EA003876B1 - Ингибиторы фосфолипазных ферментов - Google Patents

Ингибиторы фосфолипазных ферментов Download PDF

Info

Publication number
EA003876B1
EA003876B1 EA200000871A EA200000871A EA003876B1 EA 003876 B1 EA003876 B1 EA 003876B1 EA 200000871 A EA200000871 A EA 200000871A EA 200000871 A EA200000871 A EA 200000871A EA 003876 B1 EA003876 B1 EA 003876B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indol
amino
benzhydryl
methyl
acid
Prior art date
Application number
EA200000871A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000871A1 (ru
Inventor
Джасбир С. Сихра
Джон К. Маккью
Фрэнк Лаверинг
Джин Э. Бемис
ЙиБин Ксианг
Лихрен Чен
Джон Л. Нопф
Original Assignee
Дженетикс Инститьют, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженетикс Инститьют, Ллс filed Critical Дженетикс Инститьют, Ллс
Publication of EA200000871A1 publication Critical patent/EA200000871A1/ru
Publication of EA003876B1 publication Critical patent/EA003876B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, которые могут быть использованы для лечения или предупреждения воспалительных состояний у млекопитающих, а также к способам, предусматривающим введение новых фармацевтически эффективных соединений общей формулы (I) или (II), или их фармацевтически приемлемых солей, где R-Rявляются такими, как они определены в описании изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к химическим ингибиторам активности различных фосфолипазных ферментов, а в частности ферментов типа фосфолипазы А2.
Предшествующий уровень техники
Лейкотриены и простагландины являются важными медиаторами воспаления, и каждый из медиаторов этих классов участвует в развитии воспалительной реакции различным образом. Лейкотриены участвуют в рекрутинге участвующих в воспалении клеток, таких как нейтрофилы, в зону воспаления, стимулируют экстравазацию этих клеток и индуцируют высвобождение супероксида и протеаз, которые разрушают ткань. Лейкотриенты также играют определенную патофизиологическую роль в гиперчувствительности, обычно наблюдаемой у астматиков [см., В. 8атие1коп е! а1., 8с1еисе, 237: 1171-76 (1987)]. Простагландины усиливают воспалительный процесс путем увеличения кровотока, и, тем самым, инфильтрации лейкоцитов на участках воспаления. Простагландины также потенциируют болевую реакцию, индуцируемую стимулятором.
Простагландины и лейкотриены являются нестабильными и не сохраняются в клетках, но вместо этого они синтезируются [V.Ь. 8ιηί11ι. Вюсйет. 1. 259:315-324 (1989)] из арахидоновой кислоты под действием стимулятора. Простагландины продуцируются из арахидоновой кислоты под действием ферментов СОХ-1 и СОХ2. Арахидоновая кислота также является субстратом для ферментов, участвующих в различных каскадах ферментативных реакций, ведущих к продуцированию лейкотриенов.
Арахидоновая кислота, которая обеспечивает эти два различных пути воспалительных реакций, высвобождается из кп-2-положения мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазных ферментов А2 (обозначаемых далее РЬА2). Полагают, что реакция, катализируемая РЬА2, представляет собой лимитирующую стадию в процессе опосредованного липидом биосинтеза и в продуцировании простагландинов и лейкотриентов, участвующих в воспалении. Если фосфолипидным субстратом РЬА2 является субстрат класса фосфотидилхолинов с простой эфирной связью в положении кп-1, то продуцируемым лизофосфолипидом является непосредственный предшественник фактора активации тромбоцитов (далее обозначаемого ФАТ) - другого сильного медиатора воспаления [8.1. ^аккеттаи, Нокрйа1 Ргасйсе, 15:49-58 (1988)].
Большинство схем противовоспалительной терапии направлено на предупреждение продуцирования либо простагландинов, либо лейкотриенов в этих различных каскадах реакций, но не того и другого вместе. Так, например, ибупрофен, аспирин и индометацин являются нестероидными противовоспалительными средствами (НСПВС), которые ингибируют продуци рование простагландинов под действием СОХ1/СОХ-2, но не оказывают никакого влияния на продуцирование участвующих в воспалении лейкотиренов из арахидоновой кислоты, происходящее в других каскадах реакций. Напротив, зилейтон ингибирует лишь каскад реакций превращения арахидоновой кислоты в лейкотриен и не оказывает какого-либо влияния на продуцирование простагландинов. Ни один из этих широко используемых противовоспалительных агентов не влияет на продуцирование ФАТ.
Поэтому предполагается, что прямое ингибирование активности РЬА2 является эффективным механизмом для терапевтического агента, т.е. оно предотвращает продуцирование воспалительной реакции [см. 1. Сйаид е! а1., Вюсйет. РЬаттасо1., 36:2429-2436 (1987)].
Семейство ферментов РЬА2, которые характеризуются присутствием в них секвенированного сигнала секреции и которые в конечном счете секретируются из клетки, было секвенировано и структурно определено. Эти секретированные РЬА2 имеют молекулярную массу 14 кДа и содержат семь дисульфидных связей, которые необходимы для их активности. Эти ферменты РЬА2 были обнаружены в больших количествах в поджелудочной железе млекопитающих, в пчелином яде и в различных змеиных ядах [см., например, ссылки 13-15 в работе 1. Сйаид е! а1., см. выше; и Е.А. Оеишк, Эгид Эеуе1. Век., 10:205-220 (1987)]. Однако панкреатический фермент, как полагают, обеспечивает пищеварительную функцию, и как таковой он не должен играть важной роли в продуцировании медиаторов воспаления, которое (продуцирование) должно жестко регулироваться.
Была определена первичная структура первой, не имеющей панкреатического происхождения РЬА2 человека. Эта непанкреатическая РЬА2 обнаружена в тромбоцитах, синовиальной жидкости и в селезенке и также является секретируемым ферментом. Этот фермент является членом вышеупомянутого семейства. [См.
1.1. 8еб11атег е! а1., 1. Вю1. Сйет. 264:5335-5338 (1989); В.М. Кгатег е! а1., 1. Вю1. Сйет. 264:5768-5775 (1989); и А. Капбо е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Век. Сотт., 163:42-48 (1989)]. Однако есть сомнения относительно того, что этот фермент играет важную роль в синтезе простагландинов, лейкотриенов и ФАТ, поскольку непанкреатическая РЬА2 представляет собой внеклеточный белок, который трудно поддается регуляции, тогда как другие ферменты, участвующие в каскадах реакций биосинтеза этих соединений, представляют собой внутриклеточные белки. Более того, известно, что РЬА2 регулируется белками протеинкиназы С и С [В. Витсй & 1. Ахе1гоб, Ргос. №111. Асаб. 8ск И8А, 84:63746378 (1989)], представляющими собой цитозольные белки, которые должны воздействовать на внутриклеточные белки. Эта непанкреатическая РЬА2 не может функциониро вать в цитозоле, поскольку ее высокий восстановительный потенциал должен приводить к восстановлению дисульфидных связей и инактивированию фермента.
Мышиная РБА2 была идентифицирована в линии макрофаговых клеток мышей, обозначенной ВА' 264.7. Сообщалось, что удельная активность в 2 моль/мин/мг, резистентная к восстановительным условиям, ассоциирована с молекулой размером приблизительно 60 кДа. Однако этот белок не был очищен до гомогенности. [См. С.С. ЬеШе е! а1., Вюсйет. Вюрйу8. Лс1а.. 963:476-492 (1988)]. Работы, цитируемые выше и упомянутые в настоящем описании для сведения, приводятся для сообщения сведений относительно функций фосфолипазных ферментов, в частности РБА2.
Была также идентифицирована и клонирована цитозольная фосфолипаза А2 (обозначаемая далее сРБА2). См. патенты США №№ 5322776 и 5354677, которые во всей своей полноте упомянуты в настоящем описании для сведения. Фермент, описанный в этих патентах, является внутриклеточным ферментом РБА2, который был выделен из его природного источника или продуцирован каким-либо другим способом в очищенной форме, и который функционирует внутри клетки, продуцируя арахидоновую кислоту в ответ на стимулятор воспалительной реакции.
В настоящее время желательно идентифицировать фармацевтически ценные соединения, ингибирующие действие этих фосфолипазных ферментов, в целях их использования для лечения или предупреждения воспалительных состояний, в частности, таких состояний, где ингибирование продуцирования простагландинов, лейкотриенов и ФАТ дает хорошие результаты. Идентификация таких противовоспалительных агентов, которые могут быть использованы для лечения ряда патологических состояний, все еще остается актуальной.
Существует множество фактов, подтверждающих главную роль сРЬА2 в биосинтезе липидных медиаторов, а именно, сРЬА2 является единственным ферментом, который обладает высокой селективностью по отношению к фосфолипидам, содержащим арахидоновую кислоту в положении 8п-2 (С1агк е! а1., 1991, 1995; Напе1 & Се1Ь, 1993); активация сРЬА2 или ее повышенная экспрессия оказалась связана с повышенным синтезом лейкотриенов и простагландинов (Бт е! а1., 1992а, 1992Ь, 1993); и после активации сРЬА2 происходит ее транслокация в ядерную мембрану, где она локализуется вместе с циклооксигеназой и липоксигеназой, что приводит к метаболизму арахидоната с образованием простагландинов и лейкотриенов (8сЫеуе11а е! а1., 1995; С1оуег е! а1., 1995). Хотя эти данные представляют большой интерес, однако, наиболее точное свидетельство о центральной роли сРЬА2 в продуцировании эйкозаноидов и ФАТ было получено в экпериментах на мышах, дефицитных по сРЬА2 вследствие гомологичной рекомбинации (Όοζιιιηί е! а1., 1997; ВопуеШге е! а1., 1997). Перитонеальные макрофаги, полученные от этих животных, были неспособны продуцировать лейкотриены, простагландины или ФАТ. сРЬА2-дефицитные мыши также дали информацию о роли сРЬА2 в развитии заболевания, поскольку эти мыши обнаруживают резистентность к бронхиальной гиперреактивности в модели анафилактического шока, использованной для имитации астмы (Όοζιιιηί е! а1., 1997). Таким образом, несмотря на обширность суперсемейства фосфолипазы А2, сРЬА2 играет главную роль в продуцировании простагландинов, лейкотриенов и ФАТ.
С1агк, ΤΌ., Ьш., Ь.-Ь., Κηζ, О'., Вате81а, С.8., 8иШтап, Ь.А., Ьт. А.У., Мбопа, Ν., апб КпорГ, ТБ. (1991). А поуе1 агасЫбошс ас1б§е1ес!1уе суЮ^оНс РЬА2 соп!ат8 а Са2+-берепбеп! !гап§1оса!юп ботат \νί(1ι 1ото1оду !о РКС апб САР. Се11 65, 1043-1051. Напе1, А.М., апб Се1Ь, М.Н. (1993). РгосекДуе 1п1егГас1а1 са1а1у818 Ьу таттайап 85-кйоба1!оп р1ю8р1юйра8е А2 епζνιικ8 оп ргобис!-сопЫштд уе8ю1е8: аррйсайоп !о Не бе!егтта!юп оГ 8иЙ81га1е ргеГегепсек. ВюсйетЩгу 32, 5949-5958.
Ьт, Б.-Б., Ьт, А.У., апб Пе'1й, Ό.Ό (1992а) Ш-1 тбисе8 !1е асситЫайоп оГ сРЬА2 апб !1е ге1еа8е оГ РСЕ2 т 1штап Г1ЬгоЬ1а8!8. 1. Вю1. С1ет. 267, 23451-23454. Ьт, Б.-Б., Ьт, А.У., апб КпорГ, ТЕ (1992Ь) СуЮ8ойс р1ю8р1юйра8е А2 18 соир1еб !о 1югтопа11у геди1а!еб ге1еазе оГ агасЫбошс ааб. Ргос. №!1. Асаб. 8сТ И8А 89, 6147-6151. БЫ, Б.-Б., 'айтапп, М., БЫ, А.У., КпорГ, ТБ., 8е(11, А., апб Пау18, В.Т (1993) сРЬА2 18 рйохрйогу1а!еб апб асйуа!еб Ьу МАР Ыпахе. Се11 72, 269-278.
С1оуег, 8., бе СагуаШо, М., ВауЬий, Т., .Топах, М., СЫ, Е., ЬехНе, Е., апб Се1Ь, М. (1995) Тгапх1оса!1оп оГ Не 85-ББа рйохрйойрахе А2 Ггот су!охо1 !о Не пис1еаг епуе1оре ш га! ЬахорЫйс 1еикет1а се11х 8Йти1а!еб \νί11ι са1сшт юпорйоге ог 1дЕ/апйдеп. I. Вю1. С1ет. 270, 15359-15367. 8сЫеуе11а, АШ, Ве§1ег, М.К., 8тйй, Ή, апб Б1п, Б.-Б., (1995). Са1сшт-теб1а!еб 1гапх1оса1юп оГ су!охо11с рйохрйойрахе А2 !о !1е пис1еаг епуе1оре апб епборЫхтю гейсиЫт. 1. Вю1. С1ет. 270, 30749-30754.
υοζит^, Ν., Ките, К., №дахе, Т., Nакаΐаш, Ν., 1хЫ1, 8., ТахЫго, Е., Котада!а, Υ., Мак1, К., 1ки!а, К., ОисЫ, Υ., М^уаζак^, 1-Б & 8Ыт^ζи, Т. (1997). Во1е оГ су!охо11с рйохрйойрахе А2 т а11егщс гехропхе апб райигЫоп. №Шге 390, 618-622. ВопуепТге, IV., Ниапд, Ζ., Веζа Тайеп, М., О’Беагу, Е., Б1, Е., Мохко^Ш, М.А., апб 8арЙ8!ет, А. (1997) Вебисеб Гейййу апб рохбхсйаетю Ьгат щиту т тисе беДаеп! т суЮ8ойс р1ю8р1юйра8е А2. №1иге 390, 622-625.
Краткое описание изобретения
Соединения настоящего изобретения имеют следующую формулу:
где Κι и Яр независимо выбирают из Н, галогена, -СР3, -ОН, -С1-С10алкила, предпочтительно -С1-С6алкила, -8-С1-С10алкила, предпочтительно -8-С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СЫ, -ΝΟ2, -ΝΗ2, фенила, -Οфенила, -8-фенила, бензила, -О-бензила, -8бензила; или кольцевых остатков в виде нижеуказанных групп а), Ь) или с), непосредственно связанных с индольным кольцом, либо связанных с индольным кольцом посредством мостика -8-, -О- или -(СН2)П;
a) пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пирролидин, пирролин, имидазолидин, пиразолидин, пиразол, пиразолин, имидазол, тетразол, оксатиазол, где указанное пятичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 13 заместителями, выбранными из галогена, -С1С10алкила, предпочтительно -С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СЫ, -СР3 или
b) шестичленного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиран, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиперидин, пиперазин, тетразин, тиазин, тиадиазин, оксазин или морфолин, где указанное шестичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -С1-С10алкила, предпочтительно -С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СЫ, -СР3 или -ОН; или
c) бициклической кольцевой группы, необязательно содержащей 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваяся ими, бензофуран, хромен, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, нафталин, пурин, индолизин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, хиназолин, циннолин, фталазин или нафтиридин, где указанная бициклическая кольцевая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -С1С10алкила, предпочтительно -С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -ΟΝ, -СР3 или -ОН; или
б) группы формулы
или
где Ζ представляет О или 8;
Яб выбирают из членов группы, состоящей из Н, -СР3, -С1-С10алкила, предпочтительно -С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, фенила, -Ο-фенила, -8-фенила, бензила, -Ο-бензила или -8-бензила; где фенильное и бензильное кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СН -СР3 или -ОН;
Я7 выбирают из членов группы, включающей -ОН, -СР3, С1-С10алкил, предпочтительно С1-С6алкил, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -ΝΗ2-, -(СН^-ΝΗ^, -ΝΗ-(ϋιС6алкил), -ИДСгС^лкил^, -(^^-^-(^С6алкил), -(СНДп-КДСгС^лкил^, фенил, -Οфенил, бензил или -Ο-бензил; или
a) пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничивась ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пирролидин, пирролин, имидазолидин, пиразолидин, пиразол, пиразолин, имидазол, тетразол, оксатиазол, где указанное пятичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 13 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СЛ или -СР3, или
b) шестичленного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиран, пи ридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиперидин, пиперазин, тетразин, тиазин, тиадиазин, оксазин или морфолин, где указанное шестичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С|-С6алкила. С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -6Ν, -СР3 или -ОН; или
с) бициклической кольцевой группы, содержащей 8-10 кольцевых атомов и необязательно содержащей 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, бензофуран, хромен, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, нафталин, пу003876 рин, индолизин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, хиназолин, циннолин, фталазин или нафтиридин, где указанная бициклическая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С1оалкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СН -СР3 или -ОН;
η представляет целое число от 0 до 3;
К2 выбирают из Н, галогена, -СН -СНО, -СР3, -ОН, С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1Сбалкокси, -СНО, -СН, -ΝΟ2, -ΝΗ2, ΝΗ-Сг С6алкила, НС-СалкилаЦ, -Х-8О2-С1-С6алкила или -8О2-С1-С6алкила;
К3 выбирают из -СООН, -С(О)-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -(СН2)п-СООН, -СН=СНСООН, -(СН2)п-тетразола,
Ах
N днизший С1-Сб алкил) или
К9 выбирают из Н, галогена, -СР3; -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, С1С6алкила, -О-С1-С6алкила, -О-(СН2)п-СООН, -ОСН2-С=С-СООН, -О-С=С-СН2-СООН, -ЫНССг С6алкила), -НС-СалкилаЦ, -Ы-С(О)-(СН2)пСООН, -Ы-8О2-(СН2)п-СООН, -С(О)-Ы-(СН2)пСООН;
К10 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -СР3, -ОН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)пС(О)-СООН, С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -О(С1-С6алкил)-(ОН)п, -ХН(С/-С6алкила). -Ν(6ιС6алкила)2, -Ы-С(О)-Ы-(С1-С6алкил)-(ОН)2,
3 χΑ .
(низший С;-Сб алкил), или
О о II
---5--ОН
Ζ-Ε-О л или группы, выбранной из групп формулы -Ь1М1;
где Ь1 представляет мостикобразующую или связывающую группу, выбранную из химической связи, -(СН2)п-, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)пС(О)-, -(СН2)п-С(О)-(СН2)п-, -(СН2)п-О-(СН2)п-, (СН2)п-8-(СН2)п-, «ΖΙ-Ν^)-, -€(Ζ)-Ν(Κ6)(СН2)п-, -С(О)-С^)-Ы(К6)-, -С(Ο)-С(Ζ)-N(Κ6)(СН2)п, или -С^)-НН-8О2(СН2)п-;
М1 выбирают из группы, состоящей из -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, тетразола,
галогеналкил)
К11 выбирают из Н, низшего С1-С6алкила, С1-С6циклоалкила, -СР3, -СООН, -(СН2)п-СООН,
-(СН2)п-С(О)-СООН,
Яв при условии, что вся группа в 3-положении индола или индолина, образованная любой комбинацией К3, Ь1, М1, К8, К9, К10 и/или КП, содержит, по крайней мере, одну кислотную часть, выбранную из следующих групп или содержащую их: карбоновой кислоты, тетразола или группы формулы
ИЛИ
К.х в каждом случае независимо выбирают из Н, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)СООН, тетразола,
п представляет целое число от 0 до 3;
К4 выбирают из Н, -СР3, низшего С1С6алкила, низшего С1-С6алкокси, С3-С10цикло9 алкила, С1-С6алкил-С3-Сюциклоалкила, -СНО, галогена, группы формулы -Ь2-М2;
Ь2 обозначает связывающую или мостикобразующую группу формулы -(СН2)п-,-8-,-О-, -С(О)-, -(СН2)п-С(О)-, -(СН2)п-С(О)-(СН2)п-, -(СН2)п-О-(СН2)п- или (СН2)п-8-(СН2)п-,
С(О)С(О)Х, где Х представляет О или Ν;
М2 выбирают из
a) группы, состоящей из низшего С1С6алкила, низшего С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкила, фенила или бензила, причем указанные циклоалкильное, фенильное или бензильное кольца необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -ΟΝ или -СЕ3, или
b) пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пирролидин, пирролин, имидазолидин, пиразолидин, пиразол, пиразолин, имидазол, тетразол, оксатиазол, где указанное пятичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 13 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -6Ν или -СЕ3, или
c) шестичленного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиран, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиперидин, пиперазин, тетразин, тиазин, тиадиазин, оксазин или морфолин, где указанное шестичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещенно 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СН -СЕ3 или -ОН; или
б) бициклической кольцевой группы, содержащей от 8 до 10 атомов в кольце и необязательно содержащей 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, бензофуран, хромен, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, нафталин, пурин, индолизин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, хиназолин, циннолин, фталазин или нафтиридин, где указанная бициклическая кольцевая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СЫ, -СЕ3 или -ОН;
К5 выбирают из низшего С1-С6алкила, низшего С1-С6алкокси, (СН2)п-С3-С10циклоалкила, -(СН2)п-8-(СН2)п-С3-С10циклоалкила, (СН2)п-О-(СН2)п-С3-С10циклоалкила или групп
а) -(СН2)п-фенил-О-фенила, -(СН2)п-фенилСН2-фенила, -(СН2)п-О-фенил-СН2-фенила,
-(СН2)п-фенил-(О-СН2-фенила)2, -СН2-фенилС(О)бензотиазола или группы формулы
где п представляет целое число от 0 до 3, предпочтительно от 1 до 3, а более предпочтительно от 1 до 2,
Υ представляет С3-С6циклоалкил, фенил, бифенил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СК или -СЕ3; или
a) пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пирролидин, пирролин, имидазолидин, пиразолидин, пиразол, пиразолин, имидазол, тетразол, оксатиазол, где указанное пятичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 13 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СИ -СЕ3, или одним фенильным кольцом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СЧ -СЕ3, или
b) шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиран, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиперидин, пиперазин, тетразин, тиазин, тиадиазин, оксазин или морфолин, где указанное шестичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 13 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СК, -СЕ3 или -ОН; или
c) бициклическую кольцевую группу, содержащую от 8 до 10 атомов в кольце и необязательно содержащую 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, бензофуран, хромен, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, нафталин, пурин, индолизин, индазол, хинолин, изохино лин, хинолизин, хиназолин, циннолин, фталазин или нафтиридин, где указанная бициклическая кольцевая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -ΟΝ, -СР3 или -ОН;
ά) группу формулы -(СН2)П-А, -(СН2)п-8-А или -(СН2)п-О-А, где А представляет группу
где Ό представляет Н, низший С1-С6алкил, низший С1-С6алкокси, -СР3 или -(СН2)п-СР3;
В и С независимо выбирают из фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, а предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СЧ-СНО,-СР3,-ОН, -С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΗ2, Ν(Οι-Ο6)2, ΝΗ(С1-С6), -Ν-^Ο)-(^^6), -ΝΟ2-, или 5- или 6членным гетероциклическим или гетероароматическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8, таким как, например, морфолино; или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Одна группа соединений настоящего изобретения включает те соединения, в которых индол или индолин в 2-положении (К4) замещен только водородом, а заместители в других положениях индола или индолина являются такими, как описано выше.
Другой К3 представляет -Б1-М1, где Б1 определен выше, а более предпочтительно Б1 представляет химическую связь, а М1 представляет группу
К9 где К9 определен как указано выше.
Другая группа соединений настоящего изобретения включает соединения, в которых К2 и К4 представляют водород, а группы К1, Ег, К3 и К5 являются такими, как определено выше. В эту группу входят две дополнительные предпочтительные группы. В первой группе, К1 находится в 5-положении индола или индолина, а во второй группе, К1 находится в 6-положении индола или индолина.
В еще одной предпочтительной группе соединений, описанной в настоящей заявке, К1 находится в 5-положении индола или индолина и представляет бензилокси, К2 и К4 представляют водород, а К3 и К5 являются такими, как определено выше.
Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения следующей формулы:
где Кд выбирают из Н, галогена, -СР3, -ОН, -С1С10алкила, предпочтительно -С1-С6алкила, -8С1-С10алкила, предпочтительно -8-С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СК, -ΝΟ2, -ΝΗ2, фенила, -Ο-фенила, -8-фенила, бензила, -Ο-бензила, -8-бензила или группы формулы
Е6 выбирают из Н, -С1-С6алкила, С1С6алкокси, фенила, -Ο-фенила, бензила, -Οбензила; где фенильное и бензильное кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СК, -СР3 или -ОН;
К7 выбирают из -ОН, -СР3, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, -ИН-(С1-С6алкила), -Ν-(ΟιС6алкила)2, пиридинила, тиенила, фурила, пирролила, фенила, -Ο-фенила, бензила, -Οбензила, пиразолила и тиазолила, где кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -СК, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СР3 или -ОН;
К2 выбирают из Н, галогена, -СР3, -ОН, -С1-С10алкила, предпочтительно -С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -СК, -ΝΟ2, -ΝΗ2, NΗ-С1-С6алкила, Ν(Ο1С6алкила)2, -N-8Ο2-С1-С6алкила или -8Ο2-^С6алкила;
К выбирают из -СООН, -С^-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -(СН2)п-СООН, -СН=СНСООН, -(СН2)п-тетразола,
или
или группы, выбранной из групп формулы -Б1М1;
где Б1 представляет мостикобразующую или связывающую группу, выбранную из химической связи, -(ΟΗ2)^, -8-, -О-, -С(О)-, -^Η2)πС^)-, (^^Ο)-», (α^-Ο-^-, (СН2)п-8-(СН2)п-, -^-Ν^)-, <(Ζ)-Ν(Κ6)13 (СН2)П-, -Ο(Θ)-Ο(Ζ)-Ν(Κ6)-, -Ο(Θ)-Ο(Ζ)-Ν(Κ6)(СН2)П-, -Ο(Ζ)-ΝΗ-8Θ2- или ^(Ζ)-ΝΗ-8Θ2(СН2)П-;
М1 выбирают из группы, состоящей из -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, тетразола,
К8 в каждом случае независимо выбирают из Н, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)СООН, тетразола,
К9 выбирают из Н, галогена, -СР3, -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН,
-С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -ΝΙ 1(С|-С6алкила) или ^СгС6алкила)2;
К10 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -СР3, -ОН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)пС(О)-СООН, -С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -ΝΙ 1(<%С6)алки.1а, ^(С1-С6алкила)2
. или
К11 выбирают из Н, низшего С1-С6алкила, С1-С6циклоалкила, -СР3, -СООН, -(СН2)п-СООН,
-(СН2)п-С(О)-СООН,
при условии, что вся группа в 3-положении индола или индолина, образованная любой ком бинацией К3, Ь1, М1, К8, К9, К10 и/или К11, содержит, по крайней мере, одну кислотную часть, выбранную из следующих групп или содержащих их: карбоновой кислоты, тетразола или группы формулы
п представляет целое число от 0 до 3;
Кд выбирают из Н, -СР3, низшего С1С6алкила, низшего С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкила, С1-С6алкил-С3-С10циклоалкила, -СНО, галогена или группы формулы -Ь2-М2:
I? обозначает связывающую или мостикобразующую группу формул -(СН2)п-, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)п-С(О)-, (СН2)п-С(О)-(СН2)п-, (СН2)п-О-(СН2)п- или (СН2)п-8-(СН2)п-;
М2 выбирают из группы, состоящей из низшего -С1-С6алкила, низшего С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкила, фенила или бензила, причем указанные циклоалкильное, фенильное или бензильное кольца необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, ^О2, -Ν^, -СК или -СР3, или
a) пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, пирролидин или тетразол, где указанное пятичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, ^О2, -КН2, -ΟΝ или -СР3, или
b) шестичленного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиридин, пиримидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, где указанное шестичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -№2, -КН2, -СК, -СР3 или -ОН; или
c) бициклической кольцевой группы, со- держащей от 8 до 10 кольцевых атомов и необязательно содержащей 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, бензофуран, индол, индолин, нафталин, пурин или хинолин, где указанная бициклическая кольцевая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, ^О2, -ΟΝ, -СР3 или
-ОН;
К5 выбирают из низшего С1-С6алкила, низшего С1-С6алкокси, (СН2)п-С3-С10циклоалки15 ла, (СН2)п-8-(СН2)п-С3-С10циклоалкила, (СН2)пО-(СН2)п-Сз-С10циклоалкила или групп, выбранных из
а) -(СН2)п-фенил-О-фенила, -(СН2)п-фенилСН2-фенила, -(СН2)п-О-фенил-СН2-фенила,
-(СН2)п-фенил-(О-СН2-фенила)2, -СН2-фенилС(О)-бензотиазола или группы формулы
где п представляет целое число от 0 до 3, предпочтительно от 1 до 3, а более предпочтительно от 1 до 2; Υ представляет С3С5циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, пиридинил, хинолил, фурил, тиенил, пирролил, бензотиазол и пиримидинил, причем кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, -СН -ΝΗ2, -ЫО2 или пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из Ν, 8 или О, а предпочтительно 8 или О; или
Ь) группы формулы -(СН2)п-А, -(СН2)п-8-А или -(СН2)п-О-А, где А представляет группу
где Ό представляет Н, низший С1-С6алкил, низший С1-С6алкокси, -СЕ3 или -(СН2)п-СЕ3;
В и С независимо выбирают из фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, а предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -ΝΗ2 или -ΝΌ2;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Одна группа соединений настоящего изобретения включает те соединения, в которых индол или индолин в 2-положении (К4) замещен только водородом, а заместители в других положениях индола или индолина являются такими, как определено выше.
В другой предпочтительной группе соединений настоящего изобретения, К1 находится в 5-или 6-положении индола или индолина и представляет циклопентилкарбоксамид или циклопентилоксикарбониламино, К2 и К4 представляют водород, а К3 и К5 являются такими, как определено выше.
Следующая предпочтительная группа соединений настоящего изобретения включает К1 и К2 в 5- или 6-положении индола или индолина, и каждый из них выбирают из группы, состоящей из С1-С6алкокси, циано, сульфонила или галогена, К2 и К4 представляют водород, а К3 и К5 являются такими, как определено выше.
Другая группа соединений настоящего изобретения включает соединения, в которых К2 и К4 представляют водород, а К1, К3 и К5 являются такими, как определено выше. В эту группу входят две другие предпочтительные группы. В первой группе К1 находится в 5-положении индола или индолина, а во второй группе К1 находится в 6-положении индола или индолина.
Еще в одной предпочтительной группе соединений, описанной в настоящей заявке, К1 находится в 5-положении индола или индолина и представляет бензилокси, К2 и К4 представляют водород, а К3 и К5 являются такими, как определено выше.
Предпочтительной группой соединений настоящего изобретения являются соединения следующих формул:
где К1 выбирают из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -МО2, -ΝΗ2, -СН фенила, -О-фенила, бензила, -О-бензила, -8-бензила или группы формулы
К6 выбирают из Н, С1-С6алкила, С1С6алкокси, фенила, -О-фенила, бензила, -Обензила, где фенильное и бензильное кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΗ2, -НО2, -СЕ3 или -ОН;
К7 выбирают из -СЕ3, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -НИ-(С1-С6алкила), -Н-(С1-С6алкила)2, пиридинила, тиенила, фурила, пирролила, фенила, -О-фенила, бензила, -О-бензила, пиразолила и тиазолила, где кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -ΝΗ2, -НО2, -СЕ3 или -ОН;
К2 выбирают из Н, галогена, -СН -СНО, -СЕ3, -ОН, С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -СНО, -ΌΝ, -ЫО2, -ΝΗ2, ΝΗ-ϋ1С6алкила, Ν(61 -СзалкилаЦ-Ы^О^Ц -С6алкила или -8О2-С1-С6алкила;
К3 выбирают из -СООН, -С(О)-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -(СН2)п-СООН, -СН=СНСООН, -(СН2)п-тетразола,
или группы, выбранной из группы формулы -Ь1М1;
где Р1 представляет мостикобразующую или связывающую группу, выбранную из химической связи, -(СН2)п-, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)пС(О)-, (СН2)п-С(О)-(СН2)п-, (СН2)п-О-(СН2)п-, (СН2)п-8-(СН2)п-, -Ο(Ζ)-Ν(Κ6)-, -Ο(Ζ)-Ν(Κ6)(СН2)п-, -ΟΌΚ^-Ν^)-, -Ο(Ο)-Ο(Ζ)-Ν(Κ6)(СН2)п, -Ο(Ζ)-ΝΗ-8Ο2- или <(Ζ)-ΝΗ-8Ο2(СН2)п-;1
М1 выбирают из группы, состоящей из -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, тетразола,
Е8, в каждом случае, независимо выбирают из Н, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)СООН, тетразола,
Е9 выбирают из Н, галогена, -СР3, -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН,
-С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -ИЩСгС^лкила) или ^С1-С6алкила)2;
Ею выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -СР3; -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -С1-С6алкила, -О-С1С6алкила, -МЩСг^алкила), ^(СгС6алкила)2
Е11 выбирают из Н, низшего С1-С6алкила, С1-С6циклоалкила, -СР3; -СООН, -(С1 Р)П-СС)О1 Р -(СН2)п-С(О)-СООН,
при условии, что вся группа в 3-положении индола или индолина, образованная любой комбинацией Е3, Ь1, М1, Е8, Е9, Е10 и/или Е11, содержит, по крайней мере, одну кислотную часть, выбранную из следующих групп или содержащих их: карбоновой кислоты, тетразола или группы формулы
п представляет целое число от 0 до 3;
Е4 выбирают из Н, -СР3, низшего С1С6алкила, низшего С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкила, С1-С6алкил-С3-С10циклоалкила, -СНО, галогена или группы формулы -Ь2-М2:
Р2 обозначает связывающую или мостикобразующую группу формул -(СН2)п-, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)п-С(О)-, (СН2)п-С(О)-(СН2)п-, (СН2)п-О-(СН2)п- или (СН2)п-8-(СН2)п-;
М2 выбирают из группы, состоящей из
a) низшего -С1-С6алкила, низшего С1С6алкокси, С3-С10циклоалкила, фенила или бензила, где указанные циклоалкильное, фенильное или бензильное кольца необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΌ2, -ΝΗ2, -ΟΝ или -СР3, или
b) пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, пирролидин или тетразол, где указанное пятичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΌ2, -ΝΗ2, -ΘΝ или -СР3, или
c) шестичленного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиридин, пиразин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, тиазин или морфолин, где указанное шестичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -ΟΝ, -СР3 или -ОН; или
б) бициклической кольцевой группы, содержащей от 8 до 10 кольцевых атомов и необязательно содержащей 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, бензофуран, хромен, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, нафталин, пурин, хинолин или изохинолин, где указанная бициклическая кольцевая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ЫН2, -СЫ, -СР3 или -ОН;
К5 выбирают из низшего С1-С6алкила, низшего С1-С6алкокси, (СН2)п-С3-С5циклоалкила, (СН2)п-8-(СН2)п-С3-С5циклоалкила, (СН2)п-О(СН2)п-С3-С5циклоалкила или групп, выбранных из
а) -(СН2)п-фенил-О-фенила, -(СН2)п-фенилСН2-фенила, -(СН2)п-О-фенил-СН2-фенила,
-(СН2)п-фенил-(О-СН2-фенила)2, -СН2-фенилС(О)бензотиазола или группы формул
(СНг)^у где п представляет целое число от 0 до 3, предпочтительно от 1 до 3, а более предпочтительно от 1 до 2, Υ представляет С3-С5циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, пиридинил, хинолил, фурил, тиенил, пирролил, бензотиазол или пиримидинил, причем кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СР3, -ОН, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, -ЫН2, -ΝΟ2 или пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из Ν, 8 или О, а предпочтительно 8 или О; или
Ь) группы формулы -(СН2)п-А, -(СН2)п-8-А или -(СН2)п-О-А, где А представляет группу
в где Ό представляет Н, низший С1-С6алкил, низший С1-С6алкокси, -(СН2)п-СР3 или -СР3;
В и С независимо выбирают из фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, а предпочтительно, 1-2 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СР3, -ОН, -С1-С6алкила, С1С6алкокси, -ΝΙ12 или -НО2-;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Из группы соединений, описанных выше, предпочтительными являются соединения, в которых заместитель К1 находится в 5положении индольного или индолинового кольца, а другие заместители определены, как указано выше.
Другой предпочтительной группой соединений настоящего изобретения являются соединения следующих формул:
I6 о
или
где К1 выбирают из Н, галогена, -СР3, -ОН, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -Ш2, -НН2, фенила, -Офенила, бензила, -О-бензила, -8-бензила или группы формулы
Г* щ ’ · или 0 ;
Ке выбирают из Н, С1-С6алкила, С1С6алкокси, фенила, -О-фенила, бензила, -Обензила, где фенильное и бензильное кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -НО2, -СР3 или -ОН;
К7 выбирают из -СР3, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -ИН-(С1-С6алкила), -Ν-(0ι-06οπκπла)2, пиридинила, тиенила, фурила, пирролила, фенила, -О-фенила, бензила, -О-бензила, пиразолила и тиазолила, где кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -ΝΙ12, -НО2, -СР3 или -ОН;
К2 выбирают из Н, галогена, -ΟΝ, -СНО, -СР3, -ОН, С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -СНО, -ΟΝ, -Νί^, -ИН2, -ИН-С1С6алкила, ^Сг^алкилаД -Н^О^Сг^алкила или -8О2-С1-С6алкила;
К3 выбирают из -СООН, -С(О)-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -(СН2)п-СООН, -СН=СНСООН, -(СН2)п-тетразола,
или группы, выбранной из группы формулы -Ь1М1;
где Р1 представляет мостикобразующую или связывающую группу, выбранную из химической связи, -(СН2)п-, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)пС(О)-, (СН2)п-С(О)-(СН2)п-, (СН2)п-О-(СН2)п-, (СН2)п-8-(СН2)п-, -Ο(Ζ)-Ν(Κ6)-, -Ο(Ζ)-Ν(Κ6)(СН2)п-, -Ο^-Ο^-Ν^)-, -Ο(Ο)-Ο(Ζ)-Ν(Κ6)(СН2)п, -Ο(Ζ)-ΝΗ-8Ο2- или -Ο(Ζ)-ΝΗ-8Ο2(СН2)п-;1
М1 выбирают из группы, состоящей из -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, тетразола,
К8 в каждом случае независимо выбирают из Н, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)СООН, тетразола,
К9 выбирают из Н, галогена, -СР3, -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, С1С6алкила, О-С1-С6алкила, -ИЩСгС^лкила) или -^СгС6алкила)2;
К10 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -СР3; -ОН, -СООН, -(СН2Д-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -ИН(С1-С6алкила), ^(С1-С6алкила)2;
К11 выбирают из Н, низшего С1-С6алкила, С1-С6циклоалкила, -СР3; -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН,
при условии, что вся группа в 3-положении индола или индолина, образованная любой комбинацией К3, Ь1, М1, К8, К9, К10 и/или К11, содержит, по крайней мере, одну кислотную часть, выбранную из следующих групп или содержащую их: карбоновой кислоты, тетразола или группы формулы
п представляет целое число от 0 до 3;
Кд выбирают из Н, -СР3, низшего С1С6алкила, низшего С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкила, С1-С6алкил-С3-С10циклоалкила, -СНО, галогена, группы формулы -Ь2-М2:
Р2 обозначает связывающую или мостикобразующую группу формул -(СН2)п-, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)п-С(О)-, (СН2)п-С(О)-(СН2)п-, (СН2)п-О-(СН2)п- или (СН2)п-8-(СН2)п-;
М2 выбирают из группы, состоящей из (а) низшего С1-С6алкила, низшего С1С6алкокси, С3-С10циклоалкила, фенила или бензила, где указанные циклоалкильное, фенильное или бензильное кольца необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΌ2, -ИН2, -СК или -СР3, или
b) пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, пирролидин или тетразол, где указанное пятичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΌ2, -ИН2, -СК или -СР3, или
c) шестичленного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиридин, пиразин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, тиазин или морфолин, где указанное шестичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С|-С6алкила. С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СЫ, -СЕ3 или -ОН; или
б) бициклической кольцевой группы, содержащей от 8 до 10 кольцевых атомов, и необязательно содержащей 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая но не ограничиваясь ими, бензофуран, хромен, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, нафталин, пурин, хинолин или изохинолин, где указанная бициклическая кольцевая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СЫ, -СЕ3, или -ОН;
К5 выбирают из низшего С1-С6алкила, низшего С1-С6алкокси, -(СН2)п-С3-С5циклоалкила или -(СН2)п-А, -(СН2)п-8-А или (СН2)П-О-А, где А выбирают из
А/
Ό представляет Н, низший С1-С6алкил, низший С1-С6алкокси или -СЕ3;
К12 представляет Н, низший С1-С6алкил, низший С1-С6алкокси или -СЕ3;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Другие соединения настоящего изобретения имеют следующую формулу:
где К1 выбирают из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, фенила, -Οфенила, бензила, -О-бензила, -8-бензила или группы формулы
К-6 из Н, С1-С6алкила, С1-О-фенила, бензила, -Овыбирают С6алкокси, фенила, бензила, где фенильное и бензильное кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΗ2, -ИО2, -СЕ3 или -ОН;
К7 выбирают из -СЕ3, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -NΗ-(С1-С6алкила), -И-Щ-^алкила)2, пиридинила, тиенила, фурила, пирролила, фенила, пиразолила, тиазолила, -О-фенила, бензила или -О-бензила, где кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6алкила, С1С6алкокси, NΟ2, -ΝΗ2, -СЕ3 или -ОН;
К2 выбирают из Н, галогена, -ΟΝ, -СНО, -СЕ3, -ОН, С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -СНО, -ΟΝ, -НО2,
С6алкила, Ν(Οι-^алкилаЦ-Н^О^Ц -С6алкила или -8О2-С1-С6алкила;
К3 выбирают из -СООН, -С(О)-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -(СН2)п-СООН, -СН=СНСООН, -(СН2)п-тетразола,
-ΝΗ2, ΝΗ-Ο1-
или группы, выбранной из групп формулы -Ь1М1 или Ь2-М2:
Ь1 обозначает мостикобразующую или связывающую группу, выбранную из химической связи, -(СН2)П-, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)пС(О)-, (СН2)п-С(О)-(СН2)п-, (СН2)п-О-(СН2)п-, (СН2)п-8-(СН2)п-, -Ο(Ζ)-Ν(Κ6)-, -€(Ζ)-Ν(Κ6)(СН2)п-, -ОД-ОДЖ)-, -СХОХ^-ЫСКб)(СН2)п, -Сф-ЫН-8О2- или -С^)-ЫН-8О2(СН2)П-;
М1 выбирают из группы, состоящей из -СООН, -(СН2)П-СООН, -(СН2)П-С(О)-СООН, тетразола,
Ь2 представляет мостикобразующую или связывающую группу, выбранную из химической связи, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)п-С(О)-, (СН2)П-С(О)-(СН2)П-, (СН2)П-О-(СН2)П-, (СН2)п-8(СН2)П-, -ϋ(Ζ)-Ν(Κ6)-, -С(2)-М(К6)-(СН2)п-, -С(О)-С(2)-М(К6)-, -ЦОрС^ЖКбМВДп,
-С^)-ЫН-8О2- или -С^)-МН-8О2-(СН2)п-;
М2 представляет группу
К8 в каждом случае независимо выбирают из Н, -СООН, -(СН2)П-СООН, -(СН2)п-С(О)СООН, тетразола, « V
О—Р—ОН / О / ΌΗ;
> или
К9 выбирают из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН,
-С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -№Н(С1-С6алкила), ^С1-С6алкила)2;
К10 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -NН(С1-С6алкила), -№(С1-С6алкила)2,
К11 выбирают из Н, низшего С1-С6алкила, С1-С6циклоалкила, -СЕ3; -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН,
при условии, что вся группа в 3-положении индола или индолина, образованная любой комбинацией К3, Ь1, М1, Ь2, М2, К8, К9, К10 и/или К11, содержит, по крайней мере, одну кислотную часть, выбранную из следующих групп или содержащую их: карбоновой кислоты, тетразола или группы формулы
п представляет целое число от 0 до 3;
Кд выбирают из Н, -СЕ3, низшего С1С6алкила, низшего С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкила, С1-С6алкил-С3-С10циклоалкила, -СНО, галогена или группы формулы -Ь3-М3:
Ь3 обозначает связывающую или мостикобразующую группу формул -(СН2)п-, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)п-С(О)-, (СН2)п-С(О)-(СН2)п-, (СН2)п-О-(СН2)п- или (СН2)п-8-(СН2)п-;
М3 выбирают из группы, состоящей из (а) низшего С1-С6алкила, низшего С1С6алкокси, С3-С10циклоалкила, фенила или бензила, где указанные циклоалкильное, фенильное или бензильное кольца необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ЫО2, -ΝΉ2, -ΟΝ или -СР3, или
b) пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, пирролидин или тетразол, где указанное пятичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ЫО2, -ΝΉ2, -СН или -СЕ3, или
c) шестичленного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиридин, пиразин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, тиазин или морфолин, где указанное шестичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ЫО2, -ΝΉ2, -СЫ, -СЕ3 или -ОН; или
й) бициклической кольцевой группы, содержащей от 8 до 10 кольцевых атомов и необязательно содержащей 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, бензофуран, хромен, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, нафталин, пурин, хинолин или изохинолин, где указанная бициклическая кольцевая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -СНО, -ЫО2, -ΝΉ2, -СЫ, -СЕ3, или -ОН;
К5 выбирают из низшего С1-С6алкила, низшего С1-С6алкокси, -(СН2)п-С3-С5циклоалки ла, -(СН2)п-Б-(СН2)п-С3-С5циклоалкила, -(СН2)пО-(СН2)п-С3-С5циклоалкила или групп
а) -(СН2)п-фенил-О-фенила, -(СН2)п-фенилСН2-фенила, -(СН2)п-О-фенил-СН2-фенила,
-(СН2)п-фенил-(О-СН2-фенила)2, -СН2-фенилС(О)бензотиазола или группы формулы
(СН2)^^ /(СНг)^^ (СНг)^^ где п представляет целое число от 0 до 3, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2; Υ представляет С3С5циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, пиридинил, хинолил, фурил, тиенил, пирролил, бензотиазол или пиримидинил, причем кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΉ2, -ΝΟ2 или пя тичленного гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из Ν, Б или О, предпочтительно, Б или О;
или
Ь) группы формулы -(СН2)п-А, -(СН2)п-Б-А или -(СН2)п-О-А, где А представляет группу
в где Ό представляет Н, низший С1-С6алкил, низший С1-С6алкокси, -СЕ3 или -(СН2)п-СЕ3;
В и С независимо выбирают из фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΉ2 или -ЫО2-;
или фармацевтически приемлемая соль вышеописанных соединений.
Другой предпочтительной группой соединений настоящего изобретения являются соединения следующей формулы:
где К! выбирают из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, С|С6алкила, С1-С6алкокси, -ЫО2, фенила, -Офенила, бензила, -О-бензила, -Б-бензила или бензила, где фенильное и бензильное кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С6алкила, С1-С6алкокси, ΝΉ2-, -ЫО2, -СЕ3 или -ОН;
К7 выбирают из -СЕ3, %-С6алкила, С1С6алкокси, -МН-(С1-С6алкила), -№(С1-С6алкила)2, пиридинила, тиенила, фурила, пирролила, фенила, -О-фенила, бензила, -О-бензила, пиразолила и тиазолила, где кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -ЫО2, -ΝΉ2, -СЕ3 или -ОН;
К2 выбирают из Н, галогена, -ΟΝ, -СНО, -СЕ3, -ОН, -С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -СНО, -ΟΝ, -ΝΟ, -ΝΉ2, -ΝΉ-ϋιС6алкила, №С5-С6алкила)2. -Ы-БО2-С1-С6алкила или -БО2-С1-С6алкила;
К3 выбирают из -СООН, -С(О)-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -(СН2)п-СООН, -СН=СНСООН, -(СН2)пС(О)№(О)(О)(низшего С1-С6алкила), -(СН2)пС(О)№(О)(О)(низшего С1-С6галогеналкила),
или
К8 выбирают из Н, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН:
К9 выбирают из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, -СООН, -(СН2)п, -СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -ХН(С1-С6алкила), ^С1-С6алкила)2;
К10 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -СЕ3; -ОН,-СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -ЫН(С1-С6алкила), -№(С1-С6алкила)2;
группы формулы
К6 выбирают из Н, С1-С6алкила, С1С6алкокси, фенила, -О-фенила, бензила, -О-
К.ц выбирают из Н, низшего С1-С6алкила, -СЕ3, -СООН, -(СН2)П-СООН, -(СН2)п-С(О)СООН или
η представляет целое число от 0 до 3;
К4 выбирают из Н, -СЕ3, низшего С1С6алкила, низшего С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкила, С1-С6алкил-С3-С10циклоалкила, -СНО, галогена или группы формулы -Ь2-М2;
Ь2 обозначает связывающую или мостикобразующую группу формул -(СН2)п-, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)п-С(О)-, (СН2)п-С(О)-(СН2)п-, (СН2)п-О-(СН2)п- или (СН2)п-8-(СН2)п-;
М2 выбирают из группы, состоящей из (а) низшего С1-С6алкила, низшего С1С6алкокси, С3-С10циклоалкила, фенила или бензила, где указанные циклоалкильное, фенильное или бензильное кольца необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ЫО2, -ΝΉ2, -ΟΝ или -СЕ3, или
b) пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, пирролидин или тетразол, где указанное пятичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -НО2, -ΝΉ2, -СН или -СЕ3, или
c) шестичленного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиридин, пиразин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, тиазин или морфолин, где указанное шестичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещение 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -НО2, -Нн2, -СН -СЕ3 или -ОН; или
б) бициклической кольцевой группы, содержащей от 8 до 10 кольцевых атомов и необязательно содержащей 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, бензофуран, хромен, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, нафталин, пурин, хинолин или изохинолин, где указанная бициклическая кольцевая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -НО2, -ΝΉ2, -СН, -СЕ3, или -ОН;
К5 выбирают из низшего С1-С6алкила, низшего С1-С6алкокси, -(СН2)п-С3-С5циклоалкила или -(СН2)п-А, -(СН2)п-8-А или (СН2)п-О-А, где А выбирают из
Ό представляет Н, низший С1-С6алкил, низший С1-С6алкокси, или -СЕ3;
К12 представляет Н, низший С1-С6алкил, низший С1-С6алкокси или -СЕ3;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Соединения настоящего изобретения имеют следующую формулу:
или где К1 выбирают из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -НО2, -ΝΉ2, фенила, -Офенила, бензила, -О-бензила, группы формулы
-8-бензила
Н, С1-С6алкила,
С1-ОК6 выбирают из С6алкокси, фенила, -О-фенила, бензила, бензила, где фенильное и бензильное кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -НО2, -ΝΉ2, -СЕ3 или -ОН;
В7 выбирают из -СР3, С1-С6алкила, Сг С6алкокси, -ЫН-(С1-С6алкила), -Ы-(С1-С6алкила)2, пиридинила, тиенила, фурила, пирролила, фенила, пиразолила, тиазолила, -О-фенила, бензила или -О-бензила, причем кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СР3 или -ОН;
В2 выбирают из Н, галогена, -СН -СНО, -СР3, -ОН, С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -СНО, -СН, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -ΝΗ-Ср
С6алкила, НСг^алкилаД, -М-8О2-С1-С6алкила или -8О2-С1-С6алкила;
В3 выбирают из -СООН, -С(О)-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -(СН2)п-СООН, -СН=СН-
СООН, -(СН2)п-тетразола, или (низший С1“Сб алкил) N *
М1:
где Ь1 представляет мостикобразующую связывающую группу, выбранную из химиили ческой связи, -(СН2)п-, -8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)пС(О)-, -(СН2)п-С(О)-(СН2)п-, -(СН2)п-О-(СН2)п-, (СН2)п-8-(СН2)п-, (СН2)п-, (СН2)п, (СН2)п-;
М1
-СООН, тетразола, <(Ζ)-Ν(Κ6>, -СЮ-ИВ*)-ССОК^-ИВ*)-, -С(О)-С^)-М(В6)-С^)-КН-8О2- или -С^)-КН-8О2выбирают из группы, состоящей из -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН,
В8 в каждом случае независимо выбирают из Н, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)СООН, тетразола,
В9 выбирают из Н, галогена, -СР3, -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, С1
С6алкила, О-С1-С6алкила, -МН(С1-С6алкила) или НСрСбалкила^;
В10 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -СР3, -ОН, СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, С1-С6алкила, -О-С1С6алкила, -МН(С1-С6алкила), -М(С1-С6алкила)2;
Вп выбирают из Н, низшего С1-С6алкила,
С1-С6циклоалкила, -СР3; -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН,
при условии, что вся эта группа в 3положении индола или индолина, образованная любой комбинацией В3, Ь1, М1, В8, В9, В10 и/или В11, содержит, по крайней мере, одну кислотную часть, выбранную из следующих групп или содержащих их: карбоновой кислоты, тетразола или группы формулы
п представляет целое число от 0 до 3;
В4 выбирают из Н, -СР3, низшего С1С6алкила, низшего С1-С6алкокси, С3-С10циклоалкила, С1-С6алкил-С3-С10циклоалкила, -СНО, галогена или группы формулы -Ь2-М2:
Ь2 обозначает связывающую или мостикобразующую группу формул -(СН2)п-,-8-, -О-, -С(О)-, -(СН2)п-С(О)-, -(СН2)п-С(О)-(СН2)п, (СН2)п-О-(СН2)п или (СН2)п-8-(СН2)п-,
-С(О)С(О)Х;
где Х представляет О или Ν;
М2 выбирают из группы, состоящей из (а) низшего С1-С6алкила, низшего С1С6алкокси, С3-С10циклоалкила, фенила или бензила, где указанные циклоалкильное, фенильное или бензильное кольца необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -МО2, -МН2, ^Ν или -СР3, или
Ь) пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, пирролидин или тетразол, где указанное пятичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СК или -СР3, или
с) шестичленного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиридин, пиразин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, тиазин или морфолин, где указанное шестичленное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -ϋΝ, -СР3 или -ОН; или
б) бициклической кольцевой группы, содержащей от 8 до 10 кольцевых атомов и необязательно содержащей 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, бензофуран, хромен, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, нафталин, пурин, хинолин или изохинолин, где указанная бициклическая кольцевая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1С6алкокси, -СНО, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СХ, СР3 или -ОН;
Я5 выбирают из -(СИ2)п-8-(СИ2)п-С3С5циклоалкила, -(СΗ2)η-Ο-(СΗ2)η-С3-С5Циклоал кила или групп
а) -(СΗ2)п-фенил-Ο-фенила, -(СИ2)п-фенилСН2-фенила, -(СΗ2)п-Ο-фенил-СН2-фенила,
-(СΗ2)п-фенил-(Ο-СН2-фенила)2, -СН2-фенилС(О)бензотиазола или группы формулы
где п представляет целое число от 0 до 3, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2; Υ представляет С3-С5циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, пиридинил, хинолил, фурил, тиенил, пирролил, бензотиазол или пиримидинил, причем кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СР3, -ОН, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2 или пятичленного гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из Ν, 8 или О, а предпочтительно 8 или О;
или
Ь) группы формулы (сн2и у !
где п представляет целое число от 0 до 3, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2; Υ представляет нафтил, пиридинил, хинолил, фурил, тиенил, пирролил, бензотиазол или пиримидинил, причем кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СР3, -ОН, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΗ2, -ΝΟ2 или пяти членного гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из Ν, 8 или О, а предпочтительно 8 или О; или
с) группы формулы -(СИ2)п-Л, -(СИ2)п-8-Л или -^Η^-Ο-Λ, где А представляет группу
В где Ό представляет Н, низший С1-С6алкил, низший С1-С6алкокси, -(СИ2)п-СР3 или СР3;
В и С независимо выбирают из фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, а предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СР3, -ОН, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -ΝΉ2 или -ΝΟ2-;
или фармацевтически приемлемая соль вышеописанных соединений.
Еще в одной предпочтительной группе соединений в рамках подкласса, описанного выше, Я1 представляет бензилокси, а Я4, Я3 и Я5 являются такими, как определено выше.
Другой предпочтительной группой соединений настоящего изобретения являются соединения формулы
-Ο-бензила,
-8-бензила или где Я1 выбирают из Н, галогена, -СР3, -ОН, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΟ2, -ΝΗ2, фенила, -Οфенила, бензила, группы формулы
из Н, С1-С6алкила, С1-Ο-фенила, бензила, -ΟЯ6 выбирают С6алкокси, фенила, бензила, где фенильное и бензильное кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СР3 или -ОН;
Я7 выбирают из -СР3, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -NΗ-(С1-С6алкила), -Ν^^^^^ла)2, пиридинила, тиенила, фурила, пирролила, фенила, -Ο-фенила, бензила, -Ο-бензила, пира золила или тиазолила, где кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СР3 или -ОН;
К3 выбирают из -СООН, -С(О)-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, -(СН2)п-СООН, -СН=СНСООН, -(СН2)пС(О)Н8(О)(О)(низшего С1-С6алкила), -(СН2)пС(О)Н8(О)(О)(низшего С,-С6галогеналкила);
К8 и К9 независимо выбирают из Н, галогена, -СЕз, -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)пС(О)-СООН, -С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -НН(С1-С6алкила) или Н(С1-С6алкила)2;
К10 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -СЕз, -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН, С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -НН(С1-С6алкила), -Н(С1-С6алкила)2;
К11 выбирают из Н, низшего С1-С6алкила, -СЕ3; -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)СООН или
п представляет целое число от 0 до 3;
К4 выбирают из Н, -СЕ3, низшего С1С6алкила, низшего С1-С6алкокси или галогена;
К5 выбирают из низшего С1-С6алкила, низшего С1-С6алкокси, -(СН2)п-С3-С5циклоалкила или групп
a) -С(О)-О-(СН2)п-С3-С5циклоалкила, (СН2)п-фенила, (СН2)п-8-фенила, -(СН2)п-фенилО-фенила, -(СН2)п-фенил-СН2-фенила, -(СН2)пО-фенил-СН2-фенила, -(СН2)п-фенил-(О-СН2фенила)2, С(О)-О-фенила, С(О)-О-бензила, С(О)-О-пиридинила, С(О)-О-нафтила, (СН2)п-8нафтила, (СН2)п-8-пиридинила, (СН2)п-пиридинила или (СН2)п-нафтила, где фенильные, пиридинильное и нафтильные кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, С1С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΉ2 или -НО2-;
или
b) группы формулы -(СН2)п-А, -(СН2)п-8-А или -(СН2)п-О-А, где А представляет группу
в где Ό представляет Н, низший С1-С6алкил, низший С1-С6алкокси или -СЕ3;
В и С независимо выбирают из фенильной, пиридинильной, фурильной, тиенильной или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, а предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΉ2 или -НО2-; или их фармацевтически приемлемая соль.
Подробное описание изобретения
Используемые здесь термины арил и замещенный арил означают моноциклические, в частности, пяти- и шестичленные моноциклические, ароматические и гетероароматические кольцевые группы и бициклические ароматические и гетероароматические кольцевые группы, в частности, группы, имеющие от 9 до 10 атомов в кольце. Подразумевается, что такими арильными группами являются фенильные кольца, включая кольца, находящиеся в фенокси-, бензильной, бензилокси-, бифенильной группах и в других таких группах. Арильной и гетероарильной группами настоящего изобретения также являются следующие группы:
a) пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пирролидин, пирролин, имидазолидин, пиразолидин, пиразол, пиразолин, имидазол, тетразол или оксатиазол; или
b) шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, пиран, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиперидин, пиперазин, тетразин, тиазин, тиадиазин, оксазин или морфолин; или
c) бициклическая кольцевая группа, необязательно содержащая 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, включая, но не ограничиваясь ими, бензофуран, хромен, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, нафталин, пурин, индолизин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, хиназолин, циннолин, фталазин или нафтиридин.
Термин замещенные арильные группы настоящего изобретения означает группы, необязательно замещенные 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, С1-С10алкокси, предпочтительно С1-С6алкокси, -СНО, -СООН или их сложных эфиров, -ΝΟ2, -ΝΗ2, -СЫ, -СТ3 или -ОН или их комбинаций, таких как, -СН2СТ3, -МН(СН3) и т.п.
Предпочтительный более узкий набор этих необязательно замещенных групп, как только что описано, составляют группы, образованные из бензольного, пиридинового, нафтиленового или хинолинового колец. Другими предпочтительными группами являются группы, образованные из фуранового, пирролового, тиофенового, пиримидинового и морфолинового колец. Из бициклических ароматических колец, предпочтительными являются бензофурановое, индоловое, нафталиновое и хинолиновое кольца.
Алкильные, алкенильные и алкинильные группы, упоминаемые в настоящем описании, означают группы, которые имеют от 1 до 10, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода и которые могут быть прямыми, разветвленными или циклическими группами. Если это не оговорено особо, то предпочтительными группами являются прямые или разветвленные группы. Галогенами, упоминаемыми в настоящем описании, являются Е, С1, Вг и I.
Используемый в настоящем описании термин фосфолипазная ферментативная активность означает положительную активность в испытании на метаболизм фосфолипидов (предпочтительно, в одном из испытаний, описанных ниже в примере 116). Говорят, что соединение имеет фосфолипазную ферментативную ингибирующую активность, если оно ингибирует активность фосфолипазы (предпочтительно, сРЬА2) в любом доступном испытании (предпочтительно, в испытании, описанном ниже в примере 116 или примере 117) на ферментативную активность. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, соединение имеет (1) величину 1С50 менее чем около 25 мкМ, предпочтительно менее чем около 6 мкМ, в анализе ЬукоРС; (2) величину 1С50 менее чем около 50 мкМ в везикулярном анализе; (3) величину 1С50 менее чем около 1 мкМ, в анализе на ΡΜΝ; (4) величину 1С50 менее чем около 15 мкМ, в анализе с использованием кумарина; и/или (5) измеряемую активность (предпочтительно, по крайней мере, примерно 5% уменьшение отека, более предпочтительно, по крайней мере, примерно 10% снижение, еще более предпочтительно, по крайней мере, примерно 15% снижение, а наиболее предпочтительно 20-30% сни жение отека) в тесте на крысах с отеком подушечки лапы, индуцированным каррагенаном.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для ингибирования активности фосфолипазного фермента (предпочтительно сРЬА2), а следовательно, они могут быть использованы для лечения (т.е. лечения, предупреждения или ослабления) воспалительных или ассоциированных с воспалением реакций или состояний (например, ревматоидного артрита, псориаза, астмы, воспалительных заболеваний кишечника и других заболеваний, опосредованных простагландинами, лейкотриенами или ФАТ), а также других состояний, таких как остеопороз, колит, миелогенный лейкоз, диабет, истощение и атеросклероз.
Настоящее изобретение относится как к фармацевтическим композициям, так и к терапевтическим методам лечения или применения этих композиций, предусматривающим использование соединений настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в фармацевтической композиции в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Такая композиция может также содержать (помимо соединения или соединений настоящего изобретения и носителя) разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие соединения, хорошо известные специалистам. Термин фармацевтически приемлемый относится к нетоксическому веществу, которое не влияет на эффективность биологически активного действия активного ингредиента(ов). Свойства указанного носителя зависят от способа введения. Данная фармацевтическая композиция может, кроме того, содержать другие противовоспалительные агенты. Такие другие факторы и/или агенты могут быть включены в фармацевтическую композицию для достижения синергического эффекта с использованием соединений настоящего изобретения, или для минимизации побочных эффектов, вызываемых соединениями настоящего изобретения.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть изготовлена в форме липосомы, в которых соединения настоящего изобретения, помимо других фармацевтически приемлемых носителей, объединены с амфипатическими агентами, такими как, липиды, которые находятся в агрегированной форме, такой как, мицеллы, нерастворимые монослои, жидкие кристаллы или ламеллярные слои в водном растворе. Подходящими липидами для липосомной композиции являются, без ограничения ими, моноглицериды, диглицериды, сульфатиды, лизолецитин, фосфолипиды, сапонин, желчные кислоты и т. п. Получение таких липосомных препаратов доступно любому специалисту и описано, например, в патенте США № 4235871, в патенте США № 4501728, в патенте США №
4837028 и в патенте США № 4737323, все из которых упомянуты здесь для сведения.
Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество означает полное количество каждого активного компонента, которое используется в фармацевтической композиции или в методе, и которое является достаточным для достижения благоприятного воздействия на пациента, т. е. для лечения, заживления, профилактики или ослабления воспалительной реакции или воспалительного состояния, либо для ускорения достижения результатов лечения, заживления, профилактики или облегчения указанных состояний. При использовании определенного активного ингредиента, вводимого отдельно, этот термин означает лишь один ингредиент. При использовании комбинации активных ингредиентов, этот термин означает объединенное количество активных ингредиентов, которые благоприятствуют терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно или одновременно.
При осуществлении способа лечения или применения согласно настоящему изобретению, терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения вводят млекопитающему в состоянии, требующем такого лечения. Соединения настоящего изобретения могут быть введены в соответствии со способом настоящего изобретения либо отдельно, либо в комбинации с другими способами терапии, такими как, лечение с применением других противовоспалительных агентов, цитокинов, лимфокинов или других гемопоэтических факторов. При совместном введении с одним или несколькими другими противовоспалительным(и) агентом(ами), цитокином(ами), лимфокином(ами) или другим(и) гемопоэтическим(и) фактором(ами), соединения настоящего изобретения могут быть введены либо одновременно с другим противовоспалительным(и) агентом(ами), цитокином(ами), лимфокином(ами) или другим(и) гемопоэтическим(и) фактором(ами), тромболитическими или антитромботическими факторами, либо последовательно. Если введение осуществляют последовательно, то лечащий врач сам назначает соответствующий порядок введения соединений настоящего изобретения в комбинации с другим противовоспалительным агентом(ами), цитокином(ами), лимфокином(ами) или другим(и) гемопоэтическим(и) фактором(ами), тромболитическими или антитромботическими факторами.
Введение соединений настоящего изобретения, используемых в фармацевтической композиции или в способе настоящего изобретения, может быть осуществлено рядом стандартных способов, таких как пероральное введение, ингаляция или чрескожные, подкожные или внутривенные инъекции.
При пероральном введении терапевтически эффективного количества соединений настоящего изобретения, эти соединения могут быть изготовлены в виде таблеток, капсул, порошка, раствора или эликсира. При введении фармацевтической композиции настоящего изобретения в форме таблетки, эта фармацевтическая композиция может, кроме того, содержать твердый носитель, такой как, желатин, или адъювант. Таблетка, капсула и порошок содержат от около 5 до 95% соединения настоящего изобретения, а предпочтительно от около 25 до 90% соединения настоящего изобретения. При введении фармацевтической композиции настоящего изобретения в жидкой форме может быть добавлен жидкий носитель, такой как вода, вазелиновое масло, масло животного или растительного происхождения, такое как арахисовое масло, минеральное масло, соевое масло, кунжутное масло, или синтетические масла. Жидкая форма фармацевтической композиции может, кроме того, содержать физиологический раствор, раствор декстрозы или раствор другого сахарида, либо гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликль. При введении фармацевтической композиции настоящего изобретения в жидкой форме, эта фармацевтическая композиция содержит от около 0,5 до 90 мас.% соединения настоящего изобретения, а предпочтительно от около 1 до 50% соединения настоящего изобретения.
При введении терапевтически эффективного количества соединений настоящего изобретения путем внутривенной, чрескожной или подкожной инъекции, эти соединения могут быть изготовлены в форме апирогенного парентерально приемлемого водного раствора. Получение таких парентерально приемлемых белковых растворов, имеющих соответствующие рН, изотоничность, стабильность и т.п., может быть осуществлено квалифицированным специалистом. Предпочтительные фармацевтические композиции для внутривенных, чрескожных или подкожных инъекций должны, помимо соединений настоящего изобретения, содержать изотонический носитель, такой как раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера, декстрозный раствор для инъекций, раствор для инъекций, содержащий декстрозу и хлорид натрия, лактатсодержащий раствор Рингера или другой носитель, известный специалистам. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также содержать стабилизаторы, консерванты, буферы, антиоксиданты или другие добавки, известные специалистам.
Количество соединения(й) настоящего изобретения в фармацевтической композиции настоящего изобретения зависит от природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению, и от конкретных заболеваний пациента, которыми он страдал ранее. И, наконец, лечащий врач может самостоятельно установить дозу соедине ния настоящего изобретения, необходимую для лечения каждого отдельного пациента. Сначала лечащий врач может назначить низкие дозы соединения настоящего изобретения, а затем понаблюдать за реакцией организма пациента. После этого могут быть назначены большие дозы соединения настоящего изобретения и так далее, вплоть до достижения терапевтического эффекта, оптимального для данного пациента, после чего эту дозу больше не увеличивают. Предполагается, что для осуществления способа настоящего изобретения, различные фармацевтические композиции должны содержать от около 0,1 мкг до около 100 мг (предпочтительно, от около 0,1 до около 50 мг, а более предпочтительно от около 1 до около 2 мг) соединения настоящего изобретения на один кг веса тела пациента.
Продолжительность внутривенной терапии с использованием фармацевтической композиции настоящего изобретения может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, подвергаемого лечению, и от состояния и потенциального идиосинкразического ответа каждого отдельного пациента. Предполагается, что продолжительность каждого введения соединений настоящего изобретения должно варьироваться в пределах от 12 до 24 ч непрерывного внутривенного введения. И, наконец, лечащий врач может самостоятельно установить соответствующую продолжительность внутривенной терапии с использованием фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со способами и примерами, описанными ниже. В нижеследующих примерах описан синтез предпочтительных соединений настоящего изобретения.
Способ А.
Индол может быть алкилирован в положении С3 соответствующим алкилбромидом при обработке льюисовой кислотой, такой как окись серебра (I) или тетрафторборат серебра в растворителе, таком как диоксан или ТГФ при повышенных температурах 50-100°С. Альтернативно, он может быть алкилирован двухстадийным способом путем обработки индола нбутиллитием (п-ВиЫ) в растворителе, таком как ТГФ или эфир, а затем ΖпС12, с последующим концентрированием и обработкой соответствующим алкилирующим агентом в различных растворителях, таких как ТГФ, эфир, толуол или бензол. Азот индола может быть затем алкилирован путем обработки сильным основанием, таким как бис(триметилсилил)амид натрия, нВиЫ, гидрид натрия или гидрид калия в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ с последующей обработкой алкилгалогенидом. Сложный эфир может быть гидролизован в щелочных условиях гидроксидом натрия в воде и метаноле и ТГФ. Альтернативно, он может быть расщеплен путем обработки тиометилатом на трия в растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, при повышенных температурах (50-100°С). Полученную кислоту подвергают реакции сочетания с сульфонамидом с помощью различных связующих реагентов, таких как ЭСС. ЕИС1 или карбонилдиимидазол в растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан, дихлорэтан или ДМФА в присутствии основания, такого как триэтиламин и/или Ν,Ν-диметилпиридин. В случае, если К1=нитро, эта нитрогруппа может быть восстановлена путем обработки Ρί/С в присутствии водорода в растворителе, таком как метанол, этилацетат или ТГФ. Полученный амин может быть ацилирован или сульфирован под действием соответствующего агента в присутствии основания, такого как триэтиламин, бикарбонат натрия или пиридин в двухфазной системе растворителей, такой как метиленхлорид:вода (1:1) или ТГФ:вода (1:1), или в однофазном органи ческом растворителе, таком как метиленхлорид, ТГФ или ДМФА с триэтиламином. Затем полученная кислота может быть гидролизована и модифицирована, как описано выше. В случае КТ=Вг, он может быть замещен с помощью медной соли нужного нуклеофила, такой как тиометилат, метилат или сульфиновая кислота.
Способ А
К3 алкил, алкенил, арил диокси,
К1 К2
Ν^, нитро, Н, галоген, МеО алкил, 5,6-метилен-
К4 К5 К6
алкил, арилкарбамат, Н,
арил, алкилмочевина, галоген,
гетеро- алкиламид, метокси
циклил ариламид,
сульфонамид метокси
Способ В.
Индолглиоксалилхлорид может быть подвергнут реакции с нужным сложным аминоэфиром в двухфазной системе с метиленхлоридом и насыщенным бикарбонатом натрия или в однофазной системе с растворителем, таким как метиленхлорид, этилацетат или ТГФ, и основанием, таким как триэтиламин, основание Хьюнигса или пиридин. Индол у атома азота затем может быть алкилирован с использованием ряда алкилирующих реагентов в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, и основания, такого как гидрид натрия, н-ВиЫ или бис(триметилсилил)амид калия. Затем этот сложный эфир может быть гидролизован гидроксидом натрия или гидроксидом лития в системе растворителей, такой как смесь вода: метанол:ТГФ.
3-Карбоксииндол получают восстановительным аминированием путем конденсации альдегида со сложным аминоэфиром в растворителе, таком как метиленхлорид или дихлорэтан, с уксусной кислотой или без нее. Полученный имин восстанавливают ш δίΐιι с использованием восстановителя, такого как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия. Затем получают ки слоту путем гидролиза полученного сложного эфира гидроксидом натрия или гидроксидом лития в системе растворителей, такой как смесь вода:метанол:ТГФ.
Способ Ό.
5-Бензилоксииндол может быть обработан основанием, таким как метиловый или этиловый реактив Гриньяра, и ацилирован в 3-положении этилоксалилхлоридом в подходящем растворителе, таком как эфир или ТГФ. Азот индола затем может быть алкилирован бензилбромидом под действием основания, такого как гидрид натрия или н-бутиллитий в растворителе, таком как ТГФ или ДМФА. Затем этот сложный эфир гидролизуют в основных условиях гидроксидом натрия или гидроксидом тетрабутиламмония в подходящей системе растворителей, такой как смесь вода:МеОН:ТГФ. Затем может быть проведена реакция сочетания соответствующего сложного аминоэфира с использованием связывающего агента, такого как ОСС или ЕЭСТ в растворителе, таком как метиленхлорид, ТГФ или ДМФА. Целевая кислота может быть выделена путем гидролиза сложного эфира в условиях, описанных выше.
Способ Е.
Индол-3-уксусную кислоту алкилируют соответствующим алкилбромидом, а затем подвергают реакции сочетания Сузуки с использованием Р6(РРН3).д в качестве катализатора в смешанном растворителе (смесь этанол-бензолвода) при повышенной температуре с получением 1-алкил-5-замещенного индола.
в5
Способ Е
СООН в
К‘В(ОН), (СбН^ра
СООН
N8,003 Ш
Способ С
Способ Р.
В результате алкилирования атома азота соединения I с использованием соответствующего основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, и алкилгалогенида получают альдегид II. Этот альдегид может быть превращен в тиазолидиндион III с использованием основания, такого как пиперидин, и выделен с помощью кислоты, такой как уксусная кислота. В результате депротонирования с использованием соответствующего основания, такого как гидрид натрия, и алкилирования атома азота тиазолидиндиона с использованием выбранных электрофилов, таких как алкил- или бензилгало генидов получают такие соединения, как соединениеIV.
Способ Р
Способ 6.
Нитроиндол I превращают в ненасыщенный сложный эфир посредством реакции Хорнера-Виттига с триметоксифосфоноацетатом в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Восстановление нитрогруппы II может быть осуществлено путем гидрирования в присутствии палладия-на-угле в атмосфере водоро да и ацилирования полученного амина в условиях реакции Шоттена-Баумана с получением амидов, таких как соединение III. В результате омыления сложноэфирной функциональной группы получают кислоту-индол IV.
Способ 6
Способ Н.
5-Хлор-2-метилиндол может быть подвергнут восстановительному алкилированию в 3-положении с использованием соответствующего альдегида в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, и восстановителя, такого как триэтилсилан, в подходящем раство рителе, таком как метиленхлорид, с получением сложного эфира II. Атом азота может быть алкилирован путем обработки подходящим основанием, таким как гидрид натрия и дифенилбромметан, и полученное соединение III может быть подвергнуто омылению с получением соединения IV.
Способ Н
Способ I.
В исходный индол вводят функциональную группу в положение С3 путем либо реакции с ДМФА/РОС13, либо реакции магниевой соли индола с метилоксалилхлоридом. Затем полученные сложные эфиры и альдегиды подвергают Ν-алкилированию путем обработки различными алкилгалогенидами соли индола, образованной посредством обработки индола сильным основанием. В случае альдегидов, где Г представляет нитрогруппу, эту нитрогруппу восстанавливают до амина с использованием
Ρΐ/С и Н2 или смеси ацетата меди/борогидрида натрия, а затем ацилируют с использованием различных хлорангидридов, изоцианатов, хлорформиатов или подвергают восстановительному алкилированию с использованием альдегидов и триацетоксиборогидрида натрия. Затем эти альдегиды могут быть окислены до нужной кислоты, которая может быть подвергнута реакции сочетания с аминоалкиловыми или ариловыми сложными эфирами методом сочетания с использованием ΕΌϋ или посредством вначале превращения этой кислоты в хлорангидрид под действием оксалилхлорида, а затем реакции этого хлорангидрида с аминоалкиловым или ариловым сложным эфиром. После этого их гидролизуют с получением конечного продукта. Сложные эфиры, полученные как описано выше, могут быть обработаны аналогичным способом. Сложный эфир может быть гидролизован, а затем подвергнут реакции сочетания с аминоалкиловыми или ариловыми сложными эфирами методом сочетания с применением ΕΌΟ или путем вначале превращения кислоты в хлорангидрид под действием оксалилхлорида, а затем реакции этого хлорангидрида с аминоалкиловым или ариловым сложным эфиром. После этого проводят гидролиз с получением конечного продукта.
Способ Да)
Κ'-ΝΟ2
1) Н2/Р1
2) К”СОС1
3) N АНРОдЛВиОН
К
Способ I(Ь)
Способ К —с°гН у—' к-—
2)НаОН/ТГФ/МеОН
Н \ со2н
К пососос/ив-созк·· или , еоо/мгсОзК·’ Я ИаОН/ТГФ/МеОН
н
Исходный амин обрабатывают различными сульфонилхлоридами в присутствии пиридина, а затем избыток сульфонилхлорида удаляют путем добавления связанного с полимером амина. Затем нужные продукты гидролизуют с использованием гидроксида натрия в смеси ТГФ/МеОН, и реакционную смесь подкисляют с использованием смолы 1К-120 с получением нужных продуктов.
Способ 1
Способ К.
Исходный индол подвергают бисалкилированию путем добавления сильного основания, такого как гидрид натрия, а затем алкилирую щего агента, такого как алкил- или арилгалогенид, после чего полученный сложный эфир под вергают гидролизу с использованием гидроксида натрия в смеси ТГФ/МеОН. После этого ки слоту подвергают реакции сочетания со сложным алкиловым или ариловым аминоэфиром, а затем гидролизуют с получением нужной ки слоты.
Пример 1. 4-[(5-{[(Циклопентилокси)карбонил] амино }-1-пропил-1И-индол-3-ил)метил]3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
К раствору 5-нитроиндола (21,24 г, 131 ммоль) в диоксане (128 мл) в реакционном сосуде, обернутом алюминиевой фольгой, добавляли окись серебра (I) (30,34 г, 131 ммоль, 1,5 экв.) и метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоат (34 г, 131 ммоль) и эту смесь доводили до 60°С и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит, растворяли в этилацетате (500 мл), промывали солевым раствором (2х50 мл), сушили (Мд8О4) и фильтровали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на двуокиси кремния (15% этилацетат/гексаны) с получением нужного продукта (5,8 г, 55%).
Стадия 2.
С3-алкилированный индол (1,5 г, 4,4 ммоль) растворяли в 15 мл ТГФ. В отдельной колбе суспендировали ΝαΗ (185 г, 4,61 ммоль) в 25 мл ТГФ при 0°С. Раствор исходного продукта вводили через канюлю в суспензию ΝαΗ с получением темно-красного раствора. Затем этот раствор оставляли на 10 мин при комнатной температуре при перемешивании. После этого добавляли 1-иодпропан (0,47 мл, 1,1 ммоль) и реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре для прохождения реакции. Так как реакция не была завершена (ТСХ), то добавляли еще 0,5 мл 1-иодпропана, и реакция продолжалась еще 3 ч. ТСХ не показывала никаких изменений, и реакционную смесь выливали в холодную 1н. НС1 и экстрагировали СН2С12 (3х75 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного Ν-алкилированного нитроиндола. Неочищенный продукт абсорбировали на двуокись кремния и загружали в колонку с силикагелем. Эту колонку элюировали 100% СИ2С12 с получением чистого желтого Ν-алкилированного нитроиндола (0,96 г, 57%).
Стадия 3.
Ν-алкилированный нитроиндол (0,95 г) растворяли в 40 мл безводного ТГФ. Эту систему продували аргоном. К прозрачному желтому раствору добавляли Ρί/С (0,462 г). Затем аргон удаляли путем откачивания и в эту систему вводили водород. Реакционную смесь перемешивали в течение 6,5 ч. После этого водород откачивали и через систему продували аргон. Реакци49 онную смесь фильтровали через целит с ТГФ. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением неочищенного амина в виде темного масла. После хроматографии (5% этилацетат/СН2С12) получали нужный продукт (0,7 г, 80%).
Стадия 4.
Амин, полученный в вышеуказанной стадии (0,7 г), растворяли в 40 мл СН2С12. Затем добавляли 4-метилморфолин (0,3 мл, 3,0 ммоль) и циклопентилхлорформиат (383 мг, 2,57 ммоль) и получали желто-оранжевый раствор. Реакционную смесь оставляли на 3 ч при комнатной температуре для прохождения реакции. Затем реакционную смесь подкисляли 1н. НС1 и смесь экстрагировали 50 мл СН2С12. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного карбамата. Неочищенный продукт абсорбировали на силикагеле и загружали в колонку с силикагелем. Колонку элюировали 100% СН2С12 с получением нужного продукта (0,87 г, 39%) в виде желтой пены.
Стадия 5.
Карбамат (0,831 г) растворяли раствором для гидролиза (ТГФ:МеОН:2н. №1ОН=2:1:1). и реакционную смесь оставляли на 5,25 ч для прохождения реакции. Реакционную смесь подкисляли до рН 2 путем добавления 2н. НС1 и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Затем объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенной кислоты, которую перекристаллизовывали из СН2С12, в результате чего получали целевое соединение (0,575 г, 71%) в виде розовых кристаллов.
МС: т/ζ (М-1) 449.
Пример 2. Циклопентил-Л-{3-[2-метокси4-({[(2-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)бензил]-1 -пропил-1Н-индол-5-ил}карбамат.
Стадия 1.
Промежуточный 5-нитроиндол получали как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента.
Стадия 2.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 3.
Промежуточный карбамат получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Пример 3. 4-[(1-Бензгидрил-5-{[(циклопентилокси)карбонил] амино }-1Н-индол-3-ил) метил]-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточный 5-нитроиндол получали, как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента.
Стадия 2.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 3.
Промежуточный карбамат получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Пример 4. 4-{[5-{[(Циклопентилокси)карбонил]амино }-1-(2-нафтилметил)-1Н-индол-3ил]метил} -3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточный 5-нитроиндол получали, как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента.
Стадия 2.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 3.
Промежуточный карбамат получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
МС: т/ζ (М-1) 547.
Пример 5. 4-{[5-{[(Циклопентилокси)карбонил]амино }-1-(циклопропилметил)-1Н-индол3-ил]метил} -3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточный 5-нитроиндол получали, как описано в примере 1, стация 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента.
Стадия 2.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 3.
Промежуточный карбамат получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
МС: т/ζ (М-1) 461.
Пример 6. 4-{[5-{[(Циклопентилокси)карбонил] амино }-1-(4-пиридинилметил)-1Н-индол3-ил]метил}-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточный 5-нитроиндол получали, как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента.
Стадия 2.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 3.
Промежуточный карбамат получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Пример 7. 4-{[5-{[(Циклопентилокси)карбонил] амино }-1-изопропил-1Н-индол-3-ил] метил} -3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточный 5-нитроиндол получали, как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента.
Стадия 2.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 3.
Промежуточный карбамат получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
МС: т/ζ (М-1) 449.
Пример 8. 4-[(1-Циклопентил-5-{[(циклопентилокси)карбонил] амино }-1Н-индол-3-ил) метил]-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточный 5-нитроиндол получали, как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента.
Стадия 2.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 3.
Промежуточный карбамат получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
МС: т/ζ (М-1) 475.
Пример 9. 4-[(1-Бензгидрил-5-{[(бутиламино)карбонил] амино }-1Н-индол-3-ил)метил]3-метоксибензойная кислота.
Промежуточный 5-нитроиндол получали, как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента, а промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3, с использованием промежуточного 5-нитроиндола. Промежуточное производное мочевины получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента. Целевое соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием промежуточного производного мочевины.
МС: т/ζ (М-1) 560.
Пример 10. 4-({1-Бензгидрил-5-[(метилсульфонил)амино]- 1Н-индол-3-ил}метил)-3 метоксибензойная кислота.
Промежуточный 5-нитроиндол получали, как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента, а затем получали промежуточный 5аминоиндол как описано в примере 1, стадия 3, с использованием 5-нитроиндола. Затем получали промежуточный сульфонамид как описано в примере 1, стадия 4 с использованием соответствующего ацилирующего агента. После этого получали целевое соединение, как описано в примере 1, стадии 5, с использованием промежуточного сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 539.
Пример 11. 4-{(1-Бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]- 1Н-индол-3-ил}метил)3-метоксибензойная кислота.
Промежуточный 5-нитроиндол получали, как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента, а промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3, с использованием промежуточного 5-нитроиндола. После этого получали соответствующий промежуточный амид, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента. Целевое соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием этого промежуточного амида.
МС: т/ζ (М-1) 557.
Пример 12. 4-[(1-Бензгидрил-5-нитро-1Ниндол-3-ил)метил]-3-метоксибензойная кислота.
Промежуточный 5-нитроиндол получали как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента, а целевое соединение получали с использованием этого промежуточного соединения, как описано в примере 1, стадия 5.
МС: т/ζ (М-1) 657.
Пример 13. 4-[(1-Бензгидрил-5-бром-1Ниндол-3 -ил)метил]-3-метоксибензойная кислота.
Промежуточный 5-броминдол получали, как описано в примере 1, стадия 1, с использованием соответствующего индола, и как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента. Затем с использованием вышеуказанного промежуточного соединения получали целевое соединение, как описано в примере 1, стадия 5.
МС: т/ζ (М-1) 526.
Пример 14. 4-[(1-Бензгидрил-5-фтор-1Ниндол-3-ил)метил]-3-метоксибензойная кислота.
Промежуточный 5-фториндол получали, как описано в примере 1, стадии 1, с использованием соответствующего индола, и как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента. А затем с использованием вышеуказанного промежуточного соединения получали целевое соединение, как описано в примере 1, стадия 5.
МС: т/ζ (М-1) 464.
Пример 15. 4-[(1-Бензгидрил-5-метил-1Ниндол-3-ил)метил]-3-метоксибензойная кислота.
Промежуточный 5-метилиндол получали, как описано в примере 1, стадия 1, с использованием соответствующего индола и как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента. А затем с использованием вышеуказанного промежуточного соединения получали целевое соединение, как описано в примере 1, стадия 5.
МС: т/ζ (М-1) 460.
Пример 16. 4-[(5-Бензгидрил-5Н-[1,3]диоксоло [4,5-1] -индол-7-ил)метил]-3 -метоксибензойная кислота.
Промежуточный 5,6-метилендиоксииндол получали, как описано в примере 1, стадия 1, с использованием соответствующего индола, и как описано в примере 1, стадия 2, с использованием соответствующего алкилирующего агента. А затем с использованием вышеуказанного промежуточного соединения получали целевое соединение, как описано в примере 1, стадия 5.
МС: т/ζ (М-1) 490.
Пример 17. 4-[(1-Бензгидрил-5-циано-1Ниндол-3-ил)метил]-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
К промежуточному соединению, полученному как описано в примере 13, стадия 2 (0,25 г, 0,46 ммоль), в ДМФА (1 мл) добавляли СиСN (0,05 г, 1,2 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 145°С в течение ночи, а затем охлаждали. К этой охлажденной реакционной смеси добавляли ЕеС13 (0,09 г, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, растворяли в этилацетате (30 мл), промывали соле вым раствором (3х10 мл), сушили (МдБО4), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на двуокиси кремния (20% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного сложного эфира (0,2 г, 89%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
К промежуточному сложному эфиру (0,2 г, 0,41 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли тиометилат натрия (0,1 г, 3,4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали, выливали в этилацетат (5 мл), промывали бифосфатом натрия (1х2 мл), солевым раствором (2х2 мл), сушили (МдБО4), фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на двуокиси кремния (1% уксусная кислота, 25% этилацетат/гексан) получали целевое соединение (0,114 г, 59%) в виде бесцветного аморфного порошка.
МС: т/ζ (М-1) 471.
Пример 18. 4-{[1-Бензгидрил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]метил}-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
К промежуточному соединению, полученному, как описано в примере 13, стадия 3 (1 г, 1,9 ммоль), в растворе ТГФ (2 мл) и метанола (2 мл) добавляли гидроксид натрия (0,41 мл, 4,63М, 1 экв.). Смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем концентрировали. Оставшуюся воду удаляли путем добавления толуола и после этого удаления (3Х) получали белый порошок (1 г, 100%).
Стадия 2.
К натриевой соли, полученной, как описано выше (0,88 г, 1,6 ммоль), в ДМФА (3 мл) добавляли натриевую соль метансульфиновой кислоты (0,72 г, 4,4 экв.) и Си1 (0,74 г, 2,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 130°С, охлаждали, растворяли в этилацетате (50 мл) и уксусной кислоте (10 мл), фильтровали (через целит), промывали солевым раствором (4х10 мл), сушили над МдБО4, фильтровали и концентрировали. После хроматографии на двуокиси кремния (1% уксусная кислота, 25% этилацетат/гексаны - 1% уксусная кислота, 50% этилацетат/гексаны) получали целевое соединение (0,2 г, 24%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
МС: т/ζ (М-1): 524.
Пример 19. Циклопентил-Ы-{1-бензгидрил-3-[2-метокси-4-({[(2-метилфенил)сульфонил] амино }карбонил)бензил]-1Н-индол-5ил} карбамат.
К продукту, полученному, как описано в примере 3, стадия 4 (0,5 г, 0,87 ммоль), в СН2С12 (4 мл) добавляли ЕОС.Ч (0,2 г, 1,0 ммоль, 1,2 экв.), ОМАР (0,011 г, 0,087 ммоль, 0,1 экв.) и ортотолуолсульфонамид. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, растворяли в этилацетате (50 мл), промывали бифосфатом натрия (1х10 мл), солевым раствором (2х10 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. После хроматографии на двуокиси кремния (1% уксусная кислота, 25% этилацетат/гексаны) получали целевое соединение (0,4 г, 63%) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 20. Циклопентил-М-{3-[2-метокси-
4- ({[(2-метилфенил)сульфонил]амино }карбонил)бензил]-1-пропил-1Н-индол-5-ил }карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 1, стадия 5 и соответствующего сульфонамида.
Пример 21. Циклопентил-М-{1-(циклопентилметил)-3-[2-метокси-4-({[(2-метилфенил) сульфонил]амино }карбонил)бензил]-1Н-индол-
5- ил}карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 5, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 614.
Пример 22. Циклопентил-М-{3-[2-метокси4-({[(2-метилфенил)сульфонил]амино }карбонил)бензил]-1 -(4-пиридинилметил)-1Н-индол-5ил}карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 6, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 651.
Пример 23. Циклопентил-М-{3-[2-метокси4-({[(2-метилфенил)сульфонил]амино }карбонил)бензил]-1-(2-нафтилметил)-1Н-индол-5ил}карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 4, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 700.
Пример 24. Циклопентил-М-{1-(изопропил)-3-[2-метокси-4-({[(2-метилфенил)сульфонил]амино }карбонил)бензил]-1Н-индол-5-ил} карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 7, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 602.
Пример 25. Циклопентил-М-{1-(циклопентил)-3-[2-метокси-4-({[(2-метилфенил)сульфонил]амино }карбонил)бензил]-1Н-индол-5ил}карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 8, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 628.
Пример 26. Циклопентил-М-{1-бензгидрил-3-[2-метокси-4-({[(трифторметил)сульфонил]амино }карбонил)бензил]-1Н-индол-5ил}карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 3, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 704.
Пример 27. Циклопентил-М-{1-бензгидрил-3-[2-метокси-4-({[(метилсульфонил) амино]карбонил}бензил)-1Н-индол-5-ил}карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 3, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 650.
Пример 28. Циклопентил-М-{1-бензгидрил-3-[4-({[(2-хлорфенил)сульфонил] амино }карбонил)-2-метоксибензил]-1Н-индол5-ил}карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 3, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
Пример 29. Циклопентил-М-(3-{4-[({[5(ацетилимино)-4-метил-4,5-дигидро-1,3,4тиадиазол-2-ил]сульфонил}амино)карбонил]-2метоксибензил}-1-бензгидрил-1Н-индол-5-ил) карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 3, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
Пример 30. Циклопентил-М-{1-бензгидрил-3 -[4-[({[5 -(диметиламино)-1 -нафтил] сульфонил}амино)карбонил]-2-метоксибензил}1Н-индол-5-ил)карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 3, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
Пример 31. Циклопентил-М-{1-бензгидрил-3-[4-{[(бензилсульфонил)амино]карбонил}2-метоксибензил)-1 Н-индол-5-ил } карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 3, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 726.
Пример 32. Циклопентил-М-{1-бензгидрил-3-[4-[({[2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил]амино }карбонил)-2-метоксибензил]-1Ниндол-5-ил}карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 3, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 747.
Пример 33. Циклопентил-М-{1-бензгидрил-3-[4-{[(3,5-диметил-4-изоксазолил)сульфонил]амино}карбонил]-2-метоксибензил}-1Ниндол-5-ил}карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 3, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 731.
Пример 34. Циклопентил-М-(3-{4-[({[5(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]сульфонил}амино)карбонил]-2-метоксибензил}-1-бензгидрил-1Н-индол-5-ил)карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 3, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
Пример 35. Циклопентил-М-{1-бензгидрил-3-[2-метокси-4-[({[4-(3-метил-5-оксо-4,5 дигидро-1Н-пиразол-1 -ил)фенил]сульфонил} амино)карбонил]бензил]-1Н-индол-5-ил} карбамат.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 3, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
Пример 36. N-{4-[(1-бензгидрил-5-нитро1Н-индол-3-ил)метил]-3-метоксибензоил}-2метилбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 12, стадия 2 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 644.
Пример 37. N-{4-[(1-бензгидрил-5-нитро1Н-индол-3 -ил)метил]-3-метоксибензоил} (трифтор)метансульфонамид.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 12, стадия 2 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 622.
Пример 38. N-{4-[(1-бензгидрил-5-бром1Н-индол-3-ил)метил]-3-метоксибензоил}-2метилбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 13, стадия 2 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 679.
Пример 39. N-{4-[(1-бензгидрил-5-бром1Н-индол-3 -ил)метил]-3-метоксибензоил} (трифтор)метансульфонамид.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 13, стадия 2 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 657.
Пример 40. N-{1-бензгидрил-3-[2-метокси4-({[(трифторметил)сульфонил]амино }карбонил)бензил]-1Н-индол-5-ил}циклопентанкарбоксамид.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 11, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 688.
Пример 41. N-{4-({1-бензгидрил-5[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-3-ил} метил)-3-метоксибензоил}(трифтор)метансульфонамид.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 10, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 670.
Пример 42. N-{4-[(1-бензгидрил-5{[(бутиламино)карбонил] амино }-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксибензоил}(трифтор)метансульфонамид.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 9, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 691.
Пример 43. N-{1-бензгидрил-3-[2-метокси4-({[(2-метилфенил)сульфонил]амино}карбо нил)бензил]-1 Н-индол-5 -ил }циклопентанкарбоксамид.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из продукта примера 11, стадия 4 и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 710.
Пример 44. [1-Бензгидрил-3-(2-метокси-4трифторметансульфониламинокарбонил)бензил]}-1Н-индол-5-ил}амид тиофен-2-сульфоновой кислоты
Стадия 1.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3.
Стадия 2.
Промежуточный сульфонамид получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 3.
Промежуточную кислоту получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из вышеуказанного промежуточного соединения и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 738.
Пример 45. 4-[4-({1-Бензгидрил-5[(бензилсульфонил)амино]-1-1Н-индол-3метоксибензоил](трифтор)метансульфонамид.
Стадия 1.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3.
Стадия 2.
Промежуточный сульфонамид получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 3.
Промежуточную кислоту получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из вышеуказанного промежуточного соединения и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 746.
Пример 46. N-{1-бензгидрил-3-[2-меτокси4-({[(трифторметил)сульфонил]амино}карбонил)бензил]-1Н-индол-5 -ил}-3-тиофенкарбоксамид.
Стадия 1.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадии 3.
Стадия 2.
Промежуточный амид получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 3.
Промежуточную кислоту получали как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из вышеуказанного промежуточного соединения и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 702.
Пример 49. Бензил-N-{1-бензгидрил-3-[2метокси-4-({[(трифторметил)сульфонил] амино }карбонил)бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамат.
Стадия 1.
Промежуточный 5-аминоиндол получали, как описано в примере 1, стадия 3.
Стадия 2.
Промежуточный карбамат получали, как описано в примере 1, стадия 4, с использованием соответствующего ацилирующего агента.
Стадия 3.
Промежуточную кислоту получали, как описано в примере 1, стадия 5, с использованием вышеуказанного промежуточного соединения.
Стадия 4.
Целевое соединение получали, как описано в примере 19, из вышеуказанного промежуточного соединения и соответствующего сульфонамида.
МС: т/ζ (М-1) 726.
Пример 50. 4-[(1-Бензгидрил-5-нитро-1Ниндол-3-ил)метил]бензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточный 3-алкилированный 5нитроиндол получали, как описано в примере 1, стадия 1, с использованием соответствующего алкилирующего агента.
Стадия 2.
Промежуточный 3-алкилированный 5нитроиндол подвергали Ν-алкилированию, как описано в примере 3, стадия 1.
Стадия 3.
Целевое соединение получали, как описано в примере 1, стадия 5.
МС: т/ζ (М-1) 461.
Пример 51. 4-[(1-Бензгидрил-5-бром-1Ниндол-3-ил)метил]бензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточный 3-алкилированный 5броминдол получали, как описано в примере 13, стадия 1, с использованием соответствующего алкилирующего агента.
Стадия 2.
Промежуточный 3-алкилированный 5нитроиндол подвергали Ν-алкилированию, как описано в примере 13, стадия 2.
Стадия 3.
Целевое соединение получали, как описано в примере 13, стадия 3.
МС: т/ζ (М-1) 494.
Пример 52. 4-[(1-Бензгидрил-5-{[(циклопентилокси)карбонил] амино }-1Н-индол-3-ил) метил] бензойная кислота.
Стадия 1.
Из соединения, полученного, как описано в примере 50, стадия 2, получали нужное промежуточное соединение, как описано в примере 3, стадии 2.
Стадия 2.
Из вышеуказанного промежуточного соединения получали промежуточный карбамат, как описано в примере 3, стадия 3.
Стадия 3.
Целевое соединение получали из вышеуказанного промежуточного соединения, как описано в примере 3, стадия 4.
МС: т/ζ (М-1) 543.
Пример 53. Циклопентил-N-{1-бензгидрил-3-[4-({[(2-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамат.
Целевое соединение получали из продукта примера 52, стадия 3, как описано в примере 19.
МС: т/ζ (М-1) 697.
Пример 54. Циклопентил-N-{1-бензгидрил-3-[4-({[(трифторметил)сульфонил] амино}карбонил)бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамат.
Целевое соединение получали из продукта примера 52, стадия 3, как описано в примере 26.
МС: т/ζ (М-1) 674.
Пример 55. N-{4-[(1-бензгидрил-5-нитро1Н-индол-3-ил)метил]бензоил}(трифтор) метансульфонамид.
Целевое соединение получали из продукта примера 55, стадия 3, как описано в примере 26.
МС: т/ζ (М-1) 592.
Пример 56. N-{4-[(1-бензгидрил-5-нитро1Н-индол-3-ил)метил]бензоил}-2-метилбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали из продукта примера 55, стадия 3, как описано в примере 19.
МС: т/ζ (М-1) 614.
Пример 57. N-{4-[(1-бензгидрил-5-бром1Н-индол-3-ил)метил]бензоил}-2-метилбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали из продукта примера 51, стадия 3, как описано в примере 38.
МС: т/ζ (М-1) 649.
Пример 58. N-{4-[(1-бензгидрил-5-бром1Н-индол-3-ил)метил]бензоил}(трифтор)метансульфонамид.
Целевое соединение получали из продукта примера 51, стадия 3, как описано в примере 39.
МС: т/ζ (М-1) 627.
Пример 59. 3-({2-[1-(4-Бензилбензил)-1Ииндол-3-ил]-2-оксоацетил}амино)бензойная кислота.
Стадия 1.
К раствору метил-3-аминобензоата (2,4 г, 16,0 ммоль) в СИ2С12 (50 мл) и насыщенного бикарбоната натрия (50 мл) при 5°С добавляли 3-индолилглиоксалилхлорид (3,0 г, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, растворяли в этилацетате (200 мл), промывали солевым раствором (3х50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. После кристаллизации неочищенного продукта получали нужное промежуточное соединение (2,7 г, 58%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору вышеуказанного промежуточного соединения (0,3 г, 0,93 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) при 0°С добавляли бис(триметилсилил) амид калия (0,41 г, 2,06 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли 4-бензилбензилбромид (0,27 г, 1,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, растворяли в этилацетате (10 мл), промывали солевым раствором (3х2 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. После проведения радиальной хроматографии на двуокиси кремния (2 мм, 1035% этилацетат/гексан) получали нужное промежуточное соединение (0,19 г, 41%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3.
Сложный эфир, полученный, как описано в стадии 2, обрабатывали гидроксидом натрия (2 мл, 5М) в ТГФ (5 мл) и МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, растворяли в этилацетате (50 мл), промывали бифосфатом натрия (1х10 мл), солевым раствором (2х10 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. После растирания полученного продукта в смеси этилацетата и гексана получали целевое соединение (0,105 г, 60%) в виде бесцветного твердого вещества.
МС: т/ζ (М-1): 487.
Пример 60. 3-({2-[1-(4-{[3,5-Бис(трифторметил) фенокси] метил } бензил)-1 Н-индол-3-ил] -
2- оксоацетил}амино)бензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение, полученное, как описано в примере 59, стадия 1, подвергали Ν-1-алкилированию соответствующим реагентом в соответствии с методикой, описанной в примере 59, стадии 2.
Стадия 2.
Полученный сложный эфир гидролизовали, как описано в примере 59, стадия 3.
МС: т/ζ (М-1) 639.
Пример 61. 3-({2-(1-Бензгидрил-1Н-индол-
3- ил)-2-оксоацетил}амино)бензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение, полученное, как описано в примере 59, стадия 1, подвергали Ν-1-алкилированию соответствующим реагентом в соответствии с методикой, описанной в примере 59, стадия 2.
Стадия 2.
Полученный сложный эфир гидролизовали, как описано в примере 59, стадия 3.
МС: т/ζ (М-1) 473.
Пример 62. 3-[(2-[1-[3-(4-Бензилфенокси) пропил]-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил)амино] бензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение, полученное, как описано в примере 59, стадия 1, подвергали Ν-1-алкилированию соответствующим реагентом в соответствии с методикой, описанной в примере 59, стадия 2.
Стадия 2.
Полученный сложный эфир гидролизовали как описано в примере 59, стадия 3.
МС: т/ζ (М-1) 531.
Пример 63. 3-[(2-{1-[3,4-Бис(бензилокси) бензил]-1Н-индол-3 -ил}-2-оксоацетил)амино] бензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение, полученное, как описано в примере 59, стадия 1, подвергали Ν-1-алкилированию соответствующим реагентом в соответствии с методикой, описанной в примере 59, стадия 2.
Стадия 2.
Полученный сложный эфир гидролизовали, как описано в примере 59, стадия 3.
МС: т/ζ (М-1) 609.
Пример 64. 3-[(2-{1-[2-(Бензилсульфонил) бензил]-1Н-индол-3 -ил}-2-оксоацетил)амино] бензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение, полученное, как описано в примере 59, стадия 1, подвергали Ν-1-алкилированию соответствующим реагентом в соответствии с методикой, описанной в примере 59, стадия 2.
Стадия 2.
Полученный сложный эфир гидролизовали, как описано в примере 59, стадии 3.
МС: т/ζ (М-1) 551.
Пример 65. 3-[({1-Бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]- 1Н-индол-3-ил}метил) амино]бензойная кислота.
Стадия 1.
К раствору альдегида, полученного, как описано в примере 114, стадия 3 (0,3 г, 0,7 ммоль), в дихлорэтане (2 мл) и ДМФА (1 мл) добавляли метил-3-аминобензоат (0,113 г, 0,735 ммоль, 1,05 экв.) и уксусную кислоту (0,13 мл, 2,1 ммоль, 3 экв.). После перемешивания в течение 30 мин добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,18 г, 0,84 ммоль, 1,2 экв.), и реакционную смесь оставляли еще на 4 ч для перемешивания, а затем растворяли в этилацетате (20 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (1х10 мл), солевым раствором (2х5 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. После хроматографии на двуокиси кремния (30% этилацетат/гексаны) получали нужное промежу точное соединение (0,24 г, 60%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
Полученный сложный эфир гидролизовали, как описано в примере 59, стадия 3, в результате чего получали целевое соединение (0,11 г/ 55%).
МС: т/ζ (М-1) 542.
Пример 66. 2-[4-({1-Бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-Ш-индол-3-ил}метил) пиперазино]уксусная кислота.
Целевое соединение получали, как описано в примере 65 с использованием соответствующего амина.
МС: т/ζ (М-1) 549.
Пример 67. 2-[1-({1-Бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-Ш-индол-3-ил}метил)3-оксо-2-пиперазинил]уксусная кислота.
Целевое соединение получали, как описано в примере 65 с использованием соответствующего амина.
МС: т/ζ (М-1) 563.
Пример 68. 2-[({1-Бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-Ш-индол-3-ил}метил) амино]-3-гидроксипропановая кислота.
Целевое соединение получали, как описано в примере 65 с использованием соответствующего амина.
МС: т/ζ (М-1) 510.
Пример 69. 2-[1-(4-Бензилбензил)-5(бензилокси)-Ш-индол-3-ил]-2-оксоуксусная кислота.
Стадия 1.
Этилмагний бромид (3М в эфире, 57 мл) разбавляли эфиром (50 мл). 5-Бензилоксииндол (12,7 г), растворенный в эфире (150 мл), добавляли к раствору Гриньяра при -78°С. Через 1,25 ч добавляли этилоксалилхлорид (17,12 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, гасили насыщенным бикарбонатом натрия, разводили в этилацетате и промывали водой, затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с этанолом и перемешивали в течение 1 ч. Нужный продукт (5,75 г, 31%) выделяли в виде твердого желтого вещества и использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К вышеуказанному индолу в ДМФА при 0°С добавляли гидрид натрия (0,4 г, 60% дисперсия в масле). После нагревания до комнатной температуры добавляли 4-бензилбензилбромид (2,2 г) и смесь перемешивали в течение ночи. Поскольку реакция еще не была завершена (ТСХ), добавляли еще 1,0 г 4бензилбензилбромида, и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии (20% этилацетат/гексаны) получали нужное соединение (3,1 г, 90%).
Стадия 3.
Вышеуказанный сложный эфир помещали в раствор ΝαΟΗ (2н.):ТГФ:МеОН (1:2:1) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 6н. НС1 и продукт экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили ^^Ο/ΐ), фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с этанолом и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество фильтровали и сушили, в результате чего получали целевое соединение (1,85 г) в виде желтого твердого вещества.
МС: т/ζ (М-1) 474.
Пример 70. 2-{5-(Бензилокси)-1-[2,4бис(трифторметил)бензил]-Ш-индол-3-ил}-2оксоуксусная кислота.
Индол, полученный, как описано в примере 69, стадия 1, алкилировали соответствующим алкилбромидом и гидролизовали, как описано в примере 69, стадии 2 и 3.
МС: т/ζ (М-1) 520.
Пример 71. 3-({2-[1-(4-Бензилбензил)-5(бензилокси)-Ш-индол-3 -ил]-2-оксоацетил} амино)бензойная кислота.
Стадия 1.
К раствору кислоты, полученной, как описано в примере 69, стадия 3 (0,810 г), в ТГФ (28 мл) добавляли СИТ Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли 3-аминобензоат (0,330 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После этого реакционную смесь растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растирали с этанолом, перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и сушили. Нужный продукт (0,76 г, 75%) выделяли в виде твердого желтого вещества.
Стадия 2.
Вышеуказанный сложный эфир растворяли в ΝαΟΗ (2н.):ТГФ:МеОН (1:2:1) и перемешивали в течение 4 ч. Смесь подкисляли 6н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили ^^Ο/ΐ), фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество растирали со смесью этанола/гексана и получали целевое соединение (0,48 г, 69%) в виде желтого твердого вещества.
Пример 72. 5-[(2-{5-(Бензилокси)-1-[2,4бис(трифторметил)бензил]-1Н-индол-3-ил}-2оксоацетил)амино]изофталевая кислота.
Алкилированный индол, полученный, как описано в примере 70, подвергали реакции сочетания с соответствующей аминокислотой и гидролизовали, как описано в примере 71, стадиях 1 и 2.
МС: т/ζ (М-1) 683.
Пример 73. 3-[(2-{5-(Бензилокси)-1-[2,4бис(трифторметил)бензил]-1Н-индол-3-ил}-2оксоацетил)амино]бензойная кислота.
Алкилированный индол, полученный, как описано в примере 70, подвергали реакции сочетания с соответствующей аминокислотой и гидролизовали, как описано в примере 71, стадиях 1 и 2.
МС: т/ζ (М-1) 639.
Пример 74. 5-({2-[1-(4-Бензилбензил)-5(бензилокси)-Ш-индол-3-ил]-2-оксоацетил} амино)-2-[(5-хлор-3-пиридинил)окси]бензойная кислота.
Алкилированный индол, полученный, как описано в примере 69, подвергали реакции сочетания с соответствующей аминокислотой и гидролизовали, как описано в примере 71, стадиях 1 и 2.
Пример 75. 5-[(2-{5-(Бензилокси)-1-[2,4бис(трифторметил)бензил]-1Н-индол-3-ил}-2оксоацетил)амино]-2-[(5-хлор-3-пиридинил) окси]бензойная кислота.
Алкилированный индол, полученный, как описано в примере 70, подвергали реакции сочетания с соответствующей аминокислотой и гидролизовали, как описано в примере 71, стадиях 1 и 2.
Пример 76. 2-[1-(4-Бензилбензил)-5(бензилокси)-1Η-индол-3-ил]-N-[3-({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)фенил]-2оксоацетамид.
К полученной, как описано в примере 71 кислоте (0,1 г), в СН2С12 (10 мл) добавляли ТГФ (5 мл) для ускорения растворения этого соединения. Затем добавляли ЕЭС1 (0,045 г) и ΌΜΑΡ (0,02 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого добавляли п-толуолсульфонамид (0,04 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. После хроматографии (7% МеОН/СН2С12) получали целевое соединение (0,045 г, 40%) в виде твердого желтого вещества.
МС: т/ζ (М-1) 746.
Пример 77. 2-[5-Бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-3 -ил]уксусная кислота.
К 5-броминдол-3-уксусной кислоте (890 мг, 3,5 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (12 мл) при 0°С добавляли N,N-диизопропил-Nэтиламин (21 ммоль) и бромметилциклопропан (10,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 19 ч, а затем распределяли между диэтиловым эфиром и ледяной водой. После доведения рН до 3 водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали NаΗ2ΡΟ4, сушили над Мд8О4 и выпаривали досуха. После очистки на колонке с силикагелем (33% Е1ОАс в гексане) получали 927 мг (выход 86%) продукта.
Пример 78. 2-[1-(Циклопропилметил)-5-(2тиенил)-Ш-индол-3 -ил]уксусная кислота.
Герметично закрытую пробирку, содержащую 2-[5-бром-1 -(циклопропилметил)-Шиндол-3-ил]уксусную кислоту (100 мг, 0,32 ммоль), 2-тиофенбороновую кислоту (124 мг, 0,97 ммоль), (СбН5)4Рб (37 мг, 0,032 ммоль), №ьСО3 (2,6 ммоль) в смеси бензола/Е1ОН/Н2О (5/1/3, 4,5 мл) нагревали при 85°С в течение 19 ч. Эту смесь выливали в диэтиловый эфир, доводили до рН 3, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Смесь промывали NаΗ2ΡΟ4, сушили Мд8О4 и выпаривали, в результате чего получали неочищенный продукт, который очищали на колонке с силикагелем (33% Е1ОАс в гексане с 1% НСООН), и получали 79 мг (выход 78%) продукта.
Пример 79. 2-{1-(Циклопропилметил)-5-[3(трифторметил)фенил]-Ш-индол-3-ил}уксусная кислота.
Целевое соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 78, за исключением того, что в данном случае использовали 3-(трифторметил)фенилбороновую кислоту.
Пример 80. 2-[5-(1-Бензофуран-2-ил)-1бензил-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота.
Целевое соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 78, за исключением того, что в данном случае использовали 2-[5-бром-1-бензил-1Н-индол-3-ил] уксусную кислоту и бензо [Ь]фуран-2-бороновую кислоту.
Пример 81. 2-(1-Бензил-5-фенил-1Ниндол-3-ил)уксусная кислота.
Целевое соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 78, за исключением того, что в данном случае использовали 2-[5-бром-1-бензил-1Н-индол-3-ил] уксусную кислоту и фенилбороновую кислоту.
Пример 82А. 5-((Е)-{1-[3-(3-бензилфенокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метилиден)1,3-тиазолан-2,4-дион.
Стадия 1.
Следовали методике, описанной в примере 22, с использованием 3-формилиндола (0,4 г, 2,8 ммоль), гидрида натрия (0,102 г, 3,0 ммоль) и иодида (0,97 г, 2,8 ммоль) в ДМФА (10 мл). После флеш-хроматографии (гексан/ЕЮАс, 1/1) получали 0,86 г (84%) нужного промежуточного соединения.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 (0,8 г, 2,2 ммоль) и 2,4-тиазолидиндион (0,25 г, 2,2 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл). Затем добавляли пиперидин (0,064 мл, 0,6 ммоль) и уксусную кислоту (0,012 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтро вали и концентрировали. После проведения флеш-хроматографии (гексан/этилацетат, 3/2) получали целевое соединение (0,345 г, 33%) в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 82В. 4-{[5-((Е)-{1-[3-(3-бензилфенокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метилиден)-
2.4- диоксо-1,3-тиазолан-3-ил]метил}бензойная кислота.
Следовали методике, описанной в примере 22 в стадиях 1 и 2, в результате чего получали 0,14 г (47% для 2 стадий) целевого соединения в виде желтого порошка.
Пример 82С. 2-[5-((Е)-{1-[3-(3-бензилфенокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метилиден)-
2.4- диоксо-1,3-тиазолан-3-ил]уксусная кислота.
Следовали методике, описанной в примере 22 в стадиях 1 и 2, в результате чего получали 0,107 г (42% для 2 стадий) целевого соединения в виде желтого порошка.
Пример 83. 3-{1-[3-(3-Бензилфенокси) пропил]-1Н-индол-3 -ил}пропановая кислота.
Следовали методике, описанной в примере 22 в стадии 1, за исключением того, что в данном случае, использовали 2 экв. гидрида натрия, в результате чего получали 0,142 г (65%) целевого соединения в виде белого маслянистого твердого вещества.
Пример 84. 3-{1-Бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота.
Стадия 1.
К раствору альдегида примера 114, стадия (1,0 г, 2,8 ммоль), в толуоле (20 мл) добавляли карбометоксиэтилидентрифенилфосфоран (0,98 г, 2,9 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12 и добавляли силикагель. Эту смесь концентрировали и полученное твердое вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (гексан/Е1ОЛс, 3/1). Было выделено соединение 30 (1,01 г, 88%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору вышеуказанного промежуточного соединения (0,1 г, 0,24 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли платину на активированном угле (5% Ρ1, 0,05 г, 50 мас.%). В суспензию в течение мин барботировали газообразный водород, затем сосуд герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем через реакционную смесь в течение 15 мин барботировали газообразный аргон, после чего смесь фильтровали через слой целита. Этот слой промывали Е1ОЛс и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12 (5 мл). После этого добавляли водный насыщенный NаΗСΟ3 (3 мл), а затем циклопентанкарбонилхлорид (0,036 мл). Двухфазную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре и разбавляли СН2С12. Органический слой промывали водой и солевым рас твором, сушили и концентрировали с получением белого твердого вещества. После перекристаллизации из Е1ОЛс/гексана получали 0,11 г (95%) нужного промежуточного соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
Гидролиз вышеуказанного сложного эфира проводили с использованием №1ОН (1н., 2 мл) в ТГФ (2 мл) и МеОН (2 мл), и после перекристаллизации из горячего Е1ОЛс получали 0,054 г (50%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 85. N-(1-Бензгидрил-3-{3-[(метилсульфонил)амино]-3-оксопропил}-1Н-индол-5ил)циклопентанкарбоксамид.
К раствору кислоты примера 84, стадия 3, (0,1 г, 0,22 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли метансульфонамид (0,027 г, 0,28 ммоль), ΕΌΟ (0,54 г, 0,28 ммоль) и ΌΜΆΡ (0,012 г, 0,1 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение ночи, а затем разбавляли Е1ОАс, промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. После флеш-хроматографии (гексан/ЕЮАс, 1/1) получали 0,1 г (87%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 86А. (Е)-3-{1-Бензгидрил-5[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3ил}-2-пропеновая кислота.
Стадия 1.
В соответствии с методикой, описанной в примере 84, в стадии 2 получали нужное промежуточное соединение из нитроиндола (пример 114, стадия 1).
Стадия 2.
В соответствии с методиками, описанными в примере 84, в стадиях 1 и 3, из вышеуказанного промежуточного соединения получали целевое соединение.
Пример 86В. N-(1-бензгидрил-3-{(Е)-3[(метилсульфонил)амино]-3 -оксо-1-пропенил}1Н-индол-5-ил)циклопентанкарбоксамид.
Кислоту примера 86А использовали для получения целевого соединения в соответствии с методикой, описанной в примере 85.
Пример 87 А. (Е)-3-{1-Бензгидрил-5-нитро1Н-индол-3-ил}-2-пропеновая кислота.
Сложный эфир примера 84, стадия 1, подвергали реакции омыления в соответствии с методикой, описанной в примере 84, стадия 3, и после перекристаллизации из горячего Е1ОАс получали 0,155 г (90%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 87В. N-((Е)-3-{1-Бензгидрил-5нитро-1Н-индол-3-ил}-2-пропеноил)метансульфонамид.
Целевое соединение из продукта примера 87А получали в соответствии с методикой, описанной в примере 85.
Пример 88. 4-[(1-Бензгидрил-5-хлор-2метил-1Н-индол-3-ил)метил]бензойная кислота.
Стадия 1.
К охлажденному льдом (0°С) раствору трифторуксусной кислоты (1,7 мл, 15 ммоль) и триэтилсилана (4,8 мл, 30 ммоль) в СН2С12 (20 мл) в течение 5 мин добавляли раствор 5-хлор2-метилиндола (1,66 г, 10 ммоль) и метил-4формилбензоата (1,8 г, 11 ммоль) в СН2С12 (50 мл). Полученный гомогенный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч, и на этой стадии добавляли Е!ОАс (150 мл) и водный бикарбонат натрия (до рН=8). Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали. После флешхроматографии (гексан/Е!ОАс, 4/1) получали 1,98 г (63%) нужного промежуточного соединения в виде светло-коричневатого твердого вещества.
Стадия 2.
Гидрид натрия (0,2 г, 5 ммоль) промывали безводным гексаном (3х10 мл), а затем суспендировали в ДМФА (6 мл) и охлаждали до 0°С. После этого при 0°С по каплям добавляли раствор вышеуказанного промежуточного соединения (1,57 г, 5 ммоль) в ДМФА (4 мл), полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и при этом добавляли дифенилбромметан (1,24 г, 5 ммоль). Смесь оставляли при комнатной температуре для прохождения реакции и перемешивали еще 48 ч. После этого добавляли Е!ОАс (30 мл), а затем водный раствор NаН2РΟ4 (10 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. После проведения флеш-хроматографии (гексан/ЕюАс, 7/1) получали 0,98 г (41%) нужного промежуточного соединения в виде пены цвета слоновой кости.
Стадия 3.
Вышеуказанное промежуточное соединение подвергали реакции омыления в соответствии с методикой, описанной в примере 84, стадия 3. После флеш-хроматографии (Е!ОАс) получали 0,3 г (89%) целевого соединения в виде коричневатого кристаллического твердого вещества.
МС: т/ζ (М-1) 464.
Пример 89. 4-{[1-Бензгидрил-5-({[4(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1Ниндол-3 -ил] метил }-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение примера 3 стадии 2 (1 экв.) загружали в колбу вместе с 4трифторметилбензолсульфонилхлоридом (1,2 экв.) и содержимое этой колбы продували азотом, растворяли в дихлорэтане (0,15 М), а затем добавляли пиридин (1,2 экв.), после чего реакционную смесь оставляли на ночь для перемешивания, а затем обрабатывали путем добавления связанного с полимером амина (Раг1оте, 1.1., М1кскке, О.А., ХУообагб, 8.8., 1. Огд. Скет. 1997, 62, 55908-5919) (1,6 г/1 ммоль), и полученную суспензию перемешивали минимум 15 мин, после чего ее фильтровали и промывали дихлорэтаном и этот дихлорэтановый раствор сушили и концентрировали с получением нужного продукта с высокой степенью чистоты, выход 98%.
Стадия 2.
Неочищенный продукт со стадии 1 растворяли в ТГФ/МеОН (2,5/1), а затем добавляли 4н. №1ОН (3 экв.), и реакционную смесь перемешивали до полного завершения реакции гидролиза, на что указывала ТСХ. На этой стадии реакционную смесь гасили путем добавления достаточного количества амберлита 1В-120 для подкисления раствора, а затем смолу отфильтровывали и промывали и после сушки и концентрирования раствора получали нужный продукт с выходом 94%.
МС: т/ζ (М-1) 669.
Пример 90. 4-{ [5-({ [2-(Ацетиламино)-4метил-1,3-тиазол-5 -ил] сульфонил] амино)-1 бензгидрил-1Н-индол-3 -ил] метил }-3 -метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
В соответствии со стадией 1 примера 89 и с использованием соответствующего сульфонилхлорида после хроматографической очистки получали 76% целевого соединения.
Стадия 2.
В соответствии с методикой стадии 2 примера 89 получали нужный продукт с выходом 83%.
МС: т/ζ (М-1) 679.
Пример 91. 4-[(1-Бензгидрил-5-({[4-хлор3-нитрофенил)сульфонил] амино }-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
В соответствии с методикой стадии 1 примера 89, с использованием соответствующего сульфонилхлорида получали 100% целевого соединения.
Стадия 2.
В соответствии с методикой стадии 2 примера 89 получали после хроматографической очистки нужный продукт с выходом 54%.
МС: т/ζ (М-1) 681.
Пример 92. 4-[(1-Бензгидрил-5-({[(диметиламино)сульфонил]амино } -1Н-индол-3-ил) метил]-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
В соответствии с процедурой стадии 1 примера 89 с использованием соответствующего сульфонилхлорида получали после хроматографической очистки целевое соединение с выходом 49%.
Стадия 2.
В соответствии с процедурой стадии 2 примера 89 получали нужный продукт с выходом 100%.
МС: т/ζ (М-1) 568.
Пример 93. 4-[(1-Бензгидрил-5-({[4(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1Ниндол-3 -ил)метил]-3 -метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
В соответствии с процедурой стадии 1 примера 89, с использованием соответствующего сульфонилхлорида получали целевое соединение с выходом 100%.
Стадия 2.
В соответствии с процедурой стадии 2 примера 89 получали нужный продукт с выходом 100%.
МС: т/ζ (М-1) 685.
Пример 94. 4-[(1-Бензгидрил-5-{[(2метилфенил)сульфонил]амино }-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
В соответствии с процедурой стадии 1 примера 89, с использованием соответствующего сульфонилхлорида получали после хроматографической очистки целевое соединение с выходом 56%.
Стадия 2.
В соответствии с процедурой стадии 2 примера 89 получали нужный продукт с выходом 82%.
МС: т/ζ (М-1) 615.
Пример 95. 4-[(1-Бензгидрил-5-{[(5-хлор1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино }-1Н-индол-3 -ил)метил] -3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
В соответствии с методикой стадии 1 примера 89 с использованием соответствующего сульфонилхлорида получали 100% целевого соединения.
Стадия 2.
В соответствии с методикой стадии 2 примера 89 получали нужный продукт с выходом 96%.
МС: т/ζ (М-1) 655.
Пример 96. 4-[(1-Бензгидрил-5-{[(3,5диметил-4-изоксазолил)сульфонил] амино }-1Ηиндол-3 -ил)метил]-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
В соответствии с методикой стадии 1 примера 89 с использованием соответствующего сульфонилхлорида получали целевое соединение с выходом 100%.
Стадия 2.
В соответствии с методикой стадии 2 примера 89 получали нужный продукт с выходом 89%.
МС: т/ζ (М-1) 621.
Пример 97. Циклопентил-М-{3-[4-(аминокарбонил)-2-метоксибензил]-1 -бензгидрил-1Ниндол-5-ил}карбамат.
Соединение примера 3 (1,0 экв.) растворяли в ТГФ (0,15 М), а затем добавляли карбонилдиимидазол (1,2 экв.) и реакционную смесь пе ремешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч, затем добавляли гидроксид аммония (3 мл/г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи до тех пор, пока ТСХ не указывала на завершение реакции. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, слои отделяли, водный слой экстрагировали 3 раза, объединенные органические экстракты сушили, концентрировали и хроматографировали с получением нужного первичного амида с выходом 64%.
Пример 98. Циклопентил-N-{1-бензгидрил-3-[2-метокси-4-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5ил)бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамат.
Стадия 1.
К соединению примера 97 (1,0 экв.) в атмосфере Ν2 добавляли СН2С12 (0,06М), а затем в течение 5 ч порциями добавляли гидроксид (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония, внутреннюю соль (5,0 экв.), после чего суспензию перемешивали в течение ночи, и на этой стадии, когда ТСХ-анализ указывал на завершение реакции, суспензию концентрировали и хроматографировали с получением нужного продукта с выходом 78%.
Стадия 2.
К нитрилу (1,0 экв.), выделенному на стадии 1, добавляли азид натрия (3 экв.), гидрохлорид триэтиламина (1,5 экв.) и н-метил-2пирролидинон (0,05 м), после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 2,5 ч, затем выливали в воду со льдом и подкисляли до рН 2, после чего продукт отфильтровывали и очищали с помощью препаративной хроматографии с получением нужного соединения с выходом 22%.
МС: т/ζ (М-1) 597.
Пример 99. 4-[({1-Бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3-ил}карбонил)амино]-3-тиофенкарбоновая кислота.
Стадия 1.
К индоловой кислоте (1,0 экв.) добавляли амин (1,2 экв.), диметиламинопиридин (10 мол.%), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,5 экв.), а затем ДМФА (0,3М) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 24 ч при 40°С, а затем выливали в смесь (1/2) насыщенного раствора хлорида аммония и этилацетата, после чего слои отделяли, водный слой 3 раза экстрагировали, объединенные органические слои промывали водой (2Х), сушили, концентрировали и хроматографировали с получением амида с выходом 38%.
Стадия 2.
Сложный эфир с предыдущей стадии растворяли в смеси ТГФ/МеОН (3:1), а затем добавляли 1н. ΝαΟΗ (3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока ТСХанализ не указывал на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой, подкисляли до рН 2 концентрированной
НС1, 3 раза экстрагировали этилацетатом, после чего объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением нужной кислоты с выходом 64%.
Пример 100.
Стадия 1.
1-Бензгидрил-5-(циклопентанкарбониламино)-1Н-индол-3-карбоновую кислоту подвергали реакции сочетания с соответствующим сложным аминоэфиром, как описано в примере 99, стадия 1, за исключением того, что реакцию проводили при комнатной температуре, и после перекристаллизации был получен нужный продукт с выходом 80%.
Стадия 2.
Сложный нитроэфир со стадии 1 (1,0 экв.) загружали в колбу вместе с 5% платиной-наугле (40 мас.%), сосуд герметично закрывали мембраной, после чего из сосуда откачивали газ и продували аргоном (3Х), после чего добавляли свежеперегнанный ТГФ, из реакционной смеси откачивали газ (2Х) и после второго откачивания в мембрану вставляли баллон с водородом. Реакционную смесь оставляли на 16 ч при атмосферном давлении водорода, и по истечении этого времени ТСХ-анализ указывал на завершение реакции восстановления, после чего реакционную смесь продували аргоном, а затем фильтровали через слой целита и катализатор подвергали тщательной промывке этилацетатом, затем фильтрат сушили, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением нужного амина с выходом 71%.
Стадия 3.
Этот амин (1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (0,3М), а затем добавляли эквивалентное количество насыщенного бикарбоната натрия и наконец, вводили хлорангидрид. Двухфазную реакционную смесь интенсивно перемешивали до тех пор, пока ТСХ-анализ не указывал на завершение реакции (обычно в течение нескольких часов), а затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой, слои отделяли, водный слой 3 раза экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои сушили, концентрировали и хроматографировали с получением нужного амида с выходом 41%.
Стадия 4.
Как описано в примере 99, стадия 2, сложный эфир гидролизовали до кислоты и получали конечный продукт с выходом 71%.
МС: т/ζ (М-1) 556.
Пример 101. 3-[({1-Бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3-ил}карбонил)амино] пропановая кислота.
Стадия 1.
К конечному продукту примера 114 (1,0 экв.) в дихлорметане (0,1М) при 0°С добавляли оксалилхлорид (2,0 экв.), а затем несколько капель ДМФА. Реакционную смесь перемешивали несколько часов при комнатной температуре, концентрировали, подвергали азеотропной перегонке (2Х) с толуолом, помещали на 2 ч в условия высокого вакуума и использовали в последующей стадии в неочищенном виде.
Стадия 2.
К хлорангидриду, полученному в стадии 1, добавляли дихлорметан (0,1М), а затем раствор метилового эфира аланина (1,05 экв., свободное основание) в дихлорметане (1,0М), а после этого триэтиламин (1,5 экв), и полученную смесь перемешивали в течение ночи, обрабатывали путем добавления 1/2 насыщенного хлорида аммония, затем слои отделяли, водный слой 3 раза экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические слои сушили, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением нужного амида.
Стадия 3.
Сложный эфир, полученный на стадии 2, гидролизовали в условиях, указанных в стадии 2 примера 99, в результате чего получали нужную кислоту.
Пример 102. №[1-Бензгидрил-3-({[(2метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)-1Ниндол-5-ил]циклопентанкарбоксамид.
Стадия 1.
Хлорангидрид (1,0 экв.), синтезированный на стадии 1 примера 101, загружали в колбу вместе с о-толилсульфонамидом (1,5 экв.) и ЭМ АР (0,1 экв.) и растворяли в дихлорметане (0,1 М) в атмосфере азота, а затем добавляли триэтиламин (1,5 экв.), после чего полученную смесь перемешивали 12 ч и обрабатывали путем добавления 1/2 насыщенного хлорида аммония, затем слои отделяли, водный слой 3 раза экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои сушили, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с получением нужного ацилсульфонамида с выходом 52%.
Пример 103. 3-[(2-{1-Бензгидрил-5[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3ил}-2-оксоацетил)амино]пропановая кислота.
Стадия 1.
В соответствии с общей методикой стадии 1 примера 101, с использованием продукта примера 115 и соответствующего сложного аминоэфира, получали нужный продукт с выходом 100%.
Стадия 2.
Сложный эфир, полученный на стадии 1, гидролизовали в условиях, указанных в стадии 2 примера 99, и получали нужную кислоту.
МС: т/ζ (М-1) 536.
Пример 104. 3-[(2-{1-Бензгидрил-5[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3ил} -2-оксоацетил)амино] бензойная кислота.
Стадия 1.
В соответствии с общей методикой стадии 1 примера 99, с использованием продукта примера 115 и соответствующего сложного амино эфира, получали нужный продукт с выходом 100%.
Стадия 2.
Сложный эфир, полученный на стадии 1, гидролизовали в условиях, указанных в стадии 2 примера 99, и получали нужную кислоту.
МС: т/ζ (М-1) 584.
Пример 105. 3-({2-[1-(4-Бензилбензил)-5(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]ацетил}амино) бензойная кислота.
Стадия 1.
В колбу, осушенную в печи, загружали 5бензилоксииндол-3-уксусную кислоту (1 экв.) и безводный ДМФА (0,18 М) в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и к этой смеси добавляли NаΗ (2,2 экв., 60% дисперсия в минеральном масле), перемешивали при 25°С в течение 1 ч, после чего добавляли раствор соответствующего бензилбромида (2,2 экв., чистота 40%) в безводном ДМФА и перемешивали в течение ночи. После обработки смесью этилацетата/воды с последующей хроматографической очисткой получали нужный продукт с выходом 66%.
Стадия 2.
Индоловое производное, полученное на стадии 1 (1 экв.), растворяли в ТГФ:МеОН:Н2О (3:1:1, 0,094 М), затем к этой смеси добавляли ЬЮН-Н2О (1,2 экв.) и перемешивали при 25°С в течение ночи. После обработки смесью этилацетата/воды с последующей хроматографической очисткой получали нужный продукт с выходом 74%.
Стадия 3.
К кислоте, полученной на стадии 2 (1 экв.), добавляли метил-3-аминобензоат (1,05 экв.), ΕΌί.Ί (1,37 экв.) и ОМАР (0,2 экв.), а затем безводный ДМФА (0,086 М) и перемешивали при 25°С в течение ночи. После обработки смесью этилацетата/1н. НС1 с последующей хроматографической очисткой получали нужный продукт с выходом 80%.
Стадия 4.
Сложный эфир, полученный на стадии 3 (1 экв.), растворяли в ТГФ/МеОН/Н2О (3:1:1, 0,04 М), затем к этой смеси добавляли ЫОН-Н2О (1,2 экв.) и перемешивали при 25°С в течение ночи. После обработки смесью этилацетата/1н. НС1 с последующим растиранием с СН2С12/гексаном (1:1) в течение 0,5 ч и затем перекристаллизацией из СН2С12 получали нужный продукт с выходом 97%.
МС: т/ζ (М-1) 579.
Пример 106. 3-[(2-({5-(Бензилокси)-1-[2,4бис(трифторметил)бензил]-1Н-индол-3ил}ацетил)амино]бензойная кислота.
Стадия 1.
Следуя методике стадии 1 примера 105 и с использованием соответствующего бензилбромида получали после хроматографической очистки нужный продукт с выходом 50%.
Стадия 2.
Следуя методике стадии 2 примера 105 и с использованием соответствующего производного индола получали после хроматографической очистки нужный продукт с выходом 67%.
Стадия 3.
Следуя методике стадии 3 примера 105 и с использованием соответствующего производного индола получали после хроматографической очистки нужный продукт с выходом 75%.
Стадия 4.
Следуя методике стадии 4 примера 105 и с использованием соответствующего производного индола получали после хроматографической очистки нужный продукт с выходом 63%.
МС: т/ζ (М-1) 625.
Пример 107. 5-(Бензилокси)-1-[2,4бис(трифторметил)бензил]-2-метил-1Н-индол-3карбоновая кислота.
Стадия 1.
5-Гидрокси-2-метилиндол-3-карбоксилат (1 экв.) объединяли с бензилбромидом (1,3 экв.) и К2СО3 (325 меш, 1,3 экв.) в ϋ^ϋΝ (0,1 М). Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляли еще 0,2 экв. бензилбромида и нагревание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали путем добавления воды и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты промывали водой, сушили и концентрировали. После флеш-хроматографии получали нужный бензиловый эфир (выход 63%), а также соответствующее НО-бисбензиловое производное (выход 22%).
Стадия 2.
Охлажденный на льду раствор бензилового эфира, полученного на стадии 1 (1 экв.) в сухом ДМФА (0,25М) обрабатывали NаΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 1,1 экв.). Затем через 1 ч добавляли 2,4-бис-трифторметилбензилбромид (1,1 экв.) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс, промывали водой, сушили и концентрировали. После перекристаллизации из смеси гексана/СНС13 получали нужный продукт с выходом 77%.
Стадия 3.
Продукт со стадии 2 (1 экв.) в смеси ТГФ/МеОН (3/1) нагревали до кипения с обратным холодильником с 1н. №1ОН (12 экв.). Через 48 ч реакцию гасили путем добавления АсОН и растворитель выпаривали. Полученный продукт перекристаллизовывали с получением неочищенного продукта с выходом 72%. После очистки с помощью флеш-хроматографии с последующей перекристаллизацией получали чистое целевое соединение.
МС: т/ζ (М-1) 506.
Пример 108. 5-[({5-(Бензилокси)-1-[2,4бис(трифторметил)бензил]-2-метил-1Н-индол-3ил}карбонил)амино]изофталевая кислота.
Стадия 1.
Кислоту, полученную на стадии 3 примера 108 (1 экв.) подвергали реакции с ЕИС1 (2 экв.) и диметил-5-аминофталатом (5 экв.) в ТГФ (0,02 М) в присутствии ОМАР (2 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. После обработки ЕЮАс/водой, с последующей флеш-хроматографией, получали нужный амид с выходом 32%.
Стадия 2.
Соединение, полученное в стадии 1 (1 экв.), гидролизовали под действием ЫОНИ2О (2,2 экв.) в смеси ТГФ/МеОН/воды (3/1/1, 0,07 М). После перемешивания в течение ночи при 25°С реакционную смесь гасили путем добавления АсОН и растворитель выпаривали. После обработки смесью ЕЮАс/воды и растирания со смесью гексана/СН2С12 получали целевое соединение с выходом 82%.
МС: т/ζ (М-1) 669.
Пример 109. 5-(Бензилокси)-2-метил-1-(2нафтилметил)-1Н-индол-3 -карбоновая кислота.
Стадия 1.
Проводили процедуру, аналогичную стадии 2 примера 108, с использованием главного продукта вышеописанной стадии 1 и соответствующего бромида и после перекристаллизации получали нужный Ν-замещенный индол с выходом 71%.
Стадия 2.
Сложный эфир, полученный в вышеописанной стадии 2 (1 экв.), в смеси ТГФ/МеОН (3/1) нагревали до кипения с обратным холодильником с 4н. КОН (2 экв.). Через 5 дней растворитель выпаривали и остаток распределяли между 1н. НС1 и СНС13. Органический экстракт промывали, сушили и концентрировали. После хроматографической очистки и кристаллизации получали целевое соединение с выходом 92%.
МС: т/ζ (М-1) 420.
Пример 110. 5-({[5-(Бензилокси)-2-метил1-(2-нафтилметил)-1Н-индол-3-ил]карбонил} амино)изофталевая кислота.
Стадия 1.
Кислоту, полученную, как описано в примере 109, превращали в соответствующий амид в соответствии с методикой стадии 1 примера 108. Продукт содержал в качестве примеси анилиновое исходное соединение, которое могло быть лишь частично удалено с помощью хроматографии.
Стадия 2.
В результате гидролиза неочищенного продукта в соответствии с методикой стадии 2 примера 108 и после хроматографической очистки получали целевое соединение (выход 4% к примеру 109).
Пример 111. 1-Бензил-5-(бензилокси)-2метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
Стадия 1.
Побочный продукт стадии 1 примера 107 (1 экв.) растворяли в ТГФ (0,1М). Затем добав ляли КОН (2 экв.) и 18-краун-6 (2 экв.) и полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 дней. После обработки, как описано в стадии 2 примера 108, получали целевое соединение с выходом 32%.
МС: т/ζ (М-1) 370.
Пример 112. 3-[(2-{5-(Бензилокси)-1-(4хлорбензил)-2-[(2-нафтилсульфанил)метил]-1Ниндол-3-ил}-2-оксоацетил)амино]бензойная кислота.
Стадия 1.
Исходный этил-5-бензилоксииндол-2карбоксилат (схема 21, стадия 1) обрабатывали алюмогидридом лития (1,3 экв.) в ТГФ (0,27М) при 0°С в атмосфере азота в течение 1 ч. После обработки №1ОН и водой с последующим концентрированием получали неочищенный продукт (100%).
Стадия 2.
Неочищенный спирт, полученный на стадии 1, растворяли в ДМФА (0,38М) и обрабатывали т-бутилдиметилсилилхлоридом (1,16 экв.) и имидазолом (1,26 экв.) при 25°С в течение 1 дня. После обработки и хроматографической очистки получали чистый продукт (93%).
Стадия 3.
Силиловый эфир, полученный на стадии 2, растворяли в метиленхлориде (0,26М) и обрабатывали ВОС-ангидридом (1,24 экв.), триэтиламином (1,53 экв.) и ИМАР (0,21 экв.) при 25°С в течение 3 дней. После обработки и хроматографической очистки получали чистый продукт (99%).
Стадия 4.
Ν-ВОС-силиловый эфир, полученный на стадии 3, обрабатывали смесью уксусной кислоты/воды/ТГФ (3/1/1) (0,04М) при 25°С в течение 1 дня. После обработки и хроматографической очистки получали чистый продукт (100%).
Стадия 5.
Спирт, полученный в стадии 4, растворяли в метиленхлориде (0,2М) и в атмосфере азота при -40°С обрабатывали триэтиламином (1,33 экв.) и мезилхлоридом (1,23 экв.) в течение 1 ч. В отдельную сухую колбу загружали нафталин-
2-тиол (1,31 экв.) и добавляли ТГФ (1М), а затем гексаметилдисилазид лития (1н. в ТГФ, 1 экв.), и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Затем полученный раствор в течение 30 мин по каплям добавляли к вышеуказанному раствору мезилата при -40°С. Реакционной смеси давали нагреться до 25°С и перемешивали в течение 4,5 ч. После обработки и хроматографической очистки получали ВОСтиоэфир.
Стадия 6.
Очищенный ВОС-тиоэфир, полученный на стадии 5, нагревали в атмосфере азота в течение 1,25 ч при 160-170°С и перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с получением свободного тиоэфира индола с выходом 64%.
Стадия 7.
Тиоэфир индола, полученный в стадии 6, растворяли в ДМФА (0,2 М) и обрабатывали гидридом натрия (1,1 экв.) в течение 45 мин при 25°С. Затем добавляли 4-хлорбензилхлорид (1,3 экв.) и К1 (кат.), после чего смесь перемешивали в течение 3 дней при 25°С. После обработки (смесью этилацетата/воды) и растирания (со смесью этилацетат/гексан) получали чистый продукт (52%).
Стадия 8.
Раствор ЕТМдВг в простом эфире (3н., 2,17 экв.) охлаждали до -70°С. Затем добавляли продукт стадии 7 в схеме 21 (1 экв.) в простом эфире (0,55М) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -40°С. После добавления метилоксалилхлорида (3 экв.) в простом эфире (1,5 М), реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -40°С и давали ей нагреться до 25°С. Реакцию гасили бикарбонатом натрия, обрабатывали смесью Е!ОАс/воды и кристаллизовали из смеси гексана/Е!ОАс с получением нужного кетона.
Стадия 9.
Сложный эфир, полученный на стадии 8, гидролизовали с использованием общего метода, описанного в стадии 2 примера 108, и получали нужную альфа-кетокислоту.
Стадия 10.
Тиоэфир индола, полученный в стадии 9, растворяли в безводном метиленхлориде (0,05 М) и обрабатывали оксалилхлоридом (2,05 экв.) при 0°С в течение 1 ч. В отдельную сухую колбу загружали 3-аминобензойную кислоту (10 экв.) и триэтиламин (15 экв.) в метиленхлориде (0,5М). Затем при 0°С по каплям добавляли полученный раствор и смесь оставляли на ночь для нагревания до 25°С. После обработки (смесью метиленхлорида/водной НС1) и повторной очистки с помощью хроматографии получали чистый целевой продукт.
Стадия 11.
Продукт, полученный на стадии 9, гидролизовали с использованием методики стадии 2 примера 108 и получали целевое соединение с выходом 28%.
МС: т/ζ (М-1) 709.
Пример 113. 3-[(2-{5-(Бензилокси)-1метил-2-[(2-нафтилсульфанил)метил]-1Н-индол-
3-ил}-2-оксоацетил)амино]бензойная кислота.
Стадия 1.
Следуя методике вышеуказанной стадии 4, с использованием метилиодида и с последующим растиранием (с этилацетатом/гексаном) получали чистый продукт (72%).
Стадия 2.
Согласно методике, аналогичной описанной выше в стадиях 5-11, получали целевое соединение с выходом 58%.
МС: т/ζ (М-1) 599.
Пример 114. 1-Бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]- 1Н-индол-3-карбоновая кислота.
Стадия 1.
5-нитроиндол алкилировали, как описано в стадии 1 примера 3, с использованием соответствующего бромида, в результате чего получали нужный Ν-алкилированный продукт.
Стадия 2.
Индол, полученный в стадии 1 (1,0 экв.), растворяли в ДМФА (0,4 М) и обрабатывали оксихлоридом фосфора (6,9 экв.) при комнатной температуре, а затем смесь перемешивали в течение 1 дня при 80°С, после чего реакционную смесь выливали на лед и растирали со смесью этилацетата/гексана и после обработки смесью бикарбоната натрия/хлороформа получали С3формилированный продукт.
Стадия 3.
Нитроиндол, полученный на стадии 2, восстанавливали в соответствии с методикой, описанной в примере 100, стадия 2, в результате чего получали аминоальдегид.
Стадия 4.
Индол, полученный на стадии 3, ацилировали в соответствии с методикой, описанной в примере 100, стадия 3.
Стадия 5.
Индол, полученный на стадии 4 (1,0 экв.), 2-метил-2-бутен (45 экв.), дигидрофосфат натрия (11,6 экв.) растворяли в т-ВиОН (0,2М) и воде (0,2М), а затем добавляли хлорит натрия (11,6 экв.), и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, три раза экстрагировали этилацетатом, сушили, концентрировали, а затем очищали с помощью хроматографии с получением целевого соединения.
Пример 115. 2-{1-Бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]- 1Н-индол-3-ил}-2-оксоуксусная кислота.
Стадия 1.
Следуя методике, описанной в примере 69, 5-нитроиндол ацилировали в 3-положении с использованием бромида этилмагния и этилоксалилхлорида.
Стадия 2.
Вышеуказанное промежуточное соединение подвергали обработке с получением конечного продукта как описано в примере 114, стадиях 2-5, в результате чего получали целевое соединение.
Пример 116.
В табл. 1 представлены данные, полученные для соединений, описанных в вышеприведенных примерах и используемых в испытанных на ингибирование сРЬА2 (описанных ниже). В колонках табл. 1 и 2 приводятся результаты анализов, выраженные как процент ингибирования при определенной концентрации соединения.
Анализ с использованием кумарина
7-Гидроксикумаринил-6-гептеноат использовали в качестве мономерного субстрата для сРЬА2, как описано в литературе (Ниапд, Ζ. с1 а1., 1994, Апа1уйса1 ВюсйстШгу 222, 110-115). Ингибиторы смешивали с 200 мкл аналитического буфера (80 мМ Нереб, рН 7,5, 1мМ ЭДТК), содержащего 60 мкМ 7-гидроксикумаринил-6-гептеноата. Реакцию инициировали путем добавления 4 мкг сРЬА2 в 50 мкл аналитического буфера. Мониторинг гидролиза сложного эфира гидроксикумаринил-6гептеноата проводили во флуориметре с возбуждением при 360 нм и излучением при 460 нм. Ферментативная активность пропорциональна увеличению излучения при 460 нм/мин. В присутствии ингибитора сРЬА2, скорость увеличения активности снижается.
Таблица 1
| 37'
12 50 0,35
50 0,35
50 0,38
50 0,38
50 0,38
50 0,39
50 0,4
50 0,4
50 0,4
50 0,44
50 0,45
64 0,5
86 1,25
13 50 0,39
50 0,4
50 0,48
50 0,55
50 0,6
50 0,65
50 0,65
50 0,7
50 0,75
50 0,95
73 2,5
81 6,25
14 50 0,7
50 0,95
50 0,95
15 50 0,65
50 0,65
50 0,72
50 0,76
50 0, 85
90 6,25
16 50 0,125
61 0,125
71 0,125
50 0,14
50 0,14
50 0,14
50 0,17
50 0,17
69 0, 25
98 6, 25
17 50 0,7
50 0,8
50 0,85
50 0,98
18 50 1,2
50 1, з
50 1,9
50 2
50 2
50 2
19 50 2,2
50 4,2
50 5,8
52 6,25
50 7,8
50 9
50 11
50 12
20 50 25
50 32
21 50 20
50 20
1 22 1 50 1 38 |
| | 50 40
1 23 | 50 1 ю 1
| 20~ | 42 |100 | 50 |100 | 50 |ЕГ | 50 [17 *26 | 50 |274 [ 50 | 27 5 | 50 | 6 | 50 I 6,4
1 28 1 50 ) 4,2 |
1 1 50 1 4,4 |
29 50 2,5
50 3,4
87 6
30 50 8
46 20
50 21
50 24
I 50 I11 | 50 |18
32 50 4
50 4,4
33 50 4,4
50 4,9
34 50 2
57 2,5
35 23 10
42 20
50 41
36 50 0,22
60 0,25
50 0,32
50 0,45
37 50 0,4
50 0,5
50 0,55
50 0, 65
38 50 0,3
50 0,45
50 0,57
50 0,59
50 0,6
50 0, 6
50 0,6
50 0, 6
50 0, 6
50 0, 64
50 0,7
50 0,7
50 0,85
50 0, 85
50 1
50 1
39 50 0,39
50 0,7
50 0,73
50 0,75
50 0,75
50 0,8
50 0,9
50 0,9
50 1
50 1
50 1,2
50 1,3
50 1,6
40 50 2,5
1 50 1 1 15,5 1
54 50 2,8
50 3,9
55 50 1,35
50 1,35
56 50 0, 98
50 1,2
57 50 1,05
50 1,38
50 1,4
58 50 1,65
50 1, 65
59 50 6
90 12,5
| 60 | 50 1 12,5 |
61 50 10
54 12,5
62 50 7
86 12,5
63 70 2,5
50 7
64 50 32
50 37
65 47 50
50 72
50 80
66 50 70
15 200
19 200
67 8 100
31 400
68 9 100
18 400
1 69 1 1 50 1 1 12,5 1
70 | | 39 50 |
| 40 50 |
71 69 6
50 1,5
105 50 2,4
50 7
74 10
106 50 7
50 12
107 50 80
50 71
43 50
50 37
50 37
108 67 6, 25
15 20
50 48
46 50
46 50
109 28 50
25 50
110 50 47
50 46
111 16 50
15 50
| 112 I ' 53 I 2,5'
113 50 7,5
50 8
114 45 100
50 152
50 170
115 89 50
20 100
50 250
121 20 1,6
122 64 1,25
129 | 50 |1,1
130 I 50 I2
131 50 0, 6
132 50 о, 4
133 | 50 |оТз
134 | 50 I0,8
135 ( 50 |0,7
136 ί 50 ) 0,4
137 50 0, 8
138 50 0, 4
Соединения настоящего изобретения так же тестировали на активность 1п νίνο в испытании на отек подушечки лапы у крыс в соответствии с методикой, описанной ниже. Результаты представлены в табл. 2.
Тест на отек подушечки лапы у крыс, индуцированный карагенаном
Каждое соединение суспендировали в 0,3 мл абсолютного этанола, 0,1 мл Твина-80 и 2,0 мл ЗФР по Дульбекко (не содержащего кальция или магния). К этой смеси добавляли 0,1 мл 1н. №1ОН. После приготовления раствора добавляли еще некоторое количество ЗФР для доведения концентрации до 1 мг/мл. Все соединения оставались в растворе. Соединения вводили в одно и то же время внутривенно (ί.ν.) в объеме 5 мл/кг самцам крыс 8ргадие-Оа^1еу, у которых в области подушечки задней лапы был индуцирован отек путем инъекции 0,05 мл 1% каррагенана типа IV. Объем подушечки лапы измеряли перед введением дозы соединения и через 3 ч после введения дозы карагенана.
Таблица 2
Пример Способ введения Доза (мг/кг) Процент ингибирования
1 IV 5 2,51
IV 5 16, 61
3 IV 5 10,38
РО 5 21,5
IV 5 22,84
IV 5 14,86
РО- 20 19, 56
IV 5 10,38
4 IV 5 24,13
IV 5 4,95
5 IV 5 8,88
IV 5 24,28
IV 5 0,09
12 РО 2 0,19
РО 10 -0,38
13 РО 2 25, 99
РО 10 23, 63
14 РО 2 11,53
РО 10 8,14
15 РО 2 7,05
РО 10 6, 88
16 РО 2 3,8
РО 10 14,96
17 РО 2 19,29
РО 10 34,52
19 IV 5 21, 17
IV 5 13, 32
Пример 117. 2-{4-[(1-Бензгидрил-6-хлор1Н-индол-3-ил)метил]-2,6-диметилфенокси} уксусная кислота.
Стадия 1.
К 1-бензгидрил-6-хлор-1Н-индолу (1,0 экв.) и метил-2-(4-формил-2,6-диметилфенокси) ацетату (0,6 экв.) в СЩСЬ (0,1М) при 0°С добавляли чистый триэтилсилан (3 экв.), а затем трифторуксусную кислоту (3 экв.). После выдерживания в течение 10 мин при 0°С реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали до тех пор, пока первоначально образованное пятно не давало новое пятно, на что указывало ТСХ. Затем реакцию гасили путем добавления насыщенного бикарбоната натрия, разбавляли СЩСЬ и промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и солевым раствором, а затем сушили сульфатом магния и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением нужного продукта с выходом 89%.
Стадия 2.
Полученный сложный эфир гидролизовали, как описано в примере 1, стадия 5, и после растирания и/или колоночной хроматографии получали целевое соединение.
МС: т/ζ (М-1) 508,3.
Пример 118. 2-{4-[(1-Бензгидрил-6-хлор1Н-индол-3-ил)метил]-3-метоксифенокси} уксусная кислота.
Стадия 1.
Это соединение получали из 1-бензгидрил6-хлор-Ш-индола и метил-2-(4-формил-3метоксифенокси)ацетата в соответствии с методикой, описанной в примере 117, стадия 1.
Стадия 2.
Сложноэфирное промежуточное соединение гидролизовали в соответствии с процедурой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевую кислоту.
Пример 119. 2-{4-[(1-Бензгидрил-6-хлор1Н-индол-3 -ил)метил] фенокси}уксусная кислота.
Стадия 1.
Это соединение получали из 1-бензгидрил6-хлор-Ш-индола и метил-2-(4-формилфенокси) ацетата в соответствии с методикой, описанной в примере 117, стадия 1.
Стадия 2.
Сложноэфирное промежуточное соединение гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевую кислоту.
Пример 120. 2-{4-[(1-Бензгидрил-6-хлор1Н-индол-3-ил)метил]-3-хлорфенокси}уксусная кислота.
Стадия 1.
Это соединение получали из 1-бензгидрил6-хлор-Ш-индола и метил-2-(3хлор-4формилфенокси)ацетата в соответствии с методикой, описанной в примере 117, стадия 1, с выходом 70%.
Стадия 2.
Сложноэфирное промежуточное соединение гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевую кислоту.
Пример 121. 2-{4-[(1-Бензгидрил-6-хлор1Н-индол-3 -ил)метил]-2-метоксифенокси}уксусная кислота.
Стадия 1.
Это соединение получали из 1-бензгидрил6-хлор-Ш-индола и метил-2-(4-формил-2метоксифенокси)ацетата в соответствии с методикой, описанной в примере 117, стадия 1, с выходом 71%.
Стадия 2.
Сложноэфирное промежуточное соединение гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевую кислоту.
МС: т/ζ (М-1) 510,2.
Пример 122. (Е)-4-{4-[(1-Бензгидрил-6хлор-1Н-индол-3 -ил)метил] фенокси }-2-бутеновая кислота.
Стадия 1.
Это соединение получали из 1-бензгидрил6-хлор-Ш-индола и (Е)-4-(4-формилфенокси)-2бутеноата в соответствии с методикой, описанной в примере 117, стадия 1, с выходом 91%.
Стадия 2.
Сложноэфирное промежуточное соединение гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2, пример 117, в результате чего получали целевую кислоту.
МС: т/ζ (М-1) 506,3.
Пример 123. 4-{4-[(1-Бензгидрил-6-хлор1Н-индол-3 -ил)метил] анилино }-4-оксобутановая кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение получали из 1бензгидрил-6-хлор-1Н-индола и 4-нитробензальдегида в соответствии с методикой, описанной в примере 117, стадия 1, с выходом 42%.
Стадия 2.
1-Бензгидрил-6-хлор-3 -(4-нитробензил)1Н-индол восстанавливали путем растворения в ТГФ (0,1М) и воздействовали на него газообразным водородом под давлением в 1 атм. в присутствии катализатора 10% платина-на-угле (25 мас.%). После того как весь исходный материал был превращен в новое пятно по показаниям ТСХ, реакционную смесь фильтровали и концентрировали, в результате чего получали нужное промежуточное соединение с почти количественным выходом.
Стадия 3.
К вышеуказанному промежуточному соединению (1,0 экв.) в СН2С12 (0,1М) при 0°С добавляли триэтиламин (1,5 экв.), а затем 3карбометоксипропионилхлорид (1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали до полного исчезновения исходного материала, на что указывала ТСХ, а затем обрабатывали путем добавления насыщенного бикарбоната натрия, разбавляли СН2С12 и органический слой промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, после чего сушили, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением нужного соединения с выходом 81%.
Стадия 4.
Сложный эфир, полученный в стадии 3, гидролизовали в соответствии с процедурой, описанной в примере 117, стадия 2, в результате чего получали целевую кислоту.
МС: т/ζ (М-1) 521,3.
Пример 124. Натриевая соль-3-{4-[(1бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)метил]анилино}-4-оксопропановой кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение, полученное на стадии 1 примера 117, ацилировали метилмалонилхлоридом в соответствии с методикой стадии 1 примера 117, в результате чего получали продукт с выходом 82%.
Стадия 2.
Сложный эфир гидролизовали в соответствии с процедурой стадии 2 примера 123, в результате чего получали целевое соединение.
МС: т/ζ (М-1) 507,2.
Пример 125. 2-{4-[(1-Бензгидрил-6-хлор1Н-индол-3 -ил)метил] анилино }-2-оксоуксусная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение, полученное на стадии 1 примера 117, ацилировали метилоксалилхлоридом в соответствии с методикой стадии 1 примера 117, в результате чего получали продукт с выходом 67%.
Стадия 2.
Сложный эфир гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевое соединение.
МС: т/ζ (М-1) 493,2.
Пример 126. 2-[(1-Бензгидрил-6-хлор-1Ниндол-3-ил)метил]циклопропанкарбоновая кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение получали из 1бензгидрил-6-хлор-1Н-индола и этил-2-формил1-циклопропанкарбоксилата в соответствии с методикой, описанной в примере 117, стадия 1, с выходом 53%.
Стадия 2.
Сложный эфир гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевое соединение с выходом 93%.
МС: т/ζ (М-1) 1414,2.
Пример 127. 2-[(1-Бензгидрил-6-хлор-5фтор-1Н-индол-3-ил)метил]циклопропанкарбоновая кислота.
Стадия 1.
6-Хлор-5-фториндол подвергали Νалкилированию бензилгидрилбромидом в соответствии с методикой, описанной в примере 69, стадия 2, в результате чего получали целевое промежуточное соединение.
Стадия 2.
Продукт стадии 1 подвергали С3ацилированию этил-2-формил-1-циклопропанкарбоксилатом в соответствии с методикой стадии 1 примера 117, в результате чего получали продукт с выходом 53%.
Стадия 3.
Сложный эфир гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевое соединение с выходом 73%.
МС: т/ζ (М-1) 432,2.
Пример 128. 2-[(1-Бензгидрил-5,6-дихлор1Н-индол-3-ил)метил]циклопропанкарбоновая кислота.
Стадия 1.
5,6-Дихлориндол подвергали Ν-алкилированию бензилгидрилбромидом в соответствии с методикой, описанной в примере 69, стадия 2, в результате чего получали целевое промежуточное соединение с выходом 70%.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 подвергали С3-ацилированию этил-2-формил-1 циклопропанкарбоксилатом в соответствии с методикой стадии 1 примера 117, в результате чего получали продукт с выходом 62%.
Стадия 3.
Сложный эфир гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевое соединение с выходом 73%.
МС: т/ζ (М-1) 448,2.
Пример 129. 2-({1-Бис(4-гидроксифенил) метил]-6-хлор-1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанкарбоновая кислота.
Стадия 1.
6-Хлориндол подвергали С3-алкилированию этил-2-формил-1-циклопропанкарбоксилатом в соответствии с методикой, описанной в примере 117, стадии 1.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 (2,0 экв.) растворяли в ТГФ (0,5М), охлаждали до -40°С, добавляли триэтиламин (2,0 экв), а затем добавляли метансульфонилхлорид (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре до тех пор, пока ТСХ-анализ не указывал на отсутствие исходного спирта, а затем эту смесь вводили через канюлю непосредственно в смесь С3-алкилированного индола стадии 1 (1,0 экв.) в ДМФА (1,0М) при -20°С, которую перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре с гидридом натрия (4,0 экв. 60% дисперсии). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи, и если реакция была завершена, то ее гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным хлоридом аммония, насыщенным бикарбонатом натрия и водой (2Х), сушили, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии.
Стадия 3.
Промежуточное соединение стадии 2 растворяли в ТГФ (1,0М), обрабатывали раствором фторида тетрабутиламмония (2,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока ТСХ-анализ не указывал на отщепление обоих силиловых эфиров. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный хлорид аммония и экстрагировали этилацетатом (3Х), объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали промежуточное соединение с выходом 73%.
Стадия 4.
Сложный эфир стадии 3 гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 123, в результате чего получали целевое соединение с выходом 92%.
МС: т/ζ (М-1) 447,12.
Пример 130. '4-[(1-Бензгидрил-6-хлор-1Ниндол-3-ил)метил]-3-гидроксибензойная кислота.
Стадия 1.
Это соединение получали из 1-бензгидрил6-хлор-Ш-индола и 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида в соответствии с методикой, описанной в примере 117, стадия 1.
Стадия 2.
Сложный эфир гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117 с получением целевого соединения.
Пример 131. '4-[(1-Бензгидрил-6-хлор-1Ниндол-3-ил)метил]-3-(3-гидроксипропокси) бензойная кислота.
Стадия 1. Промежуточное соединение, полученное в стадии 1 примера 130, растворяли в ДМФА (1,0М), добавляли твердый карбонат калия (3 экв.), а затем добавляли 2-(3бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (1,5 экв.) и реакционную смесь оставляли на 24 ч при комнатной температуре при перемешивании. Затем проводили обработку путем разбавления полунасыщенным хлоридом аммония и этилацетатом, экстракции водного слоя этилацетатом (2х), промывки органического слоя водой (2х), сушки, концентрирования и очистки с помощью колоночной хроматографии.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 растворяли в ТГФ (1,0М), обрабатывали ледяной уксусной кислотой (2,0 экв.) и нагревали при 45°С в течение 24 ч, на этой стадии реакционную смесь распределяли между насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом, после чего объединенные органические слои промывали водой (2х), сушили, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением нужного соединения с выходом 88%.
Стадия 2.
Сложный эфир гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 123 с получением целевого соединения.
МС: т/ζ (М-1) 524,3.
Пример 132. '4-({1-[(4-Аминофенил) (фенил)метил]-6-хлор-1И-индол-3-ил}метил)-3метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Это соединение получали из 6-хлориндола и метил-2-(4-формил-2-метоксифенокси)ацетата в соответствии с методикой, описанной в примере 117, стадия 1, в результате чего получали продукт с выходом 61%.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 подвергали Ν-алкилированию трет-бутил-N-{4[гидрокси(фенил)метил]фенил]карбаматом в соответствии с методикой стадии 2 примера 129.
Стадия 3.
Защитную группу у азота удаляли путем нагревания соединения до 180°С, в результате чего получали нужный аминоэфир с выходом 45%.
Стадия 4.
Промежуточное соединение стадии 3 гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевое соединение с выходом 78%.
МС: т/ζ (М-1) 495,2.
Пример 133. '4-({6-Хлор-1-[(4-метоксифенил)(фенил)метил]-Ш-индол-3-ил}метил)-3 метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение, полученное на стадии 1 примера 132 (1,0 экв.), растворяли в ДМФА (1,0М), охлаждали до 0°С, обрабатывали гидридом натрия (1,5 экв.) и перемешивали в течение 30 мин для депротонирования. К полученному аниону добавляли 1-[бром(фенил) метил]-4-метоксибензол (1,5 экв.) в виде раствора в ДМФА (2,0М) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, и если реакция была завершена, на что указавал ТСХанализ, то эту реакционную смесь распределяли между этилацетатом и полунасыщенным хлоридом аммония, после чего водный слой экстрагировали этилацетатом (2х), органический слой промывали водой (2х), сушили, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получали нужное промежуточное соединение.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевое соединение.
МС: т/ζ (М-1) 510,2.
Пример 134. '4-({1-[Бис(4-метоксифенил) метил]-6-хлор-1Н-индол-3 -ил}метил)-3 -метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение примера 132 подвергали Ν-алкилированию 1-[бром(4метоксифенил)метил]-4-метоксибензолом в соответствии с методикой, описанной в примере 133, стадия 1, в результате чего получали нужное промежуточное соединение.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевое соединение.
МС: т/ζ (М-1) 540,3.
Пример 135. '4-({6-хлор-1-[(2-морфолин-4илфенил)(фенил)метил]-Ш-индол-3-ил}метил)-
3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение примера 132 подвергали Ν-алкилированию соответствующим электрофилом в соответствии с методикой, описанной в примере 129, стадии 2.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 гидролизовали в соответствии с методикой стадии примера 117, в результате чего получали целевое соединение.
Пример 136. 4-[1-(5-Бензил-2,5-диметоксипиримидин-4-ил)-6-хлор-1Н-индол-3-илметил]3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение примера 132 подвергали Ν-алкилированию соответствующим электрофилом в соответствии с методикой, описанной в примере 129, стадия 2, в результате чего получали нужное промежуточное соединение с выходом 16%.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевое соединение.
МС: т/ζ (М-1) 542,3.
Пример 137. '4-[(1-Бензгидрил-6-хлор-1Ниндол-3-ил)метил]-3-метоксибензойная кислота.
Стадия 1.
Это соединение получали из 1-бензгидрил6-хлор-1-Ш-индола и соответствующего альдегида согласно методике, описанной в примере 117, стадия 1.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевое соединение.
МС: т/ζ (М-1) 481,14.
Пример 138. 2-({4-[(1-Бензгидрил-6-хлор1Н-индол-3-ил)метил]-3-метоксибензоил} амино)уксусная кислота.
Стадия 1.
Промежуточное соединение примера 137, стадия 2, обрабатывали этиловым эфиром глицина в соответствии с методикой, описанной в примере 76, в результате чего получали нужный сложный эфир.
Стадия 2.
Промежуточное соединение стадии 1 гидролизовали в соответствии с методикой стадии 2 примера 117, в результате чего получали целевое соединение.
МС: т/ζ (М-1) 537,2.
Все патенты и литературные источники, цитированные в данном описании, вводятся в него во всей своей полноте.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где К1 выбирают из Н, галогена, С1-С6алкила, -8-С1-С6алкила, С1-С6алкокси, -СК, -КО2, -ΝΗ2, фенила, -О-фенила, -8-фенила, бензила, -Обензила, -8-бензила, тиенила, бензофуранила, где ароматические или гетероароматические
    100 циклы необязательно замещены трифторметилом, или группы формулы
    Ч ί?
    Κ’Β'Ν·Λ'ΝΧ ?· κ,χ'5'^ 0 , ^8 , ΚΉΉ Яв РТл''5''' Κ7ΑΧ « Кб ;
    ’ ’ ’ ’ ’ ’ или
    К6 представляет собой Н;
    К7А выбирают из -СР3, С1-С6алкила, С1С6алкокси, -NΗ-(С1-С6алкила), N(С1-С6алкил)2, пиридинила, тиенила, фурила, пирролила, фенила, бензила, -О-бензила, пиразолила, тиазоли ла, тиенила и изоксазолила, причем кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6алкила, -НО2, ацетамидо;
    К7В выбирают из -СР3, С1-С6алкила, пиридинила, тиенила, фурила, пирролила, фенила, бензила, пиразолила, тиазолила, тиенила и изоксазолила, причем кольца этих групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6алкила, -НО2, ацетами до;
    К2 выбирают из Н и галогена;
    К3 выбирают из -СН=СН-СООН, дх ед (С,-Св к»ег а!ку1) или остатка, выбранного из групп формулы -Ь1М1;
    где Ь1 представляет мостикобразующую или связывающую группу, выбранную из химической связи, -(СН2)п-, -С(О)-, -(СН2)п-С(О)-, -(¾^¾ -ϋ(Ζ)-Ν(Κ6)-,
    -С(Ο)-С(Ζ)-N(К6)-, -С(Ο)-С(Ζ)-N(К6)-(0¾)п
    -Ο(Ζ)-NΗ-8Ο2- или -С(Ζ)-NΗ-8Ο2-(СН2)п-;
    где Ζ представляет собой О или Ν;
    М1 выбирают из группы, состоящей из -СООН, -(СН2)п-СООЩ -(СН2)п-С(О)-СООН, тетразола,
    К8 в каждом случае его присутствия независимо выбирают из Н, -СООН, -(СНЩ-СООЩ -(СН2)п-С(О)-СООН,
    К9 выбирают из Н, галогена, -СР3, -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООЩ -(СН2)п-С(О)-СООН,
    -С1-С6алкила, -О-С1-С6алкила, -О-(СН2)п-СΟΟΗ, -О-СН2-С=С-СООН, -Ο-С=С-СΗ2-СΟΟΗ и
    -С(Ο)-N-(СН2)п-СΟΟΗ;
    при условии, что вся группа, образованная любой комбинацией, Ь1 и М1, содержит, по крайней мере, одну кислотную часть, которая включает группу -СООН или группу п представляет целое число от 0 до 3;
    К4 выбирают из Н, низшего С1-С6алкила, С3-С10циклоалкила, хинолилсульфанилметила;
    К5 выбирают из групп формулы -(СН2)п-А, где А представляет остаток Дс в
    где п представляет целое число от 0 до 3;
    Ό представляет Н;
    В и С независимо являются фенильными группами, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из Н, галогена, -ΟΝ, -СНО, -СР3, -ОН, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, -ΝΗ2, -ОД-С^ -ΝΗ^Χ), -ΝС(О)-(С!-С6) и или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где К4 представляет водород или метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, где К1 находится в 5 положении индола, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, где К1 представляет бензилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, где К3 представляет -Ь1-М1, где М1 является группой к, а Ь1 и К9 определены, как указано в п.1.
  6. 6. Соединение, имеющее формулу где Κι, К2, К3, К4, К6, К7, К8, К9, Ь1, М1 определены, как указано в п.1.
  7. 7. Соединение по п.6, где заместители Κι и К2 расположены в 5 либо в 6 положении индольного кольца и определяются следующим образом:
    К! выбирают из Н, галогена, С1-С6алкила, -8-С1-С6алкила, С1-С6алкокси, фенила, -Офенила, -8-фенила, бензила, -О-бензила;
    К2 выбирают из Н и галогена;
    К3 выбирают из остатка, выбранного из групп формулы -Ь1-М1;
    где Ь1 представляет мостикобразующую или связывающую группу, выбранную из химической связи, -(СН2)п-, -(СН2)п-С(О)- или
    -(СН2)п^-;
    М1 выбирают из группы, состоящей из
    101
    102
    Χί-'Λ,
    К8 в каждом случае его присутствия независимо выбирают из Н, -СООН, -(СН2)п-СООН, -(СН2)п-С(О)-СООН,
    К9 выбирают из Н, галогена, -СЕ3, -ОН, -СООН, -(СН2)п-СООН, -С1-С6алкила, -О-С1С6алкила, -О-(СН2)п-СООН;
    при условии, что вся замещающая группа при индоле, образованная любой комбинацией К3, Ь1, М1, К8, К9, содержит, по крайней мере, одну кислотную часть, выбранную из группы карбоновой кислоты или содержащую группу карбоновой кислоты;
    п представляет целое число от 0 до 3 и
    К4 представляет Н или метил.
  8. 8. Соединение, имеющее формулу где заместители К1 и К2 находятся в 5 и 6 положениях индольного кольца и определены, как указано в п.7, а К4 и К9 определены, как указано в п.7.
  9. 9. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) 4-[(5-{ [(циклопентилокси)карбонил] амино }-1-пропил-1Н-индол-3-ил)метил]-3метоксибензойной кислоты;
    b) циклопентил-Н-{3-[2-метокси-4-({ [(2метилфенил)сульфонил]амино}карбонил) бензил] -1 -пропил-1Н-индол-5-ил}карбамата;
    c) 4-[(1-бензгидрил-5-{[(циклопентилокси) карбонил] амино }-1Н-индол-3-ил)метил]-3метоксибензойной кислоты;
    б) 4-{ [5-{ [(циклопентилокси)карбонил] амино }-1-(2-нафтилметил)-1Н-индол-3-ил] метил} -3-метоксибензойной кислоты;
    е) 4-{ [5-{ [(циклопентилокси)карбонил] амино }-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-3ил]метил}-3-метоксибензойной кислоты;
    I) 4-{ [5-{ [(циклопентилокси)карбонил] амино }-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-3-ил] метил} -3-метоксибензойной кислоты;
    д) 4-{ [5-{ [(циклопентилокси)карбонил] амино }-1-(4-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил] метил} -3-метоксибензойной кислоты;
    II) 4-{ [5-{ [(циклопентилокси)карбонил] амино }-1-изопропил-1Н-индол-3-ил]метил} -3метоксибензойной кислоты;
    ί) 4-[(1-циклопентил-5-{[(циклопентилокси)карбонил] амино }-1Н-индол-3-ил)метил]-3 метоксибензойной кислоты или
    .)) 4-[(1-бензгидрил-5-{[(бутиламино)карбонил] амино }-1Н-индол-3 -ил)метил]-3 -метоксибензойной кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) 4-({ 1-бензгидрил-5-[(метилсульфонил) амино]-1Н-индол-3 -ил}метил)-3 -метоксибензойной кислоты;
    b) 4-({1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3 -ил}метил)-3 -метоксибензойной кислоты;
    c) 4-[( 1 -бензгидрил-5-нитро-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксибензойной кислоты;
    б) 4- [(1 -бензгидрил-5 -фтор-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксибензойной кислоты;
    е) 4- [(1 -бензгидрил-5 -метил-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксибензойной кислоты;
    1) 4- [(5 -бензгидрил-5Н-[1,3] диоксоло [4,51] -индол-7-ил)метил]-3-метоксибензойной кислоты;
    д) 4- [(1 -бензгидрил-5 -циано-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксибензойной кислоты;
    1) 4-{ [1-бензгидрил-5-(метилсульфонил)1Н-индол-3 -ил] метил}-3-метоксибензойной кислоты или
    _)) циклопентил-Н-{1-бензгидрил-3-[2метокси-4-({ [(2-метилфенил)сульфонил] амино } карбонил)бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамата; или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) циклопентил-Н-{3-[2-метокси-4-({ [(2метилфенил)сульфонил]амино}карбонил) бензил] -1 -пропил-1Н-индол-5-ил }карбамата;
    b) Ν-{ 1-(циклопропилметил)-3-[2-метокси-
    4-({[(2-метилфенил)сульфонил]амино }карбонил)бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамата;
    c) циклопентил-Ы-{3-[2-метокси-4-({ [(2метилфенил)сульфонил]амино}карбонил) бензил]-1-(4-пиридинилметил)-1Н-индол-5ил} карбамата;
    б) циклопентил-Ы-{3-[2-метокси-4-({ [(2метилфенил)сульфонил]амино}карбонил) бензил]-1-(2-нафтилметил)-1Н-индол-5ил}карбамата;
    е) циклопентил-Ы-{1-(изопропил)-3-[2метокси-4-({ [(2-метилфенил)сульфонил] амино } карбонил)бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамата;
    1) циклопентил-Ν-ί 1-(циклопентил)-3-[2метокси-4-({ [(2-метилфенил)сульфонил] амино } карбонил)бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамата;
    д) циклопентил-Ы-{1-бензгидрил-3-[2метокси-4-({[(трифторметил)сульфонил]амино} карбонил)бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамата;
    1) циклопентил-Ы-{1-бензгидрил-3-[2метокси-4-{[(метилсульфонил)амино]карбонил } бензил] -1 Н-индол-5 -ил } карбамата;
    ί) Ν-{ 1-бензгидрил-3-[4-({ [(2-хлорфенил) сульфонил]амино}карбонил)-2-метоксибензил]1Н-индол-5-ил}карбамата или
    _)) циклопентил-Ы-(3-{4-[({[5-(ацетилимино)-4-метил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил] сульфонил}амино)карбонил]-2-метоксибензил}1-бензгидрил-1Н-индол-5 -ил)карбамата;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    103
    104
  12. 12. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) циклопентил-N-{1-бензгидрил-3-[4[({[5 -(диметиламино)-1 -нафтил] сульфонил} амино)карбонил]-2-метоксибензил]-1Н-индол-5ил}карбамата;
    b) циклопентил-N-{1-бензгидрил-3-[4{[(бензилсульфонил)амино] карбонил}-2метоксибензил]-1Н-индол-5-ил}карбамата;
    c) циклопентил-N-{1-бензгидрил-3-[4[{[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил] амино}карбонил]-2-метоксибензил]-1Н-индол-
    5-ил}карбамата;
    б) циклопентил-N-{1-бензгидрил-3-[4({[(3,5-диметил-4-изоксазолил)сульфонил] амино}карбонил)-2-метоксибензил]-1Н-индол5-ил}карбамата;
    е) циклопентил-N-(3-{4-[({[5-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]сульфонил}амино) карбонил]-2-метоксибензил}-1-бензгидрил-1Ниндол-5-ил)карбамата;
    Г) циклопентил-N-{1-бензгидрил-3-[2метокси-4-[({[4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил)фенил]сульфонил}амино) карбонил] бензил] -1Н -индол-5-ил } карбамата;
    д) N-{4-[(1-бензгидрил-5-нитро-1Н-индол3-ил)метил]-3 -метоксибензоил}-2-метилбензолсульфонамида;
    11) N-{4-[(1-бензгидрил-5-нитро-1Н-индол3-ил)метил]-3 -метоксибензоил }(трифтор)метансульфонамида;
    ί) Ν-{4-[(1 -бензгидрил-5-бром-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксибензоил}-2-метилбензолсульфонамида;
    _)) Ν-{4-[(1 -бензгидрил-5 -бром-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксибензоил}(трифтор)метансульфонамида;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) N-{1-бензгидрил-3-[2-метокси-4({[(трифторметил)сульфонил]амино }карбонил) бензил]-1Н-индол-5-ил}циклопентанкарбоксамида;
    b) N-{4-[(1-бензгидрил-5-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-3 -ил)метил]-3 -метоксибензоил}(трифтор)метансульфонамида;
    c) N-{4-[(1-бензгидрил-5-{[(бутиламино) карбонил] амино }-1Н-индол-3-ил)метил]-3метоксибензоил}(трифтор)метансульфонамида;
    б) Ν-{ 1-бензгидрил-3-[2-метокси-4-({ [(2метилфенил)сульфонил]амино}карбонил) бензил]-1Н-индол-5-ил}циклопентанкарбоксамида;
    е) 4-[5-{[(циклопентилкарбонил)амино]-1[фенил(2-пиридинил)метил]-1Н-индол-3-ил} метил]-3 -метоксибензойной кислоты;
    Г) Ν-[4-({ 1-бензгидрил-5-[(бензилсульфонил)амино]-1Н-индол-3 -ил}метил)-3 -метоксибензоил](трифтор)метансульфонамида;
    д) Ν-{ 1-бензгидрил-3-{2-метокси-4[{[(трифторметил)сульфонил]амино}карбонил] бензил}-1Н-индол-5-ил}-3-тиофенкарбоксамида;
    1) бензил-N-{1-бензгидрил-3-[2-метокси-4({[(трифторметил)сульфонил]амино}карбонил) бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамата;
    ί) 4-[( 1 -бензгидрил-5-нитро-1Н-индол-3ил)метил] бензойной кислоты;
    .)) 4- [(1 -бензгидрил-5 -бром-1Н-индол-3ил)метил] бензойной кислоты;
    k) 4-[(1-бензгидрил-5-{[(циклопентилокси) карбонил] амино }-1Н-индол-3-ил)метил] бензойной кислоты или
    l) циклопентил-N-{1-бензгидрил-3-[4-({ [(2метилфенил)сульфонил] амино }карбонил) бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамата;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) циклопентил-N-{1-бензгидрил-3-[4({[(трифторметил)сульфонил]амино}карбонил) бензил]-1Н-индол-5-ил}карбамата;
    b) Ν-{4-[( 1 -бензгидрил-5-нитро-1Н-индол3-ил)метил]бензоил}(трифтор)метансульфонамида;
    c) N-{4-[(1-бензгидрил-5-нитро-1Н-индол3-ил)метил]бензоил}-2-метилбензолсульфонамида;
    б) N-{4-[(1-бензгидрил-5-бром-1Н-индол3-ил)метил]бензоил}-2-метилбензолсульфонамида;
    е) N-{4-[(1-бензгидрил-5-бром-1Н-индол3-ил)метил]бензоил}(трифтор)метансульфонамида;
    Г) 3 -({2-[ 1-(4-бензилбензил)-1Н-индол-3ил]-2-оксоацетил}амино)бензойной кислоты;
    д) 3 -({2-[ 1 -(4-{ [3,5-бис(трифторметил) фенокси] метил } бензил)-1Н-индол-3-ил] -2оксоацетил}амино)бензойной кислоты;
    1) 3 -({2-(1 -бензгидрил-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетил}амино)бензойной кислоты;
    ί) 3 -({2-[ 1 -[3 -(4-бензилфенокси)пропил]1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}амино)бензойной кислоты или
    _)) 3-({2-[1- [3,4-бис(бензилокси)бензил] -1Ниндол-3-ил]-2-оксоацетил}амино)бензойной кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) 3 -({ 2- [ 1 - [2-(бензилсульфонил)бензил] 1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}амино)бензойной кислоты;
    b) 3-[({ 1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3-ил}метил)амино] бензойной кислоты;
    c) 2-[4-({ 1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3-ил}метил)пиперазино]уксусной кислоты;
    105
    106
    й) 2-[1-({ 1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]- 1Н-индол-3-ил}метил)-3-оксо-
    2- пиперазинил]уксусной кислоты;
    е) 2-[({ 1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]- 1Н-индол-3-ил}метил)амино]-
    3- гидроксипропановой кислоты;
    I) 2-[ 1 -(4-бензилбензил)-5-(бензилокси)1Н-индол-3-ил]-2-оксоуксусной кислоты;
    д) 2-{5-(бензилокси)-1-[2,4-бис(трифторметил)бензил]-1Н-индол-3 -ил}-2-оксоуксусной кислоты;
    II) 3 -({ 2- [ 1 -(4-бензилбензил)-5-(бензилокси)-1Н-индол-3 -ил]-2-оксоацетил}амино)бензойной кислоты;
    ί) 5-[(2-{5-(бензилокси)-1-[2,4-бис(трифторметил)бензил]- 1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетил)амино]изофталевой кислоты или
    _)) 3-[(2-{5-(бензилокси)-1-[2,4-бис(трифторметил)бензил]-1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетил)амино] бензойной кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) 5-({2-[1-(4-бензилбензил)-5-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}амино)-2-[(5хлор-3-пиридинил)окси]бензойной кислоты;
    b) 5-[(2-{5-(бензилокси)-1-[2,4-бис(трифторметил)бензил]-1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетил)амино]-2-[(5-хлор-3 -пиридинил)окси] бензойной кислоты;
    c) 2-[1-(4-бензилбензил)-5-(бензилокси)1Н-индол-3-ил]-Ы-({[(4-метилфенил)сульфонил] амино}карбонил)фенил-2-оксоацетамида;
    й) 2-[5-бром-1-(циклопропилметил)-1Ниндол-3-ил]уксусной кислоты;
    е) 2-[1-(циклопропилметил)-5-(2-тиенил)1Н-индол-3-ил]уксусной кислоты;
    1) 2- [ 1 -(циклопропилметил)-5-[3 -(трифторметил)фенил]-1Н-индол-3-ил]уксусной кислоты;
    д) 2-[5-( 1 -бензофуран-2-ил)-1-бензил-1Ниндол-3-ил]уксусной кислоты;
    1) 2-( 1 -бензил-5 -фенил-1Н-индол-3-ил) уксусной кислоты;
    ί) 4-{ [5-((Е)-{1-[3 -(3-бензилфенокси) пропил]-1Н-индол-3-ил}метилиден)-2,4-диоксо1,3-тиазолан-3 -ил] метил}бензойной кислоты или
    _)) 2-[5-((Е)-{1-[3-(3-бензилфенокси)пропил]-1Н-индол-3 -ил}метилиден)-2,4-диоксо-1,3тиазолан-3-ил]уксусной кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) 3-{ 1-[3-(3-бензилфенокси)пропил]-1Ниндол-3-ил}пропановой кислоты;
    b) 3-{ 1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3 -ил}пропановой кислоты;
    с) Ν-( 1 -бензгидрил-3-{3-[(метилсульфонил)] -3-оксопропил}-1Н-индол-5-ил)циклопентанкарбоксамида;
    й) (Е)-3-{1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3-ил}-2-пропеновой кислоты;
    е) Ν-( 1 -бензгидрил-3-{(Е)-3-[(метилсульфонил)амино]-3-оксо-1 -пропенил }-1Н-индол-5ил)циклопентанкарбоксамида;
    1) (Е)-3-{ 1-бензгидрил-5-нитро-1Н-индол3-ил}-2-пропеновой кислоты;
    д) N-((Е)-3-{1-бензгидрил-5-нитро-1Ниндол-3-ил}-2-пропеноил)метансульфонамида;
    1) 4-{ [1-бензгидрил-5-({[4-(трифторметил) фенил]сульфонил}амино)-1Н-индол-3ил] метил }-3-метоксибензойной кислоты;
    ί) 4-{ [5-({ [2-(ацетиламино)-4-метил-1,3тиазол-5 -ил] сульфонил}амино)-1-бензгидрил1Н-индол-3 -ил] метил}-3-метоксибензойной кислоты;
    .)) 4-[(1-бензгидрил-5-({(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил}амино)-1Н-индол-3ил)метил] -3 -метоксибензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) 4-[(1-бензгидрил-5-{ [(диметиламино) сульфонил] амино }-1-1Н-индол-3-ил)метил] -3метоксибензойной кислоты;
    b) 4-[(1-бензгидрил-5-({ [4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1Н-индол-3-ил) метил] -3 -метоксибензойной кислоты;
    c) 4-[(1-бензгидрил-5-{[(2-метилфенил) сульфонил] амино }-1-1Н-индол-3-ил)метил] -3метоксибензойной кислоты;
    й) 4- [(1 -бензгидрил-5-{[(5 -хлор-1,3диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил] амино }1Н-индол-3-ил)метил]-3-метоксибензойной кислоты;
    е) 4- [(1 -бензгидрил-5-{ [(3,5 -диметил-4изоксазолил)сульфонил] амино }-1Н-индол-3ил)метил] -3 -метоксибензойной кислоты;
    1) циклопентил-Ы-{3-[4-(аминокарбонил)-
    2- метоксибензил]-1 -бензгидрил-1Н-индол-5ил} карбамата;
    д) циклопентил-Ы-{1-бензгидрил-3-[2метокси-4-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)бензил]1Н-индол-5-ил}карбамата;
    1) 4-[({ 1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3-ил}карбонил)амино]-
    3- тиофенкарбоновой кислоты;
    ί) 3 - [({1 -бензгидрил-5 -[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3-ил}карбонил)амино] бензойной кислоты;
    .)) 3-[({ 1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]-1Н-индол-3-ил}карбонил)амино] пропановой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.1, которое выбирают из
    107
    108
    a) Ν-[ 1 -бензгидрил-3-({[(2-метилфенил) сульфонил]амино}карбонил)-1Н-индол-5-ил] циклопентанкарбоксамида;
    b) 3-[(2-{ 1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]- 1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетил) амино] пропановой кислоты;
    c) 3-[(2-{ 1-бензгидрил-5-[(циклопентилкарбонил)амино]- 1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетил) амино] бензойной кислоты или
    б) 3-({2-[1-(4-бензилбензил)-5-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]ацетил}амино)бензойной кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.1, которое выбирают из
    с) 2-{4-[( 1 -бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил]-2,6-диметилфенокси}уксусной кислоты;
    б) 2-{4-[( 1 -бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксифенокси}уксусной кислоты;
    е) 2-{4-[( 1 -бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил]фенокси}уксусной кислоты;
    ί) 2-{ 4-[( 1 -бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил]-3-хлорфенокси}уксусной кислоты;
    д) 2-{4-[( 1 -бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил]-2-метоксифенокси}уксусной кислоты;
    11) (Е)-4-{4-[(1-бензгидрил-6-хлор-1Ниндол-3-ил)метил]фенокси}-2-бутеновой кислоты;
    1) 4-{4-[( 1 -бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил]анилино}-4-оксобутановой кислоты или
    _]) натриевой соли 3-{4-[(1-бензгидрил-6хлор-1Н-индол-3 -ил)метил]анилино }-3-оксопропановой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п.1, которое выбирают из
    a) 2-{4-[( 1 -бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил]анилино}-2-оксоуксусной кислоты;
    b) 2-[( 1 -бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил]циклопропанкарбоновой кислоты;
    c) 2-[(1-бензгидрил-6-хлор-5-фтор-1Ниндол-3 -ил)метил]циклопропанкарбоновой кислоты;
    б) 2-[( 1 -бензгидрил-5,6-дихлор-1Н-индол3-ил)метил] циклопропанкарбоновой кислоты;
    е) 2-({ 1-бис(4-гидроксифенил)метил-6хлор-1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанкарбоновой кислоты;
    ί) '4-[( 1-бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил]-3-гидроксибензойной кислоты;
    д) '4-[( 1 -бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил] -3-(3 -гидроксипропокси)бензойной кислоты;
    1) '4-({ 1-[(4-аминофенил)(фенил)метил]-6хлор-1Н-индол-3 -ил}метил)-3-метоксибензойной кислоты;
    1) '4-({6-хлор-1-[(4-метоксифенил)(фенил) метил]-1Н-индол-3 -ил}метил)-3-метоксибензойной кислоты;
    _]) '4-({ 1-бис-[(4-метоксифенил)метил]-6хлор-1Н-индол-3 -ил}метил)-3-метоксибензойной кислоты;
    т) '4-[( 1 -бензгидрил-6-хлор-1Н-индол-3ил)метил]-3-метоксибензойной кислоты; или
    п) 2-({4-[(1-бензгидрил-6-хлор-1Н-индол3-ил)метил]-3 -метоксибензоил}амино)уксусной кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
  25. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
  26. 26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
  27. 27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
  28. 28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
  29. 29. Способ лечения воспалений у млекопитающих, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA200000871A 1998-02-25 1999-02-24 Ингибиторы фосфолипазных ферментов EA003876B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3059298A 1998-02-25 1998-02-25
PCT/US1999/003898 WO1999043654A2 (en) 1998-02-25 1999-02-24 Inhibitors of phospholipase enzymes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000871A1 EA200000871A1 (ru) 2001-04-23
EA003876B1 true EA003876B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=21854952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000871A EA003876B1 (ru) 1998-02-25 1999-02-24 Ингибиторы фосфолипазных ферментов

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1062205A2 (ru)
JP (1) JP2002504541A (ru)
KR (1) KR20010041344A (ru)
CN (1) CN1310706A (ru)
AU (1) AU765427B2 (ru)
BG (1) BG104779A (ru)
BR (1) BR9908275A (ru)
CA (1) CA2322162A1 (ru)
EA (1) EA003876B1 (ru)
EE (1) EE200000488A (ru)
GE (1) GEP20032920B (ru)
HR (1) HRP20000551A2 (ru)
HU (1) HUP0101146A3 (ru)
ID (1) ID26250A (ru)
IL (1) IL137719A0 (ru)
NO (1) NO20004219L (ru)
NZ (1) NZ506329A (ru)
PL (1) PL343007A1 (ru)
SK (1) SK12752000A3 (ru)
TR (1) TR200002447T2 (ru)
WO (1) WO1999043654A2 (ru)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19917504A1 (de) * 1999-04-17 2000-10-19 Dresden Arzneimittel Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
HUP0102243A2 (hu) * 1998-05-01 2001-10-28 Eli Lilly And Co. sPLA2-inhibitor vegyületek betegség kezelésére
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19963178A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-05 Gruenenthal Gmbh Substituierte Indol-Mannichbasen
DE10006139A1 (de) * 2000-02-11 2001-08-16 Merck Patent Gmbh Indol-3-yl-Derivate
AUPQ876400A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-03 University Of Queensland, The Compositions and method of using them
ATE362468T1 (de) * 2000-07-25 2007-06-15 Merck & Co Inc N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
ATE406371T1 (de) 2000-11-02 2008-09-15 Us Gov Health & Human Serv Wirkstoffe für die verminderung von amyloid precursor protein und die behandlung von schwachsinn, und deren verfahren der verwendung
JP4399253B2 (ja) 2001-06-20 2010-01-13 ワイス プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
EP1844771A3 (en) * 2001-06-20 2007-11-07 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
EP1411925A1 (en) 2001-08-03 2004-04-28 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 5-arylsulfonyl indoles having 5-ht6 receptor affinity
CA2460347A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
US7101875B2 (en) 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US6635771B2 (en) 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
ES2300490T3 (es) * 2001-12-03 2008-06-16 Wyeth Inhibidores de fosfolipasa a2 citosolica.
US6797708B2 (en) 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US6984735B2 (en) 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
WO2003087087A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
AUPS282602A0 (en) 2002-06-07 2002-06-27 Garvan Institute Of Medical Research Method of inhibiting cell proliferation
ES2342596T3 (es) 2002-08-29 2010-07-09 MERCK SHARP &amp; DOHME CORP. Indoles con actividad anti-diabetica.
US7393960B2 (en) 2002-08-29 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
DE60306547T2 (de) 2002-12-10 2007-06-28 Wyeth Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7056943B2 (en) 2002-12-10 2006-06-06 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
ATE331709T1 (de) 2002-12-10 2006-07-15 Wyeth Corp Substituierte 3-carbonyl-1-yl essigsäure derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
EP1569901B1 (en) 2002-12-10 2008-10-15 Wyeth ARYL, ARYLOXY, AND ALKYLOXY SUBSTITUTED i 1H /i -INDOL-3-YL GLYOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1)
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
CA2570363A1 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
US7754747B2 (en) 2004-08-23 2010-07-13 Wyeth Llc Oxazolo-naphthyl acids
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
US8097623B2 (en) 2005-01-19 2012-01-17 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
TW200718687A (en) 2005-05-27 2007-05-16 Wyeth Corp Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
AU2006279496A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
GB0525141D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
RU2008127501A (ru) 2006-01-13 2010-02-20 Вайет (Us) Сульфонилзамещенные 1н-индолы в качастве лигандов 5-гидрокситриптаминовых рецепторов
AU2007208109B2 (en) 2006-01-24 2012-08-23 Eli Lilly And Company Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors
WO2007092207A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Wyeth Compositions for the delivery of substituted naphthyl indole derivatives and methods of their use
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EA018724B1 (ru) * 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
KR101444486B1 (ko) * 2006-10-19 2014-09-24 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 인돌 화합물
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
CA2712854C (en) 2008-01-31 2016-02-23 Sanofi-Aventis Cyclic indole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN102015656A (zh) 2008-04-28 2011-04-13 旭化成制药株式会社 苯丙酸衍生物及其用途
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US8889730B2 (en) * 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
JP6872195B2 (ja) * 2015-10-29 2021-05-19 国立大学法人東北大学 コラーゲン産生抑制剤
CN106810488B (zh) * 2015-11-27 2021-02-19 中国科学院上海药物研究所 一类用作GPR17和CysLT1双重拮抗剂的化合物、其制备方法和用途
CN108530354B (zh) * 2018-05-07 2019-12-10 青岛农业大学 一种含苯磺酰基喹啉类化合物的合成方法
DK3860998T3 (da) 2018-10-05 2024-03-25 Annapurna Bio Inc Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
GB1148909A (en) * 1965-04-19 1969-04-16 Sumitomo Chemical Co Process for production of novel phenylhydrazone and phenylhydrazine derivatives
SE314373B (ru) * 1966-04-12 1969-09-08 Sumitomo Chemical Co
FR1583552A (ru) * 1967-04-11 1969-11-14
FR2152377A1 (en) * 1971-09-09 1973-04-27 Sumitomo Chemical Co 1-phenyl-2-methyl-5-alkyl or alkoxy-3-indolylacetic acid - derivs - antiinflammatory, analgesic, antipyretic
BE790679A (fr) * 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
US4894386A (en) * 1987-04-15 1990-01-16 Ici Americas Inc. Aliphatic carboxamides
DE68904342T2 (de) * 1988-04-13 1993-05-06 Ici America Inc Cyclische amide.
GB8906032D0 (en) * 1988-04-14 1989-04-26 Ici America Inc Hetera-aliphatic carboxamides
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
IL109309A (en) * 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE4338770A1 (de) * 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
MY112897A (en) * 1994-04-01 2001-10-31 Lilly Co Eli Ih-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
JP3020612B2 (ja) * 1995-10-10 2000-03-15 ファイザー インク． ロイコトリエンアンタゴニストとしてのインドールカルバメート類
JP2000515529A (ja) * 1996-08-01 2000-11-21 メルクル・ゲーエムベーハー 細胞質ホスホリパーゼａ▲下２▼の阻害剤としてのアシルピロリドンジカルボン酸およびアシルインドールジカルボン酸ならびにその誘導体
JP2000516958A (ja) * 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999043654A2 (en) 1999-09-02
CN1310706A (zh) 2001-08-29
ID26250A (id) 2000-12-07
AU2782599A (en) 1999-09-15
HUP0101146A2 (hu) 2001-08-28
AU765427B2 (en) 2003-09-18
WO1999043654A3 (en) 1999-10-28
BR9908275A (pt) 2000-10-24
NO20004219D0 (no) 2000-08-23
EP1062205A2 (en) 2000-12-27
GEP20032920B (en) 2003-03-25
BG104779A (en) 2001-10-31
HUP0101146A3 (en) 2001-11-28
KR20010041344A (ko) 2001-05-15
PL343007A1 (en) 2001-07-30
NZ506329A (en) 2004-01-30
JP2002504541A (ja) 2002-02-12
EE200000488A (et) 2002-02-15
EA200000871A1 (ru) 2001-04-23
CA2322162A1 (en) 1999-09-02
TR200002447T2 (tr) 2000-11-21
IL137719A0 (en) 2001-10-31
HRP20000551A2 (en) 2001-04-30
NO20004219L (no) 2000-10-23
SK12752000A3 (sk) 2001-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003876B1 (ru) Ингибиторы фосфолипазных ферментов
US6828344B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US6630496B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
KR100893449B1 (ko) 간-ｘ-수용체 조절제로서의 인돌일 유도체
SK12782000A3 (sk) Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1569901B1 (en) ARYL, ARYLOXY, AND ALKYLOXY SUBSTITUTED i 1H /i -INDOL-3-YL GLYOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1)
US7268159B2 (en) Substituted indoles
JP2002504539A (ja) ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
US6916841B2 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US20050096377A1 (en) Substituted sulfonamide-indoles
PT1397130E (pt) Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1)
AU2004276311A1 (en) Substituted pyrrole-indoles as inhibitors of PAI-1
WO2008059865A1 (fr) Nouveau dérivé 1,2-dihydroquinoline comprenant un groupe alkyle inférieur phénylchalcogéno substitué et un groupe phényle introduit par un ester en tant que substituants
JP2007500253A (ja) ステロイドホルモン核内受容体のインドール誘導体モジュレーター
EP1667970A1 (en) Heterocyclic- or aryloxy, -thio 0r -amino substituted indoles-2-carboxylic acids or esters as pai-1 inhibitors
AU2008233553A2 (en) Indole derivative having cPLA2 inhibitory activity, use of the same and method for producing the same
KR20110028202A (ko) ＰＰＡＲα/γ/δ 효능제로 작용하는 알콕시 인돌-3-아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CZ20003115A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy
MXPA00008292A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
WO2011031111A2 (ko) P P A R α/γ/δ 효능제로 작용하는 알콕시 인돌-3-아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU