JP2891543B2 - ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 - Google Patents
ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ナフチリドン抗生物質７−（１α,5α,6
α）−（６−アミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
シ−３−イル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸の式 （式中、R1HはR4SO3H、R4PO3HおよびYHよりなる群から
選択される薬学的に許容される酸であり、ここで R4は（C1−C6）アルキルおよび任意に置換されたフェニ
ルまたはナフチルから選択され、ここで置換基は（C1−
C6）アルキルであり；そして ＹはCl、SO4、HSO4、NO3、HPO3HおよびPO4から選択され
る） の薬学的に許容される酸塩を製造するための新規な方法
および中間体に関する。
α）−（６−アミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
シ−３−イル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸の式 （式中、R1HはR4SO3H、R4PO3HおよびYHよりなる群から
選択される薬学的に許容される酸であり、ここで R4は（C1−C6）アルキルおよび任意に置換されたフェニ
ルまたはナフチルから選択され、ここで置換基は（C1−
C6）アルキルであり；そして ＹはCl、SO4、HSO4、NO3、HPO3HおよびPO4から選択され
る） の薬学的に許容される酸塩を製造するための新規な方法
および中間体に関する。
上記ナフチリドン抗生物質の抗菌活性については、そ
れぞれ11/17/92および7/20/93発行の米国特許第5,164,4
02号および第5,229,396号に記載されている。これらの
記載は参照することによってここに記載されたものとす
る。これらの特許は本出願と同じように譲渡されてい
る。
れぞれ11/17/92および7/20/93発行の米国特許第5,164,4
02号および第5,229,396号に記載されている。これらの
記載は参照することによってここに記載されたものとす
る。これらの特許は本出願と同じように譲渡されてい
る。
発明の概要 第１の態様では、本発明は式 （式中、R1HはR4SO3H、R4PO3HおよびYHよりなる群から
選択される薬学的に許容される酸であり、ここで R4は（C1−C6）アルキルおよび任意に置換されたフェ
ニルまたはナフチルから選択され、ここで置換基は（C1
−C6）アルキルであり；そして ＹはCl、SO4、HSO4、NO3、HPO3HおよびPO4から選択さ
れる） の化合物の製造方法において、式 （式中、R2は（C1−C6）アルキル、アリール（C1−C6）
アルキルまたは水素であり、R3はNO2またはNH2である） の化合物を、 ａ）R3がNH2であるときは、R1Hが上記定義通りである式
R1Hの化合物で、あるいは ｂ）R3がNO2であるときは、R1Hが上記定義通りである式
R1Hの化合物の存在下、還元剤で処理することを含んで
なる上記の方法に関する。
選択される薬学的に許容される酸であり、ここで R4は（C1−C6）アルキルおよび任意に置換されたフェ
ニルまたはナフチルから選択され、ここで置換基は（C1
−C6）アルキルであり；そして ＹはCl、SO4、HSO4、NO3、HPO3HおよびPO4から選択さ
れる） の化合物の製造方法において、式 （式中、R2は（C1−C6）アルキル、アリール（C1−C6）
アルキルまたは水素であり、R3はNO2またはNH2である） の化合物を、 ａ）R3がNH2であるときは、R1Hが上記定義通りである式
R1Hの化合物で、あるいは ｂ）R3がNO2であるときは、R1Hが上記定義通りである式
R1Hの化合物の存在下、還元剤で処理することを含んで
なる上記の方法に関する。
本発明はまた、R3がNO2である式IIの化合物を、R1Hが
上記定義通りである式R1Hの化合物の存在下、還元剤で
処理することによって、R3がNH2であり、R2が上記定義
通りである式IIの化合物を製造する方法に関する。
上記定義通りである式R1Hの化合物の存在下、還元剤で
処理することによって、R3がNH2であり、R2が上記定義
通りである式IIの化合物を製造する方法に関する。
別の態様では、本発明はR3がNO2である式IIの化合物
を製造する方法において、式 の化合物を式 （式中、R2は上記定義通りであり、Ｊは適当な脱離基で
ある）の化合物と反応させることを含んでなる上記の方
法に関する。
を製造する方法において、式 の化合物を式 （式中、R2は上記定義通りであり、Ｊは適当な脱離基で
ある）の化合物と反応させることを含んでなる上記の方
法に関する。
本発明の別の態様では、式IVの化合物は、式 ［式中、Ｒは（C1−C6）アルキルまたは（C6−C10）ア
リールから選択され、ここで、アリール基は、任意に、
ハロ、ニトロ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコ
キシ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選
択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］ の化合物を、Ｎ−脱アルキル化剤処理することによって
製造する。式Ｖの化合物は、式 （式中、Ｒは上記定義通りである） の化合物を還元剤で処理することによって製造しうる。
式VIの化合物は、式 （式中、Ｒは上記定義通りである） の化合物を、塩基の存在下、式Ｘ−CH2−NO2（Ｘは適当
な脱離基である）の化合物で処理することによって製造
する。好ましい塩基は1,2−ジメチル−1,4,5,6−テトラ
ヒドロピリミジンである。
リールから選択され、ここで、アリール基は、任意に、
ハロ、ニトロ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコ
キシ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選
択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］ の化合物を、Ｎ−脱アルキル化剤処理することによって
製造する。式Ｖの化合物は、式 （式中、Ｒは上記定義通りである） の化合物を還元剤で処理することによって製造しうる。
式VIの化合物は、式 （式中、Ｒは上記定義通りである） の化合物を、塩基の存在下、式Ｘ−CH2−NO2（Ｘは適当
な脱離基である）の化合物で処理することによって製造
する。好ましい塩基は1,2−ジメチル−1,4,5,6−テトラ
ヒドロピリミジンである。
本発明のさらに別の態様は、次の各工程 ａ）式VIIの化合物を、塩基の存在下、式Ｘ−CH2−NO2
（Ｘは脱離基である）の化合物で処理して式VIの化合物
を形成し、次にこれを還元剤で処理して式Ｖの化合物を
形成すること； ｂ）式Ｖの化合物を脱アルキル化剤で処理して式IVの化
合物を形成すること； ｃ）式IVの化合物を式 （式中、R2は上記定義通りであり、Ｊは適当な脱離基で
ある） の化合物で処理してR3がNO2である式IIの化合物を形成
すること；並びに ｄ）R3がNO2である式IIの化合物を、触媒または金属お
よび上記定義通りの式R1Hの酸の存在下、水素よりなる
還元剤で処理して、 ｉ）水素化を上記定義通りの酸R1Hの存在下で行うか、
またはR1Hが式YHもしくはR4SO3H（ＹおよびR4は上記定
義通りである）の化合物であるときは、式Ｉの化合物を
形成すること；あるいは ii）R3がNH2である式IIの化合物を形成し、次にこの化
合物をR1Hの化合物（還元工程のR1Hと同じものでも、異
なるものでもよい）またはR4CO2H（R4は上記定義通りで
ある）の化合物で処理して式Ｉの化合物を形成すること を含んでなる式Ｉの化合物の製造方法に関する。
（Ｘは脱離基である）の化合物で処理して式VIの化合物
を形成し、次にこれを還元剤で処理して式Ｖの化合物を
形成すること； ｂ）式Ｖの化合物を脱アルキル化剤で処理して式IVの化
合物を形成すること； ｃ）式IVの化合物を式 （式中、R2は上記定義通りであり、Ｊは適当な脱離基で
ある） の化合物で処理してR3がNO2である式IIの化合物を形成
すること；並びに ｄ）R3がNO2である式IIの化合物を、触媒または金属お
よび上記定義通りの式R1Hの酸の存在下、水素よりなる
還元剤で処理して、 ｉ）水素化を上記定義通りの酸R1Hの存在下で行うか、
またはR1Hが式YHもしくはR4SO3H（ＹおよびR4は上記定
義通りである）の化合物であるときは、式Ｉの化合物を
形成すること；あるいは ii）R3がNH2である式IIの化合物を形成し、次にこの化
合物をR1Hの化合物（還元工程のR1Hと同じものでも、異
なるものでもよい）またはR4CO2H（R4は上記定義通りで
ある）の化合物で処理して式Ｉの化合物を形成すること を含んでなる式Ｉの化合物の製造方法に関する。
本発明の別の態様は、式 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式 （式中、R2は上記定義通りである） の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式 （式中、R2は上記定義通りである） の化合物に関する。
ここで使用する“ハロ”という用語は、適切なフルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
ロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
ここで使用する“アルキル”という用語には、直鎖炭
化水素鎖、３個以上の炭素原子を含むときは分枝鎖炭化
水素鎖、炭化水素環、および直鎖または分枝鎖炭化水素
鎖と炭化水素環との組み合わせが含まれる。
化水素鎖、３個以上の炭素原子を含むときは分枝鎖炭化
水素鎖、炭化水素環、および直鎖または分枝鎖炭化水素
鎖と炭化水素環との組み合わせが含まれる。
発明の詳細な説明 本発明の方法および本発明の化合物の製造を次の反応
経路で説明する。断りがなければ、反応経路および記載
における次の置換基Ｒ、R1、Ｈ、R2、R3およびＸは上記
定義通りである。
経路で説明する。断りがなければ、反応経路および記載
における次の置換基Ｒ、R1、Ｈ、R2、R3およびＸは上記
定義通りである。
上記反応経路は、式Ｉのナフチリドン抗生物質塩の製
造、その製造に有用な新規な中間体、およびその中間体
の製造方法を説明するものである。
造、その製造に有用な新規な中間体、およびその中間体
の製造方法を説明するものである。
上記反応経路において、化合物１と、Ｘがクロロおよ
びブロモのような適当な脱離基である式Ｘ−CH2−NO2の
化合物とを塩基の存在下で反応させると、相当する化合
物２が生じる。この反応は不活性極性中性溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）またはジメチルアセトアミド（DMAC）、エーテ
ル溶媒、例えばエチルエーテル、グリム、ジグリム、ジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン（THF）、あるいは
芳香族溶媒、例えば任意に塩素化されたベンゼンまたは
トルエン中で一般に行われる。トルエンが好ましい。適
した反応温度は約−78℃〜約80℃であり、好ましいのは
約０℃〜約−20℃である。塩基は最後に加えるのが好ま
しい。適した塩基の例は炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウ
ムまたはナトリウム、ホスホリンアミド塩基、例えば２
−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−1,3−ジメ
チルペルヒドロ−1,3,2−ジアザ−ホスホリン、アミン
塩基、例えばトリエチルアミン、グアニジン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、テトラメチルグアニジン、1,8−
ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−７−エン（DB
U）、1,5−ジアザビシクロ−［4.3.0］ノン−５−エン
（DBN）および1,2−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ
ピリミジンである。アミン塩基を用いると有利である。
1,2−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンが好
ましい。
びブロモのような適当な脱離基である式Ｘ−CH2−NO2の
化合物とを塩基の存在下で反応させると、相当する化合
物２が生じる。この反応は不活性極性中性溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）またはジメチルアセトアミド（DMAC）、エーテ
ル溶媒、例えばエチルエーテル、グリム、ジグリム、ジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン（THF）、あるいは
芳香族溶媒、例えば任意に塩素化されたベンゼンまたは
トルエン中で一般に行われる。トルエンが好ましい。適
した反応温度は約−78℃〜約80℃であり、好ましいのは
約０℃〜約−20℃である。塩基は最後に加えるのが好ま
しい。適した塩基の例は炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウ
ムまたはナトリウム、ホスホリンアミド塩基、例えば２
−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−1,3−ジメ
チルペルヒドロ−1,3,2−ジアザ−ホスホリン、アミン
塩基、例えばトリエチルアミン、グアニジン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、テトラメチルグアニジン、1,8−
ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−７−エン（DB
U）、1,5−ジアザビシクロ−［4.3.0］ノン−５−エン
（DBN）および1,2−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ
ピリミジンである。アミン塩基を用いると有利である。
1,2−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンが好
ましい。
化合物２を不活性エーテル溶媒中で還元すると、相当
する化合物３が生じる。適した還元剤の例はボラン、硼
水素化ナトリウムおよび三弗化硼素・エーテル錯化合物
である。反応において有用な不活性エーテル溶媒の例
は、グリム、ジグリム、ジイソプロピルエーテル、ジメ
チルスルフィド、DMSO、ジエチルエーテルおよびTHFで
ある。好ましい還元剤はボランであり、好ましい溶媒は
THFまたはジエチルエーテルである。還元は約25℃〜約9
0℃の温度で一般に行われる。約25〜約65℃で行われる
のが好ましく、THF中で約25〜約45℃で行うのが最も好
ましい。この方法は米国特許第5,256,791号に記載され
ており、参照することによってここに記載されたものと
する。
する化合物３が生じる。適した還元剤の例はボラン、硼
水素化ナトリウムおよび三弗化硼素・エーテル錯化合物
である。反応において有用な不活性エーテル溶媒の例
は、グリム、ジグリム、ジイソプロピルエーテル、ジメ
チルスルフィド、DMSO、ジエチルエーテルおよびTHFで
ある。好ましい還元剤はボランであり、好ましい溶媒は
THFまたはジエチルエーテルである。還元は約25℃〜約9
0℃の温度で一般に行われる。約25〜約65℃で行われる
のが好ましく、THF中で約25〜約45℃で行うのが最も好
ましい。この方法は米国特許第5,256,791号に記載され
ており、参照することによってここに記載されたものと
する。
Ｒが（C1−C5）アルキルまたは（C6−C10）アリール
である化合物３は、化合物３を、 ａ）Ｒが（C6−C10）アリールであるときは、水素また
はα−クロロエチルクロロホルメートで；あるいは ｂ）Ｒが（C1−C6）アルキルであるときは、α−クロロ
エチルクロロホルメートで 処理することによって化合物４へ転化される。
である化合物３は、化合物３を、 ａ）Ｒが（C6−C10）アリールであるときは、水素また
はα−クロロエチルクロロホルメートで；あるいは ｂ）Ｒが（C1−C6）アルキルであるときは、α−クロロ
エチルクロロホルメートで 処理することによって化合物４へ転化される。
Ｒが（C6−C10）アリールであるとき、化合物３から
のRCH2基の水素分解による除去は、この化合物を水素ガ
スと約10〜約2000psi、好ましくは約14〜約60psiの圧力
で貴金属触媒、例えばパラジウム、白金もしくはロジウ
ム、またはこれらの塩の存在下、反応させることによっ
て一般に行われる。パラジウムまたは水酸化パラジウム
担持炭素が好ましい。温度は約20〜約80℃、好ましくは
約25℃である。溶媒は通常は（C1−C6）アルキルアルコ
ールであり、メタノールが好ましい。
のRCH2基の水素分解による除去は、この化合物を水素ガ
スと約10〜約2000psi、好ましくは約14〜約60psiの圧力
で貴金属触媒、例えばパラジウム、白金もしくはロジウ
ム、またはこれらの塩の存在下、反応させることによっ
て一般に行われる。パラジウムまたは水酸化パラジウム
担持炭素が好ましい。温度は約20〜約80℃、好ましくは
約25℃である。溶媒は通常は（C1−C6）アルキルアルコ
ールであり、メタノールが好ましい。
化合物４は、これを式 （式中、R2は上記定義通りであり、Ｊはクロロおよびブ
ロモのような適当な脱離基である） の化合物で処理することによって化合物５へ転化され
る。好ましい脱離基はクロロまたはブロモであり、最も
好ましい脱離基はクロロである。
ロモのような適当な脱離基である） の化合物で処理することによって化合物５へ転化され
る。好ましい脱離基はクロロまたはブロモであり、最も
好ましい脱離基はクロロである。
反応は溶媒を用いて行ってもまたは用いずに行っても
よい。溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性
でなければならない。適した溶媒はアセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、水
またはこれらの混合物である。
よい。溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性
でなければならない。適した溶媒はアセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、水
またはこれらの混合物である。
反応温度は通常は約20〜約150℃である。
反応は無機または有機塩基のような酸受容体、例えば
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭
酸水素塩、あるいは第３アミン、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジンまたはピコリンの存在下で行うと有利であ
る。
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭
酸水素塩、あるいは第３アミン、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジンまたはピコリンの存在下で行うと有利であ
る。
化合物５は、アセトニトリルまたはDMFのような水性
中性溶媒の存在下、金属およびR1Hが上記定義通りの式R
1Hの酸で処理することによって化合物６へ転化される。
好ましい金属は亜鉛である。適した酸の例は塩酸および
硫酸のような無機酸、並びにスルホン酸のような有機
酸、例えばメタン−、トリフルオロメタン−およびｐ−
トルエンスルホン酸である。メタンスルホン酸または塩
酸が好ましい。この反応は一般に、水性（C1−C6）アル
キルアルコール溶媒、例えばエタノール、メタノール、
１−プロパノールおよび２−プロパノール、好ましくは
エタノール中、約０〜約80℃、好ましくは約25℃で行わ
れる。
中性溶媒の存在下、金属およびR1Hが上記定義通りの式R
1Hの酸で処理することによって化合物６へ転化される。
好ましい金属は亜鉛である。適した酸の例は塩酸および
硫酸のような無機酸、並びにスルホン酸のような有機
酸、例えばメタン−、トリフルオロメタン−およびｐ−
トルエンスルホン酸である。メタンスルホン酸または塩
酸が好ましい。この反応は一般に、水性（C1−C6）アル
キルアルコール溶媒、例えばエタノール、メタノール、
１−プロパノールおよび２−プロパノール、好ましくは
エタノール中、約０〜約80℃、好ましくは約25℃で行わ
れる。
あるいは、化合物５は、ラニーニッケルまたは貴金属
触媒の存在下、水素で処理することによって、化合物６
へ転化することができる。ラニーニッケルは好ましい触
媒である。
触媒の存在下、水素で処理することによって、化合物６
へ転化することができる。ラニーニッケルは好ましい触
媒である。
水素添加反応は水性溶媒混合物中で一般に行われる。
適した溶媒の例は（C1−C6）アルキルアルコール、例え
ばエタノール、メタノール、１−プロパノールおよび２
−プロパノール；並びに水に混和性の中性溶媒、例えば
DMF、THF、ジメチルアセトアミド、ジオキサンおよび
（C1−C6）アルキルエーテルである。用いる水素圧は約
14〜約100psi、好ましくは約40〜約60psiであり、温度
は約15〜約80℃、好ましくは約20〜約30℃である。
適した溶媒の例は（C1−C6）アルキルアルコール、例え
ばエタノール、メタノール、１−プロパノールおよび２
−プロパノール；並びに水に混和性の中性溶媒、例えば
DMF、THF、ジメチルアセトアミド、ジオキサンおよび
（C1−C6）アルキルエーテルである。用いる水素圧は約
14〜約100psi、好ましくは約40〜約60psiであり、温度
は約15〜約80℃、好ましくは約20〜約30℃である。
化合物６は、水素媒質中、上記定義通りの式R1Hの化
合物で処理することによって、化合物７へ転化される。
合物で処理することによって、化合物７へ転化される。
あるいは、化合物５は、水性媒質中、金属および上記
のような式R1Hの酸で処理することによって、化合物７
へ直接転化しうる。好ましい金属は亜鉛であり、好まし
い酸はメタンスルホン酸である。
のような式R1Hの酸で処理することによって、化合物７
へ直接転化しうる。好ましい金属は亜鉛であり、好まし
い酸はメタンスルホン酸である。
酸が式R4CO2HまたはR1H（R4およびR1Hは上記定義通り
である）の化合物である薬学的に許容される酸付加塩
は、化合物Ｉの遊離塩基形の溶液または懸濁液を約１化
学当量の薬学的に許容される酸で処理することによる一
般的な方法で製造される。塩の単離には一般的な濃縮お
よび再結晶法を用いる。適した酸の例は酢酸、乳酸、コ
ハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、
アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、桂皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸および
スルホン酸である。
である）の化合物である薬学的に許容される酸付加塩
は、化合物Ｉの遊離塩基形の溶液または懸濁液を約１化
学当量の薬学的に許容される酸で処理することによる一
般的な方法で製造される。塩の単離には一般的な濃縮お
よび再結晶法を用いる。適した酸の例は酢酸、乳酸、コ
ハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、
アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、桂皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸および
スルホン酸である。
本発明の方法および中間体を用いて合成することがで
きる式Ｉの抗菌性化合物および関連アザビシクロナフチ
リドンカルボン酸抗生物質は、細菌感染症の動物および
人の治療に有用である。これらは広範囲の細菌感染症の
治療、特にグラム陽性菌株の治療に有用である。
きる式Ｉの抗菌性化合物および関連アザビシクロナフチ
リドンカルボン酸抗生物質は、細菌感染症の動物および
人の治療に有用である。これらは広範囲の細菌感染症の
治療、特にグラム陽性菌株の治療に有用である。
式Ｉの化合物は単独投与してもよいが、投与ルートお
よび標準的な医薬慣行を考慮して選択される医薬担体と
の混合物の形で一般に投与する。例えば、それらは経口
投与してもよく、すなわち澱粉またはラクトースのよう
な賦形剤を含有する錠剤の形で投与しても、あるいは単
独でまたは賦形剤と混合した形でカプセルに入れて投与
しても、あるいはフレーバー剤もしくは着色剤を含有す
るエリキシルまたは懸濁液の形で投与してもよい。動物
の場合、動物用の餌または飲料水に約５〜約5000ppm、
好ましくは約25〜500ppmの濃度で含有させると好都合で
ある。それらは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内また
は皮下注射してもよい。非経口投与の場合、それらは、
溶液を等浸透圧性にするのに十分な塩またはグルコース
のような他の溶質を含有しうる滅菌水溶液の形で用いる
のが最良である。動物の場合、式Ｉの化合物は約0.1〜
約50mg/kg/日、有利には約0.2〜約10mg/kg/日の投与レ
ベルで、１日１回または１日３回まで筋肉内または皮下
投与することができる。
よび標準的な医薬慣行を考慮して選択される医薬担体と
の混合物の形で一般に投与する。例えば、それらは経口
投与してもよく、すなわち澱粉またはラクトースのよう
な賦形剤を含有する錠剤の形で投与しても、あるいは単
独でまたは賦形剤と混合した形でカプセルに入れて投与
しても、あるいはフレーバー剤もしくは着色剤を含有す
るエリキシルまたは懸濁液の形で投与してもよい。動物
の場合、動物用の餌または飲料水に約５〜約5000ppm、
好ましくは約25〜500ppmの濃度で含有させると好都合で
ある。それらは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内また
は皮下注射してもよい。非経口投与の場合、それらは、
溶液を等浸透圧性にするのに十分な塩またはグルコース
のような他の溶質を含有しうる滅菌水溶液の形で用いる
のが最良である。動物の場合、式Ｉの化合物は約0.1〜
約50mg/kg/日、有利には約0.2〜約10mg/kg/日の投与レ
ベルで、１日１回または１日３回まで筋肉内または皮下
投与することができる。
本発明はまた、抗菌的に有効な量の式Ｉの化合物と、
薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む。
薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む。
本発明の化合物は細菌性疾患の治療のために人に経口
的または非経口的に投与することができ、そして約0.1
〜500mg/kg/日の投与レベルで、有利には0.5〜50mg/kg/
日の投与レベルで、１日１回または１日３回まで経口投
与しうる。筋肉内または静脈内投与の場合、投与レベル
は約0.1〜200mg/kg/日、有利には0.5〜50g/kg/日であ
る。筋肉内投与は１日１回または１日３回までの投与で
あるが、静脈内投与は連続点滴を含めることができる。
当業者には明らかなように、治療される対象の体重およ
び状態、並びに選択される個々の投与ルートによって変
更がなされることは勿論のことである。
的または非経口的に投与することができ、そして約0.1
〜500mg/kg/日の投与レベルで、有利には0.5〜50mg/kg/
日の投与レベルで、１日１回または１日３回まで経口投
与しうる。筋肉内または静脈内投与の場合、投与レベル
は約0.1〜200mg/kg/日、有利には0.5〜50g/kg/日であ
る。筋肉内投与は１日１回または１日３回までの投与で
あるが、静脈内投与は連続点滴を含めることができる。
当業者には明らかなように、治療される対象の体重およ
び状態、並びに選択される個々の投与ルートによって変
更がなされることは勿論のことである。
本発明の化合物の抗菌活性は、E.スティールス等、An
tibiotics and Chemotherapy、９、307（1959）に記載
の標準試験管内細菌試験法であるスティールスレプリケ
ーター法に従って試験することにより示す。
tibiotics and Chemotherapy、９、307（1959）に記載
の標準試験管内細菌試験法であるスティールスレプリケ
ーター法に従って試験することにより示す。
次の実施例は本発明の方法および化合物を説明するも
のである。しかしながら、本発明がこれらの実施例の詳
細に限定されないことは無論のことである。
のである。しかしながら、本発明がこれらの実施例の詳
細に限定されないことは無論のことである。
実施例１ （１α,5α,6α）−３−ベンジル−６−ニトロ−2,4−
ジオキソ−３−アザビシクロ［3.1.0］−ヘキサン オーバーヘッド撹拌機、温度計、滴下漏斗、冷却浴、
冷却器、出口バブラーおよび窒素送入口を備えた22リッ
トル容器を窒素でパージした。窒素パージした容器にＮ
−ベンジルマレイミド（500g、2.67mol）、トルエン（1
2リットル）、ブロモニトロメタン（751g、90％、4.83m
ol）および分子ふるい粉末（2020g）を入れ、約10〜15
℃で撹拌した。このスラリーを1,2−ジメチル−1,4,5,6
−テトラヒドロピリミジン（DMTHP）（616g、5.49mol）
で３時間にわたって滴加処理した。DMTHPの添加で大量
のタールが形成し、これを分子ふるい上に集めた。反応
混合物を約25℃に温め、60〜90分間撹拌した。分子ふる
いを大きなブブナー漏斗に集め、２リットルのトルエン
で２回洗浄した。濾液を750mlの２ＭHClで３回洗浄し
た。還流装置を備えた22リットル容器へ濾液およびダル
コ（登録商標）KBB（50g）を入れた。混合物を60〜70℃
に加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を約25℃に冷
却し、セライト（登録商標）を予備被覆したブフナー漏
斗に通して濾過し、残留物を500mlのトルエンで２回洗
浄した。炭素処理した濾液をオーバーヘッド撹拌機、温
度計、加圧口、蒸留ヘッド、冷却器および22リットル受
け器を備えた12リットル丸底フラスコ中で真空下、スト
リップした。真空ストリッピングを完了したところ、約
２〜約３リットルの濃縮物が残った。濃縮溶液を４リッ
トルの２−プロパノールでゆっくり処理した。共沸真空
蒸留（25℃）は、トルエンがもはや存在しなくなる（10
℃の温度上昇によって証明されたとき）まで続けた。黄
橙色固体をガラス漏斗上に集め、500mlの２−プロパノ
ールで２回洗浄し、真空下、40℃で乾燥した。収量175.
38g（26.7％）、融点108〜112℃。確実な試料に対するH
PLC測定純度89〜96％。1H NMR（CDCl3）α7.3（s,5H）,
4.55（s,2H）,4.45（s,1H）,3.36（s,2H）。
ジオキソ−３−アザビシクロ［3.1.0］−ヘキサン オーバーヘッド撹拌機、温度計、滴下漏斗、冷却浴、
冷却器、出口バブラーおよび窒素送入口を備えた22リッ
トル容器を窒素でパージした。窒素パージした容器にＮ
−ベンジルマレイミド（500g、2.67mol）、トルエン（1
2リットル）、ブロモニトロメタン（751g、90％、4.83m
ol）および分子ふるい粉末（2020g）を入れ、約10〜15
℃で撹拌した。このスラリーを1,2−ジメチル−1,4,5,6
−テトラヒドロピリミジン（DMTHP）（616g、5.49mol）
で３時間にわたって滴加処理した。DMTHPの添加で大量
のタールが形成し、これを分子ふるい上に集めた。反応
混合物を約25℃に温め、60〜90分間撹拌した。分子ふる
いを大きなブブナー漏斗に集め、２リットルのトルエン
で２回洗浄した。濾液を750mlの２ＭHClで３回洗浄し
た。還流装置を備えた22リットル容器へ濾液およびダル
コ（登録商標）KBB（50g）を入れた。混合物を60〜70℃
に加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を約25℃に冷
却し、セライト（登録商標）を予備被覆したブフナー漏
斗に通して濾過し、残留物を500mlのトルエンで２回洗
浄した。炭素処理した濾液をオーバーヘッド撹拌機、温
度計、加圧口、蒸留ヘッド、冷却器および22リットル受
け器を備えた12リットル丸底フラスコ中で真空下、スト
リップした。真空ストリッピングを完了したところ、約
２〜約３リットルの濃縮物が残った。濃縮溶液を４リッ
トルの２−プロパノールでゆっくり処理した。共沸真空
蒸留（25℃）は、トルエンがもはや存在しなくなる（10
℃の温度上昇によって証明されたとき）まで続けた。黄
橙色固体をガラス漏斗上に集め、500mlの２−プロパノ
ールで２回洗浄し、真空下、40℃で乾燥した。収量175.
38g（26.7％）、融点108〜112℃。確実な試料に対するH
PLC測定純度89〜96％。1H NMR（CDCl3）α7.3（s,5H）,
4.55（s,2H）,4.45（s,1H）,3.36（s,2H）。
実施例２ （１α,5α,6α）−６−ニトロ−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサンヒドロクロリド 冷却器、オーバーヘッド撹拌機および滴下漏斗を備え
た250ml三つ口丸底フラスコに1,2−ジクロロエタン（11
5ml）、（１α,5α,6α）−３−ベンジル−６−ニトロ
−アザビシクロ［3.1.0］−ヘキサン（米国特許第5,25
6,791号の実施例２の方法によって実施例１の表題化合
物から製造したもの、この特許は参照することによって
ここに記載されたものとする）（25.1g、115mmol）を入
れた。溶液を約０〜約５℃に冷却し、α−クロロエチル
クロロホルメート（ACE−C1）（25.3g、177mmol）で20
分にわたって滴加処理した。反応混合物を約50〜約55℃
に温め、約２〜３時間保った（反応の完了はTLCによっ
て判定した）。溶媒および過剰のACE−C1は回転蒸発に
よって除去した。得られた黒い残留物をメタノール（10
0ml）に溶解し、約55〜約60℃に３時間加熱した。得ら
れたスラリーを室温に冷却し、そして18時間、粒状化し
た。次に、スラリーを濃塩酸（10ml、115mmol）で処理
し、1.5時間撹拌した。生成物は吸引濾過によって単離
した。ケークをクロロホルム（25ml）で洗浄し、真空下
で乾燥した。収量:9.99g、60mmol（53％）、融点170〜1
80℃（分解）。1H NMR（d6−DMSO）δ9.8（br s,2H）,
4.9（s,1H）,3.5（m,4H）,2.9（s,2H）。
1.0］ヘキサンヒドロクロリド 冷却器、オーバーヘッド撹拌機および滴下漏斗を備え
た250ml三つ口丸底フラスコに1,2−ジクロロエタン（11
5ml）、（１α,5α,6α）−３−ベンジル−６−ニトロ
−アザビシクロ［3.1.0］−ヘキサン（米国特許第5,25
6,791号の実施例２の方法によって実施例１の表題化合
物から製造したもの、この特許は参照することによって
ここに記載されたものとする）（25.1g、115mmol）を入
れた。溶液を約０〜約５℃に冷却し、α−クロロエチル
クロロホルメート（ACE−C1）（25.3g、177mmol）で20
分にわたって滴加処理した。反応混合物を約50〜約55℃
に温め、約２〜３時間保った（反応の完了はTLCによっ
て判定した）。溶媒および過剰のACE−C1は回転蒸発に
よって除去した。得られた黒い残留物をメタノール（10
0ml）に溶解し、約55〜約60℃に３時間加熱した。得ら
れたスラリーを室温に冷却し、そして18時間、粒状化し
た。次に、スラリーを濃塩酸（10ml、115mmol）で処理
し、1.5時間撹拌した。生成物は吸引濾過によって単離
した。ケークをクロロホルム（25ml）で洗浄し、真空下
で乾燥した。収量:9.99g、60mmol（53％）、融点170〜1
80℃（分解）。1H NMR（d6−DMSO）δ9.8（br s,2H）,
4.9（s,1H）,3.5（m,4H）,2.9（s,2H）。
実施例３ ７−（［１α,5α,6α］−６−ニトロ−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘキシ−３−イル）−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル オーバーヘッド撹拌機、冷却器および温度計を備えた
500ml三つ口丸底容器にアセトニトリル（190ml）、７−
クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル（19.07g、50mmol）、
実施例２の表題化合物（9.88g、60mmol）およびトリエ
チルアミン（15.3g、151mmol）を入れた。混合物を還流
加熱（82℃）し、6.5時間撹拌し、そして反応の完了をT
LC（3:2の酢酸エチル：ヘキサン、UV）によって試験し
た。得られたスラリーを室温に冷却し、水（115ml）で
処理した。次に、スラリーを約０〜約５℃で１時間粒状
化した。生成物をガラス漏斗上に白色固体として集め、
1:1のCH3CN：水（50ml）で洗浄した。生成物を真空下、
40℃で乾燥した。収量:21.17g、44.6mmol（89.2％）、
融点245〜250℃。1H NMR（CDCl3）δ8.4（s,1H）,8.1
（d,1H）,7.4（m,2H）,7.05（m,1H）,4.35（q,2H）,4.1
（s,1H）,3.95（m,2H）,3.65（m,2H）,2.75（m,2H）,1.
35（t,3H）。
ロ［3.1.0］ヘキシ−３−イル）−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル オーバーヘッド撹拌機、冷却器および温度計を備えた
500ml三つ口丸底容器にアセトニトリル（190ml）、７−
クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル（19.07g、50mmol）、
実施例２の表題化合物（9.88g、60mmol）およびトリエ
チルアミン（15.3g、151mmol）を入れた。混合物を還流
加熱（82℃）し、6.5時間撹拌し、そして反応の完了をT
LC（3:2の酢酸エチル：ヘキサン、UV）によって試験し
た。得られたスラリーを室温に冷却し、水（115ml）で
処理した。次に、スラリーを約０〜約５℃で１時間粒状
化した。生成物をガラス漏斗上に白色固体として集め、
1:1のCH3CN：水（50ml）で洗浄した。生成物を真空下、
40℃で乾燥した。収量:21.17g、44.6mmol（89.2％）、
融点245〜250℃。1H NMR（CDCl3）δ8.4（s,1H）,8.1
（d,1H）,7.4（m,2H）,7.05（m,1H）,4.35（q,2H）,4.1
（s,1H）,3.95（m,2H）,3.65（m,2H）,2.75（m,2H）,1.
35（t,3H）。
実施例４ ７−（［１α,5α,6α］−６−アミノ−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘキシ−３−イル）−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル A.冷却器、温度計およびオーバーヘッド撹拌機を備え
た250ml三つ口丸底フラスコに、実施例３の表題化合物
（10.0g、21.1mmol）、アセトニトリル（50ml）、水（5
0ml）および亜鉛ダスト（6.9g、105.5mmol）を入れた。
この灰色のスラリーをメタンスルホン酸（70％、25.5m
l、241mmol）で処理すると、発熱して40℃になった。橙
黄色反応混合物を50〜55℃に温め、３時間保った（HPLC
による反応完了の確認）。混合物を室温に冷却し、水
（100ml）およびセライト（登録商標）（1g）で処理
し、15分間撹拌した。スラリーをセライトを予備被覆し
た漏斗に通して濾過すると濃い琥珀色の溶液が得られ
た。溶液を50％水性NaOHを用いてpH10.1の塩基性にし
た。橙琥珀色のスラリーをジクロロメタン（250ml）で
処理し、濾過して不溶性物質を除去した。橙色の層をス
トリップして乾燥すると粗生成物（2.57g、27.4重量
％）が得られた。粗生成物（0.55g）の試料をシリカゲ
ルカラムを用いるクロマトグラフィーにかけた。これを
50mlの酢酸エチルで７回、そして50mlのメタノールで13
回溶離した。最後の５つのフラクションを一緒にし、濃
縮して純粋な表題化合物を得た（0.14g、カラム回収率2
7.2％）。全体収率（5.73％）。生成物をHPLCによって
特徴づけた（確実な試料に対して）。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］
+＝445。1H NMR（CDCl3）δ8.35（s,1H）,7.8（d,1H）,
7.35（m,1H）,7.05（m,2H）,4.35（q,2H）,3.6（br s,2
H）,3.5（br s,2H）,2.05（s,1H）,1.57（s,2H）,1.51
（s,2H）,1.39（t,3H）。
ロ［3.1.0］ヘキシ−３−イル）−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル A.冷却器、温度計およびオーバーヘッド撹拌機を備え
た250ml三つ口丸底フラスコに、実施例３の表題化合物
（10.0g、21.1mmol）、アセトニトリル（50ml）、水（5
0ml）および亜鉛ダスト（6.9g、105.5mmol）を入れた。
この灰色のスラリーをメタンスルホン酸（70％、25.5m
l、241mmol）で処理すると、発熱して40℃になった。橙
黄色反応混合物を50〜55℃に温め、３時間保った（HPLC
による反応完了の確認）。混合物を室温に冷却し、水
（100ml）およびセライト（登録商標）（1g）で処理
し、15分間撹拌した。スラリーをセライトを予備被覆し
た漏斗に通して濾過すると濃い琥珀色の溶液が得られ
た。溶液を50％水性NaOHを用いてpH10.1の塩基性にし
た。橙琥珀色のスラリーをジクロロメタン（250ml）で
処理し、濾過して不溶性物質を除去した。橙色の層をス
トリップして乾燥すると粗生成物（2.57g、27.4重量
％）が得られた。粗生成物（0.55g）の試料をシリカゲ
ルカラムを用いるクロマトグラフィーにかけた。これを
50mlの酢酸エチルで７回、そして50mlのメタノールで13
回溶離した。最後の５つのフラクションを一緒にし、濃
縮して純粋な表題化合物を得た（0.14g、カラム回収率2
7.2％）。全体収率（5.73％）。生成物をHPLCによって
特徴づけた（確実な試料に対して）。FAB MS［Ｍ＋Ｈ］
+＝445。1H NMR（CDCl3）δ8.35（s,1H）,7.8（d,1H）,
7.35（m,1H）,7.05（m,2H）,4.35（q,2H）,3.6（br s,2
H）,3.5（br s,2H）,2.05（s,1H）,1.57（s,2H）,1.51
（s,2H）,1.39（t,3H）。
B.ペテリック社のプレスフロー（登録商標）ガスコン
トローラー（モデル1502）を備えた600mlパル（登録商
標）リアクターに、実施例３の表題化合物（2.04g、4.3
mmol）、ラニーニッケル［Ａ−4000、アクティベイティ
ッド メタルス アンド ケミカル社、テネシー州セビ
オライル］（湿量1.44g）、N,N−ジメチルホルムアミド
（70ml）および水（20ml）を入れた。反応器をシール
し、窒素（35psi）で２回パージし、水素（50psi）を入
れ、45分にわたって約40〜45℃に温めた。次に、圧力を
約57psiに上げ、24時間保持した。反応混合物を室温に
冷却し、窒素でパージし、TLC（89 CHCl3:10 メタノ
ール:1 NH4OH）によって反応の完了を調べた。触媒を
セライトで予備被覆した漏斗を通して集め、水（25ml）
で洗浄した。水（40ml）を加えた濾液を、100mlの酢酸
エチルで３回抽出した。次に酢酸エチル層を100mlに濃
縮し、水（100ml）で抽出して、残留DMFを除去した。酢
酸エチル層を回転蒸発器で蒸発させて乾燥させた。粗生
成物の重量収量:1.36g（71.1％）。HPLC純度分析（76.5
％）。純度収率（54％）。生成物をHPLCによって特徴づ
けた（確実な試料に対して）。1NMRデータは、上記Ａの
生成物の場合と同じであった。
トローラー（モデル1502）を備えた600mlパル（登録商
標）リアクターに、実施例３の表題化合物（2.04g、4.3
mmol）、ラニーニッケル［Ａ−4000、アクティベイティ
ッド メタルス アンド ケミカル社、テネシー州セビ
オライル］（湿量1.44g）、N,N−ジメチルホルムアミド
（70ml）および水（20ml）を入れた。反応器をシール
し、窒素（35psi）で２回パージし、水素（50psi）を入
れ、45分にわたって約40〜45℃に温めた。次に、圧力を
約57psiに上げ、24時間保持した。反応混合物を室温に
冷却し、窒素でパージし、TLC（89 CHCl3:10 メタノ
ール:1 NH4OH）によって反応の完了を調べた。触媒を
セライトで予備被覆した漏斗を通して集め、水（25ml）
で洗浄した。水（40ml）を加えた濾液を、100mlの酢酸
エチルで３回抽出した。次に酢酸エチル層を100mlに濃
縮し、水（100ml）で抽出して、残留DMFを除去した。酢
酸エチル層を回転蒸発器で蒸発させて乾燥させた。粗生
成物の重量収量:1.36g（71.1％）。HPLC純度分析（76.5
％）。純度収率（54％）。生成物をHPLCによって特徴づ
けた（確実な試料に対して）。1NMRデータは、上記Ａの
生成物の場合と同じであった。
C.Bの方法を繰り返し、反応器への装入物は実施例３
の表題化合物（10.0g、21.1mmol）、ラニーニッケル
（湿量4.3g）、テトラヒドロフラン（THF）（180ml）お
よび水（40ml）であった。反応器を封じ、窒素（35ps
i）で２回パージした。次に、反応器に水素（50psi）を
入れ、25〜29℃で2.5時間撹拌した（水素の取り込みが
止むまで）。反応器を窒素でパージし、TLC（89 CHC
l3:10 メタノール:1 NH4OH）によって反応の完了を調
べた。触媒をセライトで予備被覆した漏斗に通して濾過
した。ケークをTHF（20ml）で２回洗浄した。THFを回転
蒸発器で除去して淡黄色スラリーを得た。エタノール
（25ml）をスラリーに加え、約20〜約25℃で30分間粒状
化させた。生成物はブフナー漏斗で単離した。重量収
量:7.56g（80.6％）。HPLC純度分析（97.1％）。純度収
率（78.3％）。生成物をHPLCによって特徴づけた（確実
な試料に対して）。1NMRデータは、上記Ａの生成物の場
合と一致した。２回目に0.7g（収率7.5重量％）を回収
したが、1H NMRで測定したところ純度はより低かった。
の表題化合物（10.0g、21.1mmol）、ラニーニッケル
（湿量4.3g）、テトラヒドロフラン（THF）（180ml）お
よび水（40ml）であった。反応器を封じ、窒素（35ps
i）で２回パージした。次に、反応器に水素（50psi）を
入れ、25〜29℃で2.5時間撹拌した（水素の取り込みが
止むまで）。反応器を窒素でパージし、TLC（89 CHC
l3:10 メタノール:1 NH4OH）によって反応の完了を調
べた。触媒をセライトで予備被覆した漏斗に通して濾過
した。ケークをTHF（20ml）で２回洗浄した。THFを回転
蒸発器で除去して淡黄色スラリーを得た。エタノール
（25ml）をスラリーに加え、約20〜約25℃で30分間粒状
化させた。生成物はブフナー漏斗で単離した。重量収
量:7.56g（80.6％）。HPLC純度分析（97.1％）。純度収
率（78.3％）。生成物をHPLCによって特徴づけた（確実
な試料に対して）。1NMRデータは、上記Ａの生成物の場
合と一致した。２回目に0.7g（収率7.5重量％）を回収
したが、1H NMRで測定したところ純度はより低かった。
実施例５ ７−（［１α,5α,6α］−６−アミノ−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘキシ−３−イル）−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリドン−３−カルボン酸、メタンス
ルホン酸塩 A.冷却器、温度計およびオーバーヘッド撹拌機を備えた
200ml三つ口丸底フラスコに、実施例４の表題化合物
（1.54g、3.46mmol）および水（25ml）を入れた。この
白色スラリーを70％水性メタンスルホン酸（5.25ml、3
8.4mmol）で処理し、45〜50℃に加熱した。出発物質は
ゆっくり溶液になった。混合物を18時間撹拌した（TLC
により反応の完了を確認した）。混合物を室温に冷却
し、生成物を吸引濾過によって単離した。収量:1.48g
（83.5％）。HPLC％純度（確実な試料に対して）96.1
％。1H NMR（d6−DMSO）δ8.85（s,1H）,8.17（br m,2
H）,8.11（d,1H）,7.83（m,1H）,7.62（m,1H）,7.37
（m,1H）,3.67（br s,3H）,2.45（s,1H）,2.37（s,4
H）,2.08（s,2H）。
ロ［3.1.0］ヘキシ−３−イル）−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリドン−３−カルボン酸、メタンス
ルホン酸塩 A.冷却器、温度計およびオーバーヘッド撹拌機を備えた
200ml三つ口丸底フラスコに、実施例４の表題化合物
（1.54g、3.46mmol）および水（25ml）を入れた。この
白色スラリーを70％水性メタンスルホン酸（5.25ml、3
8.4mmol）で処理し、45〜50℃に加熱した。出発物質は
ゆっくり溶液になった。混合物を18時間撹拌した（TLC
により反応の完了を確認した）。混合物を室温に冷却
し、生成物を吸引濾過によって単離した。収量:1.48g
（83.5％）。HPLC％純度（確実な試料に対して）96.1
％。1H NMR（d6−DMSO）δ8.85（s,1H）,8.17（br m,2
H）,8.11（d,1H）,7.83（m,1H）,7.62（m,1H）,7.37
（m,1H）,3.67（br s,3H）,2.45（s,1H）,2.37（s,4
H）,2.08（s,2H）。
B.冷却機、オーバーヘッド撹拌機および滴下漏斗を備
えた100ml三つ口丸底フラスコに、実施例３の表題化合
物（1.01g、2.13mmol）、亜鉛（0.70g、10.7mmol）、ア
セトニトリル（20ml）および水（20ml）を入れた。この
灰色のスラリーを約50℃に温め、70％水性メタンスルホ
ン酸（3.3g、24mmol）の溶液5mlで処理した。反応をHPL
Cによって、反応の完了（23時間）について一定時間ご
とに調べた。反応混合物を約80〜約85℃に加熱し、次
に、追加の70％水性メタンスルホン酸（2.6g、19mmol）
で処理して、エステルを完全に加水分解した（HPLC）。
反応混合物を室温に冷却し、水（250ml）で処理して黄
褐色のスラリーを得た。スラリーを濾過し、500mlの水
を濾液に加えた。得られた溶液を回転蒸発することによ
って濃縮してアセトニトリルを除去した。２−ブロパノ
ール（50ml）を濃縮物へ加え、次に蒸発させて乾燥し
た。蒸留物を水（50ml）およびアセトン（50ml）で処理
して褐色のスラリーを得た。スラリーを濾過して不溶性
物質を除去した。濾液を０〜約５℃に冷却して生成物を
結晶化させた。表題化合物の黄色結晶を得た（105mg、
収率10.5％）。表題化合物の確実な試料に対するHPLC
（20％ CH3CN:80％ pH2、50mM H3PO4;270nm、1.00ml/
分；ゾルバックス（登録商標）RX C18５μ 4.6mm×15c
m）対表題化合物の標準試料で構造を確認する。表題化
合物の確実な試料でのHPLCスパイク実験で、この実施例
の生成物は表題化合物であることが証明された。生成物
の1H NMRデータは上記Ａの生成物と同じであった。
えた100ml三つ口丸底フラスコに、実施例３の表題化合
物（1.01g、2.13mmol）、亜鉛（0.70g、10.7mmol）、ア
セトニトリル（20ml）および水（20ml）を入れた。この
灰色のスラリーを約50℃に温め、70％水性メタンスルホ
ン酸（3.3g、24mmol）の溶液5mlで処理した。反応をHPL
Cによって、反応の完了（23時間）について一定時間ご
とに調べた。反応混合物を約80〜約85℃に加熱し、次
に、追加の70％水性メタンスルホン酸（2.6g、19mmol）
で処理して、エステルを完全に加水分解した（HPLC）。
反応混合物を室温に冷却し、水（250ml）で処理して黄
褐色のスラリーを得た。スラリーを濾過し、500mlの水
を濾液に加えた。得られた溶液を回転蒸発することによ
って濃縮してアセトニトリルを除去した。２−ブロパノ
ール（50ml）を濃縮物へ加え、次に蒸発させて乾燥し
た。蒸留物を水（50ml）およびアセトン（50ml）で処理
して褐色のスラリーを得た。スラリーを濾過して不溶性
物質を除去した。濾液を０〜約５℃に冷却して生成物を
結晶化させた。表題化合物の黄色結晶を得た（105mg、
収率10.5％）。表題化合物の確実な試料に対するHPLC
（20％ CH3CN:80％ pH2、50mM H3PO4;270nm、1.00ml/
分；ゾルバックス（登録商標）RX C18５μ 4.6mm×15c
m）対表題化合物の標準試料で構造を確認する。表題化
合物の確実な試料でのHPLCスパイク実験で、この実施例
の生成物は表題化合物であることが証明された。生成物
の1H NMRデータは上記Ａの生成物と同じであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ノーリス，ティモシー アメリカ合衆国コネチカット州06335, ゲールズ・フェリー，フライアー・タッ ク・ドライブ 27 (72)発明者 ローズ，ピーター・アール アメリカ合衆国コネチカット州06339, レッドヤード，シラス・ディーン・ロー ド 34 (56)参考文献 特開 平３−86875（ＪＰ，Ａ) 米国特許5164402（ＵＳ，Ａ) 米国特許5298629（ＵＳ，Ａ) 国際公開93／18001（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/04 - 471/22 C07D 209/00 - 209/96 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (32)
- 【請求項１】式Ｉ （式中、R1HはR4SO3H、R4PO3HおよびYHよりなる群から
選択される薬学的に許容される酸であり、ここで R4は（C1−C6）アルキルおよび任意に置換されたフェニ
ルまたはナフチルから選択され、ここで置換基は（C1−
C6）アルキルであり；そして ＹはCl、SO4、HSO4、NO3、HPO3HおよびPO4から選択され
る） の化合物の製造方法であって、式II （式中、R2は（C1−C6）アルキル、アリール（C1−C6）
アルキルまたは水素であり、R3はNO2である） の化合物を、金属および式R1Hの酸（式中R1Hは上記定義
のとおりである）で処理して式Ｉの化合物を形成する
か；あるいは 式IIの化合物を金属および式R1Hの酸（式中R1Hは上記定
義のとおりである）、または還元剤で処理して、式IIIA の化合物を形成し、次いで式IIIAの化合物を、上記還元
段階のR1Hと同一でも異なっていてもよい式R1Hの化合物
で処理して式Ｉの化合物を形成することからなる方法。 - 【請求項２】還元剤が水素ガスである、請求項１の方
法。 - 【請求項３】金属が亜鉛であり、酸がHClおよびメタン
スルホン酸から選択される、請求項１の方法。 - 【請求項４】酸がメタンスルホン酸である、請求項３の
方法。 - 【請求項５】式 の化合物を式 （式中、R2は（C1−C6）アルキル、アリール（C1−C6）
アルキルまたは水素であり、Ｊは脱離基である） の化合物と反応させることによって、式IIの化合物を製
造する請求項１の方法。 - 【請求項６】Ｊがクロロおよびブロモから選択される、
請求項５の方法。 - 【請求項７】Ｊがクロロである、請求項６の方法。
- 【請求項８】酸スカベンジャーの存在下で行う、請求項
５の方法。 - 【請求項９】式IVの化合物が、式 ［式中、Ｒは（C1−C6）アルキルまたは（C6−C10）ア
リールから選択され、ここで、アリール基は、任意に、
ハロ、ニトロ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコ
キシ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選
択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］ の化合物を、Ｎ−脱アルキル化剤で処理することによっ
て製造される請求項５の方法。 - 【請求項１０】Ｒがベンジルである、請求項９の方法。
- 【請求項１１】Ｒがメチルである、請求項９の方法。
- 【請求項１２】脱アルキル化剤が、Ｒがベンジルまたは
（C1−C6）アルキルであるときα−クロロエチルクロロ
ホルメートであり、Ｒがベンジルであるとき水素であ
る、請求項９の方法。 - 【請求項１３】Ｒがベンジルであり、脱アルキル化剤が
α−クロロエチルクロロホルメートである、請求項12の
方法。 - 【請求項１４】式Ｖの化合物が、式 の化合物を還元剤で処理することによって製造される、
請求項９の方法。 - 【請求項１５】式VIの化合物が、式 ［式中、Ｒは（C1−C6）アルキルまたは（C6−C10）ア
リールから選択され、ここで、アリール基は任意に、ハ
ロ、ニトロ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
シ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択
される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］ の化合物を、1,2−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピ
リミジンの存在下、式Ｘ−CH2−NO2（Ｘは脱離基であ
る）の化合物で処理することによって、製造される、請
求項９の方法。 - 【請求項１６】Ｒがベンジルである、請求項15の方法。
- 【請求項１７】Ｒがメチルである、請求項15の方法。
- 【請求項１８】Ｘがクロロまたはブロモである、請求項
15の方法。 - 【請求項１９】Ｘがブロモである、請求項18の方法。
- 【請求項２０】上記方法が約−78℃〜約80℃で行われ
る、請求項15の方法。 - 【請求項２１】上記方法がベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミドまたはテトラヒドロフランから選択され
る溶媒中で行われる、請求項15の方法。 - 【請求項２２】上記溶媒がトルエンである、請求項21の
方法。 - 【請求項２３】式Ｉ （式中、R1HはR4SO3H、R4PO3HおよびYHよりなる群から
選択される薬学的に許容される酸であり、ここで R4は（C1−C6）アルキルおよび任意に置換されたフェニ
ルまたはナフチルから選択され、ここで置換基は（C1−
C6）アルキルであり；そして ＹはCl、SO4、HSO4、NO3、HPO3HおよびPO4から選択され
る）の化合物の製造方法であって、次の各工程 ａ）式 ［式中、Ｒは（C1−C6）アルキルまたは（C6−C10）ア
リールから選択され、ここで、アリール基は任意に、ハ
ロ、ニトロ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
シ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択
される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］ の化合物を、塩基の存在下、式Ｘ−CH2−NO2（Ｘは脱離
基である）の化合物で処理し、得られた式VI ［式中、Ｒは（C1−C6）アルキルまたは（C6−C10）ア
リールから選択され、ここで、アリール基は任意に、ハ
ロ、ニトロ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
シ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択
される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］ の化合物を還元剤で処理して式V: （式中、Ｒは（C1−C6）アルキルまたは（C6−C10）ア
リールから選択され、ここで、アリール基は任意に、ハ
ロ、ニトロ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
シ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択
される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］ の化合物を形成し； ｂ）式Ｖの化合物を脱アルキル化剤で処理して式IV: の化合物を形成し； ｃ）式IVの化合物を、塩基の存在下、式 （式中、R2は（C1−C6）アルキル、アリール（C1−C6）
アルキルまたは水素であり、Ｊは脱離基である） の化合物で処理して、式II （式中、R2は（C1−C6）アルキル、アリール（C1−C6）
アルキルまたは水素であり、R3はNO2である） の化合物を形成すること；並びに ｄ）式IIの化合物を、触媒または金属および式R1H （式中、R1HはR4SO3H、R4PO3HおよびYHよりなる群から
選択される薬学的に許容される酸であり、ここで R4は（C1−C6）アルキルおよび任意に置換されたフェニ
ルまたはナフチルから選択され、ここで置換基は（C1−
C6）アルキルであり；そして ＹはCl、SO4、HSO4、NO3、HPO3HおよびPO4から選択され
る） の酸の存在下、水素よりなる還元剤で処理して、式Ｉの
化合物を形成することを含む上記の方法。 - 【請求項２４】工程ａ）の塩基が1,2−ジメチル−1,4,
5,6−テトラヒドロピリミジンである、請求項23の方
法。 - 【請求項２５】工程ｂ）の脱アルキル化剤が、Ｒがベン
ジルまたは（C1−C6）アルキルであるときα−クロロエ
チルクロロホルメートであり、Ｒがベンジルであるとき
水素である、請求項23の方法。 - 【請求項２６】工程ｄ）の酸がアルカンスルホン酸であ
る、請求項23の方法。 - 【請求項２７】上記酸がメタンスルホン酸である、請求
項26の方法。 - 【請求項２８】上記金属が亜鉛である、請求項26の方
法。 - 【請求項２９】式 の化合物。
- 【請求項３０】式 （式中、R2は（C1−C6）アルキル、アリール（C1−C6）
アルキルまたは水素である） の化合物。 - 【請求項３１】還元剤がａ）金属と上記定義通りの式R1
Hの酸との組み合わせ、またはｂ）ラニーニッケル上の
水素よりなる群から選択される、請求項１の方法。 - 【請求項３２】工程ｄ）の還元剤がａ）金属と上記定義
通りの式R1Hの酸との組み合わせ、またはｂ）ラニーニ
ッケル上の水素よりなる群から選択される、請求項23の
方法。
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|---|---|---|---|
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| US08/181,942 | 1994-01-18 | ||
| US181,942 | 1994-01-18 | ||
| PCT/IB1994/000410 WO1995019361A1 (en) | 1994-01-18 | 1994-12-12 | Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts |
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|---|---|
| JPH09501182A JPH09501182A (ja) | 1997-02-04 |
| JP2891543B2 true JP2891543B2 (ja) | 1999-05-17 |
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