KR102280614B1 - 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본원에는 헤모글로빈의 조정제로서 적당한 화합물 및 약학 조성물, 이것들의 제조 방법과 제조를 위한 중간체, 그리고 조직 및/또는 세포 산소화(oxygenation)로부터 이익을 얻을 질환들과 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환들을 치료함에 있어서 이것들의 사용 방법이 제공되어 있다.

Description

헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도{COMPOUNDS AND USES THEREOF FOR THE MODULATION OF HEMOGLOBIN}
본 발명은 헤모글로빈의 알로스테릭 조정제(allosteric modulator)로서 적당한 화합물 및 약학 조성물, 이것들의 제조 방법과 제조를 위한 중간체, 그리고 조직 및/또는 세포 산소화(oxygenation)로부터 이익을 얻을 질환들과 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환들을 치료함에 있어서 이것들의 사용 방법을 제공한다.
겸상 적혈구 질병은 특히 아프리카계 및 지중해계 사람들에서 발견되는 적혈구 질환이다. 겸상 적혈구 질병의 근본 원인은 헤모글로빈(Hb)에 일반적인 펩티드 서열에 대한 점 돌연 변이를 포함하는 겸상 헤모글로빈(HbS)에서 발견된다.
헤모글로빈(Hb)은 전신에 걸쳐 폐로부터 다양한 조직 및 장기로 산소 분자들을 운반한다. 헤모글로빈은 형태 변화를 통해 산소와 결합하고 산소를 방출한다. 겸상 헤모글로빈(HbS)은 글루탐산이 발린으로 대체된 점 돌연 변이를 포함하여 HbS가 중합을 허용할 수 있도록 해주어, HbS 포함 적혈구들에 그것들 자체의 특징적인 겸상 형태를 제공하게 된다. 겸상 적혈구들은 또한 정상 적혈구보다 더 단단한데, 이러한 유연성의 결실은 혈관의 폐쇄를 초래할 수 있다. US 제7,160,910호는, 헤모글로빈의 알로스테릭 조정자인 화합물들을 개시하고 있다. 그러나, Hb 또는 비정상 Hb, 예를 들어 HbS에 의해 매개되는 질환들을 치료할 수 있는 추가의 치료제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 대체로 헤모글로빈의 알로스테릭 조정제로서 적당한 화합물 및 약학 조성물에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환들과, 조직 및/또는 세포의 산소화로 이익을 얻을 질환들을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 A의 화합물, 이의 호변 이성체 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 A]
Figure 112015088020233-pct00001
상기 식 중,
L1은 결합이거나 또는 NR70, O, S 또는 (CR71R72)d인데; 여기서 각각의 R70, R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
d는 1, 2 또는 3이며;
L2는 C=O 또는 SO2이고;
각각의 Y 및 Z는 독립적으로 CR10R11, O, S, SO, SO2 또는 NR10으로서; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR10R11은 C=O이되, 다만 만일 Y 및 Z 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, Y 및 Z는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
Y는 -L1L2R3에 대해서 α 또는 β 치환되고;
Z 및 -CV1V2H는 고리 C 상의 인접 원자들에 결합하며;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하고:
Figure 112015088020233-pct00002
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임)
R3, B 및 C는 이하에 정의된 바와 같다.
하나의 예에서,
R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시 또는 -NR1R2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 원 내지 10 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이며, 이것들 각각은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 복소환, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나, 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 4 원 내지 7 원 복소환을 형성하며;
고리 B는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 1 개 내지 3 개의 질소 원자 또는 N의 산화된 형태의 것을 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 1 개 내지 3 개의 질소 원자 또는 N의 산화된 형태의 것을 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴로서, 특정 바람직한 치환기들로서는 OH, 할로, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시 또는 O-R을 포함하는데, 여기서 상기 R은 전구 약물부이고, 상기 C1-C6 알콕시는 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환된다.
다른 예에서,
R3은 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 여기서 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR19, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특정 바람직한 치환기들로서는 OH, 할로, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시 또는 O-R을 포함하는데, 여기서 상기 R은 전구 약물부이고, 상기 C1-C6 알콕시는 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환되고;
R19는 수소 또는 전구 약물부 R이다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 II의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 II]
Figure 112015088020233-pct00003
상기 식 중,
R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시 또는 -NR1R2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 원 내지 10 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이며, 이것들 각각은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 복소환, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나, 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 4 원 내지 7 원 복소환을 형성하며;
L은 결합이거나 또는 NR70, O, S 또는 (CR71R72)d로서; 여기서 각각의 R70, R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
d는 1, 2 또는 3이며;
고리 B는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 1 개 내지 3 개의 질소 원자 또는 N의 산화된 형태의 것을 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Y 및 Z는 독립적으로 CR10R11, O, S, SO, SO2 또는 NR10으로서; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR10R11은 C=O이되, 다만 만일 Y 및 Z 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, Y 및 Z는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
Y는 -LCOR3에 대해서 α 또는 β 치환되고;
고리 C는 1 개 내지 3 개의 질소 원자 또는 N의 산화된 형태의 것을 포함하는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이며;
Z 및 -CV1V2H는 고리 C 상 인접 원자들과 결합하고;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하고:
Figure 112015088020233-pct00004
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임)
R4는 OH, 할로, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시 또는 O-R로서, 여기서 R은 전구 약물부이고, 상기 C1-C6 알콕시는 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 IV의 화합물이 제공되며,
[화학식 IV]
Figure 112015088020233-pct00005
상기 식 중,
R3은 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 여기서 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
L1은 결합이거나 또는 NR70, O, S 또는 (CR71R72)d인데; 여기서 각각의 R70, R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
d는 1, 2 또는 3이고;
L2는 C=O 또는 SO2이며;
고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Y 및 Z는 독립적으로 (CR10R11)e, O, S, SO, SO2 또는 NR10이며; e는 1 내지 4, 바람직하게는 1이고; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR10R11은 C=O이되, 다만 만일 Y 및 Z 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, Y 및 Z는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
Y는 -L1L2R3에 대해서 α 또는 β 치환되고;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR2, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 전구 약물부 R이고;
Z 및 -CV1V2H는 고리 C 상 인접 원자들에 부착되고;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure 112015088020233-pct00006
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 및 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임).
하나의 구현예에서, 고리 b는 질소 원자를 통해 L1 또는 L2와 결합한다. 다른 구현예에서, R3은 질소 원자를 통해서 L2와 결합한다.
본 발명의 추가의 양태들에서, 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것과, 적어도 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태들에서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에, 이와 같은 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 피험체 내 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태들에서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에, 이와 같은 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 겸상 적혈구 빈혈과 연관된 산소 결핍을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
정의
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태(“a”, “an” 및 “the”)는, 내용 중 달리 분명하게 진술되어 있지 않은 한, 복수 형태를 나타내는 것들을 포함하는 것임이 주의되어야 한다. 그러므로, 예를 들어 “하나의 용매”에 대한 언급은 이와 같은 용매들 복수 개를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “~를 포함하는” 또는 “~를 포함하다”는, 해당 조성물들과 방법들이 다른 요소들을 제외하지 않고서, 인용된 요소들을 포함함을 의미하는 것으로 의도된다. “본질적으로 ~으로 이루어진”이란 어구가 조성물들과 방법들을 정의하는 데 사용될 때, 이 어구는 진술된 목적을 위한 조합에 대한 임의의 본질적 중요성을 가지는 기타 다른 요소들을 배제함을 의미할 것이다. 그러므로 본질적으로 본원에 정의된 요소들로 이루어진 조성물 또는 방법은, 청구된 발명의 기초적 특징(들)과 신규 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 기타 다른 재료들 또는 단계들을 배제하지 않을 것이다. “~로 이루어진”이란 어구는, 본질적인 방법의 단계들과 기타 다른 성분들의 미미한 요소들 이상의 것들을 배제함을 의미할 것이다. 이러한 연결부(transition) 용어들 각각에 의해 정의된 구현예들은 본 발명의 범주 내에 속한다.
달리 나타내어져 있지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 사용된 성분들의 양과 반응 조건들 등을 나타내는 모든 수치들은 모든 경우에서 용어 “약”에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내어져 있지 않는 한, 이하 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 매개 변수들은 근사치들이다. 각각의 수치 매개 변수는 적어도 보고된 유의적 숫자의 수에 비추어 통상적으로 행하여지는 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 용어 “약”이 수치 범위를 포함하는 수치 지정, 예를 들어 온도, 시간, 양 및 농도의 앞에 사용될 때, 이 용어 “약”은 해당 수치에서 + 또는 - 10%, 5% 또는 1%만큼 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다.
본원에 사용된 Cm-Cn, 예를 들어 C1-C12, C1-C8 또는 C1-C6이 하나의 기 앞에 사용될 때, 이는 해당 기가 m 개 내지 n 개의 탄소 원자를 포함함을 말한다.
용어 “알콕시”란, -O-알킬을 말한다. 사이클로알콕시는 -O-사이클로알킬을 말한다.
용어 “알킬”이란, 1 개 내지 30 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기(즉, C1-C30 알킬) 또는 1 개 내지 22 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기(즉, C1-C22 알킬), 1 개 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기(즉, C1-C8 알킬) 또는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기를 말한다. 이 용어는, 예를 들어 선형 및 분지형 하이드로카르빌기, 예를 들어 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
용어 “아릴”이란, 6 개 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 가지는 1 가 방향족 단환 또는 이환 고리를 말한다. 아릴의 예들로서는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 축합된 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있는데, 다만 부착점은 방향족 탄소 원자에 있다. 다음과 같은 아릴기가 예로서 들어지지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015088020233-pct00007
.
용어 “-CO2H 에스테르”란, -CO2H기와 알코올, 바람직하게는 지방족 알코올 사이에 형성되는 에스테르를 말한다. 바람직한 예로서는 RE가 아미노기로 선택적으로 치환된 알킬기 또는 아릴기인 -CO2RE가 포함된다.
용어 “키랄부”란, 키랄인 부를 말한다. 이와 같은 부는 1 개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 키랄부는 바람직하게 거울상 이성체로 풍부화되어 있으며, 더 바람직하게는 단일 거울상 이성체이다. 키랄부들에 관한 비제한적 예들로서는 키랄 카르복실산, 키랄 아민, 키랄 아미노산, 예를 들어 천연 발생 아미노산 및 키랄 스테로이드를 포함하는 키랄 알코올 등을 포함한다.
용어 “사이클로알킬”이란, 3 개 내지 12 개의 고리 탄소 원자를 가지는 1 가의, 바람직하게는 포화된 하이드로카르빌 단환, 이환 또는 삼환 고리를 말한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 사이클로알킬은 바람직하게 포화된 하이드로카르빌 고리를 말하는 반면, 이는 또한 1 개 내지 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 고리들도 포함한다. 사이클로알킬에 관한 비제한적 예들로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클헥실, 사이클로헵틸, 아다멘틸 등을 포함한다. 축합된 고리들은 비방향족 하이드로카르빌 고리들일 수 있거나 이와 같은 고리들이 아닐 수 있되, 다만 부착점은 사이클로알킬 탄소 원자에 있다. 다음과 같은 사이클로알킬기가 예로서 들어지나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015088020233-pct00008
.
용어 “할로”란, F, Cl, Br 및/또는 I를 말한다.
용어 “헤테로아릴”이란, 2 개 내지 16 개의 고리 탄소 원자와, 바람직하게는 N, O, S 및 P, 그리고 이 N, S 및 P의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 1 개 내지 8 개의 고리 이종 원자를 가지는 1 가의 방향족 단환, 이환 또는 삼환 고리를 말하되, 다만 상기 고리는 5 개 이상의 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴에 관한 비제한적 예들로서는 푸란, 이미다졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 피리딘, 퀴놀린 등을 포함한다. 축합된 고리들은 이종 원자 포함 방향족 고리일 수 있거나 이와 같은 고리가 아닐 수 있되, 다만 부착점은 헤테로아릴 원자이다. 다음과 같은 헤테로아릴기가 예로 들어지나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015088020233-pct00009
용어 “헤테로사이클릴” 또는 “복소환”이란, 2 개 내지 12 개의 고리 탄소 원자와, 바람직하게는 N, O, S 및 P, 그리고 이 N, S 및 P의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 1 개 내지 8 개의 고리 이종 원자를 포함하는 비방향족 단환, 이환 또는 삼환 고리를 말하는데, 다만 상기 고리는 3 개 이상의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴은 바람직하게 포화 고리계를 말하는 반면에, 이는 1 개 내지 3 개의 이중 결합을 포함하는 고리계들도 포함하되, 다만 상기 고리는 비방향족이다. 헤테로사이클릴에 관한 비제한적 예들로서는 아자락톤, 옥사졸린, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 축합된 고리들은 비방향족 이종 원자 포함 고리일 수 있거나 이러한 고리가 아닐 수 있는데, 다만 부착점은 헤테로사이클릴기이다. 다음과 같은 헤테로사이클릴기가 예로 들어지나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015088020233-pct00010
“가수 분해하는 것”이란 용어는, 바람직하게 물이 RH-O-CO-, RH-O-CS- 또는 RH-O-SO2- 부의 결합을 가로질러 부가되었을 때 이 결합을 분해함으로써 상기 부들을 RH-OH로 분해하는 것을 말한다. 가수 분해하는 것은 당업자들에게 널리 알려진 다양한 방법들을 사용하여 수행되며, 상기 방법들의 비제한적인 예로서는 산성 및 염기성 가수 분해를 포함한다.
용어 “옥소”란, C=O기와, 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C=O기로 치환된 것을 말한다.
용어 “선택적으로 치환된”이란, 기가 치환 또는 치환되지 않은 경우를 말한다. 기는 1 개 이상의 치환기, 예를 들어 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게 치환기들은 옥소, 할로, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 C2-C12 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 각각의 R100은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클릴; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 개 내지 3 개의 할로, 1 개 내지 3 개의 C1-C6 알킬, 1 개 내지 3 개의 C1-C6 할로알킬 또는 1 개 내지 3 개의 C1-C6 알콕시 기들로 선택적으로 치환된다. 바람직하게 치환기들은 클로로, 플루오로, -OCH3, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 사이클로프로필, 비닐, 에티닐, -CO2H, -CO2CH3, -OCF3, -CF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R101 및 R102는 독립적으로 수소; -CO2H 또는 이의 에스테르, C1-C6 알콕시, 옥소, -CR103=C(R103)2, -CCR, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C2-C12 헤테로아릴(여기서, 각각의 R103은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬임)로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클릴; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴인데; 여기서 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 개 내지 3 개의 알킬기들 또는 1 개 내지 3 개의 할로기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 R101 및 R102는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 원 내지 7 원의 복소환을 형성한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한”이란, 생체 내 투여, 바람직하게는 인간에의 투여에 대하여 안전하고 무독성인 경우를 말한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”이란, 약학적으로 허용될 수 있는 염을 말한다.
용어 “염”이란, 산과 염기 사이에 형성된 이온 화합물을 말한다. 본원에 제공된 화합물이 산성 작용기를 포함할 때, 이와 같은 염들로서는 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 암모늄 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 암모늄염은 양자화된 질소 염기들 및 알킬화된 질소 염기들을 포함하는 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염들에 유용한, 예시적이면서 비제한적인 양이온으로서는 Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, 이미다졸륨, 그리고 천연 발생 아미노산 기반 암모늄 양이온을 포함한다. 본원에서 사용된 화합물들이 염기성 작용기를 포함할 때, 이와 같은 염들로서는 유기산, 예를 들어 카르복실산 및 설폰산, 그리고 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 황산, 인산 등의 염들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염들에 유용한, 예시적이면서 비제한적인 음이온으로서는 옥살산염, 말레산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 주석산염, 염화물, 황산염, 중황산염, 1 가, 2 가 및 3 가 염기성 인산염, 메실산염, 토실산염 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료하다”, “치료하는 것” 또는 “치료”는, 질병 또는 병태, 또는 이의 증상 한 가지 이상을 경감, 약화 또는 완화하는 것, 추가의 증상들을 예방하는 것, 증상들의 기질적 대사 원인들을 완화 또는 예방하는 것, 질병 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어 질병 또는 병태의 발달을 지연 또는 억제하는 것, 질병 또는 병태를 없애는 것, 질병 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것, 질병 또는 병태에 의해 유발된 병태를 없애는 것, 또는 질병 또는 병태의 증상들을 억제하는 것을 포함하고, 예방하는 것도 포함하도록 의도된다. 상기 용어들은 또한 질병 또는 병태를 없애는 것, 예를 들어 임상 증상들의 퇴행을 유발하는 것을 포함하기도 한다. 상기 용어들은 또한 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 달성하는 것도 추가로 포함한다. 치료적 이점이란, 치료 중인 기질적 질환을 근절 또는 완화하는 것을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 기질적 질환과 연관된 생리적 증상들 중 한 가지 이상을 근절 또는 완화함으로써 달성되는데, 이로 말미암아 개체가 여전히 기질적 질환을 앓고 있음에도 개체내에서 질병 또는 병태의 개선이 관찰된다. 예방적 이점을 위해서, 조성물은, 특정 질병의 진단이 내려지지 않았더라도 해당 질병으로 발달할 위험이 있는 개체, 또는 질병의 생리적 증상들 중 한 가지 이상이 보고되는 개체에 투여된다.
용어 “예방하는 것” 또는 “예방”이란, 질병 또는 질환을 얻을 위험(즉, 질병에 노출될 수 있거나 질병의 소인이 있을 수 있지만 아직 해당 질병의 증상들을 경험하거나 나타내지는 않는 개체내에서 발달하지 않고 있는, 해당 질병의 임상 증상들 중 한 가지 이상이 유발될 위험)을 감소시키는 것을 말한다. 상기 용어는, 예를 들어 이와 같은 질병 또는 질환이 발병할 위험이 있는 피험체 내에서 임상 증상들이 발생하지 않도록 만듦으로써, 질병 또는 질환이 발생하는 것을 실질적으로 막는 것을 추가로 포함한다.
용어 “유효량”이란, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 비내 투여하여 병태 또는 질환을 치료하는데 유효한 양을 말한다. 몇몇 구현예들에서, 본원에 기술된 조성물 또는 투여형 중 임의의 것의 유효량은, 본원에 기술된 조성물 또는 투여형 중 임의의 것을 필요로 하는 피험체에 대하여, 이러한 조성물 또는 투여형 중 임의의 것의 조직 및/또는 세포 산소화로부터 이익을 얻을 질환 또는 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 사용되는 양이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “담체”란, 화합물의 세포, 예를 들어 적혈구 또는 조직으로의 혼입을 촉진하는, 비교적 무독성인 화학적 화합물 또는 제제를 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 “전구 약물”은 투여 후 1 개 이상의 특성에 관하여 활성 또는 더 활성인 형태로 대사되거나 아니면 전환되는 화합물이다. 전구 약물이 제조되기 위해서, 약학적으로 활성인 화합물은 활성이 약해지거나 불활성이 되도록 화학 변형될 수 있으나, 이러한 화학 변형은 대사 과정 또는 기타 다른 생물학적 과정에 의해 화합물의 활성 형태가 생성되는 과정이다. 전구 약물은, 약물과 비교하여 대사 안정성 또는 운반 특징이 변경될 수 있거나, 부작용이 줄어들 수 있거나, 또는 독성이 낮아질 수 있다. 예를 들어, 참고 문헌[Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pp388-392]을 참조한다. 전구 약물들은 또한 약물이 아닌 화합물들을 사용하여 제조될 수도 있다.
화합물들
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 I]
Figure 112015088020233-pct00011
상기 식 중,
L1은 결합이거나 또는 NR70, O, S 또는 (CR71R72)d인데; 여기서 각각의 R70, R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
d는 1, 2 또는 3이며;
L2는 C=O 또는 SO2이고;
각각의 Y 및 Z는 독립적으로 CR10R11, O, S, SO, SO2 또는 NR10으로서; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR10R11은 C=O이되, 다만 만일 Y 및 Z 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, Y 및 Z는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
Y는 -L1L2R3에 대해서 α 또는 β 치환되고;
Z 및 -CV1V2H는 고리 C 상의 인접 원자들에 결합하며;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하고:
Figure 112015088020233-pct00012
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임)
R3, B 및 C는 이하에 정의된 바와 같으며;
R4는 OH, 할로, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시 또는 O-R로서, 여기서 R은 전구 약물부이고, 상기 C1-C6 알콕시는 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환된다.
하나의 예에서,
R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시 또는 -NR1R2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 원 내지 10 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이며, 이것들 각각은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 복소환, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나, 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 4 원 내지 7 원 복소환을 형성하며;
고리 B는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 1 개 내지 3 개의 질소 원자 또는 N의 산화된 형태의 것을 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 1 개 내지 3 개의 질소 원자 또는 N의 산화된 형태의 것을 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다.
다른 예에서,
R3은 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 여기서 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR19, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 수소 또는 전구 약물부 R이다.
특정 구현예들에서, L1은 결합이다.
특정 구현예들에서, L2는 C=O이다. 특정 구현예들에서, L2는 SO2이다.
하나의 구현예에서, 고리 C는 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR2, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 II의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 II]
Figure 112015088020233-pct00013
상기 식 중,
R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시 또는 -NR1R2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 원 내지 10 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이며, 이것들 각각은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 복소환, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나, 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 4 원 내지 7 원 복소환을 형성하며;
L1은 결합이거나 또는 NR70, O, S 또는 (CR71R72)d로서; 여기서 각각의 R70, R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
d는 1, 2 또는 3이며;
고리 B는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 1 개 내지 3 개의 질소 원자 또는 N의 산화된 형태의 것을 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Y 및 Z는 독립적으로 CR10R11, O, S, SO, SO2 또는 NR10으로서; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR10R11은 C=O이되, 다만 만일 Y 및 Z 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, Y 및 Z는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
Y는 -LCOR3에 대해서 α 또는 β 치환되고;
고리 C는 1 개 내지 3 개의 질소 원자 또는 N의 산화된 형태의 것을 포함하는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이며;
Z 및 -CV1V2H는 고리 C 상 인접 원자들과 결합하고;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하고:
Figure 112015088020233-pct00014
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임)
R4는 OH, 할로, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시 또는 O-R로서, 여기서 R은 전구 약물부이고, 상기 C1-C6 알콕시는 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예들에서, t는 0이다. 특정 구현예들에서, t는 1이다. 특정 구현예들에서, t는 2이다. 특정 구현예들에서, t는 3이다.
본원에 사용된 바와 같이, R60은 수소일 수 있되, 다만 COOR60은 질소 원자와 결합되어 있지 않다.
바람직하게, 특정 구현예들에서, Y 및 Z는 둘 다 이종 원자 또는 이종 원자 포함부가 아니다. 바람직하게, Y 및 Z 중 어느 하나는 메틸렌이거나 치환된 메틸렌이고, 다른 하나는 이종 원자 또는 이종 원자 포함부이다. 더 바람직하게, Y는 알킬렌이고, Z는 이종 원자 또는 이종 원자 포함부, 훨씬 더 바람직하게는 산소이다.
바람직하게 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure 112015088020233-pct00015
몇몇 구현예들에서, V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure 112015088020233-pct00016
(상기 식 중, 각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O임).
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물이며,
[화학식 III]
Figure 112015088020233-pct00017
상기 식 중, Y-Z는 -CH2O- 또는 -CH2CH2-이고, 나머지 치환기들은 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 구현예들에서, R4 및 -CHO는 고리 C 상 인접 원자들과 결합한다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIIA의 화합물이며,
[화학식 IIIA]
Figure 112015088020233-pct00018
상기 식 중,
고리 B는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 1 개 내지 3 개의 질소 원자 또는 N의 산화된 형태의 것들을 가지는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이고;
R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부 R이며;
R6은 할로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시로서, 상기 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 구현예들에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIB, IIIC 또는 IIID의 화합물이며,
[화학식 IIIB]
Figure 112015088020233-pct00019
[화학식 IIIC]
Figure 112015088020233-pct00020
[화학식 IIID]
Figure 112015088020233-pct00021
상기 식 중,
Figure 112015088020233-pct00022
는 본원에 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환이고;
R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부이며;
R6은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시로서, 여기서 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 구현예들에서, 고리 B는 1 개 내지 3 개의 할로, C1-C6 알킬, COR15 또는 COOR15로 치환되고;
R15는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알킬로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환된다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 IV의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 IV]
Figure 112015088020233-pct00023
상기 식 중,
R3은 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 여기서 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
L1은 결합이거나 또는 NR70, O, S 또는 (CR71R72)d인데; 여기서 각각의 R70, R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
d는 1, 2 또는 3이고;
L2는 C=O 또는 SO2이며;
고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Y 및 Z는 독립적으로 CR10R11, O, S, SO, SO2 또는 NR10으로서; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR10R11은 C=O이되, 다만 만일 Y 및 Z 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, Y 및 Z는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니며;
Y는 -L1L2R1에 대해서 α 또는 β 치환되고;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR19, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R19는 수소 또는 전구 약물부 R이고;
Z 및 -CV1V2H는 고리 C 상의 인접 원자들에 부착되며;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure 112015088020233-pct00024
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 및 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임).
특정 구현예들에서, Z는 CH2, O, S, SO, SO2 또는 NH이다. 특정 구현예들에서, Z는 O, S, SO 또는 SO2이다. 바람직하게 Z는 O이고, 나머지 변인들은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 구현예들에서, Y는 CR10R11, O, S, SO, SO2 또는 NR10인데; 여기서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예들에서, Y는 CR10R11로서, 여기서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 바람직하게 Y는 CH2이고, 나머지 변인들은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 구현예들에서, t는 0이다. 특정 구현예들에서, t는 1이다. 특정 구현예들에서, t는 2이다. 특정 구현예들에서, t는 3이다.
바람직하게 CV1V2는 C=V로서, 여기서 V는 O이고, 나머지 변인들은 본원에 정의되어 있다.
특정 구현예들에서, 화학식 V의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 V]
Figure 112015088020233-pct00025
상기 식 중,
R3은 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 여기서 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
L1은 결합이거나 또는 NR70, O, S 또는 (CR71R72)d인데; 여기서 각각의 R70, R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
d는 1, 2 또는 3이고;
L2는 C=O 또는 SO2이며;
고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O, S, SO 또는 SO2이며;
고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것들 각각은 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR19, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및/또는 할로 1 개 내지 5 개로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R19는 수소 또는 전구 약물부 R이다.
특정 구현예들에서, 화학식 VI의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 VI]
Figure 112015088020233-pct00026
상기 식 중,
R3은 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 여기서 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
L1은 결합이거나 또는 NR70, O, S 또는 (CR71R72)d인데; 여기서 각각의 R70, R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
d는 1, 2 또는 3이고;
L2는 C=O 또는 SO2이며;
고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 -OR19 또는 C1-C6 알콕시이고;
R19는 수소 또는 전구 약물부 R이다.
하나의 구현예에서, R4는 -OH이다.
특정 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 구현예들에서, R3은 선택적으로 치환된 피리딘이다. 특정 구현예들에서 R3은 선택적으로 치환된 피라졸이다.
특정 구현예들에서, R3은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015088020233-pct00027
특정 구현예들에서, 화학식 IV 및 V의 화합물들이 제공되는데, 여기서
Figure 112015088020233-pct00028
는
Figure 112015088020233-pct00029
이다.
하나의 구현예에서, 고리 B는 N, S 또는 O로부터 선택되는 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 복소환이다. 하나의 구현예에서, 고리 B는 이종 원자로서 N을 포함하는 5 원 내지 6 원 복소환이다.
특정 구현예들에서, 고리 B는 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015088020233-pct00030
.
특정 구현예들에서, L1은 결합이다.
특정 구현예들에서, L2는 C=O이다. 특정 구현예들에서, L2는 SO2이다.
하나의 구현예에서, 고리 C는 1 개 내지 4 개의 할로, 옥소, -OR2, C1-C6 알킬 및/또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이다.
몇몇 구현예들에서, 본 화합물은
Figure 112015088020233-pct00031
또는 이것들의 N 산화물로 이루어진 군으로부터 선택된다
(상기 식 중,
Figure 112015088020233-pct00032
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
각각의 P 및 Q는 독립적으로 CHR17, NCOR15, NCO2R15; N-O, O, S, SO 및 SO2로부터 선택되며;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 또는 수소이고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되거나, 또는 R1 및 R2는 1 개 내지 2 개의 이종 원자와 함께 3 원 내지 7 원 고리, 바람직하게는 4 원 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;
R15는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 또는 C1-C6 알킬인데, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되며;
R17은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 또는 C1-C6 알킬인데, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되고;
r은 0, 1 또는 2임).
본 발명의 특정 구현예들에서, 하기 화학식들을 가지는 화합물, 이의 N 산화물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure 112015088020233-pct00033
Figure 112015088020233-pct00034
본 발명의 특정 구현예들에서, 하기 화학식들을 가지는 화합물, 이의 N 산화물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure 112015088020233-pct00035
Figure 112015088020233-pct00036
.
본원에 제공된 화합물들로서는 이하 실시예 섹션에 기술된 것들을 포함한다.
전구 약물부
하나의 양태에서, R은 수소, 인산염 또는 이인산염 포함 부이거나, 또는 다른 전구부(promoiety) 또는 전구 약물부이다. 전구 약물부는 바람직하게 2 배 이상, 더 바람직하게 4 배 증가한 용해성 및/또는 생체내 이용 가능성을 (R이 수소인) 활성부에 부여하고, 더 바람직하게 생체 내에서 가수 분해된다. 전구부들의 구조 및 기능은 본원에 정의되어 있다.
하나의 구현예에서, R은 -COR90, -CO2R91 또는 -CONR92R93인데, 여기서 R90 및 R91은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴(이것들은 각각 1 개 이상의 염기성 질소부(basic nitrogen moiety)를 포함함)이고; R92 및 R93은 독립적으로 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴(이것들은 각각 1 개 이상의 염기성 질소부를 포함함)이거나; 또는 R92 및 R93은 이것들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1 개 이상의 아미노, C1-C6 알킬 아미노 또는 디-C1-C6 알킬아미노 기로 치환된 4 원 내지 9 원 복소환을 형성한다.
특정 구현예들에서, R은 -C(O)R31, C(O)OR31 또는 CON(R13)2이고,
각각의 R31은 독립적으로, 1 개 이상의 염기성 질소부를 포함하는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이며;
각각의 R13은 독립적으로, 1 개 이상의 염기성 질소부를 포함하는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R13은 이것들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1 개 이상의 아미노, C1-C6 알킬아미노 또는 디-C1-C6 알킬아미노 기로 치환된 4 원 내지 9 원 복소환을 형성한다.
하나의 양태에서, R은 C(O)OR31, C(S)OR31, C(O)SR31 또는 COR31로서, 여기서 R31은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 구현예에서, R31은 화학식 (CR32R33)eR34R35인 기로서, 여기서
각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴이거나, 또는 R32 및 R33은 이것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로사이클릴 또는 C3-C9 헤테로아릴 고리계를 형성하거나, 인접하는 2 개의 R32 부 또는 인접하는 2 개의 R33부는 이것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로사이클릴 또는 C3-C9 헤테로아릴 고리계를 형성하고;
각각의 R34 및 R35는 C1-C8 알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬이거나, 또는 R34 및 R35는 이것들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C9 헤테로사이클릴 고리계를 형성하며;
각각의 복소환 및 헤테로아릴 고리계는 C1-C3 알킬, -OH, 아미노 및 카르복실기로 선택적으로 치환되고;
e는 1 내지 4의 정수이다.
몇몇 덜 바람직한 구현예들에서, R34 및 R35는 수소일 수 있다.
하나의 구현예에서, 아래첨자 e는 바람직하게 2이고, 각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, CH3, 및 R32 및 R33이 함께 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 1,1-디옥소-헥사하이드로-1Δ6-티오피란-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 기를 형성하는 일원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
전구 약물기에 관하여, 바람직한 구현예들은 NR34R35가 모르폴리노인 화합물들이다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088020233-pct00037
로서,
여기서 각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, C1-C8 알킬이거나, 또는 선택적으로 만일 이 R32 및 R33 둘 다가 동일한 치환기 상에 존재하면, 이 R32 및 R33은 함께 결합하여 C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 아릴, C3-C9 헤테로사이클릴 또는 C3-C9 헤테로아릴 고리계를 형성한다.
이러한 구현예에 있어서, 각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, CH3이거나, 또는 함께 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 기를 형성한다.
바람직한 구현예에서, 활성 분자의 나머지 부분과 전구 약물부의 결합은 전구 약물의 혈청 중 반감기가 약 8 시간 내지 약 24 시간일 정도로 충분히 안정적이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 전구 약물부는 pKa가 생리적 pH 7.5에 가까운 3 차 아민을 포함한다. pKa가 7.5의 1 유닛 이내인 임의의 아민들은 이러한 목적에 적당한 대안적 아민들이다. 아민은 모르폴리노기의 아민에 의해 제공될 수 있다. pKa 범위 6.5 내지 8.5는 염기성 중성 아민(basic neutral amine)의 상당한 농도가 약알칼리성인 소장에 존재할 수 있도록 해준다. 아민 전구 약물의 염기성, 중성 형태는 친지성으로서, 소장벽을 통과하여 혈액으로 흡수된다. 전구 약물부는 혈류로 흡수된 다음, 천연 상태에서 혈청 중에 존재하는 에스터라제에 의해 절단되어, 활성 화합물이 방출된다.
R의 예들로서는 다음과 같은 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015088020233-pct00038
Figure 112015088020233-pct00039
.
다른 구현예에서, R은 이하 표에 제시되어 있는 바와 같다:
Figure 112015088020233-pct00040
Figure 112015088020233-pct00041
, 이것들의 N 산화물 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
다른 양태에서, R은
Figure 112015088020233-pct00042
(상기 식 중, R36은 저급 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)임)
이다.
또 다른 양태에서, R은
Figure 112015088020233-pct00043
(식 중, X1, Y1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같음)이다.
하나의 구현예에서, X1은 O, S 및 NR37(여기서, R37은 수소 또는 C1-C6 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y1은 -C(R38)2 또는 당부로서, 여기서 각각의 R38은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이며;
X2는 할로겐, C1-C6 알콕시, 디아실글리세롤, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, PEG부, 담즙산부, 당부, 아미노산부, 디- 또는 트리-펩티드, PEG 카르복실산 및 -U-V로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서
U는 O 또는 S이고;
V는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, C(W2)X3, PO(X3)2 및 SO2X3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W2는 O 또는 NR39이고;
R39는 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이며;
각각의 X3은 독립적으로 아미노, 하이드록실, 머캅토, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 담즙산계 알콕시기, 당부, PEG부 및 -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40인데, 여기서
X4는 O, S, S=O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R40은 독립적으로 C10-C22 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴, C1-C8 알킬렌 또는 C1-C8 헤테로알킬렌이다.
각각의 복소환 및 헤테로아릴 고리계는 C1-C3 알킬, -OH, 아미노 및 카르복실 기로 선택적으로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Y1기들로서 CH2, CHMe, CH(이소프로필), CH(3 차 부틸), C(Me)2, C(Et)2, C(이소프로필)2 및 C(프로필)2를 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 X2기들로서
Figure 112015088020233-pct00044
-OMe, -OEt, -O-이소프로필, O-이소부틸, O-3 차 부틸, -O-COMe, -O-C(=O)(이소프로필), -O-C(=O)(이소부틸), -O-C(=O)(3 차 부틸), -O-C(=O)-NMe2, -O-C(=O)-NHMe, -O-C(=O)-NH2, -O-C(=O)-N(H)-CH(R41)-CO2Et(식 중, R41은 측쇄 C1-C6 알킬이거나, 또는 필수 아미노산에 존재하는 측쇄기들로부터 선택되는 C3-C9 헤테로사이클릴기임), -O-P(=O)(OMe)2, -O-P(=O)(O-이소프로필)2 및 -O-P(=O)(O-이소부틸)2를 이용한다. 각각의 복소환은 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 C1-C3 알킬, -OH, 아미노기 및/또는 카르복실기로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088020233-pct00045
(식 중,
X3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이고;
R42는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)이다.
각각의 복소환은 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 C1-C3 알킬, -OH, 아미노기 및/또는 카르복실기로 선택적으로 치환된다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088020233-pct00046
또는
Figure 112015088020233-pct00047
이며,
여기서 각각의 X3은 독립적으로 아미노, 하이드록실, 머캅토, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 담즙산계 알콕시기, 당부, PEG부 및 -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40인데, 여기서
X4는 O, S, S=O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R40은 독립적으로 C10-C22 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, C1-C8 알킬렌 또는 C1-C8 헤테로알킬렌이며;
R42는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이다.
몇몇 구현예들에서, R42는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이며; 각각의 X3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노 또는 C1-C6 알킬티오이다.
몇몇 구현예들에서, R은 하기 구조들에 의해 표시된다:
Figure 112015088020233-pct00048
Figure 112015088020233-pct00049
(상기 예들에 있어서, R43은 C10-C22 알킬 또는 알킬렌이고, R44는 H 또는 C1-C6 알킬이며, R45는 천연 발생 알파 아미노산에 존재하는 측쇄 알킬기들을 나타냄);
Figure 112015088020233-pct00050
(상기 식 중, R46은 (CH2)n이고, f는 2 내지 4이며, CO-R47-NH2는 아미노아실기를 나타냄); 또는
Figure 112015088020233-pct00051
(식 중, R46은 (CH2)n이고, n은 2 내지 4이며, R47은 (CH2)n이고, n은 1 내지 3이며, R49는 O 또는 NMe임).
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088020233-pct00052
이다.
하나의 양태에서, R은 -C(R200R201)O(R202R203)P(O)OR204NR205R206으로서, 여기서 각각의 R200, R201, R202, R203, R204, R205 및 R206은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
몇몇 구현예에서, R은 -CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206으로서, 여기서 R201은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고, R204 는 선택적으로 치환된 페닐이다. 하나의 구현예에서, R206은 -CHR207C(O)OR208로서, 여기서 R207은 천연 발생 아미노산 측쇄 및 이의 -CO2H 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, R208은 C1-C8 알킬이다. 하나의 구현예에서, R206은 1 개 내지 3 개의 CO2H, SH, NH2, C6-C10 아릴 및 C2-C10 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088020233-pct00053
이다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088020233-pct00054
(식 중, Y1은 -C(R38)2로서, 여기서 각각의 R38은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)이다.
본 발명의 화합물을 만드는 데 사용될 수 있거나 본 발명의 화합물을 만들도록 조정될 수 있는, 다양한 폴리에틸렌 글리콜(PEG)부들 및 이것들과 관련된 합성 방법들은 미국 특허 제6,608,076호; 제6,395,266호; 제6,194,580호; 제6,153,655호; 제6,127,355호; 제6,111,107호; 제5,965,566호; 제5,880,131호; 제5,840,900호; 제6,011,042호 및 제5,681,567호에 기술되어 있다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088020233-pct00055
또는
Figure 112015088020233-pct00056
이다.
(식 중,
R50은 -OH 또는 수소이고;
R51은 -OH 또는 수소이며;
W는 -CH(CH3)W1으로서;
여기서 W1은 생리적 pH에서 선택적으로는 음으로 하전되는 부를 포함하는 치환된 C1-C8 알킬기이고,
상기 부는 CO2H, SO3H, SO2H, -P(O)(OR52)(OH), -OP(O)(OR52)(OH) 및 OSO3H로 이루어진 군으로부터 선택되되,
여기서 상기 R52는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)이다.
각각의 복소환 및 헤테로아릴 고리계는 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 C1-C3 알킬, -OH, 아미노기 및/또는 카르복실기로 선택적으로 치환된다.
하나의 구현예에서, R은
Figure 112015088020233-pct00057
(식 중, R53은 H 또는 C1-C6 알킬임)이다.
다른 양태에서, R은 SO3H이다.
다른 양태에서, R은 절단 가능한 링커(cleavable linker)를 포함하는데, 여기서 용어 “절단 가능한 링커”란, 생체 내 반감기가 짧은 링커를 말한다. 화합물 중 링커 Z의 분해는 활성 화합물을 방출하거나 생성한다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커의 반감기는 10 시간 미만이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커의 반감기는 1 시간 미만이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커의 반감기는 1 분 내지 15 분이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는, 구조 C*-C(=X*)X*-C*(식 중, C*는 치환 또는 비치환된 메틸렌기이고, X*는 S 또는 O임)와의 연결부가 1 개 이상이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 C*-C(=O)O-C* 연결부를 1 개 이상 가진다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 C*-C(=O)S-C* 연결부를 1 개 이상 가진다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 -C(=O)N*-C*-SO2-N*- 연결부(식 중, N*는 -NH- 또는 C1-C6 알킬아미노임)를 1 개 이상 가진다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 에스터라제 효소에 의해 가수 분해된다.
하나의 구현예에서, 링커는 자기 희생성 링커(self-immolating linker)로서, 미국 특허 공보 제2002/0147138호(Firestone); PCT 출원 US 제05/08161호 및 PCT 공보 제2004/087075호에 개시된 것을 예로 들 수 있다. 다른 구현예에서, 링커는 효소들에 대한 기질이다. 일반적으로 문헌[Rooseboom et al., 2004, Pharmacol. Rev. 56:53-102]을 참조한다.
약학 조성물
본 발명의 추가의 양태에서, 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것과, 적어도 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것과, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
이와 같은 조성물은 상이한 투여 경로용으로서 제형화될 수 있다. 경구 전달용으로 적당한 조성물들이 아마도 가장 빈번하게 사용될 것이긴 하지만, 사용될 수 있는 기타 다른 경로들로서는 경피, 정맥내, 동맥내, 폐내, 직장, 비내, 질내, 설하, 근육내, 복막내, 진피내, 두개내, 그리고 피하 경로들을 포함한다. 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것을 투여하는데 적당한 투여형으로서는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 에어로졸, 좌제, 비경구 및 경구 액체, 예를 들어 현탁액, 용액 및 에멀젼을 포함한다. 지속 방출 투여형, 예를 들어 경피 패치형도 사용될 수 있다. 모든 투여형들은 당업계의 표준인 방법들을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980) 참조).
약학적으로 허용 가능한 부형제들은 무독성의 것으로서 보조 투여되고, 본 발명의 화합물의 치료 이익에 악영향을 미치지 않는다. 이와 같은 부형제들은 임의의 고체, 액체 또는 반고체일 수 있거나, 또는 에어로졸 조성물의 경우에는 기체상 부형제가 당업자에 의해 일반적으로 이용 가능하다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 당업계에 알려진 방법들이 사용되는 통상의 수단에 의해 제조된다.
본원에 개시된 조성물들은 약학 제조에서 일반적으로 사용되는 비이클 및 부형제, 예를 들어 활석, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 용매, 오일, 파라핀 유도체, 글리콜 등 중 임의의 것과 함께 사용될 수 있다. 착색제와 향미제도 또한 제조물, 구체적으로 경구 투여용 제조물에 첨가될 수 있다. 물 또는 생리학적으로 양립 가능한 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 1,2-프로필렌글리콜, 폴리글리콜, 설폭시화디메틸, 지방 알코올, 트리글리세라이드, 글리세린의 부분 에스테르 등이 사용되어 용액이 제조될 수 있다.
고체 약학 부형제로서는 전분, 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 몰트, 쌀, 밀가루, 회분, 실리카겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 모노스테아르산글리세롤, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제들은 글리세롤, 프로필렌글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일(석유와, 동물, 식물 및 합성 기원의 오일, 예를 들어 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함함)으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예들에서, 본원에 제공된 조성물은 α-토코페롤, 아라비아 고무 및/또는 하이드록시프로필셀룰로스 중 1 개 이상을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 지속 방출형 제형, 예를 들어 본원에 제공된 화합물을 유효량만큼 포함하는 약물 데포 또는 패치를 제공한다. 다른 구현예에서, 패치는 알파-토코페롤의 존재 하에 아라비아 고무 또는 하이드록시프로필셀룰로스를 별도로 또는 함께 추가로 포함한다. 바람직하게 하이드록시프로필셀룰로스의 평균 MW는 10,000 내지 100,000이다. 더 바람직한 구현예에서, 하이드록시프로필셀룰로스의 평균 MW는 5,000 내지 50,000이다.
본 발명의 화합물들 및 약학 조성물들은 단독으로, 또는 기타 다른 화합물들과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들 및 약학 조성물들이 다른 제제와 함께 투여될 때, 상기 화합물 및 약학 조성물과 다른 제제 모두의 약리학적 효과들이 동시에 환자의 체내에서 나타나는 임의의 방식으로 공동 투여가 이루어질 수 있다. 그러므로, 공동 투여는 본 발명의 화합물과 기타 다른 제제 둘 다를 투여함에 있어서 단일의 약학 조성물, 동일한 투여형 또는 심지어 동일한 투여 경로가 사용될 것을 필요로 하지 않거나, 또는 2 개의 제제가 정확히 동시에 투여될 것을 필요로 하지 않는다. 그러나 공동 투여는, 실질적으로 동일한 시간에 동일한 투여형과 동일한 투여 경로를 통해 가장 편리하게 이루어질 것이다. 분명한 점은, 이와 같은 투여는, 본 발명에 따른 신규 약학 조성물 중 2 개의 활성 성분들을 동시에 전달함으로써, 가장 유리하게 이루어진다는 점이다.
치료 방법
본 발명의 양태들에서는, 조직 및/또는 세포 산소화를 증가시키는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 양태들에서는, 피험체내 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 양태들에서는, 산소 결핍과 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태들에서는, 겸상 적혈구 빈혈과 연관된 산소 결핍을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태들에서는, 겸상 적혈구 질병을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 화합물을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태들에서, 암, 폐질환, 뇌졸중, 고산병, 궤양, 욕창, 알츠하이머병, 급성 호흡기 질환 증후군 및 외상을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 화합물을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
합성 방법들
본원에 기술된 화합물들을 만드는 특정 방법들도 또한 제공된다. 반응들은 바람직하게는 본 개시 내용을 읽었을 때 당업자에게 명백할, 적당한 비활성 용매 중에서, 박층 크로마토그래피, 1H-NMR 등에 의해 관찰되는, 반응의 실질적인 종료를 보장하기에 충분한 기간 동안 수행된다. 만일 반응 속도가 증가될 필요가 있다면, 반응 혼합물은 당업자에게 널리 알려져 있는 바와 같이 가열될 수 있다. 필요하다면, 최종 화합물과 중간체 화합물은, 본 개시 내용을 읽었을 때 당업자에게 명백할 바와 같이, 당업계에 알려진 다양한 방법, 예를 들어 결정화, 침전법, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제된다.
화학식 I의 화합물을 합성하는 예시적이면서 비제한적인 방법은 이하에 개략적으로 나타내어져 있다.
이하 반응식들에서,
Figure 112015088020233-pct00058
및
Figure 112015088020233-pct00059
는 본원에 기술된 바와 같이 고리 B 및 C를 말하고;
L, R3 및 R70은 본원에 기술된 바와 같으며;
A5 및 B5는 독립적으로 NR14, O, S, S(O)x, NBoC, CH2, CHR14, C(R14)2이되, 다만 A5 및 B5가 둘 다 고리 내에 존재하면, 이 둘 다는 CH2, CHR14, C(R14)2가 아니고, 다만 A5 또는 B5 중 오직 하나만이 고리 내에 존재하면, A5 또는 B5는 CH2, CHR14, C(R14)2가 아니고;
R14는 C1-C6 알킬, COR15 또는 COOR15이되; 여기서 R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X 및 X5는 각각 이탈기를 나타내는 것으로서, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되고;
X6은 CR, N, O, S(O)x를 나타내되; 여기서 x는 0, 1 또는 2이며;
Y5는 Cl, F, Br, I, OSO2R71 및 OSO2Ar로부터 선택되는 이탈기를 나타내고;
R71은 C1-C6 알킬이며;
Ar은 1 개 내지 3 개의 할로 및/또는 C1-C4 알킬기들로 선택적으로 치환된 페닐이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
상기 구조들에서 이미 사용된 변인들이 이하 반응식들에서 사용되는 경우, 그 맥락은 해당 변인이 말하는 것이 무엇인지에 대해 명백하게 만든다.
일반적인 합성 반응식들
Figure 112015088020233-pct00060
치환된 메틸렌 알코올(1) 및 하이드록실 (헤테로)아릴 알데히드 유도체들(3a/3b)로부터 아릴옥시 / 헤테로아릴에테르 유사체들(4a/4b)을 제조하기 위한 일반적인 방법 A: 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(3a/3b)(0.1 mmol 내지 2 mmol)과, 치환된 메틸렌 알코올(1)(0.8 당량 내지 1.2 당량) 및 PPh3(1 당량 내지 1.5 당량)의 무수 THF(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 혼합물을, 용해가 종료될 때까지 질소 하에서 교반하였다. 이 용액은 얼음조 상에서 0℃까지 냉각시킨 다음, 여기에 THF 또는 톨루엔 중 DIAD 또는 DEAD(1.1 당량)를 1 분 내지 20 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음 냉각조는 90 분에 걸쳐 껐으며, 이 혼합물을 RT에서 2 시간 내지 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 10 분 동안 교반하였고, 이후 실리카 패드를 통과하여 여과하였다. 실리카는 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 20 ㎖로 세정하였다. 합한 여과물들을 증발시켰으며, 잔류물은 고진공에서 건조하였다. 잔류물은 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
치환된 할로겐화메틸렌 (2) 및 하이드록실 (헤테로)아릴 알데히드 유도체들(3a/3b)로부터 아릴옥시 / 헤테로아릴에테르 유사체들(4a/4b)을 제조하기 위한 일반적 방법 B: 질소 대기 하에, DMF 또는 아세토니트릴(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(3a/3b)(0.1 mmol 내지 2 mmol, 1 당량 내지 4당량), 치환된 염화메틸렌 또는 브롬화메틸렌(2)(1 당량), 그리고 K2CO3(2 당량 내지 5 당량)의 혼합물(NaI 또는 Bu4NI의 촉매량만큼이 또한 첨가될 수 있음)을 RT에서 0.5 시간 내지 8 시간 동안 교반하였거나 또는 120℃ 이하까지 가열하였다. 워크업 A에서, 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 침전된 생성물을 수집하였으며, 이를 물로 세정한 다음, 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. (침전되지 않았던 생성물들에 대한) 워크업 B에서는, 0℃에서 희석된 HCl 또는 수성 NH4Cl을 첨가하여 pH를 약 7로 조정하였으며, 반응 혼합물은 아세트산에틸 또는 디클로로메탄 및 수성 염화나트륨 사이에 분배되었고, 이때 유기층을 분리하였으며, 이는 건조한 다음, 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 제조하였고, 이를 적절한 용매 혼합물(예를 들어, 아세트산에틸/헥산)을 사용하는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
치환된 염화메틸렌(2a)을 제조하기 위한 일반적 방법 C: 0℃ 또는 RT에서 DCM(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 치환된 메틸렌 알코올(1)(0.1 mmol 내지 2 mmol) 용액에 SOCl2(2 당량 내지 5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 10 분 내지 6 시간 동안 또는 반응이 종료된 것으로 판단(LC/MS)될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물은 회전 증발기 상에서 농축 건조하였다. 미정제 염화물 잔류물은 톨루엔 중에 현탁하였고, 이는 초음파 처리 및 농축 건조하였다. 본 공정은 3 회 반복 수행하였으며, 진공 하에서 건조한 결과, 치환된 염화메틸렌(2)이 일반적으로 회백색 고체로서 제조되었는데, 이 치환된 염화메틸렌은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이후 대안적으로, 여기에 1 N Na2CO3 수용액을 첨가하였는데, 그 결과 pH 약 8인 용액이 제조되었다. 이 혼합물은 DCM으로 추출한 후(3×10 ㎖ 내지 50 ㎖), 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 미정제 치환된 염화메틸렌(2a)으로 농축하였는데, 이후 이 미정제 치환된 염화메틸렌은 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% 아세트산에틸-헥산)로 정제한다.
치환된 브롬화메틸렌(2b)을 제조하기 위한 일반적 방법 D: 0℃ 또는 RT에서 DCM(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 치환된 메틸렌 알코올(1)(0.1 mmol 내지 2 mmol)의 용액에 Ph3P Br2(2 당량 내지 5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 10 분 내지 2 시간, 또는 반응이 종료되었다고 판단(LC/MS)될 때까지 교반하였다. 이 반응 혼합물은 회전 증발기 상에서 농축 건조하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% 아세트산에틸-헥산)에 의해 잔류물을 정제하였는데, 그 결과 순수한 브롬화물(2b)을 제조하였다.
Figure 112015088020233-pct00061
복소환 메틸렌 유도체들(9, 10, 12 및 13)을 제조하기 위한 일반적 방법 E: LAH 또는 DIBAL에 의한 헤테로사이클로헥센 카르복실산염(8)의 에스테르기의 환원으로 상응하는 알코올(9-OH)이 제공된다(단계 4). 알코올(9-OH)과 염화티오닐, Ph3PBr2(또는 CBr4-Ph3P 또는 PBr3) 또는 알킬/아릴설포닐 염화물의 추가 반응으로 상응하는 10-X 염화물, 브롬화물 또는 설폰산염이 생성된다(단계 5).
대안적으로, 팔라듐 촉매화 수소 첨가 조건 하에서 카르복실산헤테로사이클로헥센(8)의 이중 결합을 환원하고, 그 결과 시스-헤테로사이클로헥센(11- 시스) 카르복실산염이 제조된다(단계 6). LAH 또는 DIBAL에 의한 11- 시스의 에스테르기의 환원으로부터 시스-알코올(12-OH- 시스)이 제조된다(단계 8). 알코올(12-OH- 시스)의, 자체의 염화물, 브롬화물 또는 설폰산염(예를 들어, 메실산염, 토실산염)(13-X- 시스)으로의 전환은, 염화티오닐 또는 Ph3PBr2 또는 염화설포닐(예를 들어, 염화메실 또는 염화토실)과의 반응에 의해 달성될 수 있다(단계 9). 시스-사이클로헥산 카르복실산염(11-시스)은 또한, 알코올 알콕시화물(예를 들어, 에톡시화물) 용액을 사용하는 처리에 의하여 열역학적으로 더 안정적인 트랜스 이성체(11-트랜스)로 이성체화될 수도 있다. 이와 유사하게, 11-트랜스 에스테르의 12-트랜스 알코올 및 13-X-트랜스 할로겐화물로의 변형은, 상응하는 시스-이성체들에 대한 조건들과 유사한, 단계 8 및 단계 9의 조건들을 적용함으로써 달성된다.
Figure 112015088020233-pct00062
일반적 방법 A 또는 B에 의한 (복소)환 메틸렌 유도체들(9, 10, 12 및 13)과 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(3a/3b)의 커플링을 통하여, 상응하는 아릴옥시/헤테로아릴에테르 유사체들(4c 및 4d)이 제조된다.
Figure 112015088020233-pct00063
복소환 메틸렌 유도체들(18, 19, 20 및 21)을 제조하기 위한 일반적 방법 F: 유기 염기, 예를 들어 후니그 염기(Hunig's base)의 존재 하에 트리플화제(triflating agent)(예를 들어, 트리플산 무수물) 처리에 의해 케톤 에스테르(14)를 트리플레이트 중간체(15)로 전환한다(단계 1). 트리플레이트(15)와 보론산 또는 에스테르의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 통하여, 헤테로사이클로 카르복실산염(16)이 제조된다(단계 2). LAH 또는 DIBAL에 의한 에스테르기의 후속 환원으로부터 상응하는 알코올(18)이 제공된다(단계 3). 알코올(18)과 염화티오닐, Ph3PBr2(또는 CBr4-Ph3P 또는 PBr3) 또는 알킬/아릴설포닐 염화물의 추가 반응으로부터 상응하는 염화물(19), 브롬화물 또는 설폰산염이 제조된다(단계 4).
대안적으로, 팔라듐 촉매화 수소 첨가 조건 하에서 16의 이중 결합을 환원시키고, 그 결과 포화 복소환 유사체(17)가 제공된다(단계 5). LAH 또는 DIBAL에 의한 17의 에스테르기의 환원으로부터 알코올(20)이 제조된다(단계 7). 알코올(20)의, 자체의 염화물, 브롬화물 또는 설폰산염(예를 들어, 메실산염, 토실산염)(21)으로의 전환은, 염화티오닐 또는 Ph3PBr2 또는 염화설포닐(예를 들어, 염화메실 또는 염화토실)과의 반응에 의해 달성할 수 있다(단계 8).
일반적 방법 A 또는 B에 의한 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(3a/3b)과 (복소)환 메틸렌 유도체들(18, 19, 20 및 21)의 커플링을 통하여 상응하는 아릴옥시/헤테로아릴옥시에테르 유사체들(4e 및 4f)이 제조된다.
키랄 피롤리딘 메틸렌 유도체들(25 및 26)은 본원에 나타낸 반응 순서에 따라서 제조할 수 있다. 피롤리딘 에스테르(24)는, 동일계내에서 포름알데히드와 아미노산(23) 알켄으로부터 생성된 아조메틴-일리드와 알켄(22)의 1,3-이중 극성 고리 첨가 반응을 통해 생성된다(단계 1). 에스테르의 알코올(24)로의 후속 환원 및 추가의 전환(25)은 본원에 기술된 유사한 방법들에 의해 달성된다. 만일 키랄 보조기(chiral auxiliary group), 예를 들어 키랄 옥사졸리디논 유도체(22a)를 사용하면, 광학 활성인 피롤리딘 유도체들(25 및 26)도 또한 얻어질 수 있다. 일반적 방법 A 또는 B에 의한 25 및 26과 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(3a/3b)의 커플링을 통하여 상응하는 아릴옥시/헤테로아릴옥시에테르 유사체(4)가 제조된다.
Figure 112015088020233-pct00064
테트라하이드로티오펜들(즉, 20 및 21, A=S)의 일반적 합성과는 별도로 본원에 기술되어 있다. 또한 이러한 부류의 유사체들에 대한 상이한 합성 접근법도 기술되어 있다.
Figure 112015088020233-pct00065
C-N 결합을 가지는 기타 다른 복소환 유사체들(화합물 5)을 부흐발트/하르트비크 아민화 조건들을 적용함으로써 합성한다. 환형 아민들(1) 다수는 시판되고 있다(예를 들어, 1a, 1b, 1c, 1d 및 1e).
Figure 112015088020233-pct00066
화학식 -CONHR95 및 -CONHOR95의 보호 아미드들은, 당업자에게 알려진 방법들에 따라서 상응하는 아미드로 전환, 예를 들어 가수 분해될 수 있다.
반응식 1
Figure 112015088020233-pct00067
구조 4의 화합물들을 일반적 합성 반응식 1을 통하여 합성할 수 있다. 카르복실산 유도체(1)의 환원을 통하여 하이드록시메틸 유사체(2)가 제공되는데, 이 유사체(2)는 구리 매개 N-아릴화 반응(CuI, Ar-I, 염기, 예를 들어 N,N-디메틸에틸렌디아민 및 인산칼륨, 열)을 통해 N-유도체화할 수 있으며, 그 결과 핵심 하이드록시메틸 중간체(3)가 제공될 수 있다. 트리페닐포스핀 또는 중합체 지지 트리페닐포스핀 중 어느 하나를 이용하는 통상의 미츠노부 조건들 하에, 3과 페놀 알데히드(4)의 커플링으로부터 원하는 알데히드 유사체(5)가 제조된다. A1은 본원에 정의된 바와 같은 이종 원자 또는 하이드로카르빌 부이다.
일반적 방법 단계 1 - 카르복실산 유도체(1)의 메틸 알코올(2)로의 환원: 0℃에서 MeOH 또는 EtOH(2 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 카르복실산(1)(1 mmol 내지 10 mmol) 현탁액에 SOCl2(1.5 당량)를 첨가하였다. 이는 실온에서 1 시간 내지 12 시간 동안 교반한 다음, 농축을 통해 모든 용매를 제거하고 나서, 고진공 하에 건조시킨 결과, 상응하는 메틸 또는 에틸 에스테르가 제조되었다. 에스테르는 MeOH 또는 EtOH(5 ㎖ 내지 30 ㎖) 중에 용해하였으며, 이 용액에 NaBH4(1 당량 내지 4 당량)를 첨가하였는데(0℃), 이 혼합물의 온도를 실온까지 승온하고, 1 시간 내지 24 시간 더 교반하였다. 이 혼합물은 포화 NH4Cl로 급랭하였고, 불용물들을 여과로 걸렀으며, 여과물은 농축하였는데, 그 결과 미정제 생성물이 제조되었고, 이 미정제 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 상응하는 하이드록시메틸렌 화합물(2)이 제조되었다.
일반적 방법 단계 2 - N-알킬화(1a에서 1b): 카르복실산염(1a)(R1 = H)은 처음에 알킬화한 다음, 환원시킬 수 있으며, 그 결과 N-알킬 하이드록시메틸렌 유사체(1b)(R1 = 알킬)가 제조된다. 통상의 과정에서, 카르복실산염(1a)(1 mmol 내지 10 mmol)을 처음에 DMF(2 ㎖ 내지 20 ㎖) 중에 용해하는데: 이후 이것에 염기, 예를 들어 NaH 또는 Cs2CO3(1 당량 내지 1.2 당량)을 첨가하였고, 그 다음 할로겐화알킬(예를 들어, BnBr)(0.9 당량 내지 1.5 당량)을 첨가하였다. 이 반응은 실온에서 진행하였으며, 0.5 시간 내지 24 시간 동안 40℃ 내지 115℃에서 가열하였다. 워크업 A에 있어서, 반응 혼합물에 물을 첨가하였으며, 이때 침전된 생성물을 수집한 다음, 물로 세정하고 나서, 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 정제를 거쳤다. (침전되지 않았던 생성물들에 대한) 워크업 B에서는, 희석된 HCl 또는 수성 NH4Cl을 0℃에서 첨가하였으며, 그 결과 pH를 약 7로 조정하였는데, 이때 반응 혼합물은 아세트산에틸 또는 디클로로메탄 및 수성 염화나트륨 사이에 분배되었고, 유기층을 분리 및 건조하였으며, 진공 하에서 용매를 제거한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물은 적당한 반응 용매 혼합물(예를 들어, 아세트산에틸/헥산)을 사용하는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 방법 단계 3 - 구리 매개 N- 아릴화 (2a에서 2c): 환형 아민들(X = H, H)에 대해서, iPrOH(0.5 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록시메틸렌 화합물(2a)(1 mmol 내지 10 mmol) 및 아릴/헤테로 요오드화물(1 당량 내지 1.5 당량)의 용액에, 에틸렌 디올(1.3 당량) 및 CuI(6.7 mol%)를 첨가한 후, K3PO4(1.3 당량)를 첨가하였으며, 그 다음 이를 탈기하였고, 88℃에서 6 시간 내지 24 시간 동안 가열하였다.
대안적으로, 락탐(X = O)에 대해서, 디옥산(2 ㎖ 내지 20 ㎖) 중 아릴/헤테로 요오드화물(1 당량 내지 1.5 당량) 및 하이드록시메틸렌 화합물(2a)(1 mmol 내지 10 mmol) 용액에, CuI(0.17 당량), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.17 당량) 및 K3PO4(1.7 당량)를 첨가한 다음, 이는 탈기하였고, 100℃에서 6 시간 내지 48 시간 동안 가열하였다.
두 개의 과정들에 대한 워크업: 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였고, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였으며, 유기층을 분리하였고, 수성층은 EtOAc로 추출하였으며, 유기층을 합하여서 염수로 세정한 다음, 건조 및 농축시킨 결과, 미정제 생성물을 제공하였는데, 이 미정제 생성물은 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였으며, 그 결과 N-아릴/헤테로아릴 화합물(2c)이 제공되었다.
일반적 방법 C - 미츠노부 조건들: 무수 THF(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(4)(0.1 mmol 내지 2 mmol), 치환된 메틸렌 알코올(3)(0.8 당량 내지 1.2 당량) 및 (중합체 지지된) PPh3(1 당량 내지 1.5 당량)의 혼합물을 질소 대기 하에 용해가 종료될 때까지 교반하였다. 이 용액을 얼음조 상에서 0℃까지 냉각하였으며, 여기에 THF 또는 톨루엔 중 DIAD 또는 DEAD(1.1 당량)를 1 분 내지 20 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음 냉각조는 90 분에 걸쳐 껐으며, 혼합물은 RT에서 2 시간 내지 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 실리카 패드를 통과하여 여과하였다. 실리카는 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 20 ㎖로 세정하였다. 합한 여과물들은 증발시키고, 잔류물은 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물은 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
반응식 2
Figure 112015088020233-pct00068
구조 5의 화합물들은 일반적 합성 반응식 1을 통하여 합성할 수 있다. 카르복실산 유도체(1)의 환원을 통하여, 하이드록시메틸 유사체(2)를 제공하는데, 이 유사체(2)는, 구리 매개 N-아릴화 반응(CuI, Ar-I, 염기, 예를 들어 N,N-디메틸에틸렌디아민 및 인산칼륨, 열)을 통해 간단한 할로겐화알킬(염기, R1X, 열) 또는 할로겐화아릴(ArX)에 의해 N-알킬화하고, 그 결과 핵심 하이드록시메틸 중간체(3)가 제조될 수 있다. 3과 페놀 알데히드(4)의 커플링을 통하여, 트리페닐포스핀 또는 중합체 지지된 트리페닐포스핀 중 어느 하나를 사용하는 통상의 미츠노부 조건들을 통해 원하는 알데히드 유사체(5)가 제공된다. A1은 본원에 정의된 바와 같은 이종 원자 또는 하이드로카르빌 부이다.
일반적 방법의 단계 1 - 카르복실산 유도체(1)의 메틸 알코올(2)로의 환원: 0℃에서 MeOH 또는 EtOH(2 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 카르복실산(1)(1 mmol 내지 10 mmol) 현탁액에 SOCl2(1.5 당량)를 첨가하였다. 이는 실온에서 1 시간 내지 12 시간 동안 교반한 다음, 농축을 통해 모든 용매를 제거하고 나서, 고진공 하에 건조시킨 결과, 상응하는 메틸 또는 에틸 에스테르를 제공하였다. 에스테르는 MeOH 또는 EtOH(5 ㎖ 내지 30 ㎖) 중에 용해하였으며, 이 용액에 NaBH4(1 당량 내지 4 당량)를 0℃에서 첨가하였는데, 이 혼합물의 온도를 실온까지 승온하였고, 1 시간 내지 24 시간 더 교반하였다. 이 혼합물은 포화 NH4Cl로 급랭하였고, 불용물들을 여과로 걸렀으며, 여과물을 농축하였는데, 그 결과 미정제 생성물을 제공하였고, 이 미정제 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 상응하는 하이드록시메틸렌 화합물(2)이 제공되었다.
일반적 방법 단계 2 - 구리 매개 N- 아릴화 : 환형 아민들(X = H, H)에 대해서, iPrOH(0.5 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록시메틸렌 화합물(2)(1 mmol 내지 10 mmol) 및 아릴/헤테로 요오드화물(1 당량 내지 1.5 당량)의 용액에, 에틸렌 디올(1.3 당량) 및 CuI(6.7 mol%)를 첨가한 후, K3PO4(1.3 당량)를 첨가하였으며, 그 다음 이를 탈기하였고, 88℃에서 6 시간 내지 24 시간 동안 가열하였다.
대안적으로, 락탐(X = O)에 대해서, 디옥산(2 ㎖ 내지 20 ㎖) 중 아릴/헤테로 요오드화물(1 당량 내지 1.5 당량) 및 하이드록시메틸렌 화합물(2)(1 mmol 내지 10 mmol) 용액에, CuI(0.17 당량), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.17 당량) 및 K3PO4(1.7 당량)를 첨가한 다음, 이를 탈기하였고, 100℃에서 6 시간 내지 48 시간 동안 가열하였다.
두 개의 과정들에 대한 워크업: 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였고, 혼합물은 EtOAc 및 물로 희석하였으며, 유기층을 분리하였고, 수성층은 EtOAc로 추출하였으며, 유기층은 합하여서 염수로 세정한 다음, 건조 및 농축시킨 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물은 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였으며, 그 결과 N-아릴/헤테로아릴 화합물(3)이 제공되었다.
일반적 방법 단계 2b - N-알킬화: 카르복실산염(1)은 처음에 알킬화한 다음, 환원할 수 있으며, 그 결과 N-알킬 하이드록시메틸렌 유사체(3)가 제공된다. 통상의 과정에서, 카르복실산염(1)(1 mmol 내지 10 mmol)은 처음에 DMF(2 ㎖ 내지 20 ㎖) 중에 용해하는데: 이후 이것에 염기, 예를 들어 NaH 또는 Cs2CO3(1 당량 내지 1.2 당량)을 첨가하였고, 그 다음 할로겐화알킬(예를 들어, BnBr)(0.9 당량 내지 1.5 당량)을 첨가하였다. 이 반응은 실온에서 진행하였으며, 0.5 시간 내지 24 시간 동안 40℃ 내지 115℃에서 가열하였다. 워크업 A에 있어서, 반응 혼합물에 물을 첨가하였으며, 이때 침전된 생성물은 수집한 다음, 물로 세정하고 나서, 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 정제를 거쳤다. (침전되지 않았던 생성물들에 대한) 워크업 B에서는, 희석된 HCl 또는 수성 NH4Cl을 0℃에서 첨가하였으며, 그 결과 pH를 약 7로 조정하였는데, 이때 반응 혼합물은 아세트산에틸 또는 디클로로메탄 및 수성 염화나트륨 사이에 분배되었고, 유기층을 분리 및 건조하였으며, 진공 하에서 용매를 제거한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물은 적당한 반응 용매 혼합물(예를 들어, 아세트산에틸/헥산)을 사용하는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 방법 C - 미츠노부 조건들: 무수 THF(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(4)(0.1 mmol 내지 2 mmol), 치환된 메틸렌 알코올(3)(0.8 당량 내지 1.2 당량) 및 (중합체 지지된) PPh3(1 당량 내지 1.5 당량)의 혼합물은 질소 대기 하에 용해가 종료될 때까지 교반하였다. 이 용액은 얼음조 상에서 0℃까지 냉각하였으며, 여기에 THF 또는 톨루엔 중 DIAD 또는 DEAD(1.1 당량)를 1 분 내지 20 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음 냉각조는 90 분에 걸쳐 껐으며, 혼합물은 RT에서 2 시간 내지 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 실리카 패드를 통과하여 여과하였다. 실리카는 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 20 ㎖로 세정하였다. 합한 여과물들을 증발시키고, 잔류물은 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물은 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
전구 약물 합성
에스테르 전구 약물 합성은 3 차 아민을 보유하는 유리 카르복실산과 함께 개시된다. 유리 산은 에스테르 생성을 위해 비양자성 용매 중에서 활성화되고, 그 다음 비활성 염기, 예를 들어 트리에틸 아민의 존재 하에 유리 알코올기와 반응하며, 그 결과 에스테르 전구 약물이 제공된다. 카르복실산에 대한 활성화 조건은, 비양자성 용매 중에서, 선택적으로는 촉매량만큼의 디메틸 포름아미드와 함께 염화옥살릴 또는 염화티오닐을 사용하여 산 염화물을 생성한 후 증발시키는 것을 포함한다. 비양자성 용매의 예들로서는 염화메틸렌 및 테트라하이드로푸란 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 대안적으로, 활성화는 시약, 예를 들어 BOP(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄) 헥사플루오로인산염 등(문헌 [Nagy et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6373-6376]을 참조)을 사용한 다음, 유리 알코올과의 반응을 통해 동일계내에서 수행될 수 있다. 에스테르 생성물들의 분리는 유기 용매, 예를 들어 아세트산에틸 또는 염화메틸렌이 사용되는, 약산성 수용액에 대한 추출 후, 산성 수성상을 염기성으로 만들기 위한, 상기 산성 수성상의 염기 처리; 그 다음 유기 용매, 예를 들어 아세트산에틸 또는 염화메틸렌이 사용되는 추출; 유기 용매층의 증발; 그리고 용매, 예를 들어 에탄올로부터의 재결정화에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 용매는 산, 예를 들어 HCl 또는 아세트산이 사용되어 산성화될 수 있으며, 그 결과 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 대안적으로, 미정제 반응물은 양자화된 형태의 설폰산기들을 보유하는 이온 교환 컬럼을 통과한 후, 탈이온수로 세정되고, 수성 암모니아와 함께 용리된 다음, 증발될 수 있다.
3 차 아민을 보유하는, 적당한 유리 산, 예를 들어 2-(N-모르폴리노)프로피온산, N,N-디메틸-베타-알라닌 등이 시판되고 있다. 시판되지 않는 산들은 문헌에 개시되어 있는 표준 과정들을 통하여 간단한 방식으로 합성될 수 있다.
탄산염 및 카르밤산염 전구 약물들은 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 아미노 알코올 및 디아민은 활성화제, 예를 들어 포스겐이나 카르보닐 디이미다졸이 사용되어 활성화되고, 그 결과 활성화된 탄산염이 제공될 수 있는데, 이 활성화된 탄산염은 이후 본원에서 사용되는 화합물 상 알코올 및/또는 페놀 하이드록시기와 반응하고, 그 결과 탄산염 및 카르밤산염 전구 약물들이 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물들을 만드는 데 사용 또는 변경될 수 있는 다양한 보호기들, 그리고 이것들과 관련된 합성 방법들은 참고 문헌[Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, June 2003, Wiley- VCH, Zurich, 419-534 and Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85]으로부터 변경될 수 있다.
본원에는 참고 문헌[Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67:401-410]의 방법을 변경하여 전구 약물의 아실옥시메틸 버전을 합성하는 방법이 제공되어 있다.
Figure 112015088020233-pct00069
(R51은 C1-C6 알킬임)
본원에는 참고 문헌[Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47:188-195]의 방법을 변경하여 전구 약물의 포스포노옥시메틸 버전을 합성하는 방법이 제공되어 있다.
Figure 112015088020233-pct00070
본원에는 전구 약물의 알킬옥시메틸 버전을 합성하는 방법이 제공되어 있다.
Figure 112015088020233-pct00071
(R52는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)
실시예
이하 실시예들은 본 발명의 다양한 구현예들을 예시하기 위한 목적으로 제공된 것으로서, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 의미는 아니다. 본 발명의 실시예들은 본원에 기술된 방법들과 함께 곧 바람직한 구현예들을 대표하는 것으로서, 예시적인 것일뿐, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것은 아니다. 청구범위의 범주에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 내에 포함된 기타 다른 용도들과 이에 가하여진 변화들은 당업자들에게 명백할 것이다.
이하 실시예들과 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 축약어들은 다음과 같은 의미들을 가진다. 만일 정의되어 있지 않다면, 용어들은 일반적으로 허용되고 있는 의미들을 가진다.
Figure 112015088020233-pct00072
이하 대표적인 B 고리 및 C 고리 중간체들은 당업자들에게 일반적으로 알려진 방법에 의해 본 발명의 화합물들에 혼입될 수 있다.
5- 하이드록시 -2-(2- 메톡시에톡시 ) 이소니코틴알데히드의 제조.
Figure 112015088020233-pct00073
단계 1
Figure 112015088020233-pct00074
0℃ 내지 5℃에서 DMF(20 ㎖) 중 6-(벤질옥시)피리딘-3-올(2.0 g, 10 mmol, 1 당량) 용액에 NaH(광유 중 60%; 0.6 g, 15 mmol, 1.5 당량)를 일부씩 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 15 분 동안 계속 교반한 다음, 이를 클로로메틸메틸에테르(0.88 g, 11 mmol, 1.1 당량)에 첨가하고 나서, 0℃ 내지 5℃에서 20 분 더 교반한 후, NH4Cl(sat.) 용액으로 급랭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고(3×20 ㎖), 합하여진 유기층들을 물과 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하고 나서, 용리액으로서 25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 2-(벤질옥시)-5-(메톡시메톡시)피리딘(2.1 g, 87%)이 무색의 오일로서 제조되었다. MS(ESI) m/z 246.1 [M+H]+.
단계 2
Figure 112015088020233-pct00075
EtOH 중 2-(벤질옥시)-5-(메톡시메톡시)피리딘(1.8 g, 8.71 mmol)에 Pd/C(1.0 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 H2(15 psi)로 충전하고 나서, RT에서 45 분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축한 결과, 5-(메톡시메톡시)피리딘-2-올(1.35 g, 정량적 수율)이 연한 황색 고체로서 제조되었다. MS(ESI) m/z 156.1 [M+H]+.
단계 3
Figure 112015088020233-pct00076
DMF(30.0 ㎖) 중 5-(메톡시메톡시)피리딘-2-올(1.35 g, 8.71 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(6.01 g, 43.6 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 1-브로모-2-메톡시에탄(3.61 g, 26.1 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하고 나서, 냉각, 여과 및 농축한 후, 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 무색의 오일로서 2-(2-메톡시에톡시)-5-(메톡시메톡시)피리딘(500 ㎎, 27%)이 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.48-4.40 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). MS (ESI) m/z 214.1 [M+H]+.
단계 4
Figure 112015088020233-pct00077
-40℃에서 THF(50 ㎖) 중 2-(2-메톡시에톡시)-5-(메톡시메톡시)피리딘(1.34 g, 6.3 mol, 1 당량) 및 디이소프로필아민(17.5㎕, 0.13 mmol, 0.02 당량)의 혼합물에 메틸리튬(1.6 M/THF, 7 ㎖, 11.3 mol, 1.8 당량)을 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물의 온도를 0℃까지 승온시켰으며, 0℃에서 3 시간 동안 계속 교반한 다음, 다시 -40℃까지 냉각하고 나서, 여기에 DMF(0.83 ㎖, 11.3 mol, 1.8 당량)를 천천히 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여기에 HCl(12 N, 12 ㎖) 및 THF(28 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 급랭하고, RT까지 승온시킨 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 고체 K2CO3를 사용하여 이 혼합물의 pH를 pH 8 내지 9로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(30 ㎖)로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조하고 나서, 농축한 후, 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 2-(2-메톡시에톡시)-5-(메톡시메톡시)이소니코틴알데히드 및 2-(2-메톡시에톡시)-5-(메톡시메톡시)니코틴알데히드(5/1, 1.27 g, 83.6%)의 혼합물이 연한 황색의 오일로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 5.4, 3.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (s, 3H) 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.64-4.57 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, J = 5.4, 4.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 3H); MS (ESI) m/z 242.1 [M+H]+.
단계 5
Figure 112015088020233-pct00078
THF(5 ㎖) 중 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)이소니코틴알데히드(1.27 g, 5.29 mol) 용액에 HCl(3 N, 4 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고 나서, RT로 냉각한 다음, 물(5 ㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 고체 K2CO3으로 pH 7 내지 8로 중화하였으며, 수성층을 EtOAc(100 ㎖)로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축하고 나서, EtOAc와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)이소니코틴알데히드(630 ㎎, 60%)와 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)니코틴알데히드(120 ㎎, 11%)가 제조되었다. 5-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)이소니코틴알데히드에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.3 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18-7.07 (br, 1H), 4.54 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 198.1 [M+H]+.
2,6- 디하이드록시벤즈알데히드의 제조
Figure 112015088020233-pct00079
3000 ㎖들이 3 목 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(1200 ㎖) 중 AlCl3(240 g, 1.80 mol, 3.00 당량) 용액을 채워 넣었다. 0℃에서 디클로로메탄(800 ㎖) 중 2,6-디메톡시벤즈알데히드(100 g, 601.78 mmol, 1.00 당량) 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 여기에 희석된 HCl(2 M) 200 ㎖를 사용하여 상기 용액을 급랭하였다. 이로부터 생성된 용액을 디클로로메탄 200 ㎖로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 아세트산에틸/석유 에테르(1:200에서 1:50)(용리액)과 함께 적용한 결과, 2,6-디하이드록시벤즈알데히드 40 g(48%)이 황색 고체로서 제조되었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.25(s, 2H), 10.25(s, 1H), 7.36(m, 1H), 6.36 (d, J=8.4Hz 2H); MS (ESI) m/z 139 [M+H]+.
5- 하이드록시 -2- 메톡시이소니코틴알데히드의 제조
Figure 112015088020233-pct00080
단계 1: 0℃ 내지 5℃에서 DMF(200 ㎖) 중 6-메톡시피리딘-3-올(20 g, 0.16 mol)의 용액에, NaH(광유 중 60%; 9.6 g, 0.24 mol)를 일부씩 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 이 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 15 분 동안 계속 교반한 후, 추가로 클로로메틸메틸에테르를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 20 분 더 교반한 후 이를 수성 NH4Cl(sat.)로 급랭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였으며(3×100 ㎖), 합하여진 유기층을 물과 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한 결과, 무색의 오일로서 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘(24.1 g, 89.3%)이 제조되었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3) 7.97 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 170.1 [M+H]+.
단계 2: -40℃에서 THF(500 ㎖) 중 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘(30 g, 0.178 mol) 및 디이소프로필아민(507 ㎕, 3.6 mmol)의 혼합물에, 메틸리튬(1.6 M/THF, 200 ㎖, 0.32 mol)을 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물의 온도를 0℃까지 승온시키고 나서, 0℃에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 -40℃까지 다시 냉각하고 나서, 여기에 DMF(24.7 ㎖, 0.32 mol)를 천천히 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 HCl(12 N, 120 ㎖) 및 THF(280 ㎖)의 혼합물로 급랭하였다. 여기에 물(200 ㎖)을 첨가하고 나서, 이 혼합물의 pH를, 고체 K2CO3를 사용하여 pH 8 내지 9로 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc(300 ㎖)로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 농축한 결과, 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)이소니코틴알데히드(33.5 g, 95.7%)가 갈색 고체로서 제조되었는데, 이를 추가의 정제를 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz; CD3OD) 7.90 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 198.1 [M+H]+.
단계 3: THF(150 ㎖) 중 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)이소니코틴알데히드(33.5 g, 0.17 mol)의 용액에 HCl(3 N, 250 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, RT까지 냉각한 후, 물(500 ㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 고체 K2CO3를 사용하여 pH 7 내지 8로 중화하였다. 연황색 고체를 수집한 다음, 이를 물로 세정하고 나서, 진공 오븐(40℃) 중에서 밤새 건조한 결과, 5-하이드록시-2-메톡시이소니코틴알데히드(17.9 g, 74.6%)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz; DMSO) = 10.31 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 154.0 [M+H]+.
Figure 112015088020233-pct00081
(S)-2-((1-벤조일피롤리딘-2-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드
GBT915 - (S)-2-((1- 벤조일피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-6- 하이드록시벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00082
단계 1: 0℃에서 DCM 12 ㎖ 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올(700 ㎎, 6.92 mmol) 및 DIPEA(1.20 ㎖, 6.92 mmol) 용액에 염화벤조일(0.80 ㎖, 6.92 mmol)을 첨가하고 나서, 30 분 경과 후 이를 추가의 DCM으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하였으며, 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물을 컬럼에 의해 정제한 결과(EtOAc 0%에서 100%), (S)-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논(1.2 g)이 제조되었다.
단계 2: 실온에서 THF(1 ㎖) 중 (S)-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논(100 ㎎, 0.49 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(90 ㎎, 0.64 mmol) 용액에 PPh3(190 ㎎, 0.73 mmol) 및 DIAD(0.15 ㎖, 0.73 mmol)를 첨가하고 나서, 30 분 경과 후 이를 농축하였으며, 잔류물을 컬럼에 의해 정제한 결과(헥산/EtOAc = 100:0에서 1:1), (S)-2-((1-벤조일피롤리딘-2-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드(65 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.90 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.51-7.31 (m, 6H), 6.53 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.38 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29-1.90 (m, 2H), 1.79 (d, J = 36.4 Hz, 1H), 1.31-1.18 (m, 1H). C19H19NO4에 대한 MS 실측치: 326.5.
GBT952
Figure 112015088020233-pct00083
(S)-2-((1-벤조일피페리딘-2-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드
GBT952 - (S)-2-((1- 벤조일피페리딘 -2-일) 메톡시 )-6- 하이드록시벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00084
단계 1: 실온에서 DCM(2 ㎖) 중 염화수소산 (S)-피페리딘-2-일메탄올(0.11 g, 0.70 mmol) 현탁액에 DIPEA(0.27 ㎖, 1.54 mmol) 및 염화벤조일(0.08 ㎖, 0.70 mmol)을 첨가하고 나서, 30 분 동안 교반한 후 이를 DCM으로 희석하였으며, 포화 NH4Cl 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하였으며, 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물을 컬럼에 의해 정제한 결과(헥산/EtOAc 0:100), (S)-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)(페닐)메타논(84 ㎎)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(1.5 ㎖) 중 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(110 ㎎, 0.80 mmol) 및 (S)-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)(페닐)메타논(0.23 g, 1.04 mmol) 용액에 PPh3(310 ㎎, 1.20 mmol) 및 DIAD(0.23 ㎖, 1.20 mmol)를 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물의 온도를 실온으로 승온시켜 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하였고 컬럼으로 정제한 결과(헥산/EtOAc = 60:40), (S)-2-((1-벤조일피페리딘-2-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드 62 ㎎이 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.98 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 5H), 6.58-6.50 (m, 2H), 6.40 (dt, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.26 (dt, J = 7.0, 3.1 Hz, 2H). C20H21NO4에 대한 MS 실측치: 340.2.
GBT961
Figure 112015088020233-pct00085
(S)-2-하이드록시-6-((1-니코티노일피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT961 - (S)-2- 하이드록시 -6-((1- 니코티노일피롤리딘 -2-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00086
단계 1: 0℃에서 DCM(10 ㎖) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올(500 ㎎, 4.94 mmol) 용액에 DIPEA(1.89 ㎖, 10.87 mmol)를 첨가한 다음, 여기에 염화니코티닐(0.92 g, 5.19 mmol)을 첨가하고 나서, 30 분 동안 교반한 다음, 이를 DCM으로 희석한 후, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물을 컬럼(DCM/MeOH = 100:0에서 80:20)에 의해 정제한 결과, (S)-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논(900 ㎎)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(1.5 ㎖) 중 (S)-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논(150 ㎎, 0.73 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.13 g, 0.91 mmol) 용액에, PPh3(0.29 g, 1.1 mmol) 및 DIAD(0.21 ㎖, 1.1 mmol)를 첨가하고 나서, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 컬럼에 의해 정제하였더니(헥산/EtOAc = 100:0에서 40:60 내지 DCM/MeOH = 100:0에서 90:10), 생성물들의 혼합물이 제조되었는데, 이 혼합물을 예비-HPLC에 의해 추가로 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-니코티노일피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(68 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.90 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.78-8.72 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (dtd, J = 12.8, 7.6, 5.3 Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.88 (dt, J = 12.5, 7.8 Hz, 1H). C18H18N2O4에 대한 MS 실측치: 327.4.
GBT962
Figure 112015088020233-pct00087
(S)-2-하이드록시-6-((1-이소니코티노일피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT962 - (S)-2- 하이드록시 -6-((1- 이소니코티노일피롤리딘 -2-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00088
단계 1: 0℃에서 DCM(10 ㎖) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올(500 ㎎, 4.94 mmol) 용액에 DIPEA(1.89 ㎖, 10.87 mmol)를 첨가한 다음, 여기에 염화니코티닐(0.88 g, 4.94 mmol)을 첨가하고 나서, 30 분 동안 교반한 후, 이를 DCM으로 희석한 다음, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물을 컬럼(DCM/MeOH = 100:0에서 80:20)에 의해 정제한 결과, (S)-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(피리딘-4-일)메타논(900 ㎎)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(1.5 ㎖) 중 (S)-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논(150 ㎎, 0.73 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.13 g, 0.91 mmol) 용액에, PPh3(0.29 g, 1.1 mmol) 및 DIAD(0.21 ㎖, 1.1 mmol)를 첨가하고 나서, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 컬럼(헥산/EtOAc(100:0에서 40:60)에서 DCM/MeOH(100:0에서 90:10))에 의해 정제하였더니, 생성물들의 혼합물이 제조되었는데, 이 혼합물을 예비-HPLC에 의해 추가로 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-이소니코티노일피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(36 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.88 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.72-8.63 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 6.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (dq, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 3.46 (hept, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H), 2.24 (dtd, J = 13.3, 7.7, 5.5 Hz, 1H), 2.13 (dq, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 1.95-1.79 (m, 1H). C18H18N2O4에 대한 MS 실측치: 327.4.
GBT979
Figure 112015088020233-pct00089
(S)-2-하이드록시-6-((1-피콜리노일피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT979 - (S)-2- 하이드록시 -6-((1- 피콜리노일피롤리딘 -2-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00090
단계 1: 0℃에서 DCM(10 ㎖) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올(500 ㎎, 4.94 mmol) 용액에 DIPEA(1.89 ㎖, 10.87 mmol)를 첨가한 다음, 여기에 염화이소니코티닐(0.88 g, 4.94 mmol)을 첨가하고 나서, 30 분 동안 교반한 후, 이를 DCM으로 희석한 다음, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물을 컬럼(DCM/MeOH = 100:0에서 80:20)에 의해 정제한 결과, (S)-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(피리딘-2-일)메타논(900 ㎎)이 제조되었다.
단계 2: 실온에서 THF(5 ㎖) 중 (S)-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(피리딘-2-일)메타논(100 ㎎, 0.48 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.08 g, 0.6 mmol) 용액에, PPh3(중합체 지지, 600 ㎎, 0.72 mmol) 및 DIAD(0.15 ㎖, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, AcCN으로 희석하였으며, 불용성 물질을 여과로 걸러내고, 여과물을 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물을 예비-HPLC로 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-피콜리노일피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(15 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.92 (s, 1H), 10.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.55 (ddt, J = 40.7, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.89-7.74 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 1H), 6.60-6.46 (m, 2H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 1H), 2.25-1.83 (m, 4H). C18H18N2O4에 대한 MS 실측치: 327.3.
GBT1064
Figure 112015088020233-pct00091
(S)-2-하이드록시-6-((1-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT1064 - (S)-2- 하이드록시 -6-((1-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-카르보닐) 피롤리딘 -2-일)메톡시)벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00092
단계 1: DMF(2 ㎖) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올(100 ㎎, 1 mmol) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산(0.15 g, 1 mmol) 용액에 HATU(0.38 g, 1 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 반응이 종료될 때까지 교반하였으며, 이 혼합물을 물로 희석한 후, EtOAc로 추출하고 나서, 유기층을 건조 및 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼에 의해 정제한 결과(100% EtOAc), (S)-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)메타논(120 ㎎)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(4 ㎖) 중 (S)-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)메타논(120 ㎎, 0.51 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.09 g, 0.66 mmol) 용액에, PPh3(중합체 지지, 640 ㎎, 0.77 mmol) 및 DIAD(0.16 ㎖, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, AcCN으로 희석하였으며, 불용성 물질을 여과로 걸러내고, 여과물을 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물을 예비-HPLC로 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(46 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.90 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 2.11 (ddt, J = 30.4, 12.0, 6.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C19H23N3O4에 대한 MS (M+H): 358.3.
GBT1118
Figure 112015088020233-pct00093
(S)-2-하이드록시-6-((1-니코티노일피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT1118 - (S)-2- 하이드록시 -6-((1- 니코티노일피페리딘 -2-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00094
단계 1 및 2: (S)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산염의 고체 샘플(215 ㎎, 1.02 mmol)에 디옥산(1 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 다음, 농축한 결과, (S)-피페리딘-2-일메탄올 HCl 염이 제조되었다. 0℃에서 DCM(3 ㎖) 중 (S)-피페리딘-2-일메탄올 HCl 염의 현탁액에 DIPEA(0.39 ㎖, 2.24 mmol) 및 염화니코티닐(0.2 g, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고 나서, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼에 의해 정제한 결과(DCM/MeOH = 90:10), (S)-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논(130 ㎎)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(4 ㎖) 중 (S)-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논(130 ㎎, 0.59 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.11 g, 0.77 mmol) 용액에 PPh3(중합체 지지, 0.74 g, 0.89 mmol) 및 DIAD(0.17 ㎖, 0.89 mmol)를 첨가하고 나서, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비-HPLC에 의해 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-니코티노일피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(30 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.95 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.8, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.15 (s, 1H), 1.97-1.78 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 2H). C19H20N2O4에 대한 MS 실측치: 341.3.
GBT001579
Figure 112015088020233-pct00095
(S)-2-하이드록시-6-((1-(6-메틸니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT1579 - (S)-2- 하이드록시 -6-((1-(6- 메틸니코티노일 )피페리딘-2-일) 메톡시 )벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00096
단계 1 및 2: 0℃에서 DCM(5 ㎖) 중 6-메틸니코틴산(270 ㎎, 2 mmol) 현탁액에 염화옥살릴(0.34 ㎖, 4 mmol)을 첨가하고 나서, DMF를 한 방울 적가하고, 이를 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 이 용액을 농축하였더니, 미정제 산 염화물이 제조되었다.
0℃에서 DCM(4 ㎖) 중 상기 미정제 산 염화물에 염화수소산 (S)-피페리딘-2-일메탄올(300 ㎎, 1.98 mmol)과 DIPEA(1.04 ㎖, 5.94 mmol)을 첨가한 다음, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 여기에 DIPEA를 더 첨가한 후, 반응을 종료시켰다. 반응물을 DCM으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼에 의해 정제한 결과(DCM/MeOH = 90:10), 원하던 (S)-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)(6-메틸피리딘-3-일)메타논(100 ㎎)이 제조되었다.
단계 3: 0℃에서 THF(2.5 ㎖) 중 (S)-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)(6-메틸피리딘-3-일)메타논(100 ㎎, 0.43 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(80 ㎎, 0.56 mmol) 용액에, 중합체 지지 트리페닐포스핀(435 ㎎, 0.52 mmol) 및 DIAD(0.11 ㎖, 0.52 mmol)를 첨가한 다음, 이를 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 여과하고 나서, 여과물을 농축하고, 예비-HPLC로 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-(6-메틸니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(29 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.95 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.33 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.73 (m, 6H). C20H22N2O4에 대한 MS (M+H) 실측치: 355.3.
GBT001580
Figure 112015088020233-pct00097
(S)-2-하이드록시-6-((1-(2-메틸니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT1580 - (S)-2- 하이드록시 -6-((1-(2- 메틸니코티노일 )피페리딘-2-일) 메톡시 )벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00098
단계 1 및 2: 0℃에서 DCM(5 ㎖) 중 2-메틸니코틴산(300 ㎎, 2.19 mmol) 현탁액에 염화옥살릴(0.28 ㎖, 3.3 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 더 교반하고 나서, 이 용액을 농축하였더니, 미정제 산 염화물이 제조되었다.
0℃에서 DCM(5 ㎖) 중 산 염화물에 염화수소산 (S)-피페리딘-2-일메탄올(250 ㎎, 1.65 mmol) 및 트리에틸아민(0.69 ㎖, 4.95 mmol)을 첨가하고 나서, 실온에서 30 분 더 교반한 다음, 이 용액을 추가 DCM으로 희석하고, 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼에 의해 정제한 결과(DCM/MeOH = 95:5), (S)-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메타논(200 ㎎)이 제조되었다.
단계 3: 0℃에서 THF(5 ㎖) 중 (S)-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메타논(180 ㎎, 0.77 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(140 ㎎, 1.0 mmol) 용액에 중합체 지지 트리페닐포스핀(1.0g, 1.16 mmol) 및 DIAD(0.21 ㎖, 1.08 mmol)를 첨가하고 나서, 이를 실온에서 15 시간 동안 교반한 다음, 이 용액을 여과하였으며, 여과물을 농축하고 예비-HPLC로 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-(2-메틸니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(129 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.99 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.10-1.35(m, 6H). C20H22N2O4에 대한 MS (M+H) 실측치: 355.3.
GBT1124
Figure 112015088020233-pct00099
(S)-2-((4-벤조일모르폴린-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드
GBT1124 - (S)-2-((4- 벤조일모르폴린 -3-일) 메톡시 )-6- 하이드록시벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00100
단계 1 및 2: 4-카르복실산 (R)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)모르폴린의 고체 샘플(150 ㎎, 0.69 mmol)에 디옥산(1.5 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 다음, 농축한 결과, (R)-(3-(하이드록시메틸)모르폴리노)(페닐)메타논이 HCl 염으로서 제조되었다. 0℃에서 DCM(2 ㎖) 중 (R)-(3-(하이드록시메틸)모르폴리노)(페닐)메타논 HCl 염의 현탁액에 DIPEA(0.36 ㎖, 2.07 mmol) 및 염화벤조일(0.08 ㎖, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고 나서, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼에 의해 정제한 결과(100% EtOAc), (R)-(3-(하이드록시메틸)모르폴리노)(페닐)메타논(120 ㎎)이 제조되었다.
단계 3: 0℃에서 THF(2 ㎖) 중 (R)-(3-(하이드록시메틸)모르폴리노)(페닐)메타논(80 ㎎, 0.36 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.06 g, 0.47 mmol) 용액에 PPh3(중합체 지지, 0.45 g, 0.54 mmol) 및 DIAD(0.11 ㎖, 0.54 mmol)를 첨가한 다음, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축하고, 이로부터 생성된 잔류물을 예비-HPLC에 의해 정제한 결과, (S)-2-((4-벤조일모르폴린-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드(20 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.96 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 7H), 6.61-6.41 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 1.35-1.18 (m, 1H). C19H19NO5에 대한 MS 실측치: 342.3.
GBT1126
Figure 112015088020233-pct00101
(S)-2-하이드록시-6-((1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT1126 - (S)-2- 하이드록시 -6-((1-( 페닐설포닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00102
단계 1: 0℃에서 DCM(10 ㎖) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올(500 ㎎, 4.94 mmol) 용액에 TEA(1.04 ㎖, 7.41 mmol)를 첨가한 다음, 여기에 염화벤젠설포닐(0.63 ㎖, 4.94 mmol)을 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이를 컬럼에 의해 정제한 결과, (S)-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(2 ㎖) 중 (S)-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(125 ㎎, 0.54 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.1 g, 0.7 mmol) 용액에 PPh3(0.21 g, 0.81 mmol) 및 DIAD(0.16 ㎖, 0.81 mmol)를 첨가한 다음, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비-HPLC로 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(37 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.90 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.28 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93-7.76 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.43 (td, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 6.55 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 10.0, 8.0, 7.0 Hz, 1H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 2H). C18H19NO5S에 대한 MS 실측치: 362.4.
GBT1128
Figure 112015088020233-pct00103
(S)-2-하이드록시-6-((1-(피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드
GBT1128 - (S)-2- 하이드록시 -6-((1-(피리딘-3- 일설포닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메톡시 )벤즈알데히드
Figure 112015088020233-pct00104
단계 1: 0℃에서 DCM(6 ㎖) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올(320 ㎎, 3.16 mmol) 용액에 TEA(0.97 ㎖, 6.95 mmol)를 첨가한 다음, 염화피리딘-3-설포닐(0.68 g, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 이를 30 분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고 나서, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였더니, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물을 컬럼으로 정제한 결과, (S)-(1-(피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(66 ㎎)이 제조되었다.
단계 2: 0℃에서 THF(2 ㎖) 중 (S)-(1-(피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(65 ㎎, 0.29 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.06 g, 0.41 mmol) 용액에 PPh3(중합체 지지, 0.37g, 0.44 mmol) 및 DIAD(0.09 ㎖, 0.44 mmol)를 첨가한 다음, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, AcCN으로 희석하였으며, 불용성 물질을 여과로 걸러내고, 여과물을 농축하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 예비-HPLC에 의해 정제한 결과, (S)-2-하이드록시-6-((1-(피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드(17 ㎎)가 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.90 (s, 1H), 10.29 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 1H), 6.50-6.44 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 10.5, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 3.21 (dt, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.87-1.66 (m, 2H). C17H18N2O5S에 대한 MS (M+H) 실측치: 363.4.
본 발명의 특정 구현예들이 예시의 목적으로 본원에 기술되었음에도 불구하고, 다양한 변형예들이 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어나지 않고 만들어질 수 있음이 전술된 바로부터 이해될 것이다.
본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐 다양한 특허 출원들과 간행물들이 언급되어 있는데, 이것들 각각은 전체가 참고 문헌으로 본원에 포함되어 있다.

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 I]
    Figure 112020142175804-pct00140

    (상기 식 중,
    R3은 C6-C10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로서, 여기서 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 1 개 내지 4 개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
    L1은 결합, NR70, O, S 또는 (CR71R72)d로서; 여기서 각각의 R70, R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    d는 1, 2 또는 3이고;
    L2는 C=O 또는 SO2이며;
    고리 B는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 Y 및 Z는 독립적으로 CR10R11, O, S, SO, SO2 또는 NR10으로서; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 1 개 내지 3 개의 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR10R11은 C=O이되, 다만 만일 Y 및 Z 중 어느 하나가 O, S, SO, 또는 SO2이면, 다른 하나는 C=O가 아니고, Y 및 Z는 둘 다가 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것은 아니고;
    Y는 -L1L2R3에 대해서 α 또는 β 치환되며;
    Z 및 -CV1V2H는 고리 C 상의 인접 원자들에 결합하고;
    고리 C는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 C는 할로, 옥소, -OR19, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 4 개의 구성물로 선택적으로 치환되며, 상기 C1-C6 알킬은 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 복소환, C1-C6 알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 5 개의 구성물로 선택적으로 치환되고, 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R19는 수소이고;
    R4는 OH, 할로, C1-C6 알콕시 또는 C3-C6 사이클로알콕시로서, 상기 C1-C6 알콕시는 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환되며;
    V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하거나
    Figure 112020142175804-pct00106

    (상기 식 중,
    각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다가 NH는 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4임); 또는 CV1V2는 C=V이되, V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
    R80은 C1-C6 알킬이며;
    R81 및 R82는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, COR83 및 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R83은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    R84는 C1-C6 알킬임))
  2. 제1항에 있어서, L1은 결합인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, L2는 C=O인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, L2는 SO2인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 고리 C는 할로, -OR19, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 4 개의 구성물로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, CV1V2는 C=V이되, V는 O인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 VI]
    Figure 112020142175804-pct00121

    (상기 식 중,
    R4는 -OH 또는 C1-C6 알콕시임)
  8. 제7항에 있어서, R3은 다음과 같은 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00141
  9. 제7항에 있어서, 고리 B는 다음과 같은 것들인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00123
  10. 제7항에 있어서, L1은 결합이고, L2는 C=O 또는 SO2인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, CV1V2는 C=V이되, V는 O이고, R4는 OH인 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 하기 화학식들로부터 선택되는 화합물, 이의 N 산화물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
    Figure 112020142175804-pct00126

    Figure 112020142175804-pct00127
  13. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00128
  14. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00129
  15. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00130
  16. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00131
  17. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00132
  18. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00133
  19. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00134
  20. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00135
  21. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00136
  22. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00137
  23. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00138
  24. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020142175804-pct00139
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