PL179996B1

PL179996B1 - Method of and intermediate products for obtaining salts of naphtyridinocarboxylic acids

Info

Publication number: PL179996B1
Application number: PL94317043A
Authority: PL
Inventors: Tamim F Braish; Darrell E Fox; Timothy Norris; Peter R Rose
Original assignee: Pfizer; Pfizer Inc
Priority date: 1994-01-18
Filing date: 1994-12-12
Publication date: 2000-11-30
Also published as: CZ286896B6; NO962990D0; PL317043A1; MY130510A; KR100221386B1; JPH09501182A; WO1995019361A1; HUT74883A; BR9408490A; EP0740667A1; FI962880A0; HU9601957D0; NZ276478A; TW414791B; CN1141634A; AU1075495A; JP2891543B2; IL112323A; CA2181351A1; CZ211196A3

Abstract

1 . Nowy sposób wytwarzania soli kwasów naftyrydynokarboksylowych o wzorze w którym R1 H oznacza farmaceutycznie do puszczalny kwas wybrany z grupy objejmujacej R4 P 0 3 H i YH,gdzie R4 wybrany jest z grupy obejmujacej (C1 -C6 ) alkil i ewentualnie podstawiony fenyl lub naftyl, w którym podstawnikiem jest (C1-C f6 ) alkil, a Y wybrany jest sposród C1, S 0 4 , HS 0 4 , NO3, HPO3H i P 0 4, znamienny tym, ze a)dziala sie na zwiazek o wzorze VII zwiazkiem o wzorze X-CH2-N02, w którym X oznacza grupe ulegajaca odszczepiemu, w obecnosci zasady, uzyskujac zwiazek o wzorze VI na któr y dziala sie srodkiem redukujacym otrzymujac zwiazek o wzorze V, PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sposoby i półprodukty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli o wzorze

w którym R’H oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kwas wybrany z grupy obejmującej R⁴SO3H, R⁴PO3H i YH, gdzie

R⁴ wybrany jest z grupy obejmującej (C] -C₆) alkil i ewentualnie podstawiony fenyl lub naftyl, w którym podstawnikiem jest (C_rC₆) alkil; a

Y wybrany jest spośród Cl, SO₄, HSO₄, NO₃, HPO₃H i PO₄, naftyrydonowego antybiotyku, kwasu -(la,5a,6a)-(6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-l-(2,4-difluorofenylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1, 8-naftyrydyno-3-karboksylowego.

Działanie antybiotykowe powyższego antybiotyku opisano w patentach USA nr 5 164 402 i 5 229396 wydanych odpowiednio 17.11.92 i 20.07.93, które wprowadza się jako źródła literaturowe. Powyższe patenty przyznane zostały właścicielowi niniejszego zgłoszenia.

W pierwszym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze

w którym R'H oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kwas wybrany z grupy objemującej R⁴SO3H, R⁴PO3H i YH, gdzie

R⁴ wybrany jest z grupy obejmującej (C j -C₆) alkil i ewentualnie podstawiony fenyl lub naftyl, w którym podstawnikiem jest (C_rC₆) alkil; a

Y wybrany jest spośród Cl, SO₄, HSO₄, NO₃, HPO₃H i PO₄, polegający na tym, że działa się na związek o wzorze

179 996

Ο

F /\U^x^C00r2 % r-7^ I _F II ₃χ ιΎ

R³ H

F w którym R² oznacza (CrC6) alkil, arylo-CC^C^ alkil lub atom wodoru, a R³ oznacza NO2 lub NH₂,

a) w przypadku gdy R³ oznacza NH₂, związkiem o wzorze R¹ H określonym powyżej; albo

b) w przypadku gdy R³ oznaczaNO₂, środkiem redukującym w obecności związku o wzorze R¹!!, w którym R*H, w którym R¹!! na znaczenie określone powyżej.

Sposób wytwarzania związku o wzorze II, w którym R³ oznacza NH2 , a R² ma znaczenie podane wyżej, polega poprzez działanie na związek o wzorze II, w którym R² oznaczaNO2, środkiem redukującym w obecności związku o wzorze R*H, w którym R'H ma znaczenie określone powyżej.

Sposób wytwarzania związku o wzorze II, w którym R³ oznacza NO₂, obejmuje reakcję związku o wzorze η

Η ι»····γ \ O ^,v

H ze związkiem o wzorze

F w którym R² ma znaczenie podane wyżej, a J oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu.

179 996

Związek o wzorze IV wytwarza się działając na związek o wzorze μ

......6 I

CH₂

R w którym R wybrany jest spośród grupy (C_rC₆) alkilowej i (C₆-C₁₀) arylowej, przy czym grupa arylowa może być ewentualnie podstawiona jednym lub więcej podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową (C j-C₆) alkil, (C_rC₆) alkoksyl, grupę aminową i trifluorometyl, środkiem N-odalkilowującym. Korzystnie R oznacza fenyl lub atom wodoru. Związek o wzorze V wytworzyć można działając na związek o wzorze °₂N>_X

0=/ ^v I ^XN

CH?

i

R w którym R ma znaczenie podane wyżej, środkiem redukującym. Związek o wzorze VI wytwarza się działając na związek o wzorze

VII w którym R ma znaczenie podane wyżej, związkiem o wzorze X-CH₂-NO₂, w którym X oznacza odpowiednią grupę ulegaj ącąodszczepieniu, w obecności zasady. Korzystną zasadę stanowi 1,2-dimetylo-1,4,5,6-tetrahydropiryinidyna.

W jeszcze innym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze I, polegający na tym, że

a) działa się na związek o wzorze VII związek o wzorze X-CH₂-NO₂, w którym X oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, w obecności zasady, uzyskując związek o wzorze VI, na który działa się środkiem redukującym otrzymując związek o wzorze V;

b) działa się na związek o wzorze V środkiem odalkilowującym uzyskując związek o wzorze IV;

c) działa się na związek o wzorze IV związkiem o wzorze

179 996

Ο ο r II II Τη®

F w którym R² ma znaczenie podane wyżej, a J oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, w obecności zasady, uzyskując związek o wzorze Π, w którym R³ oznacza NO₂; oraz

d) działa się na związek o wzorze II, w którym R³ oznacza NO₂, środkiem redukującym w postaci wodoru w obecności katalizatora albo metalu i kwasu o wzorze R¹!! określonym powyżej, uzyskując

i) w przypadku, gdy uwodornienie przeprowadza się w obecności kwasu R¹ H określonego powyżej, albo R’H oznacza związek o wzorze YH lub R⁴SO₃H, gdzie Y i R⁴ mają znaczenie podane wyżej, związek o wzorze I; albo ii) związek o wzorze II, w którym R³ oznacza NH2, po czym działa się na ten związek związkiem o wzorze R¹!! , który może być taki sam lub inny niż R¹!! w etapie redukcji, albo związkiem o wzorze R⁴CO2H, w którym R⁴ ma znaczenie podane wyżej, uzyskując związek o wzorze I.

W jeszcze innym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze o₂® _H

H lll--y/—\ / \ IV

H

W kolejnym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze

F w którym R² ma znaczenie podane wyżej.

W innym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze

179 996

w którym R² ma znaczenie podane wyżej.

W użytym znaczeniu określenie „atom chlorowca” oznacza w zależności od kontekstu atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

W użytym znaczeniu określenie „alkil” oznacza łańcuchy węglowodorowe o prostym albo, gdy zawiera więcej niż 2 atomy węgla, o rozgałęzionym łańcuchu, oraz pierścienie węglowodorowe, a także kombinacje prostych lub rozgałęzionych łańcuchów węglowodorowych z pierścieniami węglowodorowymi.

Sposoby według wynalazku i wytwarzanie związków według wynalazku zilustrowano na poniższym schemacie reakcji. O ile nie zaznaczono tego inaczej, na schemacie reakcji i w poniższym opisie podstawniki R, R¹, R², R³ i X mają znaczenie podane wyżej.

SCHEMAT

179 996

Na powyższym schemacie reakcji zilustrowano wytwarzanie soli naftyrydonowych antybiotyków o wzorze I, nowe półprodukty stosowanych do ich wytwarzania oraz sposoby wytwarzania takich półproduktów.

Na schemacie w reakcji związku 1 ze związkiem o wzorze X-CH₂-NO₂, w którym X oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chloru lub bromu, w obecności zasady uzyskuje się odpowiedni związek 2. Reakcję tąprowadzi się zazwyczaj w obojętnym, polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO) lub dimetyloacetamid (DMA), w eterowym rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy, glim, diglim, dioksan lub tetrahydrofuran (THF), albo w aromatycznym rozpuszczalniku takim jak ewentualnie chlorowany benzen lub toluen. Korzystnie stosuje się toluen. Odpowiednia temperatura reakcji wynosi od około 78 do około 80°C, a korzystnie od około 0 do około -20°C. Zasadę korzystnie dodaje się na końcu. Do przykładowych odpowiednich zasad należy węglan sodowy, zasady fosforynoamidowe takie jak 2-tert-butykoimino-2-dietyloamino-l,3-dimetyloperhydro-l,3-2-diazafosforyna oraz zasady aminowe takie jak trietyloamina, guanidyna, diizopropyloetyloamina, tetrametyloguanidyna, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) i l,2-dimetylo-l,4,5,6-tetrahydropirymidyna. Dogodnie stosuje się zasadę aminową, a korzystnie 1,2-dimetylo-l ,4,5,6-tetrahydropirymidynę.

W wyniku redukcji związku 2 w obojętnym rozpuszczalniku eterowym uzyskuje się odpowiedni związek 3. Do odpowiednich środków redukujących należy borowodór, borowodorek sodowy i kompleksy trifluorku boru z eterem. Do obojętnych rozpuszczalników eterowych stosowanych w tej reakcji należy glim, diglim, eter diizopropylowy, dimetylosulfid, DMSO, eter dietylowy i THF. Korzystnym środkiem redukującym jest borowodór, a do korzystnych rozpuszczalników należy THF i eter dietylowy. Redukcję zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze w zakresie od około 25 do około 90°C. Korzystnie przeprowadza się ją w temperaturze od około 25 do około 65°C, a najkorzystniej w zakresie do około 25 do około 45°C. Sposób ten opisano w patencie USA nr 5 256 791, który wprowadza się jako źródło literaturowe.

Związek 3, w którym R oznacza (C ] -C₆) alkil lub (C₆-C₁₀) aryl, przekształca się w związek 4 działając na związek 3

a) w przypadku gdy R oznacza (C₆-C₁₀) aryl - wodorem lub chloromrówczanem a-chloroetylu; albo

b) w przypadku, gdy T oznacza (C_rC₆) alkil - chloromrówczanem a-chloroetylu.

Gdy R oznacza (C₆-C₁₀) aryl, usuwanie grupy RCH₂ ze związku 3 na drodze hydrogenolizy zazwyczaj przeprowadza się poddając ten związek reakcji z gazowym wodorem pod ciśnieniem od około 10 do około 2000 funtów/cal², korzystnie od około 14 do około 60 funtów/cal², w obecności katalizatora w postaci metalu szlachetnego takiego jak pallad, platyna lub rod, albo ich sole. Korzystnie stosuje się pallad lub wodorotlenek palladu na węglu. Temperatura może wynosić od około 20 do około 8Ó°C, a korzystnie około 25°C. Rozpuszczalnikiem jest zwykle alkohol (C_rC₆) alkilowy, a korzystnie metanol.

Związek o wzorze 4 przekształca się w związek 5 działając związkiem o wzorze

179 996 w którym R² ma znaczenie podane wyżej, a J oznacza odpowiednią grupę ulegaj ącąodszczepieniu, taką jak atom chlorku lub bromu. Korzystną grupę ulegającą odszczepieniu stanowi atom chlorku lub bromu, a najkorzystniejszą grupę ulegającą odszczepieniu stanowi atom chloru.

Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Jeśli stosuje się rozpuszczalnik, musi on być obojętny w warunkach reakcji. Do odpowiednich rozpuszczalników należy acetonitryl, tetrahydrofuran, etanol, chloroform, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, pirydyna, woda lub ich mieszaniny.

Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od około 20 do około 150°C.

Reakcję można dogodnie przeprowadzić w obecności akceptora kwasu takiego jak zasada nieorganiczna lub organiczna, np. węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo trzeciorzędowa amina, np. trietyloamina, pirydyna lub pikolina.

Związek 5 przekształca się w związek 6 działając metalem i kwasem o wzorze R*H, gdzie R'H ma znaczenie podane wyżej, w obecności mieszaniny wody z aprotycznym rozpuszczalnikiem takim jak acetonitryl lub DMF. Korzystnym metalem jest cynk. Do odpowiednich kwasów należą kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny i kwas siarkowy, oraz kwasy organiczne takie jak kwasy sulfonowe, np. kwas metano-, trifluorometano i p-toluenosulfonowy. Korzystnie stosuje się kwas metanosulfonowy lub kwas solny. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w rozpuszczalniku w postaci mieszaniny wody i alkoholu (Cj-C₆) alkilowego takiego jak etanol, metanol, 1-propanol i 2-propanol, korzystnie etanol w temperaturze od około 0 do około 80°C, korzystnie w około 25°C.

Związek 5 można także przekształcić w 6 działając wodorem w obecności katalizatora w postaci niklu Raneya lub metalu szlachetnego. Korzystnym katalizatorem jest nikiel Raneya.

Reakcję uwodornienia zazwyczaj przeprowadza się w mieszaninie wody i rozpuszczalnika. Do odpowiednich rozpuszczalników należą alkohole (C_rC₆) alkilowe takie jak etanol, metanol, 1-propanol i 2-propanol; oraz mieszające się z wodą rozpuszczalniki aprotyczne takie jak DMF, THF, dimetyloacetamid, dioksan i etery (CJ-CJ alkilowe. Ciśnienie wodoru wynosi od około 14 do około 100 funtów/cal², korzystnie od około 40 do około 60 funtów/cal², a temperatura od około 15 do około 80°C, korzystnie od około 20 do około 30°C.

Związek 6 przekształca się w związek 7 działając związkiem o wzorze R'H określonym powyżej, w środowisku wodnym.

Można także przekształcić bezpośrednio związek 5 w związek 7 działając metalem i kwasem o wzorze R'H, takim jak kwas określony powyżej, w środowisku wodnym. Korzystnym metalem jest cynk, a korzystnym kwasem jest kwas metanosulfonowy.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, w których kwasem jest związek o wzorze R⁴CO₂H lub R'H, gdzie R⁴ i R'H mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się w zwykły sposób działając na roztwór lub zawiesinę związku I w postaci wolnej zasady około 1 równoważnikiem chemicznym farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu. Do wydzielania soli wykorzystuje się zwykłe sposoby zatężenia i rekrystalizacji. Do przykładowych odpowiednich kwasów należy kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cynamonowy, fumarowy, fosfonowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, j odo wodorowy, sulfaminowy i sulfonowy.

Związki przeciwbakteryjne o wzorze I i pokrewne antybiotyki typu kwasu azabicyklonaftyrydonowego, które można wytworzyć sposobami i z wykorzystaniem półproduktów według wynalazku, sąprzydatne w leczeniu zwierząt i ludzi z infekcj ami bakteryjnymi. Są one przydatne w leczeniu wielu różnych infekcji bakteryjnych, zwłaszcza infekcji przez szczepy bakterii gramo-dodatnich.

Związki według wynalazku podawać można same, z tym że zazwyczaj podaje się je w postaci mieszanin z farmaceutycznym nośnikiem dobranym do przewidywanego sposobu podawania, zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną. Tak np. można je podawać doustnie lub w postaci tabletek zawierających wypełniacze takie jak skrobia lub laktoza, w postaci kapsułek zawierających same związki lub ich mieszaniny z wypełniaczami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środku smakowo-zapachowe i barwiące. W przypadku zwierząt dogodnie

179 996 podaje się je w paszy lub wodzie pitnej, w stężeniu od około 5 do około 5000 ppm, korzystnie od około 25 do około 500 ppm. Można je wstrzykiwać pozajelitowo, np. domięśniowo dożylnie lub podskórnie. W przypadku podawania pozajelitowego najlepiej stosuje się je w postaci sterylnych wodnych roztworów, które mogą zawierać substancje rozpuszczone, np. sól lub glukozę w ilości zapewniającej izotoniczność roztworu. W przypadku zwierząt związki o wzorze I można podawać domięśniowo lub podskórnie w dawce od około 0,1 do około 50 mg/kg/dzień, dogodnie od około 0,2 do około 10 mg/kg/dzień, od 1 do 3 razy dziennie.

Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające przeciwbakteryjnie skuteczną ilość związku o wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Związki według wynalazku można podawać ludziom przy leczeniu chorób bakteryjnych, doustnie lub pozajelitowo, przy czym dawka doustna może wynosić od około 0,2 do około 500 mg/kg/dzień, dogodnie 0,5-50 mg/kg/dzień, od 1 do 3 razy dziennie. Przy podawaniu domięśniowym lub dożylnym dawka wynosi około 0,1-200 mg/kg/dzień, korzystnie 0,5-50 mg/kg/dzień. Podczas gdy podawanie domięśniowe można wykonywać 1 -3 razy dziennie, to podawanie dożylne może być w postaci ciągłej kroplówki. Oczywiście mogą wystąpić wahania w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta oraz od wybranego sposobu podawania, co jest znane specjalistom.

Działanie przeciwbakteryjne związków według wynalazku wykazują testy prowadzone metodą replikatora Steer’a będącą standardową metodą testów bakteryjnych in vitro, opisaną przez E. Steer’a i innych, Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).

Poniższe przykłady ilustrująsposoby i związki według wynalazku. Należy jednak zadawać sobie sprawę, że wynalazek nie ogranicza się do konkretnych szczegółów podanych w tych przykładach.

Przykład I. Wytwarzanie (la, 5a, 6a)-3-benzylo-6-nitro2,4-diokso-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu

22-litrowy zbiornik wyposażony w mieszadło z napędem górnym termometr, wkraplacz, łaźnię chłodzącą, chłodnicę, bełkotkę wylotową i wlot azotu, przedmuchano azotem. Do przedmuchanego azotem zbiornika załadowano N-benzylomaleimid (500 g, 2,67 mola), toluen (12 litrów), bromonitrometan (751 g, 90%, 4,83 mola) i sproszkowane sita molekularne (2020 g) i całość mieszano w 10-15°C. Do zawiesiny wkroplono l,2-diemetylo-l,4,5,6-tetrahydropirymidynę (DMTHP) (616 g, 5,49 mola) w ciągu 3 godzin. Dodanie DMTHP spowodowało wydzielenie się dużej ilości smoły, która zebrała się na sitach molekularnych. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do około 25°C i mieszano przez 60-90 minut. Sita molekularne oddzielono na dużym lejku Buchnera i przemyto dwukrotnie 2 litrami toluenu. Przesącz przemyto 3 razy porcjami po 750 ml 2M HCI. Do 22-litrowego zbiornika wyposażonego w chłodnicę zwrotną załadowano przesącz i Darco (znak towarowy) KBB (50 g). Mieszaninę ogrzano do 60-70°C i mieszano 1 godzinę. Mieszaninę schłodzono do około 25°C, przesączono przez lejek Buchnera z Celite (znak towarowy) i osad przemyto dwoma porcjami po 500 ml toluenu. Przesącz poddano obróbce węglem i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem z 12-litrowej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło z górnym napędem, termometr, doprowadzenie próżni, nasadkę destylacyjną, chłodnicę i 22-litrowy odbieralnik. Odpędzanie pod zmniejszonym ciśnieniem zakończono, gdy pozostało około 2-3 litry koncentratu. Do stężonego roztworu powoli dodano 4 litry 2-propanolu. Azeotropową destylację pod zmniejszonym ciśnieniem (25°C) kontynuowano aż do usunięcia całości toluenu (o czym świadczył wzrost temperatury o około 10°C). Żółto-pomarańczową substancję stałą oddzielono na filtrze ze spieku, przemyto 2 porcjami po 500 ml 2-propanolu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Wydajność: 175,38 g (26,7%), temperatura topnienia 108-112°C, czystość oznaczona metodą HPLC w odniesieniu do próbki wzorcowej 89-96%.

‘H NMR (CDC1₃) δ 7,3 (s, 5H), 4,55 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,36 (s, 2H).

Przykładu. Wytwarzanie chlorowodorku (1 a, 5 a,6a)-6-nitro-3 -azabicyklo [3.1.0]heksanu Do 250 mł trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę, mieszadło z górnym napędem i wkraplacz załadowano 1,2-dichloroetan (115 ml), (la,5a,6a)-3-benzylo-6-nitro-3-azabicy

179 996 klo[3.1.0]heksan (otrzymany z tytułowego związku z przykładu I sposobem opisanym w przykładzie 2 patentu USAnr 5 256 791 (który wprowadza się jako źródło literaturowe) (25,1 g, 115 mmoli). Roztwór schłodzono do około 0-5°C i wkroplono chloromrówczan a-chloroetylu (ACE-C1) (25,3 g, 177 mmoli) w ciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do około 50-55°C i utrzymywano przez 2-3 godziny (zakończenie reakcji określono na podstawie TLC). Rozpuszczalnik i nadmiar ACT-C1 usunięto w wyparce rotacyjnej. Uzyskaną czamąpozostałość rozpuszczono w metanolu (100 ml) i ogrzano do około 55-60°C na 3 godziny. Uzyskaną zawiesinę schłodzono do temperatury pokojowej i granulowano przez 18 godzin. Do zawiesiny dodano stężony kwas solny (10 ml, 115 mmoli) i mieszano przez 1,5 godziny. Produkt odsączono na filtrze podciśnieniowym. Placek filtracyjny przemyto chloroformem (25ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 9,99 g, 60 mmoli (53%), temperatura topnienia 170-180°C (rozkład).

Ή NMR (d₆-DMSO) 6 9,8 (br, s, 2H), 4,9 (s, 1H), 3,5 (m, 4H), 2,9 (s, 2H).

Przykład ΠΙ. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 7-([la,5a,6a]-6-nitro-3-azabicyklo[3.1,0]heks-3-ylo)-6-fluoro-1 -(2,4-difluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.

Do 500 ml trój szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło z górnym napędem, chłodnicę i termometr załadowano acetonitryl (190 ml), ester etylowy kwasu 7-chloro-6-fluoro-1 -(2,4-difluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3 -karboksylowego (19,07 g, 50 mmoli), tytułowy związek z przykładu 2 (9,88 g, 60 mmoli) i trietyloaminę (15,3 g, 151 mmoli). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicązwrotną(82°C) z mieszaniem przez 6,5 godziny i sprawdzono metodąTLC (3:1 octan etylu:heksany, UV), czy reakcj a przebiegła do końca. Uzyskaną zawiesinę schłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę (115 ml). Zawiesinę granulowano w około 0-5°C przez 1 godzinę. Produkt odsączono na lejku ze spiekanego szkła w postaci białej substancji stałej, którą przemyto mieszaniną 1:1 CH₃CN:woda (50 ml). Produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Wydajność 21,17 g, 44,6 mmola (89,2%), temperatura topnienia 245-250°C.

‘HNMR(CDC1₃)Ó 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,1 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,35 (t, 3H).

Przykład IV. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 7-(la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1,0]heks-3-ylo)-6-fluoro-l -(2,4-difluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-l ,8-nafłyiydyno-3-karboksylowego.

A. Do 250 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę, termometr i mieszadło z górnym napędem załadowano związek z przykładu 3 (10,0 g 21,1 mmola), acetonitryl (50 ml), wodę (50 ml) i pył cynkowy (6,9 g, 105,5 mmola). Do szarej mieszaniny reakcyjnej dodano kwas metanosulfonowy (70%, 25,5 ml, 241 mmoli), co spowodowało wzrost temperatury do 40°C na skutek reakcji egzotermicznej. Pomarańczowo-żółtą mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50-55°C i mieszano przez 3 godziny (zajście reakcji potwierdzono metodą HPLC). Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodę (100 ml) oraz Celite (znak towarowy) (1 g) i mieszano przez 15 minut. Zawiesinę przesączono przez lejek z Celite uzyskując ciemno bursztynowy roztwór. Roztwór zalkalizowano od pH 10,1 50% NAOH. Do pomarańczowobursztynowej zawiesiny dodano dichlorometan (250 ml) i przesączono w celu usunięcia części nierozpuszczalnych. Warstwę organiczną odpędzano do sucha uzyskując surowy produkt (2,57 g, 27,4% wagowych). Próbkę surowego produktu (0,55 g) chromatografowano w kolumnie z żelem krzemionkowym. Kolumnę eluowano 7 razy porcjami po 50 ml octanu etylu i 13 razy porcjami po 50 ml metanolu. Ostatnie 5 frakcji połączono i zatężono uzyskując czysty tytułowy związek (0,14 g, 27,2% odzysku z kolumny). Wydajność ogólna: 5,73%. Produkt scharakteryzowano metodą HPLC (w stosunku do wzorca) i FAB MS [M+H]⁺ = 445.

‘HNMR (CDC1₃)Ó 8,35 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 3,6 (br s, 2H), 3,5 (br s, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,57 (s, 2H), 1,51 (s, 2H), 1,39 (t, 3H).

B. Do 600 ml reaktora Parra (znak towarowy) wyposażonego w regulator gazu Peteric Ltd. Pressflow (znak towarowy) (model 1502) załadowano tytułowy związek z przykładu 3 (2,04 g,

179 996

4,3 mmola), nikiel Raneya [A-4000, Acivated Metals and Chemicals Inc., Seviorille, TN] (1,44 g wilgotnego materiału), N,N-dimetyloformamid (70 ml) i wodę (20 ml). Reaktor zamknięto, przedmuchano 2 razy azotem (35 funtów/cal²), napełniono wodorem (50 funtów/cal²) i ogrzano w ciągu 45 minut do 40-45°C. Ciśnienie podwyższono do około 57 funtów/cal² i utrzymywano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, przedmuchano azotem i dojście reakcji do końca sprawdzono metodąTLC (89 CHCl₃:10 metanol:! NH₄OH). Katalizator odsączono na lejku z warstwąCelite i przemyto wodą (25 ml). Przesącz, do którego dodano wodę (40 ml) wyekstrahowano 3 razy porcjami po 100 ml octanu etylu). Warstwę octanu etylu zatężono do 100 ml i wyekstrahowano wodą (100 ml) w celu usuniącia resztek DMF. Warstwę octanu etylu odparowano do sucha w wyparce rotacyjnej. Wydajność surowego produktu: 1,36 g (71,1% wagowych). Czystość metodąHPLC 76,5%. Wydajność czystego produktu 54%. Produkt scharakteryzowano metodą HPLC w odniesieniu do wzorca. Wyniki ’H NMR były takie same jak w przypadku z sekcji A powyżej.

C. Reakcję z części B powtórzono stosując tytułowy produkt z zastrzeżenia 3 (10,0 g, 21,1 mmola), nikiel Raneya (4,3 g wilgotnego materiału), tetrahydrofuran (THF) (180 ml) i wodę (40 ml). Rekator napełniono wodorem (50 funtów/cal² i mieszano w 25-29°C przez 2,5 godziny (aż do ustalenia pochłaniania wodoru). Reaktor przedmuchano azotem, i dojście reakcji do końca sprawdzono metodą TLC (89 CHCl₃:10 metanol: 1 NH₄OH). Katalizator odsączono na lejku z warstwą Celite. Placek filtracyjny przemyto 2 razy THF (20 ml). THF usunięto w wyparce rotacyjnej uzyskując bladożółtązawiesinę. Do zawiesiny dodano etanol (25 ml) i całość mieszano w około 20-25°C przez 30 minut. Produkt odsączono na lejku Buchnera. Wydajność 7,56 g (80,6% wagowych). Czystość metodą HPLC 97,1%. Wydajność czystego produktu 78,3%. Produkt scharakteryzowano metodąHPLC w odniesieniu do wzorca. Wyniki ’H NMR odpowiadały wynikom z sekcji A. Odzyskano drugi rzut, 0,7 g (7,5% wagowych), z tym że o niższej czystości na podstawie ‘H NMR.

Przykład V. Wytwarzanie soli kwasu 7-(la,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-6-fluoro-l-(2,4-difiuorofenylo)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z kwasem metanosulfonowym.

A.A. Do 200 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę, termometr i mieszadło z górnym napędem załadowano tytułowy związek z przykładu 4(1,54 g, 3,46 mmola) i wodę (25 ml). Do białej zawiesiny dodano 70% kwas metanosulfonowy w wodzie (5,25, 38,4 mmola) i mieszaninę ogrzano do około 45-50°C. Materiał wyjściowy powoli przeszedł do roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin (zakończenie reakcji ustalono metodą TLC). Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i produkt odsączono na filtrze podciśnieniowym. Wydajność 1,48 g (83,5). Czystość metodąHPLC (w odniesieniu do wzorca): 96,1%.

Ή NMR (d₆-DMSO) 5 8,85 (s, 1H), 8,17 (br m, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 3,67 (br s, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,37 (s, 4H), 2,08 (s, 2H).

B. Do 100 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę, mieszadło z górnym napędem i wkraplacz załadowano tytułowy związek z przykładu 3 (1,01 g, 2,13 mmola), cynk (0,70 g, 10,7 mmola), acetonitryl (20 ml) i wodę (20 ml). Szarą zawiesinę ogrzano do około 50°C i dodano 5 ml 70% wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego (3,3 g, 24 mmole). Mieszaninę reakcyjną okresowo analizowano metodąHPLC w celu ustalenia końca reakcji (23 godziny). Mieszaninę ogrzano do około 80-85°C i dodano więcej 70% wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego (2,6 g, 19 mmoli) w celu dokończenia hydrolizy estru (na podstawie HPLC). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę (250 ml) uzyskując brązową zawiesinę. Zawiesinę przesączono i do przesączu dodano 500 ml wody. Uzyskany roztwór zatężono w wyparce rotacyjnej w celu usunięcia acetonitrylu. Do zatężonego roztworu dodano 2-propanol (50 ml), po czym roztwór odparowano do sucha. Do pozostałości dodano wodę (50 ml) i aceton (50 ml) uzyskując brunatną zawiesinę. Zawiesinę przesączono w celu usunięcia części nierozpuszczalnych. Przesącz schłodzono do około 0-5°C w celu doprowadzenia do «^krystalizowania produktu. Uzyskano żółte kryształy tytułowego związku (105 mg,

179 996 15

10,5% wydajności). Strukturę potwierdziła HPLC (20% CH₃CN: 80% pH 2,50 mM H₃PO₄; 270 nm, 1,00 ml/minutę; Zorbax (znak towarowy) RX Cj₈5 μ4,6 mm χ 15 cm) (w odniesieniu do wzorca). Porównawcze doświadczenia z rzeczywistą próbką tytułowego związku wykazały, że produkt z tego przykładu jest tytułowym związkiem. Dane 'H NMR produktu były identyczne jak w przypadku produktu z części A.

179 996

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy sposób wytwarzania soli kwasów naftyrydynokarboksylowych o wzorze

w którym R‘H oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kwas wybrany z grupy objemującej R⁴SO3H, R⁴PO3H i YH, gdzie

R⁴ wybrany jest z grupy obejmującej (C]-C₆) alkil i ewentualnie podstawiony fenyl lub naftyl, w którym podstawnikiem jest (C_rC₆) alkil; a

Y wybrany jest spośród Cl, SO₄, HSO₄, NO₃, HPO₃H i PO₄, znamienny tym, że

a) działa się na związek o wzorze VII

CHg

R związkiem o wzorze X-CH₂-NO₂, w którym X oznacza grupę ulegaj ącąodszczepieniu, w obecności zasady, uzyskując związek o wzorze VI

0₂^

.CH, i R na który działa się środkiem redukującym otrzymując związek o wzorze V; 02¾ H

CH, I R

179 996

b) działa się na związek o wzorze V środkiem N-odalkilowującym uzyskując związek o wzorze IV;

c) działa się na związek o wzorze IV związkiem o wzorze

w którym R² oznacza wodór, grupę (C]-C6) alkilową lub arylo (C,-C6) alkilową a J oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, w obecności zasady, uzyskując związek o wzorze II, w którym R³ oznacza ŃO2

F

d) działa się na związek o wzorze II:

1. metalem i kwasem o wzorze R'H określonym powyżej, uzyskując bezpośrednio związek o wzorze I;

albo
2. środkiem redukującym:

(i) metalem i kwasem o wzorze R'H określonym powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze IIIA; albo (ii) wodorem w obecności katalizatora z wytworzeniem związku o wzorze IIIA i traktuje związek o wzorze TTTA. z etapu (i) lub (ii) związkiem o wzorze R'H, który może być taki sam lub różny od związku R¹!! z etapu redukcji, otrzymując związek o wzorze I.

179 996

2. Sposób według zastrz. I, znamienny tym, że w etapie a) jako zasadę stosuje się 1,2-dimetylo-1,4,5,6-tetrahydropirymidynę.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) reakcję prowadzi się w temperaturze od -78° do około 80°C.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej benzen, toluen, dimetyloformamid i tetrahydrofuran.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się korzystnie toluen.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie b) jako środek odalkilowujący stosuje się wodór lub chloromrówczan a-chloroetylu.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję w etapie c) prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie d) jako kwas stosuje się jako kwas HC1 lub kwas alkanosulfonowy.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako kwas stosuje się korzystnie kwas metanosulfonowy.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie d) jako metal stosuje się korzystnie cynk a jako kwas HC1 lub kwas metanosulfonowy.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie d) jako środek redukujący stosuje się gazowy wodór.
12. Związek o wzorze

w którym R² oznacza (C_t-C₆) alkil, arylo (CJ-CJ alkil lub atom wodoru.

179 996