KR100579813B1

KR100579813B1 - 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 치매치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR100579813B1
Application number: KR1020047005543A
Authority: KR
Inventors: 권영이; 강정호; 이화정; 이상재; 김도완; 이강훈; 한선일; 윤유선
Original assignee: 주식회사 에스티씨나라
Priority date: 2001-10-16
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2006-05-12
Also published as: US7288552B2; WO2003033489A1; CN1301991C; ATE421961T1; EP1446400A4; KR20040053173A; EP1446400A1; CN1571784A; JP4179468B2; JP2005505626A; EP1446400B1; US20050043316A1; DE60231054D1

Abstract

본 발명은 아세틸콜린에스터라아제 저해 및 치매-유발된 단백질인 β-아밀로이드 응집 저해 효능이 있는 신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 치매 치유방법에 관한 것으로, 상기 피페리딘 유도체는 화학식 3의 구조를 갖는다.

Description

피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 치매 치료용 약학적 조성물{Piperidine Derivatives, Process for Preparation Thereof, and Pharmaceutical Composition for Alzheimer's Disease Containing the Same}

본 발명은 신규의 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것으로서 보다 상세하게는, 치매 치료제로서 유용한 신규의 피페리딘 유도체 및 그 제조방법에 대한 것이다.

21세기는 고령화 사회가 될 것이 명확해짐에 따라 인간이 질병 없이 건강하게 장수하여 높은 삶의 질을 추구하는 시대가 도래되었다. 과학의 발달로 인한 수명 연장으로 노인 인구가 증가하면서 신경퇴행성 질환인 치매환자의 비율이 급증하고 있다. 치매는 개인적으로나 사회적으로 삶의 질을 크게 떨어뜨리고 본인과 주변의 사람들을 불행하게 만드는 질환으로 암, 심장질환, 뇌졸중에 이어 노인 사망의 네 번째 원인이 되고 있다. 치매환자의 선진국 통계를 보면 노인성 치매는 나이가 들어갈수록 증가하는 양상을 나타내어 60대 이상은 15-20％, 70대 이상은 30-40％, 80대 이상은 60％정도이다. 즉, 80대가 되면 노인 부부중 한 명 이상이 치매의 영역에 들어가게 될 정도로 심각한 상황이다. 우리 나라의 치매 환자 수는 아직 정확한 통계가 없으나 일본, 미국, 유럽에서는 약 1,200만 명이 치매로 고통받고 있으 며, 환자수는 서서히 증가추세에 있으므로 가까운 미래에는 실로 엄청난 수의 치매환자가 발생되리라는 것을 예측할 수 있다.

치매는 여러 가지 경로로 발병이 되지만 첫째, 두뇌 해마부위의 아세틸콜린(acetylcholine)이라는 신경전달물질의 농도 저하와 매우 깊은 관련이 있다. 4급 아민 구조를 갖는 아세틸콜린은 신경전달물질이며 아세틸콜린에스테라제(acetylcholin esterase)는 아세틸콜린을 가수분해하여 콜린으로 만드는 작용을 한다. 치매환자의 경우 신경전달물질인 아세틸콜린의 농도가 저하되며, 아세틸콜린에스테라제를 억제할 경우 뇌의 아세틸콜린의 농도가 상승하여 치매환자의 증상이 개선되는 것이 보고되어 있다. 현재까지 치매치료제로 개발되어 약으로 사용되고 있는 물질들은 화학식 1에 도시된 타크린(1) 및 도페네질(2) 등이 있는데 이들은 합성된 아세틸콜린효소 저해제이다. 또, 현재 임상시험중인 신약후보물질로는 화학식 3에 도시된 쐐기풀에서 분리된 휴페리진-에이가 있는데 이물질 역시 아세틸콜린에스테라제 저해제이다.

＜화학식 1＞

＜화학식 2＞

두 번째로는 뉴런의 베타아밀로이드의 합성, 진행, 축적과 피질에서의 침착과 관계된 유전 요인들을 기반으로 병의 진행을 느리게 하고 뇌 속의 세포밖 농도와 베타아밀로이드의 침착을 선택적으로 제거할 수 있는 조절인자를 찾아내는 것이다. 베타아밀로이드 응집은 치매에 있어서 근원적인 병인으로 이를 억제하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.

세 번째로는 에스트로겐, 항산화제, 자유라디칼 제거제, 염증억제제를 사용함으로써 병의 과정을 2차적으로 막는 방법을 고려할 수 있다.

네 번째로는 시냅스와 뉴런들의 점진적이고 비가역적인 변성을 막는 방법이다.

현재 치매치료제로 미국 식품의약품 안전청의 승인을 받은 약물은 모두 아세틸콜린에스테라제 저해제들이다.

이들 중 타크린은 간독성, 복부경련, 구토, 설사 등의 부작용을 일으키며, 타크린 적응증은 치매환자의 약 25％정도에서 적합한 것으로 알려졌다. 한편, 도페네질은 타크린보다 아세틸콜린에 대한 선택성이 높고 부작용도 훨씬 덜하나 치료효과는 타크린보다 많이 떨어지는 것으로 나타났다.

본 발명은 아세틸콜린에스테라제에 대한 선택성이 우수하고, 베타아밀로이드 응집을 효과적으로 억제하는 신규의 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명에서는 상기 화합물을 포함하고, 부작용이 적은 치매치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 ＜화학식 3＞으로 표시되는 신규의 피페리딘 유도체를 제공한다.

＜화학식 3＞

상기 식에는, R'는 벤질(

) 또는 벤즈히드릴 (

)이고;

R은 (i) C₁-C₆의 직쇄 또는 측쇄 알킬, (ii)

또는 (ⅲ) -NHR₂ 이며;

R₁은 -H, -OH, 할로, -NO₂, -NH₂, 또는 C₁-C₆의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;

X₁은 C 이며;

X₂, X₃, X₄, X₅ 및 X₆은 각각 CH 또는 N이고;

k는 1-5이며;

R₂는 H 또는

이다.

상기 화학식 3에서, R이 (i) C₁-C₆의 직쇄 또는 측쇄 알킬인 경우로는 -CH₃ 또는 -(CH₂)nCH₃ (n은 2 내지 5의 정수)인 것이 바람직하고;

R이 (ⅱ)

인 경우로는

,

또는

인 것이 바람직하며;

R이 (ⅲ) -NHR₂인 경우로는

,

또는 -NH₂인 것이 보다 바람직하다.

본 발명자는 수많은 연구 및 실험을 통해 상기 화학식 3으로 표시되는 신규의 피페리딘 유도체가 치매치료제로서 특성을 가짐을 발견하였다. 상기 화학식 3의 화합물은 우선 피페리딘을 기본 구조로 하고 카복실기를 가진 것으로서, R 및 R' 에 다양한 기능기를 도입하여 치매치료효과를 높이고자 하였다.

하기 반응식 1은 효소인 아세틸콜린에스테라제와 리간드인 네오스티그민이 결합하여 아세틸콜린에스테라제의 작용을 억제하는 기전을 나타낸 것이다. 반응식 1에서 보여지는 바와 같이 아세틸콜린을 분해하는 작용을 하는 아세틸콜린에스테라제는 기능적으로 음이온 자리 (anionic site)와 에스테라틱 자리(esteratic site)가 있는데 이 자리들간의 거리는 6 Å이다. 따라서 이 효소가 리간드와 반응하기 위하여는 거리와 반응 자리간의 상호작용이 중요한 요소가 되므로 피페리딘 고리의 질소가 음이온 자리와 상호작용을 하고 에스테라틱 자리에 에스테르기의 산소가 상호작용을 하는 조건을 충족시킬 것으로 예상되는 피페리딘 골격의 분자를 설계하여 합성하였으며 치환기를 다양하게 변화시킴으로써 본 발명에 따른 피페리딘 유도체와 아세틸콜린에스테라제간의 구조-활성상관관계를 확인하였다.

＜반응식 1

본 발명에 따른 피페리딘 유도체는 다양한 방법으로 합성 가능하나, 일예로

(a) 하기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계;

(b) 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계; 및

(c) 화학식 7의 화합물과 RCOOH 또는 R-N=C=O 화합들을 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계를 거쳐서 제조할 수 있다.

＜화학식 4＞

＜화학식 5＞

＜화학식 6＞

＜화학식 7＞

상기 식에서, R, R', R", R₁, R₂, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X 및 k는 전술한 바와 같다.

상기 제조방법은 구체적으로, 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다.

＜반응식 2＞

상기 제조과정의 출발물질인 화학식 그의 화합물은 다양한 방법으로 제조 가능하고, 그 자체를 구입하여 사용할 수도 있다.화학식 4의 화합물을 제조하는 통상의 방법 중 하나를 하기 반응식 3에 나타내었다.

＜반응식 3＞

본 발명은 또한 상기 화학식 3의 피페리딘 유도체 및 그의 약제학적으로 수용 가능한 염을 유효량 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

상기 화학식 3의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 약제학적 조성물에 포함될 수 있는데, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 즉, 화학식 3의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있는데, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘, 메탄설폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 칼룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 아세틸콜린에스테라제 저해 작용 및 베타아밀로이드 응집 억제 효능을 갖는 것으로서 특히 치매치료제로서 유용하다. 본 발명에 따른 피페리딘 유도체는 약제학적으로 수용 가능한 담체와 함께 경구용으로 사용되거나, 또는 적절한 용매 및 희석액과 함께 주사기로 투약될 수 있다.

(1) 경구용으로 사용

본 발명에 따른 피페리딘 유도체는 경구토여시 캅셀제나 정제로 사용이 가능한데 캅셀제인 경우 전분, 유당, 탈크, 스테아린산 마그네슘 등의 일반적인 부형제들이 모두 사용가능하며, 정제의 경우도 과립으로 만들어 타정하므로 일반적인 정제 부형제들이 모두 사용될 수 있다. 이외에도 기타 통상의 담체가 모두 사용 가능하다.

또한, 첨가제로는 전분, 결정셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 유당, 폴리비닐피롤리돈, 글리세릴 비하네이트 (glyceryl behanate) 등을 사용할 수 있으며, 희석제로는 포도당, 분무건조 유당, 패스트-프로락토오즈 (fast-flolactose), 무수유당, 백당, 전분, 스타크 1500, 인산일수소칼슘, 임콤프레스 (emcompress), 결정성셀룰로오스 (avicel) 등을 추가할 수 있다.

습식 결합제 및 과립액으로는 물, 에탄올, 아라비아고무당, 트라가칸타장, 젤라틴 용액, 전분호액, 백당시럽, 포비돈, 셀룰로오스 유도체류 등을 사용할 수 있고, 활택제류로 폴리에틸렌글리콜 4000, 6000, 8000, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 안식향산나트륨, 폴리에틸렌모노스테아레이트, 글리세릴트리아세테이트, 스테아린산마그네슘, 스테아린산아연, 칼슘, 스테아린산, 탈크, 경화식물유, 유동파라핀 또는 파라핀 등을 첨가할 수 있다.

또한, 유동화제로 전분, 탈크, 이산화규소, 탄산마그네슘, 산화마그네슘등을 사응할 수 있고, 부착방지제로 전분, 탈크 등이 있고, 첨가제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로 오스, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 아크릴산, 아크릴산 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등을 첨가할 수 있다.

(2) 주사제로의 사용

한편, 주사용으로 사용되는 경우에는 용제로서 알코올류, 고급지방산에스터 등을 사용하는 것이 바람직하며, 희석액으로는, 인산완충신염액이나 생리식염액을 사용하여 희석하고 방부제로는 소디움벤조에이트, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 등을 첨가할 수 있다.

예를 들어 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 주사제 형태로 제조하는 경우에는, 본 발명에 따른 피페리딘 유도체를 알코올류 등의 용제에 녹이고, 이를 생리식염액이나 인산완충식염액으로 희석하여 인체에 투여할 수 있다.

투여 용량

본 발명의 화학식 3의 화합물의 유효 용량은 일반적으로 성인에게 0.01∼500 ㎎/㎏이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1∼6회 분할 투여될 수 있다.

참고로, 본 발명에 관련된 여러 문헌을 이하에 개시하며 이들을 본 발명에 결합되어 본 발명을 구성한다. 한편, 이 중 일부는 상술한 종래 기술 및 상세한 설명 중에 인용하였다.

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도 1은 본 발명에 따른 실시예 1에서 얻은 피페리딘 유도체의 아세틸콜린에스테라제 활성억제값을 도시하는 그래프이고;

도 2는 본 발명에 따른 실시예 2에서 얻은 피페리딘 유도체의 아세틸콜린에스테라제 활성억제값을 도시하는 그래프이며;

도 3은 본 발명에 따른 실시예 3에서 얻은 피페리딘 유도체의 아세틸콜린에스테라제 활성억제값을 도시하는 그래프이고;

도 4는 본 발명에 따른 실시예 4에서 얻은 피페리딘 유도체의 아세틸콜린에스테라제 활성억제값을 도시하는 그래프이며;

도 5는 본 발명에 따른 실시예 5에서 얻은 피페리딘 유도체의 아세틸콜린에스테라제 활성억제값을 도시하는 그래프이다.

[실시예]

＜피페리딘 유도체의 합성＞

실시예 1

(단계 1) 에틸-4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부타노에이트 {ethyl 4-[4-(benzhydryloxy)piperidino]butanoate}의 제조

4-(벤즈히드릴옥시)피페리딘 [4-(benzhydryloxy)piperidine] 1.5 g과 중조(NaHCO₃) 1.42 g, 요오드화칼륨 (촉매)과 에틸-4-클로로부티레이트(ethyl-4-chloro buryrate) 1.2 ml를 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK) 28 ml를 넣고 4시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각시킨 후 감압농축하고, 물과 클로로포름을 가한 후 추출하여 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여서 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 1.41 g (수율 : 66％)을 얻었다.

(단계 2) 4-[4-(벤즈히드릴옥시)페페리디노]-1-부탄올{4-[4-(benzhydryloxy) piperidino]-1-butanol}의 제조

상기 (단계 1)에서 제조한 에틸-4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부타노에이트 0.4 g을 에테르에 녹인 후 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시키고 LiAlH₄(0.1g)을 서서히 넣은 후에 1시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액에 물과 에테르를 가한 후에 추출하여 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.15 g (수율 : 43％)을 얻었다.

(단계 3) 4-[4-벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-4-니트로벤조에이트{4-[4- (benzhydryloxy)piperidino]butyl 4-nitrobenzoate}의 제조

상기 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.11 g과 4-니트로벤조산 (4-nitrobenzoic acid) 0.1 g, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP; 4-dimethylaminopyridine) 0.12 g와 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 {1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodimide hydrochloride} 0.1g을 클로로포름 (CHCl₃) 4 ml에 가하여 3시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1 노르말(N) 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압농축하고 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.12 g (수온 : 76％)을 얻었다.

실시예 2

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-4-클로로벤조에이트{4-[4-(benzhvdryl oxy)piperidino]butyl 4-chlorobenzoate}의 제조

상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.15 g과 4-클로로벤조산 (4-chlorobenzoic acid) 0.11 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.16 g와 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 0.1 g을 클로로포름 5 ml에 가하여 3시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 4N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.15g (수율 : 71％)을 얻었다.

실시예 3

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-4-플루오로벤조에이트{4-[4-(benzhydryl oxy)piperidino]butyl 4-fluorobenzoate}의 제조

상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.16 g과 4-플루오로벤조산 (4-fluorobenzoic acid) 0.1 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.17 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 0.1 g을 클로로포름 5 ml에 가하여 2시간 동안 상온에서 반응시키고. 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 4N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.16g (수율 : 74％)을 얻었다.

실시예 4

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸 벤조에이트{4-[4-(benzhydryloxy) piperidino]butyl benzoate}의 제조

상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.21 g과 벤조산 0.11 g, 4-디메틸아미노-피리딘 0.23g 과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디미드 염산 0.13 g을 클로로포름 6ml에 넣고 2시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시킨다. 반응용액을 1N 염산을 가하여 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 백색 고체의 표제 화합물 0.17 g (수율 : 63％)을 얻었다.

실시예 5

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-4-이소프로필벤조에이트{4-[4-(benz hydryloxy)piperidino]butyl 4-isopropylbenzoate}의 제조

상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.3 g과 4-이소프로필벤조산 (4-isopropylbenzoic acid) 0.22 g. 4-디메틸아미노피리딘 0.32 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드염산 0.19g을 클로로포름 12ml 에 가하여 3시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제화합물 0.28g (수율 : 66％)을 얻었다.

실시예 6

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-4-(터티어리-부틸)벤조에이트{4-[4- (benzhydryloxy)piperidino]butyl 4-( tert -butyl)benzoate}의 제조

상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.15 g과 4-터티어리-부틸벤조산 (4-tert-butylbenzoic acid) 0.12 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.16 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디미드 염산 0.1 g에 클로로포름 5 ml를 가하여 3시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 무수망초로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제화합물을 0.19 g (수율 : 96％)을 얻었다.

실시예 7

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-3-클로로벤조에이트{4-[4-(benzhydryloxy)piperidino]butyl 3-chlorobenzoate}의 제조

상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.2g 과 3-클로로벤조산 (3-chlorobenzoic acid) 0.14 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.22 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 0.13 g을 클로로포름 6 ml 가하여 4시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.092g (수율 33％)을 얻었다.

실시예 8

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-3-플루오로벤조에이트{4-[4-(benzhydryloxy)piperidino]butyl 3-fluorobenzoate}의 제조

상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.21 g과 3-플루오로벤조산 (3-fluorobenzoic acid) 0.13 g, 4-디메틸아미 노피리딘 0.23 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 0.13 g을 클로로포름 6ml에 가하여 3시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.0388 g (수율 : 14％)을 얻었다.

실시예 9

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-N-(4-클로로페닐)카바메이트{4-[4-(benzhydryloxy)piperidino]butyl N-(4-chlorophenyl)carbamate}의 제조

상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.66 g과 4-클로로페닐 이소시아네이트 (4-chlorophenyl isocyanate) 0.3 g을 아세토니트릴 19ml에 가하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각시키고 감압농축하고 물과 클로로포름을 가한 후 추출하여 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.23 g (수율 : 24％)을 얻었다.

실시예 10

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-N-(4-플루오로페닐)카바메이트{4-[4-(benzhydryloxy)piperidino]butyl N-(4-fluorophenyl)carbamate}의 제조

상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.48 g과 4-플루오로페닐 이소시아네이트(4-fluorophenyl isocyanate) 0.23 g을 아세토니트릴 14 ml에 가하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각시키고 감압농축하고 물과 클로로포름을 가한 후 추출하여 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.18 g (수율 : 24％)을 얻었다.

실시예 11

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸 니코티네이트{4-[4-(benzhydryloxy) piperidino]butyl nitcotinate}의 제조

상기 실시예 1의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.14 g과 니코틴산 (nicotinic acid) 0.1 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.12 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 0.1 g을 클로로포름 8 ml에 가하여 3시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.12 g (수율 : 66％)을 얻었다.

실시예 12

(단계 1) 에틸-4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부타노에이트 {ethyl 4-[4-(benzyl oxy)piperidino]butanoate}의 제조

4-(벤질옥시)피페리딘 [4-(benzyloxy)piperidine] 0.8 g과 중조 1.05 g, 요오드화칼륨 (cat)과 에틸-4-클로로부티레이트 0.88 ml를 디메틸포름아미드 12 ml에 넣고 4시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각시킨 후 감압농축하고, 물과 클로로포름을 가한 후 추출하여 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 1.05 g (수율 : 82％) 얻었 다.

(단계 2) 4-[4-(벤질옥시)페페리디노]-1-부탄올{4-[4-(benzyloxy)piperidino]-1-butanol}의 제조

상기 (단계 1)에서 제조한 에틸-4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부타노에이트 4.8 g을 에테르에 녹인 후 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시키고 LiAlH₄ 1.2 g을 서서히 넣은 후에 2시간동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 셀라이트로 반응물을 여과한 후 물과 에테르를 가한 후에 추출하여 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감안 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 3.44 g (수율 : 83％)을 얻었다.

(단계 3) 4-[4-벤질옥시)피페리디노]부틸-4-니트로벤조에이트{4-[4-(benzyl oxy)piperidino]butyl 4-nitrobenzoate}의 제조

상기 (단계 2)에서 제조한 4-[4-벤질옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.37 g과 4-니트로벤조산 0.35 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.51 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 0.3 g을 클로로포름 14 ml에 가하여 2시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.58 g (수율 : 64％) 얻었다.

실시예 13

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-4-클로로벤조에이트{4-[4(benzyloxy) piperidino]butyl 4-chlorobenzoate}의 제조

상기 실시예 12의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤질옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.8 g과 4-클로로벤조산 0.71 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.64 g와 1-[3-(디메틸아디노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 1.11 g을 클로로포름 30 ml에 가하여 4시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.74g (수율 : 61％)을 얻었다.

실시예 14

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-4-플루오로벤조에이트{4-[4-(benzyloxy) piperidino]butyl 4-fluorobenzoate}의 제조

상기 실시예 12의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤질옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.37 g과 4-플루오로벤조산 0.3g, 4-디메틸아미노피리딘 0.51 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 0.3 g을 클로로포름 14 ml에 가하여 4시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.34g (수율 : 63％)을 얻었다.

실시예 15

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸 벤조에이트{4-[4-(benzyloxy)piperidino]butyl benzoate}의 제조

상기 실시예 12의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤질옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.3 g과 벤조산 0.26 g, 4-디메틸아미노-피리딘 0.51 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디미드 염산 0.3 g을 클로로포름 14 ml에 넣고 2시간 동안 상 온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액에 1N 염산을 가하여 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란 액체의 표제 화합물 0.35g (수율 : 69％)을 얻었다.

실시예 16

4-[4-벤질옥시)피페리디노]부틸-4-이소프로필벤조에이트{4-[4-(benzyloxy) piperidino]butyl 4-isopropylbenzoate}의 제조

상기 실시예 12의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤질옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.63 g과 4-이소프로필벤조산 0.59 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.50 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 0.88 g을 클로로포름 20 ml에 가하여 3시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용 하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.62g (수율 : 64％)을 얻었다.

실시예 17

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-4-(터티어리-부틸)벤조에이트{4-[4-(benzyl oxy)pieridino]butyl 4-( tert -butyl)benzoate}의 제조

상기 실시예 12의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤질옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.35 g과 4-터티어리-부틸벤코산 0.36 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.49 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디미드 염산 0.28 g을 클로로포름 30 ml에 가하여 2시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 무수망초로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물을 0.42 g (수율 : 76％)을 얻었다.

실시예 18

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-3-클로로벤조에이트{4-[4-(benzyloxy) piperidino]butyl 3-chlorobenzoate}의 제조

상기 실시예 12의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤질옥시)피페리디노]-1-부탄을 0.43g과 3-클로로벤조산 0.38 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.60 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 0.34 g을 클로로포름 12 ml에 가하여 4시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액에 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.31g (수율 : 47％)을 얻었다.

실시예 19

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-3-플루오로벤조에이트{4-[4-(benzyloxy) piperidino]butyl 3-fluorobenzoate}의 제조

상기 실시예 12의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤질옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.7 g과 3-플루오로벤조산 0.56 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.97 g과 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보이미드 염산 0.56 g을 클로로포름 26ml 가하여 4시간 동안 상온에서 반응시키고, 물로 반응을 종결시켰다. 반응용액을 1N 염산으로 산성화한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.49 g (수율 : 48％)을 얻었다.

실시예 20

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-N-(4-클로로페닐)카바메이트{4-[4-benzyl oxy)piperidino]butyl N-(4-chlorophenyl)carbamate}의 제조

상기 실시예 12의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤질옥시)피페리디노]-1-부탄올 1.7 g과 4-클로로페닐이소시아네이트 0.42g을 아세토니트릴 26 ml에 가하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각시키고 감압농축하고 물과 클로로포름을 가한 후 추출하여 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.67 g (수율 61％)을 얻었다.

실시예 21

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-N-(4-플루오로페닐)카바메이트{4-[4- (benzyl oxy)piperidino]butyl N-(4-fluorophenyl)carbamate}의 제조

상기 실시예 12의 (단계 2)에서 제조한 4-[4-(벤질옥시)피페리디노]-1-부탄올 0.99 g과 4-플루오로페닐이소시아네이트 0.49 ml를 아세토니트릴 37 ml에 가하여 5시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각시키고 감압농축하고 물과 클로로포름을 가한 후 추출하여 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 노란색 액체의 표제 화합물 0.72 g (수율 : 48％)을 얻었다.

아세틸콜린에스테라제 저해효능 측정 실험

1. 시약

아세틸콜린에스테라제 (AChE)의 활성을 측정하는 데 사용한 아세틸콜린에스테라제 (Type V-S: from electric eel), 요오드화 아세틸콜린 (acetylcholine Iodide), 5,5-디티오-비스(2-니트로벤조산) [5,5-dithio-bis(2-nitro benzoic acid)]. 브롬화 네오스티그민 (neostigmine bromide)는 미국의 시그마 화학 회사(Sigma Chemical Co.)의 제품을 사용하였으며, 기타 시약은 특급의 시약을 사용하였다.

2. 사용 기기 및 기구

자외선 분광분석기능 미국 바이오래드사 (SmartSpec3000, BioRad)의 기기를 사용하였고, 화학천칭은 미국 톨레도사 (Metter AB204S, Toledo), pH 측정기는 독일 베크만사 (360, Beckman)의 기기를 사용하였으며 기타 제빙기, 수욕, 냉동고등은 규격에 맞는 표준 기기 및 기구를 사용하였다.

3. 아세틸콜린에스테라제의 활성측정

아세틸콜린에스테라제의 활성 측정은 엘만 (Ellman)법을 변형하여 행하였다. 효소는 일정량식 분주하여, 영하 80도에서 보관하였으며, 최종농도는 0.03단위 (unit)의 농도로 사용하였으며, 기질로서 0.1 M의 인산소다완충용액(sodium phosphate buffer, pH 8.0)에 녹인 1000 μM의 요오드화 아세틸콜린(acetycholine iodide)을 사용하였으며, 발색시약은 39.6 mg의 5.5-디티오-비스-(2-니트로벤조산) 과 15 mg의 중조를 0.1 몰 (M)의 인산소다완충용액 (pH 7.0) 10 ml에 녹여 제조하였다.

효소반응은 다음과 같이 전개하였다. 2 ml의 인산소다완충용액 (pH 8.0)에 200 ㎕의 디티엔비 (DTNB) 용액과 100 ㎕의 효소 (0.03U)를 가한 뒤 37℃에서 10분간 미리 가온하고, 기질 200 ㎕를 가해 3분간 반응 후 파장 412 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 활성 억제에 대한 IC₅₀ 값은 퀀탈 도즈 반응법(quantal-dose response)으로 구하였으며, 그 결과를 하기 표 1a 및 표 1b에 나타내었다.

베타아밀로이드 응집 저해효능 측정 실험

1. 시약

베타아밀로이드의 응집 정도를 측정하는데 사용한 베타아밀로이드(beta amyloid 1-42)는 미국의 아메리칸 펩타이드 회사(American Peptide Co.)의 제품을, 티오플라빈 T (thioflavin T), 인산소다완충용액 타블릿 (phosphate buffered saline tablets), 다이메틸 설폭사이드 (dimethyl sulfoxide, DMSO 99.5％)는 미국의 시그마 화학 회사의 제품을 사용하였으며, 기타 시약은 특급의 시약을 사용하였다.

2. 사용 기기 및 기구

형광 분광분석기는 일본의 시마즈사 (RF-5300PC, Shimadzu Corp.)의 기기를 사용하였고, 화학 천칭은 미국 톨레도사 (Mettler AB204S, Toledo), pH 측정기는 독일 베크만사 (360, Beckman)의 기기를 사용하였으며, 기타 제빙기, 수욕, 냉동고등은 규격에 맞는 표준 기기 및 기구를 사용하였다.

3. 베타아밀로이드(beta amyloid 1-42)의 응집 정도 측정 실험

베타아밀로이드의 응집 정도 측정은 형광 분석법을 이용하였다. 본 펩타이드를 보관시 영하 80℃에서 보관하였으며, 측정시 사용한 최종농도는 5 μM의 농도로 사용하였으며, 측정 하고자하는 화합물을 99.5％의 DMSO에 녹여 사용하였으며, 형광물질로 사용하는 5 μM의 티오플라빈 T는 0.01 M 인산소다완충용액에 녹여 제조하였다.

응집반응은 다음과 같이 전개하였다. 0.01 M 인산소다완충용액 92.5 ㎕에 일정농도로 만든 측정용 화합물을 5 ㎕를 가하고, 5 μM 베타아밀로이드 1-42 2.5 ㎕를 가한 뒤, 37℃에서 26시간 응집을 시키고, 5 μM 티오플라빈 T 2000 ㎕를 가하여 형광 분광분석기를 이용하여 강도를 측정하였다. 이 때 사용한 형광 분광분석기 의 파장값은 Ex=446 ㎚ (slit width=5 nm), Em=490 ㎚(slit width=10 ㎚) 이었으며, 응집 저해에 대한 IC₅₀ 값은 퀀탈 도즈 반응법으로 구하였으며, 그 결과를 하기 표 1a에 나타내었다.

하기 표 1a에서 보는 바와 같이 화학식 3의 피페리딘 유도체중 R기가 클로로벤질기, R'가 벤즈히드릴인 실시예 2의 화합물이 가장 적은 농도인 0.3 μM에서 효소활성의 50％를 억제하는 것으로 나타나 치매치료제로 유용함을 알 수 있다. 또한 베타아밀로이드 응집억제능은 R기가 터티어리부틸, R'가 벤즈히드릴인 실시예 6의 화합물이 가장 낮은 농도를 나타내었다. 전체적으로 R'기가 벤질인 경우보다 벤즈히드릴인 경우 아세틸콜린에스테라제 억제능과 베타아밀로이드 억제능이 모두 더 좋다는 것을 확인하였다.

급성 독성 시험

치매치료제로 개발되기 위하여는 독성이 없어야 하므로 대표화합물인 실시예 2의 화합물 (아세틸콜린에스테라제 억제효능 가장 우수한 물질) 및 실시예 6의 화합물 (베타아밀로이드 응집억제능 가장 우수한 물질)의 동물에 대한 독성을 시험하기 위하여 급성독성시험을 실시하였으며, 이 시험은 식약청의 기준에 따라 행하였다. ICR계 수컷 생쥐 (체중 30±3 g) 을 이용하여 상기 화합물 농도50 ㎎/㎏부터 500 ㎎/㎏ 용량까지 1회 복강 투여한 후 10일간 사망여부와 체중변화를 관찰하였다. 4마리를 한 군으로 하였으며 화합물의 희석을 위해 맥아오일 (wheat germ oil)을 사용하였다. 그 결과 실시예 2 및 실시예 6의 화합물 투여한 모두 생쥐의 치사는 전혀 없었고, 투여 1일째 실시예 2의 화합물 500 ㎎/㎏ 투여군에서 6.96％, 실시예 6의 화합물 200 ㎎/㎏ 투여군에서 6.31％의 체중 감소가 관찰되었으나 2일 이후 지속적인 체중 증가를 보였고, 동물의 운동성에 있어서도 전혀 이상이 없었다. 이 결과를 바탕으로 유추할 때 이 화합물들의 치사량은 500 ㎎/㎏의 수배가 될 것으로 추측되며 매우 안전성이 높은 물질이라는 것이 증명되었다. 실험 결과를 각각 하기 표 2 (실시예 2의 화합물) 및 표 3 (실시예 6의 화합물)에 나타내었다.

본 발명에 따른 치매치료제는 피페리딘 모핵에 치환기로 부틸 카복실레이트 그룹과 벤질옥시 또는 벤즈히드릴옥시 그룹이 치환된 구조로 반응자리와의 거리 및 반응성을 고려하여 분자설계한 후 합성함으로써 보다 좋은 치매치료효과를 가질 수 있다. 또한, 진자주개기 (electron donating group)와 전자 받개기 (electron withdrawing)를 각각 치환기로 도입하여 합성 후 활성검색을 한 결과 아세틸콜린에스테라제에 대해 우수한 활성억제 효능을 가지고, 치매유발 단백질인 베타아밀로이드 응집 저해능이 좋은 것으로 나타났으며, 생쥐를 이용한 급성독성 시험에서 500 ㎎/㎏의 투여량에서도 독성이 없는 것으로 밝혀겼다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 피페리딘 유도체는 우수한 아세틸콜린에스테라제 저해 효능과, 치매유발 단백질인 베타아밀로이드 응집 저해능을 가지므로 치매 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

하기 ＜화학식 3＞으로 표시되는 피페리딘 유도체:

상기 식에서, R' 는 벤질(
) 또는 벤즈히드릴(
)이고;

R은 (i) C₁-C₆의 직쇄 또는 측쇄 알킬, (ⅱ)
또는 (ⅲ) -NHR₂ 이며;

R₁은 -H, -OH, 할로, -NO₂, -NH₂, 또는 C₁-C₆의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;

X₁은 C 이며;

X₂, X₃, X₄, X₅ 및 X₆은 각각 CH 또는 N 이고;

k는 1-5이며;

R₂는 H 또는
이다.
제 1 항에 있어서, 상기 R은

(i) -CH₃, -(CH₂)_nCH₃ (n은 2 내지 5의 정수),
제 1 항에 있어서, 상기 피페리딘 유도체는

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-4-니트로벤조에이트;

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-4-클로로벤조에이트;

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-4-플루오로벤조에이트;

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸 벤조에이트;

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-4-이소프로필벤조에이트;

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-4-(터티어리-부틸)벤조에이트;

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-3-클로로벤조에이트;

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-3-플루오로벤조에이트;

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-N-(4-클로로페닐)카바메이트;

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸-N-(4-플루오로페닐)카바메이트;

4-[4-(벤즈히드릴옥시)피페리디노]부틸 니코티네이트;

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-4-니트로벤조에이트;

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-4-클로로벤조에이트;

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-4-플루오로벤조에이트;

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸 벤조에이트;

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-4-이소프로필벤조에이트;

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-4-(터티어리-부틸)벤조에이트;

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-3-클로로벤조에이트;

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-3-플루오로벤조에이트;

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-N-(4-클로로페닐)카바메이트; 및

4-[4-(벤질옥시)피페리디노]부틸-N-(4-플루오로페닐)카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 피페리딘 유도체.
(a) 하기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합들을 합성하는 단계;

(b) 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 7의 화합물을 합성하는 단계; 및

(c) 화학식 7의 화합물과 RCOOH 또는 R-N=C=O 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 피페리딘 유도체의 제조방법.

상기 식에서, R' 는 벤질(
) 또는 벤즈히드릴(
)이고;

R은 (i) C₁-C₆의 직쇄 또는 측쇄 알킬, (ⅱ)
또는 (ⅲ) -NHR₂ 이며;

R₁은 -H, -OH, 할로, -NO₂, -NH₂, 또는 C₁-C₆의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;

X₁은 C 이며;

X₂, X₃, X₄, X₅ 및 X₆은 각각 CH 또는 N 이고;

k는 1-5이며;

R₂는 H 또는
이고;

R"는 C₁-C₄ 알킬이며;

X는 할로겐 원소이다.
제 4 항에 있어서,

상기 제조방법은 하기 반응식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 피페리딘 유도체의 제조방법.
제 1 항 기재의 피페리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 치매치료제용 약제학적 조성물.
제 6 항에 있어서, 약제학적으로 수용 가능한 담체를 더 포함하는 것은 특징으로 하는 조성물.
제 6 항에 있어서, 상기 조성물은

(i) 캅셀 부형제;

(ⅱ) 정제 부형제;

(ⅲ) 전분, 결정셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 유당, 폴리비닐피롤리돈 및 글리세릴 비하네이트 (glyceryl behanate)로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제;

(ⅳ) 희석제;

(v) 습식 결합제;

(ⅵ) 활택제;

(ⅶ) 유동화제; 및

(ⅷ) 부착 방지제

중 1 이상을 더 포함하는 경구 투여제인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 6 항에 있어서, 상기 조성물은

(i) 용제;

(ⅱ) 희석액; 및

(ⅲ) 방부제 중 1 이상을 더 포함하는 주사제인 것을 특징으로 하는 조성물.