TW201116515A

TW201116515A - Dihydrobenzoindazoles

Info

Publication number: TW201116515A
Application number: TW099122992A
Authority: TW
Inventors: Cornelis Marius Timmers; Hubert Jan Jozef Loozen
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2009-07-31
Filing date: 2010-07-13
Publication date: 2011-05-16
Also published as: AR077433A1; EP2459551B1; JP5698744B2; ES2497165T3; AU2010277601A1; CA2768904A1; EP2459551A1; JP2013500948A; AU2010277601B2; WO2011012674A1

Description

201116515 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於4,5-二氫-1//-苯並[g]吲唑衍生物類 '包含彼等之醫藥組成物及該等化合物於製造供治療不孕症的藥物之用途。【先前技術】促性腺激素對許多不同之身體機能（其包括代謝、溫度調節及生殖過程）提供重要作用。促性腺激素作用於特定之性腺細胞類型以起始卵巢和睪九分化及類固醇生成。例如，垂體促性腺激素FSH (濾泡刺激激素）於刺激濾泡發育和成熟上扮演重要角色，而LH (黃體生成激素）誘導排卵（參閱文獻 Sharp, R.M. C//«五ni/ocr/no/· 33,78 7-8 07 (1 9 9 0 ) ； Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Ho r m. a. 35，3 0 1 -3 42 ( 1 979 ))。現今，FSH於臨床上係用於刺激卵巢，即受控制之卵巢刺激以供體外受精（IVF )及於不孕之不排卵婦女體內誘導排卵（參閱文獻Insler, V·, Int. J. Fertility 33， 8 5 -9 7 ( 1 98 8 ) ； Navot and

Rosenwaks, J. Vitro F er t. Embryo Transfer 5， 3-13 ( 1988 ))，以及用於男性生殖腺機能不足和男性不孕症。促性腺激素FSH係於促性腺激素釋出激素和雌激素之影響下自垂體前葉釋出且於懷孕期間自胎盤釋出。於女性體內，FSH作用於卵巢以促進濾泡發育且係調節雌激素分泌之主要激素。於男性體內，FSH負責維持細精管之完整 201116515 且作用於Sertoli氏細胞以支持配子生成。經純化之FSH於臨床上係用於治療婦女之不孕症及男性之某些類型的精子生成失敗。可自人體尿液來源分離低純度之預定用於治療目的之促性腺激素（參閱文獻Morse et al，Jmer. /· Reproduct. Immunol, and Microbiology 17， 1 43 ( 1 9 8 8 )) 。另一選擇是促性腺激素可以重組促性腺激素之方式製備。重組人FS Η係爲可購得之產品且目前正被用於輔助生殖 (參閱文獻 Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2，3 7 1 -3 8 1 ( 1 996 ) ； Devroey et al. Lancet 339, 1 1 70- 1 1 7 1 ( 1 992 )) o FSH激素之作用係由特定之細胞膜受體所媒介，該細胞膜受體係與G蛋白偶合之受體大家族的一員。該等與G 蛋白偶合之受體係由具有7個跨膜結構域之單一多肽所構成且能與Gs蛋白交互作用而導致腺苷酸環化酶之活化。 FSH受體（FSHR)於卵巢濾泡生長過程中係屬高度專 —性標靶且完全僅由卵巢表現。可使用低分子量FSHR激動劑作爲天然之FSH以達到相同之臨床目的，即用於治療不孕症和針對體外受精進行受控制之卵巢刺激。近來，某些四氫喹啉衍生物業已揭露於國際申請案 WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.)中作爲具有激動劑性質或拮抗劑性質之FSHR調節物質。具有激動劑性質之低分子量FSH模擬物係揭露於國際申請案 W0 2000/080 1 5 ( Applied Research Systems ARS Holding N. V. ) ' WO 2004/03 1 1 82 ( Applied Research 201116515

Systems ARS Holding N.V.) 、WO 2002/09706 ( Affymax

Research Institute ) 、 WO 2005/087765 ( Arena

Pharmaceuticals, Inc) ' WO 2006/1 1 7 368 ( AKZO NOBEL N.V. ) 、WO 2006/1 1 73 70 ( AKZO NOBEL N.V. ) ' WO 2006/ 1 1 73 7 1 ( AKZO NOBEL N · V ·)及 W O 2 0 0 6 / 1 1 7 0 2 3 ( AKZO NOBEL N. V.)中。明顯地，仍需要能選擇性地活化F S H受體之低分子量激素模擬物。【發明內容】對該目標’本發明提供二氫苯並吲唑衍生物類。更特定地’本發明提供式I之二氫苯並吲唑化合物

式I 於該式I中’該等R基具有下述之定義： R1係苯基’該苯基可任意地經鹵素、硝基、（i_6c：) 院基、（2-6C)稀基、（1-6C)院氧基、（2-5C)雜芳基或（3 - 6 C )環烷基取代；或 R1係（2-5C)雜芳基，該等雜芳基可任意地與苯並基稠合且該等雜芳基或苯並基可任意地經鹵素或（i _4C )院基取代；或 (1-2C )烷基 R1係（2_5C )雜環烷基或（2_5C )雜環烯基，該等雜環烷基和雜環烯基可任意地經一或多個氟、 201116515 或（1-3C)烷氧基取代； R2係（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (1-6C )烷氧基、（2-5C )雜芳基、R5-羰基胺基、R5-胺基羰基或（l-4c)烷基磺胺基，R2中所有該等烷基可任意地經一或多個經基或氟取代； R3係（1-6C)院氧基或羥基； R4係（二）[(1-6C )烷基]胺基；或R4係可任意地經 —或多個（1-2C)烷基取代之吡咯啶-1-基；或以係可任意地經（1-6C)烷基羰基或（3-6C)環烷基羰基取代之二吖環庚基；或 R4係

R5係（2-5C)雜芳基或（1-6C)烷基，該等雜芳基和烷基可任意地經一或多個羥基或鹵素取代；或 R5係（2-5C)雜環烷基（1-4〇烷基，該等雜環烷基可任意地經（1 -4C )烷基或（二）[(1-4C )烷基]胺基（ 1-4C)烷基取代；且 R6係（1-6C)烷基。本發明之二氫苯並吲唑化合物類係有效的FSH受體活化劑，並因爲該等二氫苯並吲唑化合物之作用係如同激動劑’故可如天然FSH般用於相同之臨床目的，且該等化合物之優點在於可經合成製備、可顯現改變之安定性且可以 -8 - 201116515 不同之方式給藥。因此’本發明之FSH受體激動劑可用於治療生育病症，例如受控制之卵巢刺激及體外受精（IVF )。定義中所使用之（1_4C )烷基係指具有I至4個碳原子之支鏈或非支鏈烷基，該等烷基係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。定義中所使用之（1-2C)烷基係指具有1至2個碳原子之烷基，該等烷基係甲基或乙基。 (1-6C )烷基表示具有1至6個碳原子之支鏈或非支鏈烷基’例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基及正己基。較佳的是（1-5C)烷基，且最佳的是（1 - 4 C )烷基。 (2-6C)烯基表示具有2至6個碳原子之支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2 -丁烯基及正戊烯基。 (2-6C)炔基表示具有2至6個碳原子之支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、丙炔基及正戊炔基。 (1-6C )烷氧基表示具有1至6個碳原子之烷氧基，其中烷基部分具有如前述定義之相同意義。較佳的是（1_3C )烷氧基。 (1-4C)烷氧基表示具有1至4個碳原子之烷氧基’其中烷基部分具有如前述定義之相同意義。 (1-3C)烷氧基表示具有1至3個碳原子之烷氧基’其中烷基部分具有如前述定義之相同意義。 (2-5C)雜芳基表示具有2至5個碳原子及1至3個選自 -9 - 201116515 N、0或S之雜原子的芳香族基，如咪唑基、噻二唑基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。較佳之雜芳基係噻吩基、噻唑基、呋喃基及吡啶基。該（2-5 C )雜芳基可經由適當之碳原子或氮原子連接。含有N之雜芳基包括彼等適當之對應N-氧化物衍生物。 (1-4C )烷基磺胺基表示烷基磺胺基，其中該烷基含有1至4個碳原子且具有如前述定義之相同意義。本文使用之（二）[(1-6C )烷基]胺基表示經烷基單取代或二取代之胺基，每個該烷基含有1至6個碳原子且具有如前述定義之相同意義。本文使用之（二）[(1-4C )烷基]胺基表示經烷基單取代或二取代之胺基，每個該烷基含有1至4個碳原子且具有如前述定義之相同意義。本文所使用之（二）（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基表示（二）烷基胺基，其中每個該烷基含有1至4個碳原子且具有如前述定義之相同意義，且該（二）烷基胺基係經由該胺基與烷基連接，該烷基含有1至4個碳原子且具有如前述定義之相同意義。 (1-6C)烷基羰基表示烷基羰基，其中該烷基含有1 至6個碳原子且具有如前述定義之相同意義。 (3-6C)環烷基表示含有3至6個碳原子之環烷基，諸如環丙基、乙基環丙基、環丁基、甲基環丁基、環戊基及環己基。 (3-6C)環烷基羰基表示環烷基羰基，其中該環烷基 -10- 201116515 含有3至6個碳原子且具有如前述定義之相同意 (2-5〇雜環烷基表示具有2至5個（較佳碳原子且包括1至3個選自N、〇及/或S之雜原基，該等雜環烷基可經由適當之氮原子或碳原佳之雜原子數目係1或2個。最佳的是吖環丁基吡哄基、四氫- 2//-哌喃-4-基及四氫- 2//-硫哌喃的雜原子係N或Ο。 (2-5C)雜環烯基表示具有2至5個碳原子個選自Ν、Ο及/或S之雜原子的雜環烯基，該可經由適當之氮原子或碳原子連接。較佳之雜 1或2個。較佳之雜環烯基係3,6-二氫-2//-脈喃二氫-2//-硫哌喃-4-基。 (2-5C)雜環烷基（1-4C)烷基表示雜環其中該雜環烷基含有2至5個（較佳地3至5個）有如前述定義之相同意義，且其中該烷基含有子且具有如前述定義之相同意義。鹵素表示氟、氯、溴或碘。 “經取代”表示被指定原子上之一或多個氫指之基團替代，唯其於所存在之環境下不超過子之正常價數，且該取代生成安定之化合物。或變數之組合僅在該組合能生成安定之化合物被允許。“安定之化合物”或“安定之結構”表示足以自反應混合物分離至可用之純化程度且能效之治療劑的化合物。義。地3至5個）子的雜環烷子連接。較、味啉基、 -4-基。較佳且包括1至3 等雜環烯基原子數目係 -4-基及 3,6- 烷基烷基，碳原子且具 1至4個碳原係經選自所該被指定原取代基及/ 的條件下方結構堅強至經調製成有 -11 - 201116515 “可任意地經取代”表示可任意地經特定之基團、基或部分取代。於多功能基團之上述定義中，連接點係位於最後基團上。藥學上可接受之鹽代表於醫療判斷之範圍內適用於與人體和低等動物之組織接觸而未產生過度之毒性、刺激性、過敏反應及類似者且相應於合理之利益/風險比例的鹽 •藥學上可接受之鹽係爲此技藝所習知。於本發明之化合物的最終分·離和純化期間可得到藥學上可接受之鹽，或各別地藉由令自由鹼官能性與適當之無機酸（諸如氫氯酸、磷酸或硫酸）或有機酸（諸如例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、順式丁烯二酸、丙二酸、反式丁烯二酸、乙醇酸、丁二酸、丙酸、乙酸、甲烷磺酸及類似酸）反應， ^得到藥學上可接受之鹽。該酸官能性可與有機鹼或無機鹼（如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰）反應。於一方面，本發明關於式I化合物，其中R2中烷基之取代基係一或多個羥基》於一方面，本發明關於式I化合物，其中R2係（1-6 C )烷氧基、（2-5C)雜芳基、R5-羰基胺基或（1-4C)烷基磺胺基。本發明亦關於式I化合物，其中R2係（1-4C )烷氧基〇於另一方面，本發明關於式I化合物，其中R3係甲氧基〇 -12- 201116515 再於另一方面，本發明關於式I化合物，其中R4係1,4 · 二吖環庚基，該1，4-二吖環庚基可任意地於第4位置之氮原子上經（1-6C )烷基羰基或（3-6C )環烷基羰基取代。再於另一方面，本發明關於式I化合物，其中R4係二[ (1-6C)烷基]胺基。再於另一方面，本發明關於式I化合物，其中R1係苯基’該苯基可任意地經鹵素、硝基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（i-6C)烷氧基、（2-5C)雜芳基或（3-6C) 環烷基取代；或 R1係（2-5C)雜芳基，該等雜芳基可任意地與苯並基稠合。本發明亦關於式I化合物，其中R 1係苯基，該苯基可任意地經鹵素、硝基、（1 - 6 C )烷基、（2 - 6 C )烯基、（ 1-6C)烷氧基或（3_6C)環烷基取代；或R1係噻吩基。本發明亦關於式I化合物，其中R5係（2-5C)雜芳基或（2_5C)雜環烷基（1-4C)烷基，該雜環烷基可任意地經（1-4C)烷基或（二）[(1-4C)烷基]胺基（1_4C)烷基取代。本發明亦關於於式I之二氫苯並吲唑化合物的定義內，前揭之本發明的不同方面的R1至R6之所有特定定義的任何組合之化合物。於另一方面，本發明關於式I化合物，其中R 5係（2 -5C)雜芳基或（2-5C)雜環烷基（1-4〇烷基，該雜環院基可任意地經（1-4C )烷基或（二）[(1-4C )烷基]胺基 -13- 201116515 (1-4C)烷基取代β 本發明之所有化合物的E C 5 Q値係低於1 〇 μ Μ。於另一方面’本發明關於EC5()値低於1 μΜ之式I化合物。再於另一方面，本發明關於EC5Q値爲100 ηΜ或低於 100 ηΜ之式I化合物。 E C5 〇値表示與測試化合物之最大可達的功效相比較，該測試化合物能引起最大刺激之—半（50% )的濃度。 pEC”値係EC5Q之負對數（丨og )値。利用例如經FSH受體基因轉染且經指導報告子基因表現之cAMP應答元件/啓動子共轉染的細胞系可測定該等EC5Q値和pEC 5Q値。爲進行測定，可使用軟體程式，諸如MathlQ (版本2.0，ID Business Solutions Limited )。通式I結構之4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺衍生物類（其中取代基尺丨至R6係如前述所定義者）可藉由化學文獻所習知之一般方法獲得（參閱文獻R.W. Hamilton,人 CAem. 13, 545 ( 1976))。此等方法已被用於建構相關化合物，如大麻鹼拮抗劑、抗發炎劑及抗增生劑（參閱文獻 G. Murineddu，S. Ruiu，J-M. Mussinu, G. Loriga，G.E. Grella, M.A.M. Carai, P. Lazzari, L. Pani, G.A. Pinna, B io or g. Med. Chem. 13， 3309 ( 2005 ) ; J. M. Mussinu, S_

Ruiu, A.C. Mule, A. Pau, M.A.M. Carai, G. Loriga, G. Murineddu, G.A. Pinna, Bioorg. Med. Chem. 11, 251 ( 2 0 0 3 ) ； Sanofi-Synthelabo WO200132663 ； Searle & Co, US39404 1 8, GB 1 3 82-773 ； Pharmacia Corp. W02003 02493 5 -14- 201116515 ；G.A. Pina, M.A. Pirisi, J-M. Mussinu, G. Murineddu, G. Loriga, A. Pau, G.E. Grella, 11 Pharmaco 58, 749 ( 2003) )° 通常，使用式I11之四氫萘酮（參閱反應圖丨）作爲起始物且該等四氫萘酮於熟習此技藝之人士所習知的適當鹼性條件下與草酸酯之縮合反應生成通式I V結構之2 -側氧基- 2-(1-側氧基-1,2,3,4 -四氫萘-2-基）乙酸乙酯（通常係以彼等之烯醇酯形式存在且有時經分離成鹼金屬鹽）。式 IV化合物.於適當條件下與經取代之芳基肼和雜芳基肼反應生成4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧酸酯（VI )。此等化合物經皂化反應（VI —VII )且於習知之醯胺化條件下與胺反應，生成所需通式VIII結構之醯胺。

反應圖I

Ar=芳基，HetAr=雜芳基取代基R2和R3可業已存在於式III起始物中且可於該合成期間存在而未被改變。若此，R 2 ’和R 3 ’等同R 2和R 3。 -15· 201116515 爲使通式I (或VIII )之衍生物的苯基部分上之取代基R2 和R 3有所變化，可使用鹵素原子（優選地溴和碘）作爲遮蓋官能基（R2,和R3’），該等遮蓋官能基於該合成反應之稍後階段將被轉化爲各種不同之標的取代基（R2和R3 )( 例如經由鋰化反應且隨後與親電子反應劑反應以生成羧酸酯、羧醛（彼係作爲經由隨後Wittig反應製備烯烴或經由還原性胺化反應製備胺之前驅物）或羥基甲基（及衍生之醚和酯））。可替代地，藉由習知之有機金屬反應（如Ullmann, Suzuki-, Stille-，Sonogashira-, Heck -及 Buchwald等之方法 )，可使用芳基鹵素（R2 ’和R3 ’）作爲反應作用物以創造新碳-碳單、雙及三鍵、碳氮鍵（苯胺衍生物）及腈（參閱文獻 A. S u zu ki，CA e m. Co w m. 4 7 5 9 ( 2 0 0 5 ) ; Bach et al. Tetrahedron 61， 2245 ( 2005 ) ; Rossi et a 1. Synthesis 2 41 9 ( 2 004 ) ; Muci and Buchwald, Practical Palladium

Catalysts for C-N and C-O bond formation, in Topics in current Chemistry-Cross-coupling Reactions, V ο 1. 219， N. Mi y aura., Ed., Springer Verlag，Heidelberg, 1 3 1 -209,( 2002 ) ; Hartwig, Palladium-catalyzed Amination of Aryl

Halides and Related Reactions, in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，V ο 1 1, 1 05 1 - 1 096 ( 2002 ) , E. Negishi Ed., J. Wiley & Sons: New York ; S chlummer et al. Advanced Synthesis and Catalysis 346 ( 1 3- 1 5 ) , 1 599 ( 2004 ) ； Transition Metals for -16- 201116515

Organic Synthesis, M . Beller, C . B ο 1 m Ed., Wi 1 e y- V C H Verlag GmbH & Co, Weinheim，Germany)。此等芳基鹵素可進而作爲進一步之官能化反應（如單和二羥基化反應（自烯）或轉化爲三唑（自乙炔；“點擊化學（click chemistry) ”）和四哩（自腈））之作用物。藉由例如利用親電子性反應劑（如BC13 )對異丙氧基醚（於R2 ’和R3 ’內）進行選擇性切割並隨後經轉化爲反應性磺酸酯（例如三氟甲烷磺酸酯）使酚型羥基去遮蓋，可經由雜芳基硼酸或有機錫衍生物（類似上述方法且起始自鹵素化之芳基）導入雜環結構。使芳基鹵素（於R2 ’和R3 ’ 內）轉化爲硼酸（經由鋰化反應或過渡金屬媒介之硼化反應）並隨後經氧化反應，提供導入此技藝之人士習知之可替代的氧官能性之方法。亦可使用.自去保護之烷氧基醚（於R2 ’和R3 ’內）所生成之酚官能性以經由使用硼酸和（雜 )芳基鹵之經銅媒介的偶合反應生成芳基-芳基醚和芳基-雜芳基醚。此等反應之意義和應用係廣泛地說明於下述之某些經選擇的文獻出處中。經由習知之方法（如Buchwald-Hartwig胺化反應），藉由胺甲酸酯、甲醯胺、亞胺及矽烷基醯胺之鈀媒介的偶合反應，可使用酚型三氟甲烷磺酸酯（於R2 ’和R3 ’內；類似如供上述之芳基溴）以導入胺和醯胺官能性（於R2 ’和 R3 ’內）。可替代地，該合成反應之早期階段所導入之硝基（於R2 ’和R3 ’內）可製備倂入胺和醯胺官能性之通式I 結構的標的化合物。 -17- 201116515 作爲起始物之四氫萘酮（III )係爲可購得者或可經由習知之文獻方法加以製備。多種芳基肼和雜芳基肼係爲可購得之材料，且若需要極爲特定之芳基肼或雜芳基肼，則可方便地進行製備之方法係描述於文獻，諸如使用無機還原劑之低價金屬鹽（如亞硫酸鹽）的重氮化反應及隨後使重氮鑰鹽還原（參閱文獻J. ciayden，N. Greeves, S. Warren, P. Wothers in: Organic Chemistry, Oxford University Press, Oxford, 2001)、使用重氮二翔酸_ 進行經有機鋰媒介之取代反應及·隨後之去羧基反應（參閱文獻 Bayer Pharmaceutical Corporation, W02007027842 )、經 B 〇 c保護之肼的經有機金屬媒介之偶合反應（參閱文獻L. Jiang, X. Lu, H. Zhang, Υ. Jiang, D. M a, J. Org. Chem. 74，4542 ( 2009 ))、直接使用肼之反應性鹵素的取代反應（參閱文獻 H. B eyer，S. Melde, ToMrwfl/ Chem. 24 (1) , 91 ( 1964))、或芳香族和雜芳香族胺之親電子性胺化反應（參閱文獻 C. Galves，F. Garcia, i/eierocyc/i’c Chem. 21， 3 93 ( 1 9 84 ) ； E. Colvin, G. Kirby, A. Wilson,

Tetrahedron Lett. 23, 3 8 3 5 ( 1 982 ) i Y. Shen, G.K. F r i e s t ad, J. Org. Chem . 67, 6236 ( 2002)。本發明之化合物可形成水合物或溶劑化物。熟習此技藝之人士已知荷電化合物當與水冷凍乾燥時形成水合物，或當於適當有機溶劑之溶液中經濃縮時形成溶劑化物。本發明之化合物包括所列示之化合物的前藥、水合物或溶劑化物。 -18- 201116515 前藥之討論係描述於文獻T. Higuchi and V. Stella， Pro-drugs as Novel Delivery Systems ( 1 9 8 7 ) 1 4 of the A.C.S. Symposium Series和 Bioreversible Carriers in Drug Design, ( 1 987 ) Edward B. Roche, e d.， American

Pharmaceutical Association and P ergamon Press 〇 ‘‘前藥” 表示能於活體內轉變爲式I化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物的化合物（例如藥物前驅物）。該轉變可經由不同之機轉（例如經由代謝或化學過程）發生，諸如例如經由血液內水解。使用前藥之討論係描述於文獻 T. Higuchi and W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 和 B ioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and P ergamon Press, 1987 ° 本發明之一或多個化合物可以非溶劑化型式和與醫藥上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及類似者）的溶劑化型式存在’且本發明欲包含溶劑化型式和非溶劑化型式。“溶劑化物”表示本發明之化合物與一或多個溶劑分子之物理性締合。此物理性締合涉及離子性和共價性鍵結（其包括氫鍵）之變化程度。於某些情況下，例如當一或多個溶劑分子倂入結晶固體之晶格內時，該溶劑化物可被分離。“ 溶劑化物”包含溶液相和可分離之溶劑化物。適當之溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及類似者。 “水合物”係一種溶劑化物，其中溶劑分子係H20。 -19- 201116515 式I化合物可形成鹽，且該式I化合物之鹽亦屬於本發明之範圍。應瞭解的是，除非另有說明，本文所述之式I 化合物包括式I化合物之鹽。本文所描述之“鹽”表示與無機酸及/或有機酸所形成之酸式鹽及與無機鹼及/或有機鹼所形成之鹼式鹽。此外，當式I化合物同時含有鹼性部分（諸如但不限於吡啶或咪唑）和酸性部分（諸如但不限於羧酸）時，可形成兩性離子（“內鹽”），且本文所描述之“鹽”包括該等兩性離子。醫藥上可接受之（即非毒性、生理上可接受之）鹽係較佳者，雖然亦可使用其他鹽。藉由例如於諸如鹽可沉澱之基質或水溶性基質中使式I化合物與酸或鹼（諸如等量之酸或鹼）反應並隨後經由冷凍乾燥，可形成式I化合物之鹽。式I化合物可含有不對稱或手性（chiral )中心並因此存有不同之立體異構型式。所欲的是，式I化合物之所有立體異構型式及彼等之混合物（其包括消旋混合物）係構成本發明之一部分。此外，本發明包含所有幾何異構物。例如，若式I化合物含有雙鍵或稠合環，則本發明之範圍包含順式和反式化合物及彼等之混合物。藉由熟習此技藝之人士所習知之方法（諸如例如層析及/或分段結晶），基於各別非鏡像異構物之物理化學上的差異，可使非鏡像異構混合物分離成各別之非鏡像異構物。藉由使鏡像異構混合物與適當之光學活性化合物（例如手性輔助劑，諸如手性醇或Mosher氏醯基氯）反應以轉化該鏡像異構混合物爲非鏡像異構混合物、分離該等非鏡 •20- 201116515 像異構物及轉化（例如水解）各別之非鏡像異構物爲對應之純鏡像異構物，可分離該等鏡像異構物。同時，某些式 I化合物可爲阻轉異構體（a t r 〇 p i s 〇 m e r s )(例如經取代之雙芳香族化合物）且該等阻轉異構體係屬本發明之一部分。鏡像異構物亦可藉由使用手性HPLC管柱加以分離。式I化合物亦可呈不同之互變異構型式且本發明之範圍包含所有該等互變異構型式。本發明亦包括例如式I化合物之所有酮-烯醇和亞胺-烯胺型式。本發明之化合物（其'包括該等化合物之鹽、溶劑化物、酯及前藥以及該等前藥之鹽、溶劑化物及酯）的所有立體異構物（例如幾何異構物、旋光異構物及類似者），胃如可因不同取代基上之不對稱碳而產生之立體異構物（其包括鏡像異構型式（即使不存在不對稱碳之情況下亦可·肯g 出現鏡像異構型式）、幾何異構型式、阻轉異構體及非鏡像異構型式），如同位置異構物，係欲含括於本發明之$爸圍內。本發明之化合物的個別立體異構物可例如實質上不含有其他異構物或可例如經混合成消旋混合物或可與所有其他之立體異構物或其他經選擇之立體異構物混合。本發明之手性中心可具有IUPAC 1 974建議書所定義之S或r組態。所使用之“鹽”、“溶劑化物”、“酯”、“前藥”及類似者欲等同於本發明之化合物的鏡像異構物、立體異構物、幾何異構物、互變異構體、位置異構物 '消旋混合物或前藥的鹽、溶劑化物、酯及前藥。本發明亦包含經同位素標記之本發明的化合物，該等 -21 - 201116515 化合物係與本文所描述者相同，但是其中一或多個原子係由具有與天然通常發現之原子量或原子數不同的原子量或原子數之原子替代。可倂入本發明之化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如 2H、3H、13c、14C、15N、180、17〇、35〇、18F 及 36C1。某些經同位素標記之式I化合物（例如經3 Η、1 4 C、18 F 及1 1 C標記者）係用於化合物及/或受質組織分佈測定。氚（即3 Η )和碳-1 4 (即14 C )同位素因易於製備和可偵測性係爲特佳者。進一步，經較重同位素·（諸如氘（即2Η ) )取代可提供因較佳之代謝安定性所產生的某些治療益處 (例如增加活體內半生期或降低劑量需要），因此於某些情況下可能係較佳的。藉由依循類似於下述反應圖及/或實施例所揭露之方法且使用適當之經同位素標記的反應劑以替代未經同位素標記之反應劑，通常可製備經同位素標記之式I化合物。本發明之二氫苯並吲唑化合物經發現能刺激FSH受體。測定促性腺激素與受體結合之方法及測定促性腺激素之生物活性的活體外和活體內分析方法係爲習知。通常，經表現之受體係與待測化合物培育且測定功能性反應之結合或刺激或抑制作用。爲測定功能性反應，編碼FSH受體（較佳地人FSH受體）之基因的經分離之DN Α係由適當之宿主細胞表現。該細胞可爲中國倉鼠卵巢（C Η Ο )細胞，但其他細胞亦屬適當。較佳地，該細胞係源自哺乳動物之細胞（參閱文獻Jia -22- 201116515 e t al, Mol . En do cr in ., 5，75 9-7 76, ( 1 9 9 1 ))。構築表現F S H受體之重組細胞株的方法係爲此技藝所習知（參閱文獻 Sambrook et al_, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor)。藉由表現編碼受體之DNA達成所欲蛋白之表現。定位突變（site directed mutagenesis)、連接額外序列、PCR及構築適當的表現系統等之技術現今皆爲此技藝所習知。使用標準固相技術可合成建構編碼所欲蛋白之全部DNA或其部分，其較佳地包括易於連接之限制酶切部位。該DN A編碼序列可連接供所包括之編碼序列轉錄和轉譯的適當控制元件。能與廣泛多種宿主（其包括原核宿主（諸如細菌）和真核宿主（諸如酵母菌、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞及類似者））相容之表現系統係爲習知且能獲得。表現受體之細胞隨後係與待測化合物培育以觀察該待測化合物之結合或功能性反應之刺激作用。可替代地，可使用含有經表現之受體的經分離之細胞膜以測定待測化合物之結合。爲進行結合測定，可使用具放射活性或螢光之化合物。該等化合物亦屬本發明之一部分。可替代地，亦可進行競爭性結合分析。另一種分析測定涉及藉由測定經受體媒介之cAMP累積的刺激作用以篩選FSH受體激動性化合物。因此，該方法涉及宿主細胞表現受體及暴露該細胞於待測化合物環境 -23- 201116515 下。隨後測定cAMP量。藉由待測化合物結合該受體之刺激作用，CAMP量將會增加。爲測定本質活性’人重組F S Η可作爲參考化合物。除了直接測定暴露之細胞內的例如c A Μ Ρ量之外，可使用之細胞株係除了經編碼FSH受體之DNA轉染外亦經編碼報告子基因之第二DN Α轉染的細胞株，該報告子基因之表現反應cAMP量。該報告子基因可爲可受cAMP誘導者或可經建構以使該報告子基因與新穎之cAMP應答元件連結。通常，報告子基因之表現可受對改變之cAMP量有反應之任何反應元件所控制。適當之報告子基因係例如LacZ、鹼性磷酸酶、螢火蟲螢光素酶及綠螢光蛋白。該轉活化分析測定之原理係爲此技藝所習知且描述於例如文獻 Stratowa, Ch., Himmler, A. and C zernilofsky，A.P.，Curr· Opin. BiotechnoL, 6, 5 74-5 8 1 ( 1 995 )。本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含與醫藥上可接受之輔助劑混合的通式I之二氫苯並吲唑衍生物或其藥學上可接受之鹽及可任意地其他治療劑。該等輔助劑於與該組成物之其他成分互溶的意義上必須是“可接受的”且對該組成物之接受者無害。組成物包括例如適合口服、舌下、皮下、靜脈內、肌內、經鼻、局部或經直腸給藥或類似者之組成物，所有該等組成物係呈給藥之單位劑量型式。對口服給藥，該活性成分可呈分開之多個單位，諸如藥片、膠囊 '粉末、粒子、溶液、懸浮液及類似者。 -24- 201116515 對非經腸給藥，本發明之醫藥組成物可於單位劑量或多重劑量之容器中，例如於密封小瓶或安瓿中的例如預定量之注射液體，且本發明之醫藥組成物亦可儲存於冷凍乾燥之條件下，且使用前僅需加入無菌液體載體（例如水）〇與該等醫藥上可接受之輔助劑（例如標準文獻 Gennaro, A.R. e t a 1., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins， 2000,特別參閱 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing )戶斤描述者）混合的活性劑可被壓縮成固體劑量單位（諸如九或藥片）或經加工成膠囊或栓劑。藉由使用醫藥上可接受之液體，該活性劑可以例如呈溶液、懸浮液、乳化液之型式的注射製劑或呈噴霧（例如鼻噴霧）之流體組成物施予〇爲製造固體劑量單位，允許使用慣用之添加劑，諸如塡料、色料、聚合性結合劑及類似者。通常，可使用不會干擾活性化合物之功能的任何醫藥上可接受之添加劑。可使本發明之活性劑以固體組成物之方式給予的適當之載體包括乳糖、澱粉、纖維素衍生物及類似物、或彼等之混合物’該等載體係適量使用。對非經腸給藥，可使用水溶性懸浮液 '等滲鹽水溶液及無菌可注射溶液，該等溶液含有醫藥上可接受之分散劑及/或潤濕劑，諸如丙二醇或丁二醇。本發明進一步包括前述之醫藥組成物與適合該醫藥組 -25- 201116515 成物之包裝材料的組合，該包裝材料包括該醫藥組成物用於上述用途之使用指示說明。該醫藥組成物亦可包括額外之治療活性劑，特別是於相同療法中所使用之治療活性劑。該等治療活性劑包括但不限於其他促性腺激素激動劑和GnRH調節劑。因此’本發明亦包括上述之醫藥組成物，其進一步包含至少一種額外之治療活性劑。該活性成分或包含彼之醫藥組成物的精確劑量和給藥療法可依據特定化合物、給藥途徑及給藥個體之年齡和狀況而加以變化。通常’非經腸給藥比其他較爲依賴吸收之給藥方法需要較低之劑量。然而，人體之適當劑量可介於0.05至25 mg/kg體重。所欲之劑量可呈一次劑量或多個次劑量，該等次劑量可於一天內經適當之時間間隔給藥，或對女性接受者而言，所欲之劑量可呈多個劑量，該等劑量可於月經週期內經適當天數間隔給藥。該劑量和給藥療法可因女性和男性接受者而有所不同。本發明之化合物可用於治療。該等化合物可如同天然 FSH般供相同之臨床目的使用。本發明之另一方面關於通式I之二氫苯並吲唑化合物於製造藥物上之用途，該藥物可用於治療反應FSH受體媒介之途徑的疾病且較佳地可用於治療生育病症。因此’可對需要治療之病患給予適量的本發明之化合物。再者，本發明之另一方面關於通式I之二氫苯並吲唑 -26- 201116515 化合物於製造供治療不孕症的藥物上之用途。特定地’該等化合物可用於誘導排卵（01)或受控制之卵巢刺激（ cos)治療。本發明將藉由下述之實施例加以說明。【實施方式】一般註記實施例使用下述之簡稱：DIPEA = N，N-二異丙基乙胺、HATU = 0-(7-吖苯並三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基· 六氟磷酸脲鑰、DMF = N，N-二甲基甲醯胺、DME = 1，2-二甲氧基乙烷、THF= 四氫呋喃、Boc= 三級丁氧羰基、 NMP = N-甲基吡咯啶酮、TBTU = 0-苯並三唑-1 -基-N，N，N，N’-六氟磷酸四氟硼酸四甲基脲鑰、DMAP = 4-(二甲基胺基）吡啶。使用Chem Draw Ultra程式產生實施例所描述之終產物的名稱。利用含有自動採樣器之Biotage ( Initiator機型）微波烘箱進行微波反應。利用Merck矽膠60 F254 TLC板（5 X 10 cm)進行薄層層析（TLC )。實施例1 -27- 201116515

1^-三級丁基-1-(4-氟苯基）-7,8-二甲氧基-[甲基-4，5 -二氫_ 1 Η -苯並[g]吲唑-3 -羧醯胺1 e 1- ( 4- ( 1- ( 4-氟苯基）-7,8-二甲氧基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羰基）-1,4-二氮咩-1-基）乙酮lf (4-(環丁烷羰基）-1,4-二氮晔-1-基）（1-(4-氟苯基）-7,8-二甲氧基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-基）甲酮 ig 將1 Μ六甲基二矽胺化鋰之THF溶液（0.8 ml )經5分鐘逐滴加入至6,7-二甲氧基四氫萘酮（1.47 g)和草酸二乙酯（1·1 ml)之二乙醚（30 ml)溶液中。令該混合物經攪拌1 6小時。令沉澱之鋰鹽經過濾並經二乙醚沖洗以生成黃色固體之化合物lb ( 2.2 g)，其未經進一步純化而用於下 —個步驟中。MS-ESI: [M + H]+ 261.22。令化合物lb ( 517 mg )和4-氟苯基肼氫氯化物（3〇〇 mg )之乙酸（1 3 ml )懸浮液於室溫下經攪拌數小時並隨後於8 0。C油浴中經加熱1 6小時。令該混合物經冷卻至室溫並倒入至水（40 ml )中。令所生成之固體經過濾’經水 -28- 201116515 和乙醇沖洗並經真空下乾燥（50°c)以生成淡黃色固體之化合物 lc ( 480 mg) 。MS-ESI : [M + H]+ 397.07。 NMR ( CDC13) δ 1.44 ( t, 3，CH3)，2.95，3.07 ( 2x t, 4，2x CH2 ) , 342，3.88 ( 2x s，6，2x OCH3) , 4.45 ( q，2, OCH2)，6.25，6.85(2x s，2, 2x Ar-H) , 7.21及7.54(2乂 m，4，Ar ( F ) -H )。令化合物1 c ( 5 0 〇 m g )之二噚烷（2 0 m 1 )懸浮液與 4N NaOH ( 4 ml )混合。令該混合物於8〇°c下經攪拌丨6小時並隨後經濃縮至體積約10 ml。隨後加入水（.20 ml)並藉由加入IN HC1使該溶液酸化之pH 2。令沉澱之產物經過濾和乾燥以生成化合物1(1( 463 111£)。1^-£51:[]^ + ?1] + 3 69.03 ° 令化合物1〇1(98 1^)、；《人1'1](125 11^)、01?£八（ 220 μΐ)及N，2-二甲基丙-2-胺（130 μΐ)之二氯甲烷（6 ml )溶液於室溫下經攪拌直至反應完全（薄層層析（tic ) )。令有機層經5 %檸檬酸水溶液和水沖洗並隨後經乾燥和濃縮。令粗產物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度）純化。生成化合物1 e ( 1 0 2 m g )。 NMR(CDC13) δ 1.54 (s，9，三級（：4119)，2.86和2.92 (2x m, 4, 2x CH2 ) , 3.11 ( s, 3，NCH3)，3.43 和 3.88( 2x s, 6，2x OCH3 ) , 6.28 和 6.81 (2x s, 2，Ar-H)，7.20 和 7.52 ( 2x m, 4, Ar ( F ) H ) 。MS-ESI : [M + H]+ 438.17。藉由類似之方法，製備下述之化合物：

If: N M R ( C D C13 ) δ 1.9Hl]2.05(2xm，2,CH2)， -29 - 201116515 2.18 (s，3，乙醯基）3.45 和 3.90( 2x s, 6，2x OCH3 )， 3.52-4.08 ( br m，8, 4x CH2) , 6.30和 6.82 ( d + bs，2，Ar-H ) ，7.22 和 7.53( 2x m, 4，Ar ( F ) H ) °MS-ESI: [M + H]+ 493.23。 lg : NMR ( CDC13 ) δ 1 .8 0-2.45 ( br m, 8，4x CH2 ), 3.30 ( m, 1，CH )，3.40-4.02 ( br m, 8，4x CH2 )，3.46 和 3.90(2 x s, 6，2x OCH3 )，6.30 fD 6.82 ( 2x 雙重 s，2, ArH,幾何異構物），7.21 和 7_51 (2x m，4，Ar(F) H)。 MS-ESI ： [M + H]+ 5 3 3.28。實施例2

N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩- 3-基）-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺2h (4-(環丁烷羰基）-1，4-二氮晔-1-基）（8-異丙氧 -30- 201116515 基-7-甲氧基-1-(噻吩-3-基）-4,5 -二氫-1H -苯並[g]吲唑-3-基）甲酮2g 藉由修改文獻（R. Beugelmans, J. Chastanet, Η. Ginsbur, L. Quintero-Cortes, G. R o u s s i, J. 0 r g. C h e m . 50, 4933 ( 1985))之處方，製備6 -甲氧基-7-異丙氧基-1-四氫萘酮。於-78°0下令6,7-二甲氧基四氫萘酮13(158)之二氯甲烷（200 ml )懸浮液與三溴化硼（19 ml )反應。除去冷卻裝置並令混合物於周溫下經攪拌2小時且進而倒入至冰水（4 0 0 m 1 )中。隨後’加入2 N H C1 ( 1 0 m 1 )和乙酸乙酯（5 00 ml )並令該混合物再經攪拌半小時。令有機相經分離，經飽和氯化鈉水溶液沖洗數次，在經乾燥和濃縮以生成粉紅色固體之化合物2a ( 1 2 g )。 NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.94 ( m，2，CH2 )，2.43 ( t，2, CH2 ) , 2.73 ( t, 2, CH2 )，6.61 和 7.22 ( 2x s, 2，Ar-H)。令化合物2&(11.5泾）和〖2(：03(9 8)之01^?(1〇〇 ml)溶液於室溫下經攪拌15分鐘並隨後加入甲基确（4 ml )。持續攪拌2小時。將反應混合物倒入至水（6 〇〇 m 1 ) 中並加入6N HCl使該反應物酸化至PH 4。令產物經乙酸乙酯萃取。令有機萃取液經水沖洗數次並經乾燥和濃縮。令產物經砂朦層析（使用甲苯/乙酸乙醋梯度作爲洗提液）純化。生成化合物 2b(6·5 g; NMR(DMS0-d6) δ 9.23 ( s, 1, 〇H)，7.24 和 6.84( 2x s，2，Ar-H)，3.83( s，3, 〇CH3) , 2.82 ( t, 2，CH2)，2.48 ( t，2，CH2)，1_98 ( m, -31 - 201116515 2, CH2))。攪拌化合物21)(5.28)和1<：2(：03(128)之 ml )混合物10分鐘。隨後加入異丙基溴（5 ml ) 混合物於65°C下再經攪拌16小時。令該反應混合並倒入至水（200 ml )中且令產物經乙酸乙酯萃取物經水沖洗2次，再經乾燥和濃縮以生成化合!1 g ) 。MS-ESI: [M + H]+ 235.16。NMR δ ( CDC13) d，6，異 C3H7 ) , 2· 1 1 ( m，2，CH2 )，2_61 ( t，： 2.89 ( t，2，CH2 )，3.91 ( s，3，OCH3 ) , 4.62 ( m, 6.67和7.53(2又3，2，八1*-1〇。令化合物2c(5.95g)和草酸二乙酯（4.27g 乙醚（95 ml)溶液於氮氣下與1M雙（三甲基）化鋰之THF溶液（29.2 ml )反應。令該混合物紹時並進而先後加入乙酸乙酯（50 ml )和IN HC1 )。令反應混合物經攪拌5分鐘並令產物經乙酸。令萃取物經水沖洗2次並經乾燥和濃縮，且令產物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度爲洗化。生成化合物 2d (7.65 g) 。NMR(CDC13) δ 和 t，9，〇CH2CH3和異 C3H7)，2.83 (m, 2，CH2)， 2, CH2 ) , 3.92 ( s, 3，OCH3) , 4.38 ( q, 2, OC2H (m, 1，CH )，6·69 和 7.5 1 ( 2x s, 2, Ar-H )。令微波反應器內的化合物2d ( 97 mg )、化 144 mg) 、pTsOH ( 10 mg)及無水乙醇（5 ml) 於100°C下經加熱40分鐘。令反應混合物經冷谷 DMF ( 30 並令反應物經冷卻取。令萃勿 2c ( 6.2 δ 1 .38 ( ί, CH2 ), 1, CH ), )之乾二矽烷基胺【攪拌1小 (100 ml 乙酯萃取經分離之提液）純 1.42 ( d 2.97 ( t, s) , 4,63 合物2i ( 之混合物卩並經5% -32- 201116515

NaHC〇3水溶液（2〇 ml)稀釋且再經乙酸乙醋卒取。令萃取物經水沖洗並經乾燥和濃縮’且令殘餘物經@膠層析1 ( 使用庚烷/乙酸乙醋梯度爲洗提液）'純化。生成化合物2 e (40 mg) 。Rf (庚烷 / 乙酸乙酯 3/2) 0.40。NMR(CDC13 ):§ 118((1, 6，異 C3H7)，1.42(t，3，CH3)，2.92和 3.08 ( 2x m, 4, 2x CH2) , 4.02 ( m, 1, CH ) , 4.43 ( q, 2, 〇CH2 ) ， 3.87 ( s, 3, OCH3 ) , 6 · 4 1 和 6 · 8 1 ( 2 x s，2，A r - H ),7.23，7.44 和 7.52 ( 3x m，3，噻吩-H)。藉由於充分攪拌下將濃氨（2.2 ml )加入至0°C下二乙醚（4 0 m 1 )和漂白水（4 %活性氯；1 8 m丨）之混合液中以製備氯胺之醚溶液。經攪拌1 5分鐘後’傾析醚層並置於 CaCl2l乾燥以生成氯胺溶液（約0.24 Μ ) ° 將化合物2j( 800 mg)加入至60 % NaH( 320 mg;礦物油分散液）之DMF ( 5 ml )懸浮液中。令該混合物於 5 5 ° C下經攪拌半小時並隨後經冷卻至0 ° c。將上述氯胺之二乙醚溶液（2 0 m 1 )逐滴加入至該混合物中-經攪拌半小時後，令反應物經水（3 0 m 1 )稀釋並令產物經乙酸乙酯萃取。令萃取物經水沖洗並經乾燥和濃縮’且令殘餘物經矽膠層析（使用庚烷/乙酸乙酯梯度爲洗提液）純化以生成化合物2k (680 mg)。令化合物2k (400 mg)之乾二氯甲烷（5 ml)溶液與 4N H C1之二鸣烷溶液（2 m 1 )反應。令反應混合物於室溫下經攪拌1小時並隨後經濃縮以生成化合物2i ( 290 mg ) °Rf(CH2Cl2 /甲醇 9/1)〇_60(起始物 Rf 0_90)。 -33- 201116515 NMR ( CDC13 ) δ 1.55 ( s, 9,三級 C 4 Η 9 )，4 · 4 3 ( b s，2， NH2)，7.12，7.2(^[]7.37(3xm，3，噻吩-H)。令化合物2e(85 mg)之二鸣烷（5 ml)溶液與2N LiOH水溶液（2 ml)混合並於微波反應器中且於150°C下經加熱5分鐘。令該混合物經水（20 ml )稀釋且經乙醚沖洗1次，令水相經IN HC1酸化並令產物經乙酸乙酯萃取。令萃取物經水沖洗2次，再經乾燥和濃縮以生成酸2f ( 75 mg) 。Rf 0.30 (二氯甲烷/甲醇 9/1)。室溫下攪拌化合物2f(41 mg) 、N-甲基-N-三級丁胺 (30 μΐ ) 、DiPEA(100 μΐ)及 TBTU(45 mg)於二氯甲烷（2 ml )中之混合物16小時。將反應物倒入至0.5N H Cl (1 0 ml )中並令產物經二氯甲烷萃取。令有機層經水沖洗1次並經乾燥和濃縮》令產物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度爲洗提液）純化以生成化合物2h ( 40 mg )。 Rf 0.60 (甲苯/乙酸乙酯 3/2 )。 MS-ESI : [M + H]+ 454.3 3。 NMR(CDC13) : δ 7.48，7.41 和 7·20(3χ m，3，3 -噻吩基- Η)，6.44和 6.80 ( 2x s，2，Ar-H)，4.04 ( m，1，CH) ，3.86(8，3，0(^3)，3.11(8，3，（：1^3>〇，2.92和2.87( 2x m, 4, CH2CH2 )，1.53 ( s, 9，三級 C4H9 )，1 .20 ( d, 6, 異 C3H7)。室溫下攪拌環丁基（l，4-二氮呼-1-基）甲酮（48 mg )、化合物 2f(32 mg ) 、DiPEA ( 100 μΐ )及 TBTU(45 mg)於二氯甲烷（3 ml)中之混合物1小時。令該混合物 -34- 201116515 經〇 . 5 N H C丨（1 5 m 1 )稀釋並經二氯甲烷萃取。令有機層經水沖洗並經乾燥和濃縮且令殘餘物經逆相c 1 8矽膠層析 (使用乙腈/水梯度爲洗提液）純化。生成化合物2g ( 44 mg ) °Rf 0.50( CH2C12 /甲醇 9/1) °MS-ESI:[M + H] + 549.3 1。NMR ( CDC13) δ 7.46 ( m，2，噻吩-Η)，7.22 ( m，1，噻吩- Η)，6.81 (2x s，1，Ar-H 幾何異構物），6.48 (2x s，1，Ar-H幾何異構物），4.04(m，1，異 C3H7)， 3.48-4.0 ( m，8，4x CH2)，3.86 ( s，3，〇CH3)，3.29 ( m， 1，CH環丁基），2.52 (m，4，2x CH2)，2.36，2.18，2.00, 1.86 ( 4x m, 8, 4x CH2 ) , 1.20 ( d，6，異 C3H7)。實施例3

^ ( 4_ ( 1- ( 4-氟苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羰基）-1,4-二氮咩-卜基）乙酮3c (4-(環丁烷羰基）-1,4-二氮咩-1-基）（1-(4-氟苯基）-8 -異丙氧基-7-甲氧基-4,5 -二氫-1H -苯並[g]吲唑-3-基 -35- 201116515 )甲酮3d 令微波烘箱內之化合物2d (120 mg)和4-氟苯基肼氫氯化物（58 mg)於無水乙醇（3 ml )中之混合物於155°C 下經加熱1 〇分鐘。令反應混合物經冷卻並令沉澱物經過濾，經冰冷乙醇沖洗且經乾燥以生成化合物3a ( 95 mg )。 Rf (庚烷/乙酸乙酯 1/1) 0.60(化合物2d: Rf〇.65)。 NMR ( CDC13 ) : δ 7.53 ( m, 2，Ar ( F ) Η ) , 7,20 ( m,2，Ar(F)H)，6.8Md6.21(2xs，2，Ar-H)，4.06(q， 2，CH20) , 3.90 ( m, 1，CH 異 C3H7)，3.88 (s，3，OCH3)， 3.10和 2.93( 2x t, 4，CH2CH2)，1.43 ( t, 3, OCH2CH3 ), 1.14 ( d，6，異 C3H7)。 MS-ESI ： [M + H]+ 425.2 1。令化合物3a(95 mg)之乙醇（0.5 ml)溶液和KOH( 40 mg )之水（0.5 ml )溶液混合並於80°C下經加熱1小時。令反應混合物經冷卻，經水（3 ml )稀釋並經0.5N H Cl 酸化至pH 3。令沉澱物經過濾，經水和冰冷甲醇沖洗且經真空乾燥以生成化合物3b ( 65 mg ) 。MS-ESI : [M + H] + 397.1。NMR(CDC13) δ 1.12 (d， 6，異（：3117)，2.93和 3.09 ( 2x t, 4，CH2CH2 ) , 3.87 ( s, 3，OCH3 )，3.93 ( m， 1，CH異 C3H7)，7.56(m，2，Ar(F) H)，7,23 (m，2，Ar (F ) H ) ，6.83 和 6.27 ( 2x s，2，Ar-H )。室溫下令化合物3b ( 37 mg ) 、HATU ( 47 mg )、

DiPEA ( 60 μΐ )及卜（1，4-二氮咩-1-基）乙酮（20mg)於二氯甲烷（〇. 5 ml )中之混合物經攪拌1 6小時。令反應物 -36- 201116515 經0.5N HCl ( 3 ml )稀釋並經二氯甲烷萃取。令有機萃取物經5% NaHC03水溶液沖洗1次並經乾燥和濃縮。令粗產物經逆相矽膠層析（使用乙腈/水梯度）純化以生成化合物 3c (23 mg) 。MS-ESI: [M + H]+ 521.5。NMR(CDC13) 6 7.48 (m, 2, Ar(F) Η) , 7,19 (m, 2, Ar (F) H) , 6.81 (2x s，1，ArH-幾何異構物），6.30 ( 2x s，1，ArH-幾何異構物），3·97 ( m，1，CH 異 C3H7)，3.86 ( s，3，OCH3)， 3.52-4.04 ( m，8，CH2氮呼），2.90-2.98 ( m，4，CH2CH2)， 2.14(2\3，3，（^3幾何異構物），1.87和2.03(2\1«，2, 0：142氣呼），1.16((1，6，異（：：31^7)。利用類似於製備化合物3 c之方法，自化合物3 b ( 3 7 mg)和環丁基（1,4-二氮晔-1-基）甲酮（20 mg)製備化合物 3d ( 42 mg) 。MS-ESI : [M + H]+ 561.5。NMR ( CDC13 )δ 7.48(m, 2, Ar(F) Η) , 7.20(m, 2, Ar(F) Η), 6.81 ( 2χ s，1，ArH-幾何異構物），6.30 ( 2χ s，1，ArH-幾何異構物），3.96(m，i，CH 異 c3H7)，3.85(S，3，〇CH3 ),3.45-4.00 (m，8，CH2氮呼），3·29 (m，1，環丁基-H) ，2 86-3.00 ( m，4，CH2CH2)，2.14 ( 2x s, 3，CH3幾何異構物），1.80-2.40 (m，6，CH2環丁基），1.16(d, 6,異 C3H7 實施例4 -37- 201116515

人 N-N k ο

4a

1-(苯並[d]噻唑-2-基）-N-三級丁基-8-異丙氧基d 甲氧基-N-甲基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]Q引唑_3-梭醯胺4d 1-(噻唑_2·基）-N_三級丁基-8-異丙氧基·7-甲氧基 N-甲基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺4b 令化合物2d (125 mg)和2-肼基-1，3-噻唑（48 mg) 之乙酸（3 ml )溶液於1 00°C下經加熱1 6小時。將該混合物倒入至水中並藉由加入足量NaHC03固體加以中和。令產物經乙酸乙酯萃取並令萃取物經乾燥和濃縮且隨後經矽膠層析（使用庚烷/乙酸乙酯梯度爲洗提液）。生成灰白色固體之化合物4a (90 mg)。 NMR ( CDC13) δ 1.33 ( d, 6，異 C 3 Η 7 )，1.4 3 ( t，3， CH3 )，2.91 和 3_03 (2x t, 4，CH2CH2)，3.88 (s，3, OCH3 ),4.32 ( m, 1, CH ) , 4.46 ( q, 2, CH2 ) , 6.89和 7·40 (2x s, 2, Ar-H ) , 7_38和 7.67 ( 2x d, 2，噻唑-H ) 。MS-ESI : [M + H]+ 4 1 4.1 6。令化合物4a ( 84 mg )和2N NaOH水溶液（0.8 ml )於 -38- 201116515 乙醇（4 ml )中之混合物於6(rc下經加熱1小時。令反應混合物經冷卻’加入水（5 m i )並令反應混合物經〇 _ 5 N HC1酸化至pH 3。令沉澱物經過濾和乾燥以生成羧酸（83 mg) 。MS-ESI: [M + H]+ 414.16。NMR ( DMSO-d6) δ 1.21 (d，6，異 C3H7 )，2.88 ( m，4, CH2CH2 )，3.80 ( s，3, OCH3)，4.23 (m, 1，CH)，7.12 和 7_18 (2x s，2，Ar-H)， 7.80和 7.88( 2xd，2，噻 D坐 _h)。室溫下攪拌上述之羧酸（75 mg) 、DiPEA(l60 μΐ) 、TBTU (92 mg) 、DMF(0.2 ml)及二氯甲烷（2 ml) 所形成之混合物半小時。隨後加入N -甲基-三級丁胺（3 0 μ 1 )並延長攪拌達1 6小時。將水（1 〇 m 1 )加入至該混合物並令產物經二氯甲烷萃取。令有機層經乾燥和濃縮並令產物經矽膠層析（使用庚烷/乙酸乙酯梯度爲洗提液）以生成化合物 4b ( 69 mg) 。MS-ESI : [M + H]+ 455.3。NMR ( DMSO d6 ) δ 1 .23 ( d, 6,異 C3H7 ) , 1 .47 ( s，9,三級 C4H9 )，2.6^2.85(2xm，4，CH2CH2) , 3.33 ( s, 3, NCH3 ), 3.80(8，3，〇(：1^3)，4.10(111，1，（^)，7.12和7.61(2\8, 2，Ar-H) , 7.73 和 7.78 ( 2x d，2，噻唑-H)。令化合物2d (103 mg)和2-肼基-苯並噻唑（58 mg) 之乙酸（2 ml )溶液於1 00°C下經加熱1 6小時。將混合物倒入至水中並藉由加入足量NaHC03固體加以中和。令產物經二氯甲烷萃取並令萃取液經乾燥和濃縮且隨後經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度爲洗提液）。生成灰白色固體之化合物 4c ( 123 mg) 。MS-ESI : [M + H]+ 464.11。 -39- 201116515 NMR ( CDC13 ) δ 1 .32 ( d, 6,異 C3H7)，1.47(t，3，CH3) ，2·93 和 3.02 ( 2x m，4，CH2CH2 )，3·91 ( s，3，OCH3 )， 4.44 ( m，1，CH)，4.47 ( q，2，OCH2-)，6.85 ( s，1，Ar-H )，7.89(3，1，入1*-^〇，7.42-7.55和7.90(2\111，4，噻唑· Η )。令化合物4c (116 mg)和2Ν NaOH水溶液（1 ml)於乙醇（4 ml)中之混合物於6 0°C下經加熱1小時。令反應混合物經冷卻，加入水（5 m 1 )並令該反應混合物經0.5 N H Cl_酸化至pH 3。令沉澱物經過濾和乾燥以生成羧酸（89 mg) 。NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.22 ( d, 6，異 C3H7)，2.90 ( m，4，2x CH2CH2 )，3.83 ( s, 3，OCH3 ) , 4.41 ( m, 1，CH )，7.04 和 7.94( 2x m，2，Ar-H)，7.50，7.58，7.83 和 8.17 (4x m，4，噻唑-H ) » 令上述之羧酸（86 mg) 、DiPEA(165 μΐ) 、TBTU (95 mg) 、DMF(0.2 ml)及二氯甲烷（2 ml)所形成之混合物於室溫下經攪拌半小時。隨後加入N-甲基-N-三級丁胺（30 μΐ)並延長攪拌達16小時。將水（10 ml)加入至該混合物中並令產物經二氯甲垸萃取。令有機層經乾燥和濃縮並令產物經矽膠層析（使用庚烷/乙酸乙酯梯度爲洗提液）以生成化合物4d ( 52 mg ) 。MS-ESI : [M + H] + 505.2 1。NMR ( DMSO d6 ) δ 1.27 ( d, 6，異 C3H7)，1·48 (s，9，三級（：4?19)，2.63和2.89(2\«1，4,(：1120^2)，3.0 (s, 3，CH3 )，3.82 ( s, 3，OCH3 )，4.47 ( m, 1，CH )， 7.07 和 8.12( 2x s, 2，Ar-H)，7.48，7.56，7.82 和 8.13( 4x -40- 201116515 m，4 ,噻唑-Η )。實施例5

Ν-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-Ν-甲基-1-(噻吩- 2-基）-4,5-二氫-1Η-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺5b 依據文獻（E. Colvin, G. Kirby, A. Wilsom,

Tetrahedron Lett. 2 3 ( 3 7 ) ， 3 8 3 5, ( 1 9 8 2 ) ; D. Binder, G.

Habison, C. Noe, 487 ( 1977))所描述之方法，製備定量之0-(二苯基磷醯基）羥基胺。將Ν- ( 2-噻吩基）胺甲酸三級丁酯5c ( 1 .2 g)加入至 6 0 % N a Η (礦物油分散液；3 6 0 m g )之D M F ( 1 2 m 1 )懸浮液中。令該混合物於60°C下經加熱半小時。經冷卻至室溫

後，加入〇-(二苯基磷醯基）羥基胺（2.07 g)之乾DMF (1 0 ml )溶液並延長攪拌達1 6小時。將反應混合物倒入至水中並經乙酸乙酯萃取，且令有機萃取物經水沖洗並經乾燥和濃縮。令殘餘物經矽膠層析（使用庚烷/乙酸乙醋

梯度爲洗提液）純化以生成化合物5 ( 1·22 g ) ° MS-ESI -41 - 201116515 :[M + H]+ 215.20。NMR ( CDC13) δ 1.58 ( s，9，三級 C4H9 )，4.60(br s，2，NH2)，6.83 (m，2，噻吩基-H)，6.90 (bm，1，噻吩基-H )。將4M HC1之二噚烷溶液（3 ml )加入至化合物5d ( 20 8 mg )之二氯甲烷（3 ml )溶液中。令反應混合物經濃縮至乾燥狀態並令殘餘物5e( 147 mg)未經進一步純化而用於下一個步驟中。令化合物5e(145 mg)和化合物2d(290 mg)於無水乙醇（8 ml )中之混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應混合物經濃縮至小體積並經水（1 0 ml )稀釋。令產物經二氯甲烷萃取。令有機萃取物經乾燥和濃縮並令殘餘物經矽膠層析（使用庚烷/乙酸乙酯梯度爲洗提液）純化。令經純化之產物經二乙醚碾製以生成化合物5a ( 210 mg) 。mp 1450C; MS-ESI: [M + H]+ 413.17。NMR (CDC13) δ 1.19( d，6，異〇#7)，1.42(13，（^3)，2.92和3‘07(2\111，4, 2x CH2) , 4.00 ( m, 1，CH)，4 · 4 3 ( q，2，O C H 2 ) , 3.86 ( 3，3，〇(：113)，6.42和6.80(2\8，2，八1*-1〇，7.08，7.12和 7.38 ( 3x m, 3,噻吩-H ) » 將2M乙基氯化鎂之THF溶液（ 370 μΐ)加入至N -甲基· N-三級丁胺（65 mg)之乾THF( 1.5 ml)溶液中。令反應混合物於75%下經加熱y4小時。隨後加入化合物5a ( ι〇〇 mg )之乾THF ( 1 ml )溶液並再於75。(：下持續加熱1小時。令該反應混合物經冷卻並倒入至5% NH4C1水溶液（5 ml )中且令產物經乙酸乙酯萃取。令萃取物經乾燥和濃縮且 -42- 201116515 令粗產物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度爲洗提液 )純化以生成化合物5b( 15 mg) 。MS-ESI: [M + H] + 454.4。NMR ( DMSO-d6) δ 1·〇7 ( d，6，異 C3H7)，1.47 ( s，9，三級 C4H9)，2.68 和 2.88 (2x m，4，CH2CH2)，3.00 (s, 3, NCH3) , 3.75 (s, 3, 〇CH3) , 3.95 (m, 1, CH), 6.36和7.〇〇(2兀3,2，八1*-1〇，7.17，7.36和7.73(3乂111，3, 噻吩-H )。實施例6

N-二級丁基-8 -異丙氧基_7 —甲氧基-N-甲基(吡B定-3-基）-4,5 -二氫-1H -苯並[g]吲哩-3-殘醒胺6b 令化合物2 d ( 1 0 4 m g )和3 -肼基啦fl定二氫氯化物（6 6 mg )於乙酸（2.5 ml )中之混合物於1 〇〇。<：下經加熱3小時。將混合物倒入至水中並藉由分批加入NaHC〇3固體加以中和。令產物經乙酸乙酯萃取。令萃取物經水沖洗並經乾燥和濃縮’且令殘餘物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙醋梯度爲洗提液）純化以生成化合物6a ( 1 10 mg) 。MS_ESI :[M + H]+ 408 _ 1 5。 1 ·43 ( t, 3, NMR ( CDC13 ) δ 1 . 1 2 ( d, 6,異 C3H7)， -43- 201116515 CH3)，2.97和3.08(2^，4，（^20^2)，3.87 ( s，3，OCH3 )，3.93 (m，1，CH)，4.47 ( q，2，CH2)，6.24和 6.84 ( 2x s，2，Ar-H)，7.48 7.92，8.70I]8.85(4xm，4，吡啶-H ) o 令化合物6a ( 108 mg )之乙醇（4 ml )溶液與氫氧化鋰（75 mg )之水（1 ml )溶液混合並令該混合物於60°c 下經加熱2小時。令反應混合物經冷卻並經水和飽和氯化銨水溶液稀釋。令產物經二氯甲烷萃取。令萃取物經乾燥和濃縮以生成羧酸（56 mg) 。MS-ESI: [M + H]+ 380.12。 NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.10 ( d, 6,異 C 3 Η 7 )，2.9 0 ( m，4， CH2CH2)，3.78(s,3，OCH3)，3.87(m，l，CH)，6.iat] 7_02 ( 2x s，2，Ar-H )，7.64，8.12 和 8.74 ( 3x m，4，吡啶-H )。令該羧酸（51 mg) > DiPEA ( 1 1 0 μΐ ) 、TBTU(66 mg)及N-甲基-N-三級丁胺（20 μΐ)於二氯甲烷（2 ml) 和DMF ( 0.2 ml )中之混合物於室溫下經攪拌16小時。將反應物倒入至5% NaHC03水溶液中並經二氯甲烷萃取且令萃取物經乾燥和濃縮》令殘餘物經矽膠層析（使用甲苯/ 丙酮梯度爲洗提液）純化以生成化合物6b ( 32 mg) 。MS-ESI ： [M + H]+ 449.3。NMR ( DMSO-d6 ) δ 1 .00 ( d，6，異 (：31!7)，1.45(8，9，三級（：4119)，2.70和2.89(2乂111，4, CH2CH2) , 3.02 ( s, 3, NCH3 ) , 3.78 ( s, 3, OCH3 ) , 3.87 (111，1，（：1〇，6.17和7.03(2\8，2，八1'-1〇，7.63，8.03和 8.76 ( 3x m，4，Π比陡-H) ° -44- 201116515 實施例7

R=7ca烯丙基 7cb甲基烯丙基 7cc乙烯基 7cd乙基 7ce CN 7cf環丙基 N-三級丁基-1-( 3-環丙基苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基·Ν_甲基_4,5-二氫-1Η-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺7cf N-三級丁基-1-( 3-氰基苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺7ce N-三級丁基-1-(3-乙基苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺7cd N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基-1- ( 3-乙烯基苯基）-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺7cc N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基-1- ( 3-( 丙-1-烯-2-基）苯基）-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺 7cb 1-(3-烯丙基苯基）-N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧 -45 - 201116515 基-N-甲基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺7ca 如製備化合物4a般，自化合物2d和3-溴苯基肼之乙酸溶液製備化合物7a。產物經層析純化。NMR ( CDC13 ) δ l. 14 ( d，6，異 C3H7)，1.42 ( t，3，CH3)，2.84和 3.05 ( 2x t，4, CH2CH2 )，3.88 ( s, 3，OCH3 )，3.96 ( m, 1, CH ), 4.45 ( q, 2, CH2 ) , 6 · 3 3 和 6 · 8 3 ( 2 x s，2，Ar-H )，7 · 3 8， 7.50, 7.62fD 7.74 ( 4x m, 4, BrPhe-H)。依據實施例所描述之製備化合物4b之方法，藉由與 NaOH之乙醇水溶液加熱，將化合物7a皂化成羧酸。NMR (DMSO-d6 ) δ 1.03 ( d, 6，異 C 3 Η 7 ) ，2.9 0 ( m, 4，2 x CH2CH2 ) , 3.77 ( s, 3, OCH3 ) , 3.90 ( m, 1，CH)，6.18 和 7.03 ( 2x m，2，Ar-H ) , 7.60, 7.8 0, ( 2x m, 4, BrPhe-H) 。依據製備化合物4d所描述之方法，藉由與N-甲基-N-三級丁胺反應，將該羧酸轉化爲醯胺以生成化合物7b。MS-ESI ： [M + H]+ 526.3 和 528.3 °NMR( DMSO-d6) δ 1.03( d， 6,異 C3H7)，1.45(s，9，三級 C4H9)，2.69 和 2·88(2χ m, 4, CH2CH2 ) , 3.01 ( s, 3, NCH3 ) , 3.78 ( s, 3, OCH3 )， 3.93( m，1，CH)，6.23 和 7.03( 2x s，2，Ar-H)，7.57和 7.78 ( 2x m, 4, BrPheH )。令化合物713(25 11^)、1<：2(303(13 1^)、2-烯丙基-4,4,5,5 -四甲基-1,3,2 -二噚硼烷（15 mg)及四（三苯膦）鈀（5 mg )於90%二甲氧基乙烷之脫氣水溶液（2 ml )中的混合物於90°C和氮氣下且於密閉管中經加熱1 6小時。令反應混合物經冷卻並倒入至5% NaHC03水溶液（10 ml ) -46- 201116515 中且經二氯甲院萃取。令萃取物經乾燥和濃縮且經矽膠層析（使用庚垸/乙酸乙酯梯度爲洗提液）以生成化合物7ca (3 mg )。 NMR (CDC13) δ 1.10 (d, 6,異 C 3 Η 7 )，1 · 5 6 ( s，9，三級（：41^)，2.87和2.93(2义111，4，（^2(^2)，3.13(5,3, NCH3) , 3.43 (d，2，CH2) 3.85 (s, 3，OCH3)，3.88 (m, 1，CH )，5_ 10 ( m，2，烯丙基），5.9 3 ( m，1，烯丙基）， 6.28和6.80(2乂5，2,八1*-1{)，7.267-7.43 ( 111,4,苯基-1^ )0 如製備化合物7ca所描述之方法，令化合物7b (28 mg )' K2CO3 ( 1 3 mg ) 、4,4,5,5-四甲基-2- (2 -甲基烯丙基 )-1,3，2 -二Df硼烷（14 mg)及四（三苯膦）鈀（5 mg) 於90%二甲氧基乙烷之脫氣水溶液（2 ml )中的混合物於 9 0 ° C和氮氣下且於密閉管中經加熱1 6小時以生成化合物 7cb ( 21 mg) 。NMR ( CDC13) δ 1.09 ( d, 6,異 C3H7)， 1.56 ( s, 9,三級〇4化），2.87和2.93(2乂111，4,(^2(^2)， 3.13 ( s, 3, NCH3 )，3.85 (s, 3, OCH3) , 3.86 (m, 1, CH ),5.12 ( m, 1,甲基烯丙基），5.37(m, 1,甲基烯丙基 )，6.32和6.80(2\3，2,八1*-}1),7.38-7.58 ( 111,4，苯基-H )。如製備化合物7ca所描述之方法，令化合物7b ( 56 mg )' K2CO3 ( 25 mg ) 、4，4,5,5 -四甲基-2- (2 -乙烯基）- 1，3,2-二噚硼烷（25 mg)及四（三苯膦）鈀（10 mg)於 9 0%二甲氧基乙烷之脫氣水溶液（3 ml )中的混合物於 -47- 201116515 90°C和氮氣下且於密閉管中經加熱1 6小時以生成化合物 7cc ( 33 mg) 。NMR ( CDC13 ) δ 1.09 ( d, 6,異 C3H7), 1.56 ( s, 9,三級 C4H9 )，2.88 和 2.93 ( 2x m，4，CH2CH2 )， 3.14 ( s，3，NCH3)，3.85 ( s，3，OCH3)，3.88 ( m，1，CH )，5.31 (d，1，乙烯基），5.78(d，l，乙烯基），5.71( dd, 1 ,乙烯基），6.36和6.80(2\3，2，八1*-11) , 7.38-7.58 (m, 4,苯基-H )。令化合物7cc ( 16 mg )之無水乙醇（2 ml )溶液於H-Cube反應器(Thales Nanotechnology)中、10 巴(bar)下且藉由10% Pd/C進行氫化反應。經反應完成後，令該混合物經濃縮以生成化合物7cd ( 15 mg ) 。MS-ESI : [M + H] + 476.17。NMR(DMSO-d6) δ 0.98 ( dd, 6，異 C3H7)，1.19 (t, 3，CH3)，1.45 ( s，9，三級 C4H9 )，2.66 ( q，2，CH2 )，2.68 和 2.87 ( 2x m，4，CH2CH2)，3.02 ( s，3，NCH3)， 3.75 ( s, 3，OCH3 )，3.80 ( m, 1，CH )，6.17和 6.98 (2x s， 2，AR-H)，7.32，7.41 及 7.49 ( 3x m，4，Phe )。令化合物7b(40mg)、氰化鋅（53 mg)及四（三苯膦）鈀（8 mg )於DMF ( 0.8 ml )中之脫氣混合物於微波烘箱中且於150°C和氮氣下經加熱45分鐘。令反應混合物經通過寅氏鹽（Celite )過濾並令濾液經水稀釋且經乙酸乙酯萃取。令萃取物經水沖洗並經乾燥和濃縮且令殘餘物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度爲洗提液）以生成化合物 7ce ( 24 mg) 。NMR ( DMSO-d6) δ 1_03 ( d，6，異 (：3117)，1.46(8，9，三級（：41),2.69和2.89(2乂111，4, -48- 201116515 CH2CH2 ) , 3.02 ( S, 3，NCH3) , 3.78 ( s，3，OCH3)，3.92 (111,1，（^)，6.18和7.04(2又3,2,八1'-11)，7.78，7.9, 8.03 及 8.12 ( 4x m，4，CNPhe-H )。於氮氣下令化合物7b ( 28 mg )、環丙基三氟硼酸鉀 (11 mg) ' K3PO4 ( 60 mg )、四（三苯膦）鈀（6 mg) 、甲苯（1 . 5 m 1 )及水（0 · 5 m 1 )之混合物經加熱1 6小時。令反應混合物經冷卻並經5 % N a H C Ο 3水溶液稀釋且令產物經乙酸乙醋萃取。令萃取物經水沖洗並經乾燥和濃縮且令殘餘物經矽膠層析（使用庚烷/ 7 ^ | _ / &酸乙酯梯度爲洗提液 )純化。生成化合物7cf ( 8 m 488.4。NMR(DMSO-d6) δ 0.70和 ),1.00 ( d, 6,異 C3H7 ) , 1.45 g ) 。MS-ESI ： [M + H] + 9 8 ( 2 x m, 4,環 C3H5 (m, 1 ,環 C3H5)，2.70和 2·88(Γ 3，NCH3 )，3.76(3，3，OCH3 )， s，9，三級 C4H9 )，2.00 ，4，CH2CH2 ) , 3.02 ( s, 82 ( m，1 , CH )，6.1 8 和6.99(2\3,2，八卜1〇,7.24和74(：;, 、 ( 2x m, 4, Phe) ° 實施例8 -49 - 201116515

8ca-cd R=8ca硝基 8cb Μ, 8cc甲氧基 8cd甲基· N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基-1-間甲苯基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺8cd N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-1- ( 3-甲氧基苯基 )-N-甲基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺8cc 心三級丁基-1-(3-氟苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基-^[-甲基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺8cb N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基-1- ( 3-硝基苯基）-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺8ca 依據製備化合物4a所描述之方法，自化合物2d ( 124 mg)和3-硝基苯基肼氫氯化物（77 mg)生成化合物8aa( 7 5 mg) 。NMR(CDC13) δ 1.09 ( d, 6，異 C3H7)，1.43 ( t, 3，CH3 )，2.973.07 ( 2x m，4，CH2CH2)，3.87 ( s, 3, OCH3 )，3.92 ( m, 1，CH )，4.47 ( q, 2，CH2 )，6.28 和 6.87(2xs，2，Ar-H)，7.70，7.94，8.33&8.47(4xm，4, -50- 201116515 N〇2Phe-H )。依據製備化合物4a所描述之方法，自化合物2d ( 124 mg)和3-氟苯基肼氫氯化物（77 mg)生成化合物8ab ( 66 mg ) 。NMR ( CDC13) δ 1.15 ( d, 6，異 C3H7) , 1.43 ( t, 3，CH3 )，2.93 和 3.06( 2x m, 4，CH2CH2)，3.88 (s，3, 〇CH3 )，3.93 (m，1，CH )，4.44 ( q, 2，CH2 )，6.32 和 6.82 ( 2x s, 2, Ar-H )，7 2 0，7.3 3 及 7.4 7 ( 3 x m，4，F P h e - H )0 依據製備化合物4a所描述之方法，自化合物2d ( 1 19 mg)和3-甲氧基苯基肼氫氯化物（69 mg)生成化合物8ac (108 mg) -NMR(CDC13) δ 1.12 ( d, 6，異 C3H7)， l. 42 ( t, 3，CH3 )，2_94和 3‘08 (2x m, 4，CH2CH2 )，3.82 (s, 3，OCH3 ) , 3.86 ( s, 3，OCHj ) , 3.90 ( m, 1 , CH ), 4.45(9，2，匚112)，6.32和6.80(2乂3，2,八1'-1〇，7.03, 7.08 及 7_38(3xm,4,甲氧基-Phe-H)。依據製備化合物4a所描述之方法，自化合物2d(l19 mg)和3 -甲基苯基肼氫氯化物（62 mg)生成化合物8ad( 129 mg) °NMR(CDC13) δ 1.10(d， 6，異 C3H7) ， l42 (t, 3，CH3 )，2.39(s，3，CH3)，2.94 和 3·08(2χ m 4 CH2CH2 ) , 3.86 ( s, 3, OCH3 ) , 3.88 ( m, 1，CH) ,4.43( q，2，C H 2 )，6.3 1 和 6 · 8 0 ( 2 x s，2，A 卜 H )，7 · 3 0 和 7 · 3 6 ( 2 x m, 4，甲基-Phe-H )。依據製備化合物4b所描述之方法，化合物8aa ( 7〇 mg )與NaOH之巷化反應生成殘酸8ba(53 mg)，該竣酸與 -51 - 201116515 甲基-N-三級丁胺反應以生成化合物8ca ( 35 mg) 。MS-ESI : [M + H]+ 493.4。 8ba ： NMR ( DMSO-d6 ) δ 0.97 ( d，6，異 C3H7)，2.92 (m, 4, CH2CH2 ) , 3.78 ( s, 3, OCH3 ) , 3.90 ( m, 1 , CH ) ，6.20和 7.08( 2x m，2，Ar-H)，7.88，8.08, 8.38及 8.42( 4 x m，4 , N O 2 P h e - H )。 8ca : NMR ( DMSO-d6 ) δ 0.98 ( d，6，異 C3H7)，1 .47 (s，9,三級（：4119)，2.70和2.91(2乂111，4,0^2(：112)， 3.01 ( s, 3，NCH3 )，3.79 (s，3, OCH3 ) , 3.92 (m，1，CH )，6.25和 7.07 ( 2x s，2，Ar-H) , 7.96, 8.05, 8.33 及 8.38 ( 4x m, 4, N02Phe-H )。依據製備化合物4b所描述之方法，化合物8 ab ( 1 1 0 mg)與NaOH之皂化反應生成羧酸8bb(83 mg)，該羧酸與甲基-N-三級丁胺反應以生成化合物8cb(75 mg)。 MS-ESI ： [M + H]+ 466.4。 8bb : NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.0 1 ( d, 6，異 C3H7)， 2.91 ( m，4, CH2CH2 )，3.78 ( s, 3，OCH3 ) , 3.87 ( m，1， CH )，6.18 和 7.02 ( 2x m, 2，Ar-H )，7.40-7.53 和 7.64 ( 2x m, 4，FPhe-H )。 8cb ： NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.02 (d，6，異 C3H7)，1.45 (s，9,三級（：4119)，2.68和2.88(2\111，4，（：112(^2)， 3.02 ( s, 3, NCH3 ) , 3.78 ( s, 3, OCH3 ) , 3.90 ( m, 1 , CH )，6.22和 7.02 (2x s，2，Ar-H)，7.38-7.50和 7.62 (2x m， 4, FPhe-H )。 -52- 201116515 依據製備化合物4b所描述之方法，化合物8 ac ( 1 04 mg )與NaOH之皂化反應生成羧酸8bc ( 96 mg )，該羧酸與jV-甲基-N-三級丁胺反應以生成化合物8cc(50 mg)。 MS-ESI ： [M + H]+ 47 8_4。 8bc ： NMR ( DMSO-d6) δ 1.00 ( d, 6,異 C3H7) , 2.90 (m, 4, CH2CH2 ) , 3.76 和 3.79( 2x s, 6, OCH3 ) , 3.82 ( 01，1,(：1^)，6.18和7.〇〇(2\111,2，八1'-^1)，7.〇8，7.18及 7.50 ( 3x m, 4, CH3〇-Phe-H)。 8cc ： NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.00 ( d, 6,異 C3H7) , 1 .46 (s, 9，三級 C4H9) ，2.69 和 2.88( 2x m, 4，CH2CH2), 3.02 ( s, 3 , NCH3 )，3_76 和 3.78 ( 2x s，3，OCH3) ,3.85( 爪，1，（：^〇，6.22和7.00(2\5，2，八1：-11)，7.07,7.13及 7.49 ( 3x m, 4, OCH3Phe-H )。依據製備化合物4 b所描述之方法，化合物8 a d ( 7 0 m g )與NaOH之皂化反應生成羧酸8bd( 53 mg)，該羧酸與 TV-甲基-N-三級丁胺反應以生成化合物8cd ( 35 mg) 。MS-ESI ： [M + H]+ 462.3 3。 8bd ： NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.00 ( d, 6，異 C3H7), 2.38 ( s, 3, CH3 )，2.9 1 ( m，4, CH2CH2) , 3.75 ( s, 3, OCH3 ) , 3.80 (m，1，CH)，6.16和 7.00 (2x m, 2，Ar-H)， 7.33，7.40 及 7.48 ( 3x m, 4, CH3Phe-H )。 8cd ： NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.00( d, 6，異 C3H7)，1.45 (s，9，三級 C4H9) , 2.37 ( s, 3，CH3 )，2.70 和 2.88( 2x m, 4, CH2CH2 ) , 3.03 ( s, 3, NCH3 ) , 3.76 ( s, 3, OCH3), -53- 201116515 3.83(m，l，CH)，6.2(^|]7.00(2xs，2，Ar-H),7.32, 7.38&7.47(3xm，4，CH3Phe-H)。實施例9

1- ( 2-溴苯基）-N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺9ca 1-(2-(2-甲基乙烯基）-苯基）-N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺 9cb N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基-1- (2-乙烯基苯基）-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺9cc N-三級丁基-1-(2-(呋喃-3-基）苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺9cd 如製備化合物4a所描述者，自乙酸中之化合物2d (2 g )和2-溴苯基肼氫氯化物（1 .47 g )製備化合物9a。該產 -54- 201116515 物經層析純化以生成化合物9 a ( 2 · 4 3 g ) 。N M R ( C D C 13 ) δ 1.08 和 1.12 ( 2x d, 6，異 C3H7) , 1.42 ( t，3，CH3) , 2.95 和 3_11 (3x m，4，CH2CH2)，3.85(s，3，OCH3) , 3.82( m, 1, CH) , 4.45 ( q, 2, CH2)，6.09 和 6_80 ( 2x s，2，Ar-H )，7.42, 7.50, 7.5 9 及 7.74 ( 4x m, 4, oBrPhe-H) 。MS-ESI ： [M + H]+ 485.0^ 487.04。依據製備化合物4b所描述之方法，化合物9 a ( 2.4 3 g )與NaOH之皂化反應生成羧酸9b ( 2.2 g )，該羧酸與7V-甲基-N-三級丁胺反應以生成化合物9ca ( 2.34 g)。 9b: NMR ( CDClj ) δ 1.10 和 1.08 ( 2x d，6,異 C3H7) ,2.97 禾口 3.12( 2x m, 4， CH2CH2) , 3.85 ( s, 3，〇CH3)， 3.82(m，1，CH)，6_08 和 6.81 (2x m, 2，Ar-H)，7_45, 7.53，7.57 及 7.78 ( 4x m，4, oBr-Phe-H ) 。MS-ESI : [M + H]+ 457.1(^ 459.09。 9ca ： NMR(CDC13) δ 1.08 和 1.11 (2x d, 6，異 C3H7 )，1.53 ( s, 9,三級 C4H9) , 2.88-3.00 ( m, 4, CH2CH2), 3.14 ( s, 3, NCH3 ) , 3.84 ( s, 3, OCH3 ) , 3.82 ( m, 1，CH ),6.08 和 6.80 ( 2x s, 2, Ar-H)，7.40，7.47, 7.51 及 7.77 ( 4x m, 4, oBr-Phe-H ) 。MS-ESI : [M + H]+ 526.11 和 528.11 o 如製備化合物7ca所描述之方法，令化合物9ca ( 25 mg ) ' K2C03 ( 13 mg) 、4，4,5,5-四甲基-2- (2 -甲基乙烯基）-1,3,2-二卩f硼烷（7 mg)及四（三苯膦）鈀（5 mg) 於90%二甲氧基乙烷之脫氣水溶液（3 ml )中的混合物於 -55- 201116515 90°C和氮氣下且於密閉管中經加熱1 6小時以生成化合物 9cb ( 9 mg) 。MS-ESI ： [ Μ + Η ] + 4 8 8 · 4。N M R ( C D C13 ) δ 1.05 和 1.07 (2x d，6，異 C3H7)，1.53 (s，9，三級 C4H9)， 1.69和 1.61 (2x d，3，CH3)，2.90 (bd，4，CH2CH2) , 3.14 (s，3，NCH3)，3.82(s，3，OCH3)，3.78(m，1，CH)， 6.02和6.15(2乂111，2，乙烯基），6.10和6.78(2\8，2，八1·-H )，7.32，7.43 及 7.65 ( 3x m，4，苯基-H)。如製備化合物7ca所描述之方法，令化合物9ca(25 mg) 、K2C03(13mg) 、4,4,5,5-四甲基- 2-(乙烯基）- 1，3,2-二噚硼烷（10 mg)及四（三苯膦）鈀（5 mg)於 90%二甲氧基乙烷之脫氣水溶液（3 ml )中的混合物於 90°C和氮氣下且於密閉管中經加熱1 6小時以生成化合物 9cc ( 10 mg) 。MS-ESI : [M + H]+ 474.4 » NMR ( CDC13) δ 1.05 和 1.07 (2x d，6，異 C3H7)，1·53 (s，9，三級 C4H9), 1.69和 1.61 (2x d，3，CH3)，2.93 (bd，4，CH2CH2) , 3.14 (s，3，NCH3)，3.82(s, 3，OCH3)，3.78(m，1，CH)， 5.20 ( d, 1,乙烯基），5.65(d，1，乙烯基）及 6.33(dd， 1，乙烯基），6.08 和 6.78(2x s，2，Ar-H)，7.40，750 及 7.73(3xm，4，苯基-H)。如製備化合物7ca所描述之方法，令化合物9ca ( 25 mg ) 、K2C03 ( 13 mg) 、4,4,5,5-四甲基-2- ( 3-呋喃基 )-1，3，2-二暍硼烷（10 mg)及四（三苯膦）鈀（5 mg) 於90%二甲氧基乙烷之脫氣水溶液（3 ml )中的混合物於 90°C和氮氣下且於密閉管中經加熱1 6小時以生成化合物 -56- 201116515 9cd ( 12 mg ) 。MS-ESI ： [M + H]+ 514.4。NMR ( CDC13) δ 1.05 和 1.10( 2x d, 6,異 C3H7) , 1.52 和 1.54( 2x s, 9,三級 C4H9) , 2.8 0-3.00 ( bm, 4, CH2CH2) , 3.04 ( s, 3, NCH3 ),3.8 1 ( s, 3，OCH3)，3.77 ( m, 1，CH )，6.12 和 6.53 ( 2x s，2，Ar-H) , 6.16，6.90及 7.25 ( 3x m, 3，3 -呋喃基-H) ,7.40-7.65 ( m, 4,苯基-H )。實施例1 〇

R=10ca甲基 lOcb 氟 lOcc甲氧基 N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基-1-鄰甲苯基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺10ca N-三級丁基- l-(2-氟苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基- N-甲基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺10cb N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-1- ( 2-甲氧基苯基 )-N-甲基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺10cc -57- 201116515 如製備化合物4a所描述者，自乙酸中之化合物2d ( 100 mg)和2-甲基苯基肼氫氯化物（40 mg)製備化合物 10aa。該產物經層析純化以生成化合物ioaa^oo mg)。 NMR(CDCl3)δl.02和1.07(2xd，6,異 C3H7)，1.43( 13，（：113)，2.03(3，3，（：^13)，2.92和3.10(2\1114, CH2CH2) , 3.83 ( s, 3, OCH3) , 3.75 ( m, 1, CH) , 4.44 ( q，2，CH2)，6.(^[]6.78(2xs，2，Ar-H) , 7.30-7.45 ( m, 4，oCH3Phe-H) 。MS-ESI : [M + H]+ 421.16 〇如製備化合物4a所描述者，自乙酸中之化合物2d ( 100 mg)和2_氟苯基肼氫氯化物（41 mg)製備化合物 l〇ab。該產物經層析純化以生成化合物i〇ab ( 98 mg )。 NMR ( CDC13 ) δ 1.10 ( bd, 6，異 C3Η7 )，1 ·42 ( t，3，CΗ3 )，2.96和3.18(2兀111，4，（：112(^2)，3.85 ( s, 3, OCH3 ), 3.88(111，1，（：1〇，4.45(9，2，（：112)，6.25和6.81(2\8, 2，Ar-H) , 7.26, 7.33, 7.52^7.60 ( 4x m, 4, oFPhe-H)。 MS-ESI ： [M + H]+ 425.2 1 » 如製備化合物4a所描述者，自乙酸中之化合物2d ( 100 mg)和2-甲氧基苯基肼氫氯化物（45 mg)製備化合物10ac。該產物經層析純化以生成化合物l〇ac ( 35 mg) 。NMR ( CDC13) δ 1.08 ( dd, 6,異 C 3 Η 7 ) ， 1.4 2 ( t， 3， CH3 )，2.90-3.20 ( bm 4, CH2CH2 )，3.69 ( s, 3，OCH3 )， 3.81 ( m，1，CH)，3 · 8 4 ( s，3，O C H 3 )，4.4 3 ( q，2，C H 2 ) ，6.24 和 6.78 ( 2x s，2，Ar-H)，7.05，7.09，7.46 及 7.50 ( 4x m, 4, oCH3〇Phe-H ) 。MS-ESI : [ M + H ] + 4 3 7 · 2 5。 -58- 201116515 依據製備化合物4b所描述之方法，化合物10aa ( 95 mg )與NaOH之皂化反應生成羧酸l〇ba ( 90 mg )，該羧酸與V-甲基三級丁胺反應以生成化合物l〇ca ( 25 mg)。 10ba : NMR ( CDC13 ) δ 1.06 ( 2x d, 6，異 C3H7)， 2.04 ( s, 3，CH3 )，2_94和 3. 12 ( 2x m，4，CH2CH2 )，3.83 (s, 3，OCH3 )，3.75(m，l，CH)，6.(^[]6.80(2xm，2, 八1'-1'1)，7.39和7.47(2\111，4，〇0113?1^-11) 。MS-ESI : [M + H]+ 3 93.20。 lOca ： NMR ( CDC13 ) δ 1.06 ( d, 6，異 C3H7)，ι·55 (s, 9,三級 C4H9) ，2.07(s, 3，CH3)，2.92(m，4, CH2CH2 ) , 3.12 ( s, 3，NCH3)，3 · 8 2 ( s，3，O C H 3 ) , 3.78 (m, 1，CH )，6.09 和 6.78 (2x s，2，Ar-H)，7.30-7.45 ( 4x m, 4, CH3Phe-H) 。MS-ESI : [ M + H ] + 4 6 2 · 4 0。依據製備化合物4b所描述之方法，化合物l〇ab ( 97 mg)與NaOH之皂化反應生成羧酸10bb( 88 mg)，該羧酸與7V-甲基-N-三級丁胺反應以生成化合物10cb ( 27 mg)。 10bb: NMR ( CDC13 ) δ 1.10 ( bd, 6，異 C3H7)， 2.88-3.22 (bm，4，CH2CH2)，3.84 (s，3, OCH3)，3.88 ( m，1，CH)，6.35 和 6_82(2x m，2，Ar-H)，7.28，7.36, 7·55 及 7.59 ( 4x m, 4， oFPhe-H ) 。MS-ESI ： [M + H] + 3 97.20 ° lOcb: NMR ( CDCI3 ) δ 1 . 1 0 ( bd, 6,異 C3H7)，i」6 (s，9，三級 C4H9) , 2.85-3.00 (m，4，CH2CH2)，3.12( s, 3, NCH3 ) , 3.83 ( s, 3，OCH3 )，3.87 ( m, 1, CH )， -59- 201116515 6.27 和 6.80 ( 2x s，2，Ar-H)，7.22-7.32 和 7.45-7.58 ( 2χ m, 4, oFPhe-H ) 。MS-ESI : [M +H]+ 466 ·2 8。依據製備化合物4b所描述之方法，化合物10ac ( 35 mg)與NaOH之巷化反應生成殘酸10bc(31 mg)，該竣酸與甲基-N-三級丁胺反應以生成化合物10cc ( 25 mg)。 10bc ： NMR ( CDC13 ) δ 1.09 ( 2χ d, 6，異 C3H7)， 2.90-3.2 0 ( bm, 4, CH2CH2) , 3.51 ( s, 3, OCH3) , 3.84 ( s, 3, OCH3 ) , 3.81(111，1，（^)，6.32和6.79(2\111，2,

Ar-H)，7.08，7.12，7.45及 7.52( 4x m，4，oCH3OPhe-H) =MS-ESI ： [M + H]+ 409.2 1。 lOcc ： NMR ( CDCI3 ) δ 1.08 ( 2x d, 6，異 C3H7)， 1.55 ( s, 9，三級 C4H9)，2.92 ( m，4，CH2CH2)，3.05 ( S， 3，NCH3)，3.68 ( s，3，OCH3)，3.83 ( s，3，OCH3) ’ 3·82 (m，1，CH)，6.23 和 6.78 (2x s，2，Ar-H)，7.06和 7·43 ( 2x m，4，oCH3OPhe-H ) 。MS-ESI : [M + H]+ 478.4〇 0 實施例11 -60- 201116515

llga: R=2』咢唑基 llgb: R=3-Htt陡基

N-三級丁基-1-( 2-氯苯基）-7-甲氧基-N-甲基-8-(噚唑-2-基）-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺llga N-三級丁基-1-( 2-氯苯基）-7-甲氧基-N-甲基-8-(吡啶-3-基）-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺llgb 於〇°C和氮氣下將1M雙（三甲基）矽烷基胺化鋰溶液 (32.6 ml)逐滴加入至6 -甲氧基四氫萘嗣iia( 5 g)和草酸二乙酯（4.46 ml)之乾二乙醚（100 ml)溶液中。除去冷卻裝置並令反應混合物於周溫下經攪拌2小時。令所形成之固體經過濾並經乾二乙醚沖洗且經乾燥以生成化合物 lib ( 7.6 g)。 NMR(CDC13) δ 1.20(t，3，CH3)，2.64和2.85(2乂

m，4，CH2CH2)，3.80 ( s, 3，OCH3)，4.11 ( q，2，CH2)， 6.53 ( s, 1，Ar-H)，6_62 ( d，1，Ar-H)，7.88 ( d，1, Ar-H -61 - 201116515 令化合物lib ( 250 mg)、鄰-Cl -苯基肼氫氯化物（ 1 1 0 m g )及乙酸（3 m 1 )之混合物於1 〇〇。C下經加熱1 6小時。令反應混合物經冷卻並經水（1 〇 ml )稀釋且藉由加入冰冷濃ΝΗ40 Η水溶液加以中和。令產物經乙酸乙酯萃取。令有機萃取物經乾燥和濃縮且令粗產物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度爲洗提液）純化以生成化合物11c ( 180 mg ) 。MS-ESI ： [ M + Η ]+ 3 8 3 _ 1 5。N M R ( C D C13 ) δ 1.42 ( t, 3, CH3 ) , 2.95-3.18 ( 2b m, 4, CH2CH2) , 3.78 ( s, 3，OCH3)，4.45 ( q，2，CH2)，6.25，6.45 及 6.50 ( AB， 2，Ar-H)，6.83 ( d，1，Ar-H)，7.42-7.58 ( m, 4，oClPhe-H )。令化合物llc(75 mg)之乙酸（2.5 ml)溶液與溴（ 2 5 μ 1 )之乙酸（1 m 1 )溶液反應。經攪拌3小時後，將該混合物倒入至水中並經飽和N a2 S Ο 3水溶液（〇 . 5 m 1 )處理且藉由加入冰冷濃N Η 4 Ο Η水溶液加以中和。令產物經乙酸乙酯萃取。令萃取物經沖洗、乾燥及濃縮並令粗產物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度）純化以生成化合物nd (45 mg ) 。MS-ESI : [M + H]+ 461 .07，463.05。NMR ( CDC13 ) δ 1.43 ( t，3，CH3 )，3.01 和 3 22 ( 2x m, 4, C Η 2 C Η 2 )，3.90 ( s, 3，OCH3 ) , 4.45 ( 2, CH2 ) , 6.61 和 6.84 ( 2x s，2，Ar-H)，7.45-7.60 ( m, 4，〇ciPhe)。令化合物lid (112 mg)之乙醇ml)溶液與2N N a Ο H ( 2 m 1 )混合並令混合物於6 0。C下經力□熱1小時。令 -62- 201116515 反應混合物經冷卻並經冰冷1 N H C 1中和且令產物經乙酸乙醋萃取。令有機層經沖洗、乾燥及濃縮以生成實質上純化合物116(1〇〇11^)。]^-£51:[^1 + 1^]+ 433.05 和 435.05。 NMR ( CDC13) δ 2.95 -3.3 0 ( b m, 4, CH2CH2) , 3.90 ( s, 3，OCH3)，6.6Ud6.85(2xs，2，Ar-H)，7.50-7,65 (m， 4, oCIPhe)。令化合物116(10〇1^)、〇1?£八（20〇41)、丁8丁11 (120 mg) 、DMF (0.5 ml)及二氯甲烷（2 ml)所形成之混合物於室溫下經攪拌半小時。隨後加入TV-甲基-N -三級丁胺（5 0 μ 1 )並延長攪拌達1 6小時。將水（1 0 m 1 )加入至該混合物中並令產物經二氯甲烷萃取。令有機層經乾燥和濃縮且令產物經矽膠層析（使用庚烷/乙酸乙酯梯度爲洗提液）以生成化合物llf(65 mg) 。MS-ESI: [M + H] + 502.30 和 504.30。NMR (CDC13) δ 1.53 ( s, 9,三級 C4H9 ),2.97 ( m, 4，CH2CH2 )，3.14 ( s, 3, NCH3 )，3.79 ( s, 3，0CH3 )，6.61 和 6.83 ( 2x s，2，Ar-H )，7.43 - 7.62 ( 4x m, 4, oCl-Phe-H )。令化合物1 If ( 21 mg ) ' 2-三丁基甲錫烷基卩号唑（2〇 μΐ )及四（三苯膦）鈀（4 mg )之脫氣甲苯（2 ml )溶液於105 °C和氮氣下經加熱16小時。令反應混合物經濃縮並令經分離之產物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度）純化以生成化合物llga ( 4 mg ) 。MS-ESI : [M + H] + 491.23。NMR ( CDC13) δ 1·54 ( s, 9，三級 C4H9)，3.00 和 3.07 ( 2x m, 4，CH2CH2)，3.17 ( s，3，NCH3) , 3.98 ( s， -63- 201116515 3，〇0：>13)，6.97和7.50(2\3，2，八1'-1〇，7.12和7.17(2乂 s，2，D弯哇- Η)，7.42-7.70 ( 4x m，4，oCIPhe-H)。令化合物 1 If ( 21 mg ) 、K2C03 ( 12 mg )、吡啶-3- 硼酸（8 mg)及四（三苯膦）iG (5 mg)於90 %二甲氧基乙烷之脫氣水溶液（3 ml)中之混合物於90°C和氮氣下且於密封管中經加熱1 6小時。令反應混合物冷卻至室溫並經 5 % K2C03溶液稀釋且令產物經乙酸乙酯萃取。令萃取物經沖洗、乾燥及濃縮並令粗產物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度）純化以生成化合物1181>(12.9 11^)。1^3-ESI : [M + H]+ 501.3。NMR ( CDC13 ) δ 1 .53 ( s，9，三級 C4H9 ) , 2.9 5-3.07 ( b m，4，CH2CH2)，3.17 ( s，3，NCH3 )，3.83(3，3，〇〇}13)，6.47和7.20(2乂3，2，八1'-11)， 7.20，8.32 及 8.45( 3x m，3，吡啶-H)，7.42-7.70 ( 5x m， 4, oCIPhe-H + 吡啶-H )。實施例12 -64- 201116515

8- ( 2-(四氫吖唉-1-基）乙醯胺基）-N-三級丁基- 7-甲氧基-N-甲基-1-間甲苯基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺12jd N-三級丁基-8-(2-(二甲基胺基）乙醯胺基）-7-甲氧基-N-甲基-1 -間甲苯基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯 -65- 201116515 胺 12jc N-三級丁基-7-甲氧基-N-甲基-8- ( 2-N-味啉基乙醯胺基）-1-間甲苯基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺12jb N-三級丁基-7-甲氧基-N-甲基-8- ( 2- ( 4-甲基哌哄-1-基）乙醯胺基）-1-間甲苯基_4,5_二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺12ja 如實施例1 lc所述者，令化合物1 lb ( 500 mg )和間-甲基苯基肼氫氯化物（310 mg)之乙酸（5 ml)溶液進行反應以生成化合物12a ( 5 3 0 mg ) 。MS-ESI : [M + H] + 363.16 °NMR(CDC13) δ 1.43( t，3，CH3)，2.40( s，3, CH3)，2.98和3.08(2又111,4，（^2(：1^)，3.79 ( s，3，OCH3 )，4.44 ( q, 2，CH2 )，6.5 2 和 6.7 0 ( A B，2，Ar-H)，6.85 (d，1，Ar-H)，7.26-7.3 8 ( m，4，mCH3Phe-H )。如化合物1 1 c轉化爲化合物1 1 d所描述者，令化合物 1 2 a ( 4 7 5 m g )之乙酸（2 0 m 1 )溶液經溴化反應以生成化合物 12b ( 538 mg) «MS-ESI: [1^ + 11]+ 441.03 和 443.05。 NMR ( CDC13 ) δ 1.42 ( t，3，CH3)，2.42 ( s，3, CH3 )， 2.97 和 3.09( 2x m, 4, CH2CH2) , 3.91 ( s, 3, OCH3 )， 4.44 ( q, 2, CH2 ) , 6.8 5 和6.91(2兀5，2，八1*-}〇，7.23- 7.4 0 ( m，4，m C H 3 P h e - H ) 0 如化合物1 1 d轉化爲化合物1 1 e所例示者’藉由與 NaOH進行皂化反應以得到羧酸12c。化合物12b ( 60 mg) 經轉化以生成羧酸12c ( 37 mg ) 。MS-ESI : [M + H] + 413.04 和 415.02 » NMR ( CDC13 ) δ 2.43 ( s, 3，CH3 )， -66 - 201116515 2.98 和 3.10 ( 2x m，4，Ch2CH2)，3 92 ( s, 3, 〇CH3)， 6.86 和 6.92 (2x s，2，Ar-H)，7.27-7.43 (m，4，mCH3Phe- H )。依據製備化合物1 1 f所描述之方法，令化合物1 2 c ( 3 6 mg)轉化爲化合物 12(}(33 mg) 。MS-ESI: [Μ + Η] + 482.1 2 和 484.1 1。NMR ( CDC13) δ 1.52 ( s，9，三級 C4H9 )，2_43(s，3，CH3)，2.9C^[]3.06(2xm,4，CH2CH2)， 3.05(s，3，NCH3)，3_9〇(s，3，〇CH3)，6.84和 6.94(2x s, 2, Ar-H) , 7.20-7.40 ( 4x m, 4, mCH3Phe-H)。如化合物1 1 f轉化爲化合物1 1 ge所描述之方法，進行化合物12d(32 mg)與2-(三丁基甲錫烷基）鸣唑（30 μΐ )之Stille氏偶合反應以生成化合物I2e(8 mg) 0MS-ESI :[M + H]+ 471.19。NMR (CDC13) δ 1.53 (s, 9，三級 C4H9 )，2.40(3，3，（：?13)，2_95和3.07(2乂111，4，0：112(^2)， 3.17(s，3，NCH3)，3.98(s, 3，OCH3)，6.98和7_52(2乂 s, 2，Ar-H )，7. 1 8和 7.42 ( 2x s，2，鸣唑-H )，7.2 5 - 7 · 3 5 ( 4x m, 4, 〇CH3-Phe-H)。令化合物12d( 514 mg)、胺基三苯基砂院（ 323 mg )、1M雙（三甲基）胺化鋰之THF溶液（1.3ml) 、2-( 二環己基膦）聯苯（30 mg)及三（二亞苄丙酮）鈀（30 mg)於脫氣之乾甲苯（25 ml)中之混合物於l〇〇°C和氮氣下經加熱4小時。令反應混合物經冷卻並倒入至5% NH4C1 水溶液中且經乙酸乙酯萃取。令萃取物經乾燥和濃縮並令粗產物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度爲洗提液） -67- 201116515 純化以生成化合物12f( 145 mg) 。MS-ESI: [M + H] + 419.15。NMR ( CDC13) δ 1.52 ( s，9，三級 C4H9)，2.40 ( s，3，CH3)，2.80|]2.9O(2xm，4，CH2CH2)，3.12 (s，3, NCH3 )，3.87 ( s, 3，OCH3) , 6.1 8 和 6.72 ( 2x s，2，Ar-H ),7.20-7.3 5 ( 4x m, 4, mCH3Phe-H)。令 4-噚唑羧酸、DiPEA(12 μΐ)及 TBTU(25 mg)之二氯甲烷（1 ml )溶液經攪拌15分鐘，隨後加入化合物12f (2 1 mg )並令反應混合物經攪拌1 6小時。加入水並令有機層經分離且經水沖洗、經乾燥及濃縮並令殘餘物經矽膠管柱（使用甲苯/乙酸乙酯梯度爲洗提液）純化以生成化合物 12g ( 15 mg) » MS-ESI : [M + H]+ 514.3。NMR ( CDC13 ) δ 1 .52 ( s，9，三級 C4H9 )，2.38 ( s，3，CH3 )， 2.85 和 2.95( 2x m, 4，CH2CH2)，3. 14 ( s, 3, NCH3 ), 3.97 ( s, 3, OCH3 )，6.86，7.86，8_01 及 8.21 (4x s，4，ArH + 噚唑-H)，7.20-7.40 ( 4x m，4，mCH3Phe-H)，9.08( bs，1，NH ) » 將甲磺醯氯（5 μΐ )之二氯甲烷（〇·1 ml )溶液加入至化合物12f ( 19 mg )和三乙胺（10 μΐ )之二氯甲烷（ 0·2 ml )溶液中。令反應混合物經攪拌5小時並隨後加入 5 % NaHC03水溶液（2 ml)且令產物經二氯甲烷萃取。令萃取物經乾燥和濃縮且令產物經矽膠層析（使用庚烷/乙酸乙酯梯度爲洗提液）純化。生成化合物Uh ( 9 mg)。 MS-ESI : [M + H]+ 497.3。NMR ( CDC13 ) δ 1.54 ( s，9，三級 C4H9)，2.40 ( s，3，CH3)，2.72 ( s，3，CH3S02)，2.90 -68- 201116515 和 2.98 ( 2x m，4，CH2CH2)，3.15 ( s，3，NCH3)，3.88 ( s, 3, OCH3) , 6.84 和 6.90( 2x s, 2, Ar-H ) , 7.20-7.40 ( 4X m，4 , m C H 3 P h e - H ) , 6 _ 5 6 ( b s，1 , N H )。將溴乙醯溴（5 0 μ 1 )之二氯甲院（1 m 1 )溶液逐滴加入至化合物12f(145 mg)和DiPEA( 200 μΐ)之二氯甲院 (1 0 m 1 )溶液中。令反應混合物經攪拌4小時並隨後經倒入至飽和N a H C Ο3水溶液（1 0 m 1 )加以驟冷。令有機層經分離、乾燥及濃縮且令產物經矽膠層析（使用庚烷/乙酸乙酯梯度）純化以生成化合物12i ( 95 mg) 。NMR ( CDC13 ) δ 1 .5 2 ( s, 9,三級 C4H9)，2.40(s, 3，CH3)， 2.88 和 2.95( 2x m, 4，CH2CH2 )，3.14 ( s, 3，NCH3), 3.92 ( s, 3，OCH3 )，4.05 ( s, 2，CH2 )，6.8 4¾ 7.8 8, ( 2x s, 2, Ar-H) , 7.25 - 7.40 ( 4x m, 4, mCH3Phe-H) , 8.70( bs, 1 , NH )。令化合物12i(21 mg) 、DiPEA(20 μΐ)及1-甲基哌哄（2 0 μ 1 )於二氯甲烷（0.3 m 1 )中之混合物於室溫下經攪拌1 6小時。令反應混合物經5% NaHC03水溶液（2 ml ) 稀釋並令產物經二氯甲烷萃取。令萃取物經水沖洗數次並經乾燥和濃縮。令粗產物經矽膠層析（使用甲苯/丙酮梯度）純化以生成化合物12ja ( 5 mg ) 。M S - E S I : [ Μ + Η ] +

559.3 °NMR(CDC13) δ 1.53(s, 9,三級 C4H9) , 2.30( s, 3, NCH3 ) ， 2.40 ( s, 3，CH3 )，2.88 和 2.96( 2x m, 4, CH2CH2 ) , 3.14 ( s, 3, NCH3 ) ， 3.91 ( s, 3，OCH3 )，6.82 和 7.92 ( 2x s，2，Ar-H) , 7.22-7.40 ( 4x m，4, mCH3Phe-H -69- 201116515 )，9.55 ( bs，1，NH )。類似於化合物12i轉化爲化合物i2ja所描述之方法，將化合物12i ( 19 mg)轉化爲化合物12jb(7·5mg)。MS-ESI ： [M + H]+ 546.4 〇 NMR ( CDC13) δ 1.53 ( s, 9,三級 C4H9)，2.56(m，4，N-味啉基 CH2) , 2.40(s, 3，CH3)， 2.88 和 2.96 ( 2x m，4，CH2CH2)，3.02 ( s，2，CH2)，3.15 (s，3，NCH3) , 3.74 ( m，4，CH2 N-味啉基），3.91 ( s，3, 〇CH3 ) , 6.82和7.91(2乂8，2，八1^-1〇，7.26-7.40 ( 4\111, 4, mCH3Phe-H) , 9.52 ( bs, 1, NH )。類似於化合物12i轉化爲化合物I2j a所描述之方法，將化合物12i(19 mg)轉化爲化合物I2jc(8 mg) «MS-ESI :[M + H]+ 504.4〇NMR(CDC13) δ 1.53(s，9，三級 C4H9 )，2.30(s，6，N，N -二甲基），2.39(s，3，CH3)，2.87 和 2.95 ( 2x m，4，CH2CH2)，2.95 ( s，2，CH2)，3.15 ( s，3, NCH3 )，3.89 ( s, 3，OCH3)，6.8 2 和 7.9 0 ( 2 x s，2，A r - H ),7.26-7.40 ( 4x m, 4, mCH3Phe-H) , 9.30 ( bs, 1，NH) o 類似於化合物12i轉化爲化合物12ja所描述之方法，將化合物12i(19 mg)轉化爲化合物12jd(6 mg) 〇MS-ESI :[M + H]+ 5 16.4。NMR ( CDC13) δ 1.53 ( s，9，三級 C4H9 ),2.31 ( m, 2,四氫吖唉 CH2)，2.40(s，3，CH3)，2·88 和2.95(2\111,4，CH2CH2 )，3.10 ( s, 2, CH2 ) , 3.13 ( s, 3，NCH3)，3.32(m，4, 2x CH2 四氫吖唉），3.92(s，3, OCH3 )，6.82 和 7.90( 2x s，2，Ar-H)，7.26-7.40 ( 4x m， -70- 201116515 4, mCH3Phe-H ) , 9.20 ( bs, 1 , NH )。實施例1 3

13ba-bf

2d

R = 13ca CH3 13cb C2H5 13cc OCH3 13cd F 13ce Cl 13cf Br N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-N-甲基-1-對-甲苯基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺13ca N-三級丁基-1-( 4-乙基苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基- N-甲基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺13cb N-三級丁基-8-異丙氧基-7-甲氧基-1- (4-甲氧基苯基 )-N _甲基—4，5 -二氫-1 Η -苯並[g ]吲唑-3 -羧醯胺1 3 c c N-三級丁基-1-(4-氟苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基-N- 甲基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺13cd N-三級丁基-1-(4-氯苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基-N- 甲基- 4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺13ce N-三級丁基-1-(4-溴苯基）-8-異丙氧基-7-甲氧基-N- 甲基-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺13cf -71 - 201116515 如製備化合物4a所描述者，自化合物2d (90 mg)和 4-甲基苯基肼氫氯化物（48 mg)之乙酸溶液製備化合物 13aa。產物經層析純化以生成化合物I3aa ( 46 mg )。 NMR ( CDC13 ) δ 1.10 ( d，6，異 C3H7)，1.42 ( t，3，CH3) ，2.43 ( s，3，CH3 )，2.93 和 3.08 ( 2x t，4，CH2CH2 ) , 3.86 (s，3，OCH3和 m，1，CH) , 4.44 ( q, 2, CH2 )，6.24 和 6.80 (2x s，2，Ar-H)，7.30和 7.40 ( 2x dd，4，CH3Phe-H)。依據實施例所描述之製備化合物4b的方法，藉由令化合物13aa於加熱下與NaOH之乙醇水溶液進行皂化反應以生成羧酸 13ba(40 mg) 。MS-ESI: [M + H]+ 393.11。NMR (DMSO-d6 ) δ 0.99 ( d，6，異 C3H7 )，2.42 ( s，3，CH3 )， 2.90 ( m, 4，2x CH2CH2 )，3.73 ( s, 3，OCH3 )，3.77 ( m, l，CH)，6.1(^〇6.99(2xm，2，Ar-H)，7.40(bs，4, CH3Phe-H )。依據製備化合物4d所描述之方法，藉由令該羧酸與iV-甲基-N-三級丁胺反應而經轉化生成醯胺I3ca(22 mg)。 MS-ESI ： [M + H]+ 462.19。NMR (DMSO-d6) δ 1.00( d，6, 異 C3H7)，1.43 ( s，9，三級 C4H9)，2.41 ( s，3, CH3), 2.70 和 2.86 ( 2x m, 4，CH2CH2)，3.02 ( s，3，NCH3)， 3.75(s，3，OCH3)，3.80(m，l,CH)，6.m[]7.00(2xs, 2, Ar-H ) ,7.39( s, 4, CH3PheH )。如製備化合物4 a所描述者，自化合物2d (90 mg)和 4_乙基苯基肼氫氯化物（51 mg)之乙酸溶液製備化合物 1 3 ab。產物經層析純化以生成化合物1 3 ab ( 1 0 5 m g )。 -72- 201116515 MS-ESI ： [M + H]+ 435.21。NMR ( CDC13) δ 1 1〇 ( d ^ 異〇：3117)，1.27((,3，（^3)，1.42(1，3，（：^3),2.72和 2.93 ( 2x t, 4, CH2CH2 )，3.07 ( q，2，CH2 )，3·84 ( s 3 OCH3和 m，1，CH) , 4.44 (q，2, CH2)，6.28 和 6 8〇 (2χ s 2，Ar-H)，7.32和7.42(2叉（1(1，4，（：2}15?11^1·!)。依據實施例所描述之製備化合物4 b的方法，胃自令_ t 合物13ab於加熱下與NaOH之乙醇水溶液進行巷化反應以生成殘酸 13bb (92 mg) 。MS-ESI: [M + H]+ 407.11。NMR (DMSO-d6 ) δ 0.98 ( d, 6,異 C3H7)，1.23 (t，3, C2H5), 2.72 ( q，2，CH2 ) , 2.90 ( m, 4, 2x CH2CH2 ) , 3.75 ( s, 3, 〇CH3 )，3 _75 ( m, 1，CH )，6. 1 0和 7_0 ( 2x m，2，Ar-H ), 7.43 ( bs，4，C2H5Phe-H )。依據製備化合物4d所描述之方法，藉由令該羧酸與甲基-N-三級丁胺反應而經轉化生成醯胺13cb ( 97 mg)。 MS-ESI ： [M + H]+ 476.1 8。NMR ( DMSO-d6 ) δ 1 .00 ( d, 6, 異 C3H7) , 1.22(t, 3，CH3) , 1.43(s，9，三級 C4H9), 2.70 ( m，4, CH2 和 CH2CH3) , 2.86 ( m, 2, CH2 ) , 3.02 ( s, 3, NCH3) , 3.73 ( s, 3, OCH3) , 3.78 ( m, 1, CH)，6.15和 6.99 ( 2x s, 2, Ar-H ) , 7.42 ( s, 4, C2H5PheH )。如製備化合物4a所描述者，自化合物2d ( 90 mg )和 4-甲氧基苯基肼氫氯化物（53 mg)之乙酸溶液製備化合物1 3 a c。產物經層析純化以生成化合物1 3 a c ( 7 1 m g )。 MS-ESI ： [M + H]+ 43 7.1 8 ° NMR ( CDC13) δ 1.12 ( d, 6, 異 CjH7) , 1.42 ( t, 3, CH3) ，2.92 和 3.07 ( 2x t, 4, -73- • 9 201116515

1 (' Ar-H 0：^120：142)，3.85和3.87(2\3，6，2\〇€113) CH)，4.43(q，2，CH2)，6.28 和 6.80(2χ s Λ ，2 7.(^l3 7.43(2xdd，4，CH3OPhe-H)。依據實施例所描述之製備化合物4b的方法，藉由令化

合物13ac於加熱下與Na0H之乙醇水溶液進行巷化反應以生成羧酸 13bc(58 mg) 。MS-ESI: [M + H]+ 409.10。NMR (DMSO-d6 ) δ 1.00 ( d，6，異 C3H7 )，2.90 ( m，4, 2X CH2CH2)，3·74和 3.83 (2x s, 6，2x OCH3)，3.83 (m, 1，〇11)，6.11和6.98(2\3，2，八1'-1〇，7.13和7.45(2\(1，4, CH3OPhe-H)。依據製備化合物4d所描述之方法，藉由令該羧酸與JV-甲基-N-三級丁胺反應而經轉化生成醯胺13cc(67 mg)。 MS-ESI: [M + H]+ 478.16。NMR(DMSO-d6) δ 1.00( d，6, 異 C3H7) , 1.43(s，9，三級 C4H9)，2.41(s，3，CH3)， 2.7(^[]2.86(2xm，4，CH2CH2)，3.02(s，3,NCH3)， 3.75 (s，3，OCH3) , 3.83 (m, 1，CH)，6.14和 6.99 (2x s， 2，Ar-H)，7. 12 和 7,42 ( 2x d，4，CH3OPheH )。如製備化合物4a所描述者，自化合物2d ( 90 mg )和 4-氟苯基肼氫氯化物（50 mg)之乙酸溶液製備化合物 1 3 ad。產物經層析純化以生成化合物1 3 ad ( 9 8 mg )。 NMR ( CDC13 ) δ 1 . 1 2 ( d, 6,異 C3Η7 )，1 ·42 ( t，3，CΗ3 ) ，2.92和3.07(2\丈，4，（：}12(^2)，3.87(3，3，〇0^3)， 3.91(111，1，（：1〇，4.45“，2，<：112)，6.25和6.82(2\3, 2，Ar-H)，7.2{^d7.53(2jim，4,F-Phe-H)。 -74- 201116515 依據實施例所描述之製備化合物4b的方法’藉由令化合物1 3 ad於加熱下與NaOH之乙醇水溶液進行皂化反應以生成羧酸 13bd(83 mg) 。MS-ESI: [M + H]+ 397.12。NMR (DMSO-d6 ) δ 1.02 ( d，6,異 C3H7 ) ，2.90 ( m，4, 2χ CH2CH2 ) ,3.76(s,3, 〇CH3 ) , 3.86 ( m, 1, CH) , 6_10 和 7.02 ( 2x s, 2, Ar-H) , 7.46和 7.62 ( 2x m, 4，FPhe-H)。依據製備化合物4d所描述之方法，藉由令該羧酸與#-甲基-N -三級丁胺反應而經轉化生成醯胺1 3 c d ( 6 7 m g )。 MS-ESI ： [M + H]+ 466.1 6。NMR ( DMSO-d6 ) δ 1 .02 ( d，6, 異 C3H7) , 1·44 (s，9，三級 C4H9) , 2_70和 2_88 (2x m, 4, CH2CH2 ) , 3.02 ( s, 3, NCH3 ) , 3.76 ( s, 3, OCH3) , 3.83 (m, 1, CH)，6.16和 7.01 (2x s，2，Ar-H)，7.42 和 7.58 ( 2x m, 4, FPheH)。如製備化合物4a所描述者，自化合物2d ( 90 mg )和氯苯基肼氫氯化物（55 mg )之乙酸溶液製備化合物 1 3 ae。產物經層析純化以生成化合物13&6(8811^)。^3-ESI : [M + H]+ 441 · 1 1。NMR ( CDC13 ) δ 1.13 ( d, 6，異 C3H7),1.43(t,3，CH3),2.9d〇3.04(2xt，4，CH2CH2 )，3.87 ( s，3, OCH3 )，3.92 ( m，1，CH )，4.44 ( q，2, CH2)，6_23 和 6.82 ( 2x s, 2，Ar-H)，7.49 ( s, 4, CIPhe-H )°

依據實施例所描述之製備化合物4 b的方法，藉由令化合物13ae於加熱下與NaOH之乙醇水溶液進行皂化反應以生成錢酸 13be(85 mg) 。MS-ESI: [M + H]+ 413.10。NMR -75- 201116515 (DMSO ) δ 1.03 ( d，6，異 C3H7 )，2.90 ( m, 4，2x CH2CH2 )，3.78(s，3，〇CH3)，3.87(m，l，CH)，6.1U[] 7.12 ( 2x s，2，Ar-H)，7.5”d7.86(2xci，4，ClPhe-H)。依據製備化合物4d所描述之方法，藉由令該羧酸與iV-甲基-N-三級丁胺反應而經轉化生成醯胺i3ce(73 mg)。 MS-ESI ： [M + H]+ 482.1 2。NMR ( DMSO-d6 ) δ 1 ·03 ( d，6, 異（：3117)，1.44(8，9，三級（：4119)，2.69和2.87(2\111，4, CH2CH2)，3.01 ( s，3，NCH3 )，3.77 ( s，3，OCH3 )，3 .90 (111，1，（：11)，6.17和7.02(2\8，2，八1'-1'〇，7.56和7.64( 2x d，4，CIPheH )。如製備化合物4a所描述者，自化合物2d ( 90 mg )和 4-溴苯基肼氫氯化物（67 mg)之乙酸溶液製備化合物13 af 。產物經層析純化以生成化合物1 3 a f ( 1 2 6 m g ) 。N M R ( CDC13 ) δ 1 . 1 5 ( d, 6,異 C3H7)，1.42(t, 3，CH3)，2.93 和 3.06 ( 2x t，4, CH2CH2)，3.87 ( s，3，OCH3)，3.92 ( m， 1，CH)，4.44 ( q，2, CH2 )，6 · 2 3 和 6 · 8 1 ( 2 x s, 2，Ar-H )， 7.43 和 7.64 ( 2x d，4，BrPhe-H)。依據實施例所描述之製備化合物4b的方法，藉由令化合物l3af於加熱下與NaOH之乙醇水溶液進行皂化反應以生成羧酸13bf(117mg)。MS-ESI:[M + H]+ 456.99和 459·01 。NMR ( DMSO-d6) δ 1.02 ( d, 6,異 C3 H7 )，2 · 9 0 ( m, 4, 2x CH2CH2 )，3.76 ( s, 3，0 CH3 )，3.86 ( m, 1，CH )， 6.09 和 7.02 ( 2x s，2，Ar-H) , 7.52¾ 7.81 ( 2 x d, 4, BrPhe-H )。 -76- 201116515 依據製備化合物4 d所描述之方法，藉由令該羧酸與；V-甲基-N-三級丁胺反應而經轉化生成醯胺13cf(73 mg)。 MS-ESI : [M + H]+ 526.09 和 528.09。NMR ( DMSO-d6) δ 1.03 ( d，6,異 C3H7)，1.45 ( s，9,三級 C4H9)，2.69 和 2.88 ( 2x m, 4, CH2CH2) , 3.0 1 ( s, 3，NCH3 ) , 3.76 ( s, 3，OCH3 ) , 3.90 ( m, 1，CH )，6.W[]7_01(2xs，2，Ar-H ),7.5(^7.79(2xd,4，BrPheH)。實施例1 4

N-三級丁基-7,8-二甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-3-基）-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羧醯胺14c (4-(環丁烷羰基）-1,4 -二氮咩-1-基）（7,8 -二甲氧 -77- 201116515 基-丨-(噻吩-3·基）-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-基）甲酮 14d 1- ( 4- ( 7,8-二甲氧基-1-(噻吩-3-基）-4,5-二氫-1H-苯並[g]吲唑-3-羰基）-1，4-二氮咩-1-基）乙酮14e 令化合物2i(285 mg)和化合物lb(500 mg)於無水乙醇（1 5 ml )中之混合物於室溫下經攪拌1 6小時。令反應物經濃縮至小體積並將殘餘物置入二氯甲烷中。令有機物經水沖洗數次並經乾燥和濃縮且令粗產物經矽膠層析（使用庚烷/乙酸乙酯梯度）純化以生成化合物14a ( 150 mg )。NMR ( CDC13) δ 1.44 ( t, 3，OC2H5)，2.93 和 3.08 ( 2x m, 4, CH2CH2 )，3.51 和 3.90 ( 2x s，6，2x OCH3)。令化合物14a( 150 mg)之二鸣烷（7 ml)溶液與2N NaOH ( 2 ml )混合並於60°C下經攪拌16小時。令該混合物經濃縮並令殘餘物經水稀釋且經乙酸乙酯沖洗1次。令水相經IN HC1酸化且令產物經二氯甲烷萃取。令有機萃取物經水沖洗1次並經乾燥和濃縮以生成羧酸1 4b ( 1 04 mg )。 Rf ( CH2C12/甲醇 9/1)0.50。令化合物141?(7〇11^)、11八1'11(90«^)、〇1?£八（ 165 μΐ )及甲基-N-三級丁胺（100 μΐ )之二氯甲烷（3 ml )溶液於室溫下經攪拌24小時。藉由加入5%檸檬酸水溶液（10 ml)使反應物驟冷。令產物經二氯甲烷萃取。令萃取物經5% NaHC03水溶液沖洗並經乾燥和濃縮。令粗產物經矽膠層析（使用甲苯/乙酸乙酯梯度爲洗提液）純化。生成化合物14c(67mg)。MS-ESI:[M + H]+ 426.4。 -78- 201116515 NMR ( CDC13 ) δ 1.53 ( s, 9,三級 C4H9) , 2.86和 2.93 ( 2x m, 4, CH2CH2 ) , 3.11 ( s, 3，CH3N)，3.51 和 3.90( 2x s， 6, 2x OCH3 )，6.42和 6.81 (2x s，2，Ar-H)，7.24，7.45及 7.49(3乂111，3，3-噻吩基^)。同樣地，自化合物14b (70 mg)和環丁基（1，4 -二氮哞-1-基）甲酮14dd(90 mg)製備化合物14d(99 mg)。 MS-ESI : [M + H]+ 521.4° NMR ( CDC13) δ 7.47 ( m, 2,唾吩·Η)，7.23 (m，1，噻吩- Η) , 6.81 (2x s，1，ArH幾何異構物），6·46(2χ s, 1, Ar-H幾何異構物），4.04(m, 1， CH 異 C3H7) , 3.45-4.02 (m，8，4x CH2)，3.88 和 3.53( 2x s，6，2x OCH3 ) , 3.30 ( m, 1，C H 環丁基），2.8 8 - 3 · 0 0 ( bm, 4, CH2CH2 ) , 2.40- 1.8 0 ( 4x m, 8, 4x CH2 )。同樣地，自化合物1 4b ( 7 0 m g )和1 - ( 1 ,4 -二氮晔-1 -基）乙酮 14ee(90 mg)製備化合物 14e(113 mg) °MS-ESI : [M + H]+ 48 1 · 1 8。NMR ( CDC13 ) δ 7.46 ( m，2，噻吩-H)，7.24(m，1,噻吩-H) , 6_81 (2x s, 1, ArH幾何異構物），6.48 ( 2x s, 1 , Ar-H幾何異構物），3.53-4.1 0 ( m, 8，4x CH2 )，3.89 和 3.52( 2x s, 6，2x 〇CH3 )，2.88-3.00 (bm, 4, CH2CH2 ) , 2.10-1.88 ( bm, 2, CH2 )，2.15 ( 2x s, 3, CH3幾何異構物）。實施例15 化合物對中國倉鼠卵巢（CHO )細胞表現之人FSH受體的激動活性 -79- 201116515 藉由經人FSH受體基因安定轉染且經指導螢火蟲營光素酶報告子基因表現之cAMP應答元件（CRE )/啓動子共轉染的CHO細胞，測定化合物對人FSH受體之激動活性。該等化合物與能與Gs蛋白偶合之FSH受體的結合將導致 cAMP增力卩，該cAMP增加將進而引起該螢光素酶報告子之轉活化增加。於37°C、5-7% C02及95%濕度空氣下，令細胞（7,5 00個細胞/孔槽；3 84孔槽盤）與測試化合物（濃度介於0.0316 nM至10.0 μΜ)於Dulbecco氏最少必需F12經修改之培養基（_ I n v i t r 〇 g e η )中經二重複培育，該培養基經補充含有1 pg/ml牛胰島素、5 pg/ml人原運鐵蛋白（ apo-transferrin) 、80 U/ml青黴素 G及 80 pg/ml鍵黴素。 DMSO之最終濃度係1%。經培育4小時後，令該等盤回溫至室溫達1小時。隨後對該等孔槽加入Luclite ( PerkinElmer )溶液並令細胞於室溫下經裂解達至少1小時。隨後使用發光計數器測定螢光素酶活性。訊號係以計數 /秒（cps)表示。利用軟體程式MathlQ (2.0版，ID Business Solutions Limited)測定化合物之 EC5q値（與測試化合物之最大螢光素酶刺激的可達功效相比較，能引起最大螢光素酶刺激之一半（50% )的測試化合物濃度値）和功效値（測試化合物之最大功效，其係爲重組人FSH之最大功效的百分比）。所有化合物顯現大於5之PEC5()値（ pEC5〇値係- logECs。）。經該測定，實施例 1 e、1 f、4d、7ca、7cb ' 8ca、9cb 、9cc、9cd、lOca、lOcc、llga、12g、12h、12ja、12jb -80- 201116515 、12jc、12jd、13ca、13cb、13cc、13cf 及 14e之化合物顯現介於5至6之間的p E C 5 q値（即E C 5 〇係介於1 0至1 μ M之間 )。經該測定，實施例 1 g、6b、7cc、7cd、7cf、8cb、8cc 、8cd、9ca、10cb、13cd及13ce之化合物顯現介於6至7之間的]^(：5()値（即已(：5〇係介於1 μΜ至100 nM之間）。經該測定，實施例2h、2g、3c、3d、5b及1 1 gb之化合物顯現大於7之p E C 5 〇値（即E C 5。係低於1 0 0 η Μ )。 -81 -

Claims

201116515 七、申請專利範圍： 1.—種式I之二氫苯並吲唑化合物

或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1係苯基’該苯基可任意地經鹵素、硝基、（i-6C ) 烷基、（2-6C)烯基' (uc)烷氧基、（2-5C)雜芳基或（3-6C)環院基取代；或 R1係（2-5C)雜芳基，該等雜芳基可任意地與苯並基稠合且該等雜芳基或苯並基可任意地經鹵素或（1-4C )烷基取代：或 R1係（2-5〇雜環烷基或（2-5C)雜環烯基，該等雜環烷基和雜環烯基可任意地經一或多個氟、（1-2C)烷基或（1-3C )烷氧基取代； R2 係（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 (1-6C )烷氧基或（1-4C )烷基磺胺基，所有烷基可任意地經一或多個羥基或氟取代；或 R2係（2-5C)雜芳基、R5-羰基胺基或R5-胺基羰基； R3係（1-6C )烷氧基或羥基： R4係（二）[(1-6C )烷基]胺基；或R4係可任意地經 —或多個（1-2C )烷基取代之吡略啶-1-基；或R4係可任意地經（1-6C)烷基羰基或（3-6C)環烷基羰基取代之二吖環庚基；或 -82- 201116515 R4係

、R6 R5係（MO雜芳基或（"Ο烷基，該等雜芳基和烷基可任意地經一或多個羥基或鹵素取代；或 •4C )烷基]胺基係（5C)雜環烷基（1_4C)烷基，該等雜環烷基可任意地'經㈠Μ)院基或（二）[ 1 -4C )烷基取代；且 R6係（Kc)烷基。 2.如申Ββ專利範圍第1項之化合物，其中R2係（1-6C )院氧基、（2 Sr·、^ \^5C)雜芳基、R5-羰基胺基或（1-4C)烷基磺胺基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2係（卜4C )烷氧基。 $ g靑專利範圍第1項之化合物，其中R3係甲氧基 5·如1 $請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R4係I，4-二吖環庚基，該二吖環庚基於第4位置之氮上可任意地經（丨_6(：)烷基羰基或（3-6C )環烷基羰基取代 6 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R4係一 [(κ 6 c )烷基]胺基。 7 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 -83- 201116515 中Ri係苯基’該苯基可任意地經鹵素、硝基、（1-6C)烷基' (2-6C)烯基、（1-6C)烷氧基或（3-6C)環烷基取代’或R 1係噻吩基。 8 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療生育病症。 9· 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至7 項中任~項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及—或多種醫藥上可接受之賦形劑。 10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其另包含至少一種額外之治療活性劑。 11. 如申請專利範圍第1至4項中任—項之化合物，其係用於治療。 1 2 .—種如申請專利範圍第1至7項中任一項之式I化 η物或其醫藥上可接受之鹽於製備供治療生育病症的藥物之用途。 -84 - 201116515 四指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無 201116515 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式I