DE69418789T2 - 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren - Google Patents
2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase InhibitorenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(Piperidin-4-yl-, Pyridin-4-yl- und Tetrahydropyridin-4-yl)- benzofuran-7-yl-carbamat-Derivate.
- EP-A-165 810 und EP-A-338 782 beschreiben 2-(Pyridin-4-yl)benzofuran-Derivate als Inhibitoren in der Leukotrien-Biosynthese zur Verwendung in der Behandlung von Krankheiten wie z. B. Asthma und Herz-Kreislaufstörungen.
- US-A-4-210 655 beschreibt 2-(Piperidin-4-yl-, Pyridin-4-yl- und Tetrahydropyridin-4-yl)- benzofuran-Derivate zur Verwendung bei der Behandlung seelischer Depressionen.
- EP-A-542 671 beschreibt 4-(7-Halo-5-alkoxy-benzofuran-2-yl)piperidine mit antidepressiver Wirksamkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung.
- EP-A-398 413 beschreibt 3-(7-Benzo[b]furanyl)-3,4-dehydropiperidin und verwandte Derivate mit psychotroper Wirksamkeit.
- EP-A-217 530 beschreibt eine Klasse von Verbindungen einschließlich Benzofuranen mit einem Dihydropyridin-Bestandteil, die gefäßerweiternde Wirksamkeit besitzen sollen.
- EP 6524 beschreibt Benzofurane mit einem Piperidin- oder Tetrahydropyridin-Bestandteil in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung, die antidepressive Wirksamkeit besitzen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft besonders Verbindungen der allgemeinen Formel I
- in welcher R&sub1; für CONHR&sub1;&sub1; oder CONR&sup6;R&sup7; steht,
- darstellt,
- wobei R&sub1;&sub0; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht,
- R&sub6; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht,
- R&sub7; fur C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht, und
- R&sub1;&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht,
- oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, oder, sofern anwendbar, ein optisches oder geometrisches Isomer oder racemisches Gemisch davon.
- Diese Erfindung betrifft zusätzlich auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorstehenden Formel enthalten, und ihre Verwendung als Acetylcholinesterase-Inhibitoren.
- Die folgenden Definitionen sollen, sofern nichts anders festgelegt oder angegeben wird, für die gesamte Beschreibung und die anliegenden Ansprüche gelten.
- Der Begriff "Nieder" oder "C&sub1;-C6" soll bedeuten, daß die Gruppe, die er beschreibt, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
- Der Begriff "Niederalkyl" oder "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeuten, die über 1 bis 6 Kohlenstoffatome verfügt, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
- Der Begriff Halogen soll Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten.
- In der gesamten Beschreibung und den anliegenden Ansprüchen soll eine angegebene chemische Formel oder Bezeichnung alle Stereo- und optischen Isomere mit umfassen, soweit solche Isomere vorhanden sind.
- Eine angegebene chemische Formel oder Bezeichnung soll zusätzlich die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon mit umfassen.
- Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel dieser Erfindung stellen Verbindungen der Formel I dar, in welcher R&sub1;&sub0; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet.
- Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt:
- a. Verbindung der Formel I gemäß der vorstehenden Definition, in welcher R&sub3; für
- steht.
- b. Verbindung der Formel I gemäß der vorstehenden Definition, in welcher R&sub3;
- darstellt.
- c. Verbindung der Formel I gemäß der vorstehenden Definition, in welcher R&sub3;
- bedeutet.
- d. Verbindung gemäß der Definition unter a), wobei R&sub1; für CONHR&sub1;&sub1; steht.
- e. Verbindung gemäß der Definition unter d), bei der es sich um 2-(4-Pyridinyl)benzofuran- 7-yl-methylcarbamat handelt.
- f. Verbindung gemäß der Definition unter d), bei der es sich um 2-(4-Pyridinyl)benzofuran- 7-yl-butylcarbamat handelt.
- g. Verbindung gemäß der Definition unter b), wobei R&sub1; für CONHR&sub1;&sub1; steht.
- h. Verbindung gemäß der Definition unter g), bei der es sich um 2-(1-Methyl-4- piperidinyl)benzofuran-7-yl-methylcarbamat handelt.
- i. Verbindung gemäß der Definition unter b), wobei R&sub1; für CONR&sub6;R&sub7; steht.
- j. Verbindung gemäß der Definition unter i), bei der es sich um 2-(4-Piperidinyl)- benzofuran-7-yl-dimethylcarbamat handelt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in folgender Weise hergestellt. Den Substituenten R&sub1;, R&sub3;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; kommen, falls nicht anders angegeben, die vorstehend angewiesenen Bedeutungen zu.
- Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können nach einem der beiden folgenden Synthesewege hergestellt werden.
- wird mit Thionylchorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Toluol zur Reaktion gebracht und anschließend mit einem sekundären Amin der Formel HNR&sub8;R&sub9;, umgesetzt, in welcher R&sub8; und R&sub9; Niederalkyl darstellen, wobei die Verbindung (II) der Formel
- entsteht. Die Verbindung II wird mit Chlormethylmethylether in Gegenwart von 50%iger NaOH in Dichlormethan mit Tetrabutylammoniumchlorid zur Reaktion gebracht, wobei die Verbindung III der Formel
- resultiert.
- Die Verbindung III wird anschließend in THF mit sek.-Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Cyclohexan umgesetzt, und später wird Dimethylformamid hinzugegeben, wobei sich die Verbindung IV der Formel
- ergibt, in welcher R&sub8; und R&sub9; für Ethyl stehen. Die Reaktion wird üblicherweise 1 bis 4 Stunden bei einer Temperatur von -70 bis -40ºC durchgeführt.
- Die Verbindung IV wird mit Standardmethoden hydrolysiert, wobei die Verbindung IVa der Formel
- entsteht.
- Die Verbindung IVa wird mit 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid, Kaliumcarbonat und einem Katalysator wie z. B. Kaliumjodid zur Reaktion gebracht, wobei die Verbindung V der Formel
- resultiert.
- Diese Reaktion wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird 1-3 Stunden bei etwa 60-100ºC gerührt und dann 10-30 Minuten auf etwa 130-170ºC erwärmt.
- Die Verbindung VI der Formel
- entsteht bei der Synthese der Verbindung V gleichzeitig, und die beiden Verbindungen werden chromatographisch getrennt.
- Die Verbindung VI wird anschließend mit Methyljodid in Methylethylketon oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60ºC umgesetzt, wobei die Verbindung VIa der Formel
- entsteht, in welcher R&sub1;&sub0;, für Methyl steht. Die Verbindung VIa wird dann mit einem Reduktionsmittel wie z. B. Natriumborhydrid oder einem anderen Metallborhydrid in einem Niederalkanol-Lösungsmittel wie z. B. Methanol behandelt, wobei sich Verbindung VIb der Formel
- ergibt, in welcher R&sub1;&sub0; Methyl darstellt. Diese Reaktion findet üblicherweise 0,5 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa -10 bis 100ºC statt.
- Anschließend wird die Verbindung VIb in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators und einer Säure wie z. B. Bromwasserstoff hydriert, wobei die Verbindung VII der Formel
- hergestellt wird, in welcher R&sub1;&sub0; für Methyl steht. Bevorzugte Edelmetall-Katalysatoren schließen Palladium, Platin oder Rhodium mit ein. In diesem Fall wird Platin bevorzugt, und zwar in Form des Metalls auf einer inerten Trägeroberfläche wie z. B. Kohlenstoff oder als Oxid oder Salz. Die Verbindung VII wird dann mit einem Reduktionsmittel wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei die Verbindung VIII der Formel
- entsteht, in welcher R&sub1;&sub0; Methyl darstellt. Üblicherweise findet diese Reaktion 2 bis 4 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60ºC statt.
- Die Verbindung VIII wird mit einer starken Säure wie z. B. 48%iger HBr behandelt, wobei sich die Verbindung IX der Formel
- ergibt, in welcher R&sub1;&sub0; für Methyl steht.
- Die Verbindung IX wird anschließend mit einer katalytischen Menge eines Katalysators wie z. B. CuCl oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid vermischt, worauf ein Isocyanat der Formel R&sub1;&sub1;NCO, in welcher R&sub1;&sub1; für Niederalkyl steht, oder ein Carbamoylchlorid der Formel CICONR&sub6;R&sub7; hinzugefügt wird, wobei die Verbindung X der Formel
- entsteht, in welcher R&sub1; CONHR&sub1;&sub1; oder CONR&sub6;R&sub7; darstellt. Diese Reaktion findet üblicherweise 12 bis 20 Stunden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur statt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alternativ nach folgendem Syntheseweg hergestellt werden.
- Eine Lösung von o-Vanillin mit der Formel
- und Picolylchlorid-Hydrochlorid wird mit Kaliumcarbonat und Kaliumjodid in einem geeignetem Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid zur Reaktion gebracht, wobei sich die Verbindung XI der Formel
- ergibt.
- Die Verbindung XI wird anschließend unter Ringschluß mit H&sub2;SO&sub4; zur Reaktion gebracht, wobei die Verbindung XII der Formel
- entsteht. Diese Reaktion findet üblicherweise 6 bis 10 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. DMF bei einer Temperatur von etwa 120 bis 170ºC statt. Die Verbindung XII, in welcher R&sub1; für Niederalkyl steht, kann mit einer starken Säure wie z. B. Bromwasserstoff umgesetzt werden, wobei die Verbindung XIIa hergestellt wird.
- Die Verbindung XIIa wird anschließend mit einem Isocyanat der Formel R&sub1;&sub1;NCO zur Reaktion gebracht, in welcher R&sub1;&sub1; die im vorherigem Syntheseweg zugewiesene Bedeutung zukommt, wobei sich die Verbindung XIII der Formel
- ergibt.
- Diese Reaktion findet üblicherweise in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Metallhalogenids wie z. B. CuCl oder DBU und Ethylacetat bei Raumtemperatur unter Stickstoff- oder Inertgasatmosphäre statt.
- Die Verbindung XII, in welcher R&sub1; für Niederalkyl steht, wird, wie im vorherigen Syntheseweg D gezeigt, umgesetzt, wobei die Piperidinylverbindungen der Formel
- entstehen.
- Die Verbindung XIV wird wie zuvor gezeigt zur Reaktion gebracht, wobei die Verbindungen XIVa und XIVb hergestellt werden, bei denen R&sub1; für Wasserstoff oder CONHR&sub1;&sub1; steht.
- Die Verbindung XIVa kann auch alternativ mit einem bicyclischen Amidin-Katalysator wie z. B. DBU und anschließender Zugabe eines Isocyanats der Formel R&sub1;&sub1;NCO zur Reaktion gebracht werden, wobei sich die Verbindung XIVb ergibt. Diese Reaktion wird üblicherweise 2 bis 5 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril unter Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur durchgeführt.
- Die Verbindung XIVb, bei der R10 für Methyl steht, wird mit Chlorethylchlorformiat in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Dichlorethan umgesetzt und 1 bis 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dieses Gemisch wird eingeengt und dann mit einem alkanolischen Lösungsmittel wie z. B. Methanol verdünnt und 1 bis 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei die Verbindung XIVc der Formel
- entsteht.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich als Acetylcholinesterase-Inhibitoren und können als solche in der Behandlung verschiedener Gedächtnisfehlfunktionen, wie sie durch eine verminderte cholinergische Funktion z. B. bei der Alzheimer Krankheit gekennzeichnet sind, verwendet werden.
- Diese Eignung zeigt sich in der Fähigkeit dieser Verbindungen, das Enzym Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch den Acetylcholinspiegel im Gehirn zu erhöhen.
- Cholinesterasen befinden sich überall im Körper, sowohl im Gehirn als auch im Serum. Für die zentrale cholinerge Innervation spielt jedoch nur die Verteilung der Acetylcholinesterase (AChE) im Gehirn eine Rolle. Man nimmt an, daß eben diese Innervation bei Alzheimer Patienten geschwächt ist. Wir haben die Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität nach der im folgenden beschreibenen Methode in vitro in Rattenstriatum bestimmt.
- Acetylcholinesterase (AChE), die bisweilen auch als echte oder spezifische Cholinesterase bezeichnet wird, tritt in Nervenzellen, Skelettmuskeln, glatten Muskeln, verschiedenen Drüsen und in den roten Blutkörperchen auf. AChE kann anhand ihrer Substrat- und Inhibitor-Spezifitäten sowie ihrer regionalen Verteilung von den anderen Cholinesterasen unterschieden werden. Ihre Verteilung im Gehirn korreliert mit der cholinergen Innervation, und bei der Subfraktionierung wird die höchste Konzentration in den Nervenenden beobachtet.
- Es wird allgemein anerkannt, daß die physiologische Funktion der AChE in der raschen Hydrolyse und Inaktivierung von Acetylcholin besteht. AChE-Hemmer zeigen eine ausgeprägte cholinomimetische Wirkung in cholinerg innervierten Effektororganen und werden therapeutisch zur Behandlung von Glaukoma, Myasthenia gravis und paralytischem Ileus eingesetzt. Jüngste Studien haben nun darauf hingewiesen, daß AChE-Hemmer sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Dementia eignen könnten.
- Das nachstehend beschriebene Verfahren wurde im Rahmen dieser Erfindung zur Prüfung der Acetylcholinesterase-Aktivität eingesetzt. Es stellt eine modifizierte Version des Verfahrens von Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) dar.
- 1. 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2
- (a) 6,85 g NaH&sub2;PO&sub4; H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
- (b) 13,40 g NaH&sub2;PO&sub4; 7 H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
- (c) (a) zu (b) zugeben, bis der pH-Wert 7,2 erreicht ist
- (d) 1 : 10 verdünnen
- (a) 198 mg Acetylthiocholinchlorid (10 mMol)
- (b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
- (a) 19,8 mg 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure (DTNB) (0,5 mMol)
- (b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
- 4. Eine 2 mM Stammlösung des zu prüfenden Wirkstoffes wird in einem geeigneten Lösemittel angesetzt und mit 0,5 mM DTNB (Reagenz 3) aufgefüllt. Verdünnungsreihen der Wirkstoffe werden hergestellt (1 : 10), so daß als endgültige Konzentration (in der Küvette) 10~ Mol erreicht wird, und auf ihre Aktivität geprüft. Wenn sie aktiv sind, werden die IC&sub5;&sub0;-Werte anhand der Hemmwirkung der nachfolgenden Konzentrationen bestimmt.
- Männliche Wistar-Ratten werden decapitiert, das Gehirn wird rasch entnommen, die Corpora striata herausprärariert, gewogen und in 19 Volumenteilen (etwa 7 mg Protein/ml) 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2, unter Verwendung eines Potter- Elvehjem Homogenisators homogenisiert. Ein aliquoter Teil des Homogenats (25 Mikroliter) wird zu 1,0 ml Trägersubstanz oder verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz gegeben und 10 Minuten bei 37ºC präinkubiert.
- Die Enzymaktivität wird mit einem Beckman DU-50 Spektrophotometer gemessen. Dieses Verfahren kann zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0; und der kinetischen Konstanten eingesetzt werden.
- Kinetics Soft-Pac Modul #598273 (10)
- Programm #6 Kindata:
- Quelle Vis
- Wellenlänge 412 nm
- Sipper keiner
- Küvetten 2 ml Küvetten bei Auto 6 Sampler
- Nullprobe 1 für jede Substratkonzentration
- Intervalldauer 15 Sekunden (15 oder 30 Sekunden für Kinetik)
- Gesamtdauer 5 Minuten (5 oder 10 Minuten für Kinetik)
- Plot ja
- Spanne autoscale
- Steigung zunehmend
- Ergebnisse ja (zeigt Steigung)
- Faktor 1
- Die Reagenzien werden wie folgt zu den Küvetten mit den Nullproben und der Prüfsubstanz zugegeben:
- Nullprobe: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB
- 0,8 ml Puffer/Substrat
- Kontrolle: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Enzym
- 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
- Wirkstoff: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Wirkstoff/Enzym
- 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
- Die Nullwerte für jeden Durchlauf werden bestimmt, um die nicht-enzymatische Hydrolyse des Substrats zu prüfen, und diese Werte werden von dem Kindata- Programm auf dem Kinetics Soft-Pac Modul automatisch abgezogen. Dieses Programm berechnet auch die Geschwindigkeit der Absorptionsveränderung für jede Küvette.
- Die Substratkonzentration beträgt 10 mMol und wird im Test 1 : 2 verdünnt, so daß die Endkonzentration 5 mMol beträgt. Die DTNB-Konzentration beträgt 0,5 mMol, was eine Endkonzentration von 0,25 mMol ergibt.
- %Hemmung = · 100 Steigung Kontrolle - Steigung Wirkstoff / Steigung Kontrolle · 100%
- Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden nach der log-Probit-Analyse errechnet.
- Ergebnisse dieses Tests für einige erfindungsgemäße Verbindungen und einer Referenzverbindung sind in Tabelle 1 dargestellt.
- Verbindung
- Hemmkonzentration (uMol), AChE im Gehirn
- 2-(1-Methyl-4-piperidinyl)benzofuran-7-yl- methylcarbamat 1,8
- 2-(4-Pyridinyl)benzofuran-7-yl- methylcarbamat 1,2
- 2-(1-Methyl-4-piperidinyl)benzofuran-7-yl- diethylcarbamat 1,9
- Physostigmin (Referenzverbindung) 0,006
- Diese Verbindungen werden Patienten, denen die Verabfolgung von Acetylcholinesterase- Inhibitoren nützen kann, in einer wirksamen oralen, parenteralen oder intravenösen Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine besonders bevorzugte wirksame Dosis ist 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch von selbst, daß bei für den einzelnen Patienten unter Berücksichtigung der individuellen Bedürfnisse die Dosierungen spezifisch angepaßt werden müssen. Es versteht sich weiterhin von selbst, daß die hier angeführten Dosierungen nur Beispiele darstellen.
- Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung oder verbesserten Löslichkeit in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
- Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Additionssalze umfassen Salze von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie sowie von organischen Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger, oder sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Kaugummis eingesetzt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoffe enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4% und etwa 75% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pastillen können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, PrimogelTM oder Maisstärke; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
- Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der vorgenannten Verbindung enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variieren. Die Menge Wirkstoff in solchen Zusammensetzungen wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
- Beispiele für mögliche pharmazeutische Zubereitungen wie z. B. Tabletten, Zäpfchen und Emulsionen werden nachstehend beschrieben:
- TABLETTE:
- Inhaltsstoffe In jeder Tablette
- Wirkstoff 300 mg
- Polyvinylpyrrolidon 22,5 mg
- Laktose 61,75 mg
- Alkohol 3A-200 Proof 4,5 mg
- Stearinsäure 9 mg
- Talk 13,5 mg
- Maisstärke 43,25 mg
- Vermischen Sie den Wirkstoff mit Polyvinylpyrrolidon und Laktose und geben dies durch ein Sieb (40 mesh). Fügen Sie unter gutem Durchkneten langsam den Alkohol hinzu. Sieben Sie die feuchte Masse durch ein Sieb (4 mesh) und trocknen Sie die Granulierung bei 50ºC über Nacht. Sieben Sie die getrocknete Granulierung durch ein Sieb (mesh) 20. Vor dem Mischen mit der Granulierung in einem Trommelmischer drücken Sie die Stearinsäure, den Talk und die Maisstärke durch ein Sieb (60 mesh). Pressen Sie die Tabletten unter Verwenden eines 1,11 cm (7/16 Inch) Standardhohlstempels. 10 Tabletten sollten 4,S g wiegen.
- Inhaltsstoffe In jedem Zäpchen
- Wirkstoff 300 mg
- Glycerin 3000 mg
- Gereinigtes Wasser 200 mg
- Das Glycerin wird in einem geeigneten Behälter auf etwa 120ºC erhitzt. Der Wirkstoff wird dann unter leichtem Rühren in dem erhitzten Glycerin gelöst, worauf das gereinigte Wasser hinzugefügt, vermischt und das heiße Gemisch sofort in eine geeignete Form gegossen wird.
- Inhaltsstoffe Menge
- Gelatine Typ A (hergestellt aus säurebehandelten Vorstufen; eingesetzt bei einem pH-Wert von ca. 3,2.) 4 g
- Wirkstoff 360 mg
- Geschmackstoff, wenn gewünscht
- Alkohol 30 ml
- Öl 250 ml
- Gereinigtes Wasser, zum Auffüllen auf 500 ml
- Geben Sie die Gelatine und den Wirkstoff zu etwa 300 ml gereinigtem Wasser, lassen das Gemisch einige Minuten stehen, erwärmen bis die Gelatine gelöst ist, dann erhöhen Sie die Temperatur auf etwa 98ºC und halten diese Temperatur etwa 20 min. Kühlen Sie auf 50ºC ab, fügen den Geschmackstoff, den Alkohol und genügend gereinigtes Wasser hinzu, sodaß insgesamt 500 ml entstehen. Dann geben Sie das Öl hinzu, rühren das Gemisch gründlich und geben es solange in einen Homogenisator oder eine Kolloidmühle, bis das Öl vollständig und gleichmäßig dispergiert ist.
- Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen schließen mit ein:
- 2-(1-Methyl-4-piperidinyl)benzofuran-7-yl-methylcarbamat;
- 2-(4-Pyridinyl)benzofuran-7-yl-methylcarbamat;
- 2-(4-Pyridinyl)benzofuran-7-yl-butylcarbamat;
- 2-(4-Piperidinyl)benzofuran-7-yl-dimethylcarbamat.
- Die folgenden Beispiele stehen zu Anschauungszwecken. Die Beispiele 1 bis 6, 9 und 11 werden nur zu Vergleichszwecken aufgeführt. Alle Temperaturangaben erfolgen, sofern nicht anders angegeben, in Grad Celsius (ºC).
- In eine Lösung von 82,0 g N,N-Diethyl-4-methoxy-3-(methoxymethylenoxy)benzamid in 800 ml Tetrahydrofuran (im folgenden "THF") bei -55ºC wurden innerhalb 1 Stunde 307 ml einer 1,3 M-Lösung von sek.-Butyllithium in Cyclohexan hinzugetropft. Nach weiterem einstündigem Rühren des Gemisches bei -55ºC wurden 36,5 g Dimethylformamid (im folgenden "DMF") zugetropft. Anschließend wurde die Erwärmung des Gemisches auf Raumtemperatur zugelassen und 2 Stunden gerührt, das Gemisch in eiskalte 5%ige HCl gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt, wobei sich 97 g Rohprodukt ergaben. Mit Hilfe der präparativen Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (Silicagel, Eluierung mit einem HeptanlEthylacetat-Gemisch (1 : 2)) fielen 58 g des Reinproduktes an, das danach aus einem Heptan/Aceton-Gemisch umkristallisiert wurde, Schmp. 75-77ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub5;: 61,00%C 7,17%H 4,74%N
- Gefunden: 60,97%C 7,12%H 4,84%H
- Eine Suspension von 19,0 g N,N-Diethyl-4-methoxy-3-(4-pyridinylmethoxy)benzamid, 15,0 g 4- Picolylchlorid-Hydrochlorid, 60,0 g K&sub2;CO&sub3; und 5,0 g Kaliumjodid in 500 ml DMF wurde 2 Stunden bei 80ºC gerührt und dann 15 min auf 150ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in 3 l Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dann mit 5%iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (Silicagel, Eluierung mit einem HeptanlEthylacetat-Gemisch (1 : 1)) erbrachte 6,5 g Produkt, das aus einem Heptan/Aceton-Gemisch umkristallisiert wurde, Schmp. 117-118ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4; : 66,65%C 6,48%H 8,18%N
- Gefunden: 66,56%C 6,64%H 8,12%H
- Die genannte Verbindung wurde während der Reaktion, die zur Bildung des N,N-Diethyl-4- methoxy-2-formyl-3-(4-pyridinylmethoxy)benzamid führt, hergestellt und in der Chromatographie-Stufe in reiner Form isoliert. Ein Umkristallisieren aus einem Heptan/Aceton- Gemisch ergab 2,8 g der genannten Verbindung, Schmp. 115-117ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;ON&sub2;O&sub3; : 70,35%C 6,21%H 8,64%N
- Gefunden: 69,97%C 6,30%H 8,48%H
- Ein Gemisch aus 4,3 g 4-(N,N-Diethyl)-7-methoxy-2-(4-pyridinyl)benzofuranamid, 2,55 g Methyljodid und 30 ml 2-Butanon wurde 15 Stunden bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0ºC abgekühlt, filtriert und der resultierende Feststoff mit kaltem 2-Butanon und Heptan gewaschen, wobei sich 4-[2-(4-Diethylamido-7-methoxy-2-benzofuranyl)]-1-methylpyridiniumjodid ergab. 6,0 g des quaternären Salzes wurden dann in 100 ml Methanol gelöst, und anschließend wurden innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 5,0 g NaBH&sub4; in 20 ml H&sub2;O zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde danach 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und die zurückbleibende wässerige Schicht mit Dichlormethan (im folgenden "DCM") extrahiert. Die DCM-Extrakte wurden dann vereint, mit Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, wobei sich N,N-Diethyl-7-methoxy-2-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4- pyridinyl)benzofuranamid ergab.
- In eine Lösung von 4,4 g N,N-Diethyl-7-methoxy-2-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4- pyridinyl)benzofuranamid in 120 ml Methanol und 2,1 g 48%iger HBr wurden 160 mg PtO&sub2; hinzugefügt und das Gemisch anschließend 6 Stunden bei Raumtemperatur in einem Parr- Schüttler hydriert. Dann wurde das Gemisch filtriert und das Methanol unter Vakuum abgezogen. Die zurückbleibende Lösung wurde danach mit 2 N NH&sub4;OH behandelt und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Silicagel, unter Eluieren mit einem Gemisch aus 5% MeOH/DCM, das 0,1% NH&sub4;OH enthielt) erbrachte 2,1 g Produkt, das anschließend in das Maleinsäure-Salz in etherischer Lösung überführt wurde, Schmp. 123-125ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7; : 62,59%C 7,00%H 6,08%N
- Gefunden: 61,76%C 6,94%H 5,79%H
- In eine Lösung von 2,45 g 1-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)piperidin in wasserfreiem DCM unter Stickstoff-Atmosphäre wurden 2,2 g Chlorsulfonylisocyanat mit Hilfe einer Spritze bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 0,5 ml DMF hinzugefügt und das Gemisch 15 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Silicagel, unter Eluieren mit einem Gemisch aus 5% MeOH/DCM, das 0,01% NH&sub4;OH enthielt) erbrachte 1,55 g Produkt, das anschließend in das Maleinsäure-Salz in etherischer Lösung überführt wurde, Schmp. 175-177ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub6;: 62,17%C 5,74%H 7,25%N
- Gefunden: 61,87%C 5,75%H 7,03%H
- Zu 2,7 g 1-Methyl-4-(4-cyano-7-methoxy-2-benzofuranyl)piperidin in wasserfreiem THF wurden unter Stickstoff-Atmosphäre 30 ml einer 1 M-Lösung von LiAlH&sub4; in THF bei Raumtemperatur getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurden langsam 2,0 ml Wasser unter Eiskühlung hinzugefügt. Der Niederschlag wurde dann filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt, wobei sich 2,3 g Rohprodukt ergaben. Eine Flash-Chromatographie (Silicagel, unter Eluieren mit einem 20%igen MeOH/DCM-Gemisch + 0,1% NH&sub4;OH) erbrachte das Produkt, das in das Dihydrobromid-Salz in etherischer Lösung überführt wurde, Schmp. 195ºC (Zers.).
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;Br&sub2;NO&sub2;: 44,06%C 5,55%H 6,42%N
- Gefunden: 43,74%C 5,66%H 6,17%H
- Zu 2,1 g N,N-Diethyl-7-methoxy-2-(1-methyl-4-piperidinyl)benzofuranamid in 20 ml wasserfreiem THF wurden bei Raumtemperatur 6 ml einer 1 M-Lösung von LiAlH&sub4; in THF mit Hilfe einer Spritze getropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf 50ºC erwärmt, und nach Abkühlen wurden vorsichtig 0,5 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde danach filtriert und der Filterkuchen zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt, wobei 1,7 g eines Öls als Rückstand blieben. In eine Lösung des Öls in DCM wurde eine HBr-Lösung in Diethylether bei Raumtemperatur hinzugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde dann mit Diethylether gewaschen und aus DCM umkristallisiert, Schmp. 226-229ºC (Zers.).
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;·2HBr·H&sub2;O: 47,07%C 6,72%H 5,49%N
- Gefunden: 46,78%C 6,67%H 5,33%H
- Ein Gemisch aus 5,6 g 1-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)piperidin und 40 ml 48%iger HBr wurde 30 Minuten bei 120ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und zweimal mit einem Ethylacetat/l-Butanol-Gemisch (1 : 1) extrahiert. Der organische Extrakt wurde anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, eingeengt und das entstandene Öl wurde dann chromatographiert (Silicagel, Eluierung mit einem Gemisch aus 20% MeOH/DCM und 0,5% NH&sub4;OH), wobei sich 1,9 g 1-Methyl-4-(7-hydroxy-2-benzofuranyl)piperidin ergaben.
- In ein Gemisch aus 1,8 g 1-Methyl-4-(7-hydroxy-2-benzofuranyl)piperidin und einer katalytischen Menge von CuCl in 30 ml DMF wurden bei Raumtemperatur unter N&sub2;-Atmosphäre 0,7 ml Methylisocyanat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde danach 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden Wasser und Kochsalzlösung hinzugegeben und das Gemisch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt. Eine Flash- Chromatographie (Silicagel, unter Eluieren mit einem 10%igen MeOH/DCM-Gemisch + 0,2% NH&sub4;OH) erbrachte das Produkt, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, Schmp. 144-146ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: 66,65%C 6,99%H 9,72%N
- Gefunden: 66,53%C 7,04%H 9,69%H
- Ein Gemisch aus 5,0 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)pyridin und 50 ml 48%iger HBr wurde 1 Stunde bei 120ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10%iger NaOH und 5%iger Na&sub2;CO&sub3; neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert.
- Der organische Extrakt wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, wobei 4-(7- Hydroxy-2-benzofuranyl)pyridin anfiel.
- In ein Gemisch aus 2,0 g 4-(7-Hydroxy-2-benzofuranyl)pyridin und einer katalytischen Menge von CuCl in 10 ml DMF und 20 ml Ethylacetat wurden bei Raumtemperatur unter N&sub2;- Atmosphäre 1,0 ml Methylisocyanat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Methanol verdünnt, durch Al&sub2;O&sub3; filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei sich 2,0 g des Rohprodukts ergaben, die aus Ethylacetat umkristallisiert wurden, Schmp. 158-160ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3;: 67,16%C 4,51%H 10,44%N
- Gefunden: 67,20%C 4,22%H 10,29%H
- In eine Lösung von 6,0 g o-Vanillin und 6,6 g 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid in 70 ml DMF wurden 20,0 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Kaliumjodid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei 150ºC kräftig gerührt. Dann wurde das Gemisch heiß filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen wurden anschließend vereint und unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt, in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Silicagel, unter Eluieren mit einem HeptanlEthylacetat-Gemisch (1 : 2)) erbrachte 2,5 g des Produkts, das aus einem HeptantEthylacetat-Gemisch umkristallisiert wurde, Schmp. 140-141ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;NO&sub2;: 74,65%C 4,92%H 6,22%N
- Gefunden: 74,67%C 4,73%H 6,09%H
- In ein Gemisch aus 1,1 g 4-(7-Hydroxy-2-benzofuranyl)pyridin und 150 mg 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en in 20 ml Acetonitril wurden 0,5 g n-Butylisocyanat bei Raumtemperatur unter Stickstoff-Atmosphäre hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt, das aus dem Reaktionsgemisch ausfiel, wurde filtriert und aus Ethylacetat umkristallisiert, dann chromatographiert (Silicagel, Heptan/Aceton-Gemisch (2 : 1)), um restliche Verunreinigungen zu entfernen. Ein Einengen der entsprechenden Fraktionen erbrachte das Produkt, Schmp. 140ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;: 69,66%C 5,85%H 9,03%N
- Gefunden: 69,27%C 5,42%H 8,96%H
- Ein Gemisch aus 66 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)pyridin, 56,7 g Methyljodid und 800 ml 2- Butanon wurde 4 Stunden bei 50ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und der resultierende Feststoff mit 2-Butanon gewaschen, wobei 1-Methyl-4-(7-methoxy-2- benzofuranyl)pyridiniumjodid anfiel, Schmp. 225-227ºC (Zers.). 90 g des quaternären Salzes wurden anschließend in 1 l Methanol gelöst und danach eine Lösung von 40 g NaBH&sub4; in 250 ml H&sub2;O hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und die rückständige wässerige Schicht mit DCM extrahiert. Anschließend wurden die Extrakte vereint, mit Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, wobei 1-Methyl-4-(7-methoxy- 2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin anfiel.
- Ein Gemisch aus 58,0 g 1-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1,5 l Methanol, 200 ml Wasser, 42,0 g 48%iger HBr und Platindioxid wurde unter Wasserstoff- Atmosphäre 6 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde anschließend unter Vakuum zur wässerigen Phase eingeengt, mit 5%iger Na&sub2;CO&sub3; neutralisiert und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum eingeengt, wobei sich 59 g des Rohprodukts ergaben, das aus einem Methanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert wurde, Schmp. 74-75ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO&sub2;: 73,44%C 7,81%H 5,71%N
- Gefunden: 73,47%C 7,83%H 5,65%H
- In ein Gemisch aus 3,8 g 1-Methyl-4-(7-hydroxy-2-benzofuranyl)piperidin, 1,2 g Triethylamin und 0,3 g DBU in 20 ml Acetonitril wurde eine Lösung von 1,4 g Dimethylcarbamoylchlorid in 10 ml Acetonitril hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, eingeengt und chromatographiert (Silicagel unter Eluieren mit einem 10%igen MeOH/DCM-Gemisch), wobei sich 1,2 g 2-(1-Methyl-piperidin-7-yl)benzofuran-7-yldimethylcarbamat nach Umkristallisieren aus Ethanol ergaben.
- In eine Suspension aus 1,0 g 2-(1-Methyl-piperidin-7-yl)benzofuran-7-yl-dimethylcarbamat in 10 ml Dichlorethan wurden 0,47 g Chlorethylchlorformiat hinzugefügt und dann das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden weitere 0,95 g 2-Chlorethylchlorformiat hinzugegeben und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde danach eingeengt, 10 ml Methanol hinzugefügt und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographiert (Silicagel, 10%iges MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;-Gemisch, das 0,5% NH&sub4;OH enthielt) und die Fraktionen wurden eingedampft. Das Produkt wurde anschließend in Ethylacetat gelöst und dann eine Lösung von Fumarsäure in Ether hinzugegeben. Der entstandene Feststoff wurde danach abgetrennt und getrocknet, Schmp. 195-196ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;: 62,42%C 6,40%H 8,09%N
- Gefunden: 62,25%C 6,38%H 7,98%H
Claims (8)
1. Verbindung der Formel I
in welcher
R&sub1; für CONHR&sub1;&sub1; oder CONR&sub7; steht,
darstellt, wobei R10 für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht,
R&sub6; für C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht,
R&sub7; für C&sub1;-C&sub6; Alkyl steht, und
R&sub1;&sub1; für C&sub1;-C&sub6; AlkyI steht,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder, sofern anwendbar, optische oder
geometrische Isomere oder racemische Gemische davon.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher R&sub1;&sub0; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht.
3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, bei der es sich um
2-(1-Methyl-4-piperidinyl)-benzofuran-7-yl-methylcarbamat handelt.
4. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, bei der es sich um
2-(4-pyridinyl)-benzofuran-7-yl-methylcarbamat handelt.
5. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, bei der es sich um
2-(1-Methyl-4-piperidinyl)-benzofuran-7-yl-diethylcarbamat handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 5 und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz dafür
enthält.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Arzneimittel.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung
eines Arzneimittels mit Wirksamkeit als Acetylcholinesterase-Inhibitor.
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| US4863958A (en) * | 1984-06-20 | 1989-09-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran derivatives useful as inhibitors of mammalian leukotriene biosynthesis |
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| IL83275A (en) * | 1986-09-08 | 1994-02-27 | Novo Nordisk As | Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
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