MX2008010885A - Derivados de bencimidazol y su uso para modular el complejo receptor gaba-a. - Google Patents

Derivados de bencimidazol y su uso para modular el complejo receptor gaba-a.

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Elsebet Oestergaard Nielsen
Janus S Larsen
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Abstract

Esta invención se refiere a derivados novedosos de bencimidazol de la fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a métodos de tratamiento con los mismos. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central los cuales responden a la modulación del complejo receptor GABAA y en particular para combatir la ansiedad y enfermedades relacionadas.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL Y SU USO PARA MODULAR EL COMPLEJO RECEPTOR GABA-A CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados novedosos de bencimidazol , a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a métodos de tratamiento con los mismos. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central los cuales responden a la modulación del complejo receptor GABAA y en particular para combatir la ansiedad y enfermedades relacionadas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los sitios moduladores en el complejo receptor GABAA, tal como por ejemplo el sitio de enlace de benzodiazepina, son el objetivo para fármacos ansiol ticos , tales como las benzodiazepinas ansioliticas clásicas. Sin embargo, están asociados con una variedad de características indeseables. Existen múltiples isoformas del receptor GABAA; cada receptor es un complejo pentamérico que comprende subunidades extraídas de las isoformas de subunidades a?_6? ß?-3; Yi-3/ d, e y T. Las benzodiazepinas ansioliticas clásicas no muestran una selectividad por subtipos. Se ha sugerido que REF: 194234 uno de los elementos clave en las desventajas de las benzodiazepinas clásicas (tales como sedación, dependencia y deterioro cognoscitivo) está relacionado con la subunidad al de los receptores GABAA. De esta manera, se espera que los compuestos con selectividad por las subunidades a2 y/o a3 sobre la subunidad al tengan un perfil mejorado de efectos secundarios . De esta manera, aún existe una fuerte necesidad de compuestos con un perfil farmacológico optimizado. Además, existe una fuerte necesidad de encontrar compuestos efectivos sin efectos secundarios no deseados que están asociados con los compuestos más antiguos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R, R°, X, Y, Z y W son como se define posteriormente . En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, que incluye un humano, la enfermedad, trastorno o condición que responde a la modulación del complejo receptor GABAA. En un aspecto aún adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, inclusive un humano, el trastorno, enfermedad o condición que responde a la modulación del complejo receptor GABAA, método que comprende el paso que consiste en administrar a este cuerpo animal vivo necesitado del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros objetivos de la invención serán aparentes para una persona experta en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y los ejemplos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Derivados de bencimidazol sustituido En su primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general I : o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R representa • -alquil-ORa, -C ( Ra) =N-0-Rb, -C (=N-Ra) -NH-0-Rb, -(C=0)- Ra, -(C=0)-NRaRb o -(C=0)-0-Ra; en donde Ra y Rb son independientemente entre si hidrógeno o alquilo; • - (CR' R' ' ) n-Rc; en donde Rc representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo o alcoxi; R' y R' ' son independientemente entre si hidrógeno, hidroxi o alquilo; n es 0 o 1 ; o · un anillo heterociclico; anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi ; X, Y, Z y W representan independientemente entre si N o CRd; en donde cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consta de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi; R° representa • halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, -(C=0)-Re, - (C=0) -NReRf, -C (Re) =N-0-Rf, -N (Re) -S02-Rf, -S02-NReRf, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialquilo ; en donde Re y R son independientemente entre si hidrógeno o alquilo; o • - (CR" ' R" " )m-Rg; en donde Rg representa un anillo heterociclico, anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi; R' ' ' y R' ' ' ' son independientemente entre si hidrógeno o alquilo; y m es O o l; o R° junto con uno de los Rd forman metilendioxi o etilendioxi . En una modalidad del compuesto de la fórmula general (I), R representa -alquil-ORa, -C (Ra) =N-0-Rb, -C (=N-Ra) -NH-0-Rb, -(C=0)-Ra, - (C=0) -NRaRb o -(C=0)-0-Ra; en donde Ra y Rb son independientemente entre si hidrógeno o alquilo. En una modalidad especial, R1 representa hidrógeno. En una modalidad adicional, Ra representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad aún adicional, Rb representa hidrógeno. En una modalidad aún adicional, Rb representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad especial, R representa -C(=NH)-NH-OH. En una modalidad especial, R representa -alquil-ORa, -C (Ra) =N-0-Rb, -C (=N-Ra) -NH-0-Rb, -(C=0)-Ra o -(C=0)-0-Ra; en donde Ra y Rb son independientemente entre si hidrógeno o alquilo . En una modalidad adicional, R representa -alquil-0R . En una modalidad especial, R representa -alquil-OH, tal como 1-hidroxi-etilo . En una modalidad aún adicional, R representa -C (Ra) =N-0-Rb. En una modalidad especial, R representa -C(Ra)=N-OH, tal como -C(CH3)=N-OH o -C(H)=N-OH. En una modalidad adicional, R representa -C (Ra) =N-CH3, tal como -C (CH3) =N-CH3 o -C(H)=N-CH3. En una modalidad aún adicional, R representa -C(=N- Ra)-NH-0-Rb, tal como -C (=NH) -NH-OH . En una modalidad adicional, R representa - (C=0) -Ra, tal como formilo o acetilo. En una modalidad aún adicional, R representa - (C=0) -NRaRb, tal como aminocarbonilo . En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general (I), R representa - (CR' R' ' ) n-Rc; en donde Rc representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo o alcoxi; R' y R' ' son independientemente entre si hidrógeno, hidroxi o alquilo; y n es 0 o 1. En una modalidad especial, R' representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R' representa hidroxi. En una modalidad aún adicional, R' representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad aún adicional, R' ' representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R' ' representa hidroxi. En una modalidad aún adicional, n es 0. En una modalidad adicional, n es 1. En una modalidad adicional, Rc representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad-especial, R representa 1-hidroxi-etilo o 1-hidroxi-l-metil-etilo. En una modalidad especial, R representa ciano. En una modalidad adicional, R representa trifluorometilo . En una modalidad aún adicional, R representa l-hidroxi-2 , 2 , 2-trifluoro-etilo . En una modalidad adicional, R representa 1-hidroxi-prop-2-inilo . En una modalidad aún adicional, R representa 2,2,2-trifluoro-l, 1-dihidroxi-etilo. En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general (I), R representa un anillo heterociclico; anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi. En una modalidad especial, R representa isoxazolilo sustituido opcionalmente, tal como isoxazol-5-ilo sustituido opcionalmente, tal como isoxazol-5-ilo . En una modalidad adicional, R representa pirazolilo sustituido opcionalmente, tal como 2H-pirazol-3-ilo sustituido opcionalmente, tal como 2H-pirazol-3-ilo . En una modalidad adicional, R representa , 5-dihidro-lH-imidazolilo sustituido opcionalmente, tal como 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilo sustituido opcionalmente, tal como 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilo . En una modalidad aún adicional, R representa pirimidilo sustituido opcionalmente, tal como pirimidin-2-ilo sustituido opcionalmente. En una modalidad especial, R representa amino-pirimidilo, tal como 6-amino-pirimidin-2-ilo . En una modalidad adicional, R representa oxazolilo sustituido opcionalmente, tal como oxazolilo, tal como oxazol-5-ilo . En una modalidad aún adicional del compuesto de la fórmula general (I), X, Y, Z y W representan independientemente entre si CRd; en donde cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consta de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi.
En una modalidad especial, representa en donde Rm representa hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi; y Rd representa hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi. En una modalidad adicional, Rm representa hidrógeno. En una modalidad aún adicional, Rm representa halo, tal como fluoro, bromo o cloro. En una modalidad adicional, Rm representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad aún adicional, Rm representa ciano. En una modalidad aún adicional, Rd representa hidrógeno. En una modalidad especial adicional, representa o o en donde Rd representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi. En una modalidad especial, Rd representa alcoxi, tal como metoxi. En una modalidad adicional, Rd representa halo, tal como cloro o fluoro. En una modalidad adicional, representa ; en donde Rm representa hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi; y Rdl y Rd2 representan independientemente entre sí halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi. En una modalidad, Rdl representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad adicional, Rdl representa halo, tal como fluoro o cloro. En una modalidad aún adicional, Rd2 representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad adicional, Rd2 representa halo, tal como fluoro o cloro. En una modalidad especial, representa En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general (I), X representa N; e Y, Z y W representan independientemente entre si CRd; en donde cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consta de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi.
En una modalidad especial, representa En una modalidad especial adicional, representa en donde R se selecciona del grupo que consta de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi. En una modalidad, Rd representa halo, tal como bromo o fluoro. En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general (I), Y representa N; y X, Z y W representan independientemente entre si CRd; en donde cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consta de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi.
En una modalidad especial, representa En una modalidad especial adicional, representa 0 > en donde Rd se selecciona del grupo que consta de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi. En una modalidad, Rd representa halo, tal como bromo o cloro. En una modalidad aún adicional del compuesto de la fórmula general (I), X representa N; Z representa N; e Y y W representan independientemente entre si CRd; en donde cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consta de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi En una modalidad especial, en donde Rp representa hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi. En una modalidad especial, Rp representa alcoxi, tal como metoxi . En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general (I), R° representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, - (C=0) -Re, -(C=0)-NReRf, -C (Re) =N-0-Rf, -N ( Re ) -S02-Rf, -S02-NReRf, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialquilo; en donde Re y Rf son independientemente entre si hidrógeno o alquilo. En una modalidad especial, R° representa halo, tal como cloro o fluoro. En una modalidad adicional, R° representa trifluorometoxi . En una modalidad aún adicional, R° representa ciano. En una modalidad adicional, R° representa alquilo, tal como metilo o etilo. En una modalidad aún adicional, R° representa -(C=0)-Re, tal como acetilo. En una modalidad adicional, R° representa - (C=0) -NReRf, tal como aminocarbonilo . En una modalidad aún adicional, R° representa -C (Re) =N-0-Rf . En una modalidad especial, R° representa -C(Re)=N-OH, tal como -C (CH3) =N-OH . En una modalidad adicional, R° representa -C (Re) =N-CH3, tal como -C (CH3) =N-CH3. En una modalidad adicional, R° representa -N(Re)- S02-Rf, tal como metilsulfonil-amino . En una modalidad aún adicional, R° representa -S02-NReRf, tal como dimetil-aminosulfonilo . En una modalidad adicional, R° representa hidroxi. En una modalidad aún adicional, R° representa hidroxialquilo, tal como 1-hidroxi-etilo . En una modalidad adicional, R° representa alcoxi, tal como metoxi, etoxi o isopropoxi. En una modalidad aún adicional, R° representa alcoxialquilo, tal como metoximetilo o 1-etoxi-etilo . En una modalidad aún adicional del compuesto de la fórmula general (I), R° representa - (CR"'R"") m-R9; en donde R9 representa un anillo heterociclico, anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi; R'" y R"" son independientemente entre si hidrógeno o alquilo; y m es 0 o 1. En una modalidad especial, R'" representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R"" representa hidrógeno. En una modalidad aún adicional, m es o. En una modalidad adicional, m es 1. En una modalidad adicional, R9 representa pirazolilo sustituido, tal como 2H-pirazol-3-ilo sustituido opcionalmente, tal como 2H-pirazol-3-ilo . En una modalidad aún adicional, Rg representa isoxazolilo sustituido opcionalmente, tal como isoxazol-3-ilo sustituido opcionalmente, tal como isoxazol-3-ilo . En una modalidad adicional, R9 representa morfolinilo sustituido opcionalmente, tal como morfolin-4-ilo . En una modalidad adicional, R9 representa piperazinilo sustituido opcionalmente, tal como piperazin-l-ilo . En una modalidad aún adicional del compuesto de la fórmula general (I), R° junto con uno de Rd forman metilendioxi o etilendioxi. En una modalidad especial X representa CRd; y R° junto con Rd representan metilendioxi. En una modalidad adicional, X representa CRd; Y, Z y W representan cada uno CH; y R° junto con Rd representan metilendioxi . En una modalidad especial del compuesto de la fórmula general (I), se selecciona del grupo que consta de: 2-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-metoxi-3-fluoro-fenilo, 2-metoxi-4 -fluoro-fenilo, 2-metoxi-5-fluoro-fenilo, 2-metoxi-6-fluoro-fenilo, 2-metoxi-4-cloro-fenilo, 2-metoxi-5-cloro-fenilo, 2-metoxi-6-cloro-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-acetil-fenilo, 2-carbamoil-fenilo, 2-metil-fenilo, 2-etil-fenilo, 2- ( 1-hidroxi-etil ) -fenilo, 2- ( 1-etoxietil ) -fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 2-cloro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-hidroxi-3-cloro-fenilo, 2-cloro-5-ciano-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2 , 6-difluoro-fenilo, 2 , 3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2 , 6-dimetoxi-fenilo, 2- (morfolin-4-il-metil ) -fenilo, 2- (N, N-dimetilsulfamoil ) -fenilo, 2- (piperazin-1-il ) -fenilo, 2- ( isoxazol-5-il ) -fenilo, 2-pirazol-3-il ) -fenilo, 2- (metoxisulfonilamino) -fenilo, 3-cloro-2 , 6-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-fenilo, 6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 3 , 5-di-fluoro-2-metoxi-fenilo, 2 , 3-difluoro-6-metoxi-fenilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 2 , 6-difluoro-piridin-3-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 3-cloro-piridin-4-ilo, 2-fluoro-5-bromo-piridin-3-ilo, 2-bromo-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-ilo, 2-bromo-5-metoxi-piridin-4-ilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo y benzo [ 1 , 3 ] -dioxol-4-ilo . En una modalidad especial el compuesto químico de la invención es 1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Trifluorometoxi-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Acetil-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (4' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; Amida del ácido 1- (2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -5-1H-benzoimidazol-5-carboxilico ; 1- (2' -Metil-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Isopropoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Ciano-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Etoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Etil-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Metanosulfonamido-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' - (Morfolin-4-il-metil) -bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Hidroxi-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' - (N, N-Dimetil-sulfamoil ) -bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Metoximetil-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Cloro-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 5-Acetil-l- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (2' -Ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -Cloro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (2' -Isopropoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -Etoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -Metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -Etil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (5' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (2' -Acetil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 5-Acetil- [3- (2-hidroxi-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol ; 5-Acetil- [3- ( 2-metoxi-piridin-3-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol ; 5- (l-Hidroxi-2, 2, 2-trifluoro-etil) -1- (2' -metoxi-bifeni1-3-il) -lH-benzoimidazol ; 5- (l-Hidroxi-2, 2, 2-trifluoro-etil) -1- ( 2 ' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 5- ( 5-Isoxazolil ) -1- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 5- ( 5-Isoxazolil ) -1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- ( 5-Isoxazolil ) -1- (2' -acetil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 5- (??-3-Pirazolil) -1- (2' -acetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol ; 5- (??-3-Pirazolil) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol ; 5- (??-3-Pirazolil) -1- ( 2 ' -ciano-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 1- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- [3- (2-Metoxi-piridin-3-il) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- [3- (2, -Dimetoxi-pirimidin-5-il ) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol; 1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il ) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 5- ( 5-Isoxazolil ) -1- (2' -carbamoil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5-Formil-l- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il) -5- ( 2 , 2 , 2-trifluoro-1 , 1-dihidroxi-etil ) -lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Metil-bifenil-3-il) -5- ( 2 , 2 , 2-trifluoro-1 , 1-dihidroxi-etil) -??-benzoimidazol ; 5-Acetil-l- (3- (benzo [ 1 , 3 ] -dioxol-4-il ) fenil) -1H-benzoimidazol ; 5-Fluoro-3' - ( 5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il ) -bifenil-2-ol; (R) -1- [1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il) -lfí-benzoimidazol-5-il ] -etanol; Amida del ácido 3' - [5- ( (R) -1-hidroxi-etil ) -benzoimidazol-1-il] -bifenil-2-carboxílico; (R) -1- [1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-il] -etanol; -{3'-[5-((R) -1-Hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-2-il } -metanosulfonamida ; Amida del ácido 1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico ; 3' - [5- ( 1-Hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-carbonitrilo; 2- [1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol; (S) -1- [1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -ltf-benzoimida zol-5-il ] -etanol ; N-{3'-[5-((S) -1-Hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-il } -metanosulfonamida ; (S) -1- [1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il) -ltf-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; Amida del ácido 3' - [5- ( (S) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-1-il ] -bifenil-2-carboxílico ; 2- [1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lií-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; Amida del ácido 1- ( 5 ' -fluoro-2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H~ benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico ; (R) -1- [1- (2' , 6' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; Amida del ácido 1- (2' -fluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; Amida del ácido 1- ( 6' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 2- [1- (3' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; (R) -1- [1- (3' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-il] -etanol; 2- [1- (2' , 3' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; (R) -1- [1- (6' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-il] -etanol; (R) -1- [1- (2' , 3' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -ltf-benzoimidazol-5-il] -etanol; (R) -1- [1- (2' , 4' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lfí-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; 3-Cloro-3' - [5- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-ol ; 2- [1- (2' , 6' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; (R) -1- [1- (6' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; 2- [1- (2' , 4' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lfí-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2- [1- ( 6' -Fluoro-2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; (R) -l-{ 1- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1tf-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S)-l-{l-[3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -etanol ; 2-{ 1- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 1- (2' , 6' -Dimetoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (3' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (6' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (6' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (2' -Cloro-ß' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -Cloro-6' -fluoro-5 ' -metil-bifenil-3-il ) -lff-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (2' , ' -Dimetoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' , 3' -Dimetoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- ( 5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- ( 2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] -lJí-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' , 6' -Difluoro-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' , 6' -Dicloro-bifenil-3-il) -lfi-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -Piperazin-l-il-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- [3- (2-Bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -líí-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' , 3' -Difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -Cloro-5' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (3' -Cloro-2' -hidroxi-bifenil-3-il) -lfi-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (3' -Cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- (2, 4-Dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -1Ji-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- [3- (2, 6-Difluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- [3- (3-Fluoro-piridin-4-il) -fenil] -ltf-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil] -líí-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -Morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -lfí-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- { 3- [2- (4- etil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il ] -fenil } -1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazo1-5-carbónitrilo; l-{3- [5- (Morfolin-4-carbonil) -piridin-3-il ] -fenil } -1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (3' , 5' -Difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; N-[3' - ( 5-Ciano-benzoimidazol-l-il ) -bifenil-2-il ] -metanosulfonamida ; 1- [3- ( 2-Fluoro-piridin-3-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; Amida del ácido 3' - (5-ciano-benzoimidazol-l-il) -bifenil-2-carboxílico ; Amida del ácido 1- (2' , ß' -dimetoxi-bifenil-3-il ) -1?-benzoimidazol-5-carboxilico ; Amida del ácido 1- ( 3 ' -fluoro-2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 1- (2' -cloro-ß' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -líí-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 1- ( 6' -cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 1- ( 2 ', ' -dimetoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; Amida del ácido 1- (2' , 3' -dimetoxi-bifenil-3-il ) —1H— benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 1- [ 3- ( 5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil ] -lH-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- [3- (2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 1- (2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílice-Amida del ácido 1- (2' , 6' -dicloro-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico ; Amida del ácido 1- ( 2 ' -piperazin-l-il-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- [3- (2-bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -lfí-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 1- [3- (2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carboxílico ; Amida del ácido 1- (2' , 3' -difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- ( ' -fluoro-2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico ; Amida del ácido 1- (2' -cloro-5' -ciano-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- ( 3 ' -cloro-2 ' -hidroxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- (3' -cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; Amida del ácido 1- [3- (2, 4-dimetoxi-pirimidin-5-il ) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; Amida del ácido 1- [3- (2, 6-difluoro-piridin-3-il ) -fenil] -1libenzoimidazol-5-carboxilico ; Amida del ácido 1- [ 3- ( 3-fluoro-piridin- -il ) -fenil ] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- [ 3- ( 3-cloro-piridin-4-il ) -fenil ] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- [ 3- ( 2-cloro-piridin-3-il ) -fenil ] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 1- { 3- [ 3- (morfolin-4-carbonil ) -piridin-4-il ] -fenil } -ltf-benzoimidazol-5-carboxílico; Amida del ácido 1- (3' , 5' -difluoro-2' -metoxi-bi fenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; Amida del ácido 1- (2' -metanosulfonilamino-bifenil-3-il ) —1H-benzoimidazol-5-carboxilice-Amida del ácido 1- [ 3- ( 2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil ] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico ; Amida del ácido 1- ( 2 ' -carbamoil-bifenil-3-il ) —1H— benzoimidazol-5-carboxilico; (R) -1- [1- (2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (R) -1- [1- (6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -lff-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (R) -l-{ 1- [3- (5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R)-l-{l-[3- (2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R) -1- [1- (2' , 6' -Difluoro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol; (R) -1- [1- (2' , 6' -Dicloro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; 1- [1- ( (R) -2 ' -Piperazin-l-il-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (R)-l-{l-[3- (2-Bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R) -l-{ 1- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -IH-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R) -1- [1- (2' , 3' -Difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (R) -1- [1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfi-benzoimidazol- 5-il] -etanol; 6-Cloro-3' - [5- ( (R) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il ] -bifeni1-3-carbonitrilo; 3-Cloro-3' - [5- ( (R) -1-hidroxi-etil ) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-2-ol ; (R) -1- [1- (3' -Cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -lff-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (R) -l-{ 1- [3- (2, -Dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R) -l-{ 1- [3- (2, 6-Difluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R) -1- { 1- [3- (3-Fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lff-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R)-l-{l-[3- (3-Cloro-piridin-4-il) -fenil] -líí-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R) -1- { 1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R) -1- [1- (2' -Morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (R) -1- (l-{3- [2- (4-Metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il ] -fenil } -lfí-benzoimidazol-5-il ) -etanol ; (R)-l-{l-[3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (5-{ 3- [5- ( (R) -1-Hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il ] -fenil}-piridin-3-il) -morfolin-4-il-metanona ; (R) -1- [1- (3' , 5' -Difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (S)-l-[l-(2',6' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol; (S) -1- [1- (3' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S) -1- [1- (6' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfi-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S) -1- [1- (2' , 3' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lfi-benzoimidazol-5-il] -etanol; (S) -1- [1- (2' , 4' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lfi-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S) -1- [1- (6' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol; (S) -1- [1- (2' -Cloro-6' -fluoro-3 ' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (S) -1- [1- (6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (S) -l-{ 1- [3- (5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S)-l-{l-[3- (2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S)-l-[l-(2',6' -Difluoro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol; (S) -1- [1- (2' , 6' -Dicloro-bifenil-3-il) -lJÍ-benzoimidazol-5-il] -etanol ; l-[l-((S)-2' -Piperazin-l-il-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol; (S)-l-{l-[3- (2-Bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S) -l-{ 1- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S)-l-[l-(2' , 3' -Difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol; (S) -1- [1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol- 5-il ] -etanol ; 6-Cloro-3' - [5- ( (S) -1-hidroxi-etil ) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-3-carbonitrilo; 3-Cloro-3' - [5- ( (S) -1-hidroxi-etil ) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-2-ol ; (S) -1- [1- (3' -Cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (S)-l-{l-[3-(2, -Dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S) -l-{ 1- [3- (2, 6-Difluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S) -l-{ 1- [3- (3-Fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S)-l-{l-[3- (3-Cloro-piridin-4-il) -fenil] -ltf-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S)-l-{l-[3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil] -lfi-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S) -1- [1- (2' -Morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S) -1- (l-{ 3- [2- (4-Metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il ] -fenil } -lJí-benzoimidazol-5-il ) -etanol ; (S) -l-{ 1- [3- (2- orfolin-4-il-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (5-{3-[5-((S) -1-Hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il ] -fenil}-piridin-3-il ) -morfolin-4-il-metanona ; (S) -1- [1- (3' , 5' -Difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; 2- [1- (ß' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -líí-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol; 2- [1- (2 ' -Cloro- 6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -IH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2- [1- (6' -Cloro2' -fluoro-3 ' -metil-bifenil-3-il ) -IH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1JÍ-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2- { 1- [ 3- (2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2- [1- (2' , 6' -Difluoro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2- [1- (2' , 6' -Dicloro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2- [1- (2' -Piperazin-l-il-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (2-Bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2- [1- (2' , 3' -Difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2- [1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; 6-Cloro-3' - [5- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-3-carbonitrilo; 2- [1- (3' -Cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (2, -Dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (2, 6-Difluoro-piridin-3-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (3-Fluoro-piridin-4-il) -fenil] -líí-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil] -lií-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2- [1- (2' -Morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; 2-(l-{3-[2- ( 4 -Metil-piperazin-l-il ) -pirimidin-5-il ] -fenil } -lJí-benzoimidazol-5-il ) -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; ( 5- { 3- [ 5- ( 1-Hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol-l-il] -fenil } -piridin-3-il ) -morfolin-4 -il-metanona ; 2- [1- (3' , 5' -Difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; Amida del ácido 3 '-[ 5- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-carboxilico; N-{ 3' - [5- ( 1-Hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-il } -metanosulfonamida ; 2- [1- (5' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1Jí-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 1- [1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanona ; Oxima del 1- ( 2 ' -etil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido; Oxima del 1- (2' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehído; Oxima del 1- (2' -etoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido; O-metil-oxima del 1- (2' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido; O-metil-oxima del 1- (2' -etoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido ; O-metil-oxima del 1- ( 2 ' -isopropoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carbaldehido ; Oxima del 1- ( 2 ' -isopropoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido; O-metil-oxima del 1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carbaldehido ; Oxima del 1- ( 2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido ; O-metil-oxima del 1- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido; Oxima del 1- ( 2 ' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido ; Oxima de la 1- [ 3 ' - ( 5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il ) -bifenil-2-il ] -etanona; O-metil-oxima de la 1- [ 3 ' - ( 5-trifluorometil-benzoimidazol-1-il) -bifenil-2-il ] -etanona; O-metil-oxima del 1- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -IH-benzoimidazol-5-acetilo; Oxima del 1- ( 2 ' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-acetilo) ; 5-Trifluorometil-1- (2' - (1-hidroxietil) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (??-3-Pirazolil) -1- (2' - (1-hidroxietil) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5-Trifluorometil-1- (2' - ( 1-etoxietil ) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5-Trifluorometil-l- (2' - ( 5-isoxazolil ) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (??-3-Pirazolil) -1- (2' - ( 5-isoxazolil ) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5-Trifluorometil-l- ( 2 ' - ( ??-3-pirazolil ) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (??-3-Pirazolil) -1- ( 2 ' - ( ??-3-pirazolil ) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (N-Hidroxi-carboxamidinil ) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (4 , 5-Dihidro-lH-imidazol-2-il) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 5- (Ciano-hidroxi-metil ) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (l-Hidroxi-prop-2-inil) -1- ( 2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (N-Hidroxi-carboxamidinil ) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 1- (2' -Cloro-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12ha; N-Hidroxi-1- (2' -isopropoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' -Etoxi-bifenil-3-il ) -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; W-Hidroxi-1- (2' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxamidina; 1- (2' -Etil-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lfí-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (5' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-1tf-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' , 6' -Dimetoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lfl-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (3' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' -Fluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' -Cloro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-1tf-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) - -hidroxi-lfi-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina; 1- (2' , ' -Dimetoxi-bifenil-3-il ) -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' , 3' -Dimetoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- ( 5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil] -N-hidroxi-ltf-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' , 6' -Difluoro-bifenil-3-il ) -A/-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' , 6' -Dicloro-bifenil-3-il) -N-hidroxi-ltf-benzoimidazol-5-carboxamidina ; N-Hidroxi-1- (2' -piperazin-l-il-bifenil-3-il ) -1?-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (2-Bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -iV-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] - -hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina; 1- (2' , 3' -Difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (3' -Cloro-2' -hidroxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lJÍ-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (3' -Cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (2, 4-Dimetoxi-pirimidin-5-il ) -fenil] -W-hidroxi-lfí-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (2, 6-Difluoro-piridin-3-il) -fenil] -N-hidroxi-lJÍ-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- ( 3-Fluoro-piridin-4-il ) -fenil] - -hidroxi-1libenzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina; 1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil ] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; N-Hidroxi-l- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina; N-Hidroxi-1- { 3- [2- ( -metil-piperazin-l-il ) -pirimidin-5-il ] -fenil } -lfí-benzoimidazol-5-carboxamidina ; N-Hidroxi-l- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina; N-Hidroxi-1- { 3- [ 5- (morfolin-4-carbonil ) -piridin-3-il ] -fenil } -líí-benzoimidazol-5-carboxamidina; 1- (3' , 5' -Difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; W-Hidroxi-l- (2' -metanosulfonilamino-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil ] -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -AJ-hidroxi-lJi-benzoimidazol-5-carboxamidina; Amida del ácido 3' - [5- (N-hidroxicarbamimidoil) -benzoimidazol-1-il] -bifenil-2-carboxílico; 3' - ( 5-Oxazol-5-il-benzoimidazol-l-il ) -bifenil-2-carbonitrilo; 1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il ) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Isopropoxi-bifenil-3-il ) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Etoxi-bifenil-3-il ) -5-oxazol-5-il-lfí-benzoimidazol ; 1- (2' -Metil-bifenil-3-il ) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -Etil-bifenil-3-il ) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol ; 4- [1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -ltf-benzoimidazol-5-il] -pirimidin-2-ilamina ; Oxima de la 1- { 1- [ 3- ( 2-hidroxi-piridin-3-il ) -fenil ] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanona ; 3- { 3- [5- (1-Hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il ] -fenil}-piridin- 2-ol; 1- [1- (3-Benzo [1, 3] dioxol-4 -il-fenil ) -1JÍ-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; 1- (3-Benzo [1, 3] dioxol-4 -il-fenil) -5- ( 1-etoxi-etil ) -1H-benzoimidazol ; Ester isopropilico del ácido 1- [3- (2-cloro-piridin-3-il) -fenil] -lfí-benzoimidazol-5-carboxílico ; o un N-óxido de los mismos, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cualquier combinación de dos o más de las modalidades descritas anteriormente se considera dentro del alcance de la presente invención.
Definición de Sustituyentes En el contexto de esta invención, halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo.
En el contexto de esta invención, un grupo alquilo indica una cadena de hidrocarburo recta o ramificada, saturada, univalente. La cadena de hidrocarburo contiene preferiblemente de uno a seis átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) que incluye pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que incluye butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario. En otra modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual puede ser en particular metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de esta invención, un grupo alquenilo indica una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces dobles, que incluye di-enos, tri-enos y poli-enos. En una modalidad preferida, el grupo alquenilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), que incluye por lo menos un enlace doble. En una modalidad mucho más preferida, el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1- o 2-propenilo; 1-, 2- o 3-butenilo o 1, 3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo o 1 , 3-hexadienilo o 1 , 3 , 5-hexatrienilo . En el contexto de esta invención, un grupo alquinilo indica una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces triples, que incluye di-inas, tri-inas y poli-inas.
En una modalidad preferida, el grupo alquinilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono) , que incluye por lo menos un enlace triple. En su modalidad mucho más preferida, el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1- o 2-propinilo; 1-, 2- o 3-butinilo o 1 , 3-butadiinilo ; 1-, 2-, 3-, 4-pentinilo o 1 , 3-pentadiinilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-heninilo o 1 , 3-hexadiinilo o 1 , 3 , 5-hexatriinilo . En el contexto de esta invención un grupo cicloalquilo indica un grupo alquilo cíclico, que contiene preferiblemente de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) , que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Alcoxi significa O-alquilo, en donde alquilo es como se definiera anteriormente. Alcoxialquilo significa alcoxi como antes y alquilo como antes, que significa por ejemplo metoximetilo . Cicloalcoxi significa O-cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se definiera anteriormente. Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo como antes y alquilo como antes, que significa por ejemplo ciclopropilmetilo . En el contexto de esta invención, un grupo carbonilo (-C(=0)-) también se propone que incluya un grupo carbonilo hidratado (-C(OH)2-)- En el contexto de esta invención, un anillo heterociclico indica un grupo heterociclico monociclico, el cual mantiene uno o más heteroátomos en su anillo. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno, (N) , oxigeno (0) y azufre (S) . El anillo puede ser en particular aromático (es decir un heteroarilo) , saturado o parcialmente saturado. Los ejemplos de grupos de 5 miembros heterociclicos , monociclicos, saturados o parcialmente saturados, preferidos de la invención incluyen 1 , 3-dioxolano, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxadiazolina , pirrolina, pirrolidina, pirazolidina y pirazolina . Los ejemplos de grupos de 6 miembros heterociclicos, monociclicos, saturados o parcialmente saturados, preferidos de la invención incluyen 1 , 4-dioxolano, 1,4-ditiano, morfolina, 1,4-oxazina, oxadiazina, piperidina, piperazina, dihidro-pirano, tetrahidro-pirano, tiomorfolina , 1,3, 5-tritiano. Los ejemplos de grupos de 7 miembros heterociclicos, monociclicos, saturados o parcialmente saturados, preferidos de la invención incluyen homopiperidina y homopiperazina . Los ejemplos de grupos heteroarilo monociclicos, preferidos de la invención incluyen grupos heterociclicos, monocíclicos , de 5 y 6 miembros, aromáticos que incluyen por ejemplo, pero no están limitados a, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , -oxadiazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo o piridazinilo .
Sales Farmacéuticamente Aceptables El compuesto químico de la invención se puede proporcionar en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir fisiológicamente) aceptables y formas de pre- o profármacos del compuesto químico de la invención. Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico no tóxicas tales como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencensulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftalen-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, toluen-p-sulfonato y similares. Estas sales se pueden formar por medio de procedimientos bien conocidos y descritos en el campo . Otros ácidos tal como ácido oxálico, los cuales no se pueden considerar como farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisinio y amonio y similares de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Estas sales catiónicas se pueden formar por medio de procedimientos bien conocidos y descritos en el campo. En el contexto de esta invención, las "sales de onio" de compuestos que contienen N también están contempladas como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, sales de cicloalquil-onio y sales de cicloalquilalquil-onio . Los ejemplos de formas de pre- o profármacos del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de profármacos adecuados de las sustancias de acuerdo con la invención que incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivatizables del compuesto precursor. Son de interés particular los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo amino. Los ejemplos de derivados adecuados son ésteres o amidas. El compuesto químico de la invención se puede proporcionar en formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares. En general, las formas disolubles se consideran equivalentes a las formas indisolubles para los propósitos de esta invención .
Isómeros Esféricos Será apreciado por aquellas personas expertas en el campo que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y que estos compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas - que incluyen enantiómeros , diastereómeros y cis-trans-isómeros . La invención incluye todos estos isómeros y cualquier mezcla de los mismos que incluye mezclas racémicas. Se pueden utilizar métodos para la redisolución de isómeros ópticos, conocidos para aquellas personas expertas en el campo y serán aparentes para el trabajador promedio experto en el campo. Estos métodos incluyen aquellos descritos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, Nueva York (1981) . Los compuestos activos ópticos también se pueden preparar a partir de materiales de partida activos, ópticos.
N-óxidos En el contexto de esta invención, un N-óxido indica un derivado de óxido de un compuesto que contiene nitrógeno, por ejemplo compuestos heterociclicos que contienen N capaces de formar estos N-óxidos y compuestos que mantienen uno o más grupos amino. Por ejemplo, el N-óxido de un compuesto que contiene un grupo piridilo puede ser el derivado de 1-oxi-piridin-2, -3 o -4-ilo. Los N-óxidos de los compuestos de la invención se pueden preparar por medio de la oxidación de la base de nitrógeno correspondiente utilizando un agente oxidante convencional tal como peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido acético a una temperatura elevada o por medio de la reacción con un perácido tal como ácido peracético en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, acetato de etilo o acetato de metilo o en cloroformo o diclorometano con ácido 3-cloroperoxibenzoico .
Compuestos Etiquetados Los compuestos de la invención se pueden utilizar en su forma etiquetada o no etiquetada. En el contexto de esta invención, el compuesto etiquetado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número másico encontrados usualmente en la naturaleza. El etiquetado permitirá una fácil detección cuantitativa del compuesto. Los compuestos etiquetados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radiotrazadores o agentes de supervisión en varios métodos de diagnóstico y para la formación de imágenes de receptores in vivo. El isómero etiquetado de la invención contiene preferiblemente por lo menos un radionúclido como una etiqueta. Los radionúclidos emisores de positrones son todos candidatos para el uso. En el contexto de esta invención, el radionúclido se selecciona preferiblemente de 2H (deuterio) , 3H (tritio), 13C, 14C, 131I, 125I, 123I y 18F. El método físico para detectar el isómero etiquetado de la presente invención se puede seleccionar de la Tomografía por Emisión de Positrones (PET, por sus siglas en inglés), Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Unico (SPECT, por sus siglas en inglés) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS, por sus siglas en inglés) , Formación de Imágenes por Resonancia Magnética (MRI, por sus siglas en inglés) y Tomografía de Rayos X Axial Computarizada (CAT, por sus siglas en inglés) o combinaciones de las mismas.
Métodos de Preparación Los compuestos químicos de la invención se pueden preparar por medio de métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o se pueden preparar fácilmente por medio de métodos convencionales a partir de productos químicos comercialmente disponibles. También, un compuesto de la invención se puede convertir a otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones descritas en este documento se pueden aislar por medio de técnicas convencionales, por ejemplo por medio de la extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etcétera. Los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para propósitos de esta invención.
Actividad Biológica Los compuestos de la invención son capaces de modular el complejo receptor GABAA. Se pueden someter a prueba por su capacidad para enlazarse al complejo receptor GABAA, incluyendo subunidades especificas del mismo. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención, que son ligandos para el sitio de enlace de benzodiazepina en los receptores GABAA, se utilizan en el tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos de y fuera del sistema nervioso central. De esta manera, en un aspecto adicional, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio' de una enfermedad, trastorno o condición que responde a la modulación del complejo receptor GABAA, en particular en el sistema nervioso central. En una modalidad adicional, los compuestos de la invención son ligandos del complejo receptor GABAA fuera del sistema nervioso central. En una modalidad especial, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de • trastornos de ansiedad, tal como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias a animales y otras fobias que incluyen fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias ; trastornos de tensión que incluyen trastorno de tensión pos-traumática y aguda; trastornos del sueño; trastorno de memoria; neurosis ; trastornos convulsivos, por ejemplo epilepsia, ataques epilépticos, convulsiones o convulsiones febriles en niños ; migraña ; trastornos del estado de ánimo; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo depresión, trastorno depresivo mayor de episodios individuales o recurrente, trastorno distimico, trastorno bipolar, trastornos maniacos bipolar I y bipolar II y trastorno ciclotimico, trastornos psicóticos, que incluyen esquizofrenia; neurodegeneración que surge de la isquemia cerebral; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; dolor y dolor fisiológico, por ejemplo dolor neuropático; emesis, que incluye emesis aguda, retardada y en anticipación, en particular emesis inducida por quimioterapia o radiación; quinetosis, náusea pos-operativa y vómito; • trastornos de la alimentación que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; • síndrome premenstrual; • neuralgia, por ejemplo neuralgia trigeminal; · espasmo muscular o espasticidad, por ejemplo en pacientes parapléj icos ; • los efectos del abuso o dependencia de sustancias, que incluyen retiro del alcohol; • trastornos cognoscitivos, tal como la enfermedad de Alzheimer; • isquemia cerebral, apoplejía, traumatismo en la cabeza; • zumbido de oídos; • trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo en sujetos que sufren de los efectos del desfase horario o trabajo por turnos; • diabetes, diabetes tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de la insulina), diabetes tipo 2, hiperinsulinemia; y • otras enfermedades inflamatorias y trastornos autoinmunitarios . Preferiblemente, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de trastornos de ansiedad, tal como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias a animales y otras fobias que incluyen fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos capaces de enlazarse al receptor GABAA humano. Actualmente, se contempla que una dosificación adecuada del ingrediente farmacéutico, activo (API, por sus siglas en inglés) está dentro del rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg de API al dia, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de API al dia, mucho más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg de API al dia, dependiendo, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto involucrado y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.
Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas, novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención. Mientras que un compuesto químico de la invención para el uso en la terapia se puede administrar en la forma de un compuesto químico crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos, usuales. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en el campo. El (los) portador (es) debe(n) ser "aceptable ( s ) " en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser dañino para el receptor del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (que incluye bucal y sublingual) , transdérmica , vaginal o parenteral (que incluye la inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , intracerebral , infraocular) o aquellas en una forma adecuada para la administración por medio de la inhalación o insuflación, que incluyen polvos y la administración de aerosol líquido o por medio de sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos, sólidos que contienen el compuesto de la invención, matrices que pueden estar en la forma de artículos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas . El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, se puede colocar de esta manera en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas. Estas formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas rellenas, formas de polvo y gránulos, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas rellenas con los mismos, todos para el uso oral, supositorios para la administración rectal y soluciones inyectables, estériles para el uso parenteral. Estas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos o principios adicionales y estas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva, adecuada del ingrediente activo conmensurada con el rango de dosificación diaria propuesto que se emplea. El compuesto químico de la presente invención se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosificación orales y parenterales . Será obvio para aquellas personas expertas en el campo que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención . Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, sustancias aglutinantes, conservadores, agentes de desintegración de tabletas o un material de encapsulamiento . En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Los polvos y tabletas contienen preferiblemente de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera con un punto de fusión bajo, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se propone para incluir la formulación del compuesto activo con un material de encapsulamiento como portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es circundado por un portador, el cual de esta manera está en asociación con éste. Similarmente , están incluidos los sellos y las pastillas romboticas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas romboticas se pueden utilizar como formas sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, una cera con un punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicerina de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como por medio de la agitación. La mezcla homogénea, fundida entonces se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y con lo cual se solidifica. Las composiciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen además del ingrediente activo estos portadores que se sabe en el campo que son apropiados. Las preparaciones liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo agua y soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones liquidas para la inyección parenteral se pueden formular como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol . El compuesto químico de acuerdo con la presente invención se puede formular de esta manera para la administración parenteral (por ejemplo por medio de la inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y se puede presentar en una forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas pre-llenadas , infusión de volumen pequeño o en recipientes de múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo, obtenido por medio del aislamiento aséptico de un sólido estéril o por medio de la liofilización de la solución, para la constitución de un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Las soluciones acuosas que son adecuadas para el uso oral se pueden preparar al disolver el componente activo en agua y agregar colorantes, saborizantes , agentes de estabilización y de espesamiento adecuados, como se desee. Las suspensiones acuosas que son adecuadas para el uso oral se pueden hacer al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos. También están incluidas las preparaciones en forma sólida, propuestas para la conversión poco antes del uso a preparaciones en forma liquida para la administración oral. Estas formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo, estas preparaciones pueden comprender colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesadores, agentes de solubilización y similares . Para la administración tópica a la epidermis, el compuesto químico de la invención se puede formular como ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes de espesamiento y/o gelificación adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y también contendrán en general uno o más agentes de emulsión, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento o agentes colorantes . Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas rombóticas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa o goma acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido, adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o pulverización. Las composiciones se pueden proporcionar en forma de dosis individual o dosis múltiple. La administración al tracto respiratorio también se puede lograr por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un gas propelente adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorofluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convencionalmente un surfactante tal como lecitina.
La dosis del fármaco puede ser controlada por la provisión de una válvula dosificada. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proporcionar en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base adecuada en polvo tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en una forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o empaques de tipo ampolla desde los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador. En composiciones propuestas para la administración al tracto respiratorio, inclusive las composiciones intranasales , el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Este tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en el campo, por ejemplo la micronización . Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos empacados en frasquitos o ampolletas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello o pastilla rombótica misma o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma empaquetada. Las tabletas o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa e infusión continua son composiciones preferidas. Los detalles adicionales sobre técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo la cual mejora los síntomas o la condición. La eficacia terapéutica y toxicidad, por ejemplo ED50 y LD50, se pueden determinar por medio de procedimientos farmacológicos estándar en cultivos celulares o animales experimentales. La relación de la dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiben grandes índices terapéuticos.
Por supuesto, la dosis administrada se debe ajustar cuidadosamente a la edad, peso y condición del individuo que es tratado, asi como también la ruta de administración, forma de dosificación y régimen y el resultado deseado y, por su puesto, la dosificación exacta debe ser determinada por el practicante . La dosificación real depende del carácter y la gravedad de la enfermedad que es tratada y está dentro de la discreción del médico y se puede variar por medio de la titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, mucho más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos. El ingrediente activo se puede administrar en una o varias dosis al día. Un resultado satisfactorio se puede obtener, en ciertas instancias, a una dosis tan baja como 0.1 µg/kg i.v. y 1 µg/kg p.o. El limite superior del rango de dosificación se considera actualmente que es aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los rangos preferidos son de aproximadamente 0.1 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/dia i.v. y de aproximadamente 1 g/kg a aproximadamente 100 mg/kg/dia p.o.
Métodos de Terapia En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, que incluye un humano, enfermedad, trastorno o condición que responde a la modulación del complejo receptor GABAA y método que comprende administrar a este cuerpo animal vivo, que incluye un humano, necesitado del mismo una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención. Actualmente, se contempla que los rangos de dosificación adecuados son de 0.1 a 1000 miligramos al día, 10-500 miligramos al día y especialmente 30-100 miligramos al día, dependiendo como siempre del modo exacto de administración, forma en la cual se administra, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.
EJEMPLOS La invención es ilustrada adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales de ninguna manera se propone que sean limitantes del alcance de la invención como se reclama.
General Todas las reacciones que involucran reactivos o productos intermedios sensibles al aire se realizaron bajo nitrógeno y en solventes anhidros. El sulfato de magnesio o sulfato de sodio se utilizó como un agente de secado en los procedimientos de tratamiento final y los solventes se evaporaron bajo presión reducida.
Ejemplo 1 Síntesis de productos intermedios clave Los siguientes doce compuestos se utilizaron como materiales de partida por todos los ejemplos. Los compuestos 1, 2 y 3 se describen en la técnica anterior (EP 563001, WO 96/33194 y WO 96/33191; todos de NeuroSearch A/S), mientras que la síntesis de los compuestos 4-12 se describe a continuación. 1 2 3 ?? Síntesis del producto intermedio clave 4 Esquema de Reacción General para la preparación del compuesto 4 Procedimiento para la síntesis de 4- (3-bromo-fenilamino) -3-nitro-benzonitrilo (C) A una mezcla de -cloro-3-nitrobenzonitrilo (A) (5 g, 27.4 mmol) y diisopropil-etilamina (4.24 g, 32 mmol) en NMP (40 mL) se agregó 3-bromoanilina (B) (4.71 g, 27.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El sólido se filtró, se lavó varias veces con agua para retirar la 3-bromoanilina excesiva, se secó bajo vacio para proporcionar el compuesto C (5.8 g, 66%) como un sólidos color amarillo pálido.
Procedimiento para la síntesis de 3-amino-4- (3-bromo-fenilamino) -benzonitrilo (D) A una solución del compuesto C (1 g, 3.14 mmol) en metanol (10 mL) se agregó FeCl3 anhidro (100 mg, 0.65 mmol) y carbón vegetal (100 mg) . La mezcla se agitó a 60°C y a esa temperatura se agregó lentamente hidrato de hidrazina (10 mL) donde después la temperatura se elevó a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla pequeña de celiteMR y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y se lavó con agua para proporcionar un sólido color café claro D (200 mg, 22%) .
Procedimiento para la síntesis de 1- (3-bromo-fenil) -1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo (4) Una mezcla del compuesto D (1 g, 3.47 mmol), trietilortoformiato (660 mg, 4.5 mmol) y PTSA (200 mg, 1.16 mmol) en THF (10 mL) se agitó a 70°C durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de NaHC03 para retirar el PTSA, se secó sobre Na2SC>4 y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40% en hexano para proporcionar el compuesto 4 (1 g, 96%) como un sólido color café claro, p . f . : 168.5-17 .4 °C .
Síntesis de productos intermedios clave 5 y 8 Síntesis del producto intermedio F La 4 ' -cloro-2 , 2 , 2-trifluoroacetofenona (5 g, 24 mmol) se disolvió en H2S04 concentrado (15 mi) y se enfrió a 0°C. El KNO3 (6,05 g, 60 mmol) se agregó en porciones y la temperatura se mantuvo abajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 5 horas y luego se vertió en hielo/H20. El agua se trató con NH3 acuoso y se extrajo con EtOAc, se secó con MgS04 y se evaporó subsecuentemente in vacuo a 6.8 g de un aceite color café. El producto resultó ser el hidrato de la cetona y éste se purificó por medio de la cromatografía en columna (Eter de Pet./EtOAC 3:1) para proporcionar el compuesto F (5.4 g, 83%) como un aceite color amarillento. La RMN mostró únicamente la forma hidratada.
Síntesis del producto intermedio G El compuesto F (4.1 g, 15 mmol) y el compuesto B (2.6 g, 15 mmol) se disolvieron en NMP y se agitaron a 100°C durante toda la noche, la reacción se detuvo cuando la CL-EM no mostró cambios en las cantidades del material de partida y el producto (24 horas: 73% de producto y 18% de material de partida) . La mezcla de reacción se vertió en CaCl2 3M y se extrajo en EtOAC. La fase orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto G crudo el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna, rendimiento 4.3 g 70% como un sólido color amarillo.
Síntesis del compuesto 8 El compuesto G (21 g, 51.5 mmol) se disolvió en EtOH al 99% (200 mi) y se agregó Nickel Raney (2% en mol) . La reacción se hidrogenó en una atmósfera de H2 (1 atmósfera) durante 16 horas. La reacción entonces se filtró a través de celite y el producto filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite color parduzco. Este entonces se redisolvió en EtOAc y se secó con MgS04 seguido por la evaporación del solvente para proporcionar 18.5 g, 94% de rendimiento de un sólido color anaranjado. El sólido color anaranjado se disolvió en THF seco (100 mi) y se agregó trietilortoformiato (10.2 mi, 1.25 eq) y PTS catalítico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas después de lo cual la CL-EM mostró la conversión completa en el compuesto 8. La reacción se detuvo, se enfrió y se evaporó para proporcionar el compuesto 8 como un sólido color anaranjado el cual se lavó con Et20 para proporcionar el compuesto 8 casi puro el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Síntesis del compuesto 5 El compuesto 8 (12.9 g, 33 mmol) se disolvió en MeOH (100 mi) y el NaBH4 (1.2 g, 33 mmol) se agregó en porciones. Después de 30 minutos, la reacción se terminó (CL-EM) y la reacción se enfrió rápidamente con H20, se filtró un producto precipitado color rosa y se redisolvió en EtOAc. La solución orgánica se secó con MgS04 y se evaporó para proporcionar el compuesto 5 como un aceite color rojo, 11.8 g. La cromatografía en columna (MeOH al 5% en DCM) proporcionó un compuesto puro el cual se utilizó para los acoplamientos de Suzuki.
Síntesis de productos intermedios clave 6 y 7 DMF / DMA 6: X= O H 7: X= NH Procedimiento general para la reacción de DMF-DMA: A una solución del compuesto 2 (14 g, 44 mmol) en 70 mi de DMF se agregó dimetilacetal de dimetilformamida (11.8 mi, 88 mmol) y la mezcla se agitó a 120°C durante toda la noche. La CL-EM mostró 87% de producto y la reacción se detuvo por medio del vertimiento en hielo/agua. El producto precipitado resultante color amarillo se filtró y se secó bajo vacio para proporcionar el compuesto H, 16.2 g, rendimiento del 98%.
Síntesis del compuesto 6 El compuesto H (5 g, 13.5 mmol) se disolvió en 50 mi de MeOH y se calentó a reflujo. A esta solución, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (2.3 g, 33.5 mmol) y la reacción se supervisó por medio de la CL-EM. Después de 30 minutos, no se observaron trazas del material de partida y el MeOH se retiró in vacuo. El sólido resultante se lavó completamente con H2O y Na2CÜ3 acuoso y luego se secó en un horno al vacio para proporcionar el producto 6 (4.5 g, 99%). El producto era suficientemente puro para utilizarse para la reacción de acoplamiento de Suzuki.
Síntesis del compuesto 7 El compuesto H (16.2 g, 43.8 mmol) se disolvió en 100 mi de Etanol (99%) y se agregó monohidrato de hidrazina (6.4 mi, 131 mmol) . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se observó un producto precipitado color parduzco y la mezcla de reacción se diluyó con H20 y el producto precipitado se filtró. El producto resultante se secó en un horno al vacio para proporcionar el compuesto 7 (13.5 g, 91%). El compuesto era suficientemente puro para utilizarse en la reacción de acoplamiento de suzuki.
Síntesis del producto intermedio clave 9 N O 9 Síntesis del producto intermedio J A una solución del compuesto I (30.0 g, 162 mmol) en metanol (300 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (5 mi) y la mezcla se agitó a reflujo durante 12 horas y luego se concentró in vacuo. El producto concentrado se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso, saturado. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, sucesivamente, y se concentró para proporcionar el compuesto J (31.5 g, 97%).
Síntesis del producto intermedio K A una solución del compuesto J (10.0 g, 50.2 mmol) en NMP (80 mi) se agregó N, -diisopropil-etilamina (10.5 mi, 60.3 mmol) y 3-bromoanilina (5.6 mi, 50.2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 12 horas, después de lo cual se vertió el agua. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en el aire para dejar el compuesto K (17.6 g, 75%) .
Síntesis del producto intermedio L A una mezcla del compuesto K (10.0 g, 28.5 mmol) e hidrato de hidrazina (4.9 mi, 100 mmol) en metanol (80 mi) se agregó Nickel Raney (1.0 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, después de lo cual se filtró a través de celite. El producto filtrado se concentró y el residuo se trituró con agua para proporcionar el producto deseado, el cual se filtró, se lavó con agua y se secó (9.1 g, 94%) .
Síntesis del producto intermedio M A una solución del conpuesto L (16.0 g, 49.8 mmol) en 2-metoxi-etanol (150 mi) se agregó acetato de formamidina (7.78 g, 74.7 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante cuatro horas. El producto se precipitó con el enfriamiento. Se filtró, se lavó completamente con agua y se secó al aire para dejar el compuesto M, cuantitativamente (16.5 g) .
Síntesis del producto intermedio N El producto anterior M (1.0 g, 3.0 mmol) se hidrolizó por medio del tratamiento con hidróxido de sodio (0.24 g, 6.0 mmol) en una mezcla 1:1 de agua y metanol (10 mi) a 50°C durante tres horas. El solvente volátil se retiró bajo presión reducida y el producto se precipitó con la adición de ácido cítrico acuoso al residuo. La filtración y el secado dejaron el compuesto N, cuantitativamente.
Síntesis del producto 9 por vía del producto intermedio O Una mezcla del compuesto N (0.1 g, 0.3 mmol) y cloruro de tionilo (5 mi) se agitó a 60°C durante dos horas, después de lo cual la mezcla se evaporó a sequedad. Al residuo enfriado con hielo (O) se agregó amoníaco acuoso concentrado. La agitación de la mezcla resultante proporcionó el producto deseado, 9, el cual se aisló por medio de la filtración (0.1 g, 100%) .
Síntesis de productos intermedios clave 10 y 11 360 mg (2.4 mmol) del ( 1S , 2R) -cis-l-amino-2-indanol se disolvieron en 70 mi de THF anhidro en un reactor de 500 mi bajo una atmósfera de nitrógeno inerte (caja de guantes, <5 ppm de 02, <5 ppm de H20) . Se agregaron 30 mi de una solución de BH3-THF 1 M (30 mmol) en 5 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, 150 mi de una solución del producto intermedio clave 2 (4.0 g, 12.8 mmol) en THF se agregaron lentamente (60 minutos) a la mezcla de reacción agitada vigorosamente a temperatura ambiente (21-22°C) . Se tomó una muestra y el análisis de CLAR mostró una conversión >>99% al alcohol. Después de la agitación durante otros 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente por la adición de MeOH (15 mi), seguida por 30 mi de HCl 3 M. Después de la agitación durante 30 minutos, la mezcla se neutralizó con NaHC03 saturado (100 mi). El producto se extrajo de la mezcla de reacción con EtOAc (2* 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el producto se extrajo con diclorometano (2*100 mi), las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se vertieron sobre sílice (30 gramos) y se eluyeron con acetato de etilo. Todo el eluyente se combinó y se evaporó. El residuo se agitó en éter diisopropilico (100 mi) para proporcionar un polvo fino color blanquecino, el cual se filtró y se secó bajo vacio. Rendimiento: 3.40 g del compuesto 10 (10.7 mmol, 84%). CLAR Quiral: e.e.= -95% a favor del primer enantiómero de elución. El compuesto 11 se sintetizó utilizando el mismo procedimiento utilizando ( IR, 2S ) -cis-l-amino-2-indanol . El producto se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, DCM : MeOH 98:2 —> 95:5). Rendimiento aislado: 1.9 gramos (6.0 mmol, 47%), 95% e.e.
Síntesis del producto intermedio clave 12 MeMgCI A una solución del compuesto 2 (5.0 g, 15.9 mmol) en THF (50 mi) se agregó una solución de cloruro de metilmagnesio en THF (3M) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El cloruro de amonio acuoso, saturado (25 mi) se agregó lentamente y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y se concentró y se purificó por medio de la cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ligroína y acetato de etilo. La evaporación del solvente de las fracciones puras dejó el compuesto 12 (3.0 g, 57%).
Ejemplo 2 Síntesis de derivados novedosos de bencimidazol por via del acoplamiento de Suzuki Procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki : ? una solución del compuesto 1-12 (1 eq. ) y ácido arilborónico (1.1 eq. ) en una mezcla de los solventes 1 , 2-dimetoxietano y agua (3:1) se agregó Na2C03 (5 eq. ) . El catalizador (Ph3P)2PdCl2 (5% en mol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 6-8 horas. [La reacción se supervisó por medio de la CCD] . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano como fase móvil para proporcionar los compuestos de biarilo 9a-9ffb.
Los siguientes compuestos se prepararon preparan utilizando el mismo procedimiento: 1- (4 ' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9a: sólido color blanco. P.F.: 95.5°C. 1- (2' -Trifluorometoxi-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9b: sólido color blanco. P.F.: 86.5-87°C. 1- (2' -Acetil-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9c: sólido color blanco. P.F.: 122-123°C. 1- (4' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -5-trifluorornetil-1H-benzoimidazol 9d: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 403.0803 Da. Cale. 403.0825 Da, des. -5.5 ppm Amida del ácido 1- (2 ' -metoxi-bifenil-3-il) -5-1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9e : CL-FIEE-EMAR de [M+H] + muestra 382.1178 Da. Cale. 382.116721 Da, des. 2.8 ppm 1- (2' -Metil-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9f: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 353.1259 Da. Cale. 353.126557 Da, des. -1.9 ppm 1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9g: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 369.1201 Da. Cale. 369.121472 Da, des. -3.7 ppm 1- (2' -Isopropoxi-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9h: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 397.1548 Da. Cale. 397.152772 Da, des. 5.1 ppm 1- (2' -Ciano-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9i: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 364.1044 Da. Cale. 364.106156 Da, des. -4.8 ppm 1- (2' -Etoxi-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9j: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 383.1371 Da. Cale. 383.137122 Da, des. -0.1 ppm 1- (2' -Etil-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9k: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 367.1408 Da. Cale. 367.142207 Da, des. -3.8 ppm 1- (2' -Metanosulfonamido-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 91: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 432.0972 Da. Cale. 432.099357 Da, des. -5 ppm 1- (2' - (Morfolin-4-il-metil) -bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9m: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 438.1785 Da. Cale. 438.179321 Da, des. -1.9 ppm 1- (2' -Hidroxi-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9n: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 355.1062 Da. Cale. 355.105822 Da, des. 1.1 ppm 1- (2' - (?,?-Dimetil-sulfamoil) -bifenil-3-il) -5-trifluorometil-??-5-benzoimidazol 9o: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 446.1149 Da. Cale. 446.115007 Da, des. -0.2 ppm 1- (2' -Metoximetil-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9p: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 383.1379 Da. Cale. 383.137122 Da, des. 2 ppm 1- (2' -Cloro-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9q: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 373.0721 Da. Cale. 373.071935 Da, des. 0.4 ppm 5-Acetil-l- (2' -ciano-bifenil-3-il) -??-benzoimidazol 9r: Este compuesto se puede preparar utilizando el método mencionado anteriormente. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 393.1413 Da. Cale. 393.141459 Da, des. -0.4 ppm 1- (2 ' -Metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9s : sólido color blanco, P. F. -176.4-177.1°C. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 326.1288 Da. Cale. 326.129337 20 Da, des. -1.6 ppm 1- (2' -Ciano-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9t: sólido color blanco., P . F . -217.4-218.6 °C . CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 321.1145 Da. Cale. 321.114021 Da, des. 1.5 ppm 1- (2' -Cloro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9u: sólido color blanco, P . F. -150.6-151.2 °C . CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 330.0794 Da. Cale. 330.0798 Da, des. -1.2 ppm 1- (2' -Isopropoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9v: sólido color blanco, P . F. -107.2-109.1 °C . CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 354.1604 Da. Cale. 354.160637 Da, des. -0.7 ppm 1- (2 ' -Etoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9x : sólido color blanco, P. F. -149.2-151.5°C . CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 340.1443 Da. Cale. 340.144987 Da, des. -2 ppm 1- (2 ' -Metil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9y : sólido color blanco, P . F . -132.1-134.8 °C . CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 310.134 Da. Cale. 310.134422 Da, des. -1.4 ppm 1- (2' -Etil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9z : goma incolora. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 324.149 Da. Cale. 324.150072 Da, des. -3.3 ppm 1- (5' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9aa: polvo color anaranjado, P.F.: 216-217°C. 1- (2' -Acetil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9ab: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 338.1281 Da. Cale. 338.129337 Da, des. -3.7 ppm 5-Acetil- [3- (2-hidroxi-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol 9ac: sólido color café. P.F.: 254-257°C. 5-Acetil- [3- (2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol 9ad: cristales color amarillo. P.F.: 204-206°C 5- (l-Hidroxi-2 ,2 , 2-trifluoro-etil) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -??-benzoimidazol 9ae: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 399.1303 Da. Cale. 399.132037 Da, des. -4.4 ppm 5- (l-Hidroxi-2 ,2 , 2-trifluoro-etil) -1- (2' -metil-bifenil-3-il) -??-benzoimidazol 9af: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 383.1373 Da. Cale. 383.137122 Da, des. 0.5 ppm 5- (5-Isoxazolil) -1- (2' -ciano-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol 9ag: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 363.1237 Da. Cale. 363.124586 Da, des. -2.4 ppm 5- (5-Isoxazolil) -1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 9ah: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 402.1014 Da. Cale. 402.10093 Da, des. 1.2 ppm 5- (5-Isoxazolil) -1- (2' -acetil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol 9ai. 5- (??-3-Pirazolil) -1- (2' -acetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 9aj . 5- (??-3-Pirazolil) -1- (2 ' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 9ak: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 401.1174 Da. Cale. 401.116914 Da, des. 1.2 ppm 5- (??-3-Pirazolil) -1- (2' -ciano-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol 9al: CL-FIEE-EMAR de [M+H] + muestra 362.141 Da. Cale. 362.14057 Da, des. 1.2 ppm 1- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9am: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 358.0974 Da. Cale. 358.096734 Da, des. 1.9 ppm 1- [3- (2-Metoxi-piridin-3-il) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9an: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 370.1148 Da. Cale. 370.116721 Da, des. -5.2 ppm 1- [3- (2 , 4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9ao: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 401.1218 Da. Cale. 401.122535 Da, des. -1.8 ppm 1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9ap: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 374.0662 Da. Cale. 374.067184 Da, des. -2.6 ppm 5- (5-Isoxazolil) -1- (2' -carbamoil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 9aq: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 381.1346 Da. Cale. 381.135151 Da, des. -1.4 ppm 5-Formil-l- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol 9ar . 1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il) -5- (2 , 2 , 2-trifluoro-1 , 1-dihidroxi-etil) -??-benzoimidazol 9as : CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 415.1281 Da. Cale. 415.126952 Da, des. 2.8 ppm 1- (2 ' -Metil-bifenil-3-il) -5- (2 , 2 , 2-trifluoro-1 , 1-dihidroxi-etil) -??-benzoimidazol 9at: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 399.1323 Da. Cale. 399.132037 Da, des. 0.7 ppm 5-Acetil-l- (3- (benzo [1/3] -dioxol-4-il) fenil) -lH-benzoimidazol 9au: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 379.1238 Da. Cale. 379.122825 Da, des. 2.6 ppm 5-Fluoro-3' - (5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il) -bifenil-2-ol 9av: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 373.0975 Da. Cale. 373.0964 Da, des. 2.9 ppm (R) -1- [1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ax: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 345.1602 Da. Cale. 345.160303 Da, des. -0.3 ppm Amida del ácido 3' - [5- ( (R) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-1-il] -bifenil-2-carboxilico 9ay: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 358.1573 Da. Cale. 358.155552 Da, des. 4.9 ppm (R) -1- [1- (5-Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9az : CL-FIEE-EMAR de [M+H] + muestra 379.1217 Da. Cale. 379.121331 Da, des. 1 ppm N-{3' - [5- ( (R) -1-Hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-il } -metanosulfonamida 9aaa: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 408.1377 Da. Cale. 408.138188 Da, des. -1.2 ppm Amida del ácido 1- (2 ' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico 9aab: CL-FIEE-EMAR de [M+H] + muestra 344.1396 Da. Cale. 344.139902 Da, des. -0.9 ppm 3' - [5- (1-Hidroxi-l-metil-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-carbonitrilo 9aac : CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 354.162 Da. Cale. 354.160637 Da, des. 3.8 ppm 2- [1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9aad: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 359.1757 Da. Cale. 359.175953 Da, des. -0.7 ppm (S) -1- [1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il]-etanol 9aae: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 379.1212 Da. Cale. 379.121331 Da, des. -0.3 ppm N-{3' - [5- ( (S) -1-Hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-il}-metanosulfonamida 9aaf: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 408.1372 Da. Cale. 408.138188 Da, des. -2.4 ppm (S) -1- [1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9aag: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 345.1604 Da. Cale. 345.160303 Da, des. 0.3 ppm Amida del ácido 3' - [5- ( (S) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-1-il] -bifenil-2-carboxilico 9aah: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 358.1545 Da. Cale. 358.155552 Da, des. -2.9 ppm 2- [1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9aai : CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 393.1373 Da. Cale. 393.136981 Da, des. 0.8 ppm Amida del ácido 1- (5' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9aaj : CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 362.1299 Da. Cale. 362.13048 Da, des. -1.6 ppm Amida del ácido 1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-5-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9aak: CL-FIEE-EMAR de [M+H] + muestra 378.1022 Da. Cale. 378.10093 Da, des. 3.4 ppm (R) -1- [1- (2' ,6' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9aal : CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 375.1709 Da. Cale. 375.170868 Da, des. 0.1 ppm Amida del ácido 1- (2 ' -fluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9aam: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 362.1306 Da. Cale. 362.13048 Da, des. 0.3 ppm Amida del ácido 1- (6' -cloro-2' -metoxi-bifenil-5-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9aan : CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 378.0999 Da. Cale. 378.10093 Da, des. -2.7 ppm 2- [1- (3' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9aao.: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 377.1675 Da. Cale. 377.166531 Da, des. 2.6 ppm (R) -1- [1- (3' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il]-etanol 9aap: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 363.149 Da. Cale. 363.150881 Da, des. -5.2 ppm 2- [1- (2' ,3' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9aaq: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 389.1849 Da. Cale. 389.186518 Da, des. -4.2 ppm (R) -1- [1- (6' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il]-etanol 9aar: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 363.1507 Da. Cale. 363.150881 Da, des. -0.5 ppm (R) -1- [1- (2' ,3' -Dimétoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il]-etanol 9aas : CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 375.1718 Da. Cale. 375.170868 Da, des. 2.5 ppm (R)-l-[l-(2' ,4' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il]-etanol 9aat: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 375.1697 Da. Cale. 375.170868 Da, des. -3.1 ppm 3-Cloro-3' - [5- (1-hidroxi-l-metil-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-ol 9aau: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 379.1219 Da. Cale. 379.121331 Da, des. 1.5 ppm 2- [1- (2' ,6' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9aav: CL-FIEE-EMAR de [ +H]+ muestra 389.1859 Da. Cale. 389.186518 Da, des. -1.6 ppm (R) -1- [1- (6' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il]-etanol 9aax: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 379.1206 Da. Cale. 379.121331 Da, des. -1.9 ppm 2- [1- (2' ,4' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9aay: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 389.1866 Da. Cale. 389.186518 Da, des. 0.2 ppm 2- [1- (6' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9aaz : CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 377.167 Da. Cale. 377.166531 Da, des. 1.2 ppm (R) -1-{1- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9aba. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 334.1354 Da. Cale. 334.135565 Da, des. -0.5 ppm (S) -1-{1- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9aca. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 334.1359 Da. Cale. 334.135565 Da, des. 1 ppm 2- { 1- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol 9ada. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 348.1519 Da. Cale. 348.151215 Da, des. 2 ppm 1- (2' ,6' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9aea. 1- (3' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9afa. 1- (6' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9aga. 1- (6' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9aha. 1- (2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo aia . 1- (2' -Cloro-6' -fluoro-5' -metil-bifenil-3-il) -IH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9a a . 1- (2' ,4' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9aka. 1- (2' ,3' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9ala. 1- [3- (5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9ama. 1- [3- (2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9ana. 1- (2' , 6' -Difluoro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9aoa. 1- (2' , 6' -Dicloro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9apa. 1- (2' -Piperazin-l-il-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9aqa. El compuesto se sintetiza por vía del producto intermedio de N-Boc-piperazina el cual luego se desprotege . 1- [3- (2-Bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9ara. 1- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9asa. l-(2' ,3' -Difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9ata. 1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9aua . 1- (2' -Cloro-5' -ciano-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9ava . 1- (3' -Cloro-2' -hidroxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo axa. 1- (3' -Cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo aya . 1- [3- (2 , 4-Dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9aza. 1- [3- (2 , 6-Difluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9baa . 1- [3- (3-Fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9caa . 1- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9daa. 1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9eaa. 1- (2' -Morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9faa. 1-(3' ,5' -Difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5 carbonitrilo 9jaa. N- [3' - (5-Ciano-benzoimidazol-l-il) -bifenil-2-il] -metanosulfonamida 9kaa . 1- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo 91aa. 1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lff-benzoimidazol-5-carbonitrilo 9maa. Amida del ácido 3' - (5-ciano-benzoimidazol-l-il) -bifenil-2 carboxilico 9naa. Amida del ácido 1- (2' , 6' -dimetoxi-bifenil-3-il) -1H benzoimidazol-5-carboxilico 9oaa . Amida del ácido 1- (3' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H benzoimidazol-5-carboxilico 9paa. Amida del ácido 1- (2' -cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) lH-benzoimidazol-5-carboxilico 9qaa . Amida del ácido 1- (6' -cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) lH-benzoimidazol-5-carboxilico 9raa . Amida del ácido 1- (2' , 4' -dimetoxi-bifenil-3-il) -1H benzoimidazol-5-carboxilico 9saa. Amida del ácido 1- (2' , 3' -dimetoxi-bifenil-3-il) -1H benzoimidazol-5-carboxilico 9taa . Amida del ácido 1- [3- (5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9uaa . Amida del ácido 1- [3- (2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] lH-benzoimidazol-5-carboxilico 9vaa . Amida del ácido 1- (2 6' -difluoro-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9xaa . Amida del ácido 1- (2 ' , 6' -dicloro-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico 9yaa. Amida del ácido 1- (2 ' -piperazin-l-il-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9zaa. El compuesto se sintetiza por vía del producto intermedio de N-Boc-piperazina el cual luego se desprotege. Amida del ácido 1- [3- (2-bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carboxilico 9bba . Amida del ácido 1- [3- (2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbb . Amida del ácido 1- (2' , 3' -difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbc. Amida del ácido 1- (4' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbd. Amida del ácido 1- (2 ' -cloro-5' -ciano-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbe . Amida del ácido 1- (3' -cloro-2 ' -hidroxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bb . Amida del ácido 1- (3' -cloro-2 6' -difluoro-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbg . Amida del ácido 1- [3- (2 , 4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbh.
Amida del ácido 1- [3- (2 , 6-difluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbi . Amida del ácido 1- [3- (3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbj . Amida del ácido 1- [3- (3-cloro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbk . Amida del ácido 1- [3- (2-cloro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbl . Amida del ácido 1- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbm. Amida del ácido 1- (3' , 5' -difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbq. Amida del ácido 1- (2 ' -metanosulfonilamino-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbr . Amida del ácido 1- [3- (2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbs . Amida del ácido 1- (2 ' -carbamoil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 9bbt . (R) -1- [1- (2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9bbu. (R) -1- [1- (6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9bbv. (R) -1-{1- [3- (5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol 9bbx. (R) -1-{1- [3- (2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -etanol 9bby. (R) -1- [1- (2' , 6' -Difluoro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9bbz . (R) -1- [1- (2' ,6' -Dicloro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9cca . 1- [1- ( (R) -2' -Piperazin-l-il-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ccb. El compuesto se sintetiza por vía del producto intermedio de N-Boc-piperazina el cual luego se desprotege . (R) -1-{1- [3- (2-Bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol 9ccc. (R) -1-{1- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -etanol 9ccd. (R) -1- [1- (2' ,3' -Difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9cce . (R) -1- [1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol- 5-il] -etanol 9ccf. 6-Cloro-3' - [5- ( (R) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-3-carbonitrilo 9ccg. 3-Cloro-3' - [5- ( (R) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-ol 9cch. (R) -1- [1- (3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9cci . (R) -1-{1- [3- (2 , 4-Dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol 9ccj .
(R) -1-{1- [3- (2 , 6-Difluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol 9cck. (R) -1-{1- [3- (3-Fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ccl . (R) -1-{1- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ccm. (R) -1-{1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ccn. (R) -1- [1- (2' -Morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9cco. (R) -1- [1- (3' ,5' -Difluoro-2' -metoxi-bi enil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ccs . (S) -1- [1- (2' ,6' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9cct. (S) -1- [1- (3' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ccu. (S) -1- [1- (6' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ccv. (S) -1- [1- (2' ,3' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ccx. (S) -1- [1- (2' ,4' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ccy . (S) -1- [1- (6' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ccz . (S) -1- [1- (2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9dda. (S) -1- [1- (6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ddb . (S) -1-{1- [3- (5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol 9ddc . (S) -1-{1- [3- (2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol 9ddd. (S) -1- [1- (2' ,6' -Difluoro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9dde. (S) -1- [1- (2' ,6' -Dicloro-bifenil-3-il) -lff-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ddf. 1- [1- ( (S) -2' -Piperazin-l-il-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ddg. El compuesto se sintetiza por vía del producto intermedio de N-Boc-piperazina el cual luego se desprotege. (S) -1-{1- [3- (2-Bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol 9ddh . (S) -1-{1- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol 9ddi . (S)-l-[l-(2' ,3' -Difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ddj . (S) -1- [1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol- 5-il] -etanol 9ddk. 6-Cloro-3' - [5- ( (S) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-3-carbonitrilo 9ddl . 3-Cloro-3' - [5- ( (S) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-ol 9ddm. (S) -1- [1- (3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ddn. (S) -1-{1- [3- (2 ,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -etanol 9ddo . (S) -1-{1- [3- (2 , 6-Difluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol 9ddp. (S) -1-{1- [3- (3-Fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il} -etanol 9ddq. (S) -1-{1- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -etanol 9ddr . (S) -1- { 1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -etanol 9dds . (S) -1- [1- (2' -Morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ddt. (S) -1- [1- (3' ,5' -Difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -etanol 9ddy. 2- [1- (6' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9ddz . 2- [1- (2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9eea. 2- [1- (6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9eeb. 2- { 1- [3- (5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -lff-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol 9eec . 2- { 1- [3- (2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -propan-2-ol 9eed. 2- [1- (2' , 6' -Difluoro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9eee. 2- [1- (2' ,6' -Dicloro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9eef . 2- [1- (2' -Piperazin-l-il-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9eeg. El compuesto se sintetiza por vía del producto intermedio de N-Boc-piperazina el cual luego se desprotege . 2- { 1- [3- (2-Bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol 9eeh . 2-{l- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol 9eei . 2- [1- (2' ,3' -Difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9eej . 2- [1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9eek. 6-Cloro-3' - [5- (1-hidroxi-l-metil-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-3-carbonitrilo 9eel . 2-[l-(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9eem. 2- { 1- [3- (2 , 4-Dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol 9een . CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 391.1763 Da. Cale. 391.177016 Da, des. -1.8 ppm 2-{l- [3- (2 , 6-Difluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol 9eeo. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 366.1417 Da. Cale. 366.141793 Da, des. -0.3 ppm 2-{l- [3- (3-Fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol 9eep. 2- { 1- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol 9eeq. 2- { 1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il} -propan-2-ol 9eer. 2- [1- (2' -Morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9ees . 2- [1- (3' ,5' -Difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9eex. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 395.1587 Da. Cale. 395.157109 Da, des. 4 ppm Amida del ácido 3' - [5- (1-hidroxi-l-metil-etil) -benzoimidazol-1-il] -bifenil-2-carboxilico 9eey . N- { 3 ' - [5- (1-Hidroxi-l-metil-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-il} -metanosulfonamida 9eez . 2- [1- (5' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9ffa. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 377.1678 Da. Cale. 377.166531 Da, des. 3.4 ppm 1- [1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanona 9ffb .
Ejemplo 3 Síntesis de Oximas lla-k: 9s-z 10s-z 11a-k *Para 111 y llk no fue necesaria la reducción de DIBAL Ejemplo de reducción de DIBAL del grupo CN: 1- (2' -Metil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehído lOv A una solución del compuesto 9v (510 mg, 1.64 mmol) en THF seco (10 mL) a -78°C se agregó una solución de DIBAL-H (5.5 mL, 1.8 M en tolueno, 9.9 mmol) y se dejó llegar a -40°C mientras se agitaba durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con MeOH (0.5 mL) , se diluyó con cloroformo (50 mL) y una solución de sal de Rochelle mientras se agitaba durante 3 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el aldehido lOv (250 mg, 48%) como un sólido color amarillo pálido y se tomó como tal para el siguiente paso sin purificación.
Ejemplo de formación de oxima: En una solución del compuesto lOv (125 mg, 0.40 mmol) en etanol (6 mL) a 0°C se agregó piridina (48 mg, 0.60 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (33 mg, 0.48 mmol) mientras se agitaba durante 3 horas. Después de la concentración, se agregó agua helada y el producto precipitado resultante color blanco se filtró, se lavó con éter dietílico seco y se secó bajo alto vacio para proporcionar la oxima llg (50 mg, 38%) como un sólido color blanco. P.F. -222.2-224.9°C.
Ejemplo de formación de O-metil-oxima A una solución del compuesto lOv (125 mg, 0.40 mmol) en etanol (6 mL) a 0°C se agregó piridina (48 mg, 0.60 mmol) y clorhidrato de metoxilamina (39 mg, 0.48 mmol) y se dejó llegar a la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por medio de la cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar el éter de oxima llf (50 mg, 36%) como un sólido color blanco, P.F. -108.3-110.9°C. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando las mismas condiciones mencionadas anteriormente: Oxima del 1- (2' -etil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido lia: sólido color blanco. P.F. 224-230°C Oxima del 1- (2 ' -metil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido 11b: CL-FIEE-E AR de [M+H]+ muestra 328.1434 Da. Cale. 328.144987 Da, des. -4.8 ppm Oxima del 1- (2 ' -etoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido 11c: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 358.156 Da.
Cale. 358.155552 Da, des. 1.3 ppm O-metil-oxima del 1- (2' -metil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido lid: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 342.1595 Da. Cale. 342.160637 Da, des. -3.3 ppm O-metil-oxima del 1- (2 ' -etoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehído lie: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 372.1729 Da. Cale. 372.171202 Da, des. 4.6 ppm O-metil-oxima del 1- (2 ' -isopropoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carbaldehido llf: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 386.1878 Da. Cale. 386.186852 Da, des. 2.5 ppm Oxima del 1- (2 ' -isopropoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido llg: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 372.1709 Da. Cale. 372.171202 Da, des. -0.8 ppm O-metil-oxima del 1- (2 ' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carbaldehido llh: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 358.156 Da. Cale. 358.155552 Da, des. 1.3 ppm Oxima del 1- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido lli: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 357.1226 Da. Cale. 357.123918 Da, des. -3.7 ppm O-metil-oxima del 1- (2 ' -ciano-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido 11j : CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 353.1393 Da. Cale. 353.140236 Da, des. -2.7 ppm Oxima del 1- (2 ' -ciano-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido llk: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 339.1229 Da. Cale. 339.124586 Da, des. -5 ppm Oxima del 1- [3' - (5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il) -bifenil-2-il] -etanona 111: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 396.1324 Da. Cale. 396.132371 Da, des. 0.1 ppm O-metil-oxima del 1- [3' - (5-trifluorometil-benzoimidazol-1-il) -bifenil-2-il] -etanona llm: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 410.1483 Da. Cale. 410.148021 Da, des. 0.7 ppm O-metil-oxima del 1- (2 ' -ciano-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-acetilo lln: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 367.154 Da. Cale. 367.155886 Da, des. -5.1 ppm Oxima del 1- (2 ' -ciano-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-acetilo lio: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 353.1402 Da. Cale. 353.140236 Da, des. -0.1 ppm.
Ejemplo 4 Síntesis de compuestos novedosos adicionales Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los compuestos que se sintetizaron en los ejemplos anteriores. La síntesis detallada se describe a continuación.
Síntesis de los compuestos 12c-e Procedimiento general para la reducción de NaBH4 de cetonas : El compuesto 9c o 9aj (1 eq. ) se disolvió en MeOH (100 mi) y NaBH4 (1 eq.) se agregó en porciones. La reacción se siguió por medio de la CL-EM y cuando terminó se enfrió rápidamente con H20. La extracción con EtOAc, el secado con MgS04 y la evaporación proporcionaron el producto crudo. La cromatografía en columna (MeOH al 5% en DCM) proporcionó el compuesto puro 12c y 12e, respectivamente. 5-Trifluorometil-l- (2' - (1-hidroxietil) -bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 12c: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 405.1342 Da. Cale. 405.132705 Da, des. 3.7 ppm 5- (??-3-Pirazolilo) -1- (2' - (1-hidroxietil) -bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 12e: CL-FIEE-E AR de [M+H]+ muestra 381.1721 Da. Cale. 381.171536 Da, des. 1.5 ppm 5-Trifluorometil-l- (2' - (1-etoxietil) -bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 12d A una solución del compuesto 12c (0.88 g, 0.23 mmol) en DMF seco (10 mi) se agregó NaH (0.23 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora después de lo cual se agregó yodoetano (2.8 mmol) . La agitación se mantuvo durante toda la noche. La CL-EM mostró 70% del producto y la reacción se trató finalmente por medio del vertimiento en agua. La extracción con EtOAc y subsecuentemente la cromatografía en columna MeOH al 5%/CH2Cl2 proporcionaron el producto en un rendimiento del 60%. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 411.1698 Da. Cale. 411.168422 Da, des. 3.4 ppm.
Síntesis de los compuestos 12a, 12b, 12f y 12g A una solución del compuesto 9c o 9aj (1 eq. ) en 70 mi de DMF se agregó dimetilacetal de dimetilformamida (2 eq.) y la mezcla se agitó a 120°C durante toda la noche y la reacción se siguió por la CL-EM. La reacción se detuvo al vertirla en hielo/agua y el producto precipitado resultante se filtró y se secó bajo vacio para proporcionar el producto el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Síntesis de isoxazoles El aceptor de Michael preparado anteriormente (1 eq. ) se disolvió en 50 mi de MeOH y se calentó a reflujo. A esto se agregó clorhidrato de hidroxilamina (2 eq. ) y la reacción se supervisó por medio la CL-EM. Después de 30 minutos no se observaron trazas del material de partida y el MeOH se retiró in vacuo. El sólido resultante se lavó completamente con H20 y Na2C03 acuoso y luego se secó en un horno al vacio para proporcionar el producto. 5-Trifluorometil-l- (2' - (5-isoxazolil) -bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 12b: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 406.1163 Da. Cale. 406.116721 Da, des. -1 ppm 5- (??-3-Pirazolilo) -1- (2' - (5-isoxazolil) -bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 12g: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 404.1516 Da. Cale. 404.151135 Da, des. 1.2 ppm Síntesis de pirazoles El aceptor de Michael preparado anteriormente (1 eq.) se disolvió en 100 mi de Etanol (99%) y se agregó monohidrato de hidrazina (4 eq. ) . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se observó un producto precipitado color parduzco y la mezcla de reacción se diluyó con H20 y el producto precipitado se filtró. El producto resultante se secó en un horno al vacio para proporcionar el producto. 5-Trifluorometil-l- (2' - (??-3-pirazolil) -bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 12a: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 405.1342 Da. Cale. 405.132705 Da, des. 3.7 ppm 5- (??-3-Pirazol) -1- (2' - (??-3-pirazolil) -bifenil-3-il) -1H-benzomidazol 12f: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 403.1653 Da. Cale. 403.167119 Da, des. -4.5 ppm 5- (4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol 121: A una solución del compuesto 9ar (50 mg, 0.15 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) a 0°C se agregó etilendiamina (100 ?, 0.15 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se supervisó por medio de la RMN 1H, a medida que Rf de tanto el material de partida como el producto se volvió idéntico a la CCD. Luego, se agregó NBS (28 mg, 0.157 mmol) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató finalmente con una solución de acetato de etilo y NaOH al 10%. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La masa cruda se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto 12i (25 mg, 44%) como un sólido color café, P.F. 220.6-223.8 °C . CL-FIEE-EMAR de [ +H]+ muestra 369.1696 Da. Cale. 369.171536 Da, des. -5.2 ppm. 5- (Ciano-hidroxi-metil) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 12j A la solución del compuesto 9as (0.25 g, 0.76 mmol) y cianuro de trimetilsililo (0.3 mi, 2.28 mmol) en DCM (5 mi) se agregó trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (0.04 g, 0.076 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura. Después de la agitación durante 2 horas, todo el material de partida se consumió y proporcionó una mancha no polar, mayor la cual fue el compuesto -OTMS . Se trató finalmente en un sistema de agua/cloroformo y para desproteger el grupo -TMS, el material crudo se tomó en DCM y se agregó HC1 1 N acuoso y se agitó durante 12 horas. Después de la escisión del grupo -TMS a la mezcla de reacción resultante, se agregó una solución de bicarbonato de sodio y a pH neutro se extrajo en una capa de DCM. La capa orgánica se lavó con agua seguida por salmuera, se evaporó bajo vacío para proporcionar el producto crudo, P.F. 116.5-123.6°C . 5- (l-Hidroxi-prop-2-inil) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 12k: A la solución del compuesto 9as (0.25 g, 0.76 mmol) en THF (20 mi) a 0°C, se agregó gota a gota bromuro de etinilmagnesio (4.5 mi (0.5 M) ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se supervisó por medio de la CCD. Después de la consumación de la reacción, el reactivo excesivo de grignard se enfrió rápidamente con una solución saturada de cloruro de amonio y el producto se extrajo con cloroformo. El producto crudo se purificó a través de una columna utilizando metanol al 1% en cloroformo como eluyente. CL-FIEE-EMAR de [ +H]+ muestra 355.1456 Da. Cale. 355.144653 Da, des. 2.7 ppm. 5- (N-Hidroxi-carboxamidinil) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol 12h : A la solución del compuesto 9s (0.2 g, 0.61 mmol) en EtOH (10 mi), se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.07 g, 0.98 mmol) y carbonato de sodio 2M acuoso (1 eq. ) y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 16 horas. El etanol se concentró y el material se tomó para la purificación por medio de la cromatografía en columna por medio del uso de acetato de etilo al 25% en éter de Pet. CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 359.1499 Da. Cale. 359.150801 Da des. -2.5 ppm. De manera análoga al compuesto 12h, se prepararon se preparan los compuestos 12ha-12han en la siguiente tabla: 1- (2' -Cloro-bifenil-3-il) -iV-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12ha: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 363.101 Da. Cale. 363.101264 Da, des. -0.7 ppm N-Hidroxi-1- (2' -isopropoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hb . 1- (2' -Etoxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hc . N-Hidroxi-1- (2' -metil-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hd. 1- (2' -Etil-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12he . 1- (5' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hf: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 377.1418 Da. Cale. 377.141379 Da, des. 1.1 ppm 1- (2 ' ,6' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -JV-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hg: CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 389.1628 Da. Cale. 389.161366 Da, des. 3.7 ppm 1- (3' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hh. 1- (2' -Fluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hi . 1- (2' -Cloro-6' -metoxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lff-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hj . 1- (2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hk . 1- (6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hl . 1- (2' ,4' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hm. 1- (2' ,3' -Dimetoxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hn. 1- [3- (5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12ho . 1- [3- (2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hp . 1- (2' ,6' -Difluoro-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hq. 1- (2' , 6' -Dicloro-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hr. N-Hidroxi-1- (2' -piperazin-l-il-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hs . El compuesto se sintetiza por vía del producto intermedio de N-Boc-piperazina el cual luego se desprotege. 1- [3- (2-Bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -Zí-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12ht . 1- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hu . 1- (2' ,3' -Difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il) -tf-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hv. 1- (4' -Fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12h . 1- (3' -Cloro-2' -hidroxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hy . 1- (3' -Cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il) -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hz . 1- [3- (2 , 4-Dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12haa . 1- [3- (2 , 6-Difluoro-piridin-3-il) -fenil] -N-hidroxi-lff-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hab. 1- [3- (3-Fluoro-piridin-4-il) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hac . 1- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12had . 1- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxam±dina 12hae . W-Hidroxi-1- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12haf . 1- (3' ,5' -Difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12haj .
J7-Hidroxi-l- (2' -metanosulfonilamino-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hak . 1- [3- (2-Fluoro-piridin-3-il) -fenil] -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hal : CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 348.1267 Da. Cale. 348.126063 Da, des. 1.8 ppm 1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12ham . Amida del ácido 3' - [5- (N-hidroxicarbamimidoil) -benzoimidazol-1-il] -bifenil-2-carboxilico 12han.
Ejemplo 5 Síntesis de oxazoles 3' - (5-Oxazol-5-il-benzoimidazol-l-il) -bifenil-2-carbonitrilo 13a El sodio (0.21 g, 9.3 mmol) se dejó reaccionar con etanol (10 mi) bajo nitrógeno. A esta solución, se agregó el compuesto lOt (1.0 g, 3.1 mmol). Después de la agitación durante 30 minutos, se agregó isocianuro de p-toluensulfonilmetilo (0.75 g, 3.7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante toda la noche. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y diclorometano . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto concentrado se purificó por medio de la cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (4:1 v/v) para proporcionar el compuesto 13a (95 mg, 43%). P.f. 222-226°C.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga : 1- (2' -Metoxi-bifenil-3-il) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol 13b a partir de lis. 1- (2' -Isopropoxi-bifenil-3-il) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol 13c a partir de llv. 1- (2' -Etoxi-bifenil-3-il) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol 13d a partir de llx. 1- (2 ' -Metil-bifenil-3-il) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol 13e a partir de lly. 1- (2' -Etil-bifenil-3-il) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol 13f a partir de 11z.
Ejemplo 6 Síntesis del compuesto 14 P 14 4- [1- (5' -Cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -pirimidin-2-ilamina 14 El compuesto 9ffb se trató con DMF-DMA como se describiera en el Ejemplo 1 para la preparación del producto intermedio H para obtener la enamina anterior. A una solución del compuesto P (2 g, 4.6 mmol) en etanol (20 mi) se agregó clorhidrato de guanidina (0.82 g, 13.9 mmol) junto con hidróxido de sodio acuoso (2.8 mi, 10 M) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 horas. Un producto crudo se precipita con el enfriamiento. Este se aisla y se purifica por medio de la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso (97:2:1) como el eluyente. Rendimiento: 160 mg (8%). CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 428.1296 Da. Cale. 428.127813 Da, des. 4.2 ppm.
Ejemplo 7 Síntesis de los compuestos 15 y 16 Síntesis del producto intermedio Q A una suspensión de la cetona (WO 96/33194) (15.0 g, 47.9 nunol) en dicloroetano (450 mi) se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (26.0 g, 70%, 105 mmol) y la mezcla se agitó en condiciones ambientales durante toda la noche. La mezcla se dividió entre carbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano . La capa orgánica se secó y se evaporó a sequedad. El residuo sólido se lavó con agua para proporcionar el compuesto Q (11.5 g, 73%) .
Síntesis del producto intermedio R Una mezcla del compuesto Q (11.5 g, 35 mmol) y anhídrido acético (200 mi) se agitó a reflujo durante 4 horas y luego se dejó a condiciones ambientales durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre carbonato de sodio acuoso, saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró y el producto concentrado se disolvió en una mezcla de THF y metanol y se trató con carbón activado a reflujo. La mezcla se filtró a través de CeliteMR y el producto filtrado se evaporó. La recristalización del residuo de etanol proporcionó el compuesto R (2 g) .
Oxima de 1- { 1- [3- (2-hidroxi-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanona 15 Esta se preparó a partir del compuesto R como se describiera en el Ejemplo 3. P.f. 220-223°C. 3- {3- [5- (1-Hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il] -fenil} -piridin-2-ol 16 A una solución del compuesto R (0.5 g, 1.5 mmol) en una mezcla de DMF (9 mi) y metanol (1 mi) se agregó borohidruro de sodio (120 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante toda la noche. La mezcla fría se vertió en agua helada y se agregó cloruro de amonio acuoso, saturado. El producto precipitado se filtró y se purificó por medio de la cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso (90:9.9:0.1) para proporcionar el producto deseado (0.1 g) . P.f 133-137°C.
Ejemplo 8 Síntesis de los compuestos 17 y 18 17 18 1- [- (3-Benzo [1,3] dioxol-4-il-fenil) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol 17 Este se preparó a partir del compuesto 9au de manera análoga al compuesto 16. 1- (3-Benzo [1 , 3] dioxol-4-il-fenil) -5- (1-etoxi-etil) -1H-benzoimidazol 18 Este se preparó a partir del compuesto 17 por medio de la desprotonización con hidruro de sodio seguida por la alquilación con yoduro de etilo utilizando condiciones estándar. La CL-FIEE-EMAR de [M+H]+ muestra 387.1705 Da. Cale. 387.170868 Da, des. -1 ppm.
Ejemplo 9 Síntesis del compuesto 19 Síntesis del producto intermedio S A una solución del 4-cloro-3-nitrobenzoato de isopropilo (12.0 g, 49.3 mmol) en N P (100 mi) se agregó trietilamina (6.9 mi, 49.3 mmol) y 3-piridin-3-ilfenilamina (8.4 g, 49.3 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua helada y la capa oleosa de fondo se purificó por medio de la cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ligroína (2:3 v/v) para proporcionar el compuesto S (4.2 g) Síntesis del producto intermedio T Este se preparó de manera análoga al producto intermedio Q del Ejemplo 7.
Síntesis del producto intermedio U Una mezcla del compuesto T (3.1 g, 7.9 mmol) y POCI3 (10 mi) se agitó a 90°C durante 30 minutos. Luego, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua helada y se volvió alcalino por la adición de carbonato de sodio acuoso, saturado. El producto precipitado se filtró y se purificó por medio de la cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ligroína (1:3 v/v) para proporcionar el compuesto U (0.8 g) .
Síntesis del producto intermedio V A una solución del compuesto U (0.75 g, 1.82 mol) en etanol (20 mi) se agregó un catalizador de Níquel Raney y la mezcla se hidrogenó hasta que había cesado la captación de hidrógeno. La filtración a través de celite y la evaporación del solvente del producto filtrado proporcionaron el compuesto V, cuantitativamente.
Ester isopropilico del ácido 1- [3- (2-cloro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carboxilico 19 A una suspensión del compuesto V (0.8 g, 2.1 mmol) en THF (15 mi) se agregó ortoformiato de trietilo (1.05 mi, 6.3 mmol) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 30 minutos. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró y el producto concentrado se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto 19 (0.58 g) . P.f. 147-150°C.
METODOS DE PRUEBA Método de prueba 1 Inhibición in vltro del enlace de 3H-flunitrazepam (3H-FNM) El sitio de reconocimiento de GABA y la unidad moduladora de benzodiazepina se pueden etiquetar selectivamente con 3H-flunitrazepam.
Preparación del Tejido Las preparaciones se realizan a 0-4°C a menos que se indique de otra manera. La corteza cerebral de ratas macho istar (150-200 g) se homogeneiza durante 5-10 segundos en 20 mi de Tris-HCl (30 mM, pH 7.4) utilizando un homogeneizador Ultra-TurraxMR. La suspensión se centrifuga a 27,000 x g durante 15 minutos y la pelotilla se lava tres veces con amortiguador (centrifugado a 27,000 x g durante 10 minutos). La pelotilla lavada se homogeneiza en 20 mi de amortiguador y se incuba en un baño de agua (37°C) durante 30 minutos para retirar el GABA endógeno y luego se centrifuga durante 10 minutos a 27,000 x g. La pelotilla entonces se homogeneiza en amortiguador y se centrifuga durante 10 minutos a 27,000 x g. La pelotilla final se resuspende en 30 mi de amortiguador y la preparación se congela y se almacena a -20°C.
Ensayo La preparación de la membrana se descongela y se centrifuga a 2°C durante 10 minutos a 27,000 x g. La pelotilla se lava dos veces con 20 mi de Tris-citrato 50 mM, pH 7.1 utilizando un homogeneizador Ultra-TurraxMR y se centrifuga durante 10 minutos a 27,000 x g. La pelotilla final se resuspende en Tris-citrato 50 mM, pH 7.1 (500 mi de amortiguador por g de tejido original) y luego se utiliza para los ensayos de enlace. Las alícuotas de 0.5 mi de tejido se agregan a 25 µ? de la solución de prueba y 25 µ? de 3H-FNM (1 n , concentración final), se mezclan y se incuban durante 40 minutos a 2°C. El enlace no específico se determina utilizando Clonazepam (1 µ?, concentración final). Después de la incubación de las muestras, se agregan 5 mi de amortiguador helado y se vierten directamente en filtros de fibra de vidrio Whatman GF/CMR bajo succión y se lavan inmediatamente con 5 mi de amortiguador helado. La cantidad de radioactividad en los filtros se determina por medio del conteo de centelleo líquido convencional. El enlace específico es el enlace total menos el enlace no específico.
Resultados Se debe obtener una inhibición de 25-75% de enlace específico, antes del cálculo de un valor ?050. El valor de prueba se proporcionará como IC50 (la concentración (µ?) de la sustancia de prueba la cual inhibe el enlace específico de 3H-FNM por 50%) . IC50 (concentración de sustancia de prueba aplicada, µ?) x donde C0 es el enlace especifico en ensayos de control y Cx es el enlace especifico en el ensayo de prueba. (Los cálculos asumen una cinética normal de acción de masas) . Los resultados de prueba de estos experimentos con una variedad de compuestos de la invención se muestran en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula general I: o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R representa -alquil-ORa, -C (Ra) =N-0-Rb, -C (=N-Ra) -NH-0-Rb, - (C=0) - Ra, -(C=0)-NRaRb o -(C=0)-0-Ra; en donde Ra y Rb son independientemente entre si hidrógeno o alquilo; - (C ' R' ' ) n-Rc; en donde Rc representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo o alcoxi; R' I I y R son independientemente entre si hidrógeno, hidroxi o alquilo; n es 0 o 1 ; o • un anillo heterociclico; anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi ; X, Y, Z y W representan independientemente entre si N o CRd; en donde cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consta de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi; R° representa • halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, - (C=0) -Re, - (C=0) -NReRf, -C ( Re ) =N-0-Rf, -N (Re) -S02-Rf, -S02-NReRf, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialquilo; en donde Re y Rf son independientemente entre si hidrógeno o alquilo; o • - (CR"'R"")m-Rg; en donde Rg representa un anillo heterociclico, anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi; R'" y R"" son independientemente entre si hidrógeno o alquilo; y m es 0 o 1 ; o R° junto con uno de los Rd forman metilendioxi o etilendioxi . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa -alquil-0Ra, -C (Ra) =N-0-Rb, -C (=N-Ra) -NH-0-Rb, - (C=0) -Ra, - (C=0) -NRaRb o - (C=0) -0-R3; en donde Ra y Rb son independientemente entre si hidrógeno o alquilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa - (CR'R' ' )n-Rc; en donde Rc representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo o alcoxi; R' y R' ' son independientemente entre si hidrógeno, hidroxi o alquilo; y n es 0 o 1. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa un anillo heterociclico; anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi . 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque X, Y, Z y representan independientemente entre si CRd; en donde cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consta de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque X representa N; y Y, Z y W representan independientemente entre si CRd; en donde cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consta de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi . 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque X representa N; Z representa N; e Y y W representan independientemente entre si CRd; en donde cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consta de: hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi y alcoxi . 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R° representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, -(C=0)-Re, - (C=0) -NReRf, -C ( Re ) =N-0-Rf, -N (Re) -S02-Rf, -S02-NReRf, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialquilo en donde Re y Rf son independientemente entre si hidrógeno o alquilo. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R° representa - (CR'"R"")m-Rg; en donde Rg representa un anillo heterociclico, anillo heterociclico que puede ser sustituido opcionalmente por: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi; R'" y R"" son independientemente entre si hidrógeno o alquilo; y m es 0 o 1. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R° junto con uno de los Rd forman metilendioxi o etilendioxi. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(4'-fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -trifluorometoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -acetil-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (4' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; amida del ácido 1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -5-lH-benzoimidazol-5-carboxilico ; 1- (2' -metil-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -isopropoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -etoxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol; 1- (2' -etil-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -metanosulfonamido-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' - (morfolin-4-il-metil) -bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -hidroxi-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' - (N, N-dimetil-sulfamoil) -bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -metoximetil-bifenil-3-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -cloro-bifenil-3-il ) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 5-acetil-l- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -cloro-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -isopropoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -etoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -etil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (5' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (2' -acetil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 5-acetil- [3- (2-hidroxi-piridin-3-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol ; 5-acetil- [3- (2-metoxi-piridin-3-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol ; 5- ( l-hidroxi-2 , 2 , 2-trifluoro-metil ) -1- ( 2 ' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol ; 5-(l-hidroxi-2,2, 2-trifluoro-metil ) -1- ( 2 ' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 5- ( 5-isoxazolil ) -1- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 5- ( 5-isoxazolil ) -1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- ( 5-isoxazolil ) -1- (2' -acetil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 5- (??-3-pirazolil) -1- (2' -acetil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (lH-3-pirazolil) -1- ( 2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (??-3-pirazolil) -1- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; l-[3-(2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- [3- (2-metoxi-piridin-3-il ) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- [3- (2, 4 -dimetoxi-pirimidin-5-il ) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 1- [3- ( 2-cloro-piridin-3-il ) -fenil] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol ; 5- ( 5-isoxazolil ) -1- (2' -carbamoil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5-formil-l- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 1- ( 2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -5- (2,2,2-trifluoro-l, 1-dihidroxi-etil) -lH-benzoimidazol; 1- (2' -metil-bifenil-3-il) -5- ( 2 , 2 , 2-trifluoro-1 , 1-dihidroxi-etil ) -lH-benzoimidazol ; 5-acetil-l- (3- (benzo [ 1 , 3 ] -dioxol-4-il ) fenil) -1H-benzoimidazol; 5-fluoro-3' - ( 5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il ) -bifenil-2-ol; (R) -1- [1- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; amida del ácido 3' - [5- ( (R) -1-hidroxi-etil ) -benzoimidazol-1-il] -bifenil-2-carboxilico; (R) -1- [1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol; N-{3'-[5-((R) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-2-il } -metanosulfonamida; amida del ácido 1- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -lfí-benzoimidazol-5-carboxílico ; 3' - [5- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-carbonitrilo; 2- [1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol; (S) -1- [1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-il] -etanol; N-{ 3' - [5- ( (S) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-il } -metanosulfonamida ; (S) -1- [1- (2' -metoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; amida del ácido 3' - [5- ( (S) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-2-carboxílico ; 2- [1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; amida del ácido 1- ( 5 ' -fluoro-2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) —1H— benzoimidazol-5-carboxilico ; (R) -1- [1- (2' , 6' -dimetoxi-bifenil-3-il ) -líí-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; amida del ácido 1- (2' -fluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- ( 6' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; 2-[l-(3'-fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfl-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; (R) -1- [1- (3' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lif-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; 2- [1- (2' ,3' -dimetoxi-bifenil-3-il) -l#-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; (R) -1- [1- (6' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol; (R) -1- [1- (2' , 3' -dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (R) -1- [1- (2' , 4' -dimetoxi-bifenil-3-il) -lfí-benzoimidazol-5-il] -etanol; 3-cloro-3' - [5- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-2-ol ; 2- [1- (2' , 6' -dimetoxi-bifenil-3-il) -ltf-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; (R)-l-[l-(6' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol; 2- [1- (2' , 4' -dimetoxi-bifenil-3-il) -líí-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2-[l-(6'-fluoro-2' -metoxi-bifeni1-3-i1 ) -lH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; (R)-l-{l-[3- (2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S)-l-{l-[3- (2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -lfí-benzoimidazol-5-il } -etanol ; 2-{ 1- [3- (2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 1- (2' , 6' -dimetoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (3' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (6' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (6' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -cloro- 6' -fluoro-3 ' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (2' -cloro-6' -fluoro-5' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' , 4' -dimetoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' , 3' -dimetoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- [3- ( 5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil] -lJí-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- (2-bromo-5-fluoro-piridin- -il ) -fenil] -lií-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' , 6' -dicloro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -piperazin-l-il-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- (2-bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- (2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] -lfi-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' , 3' -difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -lJí-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (4' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -cloro-5' -ciano-bifenil-3-il ) -ltf-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- (3' -cloro-2' -hidroxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (3' -cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -lff-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- [3- (2, 4-dimetoxi-pirimidin-5-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; 1- [3- (2, 6-difluoro-piridin-3-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- ( 3-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- ( 3-cloro-piridin-4-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- [3- ( 2-cloro-piridin-3-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il ) -lfl-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (3' , 5' -difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lJi-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; N- [ 3 ' - ( 5-ciano-benzoimidazol-l-il ) -bifenil-2-il] -metanosulfonamida ; 1- [3- ( 2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo ; amida del ácido 3' - (5-ciano-benzoimidazol-l-il) -bifenil-2-carboxilico ; amida del ácido 1- (2' , 6' -dimetoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; amida del ácido 1- ( 3 ' -fluoro-2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; amida del ácido 1- (2' -cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico; amida del ácido 1- ( 6' -cloro-2 ' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- (2' , 4 ' -dimetoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- (2' , 3' -dimetoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- [ 3- ( 5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil ] -lfí-benzoimidazol-5-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carboxílico; amida del ácido 1- (2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- (2' , 6' -dicloro-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- ( 2 ' -piperazin-l-il-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (2-bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-carboxilico; amida del ácido 1- (2' , 3' -difluoro-ß' -metoxi-bifenil-3-il ) benzoimidazol-5-carboxilico ; amida del ácido 1- ( 4 ' -fluoro-2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico ; amida del ácido 1- (2' -cloro-5' -ciano-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico ; amida del ácido 1- ( 3 ' -cloro-2 ' -hidroxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico ; amida del ácido 1- (3' -cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- [ 3- ( 2 , 4-dimetoxi-pirimidin-5-il ) -fenil ] -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- [ 3- ( 2 , 6-difluoro-piridin-3-il ) -fenil ] -1H-benzoimidazol-5-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; amida del ácido 1- [ 3- ( 3-cloro-piridin-4-il ) -fenil ] -lJí-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- [ 3- ( 2-cloro-piridin-3-il ) -fenil ] -1H— benzoimidazol-5-carboxilico ; amida del ácido 1- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico ; amida del ácido 1- (3' , 5' -difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico ; amida del ácido 1- (2' -metanosulfonilamino-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-carboxilico; amida del ácido 1- (2' -carbamoil-bifenil-3-il ) —1H-benzoimidazol-5-carboxilico ; (R) -1- [1- (2' -cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (R) -1- [1- (6' -cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (R) -l-{ 1- [3- (5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R)-l-{l-[3- (2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R) -1- [1- (2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il) -1ff-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (R)-l-[l-(2',6' -dicloro-bifenil-3-il) -ltf-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; 1- [1- ( (R) -2' -piperazin-l-il-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (R) -l-{ 1- [3- (2-bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ,· (R) -1- { 1- [3- (2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R) -1- [1- (2' , 3' -difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (R) -1- [1- (4' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol- 5-il] -etanol; 6-cloro-3' - [5- ( (R) -1-hidroxi-etil ) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-3-carbonitrilo; 3-cloro-3' - [5- ( (R) -1-hidroxi-etil ) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-2-ol; (R) -1- [1- (3' -cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (R)-l-{l-[3-(2, 4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R) -l-{ 1- [3- (2, 6-difluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R)-l-{l-[3- (3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (R)-l-{l-[3- (3-cloro-piridin-4-il) -fenil] -lJi-benzoimidazol-5-il}-etanol; (R)-l-{l-[3- (2-cloro-piridin-3-il) -fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -etanol ;; (R) -1- [1- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (R) -1- [1- (3' , 5' -Difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1JÍ-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (S) -1- [1- (2' , 6' -dimetoxi-bifenil-3-il) -1Ji-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S) -1- [1- (3' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol; (S) -1- [1- (ß' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1/í-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S) -1- [1- (2' , 3' -dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -etanol; (S) -1- [1- (2' , 4' -dimetoxi-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S) -1- [1- (6' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S) -1- [1- (2' -cloro-ß' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S) -1- [1- (6' -cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (S) -l-{ 1- [3- (5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S) -l-{ 1- [3- (2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S) -1- [1- (2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il) -ltf-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S)-l-[l-(2',6' -dicloro-bifenil-3-il) -llí-benzoimidazol-5-il ] -etanol; 1- [1- ( (S) -2' -piperazin-l-il-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; (S)-l-{l-[3- (2-bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S) -l-{ 1- [3- (2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1JÍ-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S) -1- [1- (2' , 3' -difluoro-ß' -metoxi-bifenil-3-il ) -IH-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (S) -1- [1- (4' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; 6-cloro-3' - [5- ( (S) -1-hidroxi-etil ) -benzoimidazol-l-il] -bifenil-3-carbonitrilo; 3-cloro-3' - [5- ( (S) -1-hidroxi-etil) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-2-ol ; (S) -1- [1- (3' -cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (S)-l-{l-[3-(2, -dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S)-l-{l-[3-(2, 6-difluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S)-l-{l-[3-(3-fluoro-piridin-4-il)-fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S) -1- { 1- [3- (3-cloro-piridin-4-il) -fenil] -lfi-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S)-l-{l-[3- (2-cloro-piridin-3-il) -fenil] -l/i-benzoimidazol-5-il } -etanol ; (S) -1- [1- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol; (S) -1- [1- (3' , 5' -difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -etanol ; 2- [1- (ß' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1Jí-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; 2- [1- (2' -cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2- [1- (6' -cloro2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2- [1- (2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; 2- [1- (2' , 6' -dicloro-bifenil-3-il) -lH-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2- [1- (2' -piperazin-l-il-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (2-bromo-5-metoxi-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2- [1- (2' , 3' -difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; 2- [1- (4' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; 6-cloro-3' - [5- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-3-carbonitrilo; 2- [1- (3' -cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -lfi-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; 2- { 1- [3- (2, 4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (2, 6-difluoro-piridin-3-il ) -fenil] -1Jí-be zoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2- { 1- [ 3- ( 3-fluoro-piridin-4-il ) -fenil ] -lfí-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2-{ 1- [3- (3-cloro-piridin-4-il) -fenil] -1Jí-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol; 2-{l-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2- [1- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; 2- [1- (3' , 5' -difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-il ] -propan-2-ol ; amida del ácido 3' - [ 5- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol- 1-il] -bifenil-2-carboxilico ; N-{ 3 ' - [ 5- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -benzoimidazol-l-il ] -bifenil-2-il} -metanosulfonamida ; 2- [ 1- ( 5' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol ; 1- [1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1Ji-benzoimidazol-5-il] -etanona; oxima del 1- (2' -etil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido; oxima del 1- (2' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehido ; oxima del 1- ( 2 ' -etoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehído; O-metil-oxima del 1- (2' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehído ; O-metil-oxima del 1- (2' -etoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehído; O-metil-oxima del 1- (2' -isopropoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carbaldehído; oxima del 1- ( 2 ' -isopropoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehído; O-metil-oxima del 1- ( 2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carbaldehído; oxima del 1- ( 2 ' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehído; O-metil-oxima del 1- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehído; oxima del 1- (2' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carbaldehído; oxima de la 1- [ 3 '-( 5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il ) -bifenil-2-il ] -etanona; O-metil-oxima de la 1- [3' - (5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il) -bifenil-2-il] -etanona; O-metil-oxima del 1- ( 2 ' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-acetilo ; oxima del 1- ( 2 ' -ciano-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-acetilo) ; 5-trifluorometil-1- ( 2 ' - ( 1-hidroxietil ) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (??-3-pirazolil) -1- (2' - ( 1-hidroxietil ) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5-trifluorometil-l- (2' - ( 1-etoxietil ) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5-trifluorometil-1- (2' - ( 5-isoxazolil ) -bifenil-3-il) -1H-benzoimidazol ; 5- (??-3-pirazolil) -1- (2' - ( 5-isoxazolil ) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5-trifluorometil-1- ( 2 ' - ( ??-3-pirazolil ) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (??-3-pirazolil) -1- (2' - ( ??-3-pirazolil) -bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (N-hidroxi-carboxamidinil ) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il ) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol ; 5- (ciano-hidroxi-metil) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol; 5- ( l-hidroxi-prop-2-inil ) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 5- (N-hidroxi-carboxamidinil ) -1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol ; 1- (2' -cloro-bifenil-3-il ) -AJ-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; N-hidroxi-l- (2' -isopropoxi-bifenil-3-il ) -líf-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' -etoxi-bifenil-3-il ) -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina; N-hidroxi-1- (2' -metil-bifenil-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' -etil-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (5' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' , 6' -dimetoxi-bifenil-3-il ) - -hidroxi-líí-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (3' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina; 1- (2' -fluoro-ß' -metoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' -cloro-6' -metoxi-bifenil-3-il ) -W-hidroxi-lfí-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' -cloro-ß' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -A7-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (6' -cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' , 4' -dimetoxi-bifenil-3-il ) -AJ-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina; 1- (2' , 3' -dimetoxi-bifenil-3-il) -N-hidroxi-lfí-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [ 3- ( 5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil ] -N~hidroxi-l.fi-benzoimidazol-5-carboxamidina; 1- [3- (2-bromo-5-fluoro-piridin-4 -il ) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -AÍ-hidroxi-lJí-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' , 6' -dicloro-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lfí-benzoimidazol-5-carboxamidina; N-hidroxi-1- (2' -piperazin-l-il-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (2-bromo-5-metoxi-piridin-4-il ) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- ( 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il ) -fenil] - -hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (2' , 3' -difluoro-6' -metoxi-bifenil-3-il) - -hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (4' -fluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (3' -cloro-2' -hidroxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (3' -cloro-2' , 6' -difluoro-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (2, 4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -N-hidroxi-lfí-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (2, 6-difluoro-piridin-3-il ) -fenil] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- (3-fluoro-piridin-4-il) -fenil ] -N-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; l-[3-(3-cloro-piridin-4-il)-fenil] -N-hidroxi-lfí-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- [3- ( 2-cloro-piridin-3-il ) -fenil] -W-hidroxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina ; ZV-hidroxi-1- (2' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (3' , 5' -difluoro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-1libenzoimidazol-5-carboxamidina ; N-hidroxi-1- (2' -metanosulfonilamino-bifenil-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina; 1- [3- ( 2-fluoro-piridin-3-il ) -fenil] -N-hidroxi-líí-benzoimidazol-5-carboxamidina ; 1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -N-hidroxi-lií-benzoimidazol-5-carboxamidina; amida del ácido 3' - [5- (N-hidroxicarbamimidoil) -benzoimidazol-1-il] -bifenil-2-carboxílico; 3' - ( 5-oxazol-5-il-benzoimidazol-l-il ) -bifenil-2-carbonitrilo ; 1- (2' -metoxi-bifenil-3-il ) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -isopropoxi-bifenil-3-il ) -5-oxazol-5-il-l.fi-benzoimidazol ;
1- (2' -etoxi-bifenil-3-il ) -5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol ; 1- (2' -metil-bifenil-3-il ) -5-oxazol-5-il-lfí-benzoimidazol ; 1- (2' -etil-bifenil-3-il ) -5-oxazol-5-il-lfí-benzoimidazol ; 4- [1- (5' -cloro-2' -metoxi-bifenil-3-il ) -lfí-benzoimidazol-5-il] -pirimidin-
2-ilamina; oxima de la 1- { 1- [
3- ( 2-hidroxi-piridin-3-il ) -fenil ] -1H-benzoimidazol-5-il } -etanona; 3- { 3- [ 5- ( 1-hidroxi-etil ) -benzoimidazol-l-il ] -fenil}-piridin- 2-ol; 1- [ 1- ( 3-benzo [1,3] dioxol-
4-il-fenil ) -ltf-benzoimidazol-
5-il ] -etanol ; 1- (3-benzo [1, 3] dioxol-4-il-fenil) -5- ( 1-etoxi-etil ) -1H-benzoimidazol ; éster isopropilico del ácido 1- [ 3- ( 2-cloro-piridin-3-il ) -fenil] -líí-benzoimidazol-5-carboxílico; o un N-óxido de los mismos, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable . 13. El uso del compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, que incluye un humano, la enfermedad, trastorno o condición que responde a la modulación del complejo receptor GABAA. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde la enfermedad, trastorno o condición es trastornos de ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias a animales y otras fobias, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; trastornos de tensión, trastorno de tensión pos-traumática y aguda, trastornos del sueño, trastorno de memoria, neurosis, trastornos convulsivos, epilepsia, ataques epilépticos, convulsiones, convulsiones febriles en niños, migraña, trastornos del estado de ánimo; trastornos depresivos o bipolares, depresión, trastorno depresivo mayor de episodios individuales o recurrente, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos psicóticos, que incluyen esquizofrenia, neurodegeneracion que surge de la isquemia cerebral, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, dolor, dolor fisiológico, dolor neuropático, emesis, emesis aguda, retardada y en anticipación, en particular emesis inducida por quimioterapia o radiación, quinetosis, náusea pos-operativa, vómito, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome premenstrual, neuralgia, neuralgia trigeminal, espasmo muscular, espasticidad, por ejemplo en pacientes paraplé icos , los efectos del abuso o dependencia de sustancias, retiro del alcohol, trastornos cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, apoplejía, traumatismo en la cabeza, zumbido de oídos o trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo en sujetos que sufren de los efectos del desfase horario o trabajo por turnos; diabetes, diabetes tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de la insulina), diabetes tipo 2, hiperinsulinemia y otras enfermedades inflamatorias y trastornos autoinmuni arios .
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