KR101126895B1 - 프로게스테론 수용체의 인돌 술폰아미드 조절제 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조, 제약 조성물 및 사용 방법이 개시되어 있다.
<화학식 I>
식 중, n은 1 또는 2이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같다.
인돌 술폰아미드, 프로게스테론 수용체, 평활근종, 자궁내막증, 부인과 장애
Description
본 발명은 의약 유기 화학, 약리학 및 의학 분야에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 종양, 부인과 장애, 및 관련 증상 및 후유증의 치료에 유용한 신규 화합물 및 방법에 관한 것이다.
평활근종은 가임 연령의 여성에서 가장 보편적인 비-암성 종양이다. 자궁근종 (또는 섬유종)은 자궁벽 내부 또는 자궁벽에 부착되어 발생하는 근조직 및 결합조직의 양성 종양인 것으로 고려된다. 초음파 조사 결과, 70％가 넘는 여성에서 폐경기에 이르기까지 섬유종이 발병할 것으로 추산된다 [Baird et al., Am J. Obstet. Gynecol. 2005; 188: 100-107; and Cramer et al. Am. J. Clin Pathol. 1990; 90: 435-438]. 모든 여성이 치료할 정도의 증상을 나타내지는 않지만, 상당수의 여성은 이상자궁출혈, 골반압 및 통증, 및 생식기능장애를 포함한 중등증 내지 중증 증상을 경험한다.
현재 치료 요법으로는 외과적 시술, 예컨대 자궁절제술 및 근종절제술을 들 수 있다. 보다 적은 침습 방법으로는 자궁동맥색전술 및 열소작응고술(thermoablative coagulation)을 들 수 있다. 의학 요법으로는 호르몬 치료를 들 수 있다. 현재, 유일한 FDA 승인 호르몬 치료는, 수술 전에 철과 함께 GnRH (고나도트로핀-방출 호르몬) 효능제를 사용하는 것이다 (문헌 [Walker and Stewart, Science, 2005; 308; 1589-1592]). GnRH 효능제 요법은 장기간 이용시 골다공증을 유발하는 측정가능한 골손실로 인해, 보통 1 내지 3개월로 제한된다. 또한, GnRH 효능제 치료된 근종은 종종 치료 중단 수주 이내에 치료전 크기로 회복된다. 결과적으로, 상기 치료는 대개 근종의 크기를 감소시키고, 여성이 최종적인 수술 제거를 준비하게 하는 데 이용된다 (Stewart, Lancet, 2001; 357; 293-298).
이들 선택사항은 추후 임신을 원하는 여성에게 바람직하지 않은 결과를 초래한다. 명백히, 자궁절제술은 그 이후의 임신을 불가능하게 할 것이며, 다른 외과적 선택사항에도 또한 자궁 파열 및 섬유종 재발을 비롯한 위험이 존재한다. 의학적 치료는 또한 상당한 부작용을 유발할 수 있다. 예를 들어, GnRH 효능제는 홍조, 질건조증 및 상술한 골밀도 감소와 같은 관련 부작용과 함께 폐경기의 체내 환경과 매우 유사한 환경을 야기한다. 이들 및 기타 문제는 부인과 장애, 예컨대 일반적으로 근종, 보다 구체적으로 평활근종 및 자궁내막증 (이에 제한되지는 않음), 및 이들에 수반되는 증상을 치료하고 개선하는 데 대한 지속적인 필요성을 강조한다.
추가 배경기술로서 하기 참조문헌은 인돌 또는 인돌린 구조, 및 이들의 치료 용도를 기재하고 있다.
WO 2005/013976호에서 메르스(Merce) 등은 5-HT-6 조절제로서 유용한 것으로 언급된, 문헌에 기재된 바와 같이 치환된 하기 화학식의 인돌-6 술폰아미드 유도체를 개시하고 있다.
US 6,933,316호에서 쉬에(Hsieh) 등은 미세관 중합/탈중합을 표적화하여 항암 활성 및 기능을 나타내는 것으로 언급된, 문헌에 기재된 바와 같이 치환된 하기 화학식의 인돌 화합물을 개시하고 있다.
상기 참조문헌은 이상 조직 성장의 효과적인 치료 또는 프로게스테론 수용체 리간드로서 유용한 화합물을 기재하고 있지 않다. 또한, 기재된 화합물은 낮은 생체이용률, 낮은 프로게스테론 결합 친화력, 일반적으로 호르몬 수용체와의 비-특이적 결합, 즉, 프로게스테론 수용체 (PR) 특이적 결합의 부재, 및 일반적으로 종양, 보다 구체적으로 근종, 평활근종 및 자궁내막증에 대해 비효과적이거나 효과가 낮은 치료를 포함한 하나 이상의 바람직하지 않은 특성을 나타낸다. 결과적으로, 종양, 부인과 장애 및 관련 후유증에 대해 효과적인 화합물 및 치료 방법에 대한 상당한 필요성이 여전히 존재한다. 본 발명은 이들 필요성에 중점을 둔 것이다.
<발명의 개요>
달리 명시하지 않는 한, 하기에 예시된 인돌 코어에 대한 번호부여 체계가 본 출원에서 이용될 것이다:
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
식 중, n은 1 또는 2이고, R1 내지 R8은 본원에 기재된 바와 같다.
선택된 용도에 대해, 본 발명의 바람직한 화합물은 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM)이다.
또다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 또한 상기 정의된 화학식 I에 따른 화합물 및 하나 이상의 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 한 형태에서, 상기 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 염기 및 R6SO2Cl과 합하는 것을 포함한다. 이 방법은 또한 하기 화학식 IIA의 화합물 상의 니트로기를 아민으로 환원시키는 것을 포함한다.
또다른 형태에서, 상기 방법은 하기 화학식 III 상의 인돌 3 위치에서 할로겐 (X)을 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 바이시클릭 아릴 또는 바이시클릭 헤테로아릴기로 치환하는 것을 포함한다. 이 방법은 먼저, 할로겐을 보다 반응성의 이탈기, 예컨대 비스(피나콜라토)디보론으로부터 형성된 디옥사보로란기로 치환하는 것을 포함할 수 있다.
또다른 형태에서, 본 발명은 프로게스테론 수용체 활성을 조절하는 방법 및/또는 비-인간 및 인간 (보다 구체적으로 여성)을 포함한 포유동물에서 프로게스테론 수용체 활성 조절에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법 은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한 치료 유효 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 높은 정도의 프로게스테론 수용체 (PR) 결합 선택성을 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 투여된 화합물은 각각의 결합 분석으로부터 개별 IC50 값 또는 Ki 값의 비교 측정시, 안드로겐 수용체 (AR), 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 및 미네랄로코르티코이드 수용체 (MR)에 대한 것보다 약 5배 이상의 프로게스테론 수용체 결합 선택성을 나타낸다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 PR 효능제 영향, PR 길항제 영향, 부분적 PR 효능제 영향 또는 부분적 PR 길항제 영향, 또는 이들 영향의 조합을 유도할 수 있거나 또는 유도하도록 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 형태에서, 본 발명은 비-인간 및 인간 (보다 구체적으로 여성)을 포함한 포유동물에서 종양; 신생물; 근종 (근종들); 평활근종 (자궁섬유종); 자궁내막증 (샘근육증); 수술후 복막유착; 자궁내막 증식증; 다낭낭소 증후군; 자궁, 난소, 유방, 결장 및 전립선의 암종 및 샘암종; 불임; 출산 조절; 여성 성기능장애; 기타 부인과 또는 월경 증후군, 예컨대 이상 또는 기능부전성 출혈, 무월경, 월경과다(menorrhagia), 과다월경(hypermenorrhoea) 및 월경불순; 또는 상기 장애/증후군으로 인한 병리 후유증 중 하나 이상의 영향을 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
또다른 형태에서, 본 발명은 자궁내막증, 또는 자궁내막증으로 인한 증상 및 병리 후유증의 치료 방법을 제공한다.
또다른 형태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효 투여량의 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하여 상기 포유동물에서 부인과 또는 월경 장애의 영향을 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
또다른 형태에서, 본 발명은 평활근종, 자궁내막증 및 기능부전성 출혈 중 하나 이상의 영향의 치료 또는 완화용 의약 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 에스트로겐, ER 효능제, ER 길항제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제 (SARM), 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제, 길항제, 프로게스트론 (P4), 프로게스틴, 및 기타 PR 효능제 및 조절제 중 하나 이상을 포함하는, 동시적, 순차적 또는 간헐적 치료 요법으로 투여되는 조합 요법을 제공한다.
한 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
식 중,
n은 1 또는 2이고;
R1은 C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬디시클로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬-O-R9, C0-C6 알킬 C(S)R9, C0-C6 알킬CO2R9, -SOnR11로부터 선택되고, 여기서, 단독으로 또는 알킬 잔기와 조합하여 열거된 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 시아노알킬, C2-C5 알케닐, C0-C3 알킬NO2, -OC1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C0-C3 알킬NR12R13, C0-C3 알킬C(O)R12, C0-C3 알킬C(O)OR12, C(O)NR12R13, C(S)NR12R13, CH2OR12, -SR12, S(O)nR12, -S(O)nNR12R13, -N(R9)C(O)NR12R13, -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)nR13, -N(R12)S(O)nNR12R13, -C=N-OR10 및 -시클로 CN4R9로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환되되; 단, 아릴 및 헤테로아릴은 알콕시 치환기로만 이치환 또는 삼치환되지 않고;
R2는 H, 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐로부터 선택되고;
R3은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 바이시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 바이시클릭 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 시아노알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C0-C3 알킬NO2, -OC1-C3 알킬, -OC1-C3 할로알킬, C1-C3 히드록시알킬, C0-C3 알킬NR12R13, C0-C3 알킬C(O)R12, C0-C3 알킬C(O)OR12, -C(O)NR12R13, C(S)NR12R13, -CH2OR12, -SR12, -S(O)nR12, -S(O)nNR12R13, -N(R9)C(O)NR12R13, -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)nR13, -N(R12)S(O)nNR12R13, -C=N-OR10 및 -시클로 CN4R9로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되고;
R4, R5 및 R7은 각각 개별적으로 H, 할로, -OH, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, 헤테로시클릴, C1-C3 알킬헤테로시클릴, 페닐, C1-C3 알킬헤테로아릴, C0-C3 알킬NR9R10 및 -N(H)C(O)R9로부터 선택되고, 여기서, 단독으로 또는 알킬 잔기와 조합하여 열거된 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 시아노알킬, C2-C5 알케닐, C0-C3 알킬NO2, -OC1-C3 알킬 및 C1-C3 히드록시알킬로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R8은 H, C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬헤테로시클릴, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C0-C6 알킬헤테로아릴, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬로부터 개별적으로 선택되고;
R10은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고;
R11은 C1-C6 알킬, -NR9R9, C0-C6 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로, -CN 및 -OC1-C3 알킬로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환되고;
R12 및 R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C0-C6 알킬헤테로아릴, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐 및 C3-C8 시클로알킬로부터 개별적으로 선택된다.
한 형태에서, R1에 대한 보다 바람직한 기로는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, 아릴, C1-C6 알킬아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬헤테로아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릴, -SOnR11 및 C1-C6 알킬-S-R9를 들 수 있고, 여기서, 단독으로 또는 알킬 잔기와 조합하여 열거된 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 히드록시알킬로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환된다.
또다른 형태에서, 바람직한 R1기로는 헤테로시클릴, C1-C6 알킬헤테로시클릴, 아릴, C1-C6 알킬아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알킬헤테로아릴을 들 수 있고, 여기서, 이들 각각은 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 히드록시알킬로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환된다.
R3에 대한 보다 바람직한 기로는 벤조[1,3]디옥솔, 벤조푸라닐, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 크로멘-2-오닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-오닐, 1,3-디히드로-인돌-2-오닐, 푸라닐, 인단-1-오닐, 인다졸릴, 이소벤조푸란-1-오닐, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀리닐, 티오페닐, 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐을 들 수 있고, 이들 각각은 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 히드록시알킬, -OC1-C3 알킬, -C(S)NR9R9, -C=N-OH, -C=N-OR11 및 C(O)R11로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환된다.
보다 바람직한 R6기로는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C2-C6 알케닐, 헤테로시클릴 및 C0-C6 알킬NR9R10을 들 수 있다. 보다 더 바람직한 R6기로는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬시클로알킬 및 헤테로시클릴을 들 수 있다.
본 발명은 또한 비-악성 상태, 예컨대 근종, 평활근종 (자궁섬유종), 자궁내막증 (샘근육종), 수술후 복막유착 및 자궁내막 증식증, 또는 상기 상태로 인한 병리 후유증의 치료 및 완화를 그의 범위 내에서 고려한다.
본 발명은 또한 불임; 출산 조절; 여성 성기능장애; 및 부인과 또는 월경 장애 또는 증후군, 예컨대 이상 또는 기능부전성 출혈, 무월경, 월경과다, 과다월경 및 월경통, 또는 상기 질환, 장애 및/또는 증후군으로 인한 병리 후유증의 치료 및/또는 완화를 포함한다.
본 발명은 또한 악성 상태, 예컨대 자궁, 난소, 유방, 결장 및 전립선의 암종 및 샘암종, 또는 상기 질환, 장애 및/또는 증후군으로 인한 병리 후유증의 치료 및/또는 완화를 포함한다.
용어 "조절"은 유전자 발현을 달성하기에 적합한 수용체의 상향 조절, 하향 조절, 상승작용, 길항작용, 및 이러한 중재로부터 얻어진 생물학적 결과를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
어구 "수용체-조절과 관련된 질환" 또는 "수용체 활성에 의해 매개된 질환"은 효능제, 길항제, 부분적 효능제 또는 부분적 길항제, 및 이들의 혼합물로서 수용체 조절제의 투여에 대해 반응하는 임의 기원의 임의의 생리적 장애를 지칭한다.
본원에 예시된 구조에서, 다음은 분자의 나머지 부분에 대한 예시된 기의 부착 원자 또는 지점을 나타낸다:
본원에 기재된 화합물의 설명에서 사용된 일반적인 화학 용어는 그의 통상적인 의미를 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1 -6 알킬" 또는 "(C1-C6) 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 지방족 쇄를 지칭한다. 달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬"은 C1-C6 알킬을 의미한다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 알킬기의 탄소 원자는 언급된 분자의 나머지에 부착된다. 치환기와 함께 사용된 경우, 알킬기는 언급된 분자의 나머지에 치환기를 연결한 알킬렌기일 수 있다. 용어 "C0-C6 알킬"은 상기에 나타낸 알킬기를 포함하지만, 용어 C0을 사용한 경우, 알킬기는 존재하지 않는다. 이 실시양태에서, 나머지 기는 연결 알킬렌기의 중개 없이 언급된 분자의 나머지에 직접 부착한다.
본원에서 사용된 용어 알케닐 및 알키닐, 예를 들어 C2-C6 알케닐기 (또는 C2-C6 알키닐기)는 각각의 기가 1, 2 또는 3개의 이중 결합 (또는 삼중 결합)을 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 하나 초과의 이중 결합 또는 삼중 결합이 기에 존재하는 경우, 이중 결합 및 삼중 결합은 콘쥬케이트되거나 또는 비-콘쥬게이트될 수 있다.
본 발명은 또한, 용어 "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐" 및 유사 용어가 또한 키랄이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체일 수 있는 특정 알킬 또는 알케닐 또는 유사 잔기를 포함하는 것으로 고려한다. 치환기로서 이러한 키랄이성질체 또는 위치이성질체 또는 입체이성질체 잔기도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은, 고리원으로서 탄소 원자만을 갖고 각각의 탄소 원자 고리원이 적합한 수의 수소 원자를 포함하거나 또는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 시클릭 C3-C8 잔기를 지칭한다. 상기 용어는 또한 고리가 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있음을 고려하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5 내지 10원 모노 또는 융합된 바이시클릭 고리를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 N, S 또는 O로부터 선택된 원자를 의미한다. 헤테로사이클, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 고리는 달리 명시하지 않는 한, 고리 탄소, 질소 또는 황 원자에서 하기에 열거된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 언급된 화합물 또는 하위구조에 부착된다. 한 형태에서, 모노 헤테로시클릭 고리가 바람직하다. 또다른 형태에서, 바람직한 헤테로시클릭기로는 벤조티오펜, 디옥솔란, 헥사메틸렌이미노, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 모르폴리노, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴 및 티오모르폴리노를 들 수 있다. 결과적으로, 용어 "알킬헤테로시클릭" 또는 "알킬헤테로사이클"은 알킬기가 헤테로사이클에 부착되고, 언급된 분자 또는 하위구조의 나머지에 대한 부착 지점이 알킬기 (또는 알킬렌기)임을 의미하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 F, Br, Cl 및 I로부터 선택된 하나 이상의 할로 원자로 치환된 알킬기 (상기에 나타낸 바와 같음)를 지칭한다. 본 발명의 선택된 형태에서, 디플루오로알킬, 예를 들어 디플루오로메틸기 -CHF2가 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬기의 탄소 원자가 언급된 분자 또는 그의 일부에 부착된, 하나 이상의 히드록실기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "-OC1-C6 알킬"은 언급된 분자 또는 그의 일부에 산소 원자를 통해 부착된 알킬기를 지칭한다.
용어 "아릴" 또는 "임의 치환된 아릴"은 시클릭 방향족 잔기를 지칭한다. 예시적인 아릴 잔기로는 모노시클릭 또는 바이시클릭 융합 고리, 예컨대 페닐, 나프틸렌, 페난트렌, 안트라센 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 치환되는 경우, 아릴 잔기는 하기에 열거된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "페닐" 또는 "임의 치환된 페닐"은 적합한 수의 수소 원자와 함께 6개의 고리 탄소를 갖는 방향족 잔기를 지칭한다. 임의 치환된 페닐 잔기는 고리 탄소에 부착된, 하기에 열거된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
용어 알킬아릴은 아릴기 (상술한 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬아릴은, 아릴기가 C1-C6 알킬 잔기 (또는 알킬렌기)에 부착되고, 얻어진 C1-C6 알킬아릴이 언급된 분자의 나머지에 알킬 잔기 (또는 알킬렌기)를 통해 부착된 것을 나타낸다. 벤질이 바람직한 알킬아릴 잔기이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, 방향족 특성을 나타내고 고리원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 것으로 고려되는 치환 또는 비치환된 5 내지 10원 고리를 지칭한다. 본원에서 사용된 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 고리는 모노시클릭 또는 바이시클릭 융합 고리를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 바이시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 융합 고리에 있어서, 두 고리 모두가 방향족이어서는 안된다. 예를 들어, 벤조 융합된 바이시클릭 고리는 용어 헤테로아릴 및 헤테로방향족 고리에 포함된다. 달리 명시하지 않는 한, 방향족 고리는 언급된 인돌 화합물 또는 하위구조에 직접 부착된다. 헤테로원자의 예로는 O, S 및 N을 들 수 있다. 헤테로아릴의 실례로는 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디논-일, 이미다졸론-일, 이미다조피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 퀴닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 1,2,3-트라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 트리아졸론-일, 티에닐 및 이들의 이성질체를 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시하지 않는 한, 헤테로원자를 포함한 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 잔기는 하기에 열거된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴과 같은 기와 함께 사용시 용어 "임의 치환된" 또는 "치환된"은 개별적으로 사용되거나 또는 또다른 기 또는 잔기와 함께 사용되는 기를 지칭하며, 상기 기가 전형적으로, 그러나 독점적으로 하나 이상의 수소를 치환함으로써 본원에 열거된 하나 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다. 치환기로는 할로, -CN, -OH, 옥소 (=O), C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 시아노알킬, C2-C5 알케닐, C0-C3 알킬NO2, -OC1-C3 알킬 (또는 C1-C3 알콕시), C1-C3 히드록시알킬, C0-C3 알킬NR12R13, C0-C3 알킬C(O)R12, C0-C3 알킬C(O)OR12, -C(O)NR12R13, -C(S)NR12R13, -CH2OR12, -SR12, -S(O)nR12, -S(O)nNR12R13, -N(R9)C(O)NR12R13, -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)nR13, -N(R12)S(O)nNR12R13, -C=N-OR12, -시클로 CN4R12 (임의 치환된 테트라졸)를 들 수 있고, 여기서, n은 1 또는 2이고, R12 및 R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C0-C6 알킬헤테로아릴, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐 및 C3-C8 시클로알킬로부터 개별적으로 선택된다. 바람직한 치환기는 F, Cl, -CN, -NO2, CH3, C1-C3 알킬, -CF3, -CHF2, -CH2CN, C2-C4 알케닐, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12R13, -C(O)H, -CH2OR12, -OR12, -SR12, -NR12R13 및 -C=N-OR12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "전구약물"은, 화학적으로 또는 대사적으로 절단가능한 기를 갖고, 가용매 분해에 의해서 또는 생리적 조건하에 생체내에서 제약 활성인 본 발명의 화합물이 되는, 본 발명의 화합물의 유도체를 기재한다. 본 발명의 화합물의 유도체는 그의 산 및 염기 유도체 형태 모두에서 활성을 갖지만, 산 유도체 형태가 대체로 포유동물 유기체 내에서 가용성, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물로는 산 유도체, 예컨대 모 산 화합물과 적합한 알코올과의 반응으로 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 적합한 아민과의 반응으로 제조된 아민을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 상에 펜던트된 산성 기로부터 유도된 단순 지방족 에스테르 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸) 또는 방향족 에스테르가 바람직한 전구약물이다. 다른 바람직한 에스테르로는 모르폴리노에틸옥시, 디에틸글리콜아미드 및 디에틸아미노카르보닐메톡시를 들 수 있다. 일부 경우, 이중 에스테르 유형 전구약물, 예컨대 (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르를 제조하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "보호기"는, 또다른 기의 반응성을 향상시키거나 또다른 목적하는 부위 또는 부위들에서 반응시키기 위해 분자 내 반응 부위를 차폐하는 데 유용한 기를 지칭하며, 이 후 보호기를 제거할 수 있다. 보호기는 일반적으로 OH, -NH 및 -COOH를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 기를 보호하거나 차폐하는 데 사용된다. 적합한 보호기가 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999]에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 화학식 I의 화합물과 용매 분자를 포함하여 형성된 본 발명의 화합물의 결정 (또는 결정들)을 지칭한다. 전형적인 용매화 용매로는, 예를 들어 물, 메탄올, 에테르, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드들 들 수 있다. 용매가 물인 경우, 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 화합물과 물에 대해 용어 수화물 (또는 화학량론적 양의 절반의 물에 대해 반-수화물)을 임의로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 관능기를 갖는 경우, 모 화합물보다 수용해성이고/거나 생리적으로 적합한 다양한 염이 형성될 수 있다. 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 산성 화합물을 염기로 처리하거나 또는 산성 화합물을 이온-교환 수지에 노출시켜 편리하게 제조된다. 제약상 허용가능한 염의 정의 내에 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성 무기 및 유기 염기 또는 산 부가염이 포함된다 (예를 들어, 본원에 포함된 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977) and "A Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use", Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvtica Chimica Acta, 2002]에 기재된 염 참조). 일반적인 염기 부가염으로는, 예를 들어 아르기닌, 벤에타민, 벤즈아틴, 디에탄올아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 리신, 마그네슘, 피페라진, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연으로부터 형성된 염, 뿐만 아니라 암모늄, 4차 암모늄, 및 본 발명의 화합물과 함께 염을 형성하기에 충분한 염기성의 질소 함유 염기로부터 유도된 아민 양이온의 염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 염기성 기는 적합한 유기 또는 무기 산과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 일반적인 산 부가염으로는, 예를 들어 아세테이트, 아디페이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 시트레이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, D-글루코네이트, 브로마이드, 클로라이드, 락테이트, 락토비오네이트, 말레에이트, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 들 수 있다.
화학식 I으로 예시된 화합물은 그의 입체화학이성질체, 자리이성질체(positional isomer) 또는 위치이성질체(regio-isomer) 중 임의의 하나로 존재할 수 있으며, 이들 모두가 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 이에 따라 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 치환기, 예컨대 알킬기에 존재할 수 있다. 라세미 혼합물 뿐만 아니라 거울상이성질체의 혼합물을 포함한 R- 및 S-이성질체 및 이들의 혼합물, 또는 시스- 및 트랜스-이성질체가 본 발명으로 고려된다. 또한, 화합물이 알케닐, 알케닐렌, 옥심 및 O-알킬화 옥심기를 함유하는 경우, 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체형이 가능하다. 이러한 모든 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 특정 입체이성질체를 목적하는 경우, 비대칭 중심을 함유하고 이미 분할된 출발 물질과 함께 입체-특이적 반응을 이용하여 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 별법으로, 입체이성질체의 혼합물, 및 공지된 방법에 의한 후속 분할에 이르는 방법으로 목적하는 입체이성질체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물을 일부 다른 화합물의 단일 거울상이성질체, 즉 키랄 분할제와 반응시킬 수 있다.
이제, 하기 화학식 I로 예시된 본 발명의 바람직한 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 대해 언급할 것이다.
<화학식 I>
식 중, n은 1 또는 2이고, R1 내지 R8은 본원에 기재된 바와 같다.
본원에서 구체적으로 예시되고/거나 기재된 본 발명의 화합물은 아이시스/드로우 버젼(ISIS/Draw version) 2.5 SP1 또는 켐드로우 울트라 오토놈 버젼(CHEMDRAW ULTRA AUTONOM version) 7.0.1에 대한 "오토놈"을 이용하여 명명 및 넘버링된다. 본 발명의 바람직한 화합물이 본원에 포함된 하기 표에서 열거되고, 또한 이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 이중 결합과 관련된 기하이성질체 및 화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자와 관련된 광학이성질체도 또한 PR 수용체 조절과 관련된 질환의 치료에 유용한 바, 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다.
본 발명에서 사용하기 위한 인돌 중간체의 일반 합성
본 발명의 화합물은 하기 반응식, 실시예 및 일반 절차에 예시된 바와 같이 합성될 수 있다. 그러나, 당업자는 본원의 반응식 및 실시예로부터 과도한 실험 없이 본 발명의 범위 내 다른 특정 화합물에 대해 추정할 수 있으므로, 하기 개시내용은 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다. 대다수의 시약 및 출발 물질은 상업 제조업자로부터 용이하게 수득할 수 있거나, 또는 당업자가 용이하게 입수가능하다. 기타 필요한 시약 및 출발 물질은 임의의 신규 절차를 비롯해 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기술, 공지된 유사 시약 또는 출발 물질의 합성과 유사한 기술, 및 하기 제법 및 실시예에 기재된 절차로부터 선택된 절차로 제조될 수 있다. 바로 아래 단락에서 사용된 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 등의 명칭은 본 발명의 화합물의 다양한 합성 방법을 설명하고/거나 펜던트 위치에서 치환기의 다양성을 설명하기 위한 것이며, 화학식 I의 화합물의 일반 구조에서 사용된 유사한 기와 범위상 또는 의미상 반드시 같은 것을 나타내지는 않는다. 그러나, 유사한 위치에 있는 반응식의 최종 화합물 내 기들은 화학식 I의 화합물의 일반 구조에서 정의된 유사한 위치에 있는 기들과 비교하여 범위상 및 의미상 동연개념(co-extensive)이다. 하기 반응식 1 내지 5에 열거된 각각의 방법의 구체적인 예가 기재되어 있다. 당업자가 조건, 즉, 특정 온도 (범위), 용매, 반응 시간 등을 조정하여 본원에 기재된 모든 특정 화합물을 제공할 수 있다는 것을 알 것이다. 결과적으로, 방법 및 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 데 이용될 수 있는 일반 절차를 제공한다.
하기 용어 및 약어가 본원에서 정의된 바와 같이 사용된다.
DAST 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DPDB (디페닐포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DMAP N',N'-디메틸아미노피리딘
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐
PdCl2(dppf)2 팔라듐 클로라이드 비스(디페닐포스피노 페로센)
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
FC-1032 수지 폴리스티렌 고정된-(PPh2)Pd[P(t-Bu)3]Cl2; 존슨 매티
카탈리시스(Johnson Mathey Catalysis) 및 키랄
테크놀로지스(Chrial Technologies)로부터의 Pd 촉매
H NMR 관찰된 H NMR이 예시된 구조로 이루어져 있음을 의미
HMDS 헥사메틸디실라잔
KOAc 아세트산칼륨
LRMS 저해상도 질량 스펙트럼
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라지드
NBS N-브로모숙신아미드
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
PCy3 트리시클로헥실 포스핀
Ts 토실레이트 (p-톨루엔술포닐)
TsCl p-톨루엔술포닐 클로라이드
X 본원에서 사용시, 할라이드, 즉 I, Br, Cl 또는 F를 지칭
하기 반응식 1은 본 발명에 따른 6종의 술폰아미드 화합물을 합성하는 데 사 용될 수 있는 특정 인돌 중간체를 제조하는 일반적인 합성 전략을 예시한다. 특정 화합물의 제조 예는 하기 기재된 실시예 및 표 모두에서 제공된다. 반응식에서 (시약과 함께) 사용된 진한 글씨로 열거된 "방법"은 하기에 기재된 실시예에서 보다 자세히 기재된다. 이들 "방법"에 대해 기재된 절차는 일반 절차로 사용되어 본원에서 예시된 화합물을 제조할 수 있다.
3-브로모-6-니트로-1H-인돌 (2)
N-브로모숙신아미드 (NBS)를 테트라히드로푸란 (600 mL)에 용해된 6-니트로인돌 1 (22.72 g, 140.12 mmol)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 18시간 동안 교반하 였다. 상기 혼합물을 포화 티오황산나트륨 수용액 (600 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc) (600 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 연속적으로, 유기층을 포화 수성 중황산나트륨 (100 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 29.21 g (86％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 263.0 (M+Na).
3-브로모-1-메틸-6-니트로-1H-인돌 (3, R1 = Me)
방법 A: 테트라히드로푸란 (31.2 mL, 31.17 mmol) 및 메틸 요오다이드 (2.6 mL, 41.56 mmol) 중 1 M 리튬 헥사메틸디실라지드를 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 3-브로모-6-니트로-1H-인돌 2 (5.01 g, 20.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 연속적으로, 유기층을 10％ 수성 염화리튬 (75 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (75 mL), 물 (75 mL x 2) 및 염수 (75 mL)로 세척하였다. 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 갖는 잔류물을 실리카 겔 상에서 흡착시켰다. 상기 잔류물을 헥산 중 디클로로메탄 (5-50 v/v％)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 4.13 g (78％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 255.0 (M+H).
3-브로모-1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌 (3', R1 = i-Pr)
하기 변형과 함께 3-브로모-1-메틸-6-니트로-1H-인돌 (3)에 대한 상기 절차 (방법 A)를 따랐다: 메틸 요오다이드 대신 이소프로필 요오다이드를 사용하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (15.5 mL, 15.5 mmol) 및 이소프로필 요오다이드 (2.1 mL, 20.74 mmol) 중 1 M 리튬 헥사메틸디실라지드를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40 ℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성물을 상기와 같이 정제하여 표제 화합물 4.37 g (74％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 285.0 (M+H).
3-브로모-1-이소부틸-6-니트로-1H-인돌 (3", R1 = i-Bu)
방법 B: NaH (1.2 당량)를 DMF 250 mL 중 3-브로모-6-니트로인돌 2 (15 g, 62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 이소부틸 요오다이드 (17.2 mL, 149 mmol, 2.4 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 교반하였다. 음이온과 관련된 적색이 갈색으로 바뀔 때, 추가의 NaH 및 이소부틸 요오다이드를 대부분의 출발 물질이 소비될 때까지 첨가하였다. 5 M NaOH 600 mL를 첨가하고, 에테르 (Et2O) 2 x 200 mL로 추출하였다. 이는 Et2O 층에 생성물을, 중간 수성/DMF 층에 출발 물질을 갖는 3층 용액을 제공하였다. Et2O로 추출물을 합하고, 5 M NaOH, 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 15.73 g, 52.9 mmol, 85％를 수득하였다.
별법으로, R1 치환기를 하기 4-[1-(3-메틸-부틸)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-벤조니트릴 (11, R1= i-Pr)에 대해 기재된 방법 L을 이용하여 인돌 N1 위치에 부착시킬 수 있었다.
하기 2가지 방법은 중간체 인돌 3을 제공하는 또다른 합성 절차를 예시한다.
3-브로모-1-[(S)-sec-부틸]-6-니트로-1H-인돌 (3''', R1 = (S)-sec-Bu)
방법 BB: 트리페닐포스핀 (19.04 g, 72.60 mmol) 및 (R)-2-부탄올 (6.14 mL, 66.38 mmol)을 3-브로모-6-니트로-1H-인돌 (10.00 g, 41.49 mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (400 mL) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (13.98 mL, 70.53 mmol)를 15분에 걸쳐 디클로로메탄 (50 mL) 용액으로서 첨가하였다. 상기 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 3.5 내지 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 얻어진 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 30％ CH2Cl2/헥산 적재; 헥산 중 15％-35％ CH2Cl2 농도구배로 수행)를 통해 정제하였다. 생성물 8.83 g (72％)을 황색 결정질 고체로 수득하였다.
3-브로모-1-[(R)-sec-부틸]-6-니트로-1H-인돌 (3iv, R1 = (R)-sec-Bu)
방법 BB: 트리페닐포스핀 (20.64 g, 78.69 mmol) 및 (S)-2-부탄올 (6.11 mL, 66.52 mmol)을 3-브로모-6-니트로-1H-인돌 (10.02 g, 41.57 mmol)을 함유한 디클로로메탄 (400 mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (10.71 mL, 54.02 mmol)를 15분에 걸쳐 디클로로메탄 (20 mL) 용액으로서 첨가하였다. 상기 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 상기 반응물을 3.5 내지 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 얻어진 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 30％ CH2Cl2/헥산 적재; 헥산 중 15％-35％ CH2Cl2 농도구배로 수행)를 통해 정제하여 생성물 8.46 g (68％)을 황색 결정질 고체로 수득하였다.
1-이소프로필-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메티-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌 (4, R1 = i Pr)
방법 DD: 500 mL 플라스크를 진공 건조된 아세트산칼륨 (37.50 g, 382.00 mmol), 3-브로모-1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌 (3') (32.40 g, 114.50 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (40.71 g, 160.00 mmol), PdCl2(dppf)2.CH2Cl2 (12.75 g, 15.64 mmol) 및 무수 디메틸 술폭시드 (430 mL)로 충전하였다. 상기 혼합물을 오일조에서 85 ℃로 가온하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진한 색상의 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 충분한 물로 켄칭하고, 얻어진 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 얻어진 순수하지 않은 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; 30％ CH2Cl2/헥산 적재; 헥산 중 2.5％ 내지 20％ 에틸 아세테이트 농도구배로 수행)로 정제하였다. 상기 칼럼으로부터의 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30％-60％ CH2Cl2 농도구배)로 재정제하여 생성물 (22.7 g, 60％)을 황색 결정질 고체로 수득하였다.
5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피리딘-2-카르보니트릴 (5, R1= i-Pr, R3 = 2-시아노피리딘)
하기에 기재된 방법 D를 이용하여 1-이소프로필-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌 (4, R1= i-Pr) 및 5-브로모-2-시아노피리딘으로부터 상기 화합물을 제조하였다. LRMS (API ES+) = 307.0 (M+H).
별법으로, 각각 하기에 기재된 6-아미노-1-이소프로필-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1H-인돌 및 N-[1-이소프로필-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1H-인돌-6- 일]-메탄술폰아미드 (6, R1 = i Pr, R3 = 3,4,5-트리플루오로-페닐, R6 = Me)에 대한 방법 H 및 방법 I를 이용하여, 니트로기를 인돌 코어 상에서 술폰아미드로 전환시켜 상기 반응식 1에서 화합물 100의 구조를 갖는 중간체를 제공할 수 있었다.
4-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (5, R1= i-Pr, R3 = 4-벤조니트릴)
방법 C: 3-브로모-1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌 (3') (350 mg, 1.24 mmol), 트리스-(디벤질리덴아세톤) 디-팔라듐(0) (110 mg, 0.12 mmol), 트리-t-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 (70 mg, 0.24), 4-시아노페닐보론산 (364 mg, 2.48 mmol), 불화칼륨 (216 mg, 3.72 mmol) 및 테트라히드로푸란 (6 mL)을 질소 분위기하에 50 mL 플라스크에서 합하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 이어서, 여액을 수집하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트로부터 침전 또는 결정화함으로써 여과하여 표제 화합물 260.2 mg (69％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 306.0 (M+H).
방법 R: Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)를 N2하 [1,4]디옥산 5 mL 중 3-브로모-1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌 (3', R1 = i-Pr) (194.5 mg, 0.5 mmol), 아릴보론산 (0.75 mmol) 및 KFㆍ2H2O (141 mg, 1.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해하고, 이어서 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적 화합물 (50-80％)을 수득하였다.
2-플루오로-4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (9F)
A. 2-플루오로-4-브로모벤조니트릴 (200 g, 990 mmol, 1.00 당량) 및 트리이소프로필 보레이트 (228 g, 1188 mmol, 1.2 당량)를 THF 700 mL 및 톨루엔 1400 mL에 용해하였다. 상기 혼합물을 드라이아이스/아세톤 배쓰를 이용하여 -75 ℃의 내부 온도로 냉각하였다. n-BuLi (헥산 중 2.5 M 용액 396 mL)를 2시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 밝은 적색의 얇은 슬러리가 발생하였다. 상기 용액을 -74 ℃에서 15분 동안 교반하고, 용액을 -20 ℃로 가온하고, 2.5 M HCl 1500 mL로 켄칭하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 헥산으로 처리하고, 소결 유리 깔때기로 옮겼다. 헥산으로 1회 더 세정하여 담황색 여액을 수득하였다. 밝은 갈색 고체를 냉각된 CH2Cl2와 함께 교반하고, 여과하였다. 소량의 CH2Cl2로 세정하여 회백색 고체 및 갈색 여액을 수득하였다. 상기 고체를 40 ℃의 진공 오븐에서 건조하여 3-플루오로-4-시아노페닐보론산 112 g (679 mmol, 69％)을 회백색 고체로 수득하였다.
B. 방법 AA (Pd2(dba)3, [(t-Bu3)PH]BF4, K2CO3, THF, H2O)를 이용한 1-벤젠술포닐-3-브로모-6-니트로-1H-인돌 (7) 및 3-플루오로-4-시아노페닐보론산으로부터의 4-(1-벤젠술포닐-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2-플루오로-벤조니트릴: EtOAc/헥산으로부터 침전시켜 정제하였다. 하기 4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (9)에 대해 기재된 바와 같이 TBAF 및 THF를 이용하여 벤젠술포닐 보호기를 제거하였다. LRMS (API ES-) = 280.0 (M-1).
1-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-6-일아민
방법 P: 에탄올 중 1-이소프로필-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메티-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌 (4, R1 = i-Pr) (14.48 g, 43.88 mmol)의 용액을 파르 반응병에서 탄소상 5％ 팔라듐 (1.44 g) 및 에탄올의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응병의 내용물을 수소 분위기 (60 psi) 하에 두고, 파르 진탕기 상에서 18시간 동안 실온에서 진탕하였다. 18시간 후, 반응 용기의 내용물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 얻어진 여액을 진공에서 농축하였다. 얻어진 조질의 밝은 핑크색 결정질 물질 (11.84 g, 90％)을 추가 정제 없이 사용할 수 있었다.
N-[1-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (4-A, R1= i Pr, R6 = Me)
방법 I: 둥근 바닥 플라스크를 1-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-6-일아민 (11.83 g, 39.43 mmol), 디클로로메탄 (400 mL) 및 피리딘 (6.40 mL, 78.87 mmol)으로 충전하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 냉 각하고, 냉각하면서 메탄술포닐 클로라이드 (12.20 mL, 157.73 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하여 상온이 되게 하였다. 상기 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 얻어진 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 합한 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 고체를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산 중 65％-100％ 디클로로메탄 농도구배, 이어서 디클로로메탄 중 2.5％ 에틸 아세테이트 농도구배) 상에서 정제하여 생성물 12.0 g (80％)을 밝은 핑크색 고체 포움으로 제공하였다.
1-이소프로필-6-니트로-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1H-인돌 (5, R1= i-Pr, R3 = 3,4,5-트리플루오로-페닐)
방법 D: 1-이소프로필-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌 (4, R1 = i-Pr) (328 mg, 0.98 mmol), 염화리튬 (125 mg, 2.94 mmol), 3,4,5-트리플루오로브로모벤젠 (240 μL, 1.96 mmol), 톨루엔 (4 mL), 에탄올 (4 mL) 및 2 M 수성 중탄산나트륨 (1.7 mL, 3.43 mmol)을 환류 응축기가 장착된 50 mL 플라스크에서 합하였다. 상기 플라스크를 질소 분위기하에 두고, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (58 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 환류 온도로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 상기 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였 다. 합한 여액을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하였다. 얻어진 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 흡착시켰다. 헥산 중 디클로로메탄 (2-50 v/v％)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 140.7 mg (43％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 335.0 (M+H).
4-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-프탈로니트릴 (5, R1 = i-Pr, R3 = 프탈로니트릴)
방법 O: 1-이소프로필-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌 4 (107 mg, 0.324 mmol), 4-요오도프탈로니트릴 (246 mg, 0.968 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.049 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (22 mg, 0.078 mmol)을 질소 분위기하 50 mL에 두었다. 아세토니트릴 (4 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 통해 15분 동안 질소를 버블링하였다. 불화세슘 (446 mg, 2.936 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 용기를 90 ℃로 미리 가열된 오일조에 두고, 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 (15 mL)에 붓고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 얻어진 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2 및 헥산으로 처리하여 표제 화합물 102 mg (95％)을 황색 고체로 수득하였다.
4-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-5-카르보니트릴-티오펜-2-일 (5, R1 = i-Pr, R3 =3-메틸-5-카르보니트릴-티오펜-2-일)
방법 AA: 1-이소프로필-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌 (4, R1 = i-Pr) (1.1 g, 1.00 당량; 3.5 mmol), 5-브로모-4-메틸-2-티오펜 카르보니트릴 (0.7 g, 1.00 당량; 3.5 mmol) 및 탄산칼륨 (1.0 g, 2.2 당량; 7.6 mmol)을 THF (10 mL) 및 물 (5 mL)에서 합하였다. 일정한 스트림의 부-표면 N2와 함께 20분 동안 N2를 이용하여 상기 혼합물을 살포하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (158 mg, 0.05 당량; 170 μmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (101 mg, 0.1 당량; 350 μmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 N2하에 밀봉하여 40 ℃로 가열하였다. TLC (30％EtOAc/헥산)를 이용하여 반응물을 모니터링한 결과 출발 물질이 더이상 남아 있지 않을 때, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. MgSO4를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 디클로로메탄/헥산으로부터 고체를 재결정화하였다. 0.789 g (70％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 326.0 (M+H).
1-이소프로필-3-[5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일]-6-니트로-1H-인돌
방법 CC: 환류 응축기가 장착된 50 mL 플라스크에서 1-이소프로필-6-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌 (4, R1 = i-Pr) (700 mg, 2.1 mmol), 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-메틸-1H-테트라졸 (466 mg, 1.9 mmol), 트리스-(디벤질리덴아세톤) 디-팔라듐(0) (17 mg, 0.019 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (13 mg, 0.0047 mmol)을 디옥산 (5.5 mL)에서 합하였다. 질소 분위기 하에 3회 탈기하고, 이어서 환류 응축기가 장착된 50 mL 플라스크에서 1.3 M 수성 인산칼륨 (2.5 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 이어서 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4로 건조하고, 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 물질 0.3 g (39％)을 수득하였다.
본 발명에서 사용하기 위한
인돌의
일반 합성
하기 반응식 2는 상기에서 제조된 인돌 중간체로부터 인돌 6을 제조하기 위한 추가 합성 전략을 예시한다. 반응식에서 진한 글씨로 열거된 방법 중 일부는 상기에 기재되어 있고, 나머지 방법은 하기 반응식 이후에 기재되어 있다.
4-(6-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴
방법 E: 4-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (4, R1 = i-Pr, R3 = 4-벤조니트릴) (250 mg, 0.82 mmol)을 50 mL 플라스크에 두고, 테트라히드로푸란 (9 mL) 중 산화백금(II) (16 mg)의 현탁액을 첨가하였다. 상기 반응물을 수소 1기압 하에 두고, 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 농축하여 표제 화합물 225.0 mg (99％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 276.0 (M+H).
5-(6-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-피리딘-2-카르보니트릴
방법 F: 방법 E에서 산화백금(II) 대신 활성탄 상의 데구사(Degussa) 유형 E101 NE/W 10％ 팔라듐을 사용할 수 있다는 점을 제외하고는, 바로 위 4-(6-아미노 -1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴에 대해 기재된 바와 실질적으로 유사한 방식으로 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피리딘-2-카르보니트릴 (4, R1 =i-Pr, R3 = 5-(2-시아노피리딘))로부터 상기 화합물을 제조할 수 있었다. LRMS (API ES+) = 277.0 (M+H).
5-(6-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-티오펜-2-카르보니트릴
방법 G: N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 이염화주석(II) 이수화물 (992 mg, 4.40 mmol)을 질소 분위기하 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-티오펜-2-카르보니트릴 (4, R1 = i-Pr, R3 = 2-시아노 티오펜), (136.3 mg, 0.44 mmol)로 충전된 50 mL 플라스크에 첨가하였다. 60 ℃로 가온하고, 45분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL)으로 켄칭하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 107.9 mg (87％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 282.0 (M+H).
6-아미노-1-이소프로필-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1H-인돌
방법 H: 1-이소프로필-6-니트로-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1H-인돌 (4, R1 = i-Pr, R3 =3,4,5-트리플루오로-벤젠) (136.1 mg, 0.41 mmol), 아세트산니켈(II) 사수화물 (204 mg, 0.82 mmol), 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 및 메탄올 (2.5 mL)을 50 mL 플라스크에서 합하였다. 수소화붕소나트륨 (62 mg, 1.64 mmol)을 나 누어서 첨가하였다. 기체 발생이 완료된 후, 상기 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL), 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 제조에서 사용할 수 있었다.
N-[1-이소프로필-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (6, R1 = i Pr, R3 = 3,4,5-트리플루오로-페닐, R6 = Me)
방법 I: 바로 위에 기재된 바와 같이 제조된 6-아미노-1-이소프로필-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1H-인돌 (116.6 mg, 0.38 mmol), 디클로로메탄 (3.0 mL) 및 피리딘 (62 μL, 0.76 mmol)을 질소 분위기하 25 mL 플라스크에서 합하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 냉각하고, 메탄 술포닐 클로라이드 (33 μL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 3시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상기 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하였다. 여액을 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 (0-5 v/v％)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 95.1 mg (61％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 383.0 (M+H).
N-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (6, R1 = i-Pr, R3 = 5-클로로-티오펜-2-일 및 R6 = 메틸)
방법 J: N-[1-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (266 mg, 0.70 mmol), 탄산칼륨 (242 mg, 1.75 mmol), 2-브로모-5-클로로-티오펜 (207 mg, 1.05 mmol), 디옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL)을 질소하에 밀봉된 튜브에 두고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (20 mg, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 얻어진 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트 (농도구배)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 조질의 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 89 mg (34％)을 수득하였다.
별법으로, N-[3-(2-시아노-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (6, R1 = i Pr, R3 = 2-시아노-페닐, R6 = Me)에 대해 하기에 기재된 방법 Q를 이용하여 R3 치환기를 인돌 3 위치에 부착시킬 수 있었다.
N-[3-(2-시아노-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (6, R1 = i Pr, R3 = 2-시아노-페닐, R6 = Me)
방법 Q: N-[1-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (50.0 mg, 0.132 mmol), 4-브로모-3-메틸-벤조 니트릴 (51.8 mg, 0.264 mmol), Pd(OAc)2 (4.25 mg, 0.018 mmol; 4.25 mg), 2-(디페닐포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (11.5 mg, 0.030 mmol), 인산칼륨 (84.2 mg, 0.396 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.00 mL)을 교반 막대가 구비된 10 mL 마이크로파 용기에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 상기 용기를 뚜껑으로 밀봉하였다. 상기 용기를 15분 동안 150 ℃에서 250 W로 가열하는 마이크로파 반응기에 두었다. LC/MS를 이용하여 상기 반응물을 모니터링하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화암모늄, 물 및 염수로 세척하였다. 얻어진 용액을 황산나트륨 (과립)으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄에 용해하고, 디클로로메탄 중 0-2％ 에틸 아세테이트 농도구배의 크로마토트론 (1MM 실리카 겔 플레이트) 상에서 정제하였다. 제2 정제가 필요할 수 있다. 이 시간은 상기 물질을 헥산 중 30-40％ 에틸 아세테이트 농도구배로 정제하여 N-[3-(4-시아노-2-메틸-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 35 mg (75％)을 회백색 고체로 제공하였다.
N-[3-(2-티오아미드-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (6, R1 = i Pr, R3 = 2-티오아미드, R6 = Me)
N-[3-(2-시아노-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드의 시아노 (또는 니트릴) 치환기를 문헌 [Thomsen et al. Org. Synth. 1984, 62, 158; K. Clausen et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 785; and Shabana, R.; Meyer, H.J.; and Lawesson, R.-O. Phosphorus and Sulfur, 1985, 25, 297]에 기재된 변형된 절차에 따라 라웨손(Lawesson) 시약을 사용하여 티오아미드기로 유도할 수 있었다.
실시예 178. N-[3-(6-시아노-5-플루오로-피리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드
방법 X: N-[1-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인도-6-일]-메탄술폰아미드 (0.186 g, 0.493 mmol), 5-브로모-2-시아노-3-플루오로피리딘 (0.090 g, 0.448 mmol), K3PO4 (1.3 M) (0.60 ml) 및 디옥산 (1.2 ml)의 혼합물을 통해 5분 동안 N2를 버블링하였다. 트리시클로헥실포스핀 (3.0 mg, 0.011 mmol) 및 Pd2(dba)3 (4.1 mg, 0.0045 mmol)을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, EtOAc로 추출하고, NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물 0.112 g (수율 67％)을 수득하였다. MS: 373.0 (M+H)
N-[3-(3,5-디플루오로-4-히드록시메틸-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드
방법 S: N-(3-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-6-일)-메탄술폰아미드 (100 mg, 0.302 mmol) 및 2-플루오로피리딘-4-보론산 (42.5 mg, 0.302 mmol)을 10 ml 마이크 로파 바이알에 칭량 첨가하였다. 에탄올 (4 ml) 및 1 N 탄산칼륨 용액 (847.4 mg, 0.362 ml, 0.362 mmol)을 첨가하였다. FC-1032 수지 (19.3 mg, 9.1 μmol, 0.47 mmol/g)를 첨가하고, 바이알을 캡핑하였다. 110 ℃에서 15분 동안 마이크로파 조사하였다. 반응물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 (0-50％ EtOAc/헥산) 상의 이스코(Isco)로 정제하였다. 농축하여 표제 화합물 (127 mg, 55％)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO)이 생성물과 일치하였다.
인돌 3 위치 또는 N-1 위치에서 부착될 수 있는 다양한 치환기의 합성을 하기에 기재하였다.
3-아미노-5-브로모-피리딘-2-카르복실산 아미드: NaBH4 (0.663 g, 17.5 mmol)를 0 ℃에서 5-브로모-2-시아노-3-니트로피리딘 (2.00 g, 8.77 mmol) 및 아세트산니켈(II) 사수화물 (4.37 g, 17.5 mmol)의 메탄올 용액 (50 mL)에 조금씩 나누어서 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시켰다. EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 MgSO4로 건조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-5-브로모-피리딘-2-카르복실산 아미드 0.75 g (수율 40％)을 수득하였다. MS 216.0/218.0 (M+H)
5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 아미드: 디클로로메탄 (50 ml) 중 3-아미노-5-브로모-피리딘-2-카르복실산 아미드 (0.75 g, 3.47 mmol) 및 니트로소늄 테트라플루오로보레이트 (0.487 g, 4.16 mmol)의 용액을 23 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 18시간 동안 공비혼합하였다. 잔류물을 톨루엔 (20 ml)에 현탁시키고, 2시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (10-100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 아미드 (0.378 g, 50％)를 수득하였다. MS: M+H = 221.0.
5-브로모-2-시아노-3-플루오로-피리딘: 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 아미드 (0.375 mg, 1.71 mmol) 및 NaCl (0.120 g, 2.05 mmol)의 혼합물을 CH2Cl2 (20 ml)에서 교반하였다. 15분 후, POCl3 (0.795 ml, 8.55 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (0-50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 5-브로모-2-시아노-3-플루오로-피리딘 0.25 g (수율 73％)을 생성하였다.
5-브로모-2-시아노-3-메톡시-피리딘: 나트륨 메톡시드 (141 mg, 2.61 mmol) 및 5-브로모-2-시아노-3-플루오로-피리딘 (105 mg, 0.52 mmol)을 THF (5 mL)에서 혼합하고, 18시간 동안 환류하였다. pH 7 인산 완충 용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 MgSO4로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산 (0 내지 30％)으로 용리하여 5-브로모-2-시아노-3-메톡시-피리딘 77 mg (수율 69％)을 수득하였다.
5-브로모-2-시아노-3-클로로-피리딘: NaNO2 (83.0 mg, 1.20 mmol)를 37％ HCl (2.00 ml) 및 H2O (0.5 ml) 중 3-아미노-5-브로모-2-시아노피리딘 (198 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 구리 분말 (15 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 얼음으로 켄칭하고, 5 N NaOH로 염기화하였다. EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 0-30％ EtOAc/헥산으로 용리하여 5-브로모-2-시아노-3-클로로-피리딘 110 mg (수율 50％)을 생성하였다.
4-브로모-나프탈렌-1-카르보니트릴: 물 (6 mL) 중 4-브로모-나프탈렌-1-일아민 (0.974 g, 4.386 mmol)의 현탁액을 초음파 처리하고, HCl (2 mL)을 10분 동안 농축하였다. 얻어진 현탁액을 0 ℃로 냉각하였다. 아질산나트륨 (0.336 g, 4.869 mmol)을 5 ℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 서서히 물 (2 mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 고체 중탄산나트륨으로 중화하였다. 얻어진 용액을 물 (10 mL) 중 시안화칼륨 (0.717 g, 11.010 mmol) 및 시안화구리 (0.464 g, 5.181 mmol)의 용액에 나누어서 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 70 ℃로 가열하고, 이어서 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (30 mL), 포화 염화암모늄 (30 mL) 및 중탄산나트륨 (30 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 얻어 진 잔류물을 헥산 내지 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트의 농도구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-나프탈렌-1-카르보니트릴 0.864 g (85％)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
4-브로모-2-플루오로-벤즈아미드: 플라스크를 산성 알루미나 (Al2O3) (3.03 g, 29.718 mmol) 및 메탄술폰산 (10 mL)으로 충전하였다. 얻어진 용액을 120 ℃로 가열하고, 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (2.00 g, 9.999 mmol)을 한번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하여 4-브로모-2-플루오로-벤즈아미드 2.14 g (98％)을 백색 고체로 수득하였다.
5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸: 플라스크를 4-브로모-2-플루오로 벤조니트릴 (3.0 g, 15.0 mmol) 및 아지도트리부틸주석 (10 g, 30.0 mmol)으로 충전하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 80 ℃로 가열하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 디에틸 에테르 15 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 기상 염산으로 포화된 디에틸 에테르 15 mL에 부었다. 얻어진 고체를 여과 제거하고, 고체를 헥산으로 세척하여 표제 물질 3.1 g (85％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 243.0 (M+H).
5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-테트라졸: 건조 DMF를 헥산으로 미리 3회 세척한 수소화나트륨 (0.2 g, 4.8 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸 (1.0 g, 4.4 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 메틸 요오다이드 (0.68 g, 4.8 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 계속 교반하고, TLC를 통해 모니터링하였다. 완료시, 10％ NaHSO4 (50 mL)로 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 물질 0.68 g (65％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 239.0 (M+H).
5-브로모-4-메틸-2-티오펜 카르복사미드: MeOH (50 mL) 중 메틸 5-브로모-4-메틸-2-티오펜 카르복실레이트 (5.0 g, 1.0 당량, 21.2 mmol) 및 7 N NH3을 플라스크에서 합하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 30％ EtOAc/헥산 용리에서 단계적으로 80％ EtOAc/헥산 용리까지 이용하여 잔류물을 실리카 셀 상에서 정제하였다. 0.7 g (64％)을 단리하였다. LRMS (API ES+) = 221.8 (M+H).
5-브로모-4-메틸-2-티오펜 카르보니트릴: 5-브로모-4-메틸-2-티오펜 카르복사미드 (1.2 g, 1.0 당량, 5.4 mmol) 및 POCl3 (30 mL)을 플라스크에서 합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 30％ EtOAc/헥산 용리를 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (0.7 g, 64％)을 제공하였다.
4-브로모-3-메틸-2-티오펜 카르복사미드: 4-브로모-3-메틸-2-티오펜 카르복실산 (2.0 g, 1.0 당량, 9.0 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (30 mL)를 플라스크에서 합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 MeOH (50 mL) 중 7 N NH3에 현탁하였다. 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하여 표제 화합물 1.9 g (100％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 221.8 (M+H).
4-브로모-3-메틸-2-티오펜 카르보니트릴: 4-브로모-3-메틸-2-티오펜 카르복사미드를 POCl3 30 mL에 용해하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 진공에서 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 5％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.9 g, 49％)을 수득하였다.
4-브로모-2-플루오로-6-메톡시-벤조니트릴: 방법 DF1: 4-브로모-2,5-디플루오로-벤조니트릴 (1.5 g, 6.9 mmol)을 THF (10 mL)에 용해하였다. NaOMe (1.9 g, MeOH (8.3 mmol) 중 25 중량％ 용액)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50％ EtOAc/헥산/30분 농도구배)로 정제하였다. 선택 분획을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (1.5 g, 94％)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR이 구조와 일치하였다. TLC (20％ EtOAc/헥산) Rf = 0.28.
4-브로모-2-플루오로-6-메톡시-벤즈알데히드: 방법 DF2: 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시-벤조니트릴 (1.15 g, 5.0 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. DIBAL (6.0 mL, 메틸렌 클로라이드 1.2 mmol 중 1.0 N)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 1시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 5 N HCl (20 mL)을 첨가하고, 얻어진 용액을 약 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50％ EtOAc/헥산/30분 농도구배)로 정제하였다. 선택 분획을 진공에서 가열하지 않고 농축시켜 표제 화합물 (485 mg, 44％)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR이 구조와 일치하였다.
5-브로모-2-디플루오로메틸-1-플루오로-3-메톡시-벤젠: (방법 DF3) 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시-벤즈알데히드 (485 mg, 2.0 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해하고, DAST (0.3 mL, 2.2 mmol)를 첨가하고, 밀봉 튜브에서 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각하고, 실리카 겔 크로마토그래피 적재 카트리지로 즉시 옮겼다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50％ EtOAc/헥산/30분 농도구배)로 정제하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (353 mg, 수율 70％)을 무색 오일로 수득하였다. TLC (20％ EtOAc/헥산) Rf = 0.50. 1H-NMR이 구조와 일치하였다.
2-브로모-5-에티닐-트리메틸-실란-피리딘: 트리에틸 아민 (10 mL) 중 2-브로모-5-요오도-피리딘 (1 g, 3.5 mmol), 에티닐-트리메틸-실란 (360 mg, 3.67 mmol), 요오드화구리(I) (20 mg, 0.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (121 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 N2하 밀봉 튜브에서 3일 동안 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 800 mg (90％)을 수득하였다.
4-브로모-2-티오펜카르보니트릴: 4-브로모-2-티오펜카르복실산 (960 mg, 4.63 mmol)을 SOCl2 (5 mL)에서 1시간 동안 환류하였다. 과량의 SOCl2를 증발시켰다. THF (5 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 빙조 내 진한 NH4OH (15 mL)에 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축한 후, EtOAc를 첨가하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. NaCl (307 mg, 5.26 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 상기 잔류물에 첨가하고, 30분 동안 환류하였다. POCl3 (3.36 g, 21.9 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물 753 mg을 수득하였다.
4-브로모-2,6-디메틸-벤조니트릴: 4-브로모-2,6-디메틸-페닐아민 (4.49 g, 22.4 mmol), 물 (25 mL) 및 진한 염산 (8.0 mL)을 3-구 플라스크에 두고, 미세 현탁액이 얻어질 때까지 초음파 처리하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (1.67 g, 24.2 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만의 반응 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 고체 중탄산나트륨으로 조심스럽게 중화하였다. 중화된 반응물을 70 ℃에서, 시안화구리(I) (2.42 g, 27.0 mmol), 시안화칼륨 (3.65 g, 56.1 mmol) 및 물 (25 mL)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 나누어서 첨가하였다. 얻어진 용액을 70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 톨루엔 (75 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 2 내지 20％ 에틸아세테이트)로 정제하여 4-브로모-2,6-디메틸-벤조니트릴 (3.36 g, 15.99 mmol, 71％)을 수득하였다.
4-브로모-2-클로로-6-메틸-벤조니트릴: 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페닐 아민으로부터 4-브로모-2,6-디메틸-벤조니트릴과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다.
4-브로모-2,6-디클로로-벤조니트릴: 페닐 아민으로부터 4-브로모-2,6-디메틸-벤조니트릴과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다.
4-브로모-3-메톡시-벤조니트릴: 페닐 아민으로부터 4-브로모-2,6-디메틸-벤조니트릴과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다.
4-브로모-2-플루오로-5-메틸-벤조니트릴: 4-브로모-2,6-디메틸-벤조니트릴과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다.
상기에 열거된 절차에 따라 중간체 2로 예시된 인돌 코어 구조의 일반 구조를 갖는 화합물로부터 하기 표 1에 열거된 화합물을 제조할 수 있었다.
상기에 열거된 절차에 따라 중간체 3으로 예시된 인돌 코어 구조의 일반 구조를 갖는 화합물로부터 하기 표 2에 열거된 화합물을 제조할 수 있었다.
상기에 열거된 절차에 따라 중간체 4로 예시된 인돌 코어 구조의 일반 구조를 갖는 화합물로부터 하기 표 3에 열거된 화합물을 제조할 수 있었다.
상기에 열거된 절차에 따라 중간체 4-A로 예시된 인돌 코어 구조의 일반 구조를 갖는 화합물로부터 하기 표 4에 열거된 화합물을 제조할 수 있었다.
상기에 열거된 절차에 따라 중간체 100으로 예시된 인돌 코어 구조의 일반 구조를 갖는 화합물로부터 하기 표 5에 열거된 화합물을 제조할 수 있었다.
본 발명에 기재된 인돌을 제조하는 데 사용되는 또다른 합성 반응식을 하기 반응식 3에서 예시하며, 이는 중간체 9, 9F 또는 9C로 예시된 인돌 코어를 갖는 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 반응식에서 진한 글씨로 열거된 방법 중 일부는 상기에 기재되어 있고, 나머지 방법은 하기 반응식 이후에 기재되어 있다.
1-벤젠술포닐-3-브로모-6-니트로-1H-인돌 (7)
트리에틸 아민 (Et3N) (6.7 mL, 48 mmol, 4 당량) 및 DMAP (240 mg, 2.0 mmol, 0.1 당량)를 CH2Cl2 100 mL 중 3-브로모-6-니트로 인돌 (2) (4.82 g, 20 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 3-브로모-6-니트로 인돌이 용해될 때까지 용액을 교반하고, 이어서 벤젠술포닐 클로라이드 (3.1 mL, 24 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 침전물을 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 수집하여 표제 화합물 6.83 g을 수득하였다. 합한 여액을 1 M HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 이어서 여액을 농축하였다. 얻어진 고체를 CH2Cl2 약 30 mL 및 소량의 MeOH와 함께 비등시키고, 헥산 30 mL를 첨가하고, 냉각하고, 이어서 침전물을 여과 제거하여 또 하나의 표제 화합물 1.3 g을 수득하였다.
4-(1-벤젠술포닐-6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (8)
4-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (5)에 대해 상기에 기재된 방법 C를 이용하여 1-벤젠술포닐-3-브로모-6-니트로-1H-인돌 (7) 및 4-시아노페닐보론산으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 침전물을 EtOAc/헥산으로부터 정제하였다.
4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (9)
THF 중 1 M TBAF 100 mL를 THF 50 mL 중 4-(1-벤젠술포닐-6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (8) (14.3 g, 35 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질이 남은 경우, 반응이 완료될 때까지 THF 중 1 M TBAF를 추가 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 200 mL에 붓고, 이어서 얻어진 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 상기 추출물을 포화 수성 바이카르보네이트, 물 (2x), 염수로 세척하였다. 얻어진 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 이어서 유기 용매를 제거하여 고체를 제 공하였다. 고체를 가열하면서 아세톤 약 400 mL에 재용해하고, 이어서 침전물이 형성될 때까지 헥산 약 100 mL를 첨가하였다. 상기 용액을 냉각하고, 이어서 침전물을 수집하였다. 여액을 농축하고, 50％ 아세톤/헥산 약 300 mL에 가열하면서 재용해하였다. 상기 용액을 냉각하고, 이어서 -20 ℃의 냉동고에 밤새 두었다. 형성된 결정을 수집하였다. 합한 표제 화합물의 수율은 6.71 g, 25.5 mmol, 72％였다. LRMS (API ES-) = 262.0 (M-1).
2-플루오로-4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (9F)
A. 2-플루오로-4-브로모벤조니트릴 (200 g, 990 mmol, 1.00 당량) 및 트리이소프로필 보레이트 (228 g, 1188 mmol, 1.2 당량)를 THF 700 mL 및 톨루엔 1400 mL에 용해하였다. 상기 혼합물을 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 -75 ℃의 내부 온도로 냉각하였다. n-BuLi (헥산 중 2.5 M 용액 396 mL)를 2시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 적갈색의 얇은 슬러리가 형성되었다. 용액을 -74 ℃에서 15분 동안 교반하고, 상기 용액을 -20 ℃로 가온하고, 이어서 2.5 M 용액 1500 mL로 켄칭하였다. 용액을 실온으로 가온하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 헥산으로 처리하고, 소결 유리 깔때기로 옮겼다. 헥산으로 1회 더 세정하여 담황색 여액을 수득하였다. 밝은 갈색 고체를 냉각된 CH2Cl2와 함께 교반하고, 여과하였다. 소량의 CH2Cl2로 세정하여 회백색 고체 및 갈색 여액을 수득하였다. 고체를 40 ℃의 진공에서 건조하여 3-플루오 로-4-시아노페닐보론산 112 g (679 mmol, 69％)을 회백색 고체로 수득하였다.
B. 방법 AA (Pd2(dba)3, [(t-Bu3)PH]BF4, K2CO3, THF, H2O)를 이용한 1-벤젠술포닐-3-브로모-6-니트로-1H-인돌 (7) 및 3-플루오로-4-시아노페닐보론산으로부터의 4-(1-벤젠술포닐-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2-플루오로-벤조니트릴: 침전물을 EtOAc/헥산으로부터 정제하였다. 상기 4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (9)에 대해 기재된 바와 같이 TBAF 및 THF를 이용하여 벤젠술포닐 보호기를 제거하였다. LRMS (API ES-) = 280.0 (M-1).
4-(6-니트로-1-피리딘-3-일-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (10, R1 = 피리딘)
방법 K: 4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (9) (265 mg, 1.0 mmol), 인산칼륨 삼염기 (513 mg, 2.4 mmol), 요오드화구리(I) (38 mg, 0.2 mmol) 및 DMF 2 mL를 4 mL 바이알에서 합하였다. 3-브로모피리딘 (120 μL, 1.2 mmol) 및 rac-트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (127 μL, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 110 ℃로 가온하였다. 상기 용액을 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고, 황색 침전물을 여과 단리하고, 침전물을 DMF, 1:1 DMF:H2O, H2O, DMF, EtOAc 및 이어서 헥산으로 연속적으로 세척하였다. 침전물을 진공하에 건조하여 표제 화합물 301 mg, 0.88 mmol, 88％를 수득하였다. LRMS (API ES+) = 341.0 (M+H).
4-[1-(3-메틸-부틸)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-벤조니트릴 (11, R1= i-Pr)
방법 L: Cs2CO3 (1.0 g, 1.88 mmol)을 DMF (10 mL) 중 4-(6-니트로-1H-인돌- 3-일)-벤조니트릴 (9) (100 mg, 0.37 mmol) 및 이소펜틸 브로마이드 (0.1 mL, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반하였다. DMF 용매를 제거하여 고체를 제공하고, 상기 고체를 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, 이어서 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 고체를 남기면서 용매를 여과 및 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하고, 농축 건조하여 표제 화합물 180 mg (95％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 334.3 (M+H).
4-[1-(시아노-메틸-메틸)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴
방법 LL: 2-플루오로-4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (1.24 mmol; 350 mg), 탄산세슘 (3.61 mmol; 1.18 g) 및 디메틸포름아미드 (10 mL)를 교반 막대가 구비된 반응 용기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 톨루엔-4-술폰산 시아노-메틸-메틸 에스테르 (3.11 mmol; 701 mg)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5시간 동안 55 ℃에서 교반하였다. 상기 물질을 물 (25 mL), 염수 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 얻어진 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x), 및 10％ 메탄올을 함유한 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 진공에서 약 1/2 부피로 농축하였다. 얻어진 혼합물을 물로 세척하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 얻어진 황색 고체를 고온의 디클로로메탄으로 처리하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고, 50％ 디클로로메탄/헥산으로 세정하여 표제 화합물 (196 mg, 47％)을 황색 비정질 고체 로 수득하였다. MS (IS-) m/e 333.0 (M - 1), 393.0 (M-1 + OAc).
4-(1-시클로펜틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (11, R1 = 시클로펜틸)
방법 M: KOH 펠렛 (200 mg, 3.42 mmol)을 DMSO (10 mL) 중 4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (9) (150 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. KOH 펠렛이 용해된 후, DMSO (3 mL) 중 시클로펜틸 토실레이트 (210 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 추가의 시클로펜틸 토실레이트 (210 mg, 0.85)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 더 교반하였다. 시클로펜틸 토실레이트 (210 mg, 0.85 mmol)를 추가 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 5 N HCl/얼음으로 켄칭하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거하여 고체를 제공하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하고, 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 표제 화합물 110 mg (58％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 332.2 (M+H).
4-[6-니트로-1-(피리딘-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-벤조니트릴 (14, R1 = 3-피리디닐 술포네이트)
방법 N: 4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (9) (290 mg, 1.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (14 mg, 0.11 mmol), 트리에틸 아민 (740 μL, 5.3 mmol), 메틸렌 클로라이드 (7.0 mL) 및 디메틸포름아미드 (2.5 mL)를 25 mL 플라스크에서 합 하였다. 3-피리딘 술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (283 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 단리하고, 침전물을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하여 표제 화합물 251 mg, 0.62 mmol, 56％를 수득하였다. LRMS (API ES+) = 405.0 (M+H).
목적하는 관능화된 중간체 10, 11 및 14를 상기에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 수득한 후, 6-니트로 치환기를 상기 반응식 1에 열거된 일반 절차, 즉, 방법 E-H를 이용하여 아민으로 환원시키고, 이어서 상기 아민을 방법 I에 기재된 적절히 선택된 알킬 술포닐 클로라이드를 사용하여 알킬 술폰아미드로 전환시켜 목적하는 6-알킬 술폰아미드 12, 13 및 15를 제공할 수 있었다.
반응식 2의 중간체 9, 9F 또는 9C로부터 출발하여 상기 절차에 따라 하기 표 6에 예시된 화합물을 제조할 수 있었다.
반응식 1 내지 4의 방법 및 경로를 이용한 상기에 기재된 일반 절차에 따라 제조된 화합물 뿐만 아니라, 하기 실시예를 본원에 기재된 절차로 제조할 수 있었다
실시예 289. N-[3-(5-시아노-4-플루오로-티오펜-2-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드
DMSO (5 ml) 중 N-[3-(4-클로로-5-시아노-티오펜-2-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (실시예 118) (0.15 g, 0.381 mmol) 및 CsF (0.324 g, 2.13 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 6시간 동안 N2하에 가열하였다. 상기 혼합물을 21 ℃로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 상기 혼합물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 상기 물질을 여과하고, 농축 건조하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5 mg을 수득하였다. MS: 378.0 (MH+)
실시예 290. 2-플루오로-4-(1-이소프로필-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-티오벤즈아미드: 디-이소프로필에틸아민 한 방울 및 물 한 방울을 디메톡시 에테르 10 mL 중 N-[3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (100 mg, 0.27 mmol)에 첨가하였다. 환류 온도로 가열하고, 디티오인산 O,O'-디에틸 에스테르 (151 mg, 0.81 mmol)를 첨가한 후, 밀봉 튜브에서 밤새 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 헥산 농도구배로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 99 mg (91％)을 수득하였다.
실시예 211. N-[1-이소프로필-3-(5-에티닐-피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드
A. N-[1-이소프로필-3-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드를 상기에 기재된 방법 CC를 이용하여 2-브로모-5-에티닐 트리메틸 실란 피리딘 및 N-[1-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드로부터 제조할 수 있었다.
B. 탄산칼륨 (208 mg, 1.5 mmol)을 MeOH (5 mL) 중 N-[1-이소프로필-3-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (63 mg, 0.15 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 14 mg (수율 27％)을 수득하였다.
실시예 194. N-[3-(4-에티닐-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드
N-[1-이소프로필-3-(4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (0.223 mmol; 95.0 mg, N-[1-이소프로필-3-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드와 유사하게 제조됨), 디클로로메탄 (4.0 mL), 메탄올 (4.0 mL) 및 이어서 탄산칼륨 (1.119 mmol; 154.6 mg)을 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 물질을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 6-7로 산성화하였다. 얻어진 수성 혼합물을 염수로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 얻어진 물질을 크로마토트론 (2MM 실리카 겔 플레이트; CH2Cl2 적재; 헥산 중 30％-50％ 에틸 아세테이트 농도구배로 수행) 상에서 정제하여 목적 생성물 50 mg (63％)을 밝은-황색 결정질 고체로 수득하였다. MS (IS+) m/e 353.0 (M + 1)
실시예 243. N-[3-(4-시아노-페닐)-6-메탄술포닐아미노-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아미드
A. NaH (98 mg, 2.47 mmol)를 0 ℃에서 N2하에 DMF (10 mL) 중 4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (500 mg, 1.9 mmol)에 첨가하고, 실온에서 30분 더 교반하였다. 문헌 [J. Org. Chem. 2004, 69 (4), 1369]에 기재된 절차에 따라 제조된 과량의 NH2Cl 에테르 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 10％ 아황산수소나트륨을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 10％ 아황산수소나트륨으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 4-(1-아미노-6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴을 수득하였다.
B. 아세트산 무수물 (214 mg, 2.1 mmol)을 DMF (20 mL) 중 4-(1-아미노-6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (400 mg, 1.4 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (194 mg, 2.1 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (2 mg)의 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 추가 아세트산 무수물 (214 mg, 2.1 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (194 mg, 2.1 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-(4-시아노-페닐)-6-니트로-인돌-1-일]-아세트아미드 170 mg (수율 38％)을 수득하였다.
C. NaH (26 mg, 0.64 mmol)를 0 ℃에서 DMF (30 mL) 중 N-[3-(4-시아노-페닐)-6-니트로-인돌-1-일]-아세트아미드 (170 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, MeI (170 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 추가의 NaH (26 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 MeI (170 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 108 mg (수율 61％)을 수득하였다.
D. 상기에 기재된 촉매 환원 (방법 F) 및 메실화 (방법 I)의 일반 절차를 이용하여 N-[3-(4-시아노-페닐)-6-메탄술포닐아미노-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아미드를 제공하였다.
실시예 68. 3-(4-시아노-페닐)-6-메탄술포닐아미노-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르
4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (9), 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸 아민, 메틸렌 클로라이드 및 디메틸포름아미드를 합하였다. 메틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 출발 물질 소비될 때까지 밤새 상기 용액을 교반하였다. 침전물을 여과 단리하고, 침전물을 메틸렌 클로라이드 중 10％ DMF 및 이어서 메틸렌 클로라이드로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 방법 F로 수득한 목적하는 관능화된 니트로 중간체를 사용하여 아민으로 환원시키고, 이이서 상기 아민을 상기 방법 I에 기재된 메탄 술포닐 클로라이드를 이용하여 메틸 술폰아미드로 전환시켜 목적하는 6-메틸 술폰아미드를 제공할 수 있었다.
실시예 247. 4-(1-(4-테트라히드로피라닐)-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴
A. 4-(4-메틸페닐술포닐옥시)테트라히드로피란: TsCl (22.33 g, 117.1 mmol) 및 DMAP (0.55 g, 4.5 mmol)를 4-히드록시테르타히드로피란 (9.2 g, 90.08 mmol), 피리딘 (10.93 ml, 135.12 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (180 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 7일 동안 교반하고, 이어서 헥산 (360 ml)을 첨가하고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 5 N HCl 및 염수로 연속적으로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30％ 메틸렌 클로라이드/헥산)로 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다 (20.75 90％).
B. 4-(1-(4-테트라히드로피라닐)-6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴: Cs2CO3 (2.54 g, 7.8 mmol)을 N2 분위기하 DMF (25 ml) 중 4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 (1.591 g, 6 mmol), 4-(4-메틸페닐술포닐옥시)테트라히드로피란 (2 g, 7.8 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 14시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응물을 얼음/물 (200 ml) 및 5 N HCl (6 ml)에 붓고, 초음파 처리하고, Et2O로 여과하고, 세척하여 표제 화합물:출발 물질의 1:1 혼합물을 적갈색 고체로 수득하였다 (1.202 g).
C. 상기에 기재된 일반 방법 G 및 I를 이용하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 244. 3-플루오로-4-(1-(R-3-메틸부탄-2-일)-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴 및 실시예 245. 3-플루오로-4-(1-(S-3-메틸부탄-2-일)-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴
A. 3-메틸-2-(4-메틸페닐술포닐옥시)부탄: TsCl (12.405 g, 65.07 mmol) 및 DMAP (0.305 g, 2.503 mmol)를 3-메틸-2-부탄올 (4.412 g, 50 mmol), 피리딘 (8.1 ml, 100.19 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (40 ml)의 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 헥산 (40 ml)을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 세척액과 함께 여과하였다. 합한 여액을 5 N HCl (15 ml) 및 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조하였다. 여액을 농축하고, 크로마토그래피 (50-70％ 메틸렌 클로라이드/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다 (9.15 g, 75％).
B. 4-(1-(3-메틸부탄-2-일)-6-니트로-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴: 3-메틸-2-(4-메틸페닐술포닐옥시)부탄 (15.08 g, 62.226 mmol) 및 DMF (50 ml)의 혼합물을 N2하에 주사기 펌프를 통해 20 mL/h의 속도로 총 2.5시간의 첨가 시간 동안 중간체 (9) 3-브로모-6-니트로-1H-인돌 (10.00 g, 41.485 mmol), Cs2CO3 (27.04 g, 82.991 mmol, 2.0 당량) 및 DMF (100 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 50 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 EtOAc 및 1 N HCl로 희석하고, 이어서 물 (3X), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 페이스트로 수득하였다 (9.83 g, 76％). LC-MS: 352.0 (M+H).
C. 상기에 기재된 일반 방법 G 및 I에 따라 표제 화합물을 제공하였다. 이성질체를 키랄 칼럼 [HPLC-D: 키랄셀(Chiralcel) AD-H; 0.2％ DMEA/3A EtOH; 1 ml/m]으로 분리할 수 있었다.
실시예 121. [3-(5-시아노-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드
A. 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르: DMF (400 mL) 중 5-트리부틸스타나닐-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (47.7 g, 111 mmol), 3-브로모-1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌 (30.0 g, 106 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (3.72 g, 5.30 mmol)의 교반 용액을 아르곤하에 20분 동안 살포하였다. 이 시간 후, 상기 혼합물을 150 ℃에서 1.25시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (2 L)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 여과 패드를 에틸 아세테이트 (1 L)로 세척하였다. 여액을 물 (3 x 3 L), 이어서 염수 (3 L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 여액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 9:11 에틸 아세테이트/헵탄 내지 1:1 에틸 아세테이트/헵탄)으로 정제하여 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (17.4 g, 48％)를 오렌지색 고체로 수득하였다.
B. 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 아미드: 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (18.5 g, 54.0 mmol)를 125 ℃에서 20시간 동안 메탄올 중 암모니아 7 M 용액으로 처리하였다 (5개의 배치, 3.18 g-5.30 g, 각각 암모니아 용액 200 mL). 모든 배치를 합하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 비등하는 THF (700 mL)에 용해하고, 1,2-디클로로에탄 (300 mL)으로 처리하고, 감압하에 농축하여 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 아미드 (18.0, >100％)를 오렌지색 고체로 수득하였다
C. 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르보니트릴: 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 아미드 (18.0 g, 54.0 mmol) 및 옥시염화인 (1 Kg)의 혼합물을 100 ℃에서 30분 동안 반응시켰다. 이 시간 후, 상기 반응물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (1.5 L)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 L)에 붓고, 규조토를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세정하였다. 여액의 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르보니트릴 (16.0 g, 100％)을 황색 고체로 수득하였다.
D. 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르보니트릴 및 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴: THF (500 mL) 중 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르보니트릴 (16.0 g, 54.0 mmol)의 교반 용액을 0 ℃에서 THF (81.0 mL, 81.0 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1 M 용액으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응물을 요오도메탄 (15.3 g, 108 mmol)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 2일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석하고, 염수 (1.5 L)로 세척하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 1:3 에틸 아세테이트/헥산에서 1:1 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 다시 실리카, 7:3 메틸렌 클로라이드/헥산에서 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르보니트릴 (2.77 g, 17％)을 오렌지색 고체로 (mp 244-246 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H); m/z 310 [M + H]+) 및 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (9.92 g, 59％)을 황색 고체로 (1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 6H)) 수득하였다.
E. 5-(6-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴: 방법 G를 이용하여 제조하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (1 L)의 교반 용액에 조심스럽게 부어 정제하고, 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액의 유기층을 분리하고, 물 (3 × 1 L), 이어서 염수 (1 L)로 세척하였다. 얻어진 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 5-(6-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (2.03 g, 정량)을 황색 포움으로 수득하였다.
D. [3-(5-시아노-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드: 방법 I를 이용하여 제조하였다. 크로마토그래피 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이어서 메틸렌 클로라이드/헥산 (x2)으로부터 결정화하여 N-[3-(5-시아노-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (1.96 g, 79％)를 백색 고체로 수득하였다. mp. 189-191 ℃.
실시예 124. N-[3-(5-시아노-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드
A. 2-에틸-5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르보니트릴 및 1-에틸-5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-3-카르보니트릴
DMF (10 mL) 중 5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르보니트릴 (0.400 g, 1.35 mmol)의 교반 용액을 광유 (0.065 g, 1.62 mmol) 중 수소화나트륨의 60％ 현탁액으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 5분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응물을 요오도에탄 (0.295 g, 1.89 mmol)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 × 100 mL), 이어서 염수 (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 1:9 에틸 아세테이트/헥산 내지 1:4 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-에틸-5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-카르보니트릴 (0.195 g, 45％)을 오렌지색 고체로 (1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (m, 9H)) 및 1-에틸-5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (0.129 g, 30％)을 황색 고체로 (1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)) 수득하였다.
B. 5-(6-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴
DMF (2.5 mL) 중 1-에틸-5-(1-이소프로필-6-니트로-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (0.127 g, 0.393 mmol) 및 염화주석(II) 이수화물 (0.887 g, 3.93 mmol)의 용액을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)의 교반 용액에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액의 유기층을 분리하고, 물 (3 × 50 mL), 이어서 염수 (50 mL)로 세척하였다. 얻어진 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 5-(6-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (0.126 g, 정량)을 황색 포움으로 수득하였다. 상기 포움을 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
C. N-[3-(5-시아노-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드: 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 5-(6-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (0.126 g, 0.393 mmol), 피리딘 (0.062 g, 0.786 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.068 g, 0.590 mmol)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응물을 즉시 크로마토그래피 (실리카, 메틸렌 클로라이드 내지 1:9 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 이어서 아세토니트릴/물로부터 동결-건조하여 N-[3-(5-시아노-2-에틸-2H-피라졸-3-일)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (0.132 g, 90％)를 밝은 자색 고체로 수득하였다.
실시예 270. N-[3-(4-포르밀-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드
방법 Z-1: N-[3-(4-시아노-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (500 mg, 1.41 mmol), 티오황산나트륨 수화물 (311 mg, 3.53 mmol) 및 레이니 니켈 (물 중 50％ 용액, 700 μL, 2.96 mmol)을 둥근 바닥 플라스크 두고, 이어서 물 (6 mL), 빙초산 (12 mL) 및 피리딘 (12 mL)을 첨가하였다. 50 ℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 중탄산나트륨, 물 (x3) 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 (헥산 중 2-50％ 에틸 아세테이트) 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-(4-포르밀-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 (413.1 mg, 82％)를 수득하였다. LRMS (API ES-) = 355.0 (M-H).
실시예 94. N-{3-[4-(히드록시이미노-메틸)-페닐]-1-이소프로필-1H-인돌-6-일}-메탄술폰아미드
방법 Z-2: N-[3-(4-포르밀-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드 및 히드록실 아민 히드로클로라이드를 질소하 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 에탄올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 피리딘을 첨가하였다. 60 ℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 (디클로로메탄 중 5-40％ 에틸 아세테이트) 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-{3-[4-(히드록시이미노-메틸)-페닐]-1-이소프로필-1H-인돌-6-일}-메탄술폰아미드 (241.1 mg, 69％)를 수득하였다. LRMS (API ES+) = 372.0 (M+H).
실시예 271. N-[3-(3-포르밀-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드
N-[3-(4-포르밀-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드와 실질적으로 유사한 방식으로 방법 Z-1에 따라 제조하였다.
실시예 272. N-{3-[3-(히드록시이미노-메틸)-페닐]-1-이소프로필-1H-인돌-6-일}-메탄술폰아미드
N-{3-[4-(히드록시이미노-메틸)-페닐]-1-이소프로필-1H-인돌-6-일}-메탄술폰아미드와 실질적으로 유사한 방식으로 방법 Z-2에 따라 제조하였다. LRMS (API ES+) = 372.0 (M+H).
실시예 300. 1-N-히드록시이미닐-2-플루오로-4-(1-(이소프로필)-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-벤젠
A. 1-포르밀-2-플루오로-4-(1-(이소프로필)-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-벤젠: 2-플루오로-4-(1-(이소프로필)-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴로부터 출발하여 방법 Z-1에 따라 제조하였다. 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 내지 5％ EtOAc/메틸렌 클로라이드)를 이용해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (156 mg, 78％). LC-MS: 375.1 (M+H).
B. 1-포르밀-2-플루오로-4-(1-(이소프로필)-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-벤젠으로부터 출발하여 방법 Z-2에 따라 제조하였다. 헥산/MeOH/메틸렌 클로라이드로부터의 결정화로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다 (106 mg, 71％).
실시예 52. (S)-N-[1-sec-부틸-3-(5-포르밀-티오펜-2-일)-1H-인돌-6-일]-메탄술폰아미드
1-N-히드록시이미닐-2-플루오로-4-(1-(이소프로필)-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-벤젠에 대한 절차에 따라 적합한 시약을 사용하여 제조함으로써 표제 화합물을 회백색 고체로 제공하였다 (95％).
실시예 275. 프로판-2-술핀산 [3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-6-일]-아미드
아세트산 (2.90 mL) 중 이소프로필 디술피드 (3.77 g, 25.1 mmol)의 혼합물을 5 M 수산화나트륨 트랩이 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크 내 염수/빙조로 냉각하고, 30분 동안 술푸릴 클로라이드 (10.5 g, 77.8 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 상기 반응물을 상온에서 2시간 동안 및 이어서 35 ℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 상기 시스템을 아르곤으로 25분 동안 퍼징하고, 감압하 45 ℃에서 농축하여 이소프로필 술피닐 클로라이드 (6.37 g, 100％)를 황색 오일로 수득하였다.
B. 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 1-이소프로필-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-일아민 (0.442 g, 1.51 mmol) 및 트리에틸아민 (0.306 g, 3.02 mmol)의 혼합물을 아르곤하 염수/얼음 조에서 냉각하고, 메틸렌 클로라이드 중 이소프로필 술포닐 클로라이드 (0.210 g, 1.66 mmol)의 용액으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응물을 메틸렌 클로라이드 (40 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL), 이어서 물 (50 mL), 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 비등하는 메틸렌 클로라이드 (x3), 이어서 비등하는 아세토니트릴로 처리하여 표제 화합물 (0.212 g, 37％)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 276. 2-플루오로-6-메틸-4-(1-(이소프로필)-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴
A. 2-히드록시-3-플루오로-5-브로모벤질 알코올: NaBH4 (4.042 g, 106.84 mmol)를 0 ℃로 유지된 2-히드록시-3-플루오로-5-브로모벤즈알데히드 (19.5 g, 89.037 mmol) 및 MeOH (445 ml)의 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 제거하고, EtOAc (500 ml)로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 백색 고체를 수득하였다. Et2O/메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 고체를 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (15.0 g, 76.2％). MS-ES: 218.9 (A+H), 220.9 (A+2+H).
B. 2-히드록시-3-플루오로-5-브로모톨루엔: BF3-OEt2 (7.54 ml, 60 mmol)를 0 ℃로 유지되는 2-히드록시-3-플루오로-5-브로모벤질 알코올 (6.63 g, 30 mmol), Et3SiH (23.96 ml, 150 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (120 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 추가의 6시간 동안 교반하였다. Et3SiH (11.98 ml, 75 mmol) 및 BF3-OEt2 (1.88 ml, 15 mmol)를 첨가하고, 또다른 8시간 동안 교반하였다. 필요한 경우, 이를 반복하였다. 상기 반응이 완료되었을 때, 얼음/물에 부었다. 최소량의 Et2O를 첨가하여 고체를 용해하고, 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. -20 ℃에서 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화하고, 이어서 크로마토그래피 (120 SiO2, 헥산 30％ 메틸렌 클로라이드/헥산)하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (3.71 g, 50.5％; Rf = 0.2 [30％/헥산]).
C. 상기 방법 D를 이용하여 2-히드록시-3-플루오로-5-브로모톨루엔을 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. Rf = 0.43 (메틸렌 클로라이드). MS-AP+: 328.1246 (M+H).
하기 반응식 4는 인돌 C2 위치에 목적하는 관능화를 제공하는 일반적인 합성 경로를 예시한다. 당업자가 또다른 합성 경로를 이용하여 동일하거나 유사한 화합물을 제공할 수 있다는 것을 알 것이다.
5-니트로-2-프로프-1-이닐-페닐아민 (17, R2 = Me)
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 2-브로모-5-니트로아닐린 16 (2.81 g, 12.95 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (0.45 g, 0.65 mmol) 및 요오드화구리(I) (0.12 g, 0.65 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물을 프로핀 기체로 포화시키고, 이어서 트리에틸 아민 (3.6 mL, 25.90 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 디에틸에테르 100 mL에 현탁시키고, 셀라이트를 첨가하여 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1 v/v)로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.75 g (76％)을 수득하였다. LRMS (API ES+) = 177.0 (M+H).
2-메틸-6-니트로-1H-인돌 (18, R2 = CH3)
무수 DMF 중 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 0.33 g, 8.19 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기하에 0 ℃로 냉각하였다. DMF 10 mL 중 5-니트로-2-프로프- 1-이닐-페닐아민 17 (1.31 g, 7.44 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 에틸 클로로포르메이트 (0.78 mL, 8.19 mmol)를 첨가하고, 상온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 및 이어서 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물에 에탄올 (0.6 M, 50 mL, 0.30 mmol) 중 나트륨 에톡시드의 용액을 첨가하고, 14시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르에 재용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 이어서 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.79 g (60％)을 수득하였다. LRMS (API ES-) = 175.0 (M-H).
1-에틸-2-메틸-6-니트로-1H-인돌 (19, R1 = CH2CH3, R2 = CH3)
무수 DMF (5 mL) 중 2-메틸-6-니트로-1H-인돌 (18) (0.31 g, 1.76 mmol)의 용액을 불활성 분위기하 0 ℃에서 냉각하였다. 나트륨 헥사메틸디실라지드 (THF 중 1.0 M, 1.9 mL, 1.9 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 요오도에탄 (염기성 알루미나를 통해 여과) (0.43 mL, 5.28 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 이어서 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/에틸 아세 테이트 (9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.36 g, 100％)을 수득하였다.
3-브로모-1-에틸-2-메틸-6-니트로-1H-인돌 (20, R1 = CH2CH3, R2 = CH3)
무수 THF (10 mL) 중 1-에틸-2-메틸-6-니트로-1H-인돌 (19) (0.36 g, 1.76 mmol) 및 N-브로모숙신아미드 (0.31 g, 1.76 mmol)의 용액을 불활성 분위기하 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 이어서 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 및 비반응된 1-에틸-2-메틸-6-니트로-1H-인돌 (0.37 g)을 4:1 혼합물로 수득하고, 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있었다. LRMS (API ES+) = 283, 285 (M, M+2H).
별법으로, C2 위치에서 관능화된 목적하는 인돌을 하기 반응식 5의 일반 절차에 따라 제조할 수 있었다. 당업자가 또다른 합성 경로를 이용하여 동일하거나 유사한 화합물을 제공할 수 있다는 것을 알 것이다.
에틸-3-요오도-6-니트로-1H-인돌 (24) (R2 = Et)
무수 THF (100 mL) 중 2-부트-이닐-5-니트로-페닐아민 (2.98 g, 15.68 mmol)의 용액에 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 및 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (2.7 mL, 19.61 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 2x 1 N HCl, 1x 염수로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하고, 무수 아세토니트릴 (150 mL)에 재용해하였다. 탄산칼륨 (6.49 g, 47.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 0 ℃로 냉각하였다. 요오드 (11.94 g, 47.04 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 티오황산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하고, 물 (250 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 물로 세정하여 표제 화합물 3.94 g (80％)을 수득하였다.
1,2-디에틸-3-요오도-6-니트로-1H-인돌 (25) (R1, R2 = Et)
무수 DMF (5 mL) 중 2-에틸-3-요오도-6-니트로-1H-인돌 (0.30 g, 0.95 mmol)의 용액에 나트륨 헥사메틸디실릴아미드 (THF 중 1.0 M, 1.0 mL, 1.00 mmol)를 적 가하고, 이어서 에틸 요오다이드 (0.23 mL, 2.85 mmol)를 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 2x 1 N HCl, 1x 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하고, 20％ 에틸 아세테이트 헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.28 g (86％)을 수득하였다.
상기에 열거된 절차에 따라 중간체 17로 예시된 인돌 코어 구조의 일반 구조를 갖는 화합물로부터 하기 표 7에 열거된 화합물을 제조할 수 있었다.
분석
본 발명의 화합물 및/또는 방법의 유용성 및 효능을 추가 증명하는 하기 분석 프로토콜 및 그의 결과는 설명을 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 제한되지 않는다. 본 발명에 포함되는 화합물이 프로게스테론 수용체 결합 분석에 대해 친화력을 나타낸다는 것을 증명하는 것이 바람직하다. 기능 분석은 본 발명의 화합물이 프로게스테론 수용체 활성을 조절하는 능력을 나타낸다는 것을 지지한다. 하기 분석에서 사용된 모든 리간드, 방사성 동위원소, 용매 및 시약은 상업 제조업자로부터 용이하게 입수가능하거나, 또는 당업자가 용이하게 합성할 수 있다.
결합 분석
인간 GR (글루코코르티코이드 수용체), AR (안드로겐 수용체), MR (미네랄로코르티코이드 수용체) 또는 PR (프로게스테론 수용체)를 과발현하는 HEK293 세포로부터의 세포 용해물을, 관심 화합물에 대한 Ki 값을 측정하는 경쟁 결합 분석에 사용하였다. 간단히 말해서, 경쟁 결합 분석은 20 mM HEPES, pH 7.6, 0.2 mM EDTA, 75 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 20％ 글리세롤, 20 mM 몰리브덴산나트륨, 0.2 mM DTT, 20 ug/ml 아프로티닌 및 20 ug/ml 류펩틴을 함유하는 완충액에서, GR 결합에 대해 0.3 nM 3H-덱사메타손, AR 결합에 대해 0.36 nM 3H-메틸트리에놀론, MR 결합에 대해 0.25 nM 3H-알도스테론 또는 PR 결합에 대해 0.29 nM 3H-메틸트리에놀론을, 및 각 웰 당 293-GR 용해물 20 ug, 293-AR 용해물 22 ug, 293-MR 용해물 20 ug 또는 293-PR 용해물 40 ug을 사용하여 수행되었다. 경쟁 화합물을 반-로그 증가량의 다양한 농도로 첨가하였다. GR 결합에 대해 500 nM 덱사메타손, MR 결합에 대해 500 nM 알도스테론, 또는 AR 및 PR 결합에 대해 500 nM 메틸트리에놀론의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. 결합 반응물 (140 μl)을 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하고, 이어서 냉각된 목탄-덱스트란 완충액 (분석 완충액 50 ml 당 목탄 0.75 g 및 덱스트란 0.25 g 함유) 70 μl를 각각의 반응물에 첨가하였다. 플레이트를 4 ℃의 오비탈 진탕기 상에서 8분 동안 혼합하였다. 이어서, 플레이트를 4 ℃에서 10분 동안 3,000 rpm에서 원심분리하였다. 상기 혼합물 120 μl의 분취액을 또다른 96-웰 플레이트로 옮기고, 월락 옵티페이즈 "하이세이프 3"(Wallac Optiphase "Hisafe 3") 섬광 유체 175 μl를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 오비탈 진탕기 상에서 격렬히 진탕하였다. 2시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 월락 마이크로베타(Wallac Microbeta) 계수기에서 판독하였다. 상기 데이타를 사용하여 10 μM에서 IC50 및％억제를 계산하였다. GR 결합에 대한 3H-덱사메타손, AR 결합에 대한 3H-메틸트리에놀론, MR 결합에 대한 3H-알도스테론 또는 PR 결합에 대한 3H-메틸트리에놀론의 Kd를 포화 결합으로 측정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식 및 포화 결합 분석으로 측정된 Kd를 이용하여 화합물에 대한 IC50 값을 Ki로 전환시켰다.
본 발명의 바람직한 화합물은 ≤100 nM의 PR 결합 값 Ki를 가졌다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 ≤10 nM의 PR 결합 값 Ki를 가졌다. 특히 바람직한 본 발명의 화합물은, 각각의 수용체에 대한 IC50 값 또는 Ki 값을 비교 측정했을 때 MR, GR 및 AR 각각에 대한 결합 선택성의 약 10배 이상의 PR 결합 선택성을 나타내었다.
기능 분석
PR CT 분석:
퓨진(Fugene)을 사용하여 인간 배아 신장 HEK293 세포를 공동형질감염시켰다. 간단히 말해서, GRE (글루코코르티코이드 반응 요소 5'TGTACAGGATGTTCT3)의 복제물 2개 및 루시퍼라아제 수용체 cDNA의 TK 프로모터 상류를 함유하는 수용체 플라스미드 pGL3을, 바이러스 CMV 프로모터를 사용하여 인간 프로게스테론 수용체 (PR)를 구조적으로 발현하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 5％ 목탄-스트리핑 소 태아 혈청 (FBS)을 갖는 DMEM 배지 내 T225 cm2 플라스크에서 세포를 형질감염시켰다. 밤새 인큐베이션한 후, 형질감염된 세포를 트립신 처리하고, 5％ 목탄-스트리핑 FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 96웰 디쉬에 플레이팅하고, 4시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 1:4 희석 증가량으로 다양한 농도의 시험 화합물에 노출시켰다. 길항제 분석에서, 저 농도의 효능제 (R5020 0.05-0.08 nM)를 상기 배지에 첨가하였다. 화합물과 함께 24시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 용해하고, 루시퍼라아제 활성을 측정하였다. 데이타를 4 파라미터-피트 로지스틱 곡선(4-parameter-fit logistics curve)에 일치시켜 EC50 및 IC50 값을 측정하였다. 30 nM R5020으로 얻어진 최대 자극에 대해％효능을 측정하였다. 길항제 모드에서는, 30 nM R5020 단독 효과에 대해％억제를 측정하였다. 본 출원에서 선택된 화합물은 200 nM 미만의 IC50을 나타내었다. 실시예 48은 약 11.7 nM의 IC50을 나타내었다.
C3
래트
자궁 분석:
이 분석은, PR 효능제 (R5020, 17 알파, 21-디메틸-19-노르-프레근-4,9-디엔-3,20-디온)에 의해 효과적으로 차단된 자궁 (증가된 보체 3 또는 C3)에서 에스트로겐 자극의 mRNA 종점을 측정하여 래트에서 화합물의 PR 길항제 잠재력을 측정하였다. 이어서, 잠재적인 PR 길항제의 첨가는 PR 효능제의 차단 효과를 무효화시켜 자궁 C3 발현을 측정가능할 정도로 증가시킬 수 있었다.
미성숙 스프라그 다우레이 암컷 래트 (21일, 각각 체중 약 50 g)에 먼저 참기름 비히클 내 R5020 프로게스틴을 0.1 mg/kg으로 피하 투여하였다. 이어서, 상기 래트를 에티닐 에스트라디올 50 ug/kg 투여량 + 경구 섭식 부피 0.3 ml에 대해 수 중 20％ β-히드록시시클로덱스트란으로 이루어진 관심 화합물 1 내지 30 mg/kg 범위의 투여량으로 처치하였다. 상기 투여를 24시간 간격으로 3회 실시하였다. 대조군은 하기 중 하나로 처치된 (상술한 바와 같이 투여 및 복용된) 래트를 포함하였다: 1) 에스트로겐 (E2) 비히클 + R5020 비히클, 2) E2 + R5020 비히클, 3) E2 + R5020 및 4) E2 + R5020 + 아소프리스닐 (비교 화합물, 5 mg/kg). 상기 래트를 최종 투여 (총 투여 시간 50시간) 2시간 후 참수하여 희생시켰다. 자궁을 제거하고, 지방 조직을 없애고, ½ (1 자궁각)을 액체 질소에서 순간 동결하였다. 용해 기질 비드를 사용하여 상기 조직을 트리졸(TRIzol) 시약에서 균질화하였다.
균질화된 조직의 클로로포름 추출, 및 이어서 수성층의 이소프로판올 침전으로 RNA를 단리하였다. 실리카-겔 기재의 막 또는 핵산 결합 표면을 갖는 자기 비드와 결합시켜 RNA를 추가 정제하고, 이어서 물로 용리 제거하였다. 역전사효소를 통해 RNA를 단일 가닥 cDNA로 전환시켰다. C3 프라이머/프로브 세트를 내인성 조절 유전자에 다중 송신하는 정량적 실시간 PCR로 이들 cDNA 주형을 분석하였다. 얻어진 C3 데이타를 내부 대조군에 대해 표준화하였다 (문헌 [Lundeen, S.G. et al. J. Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2001, 78, 137-143]으로부터 개조됨). 하기 표 9는 본 발명에 따라 제조된 대표적인 화합물에 대한 데이타를 제공한다.
맥페일
분석(
McPhail
Assay):
자궁내막 형질전환에 대한 프로게스테론 수용체 조절제의 효과를 문헌 [McPhail, MK. J Physiol, 1934:145-156]로부터 개조된 맥페일 분석을 이용하여 뉴질랜드 화이트 래빗(New Zealand White Rabbits) (할란(Harlan), 800-900 g)에서 평가하였다. 화합물의 길항 작용을 평가하기 위해서, 상기 래빗을 1 내지 6일에 시클로덱스트린-캡슐화된 17-β-에스트라디올 (시그마(Sigma), 염수 1 ml 중 10.52 ug/kg/일)로 피하 처치하였다. 이어서, 상기 래빗을 7 내지 12일에 본 발명의 화합물 (탈이온수 (DIW) 중 15％ 포비돈 K12, 10％ 플루로닉 F68 (폴록사머 188) 내: 평균 < 2 ㎛로 초음파 분해된 프로브, 투여 부피 3 ml)과 조합하여 프로게스테론 (시그마, 옥수수유 1 ml 중 1.0 mg/kd/일)으로 피하 처치하였다. 화합물의 효능제 효과를 평가하기 위해서, 상기 래빗을 7 내지 12일에 관심 화합물 또는 프로게스테론 단독으로 처치하였다. 13일에 상기 동물체를 희생시키고, 자궁을 제거하고, 아연 포르말린 (리차드-알랜 사이언티픽(Richard-Allan Scientific))으로 고정하였다. 고정된 자궁을 2-3 mm 횡조각으로 분할하고, 헤마톡실린 및 에오진으로 염색하였다. 총 6조각 (각각의 자궁각으로부터 근거리, 중간거리 및 원거리 부분)을 조직학적으로 평가하고, 프로게스테론 영향을 맥페일 지수를 이용하여 기록하였다. 맥페일 시험을 이용하여 SPRM을 확인할 수 있었다. 하기 표 9는 본 발명에 따라 제조된 대표적인 화합물에 대한 데이타를 제공한다.
치료 방법
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 본원에 기재된 다양한 병리 상태의 증상을 치료 또는 완화시킬 수 있거나 이에 효과적인 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여된 화합물의 구체적인 투여량은 물론, 예를 들어 투여된 화합물, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료될 병리 상태를 포함한 (이에 제한되지는 않음) 경우의 특정 주변 상황에 따라 좌우될 것이다. 전형적인 일일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg/일의 비독성 투여 수준의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 바람직한 일일 투여량은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 250 mg/일일 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장, 질내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비내를 포함한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화되고, 이에 대한 선택은 주치의가 결정할 것이다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다. 이러한 제제 중 총 활성 성분은 제제의 0.1 중량％ 내지 99.9 중량％를 구성한다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용가능한"은 담체, 희석제, 부형제 및 염이 제제의 다른 성분과 상용성이고, 그의 수용자에게 해롭지 않다는 것을 의미한다.
본 발명의 제약 제제는 널리 알려져 있고 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 일반적인 부형제, 희석제 또는 담체로 제제화될 수 있고, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 산제 등으로 형성될 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 비제한적인 예는 다음과 같다: 충전제 및 증량제, 예컨대 전분, 당, 만니톨 및 규소 유도체; 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐-피롤리돈; 습윤제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 재흡수 가속화제, 예컨대 4차암모늄 화합물; 표면 활성화제, 예컨대 세틸 알코올, 글리세롤, 모노스테아레이트; 흡착 담체, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸 글리콜.
상기 화합물은 또한 경구 투여에 편리한 엘릭시르 또는 액제로, 비경구 투여, 예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내 경로에 적합한 액제로 제제화될 수 있다. 또한, 본 화합물은 지속 방출 투여형 등으로 제제화되는 데 적합하다. 제제화는 이들이 활성 성분만을 방출하거나, 또는 바람직하게는 특정 생리적 영역에서 가능하게는 일정 기간에 걸쳐 활성 성분을 방출하도록 구성될 수 있다. 코팅, 외피 및 보호 매트릭스를, 예를 들어 고분자 물질 또는 왁스로부터 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로 주치의의 결정에 따라 편리한 제제로 투여될 것이다.
본 발명의 화합물은 또다른 활성화제, 예컨대 SERM, 에스트로겐, ER 효능제, ER 길항제, SARM, GnRH 효능제 또는 길항제, P4 (프로게스트론), 프로게스틴, 및 기타 PR 효능제 또는 조절제 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다. 또다른 활성화제와 조합하여 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 활성화제는 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 출산 조절을 위해 SERM 또는 프로게스틴과 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 2종 이상의 활성화제가 단일 제제, 즉, 단일 정제, 엘릭시르, 주사 또는 패치로, 또는 개별 제제, 즉, 개별 제조된 정제, 엘릭시르, 패치 또는 주사로 투여될 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물 및 또다른 활성화제는 연속적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 부인과 장애를 치료하기 위해 연속적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제1 투여 기간 중에 투여할 수 있다. 이 후, 또다른 활성화제, 예컨대 P4, 프로게스틴 또는 기타 PR 효능제를 제2 투여 기간에 투여할 수 있다. 제1 및 제2 투여 기간 사이에 비-치료 기간을 실시할 수 있거나 또는 실시할 수 없다. 투여 순서를 반대로 할 수 있으며, 즉, 다른 활성화제를 제1 투여 기간에 투여한 후, 본 발명의 화합물을 제2 투여 기간 중에 투여할 수 있다는 것을 알 것이다.
또다른 치료 요법에서, 본 발명의 화합물 및 또다른 활성화제를 간헐적으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 제1 작용제, 예컨대 본 발명의 화합물은 투여 기간 동안, 즉, 정제, 주사, 엘릭시를 통해 1일 2회, 매일 또는 매주 (패치를 통해) 투여할 수 있는 반면, 제2 작용제, 예컨대 상기에 열거한 활성화제 중 하나는 상기 투여 기간 중 1회 이상의 선택된 횟수 또는 간격으로 투여한다. 제2 작용제를 투여하는 횟수 또는 간격은 의사가 선택할 수 있으며, 월경 주기, 관련 신체적 징후, 호르몬 수준, 또는 의학적으로 신중하거나 필요한 것으로 간주되는 질환 상태에 기초할 수 있다. 상기 순차적 투여 요법에서 나타낸 바와 같이, 제1 작용제로서 본 발명의 화합물 및 제2 작용제로서 다른 활성화제의 투여는 반대로 할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다음 중 하나 이상을 치료하고/거나 완화시키는 데 유리한 용도를 제공한다: 종양; 신생물; 근종; 평활근종 (자궁섬유종); 자궁내막증 (샘근육종); 수술후 복막유착; 자궁내막 증식증; 다낭낭소 증후군; 자궁, 난소, 유방, 결장 및 전립선의 암종 및 샘암종; 불임; 출산 조절; 여성 성기능장애, 및 기타 부인과 또는 월경 증후군, 예컨대 이상 또는 기능부전성 출혈, 무월경, 월경과다, 과다월경 및 월경불순; 또는 상기 장애/증후군으로 인한 병리 후유증.
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.<화학식 I>
식 중,n은 1 또는 2이고;R1은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬 및 C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬로부터 선택되고;R2는 H이고;R3은 페닐, 티오페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴 및 벤조티오페닐로부터 선택되고, 여기서, 이들 각각은 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -NO2, -OC1-C3 알킬, -C(O)R12, -C=N-OC1-C5 알킬 및 -C=N-OH로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환되고;R4, R5 및 R7은 H이고;R6은 C1-C3 알킬이고;R8은 H이고;R12는 H, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 선택된다. - 하기로부터 선택되는 화합물:
.
- 2-플루오로-4-(1-(S-3-메톡시프로판-2-일)-6-메탄술포닐아미노-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴.
- 하기 화학식 II의 화합물을 염기 및 R6SO2Cl과 합하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 인돌 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.<화학식 I>
<화학식 II>
식 중,n은 2이고;R1은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬 및 C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬로부터 선택되고;R2는 H이고;R3은 페닐, 티오페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴 및 벤조티오페닐로부터 선택되고, 여기서, 이들 각각은 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -NO2, -OC1-C3 알킬, -C(O)R12, -C=N-OC1-C5 알킬 및 -C=N-OH로부터 개별적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환되고;R4, R5 및 R7은 H이고;R6은 C1-C3 알킬이고;R8은 H이고;R12는 H, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬-C3-C8 시클로알킬로부터 선택된다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 평활근종 또는 자궁내막증을 치료하기 위한 제약 조성물.
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