KR20070086865A - Ｎ-치환된 벤즈이미다졸일 ｃ-ｋｉｔ 억제제 및 조합적인벤즈이미다졸 라이브러리 - Google Patents
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Abstract
화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드는 종양의 치료에 유용하다. 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 화학식(II)로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물로 구성된 조합적인 라이브러리는 이러한 치료학적으로 유용한 화합물을 분석하기 위한 화합물을 제공하는데 유용하다.
화학식 (I)
화학식 (II)
종양 치료, 벤즈이미다졸 화합물
Description
본 발명은 N-치환된 벤즈이미다졸일 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 c-Kit 원발암유전자(KIT, CD-117, 줄기세포 인자 수용체, 비만세포 성장인자 수용체로서도 공지됨)의 억제제인 N-치환된 벤즈이미다졸일 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 c-Kit의 억제제인 (N1-치환된) 벤즈이미다졸일 화합물에 관한 것이다.
c-Kit 원발암유전자는 태아형성, 멜라닌형성, 조혈, 및 비만세포증의 발병기전, 위장 종양, 및 다른 충실성 종양뿐만 아니라 AML을 포함한 특정 백혈병에 중요한 것으로 여겨진다. 따라서, 상기 c-Kit 수용체의 억제제인 신규 화합물을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
과증식성 질환(암)에 대한 현재의 치료 섭생들 중 다수는 DNA 합성을 억제하는 화합물을 사용한다. 상기와 같은 화합물의 작용 기전은 세포, 특히 빠르게분열 하는 종양세포에 독성을 나타내는 것이다. 따라서, 상기 화합물의 광범위한 독성은 환자 본인에게 문제가 될 수 있다. 그러나, DNA 합성의 억제와 다르게 작용하는 항암제에 대한 다른 접근법들이 상기 항암 작용의 선택성을 향상시키고 이에 의해 부작용을 감소시키고자 탐구되었다.
세포는 그의 DNA의 일부가 종양유전자(즉, 작용 시 악성 종양세포의 형성을 유도하는 유전자)로 형질전환됨으로써 암성으로 될 수 있는 것으로 알려져 있다. 다수의 종양유전자들은 세포 형질전환을 일으킬 수 있는 이상 단백질-티로신 키나제인 단백질을 암호화한다. 상이한 경로에 의해, 정상적인 원발암유전성 티로신 키나제의 과발현은 또한 증식성 질환을 발생시킬 수 있으며, 이는 때때로 악성 표현형을 유발한다. 한편으로, 동일한 세포 유형 내에서 수용체 티로신 키나제 및 그의 동족 리간드의 동시-발현이 또한 악성 형질전환을 유도할 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포막에 걸쳐 있는 큰 효소이며 i) 성장인자, 예를 들어 KIT 리간드(또한 줄기세포 인자(SCF), 스틸 인자(SLF) 또는 비만세포 성장인자(MGF)로도 공지됨)에 대한 세포 외 결합 도메인, ii) 막통과 도메인, 및 iii) 단백질 중의 특정한 티로신 잔기들을 인산화시키는 키나제로서 작용하는 세포 내 부분을 갖는다. KIT 티로신 키나제에 대한 KIT 리간드의 결합은 수용체 동종이량체화, KIT 티로신 키나제 활성의 활성화, 및 각종 단백질 기질들(이들 중 대부분은 세포 내 신호 전달의 효과기이다)의 후속적인 인산화를 발생시킨다. 이러한 사건들은 향상된 세포 증식을 유도하거나 또는 향상된 세포 생존을 증진시킬 수 있다. 일부 수용체 키나제들과 함께 수용체 이종이량체화가 또한 일어날 수 있다.
상기와 같은 키나제는 흔히 통상적인 인간 암, 예를 들어 유방암, 두경부암, 위장암, 예를 들어 결장암, 직장암 또는 위암, 백혈병, 및 난소암, 기관지암, 폐암 또는 췌장암에서 이상 발현된다. KIT 키나제 발현은 광범위하게 다양한 인간 악성 종양들, 예를 들어 비만세포증/비만세포 백혈병, 위장 간질 종양(GIST), 소 세포 폐암종(SCLC), 부비동 비강 천연 살해/T-세포 림프종, 고환암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 난소 암종, 샘낭암종, 급성 골수성 백혈병(AML), 유방 암종, 소아성 T-세포 급성 림프모구백혈병, 혈관육종, 역형성 대 세포 림프종, 자궁내막 암종, 및 전립선 암종에서 보고되었다. KIT의 키나제 활성은 여러 상기- 및 추가적인 종양들, 예를 들어 유방 암종, SCLC, GIST, 배세포 종양, 비만세포 백혈병, 신경모세포종, AML, 흑색종 및 난소 암종의 병태생리학에 연루되어 왔다.
종양세포의 KIT 활성화에 대한 여러 기전들, 예를 들어 활성화 돌연변이, 상기 수용체 키나제의 그의 리간드에 의한 자가분비 및 주변분비 활성화, 단백질-티로신 포스파타제 활성의 손실, 및 다른 키나제들에 의한 교차 활성화가 보고되었다. 상기 활성화 돌연변이에 의해 개시된 형질전환 기전은 이량체 형성 및 키나제 도메인의 증가된 고유 활성을 포함하며, 이들 모두 구성 리간드-독립적인 키나제 활성화와, 추정 상 변경된 기질 특이성을 생성시키는 것으로 생각된다. 상기 Kit 단백질의 30개 이상의 활성화 돌연변이들이 인간에서 고도의 악성 종양과 밀접하게 관련이 있었다.
따라서, 수용체 티로신 키나제의 억제제는 포유동물 암세포의 성장에 선택적인 억제제로서 유용한 것으로 인식되었다. 예를 들어, BCR-ABL 융합 유전자 산물 의 키나제 활성을 억제하는 2-페닐피리미딘 티로신 키나제 억제제인 글리벡(등록상표)(또한 이마티니브 메실레이트, 또는 STI571로서 공지되어 있다)이 최근 미국 식품 의약품 안전청에 의해 CML의 치료에 승인되었다. 글리벡(등록상표)은 BCR-ABL 키나제를 억제하는 이외에, KIT 키나제 및 PDGF 수용체 키나제를 또한 억제하지만, 상기 KIT 키나제의 모든 돌연변이 동형들에 대해 유효한 것은 아니다. MO7e 인간 백혈병 세포의 Kit 리간드-자극된 성장은 글리벡(등록상표)에 의해 억제되며, 이는 또한 상기 조건 하에서 세포사멸을 유도한다. 대조적으로, MO7e 인간백혈병 세포의 GM-CSF 자극된 성장은 글리벡(등록상표)에 영향을 받지 않는다. 더욱이, KIT 키나제가 세포의 형질전환에 연루된 질병인 GIST 환자의 치료에 글리벡(등록상표)을 사용한 최근의 임상 연구들에서, 상기 환자들 중 다수가 현저한 개선을 나타내었다.
이들 연구는 KIT 키나제 억제제가 어떻게, 그 성장이 KIT 키나제 활성에 의존하는 종양을 치료할 수 있는 가를 입증한다. 다른 키나제 억제제들은 훨씬 더 큰 키나제 선택성을 나타낸다. 예를 들어, 4-아닐리노퀴나졸린 화합물인 타세바(등록상표)가 추정 상 상기 수용체들이 EGF 수용체와 이종이량체를 형성한다는 사실 덕분에 다른 수용체 키나제들의 신호 전달을 억제할 수 있다고 하더라도 오직 EGF 수용체 키나제만을 큰 효능으로 억제한다.
상술한 바와 같은 항암 화합물들이 당해분야에 크게 기여하고 있지만, 개선된 항암 약제에 대한 필요성이 꾸준하며 보다 양호한 선택성 또는 효능을 갖거나 감소된 독성 또는 부작용을 갖는 신규 화합물의 개발이 바람직할 것이다.
미국특허 제5,990,146호 및 제6,218,388호에는 단백질 티로신 키나제 매개된 세포 증식을 억제하기 위한 벤즈이미다졸이 개시되어 있다. 미국특허 제6,348,032호에는 종양세포를 벤즈이미다졸 유도체에 의해 억제하는 방법이 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 01/21634호에는 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 조합적인 라이브러리들이 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 01/57020호에는 인자 Xa의 인돌 및 벤즈이미다졸 억제제가 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 00/15222호에는 cGMP 포스포다이에스테라제의 축합된 피리딘 억제제가 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 01/12600호에는 인자 Xa의 억제제가 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 97/12613호에는 염증 및 죽상경화증의 치료 및 예방 방법이 개시되어 있다.
미국특허 제6,316,474호에는 2-벤질 및 2-헤테로아릴 벤즈이미다졸 NMDA/NR2b 길항물질이 개시되어 있다. 미국특허 제6,479,508호에는 바이러스 폴리머라제 억제제가 개시되어 있다. 미국특허 제6,444,617호에는 축합된 헤테로사이클 다이카복실산 다이아마이드 유도체 또는 그의 염, 제초제 및 그의 용도가 개시되어 있다. 미국특허 제6,087,380호, 제6,414,008호, 및 제6,469,039호에는 이치환된 비사이클릭 헤테로사이클이 개시되어 있다. 미국특허 제5,118,688호에는 테트라하이드로피리돈퀴놀론 유도체가 개시되어 있다. 미국특허 제4,975,435호에는 불안증 치료에 유용한 몇몇 1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온-9-아미노-2,3-다이하이드로 유도체가 개시되어 있다. 미국특허 제6,548,524호에는 오르토-설폰아미도 바이사이클릭 헤테로아릴 하이드록삼산이 개시되어 있다. 미국특허 제6,348,474호에는 설폰아마이드 화합물이 개시되어 있다.
미국특허 제5,972,980호 및 제6,001,866호에는 염증 및 죽상 경화증의 치료 및 예방 방법이 개시되어 있다. 미국특허 제5,814,651호에는 선택성 PDEIV 억제제로서 카테콜 다이에테르가 개시되어 있다. 미국특허 제6,329,383호에는 2-아미노-5-피리미딘 아세트산 화합물이 개시되어 있다. 미국특허 제5,688,809호에는 5-헤테로아릴인돌 유도체가 개시되어 있다. 유럽특허출원 EP 0 846 689호에는 벤즈이미다졸 화합물이 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 00/59888호에는 N-벤즈이미다졸릴메틸- 및 N-인돌릴메틸-벤즈아마이드 및 CRF 조절제로서 그의 용도가 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 02/069965호에는 치료제로서 벤즈이미다졸 유도체가 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 02/30886호에는 헤테로사이클릭 혈관형성 억제제가 개시되어 있다. 미국특허 제6,162,804호에는 티로신 키나제 억제제가 개시되어 있다. 미국특허 제6,465,484호에는 혈관형성 억제제가 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 00/12089호에는 신규의 혈관형성 억제제가 개시되어 있다.
독일특허공보 DE 2244908호에는 선택적으로 투과성인 중합체성 막이 개시되어 있다. 유럽특허출원 EP 0 706 795호에는 TNF 방출 억제제로서 카테콜 다이에테르 화합물이 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 02/076960호에는 전이 금속 매개된 방법이 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 02/059118호에는 카복사미드의 N-(옥시알킬화) 방법이 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 02/04425호에는 바이러스 폴리머라제 억제제가 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 02/083143호에는 CXCR3 길항물질이 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 01/57019호에는 인자 Xa의 인돌론 및 벤즈이미다졸론 억제제가 개시되어 있다. 유럽특허출원 EP 1 085 372호에는 개 선된 색상 재현을 갖는 사진 재료가 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 01/14342호에는 아미노카보닐-치환된 벤즈이미다졸 유도체가 개시되어 있다. 국제특허공보 제WO 00/76501호에는 IL-8 수용체 길항물질이 개시되어 있다.
따라서, 종양의 치료를 위해서 Kit 억제를 나타내는 화합물을 개발하는 것이 바람직하다. 더욱이, 상기와 같은 화합물은 다른 키나제들, 예를 들어 GIST, FLT3, 조혈성 R-PTK, PDGFR-베타 또는 KDR에서 활성을 나타내어 비만세포 백혈병, 소 세포 폐암(SCLC), 비만세포증, 백혈병, 척수형성이상 질환, 또는 혈관형성 의존성 질병에 효능을 더할 수 있다.
화학식(I)로 표시되는 화합물:
(I)
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드는 종양의 치료에 유용하다. 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 화학식(II)로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물로 구성된 조합적인 라이브러리는 이렇게 치료학적으로 유용한 화합물을 분석하기 위한 화합물을 제공하는데 유용하다:
(II)
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것이다:
(I)
여기서 R1 및 R2는 독립적으로
헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬,
1-6 개별적인 할로,-CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬;
-C0-8알킬-C3-8사이클로알킬,
-C0-8알킬-O-C0-8알킬,
-C0-8알킬-N(C0-8알킬)(C0-8알킬),
-C0-8알킬-S(0)0-2-C0-8알킬; 또는
1-4 개별적인 C0-8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고;
또는 R1 및 R2는, 이들이 연결되는 부위의 질소와 함께, 1-4 개별적인 C0-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬, -C0-8알킬-아릴, 또는 -C0-8알킬-헤테로아릴 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사일클 기를 형성하고, 다만 상기에서 형성된 헤테로사일클 기는 피페라진이 아니고;
R3은 1-4 개별적인 C0-8알킬, C0-8알킬-사이클일, 할로, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-아릴,-O-헤트아릴, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2로 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤트아릴 기이고;
R11, R12, R13, R31, R32, 및 R33은 각각 독립적으로
헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬,
1-6 개별적인 할로, -CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CO2(C0-8알킬), S(0)0-2N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -NR11S(O)0-2(C0-8알킬), CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬;
-C0-8알킬-C3-8사이클로알킬,
-C0-8알킬-O-C0-8알킬,
-C0-8알킬-N(C0-8알킬)(C0-8알킬),
-C0-8알킬-S(0)0-2-C0-8알킬; 또는
1-4 개별적인 C0-8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고; 및
다만 R3은 테트라졸일, 5-피리미디닐, 또는 4-바이페닐 기가 아님.
일 측면에서, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것으로, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 아릴 기이고, 기타 변수들은 화학식(I)에 대해 상기에 기술된 바와 같다.
이 측면의 일 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것으로, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 아릴 기이고, R1은 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고; 기타 변수들은 화학식(I)에 대해 상기에 기술된 바와 같다.
이 측면의 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것으로, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 아릴 기이고, R1은 헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬이고; 또는 R1은 1-6 개별적인 할로, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬이고; 기타 변수들은 화학식(I)에 대해 상기에 기술된 바와 같다.
이 측면의 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것으로, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 아릴 기이고, R1은 -C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬)이고; 기타 변수들은 화학식(I)에 대해 상기에 기술된 바와 같다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것으로, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 헤트아릴 기이고, 기타 변수들은 화학식(I)에 대해 상기에 기술된 바와 같다.
두 번째 측면의 일 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것으로, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 헤트아릴 기이고, R1은 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고; 기타 변수들은 화학식(I)에 대해 상기에 기술된 바와 같다.
두 번째 측면의 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것으로, 여기서R3은 선택적으로 치환된 헤트아릴 기이고, R1은 헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬이고; 또는 R1은 1-6 개별적인 할로, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬이고; 기타 변수들은 화학식(I)에 대해 상기에 기술된 바와 같다.
두 번째 측면의 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것으로, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 헤트아릴 기이고, R1은 -C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬)이고; 기타 변수들은 화학식(I)에 대해 상기에 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물은
1-(4'-사이아노-1,1'-바이페닐-3-일)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3'-사이아노-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3'-나이트로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(2'-나이트로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한
1-[3'-(아세틸아미노)-1,1'-바이페닐-3-일]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-(2'-페녹시-1,1'-바이페닐-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-{3'-[(메틸설포닐)아미노]-1,1'-바이페닐-3-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-3-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)페닐]-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1,3-티아졸-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1-(3-피롤-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 포함한다.
나아가, 본 발명의 화합물은 또한
N-메틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-에틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-에틸-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(5-클로로티엔-2-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-(3-티엔-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(터트-뷰틸)-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-[3-(2-나프틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(1-벤조티엔-2-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-(3-피롤-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은
1-(4'-사이아노-1,1'-바이페닐-3-일)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3'-사이아노-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3'-나이트로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-3-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)페닐]-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(2'-나이트로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1,3-티아졸-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-에틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-에틸-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3'-(아세틸아미노)-1,1'-바이페닐-3-일]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-(2'-페녹시-1,1'-바이페닐-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-{3'-[(메틸설포닐)아미노]-1,1'-바이페닐-3-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(5-클로로티엔-2-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-(3-티엔-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(터트-뷰틸)-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1-(3-피롤-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-[3-(2-나프틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-메틸-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
1-[3-(1-벤조티엔-2-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-(3-피롤-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식(II)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드의 적어도 3종을 함유하는 조합적인 라이브러리에 관한 것이다:
(II)
여기서 R1 및 R2는 독립적으로
헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬,
1-6 개별적인 할로, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬;
-C0 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬,
-C0 - 8알킬-O-C0 - 8알킬,
-C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬),
-C0 - 8알킬-S(0)0-2-C0 - 8알킬; 또는
1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고;
또는 R1 및 R2가, 이들이 연결되는 부위의 질소와 함께, 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, -C0-8알킬-O-C0 - 8알킬, -C0 - 8알킬-아릴, 또는 -C0 - 8알킬-헤테로아릴 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사일클 기를 형성하고;
R3이 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, C0 - 8알킬-사이클일, 할로, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-아릴, -O-헤트아릴, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴 기이고;
R11, R12, R13, R31, R32, 및 R33은 각각 독립적으로
헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬,
1-6 개별적인 할로, -CON(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CON(C0- 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CO2(C0- 8알킬), S(O)0-2N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -NR11S(0)0-2(C0 - 8알킬), CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬;
-C0 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬,
-C0 - 8알킬-0-C0 - 8알킬,
-C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬),
-C0 - 8알킬-S(O)0-2-C0 - 8알킬; 또는
1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일임.
본 발명은 또한 화학식(II)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드의 적어도 3종을 포함하는 조합적인 라이브러리에 관한 것이다:
(II)
여기서, R1 및 R2는 독립적으로
헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬,
1-6 개별적인 할로, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬;
-C0-8알킬-C3-8사이클로알킬,
-C0-8알킬-O-C0-8알킬,
-C0-8알킬-N(C0-8알킬)(C0-8알킬),
-C0-8알킬-S(0)0-2-C0-8알킬; 또는
1-4 개별적인 C0-8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고;
또는 R1 및 R2가, 이들이 연결되는 부위의 질소와 함께, 1-4 개별적인 C0-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬, -C0-8알킬-아릴, 또는 -C0-8알킬-헤테로아릴 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사일클 기를 형성하고;
R3이 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, C0 - 8알킬-사이클일, 할로, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-아릴, -O-헤트아릴, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴 기이고;
R11, R12, R13, R31, R32, 및 R33은 각각 독립적으로
헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬,
1-6 개별적인 할로, -CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CO2(C0-8알킬), S(O)0-2N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -NR11S(0)0-2(C0-8알킬), CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬;
-C0-8알킬-C3-8사이클로알킬,
-C0-8알킬-0-C0-8알킬,
-C0-8알킬-N(C0-8알킬)(C0-8알킬),
-C0-8알킬-S(O)0-2-C0-8알킬; 또는
1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일임.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, "알킬" 뿐만 아니라 접두사 "알크"를 갖는 다른 그룹들, 예를 들어 알콕시, 알카닐, 알케닐, 알키닐 등은 선형 또는 분지되거나 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 2급- 및 3급-뷰틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등이 있다. "알케닐", "알키닐" 및 다른 유사한 용어들은 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 갖는 탄소 쇄를 포함한다.
본 발명에 사용된 "C0 - 4알킬"은 직선 또는 분지된 형태의 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소들인 탄소수 0 내지 4의 알킬을 의미하는데 사용된다. 탄소가 없는 알킬은 상기 알킬이 말단 그룹인 경우 수소이다. 탄소가 없는 알킬은 상기 알킬이 가교(연결) 그룹인 경우 직접 결합이다.
"사이클로알킬", "카보사이클릭 고리", "사이클릭" 또는 "사이클릴"이란 용어는 헤테로원자를 함유하지 않는 3 내지 10-원의 모노 또는 폴리사이클릭 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족 고리 카보사이클을 의미하며, 모노-, 비- 및 트라이사이클릭 포화된 카보사이클뿐만 아니라 축합 및 가교된 시스템을 포함한다. 상기와 같은 축합된 고리 시스템은 부분적으로 또는 완전히 불포화된 하나의 고리, 예를 들어 벤젠 고리를 포함하여 축합된 고리 시스템, 예를 들어 벤조축합된 카보사이클을 형성할 수 있다. 사이클로알킬은 스피로축합된 고리 시스템과 같은 축합된 고리 시스템을 포함한다. 사이클로알킬 및 카보사이클릭 고리의 예로는 C3 - 8사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 데카하이드로나프탈렌, 아다만탄, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등이 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 원자를 포함한다.
"카바모일"이란 용어는 달리 구체적으로 개시되지 않는 한 -C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-를 의미한다.
"아릴"이란 용어는 화학자들에게 널리 공지되어 있다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸이다.
"헤트아릴"이란 용어는 화학자들에게 널리 공지되어 있다. 상기 용어는 산소, 황 및 질소(이때 산소와 황은 서로 이웃하지 않는다) 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 포함한다. 상기와 같은 헤테로아릴 고리의 예로는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트라이아지닐이 있다. "헤트아릴"이란 용어는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 축합된 카보사이클릭 고리 시스템을 갖는 헤트아릴 고리, 예를 들어 벤젠 고리를 포함하여 벤조축합된 헤트아릴, 예를 들어 벤조이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴녹살린 등을 형성한다.
달리 언급되지 않는 한, "헤테로사이클릭 고리", "헤테로사이클", "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클릴"이란 용어는 동등하며, 사이클릭에 관해 정의되지만 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자(및 상기 N 및 O의 산화물)을 함유하고, 단 상기와 같은 유도체는 적합하고 안정한 원자가를 나타내며, O-O, S(O)n-S(O)n, S(O)n-O 결합(여기서 n은 0 내지 2이다)을 함유하는 잔기는 제외된다. 상기 용어는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8-원의 포화된 고리를 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예로는 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 옥세판, 옥소칸, 티에탄, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 옥스아제티딘, 피라졸리딘, 아이속사졸리딘, 아이소티아졸리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 티에판, 티오칸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, [1,3]디옥산, 옥사졸리딘, 피페라진, 호모피페라진, 몰포린, 티오몰포린 등이 있다. 헤테로사이클릭 고리의 다른 예는 황 함유 고리의 산화된 형태를 포함한다. 따라서, 테트라하이드로티오펜-1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜-1,1-다이옥사이드, 티오몰포린-1-옥사이드, 티오몰포린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1,1-다이옥사이드, 티아졸리딘-1-옥사이드 및 티아졸리딘-1,1-다이옥사이드가 또한 헤테로사이클릭 고리인 것으로 고려된다. "헤테로사이클릭"이란 용어는 또한 헤트-헤트(het-het) 축합된 시스템을 포함하여 축합된 고리 시스템을 포함하고 부분적으로 또는 완전히 포화된 카보사이클릭 고리, 예를 들어 벤젠 고리를 포함하여 벤조축합된 헤테로사이클, 예를 들어 3,4-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린 등을 형성한다.
본 발명에 개시된 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며 따라서 부분 입체 이성체 및 광학 이성체를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 상기와 같은 부분 입체 이성체들뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물, 그의 실질적으로 순수한 분리된 거울상 이성체, 모든 가능한 기하 이성체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 화학식(I)을 특정한 위치들에서 한정적인 입체화학 없이 나타낸다. 본 발명은 화학식(I)의 모든 입체 이성체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 더욱이, 입체 이성체들의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정한 입체 이성체들도 또한 포함한다. 상기와 같은 화합물의 제조에 사용되는 합성 과정 중에, 또는 당해분야의 숙련가들에게 공지된 라셈화 또는 에피머화 과정의 사용 중에, 상기와 같은 과정의 생성물들은 입체 이성체들의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 조성물은 치료학적으로 허용가능한 담체 및 무독성 치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드)을 포함한다.
더욱이, 상기 바람직한 실시태양 내에서, 본 발명은 c-Kit 키나제(이는 상기 단백질의 야생형 또는 돌연변이형일 수 있다)의 억제에 의한 질병의 치료를 위한 약학 조성물을 포함하며, 상기 약학 조성물은 치료학적으로 허용가능한 담체 및 무독성 치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드)을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 예를 들어 인간과 같은 포유동물의 치료에 유효하다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그의 상응하는 염은 편의상 약학적으로 허용가능한 무독성 염기, 예를 들어 무기 염기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 상기와 같은 무기 염기로부터 유도되는 염에는 알루미늄, 암모늄, 세슘, 구리(제1 및 제2), 제1 철, 제2 철, 리튬, 마그네슘, 망간(제1 및 제2), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염이 포함된다. 특히 바람직한 염은 암모늄, 세슘, 마그세늄, 칼륨 및 나트륨염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도되는 염에는 1급, 2급 및 3급 아민뿐만 아니라 환상 아민 및 치환된 아민, 예를 들어 천연 및 합성의 치환된 아민이 포함된다. 염이 형성될 수 있는 다른 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로는 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸몰포린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 몰포린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등이 있다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 그의 상응하는 염을 편의상 약학적으로 허용가능한 무독성 산, 예를 들어 무기 및 유기산으로부터 제조할 수 있다. 상기와 같은 산으로는 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 아이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 있다. 시트르산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 메탄설폰산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 유효성분으로서 화학식(I)의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드), 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육 내 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정한 숙주, 및 상기 유효성분이 투여되는 증상들의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 상기 약학 조성물은 편의상 단위 투여형으로 제공될 수 있으며 제약분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제로, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드는 유효성분으로서 통상적인 약제 배합 기법에 따라 약학적 담체와 긴밀히 혼합하여 배합될 수 있다. 상기 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태, 예를 들어 경구 또는 비경구(정맥 내 포함)에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여에 적합한 별도의 단위로서, 예를 들어 캅셀, 향낭 또는 정제로서 제조할 수 있으며, 이들은 각각 소정량의 유효성분을 함유한다. 더욱이, 상기 조성물을 분말로서, 과립으로서, 용액으로서, 수성 액체 중의 현탁액으로서, 비-수성 액체로서, 수중-유적형 유화액으로서, 또는 유중-수적형 액체 유화액으로서 제공할 수 있다. 상기 나타낸 통상적인 투여형들 이외에, 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 또한 조절된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여할 수 있다. 상기 조성물을 임의의 제약 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기와 같은 방법은 상기 유효성분을 하나 이상의 필요 성분들을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 상기 유효성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합하여 제조된다. 이어서 생성물을 편의상 목적하는 외양으로 성형시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 포함할 수 있다. 상기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 또한 하나 이상의 다른 치료학적으로 활성인 화합물과 함께 약학 조성물에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 함유하는 약학적으로 허용가능한 리포솜 제형을 포함한다.
사용되는 약학 담체는 예를 들어 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토오즈, 백토, 슈크로즈, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아라비아 고무, 스테아린산 마그네슘, 및 스테아린산이 있다. 액체 담체의 예로는 당 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일 및 물이 있다. 기체 담체의 예로는 이산화탄소 및 질소가 있다.
경구 투여형을 위한 조성물의 제조에서, 임의의 편리한 약학 매질을 사용할 수 있다. 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제 등을 사용하여 경구 액체 제제, 예를 들어 현탁액, 엘릭서 및 용액을 제조할 수 있는 반면; 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용하여 분말, 캅셀 및 정제와 같은 경구 고체 제제를 제조할 수 있다. 투여 용이성 때문에, 정제 및 캅셀이 바람직한 경구 투여 단위이며, 따라서 고체 약학적 담체가 사용된다. 임의로, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅할 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제를 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에서 유효성분을 자유 유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제 또는 다른 상기와 같은 부형제와 혼합하여 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오즈, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무; 및 윤활제, 예를 들어 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 또는 활석일 수 있다. 상기 정제를 코팅시키지 않거나 또는 공지된 기법에 의해 코팅시켜 위장 관에서의 분해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 보다 긴 시간에 걸쳐 지속적으로 작용하게 할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 사용할 수 있다.
경질 젤라틴 캅셀에서, 유효성분을 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 함께 혼합한다. 연질 젤라틴 캅셀에서, 유효성분을 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합한다. 성형된 정제는, 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 유효성분을 함유하며, 각각의 향낭 또는 캅셀은 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 유효성분을 함유한다.
예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 적합하고 편리한 양의 담체 물질(전체 조성물의 약 5 내지 약 95 퍼센트로 다양할 수 있다)과 배합된, 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g의 유효 작용제를 함유할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로 약 1 ㎎ 내지 약 2 g, 전형적으로는 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 800 ㎎ 또는 1000 ㎎의 유효성분을 함유할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물을 수 중 유효 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함시킬 수 있다. 분산제를 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물 중에서 제조할 수 있다. 더욱이, 보존제를 포함시켜 미생물의 유해한 생육을 방지할 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약학 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 더욱 또한, 상기 조성물은 상기와 같은 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제제를 위한 멸균분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종의 주사 가능한 형태는 무균성이어야 하고 용이한 주입을 위해 유효하게는 유체이어야 한다. 상기 약학 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하며; 따라서 바람직하게는 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 국소용으로 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 분진 분말 등일 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 제형들을 통상적인 제조 방법을 통해 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 사용하여 제조할 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고를, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 상기 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합하여 목적하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 제조함으로써 제조한다.
본 발명의 약학 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 이때 담체는 고체이다. 상기 혼합물이 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당해분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질이 있다. 상기 좌약을 편의상 먼저 상기 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 다음 냉각시키고 금형에서 성형시켜 제조할 수 있다.
상기 언급한 담체 성분 이외에, 상술한 약학 제형은 경우에 따라 하나 이상의 추가적인 담체 성분들, 예를 들어 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(항-산화제 포함) 등을 포함할 수 있다. 더욱 또한, 다른 보조제를 포함시켜 상기 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만들 수 있다. 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 함유하는 조성물을 또한분말 또는 액체 농축물 형태로 제조할 수 있다.
일반적으로, 상기 나타낸 증상들의 치료에는 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 750 ㎎ 정도, 또는 한편으로 하루에 환자당 약 0.5 ㎎ 내지 약 75 g 정도의 투여 수준이 유용하다. 예를 들어, 유방암, 두경부암, 및 위장 암, 예를 들어 결장, 직장 또는 위암을, 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎, 또는 한편으로 하루에 환자당 약 0.5 ㎎ 내지 약 50 g의 화합물을 투여하에 유효하게 치료할 수 있다.
유사하게, 백혈병, 난소, 기관지, 폐 및 췌장암을 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎, 또는 한편으로 하루에 환자당 약 0.5 ㎎ 내지 약 50 g의 화합물을 투여하에 유효하게 치료할 수 있다.
비만세포증/비만세포 백혈병, 위장 간질 종양(GIST), 소 세포 폐암종(SCLC), 부비동 비강 천연 살해/T-세포 림프종, 고환암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 난소 암종, 샘낭암종, 급성 골수성 백혈병(AML), 유방 암종, 소아성 T-세포 급성 림프모구백혈병, 혈관육종, 역형성 대 세포 림프종, 자궁내막 암종, 및 전립선 암종을 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎, 또는 한편으로 하루에 환자당 약 0.5 ㎎ 내지 약 50 g의 화합물을 투여하에 유효하게 치료할 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정한 투여 수준은 다양한 인자들, 예를 들어 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료 중인 특정 질병의 중증도에 따라 변할 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 또한 다른 암 치료 화합물과 함께 유효하게 투여할 수 있다. 예를 들어, 세포독성제 및 혈관형성 억제제는 본 발명의 화합물과 유리하게 함께 작용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드, 및 세포독성제 또는 혈관형성 억제제를 포함하는 조성물을 포함한다. 상기 각각의 양은 단독으로 치료학적으로 유효할 수 있으며, 이 경우 상기 첨가제의 효과는 단독요법에 의한 치료에 내성인 암을 극복할 수 있다. 상기 중 어느 하나의 양은 또한 특히 민감한 환자에게서 부작용을 최소화하기 위해, 치료 이하의 양일 수 있다.
암의 치료는 암의 유형에 따라 다른 것으로 이해된다. 예를 들어, 폐암은 결장암이나 유방암을 치료하는 제1 선 요법과 상이하게 치료된다. 폐암 내에서조차도, 예를 들어 제1 선 요법은 제2 선 요법과 상이하며, 이는 차례로 제3 선 요법과 다르다. 새롭게 진단된 환자는 시스플라티늄 함유 섭생으로 치료될 수도 있다. 치료에 실패하는 경우, 탁산과 같은 제2 선 요법으로 이동한다. 최종적으로, 상기도 실패하는 경우, 제3 선 요법으로서 티로신 키나제 EGFR 억제제를 취할 수도 있다. 더욱이, 규제 승인 절차는 나라마다 다르다. 따라서, 용인되는 치료 섭생은 나라마다 다를 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 유리하게는 다른 상기와 같은 암 치료 화합물과 함께 또는 조합하여 동시 투여할 수 있다. 상기와 같은 다른 화합물의 예로는 각종 세포독성제(알킬레이터, DNA 국소이성화효소 억제제, 대사길항물질, 튜불린 결합제); 혈관형성 억제제; 및 상이한 다른 형태의 요법, 예를 들어 키나제 억제제, 예를 들어 타세바, 단클론 항체 및 암 백신이 있다. 본 발명의 화합물과 유리하게 함께 투여될 수 있는 다른 상기와 같은 화합물에는 독소루비신, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 젬시타빈 및 탁산이 포함된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드, 및 신생물 억제제, 종양 억제제, 혈관형성 억제제 또는 화학요법제를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 또한 암 요법 외에, 다른 치료 화합물과 함께 유효하게 투여할 수 있다. 예를 들어 부작용을 개선시키기에 유효한 치료제는 본 발명의 화합물과 유리하게 동시 작용할 수 있다.
I. 완전한 세포에서 c-
Kit
의 억제에 대한 분석
c-Kit의 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 최초에 인간 소 세포 폐암으로부터 유래된 H526 세포주(ATCC # CRL-5811)를 사용하여 세포계 ELISA 분석으로 측정하였다. 상기 분석은 H526 세포에서 내생적으로 발현되는 야생형 c-Kit 수용체 단백질의 리간드-자극된 티로신 인산화를 차단하는 화합물의 능력을 측정한다. 세포를 상기 c-Kit 수용체 티로신 키나제에 대한 리간드인 줄기세포 인자(SCF)의 첨가 전에 다양한 농도의 화합물과 함께 예비 배양한다. 이어서 세포 용해물을 제조하고 상기 c-Kit 단백질을 c-Kit 항체-코팅된 96-웰 ELISA 플레이트 상에 포획한다. 이어서 상기 수용체 단백질의 포스포티로신 함량을, 상기 포획된 단백질 내에서 오직 인산화된 티로신 잔기만을 인식하는 항체의 결합 정도를 정량화함으로써 모니터한다. 사용된 항체는, 인산화된 c-Kit에 대한 항체의 결합을 적합한 HRP 기질과의 배양에 의해 정량적으로 측정할 수 있도록, 공유 결합된 리포터 효소(예를 들어 양고추냉이 퍼옥시다제, HRP)를 갖는다.
사용된 모 시약들은 하기와 같다:
세포 용해 완충액:
50 mM 트리스-HCl, pH 7.4
150 mM NaCl
10% 글리세롤
1% 트리톤 X-100
0.5 mM EDTA
1 ㎍/㎖ 류펩틴
1 ㎍/㎖ 아프로티닌
1 mM 나트륨 오르토바나데이트
항 c- Kit 항체:
50 mM 중탄산 나트륨(pH 9) 중의 0.5 ㎍/㎖ 항 c-Kit Ab-3(Lab Vision, catalog # MS289P1).
ELISA 분석 플레이트:
ELISA 분석 플레이트를 100 ㎕의 항 c-Kit 항체를 96-웰 마이크로리터-2 플레이트(Dynex, catalog # 7417)의 각 웰에 가한 다음 37℃에서 2시간 동안 배양하여 제조한다. 이어서 상기 웰들을 300 ㎕의 세척 완충액으로 2회 세척한다.
플레이트 세척 완충액:
0.5% 트윈-20을 함유하는 PBS(PBST)
세포 분석 배지:
0.1% BSA를 갖는 RPMI
pY20 - HRP:
0.5% 트윈-20, 5% BSA, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트를 함유하는, PBS 중의 25 ng/㎖ pY20-HRP(Calbiochem, catalog #525320).
HRP 기질:
화학발광 검출 시약(Pierce, catalog #37075)
분석 프로토콜:
10% 송아지 태아 혈청을 갖는 RPMI에서 증식시킨, H526 세포의 배양물을 원심분리에 의해 수거하고, PBS로 2회 세척하고, 세포 분석 배지에 현탁하였다. 이어서 세포를 V-바닥 96-웰 플레이트에 100 ㎕ 세포 분석 배지 중의 웰 당 7.5×104 세포로 분배하였다.
화합물 희석액을 세포 분석 배지의 희석에 의해 10 mM DMSO 모액으로부터 제조하였으며, 상기 분석에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%였다. 화합물 배양 웰에, 50 ㎕의 시험 화합물을 가하고(화합물을 0.1 nM 내지 100 μM의 농도에서 분석한다); 양성 및 음성 대조용 웰에 0.1% DMSO를 함유하는 50 ㎕ 세포 분석 배지를 가하였다. 이어서 상기 세포를 37℃에서 3시간 동안 화합물과 함께 배양하였다. 이어서 상기 Kit 수용체를 자극하고 그의 티로신 인산화를 유도하기 위해서 SCF(R&D Systems, catalog #255-SC-010)를 가하였다. 이어서, 세포 분석 배지 중의 SCF 1.6 ㎍/㎖ 용액 10 ㎕를 음성 대조용 웰은 제외하고 모든 웰에 가하였으며 세포를 37℃에서 추가로 15분간 배양하였다. 빙냉 PBS의 첨가에 이어서, 상기 플레이트를 1000 rpm에서 5분간 원심분리하고, 배지를 흡입에 의해 제거하고, 세포 펠릿을 웰당 120 ㎕ 빙냉 세포 용해 완충액을 가하여 용해시켰다. 상기 플레이트를 20분간 얼음 상에서 유지시키고, 이어서 각 웰로부터 세포 용해물 100 ㎕를 ELISA 분석 플레이트의 웰로 옮기고 4℃에서 16시간 동안 배양하였다.
ELISA 플레이트에서 세포 용해물을 배양한 다음에, 상기 웰들을 세척 완충액 300 ㎕로 4회 세척하고, 이어서 상기 포스포티로신 검출 항체 pY20-HRP 100 ㎕를 각 웰에 가하고 상기 플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 이어서 상기 웰들을 세포 완충액 300 ㎕로 4회 세척하였다. 이어서, 화학발광 HRP 기질 50 ㎕를 상기 플레이트에 결합된 항포스포티로신-HRP 공액물의 양을 발광측정에 의해 정량화하기 위해서 각 웰에 가하였다.
화합물의 존재 하에서 수득된 분석 신호를 양성 및 음성 대조군(화합물의 첨가 없이, SCF의 존재 또는 부재 하에서 배양된 세포)의 신호와 비교하여 일정 범위의 화합물 농도에 대해 c-Kit 수용체 티로신 인산화의 억제 정도를 측정할 수 있다. 이러한 억제 값을 S자의 용량-반응 억제 곡선에 대입하여 IC50 값(즉 상기 c-Kit 단백질의 SCF-유도된 티로신 인산화를 50%까지 억제하는 화합물의 농도)을 측정하였다.
II
. 활성화된 c-
Kit
키나제
벤치 분석
c-Kit 티로신 키나제 도메인을 암호화하는 cDNA를 GST(글루타치온 S-전이효소)와의 융합 단백질로서 곤충 세포에서의 단백질 발현을 위해 베큘로바이러스 발현 벡터에 클로닝하였다. 정제 후, 효소를 상기 효소의 티로신 인산화되고, 활성화된 형태를 형성하기 위하여 ATP와 함께 배양하고, 이를 c-Kit 티로신 키나제 도메인에 의한 외인성 기질의 인산화를 억제하는 화합물의 능력을 결정하기 위한 키나제 분석에 사용하였다.
c-
Kit
단백질의 인산화
사용된 시약들은 다음과 같다:
컬럼 완충액:
5O mM HEPES pH 7.4
125 mM NaCl
10% 글리세롤
l mg/㎖ BSA
2 mM DTT
200 μM NaVO3
인산화 완충액:
5O mM HEPES pH 7.4
125 mM NaCl
24 mM MgCl2
1 mM MnCl2
1% 글리세롤
200 μM NaVO3
2 mM DTT
2 mM ATP
75 ㎕의 정제된 GST-Kit 티로신 키나제 단백질(약 150 ㎍)을 225 ㎕의 인산화 완충액과 30℃에서 1시간 동안 배양한다. 냉실에서, 탈염 컬럼(예컨대, 파마시아 PD-1O 컬럼)을 25 ㎖의 컬럼 완충액을 이용하여 평형화시킨다. 인산화된 단백질을 상기 컬럼에 적용한 후 총 2.5 ㎖이 되기에 충분한 양의 컬럼 완충액(이 경우에는 2.2 ㎖)을 적용한다. 그 후에 상기 인산화된 Kit 단백질을 3.5 ㎖의 컬럼 완충액으로 용출하고, 3.5 ㎖ 글리세롤(50% 글리세롤 최종 농도)을 포함하는 튜브에 수집한다. 혼합 후, 분액을 -20℃ 또는 -70℃에 보관한다.
키나제 활성은 ATP 존재 시에 티로신 잔기 상에서 외인성 기질(폴리 Glu:Tyr)을 인산화시키는 C-Kit의 능력을 측정하는 ELIS4-기반 분석으로 결정된다. 기질 인산화는 c-Kit와의 배양 후 기질 내의 인산화된 티로신 잔기만을 인식하는 항체의 결합 정도의 정량화에 의해 모니터된다. 상기에 사용된 항체는, 인산화 기질에 대한 항체의 결합을 적합한 HRP 기질(예컨대, ABTS)과의 배양에 의해 정량적으로 측정할 수 있도록, 공유 결합된 리포터 효소(예컨대, 양고추냉이 퍼옥시다제, HRP)를 가지고 있다.
사용된 모 시약들은 다음과 같다:
13.3 ㎍/㎖ PGT 모액: 66.7의 ㎕ lO mg/㎖ PGT를 5O ㎖ PBS에 첨가한다.
1× 세척 완충액: 2O× 세척 완충액(KPL #50-63-00)을 물을 이용하여 1×로 희석한다.
분석 완충액:
5O mM Hepes, pH 7.4
125 mM NaCl
24 mM MgCl2
1 mM MnCl2
1% 글리세롤
200 μM 바나데이트 - 사용 직전에 첨가
2 mM DTT - 사용 직전에 첨가
분석 완충액 + ATP: 5.8 ㎕의 75 mM ATP를 12 ㎖의 분석 완충액에 첨가한다.
활성 GST -c- kit ( TK ): 분석 완충액으로 1:500으로 희석한다.
차단 완충액: 0.5% 트윈-20, 3% BSA 함유 PBS
200 μM 바나테이트 - 사용 직전에 첨가
pY20 - HRP:
lOO ㎍/㎖ pY20-HRP 모액의 6.2 ㎕를 1O ㎖의 차단 완충액에 첨가한다.
ABTS 기질: KPL 3 50-66-06, 제공된 그대로 사용함
분석 프로토콜
94-웰 이뮬론-4 마이크로타이터 플레이트의 각 웰을 75 ㎕의 13.3 ㎍/㎖ PGT 모액으로 코팅하고, 37℃에서 밤새 배양한 후 250 ㎕의 1× 세척 완충액으로 1회 세척한다.
음성 대조군 웰에는 50 ㎕의 분석 완충액(ATP 부재)을 첨가하고, 모든 다른 웰에는 50 ㎕의 분석 완충액과 ATP를 첨가한다. 양성 및 음성 대조군 웰에는 1O ㎕의 5% DMSO를 첨가하고, 다른 웰에는 5% DMSO에 용해시킨 1O ㎕의 시험 화합물(1O nM과 lOO μM 사이의 농도로)을 첨가한다.
30 ㎕의 활성화된 GST-c-Kit를 첨가하여 분석을 개시하고, 이를 실온에서 30분간 배양한 후 웰당 50 ㎕의 0.5 M EDTA를 첨가하여 반응을 정지시킨다. 상기 플레이트를 1× 세척 완충액으로 3회 세척하고, 차단 완충액 내 75 ㎕의 포스포-티로신-특이 항체-HRP 복합체(예컨대, pY20-HRP, Calbiochem)를 첨가한다. 상기 플레이트를 실온에서 2시간 동안 보관한 후, 1× 세척 완충액으로 3회 세척한다. 그리고 나서 lOO ㎕의 ABTS 기질을 첨가하고, 상기 플레이트를 실온에서 30분간 보관하고, lOO ㎕의 1% SDS를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 반응은 마이크로타이터 플레이트 판독기 상에서 405/49O ㎚에서 OD 값을 측정하여 정량화된다.
대조군의 분석 시그널(ATP의 부재 또는 존재 시, 어떠한 화합물도 첨가되지 않음)과 화합물의 존재 시에 얻어진 분석 시그널을 비교하여 특정 범위의 화합물 농도에 대한 키나제 활성의 억제 정도를 결정한다. 이러한 억제 값을 IC50 값(즉, c-Kit 단백질 티로신 키나제 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도)을 결정하기 위하여 S자의 용량-반응 억제 곡선에 적용시킨다.
본 발명의 실시예는 1O μM 및 0.4 nM 사이의 IC50 값을 갖는 분석 I에서 결정된 바와 같은 완전한 H526 세포에서 Kit의 SCF-유도 티로신 인산화의 수준을 감소시키거나, 또는 분석 II에서 폴리(Glu:Tyr)를 인산화시키는 Kit의 능력을 1O μM의 화합물 농도에서 50% 이상 감소시켰다.
본 발명의 실시예들을 하기 반응식에 예시된 방법에 의해 하기 과정에 따라 제조하였다. 적합한 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건들은 당분야의 통상적인 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 유사하게, 적합한 출발 물질을 상업적으로 얻거나 또는 당분야의 숙련가에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
반응식 1
반응식 1에서, 다이아릴아민(III)은 나이트로벤젠(I, X=F, OMs, OTs)과 치환된 아닐린(II)의 축합으로부터 생성될 수 있다. 아닐린(II)의 결합은 또한 X=I, Br, Cl, OTf인 경우에 Pd(O) 매개 버크왈드-하트위그-타입 조건(Buchwald-Hartwig-rype conditions)(예를 들어, 문헌[J. Organic Chem.,(1996), 61(21), 7240]에 기술된 바와 같음)의 이용에 의해 또는 Cu(I) 촉매 및 염기(예컨대, K2CO3)를 사용하 여 달성될 수도 있다. 페닐렌다이아민(IV)을 제공하기 위한 III의 환원은, 소듐 하이드로설파이트 또는 주석(II)클로라이드 2수화물과 함께, 예를 들면 안정한 전이 금속 촉매(팔라듐, 백금, 루테늄, 니켈)의 존재 하에서 수소, 산성 조건 하에서 철, 아연 또는 주석을 이용하여 달성될 수 있다. 벤즈이미다졸(V)에 대한 IV의 고리화는 상응하는 카복실산, 산 할로겐화물, 산 무수화물 또는 오르토폼산염(예컨대,(MeO)3CH)) 및 폼산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산과의 반응에 의해 달성될 수 있다. III, 예컨대, 폼산 내 철 분말을 환원시키기 위해 사용되는 특정 조건 하에서, 벤즈이미다졸(V)로의 전환은 단일 용기 내에서 달성될 수 있다. 또한, III와 함께 트라이메틸 오르토폼산염의 수소화 혼합물 내로의 함유는 V로의 직접적인 전환을 가능케 한다.
하기 반응식 2는 N-아릴벤즈이미다졸(V)의 형성이 또한 개요된 공정을 통해 달성될 수 있음을 보여주는데, 그로 인해 N1H 벤즈이미다졸(VIII)이 문헌[J. Am. Chem. Soc,(2000), 122, 7600]에 개시된 바와 같은 Pd(O) 매개 조건 하에서 아릴화될 수 있다. 그 결과 위치이성체의 분리는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 크로마토그래피 수단을 포함하는, 당분야의 숙련자에게 공지된 다양한 수단에 의해 또는 적합한 용매로부터의 결정화를 통해 달성될 수 있다. 벤즈이미다졸(VIII)은 이에 한정되는 것은 아니지만, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 황산 또는 인산과 같은 산과 함께, 아닐라이드(VII)의 고리화로부터 생성될 수 있다. 이어서, 아닐라이드(VII)는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 이들 고체상 시약들의 고체 지지된 버젼 을 포함하는 EDC, DCC, HOAt, HOBt, HATU, TBTU, 또는 CDI와 같은, 당분야의 숙련자에게 공지된 적합한 커플링제의 존재 하에서, 산 할로겐화물 또는 무수화물 또는 카복실산과 o-페닐렌다이아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다. R3=H인 경우에, VII와 같은 화합물은 알킬 폼산염(예컨대, 메틸 폼산염)과 VI의 폼일화에 의해 제조될 수 있다. 기술된 공정에서, VI의 VII로의 전환은 또한 부분적이거나 완전한 VII로의 전환을 야기할 수도 있다.
반응식 2
R1 및 R2의 기능성은 출발 물질, 예컨대 타입 I, II, VI 및 IX의 적합한 선택을 통해 표적 분자 내로 포함될 수 있다. 궁극적인 기능성이 이러한 공정을 통해 직접적으로 이용가능 하지 않은 경우, 또는 이러한 기능성이 최종적인 분자를 제조하기 위해 수반되는 화학공정 동안에 손상될 수 있는 경우에는, 다른 기능성이 사용되어 그 결과로서 방법에 의해 최종적으로 목적하는 기능성으로 변형되고, 서 열 내 지점에서, 당분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예를 들면, 이러한 변형의 비-소모적인 열거는 다음 전환을 포함한다: OMe→OH(BBr3), NH2→Cl(NaNO2, CuCl), Br→CN(Pd2(dba)3, Zn(CN)2, DPPF), Me→CO2H(KMnO4), CO2H→CO2Me(MeOH, H2SO4), OH→O알킬(알킬 할라이드, 염기), CO2H→CONR'R"(EDC, HOAt, DIPEA, HNR'R"), Br→CO2Me(Pd2(dba)3, DPPF, CO(g), MeOH), Br→CO2H(tBuLi, CO2), Ar-H→Ar-Br(NBS), CN→C02H(농축 H2SO4), Br→NR'R"(Pd2(dba)3, DPPF, HNR'R").
청구된 표적 분자들의 제조예는 하기 반응식 3 및 4에 나타난다.
반응식 3
3-벤질옥시아닐린과 4-플루오로-3-나이트로벤조산의 축합은 에탄올 내 가열을 통해 야기되어 X를 제공하고, 이는 에탄올 중의 10% Pd/C 이상의 촉매성 수소화 반응을 통해 환원되어 페닐렌다이아민(XI)을 제공할 수 있다. XI의 벤즈이미다졸(XII)로의 고리화는 과량의 트라이메틸오르토폼산염과의 가열에 의해 달성된다. 3-피리디닐메틸아민과의 1,1'-카보닐다이이미다졸 매개 커플링은 염기의 존재 하에서 트라이플릭 무수화물과 함께 그의 트라이플레이트로 전환될 수 있는 아마이드 XIII를 제공한다. 상기 트라이플레이트는 그 후에 4-사이아노페닐보론산과 Pd(O) 매개 커플링을 거쳐 XV를 제공한다.
반응식 4
반응식 4에서, 벤즈이미다졸 XIX는 트라이메틸오르토폼산염의 존재 하에서 폼산 내 철을 이용하는 단일-용기 환원-고리화 반응(one-pot reduction-cyclisation)에 의해 형성된다. 이 브로모 유도체는 그 후에 상기에 기술된 바와 같은 Pd(O) 촉매의 존재 하에서 아릴보론산과 커플링되어 중간체로서 XX와 같은 바이아릴 분자를 형성하고, 이는 이어서 EDC 및 HOBt와 같은 시약의 존재 하에서 2-(N,N-다이메틸아미노)에틸아민과 같은 아민과 커플링되어 XXI와 같은 청구된 표적 분자를 제공할 수 있다.
정의: EDC=에틸 다이메틸아미노프로필카보다이이미드 하이드로클로라이드, HOAt=1-하이드록시아자벤조트라이아졸, HOBt=1-하이드록시벤조트라이아졸, CDI=1,1'-카보닐다이이미다졸, TBTU=O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, HATU=아자벤조트라이아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, DIPEA=다이아이소프로필에틸아민, TEA=트라이에틸아민, DMF=N,N-다이메틸폼아마이드, NMP=N-메틸피롤리디논, DCM=다이클로로메탄, MDAP=4-다이메틸아미노피리딘, TFA=트라이플루오로아세트산, Boc=뷰톡시카보닐, Fmoc=플루오레닐메틸옥시카보닐, DMSO=다이메틸설폭사이드, ACOH=아세트산, OMs=OSO2Me, OTs=OSO2-(4-Me)Ph, OTf=OSO2CF3, DPPF=Pd2(dba)3, NBS=N-브로모석신이미드, HCl(수성)=수성 염산, DMA=N,N-다이메틸아세트아마이드, MeOH=메탄올, EtOH=에탄올, HOAc=아세트산, EtOAc= 에틸 아세테이트, THF=테트라하이드로퓨란, hplc=고성능 액체 크로마토그래피, PS-TFP:폴리스티렌-지지된 테트라플루오로페놀 수지, PS-HOBt:폴리스티렌-지지된 1-하이드록시벤조트라이아졸 수지, DIC=1,3-다이아이소프로필 카보다이아미드, IMS=산업용 메틸화된 기질, NMM=N-메틸 몰포린, Pd/C=탄소 상 팔라듐, Pd(PPh3)4= 테트라키스(트라이페닐포스파인)팔라듐(0), CS2CO3=세슘 카보네이트, Pd2(dba)3=트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), BINAP=1,1'-바이나프틸, Pd(OAc)2=팔라듐(II) 아세테이트, K2CO3=포타슘 카보네이트, MeCN=아세토나이트릴, DCC=1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드, HPLC=고성능 액체 크로마토그래피, rt 또는 r.t.=실온, MTP=마이크로타이터 플레이트, min=분(들), h=시간(들), d=일(들).
N-치환된 벤즈이미다졸의 제조를 위한 일반적인 공정:
a) 4-플루오로-3-나이트로벤조산(25.58 g, 138 mmol) 및 아닐린(138 mmol)을 에탄올(40O ㎖)에 용해시키고 혼합물을 N2 기체 하에서 16시간 동안 환류하면서 가열하였다. 실온에서 냉각시키면서, 결과물인 황색/오렌지색 침전물을 여과에 의해 분리하고 메탄올로 세척하여 4-아닐리노-3-나이트로벤조산, 예컨대 4-{[3-브로모페닐]아미노}-3-나이트로벤조산을 제공하였다.
b) 상기 조 중간체를 아세트산(366 ㎖)에 용해시키고 트라이메틸 오르토폼산염(232 ㎖) 및 철 분말(<10 마이크론, 21.5 g, 384 mmol)을 첨가하여 온화한 발열반응을 야기하였다. 그 결과 혼합물을 실온, N2 기체 하에서 16시간 동안 교반한 후, 과량의 철 및 공액 옥사이드를 여과에 의해 제거하고 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 농축하고 그 결과 물질을 메탄올과 함께 분쇄하여 N-아릴벤즈이미다졸 카복실산, 예컨대 1-(3-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.61(dd, 1H, J=8.4, 8.4 Hz), 7.71(dd, 1H, J=8.4, 8.4 Hz), 7.73-7.78(m, 2H), 7.96(dd, 1H, J=8.8, 1.6 Hz), 8.00(dd, 1H, J=1.6, 1.6 Hz), 8.33(d, 1H, J=0.8 Hz) 및 8.74(s, 1H); MS(ES+): m/z 317 [Br79MH+], 319 [Br81MH+].
c) DMF(10O ㎖) 중의 N-아릴벤즈이미다졸 카복실산(19.7 mmol), EDC(5.64 g, 29.5 mmol) 및 DMAP(0.24 g, 1.97 mmol)의 혼합물을 3-아미노메틸피리딘(3.19 g, 29.5 mmol)으로 처리하고 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에 DMF를 진공 하에서 제거하였고 잔사를 DCM(15O ㎖)에 용해시키고 그 결과 용액을 물로 세척하였다(3×5O ㎖). 유기 상을 건조시켜(MgSO4) 진공 하에서) 농축하였고 조 생성물을 1-10% MeOH/DCM로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 그렇게 분리된 물질을 결정화에 의해 추가로 분리하여 N-아릴벤즈이미다졸 카복사마이드, 예컨대 1-(3-브로모페닐)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드를 수득하였다. 1H NMR(1:1 DMSO-d6: CDCl3, 400 MHz): δ4.64(d, 2H, J=5.9 Hz), 7.29(dd, 1H, J=7.8, 4.8 Hz), 7.51-7.60(m, 3H), 7.65(ddd, 1H, J=7.5, 1.7.7, 1.7 Hz), 7.75(dd, 1H, J=1.7, 1.7 Hz), 7.78(ddd, 1H, J=7.9, 1.8, 1.8 Hz), 7.99(dd, 1H, J=8.6, 1.5 Hz), 8.29(s, 1H), 8.46(d, 1H, J=1.2 Hz), 8.49(dd, 1H, J=4.8, 1.4 Hz), 8.65(d, 1H, J=1.7 Hz), 8.85(t, 1H, J=5.8 Hz); MS(ES+): m/z 407 [Br79MH+], 409 [Br81MH+].
대안:
a) 15 ㎖의 에탄올 중의 4-플루오로-3-나이트로벤조산(21.6 mmol) 및 아닐린(43.2 mmol)을 아르곤 기체 하에서 5시간 동안 환류하면서 교반하여 오렌지색 침전물을 형성시켰다. 12시간 경과 후, 비균질성 반응 혼합물을 5O ㎖의 1 N HCl(수성)에 부은 후 10O ㎖의 물로 희석하였다. 이 용액을 20분간 교반한 후 침전물을 여과하여 4-아닐리노-3-나이트로벤조산, 예컨대 4-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노}-3-나이트로벤조산을 수득하였다.
b) THF(10O ㎖) 중의 4-아닐리노-3-나이트로벤조산(20.1 mmol) 용액을 10% Pd/C(500 mg)로 충전하고 반응 플라스크를 비운 후 이어서 H2(g)로 3회 충전하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 격하게 교반하고, 상기 시간 경과 후에 규조토로 여과하고, 그 여과물을 진공 하에서 농축하여 목적하는 3-아미노-4-아닐리노벤조산, 예컨대 3-아미노-4-[(3-하이드록시페닐)아미노]벤조산을 수득하였다.
c) 폼산(4O ㎖) 중의 3-아미노-4-아닐리노벤조산(20.1 mmol) 용액을 트라이메틸오르토폼산염(2.4 ㎖, 22.0 mmol)으로 충전하고 3시간 동안 환류 하에서 가열한 후 혼합물을 실온에서 냉각시키고 12시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 15O ㎖의 H2O에 붓고 20분간 교반하여 침전물을 수득하였고 이를 여과에 의해 분리하여 1-아릴-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산, 예컨대 1-(3-하이드록시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산을 수득하였다.
d) DMF(5 ㎖) 중의 1-아릴-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(0.39 mmol) 용액을 CDI(95 mg, 0.58 mmol)으로 처리하고 15분간 교반하여 백색의 침전물을 형성시켰다. 1차 또는 2차 아민(0.78 mmol)을 그 후에 첨가하고 그 혼합물을 75 ㎖의 H2O에 첨가하기 전에 밤새 교반하였고, 이어서 임의의 고형물이 형성되고 이를 여과에 의해 분리하여 1-아릴-N-(치환)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드를 수득하였다. 목적하는 산물이 반응 용액으로부터 또는 작업 동안에 침전되지 않는 경우에는, 이는 물의 첨가, 유기용매(전형적으로 EtOAc로의 추출), 건조 및 추출물의 농축에 의해 분리되었고, 상기 잔사는 그 후에 HPLC에 의해 또는 실리카 겔을 이용한 정상 상 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
실시예
R1
1-(4'-사이아노-1,1'-바이페닐-3-일)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드
1-(3-브로모페닐)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(상기에 기술된 일반적인 공정에 따라 제조됨, 80 mg, 0.20 mmol) 및 4-사이아노페닐보론산(57 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 포함하는 플라스크를 비우고 N2(2×)로 재충전하였다. 공기에 대한 노출을 최소화하면서 상기 플라스크의 한 부분에 Pd(PPh3)4(34 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 상기 플라스크를 다시 비우고 N2(3×)로 재충전하였다. DME-EtOH(4:1 v/v, 2 ㎖)의 탈가스된 용액 및 수성 Na2CO3(2 M, 0.6 ㎖)을 주사기를 통해 첨가하고, 그 용액을 N2 하, 실온에서 10분간 교반한 후 85℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 그 후에 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 워터스 질량-유도 HPLC 정제 시스템(Waters mass-directed HPLC purification system)을 이용하여 정제하였다. 아세토나이트릴로부터의 추가의 재고리화가 백색 고형물(18.5 mg, 22% 수율)로서 1-(4'-사이아노-1,1'-바이페닐-3-일)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드를 생성하였다. MS(ES+): m/z 430(100) [MH+]. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ= 8.66(s, 1H), 8.61(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.45(dd, J=4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.34(dd, J =1.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.99(t, J=1.6 Hz, 1H),7.88-7.86(m, 3H), 7.86-7.82(m, 4H), 7.80(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.74(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43(dd, J=8.4 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.67(s, 2H).
하기의 화합물은 적합한 보론산 유도체를 이용하여 실시예 R1에 대해 상기에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예
R2
N-(피리딘-3-일메틸)-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 411 [MH+].
실시예
R3
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드: MS(ES+): m/z 394(100) [MH+].
실시예
R4
1-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 457(100) [MH+].
실시예
R5
1-(3'-사이아노-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 430(100) [MH+].
실시예
R6
1-(3'-나이트로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 449(100) [MH+].
실시예
R7
N-(피리딘-3-일메틸)-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이 드 MS(ES+): m/z 406(100) [MH+].
실시예
R8
1-[3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 485(100) [MH+].
실시예
R9
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-3-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드
t-BuLi(1.7 M, 0.6O ㎖, 1.0 mmol)를 -78℃에서 THF(2 ㎖) 중의 3-브로모-1-트라이아아이소프로필실라닐-1H-피롤(144 mg, 0.476 mmol) 용액에 적가하여 첨가하였다. B(OMe)3(0.27 ㎖, 2.38 mmol)이 반응 혼합물에 재빨리 첨가되기 전에 상기 반응 혼합물을 그 온도에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 19분간 교반한 후 냉각 욕조를 제거하였다. 실온에 도달한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 백색 고체로서 조(crude) 보론 중간체를 수득하였고 이를 1-(3-브로모페닐)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(86 mg), DME(3.5 ㎖), 2 M 수성 Na2CO3(1.O ㎖)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 저속 스팀(slow stream) N2를 통과시켜 정화시켰다. Pd(PPh3)4(56 mg, 0.048 mmol)를 공기에 대한 노출을 최소화하면서 재빨리 첨가하였다. 상기 혼합물을 저속 스팀 N2를 통과시켜 정화시킨 후 N2 하에서 18시간 동안 환류에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여 과하고, 감압 하에서 농축시켜 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내 0 내지 9 % MeOH)에 의해 정제하였다. 상기 물질을 재결정화(CH3CN)하여 백섹 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+): m/z 394.44(100) [MH+].
실시예
R1O
1-[3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)페닐]-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드
1-(3-브로모페닐)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(85 mg, 0.209 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(28 mg, 0.040 mmol) 및 Ag2O(45 mg, 0.196 mmol)의 혼합물을 1-메틸-2-트라이뷰틸스탄난일-1H-피롤(0.391 g, 1.O6 mmol)로 충전된 플라스크의 한 부분에 첨가하였다. 상기 플라스크를 비우고 N2(2×)로 다시 채운 후 무수화물 DMF(3.O ㎖)로 충전하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, 반응 혼합물을 9O℃, N2 하에서 2일간 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 M 수성 KF(3 ㎖)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에 셀라이트(셀라이트를 세척하기 위하여 MeOH 사용함)를 통해 여과하고 MDPS로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. MS(ES+): m/z 408.46(100) [MH+].
실시예
R11
1-(2'-나이트로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드를 2-나이트로페닐보론산을 이용하여 실시예 R1에 대해 상기에서 기 재된 방법에 따라 제조하였다. MS(ES+): m/z 450(100) [MH+].
실시예
R12
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1,3-티아졸-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드
1-(3-브로모페닐)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(80 mg, 0.196 mmol, 4049-79-2), Pd(PPh3)2Cl2(16 mg, 0.0196 mmol) 및 Ag2O(45 mg, 0.196 mmol)의 혼합물을 포함하는 플라스크를 비우고 N2(2×)로 다시 채운 후 무수화물 DMF(0.5 ㎖)로 충전하였다. 2-트라이뷰틸스탄난일티아졸(367 mg, 0.306 mmol)이 주사기를 통해 바이알로부터 첨가되었고, 이는 두 배의 DMF(2×O.75 ㎖)로 나중에 세척되고 각각의 배수는 반응 혼합물에 첨가되었다. 실온에서 5분간 교반한 후, 반응 혼합물을 100℃, N2 하에서 21시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 이용하여 ~50 ㎖로 희석하고, 1 M 수성 KF(4 ㎖)로 처리한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에 셀라이트(셀라이트를 세척하기 위하여 MeOH를 사용함)를 통해 여과하고 예비 TLC(9:1 DCM:MeOH)로 정제하여 조 물질을 수득하였고, 이를 MDPS로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+): m/z 412.31(100) [MH+].
실시예
R13
N-메틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): 334.1(100%) [MH+].
실시예
R14
N-메틸-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 317.2(100%) [MH+].
실시예
R15
N-에틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 348.1(100%) [MH+].
실시예
R16
N-에틸-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 331.2(100%) [MH+].
실시예
R17
N-메틸-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 329.2(100%) [MH+].
실시예
R18
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 391.2(100%) [MH+].
실시예
R19
1-[3'-(아세틸아미노)-1,1'-바이페닐-3-일]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 385.1(100%) [MH+].
실시예
R20
1-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 380.1(100%) [MH+].
실시예
R21
1-[3-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 372.1(100%) [MH+].
실시예
R22
1-(1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 404.2(100%) [MH+].
실시예
R23
N-메틸-1-(2'-페녹시-1,1'-바이페닐-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 420.1(100%) [MH+].
실시예
R24
1-[3-(2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 370.1(100%) [MH+].
실시예
R25
N-메틸-1-{3'-[(메틸설포닐)아미노]-1,1'-바이페닐-3-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 421.1(100%) [MH+].
실시예
R26
1-[3-(5-클로로티엔-2-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 367.9(100%) [MH+].
실시예
R27
N-메틸-1-(3-티엔-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드.
무수화물 DMF(0.6 ㎖) 중의 1-(3-브로모페닐)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(20 mg, 0.06 mmol) 및 티오펜-2-보론산(9.0 mg. 0.073 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(3.5 mg, 0.003 mmol)을 첨가하고 이어서 물(O.l6 ㎖) 중의 Na2CO3(19 mg, 0.18 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 극초단파로 lO분간(200 W, 15O℃) 조사하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 EtOAc(15 ㎖)로 세척하였다. 혼합된 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(1O ㎖)으로 세척하고 이어서 포화 수성 식염수(3 x 1O ㎖)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 건조상태까지 증발시켰다. 조 생성물을 고체-상 추출(Isolute SAX, followed by Isolute SCX)에 의해 정제하여, 백색 고체로 N-메틸-1-(3-티엔-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드를 수득하였다; 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4): δ8.57(s,1H), 8.27(d, J=2Hz, 1H), 7.89-7.86(m, 2H), 7.78(d, J=7.8Hz, 1H), 7.66-7.62(m, 2H), 7.52-7.54(m, 2H), 7.45(d, J=5.1Hz, 1H), 7.12(dd, J=3.5Hz, 1.5Hz, 1H), 2.97(s, 3H); MS(ES+): m/z 333.9(100%) [MH+].
실시예
R28
1-(1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 327.9(100%) [MH+].
실시예
R29
N-메틸-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 342.0(100%) [MH+].
실시예
R30
1-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 345.9(100%) [MH+].
실시예
R31
1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 320.0(100%) [MH+].
실시예
R32
N-(터트-뷰틸)-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 376.1(100%) [MH+].
실시예
R33
1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 347.2(100%) [MH+].
실시예
R34
1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 361.2(100%) [MH+].
실시예
R35
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 404.2(100%) [MH+].
실시예
R36
1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 417.2(100%) [MH+].
실시예
R37
N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 404.1(100%) [MH+].
실시예
R38
N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1-(3-피롤-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카 복사마이드 MS(ES+): m/z 387.2(100%) [MH+].
실시예
R39
N-메틸-1-[3-(2-나프틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 378.1(100%) [MH+].
실시예
R40
N-메틸-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1-바이페닐-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 406.1(100%) [MH+].
실시예
R41
1-[3-(1-벤조티엔-2-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 383.9(100%) [MH+].
실시예
R42
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-(3-피롤-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 374.2(100%) [MH+].
실시예
R43
N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 394.4(100%) [MH+].
실시예
R44
N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드 MS(ES+): m/z 437.4(100%) [MH+].
조합적인 라이브러리 및 방법
본 발명의 조합적인 라이브러리의 실시예는 하기 반응식에 표시된 고분자-보조 용액 상 합성(polymer-assisted solution phase synthesis)(수지 '포획 및 방출') 방법에 따라 제조되었다. 적합한 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당분야의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 유사하게, 적합한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당분야의 숙련자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
반응식
C1
반응식 C1에서, N1-치환된 벤즈이미다졸-5-카복사마이드(IV)는 통상적인 축합 시약의 사용에 의해 N1-치환된 벤즈이미다졸-5-카복실산(II)의 상업적으로 입수가능한 폴리스티렌-지지된 테트라플루오로페놀 수지(PS-TFP)(Salvino, J. W. et al. J. Comb. Chem. 2000, 2, 691-697)로의 부착으로부터 생성될 수 있다. DMAP와 DIC가 바람직한 커플링 시약의 조합이다. 고분자-지지된 1-하이드록시벤조트라이아졸(PS-HOBt) 및 고분자-지지된 나이트로페놀과 같이, 안정한 활성 에스테르를 제공하는 다른 고분자-지지된 시약들이 PS-TFP를 대신하여 사용될 수 있는 대체 수지이다.
19F NMR이 또한 로우딩 효율의 보다 정확한 결정을 제공하기 위하여 사용될 수 있다고 하더라도, 수지 로우딩은 일반적으로 중량 획득에 의해 평가될 수 있다. 일반적으로 >80%의 로우딩이 달성될 수 있다. 이들 수지-결합 활성화된 에스테르는 상대적으로 안정하고 불활성 기체 하에서 냉장고 안에 보관될 수 있다.
고분자-지지된 벤즈이미다졸 카복실산(III)과 제한된 양의 1차 및 2차 아민의 반응은 전형적으로 단일의, 순수한 반응 생성물, 즉 목적하는 벤즈이미다졸(IV)을 보장한다. 생성물의 방출 효과는 아민의 친핵성에 의존적이고 그 결과로서 절단 반응이 연장된 반응 시간 동안 내내 수행될 수도 있다.
상기 공정을 위한 빌딩 블록으로 요구되는 벤즈이미다졸 산(II)은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 반응식 1, 2, 및 3에서 상기에 기술된 방법들뿐만 아니라 하기에 기술되는 반응식들을 포함하는 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술된 방법을 이용한 표적 라이브러리의 대표적인 구성원들의 제조 실시예를 하기 반응식 C4 내지 C7에 나타내었다.
반응식
C4
4-피라졸일-아닐린은 2-메톡시에탄올 중의 4-플루오로-3-나이트로벤조산으로 가열되어 (XIII)를 제공할 수 있고, 이는 폼산과 함께 트라이에틸아민 중의 10% Pd/C를 이용하여 환원성 고리화를 거침으로써 벤즈이미다졸(XIV)를 제공한다. PS-TFP 상에서 결과물인 벤즈이미다졸 카복실산(XIV)의 C/DMAP-매개된 로우딩은 지지된 벤즈이미다졸 산을 제공하였고, 이는 한 종류의 아민과 함께 절단되어 상응하는 벤즈이미다졸 카복사마이드를 제공한다. 제시된 실시예는 절단하는 아민으로서 N,N-다이메틸에틸렌다이아민의 사용에 의해 벤즈이미다졸(XV)를 제공한다.
반응식
C5
3-브로모아닐린과 4-플루오로-3-나이트로벤조산의 축합은 2-메톡시에탄올 중의 M과의 가열을 통해 야기되어 (XVI)를 제공하고, 이는 IMS 중의 철/아세트산을 이용하여, 단일-용기 환원-고리화 반응에 의해 반응하고 이어서 폼산과 반응하여 벤즈이미다졸(XVII)을 제공할 수 있다. PS-TFP 상에서 결과물인 벤즈이미다졸 카복실산(XVII)의 DIC/DMAP-매개된 로우딩은 지지된 벤즈이미다졸 산을 제공하고, 이는 한 종류의 아민과 함께 절단되어 상응하는 벤즈이미다졸 카복사마이드를 제공할 수 있다. 제시된 실시예는 절단하는 아민으로서 아이소나이페코트아마이드를 이용하여 벤즈이미다졸(XVIII)을 제공한다.
(XVII)와 같은 중간체 브로모 벤즈이미다졸은 다양한 금속-촉매화된 커필링 반응에 의해 추가로 변형되어, 예를 들면 바이아릴, 아릴-헤테로아릴 또는 아릴아민 벤즈이미다졸 카복실산을 제공할 수 있는데, 이들의 예가 반응식 6 및 7에 나타나 있다. 금속-촉매화된 아릴 반응은 벤즈이미다졸 산에 대해서는 효과적으로 진 행되는 반면, 상응하는 벤즈이미다졸 메틸 에스테르는 금속-촉매화된 아민화 반응을 선호한다. 유도된 벤즈이미다졸 카복실산은 PS-TFP 상에 로우딩되고 연속적으로 한 종류의 아민으로 절단되어 상응하는 벤즈이미다졸 카복사마이드를 제공할 수 있다. 제시된 실시예에서, 4-아미노테트라하이드로피란으로 각각의 수지-결합 산의 절단은 벤즈이미다졸(XX)을 제공하고 또는 에틸아민으로의 절단은 벤즈이미다졸(XXIV) 및 (XXVI)을 제공한다.
반응식
C6
반응식
C7
N1
-치환된
벤즈이미다졸
-5-
카복실산의
제조를 위한 일반적인 공정
a) 2-메톡시에탄올(75O ㎖) 중의 4-플루오로-3-나이트로벤조산(0.27 mol), 아닐린(0.32 mol) 및 NMM(32.5 ㎖)을 아르곤 기체 하에서 24시간 동안 환류하면서 가열하였다. 현탁액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 1 M HCl(aq)로 1.5시간 이상 초음파 처리하였다. 결과물인 오렌지색 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후 t-뷰틸 메틸 에테르로 초음파 처리하였고, 여과에 의해 분리하고 건조시켰다. 필요하다면, 생성물을 재결정화에 의해 추가로 정제하여 4-아닐리노-3-나이트로벤조산, 예컨대 4-(3-브로모페닐 아미노)-3-나이트로벤조산을 수득하였다. (일부 경우에, 예를 들면 헤테로아로마틱 아닐린을 이용하는 경우에, NMM이 반응 혼합물로부터 제외될 수 있다).
b) IMS(또는 에탄올)(30O ㎖) 중의 4-아닐리노-3-나이트로벤조산(0.099 mol) 의 교반된 용액에 철 분진(33.2 g, 0.594 mol) 및 빙초산(30O ㎖)을 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 3시간 동안 환류 하에서 가열한 후, 감압 하에서 건조상태까지 농축하였다. 폼산(30O ㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 물(200O ㎖까지)로 희석한 후 30분간 교반하였다. 그 결과 아교성 혼합물을 여과하였고 잔사를 물로 세척하였다. 조 생성물을 물에 현탁하고 2 M 수성 소듐 하이드록사이드(pH 10-12까지)로 염기성화시킨 후 MeOH(50O ㎖) 및 DMF(10O ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트로 여과하고 탈색 목탄(decolorising charcoal)을 상기 용액에 첨가한 후 부유액을 다시 한번 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하고 그 결과 고체 잔사를 물에 현탁하고 2 M 수성 염산(pH 2-3까지)으로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 초음파 처리하였다. 그 결과 침전물을 여과하였고, 물로 세척한 후 건조하여 목적하는 1-아릴-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산, 예컨대 1-(3-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산을 수득하였다; 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ12.9(br. s), 8.74(s, 1H), 8.33(d, 1H, J=0.8 Hz), 8.00(dd, 1H, J=1.6, 1.6 Hz), 7.96(dd, 1H, J=8.8, 1.6 Hz), 7.78-7.73(m, 2H), 7.71(dd, 1H, J=8.4, 8.4 Hz) 및 7.61(dd, 1H, J=8.4, 8.4 Hz); MS(ES+): m/z 317.1/319.1 [MH+; Br79/81] at Rt 3.22 min.; m.p. 289-29O℃.
다르게는, 4-아닐리노-3-나이트로벤조산(5.5 g, 0.017 mol), 트라이에틸아민(16 ㎖) 및 탄소(0.2 g) 상의 10% Pd의 교반된 용액을 60℃로 가온한 후 폼산(10 ㎖)을 적가하여 첨가하였다. 그 결과 용액을 질소 하에서 20시간 동안 환류하면서 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 셀라이트 패드를 이용하여 여과하고, 케이크를 뜨거운 DMF 및 EtOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였고, 잔사를 물로 분쇄하고, 여과에 의해 분리하고, MeCN으로 초음파 처리하고, t-뷰틸 메틸 에테르로 세척하고 건조하여 목적하는 1-아릴-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(일부 경우에는, 목적하는 생성물의 컬럼 크로마토그래피 정제가 요구됨), 예컨대 1-(4-피라졸-1-일-페닐)-1H-밴조이미다졸-5-카복실산을 수득하였다; 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ12.80(br. s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.62(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.10(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.96(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.81(m, 1H), 7.71(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.60(m, 1H); MS(ES+): m/z 305.2 [MH+] at Rt 2.89 min.; m.p. 278-279℃.
c) 1-(아릴/
헤테로아릴
-
페닐
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-
카복실산
25O ㎖의 쉴렌크-유형(Schlenk-type) 플라스크를 1-브로모페닐-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(3.0 g, 9.45 mmol), 아릴/헤테로아릴 보론산(1.5 g, 11.71 mmol), Pd(PPh3)4(0.55 g, 5 mol%) 및 DMF(9O ㎖)로 채웠다. 상기 혼합물을 질소 하, 실온에서 15분간 교반한 후 물(12 ㎖)에 용해된 탄산나트륨(4.8 g)의 용액이 질소 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 여전히 고온에서 셀라이트 를 통해 여과하였다. 셀라이트를 뜨거운 DMF로 두 번 세척한 후, 복합 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 그 결과 잔사를 물에 용해시키고 1 M HCl(aq)로 산성화(pH 4까지)시켰다. 그 결과 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 이로부터 수득된 조 생성물을 아세토나이트릴로 초음파 처리하고, 여과하고, t-뷰틸 메틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 목적하는 1-아릴/헤테로아릴-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산, 예컨대 1-(3-티오펜-3-일-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산을 수득하였다; 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ12.84(br. s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.98(d, J=9 Hz, 1H), 7.88(d, J=9 Hz, 1H), 7.78-7.60(m, 5H); MS(ES+): m/z 321.2(100%) [MH+] at Rt 3.31 min.; m.p. 274-275℃.
d) 1-(아밀-일-
페닐
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-
카복실산
a. 티오닐 클로라이드(1O ㎖, 0.137 mol)를 0-5℃에서 MeOH(20O ㎖) 중의 1-브로모페닐-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(2O g, 0.063 mol)의 교반된 현탁액에 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 고형 잔사를 냉각수로 분쇄하고, 수성 암모늄 하이드록사이드 용액으로 염기성화시킨 후 DCM으로 추출하였다. 추출액을 물, 수성 식염수 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 진공 하에서 농축하여 상응하는 1-브로모페닐-1H-벤즈 이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르, 예컨대 1-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸 카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
b. 팔라듐- 촉매화된 아민반응: 다이옥산(10O ㎖) 중의 1-브로모페닐-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르(5.O g, 0.0151 mol), 아민(2.0 g, 0.0227 mol), Cs2CO3(8.6 g, 0.0264 mol), Pd2(dba)3(0.28 g, 0.3 mmol, 2 mol%) 및 BINAP(0.56 g, 0.91 mmol, 6 mol%)의 혼합물을 90℃에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 위에 붓고 EtOAc로 여러 차례 추출하였다. 복합 추출물을 물, 수성 식염수 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 진공 하에서 농축하여 1-(아미노-일-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르 조 생성물, 예컨대, 1-(4-몰포린-4-일-페닐)-1H-벤즈이미다졸 5-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였고, 이는 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)에 의해 정제되었다. (Pd2(dba)3 및 다이옥산을 각각 대신하여, Pd(OAc)2(2 mol%) 및 툴루엔이 또한 이 반응에 사용될 수도 있다).
c. 또는 구리- 촉매화된 아민반응: DMSO(4O ㎖) 중의 1-브로모페닐-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르(3.O g, 9.0 mmol), 아민(1.63 g, 13.5 mmol), K2CO3(2.49g, 18.0 mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.171 g, 0.9 mmol) 및 1-프롤린(0.21 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 63시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 5% 수성 암모늄 클로라이드 용액과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 이로부터 유기 층을 분리하였고, 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 수성 식염수 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 진공 하에서 농축하여 1-(아미노-일-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르 조 생성물, 예컨대, 1-[4-(3-메틸-벤질아미노)-페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였고, 이는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
d. 2:1 THF/물(3O ㎖) 중의 1-(아민-일-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르(3.O g, 8.9 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(0.64 g, 26.7 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물로 희석하고 5% 수성 염산으로 산성화시켰다. 그 결과 고형물을 여과하고, 물로 세척한 후 건조시켜 목적하는 1-(아미노-일-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산, 예컨대 1-(4-몰포린-4-일-페닐)-1H-벤즈이미다졸 5-카복실산 및 1-[4-(3-메틸-벤질아미노)-페닐]-1H-밴조이미다졸-5-카복실산을 수득하였다:
1-(4-몰포린-4-일-페닐)-1H-벤즈이미다졸 5-카복실산; 1H NMR(DMSO-d6, 250 MHz): δ12.85(br. s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.74(t, J=4.6 Hz, 4H), 3.37(t, J=4.3 Hz, 4H); MS(ES+): m/z 322.2 [MH+](100%) at Rt2.86 min.; m.p. 269-270℃.
1-[4-(3-메틸-벤질아미노)-페닐]-1H-밴조이미다졸-5-카복실산; 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ12.80(br. s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.90(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.27-7.17(m, 3H), 7.06(d, J=6.9 Hz, 1H), 6.76(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67(br. t, NH), 4.30(d, J=4.4 Hz, 2H), 2.30(s, 3H); MS(ES+): m/z 357.2 [MH+](100%) at Rt 3.69 min.; m.p. 217-218℃.
e. 다르게는, 수용성 산의 제조를 위하여, 하기 변형된 공정이 선호되었다: 반응 혼합물로부터 유기 용매를 제거한 후, 앰버리스트(Amberlyst) IR-120(plus) 이온-교환 수지를 교반된 수성 용액의 한 부분에 상기 용액의 pH가 6이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 잔사를 MeOH로 세척하였다. 혼합된 여과물을 감압 하에서 건조상태까지 농축하고 나머지 수분을 톨루엔을 이용한 공-증류에 의해 제거하였다. 상기 조 유성 잔사를 초음파 처리한 후 MeCN 중에서 밤새 교반하여 일반적으로 결정성 물질을 제공하고, 이를 여과하고, MeCN로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 목적하는 1-(아미노-일-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산을 수득하였다.
상기에는 빌딩 블록으로부터 벤즈이미다졸의 조합적인 라이브러리를 제조하기 위한 일반 공정에 사용되는 빌딩 블록을 제조하기 위한 다양한 공정이 기술되어 있다.
N1
-치환된
벤즈이미다졸
-5-
카복사마이드의
제조를 위한 일반적인 공정
PS-TFP(1.32 mmol/g, 350 mg, 0.462 mmol), N1-치환된-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(222 mg, 0.693 mmol) 및 DMAP(33 mg, 0.277 mmol)의 혼합물을 포함하는 플라스크를 DMF(약 1O ㎖)로 충전한 후 실온에서 10분간 흔들어 주었다. DIC(262 mg, 2.079 mmol)를 첨가한 후 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일간 흔들어 주었다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 DMF(35 ㎖), THF(15 ㎖) 및 DCM(15 ㎖)으로 세척한 후 밤새 진공 하에서 건조시켰다.
고분자-결합 N1-치환된 1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(86 mg, 0.075 mmol)의 일부를 DMF(1 ㎖) 중의 아민(300 ㎕; 0.2 mol/㎖; ca. 0.9 eq.) 용액으로 실온에서 3일간 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 DMF(0.9 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 목적하는 N1-치환된 벤즈이미다졸-5-카복사마이드, 예컨대, N-메틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드를 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO): δ8.75(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.7(m, 5H), 2.85(d, 3H); MS(ES+): m/z 334.1(100%) [MH+]; Rt 3.40min.
수지로부터의 절단이 요구되는 85% 이상의 순도(220 ㎚에서 UV 검출에 의해 결정됨)를 갖는 목적하는 아마이드 생성물을 제공하는데 실패하는 경우, 상기 화합물을 UV 또는 질량-유도 HPLC로 정제하였다.
자동화된 합성 세부항목
수지(0.075 mmol)를 타이탄(등록상표) 수지 분배기 또는 아그로스코프(등록상표)를 이용하여 96-웰 MTP의 필요한 수만큼의 웰에 분배한 후 DMF(0.7 ㎖)를 액 체 핸들러(예컨대, 테칸 제네시스(등록상표))를 이용하여 각 웰에 첨가하였다. 다음에, 300 ㎕의 아민(아민 각각의 모 시약으로부터 0.2 mmol/㎖ 농도로) 각각을 액체 핸들러(예컨대, 테칸 제네시스)를 이용하여 적당한 웰에 첨가하였다. 상기 96-웰 MTP를 가열하여 밀봉하고 실온에서 3일간 흔들어 주었다. 상기 액체를 그 후에 필터 탐침(예컨대, 진써 아틀란틱 LISSY(등록상표))이 장착된 액체 핸들러를 이용하여 수지로부터 흡입한 후 DMF(900 ㎕)로 세척하였다. LCMS 분석을 위하여, 20 ㎕의 이 용액을 취하여 MeOH(80 ㎕)로 희석하였다. 마지막으로, 반응 용액의 대부분을 제네백(등록상표)을 이용하여 건조시켰다. 상기 라이브러리의 일부분(15-20%)을, 통상적인 탐침(400 MHz에서 작동하는 베리안 머큐리 400 분광계 또는 500 MHz에서 작동하는 브루커 AMX2 500 분광계) 또는 유량탐침(Flowprobe)(유량-주입 시료를 브루커 AMX2 500 분광계, 길슨(Gilson) 215 자동 샘플러, 가열된 운송 라인 및 브루커 4 mm FI-SEI NMR 탐침을 포함하는 브루커 BEST 시스템 상에서 운영하였다. 상기 BEST 시스템은 XWINNMR 소프트웨어 V2.6에 의해 조절되었다)을 이용하여, 1H NMR로 분석하였다.
정제 세부항목
질량-유도 정제
질량-유도 정제 시스템은 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LC 질량 분광계, 워터스 600 HPLC 펌프, 워터스 시약 관리기(Reagent Manager), 워터스 2700 자동 샘플러, 워터스 996 PDA 검출기, 워터스 분획 수집기 II 및 워터스 엑스테라 프렙 MS C18 컬럼(19×50 mm)으로 구성되었다. 화합물을 8분간의 운영 시간 동안에 가변성 물/아세토나이트릴 + 0.1% 폼산 농도구배로 용출하였다. 용출 속도는 20 ㎖/분이었다. 상기 시스템은 매스링크(MassLynx) 및 프랙션링크(FractionLynx) 소프트웨어 V3.5에 의해 조절되었다.
UV
-유도 정제
UV-유도 정제는 4 워터스 엑스테라 프렙 MS C18 컬럼(19×50 ㎜)이 장착된 4 채널 바이오테즈 패럴렉스 플렉스(channel Biotage Parallex Flex) 시스템 상에서 수행되었다. 화합물을 lO분의 사이클 타임 및 20 ㎖/분의 용출 속도로 물/아세토나이트릴 + 0.1% 폼산 농도구배를 이용하여 용출하였다. UV 검출은 220 ㎚ 및 254 ㎚에서 수행하였다. 상기 시스템은 바이오테즈 패럴렉스 플렉스 소프트웨어 V2.9에 의해 조절되었다.
라이브러리 단량체
아민
라이브러리의 모든 아집단에 사용되는 아민(R1R2NH)은 다음과 같다:
1. (아미노메틸)사이클로프로판
2. 2-(2-아미노에틸)피리딘
3. 2-(아미노메틸)피리딘
4. 4-(2-아미노에틸)몰포린
5. 테트라하이드로퍼퓨릴아민
6. 베라트릴아민
7. 1-(2-아미노에틸)-2-이미다졸론
8. 5-아미노-2-메톡시페놀
9. 3-아미노벤질 알코올
10. 4-아미노-m-크레졸
11. 5-클로로-2-메틸벤질아민
12. 2-(아미노메틸)-5-메틸피라진
13. 3-(2-아미노에틸)피리딘
14. 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드
15. 3-피콜일메틸아민
16. 1-(3-아미노프로필)이미다졸
17. 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논
18. 아아이소프로필아민
19. 2-메틸벤질아민
20. 3-메틸벤질아민
21. 3-플루오로벤질아민
22. 4-플루오로벤질아민
23. N,N-다이메틸-1,3-프로판다이아민
24. 4-(3-아미노프로필)몰포린
25. DL-1-아미노-2-프로판올
26. 사이클로프로필아민
27. 2-메톡시에틸아민
28. 히스타민
29. 피페로닐아민
30. 1-페닐피페라진
31. 4-피페라지노아세토페논
32. 1-(2-피리딜)피페라진
33. 4-하이드록시-4-페닐피페리딘
34. 4-아세틸-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
35. 1-(3-메톡시페닐)피페라진
36. 1-(4-메톡시페닐)피페라진
37. 1-메틸피페라진
38. 1-(2-메톡시페닐)피페라진
39. 1-(2-하이드록시에틸)피페라진
40. 1-(2,4-다이메톡시페닐)피페라진
41. 1-피페라진프로판올
42. 1-(2-몰포리노에틸)피페라진
43. 1-(4-하이드록시페닐)피페라진
44. 1-(2-퓨로일)피페라진
45. 1-에틸피페라진
46. 1-아세틸피페라진
47. 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일에타논
48. N,N-다이메틸에틸렌다이아민
49. 4-벤질피페리딘
50. 4-사이아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
51. 1-(2-다이메틸아미노에틸)피페라진
52. 4-벤질-4-하이드록시피페리딘
53. 1-(4-피리딜)피페라진
54. N-(3-하이드록시페닐)피페라진
55. N-(2-하이드록시페닐)피페라진
56. 1-(2-사이아노페닐)피페라진
57. 4-(하이드록시메틸)피페리딘
58. 4-하이드록시피페리딘
59. 4-피페리디노피페리딘
60. 4-(1-피롤리디노)피페리딘
61. 아이소나이페코타마이드
62. 피페리딘
63. N,N-다이에틸나이페코타마이드
64. 3-피페리딘메탄올
65. 3-하이드록시피페리딘
66. 4-피페라지노인돌
61. 1-(2-피라지닐)피페라진
68. 4-(아미노메틸)피리딘
69. 4-(트라이플루오로메톡시)벤질아민
70. 4-메톡시벤질아민
71. 4-클로로벤질아민
72. 1-(테트라하이드로-2-퓨로일)피페라진
73. 1-(2-(6-메틸피리딜))피페라진
74. 1-(4-사이아노페닐)피페라진
75. 3-클로로-4-메틸벤질아민
76. 피롤리딘
77. 다이에틸아민
78. 4-피페라지노인돌
79. 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
80. 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘
81. 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘
82. 1-(2-피롤리디닐메틸)피롤리딘
83. N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민
84. 2,6-다이메틸몰포린
85. 8-아자-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(4-피페리돈 에틸렌 케탈)
86. N-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아마이드
87. 2-(4-아미노페닐)에탄올
88. 3-플루오로-P-아니시딘
89. p-톨루이딘
90. 3,4-에틸렌다이옥시아닐린
91. 1-아세틸-6-아미노인돌린
92. 4-플루오로아닐린
93. 3-플루오로-4-메틸아닐린
94. p-아니시딘
95. 3-클로로-4-플루오로아닐린
96. m-아니시딘
97. 3,4-다이플루오로아닐린
98. 3-메톡시벤질아민
99. 4-메틸벤질아민
100. 3-클로로-4-메틸아닐린
101. 3-(트라이플루오로메틸)벤질아민
102. 2-클로로벤질아민
103. 3,5-다이메톡시벤질아민
104. 2-플루오로벤질아민
105. 3-(트라이플루오로메톡시)벤질아민
106. 4-아미노아세트아닐라이드
107. 3-아미노-o-크레졸
108. N1-(4-아미노-2-메틸페닐)아세트아마이드
109. 1-(2-피페리디노에틸)피페라진
110. 1-몰포린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논
111. 1-(4-피리딜메틸)피페라진
112. N,N-다이메틸-2-피페라진-1-일-아세트아마이드
113. 1-(3-다이메틸아미노프로필)피페라진
114. 1-(3-몰포리노프로필)피페라진
115. 1-(3-피롤리디노프로필)피페라진
116. 1-(2-에톡시에틸)피페라진
117. 1-피리딘-2-일메틸피페라진
118. (4-플루오로페닐)피페라진-1-일메타논
119. (3-플루오로페닐)피페라진-1-일메타논
120. 2-아미노벤질 알코올
121. 4-아미노테트라하이드로피란
122. 에틸아민
123. 메틸아민
124. 벤질아민
125. 사이클로헥산메틸아민
126. 3-(아미노메틸)피리딘
127. 뷰틸아민
128. 2-피페리딘에탄올
129. 몰포린
130. 1-(3-메톡시페닐)피페라진
131. n-메틸사이클로헥실아민
132. 2,4-다이메톡시아닐린
라이브러리
아집단
A:
R3
에서 단일 기능화된
페닐
벤즈이미다졸-5-카복실산 빌딩 블럭
R3을 인스톨하는데 사용된 아닐린(R3NH2):-
A. 아닐린
B. 3-브로모아닐린
C. 4-브로모아닐린
D. 3'-아미노아세토페논
E. 3'-아미노아세트아닐라이드
F. 4'-아미노아세트아닐라이드
G. 메틸 3-아미노벤조에이트
H. 메틸 4-아미노벤조에이트
표 1
본 발명의 방법에 의해 형성된, 조합적인 라이브러리-아집단 A를 하기 표 1에 표로서 나타내었다. 결과는 [M+H]+(Rt) 형식으로 나타내었다.
합계=각각의 벤즈이미다졸-5-카복실산 빌딩 블록으로부터 제조된 화합물의 수
라이브러리
아집단
B: 상업적으로 이용가능한 아닐린 유래
바이아릴
벤즈이미다졸-5-카복실산 빌딩 블록
R3를 인스톨하는데 사용된 아닐린(R3NH2):-
I. 5-(3-아미노페닐)테트라졸
J. 3-(1H-피롤-1-일)아닐린
K. 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린
L. 4-(l,2,3-티아다이아졸-4-일)아닐린
표 2
본 발명의 방법에 의해 형성된, 조합적인 라이브러리-아집단 B를 하기 표 2에 표로서 나타내었다. 결과는 [M+H]+(Rt) 형식으로 나타내었다.
합계=각각의 벤즈이미다졸-5-카복실산 빌딩 블록으로부터 제조된 화합물의 수
라이브러리
아집단
B1:
브로모아닐린
유래
벤즈이미다졸
카복실산과
보론산의
스즈키 반응으로부터 생성된
바이아릴
벤즈이미다졸-5-카복실산 빌딩 블록
3-브로모페닐 벤즈이미다졸-5-카복실산과 함께 사용된 R3 보론산은 하기를 포함한다:
M. 티오펜-3-보론산
O. 1-(t-뷰톡시카보닐)-2-피롤 보론산*
P. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-다이옥사보롤란
Q. 3,5-다이메틸아이속사졸-4-보론산
R . 피리딘-3-보론산
4-브로모페닐 벤즈이미다졸-5-카복실산과 함께 사용된 R3 보론산은 하기를 포함한다:
N'. 티오펜-2-보론산
O'. 1-(t-뷰톡시카보닐)-2-피롤 보론산*
P'. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-다이옥사보롤란
Q'. 3,5-다이메틸아이속사졸-4-보론산
R'. 피리딘-3-보론산
* 1-(t-뷰톡시카보닐)-2-피롤 보론산과 함께, 피롤 질소 상의 Boc 보호기는 반응 및 공정 동안에 제거되고 벤즈이미다졸-5-카복실산을 제공하였다. 그 결과 비보호된 벤즈이미다졸-5-카복실산 빌딩 블록이 이어서 PS-TFP 상에 로우딩되었고 피롤 N의 보호를 추가로 요구하지 않으면서, 기술된 방법에 사용되었다.
표 3
본 발명의 방법에 의해 형성된, 조합적인 라이브러리-아집단 B1을 하기 표 3에 표로서 나타내었다. 결과는 [M+H]+(Rt) 형식으로 나타내었다.
라이브러리
아집단
C:
브로모아닐린
유래
벤즈이미다졸
카복실산과
열거된 R4R5NH
아민의
아민화
반응으로부터 생성된 아릴 아민
벤즈이미다졸-5-카복실산 빌딩 블록
3-브로모페닐 벤즈이미다졸-5-카복실산과 함께 사용되는 R4R5NH 아민은 다음을 포함한다:-
S. 몰포린
U. 3-클로로벤질아민-실시예 없음
V. 3-(아미노메틸)피리딘
W. 2,6-다이메틸아닐린-실시예 없음
4-브로모페닐 벤즈이미다졸-5-카복실산과 함께 사용된 R4R5NH 아민은 다음을 포함함:-
S'. 몰포린
T'. 3-메틸벤질아민
U'. 3-클로로벤질아민-실시예 없음
V. 3-(아미노메틸)피리딘
W. 2,6-다이메틸아닐린-실시예 없음
표 4
본 발명의 방법에 의해 형성된, 조합적인 라이브러리-아집단 C를 하기 표 4에 표로서 나타내었다. 결과는 [M+H]+(Rt) 형식으로 나타내었다.
따라서, 본 발명은 하기 반응에 의해 형성된 적어도 3종의 벤즈이미다졸을 함유하는 조합적인 라이브러리를 포함한다:
여기서 R1 및 R2는 독립적으로
헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬,
1-6 개별적인 할로, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬;
-C0 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬,
-C0 - 8알킬-O-C0 - 8알킬,
-C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬),
-C0 - 8알킬-S(0)0-2-C0 - 8알킬; 또는
1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고;
또는 R1 및 R2가, 이들이 연결되는 부위의 질소와 함께, 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, -C0-8알킬-O-C0 - 8알킬, -C0 - 8알킬-아릴, 또는 -C0 - 8알킬-헤테로아릴 기로 선택적으로 치환된 헤테로사일클 기를 형성하고;
R3이 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, C0 - 8알킬-사이클일, 할로, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-아릴, -O-헤트아릴, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴 기이고;
R11, R12, R13, R31, R32, 및 R33은 각각 독립적으로
헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬,
1-6 개별적인 할로, -CON(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CON(C0- 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CO2(C0- 8알킬), S(O)0-2N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -NR11S(0)0-2(C0 - 8알킬), CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬;
-C0 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬,
-C0 - 8알킬-0-C0 - 8알킬,
-C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬),
-C0 - 8알킬-S(O)0-2-C0 - 8알킬; 또는
1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일임.
본 발명은 고분자-지지 벤즈이미다졸 카복실산과 하기로부터 선택되는 아민과의 반응으로부터 형성되는 적어도 3종의 벤즈이미다졸을 함유하는 조합적인 라이브러리를 포함한다: (아미노메틸)사이클로프로판; 2-(2-아미노에틸)피리딘; 2-(아미노메틸)피리딘; 4-(2-아미노에틸)몰포린; 테트라하이드로퍼퓨릴아민; 베라트릴아민; 1-(2-아미노에틸)-2-이미다졸론; 5-아미노-2-메톡시페놀; 3-아미노벤질 알코올; 4-아미노-m-크레졸; 5-클로로-2-메틸벤질아민; 2-(아미노에틸)-5-메틸피라진; 3-(2-아미노에틸)피리딘; 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘; 3-피콜일메틸아민; 1-(3-아미노프로필)이미다졸; 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논; 아이소프로필아민; 2-메틸벤질아민; 3-메틸벤질아민; 3-플루오로벤질아민; 4-플루오로벤질아민; N,N-다이메틸-1,3-프로판다이아민; 4-(3-아미노프로필)몰포린; DL-1-아미노-2-프로판올; 사이클로프로필아민; 2-메톡시에틸아민; 히스타민; 피페로닐아민; 1-페닐피페라진; 4-피페라지노아세토페논; 1-(2-피리딜)피페라진; 4-하이드록시-4-페닐피페리 딘; 4-아세틸-4-페닐피페리딘; 1-(3-메톡시페닐)피페라진; 1-(4-메톡시페닐)피페라진; 1-메틸피페라진; 1-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2-하이드록시에틸)피페라진; 1-(2,4-다이메톡시페닐)피페라진; 1-피페라진프로판올; 1-(2-몰포리노에틸)피페라진; 1-(4-하이드록시페닐)피페라진; 1-(2-퓨로일)피페라진; 1-에틸피페라진; 1-아세틸피페라진; 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일에타논; N,N-다이메틸에틸렌다이아민; 4-벤질피페리딘; 4-사이아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드; 1-(2-다이메틸아미노에틸)피페라진; 4-벤질-4-하이드록시피페리딘; 1-(4-피리딜)피페라진; N-(3-하이드록시페닐)피페라진; N-(2-하이드록시페닐)피페라진; 1-(2-사이아노페닐)피페라진; 4-(하이드록시메틸)피페리딘; 4-하이드록시피페리딘; 4-피페리디노피페리딘; 4-(1-피롤리디노)피페리딘; 아이소나이페코타마이드; 피페리딘; N,N-다이에틸나이페코타마이드; 3-피페리딘메탄올; 3-하이드록시피페리딘; 4-피페라지노인돌; 1-(2-피라지닐)피페라진; 4-(아미노메틸)피리딘; 4-(트라이플루오로메톡시)벤질아민; 4-메톡시벤질아민; 4-클로로벤질아민; 1-(테트라하이드로-2-퓨로일)피페라진; 1-(2-(6-메틸피리딜))피페라진; 1-(4-사이아노페닐)피페라진; 3-클로로-4-메틸벤질아민; 피롤리딘; 다이에틸아민; 4-피페라지노인돌; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘; 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘; 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘; 1-(2-피롤리디닐메틸)피롤리딘; N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민; 2,6-다이메틸몰포린; 8-아자-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(4-피페리돈 에틸렌 케탈); N-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아마이드; 2-(4-아미노페닐)에탄올; 3-플루오로-P-아니시딘; p-톨루이딘; 3,4-에틸렌다이옥시아닐린; 1-아세틸-6-아미노인돌린; 4-플루오로아닐린; 3-플루오로-4- 메틸아닐린; p-아니시딘; 3-클로로-4-플루오로아닐린; m-아니시딘; 3,4-다이플루오로아닐린; 3-메톡시벤질아민; 4-메틸벤질아민; 3-클로로-4-메틸아닐린; 3-(트라이플루오로메틸)벤질아민; 2-클로로벤질아민; 3,5-다이메톡시벤질아민; 2-플루오로벤질아민; 3-(트라이플루오로메톡시)벤질아민; 4-아미노아세트아닐라이드; 3-아미노-o-크레졸; N1-(4-아미노-2-메틸페닐)아세트아마이드; 1-(2-피페리디노에틸)피페라진; 1-몰포린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논; 1-(4-피리딜메틸)피페라진; N,N-다이메틸-2-피페라진-1-일-아세트아마이드; 1-(3-다이메틸아미노프로필)피페라진; 1-(3-몰포리노프로필)피페라진; 1-(3-피롤리디노프로필)피페라진; 1-(2-에톡시에틸)피페라진; 1-피리딘-2-일메틸피페라진; (4-플루오로페닐)피페라진-1-일메타논; (3-플루오로페닐)피페라진-1-일메타논; 2-아미노벤질 알코올; 4-아미노테트라하이드로피란; 에틸아민; 메틸아민; 벤질아민; 사이클로헥산메틸아민; 3-(아미노메틸)피리딘; 뷰틸아민; 2-피페리딘에탄올; 몰포린; 1-(3-메톡시페닐)피페라진; n-메틸사이클로헥실아민; 또는 2,4-다이메톡시아닐린.
본 발명은 R3 치환된 N-페닐 벤즈이미다졸 카복실산을 형성하기 위하여, 보론산과 N-브로모페닐 벤즈이미다졸 카복실산의 스즈키 반응과:
여기서 R3은, 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, C0 - 8알킬-사이클일, 할로, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-아릴, -O-헤트아릴, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2로 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤트아릴 기이고;
R31, R32, 및 R33은 각각 독립적으로
헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬,
1-6 개별적인 할로, -CON(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CON(C0- 8알킬)(C0-8알킬), -N(C0 - 8알킬)C02(C0- 8알킬), S(O)0-2N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -NR11S(O)0-2(C0 - 8알킬), CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬;
-C0 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬,
-C0 - 8알킬-O-C0 - 8알킬,
-C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬),
-C0 - 8알킬-S(0)0-2-C0 - 8알킬; 또는
1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고;
이어서 수반되는 R3 치환된 N-페닐 벤즈이미다졸 카복실산과 하기로부터 선택되는 아민과의 반응에 의해 형성되는 적어도 3종의 벤즈이미다졸을 함유하는 조합적인 라이브러리를 포함한다: (아미노메틸)사이클로프로판; 2-(2-아미노에틸)피리딘; 2-(아미노메틸)피리딘; 4-(2-아미노에틸)몰포린; 테트라하이드로퍼퓨릴아민; 베라트릴아민; 1-(2-아미노에틸)-2-이미다졸론; 5-아미노-2-메톡시페놀; 3-아미노벤질 알코올; 4-아미노-m-크레졸; 5-클로로-2-메틸벤질아민; 2-(아미노에틸)-5-메틸피라진; 3-(2-아미노에틸)피리딘; 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘; 3-피콜일메틸아민; 1-(3-아미노프로필)이미다졸; 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논; 아아이소프로필아민; 2-메틸벤질아민; 3-메틸벤질아민; 3-플루오로벤질아민; 4-플루오로벤질아민; N,N-다이메틸-1,3-프로판다이아민; 4-(3-아미노프로필)몰포린; DL-I-아미노-2-프로판올; 사이클로프로필아민; 2-메톡시에틸아민; 히스타민; 피페로닐아민; 1-페닐피페라진; 4-피페라지노아세토페논; 1-(2-피리딜)피페라진; 4-하이드록시-4-페닐피페리딘; 4-아세틸-4-페닐피페리딘; 1-(3-메톡시페닐)피페라진; 1-(4-메톡시페닐)피페라진; 1-메틸피페라진; 1-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2-하이드록시에틸)피페라진; 1-(2,4-다이메톡시페닐)피페라진; 1-피페라진프로판올; 1-(2-몰포리노에틸)피페라진; 1-(4-하이드록시페닐)피페라진; 1-(2-퓨로일)피페라진; 1-에틸피페라진; 1-아세틸피페라진; 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일에타논; N,N-다이메틸에틸렌다이아민; 4-벤질피페리딘; 4-사이아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드; 1-(2-다이메틸아미노에틸)피페라진; 4-벤질-4-하이드록시피페리딘; 1-(4-피리딜)피페라진; N-(3-하이드록시페닐)피페라진; N-(2-하이드록시페닐)피페라진; 1-(2-사이아 노페닐)피페라진; 4-(하이드록시메틸)피페리딘; 4-하이드록시피페리딘; 4-피페리디노피페리딘; 4-(1-피롤리디노)피페리딘; 아이소나이페코타마이드; 피페리딘; N,N-다이에틸나이페코타마이드; 3-피페리딘메탄올; 3-하이드록시피페리딘; 4-피페라지노인돌; 1-(2-피라지닐)피페라진; 4-(아미노메틸)피리딘; 4-(트라이플루오로메톡시)벤질아민; 4-메톡시벤질아민; 4-클로로벤질아민; 1-(테트라하이드로-2-퓨로일)피페라진; 1-(2-(6-메틸피리딜))피페라진; 1-(4-사이아노페닐)피페라진; 3-클로로-4-메틸벤질아민; 피롤리딘; 다이에틸아민; 4-피페라지노인돌; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘; 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘; 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘; 1-(2-피롤리디닐메틸)피롤리딘; N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민; 2,6-다이메틸몰포린; 8-아자-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(4-피페리돈 에틸렌 케탈); N-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아마이드; 2-(4-아미노페닐)에탄올; 3-플루오로-P-아니시딘; p-톨루이딘; 3,4-에틸렌다이옥시아닐린; 1-아세틸-6-아미노인돌린; 4-플루오로아닐린; 3-플루오로-4-메틸아닐린; p-아니시딘; 3-클로로-4-플루오로아닐린; m-아니시딘; 3,4-다이플루오로아닐린; 3-메톡시벤질아민; 4-메틸벤질아민; 3-클로로-4-메틸아닐린; 3-(트라이플루오로메틸)벤질아민; 2-클로로벤질아민; 3,5-다이메톡시벤질아민; 2-플루오로벤질아민; 3-(트라이플루오로메톡시)벤질아민; 4-아미노아세트아닐라이드; 3-아미노-o-크레졸; N1-(4-아미노-2-메틸페닐)아세트아마이드; 1-(2-피페리디노에틸)피페라진; 1-몰포린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논; 1-(4-피리딜메틸)피페라진; N,N-다이메틸-2-피페라진-1-일-아세트아마이드; 1-(3-다이메틸아미노프로필)피페라진; 1-(3-몰포리노프로필)피페라진; 1-(3-피롤리디노프로필)피페라진; 1-(2-에톡시 에틸)피페라진; 1-피리딘-2-일메틸피페라진; (4-플루오로페닐)피페라진-1-일메타논; (3-플루오로페닐)피페라진-1-일메타논; 2-아미노벤질 알코올; 4-아미노테트라하이드로피란; 에틸아민; 메틸아민; 벤질아민; 사이클로헥산메틸아민; 3-(아미노메틸)피리딘; 뷰틸아민; 2-피페리딘에탄올; 몰포린; 1-(3-메톡시페닐)피페라진; n-메틸사이클로헥실아민; 또는 2,4-다이메톡시아닐린.
본 발명에 사용되는 보론산은 티오펜-3-보론산; 1-(t-뷰톡시카보닐)-2-피롤 보론산; 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-다이옥사보롤란; 3,5-다이메틸아이속사졸-4-보론산; 피리딘-3-보론산; 티오펜-2-보론산; 1-(t-뷰톡시카보닐)-2-피롤 보론산; 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-다이옥사보롤란; 3,5-다이메틸아이속사졸-4-보론산; 및 피리딘-3-보론산을 포함한다.
본 발명은 N-브로모페닐 벤즈이미다졸 카복실산의 아민화에 의해, 브로민이 몰포린, 3-클로로벤질아민, 3-(아미노메틸)피리딘, 및 2,6-다이메틸아닐린을 포함하는, 아민으로 치환되는 반응으로부터 형성되는 적어도 3종의 벤즈이미다졸을 함유하는 조합적인 라이브러리를 포함한다.
Claims (32)
- 화학식(I)로 표시되는 화합물
(I)또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드로,여기서 R1 및 R2는 독립적으로헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬,1-6 개별적인 할로, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬;-C0 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬,-C0 - 8알킬-O-C0 - 8알킬,-C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬),-C0 - 8알킬-S(0)0-2-C0 - 8알킬; 또는1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고;또는 R1 및 R2는, 이들이 연결되는 부위의 질소와 함께, 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, -C0 - 8알킬-O-C0 - 8알킬, -C0 - 8알킬-아릴, 또는 -C0 - 8알킬-헤테로아릴 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사일클 기를 형성하고, 다만 상기에서 형성된 헤테로사일클 기는 피페라진이 아니고;R3은 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, C0 - 8알킬-사이클일, 할로, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-아릴,-O-헤트아릴, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2로 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤트아릴 기이고;R11, R12, R13, R31, R32, 및 R33은 각각 독립적으로헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬,1-6 개별적인 할로, -CON(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CON(C0- 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CO2(C0- 8알킬), S(0)0-2N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -NR11S(O)0-2(C0 - 8알킬), CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬;-C0 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬,-C0 - 8알킬-O-C0 - 8알킬,-C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬),-C0 - 8알킬-S(0)0-2-C0 - 8알킬; 또는1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고; 및다만 R3은 테트라졸일, 5-피리미디닐, 또는 4-바이페닐 기가 아님. - 제1항에 있어서,R3이 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, C0 - 8알킬-사이클일, 할로, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-아릴, -O-헤트아릴, NO2, CN, CF3, OCF3, 또는 OCHF2 치환기로 선택적으로 치환된 아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
- 제2항에 있어서,R1이 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
- 제2항에 있어서,R1이 헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬이고, 또는 R1이 1-6 개별적인 할로, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
- 제2항에 있어서,R1이 -C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬)인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서,R3이 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, C0 - 8알킬-사이클일, 할로, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-아릴, -O-헤트아릴, NO2, CN, CF3, OCF3, 또는 OCHF2 치환기로 선택적으로 치환된 헤트아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
- 제6항에 있어서,R1이 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
- 제6항에 있어서,R1이 헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬이고, 또는 R1이 1-6 개별적인 할로, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0-8알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
- 제6항에 있어서,R1이 -C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬)인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물.
- 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드; 및 항-신생물성, 항-종양, 항-혈관신생, 또는 화학요법 제제를 함유하는 조성물.
- 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드, 및 세포독성 암 요법 제제를 함유하는 조성물.
- 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드, 및 혈관신생을 억제하는 암 요법 제제를 함유하는 조성물.
- 1-(4'-사이아노-1,1'-바이페닐-3-일)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3'-사이아노-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3'-나이트로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-3-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)페닐]-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(2'-나이트로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1,3-티아졸-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-에틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-에틸-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3'-(아세틸아미노)-1,1'-바이페닐-3-일]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-(2'-페녹시-1,1'-바이페닐-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-{3'-[(메틸설포닐)아미노]-1,1'-바이페닐-3-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(5-클로로티엔-2-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-(3-티엔-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이 드,1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(터트-뷰틸)-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1-(3-피롤-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-[3-(2-나프틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(1-벤조티엔-2-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-(3-피롤-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사 마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드로 구성되는 화합물.
- 1-(4'-사이아노-1,1-바이페닐-3-일)-N-피리딘-3-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3'-사이아노-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3'-나이트로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(2'-나이트로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드로 구성되는 화합물.
- 1-[3'-(아세틸아미노)-1,1'-바이페닐-3-일]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-(2'-페녹시-1,1-바이페닐-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-{3'-[(메틸설포닐)아미노]-1,1'-바이페닐-3-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-(4'-메틸-1,1'-바이페닐-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3'-플루오로-1,1'-바이페닐-3-일)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-바이페닐-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드로 구성되는 화합물.
- N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-3-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)페닐]-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1,3-티아졸-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-1-(3-피롤-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드로 구성되는 화합물.
- N-메틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-에틸-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-에틸-1-[3-(1H-피롤-2-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-(3-피리딘-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(5-클로로티엔-2-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-(3-티엔-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(터트-뷰틸)-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-N-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-메틸-1-[3-(2-나프틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,1-[3-(1-벤조티엔-2-일)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-(피리딘-3-일메틸)-1-[3-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드로 구성되는 화합물.
- N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-(3-티엔-3-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-[3-(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1-(3-피롤-2-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드,또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드로 구성되는 화합물.
- 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 과증식성 질환의 치료 방법.
- 제20항에 있어서,항-신생물성, 항-종양, 항-혈관신생, 또는 화학요법 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서,과증식성 질환이 유방암, 뇌암 또는 경부암인 방법.
- 제20항에 있어서,과증식성 질환이 위장암인 방법.
- 제20항에 있어서,과증식성 질환이 백혈병인 방법.
- 제20항에 있어서,과증식성 질환이 난소암, 기관지암, 폐암, 또는 췌장암인 방법.
- 제20항에 있어서,과증식성 질환이 소세포 폐암 또는 결장암인 방법.
- 제20항에 있어서,과증식성 질환이 부비동 비강 천연 살해/T-세포 림프종, 고환암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 난소 암종, 샘낭암종, 급성 골수성 백혈병(AML), 유방 암종, 소아성 T-세포 급성 림프모구백혈병, 혈관육종, 역형성 대 세포 림프종, 자궁내막 암종, 및 전립선 암종인 방법.
- 하기 반응에 의해 형성되는 적어도 3종 이상의 벤즈이미다졸을 포함하는 조합적인 라이브러리:
여기서, R1 및 R2는 독립적으로헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬,1-6 개별적인 할로, -CONR11R12, -NR13CONR11R12, -NR13CO2R11, -S(O)0-2NR11R12, -NR11S(O)0-2R12, CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 -8알킬;-C0 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬,-C0 - 8알킬-O-C0 - 8알킬,-C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬),-C0 - 8알킬-S(0)0-2-C0 - 8알킬; 또는1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고;또는 R1 및 R2가, 이들이 연결되는 부위의 질소와 함께, 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, -C0 - 8알킬-O-C0 - 8알킬, -C0 - 8알킬-아릴, 또는 -C0 - 8알킬-헤테로아릴 기로 선택적으로 치환된 헤테로사일클 기를 형성하고;R3이 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, C0 - 8알킬-사이클일, 할로, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-아릴, -O-헤트아릴, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴 기이고;R11, R12, R13, R31, R32, 및 R33은 각각 독립적으로헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬,1-6 개별적인 할로, -CON(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CON(C0- 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CO2(C0- 8알킬), S(O)0-2N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -NR11S(0)0-2(C0 - 8알킬), CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬;-C0 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬,-C0 - 8알킬-0-C0 - 8알킬,-C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬),-C0 - 8알킬-S(O)0-2-C0 - 8알킬; 또는1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일임. - 고분자-지지 벤즈이미다졸 카복실산과 하기로부터 선택되는 아민과의 반응으로부터 형성된 적어도 3종의 벤즈이미다졸을 함유하는 조합적인 라이브러리: (아미노메틸)사이클로프로판; 2-(2-아미노에틸)피리딘; 2-(아미노메틸)피리딘; 4-(2-아미노에틸)몰포린; 테트라하이드로퍼퓨릴아민; 베라트릴아민; 1-(2-아미노에틸)-2-이미다졸론; 5-아미노-2-메톡시페놀; 3-아미노벤질 알코올; 4-아미노-m-크레졸; 5-클로로-2-메틸벤질아민; 2-(아미노에틸)-5-메틸피라진; 3-(2-아미노에틸)피리딘; 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘; 3-피콜일메틸아민; 1-(3-아미노프로필)이미다졸; 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논; 아아이소프로필아민; 2-메틸벤질아민; 3-메틸벤질아민; 3-플루오로벤질아민; 4-플루오로벤질아민; N,N-다이메틸-1,3-프로판다이아민; 4-(3-아미노프로필)몰포린; DL-1-아미노-2-프로판올; 사이클로프로필아민; 2-메톡시에틸아민; 히스타민; 피페로닐아민; 1-페닐피페라진; 4-피페라지노아세토페 논; 1-(2-피리딜)피페라진; 4-하이드록시-4-페닐피페리딘; 4-아세틸-4-페닐피페리딘; 1-(3-메톡시페닐)피페라진; 1-(4-메톡시페닐)피페라진; 1-메틸피페라진; 1-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2-하이드록시에틸)피페라진; 1-(2,4-다이메톡시페닐)피페라진; 1-피페라진프로판올; 1-(2-몰포리노에틸)피페라진; 1-(4-하이드록시페닐)피페라진; 1-(2-퓨로일)피페라진; 1-에틸피페라진; 1-아세틸피페라진; 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일에타논; N,N-다이메틸에틸렌다이아민; 4-벤질피페리딘; 4-사이아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드; 1-(2-다이메틸아미노에틸)피페라진; 4-벤질-4-하이드록시피페리딘; 1-(4-피리딜)피페라진; N-(3-하이드록시페닐)피페라진; N-(2-하이드록시페닐)피페라진; 1-(2-사이아노페닐)피페라진; 4-(하이드록시메틸)피페리딘; 4-하이드록시피페리딘; 4-피페리디노피페리딘; 4-(1-피롤리디노)피페리딘; 아이소나이페코타마이드; 피페리딘; N5N-다이에틸나이페코타마이드; 3-피페리딘메탄올; 3-하이드록시피페리딘; 4-피페라지노인돌; 1-(2-피라지닐)피페라진; 4-(아미노ni에틸)피리딘; 4-(트라이플루오로메톡시)벤질아민; 4-메톡시벤질아민; 4-클로로벤질아민; 1-(테트라하이드로-2-퓨로일)피페라진; 1-(2-(6-메틸피리딜))피페라진; 1-(4-사이아노페닐)피페라진; 3-클로로-4-메틸벤질아민; 피롤리딘; 다이에틸아민; 4-피페라지노인돌; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘; 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘; 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘; 1-(2-피롤리디닐메틸)피롤리딘; N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민; 2,6-다이메틸몰포린; 8-아자-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(4-피페리돈 에틸렌 케탈); N-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아마이드; 2-(4-아미 노페닐)에탄올; 3-플루오로-P-아니시딘; p-톨루이딘; 3,4-에틸렌다이옥시아닐린; 1-아세틸-6-아미노인돌린; 4-플루오로아닐린; 3-플루오로-4-메틸아닐린; p-아니시딘; 3-클로로-4-플루오로아닐린; m-아니시딘; 3,4-다이플루오로아닐린; 3-메톡시벤질아민; 4-메틸벤질아민; 3-클로로-4-메틸아닐린; 3-(트라이플루오로메틸)벤질아민; 2-클로로벤질아민; 3,5-다이메톡시벤질아민; 2-플루오로벤질아민; 3-(트라이플루오로메톡시)벤질아민; 4-아미노아세트아닐라이드; 3-아미노-o-크레졸; N1-(4-아미노-2-메틸페닐)아세트아마이드; 1-(2-피페리디노에틸)피페라진; 1-몰포린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논; 1-(4-피리딜메틸)피페라진; N,N-다이메틸-2-피페라진-1-일-아세트아마이드; 1-(3-다이메틸아미노프로필)피페라진; 1-(3-몰포리노프로필)피페라진; 1-(3-피롤리디노프로필)피페라진; 1-(2-에톡시에틸)피페라진; 1-피리딘-2-일메틸피페라진; (4-플루오로페닐)피페라진-1-일메타논; (3-플루오로페닐)피페라진-1-일메타논; 2-아미노벤질 알코올; 4-아미노테트라하이드로피란; 에틸아민; 메틸아민; 벤질아민; 사이클로헥산메틸아민; 3-(아미노메틸)피리딘; 뷰틸아민; 2-피페리딘에탄올; 몰포린; 1-(3-메톡시페닐)피페라진; n-메틸사이클로헥실아민; 또는 2,4-다이메톡시아닐린.
- N-페닐 벤즈이미다졸 카복실산으로 치환된 R3을 형성하기 위하여 N-브로모페닐 벤즈이미다졸 카복실산과 보론산의 스즈키 반응과:
여기서 R3은 1-4 개별적인 C0 - 8알킬, C0 - 8알킬-사이클일, 할로, OH, -NR31S(O)0-2R32, -S(O)0-2NR31R32, -NR31COR32, -NR31CONR32R33, -CONR31R32, S(O)0-2R31, -O-아릴,-O-헤트아릴, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴 기이고;R31, R32, 및 R33은 각각 독립적으로헤테로사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬,1-6 개별적인 할로, -CON(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CON(C0- 8알킬)(C0 - 8알킬), -N(C0 - 8알킬)CO2(C0- 8알킬), S(O)0-2N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬), -NR11S(0)0-2(C0 -8알킬), CN, OH, 또는 선택적으로 치환된 아릴 치환기로 선택적으로 치환된 C0 - 8알킬;-C0 - 8알킬-C3 - 8사이클로알킬,-C0 - 8알킬-O-C0 - 8알킬,-C0 - 8알킬-N(C0 - 8알킬)(C0 - 8알킬),-C0 - 8알킬-S(O)0-2-C0 - 8알킬; 또는1-4 개별적인 C0 - 8알킬, 사이클일, 또는 치환된 사이클일 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클일이고;이어서 수반되는 N-페닐 벤즈이미다졸 카복실산으로 치환된 R3과 하기로부터 선택되는 아민과의 반응에 의해 형성된 적어도 3종의 벤즈이미다졸을 함유하는 조합적인 라이브러리: (아미노메틸)사이클로프로판; 2-(2-아미노에틸)피리딘; 2-(아미노메틸)피리딘; 4-(2-아미노에틸)몰포린; 테트라하이드로퍼퓨릴아민; 베라트릴아민; 1-(2-아미노에틸)-2-이미다졸론; 5-아미노-2-메톡시페놀; 3-아미노벤질 알코올; 4-아미노-m-크레졸; 5-클로로-2-메틸벤질아민; 2-(아미노메틸)-5-메틸피라진; 3-(2-아미노에틸)피리딘; 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드; 3-피콜일메틸아민; 1-(3-아미노프로필)이미다졸; 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논; 아아이소프로필아민; 2-메틸벤질아민; 3-메틸벤질아민; 3-플루오로벤질아민; 4-플루오로벤질아민; N,N-다이메틸-1,3-프로판다이아민; 4-(3-아미노프로필)몰포린; DL-1-아미노-2-프로판올; 사이클로프로필아민; 2-메톡시에틸아민; 히스타민; 피페로닐아민; 1-페닐피페라진; 4-피페라지노아세토페논; 1-(2-피리딜)피페라진; 4-하이드록시-4-페닐피페리딘; 4-아세틸-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드; 1-(3-메톡시페닐)피페라진; 1-(4-메톡시페닐)피페라진; 1-메틸피페라진; 1-(2-메톡시페닐)피페라진; 1-(2-하이드록시에틸)피페라진; 1-(2,4-다이메톡시페닐)피페라진; 1-피 페라진프로판올; 1-(2-몰포리노에틸)피페라진; 1-(4-하이드록시페닐)피페라진; 1-(2-퓨로일)피페라진; 1-에틸피페라진; 1-아세틸피페라진; 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일에타논; N,N-다이메틸에틸렌다이아민; 4-벤질피페리딘; 4-사이아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드; 1-(2-다이메틸아미노에틸)피페라진; 4-벤질-4-하이드록시피페리딘; 1-(4-피리딜)피페라진; N-(3-하이드록시페닐)피페라진; N-(2-하이드록시페닐)피페라진; 1-(2-사이아노페닐)피페라진; 4-(하이드록시메틸)피페리딘; 4-하이드록시피페리딘; 4-피페리디노피페리딘; 4-(1-피롤리디노)피페리딘; 아이소나이페코타마이드; 피페리딘; N,N-다이에틸나이페코타마이드; 3-피페리딘메탄올; 3-하이드록시피페리딘; 4-피페라지노인돌; 1-(2-피라지닐)피페라진; 4-(아미노메틸)피리딘; 4-(트라이플루오로메톡시)벤질아민; 4-메톡시벤질아민; 4-클로로벤질아민; 1-(테트라하이드로-2-퓨로일)피페라진; 1-(2-(6-메틸피리딜))피페라진; 1-(4-사이아노페닐)피페라진; 3-클로로-4-다이에틸벤질아민; 피롤리딘; 다이에틸아민; 4-피페라지노인돌; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘; 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘; 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘; 1-(2-피리디닐메틸)피롤리딘; N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민; 2,6-다이메틸몰포린; 8-아자-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(4-피페리돈 에틸렌 케탈); N-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아마이드; 2-(4-아미노페닐)에탄올; 3-플루오로-P-아니시딘; p-톨루이딘; 3,4-에틸렌다이옥시아닐린; 1-아세틸-6-아미노인돌린; 4-플루오로아닐린; 3-플루오로-4-메틸아닐린; p-아니시딘; 3-클로로-4-플루오로아닐린; m-아니시딘; 3,4-다이플루오로아닐린; 3-메톡시벤질아민; 4-메틸벤질아민; 3-클로로-4-메틸아닐린; 3-(트라이플루오로메틸)벤질아민; 2- 클로로벤질아민; 3,5-다이메톡시벤질아민; 2-플루오로벤질아민; 3-(트라이플루오로메톡시)벤질아민; 4-아미노아세트아닐라이드; 3-아미노-o-크레졸; N1-(4-아미노-2-메틸페닐)아세트아마이드; 1-(2-피페리디노에틸)피페라진; 1-몰포린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논; 1-(4-피리딜메틸)피페라진; N,N-다이메틸-2-피페라진-1-일-아세트아마이드; 1-(3-다이메틸아미노프로필)피페라진; 1-(3-몰포리노프로필)피페라진; 1-(3-피롤리디노프로필)피페라진; 1-(2-에톡시에틸)피페라진; 1-피리딘-2-일메틸피페라진; (4-플루오로페닐)피페라진-1-일메타논; (3-플루오로페닐)피페라진-1-일메타논; 2-아미노벤질 알코올; 4-아미노테트라하이드로피란; 에틸아민; 메틸아민; 벤질아민; 사이클로헥산메틸아민; 3-(아미노메틸)피리딘; 뷰틸아민; 2-피페리딘에탄올; 몰포린; 1-(3-메톡시페닐)피페라진; n-메틸사이클로헥실아민; 또는 2,4-다이메톡시아닐린. - 제30항에 있어서,보론산이 티오펜-3-보론산; 1-(t-뷰톡시카보닐)-2-피롤 보론산; 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-다이옥사보롤란; 3,5-다이메틸아이속사졸-4-보론산; 피리딘-3-보론산; 티오펜-2-보론산; 1-(t-뷰톡시카보닐)-2-피롤 보론산; 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-다이옥사보롤란; 3,5-다이메틸아이속사졸-4-보론산; 또는 피리딘-3-보론산인 병합 라이브러리.
- N-브로모페닐 벤즈이미다졸 카복실산의 아민화에 의해 브로민이, 몰포린, 3- 클로로벤질아민, 3-(아미노메틸)피리딘, 및 2,6-다이메틸아닐린을 포함하는, 아민으로 치환되어 형성된 적어도 3종의 벤즈이미다졸을 함유하는 조합적인 라이브러리.
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