NO324750B1 - Substituerte N-benzylindol-3-yl-glyokylinsyrederivater med anti-tumoreffekt, og farmasoytiske preparater som inneholder slike. - Google Patents
Substituerte N-benzylindol-3-yl-glyokylinsyrederivater med anti-tumoreffekt, og farmasoytiske preparater som inneholder slike. Download PDFInfo
- Publication number
- NO324750B1 NO324750B1 NO20023039A NO20023039A NO324750B1 NO 324750 B1 NO324750 B1 NO 324750B1 NO 20023039 A NO20023039 A NO 20023039A NO 20023039 A NO20023039 A NO 20023039A NO 324750 B1 NO324750 B1 NO 324750B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- salts
- compounds
- general formula
- indol
- Prior art date
Links
- -1 N-benzylindol-3-yl Chemical group 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVSYLLUZSRCXEH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-aminophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 FVSYLLUZSRCXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- HRYYIVZPPROGAN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-nitrophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 HRYYIVZPPROGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- MRDIZANPJLYUKO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical class C12=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 MRDIZANPJLYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RVPTXIBMGYNFNG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]indole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 RVPTXIBMGYNFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRCPMXFRMVPNG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=NC=C1 BVRCPMXFRMVPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEGGKCNMYDNMW-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)Cl)=CNC2=C1 FPEGGKCNMYDNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJFPJDMKYOGJGU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(1h-indol-3-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(C(O)=O)O)=CNC2=C1 DJFPJDMKYOGJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000587 Glycerolphosphate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010041921 Glycerolphosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000005473 Secretory Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010031873 Secretory Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC=C1 CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye, substituerte N-benzylmdol-3-yl-glyoksylin-syrederivater, farmasøytiske preparater av de nevnte derivatene, samt anvendelse av derivatene for fremstilling av antitumorsammensetninger.
Indol-3-gyoksylamider har et mangfold av anvendelser som farmasøytisk aktive forbindelser og som syntetiske byggestener i farmasøytisk kjemi.
I nederlandsk patentsøknad 6502481 er det beskrevet forbindelser som har en anti-inflamamtorisk og feberstillende aktivitetsprofil og smertestillende aktivitet.
I britisk patentsøknad GB-B 1 028 812 er derivatert av indolyl-3-glyoksylinsyre og deres amider omtalt som smertestillende, krampestillende og (3-adrenergiske forbindelser.
G. Domschke et al. (Ber. 94,2353 (1961)) beskriver [sic]3-indolylglyoksylamider som ikke er karakterisert som farmakologiske.
E. Walton rapporterer i J. Med. Chem., 11,1252 (1968) om indolyl-3-glyoksylin-syrederivater som har en hemmende virkning på glyserofosfatdehydrogenase og laktatdehydrogenase.
I europeisk patentskrift EP 675110 er det beskrevet lH-indol-3-glyoksylamider som er er profilert som sPLA2-hemmere og som er benyttet i terapi av septisk sjokk, pankreatitt og ved behandling av allergisk rinitt og reumatoid artritt.
Det er allerede foreslått i DE 19814838 Al å anvende forbindelser ifølge DE 196 36 150 Al som antitumormidler.
Formålet med den foreliggende oppfinnelsen er å gjøre nye forbindelser fra indol-3-ylglykolinsyreserien med den generelle formel 1, som har en god antitumorvirkning og som kan benyttes ved fremstilling av antitumormidler, tilgjengelige;
der radikalene R, Ri, R2, R3, R4 og Z har de følgende betydningene.
R = nitro, amino eller benzoylamino,
Ri = hydrogen, (Ci^)-alkyl, der alkylgruppen kan være mono- eller polysubstituert
med en fenylring,
R2 = en pyridylgruppe,
R3 og R4 = hydrogen,
Z= O.
Forbindelsene kan også benyttes som syreaddisjonssalter, for eksempel salter av mineralsyrer slik som for eksempel saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, salter av organiske syrer slik som for eksempel eddiksyre, melkesyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre, glukonsyre, glukuronsyre, sitronsyre, askorbinsyre, embonsyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre, ravsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, nikotinsyre og p-toluensulfonsyre.
Både forbindelsene ifølge formel 1 og deres salter er biologisk aktive. Forbindelsene med formel 1 kan administreres på fri form eller som salter med fysiologisk akseptable syrer.
Administrering kan utføres oralt, parenteralt, intravenøst, transdermalt eller ved inhalering.
Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater som inneholder minst en av forbindelsene med formel 1 eller deres salter med fysiologisk akseptable uorganiske-eller organiske syrer og dersom det er passende farmasøytisk utnyttbare eksipienter og/eller fortynningsmidler eller hjelpemidler.
Egnede administrasjonsformer er for eksempel tabletter, belagte tabletter, kapsler, oppløsninger for infusjon eller ampuller, stikkpiller, plaster, pulverpreparater som kan benyttes ved inhalering, suspensjoner, kremer og salver.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av forbindelsene med formel I for fremstilling av antitumorsammensetninger.
Fremgangsmåtene til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet i reaksjonsskjema 1 og 2 (trinn 1-3) og i de generelle prosedyrene. Alle forbindelser kan fremstilles som beskrevet eller analogt.
Forbindelsene med den generelle formel 1 der R = NO2 og NH2 kan fremstilles i henhold til det følgende skjema 1:
1. trinn:
Indolderivatet, som kan være usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert på C-2 eller i fenylstrukturen, oppløses i et protisk-, dipolart, aprotisk eller upolart organisk løsningsmiddel, slik som for eksempel isopropanol, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, diemtylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dioksan, toluen eller metylenklorid og tilsettes dråpevis til en suspensjon av en base som er fremstilt i tre-halset kolbe under en N2-atmosfære eller benyttet i en molar mengde eller i overskudd slik som for eksempel natriumhydrid, pulverisert kaliumhydrid, kalium-tert-butoksid, dimetylaminopyridin eller natriumamid i et egnet løsningsmiddel. Deretter tilsettes det ønskede alkyl-, aralkyl- eller heteroaralkylhalidét, for eksempel om passende med tilsetning av en katalysator, slik som for eksempel kobber og blandingen for å reagere over noe tid, for eksempel i 30 minutter til 12 timer og temperaturen holdes innenfor et område på fra 0°C til 120°C, foretrukket mellom 30°C til [sic] 80°C, spesielt mellom 50°C og 65°C. Etter fullføring av reaksjonen tilsettes reaksjonsblandingen til vann, løsningen ekstraheres for eksempel med dietyleter, diklormetan, kloroform, metyl-tert-butyleter og tetrahydrofuran og den organiske fasen som oppnås i hvert tilfelle tørkes med vannfritt natriumsulfat. Den organiske fasen konsentreres under vakuum, resten som blir igjen krystalliseres ved finfordeling eller den oljeaktige resten renses med omkrystallisering, destillasjon eller ved kolonne- eller flashkromatografi på silikagel eller alumina. Eluenten som benyttes er for eksempel en blanding av diklormetan og dietyleter i forholdet 8:2 (volum/volum) eller en blanding av diklormetan og etanol i forholdet 9:1 (volum/volum).
2. trinn
Det N-substituerte indolet som er oppnådd ved prosedyren over ifølge det første trinnet oppløses under en nitrogenatmosfære i et aprotisk eller upolart organisk løsningsmiddel slik som for eksempel dietyleter, metyl-tert-butyleter, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, xylen, metylenklorid eller kloroform og tilsettes til en løsning som er fremstilt under en nitrogenatmosfære av en monomolar opp til 60% overskudd mengde av oksalylklorid i et aprotisk eller upolart løsningsmiddel slik som for eksempel i dietyleter, metyl-tert-butyleter, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, xylen, metylenklorid, der temperaturen holdes mellom -5°C og 20°C. Reaksjonsløsningen blir deretter oppvarmet ved en temperatur på mellom 10°C og 130°C, foretrukket mellom 20°C og 80°C, særlig mellom 30°C og 50°C, i en tidsperiode på 30 minutter til 5 timer, og løsningsmiddelet blir deretter fordampet. Resten av "indolyl-3-glyoksyloylkloridet" som er dannet på denne måte som blir igjen oppløses i et aprotisk løsningsmiddel slik som for eksempel tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, toluen eller alternativt i et dipolart aprotisk løsningsmiddel slik som for eksempel dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid, avkjøles til en temperatur på mellom 10°C og -15°C, foretrukket mellom
-5°C og 0°C og behandles i nærvær av en syreoppsamler med en løsning av det primære- eller sekundære aminet i et fortynningsmiddel. Aktuelle fortynningsmidler er løsningsmidlene som er benyttet over for å opplyse indolyl-3-glyoksyloylkloridet. Syreoppsamlere som benyttes er trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, basiske ionebyttemiddel, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, pulverisert kaliumhydroksid og overskudd av primært- eller sekundært amin som benyttes ved reaksjon. Reaksjonen foregår ved en temperatur på fra 0 °C til 120 °C, foretrukket ved 20-80 °C, helst mellom 40-60 °C. Etter en reaksjonstid på 1-3 timer og henstand ved romtemperatur i 24 timer, filtreres hydrokloridet av syreoppsamleren, filtratet konsentreres under vakuum og resten omkrystalliseres fra et organisk løsningsmiddel eller renses ved kolonne-
kromatografi på silikagel eller alumina. Eluenten som benyttes er for. eksempel en blanding av diklormetan og etanol (95:5, volum/volum).
3. trinn
Det N-nitrobenzyl-substituerte "indolglyoksylamidet" som er oppnådd ifølge prosedyren over (2. trinn) oppløses i et protisk løsningsmiddel, slik som for eksempel metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller i et upolart løsningsmiddel slik som for eksempel tetrahydrofuran, dioksan eller glykoldimetyleter eller i et dipolart aprotisk løsningsmiddel som for eksempel dimetylsulfoksid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidon og løsningen behandles med en hydrogenerings-katalysator slik som for eksempel Raney nikkel, palladium/karbon eller platina under en nitrogenatmosfære og ved røring. Hydrogen føres inn i suspensjonen under moderat risting ved etgasstrykk på 1-15 bar, foretrukket 2-10 bar, helst ved 4-6 bar og temperaturen heves til omtrent 20 °C til 80 °C, foretrukket 30-60 °C, helst til 45-55 °C. Dersom det er passende tilsettes en ytterligere mengde katalysator etter omtrent 1 time og hydrogeneringen fortsettes. Hydrogeneringen ble fullført etter en reaksjonstid på 4-10 timer. Katalysatoren ble filtrert fra under en nitrogenatmosfære, løsningsmiddelet ble konsentrert til tørrhet under vakuum, og den fargeløse til gulige resten ble tørket under vakuum ved 40 °C.
Utførelseseksempler
Ifølge denne generelle prosedyren for trinn 1-3, hvorpå synteseskjema 1 er basert, ble de følgende forbindelsene syntetisert, hvilket er åpenbart fra den følgende tabellisten hvilket angir de respektive kjemiske navnene i detalj.
Eksempel 1
N-(pyridin-4-yl)-l-[l-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]glyoksylamid (D-68838)
1. trinn
1 -( 4- nitrobenz vlMndol
En blanding av 5,28 g natriumhydrid (0,22 mol, mineraloljesuspensjon) i 200 ml dimetylsulfoksid behandles med en løsning av 23,4 g (0,2 mol) indol i 100 ml dimetylsulfoksid. Den oppvarmes ved 65 °C i 1 time og avkjøles deretter og 37,7g (0,22 mol) 4-nitrobenzylklorid blir deretter tilsatt dråpevis. Løsningen varmes til 60 °C, holdes ved romtemperatur i 14 timer og helles så over 700 ml vann under røring. Blandingen ekstraheres i porsjoner med en total mengde på 300 ml metylenklorid, den organiske fasen tørkes ved å benytte vannfritt natriumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres under vakuum. Resten renses på en silikagel kolonne (silikagel 60, Merck AG, Darmstadt; eluent metylenklorid/etanol 9:1, v/v).
Utbytte: 43,9 g (87% av teoretisk)
MS: m/e 253 (M+H)
2. trinn
N-( pyridin- 4- yD-[ 1 -( 4- nitrobenzyl) indol- 3- yl] glvoksylamid 03- 68836)
En løsning av 4,50 ml oksalylklorid i 50 ml eter behandles dråpevis med en løsning av 10,09 g (0,04 mol) l-(4-nitrobenzyl)indol i 50 ml eter ved 0 °C [sic] under en nitrogenatmosfære. Blandingen varmes med tilbakeløpstemperatur i 2 timer og løsningsmiddelet blir deretter fordampet. 100 ml tetrahydrofuran tilsettes til resten, det avkjøles til -5 °C og en løsning av [sic] 9,32 g (0,099 mol) 4-aminopyridin i 400 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Blandingen varmes til refluks i 3 timer og hensettes ved romtemperatur over natten. 4-aminopyridinhydroklorid filtreres fra med sug, bunnfallet vaskes med tetrahydrofuran, filtratet konsentreres under vakuum og resten omkrystalliseres fra etylacetat.
Utbytte: 13,5 g (84% av teoretisk)
MS: m/e 401 (M+H)
3. trinn
N-( pvridin- 4- vl)- r 1 -( 4- aminobenzvlMndol- 3- vll glvoksylamid ( D- 68838)
En blanding av 200 mg Raney nikkel i 50 ml dioksan behandles med en suspensjon av 320 mg (0,8 mmol) N-(pyrimn-4-yl)-[l-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]glyoksylamid i en løsningsmiddelblanding av 150 ml dioksan og 20 ml isopropanol. Hydrogen føres inn i denne suspensjonen under risting ved et gasstrykk på 5 bar og temperaturen holdes ved 30-35 °C. Etter omtrent 3 timer tilsettes ytterligere 400 mg Raney nikkel og hydrogeneringen fortsettes ved 35 °C og 5 bar i ytterligere 8 timer med kraftig risting. Katalystoren filtreres fra under en N2-atmosfære, filtratet konsentreres til tørrhet under vakuum og resten tørkes under vakuum ved 40 °C.
Utbytte: 273 mg (92% av teoretisk)
MS: m/e 371 (M+H)
Videre kan forbindelsene med den generelle formel 1 med R=N02 og NH2 og så syntetiseres i henhold til synteseruten ifølge skjema 2:
N-(p yridin-4-yl)-[ 1 -(4-aminobenzyl)indol-3 -yl] glyoksylamid
1. trinn
N-( pvridin- 4- vlV( indol- 3- vl') glvoksylamid
En løsning av 10 g (85,3 mol) indol i 100 ml eter tilsettes dråpevis ved 0 °C til en
løsning av 9 ml oksalylklorid i 100 ml vannfri eter. Blandingen holdes under tilbakeløp i 3 timer. En suspensjon av 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridin i 500 ml tetrahydrofuran tilsettes så dråpevis ved -5 °C, reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur med røring i 3 timer og hensettes over natten ved romtemperatur. Den filtreres, bunnfallet behandles med vann og den tørre forbindelsen renses på en silikagelkolonne (silikagel 60, Merck AG, Darmstadt) ved å benytte eluenten metylenkloird/etanol (10:1, v/v).
Utbytte: 9,8 g (43,3% av teoretisk)
MS: m/e 266 (M+H)
2. trinn
N-( pvridin- 4- vl)- f 1 -( 4- nitrobenzvl') indol- 3- yll glvoksylamid ( D- 68836) N-(pyridin-4-yl)-(indol-3-yl)glyoksylamidet som ble oppnådd ved det 1. trinnet (Skjema 2) reageres med 4-nitrobenzylklorid i henhold til "benzyleringsprosedyren" (side 5) og N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]glyoksylamid som oppnås isoleres.
Utbytte: 64% av teoretisk.
MS: m/e 401 (M+H)
N-( pyridin- 4- vl')-[ 3-( 4- aminobenzvl) indol- 3- vllglvoksvlamid ( D- 68838) N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]glyoksylamidet som oppnås ved det andre trinnet (Skjema 2) hydrogeneres katalyttisk i henhold til "hydrogeneringsprosedyren"
(side 7) og forbindelsen N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]glyoksylamid som er oppnådd isoleres.
Utbytte: 94% av teoretisk
MS: m/e 371 (M+H)
Generell prosedyre for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel 1 ifølge Skjema 2
1. trinn
Indolderivatet, som kan være usubstituert eller substituert på C-2 eller i fenylringen, oppløses i et løsningsmiddel som for eksempel angitt over for oksalylklorid tilsettes dråpevis ved en temperatur på mellom -5 °C og +5 °C til en løsning som er fremstilt under en nitrogenatmosfære av en monomolar opp til 60% overskuddsmengde av oksalylklorid i et aprotisk eller upolart løsningsmiddel slik som for eksempel dietyleter, metyl-tert-butyleter, tefrahydrofuran, dioksan eller alternativt diklormetan. Reaksjons-løsningen blir deretter varmet i 1-2 timer til en temperatur på mellom 10 °C og 120 °C, foretrukket mellom 20 °C og 80 °C, helst mellom 30 °C og 60 °C, og løsnigsmiddelet blir deretter fordampet. Resten av (indol-3-yl)glyoksyloylklorid som blir igjen oppløses og suspenderes i et aprotisk løsningsmiddel slik som for eksempel tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, toluen eller alternativt i et dipolart aprotisk løsningsmiddel slik som for eksempel dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid, avkjøles til en temperatur på mellom -10 °C og +10 °C, foretrukket -5 °C til 0 °C og behandles i nærvær av en syreoppsamler med et løsningsmiddel av det primære- eller sekundære aminet i et fortynningsmiddel. Aktuelle fortynningsmidler er løsningsmidlene som benyttes for å oppløse "indolyl-3-glyoksyloylkloridet". Syreoppsamlerne som benyttes er trietylamin, pyridin, dimetylaiminopyridin, basisk ionebyttemiddel, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, pulverisert kaliumhydroksid og overskudd av primært eller sekundært amin som benyttes ved reaksjon. Reaksjonen foregår ved en temperatur på 0 °C til 120 °C, foretrukket ved 20-80 °C, helst mellom 40 °C og 60 °C. Etter en reaksjonstid på 1-4 timer og henstand ved romtemperatur i 24 timer, filtreres blandingen, bunnfallet fordøyes med vann, filtreres fra med sug og tørkes under vakuum. Den ønskede forbindelsen renses ved omkrystallisering i et organisk løsningsmiddel eller ved kolonnekromatografi på silikagel eller alumina. Eluenten som benyttes er for eksempel en blanding av diklormetan og etanol (10:1, vol/vol).
2. trinn
"Indol-3-ylglyoksylamidet" som er oppnådd ved prosedyren over ifølge 1. trinn, opp-løses i et protisk, dipolart aprotisk eller upolart organisk løsningsmiddel slik som for eksempel isopropanol, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dioksan, toluen eller metylenklorid og tilsettes dråpevis til en suspensjon av en base som er fremstilt i en tre-halset kolbe under en nitrogenatmosfære eller benyttet i en molar mengde eller i overskudd som for eksempel natriumhydrid, pulverisert kaliumhydroksid, kalium-tert-butoksid, dimetylaminopyridin eller natriumamid i et egnet løsningsmiddel. Det ønskelige alkyl-, aralkyl- eller heteroaral-kylhalidet blir deretter tilsatt enten ufortynnet eller fortynnet, hvilket også ble benyttet for eksempel for å oppløse "indol-3-ylglyoksylamidet", om passende med tilsetning av en katalysator, slik som for eksempel kobber og blandingen for å reagere over noe tid, for eksempel i 30 minutter til 12 timer, og temperaturene holdes innenfor et område på mellom 0 °C og 120 °C, foretrukket mellom 30 °C og 80 °C, helst mellom 50 °C og 70 °C. Etter fullføring av reaksjonen tilsettes reaksjonsblandingen til vann, løsningen ekstraheres for eksempel med dietyleter, diklormetan, kloroform, metyl-tert-butyleter, tefrahydrofuran eller N-butanol og den organiske fasen som oppnås ved hvert tilfelle tørkes ved å benytte vannfritt natriumsulfat.
Den organiske fasen konsentreres under vakuum, resten som blir igjen krystalliseres ved finfordeling eller den oljeaktige resten renses ved destillasjon eller ved kolonne- eller flashkromatografi på silika eller alumina. Eluenten som benyttes er for eksempel en blanding av metylenklorid og dietyleter i forholdet 8:2 (vol/vol) eller en blanding av metylenklorid og etanol i forholdet 9:1 (vol/vol).
3. trinn
Det N-nitrobenzyl-substituerte "indolglyoksylamidet" som er oppnådd ifølge prosedyren over (2. trinn), oppløses i et protisk løsningsmiddel slik som for eksempel metanol, etanol, propanol eller butanol eller i et upolart løsningsmiddel slik som for eksempel tetrahydrofuran, dioksan eller glykoldimetyleter eller i et dipolart aprotisk løsningsmiddel slik som for eksempel dimetylsulfoksid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidon og løsningen behandles med en hydrogeneringskatalysa-tor slik som for eksempel Raney nikkel, palladium/karbon eller platina under en nitrogenatmosfære og med røring. Hydrogen føres inn i suspensjonen under moderat risting og et gasstrykk på 1-15 bar, foretrukket 2-10 bar, helst ved 4-6 bar, og temperaturen heves til omtrent 20-80 °C, foretrukket 30-60 °C, helst 45-55 °C. Dersom det er passende tilsettes en ytterligere katalysatormengde etter omtrent 1 time og hydrogeneringen fortsettes. Hydrogeneringen ble fullført etter en reaksjonstid på 4-6 timer. Katalysatoren ble filtrert fra under en nitrogenatmosfære, løsningsmiddelet ble konsentrert til tørrhet og den fargeløse til gulaktige resten ble tørket under vakuum ved 40 °C.
Ifølge denne generelle prosedyren for trinn 1-3, hvorpå synteseskjema 2 er basert, ble forbindelsene D-68836 og D-68838 syntetisert, h vilke også allerede er fremstilt ifølge synteseprosedyren i henhold til reaksjonsskjema 1.
Det var mulig å vise aktiviteten av de foreliggende forbindelsene i et tubulin polymerisasjonsassay. Særlig ble det tilveiebragt bevis for at D-68838 hemmer polymerisasjonen av tubulin og således utøver en destabiliseirngseffekt på mikrotubuli eller de mitotiske spindlene.
Claims (6)
1.
Nye, substituerte N-benzylindol-3-yl-glyoksylinsyrederivater med den generelle formel
1
der radikalene R, Ri, R2, R3, R4 og Z har de følgende betydningene: R = nitro, amino eller benzoylamino, Ri = hydrogen, (Ci.6)-alkyl, der alkylgruppen kan være mono- eller
polysubstituert med en fenylring, R2 = en pyridylgruppe, R3 og R4 = hydrogen, Z =0, eller syreaddisjonssalter derav som salter av mineralsyrer, slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salter av organiske syrer, i særdeleshet eddiksyre, melkesyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre, glukonsyre, glukoronsyre, sitronsyre, askorbinsyre, embonsyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre, ravsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, nikotinsyre og p-toluen-sulfonsyre.
2.
Derivat ifølge krav 1, som er N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]-glyoksylamid (D-68838).
3.
Derivat ifølge krav 1, som er N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]-glyoksylamid (D-68836).
4.
Farmasøytiske preparater av forbindelsene ifølge krav 1-3, med den generelle formel 1 som inneholder minst en av forbindelsene med formel 1 eller deres salter med fysiologisk akseptable uorganiske eller organiske syrer og, dersom det er passende, farmasøytiske utnyttbare bindemidler og/eller fortynningsmidler eller eksipienter.
5.
Farmasøytiske preparater av forbindelsene ifølge krav 1-3 med generell formel 1, som inneholder minst en av forbindelsene med formel 1 eller deres salter på formen av tabletter, belagte tabletter, kapsler, oppløsninger for infusjon eller ampuller, stikkpiller, plastre, pulveriserte preparater som kan benyttes ved inhalering, suspensjoner, kremer og salver.
6.
Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1-3 med generell formel 1 for fremstilling av antitumorsammensetninger.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19962300A DE19962300A1 (de) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| PCT/EP2000/012947 WO2001047913A2 (de) | 1999-12-23 | 2000-12-19 | Substituierte n-benzyl-indol-3-yl- glyoxylsäure-derivate antitumorwirkung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20023039D0 NO20023039D0 (no) | 2002-06-21 |
| NO20023039L NO20023039L (no) | 2002-08-09 |
| NO324750B1 true NO324750B1 (no) | 2007-12-03 |
Family
ID=7934006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20023039A NO324750B1 (no) | 1999-12-23 | 2002-06-21 | Substituerte N-benzylindol-3-yl-glyokylinsyrederivater med anti-tumoreffekt, og farmasoytiske preparater som inneholder slike. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6432987B2 (no) |
| EP (1) | EP1240157B1 (no) |
| JP (1) | JP2003519137A (no) |
| KR (1) | KR100747425B1 (no) |
| CN (1) | CN1283637C (no) |
| AR (1) | AR027098A1 (no) |
| AT (1) | ATE259364T1 (no) |
| AU (1) | AU772745B2 (no) |
| BG (1) | BG106924A (no) |
| BR (1) | BR0016712A (no) |
| CA (1) | CA2395259A1 (no) |
| CO (1) | CO5251472A1 (no) |
| CZ (1) | CZ20022094A3 (no) |
| DE (2) | DE19962300A1 (no) |
| DK (1) | DK1240157T3 (no) |
| ES (1) | ES2215768T3 (no) |
| HK (1) | HK1054038B (no) |
| HU (1) | HUP0203716A3 (no) |
| IL (1) | IL150235A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02006229A (no) |
| NO (1) | NO324750B1 (no) |
| NZ (2) | NZ519977A (no) |
| PL (1) | PL195014B1 (no) |
| PT (1) | PT1240157E (no) |
| RU (1) | RU2266280C2 (no) |
| SK (1) | SK8752002A3 (no) |
| TR (1) | TR200400601T4 (no) |
| TW (1) | TWI284128B (no) |
| UA (1) | UA75060C2 (no) |
| WO (1) | WO2001047913A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200204896B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10318611A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
| DE10318609A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
| CN1816543B (zh) * | 2003-06-05 | 2011-01-19 | 赞塔里斯有限公司 | 具有细胞凋亡诱导效应的吲哚衍生物 |
| US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
| BRPI0414313A (pt) | 2003-09-11 | 2006-11-07 | Kemia Inc | inibidores de citocinas |
| US7268159B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
| DE102004031538A1 (de) * | 2004-06-29 | 2006-02-09 | Baxter International Inc., Deerfield | Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit |
| CN103102303B (zh) | 2004-12-31 | 2015-10-28 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为cetp抑制剂的苄胺衍生物 |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| WO2006099256A2 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
| NZ596024A (en) | 2006-08-07 | 2013-07-26 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Indole compounds |
| JP2010511041A (ja) * | 2006-11-28 | 2010-04-08 | ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド | インジブリンを含むインドリル−３−グリオキシル酸誘導体の癌を処置するための単独またはさらなる薬剤との組み合わせでの使用 |
| US11033523B2 (en) | 2009-04-29 | 2021-06-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| KR101774223B1 (ko) | 2011-08-18 | 2017-09-12 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제인 치환된 헤테로시클릭 아민 화합물 |
| JP6140168B2 (ja) | 2011-09-27 | 2017-05-31 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2135160A1 (en) * | 1992-05-08 | 1993-11-25 | Masatoshi Inai | Indole derivative |
| IL109311A0 (en) * | 1993-04-16 | 1994-07-31 | Lilly Co Eli | 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors |
| HUT76133A (en) * | 1994-02-22 | 1997-06-30 | Merrell Pharma Inc | Novel indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| DK0675110T3 (da) * | 1994-04-01 | 2002-10-07 | Lilly Co Eli | 1H-indol-3-glyoxylamid-sPLA2-inhibitorer |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| CA2279211A1 (en) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole dicarboxylic acid derivatives |
| US5972988A (en) * | 1997-03-26 | 1999-10-26 | Eli Lilly And Company | Method for treatment of chronic bronchitis using indole compounds |
| WO1998047507A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for the treatment of stroke using n-heterocyclic glyoxylamide compounds |
| TW455581B (en) * | 1997-06-26 | 2001-09-21 | Lilly Co Eli | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides |
| EP1011670A4 (en) * | 1997-08-28 | 2004-10-27 | Lilly Co Eli | PROCESS FOR TREATING NON-RHUMATOID POLYARTHRITIS |
| WO1999016453A1 (en) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Eli Lilly And Company | Method for the treatment of cystic fibrosis |
| DE69830335T2 (de) * | 1997-10-27 | 2006-02-02 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | MORPHOLINO-N-ETHYL ESTER PRODROGEN VON INDOL sPLA 2 HEMMER |
| JP2001520991A (ja) * | 1997-10-27 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | インドールｓＰＬＡ２阻害剤のＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグ |
| WO1999021545A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Eli Lilly And Company | ISOPROPYL ESTER PRODRUGS OF INDOLE sPLA2 INHIBITORS |
| WO1999024033A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds |
| AU1405899A (en) * | 1997-11-14 | 1999-06-07 | Eli Lilly And Company | Treatment for alzheimer's disease |
| PL343007A1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-07-30 | Genetics Inst | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DZ2770A1 (fr) * | 1998-04-17 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Procédé de préparation de 1h-indol-3 glyoxamides substituées en position 4. |
| DE19818964A1 (de) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Dresden Arzneimittel | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| ES2262072T3 (es) * | 1998-04-28 | 2006-11-16 | Elbion Ag | Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4. |
| PL343708A1 (en) * | 1998-05-01 | 2001-08-27 | Lilly Co Eli | Spla2 |
| JP4459441B2 (ja) * | 1998-05-01 | 2010-04-28 | 塩野義製薬株式会社 | ｓＰＬＡ２阻害剤エステル |
| WO2000067802A1 (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
| TWI269654B (en) * | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
-
1999
- 1999-12-23 DE DE19962300A patent/DE19962300A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-12-15 US US09/736,431 patent/US6432987B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-19 SK SK875-2002A patent/SK8752002A3/sk unknown
- 2000-12-19 CN CNB008182094A patent/CN1283637C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-19 NZ NZ519977A patent/NZ519977A/en unknown
- 2000-12-19 CA CA002395259A patent/CA2395259A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-19 DK DK00983349T patent/DK1240157T3/da active
- 2000-12-19 ES ES00983349T patent/ES2215768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 RU RU2002120462/04A patent/RU2266280C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 UA UA2002076107A patent/UA75060C2/uk unknown
- 2000-12-19 DE DE50005284T patent/DE50005284D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-19 TR TR2004/00601T patent/TR200400601T4/xx unknown
- 2000-12-19 KR KR1020027007933A patent/KR100747425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 BR BR0016712-6A patent/BR0016712A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-19 WO PCT/EP2000/012947 patent/WO2001047913A2/de active IP Right Grant
- 2000-12-19 EP EP00983349A patent/EP1240157B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 AT AT00983349T patent/ATE259364T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 MX MXPA02006229A patent/MXPA02006229A/es active IP Right Grant
- 2000-12-19 PL PL355684A patent/PL195014B1/pl unknown
- 2000-12-19 CZ CZ20022094A patent/CZ20022094A3/cs unknown
- 2000-12-19 TW TW089127265A patent/TWI284128B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 HU HU0203716A patent/HUP0203716A3/hu unknown
- 2000-12-19 AU AU20119/01A patent/AU772745B2/en not_active Ceased
- 2000-12-19 PT PT00983349T patent/PT1240157E/pt unknown
- 2000-12-19 JP JP2001549383A patent/JP2003519137A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-19 NZ NZ533731A patent/NZ533731A/en unknown
- 2000-12-19 IL IL15023500A patent/IL150235A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-22 AR ARP000106916A patent/AR027098A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-22 CO CO00097375A patent/CO5251472A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-19 ZA ZA200204896A patent/ZA200204896B/en unknown
- 2002-06-21 NO NO20023039A patent/NO324750B1/no unknown
- 2002-07-16 BG BG106924A patent/BG106924A/bg unknown
-
2003
- 2003-09-09 HK HK03106408.0A patent/HK1054038B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324750B1 (no) | Substituerte N-benzylindol-3-yl-glyokylinsyrederivater med anti-tumoreffekt, og farmasoytiske preparater som inneholder slike. | |
| JP5253696B2 (ja) | 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体 | |
| CA2215013C (en) | N-substituted indol-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action | |
| TWI393708B (zh) | 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法 | |
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| JP3834098B2 (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
| NO311518B1 (no) | Nye arylglycinamid-derivater, fremgangsmåte for fremstilling derav og blandinger som inneholder disse forbindelser, samtanvendelse av dem | |
| US5179108A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| GB2261661A (en) | Derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrroles | |
| NO309038B1 (no) | Fenylindolforbindelser | |
| US4758559A (en) | Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors | |
| SK42299A3 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| US20090312351A1 (en) | Processes for the Preparation of Alfuzosin | |
| KR20010013750A (ko) | 3-벤질피페리딘 | |
| CZ286896B6 (en) | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of naphthyridone carboxylic acid and intermediates for this preparation | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US5272157A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| HU180371B (en) | Process for producing n-bracket-amino-alkyl-bracket closed-indole derivatives | |
| CZ172796A3 (en) | 3-substituted 1-arylindole derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US20030125369A1 (en) | New indenoindolone compounds | |
| CZ302588B6 (cs) | Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva | |
| JPS60136556A (ja) | ビスアミジンジフエニル誘導体およびそれらの製法 | |
| KR20090011376A (ko) | 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 | |
| KR20090096749A (ko) | 트리아자벤조〔ａ〕나프토〔２，１，８ｃｄｅ〕아줄렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 |