JP5698744B2 - ジヒドロベンゾインダゾール - Google Patents
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Description
R1は、(2−5C)ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはベンゾ基と場合により縮合していてもよく、および、該ヘテロアリールまたはベンゾ基がハロゲンもしくは(1−4C)アルキルで場合により置換されていてもよく;または
R1は、いずれも1つ以上のフッ素、(1−2C)アルキル基もしくは(1−3C)アルコキシ基で場合により置換されていてもよい(2−5C)ヘテロシクロアルキルまたは(2−5C)ヘテロシクロアルケニルである。
R4は、
R5は、(2−5C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、(1−4C)アルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ(1−4C)アルキルで場合により置換されていてもよい。
R1が、場合によりベンゾ基と縮合している(2−5C)ヘテロアリールである、
式Iの化合物に関する。
本実施例において、以下の略号を用いる:DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、DMF=N,N−ジメチル−ホルムアミド、DME=1,2−ジメトキシエタン、THF=テトラヒドロフラン、Boc=t−ブトキシカルボニル、NMP=N−メチルピロリドン、TBTU=O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N,N’−テトラブチルウロニウムテトラフルオロ−ボレート、ヘキサフルオロホスフェート、DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン。
1−(4−(1−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジメトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン1f
(4−(シクロブタンカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)(1−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジメトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾル−3−イル)メタノン1g
1.47gの6,7−ジメトキシテトラロンと1.1mlのシュウ酸ジエチルを含む30mlのジエチルエーテルの溶液に、5分間で、0.8mlの1MのリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液を滴下した。この混合物を、さらに16時間撹拌した。リチウム塩の析出物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、2.2gの1bを黄色固形物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS−ESI:[M+H]+ 261.22.
517mgの1bと300mgの4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を含む13mlの酢酸の懸濁液を室温で数時間撹拌し、次いで、油浴中で80℃にて16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、40mlの水に注入した。形成された固形物を濾過し、水とエタノールで洗浄し、真空乾燥させ(50℃)、480mgの1cを淡黄色固形物として得た。MS−ESI:[M+H]+ 397.07.
NMR(CDCl3)δ 1.44(t,3,CH3)、2.95、3.07(2x t,4,2x CH2)、342,3.88(2x s,6,2x OCH3)、4.45(q,2,OCH2)、6.25、6.85(2x s,2,2xAr−H)、7.21および7.54(2xm,4,Ar(F)−H).
500mgの1cを含む20mlのジオキサンの懸濁液を、4mlの4N NaOHと混合した。この混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで約10mlの容量まで濃縮した。次いで、20mlの水を添加し、1N HClの添加によって溶液をpH2に酸性化した。析出した生成物を濾過し、乾燥させ、463mgの1dを得た。MS−ESI:[M+H]+ 369.03.
98mgの1d、125mgのHATU、220μlのDiPEAおよび130μlのN,2−ジメチルプロパン−2−アミンを含む6mlのジクロロメタンの溶液を、終了(tlc)まで室温で撹拌した。有機層を5%クエン酸水溶液と水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(トルエン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより102mgの1eを得た。
1f:NMR(CDCl3)δ 1.91および2.05(2x m,2,CH2)、2.18(s,3,アセチル)3.45および3.90(2xs,6,2x OCH3)、3.52−4.08(br.m,8,4x CH2)、6.30および6.82(d + bs,2,Ar−H)、7.22および7.53(2x m,4,Ar(F)H).MS−ESI:[M+H]+ 493.23.
1g:NMR(CDCl3)δ 1.80−2.45(br m,8,4x CH2)、3.30(m,1,CH)、3.40−4.02(br m,8,4x CH2)3.46および3.90(2 x s,6,2x OCH3)、6.30および6.82(2x 二重項 s,2,ArH,回転異性体)、7.21および7.51(2x m,4,Ar(F)H).MS−ESI:[M+H]+533.28.
(4−(シクロブタンカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)(8−イソプロポキシ−7−メトキシ−1−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾル−3−イル)メタノン2g
6−メトキシ−7−イソプロポキシ−1−テトラロンを、文献の指示(R.Beugelmans,J.Chastanet,H.Ginsbur,L.Quintero−Cortes,G.Roussi,J.Org.Chem.50,4933(1985)の変形法によって調製した。15gの6,7−ジメトキシテトラロン1aを含む200mlのジクロロメタンの懸濁液を、−78℃にて、19mlの三臭化ホウ素で処理した。冷却デバイスを外し、混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで400mlの氷水に注入した。続いて、10mlの2N HClと500mlの酢酸エチルを添加し、混合物を、さらに半時間撹拌した。有機層を分離し、飽和NaClで数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、12gの2aをピンク色の固形物として得た。
11.5gの2aと9gのK2CO3を含む100mlのDMFの溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、4mlのヨウ化メチルを添加した。撹拌を2時間継続した。反応混合物を600mlの水に注入し、6N HClの添加によって反応液をpH4に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより6.5gの2bを得た;NMR(DMSO−d6)δ 9.23(s,1,OH)、7.24および6.84(2x s,2,Ar−H)、3.83(s,3,OCH3)、2.82(t,2,CH2)、2.48(t,2,CH2)、1.98(m,2,CH2).
5.2gの2bと12gのK2CO3を含む30mlのDMFの混合物を10分間撹拌した。次いで、5mlの臭化イソプロピルを添加し、反応混合物を65℃で、さらに16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、200mlの水に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、6.2gの2cを得た。MS−ESI:[M+H]+ 235.16.NMR δ(CDCl3):δ 1.38(d,6,イソC3H7)、2.11(m,2,CH2)、2.61(t,2,CH2)、2.89(t,2,CH2)、3.91(s,3,OCH3)、4.62(m,1,CH)、6.67および7.53(2x s,2,Ar−H).
5.95gの2cと4.27gのシュウ酸ジエチルを含む95mlの乾燥ジエチルエーテルの溶液(N2雰囲気下)を、29.2mlの1MのリチウムビストリメチルシリルアミドのTHF溶液で処理した。この混合物を1時間撹拌し、次いで、50mlの酢酸エチルを添加した後、100mlの1N HClを添加した。反応混合物を5分間撹拌し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、このようにして単離した物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより7.65gの2dを得た。NMR(CDCl3)δ 1.42(dおよびt,9,OCH2CH3およびイソC3H7)、2.83(m,2,CH2)、2.97(t,2,CH2)、3.92(s,3,OCH3)、4.38(q,2,OC2H5)、4,63(m,1,CH)、6.69および7.51(2x s,2,Ar−H).
97mgの2d、144mgの2i、10mgのpTsOHおよび5mlの無水エタノールの混合物をマイクロ波反応器内で、100℃にて40分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、20mlの5%NaHCO3水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより40mgの2eを得た;Rf(ヘプタン/酢酸エチル 3/2)0.40.NMR(CDCl3):δ 1.18(d,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.92および3.08(2x m,4,2x CH2)、4.02(m,1,CH)、4.43(q,2,OCH2)、3.87(s,3,OCH3)、6.41および6.81(2x s,2,Ar−H)、7.23,7.44および7.52(3x m,3,チオフェン−H).
2.2mlの濃アンモニアを、充分撹拌しながら、40mlのジエチルエーテルと18mlの漂白剤(4%の活性塩素)の混合物に0℃で添加することにより、クロラミンのエーテル溶液を調製した。15分間撹拌後、エーテル層をデカンテーションによって除去し、CaCl2上で乾燥させ、およそ0.24Mのクロラミン溶液を得た。
85mgの2eを含む5mlのジオキサンの溶液と2mlの2N LiOH水溶液を混合し、マイクロ波反応器内で、150℃にて5分間加熱した。この混合物を20mlの水で1回希釈し、エーテルで洗浄し、水相を1N HClで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、75mgの酸2fを得た。Rf 0.30(ジクロロメタン/メタノール 9/1).
41mgの2f、30μlのN−メチル−N−tert−ブチル−アミン、100μlのDiPEAおよび45mgのTBTUと2mlのジクロロメタンの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を10mlの0.5N HClに注入し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で1回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、40mgの2hを得た。Rf 0.60(トルエン/酢酸エチル 3/2)
MS−ESI:[M+H]+454.33
NMR(CDCl3):δ 7.48,7.41および7.20(3x m,3,3−チエニル−H)、6.44および6.80(2x s,2,Ar−H)、4.04(m,1,CH)、.86(s,3,OCH3)、3.11(s,3,CH3N)、2.92および2.87(2xm,4,CH2CH2)、1.53(s,9,tertC4H9)、1.20(d,6,イソC3H7).
48mgのシクロブチル(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン、32mgの2f、100μlのDiPEAおよび45mgのTBTUと3mlのジクロロメタンの混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を15mlの0.5N HClで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相C18シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてアセトニトリル/水の勾配を使用)。これにより44mgの2gを得た;Rf 0.50(CH2Cl2/メタノール 9/1)。MS−ESI:[M+H]+ 549.31.NMR(CDCl3)δ 7.46(m,2,チオフェン−H)、7.22(m,1,チオフェン−H)、6.81(2x s,1,Ar−H回転異性体)、6.48(2x s,1,Ar−H,回転異性体)、4.04(m,1,イソC3H7)、3.48−4.0(m,8,4x CH2)、3.86(s,3,OCH3)、3.29(m,1,CHシクロブチル)、2.52(m,4,2XCH2)、2.36,2.18,2.00,1.86(4x m,8,4x CH2)、1.20(d,6,イソC3H7).
(4−(シクロブタンカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)(1−(4−フルオロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾル−3−イル)メタノン3d
120mgの2dと58mgの4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と3mlの無水エタノールの混合物を、マイクロウェーブオーブン内で155℃にて10分間加熱した。反応混合物を冷却し、析出物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させ、95mgの3aを得た;Rf(ヘプタン/酢酸エチル 1/1)0.60(2dではRf 0.65).
NMR(CDCl3):δ 7.53(m,2,Ar(F)H)、7,20(m,2,Ar(F)H)、6.81および6.21(2xs,2,Ar−H)、4.06(q,2,CH2O)、3.90(m,1,CH イソC3H7)、3.88(s,3,OCH3)、3.10および2.93(2x t,4,CH2CH2)1.43(t,3,OCH2CH3)、1.14(d,6,イソC3H7).
MS−ESI:[M+H]+425.21.
95mgの3aを含む0.5mlのエタノールの溶液と40mgのKOHを含む0.5mlの水を混合し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、3mlの水で希釈し、0.5N HClでpH3に酸性化した。析出物を濾過し、水と冷メタノールで洗浄し、真空乾燥させ、65mgの3bを得た;MS−ESI:
[M+H]+397.1.NMR(CDCl3)δ 1.12(d,6,イソC3H7)、2.93および3.09(2x t,4,CH2CH2)、3.87(s,3,OCH3)、3.93(m,1,CH イソC3H7)、7.56(m,2,Ar(F)H)、7,23(m,2,Ar(F)H)、6.83および6.27(2xs,2,Ar−H)、
37mgの3b、47mgのHATU、60μlのDiPEAおよび20mgの1−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノンと0.5mlのジクロロメタンの混合物を、室温で16時間撹拌した。反応液を3mlの0.5N HClで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を5%NaHCO3水溶液で1回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質を逆相シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(アセトニトリル/水の勾配を使用)、23mgの3cを得た;MS−ESI:[M+H]+ 521,5.NMR(CDCl3)δ 7.48(m,2,Ar(F)H)、7,19(m,2,Ar(F)H)、6.81(2xs,1,ArH−回転異性体,6.30(2xs,1,ArH回転異性体)、3.97(m,1,CH イソC3H7)、3.86(s,3,OCH3)、3.52−4.04(m,8,CH2 アゼピン)2.90−2.98(m,4,CH2CH2)、2.14(2x s,3,CH3回転異性体)1.87および2.03(2xm,2,CH2 アゼピン)、1.16(d,6,イソC3H7).
3cについて記載の様式と同様にして、37mgの3bと20mgのシクロブチル(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノンから、42mgの3dを調製した;MS−ESI:[M+H]+ 561,5.NMR(CDCl3)δ 7.48(m,2,Ar(F)H)、7.20(m,2,Ar(F)H)、6.81(2xs,1,ArH−回転異性体,6.30(2xs,1,ArH回転異性体)、3.96(m,1,CH イソC3H7)、3.85(s,3,OCH3)、3.45−4.00(m,8,CH2 アゼピン)、3.29(m,1,シクロブチル−H)、2.86−3.00(m,4,CH2CH2)、2.14(2x s,3,CH3回転異性体)1.80−2.40(m,6,CH2シクロブチル))、1.16(d,6,イソC3H7).
1−(チアゾル−2−イル)−N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド4b
125mgの2dと48mgの2−ヒドラジノ−1,3−チアゾールを含む3mlの酢酸の溶液を100℃で16時間加熱した。この混合物を水に注入し、充分な固体のNaHCO3の添加によって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、この抽出物を乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行なった(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより、90mgの4aをオフホワイト色の固形物として得た。NMR(CDCl3)δ 1.33(d,6,イソC3H7)、1.43(t,3,CH3)、2.91および3.03(2x t,4,CH2CH2)、3.88(s,3,OCH3)4.32(m,1,CH)、4.46(q,2,CH2)6.89および7.40(2x s,2,Ar−H)、7.38および7.67(2x d,2,チアゾール−H).MS−ESI:[M+H]+414.16.
84mgの4aおよび0.8mlの2N NaOH水溶液と4mlのエタノールの混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、5mlの水を添加し、反応混合物を0.5N HClでpH3に酸性化した。析出物を濾過し、乾燥させ、83mgのカルボン酸を得た。MS−ESI:[M+H]+ 414.16.NMR(DMSO−d6)δ 1.21(d,6,イソC3H7)、2.88(m,4,CH2CH2)、3.80(s,3,OCH3)、4.23(m,1,CH)、7.12および7.18(2x s,2,Ar−H)、7.80および7.88(2x d,2,チアゾール−H).
75mgの上記のカルボン酸、160μlのDiPEA、92mgのTBTU、0.2mlのDMFおよび2mlのジクロロメタンからなる混合物を室温で半時間撹拌した。次いで、30μlのN−メチル−tert−ブチルアミンを添加し、撹拌を16時間延長した。この混合物に10mlの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、69mgの4bを得た;MS−ESI:[M+H]+ 455,3.NMR(DMSO d6)δ 1.23,(d,6,イソC3H7)、1.47(s,9,tertC4H9)、2.64および2.85(2x m,4,CH2CH2)、3.33(s,3,NCH3)、3.80(s,3,OCH3)、4.10(m,1,CH)、7.12および7.61(2x s,2,Ar−H)、7.73および7.78(2x d,2,チアゾールH).
103mgの2dと58mgの2−ヒドラジノ−ベンゾチアゾールを含む2mlの酢酸の溶液を100℃で16時間加熱した。この混合物を水に注入し、充分な固体のNaHCO3の添加によって中和した。生成物を二塩化メチレンで抽出し、この抽出物を乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行なった(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより、123mgの4cをオフホワイト色の固形物として得た;MS−ESI:[M+H]+464.11.NMR(CDCl3)δ 1.32(d,6,イソC3H7)、1.47(t,3,CH3)、2.93および3.02(2x m,4,CH2CH2)、3.91(s,3,OCH3)、4.44(m,1,CH)、4.47(q,2,OCH2−)、6.85(s,1,Ar−H)7.89(s,1,Ar−H)7.42−7.55および7.90(2xm,4,チアゾール−H).
116mgの4cおよび1mlの2N NaOH水溶液と4mlのエタノールの混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、5mlの水を添加し、反応混合物を0.5N HClでpH3に酸性化した。析出物を濾過し、乾燥させ、89mgのカルボン酸を得た。NMR(DMSO−d6)δ 1.22(d,6,イソC3H7)、2.90(m,4,2x CH2CH2)、3.83(s,3,OCH3)、4.41(m,1,CH)、7.04および7.94(2x m,2,Ar−H)7.50,7.58,7.83および8.17(4x m,4,チアゾール−H).
86mgの上記のカルボン酸、165μlのDiPEA、95mgのTBTU、0.2mlのDMFおよび2mlのジクロロメタンからなる混合物を室温で半時間撹拌した。次いで、30μlのN−メチル−N−tert−ブチルアミンを添加し、撹拌を16時間延長した。この混合物に10mlの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、52mgの4dを得た;MS−ESI:[M+H]+505.21.NMR(DMSO d6)δ1.27(d,6,イソC3H7)、1.48(s,9,tertC4H9)、2.63および2.89(2xm,4,CH2CH2)、3.0(s,3,CH3)、3.82(s,3,OCH3)、4.47(m,1,CH)、7.07および8.12(2x s,2,Ar−H)、7.48,7.56,7.82および7.8.13(4x m,4,チアゾール−H).
ある量のO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミンを、文献の指示:E.Colvin,G.Kirby,A.Wilsom,Tetrahedron Lett.23(37)、3835,(1982);D.Binder,G.Habison,C.Noe,Synthesis 487(1977)に従って調製した。
208mgの5dを含む3mlの塩化メチレンの溶液に、3mlの4M HClのジオキサン溶液を添加した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣である147mgの5eを、さらに精製せずに次の工程で使用した。145mgの5eおよび290mgの2dと8mlの無水エタノールの混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を小容量になるまで濃縮し、10mlの水で希釈した。生成物をジクロロメタン中に抽出させた。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、残留物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。精製物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、210mgの5aを得た;Mp145℃;MS−ESI:[M+H]+ 413.17.NMR(CDCl3)δ 1.19(d,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.92および3.07(2x m,4,2x CH2)、4.00(m,1,CH)、4.43(q,2,OCH2)、3.86(s,3,OCH3)、6.42および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.08,7.12および7.38(3x m,3,チオフェン−H).
65mgのN−メチル−N−tert−ブチルアミンを含む1.5mlの乾燥THFの溶液に、370μlの2MのエチルマグネシウムクロリドのTHF溶液を添加した。この混合物を、75℃で4分の3時間加熱した。次いで、100mgの5aを含む1mlの乾燥THFの溶液を添加し、75℃での加熱を、さらに1時間継続した。反応混合物を冷却し、5mlの5%NH4Cl水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、15mgの5bを得た。MS−ESI:[M+H]+ 454.4.NMR(DMSO−d6)δ 1.07(d,6,イソC3H7)、1.47(s,9,tertC4H9)、2.68および2.88(2x m,4,CH2CH2)、3.00(s,3,NCH3)、3.75(s,3,OCH3)、3.95(m,1,CH)、6.36および7.00(2x s,2,Ar−H)、7.17,7.36および7.73(3x m,3,チオフェン−H).
104mgの2dおよび66mgの3−ヒドラジニルピリジン二塩酸塩と2.5mlの酢酸の混合物を100℃で3時間加熱した。この混合物を水に注入し、固体のNaHCO3を分割して添加することによって中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、110mgの6aを得た;MS−ESI:[M+H]+ 408.15.NMR(CDCl3)δ 1.12(d,6,イソC3H7)、1.43(t,3,CH3)、2.97および3.08(2x t,4,CH2CH2)、3.87(s,3,OCH3)、3.93(m,1,CH)、4.47(q,2,CH2)6.24および6.84(2x s,2,Ar−H)、7.48 7.92,8.74および8.85(4x m,4,ピリジン−H).
108mgの6aを含む4mlのエタノールの溶液を、75mgの水酸化リチウムを含む1mlの水の溶液と混合し、混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。生成物をジクロロメタン中に抽出させた。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、56mgのカルボン酸を得た。MS−ESI:[M+H]+ 380.12.NMR(DMSO−d6)δ 1.10(d,6,イソC3H7)、2.90(m,4,CH2CH2)、3.78(s,3,OCH3)、3.87(m,1,CH)、6.11および7.02(2x s,2,Ar−H)、7.64,8.12および8.74(3x m,4,ピリジン−H).
51mgのカルボン酸、110μlのDiPEA、66mgのTBTU、20μlのN−メチル−N−tert−ブチル−アミンと2mlのジクロロメタンおよび0.2mlのDMFの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を5%NaHCO3水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出し、この抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/アセトンの勾配を使用)、32mgの6bを得た;MS−ESI:[M+H]+ 449.3.NMR(DMSO−d6)δ 1.00(d,6,イソC3H7)、1.45(s,9,tertC4H9)、2.70および2.89(2x m,4,CH2CH2)、3.02(s,3,NCH3)、3.78(s,3,OCH3)、3.87(m,1,CH)、6.17および7.03(2x s,2,Ar−H)、7.63,8.03および8.76(3x m,4,ピリジン−H).
N−tert−ブチル−1−(3−シアノフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7ce
N−tert−ブチル−1−(3−エチルフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7cd
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(3−ビニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7cc
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(3−(プロポ−1−エン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7cb
1−(3−アリルフェニル)−N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド7ca
化合物7aは、2dおよび3−ブロモフェニルヒドラジンと酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製した;NMR(CDCl3)δ 1.14(d,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.84および3.05(2x t,4,CH2CH2)、3.88(s,3,OCH3)、3.96(m,1,CH)、4.45(q,2,CH2)6.33および6.83(2x s,2,Ar−H)、7.38,7.50,7.62および7.74(4x m,4,BrPhe−H).
化合物7aを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化した;NMR(DMSO−d6)δ 1.03(d,6,イソC3H7)、2.90(m,4,2x CH2CH2)、3.77(s,3,OCH3)、3.90(m,1,CH)、6.18および7.03(2x m,2,Ar−H)7.60,7.80,(2x m,4,BrPhe−H).このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチル−アミンとの反応によってアミドに変換し、7bを得た;MS−ESI:[M+H]+ 526,3および528,3.NMR(DMSO−d6)δ 1.03(d,6,イソC3H7)、1.45(s,9,tertC4H9)、2.69および2.88(2x m,4,CH2CH2)、3.01(s,3,NCH3)、3.78(s,3,OCH3)、3.93(m,1,CH)、6.23および7.03(2x s,2,Ar−H)、7.57および7.78(2x m,4,BrPheH).
25mgの7b、13mgのK2CO3、15mgの2−アリル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランおよび5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと2mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、密封槽内にてN2雰囲気下、90℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、10mlの5%NaHCO3水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理し(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、3mgの7caを得た;
NMR(CDCl3)δ 1.10(d,6,イソC3H7)、1.56(s,9,tertC4H9)、2.87および2.93(2x m,4,CH2CH2)、3.13(s,3,NCH3)、3.43(d,2,CH2)3.85(s,3,OCH3)、3.88(m,1,CH)、5.10(m,2,アリル)、5.93(m,1,アリル)、6.28および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.267−7.43(m,4,フェニル−H).
28mgの7b、13mgのK2CO3、14mgの4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メタリル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと2mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、7caについて記載のようにして密封槽内にてN2雰囲気下、90℃で16時間加熱し、21mgの7cbを得た。NMR(CDCl3)δ 1.09(d,6,イソC3H7)、1.56(s,9,tertC4H9)、2.87および2.93(2x m,4,CH2CH2)、3.13(s,3,NCH3)、3.85(s,3,OCH3)、3.86(m,1,CH)、5.12(m,1,メタリル)、5.37(m,1,メタリル)、6.32および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.38−7.58(m,4,フェニル−H).
56mgの7b、25mgのK2CO3、25mgの4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−ビニル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび10mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと3mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、7caについて記載のようにして密封槽内にてN2雰囲気下、90℃で16時間加熱し、33mgの7ccを得た。NMR(CDCl3)δ 1.09(d,6,イソC3H7)、1.56(s,9,tertC4H9)、2.88および2.93(2x m,4,CH2CH2)、3.14(s,3,NCH3)、3.85(s,3,OCH3)、3.88(m,1,CH)、5.31(d,1,ビニル)、5.78(d,1,ビニル)、5.71(dd,1,ビニル)、6.36および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.38−7.58(m,4,フェニル−H).
16mgの7ccを含む2mlの無水エタノールの溶液を、H−Cube反応器(Thales Nanotechnology)内で10バールにて、10%Pd/C上で水素化した。反応終了後、混合物を濃縮し、15mgの7cdを得た;MS−ESI:[M+H]+ 476.17.NMR(DMSO−d6)δ 0.98(dd,6,イソC3H7)、1.19(t,3,CH3)、1.45(s,9,tertC4H9)、2.66(q,2,CH2)、2.68および2.87(2x m,4,CH2CH2)、3.02(s,3,NCH3)、3.75(s,3,OCH3)、3.80(m,1,CH)、6.17および6.98(2x s,2,AR−H)、7.32,7.41および7.49(3x m,4,Phe).
40mgの7b、53mgのシアン化亜鉛および8mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと0.8mlのDMFの脱気の混合物を、N2雰囲気下、マイクロウェーブオーブン内で150℃にて45分間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、24mgの7ceを得た;NMR(DMSO−d6)δ 1.03(d,6,イソC3H7)、1.46(s,9,tertC4H9)、2.69および2.89(2x m,4,CH2CH2)、3.02(s,3,NCH3)、3.78(s,3,OCH3)、3.92(m,1,CH)、6.18および7.04(2x s,2,Ar−H)、7.78,7.9,8.03および8.12(4x m,4,CNPhe−H).
28mgの7b、11mgのシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム、60mgのK3PO4および6mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと1.5mlのトルエンおよび0.5mlの水の混合物を、N2雰囲気下、16時間加熱した。反応混合物を冷却し、5%NaHCO3水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより8mgの7cfを得た;MS−ESI:[M+H]+ 488,4.NMR(DMSO−d6)δ 0.70および0.98(2x m,4,シクロC3H5)、1.00(d,6,イソC3H7)、1.45(s,9,tertC4H9)、2.00(m,1,シクロC3H5)、2.70および2.88(m,4,CH2CH2)、3.02(s,3,NCH3)、3.76(3,3,OCH3)、3.82(m,1,CH)、6.18および6.99(2x s,2,Ar−H)、7.24および7.46(2x m,4,Phe).
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−1−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド8cc
N−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド8cb
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(3−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド8ca
4aについて記載の方法に従い、124mgの2dと77mgの3−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩から、75mgの8aaを得た。NMR(CDCl3)δ 1.09(d,6,イソC3H7)、1.43(t,3,CH3)2.97および3.07(2x m,4,CH2CH2)、3.87(s,3,OCH3)、3.92(m,1,CH)、4.47(q,2,CH2)6.28および6.87(2x s,2,Ar−H)、7.70,7.94,8.33および8.47(4x m,4,NO2Phe−H).
4aについて記載の方法に従い、124mgの2dと77mgの3−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、66mgの8abを得た。NMR(CDCl3)δ 1.15(d,6,イソC3H7)、1.43(t,3,CH3)2.93および3.06(2x m,4,CH2CH2)、3.88(s,3,OCH3)、3.93(m,1,CH)、4.44(q,2,CH2)6.32および6.82(2x s,2,Ar−H)、7.20,7.33および7.47(3x m,4,FPhe−H).
4aについて記載の方法に従い、119mgの2dと69mgの3−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩から、108mgの8acを得た。NMR(CDCl3)δ 1.12(d,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)2.94および3.08(2x m,4,CH2CH2)、3.82(s,3,OCH3)、3.86(s,3,OCH3)、3.90(m,1,CH)、4.45(q,2,CH2)6.32および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.03,7.08および7.38(3x m,4,メトキシ−Phe−H).
4aについて記載の方法に従い、119mgの2dと62mgの3−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩から、129mgの8adを得た。NMR(CDCl3)δ 1.10(d,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.39(s,3,CH3)、2.94および3.08(2x m,4,CH2CH2)、3.86(s,3,OCH3)、3.88(m,1,CH)、4.43(q,2,CH2)6.31および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.30および7.36(2x m,4,メチル−Phe−H).
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた70mgの8aaのケン化により53mgのカルボン酸8baを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、35mgの8caを得た。MS−ESI:[M+H]+ 493.4.
8ba:NMR(DMSO−d6)δ 0.97(d,6,イソC3H7)、2.92(m,4,CH2CH2)、3.78(s,3,OCH3)、3.90(m,1,CH)、6.20および7.08(2x m,2,Ar−H)7.88,8.08,8.38,8.42(4x m,4,NO2Phe−H).
8ca:NMR(DMSO−d6)δ 0.98(d,6,イソC3H7)、1.47(s,9,tertC4H9)、2.70および2.91(2x m,4,CH2CH2)、3.01(s,3,NCH3)、3.79(s,3,OCH3)、3.92(m,1,CH)、6.25および7.07(2x s,2,Ar−H)、7.96,8.05,8.33および8.38(4x m,4,NO2Phe−H)
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた110mgの8abのケン化により83mgのカルボン酸8bbを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、75mgの8cbを得た。MS−ESI:[M+H]+ 466.4.
8bb:NMR(DMSO−d6)δ 1.01(d,6,イソC3H7)、2.91(m,4,CH2CH2)、3.78(s,3,OCH3)、3.87(m,1,CH)、6.18および7.02(2x m,2,Ar−H)7.40−7.53および7.64(2xm,4,FPhe−H).
8cb:NMR(DMSO−d6)δ 1.02(d,6,イソC3H7)、1.45(s,9,tertC4H9)、2.68および2.88(2x m,4,CH2CH2)、3.02(s,3,NCH3)、3.78(s,3,OCH3)、3.90(m,1,CH)、6.22および7.02(2x s,2,Ar−H)、7.38−7.50および7.62(2x m,4,FPhe−H).
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた104mgの8acのケン化により96mgのカルボン酸8bcを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、50mgの8ccを得た。MS−ESI:[M+H]+ 478.4.
8bc:NMR(DMSO−d6)δ 1.00(d,6,イソC3H7)、2.90(m,4,CH2CH2)、3.76および3.79(2x s,6,OCH3)、3.82(m,1,CH)、6.18および7.00(2x m,2,Ar−H)7.08,7.18および7.50(3xm,4,CH3O−Phe−H).
8cc:NMR(DMSO−d6)δ 1.00(d,6,イソC3H7)、1.46(s,9,tertC4H9)、2.69および2.88(2x m,4,CH2CH2)、3.02(s,3,NCH3)、3.76および3.78(2x s,3,OCH3)、3.85(m,1,CH)、6.22および7.00(2x s,2,Ar−H)、7.07,7.13および7.49(3x m,4,OCH3Phe−H).
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた70mgの8adのケン化により53mgのカルボン酸8bdを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、35mgの8cdを得た。MS−ESI:[M+H]+ 462.33.
8bd:NMR(DMSO−d6)δ 1.00(d,6,イソC3H7)、2.38(s,3,CH3)、2.91(m,4,CH2CH2)、3.75(s,3,OCH3)、3.80(m,1,CH)、6.16および7.00(2x m,2,Ar−H)7.33,7.40,7.48,(3x m,4,CH3Phe−H).
8cd:NMR(DMSO−d6)δ 1.00(d,6,イソC3H7)、1.45(s,9,tertC4H9)、2.37(s,3,CH3)、2.70および2.88(2x m,4,CH2CH2)、3.03(s,3,NCH3)、3.76(s,3,OCH3)、3.83(m,1,CH)、6.20および7.00(2x s,2,Ar−H)、7.32,7.38および7.47(3x m,4,CH3Phe−H)
1−(2−(2−メチルビニル)−フェニル)−N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド9cb
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−1−(2−ビニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド9cc
N−tert−ブチル−1−(2−(フラン−3−イル)フェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド9cd
化合物9aは、2gの2dおよび1.47gの2−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、2.43gの9aを得た;NMR(CDCl3)δ 1.08および1.12(2xd,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.95および3.11(3x m 4,CH2CH2)、3.85(s,3,OCH3)、3.82(m,1,CH)、4.45(q,2,CH2)6.09および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.42,7.50,7.59および7.74(4x m,4,oBrPhe−H).MS−ESI:[M+H]+ 485.04および487.04.
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた2.43gの9aのケン化により2.2gのカルボン酸9bを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、2.34gの9caを得た。
9ca:NMR(CDCl3)δ 1.08および1.11(2x d,6,イソ C3H7)、1.53(s,9,tertC4H9)、2.88−3.00(m,4,CH2CH2)、3.14(s,3,NCH3)、3.84(s,3,OCH3)、3.82(m,1,CH)、6.08および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.40,7.47,7.51および7.77(4x m,4,oBr−Phe−H).MS−ESI:[M+H]+ 526.11および528.11.
25mgの9ca、13mgのK2CO3、7mgの4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−ビニル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと3mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、7caについて記載のようにして密封槽内にてN2雰囲気下、90℃で16時間加熱し、9mgの9cbを得た。MS−ESI:[M+H]+ 488.4.NMR(CDCl3)δ 1.05および1.07(2x d,6,イソC3H7)、1.53(s,9,tertC4H9)、1.69および1.61(2x d,3,CH3)、2.90(bd,4,CH2CH2)、3.14(s,3,NCH3)、3.82(s,3,OCH3)、3.78(m,1,CH)、6.02および6.15(2x m,2,ビニル)、6.10および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.32,7.43,7.65(3x m,4,フェニル−H).
25mgの9ca、13mgのK2CO3、10mgの4,4,5,5−テトラメチル−2−(ビニル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと3mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、7caについて記載のようにして密封槽内にてN2雰囲気下、90℃で16時間加熱し、10mgの9ccを得た。MS−ESI:[M+H]+ 474.4.NMR(CDCl3)δ 1.05および1.07(2x d,6,イソC3H7)、1.53(s,9,tertC4H9)、1.69および1.61(2x d,3,CH3)、2.93(bd,4,CH2CH2)、3.14(s,3,NCH3)、3.82(s,3,OCH3)、3.78(m,1,CH)、5.20(d,1,ビニル)、5.65(d,1,ビニル)および6.33(dd,1,ビニル)、6.08および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.40,750,7.73(3x m,4,フェニル−H).
25mgの9ca、13mgのK2CO3、10mgの4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−フリル)−1,3,2−ジオキサボロランおよび5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと3mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、7caについて記載のようにして密封槽内にてN2雰囲気下、90℃で16時間加熱し、12mgの9cdを得た。MS−ESI:[M+H]+ 514.4.NMR(CDCl3)δ 1.05および1.10(2x d,6,イソC3H7)、1.52および1.54(2x s,9,tertC4H9)、2.80−3.00(bm,4,CH2CH2)、3.04(s,3,NCH3)、3.81(s,3,OCH3)、3.77(m,1,CH)、6.12および6.53(2x s,, 2,Ar−H)6.16および6.90および7.25(3x m,3,3−フリル−H)、7.40−7.65(m,4,フェニル−H).
N−tert−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド10cb
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−1−(2−メトキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド10cc
化合物10aaは、100mgの2dおよび40mgの2−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、100mgの10aaを得た;NMR(CDCl3)δ 1.02および1.07(2xd,6,イソC3H7)、1.43(t,3,CH3)、2.03(s,3,CH3)、2.92および3.10(2x m 4,CH2CH2)、3.83(s,3,OCH3)、3.75(m,1,CH)、4.44(q,2,CH2)6.08および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.30−7.45(m,4,oCH3Phe−H).MS−ESI:[M+H]+ 421.16.
化合物10abは、100mgの2dおよび41mgの2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、98mgの10abを得た;NMR(CDCl3)δ 1.10(bd,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.96および3.18(2x m ,4,CH2CH2)、3.85(s,3,OCH3)、3.88(m,1,CH)、4.45(q,2,CH2)6.25および6.81(2x s,2,Ar−H)、7.26,7.33,7.52,7.60(4xm,4,oFPhe−H).MS−ESI:[M+H]+425.21.
化合物10acは、100mgの2dおよび45mgの2−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、35mgの10acを得た;NMR(CDCl3)δ 1.08(dd,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.90−3.20(bm 4,CH2CH2)、3.69(s,3,OCH3)、3.81(m,1,CH)、3.84(s,3,OCH3)、4.43(q,2,CH2)6.24および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.05,7.09,7.46,7.50(4xm,4,oCH3OPhe−H).MS−ESI:[M+H]+ 437.25
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた95mgの10aaのケン化により90mgのカルボン酸10baを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、25mgの10caを得た。
10ca:NMR(CDCl3)δ 1.06(d,6,イソC3H7)、1.55(s,9,tertC4H9)、2.07(s,3,CH3)、2.92(m,4,CH2CH2)、3.12(s,3,NCH3)、3.82(s,3,OCH3)、3.78(m,1,CH)、6.09および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.30−7.45(4x m,4,CH3Phe−H).MS−ESI:[M+H]+ 462.40.
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた97mgの10abのケン化により88mgのカルボン酸10bbを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、27mgの10cbを得た。
10cb:NMR(CDCl3)δ 1.10(bd,6,イソC3H7)、1.56(s,9,tertC4H9)、2.85−3.00(m,4,CH2CH2)、3.12(s,3,NCH3)、3.83(s,3,OCH3)、3.87(m,1,CH)、6.27および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.22−7−32および7.45−7.58(2x m,4,oFPhe−H).MS−ESI:[M+H]+ 466.28.
4bについて記載の方法に従い、NaOHを用いた35mgの10acのケン化により31mgのカルボン酸10bcを得、これをN−メチル−N−tert−ブチルアミンと反応させ、25mgの10ccを得た。
10cc:NMR(CDCl3)δ 1.08(2xd,6,イソC3H7)、1.55(s,9,tertC4H9)、2.92(m,4,CH2CH2)、3.05(s,3,NCH3)、3.68(s,3,OCH3)、3.83(s,3,OCH3)、3.82(m,1,CH)、6.23および6.78(2x s,2,Ar−H)、7.06および7.43(2x m,4,oCH3OPhe−H).MS−ESI:[M+H]+ 4.78.40.
N−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−7−メトキシ−N−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド11gb
5gの6−メトキシテトラロン(11a)と4.46mlのシュウ酸ジエチルを含む100mlの乾燥ジエチルエーテルの溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、32.6mlの1Mのリチウムビストリメチルシリルアミドの溶液を滴下した。冷却デバイスを外し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。形成された固形物を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させ、7.6gの11bを得た。
250mgの11b、110mgのo−Cl−フェニルヒドラジン塩酸塩および3mlの酢酸の混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、10mlの水で希釈し、冷却濃NH4OH水溶液の添加によって中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、180mgの11cを得た;MS−ESI:[M+H]+ 383.15.NMR(CDCl3)δ 1.42(t,3,CH3)、2.95−3.18(2bm ,4,CH2CH2)、3.78(s,3,OCH3)、4.45(q,2,CH2)6.25および6.45および6.50(AB,2,Ar−H)、6.83(d,1,Ar−H)7.42−7.58,(m,4,oClPhe−H).
75mgの11cを含む2.5mlの酢酸の溶液を、25μlの臭素を含む1mlの酢酸の溶液で処理した。3時間撹拌後、混合物を水に注入し、0.5mlの飽和Na2SO3水溶液で処理し、冷却濃NH4OH水溶液の添加によって中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(トルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、45mgの11dを得た;MS−ESI:[M+H]+ 461.07,463.05.NMR(CDCl3)δ 1.43(t,3,CH3)、3.01および3.22(2x m,4,CH2CH2)、3.90(s,3,OCH3)、4.45(q,2,CH2)、6.61および6.84(2xs,2,Ar−H)、7.45−7.60(m,4,oClPhe).
112mgの11dを含む3mlのエタノールの溶液と2mlの2N NaOHを混合し、混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、冷1N HClで中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、100mgの本質的に純粋な物質11eを得た;MS−ESI:[M+H]+ 433.05および435.05.NMR(CDCl3)δ 2.95−3.30(bm,4,CH2CH2)、3.90(s,3,OCH3)、6.61および6.85(2xs,2,Ar−H)、7.50−7.65(m,4,oClPhe).
100mgの11e、200μlのDiPEA、120mgのTBTU、0.5mlのDMFおよび2mlのジクロロメタンからなる混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、50μlのN−メチル−N−tert−ブチルアミンを添加し、撹拌を16時間延長した。この混合物に10mlの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、65mgの11fを得た;MS−ESI:[M+H]+502.30および504.30.NMR(CDCl3)δ 1.53(s,9,tertC4H9)、2.97(m,4,CH2CH2)、3.14(s,3,NCH3)、3.79(s,3,OCH3)、6.61および6.83(2x s,2,Ar−H)、7.43−7.62(4x m,4,oCl−Phe−H).
21mgの11f、20μlの2−トリブチルスタンニルオキサゾールおよび4mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを含む2mlの脱気トルエンの溶液を、N2雰囲気下、105℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、単離した物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(トルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、4mgの11gaを得た;MS−ESI:[M+H]+ 491.23.NMR(CDCl3)δ 1.54(s,9,tertC4H9)、3.00および3.07(2xm,4,CH2CH2)、3.17(s,3,NCH3)、3.98(s,3,OCH3)、6.97および7.50(2x s,2,Ar−H)、7.12および7.17(2x s,2,オキサゾール−H)、7.42−7.70(4x m,4,oClPhe−H).
21mgの11f、12mgのK2CO3、8mgのピリジン−3−ボロン酸および5mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと3mlの脱気90%ジメトキシエタン水溶液の混合物を、密封槽内にてN2雰囲気下、90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、5%K2CO3溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(トルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、12.9mgの11gbを得た;
MS−ESI:[M+H]+ 501.3.NMR(CDCl3)δ 1.53(s,9,tertC4H9)、2.95−3.07(bm,4,CH2CH2)、3.17(s,3,NCH3)、3.83(s,3,OCH3)、6.47および7.20(2x s,2,Ar−H)、7.20,,8.32,8.45(3x m,3,ピリジン−H)、7.42−7.70(5x m,4,oClPhe−H + ピリジン−H).
N−tert−ブチル−8−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−7−メトキシ−N−メチル−1−m−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド12jc
N−tert−ブチル−7−メトキシ−N−メチル−8−(2−モルホリノアセトアミド)−1−m−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド12jb
N−tert−ブチル−7−メトキシ−N−メチル−8−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)−1−m−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド12ja
500mgの11bと310mgのm−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を含む5mlの酢酸の溶液を、表示した(例えば、11cで)ようにして処理し、530mgの12aを得た;MS−ESI:[M+H]+ 363.16.NMR(CDCl3)δ 1.43(t,3,CH3)、2.40(s,3,CH3)、2.98および3.08(2x m,4,CH2CH2)、3.79(s,3,OCH3)、4.44(q,2,CH2)、6.52および6.70(AB,2,Ar−H)、6.85(d,1,Ar−H)7.26−7.38,(m,4,mCH3Phe−H).
475mgの12aを含む20mlの酢酸の溶液を、11c〜11dの変換で表示したようにして臭素化し、538mgの12bを得た;MS−ESI:[M+H]+ 441,03および443,05.NMR(CDCl3)δ 1.42(t,3,CH3)、2.42(s,3,CH3)、2.97および3.09(2x m,4,CH2CH2)、3.91(s,3,OCH3)、4.44(q,2,CH2)、6.85および6.91(2x s,2,Ar−H)、7.23−7.40,(m,4,mCH3Phe−H).
カルボン酸12cは、11eへの11dの変換で例示したようにして、NaOHを用いたケン化によって得た。60mgの12bの変換により、37mgのカルボン酸12cを得た;MS−ESI:[M+H]+ 413.04および415.02.NMR(CDCl3)δ 2.43(s,3,CH3)、2.98および3.10(2x m,4,CH2CH2)、3.92(s,3,OCH3)、6.86および6.92(2x s,2,Ar−H)、7.27−7.43,(m,4,mCH3Phe−H).
36mgの12cから33mgの12dへの変換は、11fについて記載の方法に従って行なった。MS−ESI:[M+H]+ 482.12および484.11.NMR(CDCl3)δ 1.52(s,9,tertC4H9)、2.43(s,3,CH3)、2.90および3.06(2x m,4,CH2CH2)、3.05(s,3,NCH3)、3.90(s,3,OCH3)、6.84および6.94(2x s,2,Ar−H)、7.20−7.40(4x m,4,mCH3Phe−H).
30μlの2−(トリブチルスタンニル)オキサゾールを用いた32mgの12dのスティルカップリングは、11geへの11fの変換について記載のようにして行ない、8mgの12eを得た;MS−ESI:[M+H]+ 471.19.NMR(CDCl3)δ 1.53(s,9,tertC4H9)、2.40(s,3,CH3)、2.95および3.07(2xm,4,CH2CH2)、3.17(s,3,NCH3)、3.98(s,3,OCH3)、6.98および7.52(2x s,2,Ar−H)、7.18および7.42(2x s,2,オキサゾール−H)、7.25−7.35(4x m,4,oCH3−Phe−H).
514mgの12d、323mgのアミノトリフェニルシラン、1.3mlの1Mのリチウム溶液ビストリメチルアミド(THF中)、30mgの2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルおよび30mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムと25mlの乾燥脱気トルエンの混合物を、N2雰囲気下、100℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、5%NH4Cl水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)、145mgの12fを得た;
MS−ESI:[M+H]+ 419.15.NMR(CDCl3)δ 1.52(s,9,tertC4H9)、2.40(s,3,CH3)、2.84および2.90(2x m,4,CH2CH2)、3.12(s,3,NCH3)、3.87(s,3,OCH3)、6.18および6.72(2x s,2,Ar−H)、7.20−7.35(4x m,4,mCH3Phe−H).
4−オキサゾールカルボン酸、12μlのDiPEAおよび25mgのTBTUを含む1mlのジクロロメタンの溶液を15分間撹拌し、次いで21mgの12fを添加し、反応混合物を16時間撹拌した。次いで、水を添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(溶離液としてトルエンと酢酸エチルの勾配を使用)、15mgの12gを得た;MS−ESI:[M+H]+ 514.3.NMR(CDCl3)δ 1.52(s,9,tertC4H9)、2.38(s,3,CH3)、2.85および2.95(2x m,4,CH2CH2)、3.14(s,3,NCH3)、3.97(s,3,OCH3)、6.86,7.86,8.01および8.21,(4x s,4,ArH + オキサゾール−H)、7.20−7.40(4x m,4,mCH3Phe−H)、9.08(bs,1,NH).
19mgの12fと10μlのトリエチルアミンを含む0.2mlのジクロロメタンの溶液に、5μlの塩化メタンスルホニルを含む0.1mlのジクロロメタンの溶液を添加した。反応混合物を5時間撹拌し、次いで、2mlの5%NaHCO3水溶液を添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより9mgの12hを得た;MS−ESI:[M+H]+ 497.3.NMR(CDCl3)δ 1.54(s,9,tertC4H9)、2.40(s,3,CH3)、2.72(s,3,CH3SO2)、2.90および2.98(2x m,4,CH2CH2)、3.15(s,3,NCH3)、3.88(s,3,OCH3)、6.84,6.90,(2x s,2,Ar−H)、7.20−7.40(4x m,4,mCH3Phe−H)、6.56(bs,1,NH).
145mgの12fと200μlのDiPEAを含む10mlのジクロロメタンの溶液に、50μlの臭化ブロモアセチルを含む1mlのジクロロメタンを滴下した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで、10mlの飽和NaHCO3水溶液に注入することによってクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、95mgの12iを得た。NMR(CDCl3)δ 1.52(s,9,tertC4H9)、2.40(s,3,CH3)、2.88および2.95(2x m,4,CH2CH2)、3.14(s,3,NCH3)、3.92(s,3,OCH3)、4.05(s,2,CH2)、6.84,7.88,(2x s,2,Ar−H)、7.25−7.40(4x m,4,mCH3Phe−H)、8.70(bs,1,NH).
21mgの12i、20μlのDiPEAおよび20μlの1−メチルピペラジンと0.3mlのジクロロメタンの混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を2mlの5%NaHCO3水溶液で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。この抽出物を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(トルエン/アセトンの勾配を使用)、5mgの12jaを得た;MS−ESI:[M+H]+ 559.3.NMR(CDCl3)δ 1.53(s,9,tertC4H9)、2.30(s,3,NCH3)、2.40(s,3,CH3)、2.88および2.96(2x m,4,CH2CH2)、3.14(s,3,NCH3)、3.91(s,3,OCH3)、6.82,7.92,(2x s,2,Ar−H)、7.22−7.40(4x m,4,mCH3Phe−H)、9.55(bs,1,NH).
12iから12jaへの変換について記載の様式と同様にして、19mgの12iを7.5mgの12jbに変換した;MS−ESI:[M+H]+ 546.4.NMR(CDCl3)δ 1.53(s,9,tertC4H9)、2.56(m,4,モルホリノ CH2)、2.40(s,3,CH3)、2.88および2.96(2x m,4,CH2CH2)、3.02(s,2,CH2)、3.15(s,3,NCH3)、3.74(m,4,CH2 モルホリノ,3.91(s,3,OCH3)、6.82,7.91,(2x s,2,Ar−H)、7.26−7.40(4x m,4,mCH3Phe−H)、9.52(bs,1,NH).
12iから12jaへの変換について記載の様式と同様にして、19mgの12iを8mgの12jcに変換した;MS−ESI:[M+H]+ 504.4.NMR(CDCl3)δ 1.53(s,9,tertC4H9)、2.30(s,6,N,N−ジメチル)、2.39(s,3,CH3)、2.87および2.95(2x m,4,CH2CH2)、2.95(s,2,CH2)、3.15(s,3,NCH3)、3.89(s,3,OCH3)、6.82,7.90,(2x s,2,Ar−H)、7.26−7.40(4x m,4,mCH3Phe−H)、9.30(bs,1,NH).
12iから12jaへの変換について記載の様式と同様にして、19mgの12iを6mgの12jdに変換した;MS−ESI:[M+H]+ 516.4.NMR(CDCl3)δ 1.53(s,9,tertC4H9)、2.31(m,2,アゼチジン CH2)、2.40(s,3,CH3)、2.88および2.95(2x m,4,CH2CH2)、3.10(s,2,CH2)、3.13(s,3,NCH3)、3.32(m,4,2x CH2 アゼチジン)、3.92(s,3,OCH3)、6.82,7.90,(2x s,2,Ar−H)、7.26−7.40(4x m,4,mCH3Phe−H)、9.20(bs,1,NH).
N−tert−ブチル−1−(4−エチルフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13cb
N−tert−ブチル−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13cc
N−tert−ブチル−1−(4−フルオロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13cd
N−tert−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13ce
N−tert−ブチル−1−(4−ブロモフェニル)−8−イソプロポキシ−7−メトキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボキサミド13cf
化合物13aaは、90mgの2dおよび48mgの4−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、46mgの13aaを得た;NMR(CDCl3)δ 1.10(d,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.43(s,3,CH3)、2.93および3.08(2x t,4,CH2CH2)、3.86(s,3,OCH3およびm,1,CH)、4.44(q,2,CH2)6.24および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.30および7.40(2x dd,4,CH3Phe−H).
化合物13aaを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、40mgの13baを得た;MS−ESI:[M+H]+ 393.11.NMR(DMSO−d6)δ 0.99(d,6,イソC3H7)、2.42(s,3,CH3)、2.90(m,4,2x CH2CH2)、3.73(s,3,OCH3)、3.77(m,1,CH)、6.10および6.99(2x m,2,Ar−H)、7.40(bs,4,CH3Phe−H).
このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、22mgの13caを得た;MS−ESI:[M+H]+ 462.19.NMR(DMSO−d6)δ 1.00(d,6,イソC3H7)、1.43(s,9,tertC4H9)、2.41(s,3,CH3)2.70および2.86(2x m,4,CH2CH2)、3.02(s,3,NCH3)、3.75(s,3,OCH3)、3.80(m,1,CH)、6.13および7.00(2x s,2,Ar−H)、7.39(s,4,CH3PheH).
化合物13abは、90mgの2dおよび51mgの4−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、105mgの13abを得た;MS−ESI:[M+H]+ 435.21.NMR(CDCl3)δ 1.10(d,6,イソC3H7)、1.27(t,3,CH3)、1.42(t,3,CH3)、2.72および2.93(2x t,4,CH2CH2)、3.07(q,2,CH2)、3.84(s,3,OCH3およびm,1,CH)、4.44(q,2,CH2)6.28および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.32および7.42(2x dd,4,C2H5Phe−H).
化合物13abを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、92mgの13bbを得た;MS−ESI:[M+H]+ 407.11.NMR(DMSO−d6)δ 0.98(d,6,イソC3H7)、1.23(t,3,C2H5)、2.72(q,2,CH2)、2.90(m,4,2x CH2CH2)、3.75(s,3,OCH3)、3.75(m,1,CH)、6.10および7.0(2x m,2,Ar−H)、7.43(bs,4,C2H5Phe−H).
このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、97mgの13cbを得た;MS−ESI:[M+H]+ 476.18.NMR(DMSO−d6)δ 1.00(d,6,イソC3H7)、1.22(t,3,CH3)、1.43(s,9,tertC4H9)、2.70(m,4,CH2およびCH2CH3)および2.86(m,2,CH2)、3.02(s,3,NCH3)、3.73(s,3,OCH3)、3.78(m,1,CH)、6.15および6.99(2x s,2,Ar−H)、7.42(s,4,C2H5PheH).
化合物13acは、90mgの2dおよび53mgの4−メトキシルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、71mgの13acを得た;MS−ESI:[M+H]+ 437.18.NMR(CDCl3)δ 1.12(d,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.92および3.07(2x t,4,CH2CH2)、3.85および3.87(2xs,6,2x OCH3)、3.91(m,1,CH)、4.43(q,2,CH2)6.28および6.80(2x s,2,Ar−H)、7.0および7.43(2x dd,4,CH3OPhe−H).
化合物13acを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、58mgの13bcを得た;MS−ESI:[M+H]+ 409.10.NMR(DMSO−d6)δ 1.00(d,6,イソC3H7)、2.90(m,4,2x CH2CH2)、3.74および3.83(2xs,6,2x OCH3)、3.83(m,1,CH)、6.11および6.98(2x s,2,Ar−H)、7.13および7.45(2x d,4,CH3OPhe−H).
このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、67mgの13ccを得た;MS−ESI:[M+H]+ 478,16.NMR(DMSO−d6)δ 1.00(d,6,イソC3H7)、1.43(s,9,tertC4H9)、2.41(s,3,CH3)、2.70および2.86(2x m,4,CH2CH2)、3.02(s,3,NCH3)、3.75(s,3,OCH3)、3.83(m,1,CH)、6.14および6.99(2x s,2,Ar−H)、7.12および7,42(2xd,4,CH3OPheH).
化合物13adは、90mgの2dおよび50mgの4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、98mgの13adを得た;NMR(CDCl3)δ 1.12(d,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.92および3.07(2x t,4,CH2CH2)、3.87(s,3,OCH3)、3.91(m,1,CH)、4.45(q,2,CH2)6.25および6.82(2x s,2,Ar−H)、7.20および7.53(2x m,4,F−Phe−H).
化合物13adを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、83mgの13bdを得た;MS−ESI:[M+H]+ 397.12.NMR(DMSO−d6)δ 1.02(d,6,イソC3H7)、2.90(m,4,2x CH2CH2)、3.76(s,3,OCH3)、3.86(m,1,CH)、6.10および7.02(2x s,2,Ar−H)、7.46および7.62(2x m,4,FPhe−H).このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、67mgの13cdを得た;MS−ESI:[M+H]+ 466,16.NMR(DMSO−d6)δ 1.02(d,6,イソC3H7)、1.44(s,9,tertC4H9)、2.70および2.88(2x m,4,CH2CH2)、3.02(s,3,NCH3)、3.76(s,3,OCH3)、3.83(m,1,CH)、6.16および7.01(2x s,2,Ar−H)、7.42および7.58(2xm,4,FPheH).
化合物13aeは、90mgの2dおよび55mgの4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、88mgの13aeを得た;MS−ESI:[M+H]+ 441,11.NMR(CDCl3)δ 1.13(d,6,イソC3H7)、1.43(t,3,CH3)、2.91および3.04(2x t,4,CH2CH2)、3.87(s,3,OCH3)、3.92( m,1,CH)、4.44(q,2,CH2)6.23および6.82(2x s,2,Ar−H)、7.49(s,4,ClPhe−H).
化合物13aeを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、85mgの13beを得た;MS−ESI:[M+H]+ 413.10.NMR(DMSO)δ 1.03(d,6,イソC3H7)、2.90(m,4,2x CH2CH2)、3.78(s,3,OCH3)、3.87(m,1,CH)、6.11および7.12(2x s,2,Ar−H)、7.59および7.86(2x d,4,ClPhe−H).
このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、73mgの13ceを得た;MS−ESI:[M+H]+ 482.12.NMR(DMSO−d6)δ 1.03(d,6,イソC3H7)、1.44(s,9,tertC4H9)、2.69および2.87(2x m,4,CH2CH2)、3.01(s,3,NCH3)、3.77(s,3,OCH3)、3.90(m,1,CH)、6.17および7.02(2x s,2,Ar−H)、7.56および7.64(2xd,4,ClPheH).
化合物13afは、90mgの2dおよび67mgの4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、4aについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、126mgの13afを得た;NMR(CDCl3)δ 1.15(d,6,イソC3H7)、1.42(t,3,CH3)、2.93および3.06(2x t,4,CH2CH2)、3.87(s,3,OCH3)、3.92( m,1,CH)、4.44(q,2,CH2)6.23および6.81(2x s,2,Ar−H)、7.43および7.64(2xd,4,BrPhe−H).
化合物13afを、4bについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でNaOHとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、117mgの13bfを得た;MS−ESI:[M+H]+ 456.99および459.01.NMR(DMSO−d6)δ 1.02(d,6,イソC3H7)、2.90(m,4,2x CH2CH2)、3.76(s,3,OCH3)、3.86(m,1,CH)、6.09および7.02(2x s,2,Ar−H)、7.52および7.81(2x d,4,BrPhe−H).
このカルボン酸を、4dについて記載の方法に従い、N−メチル−N−tert−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、73mgの13cfを得た;MS−ESI:[M+H]+ 526.09および528.09.NMR(DMSO−d6)δ 1.03(d,6,イソC3H7)、1.45(s,9,tertC4H9)、2.69および2.88(2x m,4,CH2CH2)、3.01(s,3,NCH3)、3.76(s,3,OCH3)、3.90(m,1,CH)、6.15および7.01(2x s,2,Ar−H)、7.50および7.79(2xd,4,BrPheH).
(4−(シクロブタンカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)(7,8−ジメトキシ−1−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[g]インダゾル−3−イル)メタノン14d
1−(4−(7,8−ジメトキシ−1−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−lH−ベンゾ[g]インダゾール−3−カルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン14e
285mgの2iおよび500mgの1bと15mlの無水エタノールの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を小容量になるまで濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機物質を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)、150mgの14aを得た;NMR(CDCl3)δ 1.44(t,3,OC2H5)、2.93および3.08(2x m,4,CH2CH2)、3.51および3.90(2x s,6,2x OCH3).
150mgの14aを含む7mlのジオキサンの溶液を2mlの2N NaOHと混合し、60℃で16時間撹拌した。この混合物を、濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで1回洗浄した。水相を1N HClで酸性化し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で1回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、104mgのカルボン酸14bを得た;Rf(CH2Cl2/メタノール 9/1)0.50.
70mgの14b、90mgのHATU、165μlのDiPEAおよび100μlのN−メチル−N−tert−ブチルアミンを含む3mlのジクロロメタンの溶液を、室温で24時間撹拌した。10mlの5%クエン酸水溶液の添加によって反応液をクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出した。この抽出物を5%NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した(溶離液としてトルエン/酢酸エチルの勾配を使用)。これにより67mgの14cを得た;MS−ESI:[M+H]+ 426.4.NMR(CDCl3)δ 1.53(s,9,tertC4H9)、2.86および2.93(2x m,4,CH2CH2)、3.11(s,3,CH3N)、3.51および3.90(2x s,6,2x OCH3)、6.42および6.81(2x s,2,Ar−H)、7.24,7.45および7.49(3xm,3,3−チエニル−H).
同様に、70mgの14bと90mgのシクロブチル(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン(14dd)から、99mgの14dを得た;MS−ESI:MS−ESI:[M+H]+ 521.4.NMR(CDCl3)δ 7.47(m,2,チオフェン−H)、7.23(m,1,チオフェン−H)、6.81(2x s,1,ArH回転異性体)、6.46(2x s,1,Ar−H,回転異性体)、4.04(m,1,CH イソC3H7)、3.45−4.02(m,8,4x CH2)、3.88および3.53(2xs,6,2x OCH3)、3.30(m,1,CHシクロブチル)、2.88−3.00(bm,4,CH2CH2)、2.40−1.80(4x m,8,4xCH2).
同様に、70mgの14bと90mgの1−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン(14ee)から、113mgの14eを単離した;MS−ESI:[M+H]+ 481.18.NMR(CDCl3)δ 7.46(m,2,チオフェン−H)、7.24(m,1,チオフェン−H)、6.81(2x s,1,ArH回転異性体)、6.48(2x s,1,Ar−H,回転異性体)、3.53−4.10(m,8,4x CH2)、3.89および3.52(2xs,6,2x OCH3)、2.88−3.00(bm,4,CH2CH2)、2.10−1.88(bm,2,CH2).2.15(2x s,3,CH3回転異性体).
ヒトFSH受容体における化合物のアゴニスト活性を、ヒトFSH受容体で安定的にトランスフェクトし、cAMP応答エレメント(CRE)/蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指令するプロモーターでコトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において測定した。化合物がGタンパク質共役型FSH受容体に結合すると、cAMPの増加がもたらされ、それにより、ルシフェラーゼレポーターのトランス活性化の増大が誘導される。細胞(7,500細胞/ウェル,384ウェルプレート)を、1μg/mlのウシインスリン、5μg/mlのヒトアポトランスフェリン、80U/mlのペニシリンGおよび80μg/mlのストレプトマイシンを補給したダルベッコ最少必須F12改変培地(Invitrogen)中で、試験化合物(0.0316nM〜10.0μMの濃度)とともに、二連で、加湿雰囲気(95%)中、5〜7%CO2および37℃でインキュベートした。DMSOの終濃度は1%とした。4時間のインキュベーション後、プレートを1時間、室温に調整した。次いで、Luclite(PerkinElmer)溶液をウェルに添加し、室温で少なくとも1時間、細胞を溶解させた。続いて、ルシフェラーゼ活性を発光計数器にて測定した。シグナルを、毎秒計数(cps)で表示する。化合物のEC50(化合物の最大に達成可能な効果と比べて最大の半分(50%)のルシフェラーゼ刺激を誘起する試験化合物の濃度)および有効性値(組換えヒトFSHの最大効果に対するの割合としての試験化合物の最大効果)を、ソフトウェアプログラムMathIQ(バージョン2.0,ID Business Solutions Limited)を用いて求めた。化合物はすべて、5より大きいpEC50(pEC50は−logEC50である)を示した。
Claims (12)
- 式Iのジヒドロベンゾインダゾール化合物またはその薬学的に許容され得る塩:
(式中、
R1は、フェニルであり、該フェニルは、ハロゲン、ニトロ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(1−6C)アルコキシ、(2−5C)ヘテロアリール、(3−6C)シクロアルキルで場合により置換されていてもよく;または
R1は、(2−5C)ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはベンゾ基と場合により縮合していてもよく、および、該ヘテロアリールまたはベンゾ基がハロゲンもしくは(1−4C)アルキルで場合により置換されていてもよく;または
R1は、いずれも1つ以上のフッ素、(1−2C)アルキル基もしくは(1−3C)アルコキシ基で場合により置換されていてもよい(2−5C)ヘテロシクロアルキルまたは(2−5C)ヘテロシクロアルケニルであり;
R2は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシもしくは(1−4C)アルキルスルホンアミノであり、該アルキル基はすべて、1つ以上のヒドロキシルもしくはフッ素で場合により置換されていてもよく;または
R2は、(2−5C)ヘテロアリール、R5−カルボニルアミノまたはR5−アミノカルボニルであり、
R3は、(1−6C)アルコキシまたはヒドロキシルであり;
R4は、(ジ)[(1−6C)アルキル]アミノであるか;またはR4は、1つ以上の(1−2C)アルキル基で場合により置換されていてもよいピロリジン−1−イルであるか;または
R4は、(1−6C)アルキルカルボニルもしくは(3−6C)シクロアルキルカルボニルで場合により置換されていてもよい1,4−ジアザシクロヘプチルであるか;または
R4は、
であり;
R5は、いずれも1つ以上のヒドロキシル基もしくはハロゲンで場合により置換されていてもよい(2−5C)ヘテロアリールまたは(1−6C)アルキルであるか;または
R5は、(2−5C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、(1−4C)アルキルもしくは(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ(1−4C)アルキルで場合により置換されていてもよく;
R6は、(1−6C)アルキルである)。 - R2が(1−6C)アルコキシ、(2−5C)ヘテロアリール、R5−カルボニルアミノまたは(1−4C)アルキルスルホンアミノである、請求項1に記載の化合物。
- R2が(1−4C)アルコキシである、請求項2に記載の化合物。
- R3がメトキシである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、4位の窒素が(1−6C)アルキルカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキルカルボニルで場合により置換されていてもよい1,4−ジアザシクロヘプチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がジ[(1−6C)アルキル]アミノである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、ニトロ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルキルで場合により置換されていてもよいフェニルであるか、またはR1がチエニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 受精能障害の処置における使用のための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および1種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 少なくとも1種類のさらなる治療活性薬剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 治療における使用のための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 受精能障害の処置のための医薬の製造のための請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
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