HU215914B - Eljárás NMDA antagonista kinureninszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (Ib) általánős képletű új vegyületek – ahőla képletben X és Y jelentése flűőr-, klór- vagy brómatőm –, valamintőptikai izőmerjeik és gyógyászatilag alkalmazható óik előállítására. Atalálmány szerinti (Ib) képletű vegyületek excitátőrős antagőnistahatásúak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új, Ib általános képletű excitátoros (serkentő hatású) aminosav antagonisták és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti vegyületek kinurenin-, azaz a,2-diamino-Y-oxo-fenil-butánsav-származékok.

A kinurenin a WO 880988 számú nemzetközi közzétételi irat szerint NMDA receptor agonista hatású.

A találmány szerinti új, excitátoros aminosav antagonista hatású vegyületek az epilepszia, szorongás, szélütés kezelésére alkalmazhatók.

Közelebbről, a találmány tárgya eljárás Ib általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy fluoratom - optikai izomerjeik és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, mely eljárás során

a) a 13’ általános képletű vegyületek előállítására egy 12 általános képletű Y-védett-2-[l-oxo-2-[(5)-3-(benziloxi-karbonil)-5-oxo-4-oxazolidinil]-etil]-3,5-diszubsztituált anilinről - melynél X és Y jelentése a fenti, Pg jelentése amino védőcsoport - a Pg védőcsoportot és a benzil-oxi-karbonil védőcsoportot a gyűrűs észterezőcsoport felhasításával együtt lehasítjuk, vagy

b) egy 15 általános képletű kinurenin-etil-észterről melynél X és Y jelentése a fenti - az észtercsoportot és az amino védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott racém elegyet az egyes izomerekre szétválasztjuk, vagy kiindulási vegyületként a megfelelő optikai izomert alkalmazzuk.

Az általános képletekben a „halogén” kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent; a „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só” kifejezés savas vagy bázisos addíciós sót egyaránt jelenthet.

Az Ib általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók és gyógyászatilag alkalmazható bázis-addíciós sók, valamint zwitterionok formájában egyaránt létezhetnek.

A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók az Ib általános képletű bázisos vegyületek vagy intermedierjeik bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját jelenthetik. Megfelelő sók képzésére alkalmas szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav; a fémsók, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát, kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő szerves savak a mono-, di- és trikarbonsavak, így például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluol-szulfonsav, valamint a szulfonsavak, így metánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav. Az ilyen sók hidratált és gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általában a találmány szerinti vegyületek vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben oldhatók, amely szabadbázis-formáikkal összehasonlítva általában magasabb olvadáspontjaikban nyilvánul meg.

A gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sók az Ib általános képletű vegyületek vagy intermedierjeik valamilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen bázisos addíciós sóit jelentik. Megfelelő sók képzésére alkalmas bázisok például az alkálifém vagy alkáliíoldfém-hidroxidok, így a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy bárium-hidroxidok; ammónia; alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminok, így a metilamin, dimetil-amin, trimetil-amin és pikolin. Ezekkel a vegyületekkel mono- vagy dibázisos sók egyaránt képződhetnek.

Az Ib általános képletű vegyületek mindegyike tartalmaz egy királis centrumot, így optikai izomerek formájában is létezhetnek. Minden hivatkozás ezen vegyületek vagy intermedierjeik esetében a racém keverékre vagy az egyedi optikai izomerre egyaránt vonatkozó kell legyen. Az optikai izomerek ismert módon, így kromatográfiával, rezolválással választhatók szét és nyerhetők ki. Ha kiindulási anyagként az egyik optikai izomert alkalmazzuk, akkor a végtermék is az ennek megfelelő izomer lesz.

Az Ib általános képletű vegyületek ugyancsak a 4- és 6-helyen vannak szubsztituálva az X és Y szubsztituensekkel. X és Y ugyanolyan és egymástól különböző szubsztituenseket is jelenthetnek.

Az Ib általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 13’ általános képletű vegyületek, valamint előállításuk során alkalmazott kiindulási anyagok előállítására egy általános szintézisutat ismertet a B reakcióvázlat, ahol a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, hacsak más jelölés nincs.

Az a lépésben a 7 általános képletű megfelelő 3,5diszubsztituált anilinszármazékot jódozzuk, a 8 általános képletű megfelelő 2-jód-3,5-diszubsztituált-anilin keletkezése közben.

Például, a 7 általános képletű megfelelő 3,5-diszubsztituált anilint mólekvivalensnyi mennyiségű valamilyen megfelelő jódozószerrel, így Y-jód-szukcinimiddel reagáltatjuk, valamilyen megfelelő savas szerves oldószerben, így ecetsav/metilén-klorid elegyben. A reakciópartnereket általában szobahőmérsékleten, fénymentes körülmények között, 5-24 óra hosszat keverjük. A 8 általános képletű 2-jód-3,5-diszubsztituáltanilint a reakciózónából ismert extrakciós módszerekkel nyerjük ki, szilikagéles kromatográfiával tisztíthatjuk.

A 8 általános képletű 2-jód-3,5-diszubsztituált-anilint alternatív módon, valamilyen megfelelő 2,4diszubsztituált-6-nitro-anilinből kiindulva is előállíthatjuk.

B reakcióvázlat (7)-> (8) -> (9)-> (10) a lépés b lépés c lépés (11) ——-> (12) -> (13’) d lépés e lépés

Először valamilyen megfelelő 2,4-diszubsztituált-6nitro-anilint ismert módon jóddal reagáltatunk, így 50% kénsav, nátrium-nitrit és kálium-jodid elegyével kezelünk, a megfelelő 2-jód-3,5-diszubsztituált-nitro-benzol keletkezése közben.

Másodszor a megfelelő 2-jód-3,5-diszubsztituáltnitro-benzol nitro funkciós csoportját ismert módon re2

HU 215 914 Β dukáljuk, például ón(II)-klorid-dihidráttal kezelve, a megfelelő 8 általános képletű 2-jód-3,5-diszubsztituáltanilin keletkezése közben.

A b lépésben a 8 általános képletű 2-jód-3,5diszubsztituált-anilin-származékot védjük, a 9 általános képletű A-védett-3,5-diszubsztituált-2-jód-anilin keletkezése közben. A megfelelő védőcsoportok kiválasztása a szakember feladata. Szokásosan alkalmazható védőcsoportokat ismertet a következő irodalom: „Protective groups in Organic Synthesis”, Theodora W. Greene, Wiley (1981).

A c lépésben a 9 általános képletű megfelelő A-védett-3,5-diszubsztituált-2-jód-anilint átalakítjuk a 10 általános képletű megfelelő A-védett-3,5-diszubsztituált2-(trimetil-szilil-sztannil)-anilinná.

Például a 9 általános képletű megfelelő A-védett-3,5diszubsztituált-2-jód-anilint mólfeleslegben vett ónozószerrel, így hexametil-diónnal [(CH₃)₃SnSn(CH₃)₃], mólfeleslegben vett nem nukleofil bázissal, így A-mctilmorfolinnal, vagy nátrium-hidriddel és katalitikus mennyiségű palládíum(O)-reagenssel, így trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O)-mal vagy Pd(CH)₂Cl₂-dal kezeljük. A reakciópartnereket általában valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így toluolban reagáltatjuk, a reakcióidő 10-45 óra, a reakció-hőmérséklet pedig 40-80 °C között van. A 10 általános képletű N-védett-3,5-diszubsztituált-2-(trimetil-ón(II))-anilint kinyerjük a reakciózónából, és szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk.

A d lépésben a 10 általános képletű megfelelő N-védett-3,5-diszubsztituált-2-(trimetil-ón(II))-anilint a 11 képletű (5)-3-(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-4-oxazolidin-acetil-kloriddal reagáltatjuk, a 12 általános képletű megfelelő A-védett-2-/l-oxo-2-/(ó)-3-(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-4-oxazolidin-2-il/-etil/-3,5-diszubsztituált-anilin keletkezése közben.

Például a 10 általános képletű A-védett-3,5-diszubsztituált-2-(trimetil-ón(II))anilint mólekvivalensnyi mennyiségű 11 képletű vegyülettel reagáltatjuk valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így toluolban. A reakcióelegyet 1-5 óra hosszat keverjük, a reakcióhőmérséklet szobahőfoktól 60 °C-ig terjedhet, a 12 általános képletű vegyületet kinyerjük a reakcióelegyből, és szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk.

Az e lépésben a 12 általános képletű megfelelő Nvédett-2-/l-oxo-2-/(5)-3-(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-4oxazolidin-2-il/-etil/-3,5-diszubsztituált-anilinról eltávolítjuk a védőcsoportokat, így megkapjuk a 13’ általános képletű 4,6-diszubsztituált-kinurenint.

Például a 12 általános képletű megfelelő anilínszármazékot mólfeleslegben vett trimetil-szilil-jodiddal reagáltatjuk, valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így kloroformban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, általában 1-5 óra hosszat keverjük. A 13’ általános képletű 4,6-diszubsztituált-kinurenint ismert extrakciós módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből.

Alternatív módon eljárva, a vegyületekről szakaszosan eltávolíthatjuk a védőcsoportokat: először TFA-val eltávolítjuk a Boc csoportot, nátrium-hidroxidban dezészterezzük, majd TMSI-vel kezeljük a reakcióelegyet a CBZ csoport eltávolítása céljából.

A B reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára jól hozzáférhető vegyületek. Például az (5)-3-(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-4-oxazolidin-acetil-kloridot (11) a J. Org. Chem., 53, 6138-39 (1988) ismerteti.

Az alább következő példák a B reakcióvázlatot szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

7. példa l-4, 6-Diklór-kinurenin a lépés: 2-jód-3,5-diklór-anilin g (61,5 mmol) 3,5-diklór-anilint 200 ml 1:1 arányú ecetsav/metilén-klorid elegyben feloldunk. Ezt követően 16,9 g (61,5 mmol) szilárd A-jód-szukcinimidet adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten, fénymentes körülmények között 8 óra hosszat keveijük. Az oldatot ezután 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és 100 ml metilén-kloriddal extrahálunk. Ezután 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 8,1 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 61-63 °C. Ή-NMR (CDC1₃) 4,4 ppm (2H, bs), 6,70 ppm (1H, d), 6,08 ppm (1H, d);

•³C-NMR (CDC1₃) ppm: 85,77, 111,75, 118,47, 135,21, 139,78, 149,48.

Elemanalízis-eredmények a C₆H₄C1₂JN képletre: számított: C 25,03; H 1,40; N 4,87; talált: C 25,33; H 1,36; N4,87%.

b lépés: N-(terc-butoxi-karbonil)-3,5-diklór-2-jódanilin

11,67 g (40,5 mmol) 2-jód-3,5-diklór-anilint, 44 g (203 mmol) di-íerc-butil-dikarbonátot és katalitikus mennyiségű dimetil-amino-piridint összekeverünk. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, 200 ml etil-acetátban felvesszük, 200 ml 1 mólos sósavval, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 17,4 g (87%) A-(bisz-íerc-butoxikarbonil)-3,5-diklór-2-jód-anilint kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 131-132 °C. •H-NMR (CDC1/TMS): 1,45 ppm (18H, s), 7,11 ppm (lH,d), 7,41 ppm (lH,d);

••C-NMR (CDC1₃) ppm: 27,87, 83,22, 103,18, 127, 31, 128,07, 134,66,140,08, 144,80, 149,63. Elemanalízis-eredmények a C₁₆H₂₀Cl₂JNO₄ képletre: számított: C 39,37; H4,13; N 2,87; talált: C 39,37; H4,20; N3,12%.

17,39 g (35,64 mmol) A-(bisz-íerc-butoxi-karbonil)-3,5-diklór-2-jód-anilint, 6,4 g (46 mmol) káliumkarbonátot és 200 ml etanolt összekeverünk. Az elegyet 5 óra hosszat forraljuk, 200 ml vízbe öntjük, 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és szilikagéles kromatográfiával tisztítunk (eluens:

HU215 914B

10:1 arányú hexán/etil-acetát elegy). Ilyen módon 12,56 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 64-66 °C. Ή-NMR (CDC1₃/TMS) 1,60 ppm (9H, s), 7,1 ppm (1H, bs), 7,19 ppm (1H, d), 8,12 ppm (1H, d). c lépés: N-(terc-butoxi-karbonil)-3,5-diklör-2(trimetil-ón(II))-anilin

Nátrium-hidridet (413 mg 60%-os ásványolajos szuszpenzió, 10,32 mmol) és 5 ml l-metil-2-pirrolidont összekeverünk, argonatmoszférába helyezzük, és 0 °Cra hűtjük. Ezt követően 3,33 g (8,60 mmol) N-(tercbutoxi-karbonil)-3,5-diklór-2-jód-anilint adunk hozzá 50 ml l-metil-2-pirrolidinonban oldva. Az elegyet 0 °C-on 15 percig, majd szobahőfokon 30 percig keverjük, lehűtjük 0 °C-ra, és 6,7 g (21 mmol) hexametildiónt, majd 223 mg Pd(CN)₂Cl₂-ot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, a kapott fekete oldatot 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és celiten átszűrjük. Az oldatot kétszer 100 ml telített nátrium-kloriddal, 100 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és szilikagéles kromatográfiával tisztítunk (eluens 14:1 arányú hexán/etil-acetát elegy). Ilyen módon 2,20 g (60%) fehér, kristályos anyagot kapunk.

•H-NMR (CDClj/TMS) 0,50 ppm (9H, s), 1,51 ppm (9H, s), 6,75 ppm (1H, bs), 7,05 ppm (1H, d), 7,70 ppm (1H, d).

d lépés: N-(terc-butoxi-karbonil)-2-/l-oxo-2-/(S)-3(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-4-oxazolidinil/-etil/-3,5diklór-anilin

1,85 g (6,21 mmol) (5)-3-(benzil-oxi-karbonil)-5oxo-4-oxazolidin-acetil-kloridot, 4 g porított 0,4 nm molekulaszűrőt és 50 ml toluolt összekeverünk, majd argonatmoszférában 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően 2,20 g (5,18 mmol) V-(/erc-butoxi-karbonil)-3,5diklór-2-(trimetil-ón(II))-anilin 50 ml toluolban készült oldatát, majd 134 mg Pd(CN)₂Cl₂-ot adunk hozzá. Az elegyet 80 °C-ra melegítjük 1,5 óra időtartamig, lehűtjük, és szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens : 3:1 arányú hexán/etil-acetát elegy), ilyen módon 1,42 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

Ή-NMR (CDC1₃/TMS) 1,50 ppm (9H, s), 3,50 ppm (1H, dd), 3,8-4,1 ppm (1H, m), 4,5 ppm (1H, bs), 5,25 ppm (2H, dd), 5,35 ppm (1H, dd), 5,5-5,7 ppm (1H, bs), 7,05 ppm (1H, bs), 7,45 ppm (5H, s), 7,85 ppm (1H, d), 8,15 ppm (1H, d).

e lépés: L-4,6-diklór-kinurenin

700 mg (1,34 mmol) A-(íerc-butoxi-karbonil)-2-/loxo-2-/(5)-3-(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-4-oxazolidinil/etil/-3,5-diklór-anilint 50 ml metilén-kloridban oldunk, és 20 ml trífluor-ecetsawal kezeljük. 3 óra hosszat keveijük az elegyet, majd 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Ezután 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk, és szilikagéles kromatográfiával tisztítunk. (Eluens: 3:1 arányú hexán/etil-acetát elegy). Ilyen módon 380 mg (67%) 2-/l-oxo-2-/(5)-3-benzil-oxikarbonil)-5-oxo-4-oxazolidinil/-etil/-3,5-diklór-anilint kapunk, világossárga olaj formájában.

Ή-NMR (CDC1₃/TMS) 3,60 ppm (1H, dd), 4,0-4,3 ppm (1H, m), 4,45 ppm (1H, bs), 4,9-5,3 ppm (2H, bs), 5,25 ppm (2H, dd), 5,45 ppm (1H, dd), 5,6 ppm (1H, bs), 6,55 ppm (1H, d), 6,70 ppm (1H, d), 7,45 ppm (5H, s).

380 mg (0,90 mmol) 2-/l-oxo-2-/(5)-3-(benzil-oxikarbonil)-5-oxo-4-oxazolidinil/-etil/-3,5-diklór-anilint 10 ml metanolban feloldunk, és 0,99 ml (0,99 mmol) 1 N nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezt követően 6 óra hosszat keverjük, 100 ml 1 mólos sósavba öntjük, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával tisztítunk (eluens 1—>5% metanol kloroformban), ilyen módon 157 mg (43%) 7V-(benzil-oxi-karbonil)-L-4,6-diklór-kinurenint kapunk sárga olaj formájában.

Ή-NMR (CDC1₃/TMS) 3,65 ppm (2H, dd), 4,80 ppm (1H, m), 5,15 ppm (2H, dd), 5,9 ppm (1H, d), 6,0-6,2 ppm (2H, bs), 6,50 ppm (1H, d), 6,70 ppm (1H, d), 7,35 ppm (5H, s).

157 mg (0,43 mmol) V-(benzil-oxi-karbonil)-L-4,6diklór-kinurenint 30 ml kloroformban feloldunk, és 426 mg (2,13 mmol) trimetil-szilil-jodidot adunk hozzá. Argonatmoszférában 1 óra hosszat keverjük, metanollal lefojtjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott vörös olajat 10 ml izopropanolban felvesszük, az izopropanol nyomokban DL-ditiotreitet tartalmaz. A kapott világossárga oldatot 122 mg (2,13 mmol) propilén-oxiddal kezeljük, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában. 500 ml dietil-éterrel mossuk, 60 °C-on, 133 Pa nyomáson szárítjuk, így 67 mg (57%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR (CDSO-d6/TMS) 2,90 ppm (1H, dd), 3,20 ppm (1H, dd), 4,85 ppm (1H, dd), 6,6 ppm (1H, d), 6,65 ppm (1H, d), 6,7 ppm (2H, s), 7,5-8,0 ppm (3H, bs);

MS (FAB) m/e 277 (M+H, 100), 260 (5), 188 (15).

2. példa

4-fluor-6-bróm-kinurenin a lépés: 2-jód-3-bróm-5-fluor-anilin

15,6 g (0,1 mól) 4-fluor-2-nitro-anilint 400 ml vízben elkeverünk, és 1 kg 48%-os hidrogén-bromidot adunk hozzá. Keverés közben 16 g (0,1 mól) brómot adunk a reakcióelegyhez, és 1 óra hosszat keveijük, majd 2 literre hígítjuk, és 7 °C-ra hűtjük. Szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 4-fluor-2-bróm-6-nitro-anilint kapunk.

15,5 g (660 mmol) 4-fluor-2-bróm-6-nitro-anilint és 200 ml 50%-os kénsavat összekeverünk, és 0-5 °C-ra hűtjük. Cseppenként 6,0 g (86,4 mmol) nátrium-nitritet adunk hozzá 50 ml vízben oldva. 30 percig keveijük az elegyet, és 29 g (173 mmol) szilárd kálium-jodidot adunk hozzá. A terméket 300 ml etil-acetátban felvesszük, kétszer 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 200 ml telített nátrium-metabiszulfittal és 200 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk, és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 17,81 g (76%) 2-jód-2-nitro-4-fluor-6-bróm-benzolt kapunk sárga kristályos szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (CDC1₃/TMS) 7,35 ppm (1H, dd), 7,65 ppm (1H, dd);

3C-NMR (CDClj) ppm: 111,23, 111,58, 122,98, 123,31, 133,82, 133,94.

Elemanalízis-eredmények a C₆H₂BrFJNO₂ képletre: számított: C 20,83; H 0,58; N 4,05; talált: C 21,02; H0,74; N4,24%.

5,0 g (14,46 mmol) l-jód-2-nitro-4-fluor-6-brómbenzolt ón(II)-klorid-dihidráttal (12 g, 58 mmol) forralunk 150 ml etanolban, visszafolyató hűtő alatt. A forralást 24 óra hosszat folytatjuk, 200 ml etil-acetát és 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-elegybe öntjük. Szüljük, az elegyet 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert vákuumban bepároljuk, majd szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 3,45 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk fehéres, szilárd anyag formájában. H-NMR (CDC1₃/TMS) 4,5 ppm (2H, bs), 6,45 ppm (1H, dd), 7,85 ppm (1H, dd).

b lépés: N-(terc-butoxi-karbonil)-3-bróm-5-fluor-2jód-anilin

3,00 g (9,5 mmol) 2-jód-3-bróm-5-fluor-anilint, 4,15 g (19 mmol) di-íerc-butil-dikarbonátot és katalitikus mennyiségű dimetil-amino-piridint összekeverünk, majd 4 óra hosszat folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten. Ezt követően az elegyet etil-acetátban felvesszük, 1 mólos sósavval, telített nátrium-kloriddal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 4,36 g (90%) A-(bLszíerc-butoxi-karbonil)-3-bróm-5-fluor-2-jód-anilint kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

H-NMR (CDC1₃/TMS) 1,45 ppm (18H, s), 6,95 ppm (1H, dd), 7,40 ppm (lH,dd).

4,00 g (7,75 mmol) 7V-(bisz-íerc-butoxi-karbonil)-3bróm-5-fluor-2-jód-anilint, 10 mmol kálium-karbonátot és 50 ml etanolt összekeverünk, 5 óra hosszat melegítjük, 50 ml vízbe öntjük, 40 ml etil-acetáttal extraháljuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, majd szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 2,66 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában. Ή-NMR (CDC1₃/TMS) 1,55 ppm (9H, s), 7,15 ppm (1H, dd), 7,20 ppm (1H, bs), 7,95 ppm (1H, dd). c lépés: N-(terc-butoxi-karbonil)-3-bróm-5-fluor-2(trimetil-ón(II))-anilin

Nátrium-hidridet (317 mg 60%-os ásványolajos szuszpenzió, 7,9 mmol) és 5 ml l-metil-2-pirrolidinont összekeverünk, argonatmoszférába helyezzük, és 0 °Cra lehűtjük. Ezután 2,50 g (6,10 mmol) 7V-(íerc-butoxikarbonil)-3-bróm-5-fluor-2-jód-anilint adunk hozzá 50 ml l-metil-2-pirrolidinonban oldva. Az elegyet 0 °C-on 15 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, azután 0 °C-ra lehűtjük, és 9,8 g (30 mmol) hexametil-diónt, majd Pd(CN)₂Cl₂-ot (223 mg) adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, a kapott fekete oldatot 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és celiten átszűrjük. Az oldatot kétszer 100 ml telített nátrium-kloriddal, 100 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 1,50 g (54%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

H-NMR (CDC1₃/TMS) 0,50 ppm (9H, s), 1,50 ppm (9H, s), 6,80 ppm (1H, bs), 7,00 ppm (1H, dd), 7,65 ppm (1H, dd).

d lépés: N-(terc-butoxi-karbonil)-2-/l-oxo-2-/(S)-3(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-4-oxazolidinil/-etil/-3bróm-5-fluor-anilin

946 g (3,18 mmol) (5)-3-(benzil-oxi-karbonil)-5oxo-4-oxazolidin-acetil-kloridot, 4 g porított 0,4 nm molekulaszűrőt és 50 ml toluolt összekeverünk. Argonatmoszférában 1 óra hosszat keveijük a reakcióelegyet, majd 1,44 g (3,18 mmol) A-(terc-butoxi-karbonil)-3bróm-5-fluor-2-(trimetil-ón(II))-anilint adunk hozzá 50 ml toluolban oldva, majd 134 mg Pd(CN)₂Cl₂-ot. 1,5 óra hosszat 80 °C-ra melegítve tartjuk, majd lehűtjük, és szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 3:1 arányú hexán/etil-acetát elegy). Ilyen módon 123 mg (7%) cím szerinti vegyületet kapunk kristályos, szilárd anyag formájában.

H-NMR (CDC1₃/TMS) 1,55 ppm (9H, s), 3,454,25 ppm (2H, m), 4,45 ppm (1H, bs), 5,20 ppm (2H, m), 5,4-5,6 ppm (2H, m), 7,00 ppm (1H, m), 7,35-7,45 ppm (6H, bs), 7,90 ppm (1H, m). e lépés: c-6-bróm-4-fluor-kinurenin

1,34 mmol iV-(í<?rc-butoxi-karbonil)-2-/l-oxo-2/(.S)-3-(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-4-oxazolidinil/-etil/3-bróm-5-fluor-anilint 50 ml metilén-kloridban feloldunk, és 20 ml trifluor-ecetsavval kezeljük. Ezt követően 3 óra hosszat keveijük, majd 100 ml telített nátriumhidrogén-karbonátba öntjük, és 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az elegyet ezután 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, 100 ml telített nátrium-kloriddal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, szilikagéles kromatográfiával való tisztítás (eluens: 3:1 arányú hexán/ etil-acetát elegy) után 2-/l-oxo-2-/(5)-3-(benzil-oxikarbonil)-5-oxo-4-oxazolidinil/-etil/-3-bróm-5-fluoranilint kapunk.

A fenti anyagból 0,90 mmolt 10 ml metanolban feloldunk, és 0,99 ml (0,99 mmol) 1 N nátrium-hidroxiddal kezeljük. Ezt követően 6 óra hosszat keveijük az elegyet, 100 ml 1 mólos sósavba öntjük, és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Ezután magnézium-szulfát felett szárítunk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után (eluens: 1—>5% metanol kloroformban) A/-(bcnzil-oxikarbonil)-L-6-bróm-4-fluor-kinurenint kapunk.

0,43 mmol 7V-(benzil-oxi-karbonil)-L-6-bróm-4-fluor-kinurenint 30 ml kloroformban feloldunk, és 426 mg (2,13 mmol) trimetil-szilil-jodidot adunk hozzá. Argonatmoszférában 1 óra hosszat keveijük, metanollal lefojtjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot 10 ml izopropanolban felvesszük, amely izopropanol nyomnyi mennyiségű DL-ditiotreitet

HU215 914B tartalmaz. Az oldatot 122 mg (2,13 mmol) propilénoxiddal kezeljük, és megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

Az 1. és 2. példákban ismertetettek szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 6-bróm-4-klór-kinurenin;

6-bróm-4-bróm-kinurenin;

6-etil-4-bróm-kinurenin.

Az Ib általános képletű vegyületek és kiindulási anyagok egy alternatív általános szintézisútját ismerteti a C reakcióvázlat, ahol a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, ha más jelölés nincs.

Az a lépésben valamilyen megfelelő 4,6-szubsztituált triptofán etil-észtert védünk a 14 általános képletű

4,6-szubsztituált-triptofán-benzil-oxi-karbonil-etil-észter keletkezése közben, az A reakcióvázlat d lépésében ismertetettek szerint.

A b lépésben a 14 általános képletű etil-észtert oxidációs úton hasítjuk a 15 általános képletű A-(benziloxi-karbonil)-4,6-diszubsztituált-kinurenin-etil-észter keletkezése közben.

Például a 14 általános képletű vegyületet mólfeleslegben vett oxidálószerrel, így 4-íerc-butil-jodil-benzollal kezeljük. A reakciópartnereket valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így klór-benzolban reagáltatjuk, a reakcióidő keverés közben 2-24 óra, a reakció-hőmérséklet szobahőmérséklettől forráshőmérsékletig terjedhet. A 15 általános képletű etil-észtert az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki a reakciózónából, majd szilikagéles kromatográfiával tisztíthatjuk.

C reakcióvázlat oxidatív védőcsoportvédés hasítás eltávolítás

Alternatív módon a 14 általános képletű vegyület oxidatív hasítását ismert módon ózonnal is végrehajthatjuk, egy A-(benzil-oxi-karbonil)-3,5-diszubsztituált-Aformil-kinurenin intermedier keletkezése közben. Az intermedier íV-formil funkciós csoportját ezután savas hidrolízissel eltávolítjuk a 15 általános képletű megfelelő N(benzil-oxi-karbonil)-3,5-diszubsztituált-kinurenin-etilészter keletkezése közben.

A c lépésben a 15 általános képletű vegyület védőcsoportjait eltávolítjuk a 16 általános képletű megfelelő

4.6- diszubsztituált-kinurenin keletkezése közben.

A C reakcióvázlat kiindulási anyagai a szakember számára könnyen hozzáférhető vegyületek. Például a 4íerc-butil-jodil-benzolt a J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1887-88 ismerteti.

Az alább következő példák a C reakcióvázlat szintéziseit ismertetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

3. példa

4.6- dibróm-kinurenin a lépés: N-(benzil-oxi-karbonil)-4,6-dibrómtriptofán-etil-észter

1,20 g (3,07 mmol) DL-4,6-dibróm-triptofán-etil-észtert, 341 mg (3,38 mmol) trietil-amint és 50 ml metilénkloridot összekeverünk. Ezután 692 mg (4,06 mmol) klór-hangyasav-benzil-észtert adunk hozzá, és 12 órán át keveijük. Az elegyet ezt követően metilén-kloriddal hígítjuk, 100 ml 1 mólos sósavval, 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

b lépés: N-(benzil-oxi-karbonil)-4,6-dibrómkinurenin-etil-észter

1,05 g (2 mmol) A-(benzil-oxi-karbonil)-4,6-dibróm-triptofán-etil-észtert 8 ml klór-benzolban feloldunk, és 876 g (3 mmol) 4-/<?rr-butil-jodil-benzo!t keverünk hozzá. 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

c lépés: 4,6-dibróm-kinurenin

444 mg (0,84 mmol) A-(benzil-oxi-karbonil)-4,6-dibróm-kinurenin-etil-észtert 50 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/víz eleggyel keveijük, és 106 mg (2,52 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük az elegyet, majd 150 ml 1 mólos sósavba öntjük, és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ilyen módon A-(benziloxi-karbonil)-4,6-dibróm-kinurenint kapunk.

410 mg (0,82 mmol) A-(benzil-oxi-karbonil)-4,6dibróm-kinurenint 50 ml kloroformban feloldunk, és 656 mg (3,28 mmol) trimetil-szilil-jodidot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keveijük, és a kapott ibolyaszínű oldatot 50 ml izopropanolba öntjük, amely kis mennyiségű DL-ditiotreitet tartalmaz. Az elegyet propilén-oxiddal semlegesítjük, így fehér, félig szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 200 ml 1 mólos sósavban felvesszük, csontszénnel kezeljük, és metilénkloriddal mossuk. A vizet vákuumban elpárologtatjuk, így fehér színű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 50 ml metanolban feloldjuk, és propilén-oxiddal semlegesítjük. Etil-étert adunk az elegyhez, és szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

4. példa

4,6-diklór-kinurenin b lépés: N-(benzil-oxi-karbonil)-4,6-diklórkin uren in-etil-észter

1,90 g (4,42 mmol) DL-4,6-diklór-triptofán-benziloxi-karbonil-etil-észtert 200 ml metanolban feloldunk, lehűtjük -78 °C-ra, és ózonnal kezeljük, amíg kék szín jön elő (3-5 perc múlva). Nitrogéngázt buborékoitatunk át az elegyen, és 10 ml dimetil-szulfiddal lefojtjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, dietil-éterben felvesszük, és kétszer 150 ml vízzel, majd 200 ml telített nátrium-kloriddal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumban való bepárlása után 1,98 g (96%) A-(formil)-2-/etil-4-oxo-2(benzil-oxi-karbonil-amino)-butirát-4-il/-3,5-diklór-an ilint kapunk, borostyánszínű olaj formájában.

Ή-NMR (CDC1₃/TMS) 1,25 ppm (3H, t), 3,55 ppm (2H, d), 4,25 (2H, q), 5,80 ppm (ÍH, m), 5,15 ppm (2H,

HU215 914B

s), 5,80 ppm (1H, bs), 7,19 ppm (1H, d), 7,35 ppm (5H, s), 8,30 ppm (1H, d), 8,40 ppm (1H, s), 8,75 ppm (1H, bs).

1,94 g (4,15 mmol) JV-(formil)-2-/etil-4-oxo-2(benzil-oxi-karbonil-amino)-butirát-4-il/-3,5-diklóranilint 200 ml metanolban feloldunk, és 8,3 mmol 4 N sósav/dioxán eleggyel kezeljük. Ezt követően 1 óra hosszat keveijük, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük az elegyet, és 150 ml etil-acetáttal extrahálunk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk az elegyet, és az oldószert vákuumban bepároljuk, így 1,82 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.

Ή-NMR (CDC1₃/TMS) 1,35 ppm (3H, t), 3,65 ppm (2H, dd), 4,25 ppm (2H, q), 4,70 ppm (1H, m), 5,15 ppm (4H, bs), 5,80 ppm (1H, d), 6,55 ppm (1H, d), 6,70 ppm (1H, d), 7,35 ppm (5H, s).

c lépés: 4,6-diklór-kinurenin

1,82 g (4,14 mmol) jV-(benzil-oxi-karbonil)-4,6diklór-kinurenin-etil-észtert 1:1 arányú tetrahidrofurán/viz elegyben (100 ml) feloldunk. Ezután 522 mg (12,4 mmol) lítium-hidroxid-monohidráttal kezeljük, és 70 °C-ra melegítjük 4 óra hosszat. Ezután 100 ml 1 mólos sósavba öntjük, és 150 ml etil-acetáttal extrahálunk. Magnézium-szulfát felett való szárítás és az oldószer vákuumban való bepárlása után 1,52 g (89%) jV-(benzil-oxi-karbonil)-4,6-diklór-kinurenint kapunk sárga hab formájában.

Ή-NMR (CDC1₃/TMS) 3,50-3,80 ppm (2H, dd), 4,80 ppm (1H, m), 5,15 ppm (2H, bs), 6,0 ppm (1H, d), 6,55 ppm (1H, d), 6,70 ppm (1H, d), 7,00 ppm (3H, bs), 7,35 ppm (5H, s).

1,52 g (3,70 mmol) A-(benzil-oxi-karboni 1)-4,6diklór-kinurenint 100 ml kloroformban feloldunk, és 3,7 g (18,5 mmol) trimetil-szilil-jodidot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten, argonatmoszférában keverjük 1 óra hosszat, metanolban lefojtjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott vörös olajat 10 ml izopropanolban felvesszük, az izopropanol kis mennyiségű DL-ditioeritritet tartalmaz. A kapott világossárga oldatot 1,0 g (18,5 mmol) propilén-oxiddal semlegesítjük, így sárga, szilárd anyagot kapunk. 500 ml dietiléterrel való mosás és 60 °C-on, 133 Pa nyomáson való szárítás után 870 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d6/TMS) 2,90 ppm (1H, dd), 3,15-3,25 ppm (1H, m), 3,85 ppm (1H, dd), 6,60 ppm (1H, d), 6,70 ppm (1H, d), 6,75 ppm (2H, s),

7,6-7,9 ppm (3H, bs);

MS (FAB) m/e 277 (M+H, 100), 260 (15), 188 (55); HRMS (FAB):

számított a Ci₀Hj[C1₂N₂O₃ képletre: M+H 277.01467 talált: M+H 277.0160.

Az lb általános képletű vegyületek (a továbbiakban „a vegyületek”) excitátoros aminosav antagonisták, vagyis antagonizálják az excitátoros aminosavaknak az NMDA (íV-metil-n-aszparaginsav) -receptor komplexre gyakorolt hatásait. Ez az antangonista hatás a vegyületeknek azon képességével demonstrálható, hogy képesek megelőzni az NMDA-stimulált ciklikus GMP felgyülemlését újszülöttpatkány-kisagyi szövetben. Ez a vizsgálat azon a jelenségen alapul, hogy amikor újszülöttpatkány-kisagyi szövetet az agonista, az NMDA hatásának teszünk ki, akkor a szöveten belül felemelkednek a ciklikus GMP-szintek. Az NMDA antangonisták gátolják vagy csökkentik ezt az emelkedést. A vizsgálatot Báron és társai [J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 250 p. 162 (1989)] módszere szerint hajthatjuk végre.

A vegyületek görcsoldó tulajdonságúak, és az epilepszia kezelésében használhatosak. Alkalmazhatók a nagy (epilepsziás) roham, kis roham, pszichomotoros rohamok, autonomikus rohamok stb. kezelésében. A vegyületek epilepsziaellenes tulajdonságait például azon képességük demonstrálja, hogy gátolni képesek egy NMDA agonista, a kinolinsav beadásával okozott rohamokat. Ezt a vizsgálatot az alábbi módon hajthatjuk végre.

Tíz egérből álló csoportnak 0,01-100 pg vizsgálandó anyagot adtunk be intracerebrovertikulárisan, 5 μΐ sóoldattérfogatban. Egy másik, azonos számú egeret tartalmazó kontrollcsoportnak azonos térfogatú sóoldatot adtunk be. Körülbelül 5 perc elteltével mindkét csoportnak 7,7 pg kinolinsavat adtunk be intracerebrovertikulárisan, 5 pl sóoldattérfogatban. Az állatokat 15 percig figyeltük a rángásos-tónusos rohamok megjelenése után. A kontrollcsoport statisztikusan magasabb arányban produkált rángásos-tónusos rohamokat, mint a vizsgálandó csoport.

A vegyületek alkalmasak a CNS (központi idegrendszer) -idegszövetek iszkémiás, hypoxiás vagy hypoglikémiás okok miatt létrejött vagy fizikai trauma okozta károsodásainak megelőzésére vagy minimalizálására. A károsodásokat ütések vagy agyi érrendszeri meghibásodások, hiperinzulinémia, szívmegállás, fizikai trauma, vízbe fulladás, fulladás, valamint neonatális oxigénhiányos trauma stb. okozhatják. A vegyületeket a betegeknek a károsodást kiváltó esemény bekövetkezte után 24 órán belül be kell adni, hogy a megfelelő hatás elérhető legyen.

A vegyületek neurodegeneratív betegségek, így a Huntington-betegség, Alzheimer-kór, öregkori szenilitás, I típusú glutár-acidózis, Parkinson-kór, többinfarktusos dementia, valamint kontrollálatlan rohamok okozta neuronális rendellenességek kezelésében is alkalmazhatók. A vegyületek beadása hatásos akkor is, ha megelőzni kívánjuk a további neurodegenerációt, és hatásos akkor is, ha csökkenteni akaijuk a neurodegeneráció fellépésének gyakoriságát.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a vegyületek nem minden olyan CNS-rendellenesség esetén hatásosak, amelyek betegség vagy oxigén-, illetve cukorhiány következtében jönnek létre. A leírásban használt „kezelés” kifejezés a vegyületek azon képességére vonatkozik, hogy képesek megelőzni a további károsodást, vagy csökkenteni a károsodás bekövetkeztének gyakoriságát.

A vegyületek anxiolitikus hatást is mutatnak, így a szorongásos állapotok kezelésében is alkalmazhatók. Ezenkívül a vegyületek analgetikus hatásuk következtében a fájdalom csillapítására is alkalmasak. A vegyüle7

HU 215 914 Β tek narkotikus analgetikumokkal, így morfinnal, demerollal stb. együtt is beadhatók, ekkor amellett, hogy a szükséges narkotikum dózisát csökkenteni lehet, a vegyületek csökkentik a narkotikumokkal szemben fellépő hozzászokás bekövetkeztének sebességét, vagyis ez a hozzászokás később jön létre. Van egy olyan feltételezés is, hogy a vegyületeket narkotikumokkal együtt beadva, a narkotikumok iránti függőség kialakulásának megelőzésében is jó hatásúak a vegyületek. A vegyületek a migrén kezelésében is hatásosak, alkalmazhatók profilaktikusan, de alkalmazhatók a migrénes rohammal együtt járó tünetek könnyítésére is.

A fenti terápiás hatásokat a vegyületek akkor mutatják, ha azokat az NMDA-receptor komplex gátlásához szükséges mennyiségben adjuk be. Az antagonista hatás kifejtéséhez szükséges dózis széles tartományon belül változhat, és függ a szóban forgó kezelendő betegségtől, a pácienstől, a konkrét beadni kívánt vegyülettől, a beadás módjától, valamint egyéb betegségektől, amelyek a páciensnél még fennállhatnak. Általában elmondható, hogy a vegyületek terápiás hatásukat a fent felsorolt betegségek esetében körülbelül 0,1 mg/kg/nap és körülbelül 100 mg/kg/nap dózistartományban fejtik ki. Szükséges lehet az ismételt napi beadás, amely az előzőekben ismertetett körülmények függvényében változhat.

Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a probenicid, azaz a 4-[(dipropil-amino)-szulfonil]-benzoesav erősíti a találmány szerinti excitátoros aminosav antagonisták terápiás hatását. Ez azt jelenti, hogy a vegyületek terápiás hatásukat alacsonyabb dózisnál és hosszabb ideig fejtik ki probenicid egyidejű beadása esetén. A hatáserősítés mechanizmusa még nem teljesen tisztázott, de az a vélemény alakult ki az elvégzett vizsgálatok alapján, hogy a probenicid azt a sebességet csökkenti, amellyel a vegyületek elhagyják a központi idegrendszert, valamint csökkenti a vesék útján történő kiválasztódás sebességét is. A probenicid megemeli a vegyületek CNS-beli és nagyvérkörbeli effektív koncentrációját.

A probenicid az irodalomban ismert vegyület. A kereskedelemben Benemid^R márkanéven forgalmazza a Merck Sharp és Dohme, de más forrásokból is rendelkezésre áll. A probenicid uricosurikus szer (uricosuria= emelkedett húgysavtartalom a vizeletben), s mint ilyen, a köszvény kezelésében alkalmazható. A probenicid egy renális tubuláris transzport blokkolószer, s alkalmas a penicillin-plazmaszintek emelésére. A probenicid részletes farmakológiáját a következő irodalom ismerteti: Physicians Desk reference, 45. kiadás, 13 790. A probenicid napjainkban tabletta formájában áll rendelkezésre. A probenicid nátriumsója jól oldódik vízben, és az ebből készült injektálható kiszerelési forma az irodalomból szintén jól ismert.

A találmány szerinti vegyületek és a probenicid együttes beadása esetén a vegyületek hatásának felerősítéséhez szükséges probenicidmennyiség függ a beadni kívánt konkrét vegyülettől, a pácienstől, más, egyidejűleg meglévő betegségtől stb. Általánosságban elmondható, hogy a probenicid 0,5-3 g/nap dózisban adható be. Szükséges lehet az ismételt napi beadás, ez a fentiekben felsorolt körülményektől függ, általában naponta 2—4-szeres beadás a szokásos. A probenicid egyidejű beadásával az excitátoros aminosav antagonisták dózistartománya egy 2-10-es faktorral csökkenthető. Alternatív módon az Ib általános képletű vegyületek ugyanilyen dózistartományban adhatók be, ha a magasabb terápiás koncentrációk következtében kapott megnövekedett hatást kívánjuk elérni.

A találmány szerinti vegyületek különféle utakon adhatók be. Hatásosak orálisan beadva, de beadhatók parenterálisan, vagyis szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy intratekálisan is.

A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő. Általában a vegyület antagonista hatás szempontjából hatásos mennyiségét keverjük össze valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal.

Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények formájában, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában alkalmazhatjuk. Szilárd egységdózisforma lehet például egy zselatinkapszula, amely tartalmazhat még például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat, valamint inért töltőanyagokat, mint amilyen a laktóz, szacharóz vagy kukoricakeményítő; vagy lehetnek ezek késleltetett hatású készítmények is.

A vegyületekből tablettákat is készíthetünk közönséges tabletta-alapanyagokkal, mint amilyen a laktóz, szacharóz és kukoricakeményítő. A tablettakészítmény tartalmazhat ezenkívül kötőanyagot, így akácmézgát vagy zselatint; szétesést elősegítő szert, Így burgonyakeményítőt vagy alginsavat; lubrikánst, így sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot.

Folyékony gyógyszerkészítményeket is készíthetünk, ekkor a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nemvizes gyógyászatilag alkalmazható oldószerben feloldjuk, az oldószer tartalmazhat ismert szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és konzerválószereket is.

Parenterális beadás céljára a vegyületeket valamilyen fiziológiásán elfogadható hordozóanyagban feloldva oldat vagy szuszpenzió formájában adhatjuk be. Megfelelő hordozóanyag lehet ez esetben a víz, sóoldat, dextrózoldatok, fruktózoldatok, etanol, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A hordozóanyag tartalmazhat még az irodalomban ismert konzerválószereket, puffereket stb. Ha a vegyületeket tekálisan adjuk be, feloldhatjuk őket ismert cerebrospinális folyadékokban.

Az Ib általános képletű vegyületek és a probenicid beadható két különálló dózisformában, de beadható egy olyan dózisformában is, amely a kiválasztott vegyületet és a probenicidet együtt tartalmazza. Ezeket a gyógyszerkészítményeket ismert módon, a fentiekben ismertetettekhez hasonlóan állíthatjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy valamilyen I általános képletű vegyület antagonista hatású mennyiségét és hatásos mennyiségű

HU 215 914 Β probenicidet valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal összekeverünk.

A bejelentésben használt kifejezések:

a) a „páciens” kifejezés meleg vérű állatokat, például tengerimalacot, egeret, patkányt, kutyát, macskát, nyulat, majmot és embert jelenthet;

b) a „kezelés” kifejezés a vegyületek azon képességét jelenti, hogy képesek enyhíteni, csökkenteni a páciens panaszait vagy lassítani a páciens betegségének előrehaladását, valamint jelenti a profilaktikus alkalmazást is;

c) az „excitátoros aminosavak hatásának antagonizálása” kifejezés és az „excitátoros aminosav antagonista” kifejezés a vegyületek azon képességét jelenti, hogy gátolják vagy csökkentik azt a sebességet, amellyel a glutamát vagy glicin neurotranszmissziót okoz az NMDA-receptor komplexen; és

d) a „neurodegeneráció” kifejezés a szóban forgó betegségi állapot okozta idegsejtpusztulást és eltűnést jelenti, amely agyi károsodáshoz vezet;

e) az „egyidejű beadás” kifejezés a probenicidnek a vegyületekhez képest megfelelő időben való beadását jelenti úgy, hogy az erősítse az Ib általános képletü vegyületek antagonisztikus hatását. Ez jelenthet szimultán beadást, de jelenthet megfelelő, de különböző időkben történő beadást.

A vegyületeket bármilyen inért hordozóval összekeverve laboratóriumi vizsgálatokban is alkalmazhatjuk a vegyületeknek a szérumban, vizeletben stb. lévő koncentrációjának meghatározására.

A neurodegeneratív betegségek általában az NMDA-receptorok diszíunkciójával kapcsolatosak. így az Ib általános képletü vegyületek diagnosztikus eljárásokban is alkalmazhatók a neurodegeneratív betegségek diagnózisának megállapítására. A vegyületek ismert módon jelzőanyagokkal, így izotópatomokkal is megjelölhetők, és beadhatók pácienseknek az NMDA-receptorok csökkent számának kimutatása céljából, valamint annak kimutatására, hogy ez a csökkenés milyen sebességgel megy végbe.

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (Ib) általános képletü vegyületek - ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül klór-, brómvagy fluoratom, valamint optikai izomerjeik és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) az (Ib) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (13’) általános képletü vegyületek előállítására egy (12) általános képletü Y-védett-2-[l-oxo-2-[(5)-3(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-4-oxazolidinil]-etil]-3,5diszubsztituált-anilinről - melynél X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, Pg jelentése amino védőcsoport - a Pg védőcsoportot és a benzil-oxi-karbonilvédőcsoportot a gyűrűs észtercsoport felnyitásával együtt lehasítjuk, vagy

   b) egy (15) általános képletü kinurenin-etil-észterről melynél X és Y jelentése a fenti - az észtercsoportot és az amino védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott racém elegyet az egyes izomerekre szétválasztjuk, vagy kiindulási vegyületként a megfelelő optikai izomert alkalmazzuk.
2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (Ib) általános képletü vegyületet, melynél X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, egy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és adott esetben valamely segédanyaggal, továbbá kívánt esetben probeniciddel összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.