MX2011004736A - Derivados de benzimidazol y su uso para modular el complejo del receptor gaba a. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud describe derivados de benzimidazol nuevos de la fórmula general (I) o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R representa un grupo piridilo o pirimidilo; el grupo piridilo o pirimidilo es opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo y alcoxi, y su uso como moduladores del complejo del receptor GABAA. En otros aspectos la solicitud describe el uso de estos compuestos, en un método para terapia y para composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

Description

DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL Y SU USO PARA MODULAR EL COMPLEJO DEL RECEPTOR GABA A Campo de la Invención Esta invención se relaciona con derivados de benzimidazol nuevos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos de tratamiento con los mismos.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central que son responsivos a la modulación del complejo del receptor GABAA, y en particular para combatir la ansiedad y enfermedades relacionadas.

Antecedentes de la Invención Los sitios moduladores en el complejo del receptor GABAA, tal como por ejemplo el sitio de unión de benzodiazepina , son el objetivo para fármacos ansiolíticos , tales como las benzodiazepinas ansiolíticas clásicas. Sin embargo, se asocian a un número de características indeseables.

Existen múltiples isoformas del receptor GABAA; cada receptor es un complejo pentamérico que comprende subunidades establecidas de ¾.{, ß?-3, ??-3, d, e, e isoformas de la subunidad T. Las benzodiazepinas ansiolíticas clásicas no demuestran ninguna selectividad subtipo. Se ha sugerido que uno de los elementos claves en las desventajas de las benzodiazepinas clásicas (tal como sedación, dependencia, y Ref.: 219490 deterioro cognitivo) se relaciona con la subunidad al de los receptores GABAA. Así se espera que los compuestos con selectividad para las subunidades OÍ2 y/o a3 sobre la subunidad al tengan un perfil mejorado del efecto secundario.

Así, todavía hay una necesidad fuerte de compuestos con un perfil farmacológico optimizado. Además, hay una necesidad fuerte de encontrar compuestos eficaces sin los efectos secundarios indeseados asociados a compuestos anteriores.

Sumario de la Invención En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I : o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R se define como abajo.

En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es responsivo a la modulación del complejo del receptor GABAA.

En aún un aspecto adicional, la invención se relaciona con un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, cuyo trastorno, enfermedad o condición es responsivo a la modulación del complejo del receptor GABAA, el método comprende el paso de administrar a un cuerpo animal vivo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otros objetos de la invención serán evidentes para la persona experimentada en la técnica de la descripción y de los ejemplos detallados siguientes.

Descripción Detallada de la Invención Derivados de benzimidazol substituidos En su primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general I : o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R representa un grupo piridilo o pirimidilo; el grupo piridilo o pirimidilo es substituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo y alcoxi.

En una modalidad del compuesto de la fórmula general (I), R representa un grupo piridilo o pirimidilo, el grupo piridilo o pirimidilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, ciano y alcoxi.

En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general (I) , R representa en donde uno de X y Y representa N y el otro de X y Y representa CR2; y R1, R2 y R3 independiente uno de otro representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo o alcoxi .

En una modalidad adicional, R1 representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R1 representa halo, tal como cloro o fluoro. En aún una modalidad adicional, R1 representa ciano. En una modalidad adicional, R1 representa alcoxi, tal como metoxi .

En una modalidad adicional, X representa N y Y representa CR2. En una modalidad adicional, R2 representa hidrógeno.

En aún una modalidad adicional, X representa CR2 y Y representa N. En una modalidad adicional, R2 representa hidrógeno. En aún una modalidad adicional, R2 representa halo, tal como cloro.

En aún una modalidad adicional, R3 representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R3 representa ciano.

En aún una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general (I) , R representa en donde R1 y R2 independiente uno de otro representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo o alcoxi .

En una modalidad adicional, R1 representa alcoxi, tal como metoxi .

En una modalidad adicional, R2 representa alcoxi, tal como metoxi .

En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general (I), R representa 2-cloro-piridin-3-il, 2-cloro-piridin-4-il, 2-cloro-3-fluoro-piridin-4 - il , 2 -ciano-piridin-4-il, 3-ciano-piridin-5-il , 2 -fluoro-piridin-3 -il , 2-fluoro-piridin-4-il o 2-metoxi-piridin-3-il .

En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general (I), R representa 2 , 4-dimetoxi-pirimidin-5-il .

En una modalidad adicional el compuesto de la invención es 2-{l- [4-Fluoro-3- (2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5- il } -propan-2 -ol ; 2-{l- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -4-fluoro-fenil] -1H-benzoimidazol-5- il } -propan-2 -ol ,- 2-{l- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -4 -fluoro-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 2-{l-{4-Fluoro-3- (2-metoxi -piridin-3 - il ) -fenil] -1H-benzoimidazol -5- il } -propan-2 -ol ; 2-{l- [4-Fluoro-3- (3 - fluoro-piridin-4 - il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5- il } -propan-2 -ol ; 2- {l- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il) -4-fluoro-fenil] -lH-benzoimidazol - 5 - il } -propan- 2 -ol ; 5- {2-Fluoro-5- [5- (1-hidroxi-metil-etil) -fenil] -1H-benzoimidazol- 1- il } -fenil} -niconitrilo; 2- {l- [3- (2 , 4 -Dimetoxi-pirimidin-5-il) -4-fluoro-fenil] -lH-benzoiraidazol - 5 - i1 } -propan- 2 -ol ; 4- {2-Fluoro-5- [5- (1-hidroxi-metil-etil) -benzoimidazol-1-il] -fenil} -niconitrilo; o un N-óxido de los mismos, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

Cualquier combinación de dos o más de las modalidades como se describió anteriormente se considera dentro del alcance de la presente invención.

Definición de Términos Como se utiliza a través de la presente especificación y reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo" como se utiliza aquí significa un grupo hidrocarburo ramificado o lineal, saturado que tiene desde 1-6 átomos de carbono, por ejemplo alquil-Ci-3, alquil- C1-4, alquil-C1-6, alquil-C2-6, alquil C3-6, y similares.

Ejemplos representativos son metilo, etilo, propilo (por ejemplo prop-l-ilo, prop-2-ilo (o iso-propilo) ) , butilo (por ejemplo 2-metilprop-2-ilo (o ter-butilo) , but-l-ilo, but-2- ilo) , pentilo (por ejemplo pent-l-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo) , 2-metilbut-l-ilo, 3-metilbut-l-ilo, hexilo (por ejemplo hex-l-ilo) , heptilo (por ejemplo hept-l-ilo) , octilo (por ejemplo oct-l-ilo) , nonilo (por ejemplo non-l-ilo) , y similares.

El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo .

El término "ciano" significará el radical -CN.

El término "nitro" significará el radical -N02.

El término "hidroxi" significará el radical -OH.

El término "hidroxialquilo" como se utiliza aquí se refiere a alquil-Ci-6 substituido una o más veces en cualquier átomo de carbono con hidroxilo. Ejemplos representativos son hidroximetilo, hidoxietilo (por ejemplo 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo) y similares.

El término "alcoxi" como se utiliza aquí se refiere al radical -0-alquil-C1-6. Ejemplos representativos son metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo 1-propoxi, 2-propoxi) , butoxi (por ejemplo 1-butoxi, 2-butoxi, 2-metil-2-propoxi) , pentoxi (1-pentoxi, 2 -pentoxi ) , hexoxi (1-hexoxi, 3-hexoxi) , y similares .

El término "opcionalmente substituido" como se utiliza aquí significa que los grupos en cuestión están sin sustituir o substituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son substituidos con más de un sustituyente los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Ciertos de los términos definidos pueden ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales, y sobre tal ocurrencia cada término será definido independientemente del otro.

El término "tratamiento" como se utiliza aquí significa manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término está previsto que incluya el retraso de la progresión de la enfermedad, trastorno o condición, el alivio o mitigación de síntomas y complicaciones, y/o curación o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El paciente que será tratado es preferiblemente un mamífero, particularmente un ser humano.

Los términos "enfermedad" , "condición" y "trastorno" como se utilizan aquí se utilizan intercambiablemente para especificar un estado de un paciente que no es el estado fisiológico normal del hombre.

El término "medicamento" como se utiliza aquí significa una composición farmacéutica apropiada para la administración del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente.

El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí significa apropiado para aplicaciones farmacéuticas normales, en este caso no dar lugar a ningún acontecimiento adverso en los pacientes etc.

El término "cantidad eficaz" como se utiliza aquí significa una dosificación que es suficiente para que el tratamiento del paciente sea eficaz comparado sin tratamiento .

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto como se utiliza aquí significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o parar parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapéuticamente eficaz" . Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la severidad de la enfermedad o lesión así como el peso y estado general del sujeto. Será entendido que la determinación de una dosificación apropiada se puede lograr utilizando experimentación rutinaria, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, que está toda dentro de las habilidades ordinarias de un médico o un veterinario entrenado.

Sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos de la invención pueden ser proporcionados en cualquier forma apropiada para la administración prevista. Las formas apropiadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (en este caso fisiológicamente) , y formas de pre o profármaco de los compuestos de la invención.

Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico no tóxicas tales como el hidrocloruro derivado del ácido clorhídrico, hidrobromuro derivado del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclorico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado del ácido bencensulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embonico, el enantato derivado del ácido enantico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metanosulfonato derivado del ácido metano sulfónico, el naf aleno-2 -sulfonato derivado del ácido naftaleno-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido itálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el tolueno-p-sulfonato derivado del ácido p-tolueno sulfónico, y similares. Tales sales se pueden formar por los procedimientos bien conocidos y descritos en el arte previo.

Otros ácidos tal como ácido oxálico, que no se pueden considerar farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de un compuesto de la invención y de su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención incluyen, sin limitación, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el cinc, el aluminio, el litio, la colina, el lisinio, y la sal de amonio, y similares, de un compuesto de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas se pueden formar por los procedimientos bien conocidos y descritos en el arte previo.

En el contexto de esta invención las "sales de onio" de los compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil -onio, y las sales de cicloalquilalquil-onio .

Ejemplos de las formas de pre o profármaco del compuesto de la invención incluyen ejemplos de profármacos apropiados de las sustancias de acuerdo con la invención incluyendo los compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivatizables del compuesto original. De interés particular son los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino. Ejemplos de derivados apropiados son ésteres o amidas.

El compuesto de la invención se puede proporcionar en formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol, y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y similares. En general las formas disolubles se consideran equivalentes a las formas indisolubles para los propósitos de esta invención .

Isómeros Estéricos Será apreciado por las personas experimentadas en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas - incluyendo enantiómeros , diastereómeros y cis-trans- isómeros .

La invención incluye todos tales estereoisómeros y cualquier mezcla de los mismos incluyendo mezclas racémicas .

Se pueden utilizar los métodos para la resolvatación de isómeros ópticos, conocidos por las personas experimentadas en la técnica, y serán evidentes para los trabajadores promedio experimentadas en la técnica. Tales métodos incluyen aquellos discutidos por J. Jaques, A. Collar, y S. Wilen en Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , Jhon Wiley and Sons, New York (1981) .

Los compuestos activos ópticos también se pueden preparar de los materiales de partida activos ópticos.

N-óxidos En el contexto de esta invención un N-óxido designa un derivado del óxido de una amina terciaria, incluyendo un átomo de nitrógeno de un compuesto N-heterocíclico aromático, compuestos N-heterocíclicos no aromáticos, una trialquilamina y una trialquenilamina . Por ejemplo, el N-óxido de un compuesto que contiene un piridilo puede ser el derivado de 1- oxi-piridin-2 , -3 o -4-ilo.

Los N-óxidos de los compuestos de la invención se pueden preparar por la oxidación de la base de nitrógeno correspondiente utilizando un agente de oxidación convencional tal como peróxido de hidrógeno en la presencia de un ácido tal como ácido acético a una temperatura elevada, o por la reacción con un peracido tal como ácido peracetico en un solvente apropiado, por ejemplo diclorometano, acetato de etilo o acetato de metilo, o en cloroformo o diclorometano con ácido 3 -cloroperoxibenzoico .

Compuestos Marcados Los compuestos de la invención se pueden utilizar en su forma marcada o sin marcar. En el contexto de esta invención el compuesto marcado tiene uno o más átomos substituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. El marcado permitirá la detección cuantitativa fácil del compuesto.

Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radiotrazadores, o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para la proyección de imagen del receptor in vivo.

El isómero marcado de la invención preferiblemente contiene por lo menos un radionúclido como una marca. El positrón que emite radionúclidos son todos candidatos para uso. En el contexto de esta invención el radionúclido se selecciona preferiblemente de 2H (deuterio) , 3H (tritio) , 1:LC, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I, y 18F.

El método físico para detectar el isómero marcado de la presente invención puede ser seleccionado de la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) , Tomografía Computarizada por Emisión de Fotones Individuales (SPECT) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS) , Imagen por Resonancia Magnética (MRI) , y Tomografía de rayos x Axial Computarizada (CAT) , o combinaciones de los mismos.

Métodos de Preparación Los compuestos de la invención pueden ser preparados por métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o se pueden preparar fácilmente por métodos convencionales de los químicos disponibles en el comercio .

También un compuesto de la invención se puede convertir a otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales .

Los productos finales de las reacciones descritas aquí se pueden aislar por técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.

Los compuestos de esta invención pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.

Actividad Biológica Los compuestos de la invención son capaces de modular el complejo del receptor GABAA. Pueden ser probados para su capacidad de unirse al complejo del receptor GABAA, incluyendo subunidades específicas de los mismos.

Los compuestos de la presente invención, son ligandos para el sitio de unión de benzodiacepina en receptores GABAA, son por lo tanto de uso en el tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos de y fuera del sistema nervioso central. Así en un aspecto adicional, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición responsiva a la modulación del complejo del receptor GABAA, en particular en el sistema nervioso central. En una modalidad adicional, los compuestos de la invención son ligandos del complejo del receptor GABAA fuera del sistema nervioso central .

En una modalidad, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de trastornos de ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin la historia del trastorno de pánico, fobia, fobia animal, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad inducido por sustancias; trastornos por estrés, trastorno por estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, trastorno por estrés agudo, trastorno de sueño, trastorno de la memoria, neurosis, trastorno convulsivo, epilepsia, ataques, convulsiones, convulsiones febriles en niños, trastorno de humor, trastorno depresivo, trastorno bipolar, depresión, trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo mayor de un solo episodio, trastorno depresivo mayor recurrente, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno maníaco, trastorno maníaco bipolar I, trastorno maníaco bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno sicótico, esquizofrenia, trastorno cognoscitivo, déficit de aprendizaje, déficits y disfunción de memoria, demencia, déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , síndrome de Down, síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, deterioro cognitivo, déficit de cognición en esquizofrenia, ticotilamanía, tardamudeo, trastornos de tic generales, trastornos de tensión muscular, isquemia cerebral, derrame cerebral, trauma de cabeza, neurodegeneración que se presenta de isquemia cerebral, dolor que consiste de, dolor agudo, dolor crónico, dolor leve, dolor moderado o severo, dolor postoperatorio, dolor neuropático, dolor neuropático central, dolor relacionado con neuropatía diabética, a neuralgia postherpética, a lesión del nervio periférico, al dolor de miembro fantasma, a fibromialgia, al síndrome del dolor regional crónico, dolor somático, al dolor visceral o dolor cutáneo, dolor causado por inflamación o por infección, dolor relacionado con osteoartritis , artritis reumatoide, trastornos de hiperexcitabilidad neuronales, hiperexcitabilidad del nervio periférico, dolor de cabeza crónico, migraña, trastornos relacionados con migraña, dolor de cabeza tipo tensional, emesis de noticepción, emesis retrasada y anticipada, aguda, emesis particular inducida por quimioterapia o radiación, enfermedad de movimiento, náusea postoperatoria, vomito, trastornos de comida, trastornos de alimentación, obesidad, aumento de peso, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, ortorexia nerviosa, trastorno por atracón (BED) , síndrome premenstrual, neuralgia trigeminal, espasmo muscular, espaticidad, por ejemplo en pacientes parapléjicos, los efectos de abuso de sustancias o dependencia, abstinencia de alcohol, zumbido, trastorno del ritmo cardiaco, trastornos del ritmo cardiaco en sujetos que sufren de los efectos del desbalance temporal causado por el viaje retraso o turnos del trabajo, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperinsulinemia, dislipidemia, hiperlipidemia, enfermedad inflamatoria o trastorno auto inmune.

En otra modalidad, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento o alivio de ansiedad, por ejemplo trastornos de ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia, fobia animal, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad inducido por sustancias; trastornos por estrés, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, trastorno por estrés agudo o, trastorno de sueño. En otra modalidad, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la ansiedad. En otra modalidad, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento o alivio de dolor, por ejemplo dolor agudo, dolor crónico, dolor leve, dolor moderado o severo, dolor neuropático, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, a neuralgia posterpética, a lesión del nervio periférico, dolor somático, dolor visceral o dolor cutáneo, dolor causado por inflamación o por infección, dolor postoperatorio, dolor de miembro fantasma, trastornos de hiperexcitabilidad neuronales, hiperexcitabilidad del nervio periférico, dolor de cabeza crónico, migraña, trastornos relacionados con migraña o dolor de cabeza tipo tensional. En otra modalidad, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento o alivio de dolor. En otra modalidad, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento o alivio de esquizofrenia, trastorno cognitivo, déficit de aprendizaje, déficit y disfunción de memoria, demencia, déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , síndrome de Down, síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, deterioro cognitivo, déficit de cognición en esquizofrenia, ticotilamanía, tardamudeo, trastornos de tic generales, trastornos de tensión muscular, isquemia cerebral, derrame cerebral, trauma de cabeza, neurodegeneracion que se presenta de isquemia cerebral. En otra modalidad, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento o alivio de esquizofrenia.

Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar los compuestos capaces de unirse al receptor humano GABAA.

Se contempla actualmente que una dosificación apropiada del ingrediente farmacéutico activo (API) está dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 API por día, más preferido desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg API por día, lo más preferido desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg API por día, dependiente, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto implicado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario responsable.

Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas nuevas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención.

Mientras que un compuesto de la invención para uso en terapia se puede administrar en la forma de compuesto químico crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, soluciones amortiguadoras, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados.

En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente , otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en el arte previo. El portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino al recipiente del mismo .

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas apropiadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual) administración transdérmica , vaginal o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, intrarterial , intracerebral , intraocular) , o aquellas en una forma apropiada para administración por inhalación o insuflación, incluyendo administración en polvo y líquida en aerosol, o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos apropiados de los sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, las matrices pueden estar en la forma de artículos formados, por ejemplo películas o microcápsulas .

El compuesto de la invención, junto con un adyuvante convencional, portador, o diluyente, así se puede colocar en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias apropiadas. Tales formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas llenas, formas de polvo y pelotilla, y líquidos, en particular soluciones acuosos o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas llenadas con los mismos, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las misma pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz apropiada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diaria prevista que será empleado.

El compuesto de la presente invención se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral . Será obvio para una persona experimentada en la técnica que las formas de dosificación siguientes pueden comprender, como el componente activo, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de un compuesto de la presente invención, portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersibles . Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, sustancias aromáticas, solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegración de tabletas, o material de encapsulado.

En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido .

En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones apropiadas y compactadas en la forma y tamaño deseados .

Los polvos y tabletas contienen preferiblemente desde cinco o diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, celulosa, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" está previsto que incluyan la formulación del compuesto activo con el material de encapsulado como portador que proporciona una cápsula en el que el componente activo, con o sin portadores, es rodeado por un . portador, que está así en asociación con él. De manera similar, los sellos y grageas son incluidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y grageas se pueden utilizar como formas sólidas apropiadas para administración oral.

Para preparar los supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, primero se derrite y el componente activo es dispersado homogéneamente en la misma, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en los moldes clasificados convenientes, se le permite enfriarse, y de este modo solidificar.

Las composiciones apropiadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tapones, cremas, geles, gomas, espumas o aerosoles que contienen además del ingrediente activo tales portadores que son conocidos en el arte previo que son apropiados .

Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilen glicol. Por ejemplo, preparaciones líquidas de inyección parenteral se pueden formular como soluciones en solución de polietilen glicol acuoso.

El compuesto de conformidad con la presente invención se puede formular así para administración parenteral (por ejemplo por inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y se puede presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes de múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por la liofilización de la solución, para la constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógeno, antes de utilizarse.

Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes apropiados, saborizantes , agentes estabilizadores y de espesamiento, de acuerdo a lo deseado .

Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden ser hechas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos .

También se incluyen las preparaciones de forma sólida, previstas para la conversión poco antes de utilizarse para preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo tales preparaciones pueden comprender colorantes, saborizantes , estabilizadores, soluciones amortiguadoras, endulzantes artificiales y naturales, dispersores, espesantes, agentes solubilizantes , y similares .

Para administración tópica a la epidermis el compuesto de la invención se puede formular como ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos . Los ungüentos y cremas se pueden, por ejemplo, formular con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes de espesamiento y/o gelificación apropiados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, o agentes colorantes.

Las composiciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el agente activo en una base saborizada, generalmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido apropiado.

Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o aerosol. Las composiciones se pueden proporcionar en forma única o múltiples dosis.

La administración al tracto respiratorio también se puede lograr por medio de una formulación de aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un empaque presurizado de un propulsor apropiado tal como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas apropiado. El aerosol también puede contener convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar por la provisión de una válvula medida.

Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proporcionar en la forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base apropiada del polvo tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis unitarias por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o empaques de ampolla de los cuales el polvo se puede administrar por medio de un inhalador .

En las composiciones previstas para administración al tracto respiratorio, incluyendo las composiciones intranasales , el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeña por ejemplo en el orden de 5 mieras o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por los medios conocidos en el arte previo, por ejemplo por micronización .

Cuando se desea, pueden ser empleadas las composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo .

Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampollas. También, la forma de dosificación de unidad puede ser una cápsula, una tableta, un sello, o una gragea por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada.

En una modalidad, la invención proporciona tabletas o cápsulas para administración oral.

En otra modalidad, la invención proporciona líquidos para administración intravenosa e infusión continua.

Detalles adicionales en las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) .

La dosis administrada por supuesto debe ser ajustada cuidadosamente a la edad, peso y condición del individuo que es tratado, así como la ruta de administración, forma de dosificación y régimen, y el resultado deseado, y la dosificación debe ser por supuesto exacta determinada por el médico .

La dosificación real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que es tratada, y está dentro de la discreción del médico, y se puede variar por la titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individuales, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, lo más preferido desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg, son apropiados para tratamientos terapéuticos.

El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactoriamente puede, en ciertos casos, ser obtenido en una dosis tan baja como 0.1 g/kg i.v. 1 pg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación actualmente se considera que es aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.1 ucf/kg/día i.v., y desde aproximadamente 1 g/kg hasta 100 mg/kg/día p.o.

Métodos de Térapia En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo al ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es sensible a la modulación del complejo de receptor GABAA, y el método comprende administrar a un cuerpo animal vivo, incluyendo al ser humano, en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

Se contempla actualmente que los intervalos apropiados de dosificación son de 0.1 a 1000 miligramos diarios, 10-500 miligramos diarios, y especialmente 30-100 miligramos diarios, dependiendo como es usual del modo de administración exacto, forma en la cual se administran, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado y del peso corporal del sujeto involucrado, y además de la preferencia y experiencia del médico o veterinario responsable .

Ejemplos La invención además se ilustra con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no tienen la intención de limitar de ninguna manera al alcance de la invención de acuerdo a lo reivindicado.

General Todas las reacciones que involucran reactivos o intermediarios sensibles al aire fueron desarrolladas bajo nitrógeno y en solventes anhidros. Sulfato de magnesio o sulfato de sodio fue utilizado como agente de secado en los procedimientos de análisis y los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. fenilamino) -3 -nitro-benzoico Una solución de metil éster de 4-fluoro-3 -nitro-benzoico 1; (60 g; 301 mmol), 3-bromo-4-fluoro-anilna 2 (57.25 g; 301 mmol) y N, -diisopropil etilamina (38.94 g; 301 mmol) en NMP (300 mi) fue calentada a 85°C por 5 horas. La TLC mostró una conversión completa y la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y fue formado un precipitado anaranjado. Este precipitado fue filtrado y lavado completamente con H20 y secado bajo presión reducida para obtener 100 g del compuesto 3. Rendimiento 89%. El compuesto era lo suficientemente puro para proseguir en el paso siguiente según lo observado por NMR y HPLC.

Síntesis de metil éster del ácido 3 -amino-4- (3 -bromo-4-fluoro- fenillamino) -benzoico (4) El metil éster del ácido 4- (3-Bromo-4-fluoro-fenilamino) -3 -nitro-benzoico 3 (100 g; 270 mmol) fue disuelto en MeOH (500 mi) y fue agregado Raney-níquel (10 g; 76 mmol) . A este, hidrato de hidracina (25 mi; 514 mmol) fue agregado por goteo y la mezcla de reacción fue agitada por 1 hora después de la adición completa. La TLC mostró una conversión completa y la mezcla heterogénea fue filtrada a través de Celita y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en CHC13 y lavado por completo con H20, después secado con sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida para obtener 75 g de 4 como un sólido blanco. Rendimiento de 75%. El compuesto era lo suficientemente puro para proseguir en el paso siguiente según lo observado por NMR y HPLC.

Síntesis de metil éster del ácido 1- (3 -bromo-4 - fluoro- fenil) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico (5) Metil éster del ácido 3 -Amino-4 - ( 3 -bromo-4 - f luoro-fenilamino) -benzoico 4 (75 g; 221 mmol) fue disuelto en 500 mi de THF seco y se agregó ortoformato de trimetilo (37 mi; 331 mmol) y ácido p- toluenosulfónico (lg), la mezcla de reacción fue calentada a 60°C por 3 horas el LCMS mostró una conversión casi completa y la reacción fue templada con bicarbonato de sodio y extraída con EtOAc (500 ml*3) . La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío para proporcionar el producto esperado 5 como un sólido marrón 75 g. Rendimiento de 97%. El compuesto era lo suficientemente puro para proseguir en el paso siguiente según lo observado por NMR y HPLC.

Síntesis del 2- [1- (3 -bromo-4 - fluoro- fenill) -lH-benzimidazol-5-il] -propan-2-ol El metil éster del ácido de 1- (3-Bromo-4-fluoro-fenill) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico 5 (70g; 200 mmol) fue disuelto en 800 mi de THF seco y enfriado a -20°C. A esta solución fue agregado por goteo MeMgBr (3M, 200 mi; 601 mmol), después de terminar la adición la mezcla de reacción se permitió alcanzar la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue apagada por la adición de NH4Cl(sat) y posteriormente extraída con EtOAc . La capa orgánica fue lavada con agua y secada con sulfato de sodio seguida por una concentración al vacío para proporcionar 75g de un producto aceitoso impuro. La purificación por cromatografía de destello (MeOH/CHCl3) proporcionó el producto puro 6 (23 g) después de la concentración de fracciones de producto. Rendimiento de 30%. El compuesto era lo suficientemente puro para proseguir en el paso siguiente según lo observado por NMR y HPLC.

Método A: Procedimiento general para acoplamiento de Suzuki A una solución del compuesto 6 (1 eq.) y ácido heteroarilborónico (1.5 eq.) o los ásteres de ácido borónico correspondientes, fue disuelta/ suspendida en DME/H20/1 , 3 -propanodiol o Dioxano/H20/EtOH y se agregó Na2C02 (~3 eq.) . El catalizador (Ph3P)2PdCl2 (5 mol %) o (Ph3P)4Pd (5 mol %) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua, extraída con acetato de etilo, secada sobre Na2S04 y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice usando ya sea acetato de etilo en hexano (gradiente) o CH2Cl2/MeOH/NH4acuo. (95:5:0.1%) como fase móvil para proporcionar los compuestos objetivo 7a-7i.

Dioxano/H20/EtOH Los siguientes compuestos fueron preparados usando los protocolos mencionados anteriormente para el acoplamiento de Suzuki . 2- {l- [4-Fluoro-3- (2-fluoro-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -propan-2-ol 7a LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 366.1407 Da. Cale. 366.141793 Da, desv. -3 ppm 2{l- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -4-fluoro-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -propan-2-ol 7b LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 382.1129 Da. Cale. 382.112243 Da, desv. 1.7 ppm 2-(l- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -4-fluoro-fenil] -1H-benzoinnidazol - 5 - il ) -propan-2 -ol 7c LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 382.1122 Da. Cale. 382.112243 Da, desv. -0.1 ppm 2- {l- [4-Fluoro-3- (2 -metoxi -piridin- 3 - il ) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il) -propan-2-ol 7d LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 378.1617 Da. Cale. 378.16178 Da, desv. -0.2 ppm 2-{l- [4-Fluoro-3- (3 - fluoro-piridin-4 - il ) -fenil] -1H-benzoinnidazol-5 - il ) -propan-2 -ol 7e LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 366.1436 Da. Cale. 366.141793 Da, desv. 4.9 ppm 2-{l- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4 - il) -4 -fluoro-fenil] -lH-benzoimidazol - 5 - il ) -propan-2 -ol 7f LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestran 400.1016 Da. Cale. 400.102821 Da, desv. -3.1 ppm 5- {2-Fluoro-5- [5 (1-hidroxi-l-metil etil) -benzoimidazol-1-il-fenil) -nicotinonitrilo 7g LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 373.1476 Da. Cale. 373.146464 Da, desv. 3 ppm 2-{l-{3- (2 , 4-Dimetoxi-pirimidin-5-il) -4-fluoro-fenil] -lH-benzoimidazol-5-il) -propan-2 -ol 7h LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 409.1688 Da. Cale. 409.167049 Da, desv.4.3 ppm 4- {2-Fluoro-5- [5- (1-hidroxi-l-metil etil) -benzoimidazol- 1- il] -fenil) -nicotinonitrilo 7i LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 373.1468 Da. Cale. 373.145919 Da, desv. 2.4 METODOS DE PRUEBA Los compuestos de la presente invención se pueden probar en cuanto a sus acciones in vitro, características farmacocinéticas y acciones in vivo usando procedimientos farmacológicos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, tales como los descritos en Mirza NR et al, NS11394 ( [3 ' - [5- (1-Hydroxy-l-methyl-ethyl) -benzoimidazol-l-yl] -biphenyl-2-carbonithle] ) , a unique subtype-selective GABAA receptor positive modulator: In vitro actions, pharmacokinetic properties and in-vivo anxiolytic efficacy; Joumal of Pharrtiacology And Experimental Therapeutics Fast Forward; publicado inicialmente en Septiembre 12, 2008; DOI : 10.1124/jpet .108.138859.

Método de prueba 1 Inhibición in vitro de unión 3H- flunitrazepam (3H-F M) El sitio de reconocimiento GABA y la unidad moduladora de benzodiazepina puede ser marcada selectivamente con 3H-flunitrazepam .

Preparación de tejido Las preparaciones son desarrolladas de 0-4°C a menos que se indique lo contrario. La corteza cerebral de ratas macho istar (150-200 g) se homogeneiza por 5-10 seg en 20 mi Tris-HC1 (30 mM, pH 7.4) usando un homogeneizador Ultra-Turrax. La suspensión es centrifugada en 27,000 x g por 15 minutos y la pelotilla se lava tres veces con solución amortiguadora (centrifugado en 27,000 x g por 10 minutos). La pelotilla lavada se homogeneiza en 20 mi de solución amortiguadora y se incuba en un baño de agua (37°C) por 30 minutos para quitar GABA endógeno y después se centrifuga por 10 minutos a 27,000 x g. La pelotilla después se homogeneiza en solución amortiguadora y se centrifuga por 10 minutos a 27,000 x g. La pelotilla final se vuelve a suspender en 30 mi de solución amortiguadora y la preparación se congela y almacena a -20°C. Ensayo La preparación de membrana se descongela y se centrifuga a 2°C por 10 minutos a 27,000 x g. La pelotilla se lava dos veces con 20 mi de Tris-citrato 50 mM, pH 7.1 usando un homogeneizador Ultra-Turrax y se centrifuga por 10 minutos a 27,000 x g. La pelotilla final se vuelve a suspender en Tris-citrato 50 mM, pH 7.1 (500 mi de solución amortiguadora por g de tejido original), y después se utiliza para ensayos de unión. Alícuotas de 0.5 mi de tejido se agregan a 25 µ? de solución de prueba y 25 µ? de 3H-FNM (1 nM, concentración final) , se mezclan e incuban por 40 minutos a 2°C. Se determina una unión específica usando solución amortiguadora de Clonazepam (1 µ?, concentración final) . Después de la incubación de las muestras se agregan 5 mi de solución amortiguadora helada y vertidos directamente sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C bajo succión y lavados inmediatamente con 5 mi de solución amortiguadora helada. La cantidad de radiactividad en los filtros es determinada por conteo de centelleo líquido convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.

Resultados Una inhibición de 25-75% de unión específica debe ser obtenida, antes del cálculo de un IC50.

El valor de prueba será dado como IC50 (la concentración (µ?) de la sustancia de prueba la cual inhibe la unión específica de 3H-FNM por 50%) . \ IC50 = (concentración de sustancia de prueba aplicada, uM) x en donde C0 es la unión específica en ensayos de control, y Cx es la unión específica en el ensayo de prueba.

(Los cálculos asumen una cinética de masa-acción normal) .

Los resultados de prueba de estos experimentos con un número de compuestos de la invención se muestran en la Tabla 1 siguiente.

Tabla 1 A partir de lo anterior será apreciado que, aunque las modalidades específicas de la invención se han descrito aquí con propósitos de ilustración, varias modificaciones pueden ser realizadas sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no debe ser limitada como por las reivindicaciones anexas .

Las características descritas en la descripción anterior, en las reivindicaciones y/o en las Figuras anexas, pueden tanto por separado y en cualquier combinación de las mismas, ser materiales para realizar la invención en diferentes formas de la misma.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula general I : o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R representa un grupo piridilo o pirimidilo; el grupo piridilo o pirimidilo es opcionalmente substituido con uno o más sust ituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trif luorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi, hidroxialqui lo y alcoxi .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, un N-óxido del mismo, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R representa en donde uno de X y Y representa N y el otro de X y Y representa CR2; y R1 , R2 y R3 independiente uno de otro representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo o alcoxi .

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, un N-óxido del mismo, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R representa en donde R1 y R2 independiente uno de otro representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo o alcoxi.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- {l- [4-Fluoro-3- (2-fluoro-piridin-3 - il ) -fenil] -1H-benzoimidazol - 5- il } -propan-2 -ol ; 2- {l- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -4 -fluoro-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -propan-2-ol ; 2- {l- [3- (3-Cloro-piridin-4-il) -4-fluoro-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -propan-2-ol ; 2- {l- {4-Fluoro-3- (2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -propan-2-ol ; 2-{l- [4-Fluoro-3- (3 - fluoro-piridin-4 - il ) -fenil] -1H-benzoimidazol-5- il } -propan-2-ol ; 2-{l- [3- (2-Cloro-3-fluoro-piridin-4 - il ) -4-fluoro-fenil] -lH-benzoimidazol-5-il} -propan-2-ol ; '5- {2-Fluoro-5- [5- (1-hidroxi-metil-etil) -fenil] -1H-benzoimidazol-l-il} -fenil} -niconitrilo; 2- {l- [3- (2 , 4-Dimetoxi-pirimidin-5-il) -4-fluoro-fenil] -lH-benzoimidazol-5-il } -propan-2-ol ; 4- {2-Fluoro-5- [5- (1-hidroxi-metil-etil) -benzoimidazol-1-il] -fenil } -niconitrilo; o un N-óxido de los mismos, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento.

7. El uso de conformidad la reivindicación 6, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es responsivo a la modulación del complejo del receptor GABAA.

8. El uso de conformidad la reivindicación 7, en donde la enfermedad, trastorno o condición es trastornos de ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin la historia del trastorno de pánico, fobia, fobia animal, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad inducido por sustancias; trastornos por estrés, trastorno por estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, trastorno por estrés agudo, trastorno de sueño, trastorno de memoria, neurosis, trastorno convulsivo, epilepsia, ataques, convulsiones, convulsiones febriles en niños, trastorno de humor, trastorno depresivo, trastorno bipolar, depresión, trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo mayor de un solo episodio, trastorno depresivo mayor recurrente, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno maníaco, trastorno maníaco bipolar I, trastorno maníaco bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno sicótico, esquizofrenia, trastorno cognoscitivo, déficit de aprendizaje, déficits y disfunción de memoria, demencia, déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , síndrome de Down, síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, deterioro cognitivo, déficit de cognición en esquizofrenia, ticotilamanía, tartamudeo, trastornos de tic generales, trastornos de tensión muscular, isquemia cerebral, derrame cerebral, trauma de cabeza, neurodegeneracion que se presenta de isquemia cerebral, dolor que consiste de, dolor agudo, dolor crónico, dolor leve, dolor moderado o severo, dolor postoperatorio, dolor neuropático, dolor neuropático central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia postherpética, con lesión del nervio periférico, con dolor de miembro fantasma, con fibromialgia, con síndrome del dolor regional crónico, dolor somático, con dolor visceral o dolor cutáneo, dolor causado por inflamación o por infección, dolor relacionado con osteoartritis , artritis reumatoide, trastornos de hiperexcitabilidad neuronales, hiperexcitabilidad del nervio periférico, dolor de cabeza crónico, migraña, trastornos relacionados con migraña, dolor de cabeza tipo tensional, emesis de noticepción, emesis retrasada y anticipada, aguda, emesis particular inducida por quimioterapia o radiación, enfermedad de movimiento, náusea postoperatoria, vomito, trastornos de comida, trastornos de alimentación, obesidad, aumento de peso, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, ortorexia nerviosa, trastorno por atracón (BED) , síndrome premenstrual, neuralgia trigeminal, espasmo muscular, espaticidad, por ejemplo en pacientes parapléj icos, los efectos de abuso de sustancias o dependencia, abstinencia de alcohol, zumbido, trastorno del ritmo cardiaco, trastornos del ritmo cardiaco en sujetos que sufren de los efectos del desbalance temporal causado por el viaje, retraso o turnos del trabajo, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperinsulinemia, dislipidemia, hiperlipidemia, enfermedad inflamatoria o trastorno auto inmune.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para utilizarse como un medicamento.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para utilizarse en el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es responsivo a la modulación del complejo del receptor GABAA.