TW201029989A - Novel compounds - Google Patents

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201029989 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的笨并咪唑衍生物、含有此等化合 物之醫藥組成物及使用其治療之方法。 本發明化合物適用於治療對調節GABAA受體複合物 起反應之中樞神經系統疾病及病症，且尤其適用於對^焦 慮及相關疾病。 〇 【先前技術】 GABAa受體複合物上之調節位點（諸如苯并二氮呼結 合位點）為抗焦慮藥（諸如經典的抗焦慮苯并二氮呼）之 目標。然而，經典的抗焦慮苯并二氮呼與多種不良特徵有 關0

存在GABAa受體之多種同功異構物；各受體為包含來 自仏-6、扎3、Is、δ、e及β次單元同功異構物之次單元的 五聚複合物。經典的抗焦慮苯并二氮呼不展示亞型選擇 性。已表明經典的苯并二氮呼之缺點（諸如鎮靜作用、依 賴性及認知障礙）中之一個關鍵要素與GABAa受體之d 次單元有關。因此，預期對α2及/或α3次單元之選擇性大 於對αΐ次單元之選擇性的化合物具有改良之副作用特徵。 因此，仍迫切需要具有最佳藥理學特徵之化合物。此 外，迫切需要發現無與現有化合物（〇lderc〇mp〇und)相關 之非吾人所樂見之副作用的有效化合物。 201029989 【發明内容】 在本發明之第-態樣中，本發明提供_種式ι化合物

(I) 或其氮氧化物、其任何立體異構體或其立體異構體之 任何混合物或其醫藥學上可接受之 心 係如下所定 義。 物="月之第二態樣中，本發明提供-種醫藥組成 ’其匕3治療有效量之本發明化合物或其氮氧化物、其 任何異構體或其異構體之任何混合物或其醫藥學上可接典 之鹽以及至少—種醫藥與又 漁丨 種醫樂予上可接受之載劑、賦形劑或稀釋 劑。 在另一態樣中，本發明提供本發明化合 物、其任何立體異谨舻七甘*站 八乳乳化 ^ 異構體或其立體異構體之任何混合物或苴 醫藥學上可接受之睫的用挣 # ^ ι的用途，其用於製造供治 減緩哺乳動物（台衽人頂防或 類）之疾病或病症或病狀用的醫藥

，物’該疾病、病症或病狀對調節GAB、受體複合物起 在另一態樣中，士双nn Y 活動物體（包括人魅、 關於一種治療、預防或減緩 )之疾病或病症或病狀的方法，該病 201029989 症、疾病或病狀對調節GABAa受體複合物起反應，該方法 包含以下步驟：向該有需要之活動物體投予治療有效量之 本發明化合物或其氮氧化物、其任何立體異構體或其立體 異構體之任何混合物或其醫藥學上可接受之鹽。 由以下詳細描述及實施例，本發明之其他目標對熟習 此項技術者而言將顯而易見。 【實施方式】 經取代之苯并咪唑衍生物 在本發明之第一態樣中，本發明提供一種通式1化合 物：

或其氮氧化物、其任何異構體或其異構體之任何混合 物， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中R表示吼啶基或嘧啶基； 該吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個 又夕W獨立地選自由以 下組成之群的取代基取代： 鹵基、三氟甲基、三氟甲羞其、. 軋基虱基、硝基、烷基、 201029989 羥基、羥基烷基及烷氧基。 在通式（I)化合物之一具體實例中，R表示吡啶基或 °密啶基’該吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立地選自 由鹵基、氰基及烷氧基組成之群的取代基取代。 在通式（I)化合物之另一具體實例中，R表示

其中X及Y中之一者表示N，且X及Y中之另一者表 示CR2 ;且R1、R2及R3彼此獨立地表示氫、鹵基、三氟曱 基、二敗曱氧基、氰基、确基、炫基、經基、經基院基或 烷氧基。 在另一具體實例中’ R1表示氫。在另一具體實例中， R1表示鹵基，諸如氣或氟。在另一具體實例中，Ri表示氰 基。在另一具體實例中，R1表示烷氧基，諸如曱氧基。 在另一具體實例中’X表示N，且Y表示CR2。在另一 具體實例中，R2表示氫。 在另一具體實例中’ X表示CR2，且γ表示n。在另一 具體實例中，R2表示氫。在另一具體實例中，R2表示鹵基， 諸如氣。 在另一具體實例中’R3表示氫^在另一具體實例中， R3表示氰基。 在通式（I )化合物之另一具體實例中，R表示 201029989

其中R及R2彼此獨立地表示鹵基、三氟甲基、三氧甲 氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基。 在另一具體實例中，R1表示烷氧基，諸如甲氧基。 Ο 在另一具體實例中，R2表示烷氧基，諸如甲氧基。 在通式（I )化合物之另一具體實例中，R表示2·氣_ 吡啶-3-基、2-氣-吼咬-4-基、2_氯-3·氟n4-基、2_氰基_ 口比咬-4-基、3·氰基_„比。定_5•基、2_氣_。比。定小基、2_氟_。比咬 -4-基或2-甲氧基-吡啶_3_基。 在通式（I)化合物之另 甲氧基嘧啶-5-基。 一具體實例中，R表示2,4-二

在另一具體實例中 2-·Π-[4-氟』3-(2-氟 基}-丙-2-醇； ’本發明化合物為 •。比咬-3-基）_笨基]· 1H_苯并咪唑_5_ 2]H3-(2-氣 基}-丙-2-醇； 2_{H3-(3-氣 基}-丙-2-醇； _°比H基）_4_氟-苯基]-1H-苯并咪 比啶-4-基）-4-氟-笨基]-lH_苯并咪

氧基·°比啶-3-基）-苯基]-1H-苯并咪 氟-3-(2-甲 °坐_5-基}-两_2_醇； 氟 -°比°定_4_基）_笨基]-1H-苯并咪唑-5- 201029989 基卜丙-2-醇； 2-{1-[3-(2-亂-3-氟-«»比咬-4-基）-4-說-苯基]_1丑_苯并0米 唑-5-基}-丙-2-醇； 5-{2-氟-5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基）_笨并咪唑-1_基]_苯 基}-菸鹼腈； 2-{1-[3-(2,4-二曱氧基咬-5-基）-4·氟-苯基]jh-苯并 咪唑-5-基}-丙-2-酵； 4-{2-氣-5-[5-(1-|^基-1-甲基-乙基）_苯并0米〇坐_1_基]-苯 基}-於驗腈； 或其氮氧化物、其任何立體異構體或其立體異構體之 任何混合物， 或其醫藥學上可接受之鹽。 認為兩種或兩種以上上述具體實例之任何組合在本發 明之範圍内。 術語之定義 如本說明書及隨附申請專利範圍通篇所用之以下術語 具有指定意義： 如本文所用之術語「烷基（alkyl)」意謂具有1-6個碳 原子之飽和、分支鏈或直鏈烴基，例如Ci3烷基、Cm烷基、 C〗-6烷基、C2·6烷基、烷基及其類似基團。代表性實例 為甲基、乙基、丙基（例如丙小基、丙_2_基（或異丙基… 丁基（例如 、戊-3-基）、2-曱基丁 -1-基）、庚基（例如庚-1- 基）、戊基（例如戊-1_基、戊 基、3-曱基丁-1-基、己基（例如己 201029989 基）、辛基（例如辛-1-基）、壬基（例如壬_丨_基）及其類似 基團β 術語「鹵基（halo)」或「卣素（hal〇gen)」意謂氟、 氯、漠或換。 術語「氰基」應意謂基團-CN。 術語'「硝'基」應意謂基團-N02。 術語「羥基」應意謂基團-OH。 〇 如本文所用之術語「羥基烷基」係指在任何碳原子處 經羥基取代一或多次之Cl·6烷基。代表性實例為羥基曱基、 羥基乙基（例羥基乙基、2_羥基乙基）及其類似基團。 如本文所用之術語「烷氧基」係指基團烷基。 代表性實例為曱氧基、乙氧基、丙氧基（例如卜丙：：、 2-丙氧基）、丁氧基（例如i•丁氧基、2_丁氧基、2_甲基_2_ 丙氧基）、戊氧基（1_戊氧基、2_戊氧基）、己氧基（1_己氧 基、3_己氧基）及其類似基團。 如本文所用之術語「視情況經取代」意謂所討論基團 未經取代或經—或多個指定取代基取代。當所討論基團經 一個以上取代基取代時，該等取代基可相同或不同。、’ a某些所定義之術語可能在結構式中出王見一次W上，且 田出現人以上時，各術語應彼此獨立地定義。 … 用之術語「治療」意謂出於對抗疾病、病症 1丙之目的管理及護理患者。該術語意欲包括延緩劳 癒或消除疾病、病症或病狀。欲治療之患者㈣= 201029989 物，尤其為人類》 如本文所用之術語「疾病（disease)j、「病狀（_仙_」 及「病症（仙。他0」可互制於指患者之不為人類正常生 理狀態之狀態。 如本文所用之術語「藥物」意謂適於向患者投予醫藥 活性化合物的醫藥組成物。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受」意謂適於正常 醫藥應用，亦即不會在患者中產生不良事件等。 如本文所用之術語「有效量」意謂與不治療相比，足❹ 以使對患者之治療有效的劑量。 如本文所用之術語化合物之「治療有效量」意謂足以 治癒、減緩或部分遏止既定疾病及其併發症之臨床表現的 量。足以實現此目的之量既定為「治療有效量」^用於各目 的之有效量將取決於疾病或損傷之嚴重性以及個體之體重 及一般狀況。應瞭解，可使用常規實驗，藉由建構值之矩 陣及測》式矩陣中之不同點來確定適當劑量，所有此類均在 受訓醫師或獸醫之一般技術範圍内。 ❹ 醫藥學上可接受之鹽 本發明化合物可以適於所欲投藥之任何形式提供。適 合形式包括本發明化合物之醫藥學上（亦即生理學上）可 接受之鹽及前藥形式。 醫藥學上可接受之加成鹽之實例包括（但不限於）無 母無機酸及有機酸加成鹽’諸如衍生自鹽酸之鹽酸鹽、衍 生自氫溴酸之氫溴酸鹽、衍生自硝酸之硝酸鹽、衍生自過 10 201029989 氣酸之過氣酸鹽、衍生自磷酸之磷酸鹽、衍生自硫酸之硫 酸鹽、衍生自甲酸之甲酸鹽、衍生自乙酸之乙酸鹽、衍生 自烏頭酸之烏頭酸鹽、衍生自抗壞血酸之抗壞血酸鹽、衍 生自苯確酸之苯磺酸鹽、衍生自苯甲酸之苯曱酸鹽、衍生 自肉桂酸之肉桂酸鹽、衍生自檸檬酸之檸檬酸鹽、衍生自 恩波酸之恩波酸鹽、衍生自庚酸之庚酸鹽、衍生自反丁烯 一酸之反丁烯二酸鹽、衍生自麵胺酸之麩胺酸鹽、衍生自

乙醇酸之乙醇酸鹽、衍生自乳酸之乳酸鹽、衍生自順丁烯 一酸之順丁烯二酸鹽、衍生自丙二酸之丙二酸鹽、衍生自 杏仁酸之杏仁酸鹽、衍生自甲烷磺酸之曱烷磺酸鹽、衍生 自萘-2-磺酸之萘_2_磺酸鹽、衍生自鄰苯二〒酸之鄰苯二甲 騃鹽、衍生自水揚酸之水楊酸鹽、衍生自山梨酸之山梨酸 鹽、衍生自硬脂酸之硬脂酸鹽、衍生自丁二酸之丁二酸鹽、 何生自酒石酸之酒石酸鹽、衍生自對甲苯磺酸之對甲笨磺 酸鹽及其類似鹽。此等鹽可由此項技術中熟知及描述之程 序形成。 可能被認為不為醫藥學上可接受之其他酸（諸如草酸） ^能亦適用於製備適料獲得本發明化合物及其醫藥學上 可接受之酸加成鹽之中間物的鹽。 本發明化合物之醫藥學上可接受 伐又之防離子鹽的實例包 (但不限於）含陰離子基團之 鹽、鈣醆、雜瞄说成 a 1匕。物之鈉鹽、鉀 通' 鎂鹽、辞鹽、銘鹽、鐘睡、庐^ m r ,. 越揽膽驗鹽、離胺酸鑌 理Uysimum salt)及銨鹽 此項姑兔士 ^ /、頰似鹽。此#陽離子鹽可由 項技術中熟知及描述之程序形成。 11 201029989 在本發明之情況下，亦涵蓋含氮化合物之「鐵鹽」為 醫樂學上可接受之鹽。較佳「錄鹽」包括院基錄鹽、環燒 基鑌鹽及環烷基烷基鑌鹽。 本發明化合物之前藥形式之實例包括本發明物質之適 合前藥之實例’包括在母化合物之一或多個反應性或可衍 生基團處經修飾之化合物。缓基、經基或胺基處經修飾之 化合物備受關注。適合衍生物之實例為酯或醯胺。 ◎ 半 .出 本發明化合物可與醫藥學上可接受之溶劑（諸如水、 乙醇及其類似物）一起以可溶形式或不可溶形式提供。可 溶形式亦可包括水合形式’諸如單水合物、二水合物 水合物、三水合物、四水合物及其類似物。一般而言 於本發明之目的，可溶形式被認為等效於不可溶形式。 立體異構體 熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物可呈不同立體 異構形式，包括對映異龍、非對映異構體及順反異構體。 本發明包括所有該等立體異構體及其任何混合物（包 括外消旋混合物）。 可使用熟習此項技術纟已知之光學異構體拆分方法， 且該等方法對一般熟習此項技術者而言將顯而易見。此等 方法包括 J. Jaques，A. Collet& s 厕印，ΓΕη_〇窗S， Racemates, and Resoluti_」，J〇hn 觀” —s〇ns，价界 York (1981)中論述之方法。 亦可由光學活性起始物質製備光學活性化合物。 氮氧化物 12 201029989 &在本發明之情況下’氮氧化物表示三級胺（包括芳族 氮雜環化合物、非芳族氮雜環化合物、三炫基胺及三稀基 胺之氮原子）之氧化衍生物。舉例而言，含吡啶基之化合 物之氮氧化物可為丨-氧基-吡啶_2•基、3基或4_基衍生物。 本發明化合物之氮氧化物可藉由在酸（諸如乙酸）存 在下在升高的溫度下使用習用氧化劑（諸如過氧化氯）氧 化相應氮檢（nitrogen base)製備，或藉由在適合溶劑（例 如二氣曱烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯”與過酸（諸如過乙 〇酸）反應或在氣仿或二氯甲燒中肖3_氣過氧苯甲酸反應製 備。 標記之化合物 本發明化合物可以其經標記或未經標記形式使用。在 本發明之情況下，標記之化合物的一或多個原子經原子質 量或質量數不同於在自然界中通常發現之原子質量或質量 數的原子置換。標記將使得該化合物可輕易定量偵測。 丨標記之本發明化合物可適用作各種診斷方法中之診斷 1工具、放射性示蹤劑或監測劑，且適用於活體内受體成像。 標記之本發明異構體較佳含有至少—種放射性核種作 為標記。所有正電子發射放射性核種均為可用候選者。在 本發明之情況下，放射性核種較佳選自2H (氘）、3h (氚）、 、13C、14c、1311、1251、1231 及 18F。 债測標記之本發明異構體之物理方法可選自正電子發 射斷層攝影法（PET )、單光子成像電腦斷層攝影法 (SPECT)、磁共振光譜學（MRS)、磁共振成像（MRi)及 13 201029989 電腦軸向x射線斷層攝影法（cat)或其組合。 製備方法 本發明化合物可由^(卜邀_ & b 1 學〇成之t用方法（例如實施例 中所述之方法）來製備。用於本申請案中所述之方法之起 始物質為已知的或可刹田m 飞7利用習用方法由市售化學品輕易地製 備。 亦可利用習用方法使—種本發明化合物轉化為另一種 本發明化合物。 可利用習用技術（例如萃取、結晶、蒸館、層析等） 分離本文所述之反應之終產物。 本發明化合物可呈未溶劑化形式以及與醫藥學上可接 又之令劑（諸如水、乙醇及其類似物）形成之溶劑化形式。 一般而言’出於本發明之㈣，溶劑化形式被認為等效於 未溶劑化形式。 、 生物活性 本發明化合物能夠調節GABAA受體複合物

等化合物結合GABA成脚*人此,A uaa又體稷合物（包括其特定次單 能力》 ) 因此，本發明化合物（GABAa受體上苯并二氮呼結入 位點之配位體）適用於治療及/或預防各種中樞神經 症及中枢神經系統外部之病症。因此，在另一態樣中二 發月化σ物被适為適用於治療、預防或減緩對調節 又體複。物（尤其中樞神經系統中之GABAa受體複合物） '。的疾@病症或病狀。在另_具體實例中，本發明 201029989 化〇物為中樞神經系統外部之GABAa受體複合物的配位 體。 在、/、體實例中，本發明化合物被認為適用於治療、 預防或減緩焦慮症；有或無畏瞻症之恐慌症；無恐慌症病 史之畏瞻症；恐懼症；動物恐懼症；社交恐懼症；強迫症 (OCD )’廣泛性焦慮症；物質誘發之焦慮症；壓力症丨創 傷後壓力症，離別焦慮症；急性壓力症；睡眠障礙；記憶 障礙；神經病；痙攣性障礙；癲癇症；癲癇發作（seizure); 痙攣，兒童熱痙攣；情感障礙；抑鬱症；躁鬱症（bip〇lar disorder);抑鬱；重度抑鬱症；單次發作重度抑鬱症丨復發 I1生重度抑鬱症，低落性情感疾患（dySthymic disorder );躁 鬱症；躁狂症；第I型躁鬱性躁狂症（bip〇lar I manic disorder );第π型躁鬱性躁狂症；循環情感性精神障礙； 精神病’精神分裂症；認知病症；學習力不足；記憶缺失 及功能障礙；癡呆；注意力不足；注意力不足過動症 (ADHD );唐氏症候群（Down’s syndrome );妥瑞氏症候群 (Tourette’s syndrome );阿茲海默氏症（Alzheimer's disease);帕金森氏症（Parkinson’s disease);亨廷頓氏症 (Huntington's disease);匹克氏症（Pick's disease);克_ 雅二氏症（Creutzfeldt-Jakob disease);認知障礙；精神分 裂症之認知不足；拔毛癖；口吃；全身性抽動障礙；肌肉 緊張障礙；大腦缺血；中風；頭部創傷；由大腦缺血引起 之神經退化；由以下組成之疼痛：急性疼痛，慢性疼痛， 輕度疼痛，中等疼痛或重度疼痛，術後疼痛，神經病變性 15 201029989 疼痛’中樞神經病變性疼痛，與糖尿病性神經病、疱疹後 神經痛、外周神經損傷、假肢痛、肌肉纖維疼痛、慢性區 域& ^痛症候群有關之疼痛’體細胞疼痛，内臟痛或皮膚 f ’由發炎或感染所致之疼痛，與骨關節炎'類風濕性關 節炎有關之疼痛’神經元過度興奮病症，外周神經過度興 奮life頭痛，偏頭痛，偏頭痛相關病症，緊張型頭痛； 傷痛刺激性嘔吐，急性、延遲性及預期性嘔吐丨由化學療 法或輻射誘發之特定嘔吐；動暈症；術後噁心；嘔吐；飲 食障礙’進食障礙；肥胖症；增重；神經性厭食症；神經 Ο 負食症，健康食物強迫症（〇rth〇rexia nerv〇sa);暴食症 (BED )，經前症候群；神經痛；三叉神經痛；肌肉痙攣； !如戴癱患者之強直，藥品濫用或依賴性作用；酒精戒斷； 耳烏，晝夜節律紊亂；因時差或輪班作用所致之個體晝夜 即律紊亂；糖尿病；第丨型糖尿病；第2型糖尿病；高胰 島素血症，血脂異常；高脂質血症；發炎疾病或自體免疫 病症。 在另一具體實例中，化合物被認為適用於治療或減緩 ❹ “、、慮例如焦慮症、有或無畏曠症之恐慌症、無恐慌症病 史之畏曠症、恐懼症、動物恐懼症 '社交恐懼症、強迫症、 廣泛性焦慮症、物質誘發之焦慮症 '壓力症、創傷後壓力 症離別焦慮症 '急性壓力症或睡眠障礙。在另一具體實 例中’化合物被認為適用於治療或減緩焦慮。在另一具體 J中化合物被§忍為適用於治療或減緩疼痛，例如急性 疼痛，慢性疼痛，輕度疼痛，中等疼痛或重度疼痛，神經 16 201029989 病變性疼痛，中柩性疼痛，與糖尿病性神經病、癌發後神 經痛、外周神經損傷有關之疼痛，體細胞疼痛，内臟痛或 皮膚痛，由發炎或感染所致之疼痛，術後疼痛，假肢痛， 神經元過度興奮病症，外周神經過度興奮，慢性頭痛，偏 頭痛’偏頭痛相關病症或緊張型頭痛。在另一具體實例中， 化合物被認為適用於治療或減緩疼痛。在另一具體實例 _ ’化合物被認為適用於治療或減緩精神分裂症、認知病 症、學習力不足、記憶缺失及功能障礙、痕呆、注意力不 足]主意力不足過動症（ADHD)、唐氏症候群、妥瑞氏症 候群、阿兹海默氏症、帕金森氏症、亨廷頓氏症、匹克氏 症、克-雅二氏症、認知障礙、精神分裂症之認知不足、拔 毛癖口'、全身性抽動障礙、肌肉緊張障礙、大腦缺血、 中風頭#創傷、由大腦缺血引起之神經退化。在另一具 體實例中，化合物被認為適用於治療或減緩精神分裂症。 此外，本發明化合物可適用作偵測能夠結合人類 _ GABAa受體之化合物之檢定中的放射性配位體。 現預期活性醫藥成分（API)之適合劑量在每天約 mg至約l〇00mgAPI、更佳每天約1〇mg至約5〇〇mgApi、 最佳每天約30 mg至約100 mg API範圍内，然而，該適合 劑量取決於精確投藥模式、其投藥形式、所考慮之適應症、 所涉及個體且尤其所涉及個體之體重以及主治醫師或獸醫 之偏好及經驗。 醫藥組成物 在另一態樣中’本發明提供新穎的醫藥組成物，其包 17 201029989 含治療有效量之本發明化合物。 雖然用於療法中之本發明化合物可以原始化合物形式

投予，但較佳與—或多種佐劑、賦㈣H緩衝I 稀釋劑及/或其他惜田0 0 償用醫藥助劑一起以醫藥組成物形式引入 視情況呈生理學上可接受之鹽形式的活性成分。 ❹ 在-較佳具體實例中，本發明提供醫藥組成物，其包 3本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或衍生物，以及 -或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之此項技術 令已兵及使用之其他治療及/或預防成分。載劑必須「可接 受」’意思是與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。 本發明之醫藥組成物可為適於經口、經直腸、經支氣 B 、、二鼻經肺、局部（包括經頰及舌下）、經皮 (transderma1 )、經陰道或非經腸（包括經皮（CUtane〇us )、

皮下、肌肉内、腹膜内、靜脈内、動脈内、腦内、眼内注 射或輸注）投予之醫藥組成物，或呈適於經由吸入或吹入 投予（包括散劑及液體氣霧劑投藥）《由持續釋放系統投 予之形式的醫藥組成物。持續釋放系統之適合的實例包括 含本發明化合物之固體疏水性聚合物的半滲透性基質，該 等基質可呈成形物件形式，例如膜或微囊。 因此’可將本發明化合物與習用佐劑、載劑或稀釋齊 一起配製成醫藥組成物形式及其單位劑型。此等形式包招 固體，且尤其為錠劑、填充式膠囊 '散劑及顆敕形式；也 液體，尤其為水性或非水性溶液、懸浮液、乳液、醜劑及 其填充膠囊，所有以上者均經口使用；用於經直腸投予之 18 201029989 栓齊! ’及用於非經腸使用之無菌可注射溶液。&等醫藥組 成物及其單位劑型可包含習用比例之習用成分（有或無其 他活性化合物或成分）’且此等單位劑型可含有與欲採用之 預定日劑量範圍相稱的任何適合的有效量之活性成分。 本發明化合物可以多種口服及非經腸劑型投予。熟習 此項技術者顯然可知，以下劑型可包含本發明化合物或本 發明化合物之醫藥學上可接受之鹽作為活性組分。 為由本發明化合物製備醫藥組成物，醫藥學上可接受 之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、 丸劑、膠囊、扁膠劑（cachet)、栓劑及可分散顆粒劑。固 體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、 潤⑺劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、旋劑崩解劑或囊封材 料的物質。 對於散劑’載劑為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固 體0 對於錠劑’活性組分與具有必要之結合能力的載劑以 適合的比例混合且壓製成所需形狀及尺寸。 散劑及錠劑較佳含有5%或10%至約70%之活性化合 物。適合之載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、 果膠、糊精、纖維素、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、 緩甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製 劑（preparation)」意欲包括活性化合物與作為載劑之囊封 物質的調配物，提供活性組分（有或無載劑）由载劑包圍 的膠囊’因此該載劑與活性組分結合。類似地，包括扁膠 201029989 劑及口含錠。錠劑、散劑、勝责、 膠襄、丸劑、扁膠劑及口含劑 可呈適於經口投予之固體形式使用。 在製備栓劑時，首先使低炼點壤（諸如脂肪酸甘油酿 或可可脂之混合物）溶融’且如藉由授拌將活性組分均勻 分散於其中。隨後將熔融之均勺 < π g此合物倒入適宜尺寸之模 具中，冷卻，從而凝固。 適於經陰道投予之組成物可 取物τ呈u下形式：除活性成分 …含有此項技術中已知之適當載劑的子宮托 © (P—、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、發泡體或喷霧劑。 液體製劑包括溶液、縣淫 _ 序液及礼液，例如水或水-丙二 酵溶液。舉例而言，非經胳 腸/主射液體製劑可調配成於聚乙 二醇水溶液中之溶液。 因此，本發明化合物 物了、士調配用於非經腸投藥（例如 絰由庄射，例如快速注 命u a逑躓輸主），且可與所添加之防 腐劑一起以單位劑也丨坦 麩 供於女瓿、預填充注射器、小體積 輸注中或多劑詈空^ $ ° 。組成物可採用如下形式，諸如於 /由〖生或水性媒劑中 劑，諸如縣、，〜序液、溶液或乳液，且可含有調配 呈藉ώ 。斤 穩疋劑及/或分散劑。或者，活性成分可 前用通：菌分離無菌固體獲得或藉由自溶液柬乾以在臨用 别用適合之媒劑广 ^ 形式。 如無菌無熱原質水）復原獲得之散劑 適於經口使用$ u a 曰支目帝 水〉谷液可藉由將活性組分溶解於水中 且視需要添加適合之t 製備。 者色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來 20 201029989 適於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組分 與黏性物質（諸如天然或合成膠、樹脂、τ基纖維素、Z f基纖維素納或其他熟知懸浮劑）一起分散於水中來製備。 亦包括欲用於在使用前不久轉化為液體形式製劑供經 口投予的固體形式製劑。此等液體形式包括溶液、懸浮: 及乳液。除活性組分以外，此等製劑亦可包含著色劑、調 味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增 稠劑、增溶劑及其類似物。

為向表皮局部投藥，本發明化合物可 膏或洗劑或經皮貼片。舉例而言，軟膏及乳膏=加: 合之增稠劑及/或膠凝劑下用水性或油性基質調配。洗劑可 用水性或油性基質調配，且一般將亦含有一或多種乳化 劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。 適於在口中局部投藥之組成物包括··口含錠，其包含 於調味基質（通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性 劑’片劑’其包含於惰性基質（諸如明膠及甘油或篇糖及 阿拉伯膠）中之活性成分；及漱口劑，其包含於適合液體 载劑中之活性成分。 溶液或懸浮液係由習用方式’例如用滴管、吸管或喷 霧直接施用於鼻腔。組成物可以單次劑量形式或多次劑量 形式提供。 问T吸道招·越t -T 0 , 权樂亦可藉助於氣霧劑調配物達成，其中活

性成分與適合之拖准卞,丨γ I 推進劑（啫如氯氟碳化物（CFC)，例如二 氣一氣曱烧、三翕翁田…上 氣臥甲烧或二氯四氟乙烷；二氧化碳；或 21 201029989 。氣霧劑亦宜含有 藉由提供計量閥控 其他適合氣體）一起提供於加壓包裝中 界面活性劑（諸如卵鱗脂）。藥物劑量可 制。 或者，活性成分可以乾粉形式提供，例如化合物於適 合粉末基質（諸如乳糖、殿粉、殿粉衍生& (諸如經丙基 曱基纖維素）及聚乙烯吡咯啶酮（pvp))令之粉末混合物二 粉末載劑宜在鼻腔中形成凝膠。粉末組成物可以單位σ劑型 提供於例如可藉助於吸人諸予粉末之例如明膠 藥筒或發泡包裝中。 / 對於欲用於向呼吸道投予之組成物，包括鼻内組成 物，化合物-般將具有小粒徑，例如為約5微米或5微求 以二此粒徑可由此項技術中已知之方式，例如藉由微粉 化獲得。 需要時，可採用適於提供活性成分之持續釋放的組成 物0 醫藥製劑較佳呈單位劑型。^ t卜你斗.士 曰 干似· w孓在此形式中，製劑細分成 含有適量活性組分之單#邊丨蔷 @

早位劑罝早位劑型可為包裝製劑， U 該包裝含有不連續量之鬼』鈿，a # - 買篁之i劑老如包裝錠劑、膠囊及小瓶 或安瓿裝散劑。又，單位劑型可為膠囊、錠劑'扁膠劑或 口含錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之任何此等 單位劑型。 在一具體實例令，本發明提供用於經口投予之錠劑或 膠囊。 在另”體實例中’本發明提供用於靜脈内投予及連 22 201029989 續輸注之液體。 關於調配及投藥技術之其他詳情可見於最新版

Remington’s Pharmaceutical Sciences ( Maack Publishing 公 司，Easton, PA )。 所投予劑量當然必須根據以下因素小心調整：所治療 個體之年齡、體重及狀況以及投藥途徑、劑型及方案及所 需結果’且精確劑量當然應由醫師確定。 ❹

實際劑量取決於所治療疾病之性質及嚴重性，且可由 醫師判斷，且可藉由對本發明之特定情況進行劑量滴定而 改變以產生所需治療作用。然@，現預期每個別劑量含有 約0.1 mg至約500 mg、較佳約i mg至約1〇〇邮、最佳約 1 mg至約1〇 mg活性成分的醫藥組成物適於治療性處理。 活性成分可以每天一或數次劑量投予。在某些情況 了，可以低至〇.1/ig/kg(靜脈内）及Ι/tg/kg (經口）之劑 量獲得滿意的效果。目前認為劑量範圍之上限為約1〇叫~ (靜脈内）及⑽mg/kg (經口）。較佳範圍為每天約〇ι

Pg/kg^約1〇 mg/kg (靜脈内）及每天約^~至約⑽ mg/kg (經口）。 治療方法 動物二^^樣中，本發明提供—種治療、預防或減緩活 ==類)之疾病或病症或病狀的方法，該疾病、 調節―複合物起反應，且該方法包 =需要之活動物體（包括人類）效 23 201029989 現預期適合的劑量範圍為每日〇1毫克至ι〇〇〇毫克， 每〇 500毫克且尤其每日30-100毫克，此等劑量範圍照 常取決於精確投藥模式、投藥形式、㈣所針對之適應症、 所涉及個體及所涉及個體之體重以及主治醫師或獸醫之偏 好及經驗。 實施例 本發明進一步參考以下實施例說明，該等實施例不意 欲以任何方式限制所主張之本發明之範圍。 所有#及空氣敏感性試劑或中間物之反應均在氮氣下 及無水'合劑中執行。在處理程序中使用硫酸鎂或硫酸鈉作 為脫水劑（drying agent)，且在減壓下蒸發溶劑。

合成4-(3-溴-4-氟·苯基胺基）-3-硝基-苯曱酸曱酯（3 ) 24 201029989 加熱4-氟-3-硝基-苯曱酸曱酯1 ( 60 g，301 mmol )、3-溴-4-氟-苯胺2 ( 57.25 g，301 mmol)及N，N-二異丙基乙基 胺（38.94 g，301 mmol)於 NMP( 300 ml)中之溶液至 85〇C 歷時5小時。TLC展示完全轉化，且冷卻反應混合物至室 溫且形成橙色沈澱。濾出此沈澱且用H20充分洗滌，且在 減壓下乾燥，得到100 g化合物3。產率89%。由NMR及 HPLC可知，化合物足夠純，可進行下一步驟。 合成3-胺基-4-(3-溴-4-氟-苯基胺基）-苯甲酸曱酯（4) © 將4-(3-溴-4-氟-苯基胺基）-3-硝基-苯甲酸曱酯3 ( 100 g，270 mmol )溶解於MeOH ( 500 ml)中且添加雷氏鎳 (Raney-nickel ) ( 1 0 g，76 mmol )。向其中逐滴添加水合肼 (25 m卜514 mmol)，且完全添加之後，攪拌反應混合物1 小時。TLC展示完全轉化’且經由矽藻土過濾非均勻混合 物，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CHC13中且用h20 充分洗滌，隨後用硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮，得到75 g 呈白色固體狀之4。產率75%。由NMR及HPLC可知，化 ® 合物足夠純，可進行下一步驟。 合成1-(3-漠-4-氟-苯基）-1Η-苯并β米唾-5-甲酸甲騎（5) 將3-胺基-4-(3-漠-4 -氟-苯基胺基）_苯甲酸甲酯4(75 g，221 mmol)溶解於500 ml無水THF中，且添加原曱酸 三甲醋（37 ml，331 mmol)及對甲苯磺酸（1 g)，加熱反 應混合物至60°C歷時3小時。LCMS展示幾乎完全轉化，且 用碳酸氫鈉中止反應且用EtOAc ( 500 mlx3 )萃取。用水、 鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉脫水且在真空中濃縮，得到75 g 25 201029989 呈棕色固體狀之預期產物5。產率97%。由NMR及HPLC 可知，化合物足夠純，可進行下一步驟。 合成2-[1-(3 -演-4-說··本基）-1Η -苯并σ米唾-5-基]-丙-2_ 醇（6) 將1-(3-溴-4-氟-苯基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸曱酯5(70 g ; 200 mmol)溶解於800 ml無水THF中且冷卻至_2〇。〇。 向此溶液中逐滴添加MeMgBr ( 3 Μ，200 ml，601 mmol )， 添加結束之後，使反應混合物達到室溫且在環境溫度下授 拌隔夜。藉由添加Nl^Cloao中止反應，且隨後用EtOAc萃 © 取。用水及鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉脫水，繼而在真空 中濃縮’得到75 g不純油性產物。利用急驟層析 (MeOH/CHCh )純化，在濃縮產物洗提份之後得到純產物 6 ( 23 g)。產率30%。由NMR及HPLC可知，化合物足夠 純，可進行下一步驟。 方法A :鈐木偶合（Suzuki Coupling )之通用程序 將化合物6(1當量）及雜芳基蝴酸（1.5當量）或相 應硼酸酯之溶液溶解/懸浮於DME/H2〇/l，3-丙二醇或二0夸 ❹ 烷/HW/EtOH中’且添加NhCO2(約3當量）。添加催化劑 (Ph3P)2PdCl2 ( 5 mol%)或（Ph3P)4Pd ( 5 mol%)，且在 9〇°c 下搜拌反應混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，用水稀 釋’用乙酸乙酯萃取，經NasSO4脫水且在減壓下遭縮。利 用石夕膠管柱層析使用乙酸乙酯之己院溶液（梯度> < CH2Cl2/MeOH/NH4aq.( 95:5:0.1%)作為移動相純化粗產物， 得到目標化合物7a-7i。 26 201029989

OH

6

OH

P(Pha)4 或(Ph3P)2PdCI2 Na2C03 DME/H20/1，3-丙二醇 或

二口咢院/H20/Et0H 90°C

使用上述用於鈐木偶合之方案製備以下化合物。

2-{1-[4-氟_3-(2-氟-吡啶-3-基）-苯基]-1H-苯并咪唑-5- 基}-丙-2·醇7a [M+H] +之 LC-ESI-HRMS 展示 366.1407 Da。計算值為 366.141793 Da，偏差為-3 ppm 2-{l-[3-(2-氯-吡啶-3-基）-4-氟-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙-2-醇7b [M+H] +之 LC-ESI-HRMS 展示 382.1129 Da。計算值為 382.112243 Da，偏差為 1.7 ppm 2-{1-[3-(3-氣-°比啶-4-基）-4-氟-苯基]-111-笨并咪唑-5-基}-丙-2-醇7c [M+H] +之 LC-ESI-HRMS 展示 382.1 122 Da。計算值為 27 201029989 382.112243 Da ’ 偏差為-O.i ppm 2-{1-[4-氟-3-(2-曱氧基比啶-3-基）-苯基]-1H-苯并咪 嗤-5 -基}•-丙-2 -醇7 d [M + H] +之 LC-ESI-HRMS 展示 378.1617 Da。計算值為 378.16178 Da’ 偏差為-〇.2ppm 2-{1-[4-氟-3-(3-氟-叱啶-4-基）-苯基]-1 Η-苯并咪唑_5_ 基}-丙-2 -醇7e [M + H] +之 LC-ESI-HRMS 展示 366.1436 Da。計算值為 366_ 141 793 Da，偏差為 4.9 ppm ❹ 2 - {1-[3-(2 -氯-3-氟比咬-4 -基）-4 -1 -苯基]-1H-苯并咪 唑-5-基}-丙-2-醇7f [M+H] +之 LC-ESI-HRMS 展示 400.1016 Da。計算值為 400.102821 Da，偏差為-3.1 ppm 5-{2-氟-5-[5-(1-羥基-1-曱基-乙基）-苯并咪唑-1-基]_苯 基}-於驗猜7g [M+H] +之 LC-ESI-HRMS 展示 373.1476 Da。計算值為 373· 146464 Da，偏差為 3 ppm ❹ 2-{1-[3-(2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基）-4-氟-苯基]-1H-笨并 咪唑-5-基}-丙-2-醇7h [M+H] +之 LC-ESI-HRMS 展示 409.1688 Da。計算值為 409.167049 Da，偏差為 4.3 ppm 4-{2-氟-5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基）-苯并咪唑-1-基]-苯 基}-菸鹼腈7i [M+H] +之 LC-ESI-HRMS 展示 373.1468 Da。計算值為 28 201029989 373.145919 Da，偏差為 2.4 ppm 測試方法 可使用細胞培養或實驗動物之標準藥理學程序測試本 發明化合物之試管内作用、藥物動力學特性及活體内作 用，該等程序諸如 Mirza NR 等人，NS11394 ([3'-[5 - (1 -Hydroxy-1 -methyl-ethyl)-benzoimidazol-1 -yl]-bip henyl-2-carbonitrile]), a unique subtype-selective GABAa receptor positive modulator: In vitro actions, o pharmacokinetic properties and in-vivo anxiolytic efficacy; Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics Faji Forwarcf; 2008 年 9 月 12 曰第一次出版；DOI: 10.1124/jpet_l〇8.138859 中所述者。 測試方法1 試管内抑制3H-氟硝西泮（flunitrazepam ) ( 3H-FNM ) 之結合 可用3fi-氟硝西泮選擇性標記GABA識別位點及苯并二 發氮呼調節單元。 組織製備 除非另外說明，否則在〇_4〇c下執行製備。使用

Ultra_Turrax 勻漿器，在 20 ml Tris-HCl ( 30 mM，pH 7.4) 中使雄性咸斯達大鼠（Wistar rat) ( 150-200 g)之大腦皮質 均質化5]0秒。將懸浮液在27,00〇xg下離心15分鐘，且 用緩衝液洗滁離心塊三次（在”,⑻下離心（〇分鐘）。 在 20 ml 淫灰> i '楚衡液中使經洗滌之離心塊均質化，且在水浴 29 201029989 (37°C )上培育30分鐘，移除内源GABA且隨後在27,〇〇〇Xg 下離心10分鐘。隨後在緩衝液中使離心塊均質化且在 27,000xg下離心10分鐘。將最後之離心塊再懸浮於 緩衝液中，且冷凍該製劑並儲存在_20°CT。 檢定 將膜製劑解凍且在2°C下在27,0〇〇xg下離心1〇分鐘。 使用Ultra-Turrax勻楽·器’用20 ml 50 mM Tris-檸檬酸鹽 (pH 7.1 )洗滌離心塊兩次’且在27，000 Xg下離心i 〇分鐘。 將最後之離心塊再懸浮於50 mM Tris-檸檬酸鹽（pH 7 1 ) ❹ (每公克初始組織500 ml緩衝液）中，且隨後用於結合檢 疋。將0.5 ml組織等分試樣添加至25 μΐ測試溶液及25 μΐ 3H-FNM ( 1 ηΜ，最終濃度）中，混合且在下培育4〇分 鐘。使用氣硝西泮（Clonazepam) ( 1 ，最終濃度）測定 非特異性結合。培育之後，向樣品中添加5 ml冰冷緩衝液， 且在抽吸下直接倒於whatman GF/C玻璃纖維濾紙上，且立 即用5 ml冰冷緩衝液洗滌。藉由習用液體閃爍計數測定濾 紙上之放射性之量。特異性結合為總結合減去非特異性結❹ 合0 結果 在計算ICw值之前，必須實現特異性結合之25_75〇/〇抑 制。 測試值將以值（3H-FNM之特異性結合之抑制遠 50%時測試物質的濃度（pM ))表示。 30 201029989 rc〇 Ια' IC5〇 =(所施用測試物質之濃度，从M)x 其中 c。為對照檢定中之特異性結合，且 cx為測試檢定中之特異性結合。 (該等計算假定為標準質量作用動力學（n〇rmal mass-action kinetics))。 多種本發明化合物之此等實驗的測試結果展示於下表 1中。 表1 測試化合物 試管内結合 ICS0 值（μΜ) 7a 0.0016 7b --- 0.0019 7c 0 00064 7d ~~ 0.00029 7e -—--! /e 0.0011 7i 0.0025 7g 0.099 _7h ~-- _0.00077 0.0011

由上文應瞭解，儘管出於說 明之㈣具體實例Μθ在㈣ 、本文已描述本發 不偏離本發明之精神及範圍的情 況下可進行各種修改。因 圍限制。 ，本發明僅受隨附申請專利範 上述說明書、申請專利範圍及 特徵單獨時與呈其任何組合形式時對實現不=揭不之 明而言可能均报重要。 D形式之本發 31 201029989 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 201029989 七、申請專利範圍： 1. 一種通式I化合物，

   或其氣氧化物、其任何J8* 丹仗Π立體異構體或其立體異構體之 Ο 任何混合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R表不β比咬基或喷σ定基； 該吡啶基或嘧啶基視情況經一或多個獨立地選自由以 下組成之群的取代基取代： i基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、 羥基、羥基烷基及烷氧基。

   2.如申請專利範圍第1項之化合物，其氮氧化物、其任 何立體異構體或其立體異構體之任何混合物，或其醫藥學 H 上可接受之鹽，其中R表示 其中X及Y中之一者表示N，且X及γ中之另一者表 示CR2;且R1、R2及R3彼此獨立地表示氫、齒基、三氣甲 基、二氟曱氧基、氰基“肖基、貌基、經基、經基烧基或 烷氧基。 33 201029989 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其氮氧化物、其任 何立體異構體或其立體異構體之任何混合物，或其醫藥學 上可接受之鹽，其中R表示

   其中R1及R2彼此獨立地表示鹵基、三氟曱基、三氟甲 氧基、氰基、硝基、烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其為 2-{1-[4-氟-3-(2-氟-。比啶-3-基）-苯基]-111-苯并咪唑-5-基} _丙-2 -醇， 2-{1-[3-(2-氣-吼啶-3-基）-4-氟-苯基]-111-苯并咪唑-5-基} _丙-2 -酵， 2-{1-[3-(3-氯-。比啶-4-基）-4-氟-苯基]-1H-苯并咪唑-5-基丙_ 2 -酵， 2-{1-[4-氟-3-(2-甲氧基-吼啶-3-基）-苯基]-1H-苯并咪 唑-5-基}-丙-2-醇； 2-{1-[4-氟-3-(3-氟比啶-4-基）-苯基]-1H-笨并咪唑-5-基}-丙-2 -醇， 2-{1-[3-(2-氯-3-氟-。比啶-4-基）-4-氟-苯基]-111-苯并咪 唑-5-基}-丙-2-醇； 5-{2-氟-5-[5-(1-羥基-1-曱基-乙基）-苯并咪唑-1-基]-苯 基}_务驗猜， 2-{1-[3-(2,4 -二甲乳基-。密咬-万-基）-4 -氣-苯基]-1H -苯并 201029989 味°坐-5-基}-丙-2 -醇； 4_{2-氟-5-[5_(1_羥基小甲基-乙基)_苯并咪唑小基]苯 基}-菸鹼腈； 或，、氣氧化物、其任何立體異構體或其立體異構體之 任何混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 5 種醫藥組成物，其包含治療有效量之如巾請專利範 圍第1項至第4項中任_項之化合物，或其氮氧化物、其 任何立體異構體或其立體異構體之任何混合物，或其醫藥 學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑、 賦形劑或稀釋劑。 6. —種如申請專利範圍第丨項至第4項中任一項之化合 物或其氮氧化物、其任何立體異構體或其立體異構體之任 何混合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造藥 物。 7. 如申請專利範圍第6項之用途，其用於製造供治療、 ❹預防或減緩包括人類之哺乳動物之疾病或病症或病狀用的 醫藥組成物，該疾病、病症或病狀對調節GABAa受體複合 物起反應。 8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病、病症或 病狀為焦慮症；有或無畏曠症之恐慌症；無恐慌症病史之 畏曠症；恐懼症；動物恐懼症；社交恐懼症；強迫症（〇CD ); 廣泛性焦慮症；物質誘發之焦慮症；壓力症；創傷後壓力 症；離別焦慮症；急性壓力症；睡眠障礙；記憶障礙；神 經病；痙攣性障礙；癲癇症；癲癇發作 (seizure);痙攣； 35 201029989 兒童熱痙攣；情感障礙；抑鬱症；躁鬱症；抑繫；重度抑 鬱症；單次發作重度抑鬱症；復發性重度抑鬱症；低落性 情感疾患；躁鬱症；躁狂症；第j型躁鬱性躁狂症（bip〇lar I manic disorder);第Π型躁鬱性躁狂症；循環情感性精神 障礙；精神病；精神分裂症；認知病症；學習力不足；記

   憶缺失及功能障礙；癡呆；注意力不足；注意力不足過動 症（ADHD )，唐氏症候群（D〇wn,s syndr〇me );妥瑞氏症候 群（Tourette’s Syndrome );阿茲海默氏症（Alzheimer,s disease),帕金森氏症（parkins〇n’s disease);亨廷頓氏症 (Himtington’s disease);匹克氏症（pick，s ⑴““…；克_ 雅一氏症（Creutzfeldt-Jakob disease);認知障礙；精神分 裂症之認知不；1 ;拔毛癖；口吃；全身性抽動障礙；肌肉 緊張障礙；大腦缺血；中風；頭部創傷；由大腦缺血引起 之神經m以下組成之疼痛：急性疼痛，慢性疼痛， 又疼冑中等;疼痛或重度疼痛，術後疼痛，神經病變性 疼痛，中樞神經病變性疼痛，與糖尿病性神經病、疮療後

   神經痛 '外周神經損傷、假肢痛、肌肉纖維疼痛、慢性區 ^生疼痛症候群有關之疼痛，體細胞疼痛，内臟痛或皮膚 二：發炎或感染所致之疼痛’肖骨關節炎、類風濕性關 :火有關之疼痛’神經元過度興奮病纟，外周神經過度興 計f性頭痛’偏頭痛’偏頭痛相關病症，緊張型頭痛； ，心^、延遲性及預期性嘔吐；由化學療 ^韓射誘發之特定…動晕症；繼心；唱吐二 “章礙；進食障礙；肥胖症；增4;神經性厭食症：神經 36 201029989 性貪食症；健康食物強迫症；暴食症（BED);經前症候群; ^經痛；三又神經痛；肌肉痙攣，·例如截癱患者之強直； 藥品濫用或依賴性作用；酒精戒斷；耳鳴；晝夜節律紊亂； 由時差或輪班作用所致之個體晝夜節律H糖尿病；第！ 里糖尿病，第2型糖尿病；高胰島素*症，·血脂異常；高 脂質血症；發炎疾病或自體免疫病症。 9.種〜療、預防或減緩包括人類之活動物體之疾病或 病症或病狀的方法，马、由e .., ❹ ❹ 病症、疾病或病狀對調節GABAa受 體複合物起反應，該方法包含以下步驟：向該有需要之活 動物體投予治療有效量之如申請專利_ i項至第4項 中：一項之化合物或其氮氧化物、其任何立體異構體或其 立體異構體之任何混合物或其醫藥學上可接受之鹽。 W-種用作藥物之如申請專利範圍第i項至第4項中 =:化合物、其任何立體異構體或其立體異構體之任 何混合物、或其醫藥學上可接受之鹽。 11.-種用於治療、預防或減緩包括人類之哺乳動物之 疾病或病症或病狀之如中請專利範圍第i項至第4項中任 :;ΓΓ、其任何立體異構體或其立體異構體之任何 k合物、或其醫藥學上 對调筋ΓΑ^Δ - 接又之鹽’该疾病、病症或病狀 對凋知GABAd體複合物起反應。 八、圖式： (無） 37