BRPI0706411A2 - composto, composição farmacêutica, método de preparação de um indol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, uso de um composto - Google Patents

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Timothy Ivo Richardson
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE PREPARAçãO DE UM INDOL OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, USO DE UM COMPOSTO em que n é 1 ou 2 e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são conforme definido aqui, seu preparo, composições farmacêuticas e métodos de uso são divulgados

Description

-COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DEPREPARAÇÃO DE UM INDOL OU UM SAL FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL DO MESMO, E, USO DE UM COMPOSTO"CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere aos campos de química orgânicamedicinal, farmacologia e medicina. Ainda, a presente invenção se refere anovos compostos e métodos úteis para o tratamento de tumores, distúrbiosginecológicos e sintomas e seqüelas relacionados.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Leiomiomas são o tumor não cancerígeno mais comum emmulheres em idade de engravidar. Leiomiomas uterinos (ou fibróides) sãoconsiderados como sendo tumores benignos do tecido muscular e conectivoque se desenvolvem dentro de ou são presos à parede uterina. Foi estimado, apartir de exame por ultra-som, que mais de 70% das mulheres desenvolverãofibróides ao longo do tempo quando elas atingirem a menopausa. (Baird et al.,Am J. Obstet. Gvnecol. 2005; 188: 100-107; e Cramer et al.. Am. J. ClinPathol. 1990; 90: 435-438). Embora nem todas as mulheres sejamsintomáticas para assegurar terapia, um número significativo de mulheresexperimentam sintomas moderados à graves, incluindo hemorragia uterinaanormal, pressão pélvica e dor e disfunção reprodutiva.
Terapias atuais de tratamento incluem intervenção cirúrgica,tal como histerectomias e miomectomias. Procedimentos menos invasivosincluem: embolização arterial uterina e coagulação termoablativa. Terapiasmédicas incluem tratamento hormonal. Atualmente, o único tratamentohormonal aprovado pelo FDA é o uso de um agonista de GnRH (hormônio deliberação de gonadotrofina) pré-operatoriamente com ferro (Walker e Stewart,Science, 2005; 308; 1589-1592). A terapia com agonista de GnRHfreqüentemente está limitada a 1-3 meses em virtude de perda ósseamensurável a qual leva à osteoporose com uso a longo prazo. Ainda, osmiomas tratados com agonista de GnRH freqüentemente retornam para otamanho pré-tratamento dentro de semanas de término de terapia.Conseqüentemente, esse tratamento, freqüentemente, é usado para reduzir otamanho do mioma e permitir que as mulheres se prepararem para eventualremoção cirúrgica. (Stewart, Lancet, 2001; 357; 293-298).
Essas opções têm conseqüências indesejáveis para mulheresque desejam conceber em um momento posterior. Obviamente, umahisterectomia proibiria subseqüente concepção e as outras opções cirúrgicastambém apresentam riscos, incluindo ruptura uterina e fibróides recorrentes.O tratamento médico pode também causar efeitos colaterais significativos.Por exemplo, agonistas de GnRH produzem um ambiente no corpo que émuito similar àquele da menopausa, com efeitos colaterais associados, taiscomo ondas de calor, secura vaginal e, conforme notado acima, perda dedensidade óssea. Esses e outros problemas destacam a necessidade contínuade tratar e aliviar os distúrbios ginecológicos, tais como miomas em geral,mais especificamente, mas não exclusivamente, leiomiomas e endometriose eseus sintomas associados.
Como outro antecedente, as referências descrevem estruturasde indol ou indolina e seu uso terapêutico.
Merce et al. no WO 2005/013976 divulgam derivados deindol-6-sulfonamida da fórmula a seguir substituída conforme descrito nomesmo:
<formula>formula see original document page 3</formula>
os quais são estabelecidos como sendo úteis comomoduladores de 5-HT-6.
Hsieh et al.. na US 6.933.316 divulgam compostos de indol dafórmula abaixo e substituídos conforme descrito no mesmo:
<formula>formula see original document page 4</formula>
os quais são estabelecidos como exibindo atividades e funçãoanti-cancerígena através de objetivação de polimerização/despolimerização demicrotúbulo.
As referências acima não descrevem o tratamento eficaz decrescimento tecidual anormal ou compostos úteis como ligantes do receptorde progesterona. Ainda, os compostos descritos exibem uma ou maiscaracterísticas indesejáveis, incluindo baixa biodisponibilidade, baixaafinidade de ligação à progesterona, ligação não específica a receptoreshormonais em geral, isto é, ausência de ligação específica ao receptor deprogesterona (PR) e nenhuma ou baixa eficácia de tratamento de tumores, emgeral e, mais especificamente, nenhuma ou baixa eficácia de tratamento demiomas, leiomiomas e endometriose. Conseqüentemente, uma necessidadesignificativa permanece por compostos eficazes e método(s) de tratamentopara tumores, distúrbios ginecológicos e seqüelas relacionadas. A presenteinvenção se dirige a essas necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A menos que especificado o contrário, o sistema de numeraçãoa seguir para o núcleo de indol ilustrado abaixo será usado no presente pedido:
<formula>formula see original document page 4</formula>
A presente invenção proporciona um composto da Fórmula I:<formula>formula see original document page 5</formula>
onde η é 1 ou 2 e R1-R8 são aqui descritos. Para aplicaçõesselecionadas, compostos preferidos da presente invenção são moduladoresseletivos do receptor de progesterona (SPRMs).
Em outra forma, a presente invenção também proporciona umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com aFórmula I conforme definido acima e um ou mais dos seguintes: um veículo,um diluente e um excipiente.
A presente invenção também proporciona um método depreparo de um composto da Fórmula I acima. Em uma forma, o método incluicombinação de um composto da Fórmula II
<formula>formula see original document page 5</formula>
com uma base e R6S02C1. Esse método pode também incluirredução do grupo nitro em um composto da Fórmula IIA abaixo à amina.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Em outra forma, o método inclui substituição do halogênio (X)na posição 3 da indol na Fórmula III abaixo
<formula>formula see original document page 5</formula>
com um arila opcionalmente substituída, heteroarilaopcionalmente substituída ou grupo arila bicíclica ou heteroarilaopcionalmente substituída. Esse método pode incluir primeiro substituição dohalogênio por um grupo de condução mais reativo, tal como o grupodioxaborolano formado de bis(pinacolato)diboro, por exemplo.
Em outra forma, a presente invenção proporciona um métodode modulação da atividade do receptor de progesterona e/ou tratamento dedoenças mediadas por modulação da atividade do receptor de progesteronaem um mamífero, incluindo um ser humano ou não-humano (maisespecificamente fêmea). O método compreende administração de umacomposição terapeuticamente eficaz compreendendo um composto daFórmula I ou um sal, solvato, enanciômero, mistura racêmica, diastereômeroou mistura de diastereômeros dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis a umpaciente. Em uma modalidade preferida, o método compreende administraçãode um composto da Fórmula I ou um sal, solvato, enanciômero, misturaracêmica, diastereômero ou mistura de diastereômeros dos mesmosfarmaceuticamente aceitáveis exibindo um alto grau de seletividade deligação ao receptor de progesterona (PR). Em uma modalidade mais preferida,os compostos administrados exibem uma seletividade de ligação ao receptorde progesterona maior do que ou igual a cerca de 5 vezes aquela do receptorde androgênio (AR), receptor de glicocorticóide (GR) e receptor demineralocorticóide (MR), conforme determinado através de comparação dosvalores de IC50 individuais ou os valores de Kj a partir dos respectivos ensaiosde ligação. Em outra modalidade preferida, o método compreendeadministração de um composto da Fórmula I ou um sal, solvato, enanciômero,mistura racêmica, diastereômero ou mistura de diastereômeros dos mesmosfarmaceuticamente aceitáveis capazes de ou selecionados para estimular umefeito agonista de PR, um efeito antagonista de PR, um efeito agonista parcialde PR ou um efeito antagonista parcial de PR ou uma mistura desses efeitos.
Em ainda outra forma, a presente invenção proporciona ummétodo de tratamento ou alívio dos efeitos de um ou mais dos: tumores;neoplasmas; miomas (miomata); leiomiomas (fibróides uterinos);endometriose (adenomiose); adesões peritoneais pós-operativas; hiperplasiaendometrial; síndrome de ovário policístico; carcinomas e adenocarcinomasdo útero, ovário, mama, cólon e próstata; infertilidade; controle de fertilidade;função sexual feminina; outros sintomas ginecológicos ou menstruais, taiscomo disfunção anormal ou sangramento, amenorréia, menorragia,hipermenorréia e dismenorréia; ou seqüelas patológicas em virtude dosdistúrbios/síndromes acima em um mamífero, incluindo um ser humano ounão-humano (mais especificamente fêmea).
Em ainda outra forma, a presente invenção proporciona ummétodo de tratamento de endometriose ou sintomas e seqüelas patológicas emvirtude de endometriose.
Em outra forma, a presente invenção proporciona um métodode tratamento ou alívio dos efeitos de distúrbios ginecológicos ou menstruaisem um mamífero através de administração de uma dose terapeuticamenteeficaz de um composto da Fórmula I ou um sal, solvato, enanciômero, misturaracêmica, diastereômero ou mistura de diastereômeros farmaceuticamenteaceitáveis ao referido mamífero.
Em ainda outra forma, a presente invenção proporciona o usode um composto para a fabricação de um medicamento para tratamento oualívio dos efeitos de um ou mais de: leiomiomas, endometriose e sangramentodisfiincional.
A presente invenção também proporciona uma terapiacombinada, administrada como um regime de tratamento concorrente,seqüencial ou intermitente, envolvendo um composto da Fórmula I e um oumais de: moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs),estrogênio, agonistas de ER, antagonistas de ER, moduladores seletivos doreceptor de androgênio (SAEMs), agonistas de hormônio de liberação degonadotrofina (GnRH), antagonistas de progesterona (P4), progestinas eoutros agonistas e moduladores de PR.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma forma a presente invenção proporciona novoscompostos da Fórmula I
<formula>formula see original document page 8</formula>
Rl é selecionado de: Cl-Cg alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6alquinila, Cl-C6 hidroxialquila, Cl-C6 haloalquila, Cl-C6 cianoalquila, Cl-C6alquilarila, Cl-C6 alquil-heteroarila, C3-C8 cicloalquila, Cl-C6alquilcicloalquila, Cl-C6 alquildiciclo alquila, Cl-C6 alquil-heterociclila,heterociclila, arila, heteroarila, Cl-C6 alquil-0-R9, Co-C6 alquil C(S)R9, C0-C6 alquilC02R9, -SOnRll, em que cada uma das cicloalquila, heterociclila,arila e heteroarila listadas unicamente ou em combinação com uma porçãoalquila são opcionalmente substituídas, por de um a três gruposindividualmente selecionados de: halo, -CN, -OH, oxo, C1-C3 alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3 cianoalquila, C2-C5 alquenila, C0-C3 alquilN02, -OC1-C3alquila, C1-C3 hidroxialquila, C1-C3 alquilNR12R13, Co.-C3 alquilC(0)R12,C0-C3 alquilC(0)0Rl2, C(0)NR12R13, C(S)NR12R13, CH2OR12, -SR12,S(O)nRl2, -S(0)nNR12R13, -N(R9)C(0)NR12R13, -N(R12)C(0)0R13, -N(R 12)S(O)nR 13, -N(R12)S(0)nNR12R13, -C=N-ORlO e -ciclo CN4R9;contanto que a arila e heteroarila não sejam unicamente di ou tri substituídaspor substituintes alcóxi;
R2 é selecionado de H, halo, -CN, C1-C6 alquila, C1-C6haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila;R3 é selecionado de uma arila opcionalmente substituída, umaheteroarila opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclicaopcionalmente substituída; em que a arila substituída, heteroarila substituída eheteroarila bicíclica são substituídas por de um a três grupos individualmenteselecionados de: halo, -CN, -OH, oxo, C1-C3 alquila, C1.C3 haloalquila, C1.C3cianoalquila, C2-C5 alquenila, C2-C6 alquinila, C0-C3 alquilN02, -OC1.C3alquila, -OC1.C3 haloalquila, Ci-C3 hidroxialquila, Co-C3 alquilNR12R13, C0-C3 alquilC(0)R12, C0-C3 alquilC(0)0R12, -C(0)NR12R13, -C(S)NRl2R13,-CH2ORl2, -SR12, -S(0)nR12, -S(0)nNR12R13, -N(R9)C(0)NR12R13, -N(R 12)C(0)0R 13, -N(R12)S(0)nR13, -N(R12)S(0)nNR12R13, -C=N-ORlOe -ciclo CN4R9;
R4, R5 e R7 são, cada um, independentemente selecionadosde: H, halo, -OH, -CN, CrC6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, -OCrC4 alquila, -OCi-C4 haloalquila;R6 é selecionado de: Ci-C6 alquila, CrC6 haloalquila, C2-C6
alquenila, C3-Cg cicloalquila, Ci-C6 alquilcicloalquila, heterociclila, CrC3alquil-heterociclila, fenila, CrC3 alquil-heteroarila, Co-C3 alquilNR9R10 e -N(H)C(0)R9, em que cada uma da cicloalquila, heterociclila, fenila eheteroarila listadas unicamente ou em combinação com uma porção alquilasão opcionalmente substituídas por de um a três grupos individualmenteselecionados de halo, -CN5 -OH, oxo, CrC3 alquila, Ci-C3 haloalquila, CrC3cianoalquila, C2-C5 alquenila, C0-C3 alquilN02, -OCrC3 alquila e CrC3hidroxialquila;
R8 é selecionado de: H, CrC4 alquila;R9 é individualmente selecionado de: H, CrC6 alquila, CrC6haloalquila, C0-C6 alquil-heterociclila, CrC6 alquilcicloalquila; CrC6alquilarila, C0-C6 alquil-heteroarila, CrC6 hidroxialquila, C2-C6 alquenila, C3-Cg cicloalquila;
RlO é selecionado de H, CrC6 alquila e C3-C8 cicloalquila;Rll é selecionado de: CrC6 alquila, -NR9R9, C0-C6alquilcicloalquila, arila, heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila sãoopcionalmente substituídos por de 1 a 3 grupos individualmente selecionadosde halo, -CN e -OCrC3 alquila;
R12eR13 são individualmente selecionados de: H, CrC6alquila, CrC6 haloalquila, CrC6 alquilcicloalquila; Ci-C6 alquilarila, C0-C6alquil-heteroarila, Ci-C6 hidroxialquila, C2-C6 alquenila e C3-Cg cicloalquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma forma, grupos mais preferidos de Rl incluem: CrC6alquila, CrC6 alquenila, CrC6 alquinila, Cr C6 haloalquila, C3-Cscicloalquila, CrC6 alquilcicloalquila, arila, CrC6 alquilarila, heteroarila, CrC6 alquil heteroarila, Ci-C6 alquil-heterociclila, -SOnRl 1 e C1-C6 alquil-S-R9,em que cada uma da cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, listadaunicamente ou em combinação com uma porção alquila é opcionalmentesubstituída por de 1 a 3 grupos individualmente selecionados de halo, -CN,.OH, -NO2, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e C1-C3 hidroxialquila.
Em outra forma, grupos Rl preferidos incluem: heterociclila,C1-C6 alquil-heterociclila, arila, CrC6 alquilarila, heteroarila e C1-C6 alquil-heteroarila, em que cada um é opcionalmente substituído por de 1 a 3 gruposindividualmente selecionados de halo, -CN, -OH, -NO2, C1-C3 alquila, C1-C3haloalquila e C1-C3 hidroxialquila.
Grupos mais preferidos para R3 incluem: benzo[l,3]dioxol,benzofuranoíla, benzo[l,2,5]tiadiazolila, benzotiofenila, cromen-2-onila, 2,3-diidro-benzo[l,4]dioxinila, 2,3- diidro-benzofuranoíla, 2,3-diidro-7-indolila,l,3-diidro-benzoimidazol-2-onila, l,3,-diidro-indol-2-onila, furanoíla, indan-1-onila, indazolila, isobenzofuran-l-onila, isoxazolila, naftalenila, fenila,pirazolila, piridinila, pirimidila, pirrolila, quinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolinila, tiofenila, tiazolila, tetraidrofuranoíla e tetraidropiranila, cada umopcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos individualmente selecionadosde: halo, -CN5 -OH, -NO2, C1-C3 alquila, CrC3 haloalquila, CrC3hidroxialquila, - OC1-C3 alquila, -C(S)NR9R9, -C=N-OH, -C=N-ORll eC(O)Rll.
Grupos R6 mais preferidos incluem: C\-Ce alquila, CrC6haloalquila, C1-Ce alquil-heterociclila, C3-Cg cicloalquila, Ci-Côalquilcicloalquila, C2-C6 alquenila, heterociclila e C0-C6 alquilNR9R10.Grupos R6 ainda mais preferidos incluem Ci-C6 alquila, CrC6alquilcicloalquila e heterociclila.
A presente invenção também considera, dentro de seu escopo,o tratamento e alívio de condições não- malignas, tais como miomas,leiomiomas (fibróides uterinos), endometriose (adenomiose), adesõesperitoneais pós-operatórias e hiperplasia endometrial ou seqüelas patológicasem virtude das condições acima.
A presente invenção também inclui o tratamento e/ou alívio deinfertilidade; controle de fertilidade; disfunção sexual feminina; e distúrbiosou síndromes ginecológicas ou menstruais; tais como sangramento anormalou disfuncional, amenorréia, menorragia, hipermenorréia e dismenorréia ouseqüelas patológicas em virtude das doenças, distúrbios e/ou síndromesacima.
A presente invenção também inclui o tratamento e/ou alívio decondições malignas tais como carcinomas e adenocarcinomas do útero,ovário, mama, cólon e próstata ou seqüelas patológicas em virtude dasdoenças, distúrbios e/ou síndromes acima.
O termo "modulação" incluirá, mas não está limitado a, super-regulação, sub-regulação, inibição, agonismo, antagonismo do receptorconforme apropriado para obter a expressão de gene e as seqüelas biológicasresultantes de cada intervenção.
A frase "doenças relacionadas à modulação de receptor" ou"doenças mediadas por atividade do receptor" se refere a qualquer distúrbiofisiológico de qualquer origem, que responde à administração de ummodulador do receptor como um agonista, antagonista, agonista parcial ouantagonista parcial e misturas dos mesmos.
Nas estruturas ilustradas aqui, o seguinte indica um átomo ouponto de fixação do grupo ilustrado à porção restante da molécula:
Os termos químicos gerais usados na descrição de compostosaqui descritos trazem seus significados usuais. Por exemplo, o termo "Ci.6alquila" ou "(Ci-C6) alquila" ou "Ci-C6 alquila" se refere a uma cadeiaalifática reta ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. A menos que de outromodo estabelecido, o termo "alquila" significa CrC6 alquila. A menos queespecificamente denotado o contrário, o átomo de carbono de grupos alquila épreso ao restante da molécula mencionada. Quando usado em conjunto comum substituinte, o grupo alquila pode ser um grupo alquileno ligando osubstituinte ao restante da molécula mencionada. O termo uCo-Ce alquila"implica um grupo alquila conforme indicado acima, contudo, quando o termoCo se aplica, o grupo alquila não está presente. Nessa modalidade, o(s)grupo(s) restante (s) se prende(m) diretamente ao restante da moléculamencionada sem a ligação intermediária, grupo alquileno.
Os termos alquenila e alquinila, por exemplo, um grupo C2-C6alquenila (ou um grupo C2-Ce alquinila), conforme usado aqui, significam queos respectivos grupos podem incluir 1, 2 ou 3 ligações duplas (ou ligaçõestriplas). Se mais de uma ligação dupla ou tripla está presente no grupo, asligações duplas e triplas podem ser conjugadas ou não- conjugadas.
A invenção também considera que os termos "CrC6 alquila","C2-C6 alquenila" e termos similares também abrangem a porção alquila oualquenila especificada ou similar, a qual pode ser quiral, régio ouestereoisomérica. Tais porções quirais ou régio ou estereoisoméricas, comosubstituintes, também estão incluídas no escopo da presente invenção.
O termo "cicloalquila", conforme usado aqui, se refere a umaporção C3- Cg cíclica tendo somente átomos de carbono como elementos noanel e em que cada elemento no anel com átomo de carbono inclui umnúmero apropriado de átomos de hidrogênio ou é opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes conforme descrito aqui. Deve ser entendido queo termo também considera que o anel pode incluir uma ou mais ligaçõesduplas carbono- carbono.
O termo "heterociclo", "heterociclila" ou "heterocíclica" serefere a um anel bicíclico mono- ou fundido de 5-10 elementos, o qual podeser saturado ou parcialmente insaturado e pode conter 1-5 heteroátomos. Otermo "heteroátomo", conforme usado aqui, significa um átomo selecionadode N, S ou O. Os anéis heterociclo, heterociclila ou heterocíclico podemopcionalmente ser substituídos nos átomos de carbono, nitrogênio ou enxofreno anel, a menos que de outro modo especificado, por um ou mais dossubstituintes listados abaixo. O anel heterocíclico é preso ao composto ousub-estrutura mencionada. Em uma forma, anéis mono heterocíclicos sãopreferidos. Em outra forma, grupos heterocíclicos preferidos incluembenzotiofeno, dioxarano, hexametilenoimino, indolila, isoquinolila,morfolino, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinolila, tetrazolila etiomorfolino. Como um sinônimo, o termo "alquil-heterocíclico" ou "alquil-heterociclo" deve ser compreendido como significando que o grupo alquila épreso ao heterociclo e o ponto de fixação ao restante da molécula ou sub-estrutura mencionada é o grupo alquila (ou grupo alquileno).
O termo "haloalquila", conforme usado aqui, se refere a umgrupo alquila (conforme notado acima) substituído por um ou mais átomos dehalo selecionados de F, Br, Cl e I. Nas formas selecionadas da presenteinvenção, difluoroalquilas, por exemplo, grupos difluorometila, -CHF2, sãopreferidos.O termo "hidroxialquila", conforme usado aqui, se refere a umgrupo alquila substituído por um ou mais grupos hidroxila onde um átomo decarbono do grupo alquila é preso à molécula ou porção mencionada damesma.
O termo "alcóxi" ou "-OCi-Cô alquila", conforme usado aqui,se refere a um grupo alquila preso à molécula ou porção mencionada damesma via um átomo de oxigênio.
O termo "arila" ou "arila opcionalmente substituída" se referea uma porção cíclica aromática. Porções arila ilustrativas incluem anéisfundidos monocíclicos ou bicíclicos tais como, mas não limitado a: fenila,naftaleno, fenantreno, antraceno e semelhantes. Quando substituída, a porçãoarila pode ser substituída por um ou mais substituintes listados abaixo.
O termo "fenila" ou "fenila opcionalmente substituída" serefere a uma porção aromática tendo 6 carbonos no anel com um númeroapropriado de átomos de hidrogênio. Uma porção fenila opcionalmentesubstituída pode ter um ou mais substituintes conforme listado abaixo presosaos carbonos no anel.
O termo alquilarila se refere a uma porção alquila substituídapor um grupo arila (conforme descrito acima). Por exemplo, CrC6 alquilarilaindica que um grupo arila é preso a uma porção Ci-Có alquila (ou grupoalquileno) e que a CrC6 alquilarila resultante é presa ao restante da moléculamencionada via a porção alquila (ou grupo alquileno). Benzila é uma porçãoalquilarila preferida.
O termo "heteroarila" ou "heteroaromático" se refere a um anel(anéis) substituído(s) ou não substituído(s) de 5 a 10 elementos que é/sãoconsiderado(s) como exibindo caráter aromático e têm de 1 a 4 heteroátomoscomo elementos no anel. Anéis heteroarila ou heteroaromáticos, conformeusado aqui, incluem anéis fundidos monocíclicos ou bicíclicos. Conformeusado na presente invenção, para anéis heteroarila fundidos bicíclicos ouheteroaromáticos, ambos os anéis não têm de ser aromáticos. Por exemplo,anéis benzo fundidos bicíclicos estão incluídos nos termos anéis de heteroarilae heteroaromáticos. A menos que especificado ao contrário, o anel aromáticoé diretamente preso ao composto ou sub-estrutura de indol mencionado.Exemplos de heteroátomos incluem: O, S e N. Exemplos ilustrativos deheteroarilas incluem, mas não são limitados a: benzodioxolila,benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, furila, imidazolila,imidazolidinona-ila, imidazolona-ila, imidazopiridinila, indazolila, indolila,isotiazolila, isobenzofuranoíla, isoxazolila, morfolinila, oxadiazolila,oxazolila, quinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila,pirimidinila, pirrolidinila, pirrolila, tetraidrofuranoíla, tetraidroquinolila,tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila,triazolona-ila, tienila e isômeros dos mesmos. A menos que especificado aocontrário, a porção heteroarila ou heteroaromática, incluindo os heteroátomos,pode ser substituída por um ou mais dos substituintes listados abaixo.
A menos que especificamente notado ao contrário, o termo"opcionalmente substituído" ou "substituído", quando usado com grupos taiscomo arila, heteroarila, cicloalquila e/ou heterociclila, se destina a se referiraos grupos, quer eles sejam usados individualmente ou em conjunto comoutro grupo ou porção, e significa que o grupo é substituído por um ou maissubstituintes listados aqui - tipicamente, mas exclusivamente, através desubstituição de um ou mais hidrogênios. Os substituintes incluem: halo, -CN,-OH, oxo (=O), Ci-C3 alquila, CrC3 haloalquila, Ci-C3 cianoalquila, C2-C5alquenila, C0-C3 alquilN02, -OCi-C3 alquila (ou CrC3 alcóxi), CrC3hidroxialquil C0-C3 alquilNR12R13, C0-C3 alquilC(0)R12, C0-C3alquilC(0)0R12, -C(0)NR12R13, -C(S)NR12R13, -CH2OR12, -SR12, -S(O)nRl 2, -S(O)nNRl2R13, -N(R9)C(0)NR12R13, -N(R12)C(0)0R13, -N(R12)S(0)nR13, -N(R12)S(0)nNR12R13, -C=N-0R12, -ciclo CN4R12(tetrazol opcionalmente substituído), onde η = 1 ou 2 e onde Rl2 e Rl3 sãoindividualmente selecionados de: H, CrC6 alquila, CrC6 haloalquila, CrC6alquilcicloalquila; Ci-C6 alquilarila, Co-C6 alquil-heteroarila, Ci-C6hidroxialquila, C2-C6 alquenila e C3-C6 cicloalquila. Substituintes preferidossão selecionados do grupo consistindo de: F, Cl, -CN5 -NO2, CH3, CrC3alquila, -CF3, -CHF2, -CH2CN, C2-C4 alquenila, -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(O)NRl 2R13, -C(O)H, -CH2OR12, -0R12, -SR12, -NR12R13 e -C=NORl 2.
O termo "pró-drogas" descreve derivados dos compostos dainvenção que têm grupos química ou metabolicamente cliváveis e se tornam,através de solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos da invenção,os quais são farmaceuticamente ativos in vivo. Os derivados dos compostosda presente invenção têm atividade em suas formas derivadas de ácido e base,mas a forma derivada de ácido freqüentemente oferece vantagens desolubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada no organismo deum mamífero (veja, Bundgard, H., Design of Prodrugs, páginas 7-9, 21-24,Elsevier, Amsterdã 1985). As pró-drogas incluem derivados ácidos, tais comoésteres preparados através de reação do composto ácido precursor com umálcool ou amidas adequadas preparados através de reação do composto ácidoprecursor com uma amina adequada. Ésteres alifáticos simples (por exemplo,metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila) ou ésteresaromáticos derivados de grupos ácidos pendentes nos compostos da presenteinvenção são pró-drogas preferidas. Outros ésteres preferidos incluemmorfolinoetilóxi, dietilglicolamida e dietilamino carbonilmetóxi. Em algunscasos é desejável preparar pró-drogas do tipo duplo éster, tais como (acilóxi)alquil ésteres ou ((alcóxicarbonil)óxi)alquil ésteres.
Conforme usado aqui, o termo "grupo de proteção" se refere aum grupo útil para disfarçar sítios reativos em uma molécula para enriquecera reatividade de outro grupo ou permitir reação em outro local ou locaisdesejados, após o que o grupo de proteção pode ser removido. Grupos deproteção são usualmente usados para proteger ou disfarçar grupos incluindo,mas não limitado a, -OH, -NH e -COOH. Grupos de proteção adequados sãoconhecidos por aqueles habilitados na técnica e são descritos em ProtectingGroups in Organic Synthesis, 3a edição, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds.,John Wiley e Sons, Nova York, 1999.
Conforme usado aqui, o termo "solvato" se refere a um cristal(ou cristais) de um composto da invenção formado para incluir umaquantidade estequiométrica ou não-estequiométrica do composto da Fórmula Ie uma molécula de solvente. Solventes de solvatação típicos incluem, porexemplo, água, metanol, éter, etanol, acetato de etila, acetona, acetonitrila edimetilformamida. Quando o solvente é água, o termo hidrato para umaquantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de composto e água (ousemi-hidrato para metade da quantidade estequiométrica de água) podeopcionalmente ser usado.
Naqueles casos onde um composto da invenção possui gruposfuncionais ácidos ou básicos, vários sais podem ser formados os quais sãomais solúveis em água e/ou mais fisiologicamente adequados do que ocomposto precursor. Os sais são, convenientemente, preparados através demétodos conhecidos na técnica, por exemplo, através de tratamento de umcomposto ácido com uma base ou através de exposição do composto ácido auma resina de troca de íons. Incluídos na definição de sais farmaceuticamenteaceitável estão os sais de adição de base ou ácido inorgânico e orgânico nãotóxicos de compostos da presente invenção (veja, por exemplo, sais descritosem, S. M. Berge et al.., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sei, 66: 1-19 (1977) e"A Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use",Wermuth, C. G. e Stahl, Ρ. H. (eds). Verlag Helvtica Chimica Acta, 2002, osquais são incorporados aqui). Sais de adição de base comuns incluem, porexemplo, sais formados de: arginina, benetamina, benzatina, dietanolamina,dietilamina, etilenodiamina, meglumina, lisina, magnésio, piperazina, cálcio,potássio, sódio, trometamina e zinco, bem como sais de amônio, amônioquaternário e cátions de amina, derivados de bases de nitrogênio combasicidade suficiente para formar sais nos compostos da presente invenção.Contudo, o(s) grupo(s) básico(s) do composto da invenção pode(m) serreagido(s) com ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados para formar sais.Sais de adição de ácido comuns incluem, por exemplo: ácido acetato, adipato,benzeno-sulfonato, benzoato, citrato, etano-sulfonato, fumarato, D-gluconato,brometo, cloreto, lactato, lactobionato, maleato, metano-sulfônico, naftaleno-2- sulfônico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico e p-tolueno-sulfônico.Um composto conforme ilustrado pela Fórmula I pode ocorrercomo qualquer um desses isômeros estereoquímicos, isômeros posicionais ouregio-isômeros, todos dos quais estão no escopo da presente invenção.
Determinados compostos da invenção podem possuir um ou mais centrosquirais e, assim, podem existir em formas opticamente ativas. Átomos decarbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um gruposubstituinte, tal como um grupo alquila. Os isômeros R- e S- e misturas dosmesmos, incluindo misturas racêmicas, bem como misturas de enanciômerosou isômeros eis- e trans-, são considerados pela presente invenção. Da mesmaforma, quando os compostos contêm um grupo alquenila, alquenileno, oximase oxima O-alquilada, existe a possibilidade de formas eis e trans isoméricasdos compostos. Todos de tais isômeros, bem como as misturas dos mesmos,se destinam a estar incluídos na invenção. Se um estereoisômero em particularé desejado, ele pode ser preparado através de métodos bem conhecidos natécnica através de uso de reações estereo-específicas com materiais deiniciação que contêm os centros assimétricos e são prontamente decompostos.Alternativamente, estereoisômeros desejados podem ser preparados através demétodos que levam à misturas de estereoisômeros e subseqüentedecomposição através de métodos conhecidos. Por exemplo, uma misturaracêmica pode ser reagida com um único enanciômero de algum outrocomposto, isto é, um agente de decomposição quiral.
Referência será agora feita aos compostos preferidos dapresente invenção, os quais são ilustrados pela Fórmula I
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde:
n é 1 ou 2 e R1-R8 são conforme descrito aqui e saisfarmaceuticamente aceitáveis da Fórmula I.
Os compostos da presente invenção que são especificamenteexemplificados e/ou descritos aqui são denominados e numerados usando o"AUTONOM" para ISIS/Draw versão 2.5 SPlor CHEMDRAW ULTRAAUTONOM versões 7,0,1. Compostos preferidos da invenção são listadosnas Tabelas incluídas aqui a seguir e podem também incluir sais, solvatos,enanciômeros, misturas racêmicas, diastereômeros e misturas dediastereômeros dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Os isômeros geométricos associados às ligações duplas e osisômeros ópticos associados aos átomos de carbono assimétricos decompostos da Fórmula I também são considerados no escopo da presenteinvenção como úteis para o tratamento de doenças relacionadas à modulaçãodo receptor PR.
Síntese Geral de Intermediários de Indol para Uso na Presente Invenção
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizadosconforme exemplificado nos Esquemas, Exemplos e procedimentos gerais aseguir. Contudo, a discussão a seguir não se destina a limitar o escopo dapresente invenção de qualquer modo, em virtude do fato de aqueleshabilitados na técnica serem capazes de extrapolar, sem experimentaçãoindevida, a partir dos Esquemas e exemplos aqui, para outros compostosespecíficos no escopo da invenção. Muitos dos reagentes e materiais deiniciação podem ser prontamente obtidos de fornecedores comerciais ou estãoprontamente disponíveis para aqueles habilitados na técnica. Outros reagentese materiais de iniciação necessários podem ser feitos através deprocedimentos os quais são selecionados de técnicas padrões de químicaorgânica e heterocíclica, técnicas as quais são análogas às sínteses dereagentes e materiais de iniciação similares conhecidos e os procedimentosdescritos nos preparos e exemplos abaixo, incluindo quaisquer novosprocedimentos. As designações R, RI, R2, R3, R4, R5, R6, etc, usadas naseção imediatamente a seguir são para a fins de ilustração dos vários métodosde síntese de compostos da invenção e/ou variabilidade de ilustração desubstituintes na posição pendente e não são necessariamente sinônimos,quanto ao escopo ou significado, a grupos similares usados na estruturagenérica para compostos da Fórmula I. Contudo, grupos nos compostos finaisdos esquemas ocupando posições similares são co-extensivos quanto aoescopo e significado comparados com grupos ocupando posições similares,conforme definido para a estrutura genérica de compostos da Fórmula I.Exemplos específicos de cada um dos métodos listados nos Esquemas 1-5 sãodescritos. Deve ser entendido que as condições, isto é, temperatura específica(faixas), solventes, tempo de reação e semelhantes, podem ser modificadaspor aqueles habilitados na técnica para proporcionar todos os compostosespecíficos, conforme descrito aqui. Conseqüentemente, os métodos eexemplos proporcionam procedimentos gerais que podem ser usados parapreparar os compostos da presente invenção.
Os termos e abreviações a seguir são usados conforme aquidefinido.
DAST trifluoreto de dietilamino-enxofre
DEAD azodicarboxilato de dietila<table>table see original document page 21</column></row><table>preparo de determinados intermediários de indol, os quais podem ser usadospara sintetizar os compostos de sulfonamida 6 de acordo com a presenteinvenção. Exemplos de preparos de compostos específicos sãoproporcionados abaixo nos exemplos por escrito e nas Tabelas. Os "Métodos"listados em texto em negrito usados (isto é, com os reagentes) nos Esquemassão descritos em maiores detalhes nos exemplos por escrito. Osprocedimentos descritos para esses "Métodos" podem ser usados comoprocedimentos gerais para preparar os compostos exemplificados aqui.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 22</formula>
3-bromo-6-nitro-lH-indol (2)
Adicionar N-bromo-succinamida (NBS) à 6-nitroindol 1(22,72 g, 140,12 mmoles) dissolvida em tetraidrofurano (600 mL) e deixar amistura resultante agitar durante 18 horas. Esfriar rapidamente a mistura dereação com solução aquosa saturada de tio-sulfato de sódio (600 mL), diluídacom acetato de etila (EtOAc) (600 mL) e separar as camadas.
Seqüencialmente, lavar a camada orgânica com bi-sulfato de sódio aquososaturado (100 mL), bicarbonato de sódio saturado aquoso (100 mL), água(100 mL) e salmoura (100 mL). Secar a camada orgânica resultante sobreNa2SC>4 e filtrar. Concentrar o filtrado para proporcionar um sólido amarelo.Recristalizar o sólido a partir de diclorometano e hexano para proporcionar29,21 g do composto do título (86 %). LRMS (APIES+) = 263,0 (M+Na).3-bromo-l-metil-6-nitro-lH-indol (3, Rl = Me)
Método A Adicionar hexametildi-silazida de lítio a IM emtetraidrofurano (31,2 mL, 31,17 mmoles) e iodeto de metila (2,6 mL, 41,56mmoles) a uma solução de 3-bromo-6-nitro-lH-indol 2 (5,01 g, 20,78mmoles) em N,N-dimetilformamida (100 mL) a 0 0C. Aquecer a mistura dereação para a temperatura ambiente e deixar agitar durante 5 horas. Esfriarrapidamente com cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL), diluir comacetato de etila (200 mL) e separar as camadas. Seqüencialmente, lavar acamada orgânica com cloreto de lítio aquoso a 10% (75 mL), bicarbonato desódio aquoso saturado (75 mL), água (75 mL x2) e salmoura (75 mL). Secar acamada orgânica resultante sobre Na2SC^ e filtrar. Concentrar o filtrado paraproporcionar um resíduo. Adsorver o resíduo com o produto bruto em gel desílica. Cromatografar o resíduo em uma coluna de gel de sílica eluindo comdiclorometano em hexano (5-50 % v/v) para proporcionar 4,13 g do compostodo título (78 %). LRMS (API ES+) = 255,0 (M+H).
3-bromo-l-isopropil-6-nitro-lH-indol (3', Rl = i-Pr)
Seguir o procedimento acima (Método A), para 3-bromo-l-metil-6-nitro-lH-indol, 3, com as modificações a seguir: Usar iodeto deisopropila ao invés de iodeto de metila e deixar a mistura de reação agitar emtemperatura ambiente durante 18 horas. Após o que, adicionar hexametildi-silazida de lítio a IM em tetraidrofurano (15,5 mL, 15,5 mmoles) e iodeto deisopropila (2,1 mL, 20,74 mmoles). Aquecer a mistura resultante para 40 0C edeixar agitar durante 6 horas. Esfriar a mistura para a temperatura ambiente epurificar o produto conforme acima para proporcionar 4,37 g do composto dotítulo (74 %). LRMS (APIES+) = 285,0 (M+H).3-bromo-l-isobutil-6-nitro-lH-indol (3", Rl = i-Bu)
Método B Adicionar NaH (1,2 eq) a uma solução de 3-bromo-6-nitroindol 2 (15 g, 62 mmoles) em 250 mL de DMF. Deixar a mistura dereação agitar durante 1 hora e, então, adicionar iodeto de isobutila (17,2 mL,149 mmoles, 2,4 eq). Deixar essa solução agitar em temperatura ambiente.Quando a cor vermelha associada ao ânion se tornar marrom, adicionar maisNaH e iodeto de isobutila até o máximo do material de iniciação serconsumido. Adicionar 600 mL de NaOH a 5 M e extrair com 2x200 mL deéter (Et2O). Isso proporciona uma solução com três camadas com o produtona camada de Et2O e o material de iniciação na camada medianaaquosa/DMF. Combinar os extratos de Et2O e lavar com NaOH a 5M, água(2x) e salmoura. Secar as camadas orgânicas sobre Na2SO4 filtrar econcentrar. Recristalizar a partir de CH2Cl2/hexanos para proporcionar 15,73g, 52,9 mmoles, 85% do composto do título. 1HRMN (CDCl3) δ 8,28 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (s,1H), 3,96 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 2,18 (m, 1H), 0,93 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Alternativamente o substituinte Rl pode estar preso à posiçãoNl da indol usando o Método L descrito abaixo para 4-[l-(3-Metil-butil)-6-nitro-lH-indol-3-il]-benzonitrila (11, Rl = i-Pr).
Os dois métodos a seguir ilustram outros procedimentossintéticos alternativos para proporcionar o intermediário de indol 3.3-Bromo-l-[(S)-sec-butil]-6-nitro-lH-indol (3'", Rl = (S)-sec-Bu)<formula>formula see original document page 25</formula>
Método BB Adicionar trifenilfosfina (19,04 g, 72,60 mmoles)e (R)-2-butanol (6,14 mL, 66,38 mmoles) a uma solução de diclorometano(400 mL) contendo 3-bromo-6-nitro-lH-indol (10,00 g, 41,49 mmoles).Esfriar essa mistura para O°C e, enquanto se agita, adicionar azodicarboxilato5 de diisopropila (13,98 mL, 70,53 mmoles) como uma solução emdiclorometano (50 mL) durante um período de 45 min. Após a adição estarcompleta, remover o banho de gelo e deixar a reação agitar durante 3,5-4horas em temperatura ambiente. Concentrar a mistura de reação bruta invácuo e purificar o óleo resultante via cromatografia por vaporização10 instantânea (gel de sílica, carga de CH2Cl 2 a 30% /hexano; gradiente deoperação de CH2Cl2 a 15%-35% em hexano) para obter 8,83 g (72%) deproduto como um sólido cristalino amarelo. 1H RMN (CDCl3) δ 8,34 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (s,1H), 4,47 (sexteto , 1H, J = 6,9 Hz), 1,89 (quinteto, 2H, J = 6,9 Hz), 1,53 (d,15 3H, J = 6,9 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (API ES+) m/e 297 (M + 1,79Br), 299 (Μ+ 1,81Br).
3-Bromo-l-[(R)-sec-butil]-6-nitro-1H-indol (3iv, R1 = (R)-sec-Bu);
<formula>formula see original document page 25</formula>
Método BB Adicionar trifenilfosfina (20,64 g, 78,69 mmoles e(S)-2-butanol (6,11 mL, 66,52 mmoles) a uma solução de diclorometano (40020 mL) contendo 3-Bromo-6-nitro-lH-indol (10,02 g, 41,57 mmoles). Esfriaressa mistura para O°C e, enquanto se agita, adicionar azodicarboxilato dediisopropila (10,71 mL, 54,02 mmoles) como uma solução em diclorometano(20 mL) durante um período de 15 min. Após a adição estar completa,remover o banho de gelo e deixar a reação agitar durante 3,5-4 horas emtemperatura ambiente. Concentrar a mistura de reação bruta in vácuo e, então,purificar o óleo resultante via cromatografia por vaporização instantânea (gelde sílica, carga de H2Cl2/hexano a 30%; gradiente de operação de CH2Cl2 a15%-35% em hexano) para obter 8,46 g (68%) de produto como um sólidocristalino amarelo. 1H RMN (CDCl3) δ 8,34 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,04 (dd, 1H,J = 8,8, 2,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (s, 1H), 4,47 (sexteto , 1H, J =6,9 Hz), 1,89 (quinteto, 2H, J = 6,9 Hz), 1,53 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,84 (t, 3H,J = 7,5 Hz); MS (APIES+) m/e 297 (M + 1,79Br), 299 (Μ+ 1,81Br).l-Isopropil-6-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3»2]dioxaborolan-2-il)-lH-indol (4, Rl = i Pr)
Método DD Carregar um frasco de 500 mL com acetato depotássio seco a vácuo (37,50 g, 382,00 mmoles), 3-bromo-l-isopropil-6-nitro-lH-indol, 3' (32,40 g, 114,50 mmoles), bis(pinacolato)diboro (40,71 g, 160,00mmoles), PdCl2CdPPf)2-CH2Cl2 (12,75g, 15,64 mmoles) e sulfóxido dedimetila anídrico (430 mL). Aquecer essa mistura com um banho de óleo a85°C e deixar a mistura agitar durante a noite. Esfriar a mistura de reação decor escura para a temperatura ambiente, esfriar rapidamente com muita água eextrair a mistura aquosa resultante com diclorometano. Lavar os extratoscombinados com água e salmoura. Secar a camada orgânica resultante sobresulfato de sódio, filtrar e concentrar o filtrado in vácuo. O óleo impuroresultante é purificado através de cromatografia por vaporização instantânea(gel de sílica; carga de CH2Cl2 / hexano a 30%; gradiente de operação deacetato de etila a 2,5% a 20% em hexanos). O material dessa coluna pode serrepurificado através de cromatografia por vaporização instantânea (gel desílica, gradiente de CH2Cl2 a 30%-60% em hexano) para proporcionar oproduto (22,7 g, 60%) como um sólido amarelo cristalino. 1H RMN (CDCl3) δ8,32 (app. s, 1Η), 8,03-8,04 (m, 2Η), 7,90 (s, 1Η), 4,69-4,79 (m, 1Η), 1,56 (d,6H, J = 6,7 Hz), 1,35 (br s, 12H); MS (APIES+) m/e 331 (M + 1)5-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-piridina-2-carbonitrila (5, Rl = i-Pr,R3 = 2-cianopiridina)
Esse composto foi preparado a partir de l-isopropil-6-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-indol (4, Rl = i-Pr) e 5-bromo-2-cianopiridina usando o Método D descrito abaixo. LRMS (API ES+)= 307,0 (M+H).
Alternativamente, o grupo nitro pode ser convertido àsulfonamida no núcleo de indol para proporcionar intermediários tendo aestrutura conforme o composto 100 no Esquema 1 acima usando o Método He Método I para 6-amino-l-isopropil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-lH-indol e N-[l-isopropil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida (6,Rl = i-Pr, R3 = 3,4,5-trifluoro-fenila, R6 = Me), respectivamente, descritoabaixo.
4-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila (5, Rl = i-Pr, R3 = 4-benzonitrila)
Método C Combinar 3-bromo-l-isopropil-6-nitro-lH-indol 3'(350 mg, 1,24 mmoles), tris-(dibenzilidenoacetona) di-paládio (0) (110 mg,0,12 mmoles), tetrafluoroborato de tri-f-butil fosfônio (70 mg, 0,24), ácido 4-cianofenilborônico (364 mg, 2,48 mmoles), fluoreto de potássio (216 mg,3,72 mmoles) e tetraidrofurano (6 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio emum frasco de 50 mL. Aquecer a mistura de reação para 40 0C durante 18horas. Esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente e filtrar atravésde uma almofada de celite. Lavar a almofada de celite com acetato de etila(200 mL). Então, coletar e concentrar os filtrados. Purificar através deprecipitação ou cristalização a partir de acetato de etila para proporcionar260,2 mg do composto do título (69 %). LRMS (API ES+) = 306,0 (M+H).
Método R: Adicionar Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmoles) a umasuspensão de 3-bromo-l-isopropil-6-nitro-lH-indol (3', Rl = i-Pr) (194,5 mg,0,5 mmoles), ácido arilborônico (0,75 mmoles) e KF-2H20 (141 mg, 1,5mmoles) em 5 mL de [l,4]dioxano sob N2. Aquecer a mistura de reação para80°C e agitar nessa temperatura durante a noite. Evaporar o solvente in vácuo.
Dissolver o resíduo em acetato de etila (10 mL), então, lavar com água (5mL). Concentrar a camada orgânica e purificar usando cromatografia emcoluna, para proporcionar os compostos desejados (50-80%).2-Fluoro-4-(6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila (9F)
A.Dissolver 2-Fluoro-4-bromobenzonitrila (200 g, 990mmoles, 1,00 eq). e borato de triisopropila (228 g, 1188 mmoles, 1,2 eq). em
700 mL de THF e 1400 mL de tolueno. Esfriar a mistura com um banho degelo seco/acetona para uma temperatura interna de -75 0C. Lentamente,adicionar n-BuLi (396 mL de uma solução a 2,5 M em hexanos) durante umperíodo de 2 horas. Após a adição estar completa, uma pasta viscosa vermelhaclara ocorre. Deixar a solução agitar a -74 0C durante 15 minutos, deixar asolução aquecer para -20 0C e, então, esfriar rapidamente com 1500 mL deHCl a 2,5 M. Deixar a solução aquecer para a RT. Separar as camadas, extraira camada aquosa com EtOAc, secar as fases orgânicas combinadas comNa2SC^, filtrar e concentrar in vácuo para proporcionar um sólido marromclaro. Triturar o sólido com hexano e transferir para um funil de vidrosinterizado. Enxaguar com hexano mais uma vez para obter um filtradoamarelo claro. Agitar o sólido marrom claro com CH2Cl2 gelado e filtrar.Enxaguar com um pequeno volume de CH2Cl2 para proporcionar um sólidoacinzentado e um filtrado marrom. Secar o sólido em um forno a vácuo a 400°C e secar para proporcionar 112 g (679 mmoles, 69%) de ácido 3-fluoro-4-cianofenilborônico como um sólido acinzentado.
B. 4-(l-Benzeno-sulfonil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2-fluoro-benzonitrila de l-benzeno-sulfonil-3-bromo-6-nitro-lH-indol 7 e ácido 3-fluoro-4-cianofenilborônico usando o Método AA: Pd2(dba)3, [(t-Bu3)PH]BF4, K2CO3, THF, H2O. Purificar através de precipitação a partir deEtOAc/hexanos. Remover o grupo de proteção benzeno-sulfonila usandoTBAF e THF conforme descrito para 4-(6-nitro-1H-indol-3-il)-benzonitrila(9) abaixo. LRMS (APIES-) = 280,0 (M-l).
1-Isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3»2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-ilamina
Método P Adicionar uma solução de l-isopropil-6-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol, (4, R1 = i-Pr) (14,48 g,43,88 mmoles) em etanol a uma suspensão de paládio sobre carbono a 5%(1,44 g) e etanol em uma garrafa de reação de Parr. Colocar os conteúdos dagarrafa de reação sob uma atmosfera de hidrogênio (60 psi) (414 kPa) e agitarem um agitador de Parr em temperatura ambiente durante 18 horas. Após 18horas, filtrar os conteúdos do vaso de reação através de uma almofada deCelite e concentrar o filtrado resultante in vácuo. O material cristalino rosaclaro bruto resultante (11,84 g, 90%) pode ser usado sem outra purificação.1H RMN (DSMO-d6) δ 7,39 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,54 (d, 1H, J -1,8 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,8 Hz), 4,73 (br s, 2H), 4,37 (septeto, 1H, J= 6,8 Hz), 1,37 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,23 (br s, 12H); MS (API ES+) m/e 301(M+l).
N-[1-Isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3>2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il]-metano-sulfonamida (4-A, R1 = i Pr, R6 = Me).;
Método I Carregar um frasco de fundo redondo com 1-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-ilamina(11,83 g, 39,43 mmoles), diclorometano (400 mL) e piridina (6,40 mL, 78,87mmoles). Esfriar a solução resultante para O°C; enquanto se agita lentamente,adicionar cloreto de metano-sulfonila (12,20 mL, 157,73 mmoles). Deixar areação agitar durante a noite e reagir em temperatura ambiente. Esfriarrapidamente a reação com bicarbonato de sódio saturado aquoso. Extrair acamada aquosa resultante com diclorometano. Combinar os extratoscombinados e lavar os extratos combinados com bicarbonato de sódio aquososaturado, água e salmoura, secar sobre sulfato de sódio e concentrar in vácuo.Purificar o sólido resultante através de cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (gel de sílica; gradiente de diclorometano a 65%-100% emhexano, então, gradiente de acetato de etila a 2,5% em diclorometano) paraproporcionar 12,0 g (80%) do produto como uma espuma sólida rosa claro. 1HRMN (CDCl3) δ 7,96 (d, IH5 J = 8,4 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 1,9Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,4 Hzj 1,9 Hz), 6,38 (br s, 1H), 4,56 (septeto, 1H, J =6,8 Hz), 2,91 (s, 3H), 1,49 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,34 (s, 12H); MS (IS-) m/e377 (M-l).
l-isopropil-6-nitro-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-lH-indol (5, Rl = i-Pr, R3 =3,4,5-trifluoro-fenila)
Método D Combinar l-isopropil-6-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (4, Rl = i-Pr) (328 mg, 0,98 mmoles),15 cloreto de lítio (125 mg, 2,94 mmoles), 3,4,5- trifluorobromobenzeno (240μL,, 1,96 mmoles), tolueno (4 mL), etanol (4 mL) e carbonato de sódio aquosoa 2M (1,7 mL, 3,43 mmoles) em um frasco de 50 mL adaptado com umcondensador de refluxo. Colocar o frasco sob uma atmosfera de nitrogênio eadicionar tetrakis(trifenilfosfina) paládio(O) (58 mg, 0,05 mmoles). Aquecer a20 mistura de reação para refluxo durante 4 horas, então, esfriar para atemperatura ambiente. Filtrar a solução através de uma almofada de celite elavar a almofada com acetato de etila (50 mL). Lavar os filtrados combinadoscom bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL), água (20 mL), salmoura(20 mL). Secar a solução orgânica resultante sobre Na2SC^ e filtrar.Concentrar o filtrado e adsorver o resíduo resultante em gel de sílica.Cromatografar o resíduo em uma coluna de gel de sílica eluindo comdiclorometano em hexano (2-50 % v/v) para proporcionar 140,7 mg docomposto do título (43 %). LRMS (APIES+) = 335,0 (M+H).4-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-iI)-ftalonitrila (5, Rl = i-Pr, R3 =ftalonitrila)
Método O Colocar l-isopropil-6-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioxaborolan-2-il)-1 H-indol 4 (107 mg, 0,324 mmoles), 4-iodoftalonitrila (246 mg, 0,968 mmoles), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,049 mmoles) etriciclohexilfosflna (22 mg, 0,078 mmoles) em um frasco de 50 mL sob umaatmosfera de nitrogênio. Adicionar acetonitrila (4 mL) e borbulhar nitrogênioatravés da solução durante 15 min. Adicionar fluoreto de césio (446 mg,2,936 mmoles), colocar o vaso de reação em um banho de óleo que é pré-aquecido para 90°C e agitar durante 30 min. Esfriar a reação para atemperatura ambiente e entornar em água (15 mL) e extrair o aquoso comCH2Cl2 (2x15 mL). Secar a solução orgânica resultante sobre Na2SO^ filtrare concentrar in vácuo. Triturar o resíduo resultante com CH2Cl2 e hexanospara proporcionar 102 mg do composto do título (95 %) como um sólidoamarelo. 1H RMN (DMSO-O6) 5 8,705 (s, 1H), 8,640 (d, 1H, ,7 = 2,1 Hz),8,506 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,280 (dd, 1H, J = 1,8, 8,5 Hz), 8,191 (d, 1H, J =9,1 Hz), 8,137 (d, 1H, 7 = 8,5 Hz), 8,015 (dd, 1H, 7 = 2,1, 9,1 Hz), 5,072(quin., 1H, 7 = 6,7 Hz), 1,511 (d, 6H, 7 = 6,7 Hz).
4-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-3-metil-5-carbonitriIa-tiofen-2-iIa (5,Rl = i-Pr, R3 = 3-metil-5-carbonitrila-tiofen-2-ila)
Método AA Combinar l-isopropil-6-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-indol (4, Rl = i-Pr) (1,1 g, 1,00 equiv;3,5 mmoles), 5-bromo-4-metil-2-tiofeno carbonitrila (0,7 g; 1,00 equiv; 3,5mmoles) e carbonato de potássio (1,0 g, 2,2 equiv; 7,6 mmoles) em THF (10mL) e água (5 mL). Purgar a mistura com N2 durante 20 minutos com umacorrente constante de N2 na sub-superfície. Então, adicionartris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (158 mg, 0,05 equiv; 170 μιηο^) etetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (101 mg, 0,1 equiv, 350 μιηο^) eaquecer a mistura para 40 0C vedada sob N2. Monitorar a reação usando TLC(EtOAc a 30%/hex); quando nenhum material de iniciação restar, esfriar amistura para a temperatura ambiente e adicionar 10 mL de acetato de etila.Lavar a mistura com água, então, salmoura e secar sobre MgSO4. Remover oMgSO4 através de filtração e concentrar o filtrado in vácuo para proporcionarum sólido. Recristalizar o sólido a partir de diclorometano/hexanos.Rendimento de 0,789 g (70%). LRMS (APIES+) = 326,0 (M+H).l-Isopropil-3-[5-(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-tiofen-2-il]-6-nitro-lH-indol
Método CC Em um frasco de 50 mL adaptado com umcondensador de refluxo, combinar l-isopropil-6-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (4, Rl = i-Pr) (700 mg, 2,1 mmoles), 5-(5-Bromo-tiofen-2-il)-l-metil-lH-tetrazol ( 466 mg, 1,9 mmoles), tris-(dibenzilidenoacetona) di-paládio (0) (17 mg, 0,019 mmoles) etriciclohexilfosfina (13 mg, 0,0047 mmoles) em dioxano (5,5 mL).Desgasseificar sob atmosfera de nitrogênio três vezes; então, adicionar fosfatode potássio aquoso a 1,3M (2,5 mL, 3,2 mmoles) em um frasco de 50 mLadaptado com um condensador de refluxo. Aquecer a mistura de reação para100 0C durante 4 horas. Esfriar a mistura de reação para a temperaturaambiente e diluir com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL); então, separaras camadas. Extrair a camada aquosa três vezes com acetato de etila (10 mL).Combinar os orgânicos; secar sobre MgSO4; remover os sólidos através defiltração; e concentrar o filtrado in vácuo. Purificar através de cromatografiaem coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila em hexanos paraproporcionar 0,3 g (39%) do material do título. 1H RMN(CDCl3) δ 8,39 (s,1H), 8,09 (d, 1H, 7 = 9,1 Hz), 8,02 (d, 1H, 7 = 9,1 Hz), 7,78 (d, 1H, 7 = 3,9Hz), 7,75 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, 7 = 3,9 Hz), 4,79 (quin., 1H, 7 = 6,5 Hz), 4,37(s, 3H), 1,62 (d, 6H, 7 = 6,5 Hz).
Síntese Geral de Indóis para Uso na Presente Invenção
O Esquema 2 abaixo ilustra outras estratégias sintéticas parapreparo de indóis 6 a partir dos intermediários de indol preparados acima.Alguns dos métodos listados em negrito no Esquema são descritos acima;outros métodos são descritos abaixo após o Esquema.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 33</formula>
4-(6-amino-1-isopropil-1H-indol-3-il)-benzonitriIa
Método E Colocar 4-(1-isopropil-6-nitro-1H-indol-3-il)-benzonitrila (4, R1 = i-Pr, R3 = 4-benzonitrila) 250 mg, 0,82 mmoles) em umfrasco de 50 mL e adicionar uma suspensão de óxido de platina (II) (16 mg)em tetraidrofurano (9 mL). Colocar a reação sob 1 atmosfera de hidrogênio eagitar até o material de iniciação ser consumido. Filtrar através de umaalmofada de celite e lavar a almofada com acetato de etila (50 mL).Concentrar os filtrados combinados para proporcionar 225,0 mg do compostodo título (99 %). LRMS (APIES+) = 276,0 (M+H).
5-(6-amino-1-isopropil-1H-indol-3-il)-piridina-2-carbonitrila
Método F Esse composto pode ser preparado a partir de 5-(1-isopropil-6-nitro-1H-indol-3-il)-piridina-2-carbonitrila (4, R1 = i-Pr, R3 = 5-(2-cianopiridina)) de um modo substancialmente similar àquele descritoimediatamente acima para 4-(6-amino-1-isopropil-1H-indol-3-il)-benzonitrila,exceto que paládio sobre carbono ativado a 10% Degussa do tipo ElOl NE/Wpode ser usado no lugar de óxido de platina (II) no Método E. LRMS (APIES+) = 277,0 (M+H).
5-(6-amino-l-isopropil-lH-indol-3-il)-tiofeno-2-carbonitrila
Método G Adicionar N,N-dimetilformamida (2 mL) e diidratode dicloreto de estanho(II) (992 mg, 4,40 mmoles) a um frasco de 50 mLcarregado com 5-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-tiofeno-2-carbonitrila (4,Rl = i-Pr, R3 = 2-ciano tiofeno), (136,3 mg, 0,44 mmoles) sob uma atmosferade nitrogênio. Aquecer para 60 0C e agitar durante 45 minutos. Esfriar para atemperatura ambiente e esfriar rapidamente com bicarbonato de sódio aquososaturado (15 mL). Filtrar através de uma almofada de celite e lavar a almofadacom acetato de etila (100 mL). Lavar os filtrados combinados combicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL), água (20 mL), salmoura (20mL), secar (Na2SO4) e filtrar. Concentrar o filtrado para proporcionar 107,9mg do composto do título (87 %). LRMS (API ES+) = 282,0 (M+H).
6-amino-l-isopropil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-lH-indoI
Método H Combinar isopropil-6-nitro-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-lH-indol (4, Rl = i-Pr, R3 = 3,4,5-trifluoro-benzeno) (136,1 mg, 0,41mmoles), tetraidrato de acetato de níquel (II) (204 mg, 0,82 mmoles),tetraidrofurano (2,5 mL) e metanol (2,5 mL) em um frasco de 50 mL.Adicionar boroidreto de sódio (62 mg, 1,64 mmoles) em pequenas porções.Uma vez que a evolução de gás está completa, esfriar rapidamente a reaçãocom cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL), diluir com acetato de etila(10 mL) e separar as camadas. Lavar a camada orgânica com bicarbonato desódio aquoso saturado (5 mL), água (5 mL), salmoura (5 mL), secar(Na2SO4), filtrar e concentrar. Esse material pode ser usado sem outrapurificação no preparo a seguir.
N-[l-Isopropil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-lH-indol-6-il]-metano-suIfonamida(6, Rl = i-Pr, R3 = 3,4,5-trifIuoro-fenila, R6 = Me)34
Método I Combinar 6-amino-l-isopropil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-lH-indol (116,6 mg, 0,38 mmoles), preparada conforme descritoimediatamente acima, diclorometano (3,0 mL) e piridina (62 μί, 0,76mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio em um frasco de 25 mL. Esfriar a5 reação para 0 0C e adicionar cloreto de metano sulfonila (33 μΐ., 0,42mmoles). Deixar a reação aquecer para a RT enquanto se agita durante 3horas. Esfriar rapidamente a reação com bicarbonato de sódio aquososaturado (5 mL), diluir com acetato de etila (10 mL) e separar as camadas.Lavar a camada orgânica com água (5 mL), salmoura (5 mL), secar (Na2SC>4)10 e filtrar. Concentrar o filtrado e adsorver o produto bruto em gel de sílica.Purificar através de cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato deetila em diclorometano (0-5% v/v) para proporcionar 95,1 mg do composto dotítulo (61 %). LRMS (API ES+) = 383,0 (M+H).
N-[3-(5-cloro-tiofen-2-il)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida(6, Rl = i-Pr, R3 = 5- cloro-tiofen-2-il e R6 = metila)
Método J Colocar N-[l-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida (266 mg, 0,70mmoles), carbonato de potássio (242 mg, 1,75 mmoles), 2-bromo-5-cloro-tiofeno (207 mg, 1,05 mmoles), dioxano (6 mL) e água (1 mL), seguido pelaadição de tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) (20 mg, 0,018 mmoles) em umtubo vedado sob nitrogênio. Aquecer a mistura de reação a IOO0C durante anoite, então, esfriar para a temperatura ambiente. Diluir a mistura de reaçãocom acetato de etila e lavar seqüencialmente a mistura resultante com água esalmoura. Secar a camada orgânica sobre MgSO^ Cromatografar o resíduobruto em uma coluna de gel de sílica eluindo com hexano e acetato de etila(gradiente) para proporcionar 89 mg (34%) do composto do título. 1HRMN(CDCl3) δ 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,35 (s, 1 H),6,97 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 4,0Hz), 4,50-4,67 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,52 (d, 6H, J = 6,6 Hz).Alternativamente, o substituinte R3 pode ser preso à posição 3da indol usando o Método Q descrito abaixo para N-[3-(2-Ciano-fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il]-metano-sulfonamida (6, R1 = i Pr, R3 = 2 - ciano-fenila, R6 = Me).
N-[3-(2-Ciano-fenil)-1-isopropil-1H-indol-6-il]-metano-sulfonamida (6,R1 = i Pr, R3 = 2 - ciano- fenila, R6 = Me)
Método Q Adicionar N-[l-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-il]- metano-sulfonamida (50,0 mg, 0,132mmoles), 4-bromo-3-metil-benzonitrila (51,8 mg, 0,264 mmoles), Pd(OAc)2(4,25 mg, 0,018 mmoles; 4,25 mg), 2-(difenilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (11,5 mg, 0,030 mmoles), fosfato de potássio (84,2 mg,0,396 mmoles) e 1,4-dioxano (1,00 mL) a um vaso de microondas de 10 mL,equipado com uma barra agitadora. Purgar a mistura de reação com nitrogênioe, então, vedar o vaso com uma tampa. Colocar o vaso em um reator demicroondas a 150°C durante 15 min em aquecimento a 250 W. Monitorar areação usando LC/MS. Esfriar a reação para a temperatura ambiente e esfriarrapidamente com cloreto de amônio aquoso saturado. Extrair a misturaresultante em acetato de etila. Lavar os extratos combinados com cloreto deamônio aquoso saturado, água e salmoura. Secar a solução resultante sobresulfato de sódio (granular) e concentrar in vácuo. Dissolver o sólido resultanteem diclorometano e purificar em um Cromatotron (lâmina de gel de sílica de1MM) com gradiente de acetato de etila a 0-2% em diclorometano. Umasegunda purificação pode ser necessária. Nesse momento, purificar o materialcom gradiente acetato de etila a 30-40% em hexano para proporcionar N-[3-(4-Ciano-2-metil-fenil)-1 -isopropil-1H-indol-6-il]-metano-sulfonamida, 35mg (75%) como um sólido acinzentado. 1HRMN (CDCl3) δ 7,58 (s, 1H),7,45-7,52 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,25 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H, J = 8,4,1,7Hz), 6,52 (s, 1H), 4,65 (septeto, 1H, J = 6,7Hz), 2,98 ( s, 3H), 2,34 (s, 3H),1,55 (d, 6H, J - 6,7Hz); MS (IS-) m/e 377 (Μ - 1).N-[3-(2-tioamida-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida (6,Rl = i Pr, R3 = 2 - tioamida, R6 = Me)
O ciano (ou nitrila) substituído de N-[3-(2-ciano-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida pode ser derivado a um grupotioamida usando reagente de Lawesson de acordo com um procedimentomodificado descrito em: Thomsen et ai., Org. Synth. 1984, 62, 158; K.Clausen et al.. J. Chem. Soe. Perkin Trans. I. 1984, 785; e Shabana, R.;Meyer, HJ.; e Lawesson, R.-O. Phosphorus and Sulfur. 1985, 25, 297.
Exemplo 178 N-[3-(6-ciano-5-fluoro-piridin-3-il)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida
Método X Borbulhar N2 através de uma mistura de N-[l-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-indo-6-il]-metano-sulfonamida (0,186g, 0,493 mmoles), 5-bromo-2-ciano-3-fluoropiridina (0,090 g, 0,448 mmoles), K3PCM (1,3 M) (0,60 ml) e dioxano(1,2 ml) durante 5 minutos. Adicionar triciclohexilfosfina (3,0 mg, 0,011mmoles) e Pd2(dba)3 (4,1 mg, 0,0045 mmoles). Vedar o tubo e agitar a 1OO0Cdurante 18h. Após esfriar para a temperatura ambiente, extrair com EtOAc elavar com NaHCO3. Secar a fase orgânica com MgSO4. Purificar o resíduobruto usando cromatografia em gel de sílica para proporcionar 0,112 g(rendimento de 67%) do composto do título, MS: 373,0 (M+H)N-[3-(3,5-Difluoro-4-hidróximetil-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida
Método S: Pesar N-(3-Bromo-1-isopropil-l H-indol-6-il)-metano-sulfonamida (100 mg, 0,302 mmoles) e ácido 2-fluoropiridina-4-borônico (42,5 mg, 0,302 mmoles) em um frasco para microondas de 10 ml.
Adicionar etanol (4 ml) e a solução de carbonato de potássio a 1 N (847,4 mg,0,362 ml, 0,362 mmoles). Adicionar a resina FC-1032 (19,3 mg, 9,1 μιηοΐεε,0,47 mmoles/g) e tampar o frasco. Submeter a microondas a 110 0C durante15 minutos. Filtrar a reação e concentrar in vácuo. Purificar através de Iscosobre sílica (EtOAc/hexanos a 0-50%). Concentrar para proporcionar ocomposto do título (127 mg, 55%). IH-RMN (DMSO) é consistente com oproduto.
A síntese de vários substituintes que podem ser presos àposição 3 da indol 3 ou à posição N-I é descrita abaixo.
Amida de ácido 3-Amino-5-bromo-piridina-2-carboxílico:
Adicionar NaBH4 (0,663 g, 17,5 mmoles) em pequenas porções a umasolução em metanol (50 mL) de 5-bromo-2-ciano-3-nitropiridina (2,00 g, 8,77mmoles) e tetraidrato de acetato de níquel (II) (4,37 g, 17,5 mmoles) a 0 0C.
Após agitar em temperatura ambiente durante 20 min, adicionar água eEtOAc. Passar a mistura através de uma almofada de celite. Extrair comEtOAc. Secar os extratos de EtOAc combinados sobre MgSO4. Purificar oproduto bruto usando cromatografia em gel de sílica para proporcionar 0,75 g(rendimento de 40%) de amida de ácido 3-amino-5-bromo-piridina-2-carboxílico. MS 216,0/218,0 (M+H).
Amida de ácido 5-Bromo-3-fluoro-piridina-2-carboxílico:
Agitar uma solução de amida de ácido 3-Amino-5-bromo-piridina-2-carboxílico (0,75 g, 3,47 mmoles) e tetrafluoroborato de nitrosônio (0,487 g,4,16 mmoles) em diclorometano (50 ml) a 23 0C durante 18 horas. Evaporar osolvente. Submeter o resíduo à azeotropia com tolueno. Suspender o resíduoem tolueno (20 ml) e submeter a refluxo durante 2 horas. Concentrar amistura e purificar o produto bruto através de cromatografia em sílica(EtOAc/hexano a 10-100%) para proporcionar amida de ácido 5-bromo-3-fluoro-piridina-2- carboxílico (0,378 g, 50%). MS: M+H = 221,0.
5-Bromo-2-ciano-3-fluoro-piridina: Agitar uma mistura deamida de ácido 3-bromo-5-fiuoro-piridina-2-carboxílico (0,375 mg, 1,71mmoles) e NaCl (0,120 g, 2,05 mmoles) em CH2Cl2 (20 ml). Após 15minutos, adicionar POCI3 (0,795 ml, 8,55 mmoles) e submeter a mistura arefluxo durante a noite. Esfriar a mistura para a temperatura ambiente e diluircom CH2CI2. Lavar com solução de NaHCOs saturada, secar sobre (MgSC^).Purificar o produto bruto usando cromatografia em sílica (EtOAc/hexano a O-50%) para produzir 0,25 g (rendimento de 73%) de 5-bromo-2-ciano-3-fluoro-piridina.
5-Bromo-2-ciano-3-metóxi-piridina: Misturar metóxido desódio (141 mg, 2,61 mmoles) e 5-bromo-2-ciano-3-fluoro-piridina (105 mg,0,52 mmoles) em THF (5 mL) e submeter a refluxo durante 18 h. Adicionarsolução tampão de fosfato, pH de 7, e extrair com EtOAc. Secar os extratosde EtOAc sobre MgSO^ Remover o agente de secagem e evaporar o filtrado.Purificar o produto bruto usando uma cromatografia em gel de sílica e eluircom EtOAc/hexano (0 a 30 %) para proporcionar 77 mg (rendimento de 69%)de 5-bromo-2-ciano-3-metóxi-piridina.
5-Bromo-2-ciano-3-cloro-piridina: Adicionar NaNÜ2 (83,0mg, 1,20 mmoles) a uma suspensão de 3-amino-5-bromo-2-cianopiridina (198mg, 1,00 mmol) em HCl a 37% (2,00 ml) e H2O (0,5 ml) a O0C e agitardurante 1 hora. Adicionar pó de cobre (15 mg) e submeter a mistura a refluxodurante 30 minutos. Esfriar a mistura e esfriar rapidamente com gelo,basificar com NaOH a 5N. Extrair com EtOAc e lavar o extrato orgânico comsalmoura, secar sobre MgSO^ Purificar o produto bruto usando cromatografiaem gel sílica e eluir com (EtOAc/Hex a 0-30%) para produzir 110 mg(rendimento de 50%) de 5-bromo-2-ciano-3-cloro-piridina.
4-Bromo-naftaleno-l-carbonitrila: Submeter a ultra-somuma suspensão de 4-bromo-naftalen-l-ilamina (0,974 g, 4,386 mmoles) emágua (6 mL) e HCl concentrado (2 mL) durante 10 minutos. Esfriar asuspensão resultante para O0C. Lentamente, adicionar nitreto de sódio (0,336g, 4,869 mmoles) em água (2 mL) em uma taxa para manter a temperaturaabaixo de 5°C. Agitar a mistura resultante durante 30 minutos e, então,neutralizar com bicarbonato de sódio sólido. Adicionar a solução resultanteaos poucos a uma solução de cianeto de potássio (0,717 g, 11,010 mmoles) ecianeto de cobre (0,464 g, 5,181 mmoles) em água (10 mL). Um precipitadose forma. Aquecer a mistura de reação para 70°C durante 30 minutos, então,extrair a mistura de reação aquosa com acetato de etila (3 χ 20 mL).
Combinar as camadas orgânicas e lavar seqüencialmente com água (30 mL),cloreto de amônio saturado (30 mL) e bicarbonato de sódio (30 mL). Secar ascamadas orgânicas resultantes com (Na2SCU); remover os sólidos através defiltração; e concentrar o filtrado in vácuo. Purificar o resíduo resultanteatravés de cromatografia por vaporização instantânea com um gradiente dehexanos/acetato de etila a 20% em hexanos para proporcionar 0,864 g (85%)de 4-bromo-naftaleno-l-carbonitrila como um sólido marrom claro. 1H RMN(CDCl3) δ 8,314 (dd, 1H, J = 2,4, 7,0 Hz), 8,235 (dd, 1H, J = 2,4, 7,0 Hz),7,836 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,728 (m, 3H).
4-Bromo-2-fluoro-benzamida: Carregar um frasco comalumina ácida (Al2O3) (3,03 g, 29,718 mmoles) e ácido metano-sulfônico (10mL). Aquecer a solução resultante para 120°C e adicionar 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (2,00 g, 9,999 mmoles) em uma porção. Agitar a misturaresultante durante 30 minutos, então, esfriar a reação para a temperaturaambiente e entornar em água (50 mL). Extrair a mistura aquosa comdiclorometano (3 χ 30 mL). Combinar os extratos orgânicos; secar sobre(Na2SO4); remover os sólidos através de filtração; e concentrar o filtrado invácuo, proporcionando 2,14 g (98%) de 4-bromo-2-fluoro-benzamida comoum sólido branco. 1HRMN (DMSO-d6) δ 7,706 (d, 2H, J = 21,1 Hz), 7,598(dd, 1H, J = 1,9, 10,1 Hz), 7,557 (dd, 1H, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,446 (ddd, 1H, J =0,4, 1,9, 8,1 Hz).
5-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-lH-tetrazol: Carregar um frascocom 4-bromo-2-fluoro benzonitrila (3,0g, 15,0 mmoles) e azidotributilestanho(lOg, 30,0 mmoles). Aquecer a mistura para 80°C durante 24 horas, então,resfriar a mistura de reação e diluir com 15 mL de dietil éter. Entornar asolução resultante em 15 mL de dietil éter saturado com ácido clorídricogasoso. Remover o sólido resultante através de filtração e lavar os sólidoscom hexanos para proporcionar 3,1 g (85%) do material do título. LRMS(APIES+) = 243,0 (M+H).
5-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-l-metiI-lH-tetrazoI: AdicionarDMF seco ao hidreto de sódio (0,2 g, 4,8 mmoles), o qual foi previamentelavado três vezes com hexanos. Esfriar a suspensão resultante para O0C eadicionar 5-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-lH-tetrazol (1,0 g, 4,4 mmoles) aospoucos. Agitar a mistura durante 30 minutos, então, adicionar iodeto de metila(0,68 g, 4,8 mmoles) e continuar agitar a reação em temperatura ambiente; monitorar a reação via TLC. Quando terminar, esfriar rapidamente a reaçãocom NaHSC>4 a 10% (50 mL); diluir com acetato de etila (50 mL); e separaras camadas. Extrair a camada aquosa três vezes com acetato de etila (25 mL).
Combinar as camadas orgânicas; e secar sobre MgSO^ Remover os sólidosatravés de filtração e concentrar o filtrado in vácuo. Cromatografar o resíduoem uma coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 20% emhexanos para proporcionar 0,68 g (65%) do material do título. LRMS (APIES+) = 239,0 (M+H).
5-Bromo-4-metil-2-tiofeno carboxamida: Combinar 5-bromo-4-metil-2-tiofeno carboxilato de metila (5.Og, 1,0 equiv, 21,2 mmoles)e NH3 a 7N em MeOH (50 mL) em um frasco. Aquecer a mistura em um tubovedado para 100 0C durante 18 horas. Purificar o resíduo em gel de sílicausando a etapa de eluição em EtOAc/hex a 30% a eluição em EtOAc/hex a80%. Isolar 0,7 g (64%). LRMS (API ES+) = 221,8 (M+H).
5-Bromo-4-metil-2-tiofeno carbonitrila: Combinar 5-bromo-4-metil-2-tiofeno carboxamida (1,2 g, 1,0 equiv., 5,4 mmoles) e POCI3 (30mL) em um frasco. Agitar a mistura em temperatura ambiente durante 18horas. Purificar o resíduo em gel de sílica usando eluição em EtOAc/hex a30% para proporcionar o composto do título (0,7 g, 64%). 1H RMN (CDCl3) δ7,27 (s, 1H), 2,17 (s, 3H).4-Bromo-3-metil-2-tiofeno carboxamida: Combinar ácido 4-bromo-3-metil-2-tiofeno carboxílico (2,0 g, 1,0 equiv, 9,0 mmoles) e cloretode tionila (30 mL) em um frasco. Agitar a mistura em temperatura ambientedurante 18 horas. Concentrar a mistura resultante in vácuo e, então, suspendero resíduo em NH3 a 7N em MeOH (50 mL). Agitar durante 1 hora.
Concentrar in vácuo para proporcionar 1,9 g (100%) do composto do título.LRMS (API ES+) = 221,8 (M+H).
4-Bromo-3-metil-2-tiofeno carbonitrila: Dissolver 4-bromo-3-metil-2-tiofeno carboxamida em 30 mL de POCI3 e deixar a mistura agitarem temperatura ambiente durante 18 horas, então, concentrar a reação invácuo; e purificar o resíduo através de cromatografia (gel de sílica, acetato deetila/hexano a 5%) para proporcionar o composto do título (0,9 g, 49%). IH-RMN (CDCl3) δ 9,44 (S, 1H), 4,40 (S, 3H).
4-Bromo-2-fluoro-6-metóxi-benzonitriIa: Método DFlDissolver 4-bromo-2,5-difluoro-benzonitrila (1,5 g, 6,9 mmoles) em THF (10mL). Adicionar NaOMe (1,9 g, 25% em peso de solução em MeOH, (8,3mmoles)). Agitar a mistura de reação durante a noite em temperaturaambiente. Concentrar in vácuo e purificar através de cromatografia em gel desílica (gradiente de EtOAc/hexanos/30 min a 0-50%). Concentrar as fraçõesselecionadas in vácuo para proporcionar o composto do título (1,5 g, 94%)como um sólido branco. IH-RMN é consistente com a estrutura. TLC(EtOAc/hexanos a 20%) Rf= 0,28.
4-Bromo-2-fluoro-6-metóxi-benzaldeído: Método DF2Dissolver 4-bromo-2-fluoro-6-metóxi-benzonitrila (1,15 g, 5,0 mmoles) emdiclorometano (50 mL) e esfriar para 0 0C. Adicionar DIBAL (6,0 mL, 1,0 Nem cloreto de metileno 1,2 mmoles). Agitar a mistura de reação durante cercade 1 hora a O0C. Adicionar HCl a 5N (20 mL) e agitar a solução resultantedurante cerca de 10 min. Extrair com diclorometano, lavar com salmoura,secar sobre Na2SO4, filtrar e concentrar in vácuo. Purificar através decromatografia em gel de sílica (gradiente de EtOAc/hexanos/30 min a 0-50%). Concentrar as frações selecionadas in vácuo sem calor paraproporcionar o composto do título (485 mg, 44%) como um sólido branco.IH-RMN é consistente com a estrutura.
5-Bromo-2-difluorometiI-l-fluoro-3-metóxi-benzeno:(Método DF3) Dissolver 4-bromo-2-fluoro-6-metóxi-benzaldeído (485 mg,2,0 mmoles) em diclorometano (5 mL); adicionar DAST (0,3 mL, 2,2mmoles) e submeter a refluxo durante a noite em um tubo vedado. Esfriarpara a temperatura ambiente e transferir diretamente para um cartucho decromatografia em gel de sílica. Purificar através de cromatografia em gel desílica (gradiente de EtOAc/hexanos/30 min a 0-50%) e concentrar in vácuopara proporcionar o composto do título (353 mg, rendimento de 70%) comoum óleo incolor. TLC (EtOAc/hexanos a 20%) Rf = 0,50. IH-RMN éconsistente com a estrutura.
2-Bromo-5- etinil-trimetil-silano-piridina: Submeter amistura de 2-bromo-5-iodo-piridina (1 g, 3,5 mmoles), etinil-trimetil-silano(360 mg, 3,67 mmoles), iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,1 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) (121 mg, 0,01 mmol) em trietilamina a refluxo (10mL) sob N2 em um tubo vedado durante 3 dias. Evaporar o solvente.
Purificação do resíduo bruto usando cromatografia em gel de sílicaproporcionou 800 mg (90%) do produto desejado.
4-bromo-2-tiofenocarbonitrila: Submeter a refluxo ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (960 mg, 4,63 mmoles) em SOCl2 (5 mL) durantelh. Evaporar o excesso de SOCl2. Adicionar THF (5 mL) ao resíduo. Gotejarlentamente a solução resultante em NH4OH conc. (15 mL) em um banho degelo. Agitar a mistura durante a noite. Concentrar a mistura, seguido pelaadição de EtOAc, lavar com salmoura; e secar sobre MgSO4; filtrar econcentrar in vácuo. Adicionar NaCl (307 mg, 5,26 mmoles) e diclorometano(10 mL) ao resíduo e submeter a refluxo durante 30 min. Após a adição dePOCl3 (3,36 g, 21,9 mmoles), submeter a mistura a refluxo durante 1 h. Diluira mistura com diclorometano e lavar com solução aquosa de NaHCO3,salmoura e secar sobre MgSO4; filtrar e concentrar in vácuo para proporcionar753 mg do produto desejado.
4-Bromo-2,6-dimetil-benzonitrila: Colocar 4-Bromo-2,6-dimetil-fenilamina (4,49 g, 22,4 mmoles), água (25 mL) e ácido clorídricoconcentrado (8,0 mL) em um frasco com três gargalos e submeter a ultra-somaté que uma suspensão fina resulte. Esfriar a suspensão para O0C e adicionaruma solução de nitreto de sódio (1,67 g, 24,2 mmoles) em água (5 mL) gota agota para manter a temperatura da reação abaixo de 5 0C. Agitar a reação a O0Cdurante 30 minutos após a adição estar completa. Neutralizar cuidadosamentea reação com bicarbonato de sódio sólido. Adicionar a reação neutralizada aospoucos a um frasco de fundo redondo contendo cianeto de cobre (I) (2,42 g,27,0 mmoles), cianeto de potássio (3,65 g, 56,1 mmoles) e água (25 mL) a70°C. Agitar a solução resultante durante 30 minutos a 70°C. Esfriar a reaçãopara a temperatura ambiente e extrair com tolueno (75 mL χ 3). Combinar ascamadas orgânicas e lavar com água e salmoura. Secar sobre sulfato de sódioe concentrar in vácuo. Purificar através de cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (acetato de etila a 2 a 20% em hexano) para proporcionar 4-Bromo-2,6-dimetil- benzonitrila (3,36 g, 15,99 mmoles, 71%). 1H RMN(CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 2,46 (s, 6H).
4-Bromo-2-cloro-6-metil-benzonitrila: Prepararsubstancialmente do mesmo modo conforme 4-Bromo-2,6-dimetil-benzonitrila a partir de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil amina. 1H RMN(DMSO-d6) δ 7,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H) 2,53 (s, 3H).
4-Bromo-2,6-dicloro-benzonitrila: Preparar substancialmentedo mesmo modo conforme 4-Bromo-2,6-dimetil-benzonitrila a partir da fenilamina. 1H RMN (CDCl3) δ 7,59 (s, 2H).
4-Bromo-3-metóxi-benzonitrila: Preparar substancialmentedo mesmo modo conforme 4-Bromo-2,6-dimetil-benzonitrila a partir da fenilamina. 1H RMN (CDCl3) δ 7,62 (d, IH5 J = 7,9 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 7,9 Hz,1,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,91 (s, 3H).
4-Bromo-2-fluoro-5-metil-benzonitriIa: Prepararsubstancialmente do mesmo modo conforme 4-Bromo-2,6-dimetil-benzonitrila. 1HRMN (CDCl3) δ 7,46 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Os compostos listados abaixo na Tabela 1 podem serpreparados a partir de compostos tendo a estrutura geral de uma estrutura denúcleo de indol ilustrada como intermediário 2 de acordo com osprocedimentos listados acima.
Tabela 1
Compostos Preparados a partir do Intermediário 2
<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>
A menos que notado ao contrário, os dados analíticos se referem aos dados espectrais demassa
% Prep. Método de preparo referente aos Esquemas 1-6 e às descrições experimentais emanexo.
Os compostos listados abaixo na Tabela 2 podem serpreparados a partir de compostos tendo a estrutura geral de uma estrutura denúcleo de indol ilustrada como intermediário 3 de acordo com osprocedimentos listados acima.
Tabela 2
Compostos Preparados a partir do Intermediário 3
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>
Tabela 3
Compostos Preparados a partir do Intermediário 4
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>
- A menos que notado ao contrário, os dados analíticos se referem aos dadosespectrais de massa
- Prep. Método de preparo referente aos Esquemas 1-6 e às descriçõesexperimentais em anexo.
Os compostos listados abaixo na Tabela 4 podem serpreparados a partir de compostos tendo a estrutura geral de uma estrutura denúcleo de indol ilustrada como intermediário 4-A de acordo com osprocedimentos listados acima.
Tabela 4
Compostos Preparados a partir de Intermediário 4-A
<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
* Veja Métodos DFl e DF2 acima.** Método Q sem uso do microondas.
-A menos que notado ao contrário os dados analíticos se referem aos dados espectrais demassa.
-Prep. Método de preparo referente aos Esquemas 1-6 e as descrições experimentais emanexo.
*** Veja os Experimentos abaixo.
Os compostos listados abaixo na Tabela 5 podem serpreparados a partir de compostos tendo a estrutura geral de uma estrutura denúcleo de indol ilustrada como intermediário 100 de acordo com osprocedimentos listados acima.
Tabela 5
Compostos Preparados a partir de Intermediário 100<table>table see original document page 57</column></row><table>f A menos que notado ao contrário os dados analíticos se referem aos dados espectrais demassa.
-Prep. Método de preparo referente aos Esquemas 1-6 e as descrições experimentais emanexo.
Esquemas sintéticos alternativos que são usados para prepararindol conforme descrito na presente invenção são ilustrados abaixo noEsquema 3, o qual pode ser realizado usando um composto tendo o núcleo deindol ilustrado como intermediário 9, 9F ou 9C. Alguns dos métodos listadosem negrito no Esquema são descritos acima; outros métodos são descritosabaixo após o Esquema.
Esquema 3
l-benzeno-sulfonil-3-bromo-6-nitro-lH-indol (7)
Adicionar trietil amina (Et3N) (6,7 mL, 48 mmoles, 4 eq) eDMAP (240 mg, 2,0 mmoles, 0,1 eq) a uma pasta de 3-bromo-6-nitro indol, 2(4,82 g, 20 mmoles) em 100 mL de CH2Cl2. Deixar a solução agitar até a 3-bromo-6-nitro indol dissolver e, então, adicionar cloreto de benzeno-sulfonila(3,1 mL, 24 mmoles, 1,2 eq). Deixar a solução agitar durante a noite. Filtrar oprecipitado o qual se forma, lavar o precipitado com CH2Cl2 e coletar osfiltrados para proporcionar 6,83 g do composto do título. Seqüencialmente,lavar os filtrados combinados com HCl a 1 M, bicarbonato de sódio saturadoe salmoura. Secar a camada orgânica sobre Na2SO^ filtrar e, então, concentraro filtrado. Levar o sólido resultante à ebulição em -30 mL de CH2Cl2 e umpouco de MeOH, adicionar 30 mL de hexanos, deixar esfriar e, então, filtrar oprecipitado para proporcionar mais 1,3 g do composto do título. 1H RMN(DMS0-d6) δ 8,74 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,58 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8Hz), 8,08-8,05 (m, 2H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,63- 7,59 (m, 2H).4-(l-benzeno-sulfonil-6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila (8)
Preparar esse composto a partir de l-benzeno-sulfonil-3-bromo-6-nitro-lH-indol 7 e ácido 4-cianofenilborônico usando o Método Cdescrito acima para 4-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila 5.
Purificar através de precipitação de EtOAc/hexanos. 1H RMN (DMSO-d6) δ8,78 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,73 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,14-8,11(m, 2H), 8,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,97-7,92 (m, 4H), 7,72 (tt, 1H, J = 1,3, 7,5Hz), 7,63-7,59 (m, 2H).
4-(6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila (9)
Adicionar 100 mL de TBAF a 1 M em THF a uma pasta de 4-(l-benzeno-sulfonil-6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila 8 (14,3 g, 35 mmoles)em 50 mL de THF. Monitorar a reação através de TLC. Se restar material deiniciação, adicionar mais TBAF a IM em THF até a reação estar completa.
Entornar a mistura de reação em 200 mL de bicarbonato de sódio aquososaturado e, então, extrair a solução resultante 3x com EtOAc. Combinar osextratos orgânicos e lavar os extratos com bicarbonato aquoso saturado, água(2x), salmoura. Secar a solução orgânica resultante sobre Na2SO4, filtrar e,então, remover o solvente orgânico para proporcionar um sólido. Re-dissolvero sólido em -400 mL de acetona com aquecimento e, então, adicionar ~100mL de hexanos até um precipitado se formar. Deixar a solução esfriar e,então, coletar o precipitado. Concentrar os filtrados e re-dissolver em -300mL de acetona/hexanos a 50% aquecendo. Deixar a solução esfriar e, então,colocar em um congelador a -20 0C durante a noite. Coletar os cristais que seformam. O rendimento combinado do composto do título é 6,71 g, 25,5mmoles, 72%. LRMS (API ES-) = 262,0 (Μ-1).
2-Fluoro-4-(6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila (9F)
A. Dissolver 2-Fluoro-4-bromobenzonitrila (200 g, 990mmoles, 1,00 eq). e borato de triisopropila (228 g, 1188 mmoles, 1,2 eq). em700 mL de THF e 1400 mL de tolueno. Esfriar a mistura com um banho degelo seco/acetona para uma temperatura interna de -75 0C. Lentamenteadicionar n-BuLi (396 mL de uma solução a 2,5 M em hexanos) durante umperíodo de 2 horas. Após a adição estar completa, um pasta fina vermelhaclara ocorre. Deixar a solução agitar a -74 0C durante 15 minutos, deixar asolução aquecer para -20 0C e, então, esfriar rapidamente com 1500 mL deHCl a 2,5 M. Deixar a solução aquecer para a RT. Separar as camadas, extraira camada aquosa com EtOAc, secar as fases orgânicas combinadas comNa2SO4, filtrar e concentrar in vácuo para proporcionar um sólido marromclaro. Triturar o sólido com hexano e transferir para um funil de vidrosinterizado. Enxaguar com hexano mais uma vez para obter um filtradoamarelo claro. Agitar o sólido marrom claro com CH2Cl2 gelado e filtrar.
Enxaguar com um pequeno volume de CH2Cl2 para proporcionar um sólidoacinzentado e um filtrado marrom. Secar o sólido em um forno a vácuo a 400C e secar para proporcionar 112 g (679 mmoles, 69%) de ácido 3-fluoro-4-cianofenilborônico como um sólido acinzentado.
B. 4-(l-Benzeno-sulfonil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2-fluoro-benzonitrila de l-benzeno-sulfonil-3-bromo-6-nitro-lH-indol 7 e ácido 3-fluoro-4-cianofenilborônico usando o Método AA: Pd2(dba)3, [(t-BU3)PH]BF4, K2CO3, TEDP, H2O. Purificar através de precipitação a partirde EtOAc/hexanos. Remover o grupo de proteção benzeno-sulfonila usandoTBAF e THF conforme descrito para 4-(6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila(9) acima. LRMS (APIES-) = 280,0 (M-l).
4-(6-Nitro-l-piridin-3-il-lH-indol-3-il)-benzonitrila (10, Rl = piridina)
Método K Combinar 4-(6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila 9(265 mg, 1,0 mmol), fosfato de potássio tribásico (513 mg, 2,4 mmoles),iodeto de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmoles) e 2 mL de DMF em um frasco de 4mL. Adicionar 3-bromopiridina (120 |iL, 1,2 mmoles) e rac-trans-N,N'-dimetilciclohexano-l,2-diamina (127 jjL, 0,8 mmoles). Aquecer a soluçãopara IlO0C. Deixar a solução agitar durante a noite. Deixar a solução esfriarpara a RT, isolar o precipitado amarelo através de filtração e lavar oprecipitado seqüencialmente com DMF, DMFiH2O a 1:1, H2O, DMF, EtOAce, então, hexanos. Secar o precipitado sob vácuo para proporcionar 301 mg,0,88 mmoles, 88% do composto do título. LRMS (API ES+) = 341,0 (M+H).4-[l-(3-Metil-butil)-6-nitro-lH-indol-3-il]-benzonitrila (11, Rl = i-Pr)
Método L Adicionar CS2CO3 (1,0 g, 1,88 mmoles) a umasolução de 4-(6-Nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila 9 (100 mg, 0,37 mmoles) ebrometo de isopentila (0,1 mL, 0,75 mmoles) em DMF (10 mL). Agitardurante a noite em temperatura ambiente. Remover o solvente DMF paraproporcionar um sólido e dividir o sólido entre EtOAc e H2O.
Seqüencialmente, lavar a camada orgânica com H2O e salmoura, então, secara camada orgânica sobre MgS04, filtrar e remover o solvente, deixando umsólido. Purificar através de cromatografia em coluna em gel de sílica(gradiente de EtOAc/hexanos a 0-100%) e concentrar até secagem paraproporcionar 180 mg (95%) do composto do título. LRMS (API ES+) = 334,3 (M+H).
4-[I-(Ciano-metiI-metil)-6-nitro-lH-indol-3-il]-2-fluoro-benzonitrila.
Método LL Adicionar 2-Fluoro-4-(6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila (1,24 mmoles; 350 mg), carbonato de césio (3,61 mmoles; 1,18g) e dimetilformamida (10 mL) a um vaso de reação equipado com uma barraagitadora. Agitar essa mistura durante 10 minutos em temperatura ambiente,então, adicionar ciano-metil-metil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (3,11mmoles; 701 mg). Agitar a mistura resultante durante 5 horas a 55°C. Diluiresse material com água (25 mL), salmoura (50 mL) e acetato de etila (50 mL).Separar os orgânicos e extrair a mistura aquosa resultante com acetato de etila(2X) e diclorometano contendo metanol a 10% (2x). Combinar os orgânicos econcentrar in vácuo para cerca de 1/2 do volume. Lavar a mistura resultantecom água e evaporar o solvente in vácuo. Triturar os sólidos amarelosresultantes com diclorometano quente. Coletar os sólidos através de filtraçãoa vácuo e enxaguar os mesmos com diclorometano/hexano a 50% paraproporcionar o composto do título (196 mg, 47%) como um sólido amareloamorfo. MS (IS-) m/e 333,0 (Μ - 1), 393,0 (M-l + OAc).
4-(l-ciclopentil-6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila (11, Rl = ciclopentila)
Método M Adicionar pelotas de KOH (200 mg, 3,42 mmoles)a uma solução de 4-(6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila 9 (150 mg, 0,57mmoles) em DMSO (10 mL). Após as pelotas de KOH dissolverem, adicionartosilato de ciclopentila (210 mg, 0,85 mmoles) em DMSO (3 mL). Deixar amistura de reação agitar durante a noite em temperatura ambiente. Adicionarmais tosilato de ciclopentila (210 mg, 0,85) e deixar a mistura de reação agitardurante mais 6 h. Adicionar ainda mais tosilato de ciclopentila (210 mg, 0,85mmoles) e deixar a mistura de reação agitar durante a noite em temperaturaambiente. Esfriar rapidamente a mistura de reação resultante com gelo/HCl a5N. Extrair a mistura de reação e esfriar rapidamente com EtOAc. Lavar osextratos de EtOAc com salmoura. Secar a camada orgânica sobre MgS04,filtrar e remover o solvente do filtrado para proporcionar um sólido. Purificaratravés de cromatografia em coluna em gel de sílica (gradiente deEtOAc/hexanos a 0-100%) e coletar as frações e remover o solvente paraproporcionar 110 mg (58%) do composto do título. LRMS (API ES+) = 332,2(M+H).4-[6-Nitro-l-(piridina-3-sulfonil)-lH-indoI-3-il]-benzonitrila (14, Rl =sulfonato de 3-piridinila)
Método N Combinar 4-(6-nitro-1 H-indol-3 -il)-benzonitrila, 9,(290 mg, 1,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (14 mg, 0,11 mmoles), trietilamina (740 μΐ,, 5,3 mmoles), cloreto de metileno (7,0 mL) edimetilformamida (2,5 mL) em um frasco de 25 mL. Adicionar hidrocloretode cloreto de 3-piridina sulfonila (283 mg, 1,32 mmoles). Deixar a soluçãoagitar durante a noite. Isolar o precipitado através de filtração e lavar oprecipitado 3x com cloreto de metileno para proporcionar 251 mg, 0,62mmoles, 56% do composto do título. LRMS (APIES+) = 405,0 (M+H).
Uma vez que os intermediários funcionalizados desejados 10,11 e 14 são obtidos usando as vias gerais descritas acima, o substituinte 6-nitro pode ser reduzido à amina usando os procedimentos gerais listadosacima para o Esquema 1, isto é, os Métodos E-H e, então, a amina pode serconvertida à alquil sulfonamida usando um cloreto de alquil sulfonilaapropriadamente selecionado, conforme descrito no Método I acima, paraproporcionar as 6- alquil sulfonamidas desejadas 12, 13 e 15.
Os compostos ilustrados abaixo na Tabela 6 podem serpreparados de acordo com os procedimentos acima começando a partir dosintermediários 9, 9F ou 9C no Esquema 2.
Tabela 6
Compostos Preparados a partir dos Intermediários 9, 9C ou 9F<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>metilfenil-sulfonilóxi)butano abaixo no Ex 224.
* HPLC-A: Chiralcel OJ-H; IPA/C02 a 30%; 10 ml/mHPLC-B: Chiralcel AD-H; MeOHZCO2 a 30%; 5 ml/mHPLC-C: Chiraleel AD-H; DMEA a 0,2% /3A EtOH; 0,6 ml/m
HPLC-D: Chiraleel AD-H; DMEA a 0,2% /3A EtOH; 1 ml/m
** Veja Métodos Z-Ie Z-2 abaixo*** Veja a Descrição Experimental abaixo.
Além dos compostos preparados de acordo com osprocedimentos gerais descritos acima usando os Métodos e vias nosEsquemas 1-4, os exemplos a seguir podem ser preparados através dosprocedimentos descritos aqui.
£xemplo 289 N-[3-(5-ciano-4-fluoro-tiofen-2-il)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida
Aquecer a mistura de N-[3-(4-cloro-5-ciano-tiofen-2-il)-l-isopropil-lH-indol-6-il]- metano-sulfonamida (Exemplo 118) (0,15 g, 0,381mmoles) e CsF (0,324g, 2,13 mmoles) em DMSO (5 ml) a 150°C durante 6horas sob N2. Esfriar a mistura para 21 0C e diluir com EtOAc. Lavar amistura com água, salmoura e secar sobre MgSC^. Filtrar o material econcentrar até secagem. Purificar o produto bruto através de cromatografia defase invertida para proporcionar 5 mg do composto do título. MS: 378,0(MH+)
Exemplo 290 2-Fluoro-4-(l-isopropiI-6-metano-sulfonilamino-lH-indol-3-il)-tiobenzamida:
Adicionar uma gota de di-isopropiletilamina e uma gota deágua à N-[3-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida (100 mg, 0,27 mmoles) em 10 mL de dimetóxi éter. Aquecerpara refluxo, seguido pela adição de Ο,Ο'-dietil éster de ácido ditiofosfórico(151 mg, 0,81 mmoles) e submeter a refluxo em um tubo vedado durante anoite. Evaporar o solvente. Purificar o resíduo usando cromatografia em gelde sílica eluindo com gradiente de EtOAc e hexano para proporcionar 99 mg(91%) do produto desejado.
Exemplo 211 N-[l-isopropiI-3-(5-etinil-piridin-2-il)-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida
A. N-[ 1 -isopropil-3-(5-trimetil-silaniletinil-piridin-2-il)- IH-indol-6-il]-metano-sulfonamida pode ser preparada usando o Método CCdescrito acima de 2-bromo-5-etinil trimetil silano piridina e N-[l-Isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida.
B. Adicionar carbonato de potássio (208 mg, 1,5 mmoles) à N-[l-isopropil-3-(5-trimetil-silaniletinil-piridin-2-il)-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida (63 mg, 0,15 mmoles) em MeOH (5 mL) e agitar em temperaturaambiente durante uma hora. Evaporar o solvente. Purificação do resíduo brutousando cromatografia em gel de sílica proporcionou 14 mg (rendimento de27%) do produto desejado.
Exemplo 194 N-[3-(4-Etinil-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida
Adicionar N- [l-isopropil-3 -(4-trimetil-silaniletinil-fenil)-1H-indol-6-il]-metano-sulfonamida (0,223 mmoles; 95,0 mg, preparadasimilarmente à N-[l-isopropil-3-(5-trimetil-silaniletinil-piridin-2-il)- lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida), diclorometano (4,0 mL), metanol (4,0 mL);seguido por carbonato de potássio (1,119 mmoles; 154,6 mg) a um frasco defundo redondo equipado com uma barra agitadora. Agitar o materialresultante durante 2 horas em temperatura ambiente. Diluir a reação com águae acidificar para um pH de 6-7 com HCl a IN. Diluir a mistura aquosaresultante com salmoura e extrair com diclorometano. Concentrar a misturaresultante in vácuo e, então, purificar o material resultante em umCromatotron (lâmina em gel de sílica de 2MM; carga de CH2Cl2; gradiente deoperação de acetato de etila a 30%-50% em hexanos) para obter o produtodesejado como um sólido cristalino amarelo claro, 50 mg (63%). MS (IS+)m/e 353,0 (Μ + 1)
Exemplo 243 N-[3-(4-Ciano-fenil)-6-metano-sulfonilamino-indol-l-il]-N-metil-acetamida
A. Adicionar NaH (98 mg, 2,47 mmoles) a 4-(6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila (500 mg, 1,9 mmoles) em DMF (10 mL) a O0C sob N2e agitar durante mais 30 min em temperatura ambiente. Adicionar excesso desolução de NH2Cl preparada de acordo com o procedimento descrito em J.Org. Chem, 2004, 69 (4), 1369 e agitar durante uma hora. Adicionar bi-sulfitode sódio a 10% e extrair com EtOAc. Lavar os extratos de EtOAc com bi-sulfito de sódio a 10% duas vezes e secar sobre MgSO4. Evaporar o solventepara proporcionar 4-( 1 -amino-6-nitro-1 H-indol-3 -il)-benzonitrila.
B. Adicionar anidrido acético (214 mg, 2,1 mmoles) a umamistura de 4-(l-Amino-6-nitro-l H-indol-3-il)-benzonitrila (400mg, 1,4mmoles) e di-isopropiletilamina (194 mg, 2,1 mmoles) e N,N-dimetilaminopiridina (2 mg) em DMF (20 mL) e agitar durante 3 h. Adicionaranidrido acético adicional (214 mg, 2,1 mmoles) e di-isopropiletilamina (194mg, 2,1 mmoles) e agitar durante a noite. Diluir a mistura com água e extraircom EtOAc. Lavar os extratos combinados com água e salmoura e secar sobreMgSO4. Purificar o resíduo bruto usando cromatografia em gel de sílica paraproporcionar 170 mg (rendimento de 38%) de N-[3-(4-Ciano-fenil)-6-nitro-indol-l-il]-acetamida.
C. Adicionar NaH (26 mg, 0,64 mmoles) a uma solução de N-[3-(4-Ciano-fenil)-6-nitro-indol-l-il]-acetamida (170 mg, 0,53 mmoles) emDMF (30 mL) a O0C. Após agitar durante 30 min, adicionar MeI (170 mg,0,64 mmoles). Adicionar mais NaH (26 mg, 0,64 mmoles) e agitar durante 30min, então, adicionar MeI (170 mg, 0,64 mmoles) e agitar durante 1 h.Adicionar água e extrair com EtOAc. Lavar os extratos com água e salmourae secar sobre MgSO4. Purificação do resíduo bruto usando cromatografia emgel de sílica proporcionou 108 mg (rendimento de 61%) do produto desejado.
D. Uso do procedimento geral de redução catalítica (MétodoF) e mesilação (Método I) descrito acima proporciona N-[3-(4-ciano-fenil)-6-metano-sulfonilamino-indol-1 -il]-N-metil-acetamida.
Exemplo 68 Metil éster de ácido 3-(4-Ciano-fenil)-6-metano-sulfonilamino-indol-l-carboxílico
Combinar 4-(6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila 9, 4-dimetilaminopiridina, trietil amina, cloreto de metileno e dimetilformamida.
Adicionar cloroformiato de metila. Deixar a solução agitar até o material deiniciação ser consumido durante a noite. Isolar o precipitado através defiltração e lavar o precipitado com DMF a 10% em cloreto de metileno e,então, cloreto de metileno para proporcionar o composto do título. Uma vezque o intermediário nitro funcionalizado desejado é obtido, o Método F podeser usado para reduzir à amina e, então, a amina pode ser convertida à metilsulfonamida usando cloreto de metil sulfonila, conforme descrito no Método Iacima, para proporcionar as 6-metil sulfonamidas desejadas.
Exemplo 247 4-(l-(4-tetraidropiranil)-6-metano-sulfonilamino-lH-indol-3-il)-benzonitrila
A. 4-(4-metilfenil-sulfonilóxi)tetraidropirano: Adicionar TsCl(22,33 g, 117,1 mmoles) e DMAP (0,55 g, 4,5 mmoles) a uma mistura de 4-hidroxitetraidropirano (9,2 g, 90,08 mmoles), piridina (10,93 ml, 135,12mmoles) e cloreto de metileno (180 ml). Agitar a mistura durante 7 dias,então, adicionar hexanos (360 ml) e filtrar. Coletar o filtrado e lavarseqüencialmente com HCl a 5N e salmoura. Secar sobre MgS04, remover ossólidos através de filtração e concentrar o filtrado. Purificar através decromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno/hex a 5-30%) paraproporcionar o produto como um óleo (20,75 90%). 1HRMN (CDCl3): δ 1,70-1,91 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,35 (d,2H, 8,8 Hz), 7,80 (d, 2H, 8,8 Hz).
B. 4-(l-(4-tetraidropiranil)-6-nitro-1 H-indol-3 -il)-benzonitrila:
Adicionar Cs2CO3 (2,54 g, 7,8 mmoles) a uma mistura de 4-(6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila (1,591 g, 6 mmoles), 4-(4-metilfenil-sulfonilóxi)tetraidropirano (2 g, 7,8 mmoles) em DMF (25 ml) e sobatmosfera de N2; aquecer a mistura resultante para 60 0C durante 14 horas.Após esfriar, a reação é entornada em gelo/água (200 ml) e HCl a 5N (6 ml),submetida a ultra-som e filtrada com Et2O. Lavar para proporcionar mistura a1 : 1 do composto do título : material de iniciação como um sólido marromavermelhado (1,202 g).
C. Uso dos Métodos gerais GeI descritos acima proporcionao composto do título.
Exemplo 244 3-Fluoro-4-(l-(R-3-metilbutan-2-il)-6-metano-sulfonilamino-lH-indol-3-il)-benzonitrila e Exemplo 245 3-Fluoro-4-(l-(S-3-metilbutan-2-il)-6-metano-sulfonilamino-lH- indol-3-iI)-benzonitrila
A. 3-Metil-2-(4-metilfenil-sulfonilóxi)butano.Seqüencialmente, adicionar TsCl (12,405 g, 65,07 mmoles) e DMAP (0,305g, 2,503 mmoles) a uma mistura de 3-metil-2-butanol (4,412 g, 50 mmoles),piridina (8,1 ml, 100,19 mmoles) e cloreto de metileno (40 ml). Agitar amistura durante 20 h, Adicionar hex (40 ml) e filtrar com cloreto de metileno.Lavar o filtrado combinado com HCl a 5N (15 ml) e salmoura; então, secarsobre MgSO4. Concentrar o filtrado e purificar através de cromatografia(cloreto de metileno/hex a 50-70%) para proporcionar o composto do títulocomo um óleo (9,15 g, 75%). LC: Rt = 4,182 m (capilar C18, 80:20MeOHTH2O; 0,5 g/L NH4OAc, 300 nm, 1 ml/m). 1HRMN (DMSO-d6): δ 0,75(m, 6H), 1,10 (d, 3H, 7,8 Hz), 1,70 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 7,46(d, 2H, 8,8 Hz), 7,77 (d, 2H, 8,8 Hz).
B. 4-(l-(3-metilbutan-2-il)-6-nitro-lH-indol-3-il)-benzonitrila:
Uma mistura de 3-metil-2-(4-metilfenil-sulfonilóxi)butano (15,08 g, 62,226mmoles) e DMF (50 ml) é adicionada via uma bomba para seringa de 20mL/h em uma taxa durante um tempo de adição total de 2,5 h aMisturar o Intermediário 9, 3-bromo-6-nitro-lH-indol, (10,00 g, 41,485mmoles), Cs2CO3 (27,04 g, 82,991 mmoles, 2,0 eq) e DMF (100 ml), sob N2,A reação é agitada durante 24 horas a 50°C. Após esfriar, diluir a reação comEtOAc e HCl a IN, então, lavar com água (3X), salmoura e, então, secarsobre MgSO^ Remover os sólidos através de filtração e concentrar o filtrado.Purificar através de cromatografia para proporcionar o composto do títulocomo uma pasta amarela (9,83 g, 76%). LC-MS: 352,0 (M+H).
C. Seguir os Métodos gerais GeI descritos acima paraproporcionar o composto do título. Os isômeros podem ser separados atravésde coluna quiral: HPLC-D: Chiralcel AD-H; DMEA a 0,2% /3A EtOH; 1ml/m.
Exemplo 121 [3-(5-Ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)-l-isopropil-lH-indol-6-IlJ — metano-sulfonamida
A. etil éster de ácido 5-(l-Isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carboxílico: Purgar uma solução agitada de etil éster de ácido 5-Tributil-estananil-2H-pirazol-3-carboxílico (47,7 g, 111 mmoles), 3- Bromo-
l-isopropil-6-nitro-lH-indol (30,0 g, 106 mmoles) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (3,72 g, 5,30 mmoles) em DMF (400 mL) com argônio durante 20minutos. Após esse tempo, agitar a mistura a 150 0C durante 1,25 h. Esfriar amistura resultante para a temperatura ambiente, diluir com acetato de etila (2L), filtrar através de terra diatomácea e lavar o filtro da almofada com acetatode etila (1 L). Lavar o filtrado com água (3x3 L), então, salmoura (3 L);secar sobre sulfato de sódio; filtrar e concentrar o filtrado sob pressãoreduzida. Purificar o resíduo obtido através de cromatografia em coluna(sílica, acetato de etila/heptano a 9:11 a acetato de etila/heptano a 1 : 1) paraproporcionar etil éster de ácido 5-(l-Isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carboxílico (17,4 g, 48%) como um sólido laranja: 1HRMN (300MHz, CDCl3) δ 11,25 (br s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09(dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,44 (q, J =7,2 Hz, 2H), 1,63 (d, J - 6,6 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
B. amida de ácido 5-(l-Isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carboxílico: Tratar etil éster de ácido 5-(l- Isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carboxílico (18,5 g, 54,0 mmoles) com uma soluçãode amônia a 7 M em metanol a 125 0C durante 20 h (5 lotes, 3,18 g-5,30 g,200 mL de solução de amônia cada). Combinar todos os lotes e concentrarsob pressão reduzida. Dissolver o resíduo obtido em THF em ebulição (700mL), tratar com 1,2-dicloroetano (300 mL) e concentrar sob pressão reduzidapara proporcionar amida de ácido 5-(l-Isopropil-6-nitro-l H-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carboxílico (18,0, >100%) como um sólido laranja: 1H RMN (500MHz, DMSO-d6 observado como uma mistura de rotâmeros em temperaturaambiente) δ 13,46 (m, 1H), 8,65-8,60 (m, 1H), 8,40 (m, 0,5H, rotâmero), 8,29(s, 0,5H, rotâmero), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H, rotâmero), 8,06-8,01 (m, 1,5H,rotâmero), 7,92 (br s, 0,5H, rotâmero), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,03(s, 0,5H, rotâmero), 5,08 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
C.5 -(l-Isopropil-6-nitro-1 H-indol-3 -il)-2H-pirazol-3 -carbonitrila: Reagir uma mistura de amida de ácido 5-(l-Isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carboxílico (18,0 g, 54,0 mmoles) e oxicloreto defósforo (1 Kg) a 100 0C durante 30 min. Após esse tempo, concentrar a reaçãosob pressão reduzida, diluir com acetato de etila (500 mL) e esfriar de modorápido cuidadosamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio (1,5 L). Entornar a mistura sobre acetato de etila (1 L), filtrar através deterra diatomácea e enxaguar a almofada com acetato de etila (500 mL). Secara camada orgânica do filtrado sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar ofiltrado sob pressão reduzida para proporcionar 5-(l-Isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carbonitrila (16,0 g, 100%) como um sólido amarelo:1HRMN (300 MHz, DMSO-J6) δ 14,19 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,46 (s, 1H),8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, ./ = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,11 (m,1H), 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
D.5-(l-Isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carbonitrila e 5-(l-Isopropil-6-nitro-1 H-indol-3-il)-1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonitrila: Tratar uma solução agitada de 5-(l-isopropil-6- nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carbonitrila (16,0 g, 54,0 mmoles) em THF (500 mL) a 0 0Ccom uma solução a 1 M de lítio bis(trimetil-silil)amida em THF (81,0 mL,81,0 mmoles) e agitar a mistura resultante a 0 0C durante 10 min. Após essetempo, tratar a reação com iodometano (15,3 g, 108 mmoles) e agitar amistura resultante em temperatura ambiente durante 2 d. Após esse tempo,esfriar rapidamente a reação com água (100 mL), diluir com acetato de etila (1,5 L) e lavar com salmoura (1,5 L). Extrair a camada aquosa com acetato deetila (500 mL) e secar as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato desódio, filtrar e concentrar o filtrado sob pressão reduzida. Purificar através decromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexanos a 1:3 a acetato deetila/hexanos a 1 : 1, então, novamente, sílica, 7:3, cloreto de metileno/hexanoa cloreto de metileno) para proporcionar 5-(l-Isopropil-6-nitro-l H-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carbonitrila (2,77 g, 17%) como um sólido laranja: mp 244-2460C; 1HRMN (SOO MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,0Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,81 (m,1H), 4,14 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 6H); m/z 310 [M + H]+ e 5-(I-Isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-l-metil-lH-pirazol-3-carbonitrila (9,92 g, 59%) comoum sólido amarelo: 1HRMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H),8,12 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (s,1H), 4,87 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,66 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
E. 5-(6-Amino-1 -isopropil-1 H-indol-3-il)-1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonitrila: Preparar usando o Método G. Purificar entornando a reaçãocuidadosamente em uma solução agitada de bicarbonato de sódio aquososaturado (1 L), diluir com acetato de etila (1 L)e agitar durante 15 min. Filtrara mistura resultante através de terra diatomácea. Separar a camada orgânicado filtrado e lavar com água (3x1 L), então, salmoura (1 L). Secar a soluçãoresultante sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar o filtrado sob pressãoreduzida para proporcionar 5-(6-Amino-l-isopropil-1 H-indol-3-il)-l-metil-lH-pirazol-3-carbonitrila (2,03 g, quant). como uma espuma amarela: 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,72 (m,2H), 6,66 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (br s, 2H),1,55 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
D. [3-(5-Ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)-l-isopropil-lH-indol-6-il] -metano-sulfonamida
Preparo usando o Método I
Purificar através de cromatografia (sílica, acetato deetila/hexanos a 1 : 1 a acetato de etila), então, cristalizar a partir de cloreto demetileno/hexanos (X2) para proporcionar N-[3-(5-ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida (1,96 g, 79%) como umsólido branco: mp 189-191 0C; 1H RMN (500 MHz, DMSCM6 δ 9,60 (s, 1H),7,92 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H),7,06 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,52(d, J = 7,0 Hz, 6H); m/z 358 [M + H]+.
Exemplo 124 N-[3-(5-Ciano-2-etil-2H-pirazol-3-il)-l-isopropil-lH-indol-6-il]- metano-sulfonamida
A. 2-Etil-5-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carbonitrila e l-Etil-5- (l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-lH-pirazol-3-20 carbonitrila
Tratar uma solução agitada de 5-(l-Isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carbonitrila (0,400 g, 1,35 mmoles) em DMF (10 mL) comuma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,065 g, 1,62mmoles) e agitar a mistura resultante em temperatura ambiente durante 5 min.
Após esse tempo, tratar a reação com iodoetano (0,295 g, 1,89 mmoles) eagitar a mistura resultante em temperatura ambiente durante 3 h. Após essetempo, esfriar rapidamente a reação cuidadosamente com água (5 mL), diluircom acetato de etila (100 mL) e lavar com água (3 χ 100 mL), então,salmoura (100 mL). Secar as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato desódio e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo obtido através decromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexanos a 1 :9 a acetato deetila/hexanos a 1:4) para proporcionar 2-Etil-5-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-2H-pirazol-3-carbonitrila (0,195 g, 45%) como um sólido laranja:1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz,1H), 8,10 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,82 (m, 1H),4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63 (m, 9H) e l-Etil-5-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-lH-pirazol-3-carbonitrila (0,129 g, 30%) como um sólido amarelo:1HRMN (300 MHz, CDCl3) D 8,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 9,0, 2,1Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,86 (m, 1H),4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. 5 -(6-Amino-1 -isopropil-1 H-indol-3 -il)-1 -etil-1 H-pirazol-3 -carbonitrila
Agitar uma solução de l-Etil-5-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-l H-pirazol-3-carbonitrila (0,127 g, 0,393 mmoles) e diidrato de cloretode estanho (II) (0,887 g, 3,93 mmoles) em DMF (2,5 mL) a 70 0C durante 1 h.Após esse tempo, entornar a reação cuidadosamente em uma solução agitadade bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL), diluir com acetato de etila(50 mL) e agitar durante 15 min. Filtrar a mistura resultante através de terradiatomácea. Separar a camada orgânica do filtrado e lavar com água (3 χ 50mL), então, salmoura (50 mL). Secar a solução resultante sobre sulfato desódio, filtrar e concentrar o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar 5-(6-Amino-1 -isopropil-1 H-indol-3 -il)-1 -etil-1 H-pirazol-3 -carbonitrila (0,126 g,quant). como uma espuma amarela. Usar a espuma sem outra purificação.
C. N-[3-(5-Ciano-2-etil-2H-pirazol-3-il)-1 -isopropil-1 H-indol-6-il]-metano-sulfonamida
Agitar uma solução de 5-(6-Amino-l-isopropil-1 H-indol-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carbonitrila (0,126 g, 0,393 mmoles), piridina (0,062 g,0,786 mmoles) e cloreto de metano-sulfonila (0,068 g, 0,590 mmoles) emcloreto de metileno (3 mL) em temperatura ambiente durante 2,5 h. Após essetempo, purificar a reação diretamente através de cromatografia (sílica, cloretode metileno a acetato de etila/cloreto de metileno a 1:9), então, liofilizar apartir de acetonitrila/água para proporcionar N-[3-(5-Ciano-2-etil-2H-pirazol-3-il)-l-isopropil-lH-indol-6-il]- metano-sulfonamida (0,132 g, 90%) comoum sólido roxo claro: mp 144-145 0C; 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6 δ ,60(s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11(s, 1H), 7,04 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,27 (q, J = 7,0 Hz, 2H),2,96 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS(Método 4) >99%, 6,96 min, m/z 372 [M + H]+.
Exemplo 270 N-[3-(4-Formil-fenil)-l-isopropil-lH-indoI-6-il]-metano-sulfonamida
Método Z-I Colocar N-[3-(4-Ciano-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida (500 mg, 1,41 mmoles), hidrato de hipo-sulfito de sódio (311 mg, 3,53 mmoles) e níquel de Raney (solução a 50% emágua, 700 \\L, 2,96 mmoles) em um frasco de fundo redondo, então, adicionarágua (6 mL), ácido acético glacial (12 mL) e piridina (12 mL). Aquecer para5O0C e agitar durante 1,5 horas. Esfriar para a temperatura ambiente; diluircom água (10 mL); e extrair com acetato de etila (10 mL χ 3). Combinar ascamadas orgânicas e lavar com bicarbonato de sódio saturado, água (x3) esalmoura. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar in vácuo. Purificar oresíduo através de cromatografia por vaporização instantânea em sílica(acetato de etila a 2-50 % em hexanos) para proporcionar N-[3-(4-formil-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida (413,1 mg , 82%).LRMS (API ES-) = 355,0 (Μ- H).
Exemplo 94 N-{3-[4-(Hidróxiimino-metil)-feniI]-l-isopropil-lH-indol-6-il}-metano-sulfonamida
Método Z-2 Colocar N-[3-(4-formil-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida e hidrocloreto de hidroxilamina em um frascode fundo redondo sob nitrogênio. Adicionar etanol (10 mL), tetraidrofurano(10 mL) e piridina. Aquecer para 60°C e agitar durante 2 horas. Diluir comacetato de etila (20 mL) e lavar com ácido clorídrico a IN. Secar a camadaorgânica sobre sulfato de sódio e concentrar in vácuo. Purificar o resíduoatravés de cromatografia por vaporização instantânea em sílica (acetato deetila a 5-40 % em diclorometano) para proporcionar N-{3-[4-(Hidróxiimino-metil)-fenil]-l-isopropil-lH-indol-6-il}-metano-sulfonamida (241,1 mg, 69%). LRMS (API ES+) = 372,0 (M+H).
Exemplo 271 N-[3-(3-FormiI-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida
Preparar de acordo com o Método Z-I substancialmente domesmo modo conforme N-[3-(4-formil-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida. 1H RMN (DMSO-dó) δ 10,05 (s, 1H), 9,51 (s, 1H) 8,17(s, 1H), 7,99 (d, 1H, 7,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, 8,4 Hz), 7,72 (d, 1H,7,5 Hz), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,62-4,69(m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,48 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Exemplo 272 N-{3-[3-(Hidróxiimino-metil)-fenil]-l-isopropil-lH-indoI-6-il}-metano-sulfonamida
Preparar de acordo com o método Z-2 substancialmente domesmo modo conforme N-{3-[4-(hidróxiimino-metil)-fenil]-l-isopropil-lH-indol-6-il}-metano-sulfonamida. LRMS (API ES+) = 372,0 (M+H).
Exemplo 300 l-N-hidróxiiminiI-2-fluoro-4-(l-(isopropil)-6-metano-sulfonilamino-lH-indol-3-il)- benzeno
A. 1 -formil-2-fluoro-4-(l-(isopropil)-6-metano-sulfonilamino-lH-indol-3-il)-benzeno:
Preparar de acordo com o Método Z-I começando a partir de2-fluoro-4-(l-(isopropil)-6-metano-sulfonilamino-lH-indol-3-il)-benzonitrila.Purificar o resíduo usando cromatografia (cloreto de metileno a EtOAc a 5%/cloreto de metileno) para proporcionar o composto do título como um sólidoamarelo (156 mg, 78%). LC-MS: 375,1 (M+H).
B Preparar de acordo com o Método Z-2 começando a partirde 1 -formil-2-fluoro-4-(l-(isopropil)-6-metano-sulfonilamino- lH-indol-3-il)-benzeno. Purificar através de cristalização a partir de hex/MeOH/cloreto demetileno para proporcionar o composto do título como um sólido amareloclaro (106 mg, 71%).
Exemplo 52 (S)-N-[l-sec-Butil-3-(5-formil-tiofen-2-il)-lH-indol-6-il]-metano-sulfonamida
Preparar de acordo com o procedimento para I-N-hidróxiiminil-2-fluoro-4-(l-(isopropil)-6-metano-sulfonilamino- lH-indol-3-il)-benzeno usando os reagentes apropriados para proporcionar o composto dotítulo como um sólido acinzentado (95%).
Exemplo 275 [3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-l-isopropil-lH-indol-6-il]-amida deácido propano-2-sulfínico
A Esfriar a mistura de dissulfeto de isopropila (3,77 g, 25,1mmoles) em ácido acético (2,90 mL) com banho de salmoura/gelo e umfrasco de 50 mL de fundo redondo adaptado com um sifao de hidróxido desódio a 5 M e adicionar, gota a gota durante um período de 30 min, cloreto desulfurila (10,5 g, 77,8 mmoles). Deixar a mistura resultante agitar durante 3 h.Remover o banho de resfriamento e agitar a reação em temperatura ambientedurante 2 horas, então, a 35 0C durante mais 1 hora. Purgar o sistema comargônio durante 25 min e concentrar sob pressão reduzida a 45 0C paraproporcionar cloreto de isopropil sulfinila (6,37 g, 100%) como um óleoamarelo: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ôd 3,30 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz,3H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
B. Esfriar a mistura de l-Isopropil-3-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-lH-indol-6-ilamina (0,442 g, 1,51 mmoles) e trietilamina (0,306 g, 3,02mmoles) em cloreto de metileno (10 mL) em um banho de salmoura/gelo sobargônio e tratar com uma solução de cloreto de isopropil sulfonila (0,210 g,1,66 mmoles) em cloreto de metileno e a mistura resultante foi agitada nobanho de resfriamento durante 30 min. Após esse tempo, diluir a reação comcloreto de metileno (40 mL); lavar com uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio (50 mL), então, água (50 mL), então, salmoura (50 mL);e secar sobre sulfato de sódio. Remover os sólidos através de filtração;concentrar o filtrado sob pressão reduzida. Triturar o resíduo com cloreto demetileno em ebulição (x 3), então, acetonitrila em ebulição para proporcionaro composto do título (0,212 g, 37%) como um sólido branco: mp 173-175 0Cdec; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (m,2H), 7,81 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz,1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 1,50 (d, / =6,5 Hz, 6H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESI MS m/z382 [M + H]+; m/z 294 [Μ + H - C3H6OS]+; HPLC (Método 2) >99%(AUC)9IR= 17,1 min.
Exemplo 276 2-FIuoro-6-metil-4-(l-(isopropil)-6-metano-sulfonilamino-lH-índol-3-il)- benzonitrila.
A. Álcool 2-hidróxi-3-fluoro-5-bromobenzílico AdicionarNaBH4 (4,042 g, 106,84 mmoles) durante 30 minutos a uma mistura de 2-hidróxi-3-fluoro-5-bromobenzaldeído (19,5 g, 89,037 mmoles) e MeOH (445ml) mantendo a O0C. Aquecer a reação para a RT e agitar durante 14 h.
Parcialmente remover o solvente e diluir com EtOAc (500 ml). Acidificar amistura resultante com HCl a IN e dividir. Lavar a camada orgânica comsalmoura; secar sobre MgSO4 remover os sólidos através de filtração; econcentrar o filtrado para proporcionar um sólido branco. Recristalizar osólido a partir de Et20/cloreto de metileno/hexanos para proporcionar ocomposto do título como um sólido branco (15,0 g, 76,2%). MS-ES: 218,9(A+H), 220,9 (A+2+H).
B. 2-hidróxi-3-fluoro-5-bromotolueno. Adicionar BFa-OEt2(7,54 ml, 60 mmoles) a uma mistura de álcool 2- hidróxi-3-fluoro-5-bromobenzílico (6,63 g, 30 mmoles), Et3SiH (23,96 ml, 150 mmoles) ecloreto de metileno (120 ml) mantido a O0C. Agitar a reação durante 10 min,então, aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante mais 6 horas.
Adicionar Et3SiH (11,98 ml, 75 mmoles) e BF3-OEt2 (1,88 ml, 15 mmoles) eagitar durante mais 8 horas. Repetir se necessário. Quando a reação estivercompleta entornar em gelo/água. Adicionar um mínimo de Et2O paradissolver o sólido e dividir. Lavar a camada orgânica com salmoura; secarsobre Na2SO4; remover os sólidos através de filtração; e concentrar o filtrado.Cristalizar a partir de cloreto de metileno/hexanos a -20°C, então,cromatografar (120 SiO2, cloreto de metileno a 30% / hexanos) paraproporcionar o composto do título como um sólido branco (3,71 g, 50,5%; Rf= 0,2 [30%/hex]).
C. Tratar 2-hidróxi-3-fluoro-5-bromotolueno usando o MétodoD acima para proporcionar o composto do título. Rf = 0,43 (cloreto demetileno). MS-AP+: 328,1246 (M+H).
O Esquema 4 a seguir ilustra uma via sintética geral paraproporcionar a funcionalização desejada na posição C2 da indol. Deve serentendido que aqueles habilitados na técnica podem usar vias sintéticasalternativas para proporcionar os mesmo compostos ou similares.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 84</formula>
5-nitro-2-prop-l-iniI-fenilamina (17, R2 = Me)Agitar uma mistura de 2-bromo-5-nitroanilina 16 (2,81 g,12,95 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) (0,45 g, 0,65 mmoles) eiodeto de cobre (I) (0,12 g, 0,65 mmoles) em acetonitrila anídrico (10 mL)sob atmosfera inerte. Saturar a mistura com gás propino, então, adicionartrietil amina (3,6 mL, 25,90 mmoles), vedar o vaso e agitar em temperaturaambiente 14 horas. Concentrar a mistura in vácuo, suspender em 100 mL dedietiléter, Adicionar celite e filtrar. Concentrar o filtrado in vácuo ecromatografar o resíduo sobre gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato deetila (9:1 v/v) para proporcionar o composto do título, 1,75 g (76%). LRMS(API ES+) = 177,0 (M+H).
2-Metil-6-nitro-lH-indol (18, R2 = CH3)
Esfriar uma mistura de hidreto de sódio (dispersão a 60% emóleo, 0,33 g, 8,19 mmoles) em DMF anídrico para O0C sob atmosfera inerte.
Adicionar 5-nitro-2-prop-l-inil-fenilamina 17 (1,31 g, 7,44 mmoles) em 10mL de DMF e agitar 5 minutos. Adicionar cloroformiato de etila (0,78 mL,8,19 mmoles), aquecer para a temperatura ambiente e agitar 2 horas. Esfriarrapidamente a reação com bicarbonato de sódio aquoso saturado, adicionaracetato de etila e lavar com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguidopor salmoura saturada aquosa. Secar a camada orgânica sobre sulfato desódio, filtrar e concentrar in vácuo. Adicionar ao resíduo uma solução deetóxido de sódio em etanol (0,6 M, 50 mL, 0,30 mmoles) e submeter a refluxo14 horas. Esfriar para a temperatura ambiente e concentrar in vácuo. Re-dissolver o resíduo em dietil éter e lavar com bicarbonato de sódio aquososaturado, seguido por salmoura saturada aquosa. Secar a camada orgânicasobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar in vácuo e cromatografar o resíduosobre gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila (9: 1) paraproporcionar o composto do título, 0,79 g (60%). LRMS (API ES-) = 175,0 (M-H).
l-Etil-2-metil-6-nitro-lH-indol (19, Rl = CH2CH3, R2 = CH3)Esfriar uma solução de 2-metil-6-nitro-lH-indol, 18 (0,31 g,1,76 mmoles) em DMF anídrico (5 mL) sob atmosfera inerte a O0C. Adicionarhexametildi-silazida de sódio (1.0M em THF, l,9mL, 1,9 mmoles) e agitar 5minutos. Adicionar iodoetano (filtrado através de alumina básica) (0,43 mL,5,28 mmoles), aquecer para a temperatura ambiente e agitar 2 horas. Esfriarrapidamente a reação com bicarbonato de sódio aquoso saturado, Adicionaracetato de etila e lavar com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguidopor salmoura saturada aquosa. Secar a camada orgânica sobre sulfato desódio, filtrar e concentrar in vácuo. Cromatografar sobre gel de sílica usandohexanos/acetato de etila (9:1) para proporcionar o composto do título, (0,36 g,100%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 2,47 (s, 3H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H),6,23 (s, 3H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 1,9 Hz, 1H).
3-Bromo-l-etil-2-metil-6-nitro-lH-indol (20, Rl = CH2CH3, R2 = CH3)
Agitar uma solução de l-etil-2-metil-6-nitro-lH-indol, 19(0,36 g, 1,76 mmoles) e N-bromo-succinamida (0,31 g, 1,76 mmoles) emTHF anídrico (10 mL) sob atmosfera inerte em temperatura ambiente durante14 horas. Esfriar rapidamente a reação com bicarbonato de sódio aquososaturado, Adicionar acetato de etila e lavar com bicarbonato de sódio aquososaturado, seguido por salmoura saturada aquosa. Secar a camada orgânicasobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar in vácuo. Cromatografar sobre gelde sílica usando hexanos/acetato de etila (9:1) para proporcionar o compostodo título e l-etil-2-metil-6-nitro-lH-indol não reagida (0,37 g) em umamistura a 4 : 1, a qual pode ser usada na etapa subseqüente sem outrapurificação. LRMS (APIES+) = : 283, 285 (Μ, M+2H).
Alternativamente, indóis funcionalizadas desejadas na posiçãoC2 pode ser preparadas de acordo com os procedimentos gerais no Esquema 5a seguir. Deve ser entendido que aqueles habilitados na técnica podem usarvias sintéticas alternativas para proporcionar os mesmos compostos ou<formula>formula see original document page 87</formula>
EtiI-3-iodo-6-nitro-lH-indol (24)(R2 = Et)
Adicionar, a uma solução de 2-but-inil-5-nitro-fenilamina(2,98 g, 15,68 mmoles) em THF anídrico (100 mL), 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina, seguido por anidrido trifluoroacético (2,7 mL, 19,61 mmoles) eagitar em temperatura ambiente durante 18 horas. Esfriar rapidamente areação com HCl a IN e adicionar acetato de etila. Extrair a camada orgânica2x com HCl a 1 N, Ix com salmoura. Secar a camada orgânica sobre sulfatode sódio, concentrar in vácuo e re-dissolver em acetonitrila anídrico (150mL). Adicionar à solução de carbonato de potássio (6,49 g, 47,04 mmoles) eesfriar para O0C. Adicionar iodo (11,94 g, 47,04 mmoles) e agitar a O0Cdurante 30 min. Esfriar rapidamente a reação com tio-sulfato de sódio a IM(100 mL) e adicionar água (250 mL). Agitar a mistura 30 min., então, filtrar eenxaguar com água para proporcionar 3,94 g (80%) do composto do título.l,2-Dietil-3-iodo-6-nitro-lH-indol (25) (RI, R2 = Et)
Adicionar, a uma solução de 2-etil-3-iodo-6-nitro-lH-indol(0,30 g, 0,95 mmoles) em DMF anídrico (5 mL), hexametildi-sililamida desódio (1,0M em THF, 1,0 mL, 1,00 mmol) gota a gota, seguido por iodeto deetila (0,23 mL, 2,85 mmoles) e agitar 3 horas em temperatura ambiente.Esfriar rapidamente a reação com HCl a IN e adicionar acetato de etila. Lavara camada orgânica 2x com HCl a IN, Ix com salmoura. Secar a camadaorgânica sobre sulfato de sódio, concentrar in vácuo e submeter àcromatografia por vaporização instantânea com acetato de etila a 20% /hexano para proporcionar 0,28 g (86%) do composto do título.
Os compostos listados abaixo na Tabela 7 podem serpreparados a partir dos compostos tendo a estrutura geral de um núcleo deindol ilustrado como Intermediário 17 de acordo com os procedimentoslistados acima.
Tabela 7
Compostos Preparados a partir do Intermediário 17
<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
-A menos que notado ao contrário os dados analíticos se referem aos dados espectrais demassa.
Ensaios
O protocolo de ensaio a seguir e resultado(s) do mesmo quedemonstram adicionalmente a utilidade e eficácia dos compostos e/oumétodos da presente invenção são fornecidos para fins de ilustração e não sedestinam a ser limitativos em qualquer modo. Para demonstrar que oscompostos incluídos na presente invenção exibem afinidade por receptores deprogesterona, ensaios de ligação são realizados. Ensaios funcionaisproporcionam suporte de que os compostos da presente invenção exibem acapacidade de modular a atividade do receptor de progesterona. Todos osligantes, radio-rótulos, solventes e reagentes empregados nos ensaios a seguirestão prontamente disponíveis de fontes comerciais ou podem serprontamente sintetizados por aqueles habilitados na técnica.
Ensaios de Ligação
Lisatos celulares de células HEK293 superexpressando GRhumano (receptor de glicocorticóide), AR (receptor de androgênio), MR(receptor de mineralocorticóide) ou PR (receptor de progesterona) são usadospara ensaios de ligação competitiva para determinar os valores de Ki para oscompostos de interesse. Resumidamente, ensaios de ligação competitiva sãorealizados em um tampão contendo HEPES a 20 mM, pH de 7,6, EDTA a 0,2mM, NaCl a 75 mM, MgCl2 a 1,5 mM, glicerol a 20% , molibdato de sódio a20 mM, DTT a V, 20 ug/ml de aprotinina e 20 ug/ml de leupeptina, usandoH-dexametasona a 0,3 nM para ligação ao GR, H-metiltrienolona a 0,36 nMpara ligação ao AR, H-aldosterona a 0,25 nM para ligação ao MR ou H-metiltrienolona a 0,29 nM para ligação ao PR e 20 ug de lisato de 293-GR ,22 ug de lisato de 293-AR , 20 ug de lisato de 293-MR ou 40 ug de lisato de293-PRpor cavidade. Os compostos de competição são adicionados em váriasconcentrações em incrementos meio-log. Ligação não específica édeterminada na presença de dexametasona a 500 nM para ligação ao GR,aldosterona a 500 nM para ligação ao MR ou metiltrienolona a 500 nM paraligações ao AR e PR. A reação de ligação (140 μΐ) é incubada durante a noitea 4°C, então, 70 μΐ de tampão de dextrana-carvão gelado (contendo, por 50 mlde tampão de ensaio, 0,75 g de carvão e 0,25 g de dextrana) são adicionados acada reação. Lâminas são misturadas 8 minutos em um agitador orbital a 4°C.
As lâminas são, então, centrifugadas a 3.000 rpm a 4°C durante 10 minutos.
Uma alíquota de 120 μΐ da mistura é transferida para outra lâmina com 96-cavidades e 175 μΐ de fluido de cintilação Wallac Optiphase "Hisafe 3" sãoadicionados a cada cavidade. As lâminas são vedadas e agitadasvigorosamente em um agitador orbital. Após uma incubação de 2 horas, aslâminas são lidas em um contador Wallac Microbeta. Os dados são usadospara calcular a IC5o e inibição % a 10 μΜ. A Kd para H-dexametasona paraligação ao GR, H-metiltrienolona para ligação ao AR, H-aldosterona paraligação ao MR ou 3H-metiltrienolona para ligação ao PR, é determinadaatravés de ligação por saturação. Os valores de IC5Q para os compostos sãoconvertidos para Kj usando a equação de Cheng-Prusoff e a Kd determinadaatravés do ensaio de ligação por saturação .
Compostos preferidos da presente invenção têm um valor Kide ligação ao PR < IOOnM. Mais preferivelmente, os compostos da presenteinvenção têm um valor Ki de ligação ao PR < 10 nM. Compostosparticularmente preferidos da presente invenção exibem uma seletividade deligação ao PR de mais do que ou igual a cerca de 10 vezes aquela para cadaum de MR, GR e AR, conforme determinado através de comparação com osvalores de IC5o ou valores de Kj para os respectivos receptores.
TABELA 8
Resultados do Ensaio de Ligação ao Receptor
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
# Exemplo número;
<formula>formula see original document page 92</formula>
Ensaios FuncionaisEnsaio CTF de PR:
Células de rim embriônico humano HEK293 são co-transfectadas usando Fugene. Resumidamente, o plasmídeo repórter pGL3contendo duas cópias de GRE (elemento glicocorticóide-responsivo5TGTACAGGATGTTCT3) e o promotor TK a montante do cDNA repórterde luciferase é transfectado com um plasmídeo expressando constitutivamentereceptor de progesterona humano (PR), usando o promotor de CMY viral. Ascélulas são transfectadas em frascos de T225 cm2 em meio DMEM com SoroBovino Fetal extraído em carvão a 5% (FBS). Após uma incubação durante anoite, as células transfectadas são tripsinizadas, colocadas em discos com 96cavidades em meio DMEM contendo FBS extraído em carvão a 5%,incubadas durante 4h e, então, expostas às várias concentrações de compostosde teste em incrementos de diluição a 1:4. Nos ensaios de antagonista, baixasconcentrações de agonista (0,05-0,08 nM de R5020) são também adicionadasao meio. Após 24 h de incubação com compostos, as células são submetidas áIise e a atividade de luciferase é determinada. Os dados são adaptados a umacurva logística com 4 parâmetros para determinar os valores de EC50 e IC50.A eficácia % é determinada versus a estimulação máxima obtida com R5020 a30 nM. No modo antagonista, a inibição % é determinada versus os efeitos deR5020 a 30 nM apenas. Os compostos selecionados no presente pedidoexibem uma IC50 de menos de 200 nM. O Exemplo 48 exibe uma IC50 decerca de ll,7nM.
Ensaio Uterino de C3 em Rato:
Esse ensaio mede o potencial antagonista de PR de compostosem ratos através de medição de um ponto final de mRNA de estimulaçãoestrogênica no útero (complemento 3 ou C3 aumentado), o qual é eficazmentebloqueado por um agonista PR (R5020, 17 alfa, 21-dimetil-19-nor-pregn-4,9-dieno-3,20-diona). Adição de um antagonista potencial de PR pode, então,neutralizar o efeito de bloqueio do agonista de PR, resultando em um aumentomensurável na expressão uterina de C3. A ratos Sprague Dawley fêmeasimaturos (21 dias de idade, cada um com um peso de aproximadamente 50 g)é primeiro administrada progestina R5020 subcutaneamente em veículo deóleo de gergelim a 0,1 mg/kg. Os ratos são, então, tratados com etinilestradiol em uma dose de 50 ug/kg mais um composto de interesse em dosesoscilando de 1 - 30 mg/kg compostas em β-hidróxiciclodextrana a 20% emágua para um volume de ingestão oral forçada de 0,3 ml. Essa dosagem é feita3 vezes em intervalos de 24 horas. Os grupos de controle incluem ratostratados com um dos seguintes (administrados e dosados conforme descritoacima): 1) veículo de estrogênio (E2) + veículo R5020, 2) E2 + veículoR5020, 3) E2 + R5020 e 4) E2 + R5020 + asoprisnil (composto comparativo,5 mg/kg). Os ratos são sacrificados através de decapitação 2 horas após a dosefinal (tempo de dosagem total de 50 horas). Os úteros são removidos e otecido adiposo removido e V2 (1 lado uterino) é congelada em nitrogêniolíquido. O tecido é homogeneizado em reagente TRIzol usando glóbulos dematriz de Iise.
O RNA é isolado através de extração em clorofórmio do tecidohomogeneizado, seguido por precipitação com isopropanol da camada aquosa.O RNA é ainda purificado através de ligação a uma membrana baseada emsílica-gel ou glóbulos magnéticos com uma superfície de ligação de ácidonucleico e, então, eluído com água. O RNA é convertido ao cDNA fitasimples via transcriptase invertida. Esses gabaritos de cDNA são analisadosatravés de PCR quantitativa em tempo real, a qual forma multiplexos com oconjunto de iniciador/sonda C3 a um gene de controle endógeno. Os dadosresultantes para C3 são normalizados para o controle interno. (Adaptado deLundeen, S. G. et al.. J. Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2001,78, 137-143). A Tabela 9 abaixo proporciona dados para compostosrepresentativos preparados de acordo com a presente invenção.
Ensaio McPhail:
Os efeitos de moduladores do receptor de progesterona sobre atransformação endometrial uterina são avaliados em Coelhos Brancos daNova Zelândia (Harlan, 800-900 g) usando o ensaio McPhail adaptado deMcPhail, MK. J Physiol. 1934:145-156. Para avaliar os efeitos antagonísticosde compostos, os coelhos são tratados sc com 17-P-estradiol encapsulado emciclodextrina (Sigma, 10,52 ug/kg/dia em 1 ml de solução salina) nos dias Ι-ό. Os coelhos são, então, tratados sc com progesterona (Sigma, 1,0 mg/kd/diaem 1 ml de óleo de milho) em combinação com o composto da presenteinvenção (em Povidona K,12, a 15%, Pluronic F68 a 10% (poloxâmero 188)em água deionizada (DIW): sonda submetida a ultra-som para média de < 2mícrons, volume de 3 ml por dose) nos dias 7-12. Para avaliar os efeitosagonistas do composto, os coelhos são tratados com um composto de interesseou progesterona apenas nos dias 7-12. No dia 13, os animais são sacrificados,o útero removido e fixado em formalina de zinco (Richard- Allan Scientific).
Os úteros fixados são divididos em seções transversais de 2-3 mm e coradoscom haematoxilina e eosina. Um total de seis seções (uma seção proximal,mediana e distai de cada lado do útero) é avaliado histologicamente e o efeitoda progesterona é classificado usando o índice Phail. O teste McPhail podeser usado para identificar SPRMs. A Tabela 9 abaixo proporciona os dadospara os compostos representativos preparados de acordo com a presenteinvenção.
Tabela 9
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Método de Tratamento
Conforme usado aqui, o termo "quantidade eficaz" significauma quantidade de composto da presente invenção, isto é, Fórmula I, a qual écapaz de ou eficaz para tratamento ou alívio dos sintomas das váriascondições patológicas aqui descritas. Uma dose específica de um compostoadministrado de acordo com a presente invenção será, naturalmente,determinada pelas circunstâncias particulares que envolvem o caso incluindo,por exemplo, mas não limitado a: o composto administrado, a via deadministração, o bem estar do paciente e a condição patológica que está sendotratada. Uma dose diária típica conterá um nível de dosagem não tóxico decerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg/dia de um composto da presenteinvenção. Doses diárias preferidas geralmente serão de cerca de 1 mg a cercade 250 mg/dia.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosatravés de uma variedade de vias, incluindo oral, retal, intravaginal,transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Essecompostos são, de preferência, formulados antes de administração, a seleçãoda qual será decidida pelo médico que faz o atendimento. Assim, outroaspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendouma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato, pró-droga, enanciômero oupró-droga do mesmo e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável. Os ingredientes ativos totais em tais formulações compreendem de0,1% a 99,9% em peso da formulação.
O termo "farmaceuticamente aceitável", conforme usado aqui,significa que o veículo, diluente, excipientes e sal são compatíveis com osoutros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao recipiente dosmesmos.
Formulações farmacêuticas da presente invenção podem serpreparadas através de procedimentos conhecidos na técnica usandoingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis. Por exemplo, oscompostos da Fórmula I podem ser formulados com excipientes, diluentes ouveículos comuns e transformados em tabletes, cápsulas, suspensões, pós esemelhantes. Exemplos não limitativos de excipientes, diluentes e veículosque são adequados para tais formulações incluem os seguintes: enchedores eextensores, tais como amido, açúcares, manitol e derivados silícicos; agentesaglutinantes, tais como carboximetil celulose e outros derivados de celulose,alginatos, gelatina e polivinil-pirrolidona; agentes de umidificação, tal comoglicerol; agentes de desintegração, tais como carbonato de cálcio ebicarbonato de sódio; agentes para retardo de dissolução, tal como parafina;aceleradores de reabsorção, tais como compostos de amônio quaternário;agentes tensoativos, tais como álcool cetílico, mono-estearato de glicerol;veículos adsorventes, tais como caulim e bentonita; e lubrificantes, tais comotalco, estearato de cálcio e magnésio e polietileno glicóis sólidos.
Os compostos também podem ser formulados como elixires ousoluções para administração oral conveniente ou como soluções apropriadaspara administração parenteral, por exemplo, através das vias intramuscular,subcutânea ou intravenosa. Adicionalmente, os compostos são bem adequadospara formulação como formas de dosagem com liberação sustentada esemelhantes. Assim, podem ser constituídas formulações que liberam oingrediente ativo somente ou, de preferência, em um local fisiológico emparticular , possível durante um período de tempo. Revestimentos, envoltóriose matrizes protetores podem ser feitos, por exemplo, a partir de substânciaspoliméricas ou ceras. Os Compostos da Fórmula I, geralmente, serãoadministrados em uma formulação conveniente, conforme determinado pelomédico que faz o atendimento.
Os compostos da presente invenção podem ser administradoscom outro agente ativo, tal como um ou mais de: SERMs, estrogênio,agonistas ER, antagonistas de ER, SARMs, agonistas ou antagonistas deGnRH, P4 (progesterona), progestinas e outros agonistas ou moduladores dePR. Quando usado em combinação com outro agente ativo, um composto dapresente invenção e o agente ativo podem ser administrados concorrente ouseqüencialmente, por exemplo, um composto da presente invenção pode seradministrado concorrentemente com um SERM ou uma progestina para controlara fertilidade. Por administrado concorrentemente, entenda-se que dois ou maisagentes ativos podem ser administrados em uma única formulação isto é, umúnico tablete, elixir, injeção ou pasta ou em formulações separadas, isto é, emtabletes, elixires, pastas ou injeções preparados separadamente.
Alternativamente, um composto da presente invenção e outroagente ativo podem ser administrados seqüencialmente. Por exemplo, umcomposto da presente invenção pode ser administrado seqüencialmente paratratar um ou mais distúrbios ginecológicos. Um composto da presenteinvenção pode ser administrado durante um primeiro período de dosagem.Após o que, outros agentes ativos, tais como P4, uma progestina ou outrosagonistas de PR, podem ser administrados em um segundo período dedosagem. Um período de não-tratamento pode ou não pode ser instituído entre osprimeiro e segundo períodos de dosagem. Deve ser entendido que a ordem deadministração pode ser invertida, isto é, um composto da presente invenção podeser administrado durante o segundo período de dosagem após o outro agente ativoter sido administrado durante o primeiro período de dosagem.
Em ainda outro regime de tratamento alternativo, umcomposto da presente invenção e outro agente ativo podem ser administradosintermitentemente, por exemplo, um primeiro agente, tal como um compostoda presente invenção, pode ser administrado durante um período de dosagem,isto é, via um tablete, injeção, elixir tomado duas vezes ao dia, diariamente ousemanalmente (ou via uma pasta), enquanto que um segundo agente, tal comoum dos agentes ativos listados acima, é administrado em um ou mais temposou intervalos selecionados durante o período de dosagem. Os tempos ouintervalos para administração do segundo agente podem ser selecionados porum médico e podem ser baseados sobre o ciclo menstrual, indicações físicasrelacionadas, níveis hormonais ou estado doentio, conforme consideradomedicamente prudente ou necessário. Conforme mencionado acima para oregime de administração seqüencial, a administração de um composto dapresente invenção como o primeiro agente e o outro agente ativo como osegundo agente pode ser invertida.
Conforme descrito aqui os compostos da presente invençãoproporcionam vantagens no uso para tratar e ou aliviar um ou mais dosseguintes: tumores; neoplasmas; miomas; leiomiomas (fibróides uterinos);endometriose (adenomiose); adesões peritoneais pós-operatórias; hiperplasiaendometrial; síndrome de ovário policístico; carcinomas e adenocarcinomasdo útero, ovário, mama, cólon e próstata; infertilidade; controle da fertilidade;disfunção sexual feminina e outras síndromes ginecológicas ou menstruais,tais como, sangramento anormal ou disfiincional, amenorréia, menorragia,hipermenorréia e dismenorréia; ou seqüelas patológicas em virtude dosdistúrbios/ síndromes acima.

Claims (20)

1. Composto indol, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula <formula>formula see original document page 99</formula> em que:η é 1 ou 2;Rl é selecionado de: CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6alquinila, CrC6 hidroxialquila, CrC6 haloalquila, CrC6 cianoalquila, CrC6alquilarila, Cl-C6 alquil-heteroarila, C3-C8 cicloalquila, Ci-C6alquilcicloalquila, CrC6 alquildicicloalquila, Ci-C6 alquil-heterociclila,heterociclila, arila, heteroarila, CrC6 alquil-0-R9, C0-C6 alquil C(S)R9, C0-C6alquilC02R9, -SOnRl la, em que cada uma das cicloalquila, heterociclila, arilae heteroarila listadas unicamente ou em combinação com uma porção alquilasão opcionalmente substituídas, por um a três grupos individualmenteselecionados de: halo, -CN, -OH, oxo, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, CrC3cianoalquila, C2-C5 alquenila, C0-C3 alquilN02, -OCi-C3 alquila, CrC3hidroxialquila, C0-C3 alquilNR12R13, C0.-C3 alquilC(0)R12, C0-C3alquilC(O)0R12, C(0)NR12R13, C(S)NR12R13, CH2OR12, -SR12,S(O)nRl 2, -S(0)nNR12R13, -N(R9)C(0)NR12R13, -N(R12)C(0)0R13,-N(R12)S(0)nR13, -N(R12)S(0)nNR12R13, -C = N-ORlO e -ciclo CN4R9;contanto que a arila e heteroarila não sejam unicamente di ou tri substituídaspor substituintes alcóxi;R2 é selecionado de H, halo, -CN, CrC6 alquila, CrC6haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila;R3 é selecionado de uma arila opcionalmente substituída, umaheteroarila opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclicaopcionalmente substituída; em que a arila substituída, heteroarila substituída eheteroarila bicíclica são substituídas por de um a três grupos individualmenteselecionados de: halo, -CN, -OH, oxo, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, CrC3cianoalquila, C2-C5 alquenila, C2-Cf, alquinila, C0-C3 alquilN02, -OC1-C3alquila, -OC1-C3 haloalquila, C1-C3 hidroxialquila, C0-C3 alquilNR12R13, C0-C3 alquilC(0)R12, C0-C3 alquilC(O)0R12, -C(0)NR12R13, -C(S)NR12R13, -CH2ORl2, -SR12, -S(0)nR12, -S(O)nNRl2R13, -N(R9)C(0)NR12R13, -N(R 12)C(0)0R 13, -N(R12)S(0)nR13, -N(R12)S(0)nNR12R13, -C = N-ORlOe-ciclo CN4R9;R4, R5 e R7 são, cada um, independentemente selecionadosde: H, halo, -OH, -CN, CrC6 alquila, CrC6 haloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 haloalquila;R6 é selecionado de: C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6alquenila, C3-Cs cicloalquila, C1-C6 alquilcicloalquila, heterociclila, Cl-C3alquil-heterociclila, fenila, C1-C3 alquil-heteroarila, C0-C3 alquilNR9R10 e -N(H)C(0)R9, em que cada uma da cicloalquila, heterociclila, fenila eheteroarila listadas unicamente ou em combinação com uma porção alquilasão opcionalmente substituídas por de um a três grupos individualmenteselecionados de halo, -CN, -OH, oxo, CrC3 alquila, CrC3 haloalquila, Cl-C3cianoalquila, C2-C5 alquenila, C0-C3 alquilN02, -C0-C3 alquil e Ci-C3hidroxialquila;R8 é selecionado de: H, C1-C4 alquila;R9 é individualmente selecionado de: H, Cl-C6 alquila, Cl-C6haloalquila, C0-C6 alquil-heterociclila, Cl-C6 alquilcicloalquila; Cl-C6alquilarila, C0-C6 alquil-heteroarila, Cl-C6 hidroxialquila, C2-C6 alquenila,C3-C8 cicloalquila;RlO é selecionado de H, CjC6 alquila e C3-C8 cicloalquila;Rll é selecionado de: Cl-C6 alquila, -NR9R9, C0-C6alquilcicloalquila, arila, heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila sãoopcionalmente substituídos por de 1 a 3 grupos individualmente selecionadosde halo, -CN e -OCrC3 alquila;Rl2 e Rl 3 são individualmente selecionados de: H, CrC6alquila, CrC6 haloalquila, CrC6 alquilcicloalquila; Cl-C6 alquilarila, Q-C6alquil-heteroarila, CrC6 hidroxialquila, C2-C6 alquenila e C3-Cs cicloalquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que Rl é selecionado do grupo consistindo de CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Cj-C6 haloalquila, CrC6 alquil-0-R9, C3-C8cicloalquila, CiC6 alquilcicloalquila, -SOnRll, Cl-C6 alquil-S-R9 etetraidrofuranoíla e tetraidropiranila, em que cada uma das cicloalquila,heterociclila, arila, heteroarila, tetraidrofuranoíla e tetraidropiranila listadas,unicamente ou em combinação com uma porção alquila, é opcionalmentesubstituída por de 1 a 3 grupos individualmente selecionados de halo, -CN, -OH, -NO2, CrC3 alquila, CrC3 haloalquila, Ci-C3 hidroxialquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que Rl é selecionado do grupo consistindo de: heterociclila, CrC6 alquil-heterociclila, arila, Cl-C6 alquilarila, heteroarila e Ci-C6 alquil-heteroarila, em que cada uma é opcionalmente substituída por de 1 a 3 gruposindividualmente selecionados de halo, -CN, -OH, -NO2, CrC3 alquila, CrC3haloalquila, Ci-C3 hidroxialquila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-3 caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo de:benzo[l,3]dioxol, benzo furanoíla, benzo[l,2,5]tiadiazolila, benzotiofenila,cromen-2-onila, 2,3-diidro-benzo[ 1,4]dioxinila, 2,3-diidro-benzofuranoíla,-2,3-diidro-lH-indonila, l,3-diidro-benzoimidazol-2-onila, l,3,-diidro-indol-2-onila, furanoíla, indan-l-onila, indazolila, isobenzofiirano-l-onila, isoxazolila,naftalenila, fenila, pirazolila, piridinila, pirimidila, pirrolila, quinolinila,-1,2,3,4-tetraidro-quinolinila, tiofenila, tiazolila cada uma opcionalmentesubstituída por de 1 a 3 grupos individualmente selecionados de: halo, -CN, -OH, -NO2, CrC3 alquila, CrC3 haloalquila, CrC3 5 hidroxialquila, -O CrC3alquila, -C(S)NR9R9, -C = N-ORlO e C(O)Rl2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-4 caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado do grupo consistindo de:CrC6 alquila, CrCe haloalquila, CrCg alquil-heterociclila, C3-Cg cicloalquila,CrC6 alquilcicloalquila, C2-Ce alquenila, heterociclila e Co-C6 alquilNR9R10.
6. Composto indol da Fórmula I de acordo com a reivindicação-1 caracterizado pelo fato de que:Rl é selecionado de: CrC6 alquila, CrC6 haloalquila, C3-Cscicloalquila, Q-C6 alquilcicloalquila, Q- C4 alquil-0-Cl-C4 alquila;R2 é selecionado de H, CrC6 alquila, CrC6 haloalquila, C3-Cgcicloalquila;R3 é selecionado de uma fenila, naftila ou heteroarilaselecionada de tiofenila, piridinila, pirazolila, pirrolila, furanoíla, tiazol,benzotiofeno, benzofurano, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzo[l,3]dioxol,quinolina, indan-l-ona; cada um opcionalmente substituído por de um a trêsgrupos individualmente selecionados de: halo, -CN, -OH, oxo, CrC3 alquila,CrC3 haloalquila, CrC3 cianoalquila, -NO2, -OCrC3 alquila, CrC3hidroxialquila, -NRl 2R13, -C(O)Rl 2, C0-C3 alquilC(0)0R12, -C(O)NRl 2R13, - CH2ORl2, C(S)NRl 2R13 e -C = N-ORl2;R4, R5 e R7 são, cada um individualmente, H, halo, CrC6alquila ou Cl-C6 haloalquila;R6 é CrC3 alquila, CrC3 haloalquila, Co-C6 alquilcicloalquila;R8 é H;Rl2 e Rl 3 são individualmente selecionados de: H, CrC6alquila, Cl-C6 haloalquila, CrC6 alquilcicloalquila e C3-Cg cicloalquila; ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado dosseguintes: <formula>formula see original document page 103</formula>
8. Composto caracterizado pelo fato de ser selectionado doesseguintes:<formula>formula see original document page 104</formula>
9. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado dosseguintes:<formula>formula see original document page 105</formula><formula>formula see original document page 106</formula>
10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-9 e pelo menos um de: um veículo, um diluente e umexcipiente.
11. Composto indol da Fórmula I de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-9 caracterizado pelo fato de ser para uso como ummedicamento.
12. Método de preparação de um indol da fórmula II ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo,<formula>formula see original document page 106</formula>em que:η é 1 ou 2;Rl é selecionado de: CrCg alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6alquinila, CrC6 hidroxialquila, CrC6 haloalquila, Ci-C6 cianoalquila, CrC6alquilarila, CrC6 alquil-heteroarila, C3-C8 cicloalquila, CrC6alquilcicloalquila, CrC6 alquildiciclo alquila, CrC6 alquil-heterociclila,heterociclila, arila, heteroarila, CrC6 alquil-0-R9, C0-C6 alquil C(S)R9, C0-C6alquilC02R9, -SOnRl 1, em que cada uma das cicloalquila, heterociclila, arilae heteroarila listadas unicamente ou em combinação com uma porção alquilasão opcionalmente substituídas, por de um a três grupos individualmenteselecionados de: halo, -CN, -OH, oxo, C1-C3 alquila, C1C3 haloalquila, C1-C3cianoalquila, C2-C5 alquenila, C0-C3 alquilN02> -OCiC3 alquila, CrC3hidroxialquila, C0-C3 alquilNR12R13, C1C3 alquilC(0)R12, C0-C3alquilC(0)0R12, C(0)NR12R13, C(S)NR12R13, CH2OR12, -SR12,S(O)nRl2, -S(O)nNR 12R13, -N(R9)C(0)NR12R13, -N(R12)C(0)0R13, -N(R12)S(0)nR13, -N(R12)S(0)nNR12R13, -C = N-ORlO e -ciclo CN4R9;contanto que a arila e heteroarila não sejam unicamente di ou tri substituídaspor substituintes alcóxi;R2 é selecionado de H, halo, -CN, Cl-C6 alquila, CrC6haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila;R3 é selecionado de uma arila opcionalmente substituída, umaheteroarila opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclicaopcionalmente substituída; em que a arila substituída, heteroarila substituída eheteroarila bicíclica são substituídas por de um a três grupos individualmenteselecionados de: halo, -CN, -OH, oxo, Ci-C3 alquila, Ci-C3 haloalquila, Cl-C3cianoalquila, C2-C5 alquenila, C2-C6 alquinila, C0-C3 alquilN02, -CrC3alquila, -OCi-C3 haloalquila, CrC3 hidroxialquila, C0-C3 alquilNR12R13, C0-C3 alquilC(0)R12, C0-C3 alquilC(0)0R12, -C(0)NR12R13, -C(S)NR12R13,-CH2ORl2, -SR12, -S(0)nR12, -S(O)nNRl2R13, -N(R9)C(0)NR12R13, -N(R 12)C(0)0R 13, -N(R12)S(0)nR13, -N(R12)S(0)nNR12R13, -C = N-ORlO e -ciclo CN4R9;R4, R5 e R7 são, cada um, independentemente selecionadosde: H, halo, -OH, -CN, Cl-C6 alquila, Cl-C6 haloalquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, -OCi-C4 alquila, -OCrC4 haloalquila;R8 é selecionado de: H, Cl-C4 alquila;R9 é individualmente selecionado de: H, Ci-C6 alquila, CrC6haloalquila, Co-Ce alquil-heterociclila, CrC6 alquilcicloalquila; Ci-C6alquilarila, C0-C6 alquil-heteroarila, CrC6 hidroxialquila, C2-C6 alquenila, C3-Cg cicloalquila;RlO é selecionado de H, Ci-Ce alquila e C3-C8 cicloalquila;Rll é selecionado de: CrC6 alquila, -NR9R9, C0-C6alquilcicloalquila, arila, heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila sãoopcionalmente substituídos por de 1 a 3 grupos individualmente selecionadosde halo, -CN e -O-C3 alquila;Rl2 e Rl3 são individualmente selecionados de: H, Ci-C6alquila, CrC6 haloalquila, Ci-C6 alquilcicloalquila; Ci-C6 alquilarila, C0-C6alquil-heteroarila, CrC6 hidroxialquila, C2-C6 alquenila e C3-Cs cicloalquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;caracterizado pelo fato de que compreende uma combinaçãode um composto da Fórmula II <formula>formula see original document page 108</formula> com uma base e R6SO2CI,em que R6 é selecionado de: CrC6 alquila, CrC6 haloalquila,C2-C6 alquenila, C3-Cs cicloalquila, Ci-C6 alquilcicloalquila, heterociclila, Ci-C3 alquil-heterociclila, fenila, Ci-C3 alquil-heteroarila, C0-C3 alquilNR9R10 e-N(H)C(0)R9, em que cada uma das cicloalquila, heterociclila, fenila eheteroarila listadas, unicamente ou em combinação com uma porção alquila,são opcionalmente substituídas por de um a três grupos individualmenteselecionados de halo, -CN, -OH, oxo, Ci-C3 alquila, Ci-C3 haloalquila, Ci-C3cianoalquila, C2-Cs alquenila, C0-C3 alquilN02, -OCi-C3 alquila e Ci-C3hidróxi alquila.
13. Método de modulação de atividade do receptor deprogesterona, caracterizado pelo fato de compreender administração de umacomposição terapeuticamente eficaz compreendendo um composto daFórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1-9 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente.
14. Método de tratamento ou alívio dos efeitos de leiomiomascaracterizado pelo fato de compreender administração de uma composiçãoterapeuticamente eficaz compreendendo uma indol da Fórmula I comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1-9 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente.
15. Método de tratamento ou alívio dos efeitos deendometriose caracterizado pelo fato de compreender administração de umacomposição terapeuticamente eficaz compreendendo um composto daFórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1-9 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente.
16. Método de tratamento ou prevenção de seqüelaspatológicas em virtude de leiomiomas, endometriose ou câncer da mama emum mamífero caracterizado pelo fato de compreender administração de umadose terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I como definido emqualquer uma das reivindicações 1-9 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo ao referido mamífero.
17. Método de tratamento ginecológico ou de distúrbiosmenstruais em um mamífero caracterizado pelo fato de compreenderadministração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto daFórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1-9 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ao referido mamífero.
18. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser para afabricação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção deleiomiomas em um mamífero compreendendo administração de uma doseeficaz de um composto da Fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aoreferido mamífero.
19. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser para afabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção deendometriose compreendendo administração de uma quantidade eficaz de umcomposto da Fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1--9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente emnecessidade do mesmo.
20. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender um composto da Fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-9 para tratamento de leiomiomas ou endometriose.
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