CN101374808B - 孕酮受体的吲哚磺酰胺调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I的化合物，其中n为1或2，和R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8的定义如本文所述，其制备方法，药物组合物，和使用方法。

Description

孕酮受体的吲哚磺酰胺调节剂
技术领域
本发明涉及医药有机化学、药理学和医学领域。另外，本发明涉及用于治疗肿瘤，妇科病，和相关症状和后遗症的新型化合物和方法。
背景技术
平滑肌瘤是育龄妇女中最常见的非癌性肿瘤。子宫平滑肌瘤(或子宫纤维肌瘤)被认为是在子宫壁内或附着于子宫壁而发展的肌肉和结缔组织的良性肿瘤。从超声检查估算超过70％的妇女在其到达绝经期时会发展成子宫纤维肌瘤(Baird等，Am J.Obstet.Gynecol.2005；188：100-107；和Cramer等，Am.J.Clin Pathol.1990；90：435-438.)。虽然不是所有的妇女都表现出有正当理由进行治疗的症状，但是很多妇女经受中度到严重的症状，包括异常子宫出血，骨盆压迫和疼痛，和繁殖功能异常。
目前的治疗手段包括外科介入，诸如子宫切除术和肌瘤切除术。介入较少的过程包括：子宫动脉栓塞技术和热消融凝固技术。药物治疗包括激素治疗。目前唯一经FDA批准的激素治疗是术前使用含铁的GnRH(促性腺激素释放激素)激动剂(Walker和Stewart，Science，2005；308；1589-1592.)。GnRH激动剂治疗通常局限于1-3个月，因为长期使用可发生导致骨质疏松症的可测量的骨缺失。另外，用GnRH激动剂治疗的肌瘤通常在治疗停止后数周内恢复到治疗前的大小。因此，该治疗通常用于减少肌瘤大小并让妇女可以准备最后手术切除肌瘤(Stewart，Lancet，2001；357；293-298.)。
这些选择对于希望以后怀孕的妇女具有不希望的结果。显然，子宫切除术将阻止随后的怀孕，另外手术选择还存在风险，包括子宫破裂和复发性子宫纤维肌瘤。药物治疗还导致显著的副作用。例如，GnRH激动剂在体内产生非常类似于绝经期的环境，并伴有各种副作用，如潮热，阴道干燥和如上所述的骨密度缺失。这些和其它问题突出显示了大体上仍然需要治疗和改善妇科病如肌瘤(所述肌瘤具体地然而并非排它地是平滑肌瘤和子宫内膜异位症)及其伴随症状。
作为另外的背景，以下文献描述了吲哚或二氢吲哚结构及其治疗用途。
Merce等，在WO 2005/013976中公开了具有下式结构的吲哚-6磺酰胺衍生物，其取代情况如该文献所述：
据说其可用作5-HT-6调节剂。
Hsieh等，在US 6,933,316公开了具有下式结构的吲哚化合物，其取代情况如该文献所述：
Figure B2007800033304D00022
据说其通过靶向于微管聚合/解聚而表现出抗癌活性和作用。
上述文献没有描述对异常组织生长的有效治疗或可用作孕酮受体配体的化合物。另外，所述的化合物表现出一种或多种不希望的特征，包括生物利用度低，孕酮结合亲合性低，通常与激素受体非特异性结合，即，缺乏孕酮受体(PR)特异性结合，以及通常没有对肿瘤治疗的有效性或该有效性低，更具体而言，没有对肌瘤、平滑肌瘤和子宫内膜异位症的治疗的有效性或该有效性低。因此，仍然显著地需要用于肿瘤、妇科病和相关后遗症的有效的化合物和治疗方法。本发明解决了这些需要。
发明概述
除非有相反的说明，否则以下所示的用于吲哚核的编号方法将用于本申请中：
Figure B2007800033304D00031
本发明提供式I的化合物：
其中n是1或2，并且R1-R8如本文所述。对于所选择的应用，本发明的优选化合物是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)。
在另一形式中，本发明还提供了包括如上定义的式I化合物以及如下组分中的一种或多种：载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物。
本发明还提供了制备上述式I化合物的方法。在一形式中，该方法包括将式II的化合物
Figure B2007800033304D00033
与碱和R6SO2Cl混合。该方法还包括将下式IIA化合物上的硝基还原成胺。
Figure B2007800033304D00041
在另一形式中，该方法包括将下式III的吲哚3位上的卤素(X)
Figure B2007800033304D00042
用任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基或任选被取代的双环芳基或双环杂芳基置换。该方法可包括首先用反应性更高的离去基团如二氧杂硼杂环戊烷基团(例如由双频那醇根合二硼(bis(pinacolato)diboron)形成)置换卤素。
在另一形式中，本发明提供了调节孕酮受体活性和/或通过调节孕酮受体活性治疗哺乳动物包括非人和人(更具体地为雌性)中的经介导的疾病的方法。该方法包括对患者给用治疗有效的组合物，该组合物包含式I的化合物，或其可药用盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体或非对映体的混合物。在优选方案中，该方法包括给用表现出高度孕酮受体(PR)结合选择性的式I的化合物，或其可药用盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体或非对映体的混合物。在更优选的方案中，给用的化合物表现出的孕酮受体结合选择性是与雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)、和盐皮质激素受体(MR)的结合选择性的约5倍或更大，这是通过比较得自各自的结合试验中的单独的IC50值或K1值而确定的。在另一优选方案中，该方法包括给用能够或被选择发挥PR激动剂作用、PR拮抗剂作用、部分PR激动剂作用、或部分PR拮抗剂作用、或这些作用的混合的式I的化合物，或其可药用盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体或非对映体的混合物。
在又一形式中，本发明提供了治疗或改善哺乳动物包括非人和人(更具体地为雌性)中的以下一种或多种病症的影响的方法：肿瘤；瘤；肌瘤；平滑肌瘤(子宫纤维肌瘤)；子宫内膜异位症(子宫腺肌病)；术后腹膜粘连；子宫内膜增生；多囊卵巢综合症；子宫，卵巢，乳房，结肠和前列腺的癌和腺癌；不育症；节制生育；雌性性功能；其它妇科或月经综合症，诸如异常的或机能障碍出血，闭经，月经过多(menorrhagia)，月经过多(hypermenorrhoea)和痛经；或由于上述疾病/综合症导致的病理学后遗症。
在又一形式中，本发明提供了治疗子宫内膜异位症或由于子宫内膜异位症导致的症状和病理学后遗症的方法。
在另一形式中，本发明提供了通过对哺乳动物给用治疗有效剂量的式I的化合物，或其可药用盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体、或非对映体的混合物而治疗或改善所述哺乳动物中的妇科或月经病症的方法。
在又一形式中，本发明提供了化合物在制备用于治疗或改善平滑肌瘤、子宫内膜异位症和机能障碍出血中的一种或多种的影响的药物中的用途。
本发明还提供了联合治疗，按照同时发生的、顺序的或间歇的治疗方案给用，该联合治疗包括式I的化合物和以下的一种或多种：选择性雌激素受体调节剂(SERM)，雌激素，ER激动剂，ER拮抗剂，选择性雄激素受体调节剂(SARM)，促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，拮抗剂，孕酮(P4)，黄体酮，和其它PR激动剂和调节剂。
发明详述
在一形式中，本发明提供式I的新型化合物：
Figure B2007800033304D00051
其中：
n为1或2；
R1选自：C1-C8烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6羟基烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6氰基烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷基杂芳基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基环烷基，C1-C6烷基二环烷基，C1-C6烷基杂环基，杂环基，芳基，杂芳基，C1-C6烷基-O-R9，C0-C6烷基C(S)R9，C0-C6烷基CO2R9，-SOnR11，其中所列举的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一种，无论单独还是与烷基部分组合，任选被独立地选自以下的1-3个基团取代：卤基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，C1-C3羟基烷基，C0-C3烷基NR12R13，C0-C3烷基C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，C(O)NR12R13，C(S)NR12R13，CH2OR12，-SR12，S(O)nR12，-S(O)nNR12R13，-N(R9)C(O)NR12R13，-N(R12)C(O)OR13，-N(R 12)S(O)nR13，-N(R12)S(O)nNR12R13，-C＝N-OR10，和-环CN4R9；条件是芳基和杂芳基不只是被烷氧基取代基二取代或三取代；
R2选自H，卤基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基；
R3选自任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的双环杂芳基；其中取代的芳基、取代的杂芳基和双环杂芳基被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C2-C6炔基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，-OC1-C3卤代烷基，C1-C3羟基烷基，C0-C3烷基NR12R13，C0-C3烷基C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，-C(O)NR 12R13，-C(S)NR12R13，-CH2OR12，-SR12，-S(O)nR12，-S(O)nNR12R13，-N(R9)C(O)NR12R13，-N(R12)C(O)OR13，-N(R12)S(O)nR13，-N(R12)S(O)nNR12R13，-C＝N-OR10和-环CN4R9；
R4，R5和R7各自独立地选自：H，卤基，-OH，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-OC1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
R6选自：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基环烷基，杂环基，C1-C3烷基杂环基，苯基，C1-C3烷基杂芳基，C0-C3烷基NR9R10，和-N(H)C(O)R9，其中所列举的环烷基、杂环基、苯基和杂芳基中的每一种，无论单独还是与烷基部分组合，任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤基，-CN，-OH，氧代，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基，和C1-C3羟基烷基；
R8选自：H，C1-C4烷基；
R9独立地选自：H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C0-C6烷基杂环基，C1-C6烷基环烷基；C1-C6烷基芳基，C0-C6烷基杂芳基，C1-C6羟基烷基，C2-C6烯基，C3-C8环烷基；
R10选自H，C1-C6烷基，和C3-C8环烷基；
R11选自：C1-C6烷基，-NR9R9，C0-C6烷基环烷基，芳基，杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤基，-CN，和-OC1-C3烷基；
R12和R13独立地选自：H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基环烷基；C1-C6烷基芳基，C0-C6烷基杂芳基，C1-C6羟基烷基，C2-C6烯基，和C3-C8环烷基；
或其可药用盐。
在一形式中，R1的更优选基团包括：C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基环烷基，芳基，C1-C6烷基芳基，杂芳基，C1-C6烷基杂芳基，C1-C6烷基杂环基，-SOnR11，和C1-C6烷基-S-R9，其中所列举的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一种，无论单独还是与烷基部分组合，任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤基，-CN，-OH，-NO2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，和C1-C3羟基烷基。
在另一形式中，优选的R1基团包括：杂环基，C1-C6烷基杂环基，芳基，C1-C6烷基芳基，杂芳基，和C1-C6烷基杂芳基，其中各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤基，-CN，-OH，-NO2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，和C1-C3羟基烷基。
R3的更优选基团包括：苯并[1，3]二氧杂环戊烯，苯并呋喃基，苯并[1，2，5]噻二唑基，苯并噻吩基，苯并吡喃-2-酮基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂芑基，2，3-二氢-苯并呋喃基，2，3-二氢-1H-吲哚基，1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮基，1，3，-二氢-吲哚-2-酮基，呋喃基，2，3-二氢化茚-1-酮基，吲唑基，异苯并呋喃-1-酮基，异
Figure B2007800033304D00071
唑基，萘基，苯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，1，2，3，4-四氢-喹啉基，噻吩基，噻唑基，四氢呋喃基，和四氢吡喃基，各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤基，-CN，-OH，-NO2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3羟基烷基，-OC1-C3烷基，-C(S)NR9R9，-C＝N-OH，-C＝N-OR11，和C(O)R11。
更优选的R6基团包括：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基杂环基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基环烷基，C2-C6烯基，杂环基，和C0-C-6烷基NR9R10。更优选地，R6基团包括C1-C6烷基，C1-C6烷基环烷基，和杂环基。
本发明在其范围内还涵盖了治疗和改善非恶性病况，诸如肌瘤，平滑肌瘤(子宫纤维肌瘤)，子宫内膜异位症(子宫腺肌病)，术后腹膜粘连，和子宫内膜增生或由于上述病况导致的病理学后遗症。
本发明还包括治疗和/或改善不育症；节制生育；雌性性机能障碍；和妇科或月经病症或综合症；诸如异常的或机能障碍出血，闭经，月经过多(menorrhagia)，月经过多(hypermenorrhoea)，和痛经，或由于上述疾病，病症和/或综合症导致的病理学后遗症。
本发明还包括治疗和/或改善恶性病况，诸如子宫、卵巢、乳房、结肠和前列腺的癌和腺癌，或由于上述疾病、病症和/或综合症导致的病理学后遗症。
术语“调节”包括但不局限于视情况而定对受体的上调、下调、抑制、激动、拮抗，从而通过这些介入手段实现基因表达和导致的生物学结果。
措词“与受体调节相关的疾病”或“由受体活性介导的疾病”是指对作为激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂和其混合物的受体调节剂的给用具有任何初始应答的任何生理病症。
在本文所示的结构中，以下表示所示基团与分子其余部分连接的原子或连接点：
本文用于化合物描述时所用的一般化学术语具有其常用含义。例如，术语“C1-6烷基”或“(C1-C6)烷基”或“C1-C6烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链脂肪链。除非另有说明，术语“烷基”是指C1-C6烷基。除非有相反的特别说明，否则烷基的碳原子与所述分子的其余部分连接。当用于与取代基连接时，烷基可以是将取代基与所述分子其余部分连接的亚烷基。术语“C0-C6烷基”包含如上所指出的烷基，但是当术语C0适用时，烷基不存在。在该实施方案中，其余基团直接与所述分子的其余部分连接而没有中间的连接基亚烷基。
本文使用的术语烯基和炔基，例如C2-C6烯基(或C2-C6炔基)是指包括1、2或3个双键(或三键)的相应基团。如果在基团中存在超过一个的双键或三键，则该双键和三键可以是共轭的或非共轭的。
本发明还涵盖了：术语“C1-C6烷基”，“C2-C6烯基”和类似术语还包括可为手性、区域或立体异构的特定的烷基或烯基或类似部分。这些手性或区域或立体异构部分作为取代基还可包含在本发明的范围内。
本文使用的术语“环烷基”是指环状C3-C8部分，其仅仅含有碳原子作为环成员并且每个碳原子环成员包括适当数目的氢原子或者如本文所述被一个或多个取代基任选取代。可理解的是该术语还涵盖了可包括一个或多个碳-碳双键的环。
术语“杂环”，“杂环基”或“杂环的”是指5-10元单环或稠合双环，其可以是饱和的或部分不饱和的，并且可含有1-5个杂原子。本文使用的术语“杂原子”是指选自N、S或O的原子。除非另有说明，否则杂环、杂环基或杂环环可任选在环碳、氮或硫原子处被下列的一个或多个取代基取代。杂环环连接于所述化合物或亚结构。在一形式中，优选单环杂环环。在另一形式中，优选的杂环基团包括苯并噻吩，dioxarane，六亚甲基亚胺基，吲哚基，异喹啉基，4-吗啉基，哌啶基，吡啶基，吡咯烷基，喹啉基，四唑基，和硫代吗啉基。作为推论，可理解术语“烷基杂环的”或“烷基杂环”是指烷基连接于杂环，并且所述分子或亚结构的其余部分的连接点是烷基(或亚烷基)。
本文使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个选自F、Br、Cl和I的卤素原子取代的烷基(如上所述)。在本发明的选择形式中，优选二氟烷基，例如二氟甲基，-CHF2。
本文使用的术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基的碳原子连接于所述分子或其部分。
本文使用的术语“烷氧基”或“-OC1-C6烷基”是指通过氧原子与所述分子或其部分连接的烷基。
术语“芳基”或“任选被取代的芳基”是指环状的芳香族部分。说明性的芳基部分包括单环或稠合双环，诸如但不限于：苯基，萘，菲，蒽等。当被取代时，芳基部分可被一个或多个下列的取代基取代。
术语“苯基”或“任选被取代的苯基”是指具有适当数目的氢原子和6个环碳的芳香族部分。任选被取代的苯基部分可具有与环碳连接的如下所列的一个或多个取代基。
术语“烷基芳基”是指被芳基(如上所述)取代的烷基部分。例如，C1-C6烷基芳基是指芳基连接于C1-C6烷基部分(或亚烷基)并且得到的C1-C6烷基芳基通过烷基部分(或亚烷基)连接于所述分子的其余部分。苄基是优选的烷基芳基部分。
术语“杂芳基”或“杂芳香的”是指取代的或未取代的5-10元环，认为其表现出芳香性并且具有1-4个作为环成员的杂原子。本文使用的杂芳基或杂芳香环包括单环或稠合双环。如本发明使用的，对于双环杂芳基或杂芳香稠环，两个环不必都是芳族的。例如，苯并稠合双环被包含在术语杂芳基和杂芳香环内。除非有相反的说明，否则芳环直接连接于所述的吲哚化合物或亚结构。杂原子的例子包括：O、S和N。说明性的杂芳基的例子包括但是不限于：苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，呋喃基，咪唑基，咪唑烷酮基，咪唑酮基，咪唑并吡啶基，吲唑基，吲哚基，异噻唑基，异苯并呋喃基，异
Figure B2007800033304D00101
唑基，吗啉基，
Figure B2007800033304D00102
二唑基，
Figure B2007800033304D00103
唑基，quinyl，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，三唑酮基，噻吩基，及其异构体。除非有相反的说明，否则包括杂原子的杂芳基或杂芳香部分可被下列的一个或多个取代基取代。
除非有相反的特别说明，术语“任选被取代的”或“被取代的”当用于基团如芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基时，其是指这样的基团，无论该基团单独使用还是与其它的基团或部分组合使用，和含义为被本文所列的一个或多个取代基取代，但是通常仅仅通过置换一个或多个氢被取代。取代基包括：卤基，-CN，-OH，氧代(＝O)，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，C2-C5烯基，C0-C3烷基NO2，-OC1-C3烷基(或C1-C3烷氧基)，C1-C3羟基烷基C0-C3烷基NR12R13，C0-C3烷基C(O)R12，C0-C3烷基C(O)OR12，-C(O)NR12R13，-C(S)NR12R13，-CH2OR12，-SR12，-S(O)nR12，-S(O)nNR12R13，-N(R9)C(O)NR12R13，-N(R12)C(O)OR13，-N(R12)S(O)nR13，-N(R12)S(O)nNR12R13，-C＝N-OR12，-环CN4R12(任选被取代的四唑)，其中n＝1或2并且其中R12和R13独立地选自：H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基环烷基；C1-C6烷基芳基，C0-C6烷基杂芳基，C1-C6羟基烷基，C2-C6烯基，和C3-C8环烷基。优选的取代基选自：F，Cl，-CN，-NO2，CH3，C1-C3烷基，-CF3，-CHF2，-CH2CN，C2-C4烯基，-C(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)NR12R 13，-C(O)H，-CH2OR12，-OR 12，-SR12，-NR12R13，和-C＝N-OR12。
术语“前药”是指本发明化合物的衍生物，其具有化学或代谢可裂解的基团，并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药学活性的本发明的化合物。本发明化合物的衍生物在其酸和碱衍生物二者的形式中都具有活性，但是酸衍生物形式通常提供溶解度、组织相容性和在哺乳动物生物体内延迟释放的优点。(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括酸衍生物，诸如通过母体酸性化合物与适当的醇反应制备的酯，或通过母体酸性化合物与适当的胺反应制备的酰胺。从本发明化合物上的酸性侧基团得到的简单脂肪酯(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基的酯)或芳香酯是优选的前药。其它优选的酯包括4-吗啉基乙氧基，二乙基羟基乙酰胺(diethylglycolamide)和二乙基氨基羰基甲氧基。有时候希望制备双酯形式的前药，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
本文使用的术语“保护基”是指用于掩蔽分子内的活性部位以增强其它基团的反应性或允许反应在其它所需的一个或多个部位发生的基团，该保护基随后可被除去。保护基通常用于保护或掩蔽的基团包括但不限于：-OH、-NH和-COOH。适当的保护基是本领域技术人员公知的并且描述在Protecting groups in Organic Synthesis，3rd版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wiley and Sons，New York，1999中。
本文使用的术语“溶剂合物”是指形成的本发明化合物的结晶，包括化学计量或非化学计量的式I的化合物和溶剂分子。典型的溶剂化溶剂包括例如水，甲醇，乙醚，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，和二甲基甲酰胺。当溶剂是水时，对于化学计量或非化学计量的化合物和水可任选地使用术语水合物(或对于半化学计量的水使用半水合物)。
在其中本发明的化合物具有酸性或碱性官能团的情况下，可形成多种盐，其比母体化合物具有更好的水溶性和/或更高的生理学适合性。可通过本领域已知的方法方便地制备盐，例如，通过用碱处理酸性化合物或通过将酸性化合物暴露于离子交换树脂下制备。在可药用盐的定义内包括本发明化合物的相对无毒的无机或有机的碱或酸加成盐。(参见例如描述在S.M.Berge，等，“Pharmaceutical Salts，”J.Phar.Sci.，66：1-19(1977)和“A Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use”，Wermuth，C.G.和Stahl，P.H.(编)Verlag Helvtica Chimica Acta，2002中的盐，其并入本文)。常用的碱加成盐包括例如从以下形成的盐：精氨酸、苯乙苄胺、N，N’-二苄基乙二胺(benzathine)、二乙醇胺、二乙胺、乙二胺、葡甲胺、赖氨酸、镁、哌嗪、钙、钾、钠、氨基丁三醇、和锌，以及得自具有足够的碱性与本发明化合物成盐的含氮碱的氨、季铵、和胺阳离子的盐。另外，本发明化合物的碱性基团可与适当的有机酸或无机酸反应形成盐。常见的酸加成盐包括例如：乙酸盐，己二酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，D-葡糖酸盐，溴化物，氯化物，乳酸盐，乳糖酸盐，马来酸盐，甲磺酸，萘-2-磺酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸和对甲苯磺酸。
式I所示化合物可以其立体化学异构体、位置异构体、和区域异构体中的任一种形式存在，所有形式都被涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可具有一个或多个手性中心，并因此可以光学活性形式存在。另外的不对称碳原子可存在于诸如烷基的取代基内。R-异构体和S-异构体及其混合物，包括外消旋混合物，以及对映体或顺反式异构体的混合物，被涵盖在本发明的范围内。同样地，当化合物包含烯基、亚烯基、肟和O-烷基化肟基时，可能存在该化合物的顺式和反式异构形式。所有这些异构体及其混合物都被涵盖在本发明的范围内。如果希望特定的立体异构体，可通过使用采用包含不对称中心并且已进行拆分的起始材料进行的立体专一性反应，通过本领域公知方法制备。或者，可通过得到立体异构体的混合物并随后通过已知方法进行拆分的方法制备所需的立体异构体。例如，外消旋混合物可与某些其它化合物的单一对映体即手性拆分试剂反应。
现在描述本发明的优选化合物，其由式I所示：
Figure B2007800033304D00131
其中n为1或2并且R1-R8的定义参见本文，以及式I的可药用盐。
本文特别举例说明和/或描述的本发明的化合物的命名和编号采用ISIS/Draw 2.5SP1版本的“AUTONOM”或CHEMDRAW ULTRA AUTONOM 7.0.1版本。本发明的优选化合物列举在本文的下表内，并且还包括其可药用盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体、和非对映体的混合物。
式I化合物的与双键有关的几何异构体和式I化合物的与不对称碳原子有关的光学异构体，由于可用于治疗与PR受体调节相关的疾病，也被涵盖在本发明的范围内。
用于本发明的吲哚中间体的一般合成
本发明的化合物可在举例说明的以下的反应路线、实施例和一般方法中被合成。然而，以下讨论不意在以任何方式限制本发明的范围，因为本领域技术人员能够从本文公开的反应路线和实施例无需过度的试验而推知本发明范围内的其它的特定化合物。许多试剂和起始材料可容易地得自商业供应商或可容易地被本领域普通技术人员获得。其它必要的试剂和起始材料可通过选自有机和杂环化学的标准技术的过程制备，所述技术类似于已知的类似试剂或起始材料的合成，和所述过程(包括任何的新方法)叙述在下述制备和实施例中。在紧接着的下一节中使用的R，R1，R2，R3，R4，R5，R6等符号的目的是说明合成本发明化合物的多种方法和/或说明在未定位置处的取代基的变化，并非与在式I化合物的一般结构中使用的类似基团具有必然同义的范围或含义。然而，在反应路线的最终化合物中占据类似位置的基团，与式I化合物的一般结构所定义的占据类似位置的基团相比，具有共同广泛的范围和含义。描述了反应路线1-5中所列的每种方法的特定例子。可理解的是，各种条件，即特定温度(范围)、溶剂、反应时间等可由本领域技术人员改变，从而提供本文所述的所有特定化合物。因此，方法和实施例提供了可用于制备本发明化合物的一般过程。
以下术语和缩写如本文所定义进行使用。
Figure B2007800033304D00141
以下的反应路线1，表示用于制备某些吲哚中间体的一般合成策略，所述的某些吲哚中间体可用于合成本发明的6个磺酰胺化合物。制备具体化合物的实施例在以下的实施例和表格中提供。反应路线中以粗体文字所列的“方法”(除了试剂之外)在实施例中更详细地描述。对这些“方法”描述的过程可用作制备本文举例说明的化合物的一般过程。
反应路线1
Figure B2007800033304D00161
3-溴-6-硝基-1H-吲哚(2)
添加N-溴代琥珀酰胺(NBS)到溶于四氢呋喃(600mL)的6-硝基吲哚1(22.72g，140.12mmol)中，得到的混合物搅拌18小时，用饱和的硫代硫酸钠水溶液(600mL)猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(EtOAc)(600mL)稀释，分离各层。然后，用饱和硫酸氢钠水溶液(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，水(100mL)，和盐水(100mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥得到的有机层并过滤。浓缩滤液得到黄色固体。固体从二氯甲烷和己烷重结晶，得到29.21g的标题化合物(86％)。LRMS(APIES+)＝263.0(M+Na)。
3-溴-1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(3，R1＝Me)
方法A  添加在四氢呋喃(31.2mL，31.17mmol)和碘甲烷(2.6mL，41.56mmol)中的1M六甲基二硅氮烷锂到0℃的3-溴-6-硝基-1H-吲哚2(5.01g，20.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中。使反应混合物回温到室温并搅拌5小时。用饱和氯化铵水溶液(100mL)猝灭，用乙酸乙酯(200mL)稀释，分离各层。然后，用10％的氯化锂水溶液(75mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)，水(75mL x2)和盐水(75mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥得到的有机层并过滤。浓缩滤液，得到残余物。将含有粗品的残余物吸附到硅胶上。在硅胶柱上对残余物进行色谱分离，用在己烷中的二氯甲烷(5-50v/v％)洗脱，得到4.13g的标题化合物(78％)。LRMS(API ES+)＝255.0(M+H)。
3-溴-1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚(3’，R1＝i-Pr)
根据上述关于3-溴-1-甲基-6-硝基-1H-吲哚3的过程(方法A)，进行以下改进：使用异丙基碘代替碘甲烷，使反应混合物在室温搅拌18小时。然后添加在四氢呋喃(15.5mL，15.5mmol)和异丙基碘(2.1mL，20.74mmol)中的1M六甲基二硅氮烷锂。使得到的混合物回温到40℃并搅拌6小时，将混合物冷却到室温并如上所述纯化产物，得到4.37g的标题化合物(74％)。LRMS(API ES+)＝285.0(M+H)。
3-溴-1-异丁基-6-硝基-1H-吲哚(3”，R 1＝i-Bu)
方法B  添加NaH(1.2eq)到3-溴-6-硝基吲哚2(15g，62mmol)在250mL的DMF中的溶液中。使反应混合物搅拌1小时，然后添加异丁基碘(17.2mL，149mmol，2.4eq)。使该溶液在环境温度搅拌。当与阴离子有关的红色变成褐色时，添加更多的NaH和异丁基碘，直到大多数起始材料耗尽。添加600mL的5M NaOH并用乙醚(Et2O)提取2x200mL。其提供了三层溶液，产物位于Et2O层，起始材料位于中间的水/DMF层。合并Et2O提取液并用5M NaOH，水(2x)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并过滤，浓缩。从CH2Cl2/己烷重结晶，得到15.73g，52.9mmol，85％的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H，J＝2.2Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35(s，1H)，3.96(d，2H，J＝8.8Hz)，2.18(m，1H)，0.93(d，6H，J＝6.6Hz)。
或者，可以使用以下所述的关于4-[1-(3-甲基-丁基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基]-苯甲腈(11，R1＝i-Pr)的方法L将R1取代基连接于吲哚N 1位置。
以下两方法说明了提供中间体吲哚3的可供选择的合成过程。
3-溴-1-[(S)-仲丁基]-6-硝基-1H-吲哚(3’”，R1＝(S)-sec-Bu)
Figure B2007800033304D00181
方法BB  添加三苯基膦(19.04g，72.60毫摩尔)和(R)-2-丁醇(6.14mL，66.38毫摩尔)到含有3-溴-6-硝基-1H-吲哚(10.00g，41.49毫摩尔)的二氯甲烷(400mL)溶液中。将该混合物冷却到0℃，同时搅拌在45分钟内添加作为在二氯甲烷(50mL)中的溶液形式的偶氮二羧酸二异丙酯(13.98mL，70.53毫摩尔)。添加完成后，除去冰浴，使反应在环境温度搅拌3.5-4小时。真空浓缩粗反应产物，并通过快速色谱法纯化得到的油(硅胶，装载30％CH2Cl2/己烷；用在己烷中的15％-35％CH2C12梯度洗脱)。获得8.83g(72％)的产物，为黄色结晶固体。1H NMR(CDCl3)δ8.34(d，1H，J＝2.0Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(s，1H)，4.47(六重峰，1H，J＝6.9Hz)，1.89(五重峰，2H，J＝6.9Hz)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz)，0.84(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(APIES+)m/e 297(M+1，79Br)，299(M+1，81Br)。
3-溴-1-[(R)-仲丁基]-6-硝基-1H-吲哚(3iv，R1＝(R)-sec-Bu)；
方法BB  添加三苯基膦(20.64g，78.69毫摩尔)和(S)-2-丁醇(6.11mL，66.52毫摩尔)到含有3-溴-6-硝基-1H-吲哚(10.02g，41.57毫摩尔)的二氯甲烷(400mL)溶液中。将该混合物冷却到0℃，同时搅拌在15分钟内添加作为在二氯甲烷(20mL)中的溶液形式的偶氮二羧酸二异丙酯(10.71mL，54.02毫摩尔)。添加完成后，除去冰浴，使反应在环境温度搅拌3.5-4小时。真空浓缩粗反应产物，并通过快速色谱法纯化得到的油(硅胶，装载30％H2Cl2/己烷；用在己烷中的15％-35％CH2C12梯度洗脱)，得到8.46g(68％)的产物，为黄色结晶固体。1H NMR(CDCl3)δ8.34(d，1H，J＝2.0Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(s，1H)，4.47(六重峰，1H，J＝6.9Hz)，1.89(五重峰，2H，J＝6.9Hz)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz)，0.84(t，3H，J＝7.5Hz)；MS(APIES+)m/e 297(M+1，79Br)，299(M+1，81Br)。
1-异丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i Pr)
方法DD向500mL烧瓶中添加真空干燥的乙酸钾(37.50g，382.00mmol)，3-溴-1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚，3’(32.40g，114.50mmol)，双(频哪醇根合)二硼(40.71g，160.00mmol)，PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(12.75g，15.64mmol)，和无水二甲基亚砜(430mL)。用油浴使该混合物升温到85℃，使混合物搅拌过夜。将深色的反应混合物冷却到环境温度，用足够的水猝灭，用二氯甲烷提取得到的含水混合物。用水和盐水洗涤合并的提取液。用硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，真空浓缩滤液。得到的不纯的油通过快速色谱法纯化(硅胶；装载30％CH2Cl2/己烷；用在己烷中的2.5％-20％乙酸乙酯梯度洗脱)。得自该柱的材料可通过快速色谱法再次纯化(硅胶，在己烷中的30％-60％CH2Cl2梯度洗脱)，得到产物(22.7g，60％)，为黄色结晶固体。1HNMR(CDCl3)δ8.32(app.s，1H)，8.03-804(m，2H)，7.90(s，1H)，4.69-4.79(m，1H)，1.56(d，6H，J＝6.7Hz)，1.35(br s，12H)；MS(APIES+)m/e 331(M+1)。
5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡啶-2-甲腈(5，R1＝i-Pr，R3＝2-氰基吡啶)
使用下述的方法D从1-异丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr)和5-溴-2-氰基吡啶制备该化合物。LRMS(API ES+)＝307.0(M+H)。
或者，使用下述的分别关于6-氨基-1-异丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚和N-[1-异丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝i-Pr，R3＝3，4，5-三氟-苯基，R6＝Me)的方法H和方法I，可将吲哚核上的硝基转化成磺酰胺，以提供具有如上述反应路线1中化合物100的结构的中间体。
4-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(5，R1＝i-Pr，R3＝4-苯甲腈)
方法C 在氮气气氛下在50mL烧瓶内合并3-溴-1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚，3’，(350mg，1.24mmol)，三-(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(110mg，0.12mmol)，四氟硼酸三叔丁基
Figure B2007800033304D00201
(70mg，0.24)，4-氰基苯基硼酸(364mg，2.48mmol)，氟化钾(216mg，3.72mmol)和四氢呋喃(6mL)。将该反应混合物加热到40℃，持续18小时。将反应混合物冷却到室温，并通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(200mL)洗涤硅藻土垫。然后收集并浓缩滤液。通过从乙酸乙酯沉淀和结晶纯化，得到260.2mg的标题化合物(69％)。LRMS(API ES+)＝306.0(M+H)。
方法R 在氮气气氛下，添加Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)到3-溴-1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚(3’，R1＝i-Pr)(194.5mg，0.5mmol)，芳基硼酸(0.75mmol)和KF·2H2O(141mg，1.5mmol)在5mL的[1，4]二氧杂环己烷的悬浮液中。将反应混合物加热到80℃，并在该温度搅拌过夜。真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)，然后用水(5mL)洗涤。浓缩有机层并使用柱色谱法纯化，得到所需化合物(50-80％)。
2-氟-4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(9F)
A.将2-氟-4-溴苯甲腈(200g，990mmol，1.00eq.)和硼酸三异丙基酯(228g，1188mmol，1.2eq.)溶于700mL的THF和1400mL的甲苯中。使用干冰/丙酮浴将混合物冷却到-75℃的内部温度。在2小时内缓慢添加n-BuLi(396mL的2.5M的己烷溶液)。添加完成后，出现浅红色的稀薄淤浆。使该溶液在-74℃搅拌15分钟，使溶液回温到-20℃，然后用1500ml的2.5M HCl猝灭。使溶液回温到室温。分离各层，用EtOAc提取水层，用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到浅褐色固体。固体与己烷一起研磨，并转移到烧结玻璃漏斗中。再用己烷漂洗一次，得到浅黄色滤液。将浅褐色固体与冷CH2Cl2一起搅拌并过滤，用少量CH2Cl2漂洗，得到灰白色固体和褐色滤液。在40℃的真空箱内干燥该固体，得到112g(679mmol，69％)of 3-氟-4-氰基苯基硼酸，为灰白色固体。
B.从1-苯磺酰基-3-溴-6-硝基-1H-吲哚，7，和3-氟-4-氰基苯基硼酸，使用方法AA：Pd2(dba)3，[(t-Bu3)PH]BF4，K2CO3，THF，H2O，制备4-(1-苯磺酰基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氟-苯甲腈。通过从EtOAc/己烷沉淀纯化使用TBAF和THF，如以下关于4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(9)所述的，除去苯磺酰基保护基。LRMS(API ES-)＝280.0(M-1)。
1-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基胺
方法P  添加1-异丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr)(14.48g，43.88mmol)在乙醇中的溶液到在Parr反应瓶中的5％的炭载钯(1.44g)和乙醇的悬浮液中。将反应瓶内的内容物放置在氢气氛(60psi)下并在Parr振摇器上在室温下振摇18小时。18小时后，使反应容器的内容物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩得到的滤液。可使用得到的粗制的浅粉色结晶物质(11.84g，90％)无需另外纯化。1H NMR(DSMO-d6)δ7.39(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.3Hz)，6.54(d，1H，J＝1.8Hz)，6.41(dd，1H，J＝8.3Hz，1.8Hz)，4.73(br s，2H)，4.37(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，1.37(d，6H，J＝6.8Hz)，1.23(br s，12H)；MS(API ES+)m/e 301(M+1)。
N-[1-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(4-A，R1＝i Pr，R6＝Me)。
方法I  向圆底烧瓶添加1-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基胺(11.83g，39.43mmol)，二氯甲烷(400mL)和吡啶(6.40mL，78.87mmol)。将得到的溶液冷却到0℃，同时搅拌慢慢添加甲磺酰氯(12.20mL，157.73mmol)。使反应搅拌过夜并达到环境温度。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。用二氯甲烷提取得到的水相。合并提取液并用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤合并的提取液，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的固体(硅胶；在己烷中的65％-100％二氯甲烷梯度，然后梯度到在二氯己烷中的2.5％乙酸乙酯)，得到12.0g(80％)的产物，为浅粉色固体泡沫。1HNMR(CDCl3)δ7.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69(s，1H)，7.39(d，1H，J＝1.9Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.4Hz，1.9Hz)，6.38(br s，1H)，4.56(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.91(s，3H)，1.49(d，6H，J＝6.8Hz)，1.34(s，12H)；MS(IS-)m/e 377(M-1)。
1-异丙基-6-硝基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚(5，R1＝i-Pr，R3＝3，4，5-三氟-苯基)
方法D  在装有回流冷凝器的50mL烧瓶中，合并1-异丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr)(328mg，0.98mmol)，氯化锂(125mg，2.94mmol)，3，4，5-三氟溴苯(240μL，1.96mmol)，甲苯(4mL)，乙醇(4mL)和2M碳酸钠水溶液(1.7mL，3.43mmol)。将烧瓶放置在氮气气氛下，并添加四(三苯基膦)合钯(0)(58mg，0.05mmol)。将反应混合物加热到回流，持续4小时，然后冷却到室温。通过硅藻土垫过滤溶液，用乙酸乙酯(50mL)洗涤硅藻土垫。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，水(20mL)，盐水(20mL)洗涤合并的滤液。得到的有机溶液用Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，将得到的残余物吸附到硅胶上。在硅胶柱上对残余物进行色谱分离，用在己烷中的二氯甲烷(2-50v/v％)洗脱，得到140.7mg的标题化合物(43％)。LRMS(API ES+)＝335.0(M+H)。
4-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-邻苯二甲腈(5，R1＝i-Pr，R3＝邻苯二甲腈)
方法O  将1-异丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚4(107mg，0.324mmol)，4-碘邻苯二甲腈(246mg，0.968mmol)，Pd(OAc)2(11mg，0.049mmol)和三环己基膦(22mg，0.078mmol)置于50mL的在氮气气氛下的反应容器内。添加乙腈(4mL)并使氮气鼓泡通过溶液持续15分钟。添加氟化铯(446mg，2.936mmol)，将反应容器置于预热到90℃的油浴中并搅拌30分钟。将反应冷却到室温并注入水(15mL)中，含水物用CH2Cl2(2x 15mL)提取。用Na2SO4干燥得到的有机溶液，过滤并真空浓缩。得到的残余物与CH2Cl2和己烷一起研磨，得到102mg的标题化合物(95％)，为黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.705(s，1H)，8.640(d，1H，J＝2.1Hz)，8.506(d，1H，J＝1.8Hz)，8.280(dd，1H，J＝1.8，8.5Hz)，8.191(d，1H，J＝9.1Hz)，8.137(d，1H，J＝8.5Hz)，8.015(dd，1H，J＝2.1，9.1Hz)，5.072(quin.，1H，J＝6.7Hz)，1.511(d，6H，J＝6.7Hz)。
4-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-甲腈-噻吩-2-基(5，R1＝i-Pr，R3＝3-甲基-5-甲腈-噻吩-2-基)
方法AA  在THF(10mL)和水(5mL)中合并1-异丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr)(1.1g，1.00当量；3.5毫摩尔)，5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈(0.7g；1.00当量；3.5毫摩尔)，和碳酸钾(1.0g，2.2当量；7.6毫摩尔)。对混合物进行N2鼓泡持续20分钟，使用恒定的液面下氮气流。然后添加三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(158mg，0.05当量；170微摩尔)和四氟硼酸三叔丁基(101mg，0.1当量，350微摩尔)，将混合物加热到40℃并在氮气下密封。使用TLC(30％EtOAc/己烷)监控反应；当无起始材料保留时，将混合物冷却到室温并添加10mL的乙酸乙酯。用水，然后用盐水洗涤混合物，用MgSO4干燥。通过过滤除去MgSO4，并真空浓缩滤液，得到固体。该固体从二氯甲烷/己烷重结晶，得到0.789g(70％)。LRMS(API ES+)＝326.0(M+H)。
1-异丙基-3-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-6-硝基-1H-吲哚
方法CC  在装备有回流冷凝器的50mL烧瓶中，将1-异丙基-6-硝基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr)(700mg，2.1mmol)、5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-四唑(466mg，1.9mmol)、三-(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(17mg，0.019mmol)、和三环己基膦(13mg，0.0047mmol)合并在二氧杂环己烷(5.5mL)中。在氮气气氛下脱气三次；然后添加1.3M磷酸钾水溶液(2.5mL，3.2mmol)在装备有回流冷凝器的50mL烧瓶中。将反应混合物加热到100℃，维持4小时。将反应混合物冷却到室温并且用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释；然后将各层分开。水层用乙酸乙酯(10mL)提取三次。合并有机物；用MgSO4干燥；通过过滤除去固体；并且真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化，用含乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.3g(39％)的标题物质。1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.09(d，1H，J＝9.1Hz)，8.02(d，1H，J＝9.1Hz)，7.78(d，1H，J＝3.9Hz)，7.75(s，1H)，7.28(d，1H，J＝3.9Hz)，4.79(quin.，1H，J＝6.5Hz)，4.37(s，3H)，1.62(d，6H，J＝6.5Hz)。
用于本发明的吲哚类的一般合成
以下的反应路线2举例说明了从上述制备的吲哚中间体制备吲哚6的合成策略。反应路线中粗体列出的方法中有一些是上面描述的；其它方法如下描述在反应路线之后。
反应路线2
Figure B2007800033304D00241
4-(6-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈
方法E  将4-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(4，R1＝i-Pr，R3＝4-苯甲腈)250mg，0.82mmol)置于50mL烧瓶中并且添加氧化铂(II)(16mg)在四氢呋喃(9mL)中的悬浮液。将反应置于1大气压的氢气下并且搅拌，直到起始材料耗尽。过滤通过硅藻土垫并将该垫用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，得到225.0mg的标题化合物(99％)。LRMS(API ES+)＝276.0(M+H)。
5-(6-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-吡啶-2-甲腈
方法F  这个化合物以基本上与上述刚刚描述的用于4-(6-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈相似的方式从5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡啶-2-甲腈(4，R1＝i-Pr，R3＝5-(2-氰基吡啶))制备，不同之处在于可以使用Degussa type E101 NE/W 10％活性碳载钯代替方法E中的氧化铂(II)。LRMS(API ES+)＝277.0(M+H)。
5-(6-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-噻吩-2-甲腈
方法G  在氮气气氛下将N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和二氯化锡(II)二水合物(992mg，4.40mmol)添加到装有5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-噻吩-2-甲腈(4，R1＝i-Pr，R3＝2-氰基噻吩)，(136.3mg，0.44mmol)的50mL烧瓶中。升温到60℃并且搅拌45分钟。冷却到室温并且用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭。过滤通过硅藻土垫并将该垫用乙酸乙酯(100mL)洗涤。合并的滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤，浓缩滤液，得到107.9mg的标题化合物(87％)。LRMS(API ES+)＝282.0(M+H)。
6-氨基-1-异丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚
方法H  将1-异丙基-6-硝基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚(4，R1＝i-Pr，R3＝3，4，5-三氟-苯)(136.1mg，0.41mmol)、乙酸镍(II)四水合物(204mg，0.82mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和甲醇(2.5mL)合并在50mL烧瓶中。以少量多次添加硼氢化钠(62mg，1.64mmol)。一旦气体放出完成，用饱和氯化铵水溶液(5mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(10mL)稀释，分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。这个物质可不经另外纯化用于随后的制备中。
N-[1-异丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝i-Pr，R3＝3，4，5-三氟-苯基，R6＝Me)
方法I  在氮气气氛下将如上刚刚所述制备的6-氨基-1-异丙基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吲哚(116.6mg，0.38mmol)、二氯甲烷(3.0mL)和吡啶(62μL，0.76mmol)合并在25mL烧瓶中。将反应冷却到0℃并且添加甲烷磺酰氯(33μL，0.42mmol)。使反应回温到RT，同时搅拌3小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)猝灭，用乙酸乙酯(10mL)稀释并且将各层分开。有机层用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤，将滤液浓缩并且将粗产物吸附到硅胶上。通过硅胶色谱法纯化，用含乙酸乙酯的二氯甲烷(0-5v/v％)洗脱，得到95.1mg的标题化合物(61％)。LRMS(API ES+)＝383.0(M+H)。
N-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝i-Pr，R3＝5-氯-噻吩-2-基，和R6＝甲基)
方法J  将N-[1-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(266mg，0.70mmol)、碳酸钾(242mg，1.75mmol)、2-溴-5-氯-噻吩(207mg，1.05mmol)、二氧杂环己烷(6mL)和水(1mL)在氮气下置于密封管中，随后添加四(三苯基膦)合钯(0)(20mg，0.018mmol)。将反应混合物在100℃加热过夜。然后冷却到室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且顺序地用水和盐水洗涤得到的混合物。用MgSO4干燥有机层。粗的残余物在硅胶柱上色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(梯度)洗脱，得到89mg(34％)的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.42(d，1H，J＝1.8Hz)，7.35(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)，6.93(d，1H，J＝4.0Hz)，6.88(d，1H，J＝4.0Hz)，4.50-4.67(m，1H)，2.97(s，3H)，1.52(d，6H，J＝6.6Hz)。
做为选择，可以使用如下所述用于N-[3-(2-氰基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝i Pr，R3＝2-氰基-苯基，R6＝Me)的方法Q将R3取代基连接于吲哚的3位。
N-[3-(2-氰基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝i Pr，R3＝2-氰基-苯基，R6＝Me)
方法Q  将N-[1-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(50.0mg，0.132毫摩尔)、4-溴-3-甲基-苯甲腈(51.8mg，0.264毫摩尔)、Pd(OAc)2(4.25mg，0.018毫摩尔；4.25mg)、2-(二苯基膦基)-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(11.5mg，0.030毫摩尔)、磷酸钾(84.2mg，0.396毫摩尔)、和1，4-二氧杂环己烷(1.00mL)添加到装备有搅拌棒的10mL的微波容器中。用氮气吹扫反应混合物，然后用帽密封容器。将容器置于微波反应器中在250W加热下在150℃保持15分钟。使用LC/MS监控反应。将反应冷却到环境温度并且用饱和氯化铵水溶液猝灭。将所得混合物提取到乙酸乙酯中。合并的提取液用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。得到的溶液用硫酸钠(粒状)干燥并且真空浓缩。将得到的固体溶解于二氯甲烷并且在离心薄层色谱(chromatotron)(1MM硅胶板)上纯化，用含0-2％乙酸乙酯梯度的二氯甲烷。可能需要第二次纯化。这次用含30-40％乙酸乙酯梯度的己烷纯化该物质，得到N-[3-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺，35mg(75％)为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25(s，1H)，6.9(dd，1H，J＝8.4，1.7Hz)，6.52(s，1H)，4.65(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.98(s，3H)，2.34(s，3H)，1.55(d，6H，J＝6.7Hz)；MS(IS-)m/e 377(M-1)。
N-[3-(2-硫代酰胺-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(6，R1＝iPr，R3＝2-硫代酰胺，R6＝Me)
根据在Thomsen等，Org.Synth.1984，62，158；K.Clausen等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，785；和Shabana，R.；Meyer，H.J.；和Lawesson，R.-O.Phosphorus and Sulfur，1985，25，297中描述的改进方法，使用Lawesson试剂，可以将N-[3-(2-氰基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺的氰基(或腈)取代基衍生化为硫代酰胺基团。
实施例178N-[3-(6-氰基-5-氟-吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺
方法X  将N2鼓泡通过N-[1-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(0.186g，0.493mmol)、5-溴-2-氰基-3-氟吡啶(0.090g，0.448mmol)、K3PO4(1.3M)(0.60ml)，和二氧杂环己烷(1.2ml)的混合物5分钟。添加三环己基膦(3.0mg，0.011mmol)和Pd2(dba)3(4.1mg，0.0045mmol)。将管密封并且在100℃搅拌18小时。在冷却到室温之后，用EtOAc提取并且用NaHCO3洗涤。有机相用MgSO4干燥。粗残余物使用硅胶色谱法纯化，得到0.112g(67％收率)的标题化合物，MS：373.0(M+H)
N-[3-(3，5-二氟-4-羟基甲基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺
方法S：称取N-(3-溴-1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-甲磺酰胺(100mg，0.302mmol)和2-氟吡啶-4-硼酸(42.5mg，0.302mmol)到10ml微波管中。添加乙醇(4ml)和1N碳酸钾溶液(847.4mg，0.362ml，0.362mmol)。添加FC-1032树脂(19.3mg，9.1μmol，0.47mmol/g)并将小瓶盖上盖。在110℃微波处理15分钟。将反应过滤并且真空浓缩。通过二氧化硅上的Isco纯化(0-50％EtOAc/己烷)。浓缩，得到标题化合物(127mg，55％)。1H-NMR(DMSO)与产物相符。
可以连接于吲哚3位或N-1位的各种取代基的合成描述如下。
3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺：将NaBH4(0.663g，17.5mmol)少量多次添加到0℃的5-溴-2-氰基-3-硝基吡啶(2.00g，8.77mmol)和乙酸镍(II)四水合物(4.37g，17.5mmol)的甲醇溶液(50mL)中。在室温搅拌20分钟之后，添加水和EtOAc。使混合物通过硅藻土垫。用EtOAc提取。合并的EtOAc提取液用MgSO4干燥。粗的产物使用硅胶色谱法纯化，得到0.75g(40％收率)的3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺。MS216.0/218.0(M+H)。
5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸酰胺：3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸酰胺(0.75g，3.47mmol)和四氟硼酸亚硝
Figure B2007800033304D00281
(0.487g，4.16mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在23℃搅拌18小时。蒸发溶剂。残余物与甲苯共沸。将残余物悬浮于甲苯(20ml)中并且回流2小时。将混合物浓缩并且通过二氧化硅色谱法(10-100％EtOAc/己烷)纯化粗的产物，得到5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸酰胺(0.378g，50％)。MS：M+H＝221.0。
5-溴-2-氰基-3-氟-吡啶：搅拌5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸酰胺(0.375mg，1.71mmol)和NaCl(0.120g，2.05mmol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物。在15分钟之后，添加POCl3(0.795ml，8.55mmol)并将混合物回流过夜，将混合物冷却到室温，并且用CH2Cl2稀释；用饱和NaHCO3溶液洗涤，用(MgSO4)干燥。粗的产物使用二氧化硅色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到0.25g(73％收率)的5-溴-2-氰基-3-氟-吡啶。
5-溴-2-氰基-3-甲氧基-吡啶：将甲醇钠(141mg，2.61mmol)和5-溴-2-氰基-3-氟-吡啶(105mg，0.52mmol)在THF(5mL)中混合并且回流18小时。添加pH 7的磷酸盐缓冲溶液并且用EtOAc提取。EtOAc提取液用MgSO4干燥。除去干燥剂并且蒸发滤液。粗的产物使用硅胶色谱法纯化并且用EtOAc/己烷(0到30％)洗脱，得到77mg(69％收率)的5-溴-2-氰基-3-甲氧基-吡啶。
5-溴-2-氰基-3-氯-吡啶：添加NaNO2(83.0mg，1.20mmol)到0℃的3-氨基-5-溴-2-氰基吡啶(198mg，1.00mmol)在37％HCl(2.00ml)和H2O(0.5ml)中的悬浮液中并且搅拌1小时。添加铜粉(15mg)并使混合物回流30分钟。将混合物冷却并且用冰猝灭，用5N NaOH碱化。用EtOAc提取并且用盐水洗涤有机提取物，用MgSO4干燥。粗产物使用硅胶色谱法纯化，用(0-30％EtOAc/己烷)洗脱，得到110mg(50％收率)的5-溴-2-氰基-3-氯-吡啶。
4-溴-萘-1-甲腈：将4-溴-萘-1-基胺(0.974g，4.386mmol)在水(6mL)和浓HCl(2mL)中的悬浮液声处理10分钟。将得到的悬浮液冷却到0℃。缓慢添加含亚硝酸钠(0.336g，4.869mmol)的水(2mL)，添加速率为维持温度低于5℃。搅拌得到的混合物30分钟，然后用固体碳酸氢钠中和。将得到的溶液分批添加到氰化钾(0.717g，11.010mmol)和氰化铜(0.464g，5.181mmol)的水(10mL)溶液中。有沉淀形成，将反应混合物加热到70℃，维持30分钟，然后用乙酸乙酯提取含水的反应混合物(3x 20mL)。合并有机层并且顺序地用水(30mL)、饱和氯化铵(30mL)、和碳酸氢钠(30mL)洗涤。得到的有机层用(Na2SO4)干燥；通过过滤除去固体；并且真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化得到的残余物，使用己烷到含20％乙酸乙酯的己烷梯度，得到0.864g(85％)的4-溴-萘-1-甲腈，为浅棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.314(dd，1H，J＝2.4，7.0Hz)，8.235(dd，1H，J＝2.4，7.0Hz)，7.836(d，1H，J＝7.6Hz)，7.728(m，3H)。
4-溴-2-氟-苯甲酰胺：向烧瓶加入酸性氧化铝(Al2O3)(3.03g，29.718mmol)和甲烷磺酸(10mL)。将得到的溶液加热到120℃并且一次性添加4-溴-2-氟苯甲腈(2.00g，9.999mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟，然后将反应冷却到室温并且将其倾倒在水(50mL)中。含水的混合物用二氯甲烷提取(3x 30mL)。合并有机提取液；干燥(Na2SO4)；通过过滤除去固体；并且真空浓缩滤液，得到2.14g(98％)4-溴-2-氟-苯甲酰胺，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.706(d，2H，J＝21.1Hz)，7.598(dd，1H，J＝1.9，10.1Hz)，7.557(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.446(ddd，1H，J＝0.4，1.9，8.1Hz)。
5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-四唑：向烧瓶加入4-溴-2-氟苯甲腈(3.0g，15.0mmol)和叠氮基三丁基锡(10g，30.0mmol)。将混合物加热到80℃，维持24小时，然后将反应混合物冷却并且用15mL乙醚稀释。将得到的溶液倾倒在用氯化氢气体饱和的15mL乙醚中。通过过滤除去生成的固体并将固体用己烷洗涤，得到3.1g(85％)的标题物质。LRMS(A PIES+)＝243.0(M+H)。
5-(4-溴-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-四唑：添加无水DMF到氢化钠(0.2g，4.8mmol)中，所述氢化钠预先用己烷洗涤三次，将得到的悬浮液冷却到0℃并且分批添加5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-四唑(1.0g，4.4mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(0.68g，4.8mmol)，并将反应继续在室温搅拌；通过TLC监控反应。在完成时，反应用10％NaHSO4(50mL)猝灭；用乙酸乙酯(50mL)稀释；并且将各层分开。水层用乙酸乙酯(25mL)提取三次。将有机层合并；并且用MgSO4干燥。通过过滤除去固体并且真空浓缩滤液。在硅胶柱上对残余物进行色谱分离，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.68g(65％)的标题物质。LRMS(API ES+)＝239.0(M+H)。
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酰胺：在烧瓶中将5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(5.0g，1.0当量，21.2mmol)和在MeOH中的7N NH3(50mL)合并。将混合物在密封管加热到100℃，维持18小时。在硅胶上纯化残余物，使用30％EtOAc/己烷洗脱梯度改变到80％EtOAc/己烷洗脱。得到0.7g(64％)。LRMS(API ES+)＝221.8(M+H)。
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈：将5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酰胺(1.2g，1.0当量.，5.4mmol)和POCl3(30mL)合并在烧瓶中。将混合物在室温搅拌18小时。残余物在硅胶上纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(0.7g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ7.27(s，1H)，2.17(s，3H)。
4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰胺：将4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸(2.0g，1.0当量，9.0mmol)和亚硫酰氯(30mL)合并在烧瓶中。将混合物在室温搅拌18小时。将得到的混合物真空浓缩，然后将残余物悬浮于含7N NH3的MeOH(50mL)中。搅拌1小时。真空浓缩，得到1.9g(100％)的标题化合物。LRMS(API ES+)＝221.8(M+H)。
4-溴-3-甲基-2-噻吩甲腈：将4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酰胺溶解于30mL POCl3中，并且将混合物在室温搅拌18小时。然后将反应真空浓缩；并且通过色谱法纯化残余物(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.9g，49％)。1H-NMR(CDCl3)δ9.44(S，1H)，4.40(S，3H)。
4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲腈：方法DF1将4-溴-2，5-二氟-苯甲腈(1.5g，6.9mmol)溶解于THF(10mL)。添加NaOMe(1.9g，25wt％的MeOH溶液，8.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩并且通过硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷/30分钟梯度)。将选择的级分真空浓缩，得到标题化合物(1.5g，94％)，为白色固体。1H-NMR与结构相符。TLC(20％EtOAc/己烷)Rf＝0.28。
4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲醛：方法DF2将4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲腈(1.15g，5.0mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)并且冷却到0℃。添加DIBAL(6.0mL，1.0N在二氯甲烷中，1.2mmol)。反应混合物在0℃搅拌约1小时。添加5N HCl(20mL)并将得到的溶液搅拌约10分钟。用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷/30分钟梯度)。在不经加热的情况下将选择的级分真空浓缩，得到标题化合物(485mg，44％)，为白色固体。1H-NMR与结构相符。
5-溴-2-二氟甲基-1-氟-3-甲氧基-苯：(方法DF3)将4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲醛(485mg，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)；添加DAST(0.3mL，2.2mmol)并且在密封管中回流过夜。冷却到室温并且直接转移到硅胶色谱加载柱体上。通过硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷/30分钟梯度)并且真空浓缩，得到标题化合物(353mg，70％收率)，为无色油状物。TLC(20％EtOAc/己烷)Rf＝0.50。1H-NMR与结构相符。
2-溴-5-乙炔基-三甲基-甲硅烷-吡啶：使2-溴-5-碘-吡啶(1g，3.5mmol)，乙炔基-三甲基-甲硅烷(360mg，3.67mmol)，碘化亚铜(I)(20mg，0.1mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(121mg，0.01mmol)在三乙胺(10mL)中的混合物在N2下在密封管中回流3天。蒸发溶剂。使用硅胶色谱法纯化粗的残余物，得到800mg(90％)的期望产物。
4-溴-2-噻吩甲腈：4-溴-2-噻吩甲酸(960mg，4.63mmol)在SOCl2(5mL)中回流1小时。蒸发过量的SOCl2。将THF(5mL)添加到残余物中。将得到的溶液缓慢滴加到在冰浴中的浓NH4OH(15mL)中。将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，随后加入EtOAc，用盐水洗涤；并且用MgSO4干燥；过滤并且真空浓缩。向残余物添加NaCl(307mg，5.26mmol)和二氯甲烷(10mL)并且回流30分钟。在加入POCl3(3.36g，21.9mmol)之后，使混合物回流1小时。混合物用二氯甲烷稀释并且用NaHCO3水溶液、盐水洗涤和用干燥MgSO4；过滤并且真空浓缩，得到753mg的期望产物。
4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈：将4-溴-2，6-二甲基-苯基胺(4.49g，22.4mmol)、水(25mL)和浓盐酸(8.0mL)置于三口烧瓶中并且声处理直到得到细的悬浮液。将悬浮液冷却到0℃并且滴加亚硝酸钠(1.67g，24.2mmol)的水(5mL)溶液以维持反应温度低于5℃。在添加完成后，将反应在0℃搅拌30分钟。用固体碳酸氢钠小心地中和反应。将中和的反应分批加到70℃的包含氰化亚铜(I)(2.42g，27.0mmol)、氰化钾(3.65g，56.1mmol)和水(25mL)的圆底烧瓶中。将得到的溶液在70℃搅拌30分钟。将反应冷却到环境温度并且用甲苯提取(75mL x 3)。将有机层合并并且用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化(含2到20％乙酸乙酯的己烷)，得到4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈(3.36g，15.99mmol，71％)。1H NMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，2.46(s，6H)。
4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲腈：以与4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈实质上相同的方式从4-溴-2-氯-6-甲基-苯基胺制备。1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(s，1H)，7.38(s，1H)2.53(s，3H)。
4-溴-2，6-二氯-苯甲腈：以与4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈实质上相同的方式从苯基胺制备。1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，2H)。
4-溴-3-甲氧基-苯甲腈：以与4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈实质上相同的方式从苯基胺制备。1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝7.9Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.07(d，1H，J＝1.8Hz)，3.91(s，3H)。
4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲腈：以与4-溴-2，6-二甲基-苯甲腈实质上相同的方式制备。1H NMR(CDCl3)δ7.46(m，2H)，2.40(s，3H)。
以下表1中列举的化合物可以从作为中间体2的举例说明的具有吲哚核结构的一般结构的化合物根据上述操作制备。
表1
从中间体2制备的化合物
Figure B2007800033304D00322
Figure B2007800033304D00331
Figure B2007800033304D00341
除非有相反的说明，否则分析数据是指质谱数据。
Figure B2007800033304D00343
制备方法。制备方法是指反应路线1-6和随附的实验描述方法。
下表2中列举的化合物可从作为中间体3的所示具有吲哚核结构的一般结构的化合物根据上述过程制备。
表2
从中间体3制备的化合物
Figure B2007800033304D00344
Figure B2007800033304D00351
表3
从中间体4制备的化合物
Figure B2007800033304D00361
Figure B2007800033304D00362
Figure B2007800033304D00371
Figure B2007800033304D00381
Figure B2007800033304D00391
Figure B2007800033304D00392
除非有相反的说明，否则分析数据是指质谱数据。
Figure B2007800033304D00401
制备方法，制备方法是指反应路线1-6和随附的实验描述方法。
下表4中列举的化合物可从作为中间体4-A的所示具有吲哚核的一般结构的化合物根据上述过程制备。
表4
从中间体4-A制备的化合物
Figure B2007800033304D00402
Figure B2007800033304D00403
Figure B2007800033304D00411
Figure B2007800033304D00421
Figure B2007800033304D00431
*参见上面的D F1和DF2方法。
**方法Q未使用微波。
Figure B2007800033304D00442
除非有相反的说明，否则分析数据是指质谱数据。
Figure B2007800033304D00443
制备方法，制备方法是指反应路线1-6和随附的实验描述方法。
***参见以下的实验。
下表5中列举的化合物可从作为中间体100的所示具有吲哚核的一般结构的化合物根据上述过程制备。
表5
从中间体100制备的化合物
Figure B2007800033304D00444
Figure B2007800033304D00451
除非有相反的说明，否则分析数据是指质谱数据。
Figure B2007800033304D00453
制备方法，制备方法是指反应路线1-6和随附的实验描述方法。
用于制备本发明所述的吲哚类的替代合成反应路线如以下反应路线3举例说明，其可以使用作为中间体9、9F、或9C举例说明的具有吲哚核的化合物实现。反应路线中粗体列出的方法中有一些是上面描述的；其它方法如下描述在反应路线之后。
反应路线3
Figure B2007800033304D00461
1-苯磺酰基-3-溴-6-硝基-1H-吲哚(7)
添加三乙胺(Et3N)(6.7mL，48mmol，4eq)和DMAP(240mg，2.0mmol，0.1eq)到3-溴-6-硝基吲哚，2(4.82g，20mmol)在100mL CH2Cl2中的浆状物中。搅拌溶液，直到3-溴-6-硝基吲哚溶解，然后添加苯磺酰基氯(3.1mL，24mmol，1.2eq)。将溶液搅拌过夜。滤出形成的沉淀物，沉淀物用CH2Cl2洗涤，并且收集滤液，得到6.83g的标题化合物。顺序地用1M HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤合并的滤液。有机层用Na2SO4干燥，过滤，然后将滤液浓缩。使得到的固体在～30mL CH2Cl2和少量MeOH中沸腾，添加30mL己烷，使其冷却，然后将沉淀物滤出，得到另一份1.3g的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(d，1H，J＝2.2Hz)，8.58(s，1H)，8.19(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，8.08-8.05(m，2H)，7.75-7.68(m，2H)，7.63-7.59(m，2H)。
4-(1-苯磺酰基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(8)
使用上述用于4-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈5的方法C从1-苯磺酰基-3-溴-6-硝基-1H-吲哚7和4-氰基苯基硼酸制备这个化合物。通过从EtOAc/己烷沉淀纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(d，1H，J＝1.8Hz)，8.73(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，8.14-8.11(m，2H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，7.97-7.92(m，4H)，7.72(tt，1H，J＝1.3，7.5Hz)，7.63-7.59(m，2H)。
4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(9)
添加100mL含1M TBAF的THF到4-(1-苯磺酰基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈8(14.3g，35mmol)在50mL THF中的浆状物中。通过TLC监控反应。如果起始材料有剩余，则再添加含1M TBAF的THF，直到反应完成。将反应混合物倾倒在200mL饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用EtOAc提取得到的溶液3次。合并有机提取液并且用饱和碳酸氢盐水溶液、水(2x)、盐水洗涤提取液。得到的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，然后除去有机溶剂，得到固体。在加热下将固体再溶解于～400mL丙酮中，然后添加～100mL己烷，直到形成沉淀物。使溶液冷却，然后收集沉淀物。将滤液浓缩并且在加热下再溶解于～300mL的50％丙酮/己烷中。将溶液冷却，然后置于-20℃的冷冻器中过夜。收集形成的结晶。标题化合物的总产量为6.71g，25.5mmol，72％。LRMS(API ES-)＝262.0(M-1)。
2-氟-4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(9F)
A.将2-氟-4-溴苯甲腈(200g，990mmol，1.00eq.)和硼酸三异丙基酯(228g，1188mmol，1.2eq.)溶解于700mL THF和1400mL甲苯。将混合物用干冰/丙酮浴冷却到-75℃的内部温度。在2小时的时间内缓慢添加n-BuLi(396mL，2.5M的己烷溶液)。在加入加成之后，产生亮红色的稀薄的浆状物。将溶液在-74℃搅拌15分钟，使溶液回温到-20℃，然后用1500mL的2.5M HCl猝灭。使溶液回温到RT。将各层分开，水层用EtOAc提取，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅褐色固体。将固体与己烷一起研磨并且转移到烧结玻璃漏斗。再一次用己烷漂洗，得到浅黄色滤液。将浅棕色固体与冷CH2Cl2一起搅拌并过滤。用少量CH2Cl2漂洗，得到灰白色固体和棕色滤液。将固体在真空烘箱中在40℃干燥并且干燥得到112g(679mmol，69％)的3-氟-4-氰基苯基硼酸，为灰白色固体。
B.4-(1-苯磺酰基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氟-苯甲腈使用方法AA：Pd2(dba)3，[(t-Bu3)PH]BF4，K2CO3，THF，H2O，从1-苯磺酰基-3-溴-6-硝基-1H-吲哚7和3-氟-4-氰基苯基硼酸制备。通过从EtOAc/己烷沉淀纯化。如上述关于4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(9)所述，使用TBAF和THF除去苯磺酰基保护基。LRMS(API ES-)＝280.0(M-1)。
4-(6-硝基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(10，R1＝吡啶)
方法K将4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈，9(265mg，1.0mmol)、磷酸三钾(513mg，2.4mmol)、碘化亚铜(I)(38mg，0.2mmol)、和2mL
DMF合并在4mL小瓶中。添加3-溴吡啶(120μL，1.2mmol)和rac-反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(127μL，0.8mmol)。使溶液升温到110℃。将溶液搅拌过夜。将溶液冷却到RT，通过过滤分离黄色沉淀物并且顺序地用DMF、1∶1DMF∶H2O、H2O，DMF、EtOAc、然后用己烷洗涤沉淀物。将沉淀物真空干燥，得到标题化合物301mg，0.88mmol，88％。LRMS(API ES+)＝341.0(M+H)。
4-[1-(3-甲基-丁基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基]-苯甲腈(11，R1＝i-Pr)
方法L添加Cs2CO3(1.0g，1.88mmol)到4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈，9，(100mg，0.37mmol)和异戊基溴(0.1mL，0.75mmol)的DMF(10mL)溶液中。在环境温度搅拌过夜。除去DMF溶剂，得到固体，将固体在EtOAc和H2O之间分配。顺序地用H2O和盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥有机层。过滤并且除去溶剂，留下固体。通过硅胶柱色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷梯度)并且浓缩到干燥，得到180mg(95％)的标题化合物。LRMS(API ES+)＝334.3(M+H)。
4-[1-(氰基-甲基-甲基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基]-2-氟-苯甲腈.
方法LL  添加2-氟-4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(1.24毫摩尔；350mg)、碳酸铯(3.61毫摩尔；1.18g)和二甲基甲酰胺(10mL)到装备有搅拌棒的反应容器中。将该混合物在室温搅拌10分钟，然后添加甲苯-4-磺酸氰基-甲基-甲酯(3.11毫摩尔；701mg)。将得到的混合物在55℃搅拌5小时。将物质用水(25mL)、盐水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离有机物并且用乙酸乙酯(2X)和包含10％甲醇的二氯甲烷(2x)提取得到的含水混合物。合并有机物并真空浓缩到约1/2体积。用水洗涤得到的混合物并且真空蒸发溶剂。将得到的黄色固体与热二氯甲烷一起研磨。通过真空过滤收集固体并且用50％二氯甲烷/己烷漂洗，得到标题化合物(196mg，47％)，为黄色无定形固体。MS(IS-)m/e333.0(M-1)，393.0(M-1+OAc)。
4-(1-环戊基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(11，R1＝环戊基)
方法M  将KOH颗粒(200mg，3.42mmol)添加到4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈9(150mg，0.57mmol)的DMSO(10mL)溶液中。在KOH颗粒溶解之后，添加在DMSO(3mL)中的甲苯磺酸环戊基酯(210mg，0.85mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。添加另外的甲苯磺酸环戊基酯(210mg，0.85)。使反应混合物搅拌另外的6小时。再添加甲苯磺酸环戊基酯(210mg，0.85mmol)，使反应混合物在环境温度搅拌过夜。得到的反应混合物用5N HCl/冰猝灭。猝灭的反应混合物用EtOAc提取。EtOAc提取物用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，并且从滤液除去溶剂，得到固体。通过硅胶柱色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷梯度)并且收集各级分和除去溶剂，得到110mg(58％)的标题化合物。LRMS(API ES+)＝332.2(M+H)。
4-[6-硝基-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯甲腈(14R1＝3-吡啶基磺酸酯)
方法N  将4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈，9，(290mg，1.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.11mmol)、三乙胺(740μL，5.3mmol)、二氯甲烷(7.0mL)和二甲基甲酰胺(2.5mL)合并在25mL烧瓶中。添加3-吡啶磺酰氯盐酸盐(283mg，1.32mmol)。将溶液搅拌过夜。通过过滤分离沉淀物并且用二氯甲烷洗涤沉淀物3次，得到251mg，0.62mmol，56％的标题化合物。LRMS(API ES+)＝405.0(M+H)。
一旦使用上述的一般途径得到期望的官能化中间体10、11、和14，就可以使用上述关于反应路线1的一般操作，即方法E-H将6-硝基取代基还原为胺，然后可以如上述方法I所述使用适当选择的烷基磺酰基氯将胺转化为烷基磺酰胺，以提供期望的6-烷基磺酰胺12、13、和15。
下表6中列举的化合物可根据上述方法从反应路线2中的中间体9、9F或9C制备。
表6
从中间体9、9C或9F制备的化合物
Figure B2007800033304D00501
Figure B2007800033304D00502
Figure B2007800033304D00511
Figure B2007800033304D00521
Figure B2007800033304D00531
Figure B2007800033304D00541
Figure B2007800033304D00551
Figure B2007800033304D00552
除非有相反的说明，否则分析数据是指质谱数据。
Figure B2007800033304D00553
制备方法，制备方法是指反应路线1-6和随附的实验描述方法。
Figure B2007800033304D00554
根据以下实施例224的用于3-甲基-2-(4-甲基苯基磺酰基氧基)丁烷的方法制备甲苯磺酸酯试剂.
*HPLC-A：Chiralcel OJ-H；30％IPA/CO2；10ml/m
HPLC-B：Chiralcel AD-H；30％MeOH/CO2；5ml/m
HPLC-C：Chiralcel AD-H；0.2％DMEA/3A EtOH；0.6ml/m
HPLC-D；Chiralcel AD-H；0.2％DMEA/3A EtOH；1ml/m
**参见以下方法Z-1和Z-2
***参见以下所述的实验说明
除了使用反应路线1-4中的方法和途径根据上述一般方法制备的化合物之外，以下实施例可以通过本文所述的方法制备。
实施例289N-[3-(5-氰基-4-氟-噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺
在氮气气氛下将N-[3-(4-氯-5-氰基-噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(实施例118)(0.15g，0.381mmol)和CsF(0.324g，2.13mmol)在DMSO(5ml)中的混合物在150℃加热6小时。将混合物冷却到21℃并且用EtOAc稀释。混合物用水，盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。将该物质过滤并且浓缩到干燥。粗的产物通过反相色谱法纯化，得到5mg的标题化合物。MS：378.0(MH+)
实施例2902-氟-4-(1-异丙基-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-硫代苯甲酰胺：
将一滴二-异丙基乙基胺和一滴水添加到含N-[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(100mg，0.27mmol)的10mL二甲氧基醚中。加热到回流，随后加入二硫代磷酸O，O′-二乙酯(151mg，0.81mmol)，并且在密封管中回流过夜。蒸发溶剂。残余物使用硅胶色谱法纯化，用EtOAc和己烷梯度洗脱，得到99mg(91％)的期望产物。
实施例211N-[1-异丙基-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺
A.N-[1-异丙基-3-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺可以使用上述方法CC从2-溴-5-乙炔基三甲基甲硅烷吡啶和N-[1-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺制备。
B.将碳酸钾(208mg，1.5mmol)添加到含N-[1-异丙基-3-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(63mg，0.15mmol)的MeOH(5mL)并且在室温搅拌1小时。蒸发溶剂。使用硅胶色谱法纯化粗残余物，得到14mg(27％收率)的期望产物。
实施例194N-[3-(4-乙炔基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺
将与N-[1-异丙基-3-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺)相似制备的N-[1-异丙基-3-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(0.223毫摩尔；95.0mg)、二氯甲烷(4.0mL)、甲醇(4.0mL)；随后是碳酸钾(1.119毫摩尔；154.6mg)添加到装备有搅拌棒的圆底烧瓶中。将得到的物质在室温搅拌2小时。将反应用水稀释并且用1N HCl酸化到pH 6-7。得到的含水混合物用盐水稀释并且用二氯甲烷提取。将得到的混合物真空浓缩，然后将得到的物质在离心薄层色谱上纯化(2MM硅胶板；用CH2Cl2装载；用含30％-50％乙酸乙酯梯度的己烷操作)，得到期望的产物，为淡黄色结晶固体，50mg(63％)。MS(IS+)m/e 353.0(M+1)
实施例243N-[3-(4-氰基-苯基)-6-甲磺酰基氨基-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
A.在N2下在0℃将NaH(98mg，2.47mmol)添加到含4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(500mg，1.9mmol)的DMF(10mL)中并且在室温下搅拌另外的30分钟。添加根据J.Org.Chem.2004，69(4)，1369中所述的方法制备的过量的NH2Cl醚溶液并且搅拌1小时。添加10％亚硫酸氢钠并用EtOAc提取。将EtOAc提取液用10％亚硫酸氢钠洗涤两次并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到4-(1-氨基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈。
B.将乙酸酐(214mg，2.1mmol)添加到4-(1-氨基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(400mg，1.4mmol)和二-异丙基乙基胺(194mg，2.1mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(2mg)在DMF(20mL)的混合物中并且搅拌3小时。添加另外的乙酸酐(214mg，2.1mmol)和二-异丙基乙基胺(194mg，2.1mmol)并且搅拌过夜。混合物用水稀释并且用EtOAc提取。合并的提取物用水和盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。粗的残余物使用硅胶色谱法纯化，得到170mg(38％收率)的N-[3-(4-氰基-苯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酰胺。
C.将NaH(26mg，0.64mmol)添加到0℃的N-[3-(4-氰基-苯基)-6-硝基-吲哚-1-基]-乙酰胺(170mg，0.53mmol)的DMF(30mL)溶液中。在搅拌30分钟之后，添加MeI(170mg，0.64mmol)。添加另外的NaH(26mg，0.64mmol)，搅拌30分钟，然后添加MeI(170mg，0.64mmol)并且搅拌1小时。添加水并且用EtOAc提取。提取物用水和盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。使用硅胶色谱法纯化粗的残余物，得到108mg(61％收率)的期望产物。
D.使用上述的催化还原(方法F)和甲磺酰化(方法I)的一般方法，得到N-[3-(4-氰基-苯基)-6-甲磺酰基氨基-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺。
实施例683-(4-氰基-苯基)-6-甲磺酰基氨基-吲哚-1-羧酸甲酯
将4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈，9、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二氯甲烷和二甲基甲酰胺合并。添加氯代甲酸甲酯。搅拌溶液，直到起始材料耗尽，过夜。通过过滤分离沉淀物并且用含10％DMF的二氯甲烷，然后用二氯甲烷洗涤沉淀物，得到标题化合物。一旦得到期望的官能化硝基中间体，可以使用方法F还原为胺，然后可以如上述方法I所述使用甲基磺酰氯将胺转化为甲基磺酰胺，以提供期望的6-甲基磺酰胺。
实施例2474-(1-(4-四氢吡喃基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈
A.4-(4-甲基苯基磺酰基氧基)四氢吡喃：添加TsCl(22.33g，117.1mmol)和DMAP(0.55g，4.5mmol)到4-羟基四氢吡喃(9.2g，90.08mmol)、吡啶(10.93ml，135.12mmol)、和二氯甲烷(180ml)的混合物中。将混合物搅拌7天，然后添加己烷(360ml)并且过滤。收集滤液并且将其顺序地用5N HCl和盐水洗涤。用MgSO4干燥，通过过滤除去固体并将滤液浓缩。通过硅胶色谱法纯化(5-30％二氯甲烷/己烷)，得到产物，为油状物(20.7590％)。1HNMR(CDCl3)：δ1.70-1.91(m，4H)，2.47(s，3H)，3.48(m，2H)，3.86(m，2H)，4.65(m，1H)，7.35(d，2H，8.8Hz)，7.80(d，2H，8.8Hz)。
B.4-(1-(4-四氢吡喃基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈：在N2气氛下添加Cs2CO3(2.54g，7.8mmol)到4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈(1.591g，6mmol)、4-(4-甲基苯基磺酰基氧基)四氢吡喃(2g，7.8mmol)在DMF(25ml)中的混合物中，将得到的混合物加热到60℃，维持14小时。在冷却之后，将反应倾倒在冰/水(200ml)和5N HCl(6ml)中，声处理并且在用Et2O洗涤的情况下过滤，得到标题化合物：起始原料的1∶1混合物，为棕红的固体(1.202g)。
C.使用上述一般方法G和I提供标题化合物。
实施例2443-氟-4-(1-(R-3-甲基丁烷-2-基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈和实施例2453-氟-4-(1-(S-3-甲基丁烷-2-基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈
A.3-甲基-2-(4-甲基苯基磺酰基氧基)丁烷：将TsCl(12.405g，65.07mmol)和DMAP(0.305g，2.503mmol)顺序地添加到3-甲基-2-丁醇(4.412g，50mmol)，吡啶(8.1ml，100.19mmol)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。将混合物搅拌20小时，添加己烷(40ml)，在用二氯甲烷洗涤的情况下过滤。合并的滤液用5N HCl(15ml)和盐水洗涤；然后用MgSO4干燥。将滤液浓缩并且通过色谱法纯化(50-70％二氯甲烷/己烷)，得到标题化合物，为油状物(9.15g，75％)。LC：Rt＝4.182m(C18毛细管(capilliary)，80∶20MeOH/H2O；0.5g/L NH4OAc，300nm，1ml/m)。1HNMR(DMSO-d6)：δ0.75(m，6H)，1.10(d，3H，7.8Hz)，1.70(m，1H)，2.40(s，3H)，4.39(m，1H)，7.46(d，2H，8.8Hz)，7.77(d，2H，8.8Hz)。
B.4-(1-(3-甲基丁烷-2-基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈：在N2下通过注射器泵以20mL/小时的速率将3-甲基-2-(4-甲基苯基磺酰基氧基)丁烷(15.08g，62.226mmol)和DMF(50ml)的混合物添加到50℃的中间体9，3-溴-6-硝基-1H-吲哚(10.00g，41.485mmol)，Cs2CO3(27.04g，82.991mmol，2.0eq)和DMF(100ml)的混合物中，总共2.5小时。将反应在50℃搅拌24小时。在冷却之后，反应用EtOAc和1N HCl稀释，然后用水(3次)，盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。通过过滤除去固体并将滤液浓缩。通过色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色糊状物(9.83g，76％)。LC-MS：352.0(M+H)。
C.根据上述的一般方法G和I提供标题化合物。可以通过手性柱分离异构体：HPLC-D：Chiralcel AD-H；0.2％DMEA/3A EtOH；1ml/m。
实施例121[3-(5-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺
A.5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：用氩气鼓泡搅拌的5-三丁基甲锡烷基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(47.7g，111mmol)、3-溴-1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚(30.0g，106mmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(3.72g，5.30mmol)的DMF(400mL)溶液20分钟。在这段时间之后，将混合物在150℃搅拌1.25小时。将得到的混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(2L)稀释，过滤通过硅藻土并且用乙酸乙酯(1L)洗涤过滤垫。滤液用水(3x 3L)洗涤，然后用盐水(3L)洗涤；用硫酸钠干燥；过滤并且减压浓缩滤液。得到的残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，9∶11乙酸乙酯/庚烷到1∶1乙酸乙酯/庚烷)，得到5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(17.4g，48％)，为橙色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.25(br s，1H)，8.41(m，1H)，8.14(d，J＝9.0Hz，1H)，8.09(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.12(s，1H)，4.82(m，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，1.63(d，J＝6.6Hz，6H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H)。
B.5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸酰胺：将5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(18.5g，54.0mmol)用含7M氨的甲醇溶液在125℃处理20小时(5个批次，3.18g-5.30g，每次200mL的氨溶液。将各个批次合并并且减压浓缩。将得到的残余物溶解在沸腾的THF(700mL)中，用1，2-二氯乙烷(300mL)处理并且减压浓缩，得到5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸酰胺(18.0，＞100％)，为橙色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6，在环境温度观察到为旋转异构体的混合物)δ13.46(m，1H)，8.65-8.60(m，1H)，8.40(m，0.5H，旋转异构体)，8.29(s，0.5H，旋转异构体)，8.25(d，J＝8.5Hz，0.5H，旋转异构体)，8.06-8.01(m，1.5H，旋转异构体)，7.92(br s，0.5H，旋转异构体)，7.56-7.53(m，1H)，7.22(s，1H)，7.03(s，0.5H，旋转异构体)，5.08(m，1H)，1.54(d，J＝6.5Hz，6H)。
C.5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈：将5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-羧酸酰胺(18.0g，54.0mmol)和磷酰氯(phosphorousoxychlorideride)(1Kg)的混合物在100℃下反应30分钟。在这段时间之后，将反应减压浓缩，用乙酸乙酯(500mL)稀释并且小心地用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5L)猝灭。将混合物倾倒在乙酸乙酯(1L)上，过滤通过硅藻土并且用乙酸乙酯(500mL)漂洗过滤垫。滤液的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且将滤液减压浓缩，得到5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈(16.0g，100％)，为黄色固体。：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.19(s，1H)，8.67(m，1H)，8.46(s，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.42(s，1H)，5.11(m，1H)，1.54(d，J＝6.6Hz，6H)。
D.5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈和5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈：将搅拌的5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈(16.0g，54.0mmol)的THF(500mL)溶液在0℃用含1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(81.0mL，81.0mmol)处理并将得到的混合物在0℃搅拌10分钟。在这段时间之后，反应用碘甲烷(15.3g，108mmol)处理并将得到的混合物在环境温度搅拌2天。在这段时间之后，反应用水(100mL)猝灭，用乙酸乙酯(1.5L)稀释并用盐水(1.5L)洗涤。水层用乙酸乙酯(500mL)提取并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且将滤液减压浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷到1∶1乙酸乙酯/己烷，然后再次柱色谱法纯化，二氧化硅，7∶3，二氯甲烷/己烷到二氯甲烷)，得到5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈(2.77g，17％)，为橙色固体：mp 244-246℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.01(s，1H)，4.81(m，1H)，4.14(s，3H)，1.63(d，J＝6.6Hz，6H)；m/z 310[M+H]+和5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(9.92g，59％)，为黄色固体。：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.87(m，1H)，3.92(s，3H)，1.66(d，J＝7.0Hz，6H)。
E.5-(6-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈：使用方法G制备。按如下纯化：通过将反应小心地倾倒在搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液(1L)中，用乙酸乙酯(1L)稀释并且搅拌15分钟。将得到的混合物过滤通过硅藻土。分离滤液的有机层并且用水洗涤(3×1L)，然后用盐水(1L)洗涤。得到的溶液用硫酸钠干燥，过滤并且将滤液减压浓缩，得到5-(6-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(2.03g，定量)，为黄色泡沫状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.72(m，2H)，6.66(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.58(m，1H)，3.93(s，3H)，3.75(br s，2H)，1.55(d，J＝6.9Hz，6H)。
D.[3-(5-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺使用方法I制备。通过色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷到乙酸乙酯)纯化，然后从二氯甲烷/己烷结晶(×2)，得到N-[3-(5-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(1.96g，79％)，为白色固体：mp 189-191℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6δ9.60(s，1H)，7.92(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.06(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，4.73(m，1H)，3.99(s，3H)，2.96(s，3H)，1.52(d，J＝7.0Hz，6H)；m/z 358[M+H]+.
实施例124N-[3-(5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺
A.2-乙基-5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈和1-乙基-5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈
将搅拌的5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈(0.400g，1.35mmol)的DMF(10mL)溶液用60％氢化钠的矿物油分散物(0.065g，1.62mmol)处理并将得到的混合物在环境温度搅拌5分钟。在这段时间之后，反应用碘乙烷(0.295g，1.89mmol)处理并将得到的混合物在环境温度搅拌3小时。在这段时间之后，反应小心地用水(5mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用水(3×100mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷到1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到2-乙基-5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-甲腈(0.195g，45％)，为橙色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.01(s，1H)，4.82(m，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，1.63(m，9H)和1-乙基-5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈(0.129g，30％)，为黄色固体。：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.86(m，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.66(d，J＝6.9Hz，6H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
B.5-(6-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲腈
将1-乙基-5-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈(0.127g，0.393mmol)和氯化锡(II)二水合物(0.887g，3.93mmol)的DMF(2.5mL)溶液在70℃搅拌1小时。在这段时间之后，将反应小心地倾倒在搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)稀释并且搅拌15分钟。将得到的混合物过滤通过硅藻土。分离滤液的有机层并且用水(3×50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤。得到的溶液用硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到5-(6-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲腈(0.126g，定量)，为黄色泡沫状物。该泡沫不经另外纯化使用。
C.N-[3-(5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺将5-(6-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲腈(0.126g，0.393mmol)、吡啶(0.062g，0.786mmol)和甲磺酰氯(0.068g，0.590mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在室温搅拌2.5小时。在这段时间之后，反应直接通过色谱法纯化(二氧化硅，二氯甲烷到1∶9乙酸乙酯/二氯甲烷)，然后从乙腈/水冻干，得到N-[3-(5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(0.132g，90％)，为浅紫色固体：mp 144-145℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d.6δ.60(s，1H)，7.84(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.04(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，2.96(s，3H)，1.52(d，J＝6.5Hz，6H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMS(方法4)＞99％，6.96min，m/z 372[M+H]+。
实施例270N-[3-(4-甲酰基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺
方法Z-1将N-[3-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(500mg，1.41mmol)、连二亚硫酸钠(sodium hyoposulfite)水合物(311mg，3.53mmol)和阮内镍(50％的水溶液，700μL，2.96mmol)置于圆底烧瓶中，然后添加水(6mL)、冰醋酸(12mL)和吡啶(12mL)。升温到50℃并且搅拌1.5小时。冷却到环境温度；用水(10mL)稀释；并用乙酸乙酯提取(10mL x 3)。将有机层合并并且用饱和碳酸氢钠、水(x3)和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。残余物通过二氧化硅上的快速色谱法纯化(含2-50％乙酸乙酯的己烷)，得到N-[3-(4-甲酰基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺(413.1mg，82％)。LRMS(APIES-)＝355.0(M-H)。
实施例94N-{3-[4-(羟基亚胺基-甲基)-苯基]-1-异丙基-1H-吲哚-6-基}-甲磺酰胺
方法Z-2在氮气下将N-[3-(4-甲酰基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺和羟胺盐酸盐置于圆底烧瓶中。添加乙醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和吡啶，升温到60℃，并且搅拌2小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用1N盐酸洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且真空浓缩。残余物通过二氧化硅上的快速色谱法纯化(5-40％乙酸乙酯在二氯甲烷中)，得到N-{3-[4-(羟基亚胺基-甲基)-苯基]-1-异丙基-1H-吲哚-6-基}-甲磺酰胺(241.1mg，69％)。LRMS(API ES+)＝372.0(M+H)。
实施例271N-[3-(3-甲酰基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺
以与N-[3-(4-甲酰基-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺实质上相同的方式根据方法Z-1制备。1H NMR(DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.51(s，1H)8.17(s，1H)，7.99(d，1H，7.5Hz)，7.95(s，1H)，7.84(d，1H，8.4Hz)，7.72(d，1H，7.5Hz)，7.59-7.63(m，1H)，7.38(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，4.62-4.69(m，1H)，3.27(s，3H)，2.92(s，3H)，1.48(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例272N-{3-[3-(羟基亚胺基-甲基)-苯基]-1-异丙基-1H-吲哚-6-基}-甲磺酰胺
以与N-{3-[4-(羟基亚胺基-甲基)-苯基]-1-异丙基-1H-吲哚-6-基}-甲磺酰胺实质上相同的方式根据方法Z-2制备。LRMS(APIES+)＝372.0(M+H)。
实施例3001-N-羟基亚胺基-2-氟-4-(1-(异丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯
A.1-甲酰基-2-氟-4-(1-(异丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯：从2-氟-4-(1-(异丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈开始根据方法Z-1制备。残余物使用色谱法纯化(二氯甲烷到5％EtOAc/二氯甲烷)，得到标题化合物，为黄色固体。(156mg，78％)。LC-MS：375.1(M+H)。
B从1-甲酰基-2-氟-4-(1-(异丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯开始根据方法Z-2制备。通过从己烷/MeOH/二氯甲烷结晶纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(106mg，71％)。
实施例52(S)-N-[1-仲丁基-3-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-6-基]-甲磺酰胺
使用适当的试剂根据用于1-N-羟基亚胺基-2-氟-4-(1-(异丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯的方法制备，得到标题化合物，为灰白色固体(95％)。
实施例275丙烷-2-亚磺酸[3-(4-氰基-3-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-6-基]-酰胺
A在装备有5M氢氧化钠阱的50mL圆底烧瓶中将异丙基二硫化物(3.77g，25.1mmol)在乙酸(2.90mL)中的混合物用盐水/冰浴冷却，并且在30分钟时间内滴加硫酰氯(10.5g，77.8mmol)。将得到的混合物搅拌3小时。除去冷却浴并将反应在环境温度搅拌2小时，然后在35℃搅拌另外的1小时。将系统用氩气吹扫25分钟并且在45℃减压浓缩，得到异丙基亚磺酰氯(6.37g，100％)，为黄色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δd 3.30(m，1H)，1.46(d，J＝7.0Hz，3H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H)。
B.将1-异丙基-3-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-吲哚-6-基胺(0.442g，1.51mmol)和三乙胺(0.306g，3.02mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在氩气下在盐水/冰浴中冷却并且用异丙基磺酰氯(0.210g，1.66mmol)的二氯甲烷溶液处理，得到的混合物在冷却浴中搅拌30分钟。在这段时间之后，反应用二氯甲烷(40mL)稀释；用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，然后用水(50mL)，然后用盐水(50mL)洗涤；并且用硫酸钠干燥。通过过滤除去固体；将滤液减压浓缩。残余物与沸腾的二氯甲烷一起研磨(×3)，然后与乙腈一起研磨，得到标题化合物(0.212g，37％)，为白色固体：mp 173-175℃dec；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.15(s，1H)，7.88(m，2H)，7.81(d，J＝12.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.09(m，1H)，1.50(d，J＝6.5Hz，6H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 382[M+H]+；m/z 294[M+H-C3H6OS]+；HPLC(方法2)＞99％(AUC)，tR＝17.1分钟。
实施例2762-氟-6-甲基-4-(1-(异丙基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈.
A.2-羟基-3-氟-5-溴苄醇在30分钟内添加NaBH4(4.042g，106.84mmol)到保持在0℃的2-羟基-3-氟-5-溴苯甲醛(19.5g，89.037mmol)和MeOH(445ml)的混合物中。将反应升温到室温，并且搅拌14小时。部分地除去溶剂并且用EtOAc(500ml)稀释。得到的混合物用1N HCl酸化并且分配。有机层用盐水洗涤；用MgSO4干燥，通过过滤除去固体，并且浓缩滤液，得到白色固体。该固体从Et2O/二氯甲烷/己烷重结晶，得到标题化合物，为白色固体(15.0g，76.2％)。MS-ES：218.9(A+H)，220.9(A+2+H)。
B.2-羟基-3-氟-5-溴甲苯：添加BF3-OEt2(7.54ml，60mmol)到保持在0℃的2-羟基-3-氟-5-溴苄醇(6.63g，30mmol)、Et3SiH(23.96ml，150mmol)、和二氯甲烷(120ml)的混合物中。将反应搅拌10分钟，然后回温到室温并且搅拌另外的6小时。添加Et3SiH(11.98ml，75mmol)和BF3-OEt2(1.88ml，15mmol)并且搅拌另外的8小时。如有必要重复上述操作。在反应完成时，将其倾倒在冰/水中。添加最小量的Et2O以溶解固体并且分配。有机层用盐水洗涤；用Na2SO4干燥；通过过滤除去固体；并且浓缩滤液。在-20℃从二氯甲烷/己烷结晶，然后色谱纯化(120SiO2，己烷30％二氯甲烷/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(3.71g，50.5％；Rf＝0.2[30％/己烷])。
C.使用上述方法D处理2-羟基-3-氟-5-溴甲苯，得到标题化合物。Rf＝0.43(二氯甲烷)。MS-AP+：328.1246(M+H)。
以下反应路线4举例说明在吲哚C2位提供所需官能团的一般合成路线。应该理解，本领域技术人员可以使用替代的合成路线提供相同或相似的化合物。
反应路线4
Figure B2007800033304D00661
5-硝基-2-丙-1-炔基-苯基胺(17，R2＝Me)
在惰性气氛下搅拌2-溴-5-硝基苯胺16(2.81g，12.95mmol)、二氯双(三苯膦)合钯(II)(0.45g，0.65mmol)和碘化亚铜(I)(0.12g，0.65mmol)在无水乙腈(10mL)中的混合物。用丙炔气体饱和混合物，然后添加三乙胺(3.6mL，25.90mmol)，密封容器，并且在环境温度搅拌14小时。将混合物真空浓缩，悬浮在100mL乙醚中，添加硅藻土并且过滤。真空浓缩滤液并且在硅胶上色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(9∶1v/v)洗脱，得到标题化合物，1.75g(76％)。LRMS(API ES+)＝177.0(M+H)。
2-甲基-6-硝基-1H-吲哚(18，R2＝CH3)
将氢化钠(60％的油分散体，0.33g，8.19mmol)在无水DMF中的混合物在惰性气氛下冷却到0℃。添加含5-硝基-2-丙-1-炔基-苯基胺17(1.31g，7.44mmol)的10mL DMF并且搅拌5分钟。添加氯代甲酸乙酯(0.78mL，8.19mmol)，回温到环境温度并且搅拌2小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，添加乙酸乙酯并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。向残余物添加乙醇钠的乙醇溶液(0.6M，50mL，0.30mmol)并且回流14小时。冷却到环境温度并且真空浓缩。将残余物再溶解于乙醚并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并且将残余物在硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化合物，0.79g(60％)。LRMS(APIES-)＝175.0(M-H)。
1-乙基-2-甲基-6-硝基-1H-吲哚(19，R1＝CH2CH3，R2＝CH3)
将2-甲基-6-硝基-1H-吲哚，18(0.31g，1.76mmol)的无水DMF(5mL)溶液在惰性气氛下在0℃冷却。添加六甲基二硅氮烷钠(1.0M，在THF中，1.9mL，1.9mmol)并且搅拌5分钟。添加碘乙烷(经过滤通过碱性氧化铝)(0.43mL，5.28mmol)，回温到环境温度并且搅拌2小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，添加乙酸乙酯并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。在硅胶上色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)，得到标题化合物，(0.36g，100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.47(s，3H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，6.23(s，3H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，8.23(d，J＝1.9Hz，1H)。
3-溴-1-乙基-2-甲基-6-硝基-1H-吲哚(20，R1＝CH2CH3.R2＝CH3)
将1-乙基-2-甲基-6-硝基-1H-吲哚，19(0.36g，1.76mmol)和N-溴代琥珀酰胺(0.31g，1.76mmol)的无水THF(10mL)溶液在惰性气氛下在环境温度搅拌14小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，添加乙酸乙酯并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。在硅胶上色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)，得到标题化合物和未反应的1-乙基-2-甲基-6-硝基-1H-吲哚(0.37g)，为4∶1的混合物，其不经进一步纯化用于随后的步骤。LRMS(API ES+)＝：283，285(M，M+2H)。
做为选择，所需的在C2位具有官能团的吲哚可以根据以下反应路线5的一般方法制备。应该理解，本领域技术人员可以使用替代的合成路线以提供相同的或者相似的化合物。
反应路线5
Figure B2007800033304D00681
乙基-3-碘-6-硝基-1H-吲哚(24)(R2＝Et)
向2-丁炔基-5-硝基-苯基胺(2.98g，15.68mmol)的无水THF(100mL)溶液中添加2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶，随后添加三氟乙酸酐(2.7mL，19.61mmol)并且在室温搅拌18小时。反应用1N HCl猝灭并且添加乙酸乙酯。用1N HCl(2x)，盐水(1x)提取有机层。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩并且再溶解于无水乙腈(150mL)。向溶液添加碳酸钾(6.49g，47.04mmol)并且冷却到0℃。添加碘(11.94g，47.04mmol)并且在0℃搅拌30分钟。反应用1M硫代硫酸钠(100mL)猝灭并且添加水(250mL)。将混合物搅拌30分钟，然后过滤并且用水漂洗，得到3.94g(80％)的标题化合物。
1，2-二乙基-3-碘-6-硝基-1H-吲哚(25)(R1，R2＝Et)
向2-乙基-3-碘-6-硝基-1H-吲哚(0.30g，0.95mmol)的无水DMF(5mL)溶液滴加六甲基二甲硅烷基氨基钠(1.0M，在THF中，1.0mL，1.00mmol)，随后加入碘乙烷(0.23mL，2.85mmol)并且在环境温度搅拌3小时。反应用1N HCl猝灭并且添加乙酸乙酯。用1N HCl(2x)，盐水(1x)洗涤有机层。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并且快速色谱纯化，使用20％乙酸乙酯己烷，得到0.28g(86％)的标题化合物。
下表7中列举的化合物可从作为中间体17的所示具有吲哚核一般结构的化合物根据上述方法制备。
表7
从中间体17制备的化合物
Figure B2007800033304D00691
Figure B2007800033304D00693
除非有相反的说明，否则分析数据是指质谱数据。
试验
给出了以下的进一步证明本发明的化合物和/或方法的实用性和功效的试验规程及其结果用于说明性目的而非以任何方式限制本发明。为了证明本发明所包含的化合物对孕酮受体表现出亲合性，进行了结合试验。功能性试验提供了对本发明的化合物表现出能够调节孕酮受体活性的支持。以下试验中使用的所有的配体、放射性同位素标记、溶剂和试剂可容易地得自商业来源，或者可由本领域技术人员容易地合成获得。
结合试验
使用得自过度表达人GR(糖皮质激素受体)，AR(雄激素受体)，MR(盐皮质激素受体)或PR(孕酮受体)的HEK293细胞的细胞裂解物于竞争性结合试验，从而测定感兴趣的化合物的Ki值。简而言之，竞争性结合试验在包含以下的缓冲液中进行：20mM HEPES，pH 7.6，0.2mM EDTA，75mM NaCl，1.5mM MgCl2，20％甘油，20mM钼酸钠，0.2mM DTT，20ug/ml抑酶肽，和20ug/ml亮抑蛋白酶肽，使用0.3nM3H-地塞米松用于GR结合，使用0.36nM3H-甲雌三烯醇酮用于AR结合，使用0.25nM3H-醛甾酮用于MR结合，或使用0.29nM3H-甲雌三烯醇酮用于PR结合，以及或者使用每孔20ug 293-GR裂解物，22ug293-AR裂解物，20ug 293-MR裂解物或40ug 293-PR裂解物。以半对数增量添加多种浓度的竞争化合物。在用于GR结合的500nM的地塞米松、用于MR结合的500nM的醛甾酮、或用于AR和PR结合的500nM的甲雌三烯醇酮的存在下测定非特异性结合。结合反应(140μl)在4℃培养过夜，然后向每个反应中添加70μl的冷的炭-右旋糖酐缓冲液(每50ml的试验缓冲液含0.75g的炭和0.25g的右旋糖酐)。将板在4℃的定轨振荡器上混合8分钟，然后在4℃以3,000rpm将板离心10分钟。将120μl小份的混合物转移到另一个96孔板内，并向各孔添加175μl的Wallac Optiphase″Hisafe 3″闪烁液。将板密封并在定轨振荡器上剧烈振摇。在培养2小时后，将板在Wallac Microbeta计数器中读数。数据用于计算10μM下的抑制％和IC50。通过饱和结合测定用于GR结合的3H-地塞米松的Kd，用于AR结合的3H-甲雌三烯醇酮的Kd，用于MR结合的3H-醛甾酮的Kd，或用于PR结合的3H-甲雌三烯醇酮的Kd。使用Cheng-Prusoff方程式和通过饱和结合试验测定的Kd将化合物的IC50值转化成Ki。
本发明的优选化合物的PR结合值Ki≤100nM。本发明更优选的化合物的PR结合值Ki≤10nM。本发明的特别优选的化合物表现出的PR结合选择性大于或等于与MR、GR和AR的结合选择性的约10倍，这通过比较对各自受体的IC50值或Ki值确定的。
表8
Figure B2007800033304D00711
受体结合试验结果
Figure B2007800033304D00712
#实施例编号；
Figure B2007800033304D00721
++++：Ki＜50nM；
+++：50nM＜Ki＜100nM；
++：100nM＜Ki＜500nM
+：500nM＜Ki＜1000nM
0：＞1000nM
功能性试验
PR CTF试验：
使用Fugene对人胚肾HEK293细胞进行共同转染。简而言之，使用病毒CMV启动子，使用结构性表达人孕酮受体(PR)的质粒转染报道分子质粒pGL3，其含有两拷贝的GRE(糖皮质激素响应部件5’TGTACAGGATGTTCT3)和荧光素酶报道分子cDNA上游的TK启动子。细胞在T225cm2烧瓶内在含5％炭处理的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中被转染。过夜培养后，将转染细胞进行胰蛋白酶消化，在96孔板内在含5％炭剥夺的FBS的DMEM培养基中铺板，培养4小时，然后暴露在以1∶4稀释增量的多种浓度的试验化合物下。在拮抗剂试验中，还将低浓度的激动剂(0.05-0.08nM的R5020)添加到培养基中。与化合物一起培养24小时后，将细胞裂解，并测定荧光素酶活性。将数据拟合到4参数拟合对数曲线中以确定EC50和IC50值。确定相对于使用30nM R5020获得的最大刺激的功效％。在拮抗剂模型中，相对于单独的30nM R5020的影响确定抑制％。选择的本发明的化合物表现出的IC50低于200nM。实施例48的IC50为约11.7nM。
C3大鼠子宫试验：
该试验测定了化合物在大鼠中的PR拮抗剂潜力，通过测定子宫内雌激素刺激的mRNA终点(增加的补体3或C3)来进行，其被PR激动剂(R5020，17α，21-二甲基-19-去甲-孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)有效阻断。添加潜在的PR拮抗剂可然后抵消PR激动剂的阻断作用，导致子宫C3表达的可测量的增加。
不成熟的Sprague Dawley雌性大鼠(21天大，各自重约50克)首先皮下给药在芝麻油媒介物中的R5020孕酮(0.1mg/kg)。然后用50ug/kg剂量的乙炔基雌二醇+1-30mg/kg剂量的感兴趣的化合物处理大鼠，所述物质配制在含20％β-羟基环糊精的水中，口服管饲0.3ml体积。该剂量给药以24小时为间隔给药3次。对照组包括用以下之一处理的大鼠(给药和剂量如上所述)：1)雌激素(E2)媒介物+R5020媒介物，2)E2+R5020媒介物，3)E2+R5020，和4)E2+R5020+asoprisnil(比较化合物，5mg/kg)。在最终剂量后(总的剂量给药时间为50小时)后2小时将大鼠断头处死。取出子宫并清除掉脂肪组织，和1/2(1子宫角)在液氮中快速冷冻。在使用细胞裂解基质小珠的TRIzol试剂中对组织进行匀浆化处理。
用氯仿提取匀浆组织，分离出RNA，然后用异丙醇使水层发生沉淀。RNA进一步通过与硅胶基膜或含核酸结合表面的磁珠结合进行纯化，然后用水洗脱出来。通过逆转录酶将RNA转化成单链cDNA。这些cDNA模板通过定量实时PCR进行分析，所述定量实时PCR复合组合(multiplexe)设为内源对照基因的C3引物/探针。得到的C3数据被归一化到内部对照。(由Lundeen，S.G.等，J.Steroid Biochemistry and  Molecular Biology，2001，78，137-143改编)。下面的表9提供了根据本发明制备的典型化合物的数据。
McPhail试验：
使用改编自McPhail，MK.J Physiol，1934：145-156的McPhail试验在新西兰白兔(Harlan，800-900g)中评价孕酮受体调节剂对子宫内膜转化的影响。为了评价化合物的拮抗作用，使用用环糊精包封的17-β-雌二醇(Sigma，10.52ug/kg/天，在1ml盐水中)在第1-6天对兔进行皮下(sc)处理。然后用孕酮(Sigma，1.0mg/kd/天，在1ml的玉米油中)结合本发明的化合物(在含15％的聚维酮K12、10％Pluronic F68(泊洛沙姆188)的去离子水(DIW)中：探针声处理到平均＜2微米，3ml剂量体积)在第7-12天对兔进行皮下处理。为了评价化合物的激动剂作用，使用单独的感兴趣的化合物或单独的孕酮在第7-12天处理兔。在第13天将动物处死，取出子宫，并固定在福尔马林锌(Richard-Allan Scientific)中。固定的子宫被切割成2-3mm的横断切片，并用苏木精和曙红染色。组织学评价了总共6个切片(得自各子宫角的基部、中间部分和末梢部分)，并使用McPhail指数对妊娠前作用进行打分。McPhail试验可用于确定SPRM。下面的表9提供了根据本发明制备的典型化合物的数据。
表9
Figure B2007800033304D00741
Figure B2007800033304D00742
治疗方法
本文使用的术语“有效量”是指本发明的化合物，即，式I所示化合物的量，该量能够用于或有效用于治疗或缓解本文所述的多种病理状况的症状。根据本发明给用的化合物的特定剂量当然根据周围情况下的具体细节的不同而异，例如包括但不限于：给用的化合物，给药途径，患者的状态，和治疗的病理学状况。典型的日剂量将包含约0.01毫克到约1000毫克/天的无毒剂量水平的本发明化合物。优选的日剂量通常为约1毫克到约250毫克/天。
本发明的化合物可通过多种途径给药，包括经口、经直肠、阴道内、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内途径。这些化合物优选在给药前经过制剂，其选择将由主治医师来决定。因此，本发明的另一方面是药物组合物，其包含有效量的式I的化合物，或其可药用盐、溶剂合物、前药、对映体或其前药，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。在该制剂中的总的活性成分占制剂的0.1wt％到99.9wt％。
本文使用的术语“可药用的”是指与制剂中的其它组分是相容的并且对其接受者是无害的载体、稀释剂或者赋形剂。
使用公知的和容易获得的组分通过本领域已知方法可制备本发明的药物制剂。例如，式I的化合物可与常用的赋形剂、稀释剂或载体进行配制，并被形成片剂、胶囊、悬浮剂、粉末剂等。适于这些制剂的赋形剂、稀释剂和载体的非限制性例子包括以下：填充剂和补充剂，如淀粉，糖，甘露醇和硅衍生物；粘合剂，如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物，海藻酸盐，明胶，和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂，如碳酸钙和碳酸氢钠；溶出延迟剂，如石蜡；再吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如鲸蜡醇，甘油一硬脂酸酯；吸附性载体，如白陶土和膨润土；润滑剂，如滑石，硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及固体聚乙二醇。
该化合物还可配制成便于口服给药的酏剂或溶液剂，或适合非肠道给药，例如通过肌内、皮下或静脉内给药的溶液剂。另外，化合物非常适合配制成持续释放剂型等形式。该制剂还可构建为使得它们仅仅或优选在特定的生理场所内可能在一定时段内释放活性成份。可从例如聚合物或蜡制备包衣、被膜和保护基质。通常，式I的化合物由主治医师决定的方便制剂形式被给药。
本发明的化合物可与其它的诸如以下的一种或多种活性剂给药：SERM，雌激素，ER激动剂，ER拮抗剂，SARM，GnRH激动剂或拮抗剂，P4(孕酮)，黄体酮，和其它PR激动剂或调节剂。当与其它的活性剂联合使用时，本发明的化合物和活性剂可同时或顺序地给药。例如，本发明的化合物可与SERM或孕酮同时给药以节制生育。当同时被给药时，可理解的是，两种或多种活性剂可在单一的制剂形式(即，在单一的片剂、酏剂、注射剂或贴片形式)中被给药，或在分开的制剂形式(即，在分开制备的片剂、酏剂、贴片或注射剂形式)中被给药。
或者，本发明的化合物和其它活性剂可顺序地给药。例如，本发明的化合物可被顺序地给药以治疗一种或多种妇科病。本发明的化合物可在第一给药期内被给药。之后，其它活性剂如P4，黄体酮，或其它PR激动剂可在第二给药期内被给药。在第一和第二给药期之间可设定或不设定非治疗期。可理解的是，给药次序可颠倒，即，在其它活性剂已经在第一给药期内被给药之后，本发明的化合物可在第二给药期内被给药。
在又一个可供选择的治疗方案中，本发明的化合物和其它活性剂可间歇地给药。例如，第一药剂，如本发明的化合物，可给药持续一个给药期，即，通过片剂、注射剂、酏剂形式给药，每天两次，每天一次，或每周一次(或通过贴片形式)给药，而第二药剂，诸如上述的活性剂之一，在给药期内一个或多个所选时间或间隔给药。第二药剂的给药时间或间隔可由医师来选择并且可基于月经周期、相关的身体适应症、激素水平或进行医学谨慎或必要的确认后的疾病状态。如上所述的顺序的给药方案，作为第一药剂的本发明的化合物和作为第二药剂的其它活性剂的给药次序可颠倒。
如本文所述的，本发明的化合物可有利地用于治疗或改善以下的一种或多种病症：肿瘤；瘤；肌瘤；平滑肌瘤(子宫纤维肌瘤)；子宫内膜异位症(子宫腺肌病)；术后腹膜粘连；子宫内膜增生；多囊卵巢综合症；子宫，卵巢，乳房，结肠和前列腺的癌和腺癌；不育症；节制生育；雌性性机能障碍；和其它妇科或月经综合症，如异常的或机能障碍出血，闭经，月经过多(menorrhagia)，月经过多(hypermenorrhoea)，和痛经；或由于上述疾病/综合症导致的病理学后遗症。

Claims (6)

1.化合物，其选自以下：
Figure FSB00000335996600011
Figure FSB00000335996600021
2.2-氟-4-(1-(S-3-甲氧基丙烷-2-基)-6-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-苯甲腈。
3.一种药物组合物，包括权利要求1-2中任一项的化合物和载体、稀释剂和赋形剂中的至少一种。
4.权利要求1-2中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中的平滑肌瘤的药物的应用。
5.权利要求1-2中任一项的化合物在制备用于治疗或预防子宫内膜异位症的药物的应用。
6.用于治疗平滑肌瘤或子宫内膜异位症的药物组合物，其包括权利要求1-2中任一项的化合物。
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