CZ286896B6

CZ286896B6 - Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of naphthyridone carboxylic acid and intermediates for this preparation

Info

Publication number: CZ286896B6
Application number: CZ19962111A
Authority: CZ
Inventors: Tamin Braish; Darrell Fox; Timothy Norris; Peter Rose
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1994-01-18
Filing date: 1994-12-12
Publication date: 2000-07-12
Also published as: PL179996B1; NO962990D0; PL317043A1; MY130510A; KR100221386B1; JPH09501182A; WO1995019361A1; HUT74883A; BR9408490A; EP0740667A1; FI962880A0; HU9601957D0; NZ276478A; TW414791B; CN1141634A; AU1075495A; JP2891543B2; IL112323A; CA2181351A1; CZ211196A3

Description

Způsob výroby farmaceuticky vhodných solí naftyridonkarboxylové kyseliny a meziprodukty pro tuto výrobu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby farmaceuticky vhodných solí nafiyridonového antibiotika 7(1 a,5a,6a}-(6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, které jsou dále označované názvem „farmaceuticky vhodné soli naftyridonkarboxylové kyseliny“. Dále se vynález týká meziproduktů pro výrobu těchto solí.

Dosavadní stav techniky

Výše uvedené farmaceuticky vhodné soli naftyridonkarboxylové kyseliny mají strukturu, odpovídající obecnému vzorci I

(I), kde

R*H představuje farmaceuticky hodnou kyselinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího kyseliny obecného vzorce R⁴SO3H, R⁴PO3H a YH, kde

R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž substituentem je alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a

Y představuje skupinu Cl, SO₄, HSO₄, NO₃, HPO₃H nebo PO₄.

Antibakteriální účinnost výše uvedeného nafiyridonového antibiotika je popsána v US patentu č. 5 164 402, vydaného 17.11. 1992, a 5 229 396, vydaného 20. 7. 1993. Výše uvedené US patenty jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Tyto patenty jsou převedena na stejný subjekt jako přihláška tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby farmaceuticky vhodných solí naftyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, definovaného výše, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

-1 CZ 286896 B6

kde

R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo atom vodíku; a

R³ představuje skupinu vzorce NO2 nebo NH₂;

a) když R³ představuje skupinu vzorce NH2, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R^lH, kde R*H má výše uvedený význam; nebo

b) když R³ představuje skupinu vzorce NO2, nechá reagovat s redukčním činidlem za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R*H, kde R^ má výše uvedený význam.

Předmětem vynálezu je také způsob popsaný výše, jehož podstata spočívá v tom, že se při něm použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R³ představuje skupinu vzorce NH2 a R² má výše uvedený význam, která se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R³ představuje skupinu vzorce NO2, nechá reagovat s redukčním činidlem za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R^, kde R*H má výše uvedený význam.

Předmětem vynálezu je také způsob popsaný výše, jehož podstata spočívá v tom, že se při něm použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R³ představuje skupinu NO2, vyrobené reakcí sloučeniny vzorce IV

-2CZ 286896 B6 se sloučeninou obecného vzorce X

(X)_z kde R² má výše uvedený význam a J představuje odstupující skupinu.

Předmětem vynálezu je také způsob popsaný bezprostředně výše, při němž se použije sloučeniny vzorce IV, připravené reakcí sloučeniny obecného vzorce V

(V), kde

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu a trifluormethylskupinu;

s N-dealkylačním činidlem.

Předmětem vynálezu je také způsob popsaný bezprostředně výše, při němž se použije sloučeniny vzorce V, připravené reakcí sloučeniny obecného vzorce VI

(VI), kde R má význam uvedený výše, s redukčním činidlem.

Předmětem vynálezu je také způsob popsaný bezprostředně výše, při němž se použije sloučeniny obecného vzorce VI, připravené reakcí sloučeniny obecného vzorce VII

(VII), kde

se sloučeninou obecného vzorce

X-CH₂-NO₂ kde X představuje odstupující skupinu, za přítomnosti l,2-dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidinu.

Předmětem vynálezu je dále sloučenina vzorce IV

(IV) jako meziprodukt pro výrobu farmaceuticky vhodných solí naftyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, definovaného výše.

-4CZ 286896 B6

Předmětem vynálezu je dále sloučenina obecného vzorce ΠΙΒ

kde R² má výše uvedený význam, jako meziprodukt pro výrobu farmaceuticky vhodných solí naftyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, definovaného výše.

Předmětem vynálezu je dále sloučenina obecného vzorce IIIA

(IIIA), kde R² má význam uvedený výše, jako meziprodukt pro výrobu farmaceuticky vhodných solí naftyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, definovaného výše.

Pod pojmem „halogen“, jak se používá v tomto textu, se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.

Pod pojmem „alkyl“ se zde rozumí přímé uhlovodíkové řetězce, a pokud obsahují více než dva atomy uhlíku, také rozvětvené uhlovodíkové řetězce a uhlovodíkové kruhy a kombinace přímých nebo rozvětvených uhlovodíkových řetězců s uhlovodíkovými kruhy.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Způsoby podle vynálezu a výroba sloučenin podle vynálezu jsou ilustrovány v následujícím reakčním schématu. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R, R’H, R², R³ a X v následujícím reakčním schématu a diskusi významy, uvedené výše.

-5CZ 286896 B6

Schéma

6_

Výše uvedené schéma ilustruje způsoby výroby solí naftyridonového antibiotika obecného vzorce I, nové meziprodukty, užitečné při těchto způsobech, a způsoby výroby těchto meziproduktů.

io Při postupu podle výše uvedeného schématu se sloučenina vzorce 1 nechá reagovat se sloučeninou vzorce X-CH2NO2, kde X představuje vhodnou odstupující skupinu, jako chlor nebo brom, za přítomnosti báze za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce 2. Tato reakce se obecně provádí v inertním polárním aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu (DMF), dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo dimethylacetamidu (DMAC); etherovém rozpouštědle, jako 15 diethyletheru, glyme, diglyme, dioxanu nebo tetrahydrofuranu (THF) nebo v aromatickém rozpouštědle, jako je popřípadě chlorovaný benzen nebo toluen. Toluenu se dává přednost. Vhodná reakční teplota leží v rozmezí od asi -78 do asi 80 °C, přednost se dává teplotám asi 0 °C

-6CZ 286896 B6 až asi -20 °C. Báze se přednostně přidává jako poslední. Jako příklady vhodných bází je možno uvést uhličitanové báze, jako je uhličitan draselný nebo sodný, fosforinamidové báze, jako je 2terc.butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethylperhydro-l,3,2-diazafosforin, a aminové báze, jako je triethylamin, guanidin, diizopropylethylamin, tetramethylguanidin, 1,8-diazabicyklic[5.4.0]undec-7-en (DBU), l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) a 1,2-dimethyl-l,4,5,6tetrahydropyrimidin. S výhodou se používá aminové báze, přednostně 1,2-dimethyl-l,4,5,6tetrahydropyrimidin. S výhodou se používá aminové báze, přednostně 1,2-dimethyl-l,4,5,6tetrahydropyrimidinu.

Redukcí sloučeniny vzorce 2 v inertním etherovém rozpouštědle se získá odpovídající sloučenina vzorce 3. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést boran, tetrahydroboritan sodný a komplexy fluoridu boritého a ethyletheru. Pro redukční reakci se hodí inertní etherová rozpouštědla, jako je glyme, diglyme, diizopropylether, dimethylsulfid, dimethylsulfoxid, diethylether a tetrahydrofuran. Přednostním redukčním činidlem je boran a přednostními rozpouštědly jsou tetrahydrofuran nebo diethylether. Redukční reakce se obvykle provádí v teplotním rozmezí od asi 25 do asi 90 °C, přednostně od asi 25 do asi 65 °C a nej výhodněji od asi 25 do asi 45 °C, v tetrahydrofuranu. Tento postup je popsán v US patentu č. 5 256 791, jehož citace je zde uvedena náhradou za přenesení celého jeho obsahu do popisu vynálezu.

Sloučenina vzorce 3, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, se převede na sloučeninu vzorce 4 tak, že se sloučenina vzorce 3

a) když R představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nechá reagovat s vodíkem nebo achlorethylchlorformiátem; nebo

b) když R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nechá reagovat s a-chlorethylchlorformiátem.

V případě, že R představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, se hydrogenolytické odstranění skupiny RCH₂ ze sloučeniny vzorce 3 obvykle provádí tak, že se tato sloučenina nechá reagovat s plynným vodíkem za tlaku od asi 68,7 kPa do asi 13,7 MPa, přednostně od asi 96,2 kPa do asi 412,2 kPa, za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu jako je palladium, platina nebo rhodium nebo jejich soli. Přednost se dává palladiu nebo hydroxidu palladia na uhlí. Reakční teplota je asi 20 až asi 80 °C, přednostně asi 25 °C. Jako rozpouštědla se obvykle používá alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methanolu.

Sloučenina vzorce 4 se převádí na sloučeninu obecného vzorce 5 reakcí se sloučeninou obecného vzorce

kde R² má výše uvedený význam a J představuje vhodnou odstupující skupinu, jako chlor nebo brom. Přednostní odstupující skupinou je chlor nebo brom, nejvýhodněji chlor.

-7CZ 286896 B6

Výše popsaná reakce se provádí popřípadě za přítomnosti rozpouštědla. Jestliže se použije rozpouštědla, musí toto rozpouštědlo být za daných reakčních podmínek inertní. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést acetonitril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, vodu a jejich směsi.

Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od asi 20 do asi 150 °C.

Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je anorganická nebo organická báze, například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo terciární amin, jako triethylamin, pyridin nebo pikolin.

Sloučenina vzorce 5 se převádí na sloučeninu vzorce 6 reakcí s kovem a kyselinou obecného vzorce R’H, kde R¹!! má výše uvedený význam, za přítomnosti vodného aprotického rozpouštědla, jako acetonitrilu nebo DMF. Jako kovu se dává přednost zinku. Vhodnými kyselinami jsou anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková a sírová; a organické kyseliny, jako sulfonové kyseliny, například kyselina methan-, trifluormethan- a p-toluensulfonová. Přesnost se dává kyselině methansulfonové nebo kyselině chlorovodíkové. Tato reakce se obecně provádí ve vodném alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako rozpouštědle. Takovým rozpouštědlem je ethanol, methanol, 1-propanol a 2-propanol, přednostně ethanol. Reakční teplota je asi 0 až asi 80, přednostně asi 25 °C.

Alternativně se sloučenina vzorce 5 může převádět na sloučeninu vzorce 6 reakcí s vodíkem za přítomnosti Raneyova niklu nebo katalyzátoru na bázi vzácného kovu. Přednost se dává Raneyově niklu.

Hydrogenační reakce se obecně provádí ve vodné rozpouštědlové směsi. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je ethanol, methanol, 1-propanol a 2propanol; a s vodou mísitelná aprotická rozpouštědla, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethylacetamid, dioxan a alkyletheru s 1 až 6 atomy uhlíku. Používá se tlaku vodíku v rozmezí od asi 96,2 do asi 678 kPa, přednostně od asi 275 do asi 412 kPa, a reakční teplota leží v rozmezí od asi 15 do asi 80, přednostně od asi 20 do asi 30 °C.

Sloučenina obecného vzorce 6 se převádí na sloučeninu vzorce 7 reakcí se sloučeninou vzorce R’H, která má výše uvedený význam, ve vodném médiu.

Alternativně se sloučenina vzorce 5 může převést na sloučeninu 7 přímo tak, že se nechá reagovat s kovem a kyselinou obecného vzorce R‘H, definovaného výše, ve vodném médiu. Přednostním kovem je zinek a přednostní kyselinou je methansulfonová kyselina.

Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami kde kyselinou je sloučenina obecného vzorce R⁴CO₂H nebo Ρ'Η, kde R⁴ a R*H mají výše uvedený význam, se připravují konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi sloučeniny vzorce I ve formě volné báze působí přibližně jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá konvenčních koncentračních a rekrystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu paratoluensulfonovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou a sulfonovou kyselinu.

Antíbakteriální sloučeniny vzorce I a podobná antibiotika na bázi azabicyklonaftyridonkarboxylové kyseliny, která je možno syntetizovat za použití způsobů a meziproduktů podle vynálezu,

-8CZ 286896 B6 jsou užitečná při léčení zvířat a lidí, postižených bakteriálními infekcemi. Hodí se pro léčení bakteriálních infekcí, vyvolaných širokým spektrem bakterií, zejména gram-pozitivními bakteriálními kmeny.

Sloučeniny vzorce I je možno podávat samotné, ale obvykle se budou podávat ve směsi s farmaceutickým nosičem, který se volí podle zamýšleného způsobu podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Sloučeniny vzorce I je například možno podávat orálně ve formě tablet, obsahujících takové excipienty, jako je škrob nebo laktóza, nebo ve formě kapslí, v nichž je obsažena samotná účinná sloučenina nebo její směs s excipienty. Také se může použít elixírů nebo suspenzí, obsahujících aromatizační nebo barvicí činidla. Pro veterinární aplikace mohou být účinné sloučeniny obsaženy v krmivu nebo pitné vodě, a v tomto případě se používá koncentrace účinné látky v rozmezí od asi 5 do asi 5000 ppm, přednostně od asi 25 do asi 500 ppm. Sloučeniny vzorce I je také možno podávat ve formě parenterálních injekcí, například intramuskulámě, intravenózně nebo subkutánně. Pro parenterální aplikaci se nejlépe hodí sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat i jiné rozpuštěné látky, například dostatečné množství soli nebo glukózy při izotonizaci roztoku. Při veterinárních aplikacích se sloučeniny vzorce I mohou podávat intramuskulámě nebo subkutánně v dávce od asi 0,1 do asi 50 mg/kg/den, s výhodou od asi 0,2 do asi 10 mg/kg/den. Výše uvedená vádka se může podávat najednou nebo v podobě až tří dílčích dávek.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, jejich podstata spočívá vtom, že obsahují antibakteriálně účinné množství sloučeniny vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

Člověku lze sloučeniny podle vynálezu podávat za účelem léčení bakteriálních infekcí buď orální nebo parenterální cestou. Orální dávka leží obvykle v rozmezí od asi 0,1 do asi 500 mg/kg/den, s výhodou od asi 0,5 do asi 50 mg/kg/den. Tato dávka se může podávat najednou nebo až ve formě tří dílčích dávek. Vhodná úroveň dávkování pro intramuskulámí nebo intravenózní aplikaci je přibližně 0,1 až 200, s výhodou 0,5 až 50 mg/kg/den. Při intramuskulámím podávání se může tato dávka podat najednou nebo ve formě až tří dílčích dávek, zatímco při intravenózním podávání se také může použít kontinuální infuze. Dávkování bude přirozeně závislé na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a na konkrétně zvoleném způsobu podávání. Tyto okolnosti jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé.

Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu lze dokumentovat zkoušením pomocí Stearovy replikátorové techniky. Tato technika představuje standardní zkušební metodu při in vitro zjišťování antibakteriálního účinku a je popsána v E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy 9, 307 (1959).

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (1 a,5a,6a)-3-Benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3.1 .OJhexan

22litrová nádoba, vybavená svrchu spuštěnými míchadlem, teploměrem, kapací nálevkou, ledovou lázní, zpětným chladičem, promývačkou plynu a přívodem dusíku, se promyje dusíkem. Do dusíkem promývané nádoby se umístí N-benzylmaleinimid (500 g, 2,67 mol), toluen (12

-9CZ 286896 B6 litrů), bromnitromethan (751 g, 90%, 4,83 mol) a práškové molekulární síto (2020 g). Vzniklá směs se míchá při teplotě si 10 až asi 15 °C. Vzniklá suspenze se během 3 hodin po kapkách smísí s l,2-dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidinem (DMTHP) (616 g, 5,49 mol). Po přídavku DMTHP se vytvoří velké množství dehtovité látky, která se shromáždí na molekulárním sítu. Reakční směs se zahřeje asi na 25 °C a míchá 60 až 90 minut. Molekulární síto se shromáždí ve velké Buchnerově nálevce a promyje dvakrát 2 litry toluenu. Filtrát se promyje třikrát 750 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Do nádoby o objemu 22 litrů, vybavené zpětným chladičem, se umístí filtrát a Darco^ÍR) KBB (50 g). Vzniklá směs se zahřívá na 60 až 70 °C a míchá 1 hodinu. Poté se ochladí na asi 25 °C, přefiltruje před Buchnerovu nálevku, pokrytou vrstvou Celitu^, a filtrační koláč se 2 x promyje 500 ml toluenu. Filtrát se přečistí aktivním uhlím a potom odpaří za sníženého tlaku ve 121itrové baňce s kulatým dnem, vybavené svrchu spouštěným míchadlem, teploměrem, vstupem pro snížený tlak, destilační hlavou, zpětným chladičem a 221itrovou předlohou. Po odpaření těkavých složek za sníženého tlaku se jako zbytek získá asi 2 až 3 litry koncentrátu. Koncentrovaný roztok se pomalu smíchá se 4 litry 2-propanolu a pokračuje se v destilaci za sníženého tlaku (při 25 °C) tak dlouho, dokud se neodstraní všechen toluen (což se projeví desetistupňovým teplotním vzestupem). Žlutooranžová pevná látka se shromáždí ve fritové nálevce, dvakrát promyje 500 ml 2-propanolu a vysuší za vakua při 40 °C. Získá se 175,38 g (26,7 %) požadovaného produktu o teplotě tání 108 až 112 °C. Dosažená Čistota (HPLC proti autentickému vzorku) je 89 až 96 %.

'H NMR (CDCI3): δ 7,3 (s, 5H), 4,55 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,36 (s, 2H).

Příklad 2

Hydrochlorid (1 a,5 a,6a)-6-nitro-3-azabicyklo [3.1.0] hexanu

Do 250ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené zpětným chladičem, svrchu spuštěným míchadlem a kapací nálevkou, se předloží 1,2-dichlorethan (115 ml) a (la,5a,6a)-3-benzyl-6nitro-3-azabicyklo[3.1.0]hexan (vyrobený z titulní sloučeniny z příkladu 1 způsobem, popsaným v příkladu 2 US patentu č. 5 256 791) (25,1 g, 115 mmol). Vzniklý roztok se ochladí přibližně na 0 až 5 °C a během 20 minut se k němu přikape α-chlorethylchlorformiát (ACE-C1) (25,3 g, 177 mmol). Reakční směs se zahřeje na asi 50 až asi 55 °C a při této teplotě se udržuje po dobu asi 2 až 3 hodin (úplnost reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě). Rozpouštědlo a nadbytek ACE-C1 se odstraní v rotačním odpařováku. Výsledný černý zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a vzniklý roztok se zahřívá přibližně na 55 až 60 °C po dobu 3 hodin. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu místnosti a nechá 18 hodin granulovat. Potom se k suspenzi přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml, 115 mmol) a směs se 1,5 hodiny míchá. Produkt se odsaje, filtrační koláč se promyje chloroformem (25 ml) a vysuší za vakua. Výtěžek: 9,99 g, 60 mmol (53 %); teplota tání: 170 až 180 °C (za rozkladu).

'H NMR (d₆-DMSO): δ 9,8 (br, s, 2H), 4,9 (s, 1H), 3,5 (m, 4H), 2,9 (s, 2H).

Příklad 3

Ethylester 7-([ 1 a,5a,6a]-6-nitro-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyI)1,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny

Do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené svrchu spuštěným míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem, se umístí acetonitril (190 ml), ethylester 7-chlor-6-fluor-l-(2,4dífluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafityridin-3-karboxylové kyseliny (19,07 g, 50 mmol), titulní sloučenina z příkladu 2 (9,88 g, 60 mmol) a triethylamin (15,3 g, 151 mmol). Vzniklá

-10CZ 286896 B6 směs se zahřeje ke zpětnému toku (82 °C) a míchá 6,5 hodiny. Úplnost reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (směs ethylacetátu a hexanů v poměru 3:2, jako eluční činidlo, UV detekce). Získaná suspenze se ochladí na teplotu místnosti, smísí s vodou (115 ml) a poté nechá 1 hodinu granulovat při asi 0 až asi 5 °C. Produkt se shromáždí ve fritové nálevce ve formě bílé pevné látky, která se promyje směsí acetonitrilu a vody v poměru 1:1 (50 ml). Produkt se vysuší za vakua při 40 °C. Výtěžek: 21,17 g, 44,6 mmol (89,2 %); teplota tání: 245 až 250 °C.

’H NMR (CDCIj): δ 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,4 (m, H), 7,05 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,1 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,35 (t, 3H).

Příklad 4

Ethylester 7-([ 1 a,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1,0]hex-3-yl-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny

A. Do 250ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené zpětným chladičem, teploměrem a míchané shora, se umístí titulní sloučenina z příkladu 3 (10,0 g, 21,1 mmol), acetonitril (50 ml), voda (50 ml) a zinkový prach (6,9 g, 105,5 mmol). Sedá suspenze se smísí s methansulfonovou kyselinou (70%, 25,5 ml, 241 mmol), přičemž se vlivem exotermické reakce ohřeje na 40 °C. Oranžovožlutá reakční směs se ohřeje na 50 až 55 °C a při této teplotě udržuje 3 hodiny (úplnost reakce se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií). Poté se směs ochladí na teplotu místnosti a smísí s vodou (100 ml) a Celite^(R) (1 g). Výsledná směs se míchá 15 minut, vzniklá suspenze se přefiltruje přes Bůchnerovu nálevku, pokrytou vrstvou Celitu^(R), čímž se získá tmavě jantarový roztok. Tento roztok se za použití 50% vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10,1. Oranžovojantarová suspenze se smísí s dichlormethanem (250 ml) a přefiltruje, aby se odstranily nerozpustné látky. Organická vrstva se odpaří do sucha, čímž se získá surový produkt (2,57 g, 27,4 % hmotn.). Vzorek surového produktu (0,55 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu, který se eluuje sedmkrát 50 ml ethylacetátu a třináctkrát 50 ml methanolu. Posledních pět frakcí se spojí a zkoncentruje. Získá se čistá sloučenina, uvedená v nadpisu (0,14 g, 27,2% výtěžek z chromatografie). Celkový výtěžek: 5,73 %. Produkt se charakterizuje vysokotlakou kapalinovou chromatografií (proti autentického vzorku) a FAB MS [M+H]⁺ = 445.

'H NMR (CDC1₃): δ 8,35 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 3,6 (br s, 2H) 3,5 (br, s, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,57 (s, 2H), 1,51 (s, 2H), 1,39 (t, 3H).

B. Do 600ml Parrova^fR) reaktoru, vybavenému regulátorem plynu Peteric Ltd. Pressflow^ÍR) Gas Controller (Model 1502), se umístí sloučenina, uvedená v nadpisu příkladu 3 (2,04 g, 4,3 mmol), Raneyův nikl [A-^4000, Activated Metals and Chemicals lne., Seviorille, TN, USA] (1,44 g za vlhka), N,N dimethylformamid (70 ml) a voda (20 ml). Reaktor se uzavře, propláchne dusíkem (240,5 kPa), naplní vodíkem (343,5 kPa) a 45 minut zahřívá na asi 40 až 45 °C. Poté se tlak zvýší na 391,5 kPa a udržuje 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a propláchne dusíkem. Úplnost reakce se potvrdí chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi trichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1, jako elučního činidla. Katalyzátor se shromáždí filtrací před Bůchnerovu nálevku, pokrytou vrstvou Celitu, a promyje vodou (25 ml). K filtrátu se přidá voda (40 ml) a vodná směs se extrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje na 100 ml a extrahuje vodou (100 ml), aby se odstranil zbytek dimethylformamidu. Ethylacetátová vrstva se v rotačním odpařováku odpaří do sucha. Výtěžek surového produktu: 1,36 g (71,1 %) čistota podle HPLC: 76,5 %, výtěžek čistého produktu: 54 %. Produkt se charakterizuje HPLC (proti autentickému vzorku). Data *H NMR jsou stejná jako u produktu, získaného podle odstavce A.

-11CZ 286896 B6

C. Opakuje se postup podle odstavce B, přičemž vsázka sestává z produktu z příkladu 3 (10,0 g, 21,1 mmol), Raneyova niklu (4,3 g za vlhka), tetrahydrofuranu (180 ml) a vody (40 ml). Reaktor se uzavře, dvakrát propláchne dusíkem (240,5 kPa), poté naplní vodíkem (343,5 kPa) a míchá 2,5 hodiny při 25 až 29 °C (do skončení absorpce vodíku). Reaktor se promyje dusíkem a reakční směs se podrobí chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi trichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1, jako elučního činidla, kterou se potvrdí úplnost reakce. Katalyzátor se shromáždí filtrací přes Biichnerovu nálevku, pokrytou vrstvou Celitu. Filtrační koláč se promyje dvakrát tetrahydrofuranem (20 ml). Tetrahydrofuran se odstraní v rotačním odpařováku. K získané světle žluté suspenzi se přidá ethanol (25 ml) a suspenze se nechá granulovat 30 minut při asi 20 až asi 25 °C. Produkt se izoluje na Bůchnerově nálevce. Výtěžek: 7,56 g (80,6 %), čistota podle HPLC: 97,1 %, výtěžek čistého produktu: 78,3 %. Produkt se charakterizuje HPLC (proti autentickému vzorku). Data ’H NMR odpovídající produktu, získanému podle odstavce A. Také se získá druhá frakce (0,7 g, výtěžek 7,5 % hmotn.), ale její čistota je nižší podle stanovení *H NMR.

Příklad 5

Sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4dihydro-4-oxo-l,8-naftyridon-3-karboxylové kyseliny s kyselinou methansulfonovou

A. Do 200ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené zpětným chladičem, teploměrem a svrchu spuštěným míchadlem, se umístí titulní sloučenina z příkladu 4 (1,54 g, 3,46 mmol) a voda (25 ml). Vzniklá bílá suspenze se smísí s 70% vodnou kyselinou methansulfonovou (5,25 g, 38,4 mmol) a výsledná směs se zahřeje na asi 45 až asi 50 °C. Výchozí látka pomalu přejde do roztoku. Reakční směs se míchá 18 hodin (úplnost reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě), ochladí na teplotu místnosti a produkce se odsaje. Výtěžek: 1,48 g (83,5 %), čistota podle HPLC (proti autentickému vzorku): 96,1 %.

*H NMR: (d₆-DMSO): δ 8,85 (s, 1H), 8,17 (br, m, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 3,67 (br s, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,37 (s, 4H), 2,08 (s, 2H).

B. Do lOOml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené zpětným chladičem, svrchu spuštěným míchadlem a kapací nálevkou, se umístí titulní sloučenina z příkladu 3 (1,01 g, 2,13 mmol), zinek (0,70 g, 10,7 mmol), acetonitril (20 ml) a voda (20 ml). Šedá suspenze se zahřeje na asi °C a smísí s 5 ml 70% vodného roztoku methansulfonové kyseliny (3,3 g, 24 mmol). Úplnost reakce se periodicky monitoruje vysokotlakou kapalinovou chromatografii (23 hodin). Reakční směs se zahřeje na asi 80 až asi 85 °C a poté smísí s dalším množstvím 70% vodného roztoku methansulfonové kyseliny (2,6 g, 19 mmol), aby se dokončila hydrolýza esteru (podle HPLC).

Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a smísí s vodou (250 ml). Vzniklá zlatohnědá suspenze se přefiltruje a k filtrátu se přidá 500 ml vody. Získaný roztok se zkoncentruje v rotačním odpařováku, aby se odstranil acetonitril. Ke zbytku se přidá 2-propanol (50 ml) a výsledná směs se odpaří do sucha. Zbytek se smísí s vodou (50 ml) a acetonem (50 ml). Získaná hnědá suspenze se přefiltruje, aby se odstranily nerozpustné látky. Filtrát se ochladí na 0 až asi 5 °C, čímž vykrystaluje produkt. Získá se titulní sloučenina ve formě žlutých krystalů (105 mg, výtěžek 10,5 %). Struktura titulní sloučeniny se zkontroluje HPLC proti standardnímu vzorku (20% acetonitrilu a 80% 50mM kyseliny orthofosforečné o pH 2; 270 nm; 1,00 ml/min;

Zorbax^{B. * * * * * * * * * * * * * * * (R)} RX C₁₈5p 4,6 mm x 15 cm). Experimenty sHPLC za přídavku autentického vzorku sloučeniny, uvedené v nadpisu, ukazují, že produktem z tohoto příkladu je skutečně sloučenina, jmenovaná v nadpisu. ’H NMR data získaného produktu jsou stejná jako data produktu části A.

-12CZ 286896 B6

Příklad 6

Sůl 7-([la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny s kyselinou chlorovodíkovou

Titulní sloučenina z příkladu 4 (1,0 g, 2,25 mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,9 ml, 22,50 mmol) se ve směsi tetrahydrofuranu (4 ml) a vody (12 ml) 3 hodiny zahřívá na 70 °C (teplota olejové lázně), přičemž vznikne čirý světle žlutý roztok. Tento roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a vzniklá bílá sraženina se nechá jednu hodinu granulovat. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou (5 ml) a vysuší za vakua přes noc při 40 °C. Získá se sloučenina, uvedená v nadpisu (0,97 g, 95 %), ve formě pevné látky o teplotě tání 244 až 246 °C (za rozkladu).

^]H NMR: (d₆-DMSO, 300 MHz): δ 8,83 (s, 1H), 8,54 (vbs, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 7,81 (td, 1H, J = 5,9 a 8,7 Hz), 7,63 (tm, 1H, J = 9,7 Hz), 7,37 (tm, 1H, J = 8,7 Hz), 3,66 (vbs, 4), 2,43 (s, 1H), 2,12 (s, 2H).

Příklad 7

Sůl 7—([ 1 a,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl-l (2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny s kyselinou sírovou

Titulní sloučenina z příkladu 4 (1,0 g, 2,25 mmol) a koncentrovaná kyselina sírová (0,6 ml, 11,25 mmol) se ve směsi tetrahydrofuranu (4 ml) a vody (12 ml) 6 hodin zahřívá na 80 °C (teplota olejové lázně), přičemž vznikne čirý světle žlutý roztok. Tento roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a vzniklá bílá sraženina se nechá jednu hodinu granulovat v temnu. Pevná látka se odfiltruje, promyje dvakrát vodou (8 ml) a vysuší za vakua přes noc při 40 °C. Získá se sloučenina, uvedená v nadpisu (0,905 g, 78 %), ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 258 až 260 °C (za rozkladu).

’H NMR: (d₆-DMSO, 300 MHz): δ 8,83 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 7,80 (td, 1H, J = 5,9 a 8,7 Hz), 7,63 (tm, 1H, J = 10,4 Hz), 7,36 (tm, 1H, J = 8,7 Hz), 3,60 (vbs, 4H), 2,19 (s, 1H), 1,80 (s, 2H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby farmaceuticky vhodných solí naftyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I kde

R’H představuje farmaceuticky vhodnou kyselinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího kyselinu obecného vzorce R⁴SO3H, R⁴PO3H a YH, kde

R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž substituentem je alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a

Y představuje skupinu Cl, SO₄, HSO₄, NO₃, HPO₃H nebo PO₄, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde

R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo atom vodíku; a

-14CZ 286896 B6

R³ představuje skupinu vzorce NO₂ nebo NH₂;

a) když R³ přestavuje skupinu vzorce NH₂, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Η¹!!, kde R^]H má výše uvedený význam; nebo

b) když R³ představuje skupinu vzorce NO₂, nechá reagovat s redukčním činidlem za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R^, kde R*H má výše uvedený význam.

10
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce II, kde R³ představuje skupinu vzorce NH2 a R² má výše uvedený význam, připravené reakcí, sloučeniny obecného vzorce II, kde R
3 představuje skupinu vzorce NO₂ s redukční činidlem.

15 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako redukčního činidla použije plynného vodíku.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako redukčního činidla použije kovu a kyseliny obecného vzorce R^, kde R^ má výše uvedený význam.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako kovu použije zinku a jako kyseliny se použije kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny methansulfonové.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako kyseliny použije kyseliny 25 methansulfonové.
7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R³ představuje skupinu NO₂, vyrobené reakcí sloučeniny vzorce IV (IV) (X)_z

-15i kde R² má výše uvedený význam a J představuje odstupující skupinu.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce X, kde R² má výše uvedený význam a J představuje chlor nebo brom.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce X, kde R má výše uvedený význam a J představuje chlor.
10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti látky, zachycující kyselinu.
11. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tím, že se použije sloučeniny vzorce IV, připravené reakcí sloučeniny obecného vzorce V (v)_z kde

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu a trifluormethylskupinu;

s N-dealkylačním činidlem.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce V, kde R představuje benzylskupinu.
13. Způsob podle nároku 11, vy z n ač uj í c í se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce V, kde R představuje methylskupinu.
14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako dealkylačního činidla použije α-chlorethylchlorformiátu, v případě že R představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se použije vodíku, v případě že R představuje benzylskupinu.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že R přestavuje benzylskupinu a jako dealkylačního činidla se použije a-chlorethylchlorformiátu.
16. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce V, připravené reakcí sloučeniny obecného vzorce VI (VI), kde R má význam uvedený výše, s redukčním činidlem.
17. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce VI, připravené reakcí sloučeniny obecného vzorce VII (VII)/ kde

R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylskupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu a trifluormethylskupinu;

se sloučeninou obecného vzorce

X-CH2-NO₂ kde X představuje odstupující skupinu, za přítomnosti l,2-dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidinu.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce VII, kde R představuje benzylskupinu.
19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce VII, kde R představuje methylskupinu.
20. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce XCH₂NO₂, kde X představuje chlor nebo brom.

-17CZ 286896 B6
21. Způsob podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce XCH2NO2, kde X představuje brom.
22. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí od -78 do 80 °C.
23. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle, zvoleném ze souboru, zahrnujícího benzen, toluen, dimethylformamid a tetrahydrofuran.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije toluenu.
25. Sloučenina vzorce IV (IV) jako meziprodukt pro výrobu farmaceuticky vhodných solí naftyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 24.
26. Sloučenina obecného vzorce IIIB (IIIB), kde R² má výše uvedený význam, jako meziprodukt pro výrobu farmaceuticky vhodných solí naftyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 24.

-18CZ 286896 B6
27. Sloučenina obecného vzorce IIIA (IIIA), kde R² má význam uvedený výše, jako meziprodukt pro výrobu farmaceuticky vhodných solí naftyridonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 24.
28. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že redukční činidlo je zvoleno ze souboru, zahrnujícího

a) kombinaci kovu s kyselinou obecného vzorce R*H, kde R*H má výše uvedený význam, a

b) vodík za přítomnosti Raneyova niklu.