ES2355163T3 - Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo receptor gabaa. - Google Patents

Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo receptor gabaa. Download PDF

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ES2355163T3 ES07727240T ES07727240T ES2355163T3 ES 2355163 T3 ES2355163 T3 ES 2355163T3 ES 07727240 T ES07727240 T ES 07727240T ES 07727240 T ES07727240 T ES 07727240T ES 2355163 T3 ES2355163 T3 ES 2355163T3
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Lene Teuber
Philip K. Ahring
Elsebet Østergaard NIELSEN
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Abstract

Un compuesto, que es 2-{1-[3-(2-Flúor-piridin-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-propan-2-ol; o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a nuevos derivados del bencimidazol, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos de tratamiento basados en los mismos.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de
enfermedades del sistema nervioso central y trastornos, que respondan a la modulación del complejo receptor GABAA, y, en particular, para luchar contra la ansiedad y las enfermedades relacionadas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las zonas de modulación del complejo receptor GABAA, como, por ejemplo, el punto de unión de las benzodiacepinas, son el objeto de los fármacos ansiolíticos, como las benzodiacepinas ansiolíticas clásicas. Sin embargo, se asocian con una serie de efectos no deseados.
Existen múltiples isoformas del receptor GABAA; cada receptor es un complejo pentamérico que comprende subunidades tomadas de isoformas de subunidades de α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε y θ. Las benzodiacepinas ansiolíticas clásicas no muestran ninguna selectividad de subtipos. Se ha sugerido que uno de los elementos clave de las desventajas de la benzodiacepinas clásicas (tales como la sedación, la dependencia y el deterioro cognitivo) se refiere a la subunidad α1 de los receptores GABAA. Así, de los compuestos con selectividad para las subunidades α2 y / o α3 sobre la subunidad α1 se espera que tengan un perfil mejorado de efectos laterales.
Por lo tanto, todavía hay una gran necesidad de compuestos con un perfil farmacológico optimizado. Además, hay una fuerte necesidad de encontrar compuestos eficaces, sin efectos secundarios indeseados asociados con compuestos más antiguos.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
En su primer aspecto, la invención proporciona el compuesto 2-{1-[3(2-Flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}-propano-2-olo; o un N-óxido del mismo, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o de un N-óxido de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto ulterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o un N-óxido de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, la prevención o el alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo al ser humano, siendo esa enfermedad, trastorno o afección sensible a la modulación del complejo receptor GABAA .
Otros objetos de la invención serán evidentes para el experto en la materia de los siguientes ejemplos y descripción detallados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Derivados sustitutivos del bencimidazol
En su primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto 2-{1-[3(2-Flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}-propano-2-olo; o un N-óxido del mismo,
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En una realización especial, el compuesto químico de la invención es 2{1-[3-(2-Flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}-propano-2-olo;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Cualquier combinación de dos o más de las realizaciones descritas supra es considerada como dentro del ámbito de la presente invención.
Sales farmacéuticamente aceptables
La composición química de la invención puede ser proporcionada en cualquier forma aceptable para la administración que se pretende. Formas aceptables incluyen sales aceptables farmacéuticamente (esto es, fisiológicamente), y formas de pre - droga o pro - droga del componente químico de la invención.
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, de forma enunciativa y no limitativa, las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico no tóxicas, como el hidrocloruro, el hidrobromido, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el benzenosulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el naftaleno-2-sulfonato, el fetalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-2-sulfonato, y similares. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos conocidos y descritos en el estado de la técnica.
Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que puede no ser considerado como farmacéuticamente aceptable, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedias en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, de forma enunciativa y no exhaustiva, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el zinc, el aluminio, el litio, el colino, el lisinio, y la sal de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contenga un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden estar formadas por procedimientos conocidos y descritos en el estado de la técnica.
En el contexto de esta invención las “sales de onio” de componentes que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las “sales de onio” preferidas incluyen las sales onio – alcílicas , las sales onio – cicloalcílicas, y las sales onio – cicloalcilalcílicas.
Ejemplos de formas pre – o pro – dróguicas del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de pro – drogas adecuadas de las sustancias de acuerdo con la invención, incluyendo compuestos modificados a uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto madre. Son de particular interés los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino. Los esteros o las amidas son ejemplos de derivados adecuados.
El compuesto químico de la invención puede ser obtenido en formas disolubles o indisolubles, conjuntamente con un disolvente farmacéuticamente aceptable como el agua, el etanol, y semejantes. Las formas disolubles pueden también incluir formas hidratadas, como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y semejantes. En general, las formas
disolubles se consideran equivalentes a formas indisolubles para los propósitos de
esta invención.
N-óxidos
En el contexto de esta invención, un N-óxido designa un óxido derivado de un compuesto que contenga nitrógeno, por ejemplo compuestos heterocíclicos que contengan N, capaces de formar tales N-óxidos, y compuestos que tengan uno o más grupos aminos. Por ejemplo, el N-óxido de un compuesto que contenga un piridilo puede ser el derivado 1-óxi-piridin-2, -3 ó -4-ilo.
Los N-óxidos de los componentes de la invención pueden ser preparados por oxidación de la correspondiente base de nitrógeno usando un agente de oxidación convencional como el peróxido de hidrógeno en la presencia de un ácido tal como el ácido acético a una elevada temperatura, o por reacción con un perácido tal como el ácido peracético en un disolvente adecuado, como por ejemplo, etilacetato o metilacetato, o en cloroformo o diclorometano con ácido 3cloroperoxibenzoico.
Compuestos clasificados
Los compuestos de la invención pueden ser usados en forma clasificada o sin clasificar. En el contexto de esta invención, el compuesto clasificado tiene uno
o más átomos reemplazados por un átomo con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza. La clasificación permitirá una fácil detección cuantitativa de dicho compuesto.
Los compuestos clasificados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, indicadores radiales, o agentes de monitorización en
variados métodos de diagnóstico y para formación de imágenes in vivo en un
receptor.
El isómero clasificado de la invención contiene preferiblemente al menos un radionucleido como una etiqueta. Todos los positrones que emitan radionucleidos son candidatos para su uso. En el contexto de esta invención, el radionucleido se selecciona preferiblemente de 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 131I, 125I, 123I, y 18F.
El método físico para detectar el isómero clasificado de la presente invención puede ser seleccionado de la Tomografía de Emisión de Posición (TEP), Tomografía Computerizada de Imágenes de Fotón Único (TCIFU), Espectroscopia de Resonancia Magnética (ERM), Imagen de Resonancia Magnética (IRM), y Tomografía Axial Computerizada (TAC), o combinaciones de los mismos.
Métodos de preparación
Los compuestos químicos de la invención pueden ser preparados por métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo, los descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de inicio para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o pueden ser preparados rápidamente mediante métodos convencionales de sustancias químicas comercialmente disponibles.
También un compuesto de la invención puede ser convertido en otro compuesto de la invención usando métodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas aquí pueden ser aislados por técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Los compuestos de esta invención pueden existir en formas disueltas,
además de no disueltas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, como el agua, etanol y otros. En general, las formas disueltas se consideran equivalentes a las no disueltas, para los propósitos de esta invención.
Actividad Biológica
Los compuestos de la invención son aptos para modular el complejo receptor GABAA . Pueden ser probados para medir su capacidad de vinculación del complejo receptor GABAA, incluyendo sus subunidades específicas.
Los compuestos de la presente invención, estando ligados al lugar de vinculación de benzodiacepinas en receptores GABAA, son, en consecuencia, de uso en el tratamiento y/o prevención de una variedad de desórdenes del sistema nervioso central o externos al mismo. Así, en un aspecto ulterior, los compuestos de esta invención son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o afección sensible a una modulación del complejo receptor GABAA , en especial en el sistema nervioso central. En una realización ulterior, los compuestos de la invención son vinculantes del complejo receptor GABAA fuera del sistema nervioso central.
En una realización especial, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de:
-Trastornos de ansiedad, como el trastorno de pánico con o sin agorafobia sin historial de pánico, fobia animal y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por el consumo de sustancias;
-Trastornos de estrés, incluido el postraumático o el trastorno de estrés agudo; -Trastornos del sueño;
-Trastorno de la memoria; -Neurosis; -Trastornos convulsivos, por ejemplo, epilepsia, ataques, convulsiones,
o convulsiones febriles en niños; -Migraña; -Trastornos del humor; -Trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo, depresión, trastorno
depresivo mayor de un único episodio o recurrente, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, y trastorno ciclotímico;
-Trastornos psicóticos, incluyendo la esquizofrenia;
-Neurodegeneración derivada de isquemia cerebral;
-Trastorno de hiperactividad por déficit de atención;
-Dolor y nocicepción, por ejemplo, dolor neuropático;
-Émesis, incluida émesis anticipatoria, retardada y aguda, en particular la émesis inducida por cromoterapia o radiación;
-Mareo, náusea post – operativa y vómito;
-Trastornos de la alimentación incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa;
-Síndrome premenstrual;
-Neuralgia, por ejemplo, neuralgia trigeminal.
-Espasmo muscular o espasticidad, por ejemplo, en pacientes parapléjicos;
-Los efectos de abuso o dependencia de sustancias, incluida la desintoxicación alcohólica;
-Trastornos cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer;
-Isquemia cerebral, ictus, trauma craneal;
-Zumbido; y
-Trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo, en personas sufriendo los
efectos del jet lag o del cambio de turno de trabajo. -Otras enfermedades inflamatorias y trastornos autoinmunes.
Preferentemente, se consideran útiles los compuestos de la invención para el tratamiento, prevención o alivio de trastornos de ansiedad, como el trastorno de pánico con o sin agorafobia sin historial de pánico, fobia animal y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por el consumo de sustancias.
Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles como radiovinculantes en ensayos para detectar compuestos capaces de vincularse al receptor GABAA humano.
En el momento presente, se considera que una dosis adecuada del ingrediente farmacéutico activo (IFA) está en el intervalo de entre alrededor de 0,1 a alrededor de 1000 mg IFA al día, preferiblemente entre alrededor de 10 a alrededor de 500 mg IFA al día, más preferiblemente de entre alrededor de 30 a alrededor de 100 mg IFA al día, dependiendo, sin embargo, del modelo exacto de administración, la forma en que se administra, el paciente y, en particular, el peso corporal del paciente, y, además, la preferencia y experiencia del médico o del veterinario responsable.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención.
Mientras que un compuesto químico de la invención puede ser administrado para su uso terapéutico en forma pura, es preferible introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal aceptable fisiológicamente, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos de uso común.
En una realización preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en el estado de la técnica. El o los portadores deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la fórmula y no dañinos para su continente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo infusión o inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular), o aquellas en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación, incluyendo polvos y administración por aerosol líquido o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contengan el compuesto de la invención, matrices que pueden estar en forma de productos adaptados, como por ejemplo, películas o microcápsulas.
La composición química de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, puede ser así situada en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas. Tales formas incluyen sólidos, y, en particular, tabletas, cápsulas rellenas con la misma, formas de polvos y paletas, y líquidos, en particular soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas rellenas con las mismas, todas para uso oral, supositorios para administración rectal; y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas, pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva y adecuada del ingrediente activo que corresponde al intervalo de dosis diaria pretendida.
La composición química de la presente invención puede ser administrada en una amplia variedad de formas de dosis oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como principio activo, o bien una composición química de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas de una composición química de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones de formas sólidas incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, pastillas, supositorios y gránulos solubles. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, vinculadores, preservativos, agentes desintegradores de tabletas, o un material de encapsulación.
En polvos, el portador es un sólido delicadamente dividido, que está mezclado con el principio activo delicadamente dividido.
En tabletas, el principio activo está mezclado con el portador, teniendo la necesaria capacidad vinculante en proporciones adecuadas y compactados en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y tabletas contienen preferentemente de cinco o diez a alrededor del setenta por ciento del principio activo. Portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, fécula, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cacao, y similares. El término “preparación” pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como portador, disponiéndose así de una cápsula en la cual el principio activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que, está así asociado al mismo. De manera similar, se incluyen pastillas o unidades con forma romboidal. Pueden ser usadas como formas sólidas adecuadas para la administración oral tanto las tabletas, como los polvos, cápsulas, píldoras, pastillas, y unidades romboidales.
Para preparar supositorios, en primer lugar se fusiona una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicérido ácido graso o mantequilla de cacao, y el componente activo se dispersa en la misma de forma homogénea, como agitándolo. La mezcla homogénea fundida se vierte en moldes con formas adecuadas, se deja enfriar y, en consecuencia, se solidifica.
Las composiciones adecuadas para administración vaginal puede tener la presentación de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays, pudiendo contener, además del componente activo, cualesquiera portadores conocidos en el estado de la técnica como adecuados.
Las preparaciones líquidos incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de glicol de agua o agua – propileno. Por ejemplo, preparaciones líquidas para inyección pueden ser formuladas como soluciones en solución de glicol en polietileno acuoso.
La composición química de acuerdo a la presente invención puede así ser formulada para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y puede ser presentada en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores multidosis con un preservativo añadido. Las composiciones pueden tener la forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos u oleaginosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes de su uso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas mediante la disolución del componente activo en agua y la adición de agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores o de engrosamiento, todos ellos adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden ser hechas mediante la dispersión del componente activo delicadamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones de forma sólida, destinados para su conversión, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo, tales preparaciones pueden comprender agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores, amortiguadores, endulzantes naturales y artificiales, de dispersión, de engrosamiento, de disolución, y semejantes.
Para administración tópica a la epidermis, el componente activo de la invención puede ser formulado como ungüentos, cremas o lociones, o un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa u oleaginosa con la adición de agentes adecuados de engrosamiento y/o formación de gel. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleaginosa y, en general, contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersores, agentes de suspensión, agentes de engrosamiento o agentes colorantes.
Las composiciones adecuadas para administración en la boca incluyen formas romboidales que comprenden el agente activo en una base aromatizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tales como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y limpiadores bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas,
una pipeta o un rociador. Las composiciones pueden ser suministradas en
forma de una sola dosis o multi-dosis.
La administración al tracto respiratorio puede ser también llevada a cabo por medio de una formulación de aerosol, en la cual el ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado, tal como un clorofluorcarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifuormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol puede también contener, convenientemente, también un revestidor, como la lecitina. La dosis de droga puede ser controlada mediante el suministro de una válvula de medición.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser suministrados en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, tal como la lactosa, almidón, derivados del almidón tales como la celulosa de hidroxipropilmetilo y la polivinilopirrolidona (PVP). De forma conveniente, el portador del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición del polvo puede ser presentada en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o en paquetes de ampolla desde los que se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.
En las composiciones previstas para su administración por el tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto tendrá, generalmente, una forma de pequeña partícula, por ejemplo, del orden de unos 5 micrones o menos. Tal forma de partícula puede ser obtenida por métodos conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, por micronización.
Si se desea, pueden ser empleadas composiciones adaptadas para
proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
Las preparaciones farmacéuticas están, preferentemente, en formas de dosificación unitaria. En tales formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tal como tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos en frascos o ampollas. También puede ser la forma de dosificación unitaria, en sí misma, una cápsula, tableta, pastilla o forma romboidal, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas en forma empaquetada.
Son composiciones preferentes las tabletas o las cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua.
Detalles ulteriores sobre técnicas de formulación y administración se pueden encontrar en la edición más reciente de las Ciencias Farmacéuticas de Remington (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo que mejora los síntomas o el estado. La eficacia terapéutica y la toxicidad, por ejemplo, ED50 y LD50, pueden ser determinadas por procedimientos farmacológicos normalizados en cultivos de células o en animales de laboratorio. La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse por la relación LD50/ED50. Son preferidas las composiciones farmacéuticas que muestran grandes índices terapéuticos.
La dosis administrada debe, por supuesto, ser ajustada
cuidadosamente a la edad, peso y condiciones del individuo en tratamiento, así como la vía de administración, la forma y régimen de dosificación, y el resultado deseado, y la dosis exacta debería, por supuesto, ser determinada por el clínico.
La dosificación real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que se trata, y está en el ámbito discrecional del médico, y puede ser variada por adaptación de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención de forma que produzca el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla aquí que son adecuadas para tratamientos terapéuticos las composiciones farmacéuticas que contengan de entre alrededor de 0,1 miligramos a alrededor de 500 miligramos de ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente de entre alrededor de 1 a alrededor de 100 miligramos, más preferentemente de entre alrededor de 1 a alrededor de 10 miligramos.
El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis diarias. Un resultado satisfactorio puede ser obtenido, en varios casos, en una dosificación tan baja como la de 0,1 μg/kg i.v. y 1 μg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación se considera, en la actualidad, que es de entre 10 mg/kg i.v. a 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son de entre alrededor de 0,1 μg/kg a alrededor de 10 mg/kg/día i.vo., y de alrededor de 0,1 μg/kg a alrededor de 100 mg/kg/día p.o.
EJEMPLOS
La invención es ilustrada con referencia a los siguientes ejemplos, que no tratan de limitar, en ninguna forma, el ámbito reivindicado de la invención.
Consideración General
En general, todas las reacciones que implican re – agentes sensibles al aire o intermedias fueron llevadas a cabo bajo soluciones anhidrosas o de nitrógeno. Se usó sulfato de magnesio o sulfato de sodio como agente de desecación en los procedimientos de trabajo y las soluciones fueron evaporadas bajo presión reducida.
Todos los compuestos excepto el nueve son o bien compuestos de referencia, intermediaros o materias primas.
Ejemplo 1
Síntesis de intermediarios clave
Las siguientes doce composiciones fueron usadas como materias primas en todos los ejemplos. Los compuestos 1, 2 y 3 están descritos en el estado de la técnica (Patente Europea 563001, Patente PCT 96/33194 y PCT 96/33191, todas ellas de Neurosearch, A/S), mientras que las síntesis de los compuestos 4-12 son descritas infra.
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Síntesis del intermediario clave 4
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5 Procedimiento para la síntesis de 4-(3-Bromo-fenilamino)-3nitro-benzonitrilo (C)
Se añadió 3-bromoanililina (B) (4.71 grs., 27.4 mmol) a una mezcla de 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo (A) (5 grs, 27.4 mmol) y diisopropiletilamina (4.24
10 grs., 32 mmol) en NMP (40 ml.) y la mezcla reactiva fue agitada a 80º C durante 6 horas. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua. El sólido fue filtrado, lavado varias veces con agua para eliminar el exceso de 3bromoanilina, secado en vacío para obtener el compuesto C (5.8 grs., 66 %) como un sólido amarillo pálido.
15 Procedimiento para la síntesis de 3-Amino-4-(3-Bromofenilamino)-benzonitrilo (D)
Se añadió FeCl3 anhidroso (100 mg., 0.65 mmol) y carbón vegetal (100 mg) a una solución del compuesto C (1 g, 3.14 mmol) en metanol (10 Ml.). La mezcla fue agitada a 60º C y a esa temperatura se añadió lentamente hidrato de hidrazina (10 Ml), después de que la temperatura fuera elevada a 80º C durante
1.5 horas. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada a través de un pequeño tamiz de celita y lavada con metanol. La capa orgánica fue concentrada y lavada con agua, para obtener un sólido marrón claro D (200 mg, 22%).
Procedimiento para la síntesis de 1-(3-Bromo-fenilo)-1Hbenzoimidazola-5-carbonitrilo (4)
Una mezcla del compuesto D (1 g, 3.47 mmol), tritilortoformato (660 mg, 4.5 mmol) y PTSA (200 mg., 1.16 mmol) en THF (10 Ml) fue agitada a 70º C durante 4 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla reactiva fue diluida con DCM, lavada con solución de NaHCO3 saturada para eliminar el PTSA, secada sobre Na2SO4, y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de silica usando un 40 % de etilacetato en hexano para permitir la obtención del compuesto 4 (1 g, 96 %) como un sólido marrón claro, mp:168.5-174.4º C.
Síntesis de intermediario clave 5 y 8
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Síntesis del intermediario F
5 Se disolvió 4’-Cloro-2,2,2-trifluoroacetofenona (5 g., 24 mmol) en H2SO4 concentrado (15 ml) y fue enfriado a 0º C. Se añadió, parte a parte, KNO3 (6,05 g, 60 mmol) y la temperatura se mantuvo bajo 5º C. La mezcla reactiva fue agitada a 10º C durante 5 horas y entonces vertida en hielo/H2O. El agua fue tratada con NH3 acuoso y extraída con EtOAc, secada con MgSO4 y, subsiguientemente,
10 evaporada al vacío a 6.8 g de un aceite moreno. El producto resultó ser el hidrato de la ketona y esto fue purificado por cromatografía de columna (Pet. Eter/EtOAC 3:1) para obtener F (5.4 g, 83 %) como un aceite amarillento. El NMR mostró solamente la forma hidratada.
15 Síntesis del intermediario G
Se disolvió F (4.1 g, 15 mmol) y B (2.6 g, 15 mmol) en NMP y se agitó a 100º C durante toda la noche, y la reacción se detuvo cuando el LCMS mostró ningún cambio en las cantidades de la materia prima y del producto (24 h: 73 % de producto y 18 % de materia prima). La mezcla reactiva fue vertida en 3M CaCl2 y extraída a EtOAC. La fase orgánica fue secada y evaporada para obtener G crudo que fue purificada por cromatografía de columna, producción: 4.3 g (70 %) como un sólido amarillo.
Síntesis de 8
Se disolvió G (21 g, 51.5 mmol) en EtOH 99 % (200 ml) y se añadió níquel Raney (2 mol %). La reacción fue hidrogenada en una atmósfera de H2 (1 atm) durante 16 horas. La reacción fue filtrada entonces a través de celita y el filtrado fue evaporado en vacío para obtener un aceite marrón. Esto fue entonces re – disuelto en EtOAc y secado con MgSO4 seguido por evaporación del solvente para obtener 18.5 g, 94 % de resultado de un sólido naranja.
El sólido naranja fue disuelto en THF seco (100 ml) y trietilortoformato añadido (10.2 ml, 1.25 eq) y PTS catalítico. La mezcla reactiva fue re – fluida durante 2 horas después de lo que el LCMS mostró una conversión completa en 8. La reacción fue detenida, enfriada y evaporada para obtener 8 como un sólido naranja que fue lavado con Et2O para obtener 8 casi puro que fue usado directamente en el paso siguiente.
Síntesis de 5
Se disolvió 8 (12.9 g, 33 mmol) en MeOH (100 ml) y NaBH4 (1.2 g, 33 mmol) fue añadido parte a parte.
Después de 30 minutos, la reacción fue finalizada (LCMS) y la reacción fue apagada con H2O, un precipitado rosa fue filtrado y re – disuelto en EtOAc. La solución orgánica fue secada con MgSO4 y evaporada para obtener 5 como
11.8 g de un aceite rojo. La cromatografía de columna (5% MeOH en DCM) dio como resultado un compuesto puro que fue usado para acoplamientos de Suzuki.
Síntesis de intermediario clave 6 y 7
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Procedimiento general para la reacción DMF-DMA:
Se añadió dimetilacetalo de dimetilformamida (11.8ml, 88 mmol) a una solución de 2 (14 g, 44 mmol) en 70 ml DMF y la mezcla fue agitada a 120º C toda la noche. La LCMS mostró un 87 % de producto y la reacción fue detenida por su vertido en hielo/agua. El precipitado amarillo resultante fue filtrado y secado en vacío para obtener el compuesto H, 16.2 g, 98 % de producción.
Síntesis de 6
Se disolvió el compuesto H (5 g, 13.5 mmol) en 50 ml MeOH y se calentó al reflujo. A esta solución se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (2.3 g, 33.5 mmol) y la reacción fue monitorizada por LCMS. Después de 30 minutos, no fueron vistas huellas de la materia prima y el MeOH fue eliminado al vacío. El sólido resultante fue completamente lavado con H2O y Na2CO3 acuoso y, después, secado en un horno al vacío para obtener el producto 6 (4.5 g, 99 %). El producto fue lo suficientemente puro como para ser usado para la reacción de acoplamiento de Suzuki.
Síntesis de 7
Se disolvió el compuesto H (16.2 g, 43.8 mmol) en 100 ml de Etanol (99 %) y se añadió monohidrato de hidrazina (6.4 ml, 131 mmol). La mezcla fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. Se observo un precipitado
5 de color marrón y la mezcla de reacción fue diluida con H2O y el precipitado fue filtrado. El producto resultante fue secado en un horno al vacío para obtener el compuesto 7 (13.5 g, 91 %). El compuesto fue lo suficientemente puro como para ser usado en la reacción de acoplamiento de Suzuki.
10 Síntesis de intermediario clave 9
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Síntesis de intermediario J
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a una solución del compuesto I (30.0 g, 162 mmol) en metanol (300 ml) y la mezcla fue agitada al reflujo durante 12 horas y entonces concentrada al vacío. El concentrado fue partido entre acetato de etilo y bicarbonato saturado acuoso. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, sucesivamente, y concentrada para obtener J (31.5 g, 97 %).
Síntesis de intermediario K
Se añadió N,N-diisopropilo de etilamina (10.5 ml, 60.3 mmol) y 3 – bromoanilina (5.6 ml, 50.2 mmol) a una solución de J (10.0 g, 50.2 mmol) en NMP (80 ml) y la mezcla resultante fue agitada a 80º C durante 12 horas, tras lo cual fue vertida en agua. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado en el aire para obtener K (17.6 g, 75 %).
Síntesis de intermediario L
Se añadió Raney Nickel (1.0 g) a una mezcla de K (10.0 g, 28.5 mmol) e hidrato de hidrazina (4.9 ml, 100 mmol) en metanol (80 ml) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante tres horas, tras lo cual fue filtrada a través de celita. El filtrado fue concentrado y el residuo fue triturado con agua para conseguir el producto deseado que fue filtrado, lavado con agua y secado (9.1 g, 94 %).
Síntesis de intermediario M
Se añadió acetato de formamidina (7.78 g, 74.7 mmol) a una solución de L
(16.0 g, 49.8 mmol) en etanol 2-metóxido (150 ml) y la mezcla fue agitada a 100º C durante cuatro horas. El producto precipitó al ser enfriado. Fue filtrado, lavado completamente con agua y secado al aire para obtener M, cuantitativamente (16.5 g).
Síntesis de intermediario N
El producto supra M (1.0 g, 0.3 mmol) fue hidrolizado por tratamiento con
5 hidróxido de sodio (0.24 g, 6.0 mmol) en una mezcla de agua y etanol (10 ml) en proporción 1:1 a 50º C durante tres horas. El solvente volátil fue eliminado bajo presión reducida y el producto precipitó al añadirse ácido cítrico acuoso al residuo. La filtración y el secado produjeron N, cuantitativamente.
10 Síntesis de 9 por vía del intermediario O
Una mezcla de N (0.1 g, 0.3 mmol) y cloruro de tionilo (5 ml) fue agitada a 60º C durante dos horas, tras lo cual la mezcla fue evaporada hasta la sequedad. Al residuo enfriado con hielo (O) se le añadió amoniaco acuoso concentrado. La
15 agitación de la mezcla resultante proporción el deseado producto 9, que fue aislado por filtración (0.1 g, 100 %).
Síntesis de los intermediarios clave 10 y 11
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20 Fueron disueltos 360 mg (2.4 mmol) de (1S, 2R)-cis-1-amino-2-indanol en 70 ml de THF anhidroso en un reactor de 500 ml bajo una atmósfera de nitrógeno inerte (caja de guantes, <5 ppm O2, <5 ppm H2O). Se añadieron 30 ml de solución 1M BH3THF (30 mmol) en 5 minutos y la mezcla fue agitada a temperatura
25 ambiente. Tras 5 minutos, 150 ml de una solución de intermediario clave 2 (4.0 g,
12.8 mmol) en THF fue añadida lentamente (60 minutos) a la mezcla reactiva vigorosamente agitada a temperatura ambiente (21-22º C). Se tomó una muestra y el análisis HPLC mostró una conversión >>99 % al alcohol. Después de agitar durante otros 30 minutos, la mezcla de reacción fue suavizada por la adición de 5 MeOH (15 ml), seguido por 30 ml de 3M HCl. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla fue neutralizada con NaHCO3 saturado (100 ml). El producto fue extraído de la mezcla de reacción con EtOAc (2* 150 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas y el producto fue extraído con diclorometano (2*100 ml), las capas orgánicas fueron secadas sobre Na2SO4, vertidas sobre
10 sílice (30 gramos) y eluido con etilacetato. Todo eluente fue combinado y evaporado. El residuo fue agitado en diisopropiletero (100 ml) para conseguir un delicado polvo extra blanco que fue filtrado y secando al vacío. Producción: 3.40 gr. de 10 (10.7 mmol, 84 %). HPLC quiral: e.e= -95% a favor del primer enantiómero eluyente.
15 11 fue sintetizado utilizando el mismo procedimiento usando (1 R, 2S)cis-1-amino-2-indanol. El producto fue purificado por cromatografía de flash (sílice, DCM:MeOH 98:2 -> 95:5). Producción aislada: 1.9 gramos (6.0 mmol, 47 %), 95 % e.e.
20
Síntesis de intermediario clave 12
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Se añadió una solución de cloruro de metilmagnesio en THF (3M) a una solución del compuesto 2 (5.0 gr, 15.9 mmol) en THF (50 ml) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió lentamente un cloruro de amonio (25 ml) saturado, acuoso y la mezcla fue dividida entre etilacetato y agua. La capa orgánica fue secada y concentrada y purificada por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyéndose con una
5 mezcla de ligroína y etilacetato. La evaporación del solvente de las fracciones puras dio como resultado 12 (3.0 gr., 57 %).
Ejemplo 2
10 Síntesis de nuevos derivados de la benzimidazola por medio del acoplamiento de Suzuki:
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Procedimiento General para el acoplamiento de Suzuki: Se añadió
15 Na2CO3 (5 eq) a una solución del compuesto 1-12 (1 eq) y ácido arilborónico (1.1 eq) en mezcla de disolventes 1,2-dimetoxietano y agua (3:1). Se añadió el catalizador (Ph3P)2PdCl2 (5 mol %) y la mezcla reactiva fue agitada a 90º C durante 6-8 horas. [la reacción fue monitorizada por TLC]. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua, extraída con etilacetato, secada
20 sobre Na2SO4 y concentrada. El producto en bruto fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice usando etilacetato en hexano como fase móvil para obtener los compuestos biarilos 9a-9ffb. Los siguientes compuestos fueron preparados o pueden serlo usando el mismo procedimiento:
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(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
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1-(4’-Fluoro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1Hbenzoimidazola 9a: sólido blanco, MP: 95.5º C.
1-(2’-Trifluorometóxido-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1Hbenzoimidazola 9b: sólido blanco, MP: 86.5-87º C.
1-(2’-Acetilo-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1H-benzoimidazola 9c:
sólido blanco, MP: 122-123º C.
1-(2’-Acetilo-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1H-benzoimidazola 9d: LCI-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 403.0803 Da. Calc. 403.0825 Da. dev. -5.5 ppm.
1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-5-1H-benzoimidazola-5- amida de ácido carboxílico 9e: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 382.1178 Da. Calc. 382.116721 Da, dev. 2.8 ppm
1-(2’-Metilo-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1H-benzoimidazola 9f: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 353.1259 Da. Calc. 353.126557 Da, dev. -1.9 ppm
1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1H-benzoimidazola 9g: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 369.1201 Da. Calc. 369.121472 Da, dev. -3.7 ppm
1-(2’-Isopropóxido-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1Hbenzoimidazola 9h: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 397.1548 Da. Calc. 397.152772 Da, dev. 5.1 ppm
1-(2’-Ciano-bifenilo-3-yl)-5-trifluorometilo-1H-benzoimidazola 9i: LCESI-HRMS de [M+H]+ muestra 364.1044 Da. Calc. 364.106156 Da, dev. -4.8 ppm
1-(2’-Etóxido-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1H-benzoimidazola 9j: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 383.1371 Da. Calc. 383.137122 Da, dev. -0.1 ppm
1-(2’-Etilo-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1H-benzoimidazola 9k: LCESI-HRMS de [M+H]+ muestra 367.1408 Da. Calc. 367.142207 Da, dev. -3.8 ppm
1-(2’-Metanosulfonamido-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1Hbenzoimidazola 9l: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 432.0972 Da. Calc. 432.099357 Da, dev. -5 ppm
1-(2’-(Morfolina-4-ilo-metilo)-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1Hbenzoimidazola 9m: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 438.1785 Da. Calc. 438.179321 Da, dev. -1.9 ppm
1-(2’-Hydróxido-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1H-benzoimidazola 9n: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 355.1062 Da. Calc. 355.105822 Da, dev.
1.1 ppm.
1-(2’-(N,N-Dimetilo-sulfamoilo)-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1Hbenzoimidazola 9o: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 446.1149 Da. Calc. 446.115007 Da, dev. -0.2 ppm 1-(2’-Metoximetilo-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1H-benzoimidazola 9p: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 383.1379 Da. Calc. 383.137122 Da, dev. 2 ppm.
1-(2’-Cloro-bifenilo-3-ilo)-5-trifluorometilo-1H-benzoimidazola 9q: LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 373.0721 Da. Calc. 373.071935 Da, dev. 0.4 ppm 5-Acetilo-1-(2’-ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola 9r: T Este compuesto puede ser preparado utilizando el procedimiento mencionado supra. LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 393.1413 Da. Calc. 393.141459 Da, dev. -0.4 ppm
1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9s: sólido blanco, MP-176.4-177.1˚C. LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 326.1288 Da. Calc. 326.129337 Da, dev. -1.6 ppm
1-(2’-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9t: sólido blanco, MP-217.4-218.6˚C. LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 321.1145 Da. Calc. 321.114021 Da, dev. 1.5 ppm
1-(2’-Cloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9u: sólido blanco, MP-150.6-151.2˚C. LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 330.0794 Da. Calc. 330.0798 Da, dev. -1.2 ppm
1-(2’-Isopropóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9v:
sólido blanco, MP-107.2-109.1˚C. LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 354.1604 Da. Calc. 354.160637 Da, dev. -0.7 ppm
1-(2’-Etóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9x: sólido blanco, MP-149.2-151.5˚C. LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 340.1443 Da. Calc. 340.144987 Da, dev. -2 ppm 1-(2’-Metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9y: sólido blanco, MP-132.1-134.8˚C. LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 310.134 Da. Calc. 310.134422 Da, dev. -1.4 ppm
1-(2’-Etilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9z: goma incolora. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 324.149 Da. Calc. 324.150072 Da, dev. -3.3 ppm
1-(5’-Fluoro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9aa: polvo naranja, MP:216-217˚C.
1-(2’-Acetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9ab: LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 338.1281 Da. Calc. 338.129337 Da, dev. -3.7 ppm
5-Acetilo-[3-(2-hidróxido-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola 9ac:
sólido moreno. MP: 254-257˚C.
5-Acetilo-[3-(2-metóxido-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola 9ad:
cristales amarillos. MP: 204-206˚C
5-(1-Hidróxido-2,2,2-trifluoro-etilo)-1-(2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazola 9ae: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ shows 399.1303 Da. Calc. 399.132037 Da, dev. -4.4 ppm
5-(1-Hidróxido-2,2,2-trifluoro-etilo)-1-(2’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazola 9af: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 383.1373 Da. Calc. 383.137122 Da, dev. 0.5 ppm
5-(5-Isoxazolilo)-1-(2’-ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola 9ag: LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 363.1237 Da. Calc. 363.124586 Da, dev. -2.4 ppm
5-(5-Isoxazolilo)-1-(5’-cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol 9ah: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 402.1014 Da. Calc. 402.10093 Da, dev.
1.2 ppm
5-(5-Isoxazolilo)-1-(2’-acetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol 9ai.
5-(1H-3-Pirazolila)-1-(2’-acetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol 9aj.
5-(1H-3-Pirazolila)-1-(2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol 9ak: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 401.1174 Da. Calc. 401.116914 Da, dev. 1.2 ppm
5-(1H-3-Pirazolila)-1-(2’-ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol 9al: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 362.141 Da. Calc. 362.14057 Da, dev. 1.2 ppm
1-[3-(2-Flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-5-triflúormetilo-1HBenzoimidazol 9am: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 358.0974 Da. Calc. 358.096734 Da, dev. 1.9 ppm
1-[3-(2-Metóxido-piridina-3-ilo)-fenilo]-5-triflúormetilo-1Hbenzoimidazol 9an: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 370.1148 Da. Calc. 370.116721 Da, dev. -5.2 ppm
1-[3-(2,4-dimetóxido-pirimidina-5-ilo)-fenilo]-5-triflúormetilo-1Hbenzoimidazol 9ao: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 401.1218 Da. Calc. 401.122535 Da, dev. -1.8 ppm
1-[3-(2-Cloro-piridina-3-ilo)-fenilo]-5-triflúormetilo-1H-benzoimidazol 9ap: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 374.0662 Da. Calc. 374.067184 Da, dev. -2.6 ppm
5-(5-Isoxazolilo)-1-(2’-carbamoilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol 9aq: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 381.1346 Da. Calc. 381.135151 Da, dev. -1.4 ppm
5-Formilo-1-(2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol 9ar.
1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-5-(2,2,2-triflúor-1,1-dihidróxido-etilo)1H-benzoimidazol 9as: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 415.1281 Da. Calc. 415.126952 Da, dev. 2.8 ppm
1-(2’-Metilo-bifenilo-3-ilo)-5-(2,2,2-triflúor-1,1-dihidróxido-etilo)-1Hbenzoimidazol 9at: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 399.1323 Da. Calc. 399.132037 Da, dev. 0.7 ppm
5-Acetilo-1-(3-(benzo[1,3]-dioxol-4-ilo)fenilo)-1H-benzoimidazol 9au: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 379.1238 Da. Calc. 379.122825 Da, dev. 2.6 ppm
5-Flúor-3’-(5-triflúorometilo-benzoimidazol-1-ilo)-bifenilo-2-ol 9av: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 373.0975 Da. Calc. 373.0964 Da, dev. 2.9 ppm
(R)-1-[1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 9ax: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 345.1602 Da. Calc. 345.160303 Da, dev. -0.3 ppm
3’-[5-((R)-1-Hidróxido-etilo)-benzoimidazol-1-yl]-biphenyl-2-carboxylic acid amide 9ay: LC-ESI-HRMS of [M+H]+ shows 358.1573 Da. Calc. 358.155552 Da, dev. 4.9 ppm
(R)-1-[1-(5’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 9az: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 379.1217 Da. Calc. 379.121331 Da, dev. 1 ppm
N-{3’-[5-((R)-1-Hidróxido-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}metanosulfonamida 9aaa: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 408.1377 Da. Calc. 408.138188 Da, dev. -1.2 ppm 1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-amida de ácido carboxílico 9aab: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 344.1396 Da. Calc. 344.139902 Da, dev. -0.9 ppm
3’-[5-(1-Hidróxido-1-metilo-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2carbonitrilo 9aac: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 354.162 Da. Calc. 354.160637 Da, dev. 3.8 ppm
2-[1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propano-2-ol 9aad:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 359.1757 Da. Calc. 359.175953 Da, dev. -0.7 ppm
2-[1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propan-2-ol 9aad:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 359.1757 Da. Calc. 359.175953 Da, dev. -0.7 ppm
(S)-1-[1-(5’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 9aae: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 379.1212 Da. Calc. 379.121331 Da, dev. -0.3 ppm
N-{3’-[5-((S)-1-Hidróxido-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}metanosulfonamida 9aaf: LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 408.1372 Da. Calc. 408.138188 Da, dev. -2.4 ppm
(S)-1-[1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 9aag: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 345.1604 Da. Calc. 345.160303 Da, dev. 0.3 ppm
3’-[5-((S)-1-Hidróxido-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-amida de ácido carboxílico 9aah: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 358.1545 Da. Calc. 358.155552 Da, dev. -2.9 ppm
2-[1-(5’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propan-2ol 9aai: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 393.1373 Da. Calc. 393.136981 Da, dev. 0.8 ppm
1-(5’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-amida de ácido carboxílico 9aaj: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 362.1299 Da. Calc. 362.13048 Da, dev. -1.6 ppm
1-(5’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5- amida de ácido carboxílico 9aak: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 378.1022 Da. Calc. 378.10093 Da, dev. 3.4 ppm
(R)-1-[1-(2’,6’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 9aal: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 375.1709 Da. Calc. 375.170868 Da, dev. 0.1 ppm
1-(2’-Flúor-6’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-amida de ácido carboxílico 9aam: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 362.1306 Da. Calc. 362.13048 Da, dev. 0.3 ppm
1-(6’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5- amida de ácido carboxílico 9aan: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 378.0999 Da. Calc. 378.10093 Da, dev. -2.7 ppm
2-[1-(3’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propan-2ol 9aao.: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 377.1675 Da. Calc. 377.166531 Da, dev. 2.6 ppm (R)-1-[1-(3’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 9aap: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 363.149 Da. Calc. 363.150881 Da, dev. -5.2 ppm
2-[1-(2’,3’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propan-2-ol 9aaq: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 389.1849 Da. Calc. 389.186518 Da, dev. -4.2 ppm
(R)-1-[1-(6’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 9aar: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 363.1507 Da. Calc. 363.150881 Da, dev. -0.5 ppm
(R)-1-[1-(2’,3’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 9aas: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 375.1718 Da. Calc. 375.170868 Da, dev. 2.5 ppm
(R)-1-[1-(2’,4’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 9aat: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 375.1697 Da. Calc. 375.170868 Da, dev. -3.1 ppm
3-Cloro-3’-[5-(1-hidróxido-1-metilo-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ol 9aau: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 379.1219 Da. Calc. 379.121331 Da, dev. 1.5 ppm
2-[1-(2’,6’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propan-2-ol 9aav: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 389.1859 Da. Calc. 389.186518 Da, dev. -1.6 ppm (R)-1-[1-(6’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 9aax: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 379.1206 Da. Calc. 379.121331 Da, dev. -1.9 ppm
2-[1-(2’,4’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propan-2-ol 9aay: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 389.1866 Da. Calc. 389.186518 Da, dev. 0.2 ppm
2-[1-(6’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propan-2ol 9aaz: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 377.167 Da. Calc. 377.166531 Da, dev. 1.2 ppm
(R)-1-{1-[3-(2-Flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-etanol 9aba. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 334.1354 Da. Calc. 334.135565 Da, dev. -0.5 ppm
(S)-1-{1-[3-(2-Flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-etanol 9aca. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 334.1359 Da. Calc. 334.135565 Da, dev. 1 ppm
2-{1-[3-(2-Flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-propan-2-ol 9ada. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 348.1519 Da. Calc. 348.151215 Da, dev. 2 ppm
1-(2’,6’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9aea.
1-(3’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9afa.
1-(6’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9aga.
1-(6’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo
9aha. 1-(2’-Cloro-6’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5carbonitrilo 9aia.
1-(2’-Cloro-6’-flúor-5’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5carbonitrilo 9aja. 1-(2’,4’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9aka.
1-(2’,3’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9ala. 1-[3-(5-Bromo-2-flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5carbonitrilo 9ama.
1-[3-(2-Bromo-5-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5carbonitrilo 9ana. 1-(2’,6’-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9aoa. 1-(2’,6’-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9apa. 1-(2’-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9aqa. The compuesto es sintetizado via the intermediario N-Boc-piperazina que resulta entonces desprotegido.
1-[3-(2-Bromo-5-metóxido-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5carbonitrilo 9ara.
1-[3-(2-Cloro-3-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5carbonitrilo 9asa.
1-(2’,3’-Diflúor-6’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9ata.
1-(4’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9aua.
1-(2’-Cloro-5’-ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9ava.
1-(3’-Cloro-2’-hidróxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9axa.
1-(3’-Cloro-2’,6’-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9aya.
1-[3-(2,4-Dimetóxido-pirimidina-5-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5carbonitrilo 9aza. 1-[3-(2,6-Diflúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9baa.
1-[3-(3-Flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9caa.
1-[3-(3-Cloro-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9daa.
1-[3-(2-Cloro-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9eaa.
1-(2’-Morfolina-4-ilmetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9faa.
1-(3’,5’-Diflúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9jaa. N-[3’-(5-Ciano-benzoimidazola-1-yl)-bifenilo-2-ilo]-metanosulfonamida 9kaa.
1-[3-(2-Flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9laa. 1-(5’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-carbonitrilo 9maa.
3’-(5-Ciano-benzoimidazola-1-ilo)-bifenilo-2-amida de ácido carboxílico
9naa. 1-(2’,6’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5- amida de ácido carboxílico 9oaa.
1-(3’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5- amida de ácido
carboxílico 9paa. 1-(2’-Cloro-6’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9qaa.
1-(6’-Cloro-2’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5- amida de
ácido carboxílico 9raa. 1-(2’,4’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9saa.
1-(2’,3’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9taa.
1-[3-(5-Bromo-2-flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5- amida de ácido carboxílico 9uaa.
1-[3-(2-Bromo-5-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5- amida de ácido carboxílico 9vaa.
1-(2’,6’-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9xaa.
1-(2’,6’-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9yaa.
1-(2’-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9zaa. El compuesto es sintetizado por medio del intermediario NBoc-piperazina que, entonces, es desprotegido.
1-[3-(2-Bromo-5-metóxido-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bba.
1-[3-(2-Cloro-3-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbb.
1-(2’,3’-Diflúor-6’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbc.
1-(4’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5- amida de ácido carboxílico 9bbd.
1-(2’-Cloro-5’-ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbe.
1-(3’-Cloro-2’-hidróxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbf.
1-(3’-Cloro-2’,6’-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbg.
1-[3-(2,4-Dimetóxido-pirimidina-5-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5- amida de ácido carboxílico 9bbh.
1-[3-(2,6-Diflúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5- amida de ácido carboxílico 9bbi.
1-[3-(3-Flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbj.
1-[3-(3-Cloro-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5- amida de ácido carboxílico 9bbk.
1-[3-(2-Cloro-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbl.
1-(2’-Morfolina-4-ilmetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbm.
1-(3’,5’-Diflúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbq.
1-(2’-Metanosulfonilamino-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbr.
1-[3-(2-Flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazole-5-amida de ácido carboxílico 9bbs.
1-(2’-Carbamoilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-amida de ácido carboxílico 9bbt.
(R)-1-[1-(2’-Cloro-6’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9bbu.
(R)-1-[1-(6’-Cloro-2’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9bbv.
(R)-1-{1-[3-(5-Bromo-2-flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5ilo}-etanol 9bbx.
(R)-1-{1-[3-(2-Bromo-5-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5ilo}-etanol 9bby.
(R)-1-[1-(2’,6’-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]-etanol 9bbz. (R)-1-[1-(2’,6’-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]-etanol 9cca.
1-[1-((R)-2’-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]-etanol 9ccb. El compuesto se sintetiza por medio del intermediario N-Boc-piperazina, que queda entonces desprotegido.
(R)-1-{1-[3-(2-Bromo-5-metóxido-piridina-4-ilo)-fenilo]-1Hbenzoimidazola-5-ilo}-etanol 9ccc.
(R)-1-{1-[3-(2-Cloro-3-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}etanol 9ccd.
(R)-1-[1-(2’,3’-Diflúor-6’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9cce.
(R)-1-[1-(4’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9ccf.
6-Cloro-3’-[5-((R)-1-hidróxido-etilo)-benzoimidazola-1-ilo]-bifenilo-3carbonitrilo 9ccg.
3-Cloro-3’-[5-((R)-1-hidróxido-etilo)-benzoimidazola-1-ilo]-bifenilo-2-ol 9cch.
(R)-1-[1-(3’-Cloro-2’,6’-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9cci.
(R)-1-{1-[3-(2,4-Dimetóxido-pirimidina-5-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5yl}-etanol 9ccj.
(R)-1-{1-[3-(2,6-Diflúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}etanol 9cck.
(R)-1-{1-[3-(3-Flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}-etanol 9ccl.
(R)-1-{1-[3-(3-Cloro-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}-etanol 9ccm.
(R)-1-{1-[3-(2-Cloro-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}-etanol 9ccn.
(R)-1-[1-(2’-Morfolina-4-ilmetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9cco.
(R)-1-[1-(3’,5’-Diflúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9ccs.
(S)-1-[1-(2’,6’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]-etanol 9cct.
(S)-1-[1-(3’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5ilo]-etanol 9ccu.
(S)-1-[1-(6’-Fluoro-2’-methoxy-biphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazol-5-yl]ethanol 9ccv.
(S)-1-[1-(2’,3’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]-etanol 9ccx.
(S)-1-[1-(2’,4’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]-etanol 9ccy.
(S)-1-[1-(6’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9ccz.
(S)-1-[1-(2’-Cloro-6’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9dda.
(S)-1-[1-(6’-Cloro-2’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9ddb.
(S)-1-{1-[3-(5-Bromo-2-flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5ilo}-etanol 9ddc.
(S)-1-{1-[3-(2-Bromo-5-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5
ilo}-etanol 9ddd. (S)-1-[1-(2’,6’-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]-etanol 9dde. (S)-1-[1-(2’,6’-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]-etanol 9ddf. 1-[1-((S)-2’-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]-etanol
9ddg. El compuesto es sintetizado por medio del intermediario N-Boc-piperazina, que queda entonces desprotegido.
(S)-1-{1-[3-(2-Bromo-5-metóxido-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola5-ilo}-etanol 9ddh.
(S)-1-{1-[3-(2-Cloro-3-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}etanol 9ddi.
(S)-1-[1-(2’,3’-Diflúor-6’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola5-yl]-etanol 9ddj.
(S)-1-[1-(4’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9ddk.
6-Cloro-3’-[5-((S)-1-hidróxido-etilo)-benzoimidazola-1-ilo]-bifenilo-3carbonitrilo 9ddl.
3-Cloro-3’-[5-((S)-1-hidróxido-etilo)-benzoimidazola-1-ilo]-bifenilo-2-ol 9ddm.
(S)-1-[1-(3’-Cloro-2’,6’-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9ddn.
(S)-1-{1-[3-(2,4-Dimetóxido-pirimidina-5-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5ilo}-etanol 9ddo.
(S)-1-{1-[3-(2,6-Diflúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}etanol 9ddp.
(S)-1-{1-[3-(3-Flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}-etanol 9ddq.
(S)-1-{1-[3-(3-Cloro-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}-etanol 9ddr.
(S)-1-{1-[3-(2-Cloro-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazola-5-ilo}-etanol 9dds.
(S)-1-[1-(2’-Morfolina-4-ilmetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9ddt.
(S)-1-[1-(3’,5’-Diflúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]etanol 9ddy.
2-[1-(6’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]-propano2-ol 9ddz.
2-[1-(2’-Cloro-6’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5-ilo]propano-2-ol 9eea.
2-[1-(6’-Cloro-2’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5yl]-propano-2-ol 9eeb
2-{1-[3-(5-Bromo-2-flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}
propano-2-ol 9eec.
2-{1-[3-(2-Bromo-5-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}propano-2-ol 9eed. 2-[1-(2’,6’-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propano-2-ol 9eee. 2-[1-(2’,6’-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propano-2-ol 9eef. 2-[1-(2’-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propano-2-ol
9eeg. El compuesto es sintetizado por medio del intermediario N-Boc-piperazina, que queda entonces desprotegido.
2-{1-[3-(2-Bromo-5-metóxido-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}propano-2-ol 9eeh.
2-{1-[3-(2-Cloro-3-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}propano-2-ol 9eei.
2-[1-(2’,3’-Diflúor-6’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]propano-2-ol 9eej.
2-[1-(4’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propano2-ol 9eek.
6-Cloro-3’-[5-(1-hidróxido-1-metilo-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-3carbonitrilo 9eel.
2-[1-(3’-Cloro-2’,6’-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propano2-ol 9eem.
2-{1-[3-(2,4-Dimetóxido-pirimidina-5-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}propano-2-ol 9een. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 391.1763 Da. Calc. 391.177016 Da, dev. -1.8 ppm
2-{1-[3-(2,6-Diflúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-propano2-ol 9eeo. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 366.1417 Da. Calc. 366.141793 Da, dev. -0.3 ppm
2-{1-[3-(3-Flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}propano-2-ol 9eep.
2-{1-[3-(3-Cloro-piridina-4-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-propano-2-ol 9eeq.
2-{1-[3-(2-Cloro-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-propano-2-ol 9eer.
2-[1-(2’-Morfolina-4-ilmetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]propano-2-ol 9ees.
2-[1-(3’,5’-Diflúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]propan-2-ol 9eex.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 395.1587 Da. Calc. 395.157109 Da, dev. 4 ppm
3’-[5-(1-Hidróxido-1-metilo-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-amida de ácido carboxílico 9eey.
N-{3’-[5-(1-Hidróxido-1-metilo-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}metanosulfonamida 9eez.
2-[1-(5’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-propano2-ol 9ffa. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 377.1678 Da. Calc. 377.166531 Da, dev. 3.4 ppm
1-[1-(5’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanona 9ffb. Ejemplo 3
Síntesis de Oximas 11a-k:
imagen2
(continuación)
imagen1
Ejemplo de reducción DIBAL de grupo CN:
1-(2’-Metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-carbaldehido 10v
Se añadió una solución de DIBAL-H (5.5 ml, 1.8 M en tolueno, 9.9 mmol) a una solución de 9v (510 mg., 1.64 mmol) en THF seco (10 ml.) a -78º C y se la hizo llegar a -40º C mientras que se la agitaba durante 2 horas. La mezcla reactiva fue apagada con MeOH (0.5 mL), diluido con cloroformo (50 mL) y solución de sal de Rochelle mientras que se agitaba durante 3 horas. La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada sobre Na2SO4 y concentrada para obtener aldehído 10v (250 mg, 48 %) como un sólido amarillo pálido y fue tomada como tal para el siguiente paso sin purificación.
Ejemplo de formación de oxima:
Se añadió piridina (48 mg., 0.60 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (33 mg., 0.48 mmol) a una solución del compuesto 10v (125 mg., 0.40 mmol) en etanol (6 mL) a 10º C mientras que se la agitaba durante 3 horas. Después de la concentración, se añadió agua fría helada y el precipitado blanco resultante fue filtrado, lavado con éter de dietilo seco y secado bajo vacío elevado para proporcionar oxima 11g (50 mg., 38 %) como un sólido blanco, MP-222.2-224.9º
C.
Ejemplo de formación de O-Metilo-oxima:
Se añadió piridina (48 mg., 0.60 mmol) e hidrocloruro de metoxilamina (39 mg., 0.48 mmol) a una solución de compuesto 10v (125 mg., 0.40 mmol) en etanol (6 mL) a 0º C y se le hizo llegar a temperatura ambiente mientras se la agitaba durante 4 horas. La mezcla reactiva fue concentrada y purificada por cromatografía de columna usando un 20 % de etilacetato en hexano para obtener éter de oxima 11f (50 mg., 36 %) como un sólido blanco, MP-108.3-110.9º C.
Los siguientes compuestos fueron preparados usando las mismas condiciones mencionadas supra:
1-(2’-Etilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-oxima de carbaldehído 11a:
sólido blanco. MP 224-230˚C
1-(2’-Metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-oxima de carbaldehído 11b:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 328.1434 Da. Calc. 328.144987 Da, dev. -4.8 ppm
1-(2’-Etóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-oxima de carbaldehído 11c:
LC-ESI-HRMS of [M+H]+ muestra 358.156 Da. Calc. 358.155552 Da, dev. 1.3 ppm
1-(2’-Metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5- 11d: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 342.1595 Da. Calc. 342.160637 Da, dev. -3.3 ppm
1-(2’-Etóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-O-metilo-oxima de carbaldehído 11e: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 372.1729 Da. Calc. 372.171202 Da, dev. 4.6 ppm
1-(2’-Isopropóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5- O-metilo-oxima de carbaldehído 11f: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 386.1878 Da. Calc. 386.186852 Da, dev. 2.5 ppm
1-(2’-Isopropóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5- O-metilo-oxima de carbaldehído 11g: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 372.1709 Da. Calc. 372.171202 Da, dev. -0.8 ppm
1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5- O-metilo-oxima de carbaldehído 11h: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 358.156 Da. Calc. 358.155552 Da, dev. 1.3 ppm
1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-oxima de carbaldehído 11i: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 357.1226 Da. Calc. 357.123918 Da, dev. -3.7 ppm
1-(2’-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-O-metilo-oxima de carbaldehído 11j: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 353.1393 Da. Calc. 353.140236 Da, dev. -2.7 ppm
1-(2’-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-O-metilo-oxima de carbaldehído 11k: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 339.1229 Da. Calc. 339.124586 Da, dev. -5 ppm
1-[3’-(5-Trifluorometilo-benzoimidazol-1-ilo)-bifenilo-2-ilo]-oxima de etanona 11l: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 396.1324 Da. Calc. 396.132371 Da, dev. 0.1 ppm
1-[3’-(5-Trifluorometilo-benzoimidazol-1-ilo)-bifenilo-2-ilo]-etanona Ometilo-óxima 11m: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 410.1483 Da. Calc. 410.148021 Da, dev. 0.7 ppm
1-(2’-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-acetilo O-metilo-óxima 11n:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 367.154 Da. Calc. 367.155886 Da, dev. -5.1 ppm
1-(2’-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-acetilo óxima 11o: LC-ESIHRMS de [M+H]+ muestra 353.1402 Da. Calc. 353.140236 Da, dev. -0.1 ppm
Ejemplo 4 Síntesis de ulteriores compuestos novedosos
Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de compuestos que fueron sintetizados en los ejemplos supra.
imagen3
(continuación)
imagen1
Síntesis de los compuestos 12 c-e
Procedimiento general para la reducción NaBH4 de cetonas: 5
9c ó 9ak (1 eq) fueron disueltos en MeOH (100 ml) y fue añadido NaBH4 (1 eq), parte a parte. La reacción fue seguida por LCMS y, una vez finalizada, fue apagada con H2O. Fue extraida con EtOAc, secada con MgSO4 y evaporada para obtener el producto crudo. La cromatografía de columna (5 % MeOH en DCM)
10 dio el compuesto puro 12c y 12e, respectivamente.
5-Trifluorometilo-1-(2’-(1-hidroxietilo)-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazol 12c: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 405.1342 Da. Calc. 405.132705 Da, dev. 3.7 ppm
15 5-(1H-3-Pirazolilo)-1-(2’-(1-hidroxietilo)-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazol 12e: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 381.1721 Da. Calc. 381.171536 Da, dev. 1.5 ppm
20 5-Trifluorometilo-1-(2’-(1-etoxietilo)-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol 12d: se añadió NaH (0.23 mmol) a una solución de 12c (0.88 gr, 0.23 mmol) en DMF seco (10 ml) y la reacción fue agitada durante 1 hora tras lo cual se añadión lodoetano (2.8 mmol). La agitación se mantuvo toda la noche. LCMS mostró un 70 % de producto y la reacción fue elaborada mediante su derramamiento en el agua. Fue extraida con EtOAc, secada con MgSO4 y, subsiguientemente, la cromatografía de columna 5 % MeOH /CH2Cl2 dio una producción del 60 %: LCESI-HRMS de [M+H]+ muestra 411.1698 Da. Calc. 411.168422 Da, dev. 3.4 ppm
Síntesis de los compuestos 12a, 12b, 12f y 12g
Se añadió dimetilacetalo de dimetilformamida (2 eq) a una solución de 9c ó 9aj (1 eq) en 70 ml DMF y la mezcla fue agitada a 120º C durante la noche y la reacción fue seguida por LCMS. La reacción fue detenida al verterse en hielo/agua y el precipitado resultante fue filtrado y secado en vacío para obtener el producto que fue usado directamente en el siguiente paso.
Síntesis de isoxazolas
El “aceptor” de Michael preparado supra (1 eq) fue disuelto en 50 ml de MeOH y calentado al reflujo. Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (2 eq) a esto y la reacción fue monitorizada por LCMS. Después de 30 minutos no fueron vistos trazos de la materia prima y el MeOH fue eliminado al vacío. El sólido resultante fue lavado completamente con H2O y Na2CO3 acuoso y secado al vacío en un horno al vacío para obtener el producto.
5-Trifluorometilo-1-(2’-(5-isoxazolilo)-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazol 12b: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 406.1163 Da. Calc. 406.1163 Da, dev. -1 ppm
5-(1H-3-Pirazolilo)-1-(2’-(5-isoxazolilo)-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazol 12e: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 404.1516 Da. Calc. 404.151135 Da, dev. 1.2 ppm
Síntesis de pirazolas
El “aceptor” de Michael preparado supra (1 eq) fue disuelto en 100 ml de etanol (99 %) y se añadió monohidrato de hidrazina (4 eq). La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se observó un precipitado marrón y la mezcla reactiva fue diluida con H2O y el preciptado fue filtrado. El producto resultante fue secado en un horno al vacío para obtener el producto.
5-Trifluorometilo-1-(2’-(1H-3-pirazolilo)-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazol 12a: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 405.1342 Da. Calc. 405.132705 Da, dev. 3.7 ppm
5-(1H-3-Pirazolilo)-1-(2’-(1H-3-pirazolilo)-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazol 12f: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 403.1653 Da. Calc. 403.167119 Da, dev. -4.5 ppm
5-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilo)-1-(2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazol 12i:
Se añadió etilonediamina (100 μL, 0.15 mmol) a una solución de compuesto 9ar (50 mg, 0.15 mmol) en CH2Cl2 (1.5 mL) a 0º C y fue agitada durante 30 minutos. La reacción fue monitorizada por 1H NMR, en cuanto Rf tanto de la materia prima como del producto se hicieron idénticos en TLC. Entonces fue añadido NBS (28 mg, 0.157 mmol) y agitado durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue elaborada con etilacetato y 10 % de solución NaOH. La capa orgánica fue secada con salmuera, secada sobre Na2SO4 y concentrada. La masa cruda fue purificada por cromatografía de columna de gel de sílice usando 30 % de etilacetato en hexano como eluente para producir 12i (25 mg, 44 %) como un sólido marrón. MP 220.6-223.8º C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 369.1696 Da. Calc. 369.171536 Da. dev. -5.2 ppm.
5-(ciano-hidróxido-metilo)-1-(2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazol 12j
Se añadió iterbio(III)triflúormetanosulfonato (0.04 gr, 0.076 mmol) a la solución de 9as (0.25 gr., 0.76 mmol) y cianuro de trimetilsililo (0.3 ml, 2.28 mmol) en DCM (5 ml) a 0º C y la mezcla reactiva fue dejada calentarse a temperatura ambiente y fue agitada a la misma temperatura. Después de agitar durante 2 horas, toda la materia prima se consumió y dio una pequeña cantidad principalmente no polar que fue el compuesto –OTMS. Fue desarrollada en un sistema de agua/cloroformo y, para desproteger el grupo –TMS, la materia bruta fue llevada a DCM y se añadió 1 N acuoso HCl y fue agitada durante 12 horas. Después de la separación del grupo –TMS para obtener la mezcla reactiva resultante, fue añadida una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo en un pH neutro a una capa DCM. La capa orgánica fue lavada con agua seguida por salmuera, evaporada al vacío para conseguir el producto puro, MP 116.5-123.6º
C.
5-(1-hidróxido-prop-2-inilo)-1-(2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazol 12k
Se añadió gota a gota bromuro de Etinilmagnesio (4.5 ml [0.5 M]) a la solución de 9as (0.25 gr, 0.76 mmol) en THF (20 ml) a 0º C y se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción fue monitorizada por TLC. Una vez que la reacción estuvo completa, el reagente “grignard” excedente fue apagado con solución de cloruro de amonio saturado y el producto extraído con cloroformo. Lo bruto fue purificado por medio de columna usando 1 % de metanol en cloroformo como eluente. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 355.1456 Da. Calc. 355.144653 Da, dev. 2.7 ppm.
5-(N-hidróxido-carboxamidinilo)-1-(2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1Hbenzoimidazol 12h
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0.07 g, 0.98 mmol) y 2M de
5 carbonato de sodio acuoso (1 eq.) a la solución de 9s (0.2 g, 0.61 mmol) en EtOH (10 ml) y la mezcla reactiva fue agitada a 75º C durante 16 horas. El etanol fue concentrado, y se tomó material para su purificación por cromatografía de columna por el uso de 25 % de etilacetato en Pet éter, LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 359.1499 Da. Calc. 359.150801 Da, dev. -2.5 ppm
10 Análogamente al compuesto 12h, los compuestos 12ha-12han en la Tabla infra fueron o son preparados:
imagen1
imagen1
(continuación)
imagen1
5 1-(2’-Cloro-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12ha: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 363.101 Da. Calc. 363.101264 Da, dev. -0.7 ppm
N-Hidróxido-1-(2’-isopropóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-510 carboxamidina 12hb.
1-(2’-Etóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hc.
15 N-Hidróxido-1-(2’-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazola-5carboxamidina 12hd.
1-(2’-Etilo-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12he.
1-(5’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hf: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 377.1418 Da. Calc. 377.141379 Da, dev. 1.1 ppm
1-(2’,6’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hg: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 389.1628 Da. Calc. 389.161366 Da, dev. 3.7 ppm
1-(3’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hh.
1-(2’-Flúor-6’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hi.
1-(2’-Cloro-6’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hj.
1-(2’-Cloro-6’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol5-carboxamidina 12hk.
1-(6’-Cloro-2’-flúor-3’-metilo-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol5-carboxamidina 12hl.
1-(2’,4’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hm.
1-(2’,3’-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hn.
1-[3-(5-Bromo-2-flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-N-hidróxido-1H-benzoimidazol5-carboxamidina 12ho.
1-[3-(2-Bromo-5-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-N-hidróxido-1Hbenzoimidazol-5-carboxamidina 12hp.
1-(2’,6’-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hq.
1-(2’,6’-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hr.
N-Hidróxido-1-(2’-piperazina-1-ilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hs. The compuesto es sintetizado por medio del intermediario N-Boc-piperazina que queda entonces desprotegido.
1-[3-(2-Bromo-5-metóxido-piridina-4-ilo)-fenilo]-N-hidróxido-1Hbenzoimidazol-5-carboxamidina 12ht.
1-[3-(2-Cloro-3-flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-N-hidróxido-1H-benzoimidazol5-carboxamidina 12hu.
1-(2’,3’-Diflúor-6’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hv.
1-(4’-Flúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hx.
1-(3’-Chloro-2’-hydroxy-biphenyl-3-yl)-N-hydroxy-1H-benzoimidazole-5carboxamidine 12hy.
1-(3’-Cloro-2’,6’-diflúor-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hz.
1-[3-(2,4-Dimetóxido-pirimidina-5-ilo)-fenilo]-N-hidróxido-1Hbenzoimidazol-5-carboxamidina 12haa.
1-[3-(2,6-Diflúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hab.
1-[3-(3-Flúor-piridina-4-ilo)-fenilo]-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hac.
1-[3-(3-Cloro-piridina-4-ilo)-fenilo]-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12had.
1-[3-(2-Cloro-piridina-3-ilo)-fenilo]-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hae.
N-Hidróxido-1-(2’-morfolina-4-ilmetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12haf.
1-(3’,5’-Diflúor-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12haj.
N-Hidróxido-1-(2’-metanosulfonilamino-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hak.
1-[3-(2-Flúor-piridina-3-ilo)-fenilo]-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12hal: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 348.1267 Da. Calc. 348.126063 Da, dev. 1.8 ppm
1-(5’-Cloro-2’-metóxido-bifenilo-3-ilo)-N-hidróxido-1H-benzoimidazol-5carboxamidina 12ham.
3’-[5-(N-Hidróxidoxidocarbamimidoilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2amida de ácido carboxílico 12han. Ejemplo 5 Síntesis de oxazolas
imagen1
10 3’-(5-Oxazolo-5-ilo-benzoimidazol-1-ilo)-bifenilo-2-carbonitrilo 13a Se hizo reaccionar sodio (0.21g, 9.3 mmol) con etanol (10ml) bajo nitrógeno. Se añadió compuesto 10t (1.0g, 3.1 mmol) a esta solución. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo (0.75g, 3.7 mmol) y la mezcla resultante fue agitada al reflujo durante la noche. El solvente fue
15 removido bajo presión reducida y el residuo fue dividido entre agua y dicolorometano. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El concentrado fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando como eluente una mezcla de etilacetato y hexano (4:1 v/v) para producir 13a (95mg, 43%). Mp 222-226˚C.
20 Los siguientes compuestos son preparados de forma análoga:
1-(2’-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-5-oxazol-5-ilo-1H-benzoimidazol 13b de 11s.
5
1-(2’-Isopropóxido-bifenilo-3-ilo)-5-oxazol-5-ilo-1H-benzoimidazol 13c 11v. 1-(2’-Etóxido-bifenilo-3-ilo)-5-oxazol-5-ilo-1H-benzoimidazol 13d de 11x. de
1-(2’-Metilo-bifenilo-3-ilo)-5-oxazol-5-ilo-1H-benzoimidazol 13e de 11y.
10
1-(2’-Etilo-bifenilo-3-ilo)-5-oxazol-5-ilo-1H-benzoimidazol 13f de 11z.
Ejemplo 6
Síntesis del compuesto 14
imagen4
pirimidina-2-ilamina 14
El compuesto 9ffb fue tratado con DMF-DMA como se describió en el 20 Ejemplo 1 para la preparación del intermediario H para obtener la enamina supra.
Se añadió hidrocloruro de guanidina (0.82g, 13.9mmol) conjuntamente
con hidróxido de sodio acuoso (2.8ml, 10M) a una solución de P (2g, 4.6mmol) en etanol (20ml) y la mezcla resultante fue agitada al reflujo durante 3 horas. Un producto en bruto se precipita al enfriarse. Este es aislado y purificado por 5 cromatografía de columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso (97:2:1) como eluente. Producción: 160mg (8%). LCESI-HRMS de [M+H]+ muestra 428.1296 Da. Calc. 428.127813 Da, dev. 4.2 ppm
Ejemplo 7
10
Síntesis de compuestos 15 y 16
imagen1
Síntesis del intermediario Q
Se añadió ácido metacloroperbenzoico (26.0g, 70%, 105mmol) a una suspensión de cetonas (PCT 96/33194) (15.0g, 47.9mmol) in dicloroetano (450ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue dividida entre carbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica fue secada y evaporada hasta la sequedad. El residuo sólido fue lavado con agua para producir Q (11.5g, 73%)
Síntesis del intermediario R
Una mezcla de Q (11.5g, 35mmol) y anhídrido acético (200ml) fue agitada al reflujo durante 4 horas y dejada entonces a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla reactiva fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue dividido entre carbonato de sodio acuoso saturado y etilacetato. La capa orgánica fue secada y concentrada y el concentrado fue disuelto en una mezcla de THF y metanol y tratado con carbón activado al reflujo. La mezcla fue filtrada a través de celita y el filtrado fue evaporado. La recristalización del residuo a partir de metanol produjo R (2g)
1-{1-[3-(2-Hidróxido-piridina-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-etanona oximo 15
Esto fue preparado a partir de R como se describió en el ejemplo 3. Mp 220223˚C
3-{3-[5-(1-Hidróxido-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-fenilo}-piridin-2-olo 16
Se añadió boronhido de sodio (120mg, 60% de dispersión en aceite mineral) a una solución del compuesto R (0.5g, 1.5mmol) en una mezcla de DMF (9ml) y metanol (1ml) y la mezcla resultante fue agitada a 60˚C durante la noche. La mezcla enfriada fue vertida en hielo de agua y se añadió cloruro de amonio acuoso. El precipitado fue filtrado y purificado por cromatografía de columna de gel de sílice eluyéndose con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso (90:9.9:0.1) para producir el producto deseado (0.1g). Mp 133-137˚C
Ejemplo 8
Síntesis de los compuestos 17 y 18
imagen2
1-[1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 17. Esto fue preparado partiendo del compuesto 9au de forma análoga al compuesto 16
15 1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-5-(1-etóxido-etilo)-1H-benzoimidazol 18 Esto fue preparado partiendo del compuesto 17 mediante la deprotonización con hidruro de sodio seguida por alcilación con etilioduro usando condiciones normalizadas. LC-ESI-HRMS of [M+H]+ shows 387.1705 Da. Calc. 387.170868 Da, dev. -1 ppm
20
Ejemplo 9
Síntesis del compuesto 19
imagen1
5 Síntesis del intermediario S
Se añadió trietilamina (6.9ml, 49.3mmol) y 3-piridina-3-ilofenilamina (8.4g, 49.3mmol) a una solución de isopropilo 4-cloro-3-nitrobenzoato (12.0g, 49.3mmol) en NMP (100ml) y la mezcla fue agitada a 40˚C durante la noche. La
10 mezcla fue vertida en agua helada y la capa inferior oleginosa fue purificada por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de etilacetato y ligroina (2:3 v/v) para obtener S (4.2g)
Síntesis del intermediario T
Este fue preparado de forma análoga al intermediario Q del Ejemplo 7
Síntesis del intermediario U
Una mezcla de T (3.1g, 7.9mmol) y POCl3 (10ml) fue agitada a 90˚C durante 30min. Entonces, la mezcla reactiva fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue diluido con agua helada y hecho alcalino por la adición de carbonato de sodio acuoso, saturado. El precipitado fue filtrado y purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice diluyéndose con una mezcla de etilacetato y ligroina (1:3 v/v) para obtener U (0.8g)
Síntesis del intermediario V
Se añadió catalizador “Raney Nickel” a una solución de U (0.75g, 1.82mmol) en etanol (20ml) y la mezcla fue hidrogenada hasta que hubo cesado la captación de hidrógeno. La filtración a través de celita y la evaporación del solvente a partir del filtrado dejo V, cuantitativamente.
1-[3-(2-Cloro-piridin-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazole-5- estero ipropilo de ácido carboxílico 19
[0131] Se añadió trietilortoformato (1.05ml, 6.3mmol) y una cantidad catalizadora de ácido p-toluenosulfónico a una suspensión de V (0.8g, 2.1mmol) en THF (15ml) y la mezcla resultante fue agitada al reflujo durante 30 minutos. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue dividido entre etilacetato y carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica fue secada y concentrada y el concentrado fue lavado con éter de dietilo para obtener 19 (0.58g). Mp 147-150˚C
METODOS DE TESTADO
Método de testado 1 inhibición In vitro de vinculación de 3H-flunitrazepam (3H-FNM)
La zona de reconocimiento de GABA y la unidad modulatoria de benzodiazepinas pueden ser marcadas selectivamente con 3H-flunitrazepam.
Preparacion de Tejido
Las Preparaciones se llevan a cabo a 0-4˚C a menos que se indique de otra manera. Se homogeniza el córtex cerebral procedente de ratas Wistar machos (150-200 g) durante 5-10 segundos en 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7.4) usando un homogenizador Ultra-Turrax. La suspensión es centrifugada a 27,000 x g durante 15 min y la bolita es lavada tres veces con amortiguador (centrifugado a 27,000 x g durante 10 minutos). La bolita lavada es homogenizada en 20 ml de amortiguador e incubada en un baño de agua (37˚C) durante 30 minutos para eliminar el GABA endógeno y entoces es centrifugada durante 10 minutos a 27,000 x g. La bolita es entonces homogenizada en amortiguador y centrifugada durante 10 minutos a 27,000 x g. La bolita final es resuspendida en 30 ml de amortiguador y la preparación es congelada y almacenada a -20˚C.
Ensayo
La preparación de la membrana es descongelada y centrifugada a 2˚C durante 10 minutos a 27,000 x g. La bolita es lavada dos veces con 20 ml 50 mM de Triscitrate, pH 7.1, usando un homogenizador Ultra-Turrax, y centrifugada durante 10 min a 27,000 x g. La bolita final es resuspendida en 50 mM de Tris-citrate, pH 7.1 (500 ml de amortiguador por g de tejido original), y, entonces, usada para ensayos de vinculación. Se añaden partes alícuotas de 0.5 ml de tejido a 25 ml de solución de testado y 25 ml de 3H-FNM (1 nM, concentración final), mezcladas e incubadas durante 40 minutos a 2˚C. La vinculación no-específica se determina usando Clonazepam (1 mM, concentration final). Después de su incubación, a las muestras se les añadió 5 ml de amortiguador más frío que el hielo y fueron
5 vertidas directamente sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C bajo succión e inmediatamente lavadas con 5 ml de amortiguador más frío que el hielo. La cantidad de radioactividad sobre los filtros se determina por cálculo de centelleo líquido convencional. La vinculación específica es la vinculación total menos la vinculación no específica.
10 Results
Debe ser obtenido un 25-75% de inhibición de vinculación específica, antes del cálculo de un IC50. 15 El valor de testado será dado como IC50 (la concentración (mM) de la sustancia de testado que inhibe la vinculación específica de 3H-FNM al 50%).
Donde 20
imagen1
Co es vinculación específica en ensayos de control, y Cx es la vinculación específica en el ensayo de testado. (Los cálculos asumen una cinética masa-acción normal).
Los resultados de testado a partir de estos experimentos con un número de compuestos de la invención se muestran en la Tabla 1 infra.
imagen1

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto, que es 2-{1-[3-(2-Flúor-piridin-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-propan-2-ol;
    o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, que es 2-{1-[3-(2-Flúor-piridin-3-ilo)-fenilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-propan-2-ol.
  3. 3.
    Una composición farmaceútica, que comprende una cantidad terapeúticamente efectiva de un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1-2, conjuntamente con al menos un portador, excipiente o diluente farmaceúticamente aceptable.
  4. 4.
    El uso de un compuesto definido en alguna de las reivindicaciones 1-2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o paliación de una enfermedad o un trastorno o una dolencia que responda a la modulación del complejo receptor GABAA.
  5. 5.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enfermedad, trastorno o dolencia es trastorno de ansiedad, tal como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia animal u otras fobias, incluyendo las fobias sociales, trastorno obsesivo – compulsivo, y trastorno de ansiedad generalizada o inducida por el consumo de sustancias.
  6. 6.
    El compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su uso como medicamento.
  7. 7.
    El compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su uso en el tratamiento, prevención o paliación de una enfermedad, trastorno o dolencia que responda a la modulación del complejo receptor GABAA.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la enfermedad, trastorno o dolencia es trastorno de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia animal u otras fobias, incluyendo las fobias sociales, trastorno obsesivo – compulsivo, y trastorno de ansiedad generalizada o inducida por el consumo de sustancias.
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