TWI391381B - 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途 - Google Patents

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Description

新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造 藥物之用途
本發明係關於一種新穎的苯并咪唑衍生物、含有此等化合物之醫藥組成物、及利用彼等成分進行治療的方法。
本發明化合物可用於治療與GABAA 受體複合物之調節作用有關的中樞神經系統疾病及障礙，特別是對抗焦慮及相關疾病。
位於GABAA 受體複合物上之調節位點(例如苯并二氮鍵結位點)為抗焦慮藥物(如典型的抗焦慮型苯并二氮)之作用標的。然而，彼等藥物具有若干不為所欲的特色。
GABAA 受體具有多重異構型；每個受體皆為一種五員複合物，該複合物包括由α1－6 、β1－3 、γ1－3 、δ、ε及θ次單元異構型選出之次單元。典型的抗焦慮型苯并二氮沒有顯示出對亞型的選擇性。有人認為：典型苯并二氮之缺點(如鎮靜作用、依賴性及認知障礙)的要因之一與GABAA 受體之α 1次單元有關。因此，預期彼等對α 2及/或α 3次單元的選擇性高於α 1次單元之化合物的副作用態樣較為改善。
因此，對於具有最適藥理學態樣的化合物仍具有強烈需求。此外，亦強烈需要發現一種有效，但無舊有化合物所含不為所欲之副作用的化合物。
在第一方面，本發明係提供一種式I化合物， 或其氮氧化物、其任一種異構物或其異構物之任一種混合物、或是其醫藥上可接受之鹽：其中，R、Ro 、X、Y、Z及W之定義如下。
在第二方面中，本發明係提供一種醫藥組成物，包括治療有效量之本發明化合物，或其氮氧化物、其任一種異構物或其異構物之任一種混合物、或是其醫藥上可接受之鹽，以及至少一種醫藥上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑。
在又一方面中，本發明係提供一種本發明化合物、或其氮氧化物、其任一種異構物或其異構物之任一種混合物、或是其醫藥上可接受之鹽的用途，彼等係用於製造治療、預防或緩和哺乳動(包含人類)之疾病、障礙或病情用的醫藥組成物，該疾病、障礙或病情係對GABAA 受體複合物的調節作用有反應。
在又再一方面中，本發明係提供一種治療、預防或緩和活體動物(包含人類)之疾病、障礙或病情的方法，該障礙、疾病或病症係對GABAA 受體複合物的調節作用有反應，該方法包括將治療有效量之本發明化合物或其氮氧化物、其任一種異構物或其異構物之任一種混合物、或是其醫藥上可接受之鹽投藥至有需要之活體動物的步驟。
熟諳此技藝之人士應可藉由下述詳細說明及實施例，明白本發明之其他目的。
 經取代之苯并咪唑衍生物
在第一方面中，本發明係提供一種通式(I)之化合物， 或其氮氧化物、其任一種異構物或其異構物之任一種混合物、或是其醫藥上可接受之鹽，其中，R表示：●－烷基－ORa 、－C(Ra )＝N－O－Rb 、－C(＝N－Ra )－NH－O－Rb 、－(C＝O)－Ra 、－(C＝O)－NRa Rb 或－(C＝O)－O－Ra ；其中Ra 及Rb 各自獨立為氫或烷基；●－(CR’R”)n－Rc ；其中Rc 表示鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基或烷氧基；R’及R”各自獨立為氫、羥基或烷基；n是0或1；或●雜環；其中，該雜環可視需要經鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基或烷氧基取代；X、Y、Z及W各自表示N或CRd ；其中，各個Rd 各自獨立地由下列所成組群選出：氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基及烷氧基；Ro 表示：●鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、－(C＝O)－Re 、－(C＝O)－NRe Rf 、－C(Re )＝N－O－Rf 、－N(Re )－SO2 －Rf 、－SO2 －NRe Rf 、羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；其中，Re 及Rf 各自獨立為羥基或烷基；或●－(CR'''R'''')m －Rg ；其中，Rg 表示雜環，該雜環可視需要經鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基取代；R'''及R''''各自獨立為氫或烷基；及m為0或1；或是，Ro 與Rd 之一共同形成亞甲基二氧基或伸乙基二氧基。
於通式(I)化合物之一具體實例中，R表示－烷基－ORa 、－C(Ra )＝N－O－Rb 、－C(＝N－Ra )－NH－O－Rb 、－(C＝O)－Ra 、－(C＝O)－NRa Rb 或－(C＝O)－O－Ra ；其中，Ra 及Rb 各自獨立為氫或烷基。於一特別特別具體實例中，Ra 代表氫。於進一步之具體實例中，Ra 代表烷基，如甲基。於更進一步具體實例中，Rb 代表氫。於再進一步之具體實例中，Rb 代表烷基，如甲基。於一特別具體實例中，R表示－C(＝NH)－NH－OH。
於一特別具體實例中，R表示－烷基－ORa 、－C(Ra )＝N－O－Rb 、－C(＝N－Ra )－NH－O－Rb 、－(C＝O)－Ra 、或－(C＝O)－O－Ra ；其中，Ra 及Rb 各自獨立為氫或烷基。
於進一步之具體實例中，R代表－烷基－ORa 。於一特別具體實例中，R表示烷基－OH，如1－羥基－乙基。
於更進一步之具體實例中，R代表－C(Ra )＝N－O－Rb 。於一特別具體實例中，R表示－C(Ra )＝N－OH，如－C(CH3 )＝N－OH或－C(H)＝N－OH。於進一步之具體實例中，R代表－C(Ra )＝N－CH3 ，例如：－C(CH3 )＝N－CH3 或－C(H)＝N－CH3 。
於再進一步之具體實例中，R表示－C(＝N－Ra )＝NH－O－Rb ，如－C(＝NH)－NH－OH。
於進一步之具體實例中，R代表－(C＝O)－Ra ，如甲醯基或乙醯基。
於更進一步之具體實例中，R代表－(C＝O)－NRa Rb ，如胺基羰基。
於通式(I)化合物之又一具體實例中，R表示－(CR’R”)n －Rc ；其中Rc 表示鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基或烷氧基；R’及R”各自獨立為氫、羥基或烷基；n是0或1。
於一特別具體實例中，R為氫。於進一步之具體實例中，R’為羥基。於更進一步之具體實例中，R’為烷基，如甲基。於更進一步具體實例中，R”代表氫。於再進一步之具體實例中，R”代表羥基。於更進一步之具體實例中，n為0。於又一具體實例中，n為1。於更進一步之具體實例中，Rc 為烷基，如甲基。於一特別具體實例中，R表示1－羥基－乙基或1－羥基－甲基－乙基。
於一特別具體實例中，R表示氰基。於進一步之具體實例中，R為三氟甲基。於更進一步之具體實例中，R為1－羥基－2,2,2－三氟－乙基。於進一步之具體實例中，R為1－羥基－丙－2－炔基。於更進一步之具體實例中，R為2,2,2－三氟－1,1－二羥基－乙基。
於通式(I)化合物之又一具體實例中，R表示雜環；其中，該雜環可視需要經鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基取代。
於一特別具體實例中，R表示視需要經取代之異唑基，如視需要經取代之異唑－5－基，例如異唑－5－基。於進一步之具體實例中，R表示視需要經取代之吡唑基，如視需要經取代之2H－吡唑－3－基，例如2H－吡唑－3－基。於再進一步之具體實例中，R表示視需要經取代之4,5－二氫－1H－咪唑基，如視需要經取代之4,5－二氫－1H－咪唑－2－基，例如4,5－二氫－1H－咪唑－2－基。於更進一步之具體實例中，R表示視需要經取代之嘧啶基，如視需要經取代之嘧啶－2－基。於一特別具體實例中，R表示胺基－嘧啶基，如6－胺基－嘧啶－2－基。於進一步之具體實例中，R表示視需要經取代之唑基，如唑基，例如唑－5－基。
於通式(I)化合物之更進一步具體實例中，X、Y、Z及W各自獨立地表示CRd ；其中，各個Rd 各自獨立地由下列所成組群選出：氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基及烷氧基。
於一特別具體實例中，表示；其中，Rm 代表氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基；而Rd 為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基。於進一步之具體實例中，Rm 代表氫。於更進一步之具體實例中，Rm 代表鹵素，如氟、溴或氯。於進一步具體實例中，Rm 代表烷基，如甲基。於更進一步之具體實例中，Rm 代表氰基。於再進一步具體實例中，Rd 代表氫。
於進一步之特別具體實例中，表示：或或是；其中，Rd 為鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基。於一特別具體實例中，Rd 代表烷氧基，如甲氧基。於更進一步之具體實例中，Rd 代表鹵素，如氯或氟。於進一步具體實例中，表示；其中，Rm 代表氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基；而Rd1 及Rd2 各自獨立地代表鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基。於一具體實例中，Rd1 代表烷基，如甲基。於進一步之具體實例中，Rd1 代表鹵素，如氟或氯。於更進一步具體實例中，Rd2 代表烷基，如甲基。於進一步之具體實例中，Rd2 代表鹵素，如氟或氯。
於一特別具體實例中，表示：
於通式(I)化合物之進一步具體實例中，X為N；而Y、Z及W各自獨立地表示CRd ；其中，各個Rd 各自獨立地由下列所成組群選出：氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基及烷氧基。
於一特別具體實例中，表示。
於進一步之特別具體實例中，表示或，其中，Rd 係由下列所成組群選出：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基及烷氧基。於一具體實例中，Rd 代表鹵素，如溴或氟。
於通式(I)化合物之進一步具體實例中，Y為N；而X、Z及W各自獨立地表示CRd ；其中，各個Rd 各自獨立地由下列所成組群選出：氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基及烷氧基。
於一特別具體實例中，表示。
於進一步之特別具體實例中，表示或，其中，Rd 係由下列所成組群選出：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基及烷氧基。於一具體實例中，Rd 代表鹵素，如溴或氯。
於通式(I)化合物之更進一步具體實例中，X為N；Z為N；而Y及W各自獨立地表示CRd ；其中，各個Rd 各自獨立地由下列所成組群選出：氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基及烷氧基。
於一特別具體實例中，表示；其中，Rp 代表氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基。於一特別具體實例中，Rp 代表烷氧基，如甲氧基。
於通式(I)化合物之更進一步具體實例中，Ro 表示鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、－(C＝O)－Re 、－(C＝O)－NRe Rf 、－C(Re )＝N－O－Rf 、－N(Re )－SO2 －Rf 、－SO2 －NRe Rf 、羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；其中，Re 及Rf 各自獨立地為氫或烷基。
於一特別具體實例中，Ro 代表鹵素，如氯或氟。於進一步之具體實例中，Ro 代表三氟甲氧基。於更進一步之具體實例中，Ro 代表氰基。於進一步之具體實例中，Ro 代表烷基，如甲基或乙基。於更進一步之具體實例中，Ro 代表－(C＝O)－Re ，如乙醯基。於進一步之具體實例中，Ro 代表－(C＝O)－NRe Rf ，如胺基羰基。
於更進一步之具體實例中，Ro 代表－C(Re )＝N－O－Rf 。於一特別具體實例中，Ro 代表－C(Re )＝N－O－H，如－C(CH3 )＝N－OH。於進一步之具體實例中，Ro 代表－C(Re )＝N－CH3 ，如－C(CH3 )＝N－CH3 。
於進一步之具體實例中，Ro 代表N(Re )－SO2 －Rf ，如甲基磺醯基胺基。於更進一步之具體實例中，Ro 代表－SO2 －NRe Rf ，如二甲基胺基磺醯基。於進一步之具體實例中，Ro 代表羥基。於更進一步之具體實例中，Ro 代表羥基烷基，如1－羥基－乙基。於進一步之具體實例中，Ro 代表烷氧基，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基。於更進一步之具體實例中，Ro 代表烷氧基烷基，如甲氧基甲基或1－乙氧基乙基。
於通式(I)化合物之更進一步具體實例中，Ro 代表－(CR'''R'''')m －Rg ；其中Rg 代表雜環，該雜環可視需要經鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羥基或烷氧基取代；R'''及R''''各自獨立為氫或烷基；及m為0或1。
於一特別具體實例中，R'''代表氫。於進一步之具體實例中，R''''代表氫。於更進一步之具體實例中，m為0。於進一步之具體實例中，m為1。
於進一步之具體實例中，Rg 代表經取代之吡唑基，如視需要經取代之2H－吡唑－3－基，如2H－吡唑－3－基。於更進一步之具體實例中，Rg 代表經取代之異唑基，如視需要經取代之異唑－3－基，如異唑－3－基。於進一步之具體實例中，Rg 代表如視需要經取代之嗎啉基，如嗎啉－4－基。於進一步之具體實例中，Rg 代表如視需要經取代之六氫吡基，如六氫吡－1－基。
於通式(I)化合物之更進一步具體實例中，Ro 與Rd 之一共同形成亞甲基二氧基或伸乙基二氧基。於一特別具體實例中，X代表CRd ；且Ro 與該Rd 一起表示為亞甲基二氧基。於進一步之具體實例中，X代表CRd ；Y、Z及W各自代表CH；且Ro 與該Rd 一起表示為亞甲基二氧基。
通式(I)化合物之一特別具體實例中，係由下列所成組群選出：2－甲氧基－苯基、2－乙氧基－苯基、2－甲氧基－3－氟－苯基、2－甲氧基－4－氟－苯基、2－甲氧基－5－氟－苯基、2－甲氧基－6－氟－苯基、2－甲氧基－4－氯－苯基、2－甲氧基－5－氯－苯基、2－甲氧基－6－氯－苯基、2－三氟甲氧基－苯基、2－氰基－苯基、2－羥基－苯基、2－乙醯基－苯基、2－胺甲醯基－苯基、2－甲基－苯基、2－乙基－苯基、2－(1－羥基－乙基)－苯基、2－(1－乙氧基乙基)－苯基、2－異丙氧基－苯基、2－氯－苯基、2－氟－苯基、2－羥基－3－氯－苯基、2－氯－5－氰基－苯基、2,6－二氯－苯基、2,6－二氟－苯基、2,3－二甲氧基－苯基、2,4－二甲氧基－苯基、2,6－二甲氧基－苯基、2－(嗎啉－4－基－甲基)－苯基、2－(N,N－二甲基胺磺醯基)－苯基、2－(六氫吡－1－基)－苯基、2－(異唑－5－基)－苯基、2－(吡唑－3－基)－苯基、2－(甲氧基磺醯胺基)－苯基、3－氯－2,6－二氟－苯基、2－氯－6－氟－3－甲氧基－苯基、6－氯－2－氟－3－甲氧基－苯基、3,5－二氟－2－甲氧基－苯基、2,3－二氟－6－甲氧基－苯基、2－氟－吡啶－3－基、2－氯－吡啶－3－基、2－甲氧基－吡啶－3－基、2,6－二氟－吡啶－3－基、3－氟－吡啶－4－基、3－氯－吡啶－4－基、2－氟－5－溴－吡啶－3－基、2－溴－5－氟－吡啶－3－基、2－氯－3－氟－吡啶－4－基、2－溴－5－甲氧基－吡啶－4－基、2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基、及苯并[1,3]－二－4－基。
於一特別具體實例中，本發明化學化合物為：1－(4’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－三氟甲氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2，－乙醯基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(4’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－1H－苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－異丙氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－乙基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－甲烷磺醯基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－(嗎啉－4－基甲基)－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－羥基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－(N,N－二甲基－胺磺醯基)－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－(2’－氯－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；5－乙醯基－1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈；1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈；1－(2’－氯－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈；1－(2’－異丙基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈；1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈；1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈；1－(2’－乙基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈；1－(5’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈；1－(2’－乙醯基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈；5－乙醯基－[3－(2－羥基－吡啶－3－基)－苯基]－1H－苯并咪唑；5－乙醯基－[3－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－苯基]－1H－苯并咪唑；5－(1－羥基－2,2,2－三氟－乙基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；5－(1－羥基－2,2,2－三氟－乙基)－1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；5－(5－異唑基)－1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；5－(5－異唑基)－1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；5－(5－異唑基)－1－(2’－乙醯基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－乙醯基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－[3－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－苯基]－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－[3－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－苯基]－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑；5－(5－異唑基)－1－(2’－胺甲醯基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；5－甲醯基－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－(2,2,2－三氟－1,1－二羥基－乙基)－1H－苯并咪唑；1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－5－(2,2,2－三氟－1,1－二羥基－乙基)－1H－苯并咪唑；5－乙醯基－1－(3－(苯并[1,3]－二－4－基)苯基)－1H－苯并咪唑；5－氟－3’－(5－三氟甲基－苯并咪唑－1－基)－聯苯基－2－醇；(R)－1－[1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙醇；3’－[5－((R)－1－羥基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－羧酸醯胺；(R)－1－[1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙醇；N －{3’－[5－((R)－1－羥基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－基}－甲烷磺醯胺；1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；3’－[5－(1－羥基－1－甲基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－腈；2－[1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇；(S)－1－[1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙醇；N －{3’－[5－((S)－1－羥基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－基}－甲烷磺醯胺；(S)－1－[1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙醇；3’－[5－((S)－1－羥基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－羧酸醯胺；2－[1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇；1－(5’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；(R)－1－[1－(2’,6’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙醇；1－(2’－氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(6’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；2－[1－(3’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇；(R)－1－[1－(3’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙醇；2－[1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇；(R)－1－[1－(6’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙醇；(R)－1－[1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙醇；(R)－1－[1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙醇；3－氯－3’－[5－(1－羥基－1－甲基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－醇；2－[1－(2’,6’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇；(R)－1－[1－(6’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙醇；2－[1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇；2－[1－(6’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇；(R)－1－{1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－基}－乙醇；(S)－1－{1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－基}－乙醇；2－{1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇；1－(2’,6’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(3’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(6’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(6’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(2’－氯－6’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(2’－氯－6’－氟－5’－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－[3－(5－溴－2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－[3－(2－溴－5－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(2’,6’－二氯－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(2’－六氫吡－1－基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－[3－(2－溴－5－甲氧基－吡啶－4－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－[3－(2－氯－3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(2’,3’－二氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(4’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(2’－氯－5’－氰基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(3’－氯－2’－羥基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(3’－氯－2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－[3－(2,4－二甲氧基－密啶－5－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－[3－(2,6－二氟－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－[3－(3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－[3－(3－氯－吡啶－4－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(2’－嗎啉－4－基－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；1－{3－[2－(4－甲基－六氫吡－1－基)－嘧啶－5－基]－苯基}－1H －苯并咪唑－5－腈；1－[3－(2－嗎啉－4－基－嘧啶－5－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－{3－[5－(嗎啉－4－羰基)－吡啶－3－基]－苯基}－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(3’,5’－二氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；N －[3’－(5－氰基－苯并咪唑－1－基)－聯苯基－2－基]－甲烷磺醯胺；1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－腈；1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－腈；3’－(5－氰基－苯并咪唑－1－基)－聯苯基－2－羧酸醯胺；1－(2’,6’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(3’－氟－2，－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’－氯－6’－氟－3，－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(6’－氯－2’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(5－溴－2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(2－溴－5－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’,6’－二氯－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’－六氫吡－1－基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(2－溴－5－甲氧基－吡啶－4－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(2－氯－3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’,3’－二氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(4’－氟－2，－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’－氯－5’－氰基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(3’－氯－2’－羥基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(3’－氯－2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(2,6－二氟－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(3－氯－吡啶－4－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’－嗎啉－4－基－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’－嗎啉－4－基－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(2－嗎啉－4－基－嘧啶－5－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－{3－[3－(嗎啉－4－羰基)－吡啶－4－基]－苯基}－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(3’,5’－二氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’－甲烷磺醯胺基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺；1－(2’－胺甲醯基－聯苯基－3－基)－1H 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－{3’－[5－(1－羥基－1－甲基－乙基)苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－基}甲烷磺醯胺；2－[1－(5’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇；1－[1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－乙酮；1－(2’－乙基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛肟；1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛肟；1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛肟；1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛O－甲基－肟；1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛O－甲基－肟；1－(2’－異丙氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛O－甲基－肟；1－(2’－異丙氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛肟；1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛O－甲基－肟；1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛肟；1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛O－甲基－肟；1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－醛肟；1－[3’－(5－三氟甲基－苯并咪唑－1－基)聯苯基－2－基]－乙酮肟；1－[3’－(5－三氟甲基－苯并咪唑－1－基)聯苯基－2－基]－乙酮O－甲基－肟；1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－乙醯基O－甲基－肟；1－(2，－氰基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－乙醯基肟；5－三氟甲基－1－(2’－(1－羥基乙基)－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；5－(1H －3－吡唑基)－1－(2’－(1－羥基乙基)－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑；5－三氟甲基－1－(2’－(1－乙氧基乙基)－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑；5－三氟甲基－1－(2’－(5－異唑基)－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑；5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－(5－異唑基)－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑；5－三氟甲基－1－(2’－(1H－3－吡唑基)－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑；5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－(1H－3－吡唑基)－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑；5－(N－羥基－脒基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑；5－(4,5－二氫－1H－咪唑－2－基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑；5－(氰基－羥基－甲基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑；5－(1－羥基－丙－2－炔基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑；5－(N－羥基－脒基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑；1－(2’－氯－聯苯基－3－基)－N－羥基－1H －苯并咪唑－5－脒(12ha)；N －羥基－1－(2’－異丙氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；N －羥基－1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’－乙基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(5’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’,6’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(3’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’－氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’－氯－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’－氯－6’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(6’－氯－2’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－[3－(5－溴－2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－[3－(2－溴－5－氟－吡啶－4－基)－苯基]－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’,6，－二氟－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’,6’－二氯－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；N －羥基－1－(2’－六氫吡－1－基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－脒；1－[3－(2－溴－5－甲氧基－吡啶－4－基)－苯基]－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－[3－(2－氯－3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(2’,3’－二氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(4’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(3’－氯－2’－羥基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(3’－氯－2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－[3－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－苯基]－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－[3－(2,6－二氟－吡啶－3－基)－苯基]－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－[3－(3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－[3－(3－氯－吡啶－4－基)－苯基]－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；N －羥基－1－(2’－嗎啉－4－基－甲基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－脒；N －羥基－1－{3－[2－(4－甲基－六氫吡－1－基)－嘧啶－5－基]－苯基}－1H －苯并咪唑－5－脒；N －羥基－1－[3－(2－嗎啉－4－基－嘧啶－5－基)－苯基]－1H －苯并咪唑－5－脒；N －羥基－1－{3－[5－(嗎啉－4－羰基)吡啶－3－基]－苯基}－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(3’,5’－二氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；N －羥基－1－(2’－甲烷磺胺基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－脒；1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－N －羥基－1H －苯并咪唑－5－脒；3’－[5－(N －羥基甲脒基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－羧酸醯胺；3’－(5－唑－5－基－苯并咪唑－1－基)－聯苯基－2－腈；1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－唑－5－基－1H －苯并咪唑；1－(2’－異丙氧基－聯苯基－3－基)－5－唑－5－基－1H －苯并咪唑；1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－5－唑－5－基－1H －苯并咪唑；1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－5－唑－5－基－1H －苯并咪唑；1－(2’－乙基－聯苯基－3－基)－5－唑－5－基－1H －苯并咪唑；4－[1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H －苯并咪唑－5－基]－嘧啶－2－基胺；1－{1－[3－(2－羥基－吡啶－3－基)－苯基]－1H－苯并咪唑－5－基}－乙酮肟；3－{3－[5－(1－羥基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－苯基}－吡啶－2－醇；1－[1－(3－(苯并[1,3]－二－4－基－苯基)－1H－苯并咪唑－5－基]－乙醇；1－(3－(苯并[1,3]－二－4－基－苯基)－5－(1－乙氧基－乙基)－1H－苯并咪唑；1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－1H－苯并咪唑5－羧酸異丙酯；或其氮氧化物、其任一種異構物或其異構物之任一種混合物、或是其醫藥上可接受之鹽。
二或更多上述具體實例之任意組合，皆應認可係落於本發明範疇。
取代基的定義
本發明內文中，鹵素代表氟、氯、溴或碘。
本發明內文中，烷基係指單價飽和之直鏈或分支烴鏈。該烴鏈較佳含有1至6個碳原子(C1－6 烷基)，包含戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基及異己基。於一較佳具體實例中，烷基代表C1－4 烷基，包含丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。於本發明另一較佳具體實例中，烷基代表C1－3 烷基，尤其可為甲基、乙基、丙基或異丙基。
本發明內文中，烯基係指含有一或更多雙鍵之碳鏈，包含二烯、三烯及多烯類。於一較佳具體實例，本發明烯基包括2至6個碳原子(C2－6 烯基)，其中包含至少一個雙鍵。於一最佳具體實例，本發明烯基為乙烯基；1－或2－丙烯基；1－、2－或3－丁烯基或1,3－丁二烯基；1－、2－、3－、4－或5－己烯基、或1,3－己二烯基、或1,3,5－己三烯基。
本發明內文中，炔基係指含有一或更多三鍵之碳鏈，包含二炔、三炔及多炔類。於一較佳具體實例，本發明炔基包括2至6個碳原子(C2－6 炔基)，其中包含至少一個三鍵。本發明炔基之最佳具體實例為乙炔基；1－或2－丙炔基；1－、2－或3－丁炔基或1,3－丁二炔基；1－、2－、3－、4－戊炔基、或1,3－戊二炔基；1－、2－、3－、4－或5－己炔基、或1,3－己二炔基、或1,3,5－己三炔基。
本發明內文中，環烷基係指環狀烷基，較佳係含有3至7個碳原子者(C3－7 環烷基)，包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
烷氧基係指O－烷基，其中烷基之定義如上。
烷氧基烷基係指如上述之烷氧基及如上述之烷基，例如甲氧基甲基。
環烷氧基係指O－環烷基，其中環烷基之定義如上。
環烷基烷基係指如上述之環烷基及如上述之烷基，例如環丙基甲基。
本發明內文中，羰基(－C(＝O)－)亦欲包含經氫化之羰基(－C(OH)2 －)。
本發明內文中，雜環環係指其環中帶有一或多個雜原子之單環雜環基。較佳雜原子包含氮(N)、氧(O)及硫(S)。特定言之，該環可為飽和或部分飽和之芳族(亦即，雜芳基)。
本發明較佳之飽和或部分飽和單環雜環5員基包含1,3－二氧戊環、咪唑啉、咪唑烷、唑啉、唑烷、二唑烷、吡咯啉、吡唑烷、及吡唑啉。
本發明較佳之飽和或部分飽和單環雜6員基包含1,4－二氧戊環、1,4－二噻烷、嗎啉、1,4－、二、六氫吡啶、六氫吡、二氫吡喃、四氫吡喃、硫代嗎啉、1,3,5－三噻烷。
本發明較佳之飽和或部分飽和單環雜環7員基，包含高六氫吡啶及高六氫吡。
本發明較佳單環雜芳基實例包含芳族5－及6－員單環雜環基，包含例如(但不限於)唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、三唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或嗒基。
醫藥上可接受之鹽
本發明化合物可用任一種適於所欲投藥方式之形式予以提供。適宜之形式包含醫藥上(亦即，生理上)可接受之鹽、以及本發明化學化合物之前藥形式。
醫藥上可接受之加成鹽的實例包含(但不限於)無毒之無機酸及有機酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉豆蔻酸鹽、檸酸鹽、恩波酸鹽(embonate)、阿南塔酸鹽(enantate)、反丁烯二酸鹽、谷胺酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘－2－磺酸鹽、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯－對－磺酸鹽等。此等鹽類可藉由技藝中周知之製法予以製備。
其他被認為是醫藥上不可接受之酸如草酸，可用於製備彼等可作為中間物的鹽，藉由該等中間物轉而製得本發明化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽。
本發明化學化合物之醫藥上可接受的陽離子性鹽實例包含(但不限於)含有陰離子基之本發明化學化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽、鋰鹽、膽鹼鹽、離胺酸鹽、及銨鹽等。此等陽離子性鹽可藉由技藝中周知之製法予以製備。
於本發明內文中，含氮化合物之「鎓鹽」亦被認為是醫藥上可接受之鹽。較佳「鎓鹽」包含烷基－鎓鹽、環烷基－鎓鹽、及環烷基烷基－鎓鹽。
本發明化學化合物之前藥形式實例包含如本發明物質之適宜前藥實例，包含於本化合物之一或多個反應性基或衍生性基進行修飾之化合物。特別是彼等於羧基、羥基或胺基進行修飾之化合物。適宜之衍生物實例為酯或醯胺類。
本發明化學化合物可呈可溶或不可溶形式，並與醫藥上可接受之溶劑如水、乙醇等一起提供。可溶形式亦可包含水合型如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。大體上，就達成本發明目的而言，可溶形式的效用相當於不可溶形式。
立體異構物
熟諳此技藝之人士應認可：本發明化合物可含有一或多個旋光中心，且此等化合物可用不同的立體異構物形式存在－包含鏡像對映體、非鏡像對映體、及順－反異構物。
本發明包含所有此等異構物及其任一種混合物，包含外消旋混合物。
凡熟諳此技藝之人士周知之光學異構物解析方法皆可使用，且該等方法應為熟諳此技藝之一般工作者所洞悉。此等方法包含彼等由J.Jaques、A.Collet及S.Wilen於“鏡像對映體、外消旋物及解析作用(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)”(John Wiley and Sons，紐約，1981年出版)論及者。
光學活性化合物亦可由光學活性起始材料予以製備。
氮氧化物
本發明內文中，氮氧化物係指含氮化合物之氧化衍生物，例如能形成此等氮氧化物之含氮雜環化合物，以及帶有一或多個胺基之化合物。例如，含有吡啶基之化合物的氮氧化物可為1－氧基－吡啶－2、－3或－4－基衍生物。
本發明化合物之氮氧化物可藉由使對應氮基進行氧化作用而製得，該氧化作用係使用習用氧化劑如過化氫，於酸如乙酸存在下，於加溫下進行；或是藉由使對應氮基於適宜溶劑(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯)中與過酸如過乙酸反應，或是於氯仿或二氯甲烷中與3－氯過氧苯甲酸反應而製得。
經標記之化合物
本發明化合物可用其經標記或未經標記的形式予以使用。本發明內文中，該經標記化合物具有一或多個經原子量或質量數異於一般自然界發現之原子量或質量數之原子所取代的原子。該標記可使得該化合物更易於定量檢測。
本發明經標記化合物可使用作為各種診斷方法之診斷工具、放射線追蹤劑、或監測劑，以及供作活體內受體造影使用。
本發明經標記異構物較佳含有至少一個作為標記的放射性核。正子發射放射性核種皆可供此用途使用。本發明內文中，該放射性核種較佳選自2 H(氘)、3 H(氚)、13 C、14 C、131 I、125 I、123 I及18 F。
檢測本發明經標記異構物的物理方法可由下列選出：正子放射斷層掃瞄(PET)、單光子造影電腦斷層掃瞄(SPECT)、核磁共振光譜(MRS)、核磁共振造影(MRI)、及電腦軸X－射線斷層掃瞄(CAT)或彼等方法之組合。
製備方法
本發明化學化合物可藉由習用之化學合成方法(例如彼等於實施例中述及者)予以製備。本申請案所述方法之起始材料為已知者，且可藉習知方法，由商業行為可購得之化學品輕易地製得。
本發明化合物亦可使用習知方法轉化成本發明另一化合物。
本文所述反應之終產物可藉習用技術，例如藉萃取、結晶、蒸餾、層析等，予以單離。
本發明化合物可用未溶解態以及溶解態的形式存於醫藥上可接受之溶劑如水、乙醇等中。就達到本發明目的而言，一般認為該溶解化形式相當於未溶解化形式。
生物活性
本發明化合物能調節GABAA 受體複合物。可對彼等化合物之GABAA 受體複合物(包含其特定次單元)鍵結能力進行測試。
本發明化合物為GABAA 受體之苯并二氮雜結合位點的配位子，因此，其可以作為治療及/或預防中樞神經系統的各種病症。因此，更進一方面，係認為本發明化合物可用於治療、預防或緩和對於中樞神經系統之GABAA 受體複合物的調節有反應之疾病、障礙或症狀。
於一特別具體實例中，本發明化合物被認為係對下列病症之治療、預防或緩和有效：●焦慮症，如伴隨或未伴隨廣場恐懼症的恐慌症、無恐慌症病史之廣場恐懼症、對動物及他物之恐懼症包含社交恐懼症、強迫症、及全身性或物質誘發型焦慮症；●壓力症，包含創傷後壓力症及急性壓力症；●睡眠障礙；●記憶障礙；●神經官能症；●痙攣型障礙，例如癲癇、發作、痙攣或小孩熱痙攣；●偏頭痛；●情緒障礙；●鬱症或躁鬱症，例如憂鬱症、單次鬱症發作或復發性重鬱症、心境惡劣障礙、躁鬱症、雙極性I期及雙極性II期躁症、及循環性精神病；●精神病，包含精神分裂症；●因大腦絶血引起之神經退化；●注意力不足過動症；●疼痛及傷害感受，例如神經病變型疼痛；●嘔吐，包含急性、遲發性及預期性嘔吐，特別是由化學療法或放射線誘發之嘔吐；●動暈症、手術後噁心及嘔吐；●飲食障礙，包含神經性厭食症及神經性暴食症；●經前症候群；●神經痛，如三叉神經痛；●肌肉痙攣或痙攣如下半身癱瘓者；●物質濫用或依賴作用，包含酒精戒斷症；●認知障礙，如阿滋罕默症；及●大腦絕血、中風、頭部創傷；●耳鳴；●晝夜節律障礙，例如因時差作用或輪班作業所苦者；●糖尿病，第1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)、第2型糖尿病、高胰島素血症，及●其他發炎性疾病及自體免疫障礙。
較佳，係考慮將本發明化合物用於治療、預防或緩和焦慮症，如伴隨或未伴隨廣場恐懼症的恐慌症、無恐慌症病史之廣場恐懼症、對動物等之恐懼症包含社交恐懼症、強迫症、及全身性或物質誘發型焦慮症。
此外，本發明化合物可使用作為放射性配位子，而用於檢測能鍵結於人類GABAA 受體之化合物的分析上。
雖然本發明預期之活性醫藥成分(API)的過宜劑量範圍係每天約0.1至約1000毫克API，更佳每天約10至約500毫克API，最佳每天約30至約100毫克API，然而，仍取決於實際投藥模式、投藥劑型、考量之適應症、受藥個體及受藥個體體重，更進一步係由主治醫師或獸醫之偏好及經驗決定。
醫藥組成物
本發明之另一方面，係提供一種新穎的醫藥組成物，該組成物包括治療有效量之本發明化合物。
雖然使用於治療之本發明化合物可用其原始之化合物形態投藥，但較佳係使該活性成分(視需要呈生理上可接受之鹽的形式)與一或多種佐劑、賦形劑、載體、緩衝劑、稀釋劑、及/或其他慣用之醫藥助劑一起形成醫藥組成物。
於一較佳具體實例，本發明提供一種醫藥組成物，包括本發明化學化合物或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，以及一或多種醫藥上可接受之載體，以及(視需要)技藝中已知且已使用之其他治療性及/或預防性成分。載體與該調配物之其他成分的相容性必需是「可接受」，而且不會危及其感受性。
本發明醫藥組成物可為彼等適用於經口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包含頰及舌下)、經皮、陰道或非經腸(包含皮膚、皮下、肌內、腹膜內、靜脈內、動脈內、腦內、眼內注射或輸液)投藥，或是彼等適於藉由吸入或吹氣投藥的劑型，包含粉末及液態氣溶膠投藥，或是藉持續釋放系統投藥。持續釋放系統之適宜實例包含含有本發明化合物之固態疏水性聚合物的半滲透性基質，該基質可為成型物件的型式，例如膜或微膠囊。
本發明化合物可與習用佐劑、載體或稀釋劑一起形成醫藥組成物及其單位劑量劑型。此等劑型包含供口服使用之固體(特別是錠劑、填充膠囊、粉末及丸粒劑型)以及液體(特別是水性或非水性溶液、懸浮液、乳液、酏劑、及填充上述成分之膠囊)、供直腸投藥之栓劑、以及供非經腸使用之無菌注射用溶液。此等醫藥組成物及其單位劑量劑型可包括習用比例之習用成分，並可含或不含其他活性化合物或主成分，且此等單位劑量劑型可含有相當於所欲使用每日劑量範圍的任何適宜有效量之活性成分。
本發明化合物可用各種不同的口服及非經腸劑量劑型投藥。熟諳此技藝之人士應顯見下述劑量劑型可包括本發明化合物或本發明化合物之醫藥上可接受之鹽中的任一者作為活性成分。
由本發明化合物製備醫藥組成物時，醫藥上可接受之載體可為固體或液體。固體劑型製劑包含粉末、錠劑、丸粒、膠囊、藥片、栓劑及可分散性顆粒。固體載體可為一或多種亦可提供下列用途的物質：稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏結劑、保存劑、錠劑崩解劑、或膠囊化材料。
當為粉末時，該載體為細粉狀之固體，並與細粉狀之活性成分共存於混合物中。
當為錠劑時，該活性成分係以適當比例，與具有所需黏結能力之載體混合，再壓縮成所欲形狀及尺寸。
該等粉末及錠劑較佳含有5或10至約70%活性化合物。適宜之載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似者。「製劑」一詞，大體上包含該活性化合物與作為載體之膠囊化材料所成之調配物，由而提供一種藉該載體包圍該活性成分(含或不含其他載體)而彼此連結所成之膠囊。相仿地，製劑亦包含藥片及糖錠。錠劑、粉末、膠囊、丸粒、藥片及糖錠可使用作為適於口服投藥之固體劑型。
製備栓劑時，係先使低熔點蠟例如脂肟酸甘油酯混合物或可可脂熔解，再藉由攪拌，使該活性成分均勻分散其間。然後將熔解之均質混合物倒入習用尺寸的模具中，使之冷卻，接著固化。
適於陰道投藥的組成物可呈陰道栓劑、月經棉條、乳霜、凝膠、藥膏、泡沫或噴霧劑的形式存在，該組成物中除了含有該活性成分以外，亦可含有此等技藝周知之載體。
液體製劑包含溶液、懸浮液、及乳液，例如水或水－丙二醇溶液。例如，非經腸注射用液體製劑可調配成含於聚乙二醇水溶液中之溶液。
因此，如本發明之化合物可調配成適於非經腸投藥(例如：藉由注射，如快速注射或連續輸液投藥)，其亦可呈單位劑量劑型的形式與其他保存劑共存於安瓿、預填充之針筒、小量輸液劑或共存於多劑量容器中。該等組成物可能用懸浮液、溶液或乳液的劑型，存於油性或水性媒劑中，其中亦可含調配劑如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。此外，該活性成分可呈藉無菌單離滅菌之固體或藉溶液凍乾而得之粉末劑型，使之可於使用前與適宜媒劑如經滅菌不含致熱原的水組合。
適於口服使用之水性溶液，可藉由使該活性成分溶於水，再依需要添加適宜著色劑、調味劑、安定劑、及增稠劑而製得。
適於口服使用之懸浮液，可藉由使細粉狀之活性成分與黏性材料如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他周知之懸浮劑一起分散於水中。
本發明亦包含可於使用前迅速轉化成液體劑型製劑，以供口服投藥之固體劑型製劑。此等液體劑型包含溶液、懸浮液及乳液。除了活性成分以外，此等製劑尚可包括著色劑、調味劑、安定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、崩解劑、增溶劑及增稠劑及其類似者。
用於表皮局部投藥時，本發明化合物可調配成軟膏、乳霜或藥水、或是經皮貼片。例如，軟膏及乳霜可用水性或油性基質及其他適宜增稠劑及/或凝膠劑一起調配。藥水可用水性或油性基質調配，且通常亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適於口胺局部投藥之組成物包含糖錠，該糖錠包括存於經調味基質中之活性劑，該經調味基質通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠；錠劑，包括存於惰性基質中之活性劑，該惰性基質例如為明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠；以及漱口水，包括存於適宜液體載體中之活性劑。
溶液或懸浮液係藉由習用裝置例如滴管、移液管或噴霧器直接施藥至鼻腔。該等組成物可呈單或多劑量劑型的方式提供。
呼吸道之投藥亦可藉由氣溶膠調配劑之裝置達成，其中，該活性成分係裝設於具有適宜推進劑的加壓組件中，該推進劑係例如氟氯碳化物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適宜氣體。適宜時，該氣溶膠亦可含有界面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可藉由計量閥定量控制。
此外，活性成分可用無水粉末的劑型(例如該化合物與適宜粉末基質之粉末混合物)提供，該粉末基質為例如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙基甲基纖維素及聚乙稀基吡咯烷酮(PVP)。適宜時，該粉末載體會在鼻腔中形成凝膠。粉末組成物可以單位劑量劑型存在，例如存於膠囊或(例如)明膠藥匣、或是發泡藥包，藉此，使得粉末可藉由吸入裝置投藥。
當組成物(包括鼻內組成物)係欲用於投藥至呼吸道時，其中之化合物通常具有小粒徑，例如5微米或更小的等級。如此之粒徑可藉由技藝中周知之方式(例如微粉化作用)予以獲得。
必要時，可採用適於獲得持續釋放活性成分之組成物。
該醫藥製劑較佳呈單位劑量劑型。於此劑型中，該製劑再被次分成含有適量活性成分之單位劑量。該單位劑量劑型可為封裝製劑，該封裝包中含有離散量製劑，如置於小瓶或安瓿中之封裝錠、膠囊及粉末。該單位劑量劑型亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑或糖錠本身，或可為適量之存於封裝劑型的此等藥劑中的任一者。
供口服投藥之錠劑或膠囊及供靜脈內投藥之液體，以及連續輸液為較佳組成物。
調配及投藥之進一步詳細技術可參見雷明頓製藥科學Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack出版社，Easton，PA)最新一版。
治療有效劑量，係指改善症狀或症狀之活性成分用量。治療功效及毒性(ED50 及LD50 )，可藉由在細胞培養或實驗性動物上進行標準藥理學程序而測得。療效與毒性作用間之劑量比例為治療指數，可用LD50 /ED50 表示。治療指數愈大的醫藥組成物愈佳。
投藥劑量當然必需依所治療患者年齡、體重及狀態、投藥途徑、劑型及用法、以及所欲結果予以小心調整，而確實劑量當然應由醫師決定。
確切劑量取決於所治療疾病之屬性及嚴重性，且由主治醫師斟酌使用；此外，該劑量可藉由針對本發明特定情境所行的劑量滴定而異，以產生所欲治療效果。雖然如此，目前認為：當醫藥組成物中，每單一劑量含有約0.1至約500毫克活性成分(較佳約1至約100毫克，更佳約1至約10毫克)時，適用於治療性處理。
活性成分可每日投藥一或數劑。在某些情形下，可於劑量低達0.1微克/公斤(i.v.)及1微克/公斤(p.o.)時獲得令人滿意的結果。目前認可之劑量範圍上限係約10毫克/公斤(i.v.)及100毫克/公斤(p.o.)。較佳劑量範圍係約10微克/公斤至約10毫克/公斤/日(i.v.)，及約1微克/公斤至約100毫克/公斤/日(p.o.)。
治療方法
本發明之另一方面，係提供一種治療、預防或緩和活動物體(包含人類)之疾病、障礙或症狀的方法，該病症、障礙或症狀係對於中樞神經系統之GABAA 受體複合物的調節有反應者，該方法包括將治療有效量之本發明化合物投藥至需此方法的活動物體(包含人類)。
目前認可之適宜劑量範圍係每天0.1至1000毫克，較佳每天10－500毫克，特別是每天30－100毫克，通常取決於實際投藥模式、投藥劑型、投藥之相關適應症、受藥個體及受藥個體體重，更進一步係依主治醫師或獸醫之偏好及經驗決定。
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實施例
茲參照下述實施例進一步說明本發明，但不應以任何方式，藉該等實施例限制本發明申請專利範圍之範疇。
通則 ：所有涉及空氣敏感性試劑或中間物之反應，皆係在氮氣下，無水溶劑中進行。使用硫酸鎂或硫酸鈉作為製程中之脫水劑，溶劑則於減壓下蒸發。
實施例1
主要中間物之合成 下述12個化合物係供作所有實施例之起始化合物。化合物1、2及3載明於先前技藝(EP 563001、WO 96/33194及WO 96/33191；所有神經學研究A/S)，而化合物4－12之合成說明如下。
中間物4之合成
4－(3－溴－苯基胺基)－3－硝基－苯甲腈(R)之合成程序 在由4－氯－3－硝基苯甲腈(A )(5克，27.4毫莫耳)及二異丙基乙基胺(4.24克，32毫莫耳)於NMP(40毫升)所成之混合物中，添加3－溴苯胺(B )(4.71克，27.4毫莫耳)，反應混合物於80℃攪拌6小時。反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋。濾出固體，以水洗滌數次，去除過量之3－溴苯胺，真空乾燥，得到化合物C (5.8克，66%)為淡黃色固體。
4－胺基－4－(3－溴－苯基胺基)－苯甲腈(D)之合成程序 將無水FeCl3 (100毫克，0.65毫莫耳)及木炭(100毫克)添加至含有化合物C (1克，3.14毫莫耳)之甲醇(10毫升)溶液中。混合物於60℃攪拌，並在此溫度下緩緩添加肼水合物(10毫升)，其中在此之後，將溫度提昇至80℃1.5小時。反應混合物冷卻至室溫，經由一小墊片之寅氏鹽(celite)過濾，再以甲醇洗滌。有機層經濃縮後，以水洗滌，得到淡褐色之固體D (200毫克，22%)。
1－(3－溴－苯基)－1 H －苯并咪唑－5－腈(4)之合成程序 使化合物D (1克，3.47毫莫耳)、原甲酸三乙酯(660毫克，4.5毫莫耳)及PTSA(200毫克，1.16毫莫耳)於THF(10毫升)中所成之混合物，在70℃下攪拌4小時。待冷卻至室溫後，反應混合物以DCM予以稀釋，以飽和NaHCO3 溶液洗滌，去除PTSA，以Na2 SO4 乾燥及濃縮。殘留物藉由矽膠柱層析術，使用40%乙酸乙酯/己烷予以純化，得到化合物4 (1克，96%)為淡褐色固體，熔點：168.5－174.4℃。
中間物5及8之合成
中間物F之合成 使4’－氯－2,2,2－三氟苯乙酮(5克，24毫莫耳)溶於濃硫酸(15毫升)，並冷卻至0℃。分批添加KNO3 (6.05克，60毫莫耳)，並使溫度保持於5℃以下。反應混合物於10℃攪拌5小時，接著倒至冰/水中。以NH3 水溶液處理上述水，再以EtOAc萃取，以MgSO4 脫水，再於真空中蒸發，得到6.8克褐色油。產物轉化為酮水合物，再以管柱層析術(石油醚/EtOAc 3：1)予以純化，得到F (5.4克，83%)為淡黃色油。NMR所示者僅為該水合態。
中間物G之合成 使F (4.1克，15毫莫耳)及B(2.6克，15毫莫耳)溶於NMP，再於100℃攪拌隔夜，待LCMS顯示之起始材料及產物含量不再改變時(24小時：73%產物，18%起始材料)終止反應。將反應混合物倒至3M CaCl2 中，再以EtOAc萃取。有機相經乾燥及蒸發，得到粗產物G ，其以管柱層析術予以純化，產量4.3克，70%，為黃色固體。
8之合成 使G (21克，51.5毫莫耳)溶解於99%之EtOH(200毫升)，添加雷氏鎳(Raney Nickel，2莫耳%)。反應於氫氛圍(latm)中氫化16小時。反應經寅氏鹽過濾，而濾液於真空中蒸發，得到淡褐色油。使之再溶解於EtOAc萃取，以MgSO4 乾燥，接著蒸發溶劑，得到18.5克，產率94%之橘色固體。
使該橘色固體溶解於無水THF(100毫升)，再添加原甲酸三乙酯(10.2毫升，1.25當量)及觸媒量之PTS。反應混合物回流2小時後，LCMS顯示完全轉化成8 。終止反應，冷卻，再蒸發，得到8 ，為橘色固體，以Et2 O洗滌，得到者幾乎純為8 ，以其直接用於下一步驟。
5之合成 使8 (12.9克，33毫莫耳)溶解於MeOH(100毫升)，再分次將NaBH4 (1.2克，33毫莫耳)添加至其中。30分鐘後，反應完成(LCMS)，以水使反應驟停，濾出粉紅色沈澱物，使之再溶解於EtOAc。所得有機溶液以MgSO4 乾燥，蒸發，得到5 ，其為紅色油及為11.8克。經管柱層析術(5%MeOH/DCM)，得到純化合物，以其用於鈴木偶合(Suzuki coupling)反應。
主要中間物6及7之合成
DMF－DMA反應之大致程序： 在由2 (14克，44毫莫耳)溶於70毫升DMF所成溶液中，添加二甲基甲醯胺二甲基乙醛(11.8毫升，88毫莫耳)，混合物於120℃攪拌隔夜。LCMS顯示87%的產物，藉由倒至冰/水中使反應終止。濾出所得黃色沈澱物，真空下乾燥，得到化合物H ，16.2克，產率98%。
6之合成 使化合物H (5克，13.5毫莫耳)溶解於MeOH(50毫升)，加熱至回流。將羥基胺鹽酸鹽(2.3克，33.5毫莫耳)添加至該溶液中，藉LCMS監視反應。30分鐘後，不再發現起始材料痕跡，真空中去除MeOH。所得固體以水及Na2 CO3 水溶液充分洗滌，於真空烘箱中乾燥，得到產物6(4.5克，99%)。該產物之純度足以用於鈴木偶合反應。
7之合成 使化合物H (16.2克，43.8毫莫耳)溶解於100毫升乙醇(99%)，添加肼單水合物(6.4毫升，131毫莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜。觀察到淡褐色沈澱物，反應混合物以水稀釋，濾出該沈澱物。所得產物於真空烘箱中乾燥，得到產物7 (13.5克，91%)。該化合物之純度足以用於鈴木偶合反應。
主要中間物9之合成
中間物J之合成 將濃硫酸(5毫升)添加至含有化合物I (30.0克，162毫莫耳)溶於甲醇(300毫升)之溶液中，混合物於回流攪拌12小時，接著於真空中濃縮。濃縮液於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機層以水及鹽水依序洗滌，濃縮得到J (31.5克，97%)。
中間物K之合成 將N,N－二異丙基乙基胺(10.5毫升，60.3毫莫耳)及3－溴苯胺(5.6毫升，50.2毫莫耳)添加至含有J (10.0克，50.2毫莫耳)溶於NMP(80毫升)之溶液中，所得混合物於80℃攪拌12小時，隨後將之倒至水中。濾出所得沈澱物，以水洗滌，於空氣中乾燥，得到K (17.6克，75%)。
中間物L之合成 在由K (10.0克，28.5毫莫耳)及肼水合物(4.9毫升，100毫莫耳)溶於甲醇(80毫升)所成混合物中，添加雷氏鎳(1.0克)。所得混合物於室溫攪拌3小時，隨後經寅氏鹽過濾。濾液經濃縮後，殘留物以水予以滴定，得到所需產物，其濾出後經水洗滌，乾燥(9.1克，94%)。
中間物M之合成 將甲脒乙酸酯(7.78克，74.7毫莫耳)添加至含有L (16.0克，49.8毫莫耳)溶於二甲氧基乙醇(150毫升)之溶液中，所得混合物於100℃攪拌4小時。產物於冷卻時沈澱。濾出沈澱物，以水充分洗滌，以空氣乾燥，得到M (定量，16.5克)。
中間物N之合成 在50℃下，於1：1之水及甲醇混合物(10毫升)中以氫氧化鈉(0.24克，6.0毫莫耳)處理上述產物M (1.0克，3.0毫莫耳)，歷時3小時，使M 水解。減壓去除該揮發性溶劑，當添加檸檬酸水溶液至殘留物中時，產物隨即沈澱。過濾，並乾燥，得到N 定量。
藉由中間物O合成9 N (0.1克，0.3毫莫耳)及亞硫醯基氯(5毫升)之混合物於60℃攪拌2小時，隨後使混合物蒸發至乾燥。加濃氨水至所得冰冷殘留物(O )。攪拌所得混合物，得到所需產物9 ，再藉由過濾單離(0.1克，100%)。
主要中間物10及11之合成
在500毫升反應器中，情性氮氣圍下[手套箱(glovebox)，<5ppm O2 ，<5ppm H2 O]，使360毫克(2.4毫莫耳)(1S,2R)－順－1－胺基－2－茚醇溶解於70毫升無水THF。費時5分鐘內，將30毫升1M BH3 ．THF溶液(30毫莫耳)添加至其中，混合物於室溫攪拌。5分鐘後，將含有主要由中間物2 (4.0克，12.8毫莫耳)溶於THF(150毫升)之溶液緩緩(60分鐘)添加至該於室溫(21－22℃)下激烈攪拌的反應混合物中。取出樣品，經HPLC分析，顯示>>99%轉化成醇。續攪拌30分鐘後，藉添加MeOH(15毫升)接著為30毫升3M HCl使反應驟停。攪拌30分鐘後，混合物以飽和NaHCO3 (100毫升)予以中和。藉由EtOAc(2* 150毫升)萃取反應混合物而獲得產物。使合併之有機層蒸發，產物以二氯甲烷(2* 100毫升)予以萃取，有機層以Na2 SO4 脫水，倒至氧化矽(30克)中，再以乙酸乙酯洗提。合併所有洗提液，並使之蒸發。殘餘物於二異丙基醚(100毫升)中攪拌，得到灰白色細粉，將其過濾，於真空下乾燥。產量：3.40克的10 (10.7毫莫耳，84%)。旋光HPLC：e.e.＝~95%判讀為先洗提出之對映體。
使用相同程序，藉(1R,2S)－順－1－胺基－2－茚醇合成11 。產物藉快速層析(氧化矽，DCM：MeOH 98：2__>95：5)予以純化。單離之產量：1.9克的(6.0毫莫耳，47%)，95%e.e.。
主要中間物12之合成
將含有甲基氯化鎂溶於THF(50毫升)之溶液添加至含有化合物2 (5.0克，15.9毫莫耳)溶於THF(50毫升)之溶液中，所得混合物於室溫攪拌隔夜。緩緩添加飽和氯化銨水溶液(25毫升)，混合物於乙酸乙酯及水之間分配。有機層被乾燥及濃縮後，藉矽膠管柱層析術，以石油醚及乙酸乙酯之混合物洗提而純化。從純餾份中蒸發溶劑，得到12 (3.0克，57%)。
實施例2
藉由鈴木偶合反應合成新穎苯并咪唑衍生物
鈴木偶合反應的一般程序： 在含有化合物1－12 (1當量)及芳基硼酸(1.1當量)溶於由溶劑1,2－二甲氧基乙烷及水(3：1)的混合物中所成之溶液中，添加Na2 CO3 (5當量)。添加觸媒(Ph3 P)2 PdCl2 (5莫耳%)，反應混合物於90℃攪拌6－8小時。[反應藉由TLC予以監測]。反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，於Na2 SO4 上乾燥，及濃縮。粗產物藉由矽膠柱層析予以純化，使用乙酸乙酯溶於己烷中作為移動相，獲得精緻雙芳基化合物9a－9ffb 。
下述化合物是使用相同程序製得者：
1－(4’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5三氟甲基－1H－苯并咪唑9a： 白色固體。熔點：95.5℃。
1－(2’－三氟甲氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9b： 白色固體。熔點：86.5－87℃。
1－(2’－乙醯基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9c： 白色固體。熔點：122－123℃。
1－(4’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9d： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為403.0803 Da。計算：403.0825 Da，誤差：－5.5 ppm。
1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－1H－苯并咪唑－5－羧酸醯胺9e： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為382.1178 Da。計算：382.116721 Da，誤差：2.8 ppm。
1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9f： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為353.1259 Da。計算：353.126557 Da，誤差：－1.9 ppm。
1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9g： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為369.1201 Da。計算：369.121472 Da，誤差：－3.7 ppm。
1－(2’－異丙氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9h： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為397.1548 Da。計算：397.152772 Da，誤差：5.1 ppm。
1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9i： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為364.1044 Da。計算：364.106156 Da，誤差：－4.8 ppm。
1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9j： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為383.1371 Da。計算：383.137122 Da，誤差：－0.1 ppm。
1－(2’－乙基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9k： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為367.1408 Da。計算：367.142207 Da，誤差：－3.8 ppm。
1－(2’－甲烷磺醯胺基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑91： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為432.0972 Da。計算：432.099357 Da，誤差：－5 ppm。
1－(2’－(嗎啉－4－基甲基)－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9m： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為438.1785 Da。計算：438.179321 Da，誤差：－1.9 ppm。
1－(2’－羥基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9n： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為355.1062 Da。計算：355.105822 Da，誤差：1.1 ppm。
1－(2’－(N,N－二甲基－磺醯胺基)－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9o： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為446.1149 Da。計算：446.115007 Da，誤差：－0.2 ppm。
1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9p： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為383.1379 Da。計算：383.137122 Da，誤差：2 ppm。
1－(2’－氯－聯苯基－3－基)－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9q： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為373.0721 Da。計算：373.071935 Da，誤差：0.4 ppm。
5－乙醯基－1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9r： 此化合物可使用上述方法製得。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為393.1413 Da。計算：393.141459 Da，誤差：－0.4 ppm。
1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈9s： 326.1288 Da。計算：326.129337 Da，誤差：－1.6 ppm。
1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈9t： 白色固體，熔點：217.4－218.6℃。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為321.1145 Da。計算：321.114021 Da，誤差：1.5 ppm。
1－(2’－氯－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈9u： 白色固體，熔點：150.6－151.2℃。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為330.0794 Da。計算：330.0798 Da，誤差：－1.2 ppm。
1－(2’－異丙基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈9v： 白色固體，熔點：107.2－109.1℃。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為354.1604 Da。計算：354.160637 Da，誤差：－0.7 ppm。
1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈9x： 白色固體，熔點：149.2－151.5℃。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為340.1443 Da。計算：340.144987 Da，誤差：－2 ppm。
1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈9y： 白色固體，熔點：132.1－134.8℃。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為310.134 Da。計算：310.134422 Da，誤差：－1.4 ppm。
1－(2’－乙基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈9z： 無色凝膠。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為324.149 Da。計算：324.150072 Da，誤差：－3.3 ppm。
1－(5’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈9aa： 無色粉末，熔點：216－217℃。
1－(2’－乙醯基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－腈9ab： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為338.1281 Da。計算：338.129337 Da，誤差：－3.7 ppm。
5－乙醯基－[3－(2－羥基－吡啶－3－基)－苯基]－1H－苯并咪唑9ac： 褐色固體。熔點：254－257℃。
5－乙醯基－[3－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－苯基]－1H－苯并咪唑9ad： 黃色結晶。熔點：204－206℃。
5－(1－羥基－2,2,2－三氟－乙基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9ae： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為399.1303 Da。計算：399.132037 Da，誤差：－4.4 ppm。
5－(1－羥基－2,2,2－三氟－乙基)－1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9af： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為383.1373 Da。計算：383.137122 Da，誤差：0.5 ppm。
5－(5－異 唑基)－1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9ag： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為363.1237 Da。計算：363.124586 Da，誤差：－2.4 ppm。
5－(5－異 唑基)－1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9ah： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為402.1014 Da。計算：402.10093 Da，誤差：1.2 ppm。
5－(5－異 唑基)－1－(2’－乙醯基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9ai 。
5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－乙醯基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9aj 。
5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9ak ：[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為401.1174 Da。計算：401.116914 Da，誤差：1.2 ppm。
5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9al： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為362.141 Da。計算：362.14057 Da，誤差：1.2 ppm。
1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9am： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為358.0974 Da。計算：358.096734 Da，誤差：1.9 ppm。
1－[3－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－苯基]－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9an： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為370.1148 Da。計算：370.116721 Da，誤差：－5.2 ppm。
1－[3－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－苯基]－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9ao： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為401.1218 Da。計算：401.122535 Da，誤差：－1.8 ppm。
1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－5－三氟甲基－1H－苯并咪唑9ap： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為374.0662 Da。計算：374.067184 Da，誤差：－2.6 ppm。
5－(5－異 唑基)－1－(2’－胺甲醯基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9aq： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為381.1346 Da。計算：381.135151 Da，誤差：－1.4 ppm。
5－甲醯基－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑9ar。1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－(2,2,2－三氟－1,1－二羥基－乙基)－1H－苯并咪唑9as： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為415.1281 Da。計算：415.126952 Da，誤差：2.8 ppm。
1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－5－(2,2,2－三氟－1,1－二羥基－乙基)－1H－苯并咪唑9at： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為399.1323 Da。計算：399.132037 Da，誤差：0.7 ppm。
5－乙醯基－1－(3－(苯并[1,3]－二 －4－基)苯基)－1H－苯并咪唑9au： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為379.1238 Da。計算：379.122825 Da，誤差：2.6 ppm。
5－氟－3’－(5－三氟甲基－苯并咪唑－1－基)－聯苯基－2－醇9av： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為373.0975 Da。計算：373.0964 Da，誤差：2.9 ppm。
(R)－1－[1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ax： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為345.1602 Da。計算：345.160303 Da，誤差：－0.3 ppm。
3’－[5－((R)－1－羥基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－羧酸醯胺9ay： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為358.1573 Da。計算：358.155552 Da，誤差：4.9 ppm。
(R)－1－[1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9az： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為379.1217 Da。計算：379.121331 Da，誤差：1 ppm。
N －{3’－[5－((R)－1－羥基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－基}－甲烷磺醯胺9aaa： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為408.1377 Da。計算：408.138188 Da，誤差：－1.2 ppm。
1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9aab： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為344.1396 Da。計算：344.139902 Da，誤差：－0.9 ppm。
3’－[5－(1－羥基－1－甲基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－腈9aac： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為354.162 Da。計算：354.160637 Da，誤差：3.8 ppm。
2－[1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9aad： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為359.1757 Da。計算：359.175953 Da，誤差：－0.7 ppm。
(S)－1－[1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9aae： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為379.1212 Da。計算：379.121331 Da，誤差：－0.3 ppm。
N －{3’－[5－((S)－1－羥基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－基}－甲烷磺醯胺9aaf： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為408.1372 Da.。計算：408.138188 Da，誤差：－2.4 ppm。
(S)－1－[1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9aag： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為345.1604 Da。計算：345.160303 Da，誤差：0.3 ppm。
3’－[5－((S)－1－羥基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－羧酸醯胺9aah： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為358.1545 Da。計算：358.155552 Da，誤差：－2.9 ppm。
2－[1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9aai： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為393.1373 Da。計算：393.136981 Da，誤差：0.8 ppm。
1－(5’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9aaj： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為362.1299 Da。計算：362.13048 Da，誤差：－1.6 ppm。
1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9aak： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為378.1022 Da。計算：378.10093 Da，誤差：3.4 ppm。
(R)－1－[1－(2’,6，－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9aal： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為375.1709 Da。計算：375.170868 Da，誤差：0.1 ppm。
1－(2’－氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9aam： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為362.1306 Da。計算：362.13048 Da，誤差：0.3 ppm。
1－(6’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9aan： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為378.0999 Da。計算：378.10093 Da，誤差：－2.7 ppm。
2－[1－(3’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9aao： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為377.1675 Da。計算：377.166531 Da，誤差：2.6 ppm。
(R)－1－[1－(3’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9aap： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為363.149 Da。計算：363.150881 Da，誤差：－5.2 ppm。
2－[1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9aaq： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為389.1849 Da。計算：389.186518 Da，誤差：－4.2 ppm。
(R)－1－[1－(6’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9aar： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為363.1507 Da。計算：363.150881 Da，誤差：－0.5 ppm。
(R)－1－[1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9aas： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為375.1718 Da。計算：375.170868 Da，誤差：2.5 ppm。
(R)－1－[1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9aat： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為375.1697 Da。計算：375.170868 Da，誤差：－3.1 ppm。
3－氯－3’－[5－(1－羥基－1－甲基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－醇0aau： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為379.1219 Da。計算：379.121331 Da，誤差：1.5 ppm。
2－[1－(2’,6’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9aav： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為389.1859 Da。計算：389.186518 Da，誤差：－1.6 ppm。
(R)－1－[1－(6’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9aax： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為379.1206 Da.。計算：379.121331 Da,，誤差：－1.9 ppm。
2－[1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9aay： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為389.1866 Da.。計算：389.186518 Da，誤差：0.2 ppm。
2－[1－(6’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9aaz： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為377.167 Da。計算：377.166531 Da，誤差：1.2 ppm。
(R)－1－{1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9aba。 [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為334.1354 Da。計算：334.135565 Da，誤差：－0.5 ppm。
(S)－1－{1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9aca。 [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為334.1359 Da。計算：334.135565 Da，誤差：1 ppm
2－{1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇9ada。 [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為348.1519 Da。計算：348.151215 Da，誤差：2 ppm
1－(2’,6’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9aea。
1－(3’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9afa。
1－(6’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9aga。
1－(6’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9aha。
1－(2’－氯－6’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9aia。
1－(2’－氯－6’－氟－5’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9aja。
1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9aka。
1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9ala。
1－[3－(5－溴－2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－腈9ama。
1－[3－(2－溴－5－氟－吡啶－4－基)－苯基1－1 H －苯并咪唑－5－腈9ana。
1－(2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9aoa。
1－(2’,6’－二氯－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9apa。
1－(2’－六氫吡 －1－基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9aqa。 此化合物之合成係經由N－Boc－六氫吡中間物，然後去保護而得。
1－[3－(2－溴－5－甲氧基－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－腈9ara。
1－[3－(2－氯－3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－腈9asa。
1－(2’,3’－二氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9ata。
1－(4’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9aua。
1－(2’－氯－5’－氰基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9ava。
1－(3’－氯－2’－羥基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9axa。
1－(3’－氯－2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9aya。
1－[3－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－腈9aza。
1－[3－(2,6－二氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－腈9baa。
1－[3－(3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－腈9caa。
1－[3－(3－氯－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－腈9daa。
1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－腈9eaa。
1－(2’－嗎啉－4－基－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9faa。
1－(3’,5’－二氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9jaa。
N －[3，－(5－氰基－苯并咪唑－1－基)－聯苯基－2－基]－甲烷磺醯胺9kaa。
1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－腈9laa。
1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－腈9maa。
3’－(5－氰基－苯并咪唑－1－基)－聯苯基－2－羧酸醯胺9naa。
1－(2’,6’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9oaa。
1－(3’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9paa。
1－(2’－氯－6’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9paa。
1－(6’－氯－2’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9raa。
1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9saa。
1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9taa。
1－[3－(5－溴－2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9uaa。
1－[3－(2－溴－5－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9vaa。
1－(2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9xaa。
1－(2’,6’－二氯－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9yaa。
1－(2’－六氫吡 －1－基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9zaa。 此化合物之合成係經由N－Boc－六氫吡中間物，然後去保護而得。
1－[3－(2－溴－5－甲氧基－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bba。
1－[3－(2－氯－3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbb。
1－(2’,3’－二氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbc。
1－(4’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbd。
1－(2’－氯－5’－氰基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbe。
1－(3’－氯－2’－羥基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbf。
1－(3’－氯－2’,6，－二氟－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbg。
1－[3－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbh。
1－[3－(2,6－二氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbi。
1－[3－(3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbj。
1－[3－(3－氯－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbk。
1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbl。
1－(2’－嗎啉－4－基－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbm。
1－(3’,5’－二氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbq。
1－(2’－甲烷磺醯胺基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbr。
1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbs。
1－(2，－胺甲醯基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－羧酸醯胺9bbt。
(R)－1－[1－(2’－氯－6’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9bbu。
(R)－1－[1－(6’－氯－2’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9bbv。
(R)－1－{1－[3－(5－溴－2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9bbx。
(R)－1－{1－[3－(2－溴－5－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9bby。
(R)－1－[1－(2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9bbz。
(R)－1－[1－(2’,6’－二氯－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9cca。
1－[1－((R)－2’－六氫吡 －1－基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ccb。 此化合物之合成係經由N－Boc－六氫吡中間物，然後去保護而得。
(R)－1－{1－[3－(2－溴－5－甲氧基－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ccc。
(R)－1－{1－[3－(2－氯－3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ccd。
(R)－1－[1－(2’,3’－二氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9cce。
(R)－1－[1－(4’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ccf。
6－氯－3’－[5－((R)－1－羥基－乙基)苯并咪唑－1－基]－聯苯基－3－腈9ccg。
3－氯－3’－[5－((R)－1－羥基－乙基)苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－醇9cch。
(R)－1－[1－(3’－氯－2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9cci。
(R)－1－{1－[3－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ccj。
(R)－1－{1－[3－(2,6－二氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9cck。
(R)－1－{1－[3－(3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ccl。
(R)－1－{1－[3－(3－氯－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ccm。
(R)－1－{1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ccn。
(R)－1－[1－(2’－嗎啉－4－基－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9cco。
(R)－1－[1－(3’,5’－二氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ccs。
(S)－1－[1－(2’,6’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9cct。
(S)－1－[1－(3’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ccu。
(S)－1－[1－(6’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ccv。
(S)－1－[1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ccx。
(S)－1－[1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ccy。
(S)－1－[1－(6’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ccz。
(S)－1－[1－(2’－氯－6’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9dda。
(S)－1－[1－(6’－氯－2’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ddb。
(S)－1－{1－[3－(5－溴－2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ddc。
(S)－1－{1－[3－(2－溴－5－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ddd。
(S)－1－[1－(2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9dde。
(S)－1－[1－(2’,6’－二氯－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ddf。
1－[1－(S)－2’－六氫吡－1－基－聯苯基－3－基]－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ddg。 此化合物之合成係經由N－Boc－六氫吡中間物，然後去保護而得。
(S)－1－{1－[3－(2－溴－5－甲氧基－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ddh。
(S)－1－{1－[3－(2－氯－3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ddi。
(S)－1－[1－(2’,3’－二氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5基]－乙醇9ddj。
(S)－1－[1－(4’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ddk。
6－氯－3’－[5－((S)－1－羥基－乙基)苯并咪唑－1－基]－聯苯基－3－腈9ddl。
3－氯－3’－[5－((S)－1－羥基－乙基)苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－醇9ddm。
(S)－1－[1－(3’－氯－2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ddn。
(S)－1－{1－[3－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ddo。
(S)－1－{1－[3－(2,6－二氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ddp。
(S)－1－{1－[3－(3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ddq。
(S)－1－{1－[3－(3－氯－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9ddr。
(S)－1－{1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－乙醇9dds。
(S)－1－[1－(2’－嗎啉－4－基－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ddt。
(S)－1－[1－(3’,5’－二氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙醇9ddy。
2－[1－(6’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9ddz。
2－[1－(2’－氯－6’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9eea。
2－[1－(6’－氯－2’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9eeb。
2－{1－[3－(5－溴－2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇9eec。
2－{1－[3－(2－溴－5－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇9eed。
2－[1－(2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9eee。
2－[1－(2’,6’－二氯－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9eef。
2－[1－(2’－六氫吡 －1－基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9eeg。 此化合物之合成係經由N－Boc－六氫吡中間物，然後去保護而得。
2－{1－[3－(2－溴－5－甲氧基－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇9eeh。
2－{1－[3－(2－氯－3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇9eei。
2－[1－(2’,3’－二氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5基]－丙－2－醇9eej。
2－[1－(4’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9eek。
6－氯－3’－[5－(1－羥基－1－甲基－乙基)苯并咪唑－1－基]－聯苯基－3－腈9eel。
2－[1－(3’－氯－2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9eem。
2－{1－[3－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇9een。
[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為391.1763 Da.。計算：391.177016 Da,，誤差：－1.8 ppm
2－{1－[3－(2,6－二氟－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇9eeo。
[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為366.1417 Da.。計算：366.141793 Da,，誤差：－0.3 ppm
2－{1－[3－(3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇9eep。
2－{1－[3－(3－氯－吡啶－4－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇9eeq。
2－{1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－1 H －苯并咪唑－5－基}－丙－2－醇9eer。
2－[1－(2’－嗎啉－4－基－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9ees。
2－[1－(3’,5’－二氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9eex。
[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為395.1587 Da.。計算：395.157109 Da,，誤差：4 ppm
3’－[5－(1－羥基－1－甲基－乙基)苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－羧酸醯胺9eey。
N －{3’－[5－(1－羥基－1－甲基－乙基)苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－基}甲烷磺醯胺9eez。
2－[1－(5’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－丙－2－醇9ffa。
[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為377.1678 Da.。計算：377.166531 Da,，誤差：3.4 ppm
1－[1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－乙酮。
實施例3
肟11a－k之合成：
CN基之DIBAL還原反應實施例：1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑－5－醛10v 將DIBAL－H(5.5毫升，1.8M於甲苯，9.9毫莫耳)之溶液添加至－78℃下之含有9v (510毫克，1.64毫莫耳)的THF(10毫升)溶液中，使溫度昇為－40℃，同時攪拌2小時。反應混合物以MeOH(0.5毫升)使之驟停，以氯仿(50毫升)及酒石酸鉀鈉溶液稀釋，同時攪拌3小時。分離有機層，以鹽液洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到醛10v (250毫克，48%)，為淡黃色固體。其不需純化即可用於下一步驟。
形成肟之實施例： 在0℃下，將吡啶(48毫克，0.60毫莫耳)及羥基胺鹽酸鹽(33毫克，0.48毫莫耳)加至含有化合物10v (125毫克，0.40毫莫耳)之乙醇(6毫升)溶液，同時攪拌3小時。濃縮後，添加冰水，濾出所得白色沈澱物，以無水乙醚洗滌，於高度真空下乾燥，得到肟11g (50毫克，38%)，為白色固體，熔點222.2－224.9℃。
形成O－甲基－肟之實施例： 在0℃下，將吡啶(48毫克，0.60毫莫耳)及甲氧基胺鹽酸鹽(39毫克，0.48毫莫耳)加至含有化合物10v (125毫克，0.40毫莫耳)之乙醇(6毫升)溶液，使溫度昇至室溫同時攪拌4小時。反應混合物經濃縮，藉管柱層析術，以20%乙酸乙酯/己烷純化，得到肟醚11f (50毫克，36%)，為白色固體，熔點108.3－110.9℃。
下述化合物是使用上述相同程序製得者：1－(2’－乙基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛肟11a：白色固體，熔點224－230℃。
1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛肟11b： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為328.1434 Da.。計算：328.144987 Da,，誤差：－4.8 ppm
1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛肟11c： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為358.156 Da.。計算：358.155552 Da,，誤差：1.3 ppm
1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛O－甲基－肟11d： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為342.1595 Da.。計算：342.160637 Da,，誤差：－3.3 ppm
1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛O－甲基－肟11e： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為372.1729 Da.。計算：372.171202 Da,，誤差：4.6 ppm
1－(2’－異丙氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛O－甲基－肟11f：[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為386.1878 Da.。計算：386.186852 Da,，誤差：2.5 ppm
1－(2’－異丙氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛肟11g： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為372.1709 Da.。計算：372.171202 Da,，誤差：－0.8 ppm
1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛O－甲基－肟 11h：[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為358.156 Da.。計算：358.155552 Da,，誤差：1.3 ppm
1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛肟11i： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為357.1226 Da.。計算：357.123918 Da,，誤差：－3.7 ppm
1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛O－甲基－肟11j： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為353.1393 Da.。計算：353.140236 Da,，誤差：－2.7 ppm
1－(2’－氰基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－醛肟11k： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為339.1229 Da.。計算：339.124586 Da,，誤差：－5 ppm
1－[3’－(5－三氟甲基－苯并咪唑－1－基)聯苯基－2－基]－乙酮肟11l： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為396.1324 Da.。計算：396.132371 Da,，誤差：0.1 ppm
1－[3’－(5－三氟甲基－苯并咪唑－1－基)聯苯基－2－基]－乙酮O－甲基－肟11m： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為410.1483 Da.。計算：410.148021 Da,，誤差：0.7 ppm
1－(2，－氰基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－乙醯基O－甲基－肟11n： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為367.154 Da.。計算：367.155886 Da,，誤差：－5.1 ppm
1－(2，－氰基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－乙醯基肟11o： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為353.1402 Da.。計算：353.140236 Da,，誤差：－0.1 ppm
實施例4
更新穎之化合物的合成 下述化合物是由上述實施例所合成之化合物製得。合成細節說明於下文。
化合物12c－e之合成 酮類之NaBH4 還原作用的大致程序：使9c 或9aj (1當量)溶解於MeOH(100毫升)，分批添加NaBH4 (1當量)至其中。接著使反應進行LCMS，待完成後，以水使反應驟停。以EtOAc萃取，以MgSO4 乾燥，蒸發，得到粗產物。經管柱層析術(5% MeOH/DCM)，分別得到純化合物12c 及12e 。
5－三氟甲基－1－(2’－(1－羥基乙基)－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑12c： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為405.1342 Da.。計算：405.132705 Da,，誤差：3.7 ppm
5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－(1－羥基乙基)－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑12e： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為381.1721 Da.。計算：381.171536 Da,，誤差：1.5 ppm。
5－三氟甲基－1－(2’－(1－乙氧基乙基)－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑12d
將NaH(0.23毫莫耳)添加至含有12c (0.88克，0.23毫莫耳)之無水DMF(10毫升)溶液中，反應攪拌1小時後，添加碘乙烷(2.8毫莫耳)。續攪拌隔夜。LCMS顯示產物佔70%，接著將反應倒入水中。以EtOAc萃取，接著進行管柱層析術(5% MeOH/CH2 Cl2 )，得到產率60%之產物。[M＋H]]＋之LC－ESI－HRMS為411.1698 Da.。計算：411.168422 Da,，誤差：3.4 ppm。
化合物12a、12b、12f及12g之合成 將二甲基甲醯胺二甲基乙醛(2當量)添加至含有9c 或9aj (1當量)之70毫升DMF溶液中，混合物於120℃攪拌隔夜，接著使反應進行LCMS。將反應倒至冰/水中，使反應終止，濾出所得沈澱物，真空下乾燥，得到之產物直接用於下一步驟。
異 唑之合成 使上文製得之麥克接受體(Michael acceptor；1當量)溶解於50毫升MeOH，加熱至回流。將羥基胺鹽酸鹽(2當量)添加至該溶液中，藉LCMS監視反應。30分鐘後，不再發現起始材料痕跡，真空中去除MeOH。所得固體以水及Na2 CO3 水溶液充分洗滌，於真空烘箱中乾燥，得到產物。
5－三氟甲基－1－(2’－(5－異 唑基)－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑12b： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為406.1163 Da.。計算：406.116721 Da,，誤差：－1 ppm。
5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－(5－異 唑基)－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑12g： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為404.1516 Da.。計算：404.151135 Da,，誤差：1.2 ppm。
吡唑之合成 使上文製得之麥克接受體(1當量)溶解於100毫升乙醇(99%)，添加肼單水合物(4當量)。混合物於室溫攪拌隔夜。觀察到淡褐色沈澱物，反應混合物以水稀釋，濾出該沈澱物。所得產物於真空烘箱中乾燥，得到產物。
5－三氟甲基－1－(2’－(1H－3－吡唑基)－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑12a： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為405.1342 Da。計算：405.132705 Da，誤差：3.7 ppm
5－(1H－3－吡唑基)－1－(2’－(1H－3－吡唑基)－聯苯基－3－基)－1H－苯并咪唑12f： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為403.1653 Da。計算：403.167119 Da，誤差：－4.5 ppm
5－(4,5－二氫－1H－咪唑－2－基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑12i： 將伸乙基二胺(100微升，0.15毫莫耳)添加至0℃之含有化合物9ar (50毫克，0.15毫莫耳)的CH2 Cl2 (1.5毫升)溶液中，攪拌30分鐘。當TLC上之起始材料及產物之Rf變得一致時，藉1 H NMR監測反應。接著添加NBS(28毫克，0.157毫莫耳)，於室溫攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯及10% NaOH予以激發。有機層以鹽液洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮。粗製之塊狀物藉矽膠管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液予以純化，得到12i (25毫克，44%)，為褐色固體。熔點：220.6－223.8℃。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為369.1696 Da.。計算：369.171536 Da,，誤差：－5.2 ppm。
5－(氰基－羥基－甲基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑12j： 於0℃下，將三氟甲烷磺酸鐿(III)(0.04克，0.076毫莫耳)加至含有9as (0.25克，0.76毫莫耳)及三甲基甲矽烷基氰化物(0.3毫升，2.28毫莫耳)之DCM(5毫升)溶液中，反應混合物加熱至室溫，於此相同溫度攪拌。攪拌2小時後，起始材料皆耗盡，得到一主要之非極性斑塊，為－OTMS化合物。以水/氯仿系統予以激發，使－TMS基去保護，將該粗材料置入DCM中，添加1N HCl水溶液，攪拌12小時。待－TMS基脫離後，加碳酸氫鈉溶液至所得反應混合物中，在中性Ph時，反應混合物被萃取至DCM層。以水及鹽液依次洗滌有機層，真空下蒸發，得到純產物，熔點：116.5－123.6℃。
5－(1－羥基－丙－2－炔基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑12k： 將溴化乙炔基鎂(4.5毫升(0.5M))滴加至0℃下之含有9as (0.25克，0.76毫莫耳)的THF(20毫升)溶液中，反應混合物於室溫攪拌3小時。反應藉TLC監測。待反應完成後，以飽和氯化銨溶液使過量的格林納(grignard)試劑驟停，產物以氯仿予以萃取。粗產物經管柱予以純化(使用1%甲醇/氯仿作為洗提液)。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為355.1456 Da。計算：355.144653 Da，誤差：2.7 ppm。
5－(N－羥基－脒基)－1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑12h： 將羥基胺鹽酸鹽(0.07克，0.98毫莫耳)及2M碳酸鈉水溶液(1當量)加至含有9s (0.2克，0.61毫莫耳)的EtOH(10毫升)溶液中，反應混合物於75℃攪拌16小時。濃縮乙醇，使用25%乙酸乙酯/石油醚，藉管柱層析術使該材料純化。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為359.1499 Da。計算：359.150801 Da，誤差：－2.5 ppm。
以類似化合物12h 之方法，製備下表之化合物12ha－12han ：
1－(2’－氧－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12ha： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為363.101 Da。計算：363.101264 Da，誤差：－0.7 ppm。
N －羥基－1－(2’－異丙氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－脒12hb。
1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hc。
N －羥基－1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－脒12hd。
1－(2’－乙基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12he。
1－(5’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hf： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為377.1418 Da。計算：377.141379 Da，誤差：1.1 ppm。
1－(2’,6’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hg： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為389.1628 Da.。計算：389.161366 Da,，誤差：3.7 ppm。
1－(3’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hh。
1－(2’－氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hi。
1－(2’－氯－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hj。
1－(2’－氯－6’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hk。
1－(6’－氯－2’－氟－3’－甲基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hl。
1－(2’,4’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hm。
1－(2’,3’－二甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hn。
1－[3－(5－溴－2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12ho。
1－[3－(2－溴－5－氟－吡啶－4－基)－苯基]－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hp。
1－(2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hq。
1－(2’,6’－二氯－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hr。
N －羥基－1－(2’－六氫吡－1－基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－脒12hs。 此化合物之合成係經由N－Boc－六氫吡中間物，然後去保護而得。
1－[3－(2－溴－5－甲氧基－吡啶－4－基)－苯基]－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12ht。
1－[3－(2－氯－3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hu。
1－(2’,3’－二氟－6’－甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hv。
1－(4’－氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hx。
1－(3’－氯－2’－羥基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hy。
1－(3’－氯－2’,6’－二氟－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hz。
1－[3－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－苯基]－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12haa。
1－[3－(2,6－二氟－吡啶－3－基)－苯基]－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hab。
1－[3－(3－氟－吡啶－4－基)－苯基]－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hac。
1－[3－(3－氯－吡啶－4－基)－苯基]－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12had。
1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hae。
N －羥基－1－(2’－嗎啉－4－基－甲基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－脒12haf。
1－(3’,5’－二氟－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12haj。
N －羥基－1－(2’－甲烷磺醯胺基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－脒12hak。
1－[3－(2－氟－吡啶－3－基)－苯基]－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12hal： [M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為348.1267 Da.。計算：348.126063 Da,，誤差：1.8 ppm。
1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－ N －羥基－1 H －苯并咪唑－5－脒12ham。
3’－[5－(N－羥基甲脒基)－苯并咪唑－1－基]－聯苯基－2－羧酸醯胺12han。
實施例5
唑之合成
3’－(5－ 唑－5－基－苯并咪唑－1－基)－聯苯基－2－腈13a 使鈉(0.21克，9.3毫莫耳)與乙醇(10毫升)於氮氣中反應。將化合物10t (1.0克，3.1毫莫耳)添加至此溶液中。攪拌30分鐘後，添加對甲苯磺醯基甲基胩(0.75克，3.7毫莫耳)，所得混合物於回流攪拌隔夜。減壓下去除溶劑，殘留物於水及二氯甲烷之間分配。有機層以鹽液洗滌，經硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。濃縮物藉管柱層析術[以乙酸乙酯與甲烷之混合物(4：1 v/v)洗提]予以純化，得到13a (95毫克，43%)。熔點：222－226℃。
下述化合物之製法雷同：1－(2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－5－ 唑－5－基－1 H －苯并咪唑13b(由11s製備)。
1－(2’－異丙氧基－聯苯基－3－基)－5－ 唑－5－基－1 H －苯并咪唑13c(由11v製備)。
1－(2’－乙氧基－聯苯基－3－基)－5－ 唑－5－基－1 H －苯并咪唑13d(由11x製備)。
1－(2’－甲基－聯苯基－3－基)－5－ 唑－5－基－1 H －苯并咪唑13e(由11y製備)。
1－(2’－乙基－聯苯基－3－基)－5－ 唑－5－基－1 H －苯并咪唑13f(由11z製備)。
實施例6
化合物14之合成
4－[1－(5’－氯－2’－甲氧基－聯苯基－3－基)－1 H －苯并咪唑－5－基]－嘧啶－2－基胺14 如實施例1所述用以製備中間物H 的方法般，以DMF－DMA處理化合物9ffb ，得到上述烯胺。將胍鹽酸鹽(0.82克，13.9毫莫耳)與氫氧化鈉水溶液(2.8毫升，10M)加至含有P (2克，4.6毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液中，所得混合物於回流攪拌3小時。粗產物於冷卻時沈澱。單離粗產物，使用二氯甲烷、甲醇及氨水(97：2：1)作為洗提液，藉矽膠管柱層析術予以純化。產量：160毫克(8%)。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為428.1296 Da.。計算：428.127813 Da，誤差：4.2 ppm。
實施例7
化合物15及16之合成
中間物Q之合成 將間－氯過苯甲酸(26.0克，70%，105毫莫耳)添加至由酮(WO 96/33194)(15.0克，47.9毫莫耳)懸浮於二氯乙烷(450毫升)所成之懸浮液中，所得混合物於室溫攪拌隔夜。混合物於飽和碳酸鈉水溶液及二氯甲烷之間分配。有機層經脫水，蒸發至乾。以水洗滌固體殘留物，得到Q (11.5克，73%)。
中間物R之合成 使Q (11.5克，35毫莫耳)與乙酸酐(200毫升)之混合物於回流攪拌4小時，接著於室溫放置隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，殘留物於飽和碳酸鈉水溶液及乙酸乙酯之間分配。有機層經脫水及濃縮，使濃縮液溶於THF及甲醇之混合物，再以活性碳於回流下處理。混合物經寅氏鹽過濾，使濾液蒸發。殘留物於甲醇再結晶，得到R (2克)。
1－{1－[3－(2－羥基－吡啶－3－基)－苯基]－1H－苯并咪唑－5－基}－乙酮肟15 此乃如實施例3所述般由R 製得。熔點220－223℃。
3－{3－[5－(1－羥基－乙基)－苯并咪唑－1－基]－苯基}－吡啶－2－醇16 將硼氫化鈉(120毫克，60%懸浮於礦物油)添加至由化合物R (0.5克，1.5毫莫耳)溶於DMF(9毫升)及甲醇(1毫升)之混合物所成的溶液中，所得混合物於60℃攪拌隔夜。冷卻之混合物倒至冰水中，添加飽和氯化銨水溶液。過濾去除沈澱物，並藉矽膠管柱層析術，以二氯甲烷、甲醇及氨水(90：9.9：0.1)洗提而純化，得到所需產物(0.1克)。熔點：133－137℃。
實施例8
化合物17及18之合成
1－[1－(3－(苯并[1,3]－二 －4－基)苯基)－1H－苯并咪唑－5－基]－乙醇17。
此化合物係以類似於化合物16 的方法由化合物9au 製得。
1－(3－(苯并[1,3]－二 －4－基)苯基)－5－(1－乙氧基－乙基)－1H－苯并咪唑18 此化合物係藉由氫化鈉對化合物17 施以去質子化，再使用標準條件，藉乙基碘施以烷基化而製得。[M＋H]＋之LC－ESI－HRMS為387.1705 Da。計算：387.170868 Da，誤差：－1 ppm。
實施例9
化合物19之合成
中間物S之合成 將三乙基胺(6.9毫升，49.3毫莫耳)及3－吡啶－3－基苯基胺(8.4克，49.3毫莫耳)加至含有4－氯－3－硝基苯甲酸異丙酯(12.0克，49.3毫莫耳)之NMP(100毫升)的溶液中，混合物於40℃攪拌隔夜。混合物倒至冰水中，油性底層藉矽膠管柱層析術，以乙酸乙酯及石油醚(2：3 v/v)所成之混合物洗提而純化，得到S(4.2克)。
中間物T之合成 此以類似於實施例7之中間物Q 的方法製得。
中間物U之合成 使T (3.1克，7.9毫莫耳)及POCl3 (10毫升)之混合物於90℃攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，殘留物以冰水稀釋，再藉由添加飽和碳酸鈉水溶液使之鹼化。濾出沈澱物，藉矽膠管柱層析術，以乙酸乙酯及石油醚(1：3 v/v)所成之混合物洗提而純化，得到U (0.8克)。
中間物V之合成 將雷氏鎳觸媒加至含有U (0.75克，1.82毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液中，使混合物氫化，直至氫不再吸收為止。經寅氏鹽過濾，使濾液中之溶劑蒸發，得到V ，定量。
1－[3－(2－氯－吡啶－3－基)－苯基]－1H－苯并咪唑5－羧酸異丙酯19 在由V (0.8克，2.1毫莫耳)懸浮於THF(15毫升)所成之懸浮液中，添加原甲酸三乙酯(1.05毫升，6.3毫莫耳)及觸媒量之對－甲苯磺酸，所得混合物於回流攪拌30分鐘。減壓下去除溶劑，殘留物於乙酸乙酯及碳酸鈉水溶液之間分配。有機層經脫水及濃縮，濃縮液用乙醚予以洗滌，得到19 (0.58克)。熔點147－150℃。
試驗方法 試驗方法1
3 H－氟耐妥眠( 3 H－flunitrazepam， 3 H－FNM)鍵結力之活體外抑制作用 GABA辨識位點及苯并二氮雜調節單元可選擇性地以3 H－氟耐妥眠予以標記。
組織製備物 除非另有說明，於0－4℃進行製備。由雄性韋斯達(Wistar)大鼠(150－200克)取出之大腦皮質置於20毫升Tris－HCl(30 mM，pH 7.4)中，以Ultra－Turrax均質器均質5－10秒。懸浮液於27,000 x g離心15分鐘，丸粒以緩衝液洗3次(於27,000 x g離心10分鐘)。洗滌後之丸粒於20毫升緩衝液中均質化，於水浴(37℃)保溫培養30分鐘，以去除內源性GABA，再於27,000 x g離心10分鐘。丸粒於緩衝液中均質化，再於27,000 x g離心10分鐘。最終之丸粒再懸浮於30毫升緩衝液，製備物冷凍，放置於－20℃。
分析 膜製備物解凍，以27,000 x g於2℃離心10分鐘。使用Ultra－Turrax均質器，以20毫升Tris－檸檬酸鹽(50 mM，pH 7.1)洗滌丸粒兩次，及於27,000 x g離心10分鐘。最終丸粒再懸浮於50 mM Tris－檸檬酸鹽(pH 7.1，每克初始組織使用500毫升緩衝液)，接著用於結合分析。將0.5毫升組織等分試樣加至25微升受試溶液及25微升3 H－FMN(1 nM，終濃度)中，混合，於2℃保溫培養40分鐘。使用氯耐妥眠(Clonazepam，1 μM，終濃度)。保溫培養完成後，添加5毫升冰冷緩衝液至樣本，直接倒至抽吸態之Whatman GF/C玻璃纖維濾器上，立即以5毫升冰冷緩衝液洗滌。以習用液體閃爍計數測定濾器上之放射活性量。專一性結合為總結合減非專一性結合。
結果 在計算IC50 之前，需先獲得專一性結合之25－75%抑制作用。
試驗值示為IC50 (抑制50%3 H－FNM專一性結合之受試物質濃度(μM))。
其中，Co 為對照分析組之專一性結合，而Cx 為試驗分析組之專一性結合。
(計算係於設定為正常質量作用動力學下進行)以本發明若干化合物進行此等實驗的試驗結果示於下表1。

Claims (8)

  1. 一種通式(I)之化合物， 其任一種立體異構物或其立體異構物之任一種混合物、或是其醫藥上可接受之鹽，其中R表示-(CR’R”)m -Rc ；其中Rc 表示C1-6 烷基；R’為氫或C1-6 烷基；R”為羥基；且n是1；X表示N；且Y、Z及W各自獨立地表示CRd ；其中，各個Rd 為氫；且Ro 表示鹵素。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R表示1-羥基-乙基或1-羥基-1-甲基-乙基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ro 表示氟或氯。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，該其為：(R)-1-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-5-基}-乙醇； (S)-1-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-5-基}-乙醇；2-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；(R)-1-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-5-基}-乙醇；(S)-1-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-5-基}-乙醇；2-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H -苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇；其任一種立體異構物或其立體異構物之任一種混合物、或是其醫藥上可接受之鹽。
  5. 一種醫藥組成物，其包括治療有效量之如申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物、其任一種立體異構物或其立體異構物之任一種混合物、或是其醫藥上可接受之鹽，以及至少一種醫藥上可接受之載體。
  6. 一種如申請專利範圍第1-4項中任一項之化學化合物、其任一種立體異構物或其立體異構物之任一種混合物、或是其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造藥物。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其係用於製造一種醫藥組成物，該醫藥組成物乃用於治療或預防焦慮症、伴隨或未伴隨廣場恐懼症的恐慌症、無恐慌症病史之廣場恐懼症、社交恐懼症、強迫症、全身性或物質誘發型焦慮症(generalized or substance-induced anxiety disorder)、壓 力症、睡眠障礙、記憶障礙、神經官能症、痙攣型障礙、癲癇、發作(seizure)、痙攣、偏頭痛、情緒障礙、鬱症或躁鬱症、憂鬱症、單次鬱症發作或復發性重鬱症、心情惡劣障礙(dysthymic disorder)、躁鬱症、循環性精神病、精神病、精神分裂症、因大腦絕血引起之神經退化、注意力不足過動症、疼痛、傷害感受(nociception)、神經病變型疼痛、嘔吐、急性、遲發性或預期性嘔吐，動暈症、手術後噁心、嘔吐、飲食障礙、神經性厭食症、神經性暴食症、經前症候群、神經痛、三叉神經痛、肌肉痙攣、痙攣、認知障礙、阿滋罕默症、大腦絕血、中風、頭部創傷、耳鳴、糖尿病、第1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)、第2型糖尿病、或高胰島素血症。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中嘔吐是由化學療法或放射線誘發。
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