TW414791B - Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts - Google Patents

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A7 B7 1爹止丨 414791 丨广γ 五、發明説明（） 21.17g, 44.6mmol (89.2%). m.p. 245-250°C . 1H NMR (CDCU) δ 8.4(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.4im, 2H), 7.05{m, 1H), 4.35(q, 2H), 4.1(s, 1H), 3.95(m. 2H), 3.65(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.35(t, 3H). 官例4_ 7-f1 α .6 a >-6-胺某-3-H丫 雙環丨3.1.01B -3-基）-6-氟-1-f2.4·二氟苯某）-1.4-二氤-4·氧某-1.8-棼啶-3-羧酸乙酯 Α.配備有冷凝器，溫度計及頂攪拌器之250mL3頸圓 底瓶內饋入實例3標題化合物（1〇.〇g，21.2mmol)，乙膪 (50mL)，水（50mL)及鋅粉（6.9g，105.5mmol)。灰色漿液 以甲烷磺酸（7%, 25.5mL, 241mmol)處理導致放熱至40 °C。橙黃色反應混合物溫熱至50-55°C並維持3小時（藉 H PLC測得反應完成）。混合物冷卻至室溫，以水（100 m L) 及Celite(商品名）（1g)處理並攪拌15分鐘。漿液通過以 Celit預先塗層的漏斗過濾，獲得深琥珀色溶液•溶液使 用50% NaOH水液鹼化至pH10.1。橙色琥珀色漿液以二氯 甲烷（2 50mL)處理及過濾去除不溶物。有機層汽提至乾獲 得粗產物（2.57g, 27.4wt%)。粗產物樣品（0.55g)使用矽膠 柱層析*使用50mL乙酸乙酯溶離7次及使用50mL甲醇溶 離13次。合倂末五份溶離分及濃縮獲得純標題化合物 (0_149,27.2%柱回收率）。總產率（5.73%)«產物藉|^1_〇 特徵化（與真實樣品比較）及FAB MS[M + H】 + =445_ 1H NMR(CDCI3) δ 8.35(s, 1Η), 7.8(d, 1H), 7.34(m, 1H), 7.05(m, 2H), -21- 本紙張尺度適用中國囷家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414791 A7 B7 五、發明説明（ 發明背鼉 本發明偽有朗下式萘啶酮抗生素7-⑺_(1α，庵4丨，) Μ -(6-胺基-3-D丫雙琛[3.1· 0]已-3-基）-1-(2,4-二家^基）-6-氟-1,4-二氫-4-«基-1,8-萘啶-3-羧酸之轚#可接受性 酸埴之新穎製法及中間物 0

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _:·ϊ 式中ΓΗ為Β藥可接受性酸，傜選自rS〇3H, R*pttkYH 其中 R4傈選自（L-C,)烷基及經選擇性取代之苯基或萘基 ，其中該取代基為（Ci-C^)烷基；及 Y 像遘自 Cl, S〇4, HS〇4, N〇a. HP〇3H 及 P(K。 前述禁啶酮抗生素之抗菌活性敘述於分別於1992年11 月17日及1993年7月20日獲頒的美团專利案第5,164,402及 5,229,396號專利案，其掲示内容併述於此以供參考。前 述專利案皆讓與本案申諸人。 兹明槪沭 本發明之第一具醱例係有鼸一種製備下式化合物之方 ^^^1 ^^1 H ^^^1 —-if I ^^^1 ^in ^^^1 D ^^^1 〈請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

414791 A7 ________B7 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 洗兩次。THF藉旋轉蒸發去除獲得淡黃色漿液•乙醇（25mL) 加至漿液，然後於約20至約25°C造粒經歷30分鐘。產物於 布克那漏斗分離。重量產率：7.56g (80.6%)。HPLC純度 檢定分析（97.1%)·純度產率（78.3%)。產物藉HPLC特徵化 (相對真實樣品）。lH NMR資料對應於A段資料。回收第二 收穫物〇.7g (7.5wt%產率），但藉1H NMR測得純度較低。 官例5 7-(Γ1α ,5α ,6α 1-6-8¾ S-3-ΒΤ ^ Γ3.1.OIF.-3-^ )-6-Μ-1- (2,4-二氟苯基）-1.4-二氤-4-氬某-1.8-慈啶-3-羧酸，甲烷磺 A. 配備有冷凝器，溫度計及攪拌器之200raL3頸圓底 瓶內饋入實例4之標題化合物（1.54g，3.46mmol)及水 (25mL)。白色漿液以70%甲烷磺酸水液（5.25g, 38,4mmol) 處理及加熱至約45至約5 0°C。起始物料緩慢溶解成溶液。 混合物攪拌18小時（tic測得反應完成）。混合物冷卻至室溫 及藉抽取過濾分離產物。產率：1.48g (83.5%)，HPLC%純 度（相對於真實樣品）96.1%. 1H NMR(d_-DMSO) (5 8.85(s， 1H), 8.17(brm, 2H), 8.11(d, 1H), 7.83{m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37(m, 1H), 3.67(brs, 3H), 2.45(s, lH),2.37(s, 4H), 2.08(s, 2H). B. 配備有冷凝器，頂攪拌器及滴液漏斗之100mL3頸 圓底瓶內饋入實例3標題化合物（1,0 lg，2.1 3mmol)，鋅 (0.70g, 10.7mmol)，乙腈（20mL)及水（20mL)* 灰色槳液溫 熱至約50°C及以5mL 70%甲烷磺酸水溶液（3.3g，24mmol -23- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 414791 A7 B7 五、發明説明（ 0

COOH 所聖ii 式中Rl為B藥可接受性酸，僳選自R«S〇3H，R4P(UH 其中 R4僳遘自（L-C*)烷基及經選擇性取代之苯基或萘基 ，其中該取代基為（Ci-CB)烷基；及 Y僳萑自 Cl, S0«, HSO«, N〇3, HP〇aH及P0«。 該方法包括處理下式化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 0

COOR2

II &島f 式中R3為（Ct-C·)烷基，芳基（Ci-Cs)烷基或氩及R=>為N〇s 或 ΝΗι ; a)當R3為NH*時，使用如上定義之式R*H化合物處理； 或 b)當RaSN〇a時，使用邇原劑於式(其中R1!!定義如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 414791 at B7 五、發明説明（

上）化合物存在下«理。 本發明也偽有阑一種製備式I化合物之方法（其中P 為NH,及1?8定義如上），俗經由使用通原劑於式(其中 R1 Η之定義如上）化合物存在下處理式Π化合物（其中p 為NO·)。 另一具體例中本發明偽有關一種製備式I化合物（式 中R3為間)之方法，包括下式化合物02tV ΗIV

(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本I) 與下式化合物反應 ^¾ 所忮'"-ΐ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 0 0

OR 2

(式中RB定義如上而J為適當離去基）。 根據本發明之另一具體例，式W化合物僳經由使用N-去烷化劑處理下式化合物而製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 414791 A7 B7 五、發明説明（）

V 所聖 校A r- f 式中R係選自（L-Cd烷基或芳基Uld中該芳基槐 霈要可以一或多糎分別遘自鹵原子，硝基，（Ci-Ce)烷基 • (C«-CB)烷氣基，胺基及三籌甲基之取代基取代。較佳R 為芳基或氳。式V化合物可經由使用還原劑處理下式化合 物製備

物製備 ----.------^------、訂 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

R

VII 式中R之定義如上，該處理像使用式X-CH,-NO,化合物（其 中X為適當離去基）於齡存在下進行。較佳«為1,2-二甲 基-1,4,5,6-四氫嘧啶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210x297公釐） 10 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 A 7 ____ B7五、發明説明（） 本發明之又另一具體例俱有開一種製備式I化合物之 方法，包括下列步驪： a) 使用式X-CH«-N〇s化合物（其中X為離去基）於_存 在下處理式VB化合物生成式VT化合物，然後以還原劑處理 而生成式V化合物ί b) 使用去烷化劑處理式V化合物生成式IV化合物； c) 使用下式化合物處理式IV化合物 0 〇

式中R*之定義如上及J為適當離去基而生成ItLi化合物， 其中R3為NO* ;及 d)使用運原劑包括氫於催化劑或金屬與式1TH之酸（ 定義如上）存在下處理式I化合物而生成 1 )當氫化反應傜於如上定義之酸fTH,或Rl為式 YH或R^SOd化合杨（其中Y及R*定義如上）存在下進行時 生成式I化合物；或 ii>生成式Η化合物其中R3為ΝΗ»,然後使用式ITH 化合物（其可與運原步嫌之VH相同或柑異）或式R4C0*H 化合物（其中R4之定義如上）處理該化合物而生成式I化 合物。 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 11 - I ^^1- I II ^^1 1 —^1 -- I ^^1 - {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 414791 A7 B7 五、發明説明（ 本發明之另一具體例你有醑下式化合物02tK,. Η

Η

IV

Id:岛 本發明之又另一具«例偽有鼸下式化合_| 0

I I L B 其中Rs之定義如上。 本發明之另一具體例像有關下式化合物 :! ^^^1 H 1 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 0 Η〇Ν

CO.R1 III fl 其中R·之定義如上。 _ 此處使用之·"鹵原子"一詞視需要表示氣第溴或磺。 此處使用·*烷基#一詞包含直鍵者，而當包括兩値以 上之碩原子時，包含分支烴鍵及烴環，以及鏈或分支烴鍵 本紙張尺及適用中國國家棵率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 414791 A7 B7五、發明説明（）與烴琛之組合。 發明：> 諾細説明本發明方法及本發明化合物之製備示例說明於如下皮 應_。除非另行指示，否則反應圓及下文討論中，取代基 R, PH, RS R3及X之定義如上。

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CHe R —4· ^^^1 i ^^^1 t ΉΒ^ 1· -I ^^^1 - -3-送 . f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央樣準局員工消費合作社印裝 0

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 13 414791 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

前述反應圖示例說明式I.萘啶酮抗生素埴之製備，可 用於該製備之新穎中間物及該中間物之製法。 參照如上反應圖，化合物丄_與式X-CHa-NO·化合物（ 其中X為適爸離去基例如氛或溴）於齡存在下反匾獲得對 匾化合物2_。此種反應一般像於惰性，極性，質子惰性溶 劑例如二甲基甲醛胺（DMF),二甲亞親（DMSO)或二甲基乙 酯胺（DMAC),酸条溶劑例如乙ffi,乙二醇二甲醚，二乙二 醇二甲醚，二噚烷或四氫呋喃（THF)或芳香条溶劑例如選 擇性氯化苯或甲苯内進行。以甲苯為佳。適當反應溫度傈 在約-78=至約80Ό之範圍，以約至約-20Ό為佳。較 佳最後加入鐘。適當齡之範例包含硪酸埴_例如鉀或鈉碩 酸埴，phosphorine醯胺齡例如乙-第三丁基亞胺基-2-二 乙胺基-1,3-二甲基全氫1,3,2-二1丫-口》1〇3〇^1〇1'丨1^及胺齡 例如三乙胺，脈，二異丙基乙胺，四甲基脈，1,8-二吖雙 環[5.4,0] +— 磺-7-烯（DBU), 1,5-二I丫雙環-[4.3.0]壬-5-烯（DBN)及1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶。較佳使用胺 鹼。以1,2-二甲基-1,4,5,6-四氬嘧啶為佳。 化合物惰性醚条溶劑内還原獲得對應化合物1。 適當還原劑包含硼烷，硼氬化鈉及三氟化硼。醚酸堪錯合 物^可用於還原之惰性醚糸溶劑包含乙二醇二甲釀，二乙 二醇二甲二異丙基醚，二甲硫醚，DMS0,乙醚及THF 。較佳還原剤為硼烷，及較佳溶劑為THF或乙醚。還原反 應典型地傑於由約251至約90"C之溫度範圍進行。較佳於 由約25至65=0之範圍，最佳於由約25至約45C之範圍於THF (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 14 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 414791 a7 _B7 __五、發明説明（） 進行。此種方法述於美國第5,256,791號專利案（併述於 此以供參考）。 化合物^中R為（Ci-Ce)烷基或（C*-C*D)芳基被轉成 化合物僬經由使用下列各者處理化合物而轉化， a) 當R為（C6-C,D)芳基時，使用氫或氰甲酸ct-氰乙_ ;或 b) 當R為（C*-Ce)烷基時，使用氛甲酸α-氰乙酯。 當R為（Ce-C1B)芳基時，由化合物去除RCH»基之氫 解反醮通常偽經由該化合物與氫氣於由約10 psi至約2000 psi，較佳由約14至60 psi之壓力下於貴金颺催化劑例如 耙或姥或其埴存在下反應完成。以把/磺或氫耙/硪為 佳。溫度可於由約201至80Ό之範圍，較佳溶_ 通常為（Ci-Cs)烷醇，較佳為甲醇。 化合物4_遵由以下式化合物處理轉成化合物旦 ^ij.- ^^^1 t—^1 ^^^1 I —f^i ^^^1 ^-eJ (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 〇

式中Ra之定義如上及J為離去基例如氣及較佳離去基 為氣或溴而最佳離去基為氛。 反應可使用或未使用溶劑進行。使用溶劑時，溶薄I必 須於反應條件下為悔性。適當溶_為乙腈，四氫呋喃，乙 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 414791 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 酵，氮仿，二甲亞礒，二甲基甲醯胺，毗啶，水或其混合 物。 反窿溫度通常於由約20TC至約150X：之範園。 反應較佳於酸接受劑例如無機或有機鐮，例如鐮金鼷 或鹼土金靥磺酸埴或硪酸氬堪，或第三级胺例如三乙胺， 吡啶或甲基吡啶存在下進行。 化合物5JS由使用金雇及式R*H之酸（其中R*H定義如 上> 於水.質子惰性溶_例如$睹_ DMF存在下轉成化合 物^_。較佳金屬為鋅。適當酸包含無機酸例如氫氣酸及硫 酸，及有擄酸例如磺酸如甲烷-，三氰甲烷-及對-甲烷磺 酸。以甲烷磺酸或氬氨酸為佳。此種反應通常傣於水（L-C*)烷酵溶爾如乙酵，甲醇，卜丙醇及2-丙酵，較佳乙酵 於由約Ot：至約80TC,較佳約25C之溫度進行。 另外，化合物由使用氫阮+錁或貴金屬催化劑 存在下處理而轉成i。阮尼錁為化剤。 氫化反應通常像於水溶劑混合物内進行。適當溶薄包 含（L-C·)烷醇類例如乙醇，甲酵，1-丙醇及2-丙醇；及 水可溶混質子惰性溶_例如DMF, THF,二甲基乙B胺，二 婷烷，及（L-Ce)垸基_類。所用筮壓力偽在約14至約100 psi之範圍，較佳約40至60 psi之範圍，及溫度僳在約15 TC至約801C之範圍，較佳由約20至30C。 化合物^由使用如上定義之式1TH化合物，於水介 質内處理而轉成化合物l·。 另外，化合物_5_可經由使用金屬及式IT Η之酸（例如 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -16 - 414791 A7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裂 B7 _五、發明説明（) 前述者）於水介霣處理而直接轉成化合物：Z_。較佳金屬為 鋅，而較佳酸為甲烷磺酸。 醫麵可接受性酸加成埴其中酸為式ΙΤ(：0·Η或R*H化合 物（其中R*及R1!!之定義如上）你以習知方式製備，經由 使用一化學當量之醫藥可接受性酸處理化合物I之自由態 «形式溶液或想浮液製備。習知隳缩及再結晶技術可用於 分類。迪當酸之説明例有乙酸，乳酸，丁二酸，順丁 烯二酸，酒石酸，擰檬酸，葡萄耱酸，抗壊血酸，苯甲酸 ，甲烷饞爾，對-甲苯磺酸，桂皮酸，反丁烯二酸，磷酸 ，氬氛酸，£溴酸，£碘酸，胺磺酸及磺酸。 可使用本發明之方法及中間物合成的式I抗鐘化合物 及相鼷吖雙環萘啶嗣羧酸抗生素可用於治療患細菌性感染 的動物及人類。其可用於治療賽泛範黼之細菌性感染，特 別治療革蘭氏阐性细豳豳株。 式I化合物可單獨投_,但一般呈與根據期望投蕖途 徑以及標準醫藥實務S用的齧藥載劑之混合物形式投藥。 例如可經口投藥，呈含賦形剤例如靉粉或乳糖之錠劑形式 ，或單獨或與賦形劑混合呈膠囊，或呈含矯味劑或著色劑 之酏劑或懸浮液劑劑型。以動物為例，較佳含於動物飼料 或飲水之濃度為約5至約5000 ppm,較佳約25至約500 ppm 。可經腸外注射投藥例如肌肉、靜脈或皮下投_。供腸外 投藥用最佳使用無豳水溶液形式，其可含有其它溶霣例如 足量堪或«萄糖來将溶液讁整為等張性。以動物為例，式 I化合物可以約0.1至約50 ng/kg/日，較佳約0.2至約10 J-li.-------裝------訂 • * (请先W讀背面之注^項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 經濟部中失標準局貝工消費合作社印製 414791 at B7五、發明説明（） mg/kg/日以單一每日劑量或高逹每日三次平分劑量經肌肉 或皮下投藥。 本發明也提供包括抗®有效童之式I化合物連同路藥 可接受性稀釋劑或載剤之酱藥組合物。 本發明化合物可經口或經腸外途徑投予人類治療細_ 性疾病，可以約0.1至約500 1^/kg/日，較佳0.5-50 mg/kg /曰剤量以單一劑或平分三劑經口投藥。供肌肉或靜脈投 藥用劑量為約0.1-200 Bg/kg/日，較桂0.5-5 mg/kg/日。 雖然肌肉投藥可為單一剤或平分三剤，但靜脈投藥也包括 連鑲滴注。如業界人士眾所周知，劑童可隨接受治療的病 人體重及情況以及選用的特定投藥途徑而異。 本發明化合物之抗菌活性僳根據Steer、複製基因技 術試驗測定，此種技術為E. Steers等抗生素與化學治療 9,307 (1959)敘述的標準試管試驗之細崮試驗方法。 下列實例示例說明本發明之方法及化合物。但需了解 本發明非僅限於此等實例之特定細節。 富例] Π n .Ra 卜3-苄某-fi-猫某-2.4-二 i甚-3-H丫零璀 Γ3. 1 .Q1-P. 22升容器配備有頂攪拌器，溫度計，滴液漏斗，冷卻 浴，冷凝器，氣泡出口及氮氣入口，以氮氣掃除。經氮氣 掃除的容器内饋入N-苄基順丁烯二醯亞胺（500gin, 2.67·〇1) ，甲苯（12L),溴硝基甲烷（751 ns, 90S；, 4.83mol)及粉 狀分子篩（2020ga)及於約10至約15¾¾拌。漿液以3小時 IJI H---------- 装—------ -- <請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國固家標準（CNS ) A4規格（2〗〇X297公釐） 18 414791 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（) 時間使用1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫哺聢（0»^胛）（6168·， 5.49 B〇l)逐滴處理。加入DMTHP導致生成大董焦油，收集 在分篩上。度應混合物溫熱至約25t：及攪拌60-90分鐘。 分子篩收集在大型布克那漏斗上並以2升甲苯洗兩次。濾 液以750bL· 2JLHC1洗3次。配備供回流用的22升容器内饋 入濾液及Darco(商品名）KBB(50gm)。混合物加熱至60-70ΊΟ 並攙拌1小時。然後混合物冷部至約25t：,通過以Celite (商品名）預先塗層的布克那漏斗過濾，及殘餘物以500mL 甲苯洗2次。經硪處理的濾液於12升画底瓶内真空汽提， 鬮底瓶配備有頂攪拌器，溫度計，真空添加孔，蒸皤頭， 冷凝器及22升接變器。真空汽提完成時留下約2至約3升 濃縮物。漫缩溶液以4升2-丙醇緩慢處理。共沸真空蒸盤 (25TC)持鑛至不再有甲苯存在為止（由溫度升高l〇t)可證 )。黃橙色固體收集在磨砂漏斗上，以500nL 2-丙醇洗兩 次及於40^：真空脱水0産率175.38 81〇(26-7!1〇，即108-1121C, HPLC测定相對於真實樣品之純度（89-963；)。Μ NHR(CDC13) δ 7.3(s, 5H), 4.55(s, 2H), 4.45(s, 1H), 3.36(s, 2H)〇 謇俐2 Π α .fi« )-fi-硝某-.vn丫孽頊U.1.01己烷埴酸埴 配備有冷凝器，頂攪拌器及滴液漏斗之250niL3頸圓 底瓶内餓入 1,2-二氣乙烷（115mL)，（lot ,5ct ,6ot >-3-苄 基-6-硝基-3-Βγ雙環[3.10]己烷（藉美國第5,256,791號 專利案（併述於此以供參考）實例2之方法由實例1之標題 <請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 装-

,tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 19 414791 A7 B7 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 五'發明説明（） 化合物製嫌）（25.18,115111〇丨）。溶液冷卻至約0至約510 及以20分鐘時間以ct -氣乙基氛甲酸酯（ACE-Cl)(25.3g, 177m»〇 1)逐滴處理。反應混合物溫熱至約50至約5510及維 持約2至3小時（藉TLC測得反完成）。藉旋轉蒸發去 除遇MACE-CI。所得黑色殘餘物溶解於甲醇（IOObU及加 熱至約55至約60幻歷3小時。所得漿液冷卻至室溫及造粒 經歷18小時。然後漿液以濃埴酸（IOjbL, 115mB〇l)處理及 攪拌1.5小時。産物藉抽取過濾分離。濾拼以氣仿（25nL) 洗滌及稟空脫水。産率：9,99s, 60maol(53!S), B.P. 170 -180t(Dec). ^ NMR(de-DMS0) d 9.8(brs, 2H) , 4.9 (s, 1H), 3,5(b, 4H), 2.9(s, 2H). 营俐3 7-Π « ..Sa .fi« 甚-3-MY 簪璀丨miP. -3-某）-fi- - Ί- (2-4· -一.親关某 ΐ-1 .4· -二意-4~ 董某-18 -卷 0? - 3-雜 齡乙曲 配備有頂»拌器，冷縵器及溫度計之500 mL3頸國底 瓶内饋入乙腈（190nU , 7-氣-6-氟-1-(2,4-二«苯基）-1, 4-二氫-4-氣基-1,8-禁啶-3-羧酸乙酯（19_07g, 50mmol) ，實例2之檩題化合物（9.88g, 60i«bo1),及三乙胺（15.3g, 151«〇1)。混合物加熱至回流（821),播拌6.5小時及藉 TLC (3:2乙酸乙酯：己烷，UV)測得反應完成。所得漿掖冷 卻至室溫及以水（115mL)處理。然後漿液於約0至約造 粒1小時。産物收集在磨砂漏斗上呈白色固醞及以1:1 CfhCN :水（50nL)洗镰。産物於40T：真空脱水。産率： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 A7 B7 1爹止丨 414791 丨广γ 五、發明説明（） 21.17g, 44.6mmol (89.2%). m.p. 245-250°C . 1H NMR (CDCU) δ 8.4(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.4im, 2H), 7.05{m, 1H), 4.35(q, 2H), 4.1(s, 1H), 3.95(m. 2H), 3.65(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.35(t, 3H). 官例4_ 7-f1 α .6 a >-6-胺某-3-H丫 雙環丨3.1.01B -3-基）-6-氟-1-f2.4·二氟苯某）-1.4-二氤-4·氧某-1.8-棼啶-3-羧酸乙酯 Α.配備有冷凝器，溫度計及頂攪拌器之250mL3頸圓 底瓶內饋入實例3標題化合物（1〇.〇g，21.2mmol)，乙膪 (50mL)，水（50mL)及鋅粉（6.9g，105.5mmol)。灰色漿液 以甲烷磺酸（7%, 25.5mL, 241mmol)處理導致放熱至40 °C。橙黃色反應混合物溫熱至50-55°C並維持3小時（藉 H PLC測得反應完成）。混合物冷卻至室溫，以水（100 m L) 及Celite(商品名）（1g)處理並攪拌15分鐘。漿液通過以 Celit預先塗層的漏斗過濾，獲得深琥珀色溶液•溶液使 用50% NaOH水液鹼化至pH10.1。橙色琥珀色漿液以二氯 甲烷（2 50mL)處理及過濾去除不溶物。有機層汽提至乾獲 得粗產物（2.57g, 27.4wt%)。粗產物樣品（0.55g)使用矽膠 柱層析*使用50mL乙酸乙酯溶離7次及使用50mL甲醇溶 離13次。合倂末五份溶離分及濃縮獲得純標題化合物 (0_149,27.2%柱回收率）。總產率（5.73%)«產物藉|^1_〇 特徵化（與真實樣品比較）及FAB MS[M + H】 + =445_ 1H NMR(CDCI3) δ 8.35(s, 1Η), 7.8(d, 1H), 7.34(m, 1H), 7.05(m, 2H), -21- 本紙張尺度適用中國囷家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414791 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印繁 A7 B7 _____五、發明説明（） 4.35(q, 2H), 3.6(brs, 2H), 3.5(brs, 2H), 2,05(Sl .一―·1·—_____ι ______ 1H), 1.57(s, 2H), 1.51(s, 2H), 1.39(t, 3H). B. 配備有Peteric公司Pressflov(商品名）氣體控制器 (型號1502)之600bL巴爾（商品名）反應器内饋入實例3榇 題化合物（2.04g, 4.3mmol)，阮尼錁[A-4000,活化金屬 及化學品公司，SevioHlle, TN](l,44g 蔴重），ίί,Ν-二甲 基甲醯按（70bL)及水（20mL)。反應器密封，以氮氣（35psi) 掃除兩次，饋入氣氣（50psi)及溫熱45分鐘時間至約40至45 然後壓力升至約57 psi及嫌持24小時。反應混合物冷 卻至室通，以氮氣掃除及藉TLC(89 CHC13:10甲醇：1 NH*0H) 測得反應完成。催化劑經由預先塗有Celite之漏斗收集並 以水（25mL)洗滌。濾液中加水（40nL)，以lOOroL乙酸乙酯 抽取3次。然後乙酸乙酯層澳缩至100mL及以水（100·υ抽 取去除殘餘DHF。乙酸乙酯層藉旋轉蒸發蒸發至乾。粗重 量産率：1.36ε (71.1Χ)。HPLC純度檢定分析（76.5ϋί)。鈍 度産率（5430。産物藉HPLC特欺化（與真實樣品比較）。MMR 資料與如上A段相同。 C. 重複B段之方法但進料包括實例3標題産物（10.0g. 21.1nmol),阮尼錁（4.3g 蔴重），四氫呋喃（THF)(180^L) 及水（40_L)。反應器密封並以氮氣（35psi)掃除兩次。然 後反醮器内饋入氳氣（50 psi)及於25-29t攪拌2.5小時（ 至fi氣攝取停止為止）。反應器以氮氣掃除，以TLC (89 CHC1, : 10甲酵：1 NiUOH)試驗反應是否完成。催化 劑經由預先塗有Ce 1 i te之漏斗過濂去除。濾餅以THF (20mL) 1--·.^«^^^1 ^^^1 —mu ^^^1 *- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 22

414791 A7 ________B7 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 洗兩次。THF藉旋轉蒸發去除獲得淡黃色漿液•乙醇（25mL) 加至漿液，然後於約20至約25°C造粒經歷30分鐘。產物於 布克那漏斗分離。重量產率：7.56g (80.6%)。HPLC純度 檢定分析（97.1%)·純度產率（78.3%)。產物藉HPLC特徵化 (相對真實樣品）。lH NMR資料對應於A段資料。回收第二 收穫物〇.7g (7.5wt%產率），但藉1H NMR測得純度較低。 官例5 7-(Γ1α ,5α ,6α 1-6-8¾ S-3-ΒΤ ^ Γ3.1.OIF.-3-^ )-6-Μ-1- (2,4-二氟苯基）-1.4-二氤-4-氬某-1.8-慈啶-3-羧酸，甲烷磺 A. 配備有冷凝器，溫度計及攪拌器之200raL3頸圓底 瓶內饋入實例4之標題化合物（1.54g，3.46mmol)及水 (25mL)。白色漿液以70%甲烷磺酸水液（5.25g, 38,4mmol) 處理及加熱至約45至約5 0°C。起始物料緩慢溶解成溶液。 混合物攪拌18小時（tic測得反應完成）。混合物冷卻至室溫 及藉抽取過濾分離產物。產率：1.48g (83.5%)，HPLC%純 度（相對於真實樣品）96.1%. 1H NMR(d_-DMSO) (5 8.85(s， 1H), 8.17(brm, 2H), 8.11(d, 1H), 7.83{m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37(m, 1H), 3.67(brs, 3H), 2.45(s, lH),2.37(s, 4H), 2.08(s, 2H). B. 配備有冷凝器，頂攪拌器及滴液漏斗之100mL3頸 圓底瓶內饋入實例3標題化合物（1,0 lg，2.1 3mmol)，鋅 (0.70g, 10.7mmol)，乙腈（20mL)及水（20mL)* 灰色槳液溫 熱至約50°C及以5mL 70%甲烷磺酸水溶液（3.3g，24mmol -23- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 414791 B7 五、發明説明（） )處理。《HPLC定期監拥反應是否完成（23小時）。反應加 熱至約80至約85C ,然後又以70X甲烷磺酸水溶液<2.6g, 19·ιο1)處理而完金水解酯（HPLC)。反應混合物冷卻至室 溫及以水（250bL)處理獲得褐色漿液。漿液經過濾及500齔 水加至濾液。所得溶液藉旋轉蒸發濃縮去除乙丨I。2-丙醇 (50»L)加至濃縮物，然後蒸發至乾。殘餘物以水（50mL)及 丙酮（50»L)處理播得褐色漿液。漿液經遇濾去除不溶物。 濾液冷卻至◦至約51C而結晶産物。獲得標題化合物黃色 結晶（105帖，10,5!1；産率）。肝1^(20!1{(：113(^:80!1!?112, 50niM HaPCU;270 ηπ, 1.00 aL/min; Zorbax(商品名）RX Cie5w 4.6ιπβΧ 15cm)比較榡題化合物之檩準樣品證實其 结構。使用擦題化合物真實樣品進行HPLC鶫實驗驗證本例 産物為檫艟化合物。産物之1H HMR資料僳與如上A段産物 相同。 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ir 經濟部中央橾準局員工消費合作社印衷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24

Claims (1)

1. A8B8C8D8

   C00R3 六、申請專利範圍 第83111804號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：89年〇6月 1. 一種製備下式化合物之方法 0

   式中R1H為醫藥可接受性酸，係選自r4s〇3H, R4P〇3h 及YH其中 R4係選自（C^-Ce)烷基及經選擇性取代之苯基或萘 基，其中該取代基為（CrCJ烷基；及 Y係選自 Ch HS04、N〇3 ' HP〇3H與 Ρ04ι， 該方法包括以一金屬與一具有通式R1 H的酸（其中R1 η 定義如上）處理下式化合物 Π [式中R2為（CVC6)烷基，芳基（Cl_c6>烷基或氫及R3為 N〇2]，以得到具有通式丨的化合物；或者 本紙張尺料ffl巾S时料(CNS)A4 ^ (210 X 297 i— r------- -·裝i——-——訂· i請先閱請背面之注意事項再填寫本頁)

   A8B8C8D8

   C00R3 六、申請專利範圍 第83111804號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：89年〇6月 1. 一種製備下式化合物之方法 0

   式中R1H為醫藥可接受性酸，係選自r4s〇3H, R4P〇3h 及YH其中 R4係選自（C^-Ce)烷基及經選擇性取代之苯基或萘 基，其中該取代基為（CrCJ烷基；及 Y係選自 Ch HS04、N〇3 ' HP〇3H與 Ρ04ι， 該方法包括以一金屬與一具有通式R1 H的酸（其中R1 η 定義如上）處理下式化合物 Π [式中R2為（CVC6)烷基，芳基（Cl_c6>烷基或氫及R3為 N〇2]，以得到具有通式丨的化合物；或者 本紙張尺料ffl巾S时料(CNS)A4 ^ (210 X 297 i— r------- -·裝i——-——訂· i請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 41479ί 8 00 0000 ABQD 六、申請專利範圍 以 還原劑處理具有通式丨丨之化合物，以形成 通式ΙΗΑ的化合物， 具有

   IlliiA 該還原劑可為 (丨）一金屬與一具有上述之通式R1H的酸，或者 (ii)在一催化劑存在之下，該還原劑可為氫， 而後使用相同或不同於還原步驟之通式R1H化合物， 來處理該於上述步驟⑴或（i丨）所形成之具有通式丨丨丨八的 化合物’以形成具有通式丨之化合物。2·如申請專利範圍第丄項之方法，其中該還原劑為氫氣 3·如申請專利範圍第1項之方法 該酸係選自HC丨及曱烷磺酸。4. 如申請專利範圍第3項之方法5. 如申請專利範圍第1項之方法經由具有通式IV之化合物與具有下列通式之化合物起 反應而製得 其中該金屬為鋅 且 其中該酸為甲烷項酸 其中該式Π化合物係 --,--I--------裝·，！Γ---1 訂-----I.---線 (猜先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公f ) 414791 Α8 BS C8 D8 〃、申請專利範圍 02Nv Η Η'*·""·/~ΛV Ιν Η 〇 Ο

   其中R定義如上及j為離去基。 6_如申請專利範圍第5項之方法’其中」係選自氣及溴。 7_如申請專利範圍第6項之方法，其中」為氯。 8.如申請專利範圍第5項之方法，其中該方法係於酸清 除劑存在下進行。 9·如申請專利範圍第5項之方法，其中式IV化合物係藉 由Ν-去烷化劑處理具有下列通式之化合物而製得， <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · I [ I ί I I ·1111111». 經濟部智慧財產局員H消費合作社印"

   Hi?/ Η ^NIC —R V 式中R係選自（CrCe)烷基或（CVU芳基，其中該芳 基視需要可為一或多個分別選自鹵原子，硕基，（c -3- 足度適用中@國家標準（CNS)A4規格（210 W97公f ---------- 414791 A8B8C8D8 夂、申請專利範圍 烷基，（CfCe)烷氧基，胺基及三氟甲基之取代基 所取代，其中當R為苄基或（Ci_Ce)烷基時，該N_去烷 化劑係為氣曱酸α _氣乙酯；或於尺為苄基時，該…去 烧化劑為氫。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中8為苄基。 11_如申請專利範圍第9項之方法，其中r為甲基。 12. 如申請專利範圍第9項之方法，其中苄基及去烷化 劑為氣甲酸α -氣乙酯。 13. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該具有通式乂之 化合物係經由使用還原劑處理具有下列通式化合物所 製得的

   式中R係選自（C1_C6)烷基或（C6-C10)芳基，其中該芳 基視需要為以一或多個分別選自鹵原子，硝基，（Ci_ ce)院基’ d-C6)烷氧基，胺基及三氟甲基之取代基 取代β 14.如申請專利範圍第9項之方法，其中該具有通式V!化 合物係藉由在1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫癌交存在下，使 用式X-CHfNO2(其中X為離去基）處理具有下通式之化 合物而製得的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------—裝- I----Γ!丨訂 ------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) VII414791 A8 B8 C8 D8 纟濟部智慧財1局員工消費合作社印製 其中R為苄基》 其中R為曱基。 其中X為氣或溴。 其中X為漠。 其中該方法係於約-78 其中該方法係於選自 六、申請專利範圍

   ο R =選自(Μ)燒基或(Μ。)芳基，其中該芳 ^視需要可以一或多個分別選自齒原子，硝 氧基，胺基及三氣甲基之取代基 取代。 15. 如申請專利範圍第17項之方法 16. 如申請專利範圍第17項之方法 17. 如申請專利範圍第17項之方法 18. 如申請專利範圍第2〇項之方法 19. 如申請專利範圍第] 7項之方法 °C至約8〇t之溫度進行。 20. 如申請專利範圍第1 7項之方法 苯’甲苯’一甲基甲酿胺或四氣咬喃之溶劑内進行 21·如申請專利範圍第21項之方法，#中該溶劑為甲苯。 22.—種製備如申請專利範圍第彳項所述之式：化合物的 方法，其包括下列步驟： a)鹼存在下，使用式x_CH2_N〇2化合物（其中χ為離 去基）於處理具有通式νπ之化合物，以生成具有 通式VI之化合物’然後以還原劑處理所生成之具 有通式VI的化合物，以形成具有通式ν的化合物； L----1"---^---- ^ -----t---------^ 於· (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 414791 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b) 使用去烷化劑處理具有通式V之化合物，以生成 具有通式IV之化合物； c) 使用具有下列通式之化合物處理具有通式^之化 合物 0 0

   式中R2之定義如上及J為適當離去基而生成式n化合 物；及 d)於催化劑或金屬與式R1H之酸（定義如上）存在 下’使用包括氫之還原劑來處理具有通式n之化 合物， 0當在如上定義之酸R1H存在下進行氫化反應，或 R1H為式YH或R4S04H化合物（其中γ及定義 如上）時，係生成以生成具有通式I之化合物； 或 Π)生成式II化合物（其中R3為NH2，然後使用具有 式R1H化合物（其可與還原步驟之|^|^相同或相 異）或式R4C〇2H化合物（其中r4之定義如上） 處理該化合物，以生成式I化合物。 … -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） IIIIIIII! · — I ^ I I ΙΊ i ---^ *1 — — — — — —— <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 414791

   六、申請專利範圍 23. 如申請專利範圍第23項之步驟a)之方法，其中該驗為 1,2-二甲基-1,4,5,6-四氣嘴咬。 24. 如申請專利範圍第23項之步驟b)之方法，其中該去燒 化劑於R為苄基或（Ci-Ce)烷基時為氣甲酸^-氣乙賴或 於R為苄基時為氫。 25. 如申請專利範圍第25項之步驟d)之方法，其中該酸為 烷磺酸。 26. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該酸為曱院項。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該金屬為辞。 28. —種下式化合物 2 ο Hff Η

   Η V T4 (請先閱讀背面之达意事項再填寫本頁) * I 111 — !訂-1 11 29. —種下式化合物 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製

   C02Rj III. B 其中R2之定義如上。 30.如申請專利範圍第1項之方法，其中該還原劑係選自 a)金屬與如上定義之式R1H酸之組合，或b)氩/阮尼 錄 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 414791 § D8 六、申請專利範圍 31.如申請專利範圍第23項之步驟ϋ)之方法，其中該還 原劑係選自a)金屬與如上定義之式R1H酸之組合，或b) 氫/阮尼鎳e 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 丨丨丨丨 ---------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)