reakční směs se utěsní do autoklávu a zahřívá se na 170 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se odpaří, částečně se zneutralizuje koncentrovanou HCI a pH se upraví na 5 ledovou kyselinou octovou. Pevný produkt se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku po dobu 18 hodin, přičemž se získá 6-(ethylamino)nikotinová kyselina (87,8 g, 84 %).
MS (CI+) = 167 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,3 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25 (široký t, 1H), 7,78 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,6 (široký s, 1H).
Suspenze 6-(ethylamino)nikotinové kyseliny (50 g, 0,3 mol) v methanolu (500 ml) se nechá reagovat s koncentrovanou H2SO4 (30 ml). Reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným
-34CZ 290923 B6 chladičem po dobu 18 hodin. Potom se reakční směs odpaří, naleje se do ledové vody (1 litr) a pH se upraví na 8 pevným hydrogenuhličitanem sodným (pěnění). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml) a organické vrstvy se spojí, vysuší se (MgSO4) a odpaří. Získá se methyl-6-(ethylamino)nikotinát ve formě špinavě bílé pevné látky (45,5 g, 84 %).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 5: 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,3 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (široký t, 1H), 7,80 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 3 Hz, 1H).
Roztok 5-bromsalicylaldehydu (12,0 g, 59,7 mmol) v DMF (50 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (16,5 g, 120 mmol) a benzylbromidem (11,2 g, 65,6 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, zředí se ethylacetátem a přefiltruje se. Filtrát se promyje HCI (0,05 M), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší (Na2SO4) a odpaří a zbytek se rozmělní ve směsi hexanu a ethyletheru. Produkt se odfiltruje a získá se 2-benzyloxy-5-brombenzaldehyd ve formě bílé pevné látky (15,8 g, 90 %), teploty tání 70 až 72 °C.
MS (Cf): 291 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-Λ) δ: 5,38 (s, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,9 (m, 2H), 10,41 (s, 1H).
Suspenze 2-benzyloxy-5-brombenzaIdehydu (14,5 g, 50,2 mmol) v absolutním ethanolu (250 1) se nechá reagovat s borohydridem sodným (2,6 g, 68,8 mmol). Reakční směs se míchá a teplota pomalu vzrůstá na 33 °C. Po 1 hodině se reakční směs odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a naleje se do směsi ledové vody (200 ml) a IN HCI (25 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na2SO4) a odpaří se. Získá se 2-benzyloxy-5-brombenzvlalkohol ve formě světle žlutého oleje (14,85 g, kvantitativně).
MS (CI+): 292 (M+).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,52 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,17 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,5 (d, 2H, 1H).
Roztok 2-benzyloxy-5-brombenzylalkoholu (14,75 g, 50,2 mmol) v bezvodém ethyletheru (150 ml) se ochladí na 4 °C. Potom se po kapkách přidává roztok PBr3 (13,68 g, 50 mmol) v bezvodém etheru (40 ml), přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes silikagel (200 g). Silikagel se promyje ethyletherem, čímž se získá veškerý produkt. Filtrát se promyje vodou (1 x 150 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 150 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a odpaří se, čímž se získá 2-benzyloxy-5-brombenzylbromid ve formě světle žlutého oleje (15,2 g, 85 %), který stáním vykrystaluje.
MS (EI+): 354 (M+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,65 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H),
7,66 (d, J = 3 Hz, 1H).
Roztok methyl-6-ethylaminonikotinátu (15,2 g, 84,8 mmol) v DMF (50 ml) se ochladí na 0 °C a nechá se reagovat s hydridem sodným (60 %, 75 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a přidá se roztok 2-benzyloxy-5-brombenzylbromidu (25 g, 70,2 mmol) v DMF (50 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí vodou a extrahuje se ethylacetátem (třikrát). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného dvakrát, vysuší se (MgSO4) a odpaří se. Získá se bílá
-35CZ 290923 B6 pevná látka. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá methyl-2-[N-(2-benzyIoxy-
5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-3-karboxylát (22,7 g, 71 %).
MS (CI+): 455/457 (M+Hf
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1.1 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,5 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,9 (dd, J = 2,9 Hz, 1H),
8,62 (d, 1H).
Roztok methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylátu (10,0 g, 22 mmol) v dichlormethanu (950 ml) se nechá reagovat s komplexem chloridu boritého a dimethylsulfidu (40 ml, 2M, 80 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se promyjí dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se (MgSO4) a odpaří se. Získá se špinavě bílá pevná látka, která se chromatografuje (eluční činidlo: ethylacetát/hexan) a získá se methyl-2-[N(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylát (6,02 g, 75 %).
MS (CI+): 365 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,61 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H).
1-brompropan (0,12 g, 0,69 mmol) se nechá reagovat s roztokem methyl-2-[N-(5-brom-2hydroxybenzyl)-N-ethylamino]-5-pyrÍdylkarboxylátu (0,2 g, 0,55 mmol) v DMF (4 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (230 mg, 1,7 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do vody (4 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x3 ml). Spojené extrakty se odpaří a zbytek se chromatografuje (eluční činidlo: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého oleje (0,122 g, 54 %), která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Srovnávací příklad 2
Methyl-2-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylát
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-(hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylátu (srovnávací přikladl, paragraf 7) (0,5 g, 1,37 mmol) v THF (15 ml) se nechá reagovat s trifenylfosfinem (0,39 g, 1,49 mmol) a diazoethyldikarboxylátem. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut a potom se přidá isobutylalkohol (0,152 g, 2,06 mmol). Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, rozdělí se mezi ethylacetát a vodu a vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2 x). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se chromatografuje (eluční činidlo: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,35 g, 60 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
MS (CI+): 421 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7 Hz, 6H), 2,04 (m, 1H), 3,6 (q,J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2 Hz, 1H).
-36CZ 290923 B6
Srovnávací příklad 3
Butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-karboxylát
Roztok 6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-karboxylové kyseliny (britský patent č. 856 409) (52 g, 0,33 mol) v nBuOAc (80 ml) a butanolu (80 ml) se nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou sírovou (5 ml). Reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkova nástavce. Po 5 hodinách ustane vývin vody. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a po stání přes noc se sraženina odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se. Získá se butyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-karboxylát ve formě bílé pevné látky (55,2 s, 85 %), teploty tání 81 až 83 °C.
Roztok výše uvedeného butylesteru (55,2 g, 0,28 mol) v acetonitrilu (220 ml) se přidá opatrně kPOCl3 (55,2 ml, 0,60 mol). Vzniklý roztok se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (280 ml) a přidá se k chlazenému roztoku uhličitanu sodného (55 g) ve vodě (280 ml). Směs se míchá až do skončení šumění, potom se vrstvy oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSO4) a přefiltruje se přes sloupec silikagelu. Roztok se odpaří a získá se butyl-6-chlorpyridazin-3karboxylát ve formě světle růžové pevné látky (51 g, 85 %).
Roztok chlorpyridazinové sloučeniny z předchozího stupně (51 g, 0,238 mol) v THF (375 ml) se nechá reagovat s methanolickým amoniakem (nasycený, 80 ml). Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 6-chlorpyridazin-3karboxamid ve formě růžové pevné látky (18,2 g, 49 %). [Další materiál lze získat odpařením filtrátu (za sníženého tlaku) a zpracováním zbytku s THF (100 ml) a methanolickým amoniakem (40 ml). Produkt se isoluje stejně jak je uvedeno výše a získá se růžová pevná látka (17,4 g). Celkový výtěžek (35,6 g, 95 %)].
Suspenze 6-chlorpyridazin-3-karboxamidu (28,5 g, 0,18 mol) v methanolu (200 ml) se nechá reagovat s vodným roztokem ethylaminu (70% roztok, 77 mol). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Potom se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc. Sraženina se odfiltruje a promyje se malým objemem vody a vysuší se. Získá se 6-(ethylamino)pyridazin-3-karboxamid ve formě růžové pevné látky (8,9 g). [Filtráty se odpaří na malý objem, zředí se studenou vodou (100 ml) a větší část požadované pevné látky se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší (12,8 g). Celkový výtěžek (21,7 g, 72%)].
Roztok 6-(ethylamino)pyridazin-3-karboxamidu (21,7 g, 0,131 mol) vn-butanolu (109 ml) a BF3.Et2O (54 ml) se zahřívá pod vzdušným chladičem (umožňujícím odpaření Et2O) při teplotě 120 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ledové vodě (400 ml) a za míchání se zneutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Olejovitá sraženina se extrahuje dichlormethanem (250 ml) obsahujícím methanol (50 ml). Extrakty se vysuší (MgSO4) a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se mírně lepivá pevná látka, která se překrystaluje z ethylacetátu (-250 ml) a získá se butyl-6-(ethylamino)pyridazin-3karboxylát ve formě špinavě bílé pevné látky (22,0 g, 75 %).
Suspenze butylesteru z předchozího stupně (21 g, 0,094 mol) v kyselině octové (400 ml) se nechá reagovat s 4-bromfenolem (65,5 g, 0,378 mol) a paraformaldehydem (3,15 g, 0,105 mol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4,5 hodiny, načež se přidá další dávka paraformaldehydu (6,3 g, 0,21 mol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin. Vzniklá temně zbarvená reakční směs se odpaří a získá se tmavý olej. Chromatografie (eluční činidlo: diethylether/hexan) poskytne rychle tekoucí materiál ve formě hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu (-70 ml) a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti, přičemž se získá bílá pevná sraženina, která se odfiltruje a promyje ethylacetátem a vysuší se.
-37CZ 290923 B6
Jako produkt se získá butyl-6~rN-(5-brom-2-hydroxvbenzyl)-N-ethylamino]-pyridazin-3karboxylát (12,3 g, 32 %).
Srovnávací příklad 4
Butyl-6-[N-(5-brom-2-€yklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Roztok n-butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylaniino]pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 3) (0,286 g, 0,69 mmol) v DMF (3,5 ml) se nechá reagovat s brommethylcyklopropanem (0,1 g, 0,78 mmol) a uhličitanem draselným (0,473 g, 3,4 mmol). Reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku (vakuová pumpa) a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií (eluční činidlo: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého oleje (0,3 g, 94 %).
MS (ESP+): 462 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,7 (q, J = 7 Hz, 3H), 3,89 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,3 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,4 (dd, J = 3,9 Hz), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 5
Methyl-2-[N-(5-brom-2-(cyklopentylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu obdobného postupu podle* srovnávacího příkladu 2 (z fenolu ze srovnávacího příkladu 1, paragraf 7) za použití cyklopentylmethanolu místo isobutylalkoholu a výtěžek je 60 %.
MS (ESP+): (M+H)- 447
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,77 (m, 2H),
2,3 (m, 1H), 3,6 (q, J = 7 Hz,2H), 3,79 (s, 3H), 3,9 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,9 Hz, 1), 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 6
Butyl-6-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 1-jodpropanu a butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 3) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 4.
MS (ESP+): 450/452 (M+H)+
-38CZ 290923 B6
Srovnávací příklad 7
Butyl-6-[N-(5-brom-2-butoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 1-jodbutanu a butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4.
MS (ESP+): 464/466 (M+H)+
Srovnávací příklad 8
6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Roztok butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 3) (0,36 g, 1,0 mmol) v THF (4 ml) a methanolu (4 ml) se nechá reagovat s IN vodným hydroxidem sodným (4 ml) a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se odpaří na malý objem, zředí se vodou a okyselí se kyselinou octovou. Směs se nechá stát po dobu 18 hodin, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a etherem a vysuší se (MgSO4). Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,26 g, 71 %).
MS (ESP+): 352/354 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 6,67 Hz, 3H), 3,68 (q, J = 6,67 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 10,00, 2,33 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 10,00 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 9
2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylová kyselina
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylátu (viz srovnávací příklad 1) (10,2 g, 0,55 mmol) v THF (3 ml) a methanolu (5 ml) se nechá reagovat s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (2,7 ml) a zahřívá se na teplotu 40 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se nechá reagovat s IN kyselinou octovou (2,7 ml) a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu (0,17 g, 92 %).
MS (FAB+): 351 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,6 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 10
Butyl-6-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl}-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-3-karboxylát (srovnávací příklad 3) (1,12 g, 2,76 mmol) v dimethylformamidu (16 ml) se nechá reagovat s uhličitanem draselným a potom s l-brom-2-methylpropanem (0,16 ml, 770 mg, 5,6 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. TLC ukázala, že reakce není ještě skončena a tak se přidá další
-39CZ 290923 B6 uhličitan draselný (1,12 g) a l-brom-2-methylpropan a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Potom se směs odpaří na malý objem a zbytek čistí přímo MPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé gumovité látky (1,26 g, 98 %).
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,90 (m,9H), 1,15 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 3,73 (q, 2H), 3,80 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,81 (d,lH).
Srovnávací příklad 11
Butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z butyl-6-(ethylamino)pyridazin-3-karboxylátu a 4chlorfenolu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 3, s výjimkou toho, že se k reakční směsi přidá 0,4 ekvivalentů trifluoroctové kyseliny.
NMR (250 MHz, DMSO-d6)b: 0,94 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,7 (q,2H), 4,28 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 10,1 (široký s, 1H).
Srovnávací příklad 12
Butyl-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí butyl-6-[N-(5-chlor-2-hydroxybenzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 11) s l-brom-2-methylpropanem za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4.
NMR (200 MHz, DMSO-d6)b: 0,95 (m, 9H), 1,15 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 3,68 (q, 2H), 3,80 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
MS (ES*): 420 (M+H)*
Srovnávací příklad 13
N-ethyl-5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzylamin
K bezvodému uhličitanu draselnému (27,6 g, 0,2 mol) se v atmosféře argonu přidá l-methyl-2pyrrolidinon (NMP) (90 ml). K míchané směsi se přidá po dávkách 5-bromsalicylaldehyd (20,1 ml, 0,1 mol) a směs se míchá po dobu 10 minut. Brommethylcyklopropan (14,4 ml, 0,15 mol) se rozpustí v NMP (10 ml) a přidá se ke směsi po kapkách během 15 minut při teplotě pod 30 °C. Reakční teplota se zvýší na 35 až 40 °C na dobu 3 hodin, na 1 hodinu na teplotu 70 °C a potom se ochladí na 35 °C. Ethylaminhydrochlorid (13,85 g, 0,17 mol) se rozpustí v methanolu (60 ml) a přidá se jychle k reakční směsi, která se potom zahřívá na teplotu 35 až 40 °C po dobu 3 hodin a míchá se přes noc (nechá se ochladit na teplotu místnosti). Reakční směs se potom ochladí ledem. V NMP (58 ml) se rozpustí borohydrid sodný (5,3 g, 0,14 mol) a přidá se po kapkách k reakční směsi [šumění a exotermní reakce na 15 °C] a směs se potom zahřívá na teplotu 40 až 45 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí ledem. Po kapkách se přidává 2N kyselina chlorovodíková (250 ml), přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Směs se přenese do dělicí nálevky a extrahuje se ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy se promyjí 20% roztokem chloridu sodného a vodou (3 x) a roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší se
-40CZ 290923 B6
Na2SO4, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a ochladí se ledem. Míchaným roztokem se potom probublává plynný chlorovodík. Sloučenina uvedená v názvu se vysráží ve formě hydrochloridové soli a odfiltruje se, promyje se ethylacetátem (2 x) a vysuší se za vysokého vakua (12,6 g, 28,5 %).
NMR (200 MHz, DMSO-d6)5: 0,37 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,27 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 3,89 (d, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ,7,53 (dd, J = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,25 (široký s, 2H).
MS (ESP+): 284 (M+H)+
Srovnávací příklad 14
6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin
6-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid (příklad 11) (2,03 g) se suspenduje v pyridinu (25 ml) a ochladí se v atmosféře argonu na 4 °C. Po kapkách se přidává methansulfonylchlorid (4,6 ml, 59,5 mmol) (exotermně na -8 °C) a potom pyridin (20 ml). Reakční směs se nechá ohřát a míchá se přes noc. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje 50 % IN HCI a nasyceným vodným amoniumchloridem (1 x), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x) a roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší se Na2SO4, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, eluci 2,5 % ethylacetát/dichlormethan a frakce obsahující produkt uvedený v názvu se odpaří na gumovitou látku (1,65 g, 85,0%).
NMR (200 MHz, DMSO-d6)ó: 0,30 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 1,15 (m,4H), 3,69 (q, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H).
MS (ESP’): 386,8 (M-H)’.
Srovnávací příklad 15
6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin
6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina (příklad 10) (2,0 g) se rozpustí v pyridinu (30 ml) v atmosféře argonu a ochladí se na 4 °C. Ke směsi se přidá methansulfonylchlorid (0,75 ml, 9,7 mmol) a směs se míchá při teplotě 4 °C po dobu 1,5 hodiny, čímž se vytvoří tmavě purpurový roztok. Tímto roztokem se potom po dobu 2 minut probublává plynný amoniak a vznikne tmavě červený roztok (exotermně na +15 °C) a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v pyridinu (30 ml) a ochladí se v atmosféře argonu na 4 °C. Potom se po kapkách přidává methansulfonylchlorid (5,1 ml, 66 mmol) (exotermně na 10 °C) a vzniklá hnědá suspenze se míchá při teplotě místnosti přes noc. Hnědý roztok se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný amoniumchlorid a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 10 % 2N HCI a nasyceným vodným amoniumchloridem (2 x), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x) a roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší se Na2SO4, přefiltruje se a odpaří. Produkt uvedený v názvu se isoluje chromatografií na koloně za použití 20% ethylacetátu a isohexanu jako elučního činidla (1,18 g, 62,2 %). [OPPI 14, 396 až 399 (1982)].
NMR (200 MHz, DMSO-d6)5: 0,97 (d, 6H), 1,12 (t, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,67 (q, 2H), 3,79 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H).
-41 CZ 290923 B6
MS (ES+): 345 (M+H)+.
Srovnávací příklad 16 n-butyl-6-[N-(5-brom-2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluorpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-
3- karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 3-brom-l,l,l-trifluorpropan-2-olu a butyl-6[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4.
NMR (250 MHz, DMSO-d6)b: 0,95 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 3,7 (q, 2H), 4,20 (m, 4H), 4,42 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,42 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H).
Srovnávací příklad 17
6-[N-(2-(cyklopropylmethoxy)-5-methansulfonylbenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin
4- methylmerkaptofenol (8,96 g, 64 mmol) suspendovaný v toluenu (80 ml) se přidá k roztoku methoxidu hořečnatého v methanolu (5,5 ml, 8% roztok, 41,4 mmol) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se vzniklý žlutý roztok nechá reagovat s toluenem (80 ml) a z reakční směsi se oddestilovává methanol, až reakční teplota dosáhne přibližně 95 °C. Vysráží se trochu pevné látky. Ke směsi se přidá paraformaldehyd (5,84 g, 194 mmol) v toluenu (60 ml) a směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu
3,5 hodiny v atmosféře argonu (teplota musí být alespoň 95 °C). Reakční směs obsahující malé množství pevné látky se potom ochladí a nechá se reagovat s 2N kyselinou sírovou (80 ml), toluenem (80 ml), míchá se po dobu 15 minut a rozdělí se. Organická vrstva se promyje vodou (3 x), vysuší se a odpaří. Získá se oranžový olej (9,6 g). Ten se čistí pomocí MPLC za použití 5% směsi etheru a isohexanu a získá se 2-hydroxy-5-methylthiobenzaldehyd (3,3 g).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 2,45 (s, 3H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H), 10,67 (s, 1H).
MS (CI+): 168 (M+).
2-hydroxy-5-methylthiobenzaldehyd se alkyluje brommethylcyklopropanem za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4 a získá se 2-cyklopropylmethoxy-5-methylthiobenzaldehyd.
NMR (200 MHz, DMSO-d6)S: 0,36 (m, 2H), 0,6 (m, 2H), 1,26 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 4,0 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 10,38 (s, 1H)
MS (CI+): (M+H)+ 223,3
N-ethyl-2-cyklopropylmethoxy-5-methylthiobenzylamin se připraví reduktivní aminací 2cyklopropylmethoxy-5-methylthiobenzylaminu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 19(1).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30-1,13 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,3 Hz,2H), 3,65 (s, 2H), 3,82 (d, J = 6,25 Hz,2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
-42CZ 290923 B6
MS (ESP+): 252,4 (M+H)+·
N-ethyl-2-cyklopropylmethoxy-5-methylthiobenzy'lamin se nechá reagovat s 3-chlor-6-kyanpyridazinem (připraveným ve srovnávacím příkladu 18) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 11 a získá se 6-[N-(2-cyklopropylmethoxy)-5-methylthiobenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,28 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 1,20-1,08 (m, 4H), 2.35 (s, 3H),
3,70 (q, 2H), 3,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d. J = 2,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 10,4, 2,1 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 10,4 Hz, 1H).
MS (ESP+): 355 (M+H)+.
6-[N-(2-cyklopropylmethoxy-5-methylthiobenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin (201 mg, 0,57 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se ochladí na ledu na přibližně -10 °C a nechá se reagovat s 50% m-ehlorperbenzoovou kyselinou (196 mg, 0,57 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -10 °C až 0 °C po dobu 1 hodiny, potom se zředí dichlormethanem a extrahuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x). Organické extrakty se vysuší a odpaří a získá se světle hnědá pěna (180 mg). Tato pěna (180 mg, 0,49 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se ochladí na -10 °C, nechá se reagovat s m-chlorperbenzoovou ky selinou (170 mg, 0,49 mmol) a míchá se po dobu 1,25 hodiny, až teplota vystoupí na 0 °C. Přidá se další dichlormethan a směs se extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), vysuší se a odpaří. Vznikne pěna, která se čistí pomocí MPLC za použití směsi ethylacetátu a hexanu 2:1 jako elučního činidla. Získá se produkt uvedený v názvu (100 mg, 53 %).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 1,27-1,08 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,7 (q, 2H), 3,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,22 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77-7,78 (m, J = 10,21 Hz, 2H).
MS (ESP+) (M+H)+ 387,2.
Srovnávací příklad 18
6-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin (1) Směs 6-chlorpyridazin-3-karboxamidu (popsaného ve srovnávacím příkladu 3) (15 g,
95,5 mmol) a pyridinu (22,6 g, 23,1 ml, 286,6 mmol) se suspenduje v dichlormethanu a ochladí se na -30 °C v atmosféře argonu. Ke směsi se za míchání přikapává TFAA, přičemž se vnitřní teplota udržuje pod -20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 19,5 hodiny, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se naleje do vody (500 ml) a promyje se vodou (4 x 500 ml), až je vodná fáze světle žlutá. Organická fáze se vysuší MgSOj, přefiltruje se přes sloupec silikagelu (50 mm průměr, 30 mm dlouhý) a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka se čistí MPLC (40 % dichlormethanu/20 % ethylacetátu/hexan) a získá se 3-chlor-6-kyanpyridazin ve formě bezbarvé pevné látky (5,25 g, 59 %).
MS (EI+): 139 (M+)
NMR (250 MHz, CDC13) δ: 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H).
(2) Roztok 5-bromsalicylaldehydu (20 g, 100 mmol) vNMP (100 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (41,4 g, 300 mmol) při teplotě 40 °C po dobu 30 minut. Přidá se n-propyljodid (25,5 g, 150 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 19 hodin. Potom se přidá roztok ethylaminhydrochloridu (11,41 g, 140 mmol) v ethanolu (50 ml) a směs se míchá při teplotě 40 °C další 3 hodiny, načež se během 1 hodiny po kapkách přidává roztok borohydridu sodného
-43CZ 290923 B6 (5,292 g, 140 mmol) vNMP (20 ml) (pozor, tvoří se moc pěny!). Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 19 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se 5M kyselina chlorovodíková (500 ml). Roztok se potom zpracuje 5M roztokem hydroxidu sodného na pH 14 a extrahuje se ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (4 x 500 ml), vysuší se uhličitanem draselným a do roztoku se zavádí bezvodý plynný chlorovodík. Suspenze se zahustí za sníženého tlaku a získá se žlutá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi acetonitrilu a toluenu a získá se N-ethyl-2-propoxy-5-brombenzylamin-hydrochlorid ve formě bílé pevné látky (15,74 g, 50 %).
MS (ESP): 375 (MH~)
NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H) 1,25 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,80 (m. 2H), 3,77 (q,J= 6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,80 (široký s, 2H), 6,67 (d, J= 8,5 Hz. 1H), 6,75 (d, J = Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
(3) N-ethyl-2-propoxy-5-brombenzylamin-hydrochlorid z odstavce (2) (5,17 g, 16,8 mmol) a 3-chlor-6-kyanpyridazin (2,65 g, 16,8 mmol) se rozpustí v NMP (25 ml) a přidá se hydrogenuhličitan sodný (3,54 g, 42,1 mmol). Směs se zahřívá v atmosféře argonu na teplotu 110 °C po dobu 7,5 hodiny a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se naleje do ethylacetátu (200 ml), promyje se vodou (5 x 200 ml) a roztokem chloridu sodného (200 ml), organická fáze se vysuší MgSO4 a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí MPLC (20% ethylacetát/hexan) a potom se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu a získá se produkt uvedený v názvu (4,80 g, 76 %).
MS (ESP): 272 (MH+), 227 (M-EtNH2)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,92 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (dd. J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,32 (široký s, 2H).
Srovnávací příklad 19
6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin (1) Roztok 5-bromsalicylaldehydu (20,1 g, 0,1 mmol) v THF (150 ml) se zpracuje roztokem ethylaminu v methanolu (2M, 70 ml, 0,14 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení v lázni s ledem se po částech přidává borohydrid sodný (5,3 g, 0,14 mmol). Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a organická vrstva se vysuší MgSO4 a okyselí se plynným chlorovodíkem. Ve formě bílé pevné látky se odfiltruje N-ethyl-5-brom-2-hydroxybenzylamin-hydrochlorid (17,53 g, 66 %).
NMR (250 MHz, DMSO-d6)ó: 1,23 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 9,02 (široký s, 1H), 10,59 (s, 1H).
MS (ESP+): 230/232 (M+H)+.
(2) Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí N-ethyl-5-brom-2-hydroxybenzylaminhydrochloridu a 3-chlor-6-kyanpyridazinu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 18 s výjimkou eluce 2% diethyletherem a dichlormethanem při chromatografií (výtěžek 50 %).
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 8,37 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 10,12 (široký s, 1H).
-44CZ 290923 B6
Srovnávací příklad 20
N-ethyl-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 5-chlor-2-hydroxybenzaldehydu s brommethylcyklopropanem za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4.
MS (CI+): 240/242 (M+H)+.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7 Hz, 23H), 1,26 (m, 1H), 2,65 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,80 (d, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 21
6-[N-(5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin
K míchané směsi 6-[N-(5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxamidu (3,5 g, 9,7 mmol) v pyridinu (120 ml) se při teplotě 20 °C přidá během 20 minut po kapkách methansulfonylchlorid (10,0 ml, 124 mmol). Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 60 hodin a naleje se do ledu (300 g) a 10N kyseliny chlorovodíkové (100 ml), intenzivně se míchá a potom se extrahuje etherem (500 ml). Organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (500 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se produkt uvedený v názvu ve formě světle hnědé gumovité látky (3,3 g, 99 %).
MS (ESP+): 343/345 (M+H)+.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H),
3,82 (d, 2H), 3,85 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 22
N-ethyl-5-chlor-2-(cyklopentoxy)benzylamin
K 5-chlorsalicylaldehydu (20,3 g, 130 mmol) a bromcyklopentanu (22,0 g, 148 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (23,4 g, 169 mmol) a roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Anorganická pevná látka se extrahuje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se extrahuje do dichlormethanu z vody (200 ml) a organická vrstva se potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Znovu rozpuštěný produkt se čistí propláchnutím přes sloupec silikagelu (dichlormethan) a promytím 2N roztokem hydroxidu sodného (3 x 100 ml) a získá se 5-chlor-2-cyklopentoxybenzaldehyd (19,22 g, 66 %).
MS (CI+): 225/227 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6)6: 1,80 (m, 8H), 4,98 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 10,28 (široký s, 1H).
5-chlor-2-cyklopentoxybenzaldehyd (9,35 g, 41,6 mmol) a ethylaminhydrochlorid (18,6 g, 229 mmol) v methanolu (100 ml) se míchají při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež se
-45CZ 290923 B6 přidá kyanborohydrid sodný (5,6 g, 88 mmol) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem na 70 °C po dobu 70 hodin s častým okyselováním na pH 6 za použití ledové kyseliny octové. Přidá se IN kyselina chlorovodíková (100 ml) po kapkách a vzniklá směs se zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného až na pH 11, načež se produkt extrahuje dichlormethanem (2x250 ml) a ethylacetátem (2 x 250 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a rozpouštědlo se odstraní a získá se sloučenina uvedená v názvu (8,5 g, 80 %).
Srovnávací příklad 23
6-(N-[5-chlor-2-(cyklopentoxy)benzyl]-N-ethylamino)-3-kyanpyridazin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny podle srovnávacího příkladu 22 a 3-chlor-6-kyanpyridazinu (srovnávací příklad 18(1)) za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 18(3).
Srovnávací příklad 24
6-[N-(5-brom-2-(cyklobutyloxy)benzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví alkylací příslušného nitrilu (srovnávací příklad 18) s bromcyklobutanem za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4, s výjimkou toho, že reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 dnů.
MS (ESP)+: 387 (M+H)+.
NMR (250 MHz, DMSO-d6)5: 1,14 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,689 (q, 2H), 4,72 (kvintet, 1H), 4,81 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
Srovnávací příklad 25
6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazinu s l,l,l-trifluor-3-brompropan-l-olem za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4.
MS (ESP)+: 445 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6)8: 1,15 (t, 3H), 3,68 (q, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
Srovnávací příklad 26
2-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]-5-kyanpyridin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí N-ethyl-5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzylaminu (srovnávací příklad 13) s 2-chlor-5-kyanpyridinem za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 18.
MS: 386 (M+H)+
-46CZ 290923 B6
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 0,33 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,15 (m, 4H), 3,60 (q, 2H), 3,88 (d, 2H),
4.75 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,95 (d. 1H). 7,05 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Srovnávací příklad 27
6-[N-(5-chlor-2-cykIobutylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazín
Cyklobutanmethanol (5 g, 58 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a ochladí se v lázni s ledem. Přidá se triethylamin (10,5 ml, 75,5 mmol) a pak se po kapkách přidává roztok tosylchloridu (13,3 g, 69,8 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Chladicí lázeň se odstraní a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 16 hodin. Směs se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se cyklobutanmethanoltosylát, ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
MS: 241 (M+H)'
5-chlorsalicylaldehyd (7,7 g, 49,4 mmol) se rozpustí v DMF (20 ml) s uhličitanem draselným (7,5 g, 54,1 mmol) a cyklobutanmethanoltosylátem (13 g, 54,1 mmol). Směs se míchá při teplotě 50 °C v atmosféře argonu po dobu 16 hodin. Pak se naleje do vody (500 ml), extrahuje se ethylacetátem (4 x 100 ml) a spojené organické frakce se promyjí 1M roztokem hydroxidu sodného (100 ml), vodou (100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 5-chlor-2-(cyklobutylmethoxy)benzaldehyd ve formě hnědého oleje (13 g), který se použije bez dalšího čištění.
MS: 225 (M+H)*
5-chlor-2-(cyklobutylmethoxy)benzaldehyd (13 g), se rozpustí v DMF (100 ml) a přidá se uhličitan draselný (16 g, 116 mmol) a potom ethylaminhydrochlorid (9,5 g, 117 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 1 hodiny, načež se ochladí v lázni s ledovou vodou a po kapkách se přidává roztok borohydridu sodného (4,3 g, 116 mmol) v minimálním množství DMF. Po skončení přidávání se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá na 40 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a přidává se opatrně 5M kyselina chlorovodíková až do pH 2. Potom se přidá pevný hydroxid sodný, aby se pH upravilo na 14 a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml), spojené organické frakce se promyjí vodou (100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (100 m), vysuší se (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se olej (15 g) a ten se čistí pomocí MPLC (5% methanol/dichlormethan) a získá se N-ethyl-5-chlor-2-(cyklobutylmethoxy)benzylamin ve formě gumovité látky, která vykrystaluje stáním (2,1 g, 17 %).
MS: 254 (M+H)*
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,05 (t, 3H), 1,95 (m, 6H), 2,50 (m, 1H), 2,75 (q, 2H), 3,65 (s, 2H),
3,92 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H).
N-ethyl-5-chlor-2-(cyklobutylmethoxy)benzylamin (2,1 g, 8,3 mmol) se kopuluje na
3-chlor-5-kyanpyridazin (1,3 g, 8,25 mmol) s hydrogenuhličitanem sodným (0,71 g, 8,45 mmol vNMP (10 ml) postupem obdobným postupu podle srovnávacího příkladu 18. Sloučenina uvedená v názvu se čistí pomocí MPLC (dichlormethan, 1 % MeOH/dichlormethan) a získá se jako pevná látka (2,3 g, 78 %).
MS: 357 (M+H)*
-47CZ 290923 B6
NMR (MHz, DMSO-d6)8: 1.1 (t, 3H), 1,95 (m, 6H), 2,60 (m, 1H), 3,65 (q, 2H), 3,95 (d, 2H),
4,8 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,00 (d, 1H). 7,18 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Srovnávací příklad 28
N-ethyl-5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzylamin
K 5-bromsalicylaldehydu (15.0 g, 74 mmol) v dimethylformamidu se přidá bezvodý uhličitan draselný (36,8 g, 266 mmol) a brommethylcyklopropan (9 ml, 93 mmol) a roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 60 hodin. Potom se přidá propylamin (26,5 g, 450 mmol) a roztok se nechá míchat při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež se přidá diethylether (50 ml) a borohydrid sodný (2,6 g, 68 mmol) a roztok se nechá stát další hodinu. Potom se přidá 6N kyselina chlorovodíková (150 ml) a roztok se nechá míchat po dobu 16 hodin. Nečistoty se extrahují diethyletherem (2 x200 ml), roztok se zalkalizuje louhem a produkt se potom extrahuje diethyletherem (250 ml). Organická vrstva se pak vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v názvu (4,8 g, 22%).
MS (EI+): 298/300 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m,2H), 0,56 (m,2H), 0,88 (t,3H), 1,22 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3.82 (d, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2Hz, 1H).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

1. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou obecného vzorce I
R3R2
CHN-B-Rj
Z (I)
OR4 kde
A je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl nebo thiadiazolyl, které mají alespoň dva sousední kruhové atomy uhlíku;
kde jmenované případné substituenty kruhových atomů uhlíku jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, trifluormethyl, nitroskupina, hydroxyl, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylS(O)p-, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a p je 0, 1 nebo 2, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, halogenem, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, skupina CF3S(O)P-, kde p je 0, 1 nebo 2, karbamoyl, alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
-48CZ 290923 B6 dialkylkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina obsahující v alkanoylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkansulfonamidoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupina, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonyiová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, formylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, trifluoralkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyiminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyiminoalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkylkarbamoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a kde kruhový atom dusíku v A může být substituovaný aniž by došlo ke kvartemizaci, a je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
za předpokladu, že skupiny -CH(R3)N(R2)B-R’ a -OR4 jsou navzájem umístěny v poloze 1,2 na kruhových atomech uhlíku a kruhový atom umístěný v ortho poloze ke skupině OR4 - a tudíž v poloze 3 vzhledem ke skupině -CHR3NR2— není substituován;
B je popřípadě substituovaný fenyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl. pyridazinyl nebo pyrimidyl, kde jmenované případné substituenty kruhových atomů uhlíku jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří halogen, trifluormethylová skupina, nitroskupina, hydroxyl, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, skupina alkyl-S(O)p-, kde alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku a kde p je 0. 1 nebo 2, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylkarbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a kde kruhový atom dusíku skupiny B může být substituovaný, aniž by došlo ke kvartemizaci, a je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R1 je umístěný na kruhu B v polohách 1,3 nebo 1,4 vzhledem ke skupině -CH(R3)N(R2)- aje to karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetronová kyselina, hydroxamová kyselina, sulfonová kyselina nebo R1 je skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1, karboxyfenylová skupina, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina nebo Ra a Ral spolu dohromady s amidickým dusíkem, ke kterému jsou připojeny - NRaRa1-, tvoří zbytek aminokyseliny nebo jejího esteru, nebo R1 je skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, amino
-49CZ 290923 B6 skupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina nebo fenylová skupina, kde jakákoliv heterocyklylová nebo heteroarylová skupina v Ral je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, a jakákoliv fenylová, heterocyklylová nebo heteroarylová skupina v Rb je popřípadě substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)p- kde p je 0, 1 nebo 2 a kde alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl-(N-alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkansulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylamino- sulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo R1 je zbytek vzorce -SO2N(RC)RC|, kde Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a RC1 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1 je zbytek vzorců IA, IB nebo IC
Vy;
O-N-Rd (IA)
N-Y’
Řd (IB) kde X je CH nebo atom dusíku, Y je atom kyslíku nebo síry, Y' je atom kyslíku nebo NRd a Z je CH2, NRd nebo atom kyslíku, za předpokladu, že zde není více než jeden kruhový atom kyslíku a že jsou zde alespoň dva heteroatomy v kruhu a kde Rd je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kde jmenovaný pětičlenný nebo šestičlenný heteroarylový kruh v R1 je monocyklický arylový kruhový systém obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde 1, 2 nebo 3 atomy kruhu jsou vybrány z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a jmenovaná pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylová skupina v R1 je kruhový systém obsahující 5 nebo 6 kruhových atomů, kde 1,2 nebo 3 kruhové atomy jsou vybrány z atomu dusíku, kyslíku a síry;
-50CZ 290923 B6
R2 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině,
R3 je atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina,
R4 je popřípadě substituovaná: alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde jmenované případné substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, karboxylová skupina, skupina alkyl-S(O)p- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde p je 0, 1 nebo 2, karbamoylová skupina, trifluormethylová skupina, oxoskupina nebo kyanoskupina;
a popřípadě N-oxidy skupiny -NR2;
a popřípadě S-oxidy kruhů obsahujících síru;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery nebo amidy, s výjimkou 2-[2-methoxybenzylamino]pyridin-5-karboxylové kyseliny, 4-[2-methoxybenzylamino]benzoové kyseliny, 5—[2,3—di— methoxybenzylamino]-4-chlor-3-aminosulfonylbenzoové kyseliny a 5-[2,5-dimethoxybenzylamino]-2-hydroxybenzoové kyseliny.
2. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle nároku 1, kde A je popřípadě substituovaný fenyl, kde jmenované případné substituenty jsou definovány v nároku 1.
3. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle nároku 1 nebo 2, kde R3 je atom vodíku.
4. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R2 je atom vodíku, methyl, ethyl nebo propyl.
5. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde B je popřípadě substituovaný pyridyl, fenyl, thiazolyl, thienyl, pyridazinyl nebo oxazolyl, kde případné substituenty jsou definovány stejně, jako v nároku 1.
6. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R1 je karboxyskupina, karbamoylová skupina nebo tetrazolyl nebo R1 je skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ra’ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-morfolinyl, 1—piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je popřípadě substituovaná: alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina, kde případné substituenty jsou stejné, jako v nároku 1.
7. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R1 je karboxyskupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce -CONHRaI, kde Ral je pyridylmethyl nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo skupina
-51 CZ 290923 B6 vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, 3,5-dimethylisoxazol-
4—yl nebo 5-acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl.
8. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde A je substituován halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, kde p je 0, 1 nebo 2, alkansulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinou, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině.
9. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde B je substituován halogenem, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, nitroskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinou nebo je B nesubstituován - jinak než je znázorněno v obecném vzorci I.
10. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde R4 je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině, kde případné substituenty jsou definovány stejně, jako v nároku 1.
11. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle nároku 1 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
2-[N-(5-Brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylová kyselina; 2-[N-(5-Brom-2-(2-methyl)propoxybenzyl)-N-ethylamino]-5-pyridinkarboxylová kyselina;
6-[N-(5-Brom-2-(cyklopentylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina;
2-[N-(5-Brom-2-(cyklopentylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylová kyselina;
6-[N-(5-Brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina; 6-[N-(5-Brom-2-n-butoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina; N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropyloxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
N-(2-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-5-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
N-(propylsulfonyl)-6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxamid;
N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlor-2-(cyklopentyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
N-(Trifluormethylsulfonyl)-N-[N-(5-chlor-2-(cyklopentyloxy)benzyl>-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
N-(propylsulfonyl)-6-[N-(5-chlor-2-(cyklobutylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxamid;
N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlor-2-(cyklobutylmethoxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
6-[N-(5-Brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl}-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina; 6-[N-(5-Chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyrÍdazin-3-karboxylová kyselina;
-52CZ 290923 B6
6-[N-(5-Brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethyl]pyridazin-3-karboxaniid;
5-[6-(N-[5-Brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol;
5- (6-[N-(5-Chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-yl)tetrazol; N-Propansulfonyl-6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxamid;
6- [N-(5-Brom-2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluorpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxylová kyselina;
5-[N-(N-[2-(Cyklopropylmethoxy)-5-methansulfonylbenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol;
5- [6-(N-[5-Brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol;
6- (N-[5-Brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-karboxylová kyselina;
N-Propyl-6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-karboxamid;
N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-karboxamid;
6-[N-(5-Chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
6-[N-(5-Chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina;
5- [6-(N-[5-Chlor-2-cyklopropylmethoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol;
N-Trifluormethansulfonyl-6-[N-(5-Chlor-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
6- [N-(5-Chlor-2-cyklopentoxybenzyl)-N-ethylamin]pyridazin-3-karboxamid;
6-[N-(5-Chlor-2-cyklopentoxybenzyl)-N-ethylamin]pyridazin-3-karboxylová kyselina;
5- [6-(N-[5-Chlor-2-cyklopentoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol;
N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
6- [N-(5-Methansulfonyl-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina;
N-(Propansulfonyl)-6-[N-(5-methansulfonyl-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
N-Propansulfonyl-6-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxamid;
N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-(N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid;
6-[N-(5-Brom-2-(cyklobutyloxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina;
5- [N-(N-[5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3yljtetrazol;
2-[N-(5-Brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylová kyselina;
6- [N-(5-Chlor-2-cyklobutylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina;
6-[N-(5-Brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-propylamin]pyridazin-3-karboxylová kyselina;
N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-Brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-Npropylamin]pyridazin-3-karboxamid;
6-[N-(5-Brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-methylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina; a
N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-Nmethylamino]pyridazin-3-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje aromatický derivát substituovaný aminoskupinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič.
13. Aromatický derivát substituovaný aminoskupinou obecného vzorce I pro použití při zmírnění bolesti u pacienta, který takovou léčbu potřebuje.
-53CZ 290923 B6
14. Způsob přípravy aromatického derivátu substituovaného aminoskupinou podle nároku 1, vyznačující se tím, že se odštěpí chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce III
R3 R7
CH-N-B-R6 ’ /
A XOR4 kde R6 je R1, jak je definována v nároku 1 nebo chráněná R1, R7 je R2, jak je definována v nároku 1 nebo chráněná R2 a R3, R4, A a B mají význam uvedený v nároku 1, a jakékoliv případné substituenty jsou popřípadě chráněny a je přítomna alespoň jedna chránící skupina, načež se v případě potřeby
i) připraví farmaceuticky přijatelná sůl, ii) připraví in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid, iii) převede se jeden případný substituent na jiný případný substituent.
15. Způsob přípravy aromatického derivátu substituovaného aminoskupinou podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
a) redukuje sloučenina obecného vzorce IV
R3R7
C=N-B-R6 X OR4 nebo
b) v případě, že B je aktivovaný heterocyklus a R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI
R3
I
CHNHR7 (v) /
A
OR4
X-B-Rč (VI)
-54CZ 290923 B6
CZ19974109A 1995-06-20 1996-06-17 Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ290923B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512476.4A GB9512476D0 (en) 1995-06-20 1995-06-20 Aromatic compounds
GBGB9601462.6A GB9601462D0 (en) 1996-01-25 1996-01-25 Aromatic compounds
GBGB9606831.7A GB9606831D0 (en) 1996-03-30 1996-03-30 Aromatic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ410997A3 CZ410997A3 (cs) 1998-03-18
CZ290923B6 true CZ290923B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=27267781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19974109A CZ290923B6 (cs) 1995-06-20 1996-06-17 Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5994353A (cs)
EP (1) EP0835246B1 (cs)
JP (1) JP3949166B2 (cs)
KR (1) KR19990023006A (cs)
CN (1) CN1193963A (cs)
AR (1) AR004495A1 (cs)
AT (1) ATE207468T1 (cs)
AU (1) AU700337B2 (cs)
BG (1) BG63777B1 (cs)
BR (1) BR9608956A (cs)
CA (1) CA2220925A1 (cs)
CZ (1) CZ290923B6 (cs)
DE (1) DE69616323T2 (cs)
DK (1) DK0835246T3 (cs)
EE (1) EE9700341A (cs)
ES (1) ES2165505T3 (cs)
HR (1) HRP960288B1 (cs)
HU (1) HUP9802317A3 (cs)
IL (1) IL118664A (cs)
MX (1) MX9710218A (cs)
MY (1) MY116531A (cs)
NO (1) NO311129B1 (cs)
NZ (1) NZ311082A (cs)
PL (1) PL324205A1 (cs)
PT (1) PT835246E (cs)
RO (1) RO119945B1 (cs)
SK (1) SK282450B6 (cs)
TW (1) TW434240B (cs)
WO (1) WO1997000863A1 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
DE69635254T2 (de) * 1995-07-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten
WO1999000359A1 (fr) 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de noyau aromatique
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
JP4175113B2 (ja) 2001-03-14 2008-11-05 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
AU2002340282B2 (en) 2001-10-23 2007-08-09 Merck Serono Sa Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors
AU2002354056A1 (en) * 2001-11-19 2003-06-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
WO2003053923A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
JP4754820B2 (ja) 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
ATE455760T1 (de) 2004-12-06 2010-02-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-2-on-derivate zur verwendung als dp1- rezeptoragonisten
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
CA2677769C (en) 2007-02-16 2016-01-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
PE20160078A1 (es) 2013-03-15 2016-03-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008721A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY183637A (en) 2013-03-15 2021-03-04 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
PT3102208T (pt) 2014-02-07 2021-04-05 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos da base livre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3 il)metoxi)benzaldeído
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
US4206145A (en) * 1976-02-11 1980-06-03 Beecham Group Limited Hypolipidaemic compounds and compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4559336A (en) * 1985-02-25 1985-12-17 G.D. Searle & Co. 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
US4897397A (en) * 1988-12-16 1990-01-30 Schering Corporation Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
DE69132329T2 (de) * 1990-04-25 2000-11-30 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinonderivat
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
US5210206A (en) * 1990-09-10 1993-05-11 Abbott Laboratories 1,3-oxazolyl substituted biphenyl
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
DE69222637T2 (de) * 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
JPH05230016A (ja) * 1991-10-14 1993-09-07 Takeda Chem Ind Ltd アミド誘導体、その製造法および殺菌剤
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5530157A (en) * 1995-02-16 1996-06-25 Scios Nova Inc. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
DE69635254T2 (de) * 1995-07-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten
TW454123B (en) 1999-01-28 2001-09-11 Ibm Method and system for enabling pervasive computing devices to communicate with each other

Also Published As

Publication number Publication date
US6365603B1 (en) 2002-04-02
MX9710218A (es) 1998-03-31
MY116531A (en) 2004-02-28
PL324205A1 (en) 1998-05-11
JPH11508878A (ja) 1999-08-03
SK282450B6 (sk) 2002-02-05
JP3949166B2 (ja) 2007-07-25
BG63777B1 (bg) 2002-12-29
HUP9802317A2 (hu) 1999-03-29
IL118664A0 (en) 1996-10-31
ATE207468T1 (de) 2001-11-15
IL118664A (en) 2001-12-23
ES2165505T3 (es) 2002-03-16
TW434240B (en) 2001-05-16
AU6232096A (en) 1997-01-22
PT835246E (pt) 2002-04-29
HRP960288A2 (en) 1998-02-28
AR004495A1 (es) 1998-12-16
RO119945B1 (ro) 2005-06-30
DE69616323D1 (de) 2001-11-29
NO975985L (no) 1997-12-19
EP0835246A1 (en) 1998-04-15
NO975985D0 (no) 1997-12-19
KR19990023006A (ko) 1999-03-25
EP0835246B1 (en) 2001-10-24
BG102173A (en) 1998-09-30
DE69616323T2 (de) 2002-07-25
CA2220925A1 (en) 1997-01-09
HUP9802317A3 (en) 2001-11-28
WO1997000863A1 (en) 1997-01-09
BR9608956A (pt) 1999-03-02
EE9700341A (et) 1998-06-15
CN1193963A (zh) 1998-09-23
US5994353A (en) 1999-11-30
CZ410997A3 (cs) 1998-03-18
HRP960288B1 (en) 2003-02-28
DK0835246T3 (da) 2002-01-21
SK173297A3 (en) 1998-07-08
AU700337B2 (en) 1998-12-24
NZ311082A (en) 2000-01-28
NO311129B1 (no) 2001-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290923B6 (cs) Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
EP0773930B1 (en) Aromatic amino ethers as pain relieving agents
US6787562B2 (en) Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
RU2198878C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции
JPH0592956A (ja) 窒素複素環式化合物
RU2182574C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080617