KR100221386B1 - 나프티리돈카복실산 염의 제조방법 및 중간체 - Google Patents

나프티리돈카복실산 염의 제조방법 및 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR100221386B1
KR100221386B1 KR1019960703846A KR19960703846A KR100221386B1 KR 100221386 B1 KR100221386 B1 KR 100221386B1 KR 1019960703846 A KR1019960703846 A KR 1019960703846A KR 19960703846 A KR19960703846 A KR 19960703846A KR 100221386 B1 KR100221386 B1 KR 100221386B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
acid
alkyl
treating
Prior art date
Application number
KR1019960703846A
Other languages
English (en)
Inventor
타밈 에프 브레이쉬
다렐 이 폭스
티모시 노리스
피터 알 로즈
Original Assignee
디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이, 화이자 인코포레이티드 filed Critical 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
Priority to KR1019997002679A priority Critical patent/KR100236818B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100221386B1 publication Critical patent/KR100221386B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식 ( I )의 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
(상기식에서, R1H는 나프티리돈 항생 물질 7-(1, 5, 6)-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 약학적으로 허용가능한 산의 염이다). 이 염 및 항생 물질은 항박테리아 활성을 갖는다. 본 발명은 또한 하기 일반식 IV, IIIB 또는 IIIA 의 신규한 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다 :
[화학식 3]
[화학식 8]
[화학식 9]
상기 일반식 IIIA, IIIB 및 IV의 화합물은 일반식 I 의 아자비시클로 나프티리돈 카복실산 알칸설폰산 염의 합성에서의 중간체로서 유용하다.

Description

나프티리돈카복실산 염의 제조방법 및 중간체
상기한 나프티리돈 항생 물질의 항균 활성은 본 명세서에서 참고로 인용된 문헌 (1992년 11월 17일 및 1993년 7월 20일에 허여된 미합중국 특허 제 5,164,402호 및 제 5,229,396호)에 기재되어 있다. 상기한 특허들은 본 출원과 동일하게 양도되었다.
본 발명은 하기 일반식 I의 , 나프티리돈 항생 물질 7-(1, 5, 6)-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리돈-3-카복실산의 약학적으로 허용가능한 산 염의 제조방법 및 제조용 중간체에 관한 것이다 :
상기 식에서, R1H은 R4SO3H, R4PO3H 및 YH로 구성된 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 산이고; R4는 (C1-C6)알킬 및 치환기가 (C1-C6)알칼인 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고; Y는 Cl, SO4, HSO4, NO3, HPO3H 및 PO4로부터 선택된다.
본 발명의 제 1 태양은, 하기 일반식 II 의 화합물을 (a) R3가 NH2인 경우, 하기 정의한 바와 같은 일반식 R1H의 화합물로 처리하거나, (b) R3가 NO2인 경우, 하기 정의한 바와 같은 일반식 R1H의 화합물의 존재하에 환원제로 처리하는 것을 포함하는, 하기 일반식 I 의 화합물의 제조방법에 관한 것이다 :
[화학식 1]
상기식에서, R1H은 R4SO3H, R4PO3H 및 YH로 구성된 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 산이고; R4는 (C1-C6)알킬 및 치환기가 (C1-C6)알칼인 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고; Y는 Cl, SO4, HSO4, NO3, HPO3H 및 PO4로부터 선택되며; R2는 (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 또는 수소이고; R3는 NO2또는 NH2이다.
본 발명은 또한 R3가 NO2인 일반식 II의 화합물을 상기 정의한 일반식 R1H의 화합물의 존재하에 환원제로 처리하여, R3가 NH2이고 R2가 상기 정의한 바와 같은 일반식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 하기 일반식 IV의 화합물과 하기 일반식 (A)의 화합물을 반응시켜 R3가 NO2인 일반식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다 :
상기식에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, J는 적당한 이탈기이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 하기 일반식 V의 화합물을 N-탈알킬화제로 처리하여 일반식 IV의 화합물을 제조한다 :
상기 식에서, R은 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴(여기서, 아릴기는 임의로 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)로부터 선택된다.
바람직하게는 R은 페닐이다. 일반식 V의 화합물은 하기 일반식 VI의 화합물을 환원제로 처리하여 제조할 수 있다 :
상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.
염기의 존재하에 하기 일반식 VII의 화합물을 일반식 X-CH2-NO2(식중, X는 적당한 이탈기이다)의 화합물로 처리하여 일반식 VI의 화합물을 제조한다 :
상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 염기는 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘이다.
본 발명의 또 다른 태양은 (a) 일반식 VII의 화합물을 염기의 존재하에 일반식 X-CH2-NO2(식중, X는 적당한 이탈기이다)의 화합물로 처리하여 일반식 VI의 화합물을 형성시킨 후, 이를 환원제로 처리하여 일반식 V의 화합물을 형성시키는 단계;
(b) 일반식 V의 화합물을 탈알킬화제로 처리하여 일반식 IV의 화합물을 형성시키는 단계;
(c) 일반식 IV의 화합물을 하기 일반식 (A)의 화합물로 처리하여 R3이 NO2이 일반식 II의 화합물을 형성시키는 단계;
(d) R3가 NO2인 일반식 II의 화합물을 촉매의 존재하에서의 수소, 또는 금속 및 상기 정의한 바와 같은 일반식 R1H의 산을 포함하는 환원제로 처리하여, ( i ) 상기 정의한 바와 같거나, 또는 일반식 YH 또는 R4SO3H(식중, Y 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물인 산 R1H의 존재하에 수소화가 진행되는 경우, 일반식 I의 화합물을 형성하거나; 또는 (ii) R3가 NH2인 일반식 II의 화합물을 형성한 후, 이 화합물을 일반식 R1H의 화합물(환원 단계의 R1H와 동일하거나 또는 상이할 수 있다), 또는 일반식 R4CO2H의 화합물(식중, R4는 상기 정의한 바와 같다)로 처리하여 일반식 I 의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 일반식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다 :
[화학식 4]
상기 식에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, J는 적당한 이탈기이다.
본 발명의 다른 태양은 하기 일반식 IV의 화합물에 관한 것이다 :
[화학식 3]
본 발명의 다른 태양은 하기 일반식 IIIB의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R2는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양은 하기 일반식 IIIA 의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R2는 상기 정의한 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬"은 직쇄, 탄소수 2 이상인 경우 분지쇄 탄화수소 및 탄화수소 고리 및 탄화수소 고리와 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소의 조합을 포함한다.
본 발명의 방법 및 본 발명의 화합물의 제법은 하기 반응도에 예시되어 있다. 다른 언급이 없는 한, 반응도 및 이후의 논의에서 치환기 R, R1H, R2, R3및 X는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응도는 일반식 I의 나프티리돈 항생 물질 염의 제조방법, 이 제조에 유용한 신규한 중간체 및 이러한 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 반응도를 참고로 하면, 염기 존재하에서의 화합물 1과 일반식 X-CH2-NO2의 화합물(식중, X는 클로로 및 브로모와 같은 적당한 이탈기이다)의 반응으로 상응하는 혼합물 2를 제조한다. 이 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO) 또는 디메틸아세트아미드(DMAC)와 같은 불활성, 극성, 비양성자성 용매; 에틸 에테르, 글림, 디글림, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 에테르성 용매; 또는 임의로 염소화된 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매중에서 수행된다. 톨루엔이 바람직하다. 적당한 반응 온도는 약 -78℃ 내지 약 80℃의 범위이며, 약 0℃ 내지 약 -20℃가 바람직하다. 염기를 마지막으로 가하는 것이 바람직하다. 적절한 염기의 예는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산 염기, 2-t-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자-포스포린과 같은 포스포린 아미드 염기, 및 트리에틸아민, 구아니딘, 디이소프로필에틸아민, 테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로-[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘과 같은 아민 염기를 들 수 있다. 아민 용기를 사용하는 것이 유리하다. 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘이 바람직하다.
불활성 에테르성 용매중의 화합물 2의 환원은 상응하는 화합물 3을 제조한다. 적절한 환원제는 보란, 소듐 보로하이드라이드 및 보론 트리플루오라이드ㆍ에테레이트 착물을 포함한다. 환원에 유용한 불활성 에테르성 용매는 글림, 디글림, 디이소프로필 에테르, 디메틸 설파이드, DMSO, 디에틸 에테르 및 THF를 들 수 있다. 바람직한 환원제는 보란이고, 바람직한 용매는 THF 또는 디에틸 에테르이다. 환원은 전형적으로는 약 25℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는 약 25 내지 약 65℃에서 수행하고, 가장 바람직하게는 THF중에서 약 25 내지 약 45℃에서 수행한다. 이 방법은 본 명세서서에서 참고로 언급되어 있는 미합중국 특허 제 5,256,791호에 기재되어 있다.
화합물 3(식중, R은 (C1-C5)알킬 또는 (C6-C10)아릴이다)을 (a) R이 (C6-C10)아릴인 경우, 수소 또는-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하거나; (b) R이 (C1-C6)알킬인 경우,-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하여 화합물 4로 전환시킨다.
R이 (C6-C10)아릴인 경우, 화합물 3으로부터 RCH2기의 수소화 분해에 의한 제거는 일반적으로 이 화합물을 팔라듐, 백금, 또는 로듐, 또는 그의 염과 같은 귀금속 촉매의 존재하에 약 10 psi 내지 약 2000 psi, 바람직하게는 약 14 내지 약 60 psi의 압력의 수소 기체와 반응시킴으로써 이루어진다. 탄소상의 팔라듐, 또는 팔라듐 하이드록시드가 바람직하다. 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃일 수 있으며, 바람직하게는 약 25℃이다. 용매는 통상적으로 (C1-C6)알킬 알콜이고, 바람직하게는 메탄올이다.
화합물 4를 하기 일반식 (A)의 화합물로 처리하여 화합물 5로 전환시킨다 :
[화학식 4]
상기 식에서, R2은 상기 정의한 바와 같고, J는 클로로 및 브로모와 같은 적당한 이탈기이다.
바람직한 이탈기는 클로로 또는 브로모이고, 가장 바람직한 이탈기는 클로로이다.
반응은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행할 수 있다. 용매를 사용하는 경우, 용매는 반응 조건하에서 반드시 불활성이어야 한다. 적당한 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에탄올, 클로로포름, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 물 또는 그의 혼합물이다.
반응 온도는 통상적으로 약 20℃ 내지 약 150℃의 범위이다.
반응은 유리하게는 산 수용체, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염, 또는 트리에틸아민, 피리딘 또는 피콜린 등의 3차 아민과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
화합물 5를 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 수성 비양성자성 용매의 존재하에 상기 정의한 바와 같은 일반식 R1H의 산 및 금속으로 처리하여 화합물 6으로 전환시킨다. 바람직한 금속은 아연이다. 적당한 산은 염산 및 황산과 같은 무기산, 및 예를들면, 메탄-, 트리플루오로메탄- 및 p-톨루엔설폰산 등의 설폰산과 같은 유기산을 들 수 있다. 메탄설폰산 또는 염산이 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 에탄올, 메탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올, 바람직하게는 에탄올과 같은 수성 (C1-C6)알킬 알콜 용매중에서 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행한다.
선택적으로, 화합물 5를 라니 니켈 또는 귀금속 촉매의 존재하에 수소로 처리하여 화합물 6으로 전환시킬 수 있다. 라니 니켈이 바람직한 촉매이다.
수소화 반응은 일반적으로 수성 용매 혼합물중에서 수행한다. 적당한 용매는 에탄올, 메탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올과 같은 (C1-C6)알킬 알콜; 및 DMF, THF, 디메틸아세트아미드, 디옥산, 및 (C1-C6)알킬 에테르와 같은 수혼화성 비양성자성 용매를 들 수 있다. 사용하는 수소압은 약 14 내지 약 100 psi, 바람직하게는 약 40 내지 약 60 psi 범위이고, 온도는 약 15℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 30℃의 범위이다.
화합물 6을 수성 매질 중에서 상기 정의한 일반식 R1H의 화합물로 처리하여 화합물 7로 전환시킨다.
다르게는, 화합물 5를 수성 매질 중에서 상기한 바와 같은 일반식 R1H의 산 및 금속으로 처리하여 바로 화합물 7로 전환시킬 수 있다. 바람직한 금속은 아연이고, 바람직한 산은 메탄설폰산이다.
화합물 I 의 유리 염기 형태의 현탁액 또는 용액을 약 1 화학적 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 통상적 방법으로 약학적으로 허용가능한 산부가염(여기서, 산을 일반식 R4CO2H 또는 R1H(식중, R4및 R1H은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물이다)을 제조한다. 통상적 농축 및 재경정 기술을 염을 단리시키는데 사용한다.
적당한 산의 예는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 신남산, 푸마르산, 포스폰산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산, 및 설폰산이다.
본 발명의 방법 및 중간체를 사용하여 합성할 수 있는 일반식 I 의 항균성 화합물 및 관련된 아자비시클로 나프티리돈 카복실산 항생 물질은 세균성 감염증에 걸린 동물 및 인간의 치료에 유용하다. 이들은 광범위한 세균성 감염증의 치료에, 특히 그램-양성 세균 균주의 치료에 유용하다.
일반식 I의 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 투여의 목적 경로 및 표준 약학적 관행에 대하여 선택된 약학적 담체와의 혼합물로 투여할 것이다. 예를들면, 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독으로 또는 부형제와의 혼합물의 캡슐로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 현탁액 또는 엘릭시르의 형태로 또는 경구 투여할 수 있다. 동물의 경우, 약 5 내지 약 5000 ppm, 바람직하게는 약 25 내지 약 500 ppm의 농도로 동물 사료 또는 식수내에 함유되는 것이 유리하다. 예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하주사와 같이 비경구적으로 주사할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 예를 들면 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스와 같은 그밖의 용질을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적 사용된다. 동물의 경우, 일반식 I 의 화합물을 1 일 1 회 투여 또는 3회 이하의 투여로 약 0.1 내지 약 50mg/kg/일, 유리하게는 약 0.2 내지 약 10mg/kg/일의 투여 수준으로 근육내 또는 피하 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 I 의 화합물의 항균 유효량과 함께 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물을 경구 또는 비경구 경로에 의하여 세균성 질환의 치료를 위하여 인간에게 투여할 수 있고, 1 회 투여 또는 3 회 이하의 분할 투여로 약 0.1 내지 500mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50mg/kg/일의 투여 수준으로 경구 투여할 수 있다. 근육내 또는 정맥내 투여의 경우, 투여 수준은 약 0.1 내지 200mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50mg/kg/일이다. 근육내 투여는 1 회 투여 또는 3 회 이하의 분할된 투여일 수 있는 반면, 정맥내 투여는 연속적 적하를 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련자가 알고 있는 바와 같이, 치료되어야 할 대상의 체중 및 조건과 선택된 구체적인 투여 경로에 따라 필수적으로 변화시켜야 한다.
본 발명의 화합물의 항균 활성은 문헌(E.Steers등, Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307(1959)에 기재된 표준 시험관내 세균 시험 방법인 스티어 복제법(Steer's replicator technique)에 따른 시험으로 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 화합물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시예의 특정한 세부 사항으로 제한되지 않음을 알아야 한다.
(1, 5, 6)-3-벤질-6-니트로-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]-헥산
오버헤드 교반기, 온도계, 적하 깔때기, 냉각조, 응축기, 출구 버블러 및 질소 유입구가 장착된 22ℓ들이 용기를 질소로 퍼지시켰다. 질소로 퍼지된 용기에 N-벤질말레이미드(500gm, 2.67mol), 톨루엔(12ℓ), 브로모니트로메탄(751gm, 90%, 4.83mol) 및 분말화된 분자체(2020gm)를 넣고, 약 10 내지 약 15℃에서 교반하였다. 슬러리를 3시간에 걸쳐 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘(DMTHP)(616gm, 5.49mol)으로 적하 처리하였다. DMTHP의 첨가는 분자체상에 수집되는 대량의 타르 형성을 야기시킨다. 반응 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 60 내지 90분 동안 교반하였다. 분자체를 큰 부흐너(Buchner) 깔때기 상에서 수집하고, 톨루엔 2ℓ로 2 회 세척하였다. 여액을 2M HCl 750ml로 3 회 세척하였다. 환류 장치된 22ℓ들이 용기에 여액 및 다르코(Darco: 상표명) KBB(50gm)를 넣었다. 혼합물을 60 내지 70℃으로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각한 후, 셀라이트(상표명) 예비코팅된 부흐너 깔때기를 통하여 여과시키고, 잔류물을 톨루엔 500ml 로 2회 세척하였다. 탄소 처리된 여액을 오버헤드 교반기, 온도계, 진공 첨가 포트, 증류헤드, 응축기 및 22ℓ들이 수용기가 장착된 12ℓ들이 환저 플라스크에서 진공하에 스트리핑하였다. 약 2 내지 약 3ℓ의 농축물이 잔류할 때 진공 스트리핑을 종료하였다. 농축된 용액을 2-프로판올 4ℓ로 천천히 처리하였다. 톨루엔이 존재하지 않을 때까지(10℃ 온도 상승에 의해 증거됨) 공비 진공 증류(25℃)를 계속 하였다. 주황색 고체를 프릿 깔때기상에 수집하고, 2-프로판올 500㎖로 2 회 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 수율 175.38gm(26.7%), 융점 108~112℃. 기준 시료에 대하여 HPLC로 측정된 순도(89~96%).1H NMR(CDCl3)7.3(s, 5H), 4.55(s, 2H), 4.45(s, 1H), 3.36(s, 2H).
[실시예 2]
(1, 5, 6)-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
응축기, 오버헤드 교반기, 및 적하 깔때기가 장착된 250ml들이 3목 환저 플라스크에 1,2-디클로로에탄(115ml), (1, 5, 6)-3-벤질-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(본 명세서에서 참고로 인용된 미합중국 특허 제 5,256,791호의 실시예 2의 방법에 따라 실시예 1의 표제 화합물로부터 제조됨)(25.1g, 115mmol)을 넣었다. 용액을 약 0 내지 약 5℃으로 냉각시키고,-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-C1)(25.3g, 177mmol)를 20 분에 걸쳐 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 약 50 내지 약 55℃로 가온하고 약 2 내지 3 시간동안 유지하였다(TLC 에 의해 반응 종료를 결정하였음).
용매 및 과량의 ACE-C1을 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 흑색 잔류물을 메탄올(100㎖)에 용해시키고 약 55 내지 약 60℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 수득된 슬러리를 실온으로 냉각하고, 18 시간 동안 과립하였다. 슬러리를 진한 염산(10ml, 115mmol)으로 처리하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 흡입 여과에 의해 단리시켰다. 케이크를 클로로포름(25ml)으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 9.99g, 60mmol(53%), 융점 170~180℃(분해),1H NMR(d6-DMSO)9.8(br s, 2H), 4.9(s, 1H), 3.5(m, 4H), 2.9(s, 2H).
[실시예 3]
7-([1, 5, 6]-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
오버헤드 교반기, 응축기 및 온도계가 장착된 500ml들이 3목 환저 용기에 아세토니트릴(190ml), 7-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(19.07g, 50mmol), 실시예 2의 표제 화합물(9.88g, 60mmol) 및 트리에틸아민(15.3g, 151mmol)을 넣었다. 혼합물을 환류하에 가열하고(82℃), 6.5 시간 동안 교반하고, TLC(3:2 에틸 아세테이트:헥산, UV)로 반응의 종료를 시험하였다. 수득된 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하였다(115ml). 이어서, 슬러리를 약 0 내지 약 5℃에서 1 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 백색 고체로서 프릿 깔때기상에 수집하고, 1:1 CH3CN : 물(50ml)로 세척하였다. 생성물을 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 21.17g, 44.6mmlo(89.2%). 융점 245-250℃.1H NMR(CDCl3)8.4(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.4(m, 2H), 7.05(m, 1H), 4.35(q, 2H), 4.1(s, 1H), 3.95(m, 2H), 3.65(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.35(t, 3H).
[실시예 4]
7-([1, 5, 6]-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
A. 응축기, 온도계, 및 오버헤드 교반기가 장착된 250ml들이 3목 환저 플라스크에 실시예 3의 표제 화합물(10.0g, 21.1mmol), 아세토니트릴(50ml), 물 (50ml), 및 아연 분말(6.9g, 105.5mmol)을 넣었다. 회색 슬러리를 메탄설폰산(70%, 25.5ml, 241mmol)으로 처리하여 40℃로 발열시켰다. 오렌지-황색 반응 혼합물을 50 내지 55℃로 가온하고, 3시간동안 유지하였다(HPLC에 의해 반응 종료 결정). 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100ml) 및 셀라이트(상품명)(1g)로 처리하고, 15 분 동안 교반하였다.
슬러리를 셀라이트 예비 코팅된 깔때기를 통하여 여과하여 진한 담황색 용액을 수득하였다. 용액을 50% 수성 NaOH를 사용하여 pH 10.1로 염기화하였다. 오렌지-담황색 슬러리를 디클로로메탄(250ml)으로 처리하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 유기층을 스트리핑하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다(2.57g, 27.4 중량%). 조 생성물의 샘플(0.55g)을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 크로마토그래피시켰다.
50ml 에틸 아세테이트로 7 회, 50ml 메탄올로 13 회 용리시켰다. 최종 5 개의 분획을 조합하고 농축시켜 순수한 표제 화합물을 수득하였다(0.14g, 27.2% 컬럼 회수율).
전체 수율(5.73%). 생성물을 HPLC(기준 시료에 대하여)에 의해 특성화하고, FAB MS[M＋H]＋는 445였다.1H NMR(CDCl3)8.35(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.35(m, 1H), 7.05(m, 2H), 4.35(q, 2H), 3.6(br s, 2H), 3.5(br s, 2H), 2.05(s, 1H), 1.57(s, 2H), 1.51(s, 2H), 1.39(t, 3H).
B. 프레스플로우(Pressflow: 상품명; Peteric Ltd. 제) 기체 조절기(모델 1502)가 장착된 600ml들이 파르(Parr: 상표명) 반응기에 실시예 3의 표제 화합물(2.04g, 4.3mmol), 라니 니켈 [A-4000, 테네시주 세비오릴 소재의Activated Metals and Chemicals Inc. 제조](1.44g 습윤 중량), N,N-디메틸포름아미드(70ml) 및 물(20ml)을 넣었다. 반응기를 밀봉하고, 질소로 2 회 퍼지시키고(35 psi), 수소를 충진시키고(50 psi), 45분에 걸쳐 약 40 내지 45℃로 가온하였다. 이어서, 압력을 약 57 psi로 증가시키고, 24시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 질소로 퍼지시키고, TLC(89 CHCl3: 10 메탄올: 1 NH4OH)로 종료를 시험하였다. 촉매를 셀라이트 예비코팅된 깔대기를 통하여 수집하고, 수세하였다(25ml). 여액의 물(40ml)을 가하고, 에틸 아세테이트 100ml로 3 회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 100ml로 농축시키고, 물(100ml)로 추출하여 잔류 DMF를 제거하였다. 에틸 아세테이트층을 회전 증발에 의해 증발시켜 건조시켰다. 조 생성물 중량. 수율: 1.36g(71.1%).
HPLC 순도 분석(76.5%). 순수 수율(54%). 생성물을 HPLC(기준 시료에 대하여)에 의해 특성화하였다.1NMR 데이터는 상기 A부의 생성물에 대한 것과 동일하였다.
C. B부의 방법을 실시예 3의 표제 생성물(10.0g, 21.1mmol), 라니 니켈(4.3g 습윤 중량), 테트라하이드로푸란(THF)(180ml) 및 물(40ml)로 구성된 반응물에 대해 반복하였다. 반응기를 밀봉하고, 질소로 2 회 퍼지시켰다(35 psi). 이어서, 반응기에 수소를 넣고(50 psi), 25 내지 29℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다(수소 소모가 멈출 때 까지). 반응기를 질소로 퍼지시키고, TLC로 반응의 종료를 시험하였다(89 CHCl3: 10 메탄올: 1 NH4OH). 촉매를 셀라이트 예비 코팅된 깔때기를 통하여 여과하였다.
케이크를 THF(20ml)를 사용하여 2 회 세척하였다. THF를 회전 증발시켜 제거하여 담황색 슬러리를 수득하였다. 에탄올(25ml)을 슬러리에 가한 후, 약 20 내지 약 25℃에서 30 분 동안 과립화하였다. 생성물을 부흐너 깔때기에서 단리시켰다. 수율(중량): 7.56g(80.6%). HPLC 순도 분석(97.1%). 순수 수율(78.3%). 생성물을 HPLC에 의해 특성화하였다(기준 시료에 대하여).1H NMR 데이터는 A부의 데이터에 상응하였다. 제 2 분획 0.7g(7.5 중량% 수율)을 회수하였으나, 순도는1H NMR에 의해 측정하였을 때 더 낮았다.
[실시예 5]
7-([1, 5, 6]-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 메탄설폰산염
A. 응축기, 온도계, 및 오버헤드 교반기가 장착된 200ml들이 3목 환저 플라스크에 실시예 4의 표제 화합물(1.54g, 3.46mmol) 및 물(25ml)을 넣었다. 백색 슬러리를 70% 수성 메탄설폰산(5.25, 38.4mmol)으로 처리하고, 약 45 내지 약 50℃로 가열하였다. 출발 물질이 서서히 용액으로 되었다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다(TLC 반응 종료). 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성물을 흡입 여과에 의해 단리시켰다. 수율: 1.48g(83.5%). HPLC% 순도(기준 시료에 대하여) 96.1%.1H NMR(d6-DMSO)8.85(s, 1H), 8.17(br m. 2H), 8.11(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.37(m, 1H), 3.67(br s, 3H), 2.45(s, 1H), 2.37(s, 4H), 2.08(s, 2H).
B. 응축기, 오버헤드 교반기 및 적하 깔때기가 장착된 100ml들이 3목 환저 플라스크에 실시예 3의 표제 화합물(1.01g, 2.13mmol), 아연(0.70g, 10.7mmol), 아세토니트릴(20ml), 및 물(20ml)을 넣었다. 회색 슬러리를 약 50℃로 가온하고, 70% 수성 메탄설폰산(3.3g, 24mmol)의 용액 5㎖로 처리하였다. 반응 종료(23시간)를 확인하기 위해 HPLC에 의해 주기적으로 반응을 관찰하였다. 반응물을 약 80 내지 약 85℃로 가열한 후, 추가로 70% 수성 메탄설폰산(2.6g, 19mmol)으로 처리하여 에스테르를 완전히 가수분해시켰다(HPLC). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 처리하여(250ml) 황갈색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과하고, 물 500ml 를 여액에 가하였다. 수득된 용액을 회전 증발에 의하여 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 2-프로판올(50ml)을 농축물에 가한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물(50ml) 및 아세톤(50ml)으로 처리하여 갈색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과하여 불용성 성분을 제거하였다. 여액을 0 내지 약 5℃로 냉각하여 생성물을 결정화하였다.
표제 화합물의 황색 결정을 수득하였다(105mg, 10.5% 수율). 표제 화합물의 표준 샘플에 대한 HPLC(20% CH3CN: 80% pH 2, 50mM H3PO4; 270nm, 1.00ml/분; Zorbax: 상표명, RX C185μ 4.6mm×15cm)는 구조를 뒷받침한다. 표제 화합물의 기준 시료를 사용한 HPLC 표준 실험은 본 실시예의 생성물이 표제 화합물임을 나타낸다. 생성물에 대한1H NMR 데이터는 상기 A부의 생성물에 대한 것과 동일하였다.

Claims (18)

  1. (i) 하기 일반식 II의 화합물을 하기 정의한 바와 같은 일반식 R1H의 산 및 금속으로 처리하여 하기 일반식 I의 화합물을 직접 제조하거나; 또는 (ii) 하기 일반식 II의 화합물을 하기 정의한 바와 같은 일반식 R1H의 산 및 금속, 또는 촉매의 존재하에 수소를 포함하는 환원제로 처리하여 하기 일반식 IIIA의 화합물을 생성시킨 후, 이 화합물을 상기 환원단계에서 사용된 것과 동일하거나 상이할 수 있는 일반식 R1H 화합물로 처리하여 일반식 I의 화합물을 제조함을 포함하는, 하기 일반식 I의 화합물의 제조방법 :
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 9]
    상기 식에서, R1H는 R4SO3H, R4PO3H 및 YH로 구성된 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 산이고, R4는 (C1-C6)알킬 및 치환기가 (C1-C6)알킬인 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고, Y는 Cl, SO4, HSO4, NO3, HPO3H 및 PO4로부터 선택되며, R2는 (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 또는 수소이고, R3는 NO2이다.
  2. 제1항에 있어서, 환원제가 수소 기체인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 환원제가 금속과 일반식 R1H의 산의 혼합물이고, 이 때, R1H가 R4SO3H, R4PO3H 및 YH로 구성된 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 산이고, R4는 (C1-C6)알킬 및 치환기가 (C1-C6)알킬인 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고, Y가 Cl, SO4, HSO4, NO3, HPO3H 및 PO4로부터 선택되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 금속이 아연이고, 산이 HCl 및 메탄설폰산으로부터 선택된 방법.
  5. 제4항에 있어서, 산이 메탄설폰산인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R3가 NO2인 일반식 II의 화합물이, 하기 일반식 IV의 화합물을 하기 일반식 A의 화합물과 반응시켜 제조된 방법 :
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    상기 식에서, R2는 (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 또는 수소이고, J는 이탈기이다.
  7. 제6항에 있어서, J가 클로로 및 브로모로부터 선택된 방법.
  8. 제7항에 있어서, J가 클로로인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 산 소거제(scavenger)의 존재하에 수행하는 방법.
  10. (a) 하기 일반식 VII의 화합물을 염기의 존재하에 일반식 X-CH2-NO2(식중, X는 적당한 이탈기이다)의 화합물로 처리하여 하기 일반식 VI의 화합물을 형성시키고, 수득된 하기 일반식 VI의 화합물을 환원제로 처리하여 하기 일반식 V의 화합물을 형성시키는 단계; (b) 하기 일반식 V의 화합물을 탈알킬화제로 처리하여 하기 일반식 IV의 화합물을 형성시키는 단계; (c) 하기 일반식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 하기 일반식 (A)의 화합물로 처리하여 R3가 NO2인 하기 일반식 II 의 화합물을 형성시키는 단계; 및 (d) R3가 NO2인 하기 일반식 II 의 화합물을 촉매의 존재하에서의 수소, 또는 금속 및 하기 정의된 바와 같은 일반식 R1H의 산을 포함하는 환원제로 처리하여, ( i ) 일반식 I과 관련하여 하기 정의된 바와 같거나, 또는 일반식 YH 또는 R4SO3H(식중, Y 및 R4는 일반식 I과 관련하여 하기 정의된 바와 같다)의 화합물인 산 R1H의 존재하에 수소화가 진행되는 경우, 일반식 I의 화합물을 형성시키거나; 또는 (ii) R3가 NH2인 일반식 II의 화합물을 형성시킨 후, 상기 화합물을 환원 단계의 R1H와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 일반식 R1H의 화합물, 또는 일반식 R4CO2H(식중, R4는 일반식 I과 관련하여 하기 정의된 바와 같다)의 화합물로 처리하여 일반식 I 의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 일반식 I 의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    [화학식 7]
    [일반식 6]
    [화학식 5]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 2]
    상기 식에서, R1H는 R4SO3H, R4PO3H 및 YH로 구성된 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 산이고, R4는 (C1-C6)알킬 및 치환기가 (C1-C6)알킬인 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고, Y는 Cl, SO4, HSO4, NO3, HPO3H 및 PO4로부터 선택되며, R2는 (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 또는 수소이고, R3는 NH2또는 NO2이며, J는 이탈기이고, R은 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴(여기서, 아릴기는 임의로 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 (a) 단계의 염기가 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 (b) 단계의 탈알킬화제가 R이 벤질 또는 (C1-C6)알킬인 경우,-클로로에틸 클로로포르메이트이거나, R이 벤질인 경우, 수소인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 (d) 단계의 산이 알칸설폰산인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 산이 메탄설폰산인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 금속이 아연인 방법.
  16. 하기 일반식 IIIB의 화합물 :
    [화학식 8]
    상기 식에서, R2는 (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 또는 수소이다.
  17. 제1항에 있어서, 상기 촉매가 라니 니켈인 방법.
  18. 제10항에 있어서, 상기 촉매가 라니 니켈인 방법.
KR1019960703846A 1994-01-18 1994-12-12 나프티리돈카복실산 염의 제조방법 및 중간체 KR100221386B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019997002679A KR100236818B1 (ko) 1994-01-18 1999-03-29 나프티리돈카복실산 염의 중간체 및 그의 제조방법

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18194294A 1994-01-18 1994-01-18
US8/181942 1994-01-18
PCT/IB1994/000410 WO1995019361A1 (en) 1994-01-18 1994-12-12 Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997002679A Division KR100236818B1 (ko) 1994-01-18 1999-03-29 나프티리돈카복실산 염의 중간체 및 그의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100221386B1 true KR100221386B1 (ko) 1999-09-15

Family

ID=22666458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960703846A KR100221386B1 (ko) 1994-01-18 1994-12-12 나프티리돈카복실산 염의 제조방법 및 중간체

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0740667A1 (ko)
JP (1) JP2891543B2 (ko)
KR (1) KR100221386B1 (ko)
CN (1) CN1141634A (ko)
AU (1) AU694149B2 (ko)
BR (1) BR9408490A (ko)
CA (1) CA2181351C (ko)
CZ (1) CZ286896B6 (ko)
FI (1) FI962880A (ko)
HU (1) HUT74883A (ko)
IL (1) IL112323A (ko)
MY (1) MY130510A (ko)
NO (1) NO305838B1 (ko)
NZ (1) NZ276478A (ko)
PL (1) PL179996B1 (ko)
RU (1) RU2147303C1 (ko)
TW (1) TW414791B (ko)
WO (1) WO1995019361A1 (ko)
ZA (1) ZA95340B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK280535B6 (sk) * 1995-06-06 2000-03-13 Pfizer Inc. Kryštalická forma bezvodej soli kyseliny 7-([1a,5a
ES2095809B1 (es) * 1995-07-27 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion de acidos naftiridin carboxilicos y sus sales.
GB9524466D0 (en) * 1995-11-30 1996-01-31 Pfizer Ltd Process
GB9614422D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Pfizer Ltd Novel process
JPH1087617A (ja) * 1996-07-09 1998-04-07 Pfizer Inc キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法
HN1998000106A (es) 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
HN1999000141A (es) * 1998-09-03 2000-06-19 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar sales de trovafloxacina de adicion de acidos.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CZ286896B6 (en) 2000-07-12
PL179996B1 (en) 2000-11-30
NO962990D0 (no) 1996-07-17
PL317043A1 (en) 1997-03-03
MY130510A (en) 2007-06-29
JPH09501182A (ja) 1997-02-04
WO1995019361A1 (en) 1995-07-20
HUT74883A (en) 1997-02-28
BR9408490A (pt) 1997-08-26
EP0740667A1 (en) 1996-11-06
FI962880A0 (fi) 1996-07-17
HU9601957D0 (en) 1996-09-30
NZ276478A (en) 1998-05-27
TW414791B (en) 2000-12-11
CN1141634A (zh) 1997-01-29
AU1075495A (en) 1995-08-01
JP2891543B2 (ja) 1999-05-17
IL112323A (en) 2001-03-19
CA2181351A1 (en) 1995-07-20
CZ211196A3 (en) 1997-01-15
AU694149B2 (en) 1998-07-16
NO305838B1 (no) 1999-08-02
IL112323A0 (en) 1995-03-30
RU2147303C1 (ru) 2000-04-10
NO962990L (no) 1996-07-17
CA2181351C (en) 1999-09-28
ZA95340B (en) 1996-07-17
FI962880A (fi) 1996-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6743920B2 (en) Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
Hubschwerlen et al. Pyrimido [1, 6-a] benzimidazoles: a new class of DNA gyrase inhibitors
HU219911B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0297858A2 (en) Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US6184380B1 (en) Process for preparing naphthyridones and intermediates
EP0629189B1 (en) Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics
KR100221386B1 (ko) 나프티리돈카복실산 염의 제조방법 및 중간체
EP1023291B1 (en) Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders
KR100236818B1 (ko) 나프티리돈카복실산 염의 중간체 및 그의 제조방법
US20050070548A1 (en) Hexa-and octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives with NK1 antagonistic activity
US5929240A (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
JPS63166876A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
KR20000016898A (ko) 피롤리디닐하이드록삼산화합물의제조방법
AU703541B2 (en) An intermediate for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
KR20000049239A (ko) Ｎ-[2-(디메틸아미노)에틸]아크리딘-4-카복스아미드의 제조 방법
US4033968A (en) Diazatetracyclododecanes
EP0930297B1 (en) A process for preparing naphthyridones and intermediates
US7019142B2 (en) Process for preparing naphthyridones and intermediates
EP0356193B1 (en) Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
AU761035B2 (en) Process for preparing trovafloxacin acid salts
MXPA99008100A (en) Procedure for preparing aci additional trovafloxacin salts
PT840732E (pt) Compostos benzolactama substituida como antagonistas da substancia p

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee