CZ20022094A3 - Substituované deriváty kyseliny N-benzylindol-3-ylglyoxylové mající protinádorové účinky - Google Patents

Substituované deriváty kyseliny N-benzylindol-3-ylglyoxylové mající protinádorové účinky Download PDF

Info

Publication number
CZ20022094A3
CZ20022094A3 CZ20022094A CZ20022094A CZ20022094A3 CZ 20022094 A3 CZ20022094 A3 CZ 20022094A3 CZ 20022094 A CZ20022094 A CZ 20022094A CZ 20022094 A CZ20022094 A CZ 20022094A CZ 20022094 A3 CZ20022094 A3 CZ 20022094A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
cooh
acid
amino
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20022094A
Other languages
English (en)
Inventor
Eckhard Günther
Peter Emig
Dietmar Reichert
Baut Guillaume Le
Bernd Nickel
Gerald Bacher
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of CZ20022094A3 publication Critical patent/CZ20022094A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká nových substituovaných derivátů kyseliny Nbenzyl-idol-3-ylglyoxylové obecného vzorce I a jejich použití pro léčení všech stavů charakterizovaných rozvojem nádorů. Řešení se dále týká jejich fyziologicky tolerovatelných kyselých adičních solí a je-li to možné, jejich N-oxidů. Kromě toho se řešení týká farmaceutických přípravků obsahujících alespoň jednu ze sloučenin výše zmíněného vzorce nebo jejich solí nebo N-oxidů s fyziologicky tolerovatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami a je-li to vhodné, farmaceuticky využitelné vehikula a/nebo ředidla nebo pomocné látky a také se týká lékových forem sloučenin výše zmíněného vzorce obsahujících alespoň jednu ze sloučenin tohoto vzorce nebo jejich solí ve formě tablet, potažených tablet, kapslí, roztoků pro infuzi nebo ampule, čípků, náplasti, práškových přípravků, které mohou být použity pomocí inhalace, suspenzí, krémů a mastí.
Substituované deriváty kyseliny N-benzylindol-3ylglyoxylové mající protinádorové účinky
ty
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů kyseliny N-benzylindol-3ylglyoxylové a jejich použití pro léčení nádorových onemocnění, jakož i jejich kyselých adičních solí a farmaceutických přípravků obsahujících některou z popisovaných sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Indol-3-glyoxylamidy mají pestré použití jako farmakodynamicky aktivní sloučeniny a jako syntetické stavební jednotky ve farmaceutické chemii.
V nizozemské patentové žádosti č. 6502481 se popisují sloučeniny, která mají protizánětlivý a antipyretický profil působení a analgetické působení.
V britské patentové přihlášce GB-B 1 028 812 se deriváty kyseliny indolyl-3-glyoxylové a jejich amidy zmiňují jako analgetické, protikřečové a β-adrenergní sloučeniny.
G. Domschke et al. (Ber. 94, 2353 (1961)) popisuje [sic] 3indolylglyoxylamidy, které nejsou farmakologicky charakterizovány.
E. Walton referuje v J. Med. Chem., 11, 1252 (1968) o derivátech kyseliny indolyl-3-glyoxylové, které mají inhibiční působení na glycerofosfátdehydrogenázu a laktátdehydrogenázu.
• ·· ······ ·· ·· • · · · 9 9 · ··«·
V Evropské patentové specifikaci EP. 675110 se popisují 1Hindol-3-glyoxylamidy, které se profilují jako inhibitory sPLA2 a jsou používány při léčbě septického šoku, pankreatitidě a při léčení alergické rýmy a revmatoidní artritidě.
V německé patentové přihlášce, číslo spisu 19814838.0, bylo již navrženo využít tyto sloučeniny podle DE-A 196 36 150 Al jako protinádorová činidla.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je učinit dostupnými nové sloučeniny z řady kyseliny indol-3-ylglyoxylové, obecného vzorce 1, které mají dobré protinádorové působení a mohou být využity pro přípravu protinádorových činidel,
Vzorec 1 kde skupiny R, Ri,
B-2, R3/ Ro a Z mají následující význam:
R = nitro, amino, mono- nebo di (C1-C6) -alkylamino, mono- nebo di (Ci-C6) -cykloalkylamino, (Ci-Ce)-acylamino, fenyl (Ci-C6)alkylamino, aroylamino, heteroaroylamino, sulfonamido, arylsulfonamido, maleimido, ftalimido, benzyloxykarbonylamino(Z-amino), (Ci-C6) -alkylsuccinimido, terc-butoxy• · · · · 0 0 0 0 ·· · ·
0 0 0 · · 0 · 0 0 · • 0 0 0 0 0 ·· 00 0 0 0 0 000 0 00
000 00 00 · 00 0000 karbonylamino(BOC-amino) , 9-fluorenylmethoxykarbonylamino (Fmoc-amino), trifenylmethylamino (Tr-amino), 2-(4'-pyridyl)ethoxycarbonylamino(Pyoc-amino), difenylmethylsilylamino(DPMS-amino) , kde skupiny zastupující R mohou alternativně být na uhlíkových atomech 2, 3 a 4 fenylového kruhu,
R mohou dále být v případě, kdy Ri = vodík, methyl nebo fenylmethylová skupina a benzyloxykarbonylový zbytek (Z zbytek), terc-butoxykarbonylový zbytek (BOC zbytek) a acetylová skupina, následující skupiny:
-NH-CH2-COOH; -NH-CH (CH3)-COOH; (CH3) 2CH-CH2-CH2-CH (NH) COOH; H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH)-COOH; HOH2C-CH (NH)-COOH; fenylCH2-CH(NH)-COOH; (4-imidazoyl)-CH2-CH (NH)-COOH; HN=C(NH2)NH- (CH2) 3-CH (NH) -COOH; H2N-(CH2) 4-CH (NH)-COOH; H2N-CO-CH2CH(NH)-COOH; HOOC-(CH2) 2-CH(NH)-COOH,
Ri = vodík, (Ci-C6) -alkyl, kde alkylová skupina může být mononebo polysubstituována fenylovým kruhem a tento fenylový kruh může být sám o sobě mono- nebo polysubstituován halogenem, (Ci-C6) -alkylem, (C3-C7) -cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karbonylovými skupinami esterifikovanými s Ci-C6-alkanoly, trifluórmethylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, methoxy skupinami, ethoxy skupinami, benzyloxy skupinami a pomocí benzylové skupiny, která je mono- nebo polysubstituována na fenylovém podílu pomocí (Ci~C6)-alkyl skupin, halogenových atomů nebo trifluormethyl skupin,
Ri je dále benzyloxykarbonylová skupiny (Z skupina) a tercbutoxykarbonylový zbytek (Boc zbytek) a dále acetylová skupina, • ·· ······ ·· ·· • · · · ·· · · · · · • · · · · · «· * · · 9 • 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 9· 9 99 9
R2 může být fenylový kruh, který je mono- nebo polysubstituovaný (Ci-C6) -alkylem, (Ci-C6) -alkoxylem, kyano-, halogeno-, trifluoromethyl-, hydroxyl, benzyloxy-, nitro-, amino-, (Ci-Cě)-alkylamino-, (C1-C6) -alkoxykarbonylamino- a karboxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou esterifikovanou s Ci-C6-alkanoly nebo může být pyridinovou strukturou vzorce 2
Vzorec 2 a jeho N-oxidy, kde pyridinová struktura je alternativně vázána k uhlíkovým atomům kruhu 2, 3 a 4 a může být substituována substituenty R5 a R6. Zbytky R5 a R6 mohou být identické nebo rozdílné a značí (Ci~C6) -alkyl, dále (C3-C7)cykloalkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, nitro skupinu, amino skupinu, hydroxyl, halogen a trifluoromethyl a dále jsou ethoxykarbonylaminovým zbytkem a karboxyalkyloxy skupinou, ve které alkylová skupina má 1-4 C atomy,
R2 může být dále 2- nebo 4-pyrimidinylový heterocyklus, kde 2pyrimidinylový kruh může být mono- nebo polysubstituovaný methylovou skupinou, dále může být 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7a 8-chinolylovou strukturou substituovanou (Ci-Cg)-alkylem, halogenem, nitro skupinou, amino skupinou a (Ci-C6)alkylaminovým zbytkem, může být 2-, 3- a (sic) 4chinolylmethylovou skupinou, kde uhlíky kruhu pyridylmethylového zbytku chinolylové skupiny a chinolylmethylového zbytku mohou být substituovány (Ci-Cg)alkylem, (C1-C6)-alkoxy, nitro skupinou, amino skupinou a (Ci-Ce)-alkoxykarbonylaminem, • 9« 99999· 99 99
9999 99 9 9999
999 9999 999 9
9999 999
999 99 9· 9 99 9999
R2 v případě, kdy Ri = vodík, methyl nebo benzylová skupina a benzyloxykarbonylový zbytek (Z zbytek), tercbutoxykarbonylový zbytek (BOC zbytek) a acetylová skupina, mohou být kromě toho následující zbytky:
-CH2-COOH; -CH(CH3)-COOH; (CH3) 2CH-CH2-CH2-CH (COOH)-; H3CCH2-CH (CH3) -CH (COOH)-; [HO-H2C-CH (COOH)-; fenyl-CH2CH(COOH)-; (4-imidazoyl) -CH2-CH (COOH)-; [HN=C (NH2)-NH-(CH2) 3CH(COOH)-; H2N-(CH2) 4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH (COOH)HOOC(CH2) 2-CH (COOH) -;
R2 kromě toho může být v případě, kdy Ri jsou (sic) vodík, Z skupina, BOC zbytek, acetylová nebo benzylová skupina, kyselinový zbytek přírodních nebo umělých aminokyselin, např. α-glycyl, a-sarkosyl, a-alanyl, α-leucyl, aisoleucyl, α-seryl, a-fenylalanyl, α-histidyl, a-prolyl, a-argilyl, a-lysyl, α-asparagyl a α-glutamyl, kde amino skupiny případných aminokyselin mohou být přítomné jako nechráněné nebo mohou být chráněné. Možnou ochrannou skupinou amino funkce je karbobenzylový zbytek (Z zbytek) a terc-butoxykarbonylový zbytek (BOC zbytek), stejně jako acetylová skupina. V případě, že jako R2 se požaduje asparagylový a glutamylový zbytek, je druhá nevázaná karboxylová skupina přítomna jako volná nebo esterif ikována Ci-C6-alkanoly, např. jako methyl, ethyl nebo terc-butyl ester. Kromě toho R2 může být allylaminokarbonyl-2-methylprop-l-yl skupina. R2 a R2 mohou dále tvořit spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperazinový kruh vzorce 3 nebo homopiperazinový kruh za předpokladu, že R2 je aminoalkylenová skupina, ve které
Vzorec 3 • ftft ·· ftft·· ftft ftft • · · · · · · ft · · · • •ft · · · ftft · • ftftftft· ftft ftft · ft ft ···· ··· •ftft ftft ftft · ftft ···· r7 je alkylový zbytek nebo fenylový kruh, který může být mononebo polysubstituovaný (Ci-C6)-alkylem, halogenem, nitro skupinou, aminovou funkcí a (Ci-Cg) -alkylamino skupinou. R7 je kromě toho benzhydrylová skupina a bis-pfluorbenzhydrylová skupina,
R3 a R4 mohou být identické nebo rozdílné a jsou vodík, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci~C6) -alkanoyl, (Ci~C6) -alkoxy, halogen a benzyloxyl. R3 a R4 mohou mimoto být nitro skupina, amino skupina, (Ci-C4)-mono- nebo dialkylem substituovaná amino skupina a (Ci-C6)-alkoxykarbonylaminová funkce nebo (Οχ-Οε)-alkoxykarbonylamino-(Οχ-Οε)-alkylová funkce,
Z je O a S.
Označením alkyl, alkanol, alkoxy nebo alkylamino skupina pro zbytky R, Rlz R2, R3/ Ro Rs/ Re, R7 se obyčejně myslí jak alkylové skupiny s „nerozvětveným řetězcem tak „rozvětveným, kde „alkylové skupiny s nerozvětveným řetězcem mohou být například zbytky jako je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, npentyl, n-hexyl a „rozvětvené alkylové skupiny označují například zbytky jako je isopropyl nebo terc-butyl. Pod výrazem „cykloalkyl se rozumí zbytky jako jsou například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. Označení „halogen představuje fluor, chlor, brom nebo jod. Označení „alkoxy skupina představuje zbytky jako jsou například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobudoxy nebo pentoxy. Označením acyl acylaminových zbytků se rozumí, že jde o skupiny formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a isovaleryl. Označení aroyl aroylamino skupina představuje benzoyl, naftoyl, toluoyl, ftaloyl a skupinu heteroaroylu heteroaroylaminových zbytků představující nikotinoyl, isonikotinoyl, thenoyl a furoyl. Označením aryl * ·· «···«· ·· ·· ·♦ · · * · · «··· ······ · · · • 444 4 4 4 4 444 4 * · · · · 4 4 4 ··· ·♦ 44 4 44 4444 arylosulfonamidové skupiny se rozumí, že znamená fenyl, tolyl a naftyl.
Sloučeniny lze také využívat jako adiční sole kyselin, například jako sole minerálních kyselin, jako například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, sole organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glukuronová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina 1,1'-methylenbis(naftalen-2-hydroxy-3-karboxylová) , kyselina methansulfonová, kyselina trifluoroctová, kysenina jantarová, kyselina 2hydroxyethansulfonova, kyselina nikotinová a kyselina ptoluensulfonova.
Jak sloučeniny vzorce 1 tak jejich sole jsou biologicky aktivní. Sloučeniny vzorce 1 se mohou podávat ve volné formě nebo jako soli s fyziologicky tolerovatelnými kyselinami.
Podávání se může uskutečňovat orálně, parenterálně, intravenózně, transdermálně nebo inhalačně.
Předmětem vynálezu jsou kromě toho farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu ze sloučenin vzorce 1 nebo jejich sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami a je-li to příhodné, farmaceuticky využitelné podpůrné látky a/nebo ředidla nebo pomocná činidla.
Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, potažené tablety, tobolky, roztoky pro infuzi nebo ampule, čípky, náplasti, práškové přípravky, které se mohou využít jako inhalace, suspenze, krémy a masti.
• ti toto totototo 9· ·· ♦ ·»· ·· t · to to to • to toto to to toto toto to to to · · to to to · to ··· toto to· to toto ····
Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu se popisují v následujících schématech 1 a 2 (stupně 1-3) a v obecných postupech. Všechny sloučeniny lze připravit podle popisu nebo analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z = 0, R = NO2 a NH2 a R2 = aryl, aralkyl a heteroaryl se získají podle následujícího schématu 1:
• ·· ♦ 0 ««· • · 0
0 0 0
0 0
4 *· 00 4 4 4 4
4 4
0 0
4 4
4 40 0 4
Schéma 1
První stupeň
Indolový derivát, který může být nesubstituovaný nebo monosubstituovaný nebo polysubstituovaný na C-2 nebo ve fenylové struktuře, se rozpustí v protickém, dipolárním aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, jako je *4 ** Ί*Ή 4· *4
4 » » · · 9 9 9 9 • 999 9999 999 4 • 4 4«· *44
444 44 4« 4 44 4444 například isopropanol, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, toluen nebo methylenchlorid a přidává se po kapkách do suspenze báze připravené v tří hrdlové baňce pod dusíkovou atmosférou s využitím molárního množství nebo přebytku této báze, jako je například hydrid sodný, rozmělněný hydroxid draselný, tercbutoxid draselný, dimethylaminopyridin nebo amid sodný ve vhodném rozpouštědle. Potom se přidá například halid požadovaného alkylu, aralkylu nebo heteroaralkylu, je-li potřeba tak s katalyzátorem, jako je například měď a směs se nechá reagovat po určitou dobu, například od 30 minut do 12 hodin a teplota se udržuje v rozmezí od O °C do 120 °C, výhodně mezi 30 °C do (sic) 80 °C, zvláště mezi 50 °C do 65 °C. Po ukončení reakce se reakční směs přidá do vody, roztok se extrahuje, např. diethyetherem, díchlormethanem, chloroformem, methyl-terc-butyletherem nebo tetrahydrofuranem a získaná organická fáze se vždy suší s bezvodým síranem sodným. Organická fáze se koncentruje ve vakuu, zbytek se krystalizuje pomocí triturace nebo olejovitý zbytek se čistí rekrystalizací, destilací nebo kolonovou nebo rychlou chromatografii na silikagelu nebo alumině. Použitým eluentem je například směs dichlormethanu a diethyletheru v poměru 8 : 2 (obj./obj.) nebo směs dichlormethanu a ethanolu v poměru 9 : 1 (obj./obj.)
Druhý stupeň
N-substituovaný indol získaný podle předchozího postupu v prvním stupni se rozpustí v dusíkové atmosféře v aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle takovém, jako například diethylether, methyl-terc-butyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, xylen, methylenchlorid, nebo chloroform a přidá se do roztoku připraveného pod dusíkovou atmosférou monomolárního až v 60 % přebytku množství oxalylchloridu v aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle, jako je například diethylether,
444* • >
·· 4 *4
4 4 4 4
4 4 4 ·
4 4 4 «4 ·♦·· methyl-terc-butyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, xylen, methylenchlorid, teplota se přitom udržuje mezi -5 °C a 20 °C. Reakční roztok se potom zahřívá při teplotě mezi 10 °C do 130 °C, výhodně mezi 20 °C a 80 °C, zejména mezi 30 °C do 50 °C, po dobu od 30 minut do 5 hodin a rozpouštědlo se potom odpaří. Zbytek „chlorid indolyl-3-glyoxyloylu, který se tímto způsobem tvoří, se rozpustí v aprotickém rozpouštědle jako je například tetrahydrofun, dioxan, diethylether, toluen nebo alternativně v bipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid, chlazeném na teplotu mezi -15 °C a 10 °C, výhodně mezi -5 °C a 0 °C a zpracuje se v přítomnosti činidla na jímání kyseliny s roztokem primárního nebo sekundárního aminu v ředidle. Možnými ředidly jsou rozpouštědla výše použitá k rozpuštění chloridu indolyl-3-glyoxyloylu. Použitými činidly pro jímání kyselin jsou triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, bázický iontoměnič, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný a přebytek primárního nebo sekundárního aminu použitého pro reakci. Reakce probíhá při teplotě od 0 °C do 120 °C, výhodně 20 - 80 °C, zvláště mezi 40 °C a 60 °C. Po reakční době 1-3 hodiny a 24 hodinovém stání při pokojové teplotě se odfiltruje hydrochlorid činidla na jímání kyseliny, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje z organického rozpouštědla nebo se čistí chromatografií na koloně se silikagelem nebo aluminou. Elučním činidlem je například směs dichlormethanu a ethanolu (95 : 5, obj./obj.)
Třetí stupeň
Výše uvedeným postupem (druhý stupeň) získaný N-nitrobenzylem substituovaný „indolglyoxylamid se rozpustí v protickém rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol nebo v nepolárním rozpouštědle, jako
• ·· je například tetrahydrofuran, dioxan nebo glykoldimethelether nebo v bipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo Nmethylpyrrolidon a roztok se zpracuje s hydrogenačním katalyzátorem, jako je například Raneyův nikl, paladium/uhlík nebo platina pod dusíkovou atmosférou a za míchání. Do suspenze se přivádí vodík za mírného protřepávání při tlaku plynu 1-15 bar (1 bar = 100 kPa) , výhodně 2-10 bar, zvláště 4- 6 bar a teplota se zvýší na asi 20 - 80 °C, výhodně 30 - 60 °C, zvláště 45 - 55 °C. Je-li to účelné, asi po hodině se přidá další množství katalyzátoru a hydrogenace pokračuje. Hydrogenace se dokončí po reakční době 4-10 hodin. Katalyzátor se odfiltruje pod dusíkovou atmosférou, rozpouštědlo se zahustí do sucha ve vakuu a bezbarvý až žlutavý zbytek se suší ve vakuu při 40 °C.
Příklady provedení vynálezu
Podle tohoto obecného postupu pro stupně 1-3, na kterém je schéma syntézy 1 založeno, se syntetizovaly následující sloučeniny, jež jsou zřejmé z následujícího seznamu, který také uvádí odpovídající podrobný chemický název.
Příklad 1
N- (Pyridin-4-yl)- [1-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid (D68838)
První stupeň
1-(4-nitrobenzyl)indol
Směs 5,28 g hydridu sodného (0,22 mol, suspenze v minerálním oleji) ve 200 ml dimethylsulfoxidu se zpracuje s roztokem 23,4 g (0,2 mol) indolu ve 100 ml dimethylsulfoxidu. Zahřívá se na 65 °C po dobu jedné hodiny, potom se nechá ochladit a po kapkách se přidává 37,7 g (0,22 mol) 4-nitrobenzylchloridu. Roztok se • · zahřeje na 60 °C, nechá se při pokojové teplotě 14 hodin a potom se za míchání nalije do 700 ml vody. Směs se extrahuje v dávkách s celkem 300 ml methylenchloridu, organická fáze se suší užitím bezvodého síranu sodného, filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelové koloně (silikagel 60, Merck AG, Darmstadt; eluent: methylenchlor id/ethanol 9:1, obj./obj.)
Výtěžek: 43,9 g (87 % teoretických)
MS: m/e 253 (M+H)
Druhý stupeň
N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid (D68836)
Roztok 4,50 ml oxalyl chloridu v 50 ml etheru se po kapkách zpracuje s roztokem 10,09 g (0,04 mol) 1-(4-nitrobenzyl)indolu v 50 ml etheru při 0 °C a pod dusíkovou atmosférou. Směs se zahřívá při teplotě zpětné kondenzace par po dvě hodiny a rozpouštědlo se potom odpaří. Ke zbytku se přidá 100 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na -5 °C a po kapkách se přidává 9,32 g (0,099 mol) 4-aminopyridinu ve 400 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 3 hodiny a nechá se stát při pokojové teplotě přes noc. Odfiltruje se hydrochlorid 4-aminopyridinu za podtlaku, sraženina se promyje tetrahydrofuranem, filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu.
Výtěžek: 13,5 g (84 % teoretických)
MS: m/e 401 (M+H)
Třetí stupeň
N- (Pyridin-4-yl)-[1- (4-aminobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid (D68838) ···
Směs 200 mg Raneyova niklu v 50 ml dioxanu se zpracuje se suspenzí 320 mg (0,8 mmol) N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamidu ve směsi rozpouštědel 150 ml dioxanu a 20 ml isopropanolu. Do této suspenze se pouští vodík za protřepávání při tlaku plynu 5 bar (1 bar = 100 kPa) a teplota se drží na 30-35 °C. Po asi 3 hodinách se přidá dalších 400 mg Raneyova niklu a hydrogenace pokračuje při 35 °C a 5 bar (1 bar = 100 kPa) po dalších 8 hodin za silného protřepávání. Katalyzátor se odfiltruje v dusíkové atmosféře, filtrát se koncentruje do sucha ve vakuu a zbytek se suší ve vakuu při 40 °C.
Výtěžek: 273 mg (92 % teoretických)
MS: m/e 371 (M+H)
Kromě toho lze také syntetizovat sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z = 0, R = NO a NH a R = aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl a allylaminokarbonyl-2-methylprop-l-yl skupina pomocí syntézní cesty schématu 2:
··
Schéma 2 ··♦· .·*.··»: ... .. • · . · ♦ · • · · . 2 · 1 • · · 2 ί · • · ···i
N- (Pyridin-4-yl)-[1-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
První stupeň
N-(Pyridin-4-yl)-(indol-3-yl)glyoxylamid
Roztok 10 g (85,3 mmol) indolu ve 100 ml etheru se přidá po kapkách při 0 °C k roztoku 9 ml oxalylchloridu ve 100 ml bezvodého etheru. Směs se udržuje pod zpětným chladičem po 3 hodiny. Suspenze 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridinu v 500 ml tetrahydrofuranu se potom přidává po kapkách při -5 °C, reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání po 3 hodiny a nechá se stát přes noc při pokojové teplotě. Filtruje se, sraženina se promyje vodou a suchá sloučenina se čistí na silikagelové koloně (silikagel 60, Merck AG, Darmstadt) použitím eluentu methylenchlorid/ethanol (10 : 1, obj./obj.) Výtěžek: 9,8 g (43,3 % teoretických)
MS: m/e 266 (M+H)
Druhý stupeň
N- (Pyridin-4-yl)-[1-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid (D68836)
V prvním stupni získaný (schéma 2) N- (pyridin-4-yl)-(indol-3yl)glyoxylamid reaguje s 4-nitrobenzylchloridem podle „benzylačního postupu (str. 9) a izoluje se získaná sloučenina: W(pyridin-4-yl)-[1-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid. Výtěžek: 64 % teoretických
MS: m/e 401 (M+H)
N- (Pyridin-4-yl)-[1-(4-aminobenzyl)indol-3-yl] -glyoxylamid
Ve druhém stupni získaný JV-(pyridin-4-yl) - [1-(4-nitrobenzyl) indol-3-yl]-glyoxylamid (schéma 2) se katalyticky hydrogenuje podle „hydrogenačního postupu (str. 11) a získaný ··
4 • ·4· * 4· · fl
Ν-(pyridin-4-yl)-[1-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid se izoluje.
Obecný postup přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle schématu 2
První stupeň °C do roztoku monomolárního až
Derivát indolu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný na C-2 nebo ve fenylovém kruhu, rozpuštěný v rozpouštědle, jak bylo například naznačeno výše pro oxalylchlorid, se přidává po kapkách při teplotě mezi -5 °C a +5 připraveného pod dusíkovou atmosférou v 60 % přebytku množství oxalylchloridu v aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle, jako je například diethylether, methyl-terc-butylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo alternativně dichlormethan. Reakční roztok se potom zahřívá po dobu 1 až 5 hodin na teplotu mezi 10 °C a 120 °C, výhodně mezi 20 °C do 80 °C, rozpouštědlo se potom odpaří. chlorid, který zůstane, se zvláště mezi 30 °C a 60 °C a Zbytek (indol-3-yl)glyoxyloyl rozpustí nebo suspenduje glyoxyloylu. triethylamin, iontoměnič, v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, toluen nebo alternativně v bipolárním aprotickém rozpouštědle jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid, chlazeném na teplotu mezi -10 °C a +10 °C, výhodně -5 °C a 0 °C a zpracuje se v přítomnosti činidla na jímání kyseliny s roztokem primárního nebo sekundárního aminu v ředidle. Možnými ředidly jsou rozpouštědla užívaná k rozpuštění „chloridu indolyl-3Použitými činidly pro jímání kyselin jsou pyridin, dimethylaminopyridin, bázický uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný a přebytek primárního nebo sekundárního aminu použitého pro reakci. Reakce probíhá při teplotě od 0 °C do 120 • ♦ ···, ··♦· ; · · • · • · * to to··· °C, výhodně 20 - 80 °C, zvláště mezi 40 °C a 60 °C. Po reakční době 1-4 hodiny a 24 hodinovém stání při pokojové teplotě se směs filtruje, sraženina se digeruje vodou, odfiltruje za podtlaku a suší ve vakuu, rekrystalizací v organickém
Požadovaný produkt se čistí rozpouštědle nebo pomocí chromatografie na koloně se silikagelem nebo aluminou. Elučním činidlem je například směs dichlormethanu a ethanolu (10 : 1, obj./obj.)
Druhý stupeň
Podle výše uvedeného postupu v prvním stupni získaný „indol-3ylglyoxylamid se rozpustí v protickém, bipolárním aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle jako je například isopropanol, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, toluen nebo methylenchlorid a přidává se po kapkách do suspenze báze připravené v tří hrdlové baňce pod dusíkovou atmosférou s využitím molárního množství nebo přebytku této báze, jako je například hydrid sodný, rozmělněný hydroxid draselný, tercbutoxid draselný, dimethylaminopyridin nebo amid sodný ve vhodném rozpouštědle. Potom se přidá například halid požadovaného alkylu, aralkylu nebo heteroaralkylu, který může být nerozpuštěný nebo rozpuštěný v rozpouštědle použitém například pro rozpuštění „indol-3-ylglyoxyamidu a je-li potřeba tak s katalyzátorem, jako je například měď a směs se nechá reagovat po určitou dobu, například od 30 minut do 12 hodin a teplota se udržuje v rozmezí od O °C do 120 °C, výhodně mezi 30 °C a 80 °C, zvláště mezi 50 °C a 70 °C. Po ukončení reakce se reakční směs přidá do vody, roztok se extrahuje, např. diethyetherem, dichlormethanem, chloroformem, methylterc-butyletherem, tetrahydrofuranem nebo n-butanolem a získaná organická fáze se vždy suší s bezvodým síranem sodným.
··· ···· ····
Organická fáze se koncentruje ve vakuu, zbytek se krystalizuje pomocí triturace nebo olejovitý zbytek se čistí destilací nebo kolonovou nebo rychlou chromatografií na silikagelu nebo alumině. Použitým eluentem je například směs methylenchloridu a diethyletheru v poměru 8:2 (obj./obj.) nebo směs methylenchloridu a ethanolu v poměru 9 : 1 (obj./obj.).
Třetí stupeň
Výše uvedeným postupem (druhý stupeň) získaný N-nitrobenzylem substituovaný rozpouštědle, „indolglyoxylamid se jako je například methanol, ethanol, propanol nebo butanol nebo v nepolárním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo glykoldimethylether nebo v bipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo Nmethylpyrrolidon a roztok se zpracuje s hydrogenačním katalyzátorem, jako je například Raneyův nikl, paladium/uhlík nebo platina pod dusíkovou atmosférou a za míchání. Do suspenze se přivádí vodík za mírného protřepávání při tlaku plynu 1-15 bar (1 bar = 100 kPa) , výhodně 2-10 bar, zvláště 4- 6 bar a teplota se zvýší na asi 20 - 80 °C, výhodně 30 - 60 °C, zvláště 45 - 55 °C. Je-li to účelné se asi po hodině přidá další množství katalyzátoru a hydrogenace pokračuje. Hydrogenace se dokončí po reakční době 4-10 hodin. Katalyzátor se odfiltruje pod dusíkovou atmosférou, rozpouštědlo se zahustí do sucha a bezbarvý až žlutavý zbytek se suší ve vakuu při 40 °C.
rozpustí v protickém
Podle tohoto obecného postupu pro stupně 1-3, na kterých je založeno schéma syntézy 2, se připravily sloučeniny D-68836 a D-68838, které již byly také připraveny podle postupu syntézy uvedeném v reakčním schématu 1.
• 4»· *· 4444
V zkoušce polymerizace tabulinu bylo možné ukázat aktivitu předložených sloučenin. Zkouška zvláště ukázala, že D-68838 inhibuje polymeraci tabulinu a tudíž uplatňuje destabilizační účinek na mikrotubule nebo mitotické splindle (dělící vřeténka).

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové substituované deriváty kyseliny N-benzylindol-3ylglyoxylové mající protinádorovou aktivitu s obecným vzorcem 1
    R.
    Vzorec 1 kde skupiny R, Rlz R2, R3, R4, a Z mají následující význam:
    R = nitro, amino, mono- nebo di (Ci-C6) -alkylamino, mononebo di (Ci-C6)-cykloalkylamino, (Ci-C6)-acylamino, fenyl (Οι-Οθ)-alkylamino> aroylamino, heteroaroylamino, (Ci-C6)-alkyl-sulfonamido, arylsulfonamido, maleimido, succinimido, ftalimido, benzyloxykarbonylamino (Zaminoj, terc-butoxy-karbonylamino (BOC-amino), 9fluorenylmethoxykarbonylamino (Emoc-amino), trifenylmethylamino(Tr-amino), 2-(4'-pyridyl)ethoxycarbonylamino (Pyoc-amino), difenylmethylsilyl-amino (DPMS-amino), kde skupiny zastupující R mohou alternativně být na uhlíkových atomech 2, 3 a 4 fenylového kruhu,
    R mohou kromě toho být v případě, kdy Ri = vodík, methyl nebo fenylmethylová skupina a benzyloxykarbonylový zbytek (Z zbytek), terc-butoxykarbonylový zbytek (BOC zbytek) a acetylová skupina, následující skupiny:
    *» ···· ·♦ ·* ϊ * · · * * * • « « ·· ····
    -NH-CH2-COOH; -NH-CH(CH3)-COOH; (CH3) 2CH-CH2-CH2-CH (NH) COOH; H3C-CH2-CH (CH3) -CH (NH) -COOH; HOH2C-CH(NH)-COOH; fenyl-CH2-CH(NH) -COOH; (4-imidazoyl) -CH2-CH(NH) -COOH; HN=C (NH2) -NH- (CH2) 3-CH (NH) -COOH; H2N- (CH2) 4-CH (NH) -COOH; H2N-CO-CH2-CH(NH) -COOH; HOOC- (CH2) 2-CH(NH) -COOH,
    Ri = vodík, (Ci-C6)-alkyl, kde alkylová skupina může být mono- nebo polysubstituována fenylovým kruhem a tento fenylový kruh může být sám o sobě mono- nebo polysubstituován halogenem, (Ci~C6)-alkylem, (C3—C7) — cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karbonylovými skupinami esterif ikovanými s Ci-Ce-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, methoxy skupinami, ethoxy skupinami, benzyloxy skupinami a pomocí benzylové skupiny, která je mono- nebo polysubstituována na fenylovém podílu pomocí (Ci-C6)-alkyl skupin, halogenových atomů nebo trifluormethyl skupin,
    Ri je dále benzyloxykarbonylová skupiny (Z skupina) a tercbutoxykarbonylový zbytek (Boc zbytek) a dále acetylová skupina,
    R2 může být fenylový kruh, který je mono- nebo polysubstituovaný (Ci-C6) -alkylem, ' (Οι-Οδ) -alkoxylem, kyano, halogeno, trifluoromethyl, hydroxyl, benzyloxy, nitro, amino, (Ci-Cě) -alkylamino, (Ci-C6) -alkoxykarbonylamino a karboxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou esterifikovanou s Ci-C6-alkanoly nebo může být pyridinovou strukturou vzorce 2 ··· ·· ·* • · ·· ···· ·«·· r6 jeho N-oxidy, kde pyridinová struktura je alternativně vázána k uhlíkovým atomům kruhu 2, 3 a 4 a může být substituována substituenty R5 a R6, přičemž zbytky R5 a R6 ve vzorci 2 mohou být identické nebo rozdílné a znamenají (Ci-C6)-alkyl a dále (C3-C7)-cykloalkyl, (CiC6)-alkoxyl, nitro skupinu, amino skupinu, hydroxyl, halogen a trifluoromethyl a dále jsou ethoxykarbonylaminovým zbytkem a karboxyalkyloxy skupinou, ve které alkylová skupina má 1-4 C atomy,
    R2 může být dále 2- nebo 4-pyrimidinylový heterocyklus, kde 2-pyrimidinylový kruh může být mono- nebo polysubstituovaný methylovou skupinou, dále může být 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-chinolylovou strukturou halogenem, nitro (Ci-C6) -alkylaminovým 4-chinolylmethylovou substituovanou (C1-C6) -alkylem, skupinou, amino skupinou a zbytkem, může být 2-, 3- a skupinou, kde uhlíky kruhu pyridylmethylového zbytku chinolylové skupiny a chinolylmethylového zbytku mohou být substituovány (Ci-C6)-alkylem, (Οχ—C6) -alkoxylem, nitro skupinou, amino skupinou a (Ci-C6)alkoxykarbonylaminem,
    R2 v případě, kdy Rx = vodík, methyl nebo benzylová skupina a benzyloxykarbonylový zbytek (Z zbytek), terc-butoxykarbonylový zbytek (BOC zbytek) a acetylová skupina, může kromě toho být následujícími zbytky: -CH2-COOH; -CH (CH3) -COOH; (CH3) 2CH-CH2-CH2-CH (COOH) -; H3C-CH2-CH(CH3)-CH(COOH)[HO-H2C~CH (COOH) -; fenyl-CH2CH(COOH)-; (4-imidazoyl)-CH2-CH(COOH)-; [HN=C (NH2) -NH···· ··· «
    ·· (CH2) 3-CH(C00H)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)H2N-CO-CH2CH (COOH) HOOC- (CH2) 2-CH (COOH)
    R2 kromě toho může být v případě, kdy Ri jsou vodík,
    Z skupina, BOC zbytek, acetylová nebo benzylová skupina, kyselinový zbytek přírodních nebo umělých aminokyselin, např. a-glycyl, a-sarkosyl, α-alanyl, aleucyl, a-isoleucyl, a-seryl, a-fenylalanyl, ahistidyl, α-prolyl, a-argilyl, α-lysyl, a-asparagyl a α-glutamyl, kde amino skupiny případných aminokyselin mohou být přítomné jako nechráněné nebo mohou být chráněné, přičemž možnou ochrannou skupinou amino funkce je karbobenzylový zbytek (Z zbytek) a tercbutoxykarbonylový zbytek (BOC zbytek), stejně jako acetylová skupina, ale v případě, že jako R2 se požaduje asparagylový a glutamylový zbytek, je druhá nevázaná karboxylová skupina přítomna jako volná nebo esterifikována Ci-C6-alkanoly, např. jako methyl, ethyl nebo terc-butyl ester; kromě toho R2 může být allylaminokarbonyl-2-methylprop-l-yl skupina, přičemž Ri a R2 mohou dále tvořit, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperazinový kruh vzorce 3 nebo homopiperazinový kruh za předpokladu, že R2 je aminoalkylenová skupina, ve které — N_N—R7
    Vzorec 3
    R7 je alkylový zbytek nebo fenylový kruh, který může být mono- nebo polysubstituovaný (Οι-Οβ) -alkylem, halogenem, nitro skupinou, aminovou funkcí a (Ci-Cplalkylamino skupinou. R7 je kromě toho benzhydrylová skupina a bis-p-fluorbenzhydrylová skupina, ···· ····
    R3 a R4 mohou být identické nebo rozdílné a jsou vodík, (CiCě)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (Ci-C6) -alkanoyl, (Ci-C6)~ alkoxyl, halogen a benzyloxyl a kromě toho R3 a R4 mohou být nitro skupina, amino skupina, (C1-C4) -mono- nebo dialkylem substituovaná amino skupina a (Ci-C6)alkoxykarbonylamino-(C1-C6)-alkylová funkce a
    Z je 0 a S.
  2. 2 . N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid (D-68838)
  3. 3 . N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid (D-68836)
  4. 4. Kyselé adiční sole sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků
    1 až 3 jako sole minerálních kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, sole organických kyselin, zejména kyseliny octové, kyseliny mléčné, kyseliny malonové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny glukonové, kyseliny glukuronové, kyseliny citrónové, kyseliny askorbové, kyselina 1,1'-methylenbis(naftalen-2-hydroxy-3-karboxylové) , kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluoroctové, kyseniny jantarové, kyseliny 2-hydroxyethansulfonové> kyseliny nikotinové a kyseliny p-toluensulfonové.
  5. 5. Farmaceutické přípravky sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 4 obsahující alespoň jednu ze sloučenin vzorce 1 nebo jejich sole podle nároku 4 s fyziologicky tolerovatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami a je-li to vhodné farmaceuticky využitelné vehikula a/nebo ředidla nebo pomocné látky.
  6. 6. Lékové formy sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků 1 až
    4 obsahující alespoň jednu ze sloučenin vzorce 1 nebo její sole podle nároku 4 ve formě tablet, potažených tablet, tobolek, roztoků pro infuzi nebo ampule, čípků, náplastí, ··»♦ ···· «» « · ··« «
    • ·· práškových přípravků, které mohou být použity pomocí inhalace, suspenzí, krémů a mastí.
  7. 7. Použití sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 4 pro výrobu protinádorových přípravků.
  8. 8. Použití sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 4 pro léčení všech stavů charakterizovaných rozvojem nádorů.
CZ20022094A 1999-12-23 2000-12-19 Substituované deriváty kyseliny N-benzylindol-3-ylglyoxylové mající protinádorové účinky CZ20022094A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962300A DE19962300A1 (de) 1999-12-23 1999-12-23 Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022094A3 true CZ20022094A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=7934006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022094A CZ20022094A3 (cs) 1999-12-23 2000-12-19 Substituované deriváty kyseliny N-benzylindol-3-ylglyoxylové mající protinádorové účinky

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6432987B2 (cs)
EP (1) EP1240157B1 (cs)
JP (1) JP2003519137A (cs)
KR (1) KR100747425B1 (cs)
CN (1) CN1283637C (cs)
AR (1) AR027098A1 (cs)
AT (1) ATE259364T1 (cs)
AU (1) AU772745B2 (cs)
BG (1) BG106924A (cs)
BR (1) BR0016712A (cs)
CA (1) CA2395259A1 (cs)
CO (1) CO5251472A1 (cs)
CZ (1) CZ20022094A3 (cs)
DE (2) DE19962300A1 (cs)
DK (1) DK1240157T3 (cs)
ES (1) ES2215768T3 (cs)
HK (1) HK1054038B (cs)
HU (1) HUP0203716A3 (cs)
IL (1) IL150235A0 (cs)
MX (1) MXPA02006229A (cs)
NO (1) NO324750B1 (cs)
NZ (2) NZ533731A (cs)
PL (1) PL195014B1 (cs)
PT (1) PT1240157E (cs)
RU (1) RU2266280C2 (cs)
SK (1) SK8752002A3 (cs)
TR (1) TR200400601T4 (cs)
TW (1) TWI284128B (cs)
UA (1) UA75060C2 (cs)
WO (1) WO2001047913A2 (cs)
ZA (1) ZA200204896B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10318611A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
EP1641777A1 (de) * 2003-06-05 2006-04-05 Zentaris GmbH Indolderivate mit apoptose induzierender wirkung
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
MXPA06002853A (es) 2003-09-11 2006-06-14 Kemia Inc Inhibidores citoquina.
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
WO2006073973A2 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8242149B2 (en) * 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
SG176477A1 (en) * 2006-08-07 2011-12-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Indole compounds
CA2670778A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
RU2624506C2 (ru) 2009-04-29 2017-07-04 АМАРИН КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи Фармацевтические композиции, содержащие ера и сердечно-сосудистое средство, и способы их применения
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR101774223B1 (ko) 2011-08-18 2017-09-12 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제인 치환된 헤테로시클릭 아민 화합물
IN2014CN02290A (cs) 2011-09-27 2015-06-19 Reddys Lab Ltd Dr

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
EP0639567A1 (en) * 1992-05-08 1995-02-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
HUT76133A (en) * 1994-02-22 1997-06-30 Merrell Pharma Inc Novel indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
BR9501404A (pt) * 1994-04-01 1996-03-05 Lilly Co Eli 1H-indol-3 glioxilamida e formulação farmacèutica
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
CA2279211A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Shionogi & Co., Ltd. Indole dicarboxylic acid derivatives
US5972988A (en) * 1997-03-26 1999-10-26 Eli Lilly And Company Method for treatment of chronic bronchitis using indole compounds
WO1998047507A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of stroke using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
TW455581B (en) * 1997-06-26 2001-09-21 Lilly Co Eli Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides
AU9123198A (en) * 1997-08-28 1999-03-16 Eli Lilly And Company Method for treatment of non-rheumatoid athritis
WO1999016453A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Eli Lilly And Company Method for the treatment of cystic fibrosis
WO1999021545A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Eli Lilly And Company ISOPROPYL ESTER PRODRUGS OF INDOLE sPLA2 INHIBITORS
AU1200899A (en) * 1997-10-27 1999-05-17 Eli Lilly And Company Morpholino-n-ethyl ester prodrugs of indole spla2 inhibitors
CA2309135A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Michael Lyle Denney N,n-diethylglycolamido ester prodrugs of indole spla2 inhibitors
WO1999024033A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
AU1405899A (en) * 1997-11-14 1999-06-07 Eli Lilly And Company Treatment for alzheimer's disease
SK12752000A3 (sk) * 1998-02-25 2001-03-12 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DZ2770A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Procédé de préparation de 1h-indol-3 glyoxamides substituées en position 4.
UA59443C2 (uk) * 1998-04-28 2003-09-15 Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
EA200001140A1 (ru) * 1998-05-01 2001-04-23 Эли Лилли Энд Компани СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ sPLA2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ
EP1073440B1 (en) * 1998-05-01 2004-10-20 Eli Lilly And Company sPLA 2 INHIBITOR ESTERS
WO2000067802A1 (en) * 1999-05-10 2000-11-16 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action

Also Published As

Publication number Publication date
CO5251472A1 (es) 2003-02-28
NZ533731A (en) 2005-03-24
IL150235A0 (en) 2002-12-01
CA2395259A1 (en) 2001-07-05
PL355684A1 (en) 2004-05-17
PL195014B1 (pl) 2007-07-31
TWI284128B (en) 2007-07-21
HUP0203716A3 (en) 2004-05-28
US20010014690A1 (en) 2001-08-16
NO20023039D0 (no) 2002-06-21
HUP0203716A2 (hu) 2003-03-28
MXPA02006229A (es) 2003-01-28
SK8752002A3 (en) 2003-01-09
JP2003519137A (ja) 2003-06-17
WO2001047913A2 (de) 2001-07-05
HK1054038A1 (en) 2003-11-14
US6432987B2 (en) 2002-08-13
EP1240157A2 (de) 2002-09-18
WO2001047913A3 (de) 2002-04-25
DE19962300A1 (de) 2001-06-28
ZA200204896B (en) 2002-12-20
RU2002120462A (ru) 2004-01-10
DK1240157T3 (da) 2004-06-14
NO20023039L (no) 2002-08-09
KR100747425B1 (ko) 2007-08-09
ES2215768T3 (es) 2004-10-16
NO324750B1 (no) 2007-12-03
KR20020063245A (ko) 2002-08-01
BG106924A (bg) 2003-04-30
CN1420880A (zh) 2003-05-28
DE50005284D1 (de) 2004-03-18
HK1054038B (zh) 2007-04-13
AR027098A1 (es) 2003-03-12
CN1283637C (zh) 2006-11-08
ATE259364T1 (de) 2004-02-15
TR200400601T4 (tr) 2004-04-21
UA75060C2 (en) 2006-03-15
EP1240157B1 (de) 2004-02-11
AU2011901A (en) 2001-07-09
NZ519977A (en) 2004-08-27
BR0016712A (pt) 2002-09-03
RU2266280C2 (ru) 2005-12-20
AU772745B2 (en) 2004-05-06
PT1240157E (pt) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5253696B2 (ja) 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体
US6344467B1 (en) N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
CZ20022094A3 (cs) Substituované deriváty kyseliny N-benzylindol-3-ylglyoxylové mající protinádorové účinky
US7452910B2 (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity