ES2620657T3 - Derivado de triazol o sal del mismo - Google Patents

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ES2620657T3 ES09773524.5T ES09773524T ES2620657T3 ES 2620657 T3 ES2620657 T3 ES 2620657T3 ES 09773524 T ES09773524 T ES 09773524T ES 2620657 T3 ES2620657 T3 ES 2620657T3
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Noriyuki Kawano
Tomoaki Kawano
Daisuke Sasuga
Takanori Koike
Hideyuki Watanabe
Hiroki Fukudome
Nobuyuki Shiraishi
Ryosuke Munakata
Hiroaki Hoshii
Kayoko Mihara
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Abstract

Un derivado de triazol representado por la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que los simbolos tienen los siguientes significados: R1 se representa por la formula (II):**Fórmula** X1 y X2: iguales o diferentes entre si, C(H), C(halogeno) o N; y R11: halogeno; R2: metilo; R3: -H o metilo; R4: alquilo C1.3 o ciclopropilo; y anillo A: fenilo que esta sustituido con grupo(s) seleccionado(s) de -CONH2l -O-alquileno inferior-OH y -Oalquileno inferior-C(0)NH2 y puede estar sustituido adicionalmente con grupo(s) seleccionado(s) de halogeno y halogeno-alquilo inferior; fenilo que esta sustituido con halogeno-alquilo inferior y puede estar sustituido adicionalmente con halogeno; fenilo sustituido con dos o mas halogenos; 0 un grupo heterociclico que puede estar sustituido con grupo(s) seleccionado(s) de halogeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -NH2, -CONH2 y oxo, en el que el termino `alquilo inferior' se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene un numero de carbonos de 1 a 6 y el termino `alquileno inferior' se refiere a un alquileno C1-6 lineal o ramificado.

Description

Derivado de triazol o sal del mismo
5 Campo técnico
La presente invencion se refiere a un derivado de triazol novedoso o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es util como producto farmacéutico, en particular, un agente para prevenir o tratar enfermedades. tales como demencia, en la que esta implicada la 11 p-hidroxieslerolde deshidrogenasa de tipo 1.
Antecedentes de la técnica
El glucocorticoide es una hormona que provoca un trastorno metabólico, tal como hiperglucemia, resistencia a la insulina, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión y similares, y no solo se produce a partir de las glándulas 15 suprarrenales sino que tambifln se convierte desde la forma inactiva a la forma activa a nivel tisular y acttia por medio de su receptor.
La 110-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11P-HSD) es una enzima que calaliza esta conversión, y se conoce la presencia de dos subtipos. La 110-hidroxiesteroide deshldrogenasa de tipo 1 (110-HSD1) es una enzima que convierte la forma inactiva en la forma activa y su expresion es alta en el higado, y la 110-hidroxiesteroide deshidlOgenasa de tipo 2 (11 P-HSD2) es una enzima que convierte la forma activa en la forma inactiva y su expresion es alta en el rinón En cuanto a la relación de 110-HSOl con enfermedades metabólicas, se conoce la actividad aumentada de 110-HSDl en el tejido adiposo de las personas obesas (documento no de patente 1). y se ha notificado que la actividad de 111l-HSDl muestra alta correlación con el IMe como un indice del grado de
25 obesidad. con HOMA-IR como Indice de resistencia a la insulina y con el nivel de glucosa en sangre en ayunas (documento no de patente 2). Ademas, se ha notificado que un ratón transgenico en el que se sobreexpresaba l1pHSDl selectivamente en el tejido adiposo muestra resistencia a la insulina. obesidad de tipo grasa visceral, hiperlipidemia e hipertension, junto con el aumento de glucocorticoide en el tejido adiposo (documentos no de patente 3 'J 4) 'J que un ratón deficiente en l 1P-HSDl muestra una mejora de la tolerancia a la glucosa, disminución de los trigJiceridos en sangre y aumento del colesterol de HOL (documento no de patente 5).
Por consiguiente, se espera que un inhibidor selectivo de llll-HS01 suprimirá la acción de glucocorticoides en tejidos inhibiendo la conversion en et glucocorticoide de forma activa y, como resultado, corregira los trastornos metabolicos tales como hiperglucemia, resistencia a la insulina. obesidad, hiperlipidemia, hipertensión y similares
35 producidos por el glucocorticoide
Ademas, puesto que se ha notificado que una carbenoxolona inhibidora de 111l-HSD no selectiva mejora la disminucion de la secreción de insulina en celulas p pancreaticas de raton producida por la adición de glucocorticoide inactivo (documento no de patente 6), existe la posibilidad de que un inhibidor de 11¡\-HSOl no solo mejore la resistencia a la insulina sino que corrija la hiperglucemia acelerando la secrecion de insulina
También se sabe que 11 11-HSDl se expresa altamente en el cerebro, mientras que 110-HSD2 se expresa rara vez en el cerebro (documento no de patente 7)
45 Como la correlación entre glucocort¡co~de y pacientes con demencia, en pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer, se confirmaron un aumento en la concentración de una forma activa de glucocorticoide (cortisol) en la saliva o la sangre (documentos no de pa tente 8 '1 9), trastorno del eje HPA (documento no de patente 10), correlación entre la concentracion de cortisol y el valor de atrofia cerebral (documento no de patente 8) y similares. Ademas, puede confirmarse un trastorno de) lenguaje o la memoria administrando formulaciones farmacológicas de cortisol o glucocorticoide a personas normales o pacientes con enfermedad de Alzheimer (documentos no de patente 11 'J 12). Ademas, como la correlacion entre l 1p-HSDl 'J cognición , se notificaron una accion de mejora en la memoria del lenguaje mediante la administración de un inhibldor de 110·HSD no selectivo a pacientes con diabetes de tipo 11 (documento no de patente 7), '1 una acción de mejora para trastornos de la cogniCión en ratones deficientes en l1p-HSDl envejecidos (documento no de patente 13) y similares.
Basándose en estos puntos, se espera que el inhibidor de 1 1 ~-HSDl suprima la acción de glucocorticoide en el cerebro a través de la inhibicion de la conversion en un glucocorticoide de forma activa, y como resultado, remedie los trastornos de la cognición inducidos por glucocorticoide.
Ademas de demencia, tambien se espera que se remedien mediante el inhibidor de 11p-HSOl enfermedades del sistema nervioso central, tales como esquizofrenia (documento no de patente 14), depresión (documento no de patente 15), ansiedad (documento no de patente 16), trastorno de estrés postraumatico (TEPT) (documento no de patente 17). trastorno por déficit de atencion con hiperactividad (TOAH) (documento no de patente 18), trastorno de angustia (documento no de patente 19), trastorno del sueño (documento no de patente 20), que estan mu'l
relacionadas con el estrés y en las que se reconoce un trastorno del eje HPA, un aumento de cortisol en el plasma sanguíneo o similar.
Como otras enfermedades en las que esta implicada t lfl-HSD1 , se conocen osteoporosis (documento no de patente 5 21) Y glaucoma (documento no de patente 22), y se esperan electos de mejora del inhibidor de IIp-HSDl sobre estas enfermedades
Los siguientes documentos de patente 1 a 14 se conocen como derivados de triazol Que tienen una accion inhibid ora frente a 11p-HSD1 .
Se notifica un derivado de Uiazol representado por la formula (A) en el documento de patente 1. Sin embargo. este derivado de triazol tiene una estructura indispensable Hn la que un grupo adamantilo se une a un anillo de triazol directamente o a través de metileno
15 [Fórmula Química 11
N-IN
R'X~,)L..ZR'
N (A) I
WH'
(En la formula, R' indica adamantilo que puede estar sustituido y X indica CH2 o un enlace sencillo. Se remite a esta 20 publicacion para otros slmbolos).
Se notifica un derivado de Iriazol representado por la fórmula (B) en el documento de patente 2.
[Formula química 21
(Se remite a esta publicacion para los símbolos de la fórmula). Se notifica un derivado de triazol representado por la fOflmula (e) en los documentos de patente 3 y 4 [Formula qulmica 3)
(Se remite a estas pUblicaciones para los símbolos de la formula)
Se notifica un derivado de triazol representado por la fOflTlula (O) en el documento de patente 5 40 [Formula química 4J
3.AN-N ~X_R'
R N' (O)
R' I "
(En la formula. X indica O o S. Se remite a esta publicac ión para otros simbolos). Se notifica un derivado de triazol condensado representado por la formula (E) en el documento de patente 6.
lFórmula química 5J
N-~ 6
/.. »--. .R
R' N Y. RY, f' (E)
S
R' X--T-: R
R'
10 (Se remile a esta pUb licacion para los símbolos de la formula) . Se notifica un derivado de triazol representado por la formula (F) en el documento de patente 7. (Formula química 6J
'5 R'ra¿-Ne R' (F)
Ar1 ~ >-Ar2
R' N Z R' Y R" (2 en la fórmula indica _(CH(R 14 »p_. _(CH(R'4»p_N(R,e)-(CH(R'5»Q_ o un compuesto representado por la siguiente formula .
(Formula qulmica 7J
25 Se remite a esta publicación para otros símbolos)
Se nolifica un compuesto representado por la fórmul"'l (G) que incluye una amplia gama de compuestos en el
documento de patente 8. Sin embargo. el compuesto de la presente ¡nvencion no se dillulga especificamente en el
mismo.
(Fórmula química 8J
R'-L~~)-L~R2 (G)
35 (Se remite a esla publícacion para los símbolos de la fórmula) . Se notifica un derivado de triazol representado por la formula (H) en el documento de patente 9. ¡Fórmula quimica 91
,o
,
N-N
RV~ :l-3
I\ NR(H) A 8 f¡2
(Se remite a esta publicacion para los símbolos de la fcn~ula). 5 Se notifica un derivado de Iriazol representado por la formula (J) en el documento de patente 10. (Formula qUímica 10J
N-N
R"-...J! :l
.1\_ IN R 3 (1)
A B R2
10 (En la formula, R\ representa un grupo heterociclico o .N(R'1.R4, y A Y B representan alquilo inferior o un anillo de cicloalquilo junio con el alomo de carbono al que se unen. Se remite a esta pUblicación para olres símbolos).
Se notifica un derivado de triazol representado por la formula (K) en el documento de patente 11
15 [Formula química l1 J
20 (Se remite a esta publicación para los símbolos de la fórmula) Se notifica un derivado de triazol representado por la fórmula (l) en el documento de patente 12. [Formula quimica 12J
N-r~
3 1/ \\ / W.
R~N";>-~ R (L)
, "' 1
R' R
(Se remite a esta publicacion para los símbolos de la fórmula).
30 Se notifica un derivado de triazol representado por la fórmula (M) en el documento de paten1e 13. [Fórmula quimica 13)
(Se remite a esta publicación para los slmbolos de la formula). Se noliflca un derivado de 1riazol representado por la formula (N) en el documento de patente 14.
[Formula química 14]
J!. N-N'>-i)-R5 4
R N ' R (N)
I \
RR'
(En la formula. R' representa arilo o ~eleroarilo. Se remite a esla publicacion para tos otros simbolos).
Lista de tos documentos
Documentos de patente
(Documento de patente 1) Documento de publicacion internacional WO 03165983
(Documento de patente 21 Publicacion de solicitud de patente estadounidense n' 20041133011, memoria descriptiva
(DOCumento de palente 3] Documento de pubticaclon InternaCional WO 03/104207
[Documento de patente 4J Documento de publicación internacional WO 03/104208
(Documento de patente 5) Documento de pUblicación inh~rnacional WO 04/089367
[Documento de patente 6) Documento de pubticacion internacional WO 041089380
[Documento de patente 7] Documento de publicaclon internacional WO 051044192
[Documento de patente 8) JP·A·2oo5-170939
[Documento de patente 9) Documento de publicacion internacional WQ 06/030805
(Documento de patente 10] Documento de publicación internacional WO 07/105753
[Documento de patente l1J Documento de publicacion internacional WO 06/68199
(Documento de patente 12] Documento de publicacion internacional WO 061080533
(Documento de patente 131 Documento de publicaclon internacional WO 071007688
(Documento de patente 14) Documento de publicacion internacional WO 051097759
Documentos no de patente
[Documento no de patente 1] Rask E. el al .. 'T~e Journal 01 Clinical Endocrinology & Metabolism", (EE.UU.), 2001,
vol 86 , pags . 1418 -1421
[Documento no de patente 2] Lindsay R.S el al., "The Journal 01 Clinical Endocrinology & Metabolism", 2003, vol. 88,
pags 2738 -2744
(Documento no de patente 3J Masuzaki H. el al , "Science", lEE UU ), 2001, vol. 294, pags 2166-2170
[Documento no de patente 4) Masuzaki H., el al., -T~e Journat 01 Clinical Investigation", lEE UU.), 2003, vot 112,
pags 83-90
[Documento no de patente 51 Morton N. M., el al.. "The Jaurnal 01 Biological Chemistry" (EE.UU.). 2001, vol. 276. pags 41293-41300 [Documento no de patente 61 Davani B . el al., "The Jour"nal 01 81010gical Chemistry", (EE.UU.), 2000, vol. 275, pags.
34841 -34844 [Documento no de patente 7) Thekkepat C. Sandeep, el al, "Proceeding 01 Ihe Nalional Academy 01 Science",
(EE UU.), 2004, vol. 101 . pags. 6734-6739
[Documento no de patente aJ Giubilei F., el al. , "Journéll 01 neurosclence research". (EE.UU.). 2001 , vol 66, pags
262-265
[Documento no de patente 9] Zeynel A Erkut, el a/., -Neuropsychopharmacology", (EE.UU.), 2004, vol. 29, pags. 152-157
1Documento no de patente 10J John G. Csernansky, el al , "The American journat 01 Psychiatry", (EE.UU.), 2006, vol
163, pags. 2164-2169
[Documento no de patente llJ A. H Young. el a/., 'PsyCl1opharmacology", (Alemania), 1999, vol. 145, pags 260-266
[Documento no de patente 12] P S. Aisen, el al., "Neuro¡ogy". (EE UU.), 2000. vol. 54. pags. 588-593
[Documento no de patente 13] Joyce L. W. Yau. el al., "Proceeding 01 the National Academy de Science", (EE.UU.). 2001 . vol. 9a, pags. 4716-4721
(Documento no de patente 14] X. Y. Zhang, el al., "Neumpsychopharmacology', (EE.UU.), 2005, val. 30, pags. 1532153a
(Documento no de patente 15] Bernard J. Carroll, el al., "Archives 01 General Psychialry", (EE.UU.), 1981, vol. 38, pags.15-22
[Documento no de patente 16J Veen G., el al., "MetaboliSim', (EE UU), 2009, va! 58, págs. 821-827
[Documento no de patente 17] Charney D S, el al, "Archives 01 General Psychiatry", (EE.UU.), 1993. vol 50, pags. 295-305
[Documento no de patente 181 Hong H. J., el al, 'Yonsei Medical Jcurnal", (Corea), 2003, vol 44. pags. 608-614
(Documento no de patente 19J Angelika E.. el al . "Neuwpsychopharmacology". (EE UU.). 2006. vol. 31, pags. 25152522
[Documento no de patente 20J Andersen M. L. , el al., "Journal 01 sleep research", (Gran Bretaña), 2005. vol. 14, pags 83-90
[Documento no de patente 21J Cooper M.S. el al., "Sone", (EE.UU). 2000. vol. 27. págs. 375-381
[Documento no de patente 22] Rauz S. el al., "Invesfigative Ophthalmotogy & Visual Science', (EE.UU. ), 2001, vol. 42, pags. 2037-2042
Sumario de la invención
Problemas que va a solucionar la invención
Se proporciona un compuesto novedoso que es útil corno un producto farmaceutico, en particular, un agente para prevenir o tratar enfermedades, tales como demencia, en la que está implicada la 11 n-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
Medios para solucionar los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios extensos sobre compuestos que presentan acción inhibidora frente a 11 n-HSD1 . que puede esperarse que mejore la diabetes, la resistencia a la insulina, la demencia, la esquizofrenia y la depresion. Como resultado. los presentes inventores descubrieron que un derivado de Iriazol o una sal del mismo. on 01 quo una de las posiciones 3 y 5 del anillo de Iriazolliene (di)alquilmetilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales esta sustituido con -0-(afilo o un grupo helerociclico cada uno de los cuales puede estar sustituido. o cicloalquilo-alquileno inferior), y el airo del mismo liene arilo, un grupo heterociclico o cicloalquilo cada uno de los cuales puede estar sustituido. presenta acción inhibidoral selectiva de 11[I-HSDl superior: y por tanto se completo la presente invención. Ademas, estos compuestos son utiles porque son superiores a los inhibidores de 11~-HSOl conocidos en cuanto a uno cualquiera de eficacia. seIectüvidad. seguridad y eficiencia economica: tales como electos farmacológicos in vivo (acción hipoglucemiante y/o acción de reduccion de triglicéridos. acciones sobre modelos de demencia (prueba de deterioro inducido por escopCllamina del comportamiento de alteracion espontaneo»: larmacocinetica lal como capacidad de absorcion oral, estabilidad metabolica, o similares, o selectividad en eomparacion con la aecion de inhibicion de citocrcmo p450 (CYP) y la accion de induccion de la enzima CYP cada uno de los cuales tiene la posibilidad de provocar interaccion larmacologica.
Es decir, la presente ínvencíon se refiere al derivado de lriazol representado por la siguiente formula (1) o una sal farmaceuticamenle aceptable del mismo, que es (¡til como inhibidor de 1111-HSD
[Fórmula quimica 15)
[Los simbolos de la formula tienen los siguientes signific,ados. R1
se representa por la fórmula (11):
15 Xl V X2: iguales o diferentes entre si, C(H), C(halógeno) () N; V R" halógeno;
Rl , -H o metilo;
R~' alquilo C1.3 o ciclopropilo: V
25 Anillo A: fenilo que esta sustituido con grupo(s) seleccionado(s) de -CONH2, -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(Q)NH2 y puede estar sustituido adicionalmente con grupo(s) seleccionado(s) de halógeno V halógenoalquilo inferior; fenilo que esla sustituido con halogeno-alquilo inferior V puede estar sustituido adicionalmente con halógeno: fenilo sustituido con dos o mas halógenos; o un grupo heterociciico que puede estar sustituido con grupo(s) seleccionado(s) de halogeno. alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior. -NH2, -CONH2 V OXO.
30 en el que el lermino 'alquilo inferior' se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene un número de carbonos de 1 a 6 y el termino 'alquileno inferior' se refiere a un alquilen o Cl~ lineal o ramificado,
La presente invención también se refiere a compuestcls representados por la siguiente formula (1-4), o una sal 35 farmacéuticamente aceptable de los mismos:
en la Que los simbolos tienen los siguientes sign ificados :
Rl~. y RO •. iguales o diferentes entre si. -H o halogeno: Rlb. halógeno; 45 RS.~ halógeno o halogeno-alquilo inferior; y R5S
•. -H o ha logeno, en el que el termino 'alquilo inferior' se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene un numero de carbonos de 1 a 6.
a
En este sentido, cuando se usa un símbolo en una formula quimica en otra formula química en la presente memoria descriptiva, el mismo símbolo tiene el mismo significado, a menos que se indique otra cosa.
5
Ademas . la presenle invención se refiere a una compos icion farmaciiutica que contiene el compuesto de formula (1) o una sal del mismo. es decir, un inhibidor de , l jl-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 que contiene el compuesto de formula (1) y una sal del mismo. Los compuestos y las composiciones tarmaceuticas son particu larmente útiles para prevenir o tratar la demencia.
'0
Ademas . la presente invenciÓn se refiere al uso del compuesto de formula (1) o una sal del mismo para la fabricación de un inhibidor de IIp-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo' , o una composición farmaceutica para prevenir o tratar la demencia. que comprende la administración de una canlidad eficaz del compuesto de formula (1) o una sal del mismo a un paciente.
15
Efectos de la invencion
El compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo presen!a una acción inhibidora de 11[l-HSOl y puede usarse como agente para prevenir o tratar la demencia.
20
Modos para llevar a cabo la invencion
La presente invencion se describira en mayor detalle
25
Preferiblemente. el termino "alquilo inferior" se refiere a alquilo lineal o ramificado que liene un número de carbonos de 1 a 6 (a continuación en el presente documento. abre'viado como "C,.~¡"). especifica mente. los ejemplos del mismo incluyen grupo metilo, elilo, n-propilo, Isopropilo, n-bulilo. Isobutilo . sec-butilo. terc-butilo , n-penlilo. n-hexilo y similares. Se prefiere mas alquilo e , .... se prefieren particularmente melilo. etilo, n-propilo e isopropilo,
30
Preferiblemente. el termino "alquileno inferior" se refiere a alquileno e ,-/! lineal o ramificado. especificamenle. los ejemplos del mismo incluyen grupo metileno. elileno. trimetileno. tetramelileno. pentametileno. hexametileno. propileno. metilmelileno, etilelileno, '.2-dimetiletileno, 1.1.2.2-telrametileti leno y similares. Se prefiere mas alquileno el .... se prefieren particularmente metileno. elileno y tri ml~til eno.
35
El termino -halógeno" significa F, e l, Br y 1. El termino "ha logeno-alquilo inferior" se refiere a alquil,:¡ inferior sustituido con uno O mas halógenos, Se prefiere alquilo inferior sustituido con de 1 a 7 halógenos, se prefiere mas alquilo inferior sustituido con de , a 5 halógenos. incluso se prefieren mas f1uorometilo, difluorometilo y trifluorometito.
40
El término "halógeno-alquileno inferior" se refiere a alqui leno inferior sustituido con uno O mas halógenos. Se prefiere alquileno inferior suslituido con de 1 a 7 halogenos. se prefieren mas f1uorometileno. difluorometileno , trifluorometilmetileno y bistrifluorometilmeti leno
45
El termino ' cicloalquilo' se refiere a un grupo ciclico de hidrocarburo Saturado C 3-10 que puede tener puentees), E$pecificamente, los ejemplos del mismo incluyen grupo ciclopropilo, ciclobulilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo, cidooctilo . adamantilo y similares. Se prefiere cicloalquilo CJ~, Se prefieren mas ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenlilo y ciclohexilo ,
50
El termino -cicloalquenilo" se refiere a cicloalquenilo CJ.15 que puede tener puenie(S) e incluye un grupo cíclico condensado con un anillo de benceno en la posicion de (joble en lace . Especificamente, ejemplos del mismo incluyen grupo ciclopenlen ilo. ciclopenladienilo, clclohexenilo, ciclohexadienilo, l-tetrahidronaftilo, 1-indenilo, 9-fluorenilo y similares . Se prefiere más cicloalquenilo Cs-10, se prefiefE~n particularmente ciclopentenilo y ciclohexenilo.
55
El termino "arilo-se refiere a un grupo hidrocarbociclico .¡romatico eS-el. de monociclico a triciclico, se prefiere fenilo o naflilo, se prefiere mas fenilo,
60 65
El término grupo "heterociclico' se refiere a un grupo ciclico de i) un helerociclo de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 7 miembros) monociclico que tiene de 1 a 4 hetero:latomos seleccionados de O, S y N, o ii) un heierociclo de B a 14 miembros (preferiblemente de 9 a 11 miemtlros) biciclico o un helerociclo de 11 a 20 miembros (preferiblemente de 12 a 15 miembros) triciclico que tiene de 1 015 heleroatomos seleccionados de O, S y N. que se forma mediante la condensacion de anillo del heterociclo monociclico con uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste en un heterociclo monociclico. un anillo de benceno. cicloalcano CS-fI y cicloalqueno CS-fI. El atomo del anillo, S o N, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido. Se prefiere como grupo "heterociclico" aziridinilo, azelidilo. pirrolidinilo, piperidinil0. piperazinilo. homopiperazinilo. oxiran ilO, oxelanilo, letrahidrafuranilo, tetrahldropiranilo. morfolinilo, homomorfolinilo, letrahidroliopiranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo. pirazinilo, furilo, tienito . oxazolilo. isoxazolilo. oxadiazolilo, tiazolilo, isoliazolilo,
tiadiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, imidazoI1,2-a]piridinilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, cinnonilo, ftalazilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzalriazolilo, 4,5,6,7-tetra hidroi nd azolilo, 4,5,6,7-tetra hid rapirazolo[ 4, 3-clpirldinilo, 4,5,6,7 -tet rah id robencimidazolilo, ca rbazolilo o quinuclidinilo. Se prefiere mas un grupo helerocíclico monodclico, se prefieren mas pirrolidinilo, piperidinilo,
5 piperadinilo, morfolinilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y liazolilo
El termino "heteroarilo" significa un anillo heterociclico aromatico entre el grupo "heterocíclico· anterior, Específicamente, ejemplos del mismo incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, Iriazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo. oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1 ,2-alpiridinilo. quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazoJilo, cinnonilo, ftalazilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoliazolilo, benzotriazolilo y carbazolilo, Se prefiere heteroarilo monociclico, se prefieren mas piridilo, futilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolito, oxadiazolilo, liazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo
15 El término "que puede estar sustiluido" significa 'ne sustituido" e "que tiene de 1 a 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre si", El termine "sustituido" significa "que tiene de 1 a 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre si" Ademas, en el caso de que este presente una pluralidad de sustituyentes, los suslituyenles pueden iguales o diferentes enlre si
Rl
Preferiblemente, el sustituyente para "arilo' y "~rupo hp.lerociclico" en cada uno de los cuales puede estar sustituido y "arilo" y "grupo heterocicllco" en R • cada uno de los cuales puede estar sustituido es un grupo seleccionado del siguiente grupo Gl (en el que RO significa -H o alquilo inferior; lo mismo se aplicara a conlinuacion en el presente documento) Se prefiere mas halogeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halageno-alquilo inferior, -C(0)NH2 o heteroarilo. Se prefiere mas halogeno, halogeno-alquilo inferior o C(0)NH2,
25 Grupo Gl: halogeno, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquileno inferior_ORo, alquileno inferior-N(Roh, alquileno inferior-N(RolC(OlRo, alquilena inferior-N(RolS(Olralquilo inferior, _ORO, -O-halogeno-alquilo inferior, -Ocicloalquilo, -O-arilo, -O-grupo heterociclico, -C(O)Ro, -C02Ro, -C(0)NH 2, -C(O)N(RO¡-/alquilo inferior que puede estar sustituido con _ORe o -C01R~, -C(O)N(R'1-alquileno inferior-ORo, -C(O)N(Ro}alquileno inferiOr-N(RoA2, -C(O)N(Ro)-alquileno inferior-S-alquilo inferior, -C(O)N(R'1-alquileno inferior-S(Ol-alqUllo inferror, -C(O)N(R)alquileno inferior-S(Oh-alquilo inferior. -C(O)N(Rl)-alquileno inferiot-C(O)N(Roh, -C(OlN(Rol-alquileno inferior-C(OlN(Rol-cicloalquilo, -C/OlN(R';-alqulieno inferior-srupo helerocíclico. -C(O)N(Ro)-CiCIOaIQuiI0" -C(O)N(Ro)-gruPD heterocidico, -C(0)NfRo)N(Rol2, -C(O)N(Ro)N(R")C(O)Ro, -C(O)N(R'1S(Oh-alquilo infeflor, -C(O)-grupo heterociclico, -C(=NOR~-N(Roh, -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior, -S (Oh-alquilo inferior, oxo y un grupo
35 helerociclico,
En este caso, el arilo y grupo heterociclico en el grupo G I pueden eslar sustituidos con un grupo seleccionado del
siguiente grupo G.
Grupo G2: halógeno, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, _ORO, -O-halogeno-alquilo inferior, -C02Ro, -C(O)N(R'12, -C(O)N(R~S(Oh-alquilo inferior, -C(O)N(R~S(012N(Roh, cicloalquilo y un grupo heleroclclico
Preferiblemente, el sustituyenle para "a rilo". "un grupo heterociclico" y "cicloalquilo" en el anillo A cada uno de los cuales puede estar sustituido; y el suslituyenle para "arilo" y ·un grupo heterociclico· en el anillo A" cada uno de los
45 cuales puede estar sustituido; es un grupo seleccionado del siguiente grupo Gl , Se prefieren mas halógeno, alquilo inferior. halogeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior y -C(0)NH2. se prefieren más halogeno, halogeno-alquilo inferior y C(O)NH2
G3
Grupo : halogeno, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquileno inferior-ORo, halogeno-alquileno inferior-ORo, aJquileno inferior-N(Roh, alquileno inferior-arilo, _ORO, -O-halogeno-alquilo inferior, -O-alquileno inferiorORO, -O-alquileno inferior-N(Rc)~ -O-alquileno inferior-C02Ro, ,-O-alquileno inferior-C(OJN(R'12, -Q-alquileno inferiorarilo, -O-arilo, -C(O)Ro, -C02R"", -CON(R°)2, -CON(Rol -alqulleno infenor-ORc, -N(R h, -N(Ro)C(OlRo, -S-alquilo inferior, -S(Ol-alquilo inferior, -S(Oh-alquilo inferior, -S(O)2-arilo. oxo, ciclo alquilo, arilo y un grupo heterociclico
55 En este caso , el ariloy el grufo helerociclico en el grupo G3 pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo infenor, -OR , -O-halógeno-alquilo inferior, -C02Ro o -CON(Ro12
A continuación se describiran realizaciones preferidas del compuesto de la presente invencion representado por la fórmula (1)
(1) un derivado de Iriazol representado por la formula (1) o una sal farmaceulicamente aceptable del mismo:
en la que los simbolos tienen los siguientes significados. 5 R' se representa por la fórmula (11):
X' Y X2: iguales o diferentes entre si, C(H), C(halogeno) CI N: y
RI I
, halogeno:
R2, metilo:
15 R3, -H o melilo;
R~ alquilo C,.3o ciclopropilo: y
Anillo A' fenilo que esta sustituido con grupo(s) seleccionado(s) de -CONH;¡ , -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(O)NH2 y puede estar sustituido adicionalmen'le con grupo(s) seleccionado(s) de halógeno y halógenoalquilo inferior; fenilo que esta sustituido con halogeno-;~Iquilo inferior y puede estar sustituido adicionalmente con halógeno: fenilo sustituido con dos o mas halógenos: o un grupo heterocidico que puede estar sustituido con grupo(s) seleccionado(s) de halógeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior,-NH2, -CONH2 y OXO,
25 en el que el termino 'alquilo inferior' se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene un número de carbonos de 1 a 6 y el termino 'alquileno inferior' se refiere a un alquilenl) C,~ lineal o ramificado,
(2) El compuesto segun (1), en el que el anino A es fEmilo en el que la posición 4 esta sustituida con un grupo seleccionado de -CONH,. -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(O)NH2, y la posicion 2 puede estar sustituida con un grupo seleccionado de halogeno y halogeno-alquilo inferior; fenilo en el que las posiciones 2 y 4 estan sustituidas con halogeno; o piridilo, tienilo, liazolilo, isoindolinilo, indazolilo, bencimidazotilo, benzotriazolilo, pirazolilo, piperidinilo, 4,5,6,7 -tetrahidroindazolilo, 4,5,6,7 -tetrahidropirazolo!4,3-c]piridinilo o 4,5,6,7tetrahidrObencimidazolilo, cada uno de los cuates puede estar sustituido con grupo(s) seleccionado{s) de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2, -CONH2 y oxo
(3)
El compuesto segun (2), en el que RJ es metito
(4)
El compuesto segon (3), en el que X' y X' son iguales o diferenfes entre si, y cada uno es C(H) o C(halogeno),
(5)
El compuesto segun (4), en el que el anillo A es fenilo en el que la posición 4 esta sustituida con -CONH2 y la posicion 2 puede estar sustituida con un grupo seleccionado de halógeno y halógeno-alquilo inferior.
(A)
El cnmplJ!~!';ln !';pglln (4), en el que el anillo A es femilo en el que las posiCiones 2 y 4 estan sustituidas con halógeno.
(7)
El compuesto según (4 ), en el que el anillo A es piridilo, tiazolilo, isoindolinilo, indazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con grupo(s) seleccionado(s) de halógeno, alqUilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -NH2 y oxo,
(8)
El compuesto según (1). en el que el anillo A es fenilo en el que la posición 2 esta sustitUida con trifluorometilo y la posición 4 puede estar sustituida con halógeno
(9)
El compuesto segun (1), en el que el compuesto se representa por la siguiente formula (1-3), o una sal farmaceulicamente aceptable del mismo:
en la que los símbolos tienen los síguienles significados' 5 R\3. 'J R1 ••. iguales o diferentes entre si, -H o halógeno; R151
: halogeno; y R53• halogeno o halógeno-alquilo inferior.
(10) Un compuesto esta representado por la siguiente formula (1-4), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
15
en la que los simbolos tienen los siguientes significados
RIBo Y R118 . iguales o diferentes entre si, -H o halogeno;
20
RI80 . halogeno;
25
RSot•. halogeno o halógeno-alquilo inferior; y R5Sa. -H o halogeno (11) El compuesto segón (1), que se selecciona del grupo que consiste en:
3-[1-( 4-clorcfenoxi)-1 -metiletiIJ-4-meti 1-5-[2-(trifluorometi IJifen iIJ-4H-l ,2, 4-lriazo 1,
JO
5-bromo-2 -( l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4 H -1 ,2, 4-triazol-3-il}etoxi)piridina,
4-{4-metil·5·! 1 .metil·' ·(2,4,6-trifluorofe noxi)eti IJ-4H-1 ,2,4 ..triazol-3-il}-3-(trifluorometil)pi ridina,
35
4-{5-[1 -( 4-cloro-2 ,6-difl uorofenoxi)-1 -metiletil]-4-meti I-4H .. l .2,4-triazol-3·iI). 3·(trifl u orometi I)pi ridina. 5-{5-[ 1-( 4-cloro-2,6-difl uorofenoxi)-1-m etilelil]-4-meti 1-4H··1 ,2,4-triazol-3-il}-4-(triflu orometi I )-, ,3-tiazol-2 -amina,
3-(2 -bromo-4-fluorofenil)-5-[ 1-( 4-clorofenOlli)-I-metiletil]-.$-melil-4 H-' ,2, 4-lriazol,
40
3-(2 -cloro-4-fluorofenil)-4-metil-S-( l -metil-l-(2.4. 6-lril1 uorofenoxi)eti IJ-4H-1 ,2.4-triazol,
3-(3-cloro-l-melil-1 H-pi razol-4-il)-4·ciclo p ropil-S-[ l -melil-' -(2.4 ,6-trifluorofenoxi)elil]-4H-l ,2,4-lriazol,
45
4-{5 -(1-(4-cloro-2 ,6-d ifluorofenoxi)-I-metileti 1]-4-etil-4 H-l . 2 ,4-lriazol-3-il}benza mida. 4-{4-lsopropil-5-[1-melil-1-(2. 4, 6-lrifluorofenoxi)elil)-4H -1 , 2 ,4-lriazol-3-il}benzamida,
4-{5-[' -(4-cloro-2,6-difluorofenolli)-I-metiletil)-4-isopropil-4 H-l .2,4-triazol-3-il}benzamida.
50
4-(5-(I·(4-cloro-2 ,6-difluorcfenolli)-I-melilelil)-4-melil-4H-l,2 4-Iriazol-3-il}-3-f1uorobenzamida,
4-{5-(1 -(2 ,6-d Ifluoro-4-metilfenoxi)-I -metilelil]-4-meti 1-4 H-1.2,4-lriazol-3-il}-3-fluorobenza mida,
4-{S-['-(2,4-difl uorofenoxi)-1-metiletil)-4-etil-4H-1 ,2,4-tria2:01-3-il}-3-fluorobenza mida,
4-{ 4-etil-5-['-melil-' -(2,4 ,S-lrifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4_{ 4-ciclopropil-S-[1 -(2, 4 -d ifluorofe noxi)-I-metiletil]-4H -1 ,2 ,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, S-{4 -etil-S-['-melil-l-(2,4 ,6-trin uorofenoxi)etil]-4 H-l ,2 ,4-tri azol-3-i I}is oindol in-I -ona, S-{S-[ 1-(4-cloro-2,6-d ifluorofenoxi)-I-melil etil]-4-metil-4H -1 ,2,4 -triazol-3-il}-6-f1uoroisoindoli n-I -ona, S-{S-[1-(4 -cloro-2 ,6-d ifluorofenoxi)-I-meti letil]-4-isopropil-,4 H-l ,2.4-triazol-3-il)-6-f1uoroisoindoli n-l-ona, y 5-{5-[I-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-I-metiletil)-4-eti1 -4H-l, 2,4-lriazol-3-il}-1 H-indazol;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
(12)
El compuesto segun (1) , que es
3-ll-(4-clorofenoxi)-I -meliletil[-4-metil-S-[2-(trilluorometil)'fenil]-4H-l,2,4-triazol. o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(13) El compuesto segun (1), que es:
4-(S-I 1-( 4-cloro-2 ,6-difluorofenoxi)-I-metiletil]-4-metil-4H -1 .2.4-triazol-3-il}-3-fl uorobenzamida, o u"' ,al farmaceulicamenle aceptable del mismo
(14) El compuesto segun (1). Que es:
4-{S-¡ 1-( 4-cloro-2 ,6-difl uorofenoxi)-1 -metiletil]-4-isopropil-.4 H-1 ,2, 4-triazol-3-il}benza mida, o uoa ,al farmacéuticamente aceptable del mismo
(15)
Una composidon farmact!ulica que comprende un compuesto segll n uno cualquiera de (1) a (14) anterior () una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. y un vehiculo farmacéuticamente aceptable
(16)
Un compuesto segun uno cualquiera de (1) a (14) anterior, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevencion dl~ la demencia
(17)
Uso de un compuesto segun uno cualquiera de (1) a (14) anterior, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar la demencia.
El compuesto de formula (1) puede existir en algunos casos en forma de tautómeros o isomeros geométricos, dependiendo de las clases de los sustituyentes En la presente memoria descriptiva, el compuesto de fórmula (1) puede describirse en sólo una forma de isómeros, sin embargo la presente invendon incluye otros isómeros, formas aisladas de isomeros, a una mezcla de los mismos
Ademas, el compuesto de fórmula (1) puede tener átomos de carbono asimetricos o asimetrías axiales en algunos casos, y en consecuencia, puede existir en forma de isómeros ópticos. La presente invenCión incluye una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de formula (1) o una mezcla de los mismos
Pueden prepararse profarmacos farmaceuticamente al:eptables del compuesto representado por la fórmula (1) aunque estos no se reivindican. El profarmaco larmaceuttlcamente aceptable se refiere a un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un !~rupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o similares, mediante solvolisis o en una condicion fisiológica. Ejemplos del ~Irupo para formar un profarmaco incluyen los descritos en Prog, Med , 5, 2157-2161 (1985) o "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company. 1990). vol. 7, Drug Design, 163-198.
Además, la sal del compuesto de formula (1) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (1), y puede formar una sal de adicion de ácido o una sal con una base, dependiendO de las clases de los sustituyentes. Especificamente, ejemplos del mismo incluyen sales de adición de acido con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, ácido bromhídrico, acido yodhidrico, acido sulfurico. ácido nitrico, acido fosforico, y similares, y con acidos organicos tales como ácido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succimco, aCldo lumarico. acido malelco, acido lactico. aCldo matiCO, acido mandelico, acido lar1atico, ácido dibenzoillar1arico, acida ditoluoiltartarico, acido cítrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfónico. ácido bencenosulfónico, acido p-toluenosulfonico, acido aspártlco, acido glutamlco, y similares, y sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calciCl, aluminio. y similares, y con bases organicas tales como metilamina, etilamina, elanolamina, lisina, ornitina, y sirnilares, sales con diversos aminoacidos tales como aceti l
leucina y similares o derivados de aminoacidos, sales de amonio, y otros.
Adicionalmente, la presente invencion incluye también diversos hidratos o solvalos, y polimorfismo del compuesto de formula el) y una sal del mismo Ademas, la presente invención incluye tambien las compuestos marcados con 5 diversos isOIOpos radiactivas o no radiactivos.
(Procedimientos de producción)
El compuesto de formula el) o una sal del mismo puede prepararse aplicando diversos métodos de sintesis
10 conocidos, usando las Caracteristicas basadas en sus estructuras basicas o las clases de los sustituyenles, En ese momento, dependiendo de los tipos de los grupos funcionales, en algunos casos es eficaz desde el punto de visla de las tecnicas de preparación proteger el grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional), duranle las etapas de materiales de partida a productos intermedios. Ejemplos del grupo protector incluyen los grupos de proteccion descritos en "Greene's PrOlective Groups in Organic
15 Synthesis W edición , 2006)', editado por P G. M. Wuts y T. W. Greene. y similares, Que puede seleccionarse de manera apropiada y usarse dependiendo de las condiciones de reacción. En estos mélodos, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupa protector para llevar a cabo la reacción, y entonces, si se desea, retirando el grupo protector
20 Ademas, el profarmaco del compuesto de formula (1) puede prepararse introduciendo un grupo especifico durante las etapas de materiales de partida a productos intermedios, de la misma manera que para los grupos protectores anteriores, o llevando a cabo adicionalmente la reaccion usando el compuesto obtenido de fórmula (1). La reacción puede llevarse a cabo aplicando un metodo conocido por un expet10 en la técnica, tal como esteriflcación general, amldación, deshidralacion, y similares
A continuación en el presente documento. se describiran procedimientos de produccion lípicos del compuesto de fórmula (1), Tambien pueden llevarse a cabo cada uno de los procedimientos de prodUCCion con referencia a los documentos adjuntos a la descripcion en el presente documenta En este sentido, el procedimiento de producción del compuesto de formula (1) no se limita a los ejemplos moslrados a continuación.
(Procedimiento de producción 1)
[Formula química 22)
L'
N~
1, '!:)
R
(1) (2)
(En la formula, L 1 representa un grupo saliente Lo mismo se aplicara a continuación en el presente documento).
Este procedimiento de produccion es un metodo para preparar el compuesta (1) de la presente invencion ciclando un
40 compuesto (1) con un compuesto (2). Ejemplos del grupo saliente de L' incluyen cloro, bromo, meloxilo, metilsulfanilo o similares. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente: tal como éteres tales como telrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, diglima; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol o butanol; disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirralidin-2-ona (NMP), dimetilimidazoJidinona. dimetilacetamida (DMA) o dimetilsulfoxido (DMSO): hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno o xileoo;
45 hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o 1.2--dicloroetano; a temperatura ambiente o en condiciones de calentamiento. Dependiendo del compueslo, algunas veces puede ser ventajoso nevar a cabo la reaccion en presencia de un acido, por ejemplo, un acido organico (tal como acido acetico o acido ptoluenosulfonico), o un acido mineral (tal como acido sulfúrico, acido ctorhídrico o similares), o en presencia de una base organica (tal coma Irietilamioa, N,N-diisopropiletitamina), o una base inorgánica (tal como hidrogenocarbonato
50 de sodio o carbonato de potasio). Dependiendo del compuesto, algunas veces puede ser ventajoso llevar a cabo la reaecion en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como yoduro de tetra-n-butilamonio
(Procedimiento de producción 2)
55 (Fórmula química 231
Este procedimiento de producción es un metodo para obtener el compuesto (1) de la presente ¡nvencion haciendo reaccionar un compuesto (3) con un compuesto (4)
Preferiblemente, la reaccion puede llevarse a cabo usando el compuesto (3) y el compuesto (4) en una cantidad equivalente o uno de ellos en una cantidad en elCceso I~n un disolvente inerte para la reacción tal como alcoholes, hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno o xileno, acido acetico, o similares, o en ausencia de un disolvente, desde temperatura amb iente hasta bajo caler1tamiento, preferiblemente bajo calentamiento Dependiendo
10 del compuesto, algunas veces puede ser ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico (tal como ácido acetico o acido p-toluenosulfonico), o un acido mineral (tal como acido sulfúrico, ácido clorhídrico o similares). Ademas, en algunos casos es ventajoso llevar a cabo la reaccion usando un microondas.
15 (Procedimiento de produccion 3)
[Fórmula quimica 24]
(En la fórmula, R" es arilo o heteroarilo cada uno de I ~os cuales puede estar sustituido y L2 representa un grupo saliente Lo mismo se aplicara a continuación en el presfmle documento).
Este procedimiento de producción es un metodo para obtener el compuesto (I-a) de la presente invencion mediante
25 D-arilacion de un compuesto (5). Los ejemplos del grupo saliente de L 2 incluyen halogeno tal como flúor. cloro, bromo y similares.
La reaccion de arilación puede llevarse a cabo usando un compuesto (5) y un compuesto (6) en una cantidad equivalenle, o uno de ellos en una cantidad en exceso, desde balO enfriamiento hasta bajo calentamiento a reflujo,
30 en presencia de una base, en un disolvente inerte paral la reacción tal como un disolvente polar apratico tal como DMF y DMSD, éteres, o similares. Los ejemplos de la base inCluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio, carbonato de potasio y similares.
(Procedimiento de prOducción 4)
[Fórmula quimica 25]
Esle procedimiento de prodUCCión es un método para pn~parar el compuesto (1) de la presente invencion ciclando un compuesto (7) con un compuesto (8).
La reacaon de ciclación puede llevarse a cabo de la misma manera que en el procedimiento de produccion 1.
(Procedimiento de producción 4) [Fórmula quimica 26]
Este procedimiento de produccion es un método para otltener el compuesto (t) de la presente invención ciclando un compuesto (9).
10 La reacción de cielación puede llevarse a cabo en un disolvente tal como eteres. hidrocarburos aromaticos o hidrocarburos halogenados, a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Dependiendo del compuesto. algunas veces puede ser ventajoso para el progreso de la reacción que la reaccion se lleve a cabo en presencia de un acido tal como un ácido organico tal como acido acetico. acidol p-toluenosulfonico o similares. o un ácido mineral tal como ácido sulfurico, acido clorhidrico o similares.
Ademas. también pueden prepararse varios compuestos representados por la fórmula (1) a partir de los compuestos de la presente invención obtenidos como anteriormentt~ combinando opcionalmente procedimientos que adoptan comunmente los expertos en la técnica, tales como alquilacion. acilación, reaccion de sustitucion. oxidacion. reducciÓn e hidrÓlisis conocidas.
20 Los materiales de partida para su uso en la preparación de los compuestos de la presente invencion pueden producirse apticando los métodos descritos a continuación, los métodos descritos en los ejemplos de preparación que van a mencionarse a continuación, metodos conocidos o metodos obvios para los expertos en la técnica. o métodos modificados de los mismos.
(Sintesis de material de partida 1)
[Formula química 27)
R',OI N,NH, R1 R3 H
(1)
30 (3)
(En la fórmula, L 3 representa un grupo saliente. Lo mismo se aplicara a continuacion en el presente documento)
El compuesto (3) puede prepararse ciclando un compuesto (11) obtenido por amidacion del compuesto (1) y un 35 compuesto (10) En este caso, los ejemplos del grupo saliente de L 3 incluyen cloro. bromo. hidroxilo y similares.
la feaccion de amidacion puede llevarse a cabo usando el compuesto (1) y el compuesto (10) en una cantidad equivalenle o uno de ellos en una cantidad en exceso en un disolvente tal como hidrocarburos halogenados o disolventes polares apróticos a temperatura ambienle o bajo calentamiento. Dependiendo de los compuestos. es
40 ventajoso para el buen progreso de la reaccion en algunCiS casos llevar a cabo la reacción en presencia de una base organica lal como trietilamina, N.N-diisopropiretilaminal, piridina o similares. o una base inorgánica tal como carbonato de potasio. carbonato de sodio o similares
En el caso en el que el grupo saliente de L J sea hidroxilo. es preferible que la reacción se lleve a cabo en presencia
de un agenle de condensación lal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), l ,l'-carbonildiimidazol (CDI) o hexafluorofosfatc, de O-(benzolriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), Ademas, en algunos casos es preferible Que se use un :aditivo (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOSt), l -hidroxi7-azabenzotriazol (HOAI) y similares)
la reacción de cicladón puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto (1 1) con un agente de deshidratación tal como oxicloruro de fosforo, anhidrido trinuorometanosulfonico, un reactivo preparado a partir de trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en un disolvente lal como un disolvente polar aprótico tal como hidrocarburos halogenados. Dependiendo del compueslo, es ventajOSO para el buen progreso de la reacción en
10 algunos casos llevar a cabo la reacción en presencia de una base organica tal como jrictilamina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina O similares, o una base inor!~anica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o similares.
(Sintesis de material de partida 2)
(Formula Quimica 28]
HOl~_NH, +
R3 7,1'7:'
R2
R" tv
(12) ( 2)
20 El compuesto (5) puede prepararse a partir de un compuesto (12) y el compuesto (2) de la misma manera Que en el procedimiento de produccion 1 (Sintesis de material de partida 3) 25 [Formula Química 29]
(1) (13) (3)
(En la formula, R representa alquilo inferior y L· representa un grupo saliente. Lo mismo se aplicara a conlinuacion
30 en el presente documento). Ademas. el compue!i.lo (3) tambien puede prepararse c.iclando el compuesto (1 ) cnn un compuesto (1~) En este caso, los ejemplos del grupo saliente de L· incluyen cloro, bromo y similares.
35 La reaccion puede llevarse a cabo de la misma manera Que en el procedimiento de produccion 1 (Síntesis de mate rial de panida 4)
40
El compuesto (9) puede prepar::lrse por amidacion de un compuAsto (14) y un compuesto (15)
45
la reaccion de amidacion puede llevarse a cabo en la misma condicion Que en la amidacion de la primera elapa de la síntesis de malerial de partida 1
Se aisla el compuesto de formula (1) y se purifica como compuesto libre o una sal, hidrato, solvato o cristal pOlimorfo del mismo, La sal del compuesto de fórmula (1) puelje prepararse usando una reacción de formación de sal convencional,
5 El aislamiento y la purificacion se llevan a cabo aplicando operaciones quimicas camunes tales cama eX1raccion, cristalizacion fraccionada y diversas cromatografías fracc.ionadas .
Puede prepararse una variedad de isómeros seleccionando compuestos de partida adecuados o separarse usando diferencias en las propiedades fisicOQuimicas entre las isomeros. Por ejemplo, pueden obtenerse isómeros ópticos
10 mediante un metodo de resolución optica general de formas racemicas (por ejemplo, cristalización fraccionada en la que la forma racemica se convierte en sales diasterecmericas con una base o ácido ópticamente activo, o cromatografía usando una columna quiral), o prepar.arse a partir de compuestos de partida activos ópticos adecuados.
15 Se confirmo la actividad farmacológica del compuesto de fórmula el) mediante las siguientes pruebas
Método de prueba 1: Prueba de medición para actividades inhibidoras de l1j1-HSDs y l1j1-HSD2 humanas
El procedimiento para medir la acción inhibidora de 11¡!-HSDl fue lal como sigue, A este resepcto, la reacción
20 enzimatica y la medicion se llevaron a cabo usando ulla placa de 384 pocillos. La enzima se preparo segun un documento (Walquer EA el al., Journal of Biological Olemislry, 2001, vol. 276, pags. 21343 -21350). La reacción se llevo a cabo añadiendo el compuesto que iba a someterse a prueba con diversas concentraciones a un liquido de reacción que consistía en tampon fosfato 10 mM (pH 6,6), cortisona 200 nM , nicotinamida adenina dinucleótido loslalo (NADPH) reducido 40 ~M Y 111}-HSDl recombinante humano, y luego incubando el mismo a temperatura
25 ambiente durante una hora (10 ~lJpocillo). Se preparó el compuesto que iba a someterse a prueba disolviendo en dimetilsutfoxido (DMSO) hasta una concentración de OMSO del 1% en el liquido de reacciono Tras completarse la reaccion enzimálica, se midió la acción inhibidora de la enzima detectando cortisol usando un método de fluorescencia resuelta en el liempo homogénea (HTRF). Se anadieron cada uno de los cortiscles marcados con XL665 que contenian carbenoxolona 400 11M Yanticuerpo frenle a cortisol marcado con criptalo (CIS bio international
30 Co , lid.) en partes de 5 J.lllpOCillo y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se midió la inlensidad de fluorescencia usando un fluorofolómetro (nombre comercial: Oiscovery, Perkin Elmer Inc.), y se calculo la accion inhibidora de la enzima a partir de la proporcion de la intensidad de fluorescencia a dos longitudes de onda (665 nm/620 nm).
35 la medición de la actividad inhibidora de l111-HS02 se llevo a cabo de la misma manera que en la medicion de la actividad inhibidora de 1111-HS01, excepto por las cond'iciones de reacción enzimatica. La reacción enzimatica se llevo a cabo añadiendo el compuesto que iba a someterse a prueba con diversas concentraciones a un liquido de reacción que consistía en tampon Tris-HCI 40 mM (pH 8.0), cortisol 200 nM, nicotina mida adenina dinucleotido 200 J.lM (NAD) Y 110-HSD2 recombinante humana, y luego incubando el mismo a 37°C durante 2 horas
40 (10 ~lIpocillo).
Se calculé el resultado medido promediando los valores de 3 pOCillos de la misma condiciono La proporcion cuando
se anadio DMSQ en lugar del compuesto que iba a someterse a prueba se consideré como el 0% '1 la proporcion
cuando no se a"'adia 111l-HSOl u l1P-HS02 se considero como el 100%. calculando de ese modo la concentracion
45 de inhibición al 50% del compuesto que iba a someterse a prueba como Cisc de la accion inhibidora del compuesto.
Los valores de CI50 de los compuestos de la presente in~lención asi como compuestos de referencia se muestran en la labia 1 a continuación. Además, ej. representa nümero de ejemplo.
50 [Tabla 1J
Ej.
11 P-HSOl humana (Clso/lIM)
l 1Jl-HS02 humana (ClsolllM
>3
0,0030
>3
0,0053
69·
>3
0,0055
>10
0,023
0,013
>10
>3
0,0087
>3
0,0046
>3
0,0030
>3
0,0029
>3
0,0033
204·
>10
0,12
>10
0,012
355
0,027 "0
373·
0 ,10 >100
374
0,050 '30
509
0,021 "0
518
0,008 '3
525
0,029 "0
531
0,050 "0
535
0,054 "0
544
0015 ,,0
545
0,073 "0
580
0,010 '3
587
0,013 '3
616'
0,020 "0
• Compuesto de referencia fuera del alcance de la reivindicacion 1
A partir de los resullados anteriores, se confirmó que varios compuestos de la presente invención inhibían 5 Ivenemente 11[l-HS01. y la acción inhibidara de l 1P-HSQl fue selectiva frente a 111l-HS02.
Metado de prueba 2-Prueba de reduccion de la glucemia en raton ob/ob
Se preparo un liquido de compuesto usando 2-hidroxipropil-p-ciclodexlrina al 6% como un disolvente. Usando
10 ralones ob/ob macho de 7 semanas de edad (nivel de glucosa en sangre de 300 mg/dl o más), se midieron los niveles de glucosa en sangre en condiciones sin ayuno )' entonces se dividieron los ratones en grupos de modo que los niveles de glucosa en sangre se hicieron uniformes entre los grupos. Se administró el compuesto que iba a someterse a prueba por via oral dos veces al dia repetidamente durante 14 dias (36 10 mg/kg, dos veces al dial y se midiÓ un nivel de glucosa en sangre basal 12 horas II'as la administracion final (n:6 a 10). De manera similar. se
15 administró el compuesto que iba a someterse a prueba por via oral dos veces al dia repetidamente duranle 16 dias (3 ó 10 mglkg, dos veces al di a) y se midio la glucemia en ayunas en condiciones de ayuno 12 horas Iras la adminislracion final. Se midio el nivel de glucosa en sangre llevando a cabo una determinacion colorimétrica de la cantidad de glucosa (mg/dl) en plasma sanguineo heparinizado obtenido recogiendo la sangre en un capilar de vidrio recubierto con heparina y posteriormente centrifugando la misma,
Los resullados de los compueslos de la presente invencion así como los compuestos de referencia se muestran en la tabla 2. Como resultado, se confirmo que varios c:ompuestos de la presente invencion presentan actividad hipoglucemianle superior.
25 [Tabla 2J
E . 69175 186
Actividad de reducción de la lucemia basal % 32%(10 mQIkQ) 20%(3 mQIkQ) 23% 3 m, /k )
204 0
29%(10 m Ik
o Compuesto de referencia fuera del alcance de la reivindlicación 1,
30 Melodo de prueba 3: Prueba de reducción de trigliceridos, en ralon oblob
Se preparo una disolucion de compuesto usando 2-hldroxlpropll-Jl-Clclodexlflna al 6% como disolvente. Se mldio el nivel de glucosa en sangre sin ayuno usando ralones macho de 7 semanas de edad oblob, y enlonces se llevó a cabo una disposición en grupos aleatoriamente de tal manera que sus niveles de glucosa en sangre se hicieron 35 uniformes, Se administro el compuesto que iba a someterse a prueba por via oral dos veces al dia repetidamente durante 14 dias (3 ó 10 mglkg, dos veces al dial, y se mldio el nivel de trigliceridos 12 horas tras la adminislración final (n=de 6 a 10). De manera similar, se administro el compuesto que iba a someterse a prueba por via oral dos veces al dia repetidamente duranle 16 días (3 ó 10 mgl'kg, dos veces al dial y se midió el nivel de lrigliceridos en ayunas en condiciones de ayuno 12 horas tras la administracion final Se midieron los triglicéridos llevando a cabo
40 una determinación colorimelrica de la cantidad de triglicéridos (mg/dl) en plasma sanguíneo heparinizado obtenido recogiendo la sangre en un capilar de vidrio recubierto con heparina y posteriormente centrifugando la misma.
Se confirmó a partir de esta prueba que vatios compuestos de la presente invención tenian acdon de reducción de triglicéridos .
En esle sentido, la agrupacion de esta prueba puede llevarse a cabo mediante valores de trigliceridos, en lugar de niveles de glucosa en sangre,
Método de prueba 4 Prueba de reduccion de coleslero l en raton obfob
Se preparó una disolucion de compuesto usando 2-hidroxipropil-n-ciclodextrina al 6% como un disolvente. Se midió
5 el nivel de glucosa en sangre sin ayuno usando ralones; macho de 7 semanas de edad obfob, '1 entonces se llevo a cabo una disposicion en grupos aleatoriamente de lal manera que sus niveles de glucosa en sangre se hicieron uniformes. Se administro el compuesto que iba a SOmf!terse a prueba por via oral dos veces al dia repetidamente durante 14 días (3 ó 10 mglkg, dos veces al dial, '1 se midió el nivel de cotesterol 12 horas tras la administracion final (n"'6 a 10). De manera similar, se administro el compUf!sto que iba a someterse a prueba por via oral dos veces al
10 dia repetidamente durante 16 dias (3 ó 10 mg/kg, dos veces al dial y se midió el nivel de colesterol en ayunas en condiciones de ayuno 12 horas tras la administración final. Se midió el colesterol total en el plasma sanguíneo mediante determinacion colorimetrica usando la pruebel E de colesterol de Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ud.).
15 Se confirmó a parlir de esta prueba que varios compuestos de la presente invención tenian accion de reduccion de colesterol.
En este senlido, la agrupacion de esta prueba puede 1:levarse a cabo mediante niveles de colesterol. en lugar de niveles de glucosa en sangre.
20 Metodo de prueba 5: Deterioro inducido por escop()lamina de la prueba de comportamiento de alternancia espontanea
Se administro el compuesto que iba a someterse a pru~~ba por via oral a ratones ddY macho de 5 a 7 semanas de
25 edad y se administro escopolamina por via intraperilorleal a 0,5 mglkg Iras 10 minutos Tras 20 minutos mas, se pusieron los animales en un laberinto en Y que tenia ra.mas de longitudes equivalentes en tres direcciones y se les permitio buscar libremente durante 8 minutos. En es~~ tiempo, se contabilizo el comportamiento de alternancia esponlanea a la rama (enfoque consecutivo Ires veces a ramas diferentes) y se calculó ta velocidad de alternanCIa espontánea (comportamiento de alternancia espontanea+(numero de enfoque-2)xl00) para evaluar ta eficacia
30 farmaceutica.
Los resultados de compuestos representativos de la pre:,ente invención se muestran en la tabla 3 a continuación
[Tabla 3]
Ej.
Dosis eficaz mínima para veloci::~ de allernancia eSDontanea (mQIk
64
0,001
65
0,01
148
0,03
186
0,03
215
0,01
509
0,01
535
0,01
Metodo de prueba 6' Prueba de inducibilidad de la enzirT1a CYP3A humana
Se sembraron 3E+6 (n) lineas celulares derivadas de hepatoma humano, HepG2, sobre una placa recubierta de
40 colágeno de 10 cm. Se introdujeron transitoriamente vectores de expresion de PXR humano, vector indicador de luciferasa en el que se insertr! unr! region promotora de gen de CYP3A humano. y vector de expresion de renilla como control, 6 horas tras la siembra de celulas. Adicionalmente se sembraron las células completas sobre placas de 384 pocillos 16 horas tras la introducción, y se le af\adiO un fármaco disuelto en DMSO 6 horas tras la siembra. Se midieron la aclividad de luciferasa del gen indicador y del gen de control 16 horas tras la adicion del farmaco, se
45 considero un valor corregido mediante un conlrol como un valor aClivo, y se calculo el valor obtenido dividiendo entre un valor de actividad en el que no se añadio farmaco corno una induccion en veces.
Como un resultado. se confirmo que. en el ejemplo 175 a 3 ¡.¡M, la inducción en veces fue de 1,24 y la inducibilidad de la enzima CYP3A fue baja
50 A partir de los resultados de las respectivas pruebas anteriormente mencionadas, se confirmó que el compuesto de la presente invendón tenia la accion inhibidora de 11n-HSDI. Es evidente a partir de lo anterior que es ¡jtil como un agente para la prevención o el tratamienlo de enfermedades en las que 11p-HSD1 esta implicada, lales como demencia
Puede prepararse una composición farmacéutica que contiene una o mas clases del compuesto de formula (1) o una
20
sal del mismo como un principio activo según un método usado generalmente, usando un excipiente usado habitualmente en la hknica, es decir, un excipiente farmaceutico, un vehículo farmaceutico, o similares.
La administración puede llevarse a cabo en cualquier forma de administración oral por medio de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, preparaciones liquidas, o similares; o administraciÓn parenteral por medio de inyecciones tates como inyecciones intraarticulares, intravenosas o inlramusculares, supositorios, colirios, pomadas oculares, preparaciones liquidas percutaneas, pornadas, parches percutaneos, preparaciones líquidas transmucosas, parches Iransmucosos, Inhalaciones y similares.
Como composicion solida para administraciÓn oral, se usan comprimidos, polvos, gránulos y similares En una composición sólida de este tipo, se mezclan una o mas sustancias aclivas con al menos una carga inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona ylo aluminiomelasilicato de magnesio o similares. Según 1.1 forma habitual, la composióon puede contener adilivos inertes lales como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio y similares). disgregantes (por ejemplo. carboximetilalmidón de sodio y similares), estabilizadores y agentes de solubilizacion. Cuando sea necesario, los comprimidos o las p¡ldoras pueden recubrirse con un recubrimiento de azucar o una película de una sustancia gaslrica o entérica
La compOSición liquida para administracion oral incluye emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, elbcires farmacéutica mente aceptables. o similares, y contiene un diluyente inerte usado generalmente tal como agua purificada o etanol. Ademas det diluyente inerte, esta composición liquida puede contener un agente aUlciliar tal como un agente de solubilización, un agente humec:tanle y un agente de suspension, un edulcorante, un saborizante, un aroma y un antiseptico.
Como inyecciones para administración parenteral, se incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas o no acuosas. Como disolvente acuoso se incluyen. por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol. polietilenglicol. aceite vegetat (por ejemplo, aceite de oliva o similares), alcoholes (por ejemplo, elanol o similares). polisorbato 80 (et nombre de la farmacopea) y similares. Una composicion de este tipo puede conlener ademas agentes tonificantes, antiseplicos, agentes humectanles, agentes emulsionante s, agentE!S de dispersión, agentes estabilizantes o agentes de solubilizacion. Estos se esterilizan mediante. por ejemplo, filtración a través de un filtro que retiene bacterias, formulacion de bactericidas o irradiación. Ademas, tambien pueden usarse produciendo composiciones sólidas estériles y disolviendolas o suspendiéndolas en agua estE!ril o un disolvente esteril para inyeCCión antes de su uso.
El agente para uso externo incluye pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, pulverizaciones, lociones, colirios, pomadas oculares, y similares. los agentes contienen bases de pomada, bases de loción, preparaciones liquidas acuosas o no acuosas, suspensiones. emulsiones generalmente usadas, y similares. Los ejemplos de las bases de pomada o las bases de loción incluyen pOlil:ltilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abeja decolorada, aceile de ricino hidrogenado de poliolCietileno, monoestearato de glicerilo. alcohol estearílico, alcohol cetilico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbilano y similares.
Con respecto a los agentes transmucosos lales como un agente Iransnasal. de inhalaciÓn y similares, se usan aquellos en forma de un estado sólido. liquido o semi sólido, y pueden prepararse segun un método conOCido convencionalmente. Por ejemplo, pueden añadirse a los mismos un excipiente conocido, y lambien un agente de ajuste del pH, un antiseplico, un tensioactivo. un lubricante, un agente estabilizante, un agente espesante, o similares. Para su administracion, puede usarse un dispositivo apropiado para su inhalacion o soplado. Por ejemplO, puede administrarse un compuesto solo o como un polvo de una mezcla formulada, o como una disolucion o suspension en combinacion con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, usando un dispOSitivo O pulverizador conocido convencionalmente, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida y similar. El inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso de administraci6n individual o múltiple, y puede usarse un polllo seco o una capsula que contiene polvo. Alternativamente, puede estar en una forma tal como un pulverizador en aerosol presurizado que usa un propelente adecuado, por ejemplo, un gas adecuado tal como cloroftuoralcano, hidronuoralcano, di6xido de carbono, y similares, u airas formas.
Generalmente. en el caso de la administración oral, la dosis diaria es de aproximadamente 0,001 hasta 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 hasta 30 mg/kg. y mas preferiblemente de 0,1 a 10 mglkg, por peso corporal, administrada en una par1e o en de 2 a 4 partes divididas. En el caso dll administración intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal. una vez al dia o dos o mas veces al dia. Ademas, se administra un agente transmucoso a una dClsis de aproximadamente 0,001 hasta 100 mglkg por peso corporal, una vez al dia o dos o mas veces al dia. La dosis se decide apropiadamente en respuesta al caso individual tomando en consideracion los sintomas. la edad, el genero y similares.
El compueslo de fórmula (1) puede usarse en combinación con diversos agentes para tratar o agentes para prevenir las enfermedades descritas anteriormente para las que €!I compuesto de fórmula (1) se considera que es eficaz. la preparación combinada puede administrarse de manera simultanea, o separada y continua o a un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que van a coadministrarse pueden prepararse por separado.
(Ejem plos]
A continuacion en el presente documento, se describiran en mayor detalle los procedimientos de produccion del compuesto de formula (1). basandose en los ejemplos La presente invencion no se restringe a los compuestos descritos en los siguientes ejemplos. Ademas. los prc>cedimientos de produccion de compuestos de partida se describen en los ejemplos de preparacion. Los procedimientos de produccion del compueslo de fórmula (1) no se limitan a los procedimientos de produccion de los siguientes ejemplos específicos, sino que el compuesto de fórmula
(1) puede prepararse combinando estos procedimientos de producción o métodos obvios para los expertos en la tecnica.
Ademas, pueden usarse las siguientes abreviaturas en los ejemplos, ejemplos de preparación y tablas a continuacion'
Ej. P: Número de ejemplo de preparacion, Ej.' Numero d,~ ejemplo. estructura' formula estructural (en el caso de que esten presentes una pluralidad de formulas estructurales, quiere decirse una mezcla de estos compuestos), datos' datos físicos (EI:EI-EM; ESP'ESI-EM (Pos); ESN:ESI-EM (Neg): FP:FAB-EM (Pos); FN:FAB-EM (Neg); APP:APCI (Pos): APN:APCI (Neg); APP/ESP: significa medición simultanea de APCI (Pos) y ESI (Pos), RMN1: 8 (ppm) de pico caracleristico de 'H-RMN en OMSO-dt;; RMN2: 1) (ppm) de pico caracteristico de 'H_RMN en COCI3; sal: sal (HCI: clorhidrato. HEr' bromhidrato, sin descripcion representa una forma libre, y el número antes de la sal representa una proporcion de composicion; por ejemplo, el caso en el que se describe 2HCI muestra que el compuesto es un diclorhidrato): DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio, OEU' 1,B-diazabicicloI5,4,O]-undec-7-eno; Sin' procedimiento de produccion (el número muestra que, de manera similar al compuesto de ejemplo que tiene el número como su numero de ejemplo. se prOdujO usando el material de partida correspondiente), Sin. p. procedimiento de produccion (el número muestra que, de manera similar al compuesto de ejemplo de preparadon que tiene el numero como su número de ejemplo de preparacion, se produjo usando el material de partida correspondienle).
Ademas. el siguiente símbolo significa una mezcla de compuestos cis y transo
[Formula química 31]
Ejemplo de preparacion 1
Se disolvio 4-fluorofenol (5,0 g) en DMF (50 mi). se anadieron a la misma 2-bromo-2-metilpropa noato de etilo (13,3 mi) y carbonato de potasio (9,25 g), seguido par agitación a 100"C durante 2 horas. Se enfrió la disolución de reaccion hasla temperatura ambiente y se añadió agua i" la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de silice (n-hexano:acelato de elilo"'19:1) para oblener 2-(4·fluorofenoxi)-2· metilpropanoato de elilo (5,13 g) como un producto oleoso incoloro
Ejemplo de preparacion 2
Se disolvio 2-(4-fluorofenoxí)-2-metllpropanoato de etilo (5,13 9) en metanol (50 mi), se anadieron a la misma monohidrato de hidrazina (11 mi) y carbonato de potasio (3,14 g). seguido por agitacion a 70°C durante 3 horas. Se enfrio la disolucion de reaccion hasta !emperatura ambiente y se concentra a presion reducida. Se anadieron agua y bicarbonato de sodio acuoso sa!urado al residuo. seguida por extracci6n con cloroformo. Se sec6 la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a prt:sion reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de silice (clomformo-metanol:99:1) para obtener 2-(4-f1uorofenoxi)-2metilpropanohidrazida (1.98 g) como un producto oleoso incoloro
Ejemplo de preparación 3
Se añadio una disolucion acuosa de hidróxido de sodio (22.4 mi) a una disolución de 2·(2,4·difluorofeno)(i)-2metilpropanoato de etilo (2,74 g) en metanol (27,4 mi) en enfriamiento con hielo, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la disolucion dE~ reacción a presion reducida . se añadio acido clorhídrico 1 M a la misma seguido por extracción con acetato de elilo_Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida para obtener acido 2-(2,4difluorofenoxi)-2-melilpropanoico (2,38 g) como un prodUCIO oleoso incoloro_
Ejemplo de preparacion 4
Se anadieron HOEt (1,76 g) Y monoclorhidralo de WSC (2.49 g) a una disolucion de ácido 2-(2,4·difluorofenoxi)-2
22
metilpropanoico (2,34 g) en acetonitrilo (27 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió gota a gota esta disolucion a una disolución de monohidrato de hidrazina (3,25 g) Y trietilamina (3,0 mi) en acetenitrilo (20 mi) en enfriamiento con hielo, seguido por agilacion a temperatura ambienle durante 2 horas, se concentró la disolución de reacciÓn a presión reducida, y se añadio bicarbonato de sodio acuoso saturado a ta misma, seguido por ex1racción con cloroformo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de silice (cloroformo'metanol"'98:2) para obtener 2-(2,4-difluorofenoxi)-2metilpropanohidrazida (1 .74 g)
Ejemplo de preparación 5
Se disolvio 2,4,6-trifluorofenoJ (5,00 g) en DMF (100 mi), se añadieron 2-bromo-2-melilpropanoato de elijo (15 mi) y carbonato de potasio (7.00 g) a la misma, seguido por auitación a 80°C durante la noche. Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente, se anadió agua a la misma. seguido por extracciÓn con acetato de etilo. Se lavo la fase orgánica con una disolución acuosa de hidróxído de sodio 1 M Y despues acido clorhidrico 1M, en este orden. se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y s,e evaporó el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de: gel de silice (n-hexano:acetato de etilo""9:1) para obtener un producto oleoso incoloro. Se disolvio el producto oleoso así obtenido en etanol (150 mi), se anadió una disolución acuosa de hidroxido de sodio 1 M (70 mi) a la misma, ~;eguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la disolución de rp.:lcción a presión re:ducida y se añadió agua al residuo resultante. seguido por lavado con acetato de etilo. Se anadio acido clorhidrico 1 M a la fase acuosa. seguido por ex1racción con acetato de elito. Se lavo la fase argénica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener ácido 2-rnetit-2-(2,4,6-lrifluorofenoxi)propanoico (7,83 g) como un producto oleoso incoloro.
Ejemplo de preparación 6
Se disolvio 4-cloro-2,6-difluorofenol (5,11 g) en DMF (100 mi). se añadieron a la misma 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (1 4 mi) y carbonato de potasio (6.44 g), seguido por agilacion a 80°C durante 3 horas. Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma. seguido par extraccion con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M Y despues acido clorhídrico 1 M, en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporo el disolvente a presión reducida . Se purificó el residuo resultante mediante cromatografia en columna de' gel de silice (n-hexano:acetato de etilo"'19:1) para obtener un producto oleoso incoloro. Se disolvió el producto oleoso así obtenido en etanol (150 mi). se añadio una disolución acuosa de hidroxido de sodio 1 M (65 mi) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la disolución de reaccion a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante, seguido por lavado con ar:p,Ialo ne elilo Se añadió acido clorhídrico 1 M a la fase acuosa, seguidO por extraccion con acetato de elilo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener un producto oleoso incoloro. Se anadieron acetonitrilo (75 mi), monoclorhidrato de WSC (7.18 g) Y HOSt (5,04 g) al producto oleoso así obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora Se añadió la disolución de reaccion resultante a la disolución mix1a de monohidrato de hidrazina (7,55 mi) y acetonitrilo (75 mi). seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la disolucion de reacción a presjón reducida, se añadio agua a la misma. seguidO por ex1raccion con cloroformo. Se lavo la fase organica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. Tras el secado sobre sulfato de magnesio anhidro y filtracion. se evaporó el disolvente a presión reducida. Se pUrifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice (acetato de etilo). Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de silice (cloroformo:metanol""00:1) para obtener 2-(4-cloro2.6-difluorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (5,69 g) como un producto oleoso rosa .
Ejemplo de preparación 7
Se añadieron dicarbonato de di-terc-bulilo (15 g) Y 4-dimelilaminopiridina (1,8 g) a una mezcla de acido 4-f1uoro-2(trifluorometil)benzoico (10 g). THF (100 mi) y t-butanol (50 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la disolucion de reacción a presion reducida. se añadió agua a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavó la fase organlca con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presiÓn reducida para obtener 4-f1uoro-2-(trifluoromelil)benzoato de terc-butilo (9 ,21 g) como un producto oleoso incoloro
Ejemplo de preparación 8
Se añadió cianuro de potasio (185 mg) a una disolucion de 4-f1uoro-2-trifluorometil)benzoato de terc-butilo (300 mg) en DMSO (3 mi), seguido por ag"acion a 100°C durante 9 horas Se dejó enfriar la dlsolucion de reacclon hasta temperatura ambiente. se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma. seguidO por ex1racción con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con salmuera s;alurada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presion reducida. Se purifiCO el ff!siduo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetalo de etilo'" de 9'1 a 5:5) para obtener 4-ciano-2-(trifluorome!il)benzoato de terc-bulilo (194 mg) como un producto oleoso incoloro.
Ejemplo de preparación 9
Se anadió ácido trifluoroacético (O,55 mi) a una disolucion de 4-ciano-2-(trifluorometil)benzoato de terc-bulilo (194 mg) en diclorometano (2 mi) en enfriamiento con hielo. seguido por agitación a la lemperatura durante una hora Se calento hasta temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Se concentró la disolución de reacción a preslon reducida. se a"adiO a la misma una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2 mi), seguido por lavado con dieliléter. Se al'ladió ácido clorhídrico 1 M (2 mi) a la fase acuosa, seguido por ex1raccion con disolucion mixta de acetato de elilo-metanol (4:1). Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secO sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente a presion reducida para obtener acido 4-eiano-2-(trifluorometil)benzoico (136 mg) como un solido incoloro.
Ejempl o de preparación 10
Se añadio una disolucion acuosa de hidroxido de sodio (2 mi) a una disolucion de 4-{trifluorometil)-I ,3-tiazol-5earboxilato de etilo (301 mg) en etanol (3 mi). seguidO por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentro la disolucion de reaccion a presion reducida y se anadio agua a la misma, seguido por lavado con dielileter. Se añadio aeido clorhídrico 1 M (2 mi) a la fase acuosa. seguido por extracción con acetato de elilo. Se lavO la fase orgánica con salmuera saturada y se secO sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente a presiOn reducida para obtener ácido 4-(trifluorometil)-1,3-tiazol -5-carboxílico (261 mg) como un sólido marron claro
Ejemplo de preparacion 11
Se añadieron DMF (3 gotas) y cloruro de oxa lilo (2,55 mi) a una mezcla de ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoico (S,50 g) y diclorometano (50 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas Se ai'iadió gota a gota la disolución de reacciOn a una disolucion de metilamina-THF 2 M (17.3 mi) y una disolucion de trietitamina (5,55 mi) en diclorometano (50 mi) en enfriamiento con hielo. seguido por agitacion durante 30 minutos y concentracion a presión reducida . adicion de agua y e~raccion con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con agua. disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y despues salmuera saturada, en este orden, y se secó sobre sulfato de magne sio anhidro. V se evaporO el disolvente a presión reducida. Se lavó el residuo con diisopropiléter para obtener 4-fluoro-N-melil-2-(trifluorometil)benzamida (4,37 g) como un solido blanco
Ejemplo de preparadon 12
Se mezclaron entre si acido 4-ciano-2-fluorobenzoieo (1 .20 g). HOBI (1 .47 g). monodorhidrato de WSC (2,10 g) Y DMF (20 mi) V se agilO durante 30 minutos Se ai'iadiO disoluciOn de metilamina-THF 2 M (11 mi) a la misma. seguido por agitación durante 30 minutos. Se ai'iadio agua a la disolucion de reacción. seguidO por ex1raccion con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con agua y des pues salmuera saturada, en este orden, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de silice (cloroformo:metanol=100:1). Se lavo el solido resultante con nhexano, para obtener 4-ciano-2-fluoro-N-metilbenzamida (1,03 g) como un solido bianco.
Ejemplo de preparación 13
Se afladiO una disolución de metilamina-THF 2 M (20 mi) a una disolucion de trietílamina (7 mi) en diclorometano (70 mi), se añadio gota a gota una disolución de cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo (5,0 g) en diclorometano (30 mi) a la misma en enfriamiento con hielo, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 72 horas. Se vertió la disolucion de reaccion en agua, seguido por e~raccion con cloroformo . Se lavo la fase organica con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada. en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el disolvente a presion reducida. Se disolvió de nuevo el residuo en acetato de etilo. se lavó con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y des pues salmuera saturada. en este orden. V se secO sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se lavo el sólido resultante con diisopropileter. para obtener, como un solido incoloro, N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (1 ,34 g)
Ejemplo de preparacion 14
Se ana dieron cloruro de lionilo (4.2 mi) y DMF (74 ) ..11) a una disoluciOn de N-metil-2-{trifluorometil)benzamida (2,54 g) en cloroformo (8 mI), seguido por agitación a 60°C durante una hora Se evaporó la disolución de reaccion a presion reducida, y se añadio una disolucion de tolueno (10 mi) y 2-hidroxipropanohidrazida (1,0 g) en dioxano (10 mi) al residuo. Se agitó ta disolucion de reaccion a 60'C durante 3 horas, se ai'iadieron cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado para realizar una operación de separación, y se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces se concentro a presion reducida. Se ai'iadieron tolueno (l O mi) y dioxano (10 mi) al residuo. seguido por agitacion a 100"C durante 15 horas y se devolvieron hasta temperatura
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ambiente, y despues se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en cotumna de gel de silice (cloroformo:metanol=100:3), y se lavó el producto resultante con n-nexano para obtener 1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil)-4H-l ,2,4-triazol-3-il}elanol (71B mg) como un sólido incoloro.
5 Ejemplo de preparación 15
Se añadieron cloruro de oxalilo (180 ¡.tI) Y DMF (una go.la) a una suspension de ácido 3-cloroisonicolinico (320 mg) en diclorometano (5 mi) en enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente. Tras confirmarse la retirada de ácido carboxílico, se ar'iadieron trietilaminel (0 ,6 mi) y 2-metil-2-!4-(trifluorometil)fenoxi)propanahidrazida
lO (500 mg) a la misma en enfriamiento con hielo, seguido por agilacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la disolucion de reaccion, seguida por extracción con cloroformo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el disolvente a presion reducida. Se lavó el sólido resultante con diísopropiléter para obtener como un solido incoloro 3cloro-N'-{2-melil-2-!4-trifluorometil) fenoxilpropanoil}isonicotinohidrazida (282 mg).
Ejemplo de preparación 16
Se disolvio 3-cloro-N'-{2-metil-2-¡4-(trifluorometit)fenoxi)propanoiI}isonicotinohidrazida (282 mg) en diclorometano (5 mi) y se añadio piridina (130 ¡.tI) a la misma. Se enfrio la disolucion de reaccion hasta _10°C, se al'ladió anhidrido 20 trifluorometanosullónico (230 ¡.tI) a la misma, seguido por dejar que se caliente hasta temperatura ambiente y después agitar durante la noche. Se diluyó la disolución de reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se separó la fase organica y se extrajo la fase acuosa con cloroformo. Se secó la fase organica combinada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presion reducida Se purifiCÓ el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=9'1) para obtener 3-clorO-4-(5-{I-metil-l-[4
25 (tritluoromelil)fenoxilelil}-I,3.4,oxadiazol-2-il)piridina (23'1 mg) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo de preparación 17
Se mezcló acido l-metil-1H-indazol-3-carboxilico (2,64 g) con metanol (20 mi) y se afladieron cloruro de 4-(4,6
30 dimeloxi-l,3,5-triazin -2-il)-4-metilmorfolin-4-io (4,57 g) Y metilamína (disolución de metanol al 40%, 2,0 mi) a la misma a temperatura ambiente Tras la agitación a temperatura ambiente durante 14 horas, se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se diluyo el residuo con acetato de etilo, y se lavo la fase organica con agua-salmuera saturada (1:1) y salmuera saturada adicional en este orden. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentró a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en
35 columna de gel de silice (hexano:acetato de elilo=80;20-5O:50) para oblener N,I-dimetil-1H-indazol-3-carboxamida (1 ,84 g) como un solido incoloro.
Ejemplo de preparación 18
40 Se disolvió 4-(trifluoro)fenol (2,5 g) en DMF (25 mi), se añadieron a la misma 1-bromobutanocarboxilato de etilo (10 g) Y carbonato de potasio (3,2 g), seguido por agitación a 80°C durante 3 dias Se enfrió la disolución de reaccion hasta temperatura ambiente, y se añadio agua a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro Se purificó el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (n-hexano:acetato de elilo=19:) para obtener un producto oleoso incoloro.
45 Se dis;olvió el producto oleoso asi obtenido en metanol (100 mi), y se añadio a la misma una disolucion acuosa de hidróxido de sodio 1 M (30 mi), seguidO por agitación a 40"C durante la noche. Se concentró la disolución de reacción a presion reducida, se acidificó con agua y acil:jo clorhidrico 1 M Y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida . Se purifiCÓ el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel det silice (cloroformo:metanol=100:1) para obtener un producto
50 oleoso incoloro (2,43 g). Se disolvieron este producto oleoso (2,43 9), monoclorhidralo de WSC (2,69 g) y HOSI (1,89 g) en acetonitrilo (25 mI). seguidO por agitacion duranle una hora
Se enfrió con hielo una disolución de monohidrato de hidrazina (2,7 mi) en acetonitrilo (25 mi), se añadio gola a gota la disolución de reacción mencionada anteriormente al la misma, seguidO por agitación a temperalura ambiente
55 durante 3 dias. Se concentró la disolución de reaceion a presión reducida, se añadio bicarbonato de sodio acuoso satuftldo ti ItI misma, seguido por extracción con cloroformo. Se secÓ la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sUice (cloroformo:melanol=100:0-98:1) para oblener, como un producto oleoso, 1,[4(trifluorometil)fenoxi]ciclobutanocarbohidrazida (920 mg)
Ejemplo de preparacion 19
Se añadieron secuencialmente monoclorhidrato de WSC (18,1 g), carbazato de terc-butilo (10,5 g) Y 4(dimetilamino)piridina (461 mg) a una disolución de ácido 2-(4-cloro-2-f1uorofenoxi)-2-metilpropanoico (17,6 g) en 65 acetonitrilo (170 mI). seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se concentró la disolución de reaccion a presion reducida y entonces se al'ladió acelato de etilo a la misma. Se lavo la fase organica con agua,
acido clorhidrico 0,5 M, disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio-agua (1:1) y después salmuera saturada, en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida . Se disolvió el aceite resullante (21 ,8 g) en acetato de etilo, se añadio cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M a la misma, seguido por agitación a temperalura ambiente drurante 5 horas y despues se concentró a presion reducida. Se añadió acetato de etilo a la misma, seguido por agitación y se separó el solido de este modo por filtración. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado al sól ido asi obtenido , seguido por extracción con acetato de etilo . Se lavo la fase organica con salmuera saturada-agua (1 :1) y después salmuera saturada, en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporo el disolvente a pr·esión reducida para obtener, como un aceite incoloro, 2-(4cloro-2-nuorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (12,8 g) .
Ejemplo de preparación 20
Se añadieron monoclorhidrato de WSC (7,84 g) Y HQSt (4,25 g) a una disolucion de acido 2-(3,4 -difluorofenoxi)-2metilpropanoico (6,80 g) en diclotometano (60 mi), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante una hora, se al'oadio carbazalo de terc-bulilo (4,57 g) a la misma, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 14 horas. Se concentró la disolucion de reacción a presión reducida 'J después se añadió acetato de etilo a la misma, se lavó la fase organica con agua, acido clorhidrico 0,5 M, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio-agua
(1 :1) y despues salmuera saturada, en este orden, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporo el disolvente a presión reducida. Se disolvió el aceite resultante (10,2 g) en acetato de etilo, se anadio cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M a la misma, seguido pOI agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. 'J entonces se concentró a presion reducida Se añadio acetato de etilo a la misma, seguido por agitacion 'J recoleccion por filtración, para obtener, como un sólido incoloro, monoclorhidrato de 2-(3,4-dinuorolenoxi)-2metilpropanohidrazida (8,11 g).
Ejemplo de preparacion 21
Se disolvieron acido 2-(4-cloro-l-naflil)oxi)-2-metilpropélnoico (6,66 g), monoclorhidrato de WSC (6,0 g) y N,Ndimetilaminopiridina (200 mg) en acetonitrilo (70 mi), se añadió carbazato de terc-butilo (4,0 g) a la misma, seguido por agitación a lemperatura ambiente durante la noche,. Se concentró el disolvente a presión reducida, se añadió agua a la misma, seguido por extracción por partes con cloroformo, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada. Tras el secado sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporo el disolvente a presion reducida, 'J se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de silice (cloroformo:metanol) para oblener 2-{2-[(4-cloro-l naftil)oxi]-2-metilpropanoil}hidrazinacarboxilato de tetc-butilo (6,10 g).
Ejemplo de preparacion 22
Se disolvió 2-(2-[(4-cloro-l-naftil)oxi)-2-metilpropanoil}hid:razinacarboxilato de terc-butilo (6,11 g) en acetato de etilo (40 mi), se añadió cloruro de hidrógeno-acelato de etilo 4 M (20 mi) a la misma, seguidO por agitacion a temperatura ambiente durante 8 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se lavó el residuo con diisopropileter para oblener, como un solido bianco, monoclorhidrato de 2-[(4-c oro-l-naftil)oxi]-2-melilpropanohidrazida (4,23 g).
Ejemplo de preparadon 23
Se añadió una suspensión acuosa de níquel Rane'J (2 g) a una suspension de 5-cloro-N-mehl-2(metilsulfanil)pirimidin-2-carboxamida (1,00 g) en etanol (15 mi), seguido por calentamiento a reflujO durante 16 horas. Se retiró una sustancia insoluble de la disolución de reacción por filtración 'J después se concentro el filtrado. Se purificó el residuo resultante medianle cromaiografía en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo=de 1,00:0 a 20:80) para obtener 5-cloro-N-metilpirimidin-4-célrboxamida (128 mg) como un sólido incoloro
Ejemplo de preparación 24
Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (600 mg) a una disolución de écido 3,5-difluoropiridin-2-carbox1lico (500 mg) en THF (10 mi), seguido por agitacion a 50GC durante una hora. Se devolvió la disolución de reacción a temperatura ambiente, se añadio una disolucion de metilaminafme1anol al 40% (1 mi) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la disolución de reacción 'J se purificó el res iduo mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano 'acelélto de etilo= gradiente lineal de 100:0 a 0'100) para obtener 3,5-dinuoro-N-metilpiridin-2-carboxamida (293 mg) como un solido incoloro
Ejemplo de preparación 25
Se disolvio bromhidrato de 2-amino-4-ciclopropil-1,3-lia2:ol-5-carboxilato de metilo (1,78 g) en metanol (4,0 mi), se al'oadió monohidrato de hidrazlna (2,0 mi) él la misma, seguido por agitación a 55°C durante 3 dias. Tras el enfriamiento hasta temperatura ambiente, se filtró una sustancia insoluble, se mezcló la disolución madre con gel de silice bésico y se evaporó et disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de sílice básica (cloroformo:metanol) para obtener, como un solido marrón oscuro, 2-amino-4-ciclopropil-l ,3-tiazol-5carbohidrazida (224 mg)
Ejemplo de preparaeion 26
Se al'ladieron formiato de amonio (500 mg) y paladio al 10%-carbono (270 mg) a una disolucion de aeido 2-cloro-5
5 (trifluorometil)isonicotínico (1.04 g) en melanol (10 mi). seguido por agitacion a lemperatura ambiente durante 13 horas. Se retiró una sustancia insoluble mediante filtradon sobre Celite y se concentro el fiUrado Se al'ladió cloruro de lionilo (5 mi) a una disolucion del residuo resultante en metanol (30 mI), seguido por calentamiento a reflujo durante 15 horas. Se concentró la disolución de reacción, se al'ladió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de potasio a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo, se lavó la fase organica con
lO salmuera saturada y después se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente para obtener 3(Irifluorometil)isonicotinato de metilo (463 mg) como un sólido naranja
Ejemplo de preparacion 27
15 Se anadio gota a gota cloruro de trifluorometanosulfonilo (1 ,0 mi) a una mezcla de 6-hidroxi-3,4-dihidroisoQuinolin1(2H)-ona (1,52 g), trietilamina (1,3 mi) y diclorometano (S mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadio agua a la disolucion de reacción, seguido por extracción con cloroformo, se lavó la fase organtca con salmuera saturada y des pues se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sil ice (hexano:acetato de
20 etilo"'de 100:0 a 50:50), y se evaporo el disolvente a presión reducida para obtener, como un sólido en polvo incoloro, I -oxo-I ,2,3,4-telrahidroisoquinolin-6-ilo trifluorometanosulfonato (1.56 g).
Ejemplo de preparacion 28
25 Se añadieron secuencialmente cianuro de zinc (744 mg), hidroxido de potasio (470 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (1 ,82 g) a una disolucion de trifluorometanosulfonato de 1-oxo-l,2,3,4tetrahidroisaquinolin-6-ito (1 ,55 g) en NMP (15 mi), seguido por agitacion a 120cC durante 3 horas. Se anadi6 cloroformo a la disolucion de reacciono se separo el sól ido precipitado por filtración, y se evaporó el disolvente del filtrado Se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de sílice (hexano:acetato de etilo"'de 100:0 a 0:100), y
30 se evaporO el disolvente a presión reducida. Posteriormente, se añadieron etilenglico[ (10 mi) y disolución acuosa de hidroxido de sodio 3 M (30 mi) a[ residuo resultante, seguido por agitacion a 100c C durante 3 horas. Tras e[ enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadió aglJa a [a misma, seguido por elCtraccion con dieti[eter. Se añadio ácido clorhídrico concentrado a [a fase acuosa, se ajusto e[ pH a de 2 a 3, se añadio acetato de etilo para volver a extraer, se lavó la fase organica con salmuera saturada. y se evaporó e[ disolvente a presión reducida. Se
35 anadio acetato de etilo, y se precipitó el solido, se filtró y se secó a vacio para obtener, como sólido incoloro, ácido 1-oxO-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-6-carboxi[ico (324 mg)
Ejemp[o de preparación 29
40 Se añadieron 2-metit-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazina (332 mg) y DMF (5 mi) a acido 1-oxo-l,2 ,3,4tetrahidroisoquinolino-6-carboxilico (255 mg), seguido por enfriamiento hasta O"C, y se al'\adieron trietilamina (0,3 mi) y hexafluorofosfato de O-{benzotriazol-1-il)-N,N.N',N'-letrametiluronio (770 mg) a la misma, seguida por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas _ Se alladio agua a la disolución de reacción, seguido por exlracción con acelato de etilo. Se lavó [a fase orgánica con agua y despues sa[mlJera saturada, y se evaporo e[ disolvente a
45 presion reducida. seguido por purificacion mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo)"'de 100:0 a 0:100), y se evaporo el disolvente a presion reducida. Posteriormente, se añadieron trifenilfosflna (350 mg), tetrabromuro de carbono (442 mg) y trieti[amina (0,2 mi) a una disolución del residuo resultante (274 mg) en dic[orometano (5 mi), seguido por agitación durante 2 horas. Se ar"iadió agua a [a disolución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó adicionalmente [a fase orgánica con agua, disolución acuosa saturada de
50 bicarbonato de sodio y despues salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente a presion reducida Se purifiCO el residuo mediante cromatografía en columna de gel de silice (hexano:acelato de etilo"'100:0:0:100) para obtener, como un solido incoloro, 6-{5-[1 -meti[-1-(2,4,6trifluorofenoxi)eti[j-l,3,4-oxadiazol-2-i[}-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona (200 mg).
55 Ejemp[o de pleparacion 30
Se disolvieron 3-ciclopropi[-3-oxopropanoato de metilo (2,0 g) Y perclorato de magnesio (940 mg) en acetato de etilo (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se al"iadió a [a misma Nbromosuccinimida (2,76 g). seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas Se añadió agua a la
60 misma. seguida por extracción con acelato de etilo, se [avÓ [a fase organica con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, V se evaporó e[ disolvente a presion reducida para obtener, como un producto oleoso incoloro, 2-bromo-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (3,32 g).
Ejemplo de preparación 31
Se disolvieron 2-bromo-3-cic[opropil-3-oxopropanoato de metilo (3,3 g) Y tiourea (900 mg) en etanol (20 mi) seguidO
por agitación a 80De durante la noche. Tras el enfriamiento hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presion reducida, y se lavó el residuo con isopropanol para obtener, como un sólido blanco grisáceo, monobromohidrato de 2-amino-4·ciclopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (2,82 g).
Ejemplo de preparacion 32
Se añadieron carbazato de terc-butilo (225 mg), monoclorhidrato de wse (390 mg) y 4-dimetilaminopiridina (20 mg) a una disolución de acido l-oxoindolino-5-carboxilico (280 mg) en acetonitrilo (7 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la disolucion de reaccion, seguido por ex!raccion con acetato de etilo, se lavo la fase organica con acido clorhidrico 0,5 M Y despues una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de potasio, en este orden y despuBs se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, '1 se evaporó el disolvente , DespuéS. se añadio una disolucion de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (2 mi) a una mezcla del residuo resultante (263 mg) y acetato de etilo (2 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, Se disolvio el reactante en metanol, se evaporo la disolución de reacción a presión reducida, '1 se añadió acetato de etilo al sólido precipitado, se9uido por lavado con calentamiento '1 secado a presión reducida . A parte de este procedimiento, se mezclaron N,2-dimetil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanamida (194 mg) '1 cloroformo (6 mi), '1 se añadieron cloru ro de tionito (0,4 mi) '1 DMF (0,05 mi) a la misma, seguidO por agitacion a 75De durante 3 horas. Se enfrió la disolución de reaccion hasta temperatura arnbiente, '1 se evaporo la disolucion de reaccion a presion reducida y después se azeotropó con tolueno tres vece~;. Se añadieron el sólido mencionado anteriormente (220 mg) y el tolueno (6 mi) al residuo, seguido por agitacion a 120'C durante 15 horas Tras dejar enfriar, se concentró la disolución de reacción a presion reducida, y entonces se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo:metanol=de 100:0:0 a 0:100:0 a 0:95 '5) para obtener, como un sólido incoloro. 5-{5-[1-metil. 1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-1 ,3,4-oxadiazol·2-il}isoindolin-l -ona (51 mg).
Ejemplo de preparación 33
Se añadio una disolucion acuosa de hidróxido de sodio 1 M (4,5 mi) a una disolución de 3-(trifluorometil)isonicotinato de melilo (460 mg) en metanol (10 mI), seguido por agitaCión a temperatura ambiente durante 2 horas. Se neutralizó la disolucion de feaccion con 4,5 mi de acido clorhidrico 1 M Y despues se concentró, se secó y se solidificó, Se suspendió el residuo resultante en acetonilrilo (10 mi), se ana dieron monoclorhidrato de WSC (650 mg) y HOSI (303 mg) a la misma, seguida por agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos, se afladio una disolucion de metilamina-metanol al 40% (0,70 mi) a la misma. segUido por agitacion a temperatura ambiente durante una hora Tras la concentracion de la disolución de reacción, se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo::de 100:0 a 50:50 a 20:80) para obtener N-meli l-3-(trifllJOrometil)isonicotinamida (345 mg) como un solido beis
Ejemplo de preparacion 34
Se disolvío 2-melillereftalato de dimetilo (1,025 g) en tletracloruro de carbono (20 mi), se añadieron a la misma Nbromosuccinimida (940 mg) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (40,5 mg) en calentamiento a reflujo, seguido por agitación durante 5 horas, y se separo el solido formado por filtrac:ion. Posteriormente, se a~adió 4-metoxibencilamina (1 ,5 mi) al filtrado, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche, y se filtro el solido precipitado a presión reducida y se secó a vacio para obtener, como un sOli.do incoloro, 2-(4-metoxibencil)-1-oxoisoindolino-5-carboxilato de metilo (1,573 g)
Ejemplo de preparacion 35
Se a~adieron 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (900 mg) y carbonato de potasio (2,00 g) a una disolución de 1Hindazol-5-carboxilato de metilo (1,00 g) en DMF (20 mi), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la disolución de reacción, seguida por ex!raccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organlca con agua y salmuera saturada. Tras el secado sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante crornatografia de gel de sílice (hexano.acelato de etilo::de 100:0 a 90:10) para obtener, como un producto oleoso incoloro, una mezcla de 1-(4-meloxibencil) -IH-indazol-5-carboxilalo de metilo y 2.{4-meloxibencil)-2H-indazol-5-carboxilato ele metilo (1 ,75 g),
Ejemplo de preparacion 36
Se disolvió 2-f1uoro-5·metiltereftalonitrilo (600 mg) en ac:ido sulfurico al 90% (3,26 mi), seguido por agilacion a 50"C durante la noche Se afladió adicionalmente agua (0,6 mi) a la misma para dar acido sulfúrico al 70%, seguido por agitación a 100°C durante 2 días, Tras completarse la reaccion, se diluyo la disolucion de reaccion con agua (30 mi), y se filtró el solido precipitado a presión reducida y de~¡pués se secó a vado para obtener, como un solido amono incoloro, acido 2-f1uoro-5-metiltereftalico (755 mg).
EjemplO de preparacion 37
Se a~adieron carbonato de potasio (1 ,2 g) Y yodometano (0,7 mi) a una disolucion de ácido 2-fluoro-5-metillereftalico
(755 mg) en DMF (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche, Se a~adió agua a la disolución de reacción, seguido por extraccion con acelalo de elilo. Se lavó adicionalmente la fase organica con agua y despues salmuera saturada, se evaporo el disolvente a presion reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo= de 100:0 a 90:10), y se evaporo el disolvente a presión reducida para obtener, como un sólido incoloro, 2-fluoro-S-metiltereftalato de dimetilo (708 mg).
Ejemplo de preparadon 38
Se disolvi6 3,6-dibromo-2-fluorobenzaldehido (9,12 g) en diclorometano (45 mi), y se añadio 1-(4metoxifenil)metanamina (4,6 mi) a la misma, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se anadió adicionalmente tolueno a la misma, seguido por evaporación repetida dos veces a presión reducida 'J secado azeotrópico. Se disolvió el residuo en THF (25 mi), se añadio borohidruro de sodio (2,0 g) a la misma, se al'ladio cuidadosamente gota a gota metanol (15 mi) a la misma. seguido por agitación a temperatura ambiente durante la nochEi. Se añadió agua a la misma, se concentró el disolvente a presion reducida, se añadió una disolucion acuosa de t1idroxido de sodio 1 M a la misma para ajustar el pH a 8 o superior, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con agua 'J salmuera saturada 'J después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (hexano.acetato de etilo) para obtener, como un producto oleoso amarillo claro, 1-(3,6-dibromo-2-fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)melanamina (8,03 g),
Ejemplo de preparacion 39
Se disolvieron 1-(3,6-dibromo-2-fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)metanamina (8,0 g), acetato de paladio (1,2 g) y 1.1'bis(difenilfosfino)ferroceno (3,0 g) en un disolvente mixto de NMP (80 mi) y metanol (160 mi), se al'ladió trietilamina (12 mi) a la misma, seguido por agitacion bajo atmós'fera de argón a temperatura ambiente durante 30 minutos, agitacion adicional a temperatura ambiente durante unal hora, mientras se sopla monoxido de carbono al sistema, 'J se sigue agitando adicionalmente bajo una atmósfera de monoxido de carbono a 80°C durante 8 horas. Tras el enfriamiento hasta temperatura ambiente, se desplazo el sistema con una almosfera de argón y se agitó a 80°C durante la noche, Tras el enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadio agua a la misma. y se retiro una sustancia insoluble por filtración sobre Celite, seguido por concentracion a presión reducida 'J extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturad.a y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de sílice (hexano:acelato de etilo) para obtener, como un sólido amarillo, 4-nuoro-2-(4-metoxibencil)-I -oxoisoindolin-5-carboxilato de metilo (2,17 g) .
Ejemplo de preparaci6n 40
Se ai'iadió isotiocianato de etilo (0,60 mi) a una disoluciclO de piperidin-4-carboxilato de etilo (1.02 g) en THF (20 mi), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la disolución de reacción y se transformó el producto oleoso incoloro resultante en una disolucion de etanol (20 mi), se ai'iadio yodometano (2,0 mi) a la misma, seguidO por agitación a 60°C durante 3 horas. Se concentro la disolucion de reaccion, se añadió una disoluci6n de hidrogenocarbonato de potasio saturada acuosa a la misma, seguido por extraccion con cloroformo, se lavó la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente para obtener 1-[(etitimino)(metilsulfanil)metil}piperidin-(I-Carboxllato de etilo (1,84 g) como un produclo oleoso amarillo claro.
Ejemplo de preparacion 41
Se al'ladieron ácido clorhíd rico concentrado (30 mi) 'J un pOlvo de estallo (3,2 g) a una suspension de acido 2-(4metoxibencil)-1,3-dioxoisoindolin-5-carboxilico (3,13 g) EiO acido acetico (30 mi), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 12 horas, 'J se añadiÓ adiCionalmente un polvo de estaño (1,2 g) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante un dia. Se filtro una sustancia insoluble con Celite, se ar'iadio agua al filtrado, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavo la f;:lse organica con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporO el disolvente, Se transformo el residuo resultante en una disolucion de DMF (50 mi), se añadieron carbonato de potasiO (7,0 g) Y yodometano (6,3 mi) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4,5 días. Se concentro la disolución de reaccion 'J se añadio acetato da etilo al residuo, seguido por lavado con agua y salmue ra saturada Tras el secado sobre sulfalo de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente. Se purifiCÓ el residuo resullalnle mediante cromatografia en columna de gel de sitice (cloroformo:metanol= de 100:0 a 95:5) para obtener 2-(4-metoxibencil)-3-oxoisoindolin-5-carboxilato de metilo (910 mg) como un sólido incoloro.
Ejemplo de preparacion 42
Se al'ladieron 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (3,3 mi) y trietilamina (3,3 mi) a 4-oxociclohexanocarbonato de etilo (3,0 g), seguido por agitacion a una temperatura Blevada de 140eC durante 30 minutos 'J se atrapó el liquido evaporado y enfriado en un recipiente separadO. El re$iduo se sometio adicionalmente a la misma operación dos
29
veces Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en etanol (7,5 mi), se añadió mono hidrato de hldrazina (1,2 mi) a la misma, seguida por agitación a lemperalura ambiente durante la noche, Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguida por extraccion con acetato de elilo Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesIO anhidro, y despues se evaporo el disolvente a presión reducida. Se purifiCÓ el residuo medianle crol11atagrafia en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo= de 0:100 a 0:100) para obtener, como un sólido incoloro, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-carboxilato de etilo (2,237 g).
Ejemplo de preparacion 43
Se añadieron carbonato de potasio (2,00 g) Y (2-(cloromeloxi)etil](lrimetil)silano (1,20 mI) a una disolucion de 1 Hindazol-6·carboxilato de metilo (1 ,00 g) en OMF (25 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la disolución de reaccion, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purificó el reSiduo mediante cromatografía de gel de sUice (hexano:acetato de etilo= de 100:0 a 90:10) para obtener, como un solido amorto naranja amarillo, una mezcla (820 mg) de 1-{[2(trimeti Isili I )etoxi] metil)-1 H-indazol-6-ca rboxi lata de met ilo y 2-{(2 -(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H -indazol-6-carboxilato de metilo.
Ejemplo de preparaclon 44
Se disolvieron 2-(4-bromo-2,6-difluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (200 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (36 mg) y carbonato de sodio (200 mg) en un disolvlente mixlo de dioxano (4,0 mi) yagua (1,0 mi), se añadió Irimetilboroxina (0,26 mi) a la misma, seguido por agita ción bajo una atmósfera de argón a 100·e durante la noche. Tras el enfriamiento hasta temperatura ambiente. se retiró una sustancia insoluble por filtración sobre Celite V se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sítice para obtener, como un producto oleoso incoloro, 2-(2,6-difluoro-4-metilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (115 mg).
Ejemplo de preparación 45
Se añadieron metanol (10 mi) y una disotución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (8 mi) a una disolución de 4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol-5-carboxilato de etilo (1,108 g) en THF (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporo el disolvente a presion reducida, seguido por extracción con dietiléter. Se neutralizó la fase acuosa con acido clorhidrico 1 M (20 mi) y se evaporo el agua a presion reducida. Se añadieron diclorometano (20 mi), HQBt (1 .16 g) Y monoctorhídrato de WSC (1 ,64 g) al residuo, se añadio adicionalmente una disolución de etilamina acuosa al 70% (5 mi) a la misma, seguido por agitación durante 3 dias. Tras la extraccion con doroformo, se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo:acetato de etilo= de 100:0 a 0:100) y se evaporo el disolvente a presión reducida Posteriormente, se enfrío una disolucion del residuo resultante (1,1 g) en THF (10 mi) hasta O°C, se añadió terc-butoxido de potasio (639 mg) a la misma, seguido por agitación durante 30 minutos. Posteriormente, se anadió lentamente cloruro de ptoluenosulfonilo (1 ,085 g) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras completarse la reacciono se evaporó el disolvente a presión reducida, se al'iadió agua a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de silice (hexano:acetato de etilo= de 100:0 a 50:50) para obtener. como solido incoloro, una mezcla (500 mg) de N-eli l-1-](4metilfenil)sulfonil)-4, 5 ,6,7 -tetrahid ro-1 H-indazol·5-carbQ)(am ida y N -eti 1-2-«4-metilfenil)S ulfonil]-4, 5 ,6, 7 -tetrahidro-2Hindazol-5-carboxamida
Ejemplo de preparacion 46
Se enfrio una disolUCión de 1.4,6,7-tetrahidro-SH-pira;wlo(4,3-c]piridin-S-carboxilato de terc-butilo (1 ,3 g) en THF (25 mi) hasta O°C, se añadio terc-butoxido de potasio (654 mg) a la misma, seguidO por agitacion a O°C durante 15 minutos. Posteriormente. se anadió lentamente cloruro de p-toluenosulfonilo (1,12 g) a la misma, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas Tras completarse la reaccion, se anadio agua a la misma, Se evaporo THF a presion reducida, seguido par extracci6n con acelala de etilo. Se lava la fase organica can salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografia en gel de sl lice (hexano:acetato de etilo: 9:1) para obtener, como solido incoloro, una mezcla (2,02 g) de 1-[(4-metilfenil)sulfonilj-l,4,6,7-tetrahidro-SH-pirazolo[4,3-c]piridin-S-carboxilalo de terc-butilo y 2·[( 4-metilfe nil)sulfon il]-2 ,4,6,7 -tetra hidro-5H-pi razolo [4 ,3-c}piridi n-S-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo de preparaCión 47
Se añadio etanol (40 mi) a una mezcla (1,79 g) de N··etil-1-[{4-metilfenil)Sulfonil]-I,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3c]piridin-S-carboimidotioato de metilo V N-etil-2-((4-metilfenil)sulfonil)-2 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c)piridin-5carboimidolioato de metilo, se añadieron adicionalmenle monohidrato de hidrazina (0,3 mi) V una disolucion de
cloruro de hidrogeno-acetalo de elilo 4 M (1,3 mi) a la misma, seguido por calentamiento a reflujo durante 5 horas. Tras devolverse la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida, se a"adio bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y después se secd sobre sulfato de sodio anhidro. y se evaporó el disolvente a presion reducida para obtener, como un sólido amorlo incoloro, una mezcla (974 mg) de N"-etil-1-[(4metilfenil)s ulfonil)-1 ,4 6,7 -lelrahidro-5H-pirazolo(4 ,3-c]piridin-5-ca rboxiimid oh idrazida y N" -etil-2-( (4-metilfenil)s ulfonil]2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo{4,3-c]piridin-5-carboxiimidohidrazida
Ejemplo de preparación 48
Se añadieron cianuro de zinc (900 mg), bifenil-2-il{di-terc-butil)fosfina (610 mg) y zinc (67 mg) a una disolucion de 5bromo-1-{(2-(trimetilsilil)etoxi}metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,917 g) en DMA (25 mi), seguido por agitacion duranle 5 minutos mientras se des9asificaba en enfriamiento con hielo, y se a¡"¡adió trifluoroacetato de paladio (11) (338 mg) a la misma, seguido por agitación a BO°C durante la noche después de hacerlo bajo una atmósfera de argón. Se añadio acetato de elilo a la misma, se separó una sustancia insoluble por filtración sobre Ce lile, y se anadió agua al filtrado, seguidO por extracción, Se lavo la fase organica con una disolucion acuosa de amoniaco 3 M Y después salmuera saturada, en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se evaporó el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo:hexano= de 0:100 a 0'100) para obtener, como un solido amorlo incoloro. 1-{(2-(trimetilsiIiJ)etoxi]metil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-S-carbonitrilo (377 mg).
Ejemplo de preparación 49
Se añadieron trietilamina (4,7 mi) y clorotrifenilmelano (9,37 g) a una mezcla de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazolS·carboxilato de metilo (6,73 g) y diclorometano (70 mi), seguidO por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la disolucion de reacción. sefjuido por extraccion con diclorometano, se concentro la fase organica, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo) para obtener una mezcla (10,13 g) de 1-tritil-4,5,6,7-lelrahi<:lra-1H-bencimidazol-5-carboxilalo de metilo y 1-1ritil-4.5,6,7tetrahidro-l H-bencimidazol-6-carboxilalo de metilo. Se añadieron metan 01 (50 mi), agua (20 mi) e hidróxido de sodio (4,78 g) a la mezcla obtenida, seguidO por calentamiento a reflujo durante la noche. Se concentró la disolución de reacción, se añadieron agua y ácido clorhídrico concentrado (8 mi) al residuo, y se recogió el sólido precipitado por filtracion, se lavó con agua y acetona y se secó a prellicln reducida para obtener una mezcla (7,07 g) de ilcido 1-tribl4,5,6,7 -tetrahidro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y ilddo 1-lrilil-4,5,6, 7 -telrahidro-1 H-bencimidazol-6-carboxilico, como un solido incoloro.
Ejemplo de preparacion 50
Se anadieron cloruro de tionilo (0,53 mi) y OMF (0,025 mI) a una disolución de N.2-dimetil-2-(2,4,6trifluorofenoxi)propanamida (300 mg) en cloroformo (9,D mi), seguido por agitación a 75°C durante 2 horas. Se enfrio la disolución de reacción hasta temperatura ambiente Y' se evaporó el disolvente a presión reducida. Tras la adicion de tolueno y deslilación azeotrópica Ires veces, se mezclaron el residuo resultante y tolueno (10 mi), y se anadieron monoclorhidrato de N-[4-(hidrazinocarbonil)fenil]acetamida (279 mg) y 2,6-lulidina (0,43 mi) a la misma, seguido por calentamiento a refl ujo durante la noche. Se dejÓ enfriar la disolución de reaccion y después se concentró a presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo= de 100:0 a 0:100), y se precipiló el solido con diiSl::lpropileter, y se recogio por filtracion para obtener N-(4-{5-[1metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)lenil)acetamida (304 mg), como un solido incoloro.
Ejemplo de preparacion 51
Se mezclaron 2-{4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-N-isopropit-;~-metilpropanamida (400 mg) y 1 ,2-dicloroetano (3,0 mi), y se afoadieron cloruro de lionilo (1,0 mi) y DMF (0,050 mi) a la misma, seguido por agllaclon a 70·e durante una hora Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporo el disolvente a presión reducida . Tras la adición de tolueno y destilación azeotropica dos vece~;, se suspendió el residuo resultante en DMF (3,0 mi), y se añadieron 2-aminoisonicotinohidrazida (200 mg) y tri'elilamina (0,60 mi) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche Se anadieron ;agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la disolucion de reacciÓn, seguido por extracción con acetato de etilo" se lavó la fase organica con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfalo de sodio anhidro, y se evaporó I~I disolvente a presión reducida. Se suspendió el residuo resultante en tolueno (10 mi), se ar"iadió ácido p-tolUflnOsulfonico (300 mg) a la misma, seguido por agitación a 120°C durante la noche. Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente, se ar"iadieron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, 'J se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo.melanol) para oblener, como un solido marrón claro. 4-(5-[1-(4-c:loro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin2-amina (200 mg).
Ejemplo de preparación 52
Se afiadieron clorhidrato de elilamina (2,2 gJ, monoclorhidrato de wse (4,6 g), HOSt (2,5 g) Ytrietilamina (7,2 mi) a una mezcla de acido lH-benzotriazol-5-carboxilico (3,0 g) Yacetonitrilo (SO mi). seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 14 horas. Tras la concentración de la disolución de reacción, se ar'ladieron diclorometano (40 mi). dicarbonato de di-terc-butilo (6.5 g). trietilamina (2.8 ITlI) Y 4-dimeti!aminopiridina (100 mg) al residuo resultante, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 12 horas Se concentro la disolución de reacción, se anadió agua a la misma, seguido por exlraccion con acetato de etilo, se lavo la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroforma:lTletanol= de 100:0 a 95:5) para obtener una mezcla (5.0a g) de 5-(etilcarbamoil)-1 H-bencimidazol-l-carboxilato de te~rc-bulilo y 6-(etilcarbamoil)-1 H-bencimidazol-l-carboxilalo de terc-butilo como solido amarillo claro.
Ejemplo de preparacion 53
Se anadieron monoclorhidrato de metilamina (1 .23 g) Y trietilamina (2,5 mi) a una disotucion de N-etil-3-fluoro-4nitrobenzamida (1.92 g) en acetonitrilo (40 mi), seguido por agitación a 500e durante 15 horas. Se concentro la disolución de reaccion a presion reducida y se anadió ,agua al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase organica sobre sulfato de sodio anhidm y se evaporo el disolvente a presión reducida para obtener N-etil-3-(melilamino)-4-nilrobenzamida (1 ,99 g) como url solido naranja amarillento.
Ejemplo de preparación 54
Se anadió paladio all0%-carbono (que contiene el 50% de agua, 500 mg) a una disolución de N-etil-3-(metilamino)4-nitrobenzamida (1 ,99 g) en etanol (50 mi), seguidc, por agitación a presion ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. Se fiUró la disolucíon de reacción con Celite y se evaporó el disolvente a presion reducida para obtener 4-amino-N-etil-3-(metilamino)benzamida (1,93 g) como un producto oleoso rojo purpura claro.
Ejemplo de preparación 55
Se añadieron ortoformlato de trietilo (4 mi) yacido p-lollJenosulfonico (200 mg) a una disolucion de 4-amino-N-etil-3(metilamino)benzamida (1,92 g) en letrahidrofurano (40 mi), seguido por calentamiento a renujo durante una hora. Se evaporó el disolvente a presion reducida y se añadió agua a la misma. seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada Y' se secó sobre sulfato de magnesio anhidro Y se evaporo el disolvente a presión reducida Se lavo el residuo re·sultante con diisopropileter para obtener N-etil-l-melil-1Hbencimidazol-6-carboxamida (1,16 g), como un sólido ¡ncoloro.
Ejemplo de preparación 56
Se hizo reaccionar una disolucion de N-etil-I-metil-1 H..bencimidazol-6-carboxamida (1 ,16 g) en ácido acetico (120 mi) usando paladio al l0%-carbono bajo una atmósfera de nitrógeno a 70 alm a 1000e durante 12 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida. se disolvió el residuo resultante en elanol, se añadió una disolucion de cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M (3 mi) a la misma, y se evaporo el disolvente a pres i6n reducida para obtener monoclorhidrato de N-etil-l-melil-4,5.6,7-telrahidro-1H-bencimidazol-6-carboxamida (1,35 g) como un sólido amorfo incoloro
Se prepararon los compuestos de los ejemplos de preparacion 57 a 278 en las siguientes tablas de la misma manera que en los ejemplos de preparacion 1 a 56. Se muestran la estructura, los datos fisico-químicos Y los procedimientos de producción de los compuestos de los. ejemplos de preparación en las tablas 4 a 39.
Ejemplo 1
Se anadió hídruro de sodio (53 mg) a una mezcla de 1,(4-metil-5-[2-(lrifluorometil)fenil]-4H-1 ,2.4-triazol-3-il}etanol (300 mg) y OMF (la mi) a temperatura ambiente. segU'ido por agitación durante 10 minutos, Y se añadió 2-cloro-3cianopiridina (153 mg) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. Se al'ladieron agua Y cloroformo a la disolucion de reacción, seguido por una operación de separación, y se lavó la fase organica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida Se purificó el residuo mediante cromatografia en columnal de gel de sílice (cloroformo:metanol= 100:1 ) para obtener, como un producto amorlo amarillo claro, 2-(I-{4-metil-5-[2-(trinuorometil)fenilJ-4H-1 .2,4-triazol-3-il}etoxi)nicotinonitrilo (306 mg)
Ejemplo 2
Se disolvio 2-(1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1.2.4-triazol-3-il}etoxi)nicotinonitrilo (270 mg) en etanol (10 mi), se añadió una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M (3,7 mi) a la misma. seguido por agitacion a 7ace durante 5 horas. Se enfrió esta disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente, y se al'ladi6 agua a la misma, seguida por extraccion con cloroformo. Se lavó la fasE~ organice con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro V despues se concentro a presión reducida. Se lavo el sólido resultante can acetato de etilo, para obtener, como un solido incoloro, 2-(1-{4-melil-5-[2-(lrifluoromelil)fenil]-4H-l ,2,4-triazol-3-il)etoxi)nicolinamida (120 g)
5 Ejemplo 3
Se añadieron una disolucion acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.74 mi) y una disolución acuosa de peróxido de hidrogeno al 30% (0,56 mi) a una disolucion de 3-cloro-4-[(lS)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il)etoxi)benzonitrilo (200 mg) en etanol (6 mi) a O"C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas.
10 Se ar'ladi61a disolución de reacción a una mezcla de agua y cloroformo. seguido por una operacion de separacion, y se lavo la fase organica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentro a presion reducida. Se lavó el residuo con diisopropiléter. para obtener, como un sólido incoloro, 3-cloro-4-[(1 S)-1-{4metil-5-[2-(lrifluorometil)fenil]-4H-l .2, 4-t riazol-3-il}etoxi)b enzamida (135 mg).
15 Ejemplo 4
Se añadio cloruro de amonio (217 mg) a una mezcla de 5-cloro-2-[(lS)-1-(4-melil-5-[2-(trifluorometil)fenil)-4H-1,2,4triazol-3-il)etoxi}benzonitrilo (330 mg), azida de sodio (264 mg) y OMF (10 mi), seguido por agitación a 100"C durante 16 horas. Se añadio la disolución de reaccion a una mezcla de cloroformo yagua, seguido por una
20 operacion de separacion, y se lavó la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se concentro a presion reducida Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de silice (cloroformo: metanol= 20:1) y se lavo el producto resultante con diisopropih~ter para obtene r, como un solido marrón claro, S-{S-cloro-2-[( 1 S)-I-{4-melil-5-[2-(lrifiuorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoxifeniI1-1 H-tetrazol (127 mg).
Ejemp lo 5
Se enfrío una mezcla de 5-cloro-2-[(1 S)-1-{4-melil-S-[2-(lrifluorometil)fenil)-4H-l ,2,4-triazol-3-il)etoxi}benzonilrilo (300 mg) y tolueno (5 mi) a _78°C bajo una atmosfera de nitrogeno y se añadio gota a gota una disolucion de 30 Ol8AUtolueno 1 M (0,9 mi) a la misma Después de completarse la adicion gota a gota. se agito a la temperatura durante una hora y después se agitó adicionalmente a O"C durante una hora. Se al'iadió una disolucion acuosa saturada de sal de Rochelle a la misma a O°C, se añadió adicionalmen te acetato de etilo a la misma. seguida por agitacion durante 30 minutos. y luego se dejó reposar durante la noche. Se extrajo la disolucion de reacción con acetato de etilo. se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se 35 evaporÓ el disolvente a presion reducida. Se purific6 el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo:metanol= de 100:0 a 95:S). Se sometió el precipitado formado resultante a la misma reaccion y se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice. Se disolvio el residuo resultante en acetato de etilo (1 mi) . se añadió una disolución de cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M (100 !JI) a la misma. seguidO por agitación a temperatura ambiente, y se recogio el sólido precipitada por filtracion y des pues se secó a presión
40 redUCIda para obtener mono clorhidrato de 5-cloro-2-«1 S)-1·{4-melil-5-[2-(trifluorometit)fenill-4H-l.2,4-trialol-3il)etoxi)benzaldehido (31 mg).
Ejemplo 6
45 Se enfrió con hielo una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (82 mg) y trifenilfosfina (106 mg) en THF (10 mi), y 4·clorofenol (52 mg) y después se añadieron (1 R)-I-{4-metil-5-[2-{trifluorometil)fenil)·4H-l ,2,4-triazol-3il}elanol (100 mg) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron dietileter V acido clorhídrico 0,1 M a la disolución de reacción para realizar la operación de separación, y se lavO la fase organica con acido clorhidrico 0.1 M, disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y despues
SO salmuera saturada, en este orden. se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se concentro a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice, se disolvió una forma libre (aceite) de la sustancia diana resultante en una pequeña cantidad de acetato de etilo V se ar'ladió cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (46 1-11) a la disolucion, seguido por concentracion a presion reducida. Se añadió isopropileter al residuo para convertirlo en un polvo. segUido por recogida por fIIIracion y lavado con isopropileter
55 para obtener monaclorhidrato de 3-[(1 S)-I-(4-clorofenoxi)etil)·{4·metil-5-[2-(trifluorometil)fenil)-4H-l.2.4-tria201 (56 mg) como un polvo bianco.
Ejemplo 7
60 Se añadieron disolución acuosa de hidroxido de sodio 1 M (0,73 mi) y una disolución de peróxido de hidrógeno al 30% (0,1 mi) a una disolución de 4-(S-{(1 S)-I-[(5-bromopiridin-2-il)Oxi)etil}-4-metil-4H-1,2.4-triazol-3·il)-3(trifluorometil)benzonitrilo (50 mg) en etanol (3 mi) en un baño de hielo, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas, y se añadió una disolución acuosa de hidroxido de sodio 1 M (0,42 mI) a la misma, seguido por agitación durante la noche. Se añadió agua a la disolucion de reacción, seguido por extracción con
65 acetato de etilo dos veces. Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesia anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadio acetalo de elilo (1 mi) al residuo y se la\ló el sólido
precipitado con acetato de etilo y después dietileter para obtener, como un solido bianco 4-(5-{(IS)-I-«5bromopirídin-2-il)oxi]etil}-4-metil-4H-I,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (29,2 mg).
Ejemplo 8
Se anadió monohidrato de hidracina (1,1 mi) a una diMlucion de 5-cloro-2-[(IS)-I-{4-metil-5-[2-{trifluorometil)fenil]4H-l,2,4-tríazol-3-il}etoxi]benzoato de metilo (1,0 g) Hn metanol (5 mi), seguido por agitación a 70"C durante 17 horas. Se concentro la disolucion de reaecion a presión reducida y se al'ladió agua a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporo el disolvente a pres ión reducida Se disolvió el residuo (974 mg) en THF (10 mi), se al'ladió trielilamina (800 1-11) a la misma, y se añadio cloro(oxo)acetato de etilo (300 1-11) a la misma en enfriamiento con hielo. segUido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la disolución de reacción, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la 1ase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfalo de magnesio anhidro, despues se evaporo el disolvfmte a presion reducida, '1 se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice. Se disolvio el precipitado resultante (388 mg) en diclorometano (8 mi), se añadió piridina (0,24 mi) a la misma, seguido por enfriamiento hasta -30·C bajo una atmosfera de nitrogeno. '1 se al'ladió anhidrido trifluorometanosulfónico (0,24 mi) a la misma, seguida por agitación a la temperatura durante 40 minutos. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso SSlturado a la disolución de reacción para detener la reacción, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo la fase organica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, '1 se seco sobre sulfato de magnes;o anhidro, '1 se evaporo el disolvente a presión reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol= de 100:0 a 90:10), para obtener, como un amorfo amarillo claro. 5-{5-clom-2·[(1 S)-I-{4-metil-5-[2-(lrinuorometil)fenil]-4H-l,2,4-triaz01-3il)etoxi]fenil}-1.3.4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (181 rng).
Ejemplo 9
Se añadio una disolucion acuosa de amoniaco al 29% (0,3 mi) a una disolucion de 5-(5-cloro-2-[(1S)-I-{4-metil-5-[2{trifluorometil)fenil]-4H-l ,2,4-triazol-3-il}etoxi]fenil}-I,3,4-oxadiazol-2-carboxilalo de etilo (120 mg) en etanol (1 mi), seguida por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se af'ladio agua a la disolucion de reaccion, seguido por eXlraccion con acetalo de etilo. Se lavó la fase organica con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y despues salmuera saturada, en este orden, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el disolvente a presion reducida. Se pulverizó el residuo con diisopropiléter para obtener. como un solido a maril lo claro , 5-{5-cloro-2-«1S) -1-{4-metil-5-f2 -(trifluorometil)fe nil]-4H -1 ,2,4-1 riazol-3-il}etoxi]fen il}-1 ,3, 4-oxadiazol-2carboxamida (86 mg)
Ejemplo 10
Se enfrío con hielo una disolucion de azodicarboxilatcl de diisopropilo (112 mg) '1 trifenilfosflna (146 mg) en THF
(4.5 mi), 'I2.4.6-lrifluorofenol (82 mg) '1 des pues se a~¡ldieron 4-{5-«IR)-I-hidroxieti l]-4-melil-4H-l.2.4-lriazol-3-il}-3{trifluorometil)benzonitrilo (150 mg) a la misma. seguidO por agitacion a temperatura ambiente durante 14 horas. Se al'ladieron dieliléter '1 acido clorhidrico 0,1 M a la disolucion de reacción, seguido por una operacion de separacion Se lavo la fase organica con ácido clorhidrico 0.1 M. disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y des pues salmuera saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro '1 des pues se concentro a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silíce. Se disolvió una forma libre (aceite) del producto objetivo resultante en una pequeña cantidad de acetato de etilo. se añadiÓ cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M a la misma, segUido por concenlracion a presion reducida. Se afladio isopropiléter al residuo para convertirlo en un polvo, seguido por reco!~ida por filtración '1 lavado con Isopropileter para obtener un polvo blanco (180 mg). Se suspendió el pOlvo blanco obtenido en etanol. se afladieron secuencialmente una disolucion acuosa de hidróxido de sodio 1 M (3 mi), una disolución acuosa de peroxidO de hidrogeno al 30%(0,43 mi) a la misma en un baño de hielo. seguida por agitaclon a temperatura ambiente durante 3 horas. Se enfrió con hieto la disotuclon de reaccion, y se ai'ladleron agua '1 ac:etato de etilo a la misma, seguida por una operacion de separacion. Se lavo la fase organica con agua '1 salmuera saturada, en este orden '1 des pues se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras concentrarse a presion reducida. se purificó el residuo resultante mediante cromatografia de gel de silice. Se pulveriZÓ el sólido resultante en diisopropileter y se recogio por filtracion para obtener 4-{4-metit5-«1 S)-I-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il)-:3-(lrifluorometil)benzamida (92.7 mg) como un polvo bianco.
Ejemplo 11
Se mezclaron 4-ciano-N-meti l-2-(trifluorometil)benzamic:la (131 mg) '1 cloroformo (5 mi), '1 se al'ladieron cloruro de tionilo (0,26 mi) y DMF (0,010 mi) a la misma. seguido por agitación a 70·C durante una hora. Se enfrio la disolucion de reaecion hasta temperatura ambiente '1 se evaporó el disolvente a presion reducida Se al'ladió tolueno a la misma. seguida por destilacion azeotropica dos veces Se mezclaron el residuo resultante '1 DMF (5 mi), '1 se añadió 2-me!il-2-(2,4.6-trifluorofenolli)propanohidrazida (160 mq) a la misma, seguido por agitacion a 70"C durante la noche Se enfrio la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente '1 se añadio agua a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo Se lavo la fase organica con agual y después salmuera saturada, en este orden, '1 despues se evaporo el disolvente a presion reducida Se mezclo el residuo resultante con lolueno (10 mi), seguido por
calentamiento a reflujo durante 5 horas. Se enfrio ta disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se diluyo el residuo con acetato de etilo y se lavo con acido clorhidrico 1 M. agua y despues salmuera saturada, en este orden. Tras secarse sobre sulfato de magnesio anhidro. se el/aparo el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de silice
5 (cloroformo:metanol= 100:1) y se purificó adicionalmente mediante cromatografia en columna de gel de silice (nhexano:acetato de elilo= de 2:1 a 1:2). Se diluyó el residuo con acetato de etilo, se ai'\adio cloruro de hidrógenoacetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma. y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se lavo el sólido resultante con hexano para obtener monoclorhidrato de 4-{4-meti 1-5-l l.metil-l·(2,4,6-lrifluorofenoxi)etil]-.4H-1,2,4-triazol-3-il}-3(trifluorometil)benzonitrilo (70 mg) como un solido blanco.
Ejemplo 12
Se anadio una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 5 M (3,5 mi) a una mezcla de monoclorhidrato de 3·cloro-4{4-melil-5-11-metil-1-(2,4,6-trifluorofenolli)etil)-4H-l,2,4-iriazol-3-il}benzonitrilo (760 mgl y elilenglicol (10 mi), seguido
15 por agitación a 130°C durante una hora. Se enfrio la disolución de reaccion hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la misma, seguido por lavado con acetato de etilo Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la fase organica, seguido por extracción con un disolvente mixto de cloroformo e isopropanol (4 1 l. Se seco la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el diso lvente a presion reducida . Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener acido 3-cloro-4-{4-metil-5-ll-me1il-l -(2,4,6-lrifluorofeno)(i)eti1)-4 H-l ,2,4-triazol-3-il}benzoico (445 mg), como un solido blanco
Ejemplo 13
Se mezclaron ácido 3-cloro·4-{4-metil-5-I1 ·metil-l -(2.4,6-trifluorofenoxi)eti1)-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzoico (204 mg),
25 monoclorhidrato de WSC (138 mg). HOBt (98 mgl y OMF (4 mIl y se agitaron durante 30 minutos. Se añadió una disolucion THF-metilamina 2 M (0,72 mil, seguidO por agitacion durante 30 minutos. Se añadio agua a la disolucion de reacoon a la misma. seguidO por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua, una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M Y despues salmuera saturada, en este orden, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo:metanol= de 100:1 a 30:1). Se disolvíó el residuO en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma, y se evaporó el disoll/ente a presión reducida Se lavo el solido resultante con hexano para obtener monoclorhidrato de 3.doro-N-melil-4-{4.-metil-5-(1 melil-1-{2.4.6-trifluorofeno)(i)etil)-4H-l ,2,4-triazol-3-il}benzamida (126 mg), como un solido blanco.
35 Ejemplo 14
Se mezclaron acido 3-cloro·4-{4-melíl-5-11.metil.l-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil)·4H-1,2,4-triazol-3·il}benzoico (204. mg), monoclorhidrato de WSC (138 mgl, HOSt (98 mgl y OMF (4 mi) y se agitaron durante 30 minutos. Se añadieron 2oxiimmoo)(alaio de etilo (190 mg) y Irietilamina (O.2 mi) a la misma, seguido por agitación durante 2 horas. Se añadió agua a la disoluci6n de reacción, seguido por extraccion con acetato de etito. Se lavo la fase organica con agua , disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada, en este orden, y se seco sobre sulfalo de magnesio anhidro. Se el/aporO el disolvente a presión reducida. Se disolvio el residuo resultante en dimetilacetamida (6 mi). seguido por agitación a 130·C durante 2 horas. Se enfrió la disolución de reaccion hasta temperatura ambienle y se anadio agua a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lal/O la fase
45 organica con agua, aGido clorhídrico 1 M, una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M Y des pues salmuera saturada en ese orden , y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disoll/ente a presion reducida Se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de silice (c1oroformo:metanol=100:1). Se mezclo el residuo resultante con etanol (5 mi) y se añadio una disolucion acuosa de amoniaco (1 mil a la misma. seguida por agitacion durante 15 minutos Se añadió THF (2 mi) a la misma, seguido por agitación durante 15 minutos. Se calenlO la disolucion de reaccion hasta que se disolvio el solido, y después se enfrio hasta temperatura ambiente, y se añadió una disolucion acuosa de amoniaco (1 mi) a la misma, seguido por agitacion durante 15 minutos. Se añadieron agua y una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M a la disolucion de reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente a presión reducida. Se disolvio el residuo en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrógeno-acetato de
55 etilo 4 M (1 mI) a la misma y se evaporó el disolvente a presión reducida Se lal/Ó el sólido resultante con hexano para obtener monoclorhidrato de 5-(3·cloro·4.{4.metil-5-[1.metil-1·(2.4.6-trifluorofenoxi)elil)-4H-l ,2,4-triazol-3-il}fenil}1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (140 mg) como un sólido blanco
Ejemplo 15
Se disolvió 4-ciano-N-melil-2-{trifiuorometit)benzamida (400 mg) en cloroformo (12 mil, se anadieron cloruro de tionilo (0.765 mi) y DMF (0,030 mi) a la misma. seguido por agitacion a 7QoC durante una hora. Se concentro la disolucion de reaccion a presioo reducida, V se añadio tolueno, seguido por destilacion azeotropica dos veces. Se mezclaron el residuo resultante y OMF (12 mi) , y se aj')adio 2-(4-clorofeno)(i)-2-metilpropanohidrazida (400 mg) a la 65 misma, seguido por agitación a 70·C durante 2 horas V agitación adicional a tOO·C. Se enfrio la disolución de reaccion hasta temperatura ambiente, y se añadió agua a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se
lavó la fase org¿mica con agua, acido clorhídrico 1 M Y despues salmuera salurada, en este orden, y se secó sobre sulfalo de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de sílice (n-hexano:acetato de etito= 1:1 . cloroformo:metanol= 100:1) y se di salvia el residuo resultante en acetato de etilo. Se anadió cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se lavo el sólido resultante con acetato de etilo para obtener un solido blanco. Se mezclo el solido resultante con etanol (12 mi), se anadió una disolución acuosa de hidroxido de sodio 1 M (8,75 mi) y una disolucion acuosa de peróxido de hidrógeno (2 mi) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la disolucion de reacciono seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con agua, acido clorhidrico 1 M, una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M Y salmuera saturada en este orden. y des pues se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sllice (cloroformo:metanol= 30:1) y se disolvio el residuo resultante en acetato de etilo. Se añadió cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma y se evaporo el disolvente a presión reducida. Se lavo el sólido resultante con dietiléter para cbtener monoclorhidrato de 4-{5-{I-(4-clorofenoxi)-1-metiletil]-4 -metil-4H-l ,2,4-lriazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzamida (127 mg), como un solido blanco.
Ejemplo 16
Se añadía borohidrurc de sodio (245 mg) a una mezcla de 3-cloro-4-{4-metil-5-[I -metil-l-(2.4,6-trifluorofenoxi)etil]4H-l,2.4-triazol-3-il}benzonitrilo (438 mg). hexahldrato de cloruro de cobalto (11) (515 mg) y metanol (10 mi), seguida por agitacion a temperalura ambiente duranle una hora. Se af'iadieron agua, una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M '1 acetato de etilo a la disolucion de reaccion, seguido por fillracion sobre Celile. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y des pues se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo.metanol= de 100:1 a 10:1). Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo, se af'iadió cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (2 mi) a la misma y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se lavo el residuo con acetato de etilo para obtener diclorhidrato de 1-(3-cloro-4-{4-metil-5-[I-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-l ,2,4triazol-3-il}fenil}metanamina (141 mg) como un solido blanco
Ejemplo 17
Se añadieron DMF (5 golas) '1 cloruro de tionilo (1.2 mi) a una disolución de 2_cloro-4_ciano_N_melil benzamida (770 mg) en cloroformo , seguido por agitadon a 700 e durante 1.5 horas. Se dejó enfriar la disolución de reaccion hasta temperatura ambiente '1 se concentro a preSión reducida. Se somelió al residuo a destilacion azeotrópica con tolueno dos veces. y se anadieron DMF (20 mi) '1 5-dcro-2-(2-hidrazino-1 ,I-dimetil-2-oxoetoxi)benzoato de tercbutilo (1 g) a la misma en enfriamiento con hielo, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 15 minutos y a 60°C durante 2 horas Se dejó enfriar la disolucian de reaccion hasta temperatura ambiente y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturada a la misma. seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el disolvente a presión redUCida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en cotumna de gel de silice (hexano·acetato de etilo= de 40:60 a 0:100) para obtener un amarlo incoloro (621 mg). Se disolvía el amarlo en diclorometano (10 mi), se ai'ladió acido trifluoroacético (1 mi) a la misma en enfriamiento con hielo. seguida por agitadon a temperatura ambiente durante la noche, y se añadió adicionalmente ácido trifluoroacetico (0.3 mi) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente. Tras confirmarse la finalizacion de la reacción, se concentro a presión reducida, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por lavado con dieliléter. Se al'ladió acido clorhídrico 1 M en porciones a la fase acuosa para ajustar el pH a 6. Se saturo la fase acuosa con cloruro de sodio, seguido por extraccion con una mezcla de acetato de etilo-metanol (4:1) dos veces y extracción con una mezcla de acetato de etilo-metanol (2:1) dos veces. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener un amorfo amarillo claro (608 mg). Se disolvio el amarlo (300 mg) en DMF (6 mi), '1 se añadieron monoclorhidrato de wse (130 mg), HOBt (112 mg) e hidrazida formica (70 mg) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se al'ladió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la disolución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatogratia en columna de gel de sílice (acetato de elilo·metanol= de 100:0 a 90:10) para obtener un solido incoloro. Se disolvio el solido (167 mg) en diclorometano (4 mi) y se enfrío hasta _10oe bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadieron piridina (0,12 mi) y anhidrido trifluorometanosulfónico (0.12 mi) a la misma, seguido por agitacion a la temperatura durante una hora. se ai'iadieron piridina (60 ¡..tI) Y anhidrido trifluorometanosulfónico (60 ¡..tI) a la misma, seguido por agitación a la temperatura durante una hora. Se anadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la disoluci6n de reacción. seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada '1 se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener. como un amorfo amarillo claro, 3-cloro-4-(5-{I-[4-cloro-2-(1,3,4-oxadiazol-2iI)fenoxi)-I-metilel il]-4-melit-4H-l ,2,4-lriazol-3-il}benzonitrilo (159 mg)
Ejemplo 18
Se anadi6 hidruro de sodio (17 mg) a una disolucion de 3-cloro-4-[5-[I-hidroxi-l-metiletil]-4-metil-4H-1,2.4-triazol-3
il]benzonitrilo (100 mg) en DMF (1 mi) en enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos, y se anadió 3,4,S-trifluombencenCllrinuoruro (a7 mg) a la misma, seguido por agitación en un baño de hielo durante 3 horas_ Se añadió agua a la mezcla de reaccion para detener la reaccion seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con agua dos veces, después se lavo con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentro a presion reducida . Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (metanol: cloroformo'" de 100:0 a 100:2). Se pUlverizó el residuo en dietileter, se recogió por (1lIración y se lavo con dietileter. Se suspendió el polvo resultante en etanol, se añadieron secuencialmente una disolucion acuosa de peróxidO de hidrógeno (aS ).11) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio I M (0,4 mi) a la misma en enfriamiEmto con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la misma en enfriamiento con hielo para realizar la operación de separación Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice, y des pues, mediante cromatografía en capa fina, se pUlverizó en dietiléter y después se recogió por filtración pa ra obten er 3-cloro-4-(5-{ 1-[2 ,S-difluoro-4-(trifl uorometil)fenoxi)-I-metiletil)-4-metil-4H -1 ,2, 4-triazol-3it)benzamida (45,7 mg), como un polvo blanco.
Ejempto 19
Se añadieron cloruro de lionilo (S ,O mi) y DMF (una gota) a una disolución de N-metil-2-(lrinuorome!il)benzamida (4,17 g) en cloroformo (60 mi) a temperatura ambiente, segUido por agitación a 60°C durante una hora. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se añadieron tolueno (SO mi) y una disolución de 2-(4-cianofenoxi)-2metilpropanohidrazida (3,00 g) en tolueno (10 mi) al residuo. Se agitó la disolucion de reaeeion a 60°C durante 2 horas y se anadio DMF (10 mi) a la misma, seguido por agitacion durante una hora_ Se enfrió la disolucion de reaceion hasta temperatura ambiente Se recogio el solido por filtracion y se lavo con acetato de etilo Se añadieron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado al solido resullanle, seguidO por extraccion con cloroformo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y des pues se concentró. Se disolvió el producto oleoso resultante en tolueno (SO mi), seguido por agitacion a 130°C durante 3 horas y agitación adicional a 110°C durante la noche. Se enfrio la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se concentro a presión reducida _ Se purificó el producto oleoso resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo'metanol'" 100:1). Se lavo el sólido resultante con diisopropileter para obtener 4-(I-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3il}etoxi)benzonitrilo (3,69 g) como un sólido blanco
Ejemplo 20
Se disolvio 4-(I-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fen 1]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzonitrilo (1,00 g) en etanol (30 mi), se anadio hidroxilamina (1 mi) a la misma, seguido por agitacion a aOGc durante 3 horas. Se enfrió la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. Se añadió agua a la misma, seguido por extraccion con cloroformo. Se la ...6 la fase organica con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se concenlró a pres ión reducida . Se lavó el sólido resultante con diisopropileter para obtener N'-hidraxi-4-(I-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)feniIJ-4H-l ,2,4-triazol-3il}etoxi)bencenocarboxiimidamida (l,Oa g) como un sólic!o bianco.
Ejemplo 21
Se disolvio N'_hidroxi_4_(1 _metil_1_{4_melil_5_[2_(iriflunromelil)feni1)-4H-I .2,4-triazol-3il)eloxi)bencenocarboxiimidamida (300 mg) en diclorometano (ID mi), se añadió trietilamina (0,30 mi) a la misma, y se añadia cloruro de ciclapropanocarbonil0 (0,072 mi) a la misma en enfriamiento con hielo, seguido por agilacion durante 2 horas. Se anadio agua a la disolución de reaccion, segUida por extracción con cloroformo. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida_ Se disolvio el sólido resultante en una mezcla de tolueno (10 mi) y DMF (1 mi), seguido pm agitación a 110·C durante la noche. Se enfrió la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente y se concentre a presion reducida_Se purificó el producto oleoso resultante med iante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol'" 99:1) _ Se disolvió el producto oleoso resultante en acetato de elilo, se añadió cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma y se evaporó el disolvenle Se lavo el solido resullante con acelato dE! etilo para oblener monoclorhidrato de 5-ciclopropil-3-[4-(1 metil-I -{4-metil-5-[2-(trifluorometi!)fenil)-4H-1,2 ,4-triazol-3-il}eloxi)fenil)-1 ,2,4-oxadiazol (170 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 22
Se añadio una disolucion de tolueno-Ol8AL 1 M (2 mi) a una disolucion de 4-(I-metil-1-{4-metil-5-[2(trifluoromelil)fenil)-4H-l ,2,4-lriazol-3-il}etoxi1benzonitrilo (750 mg) en tolueno (20 mi) a _78GC, seguidO por agilacion durante 2 horas, y se añadio adicionalmente una disolución de tolueno-DIBAL 1 M (2 mi) , seguida por agitacion durante una hora. Se añadieron una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y ácida clorhídrico 1 M a la disolución de reaccion seguido por calentamiento hast~1 temperatura ambiente y extracción con acetato de etilo. Se SS lavó la fase organica can bicarbonato de sodio acuoso saturado y después una disolución de cloruro de amonio salurada, en esle orden, y se secó sobre sulfata de rnagnesio anhidra Tras concentración a presion reducida, se
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purificó el producto oleoso resultante mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol= de 99:1) para obtener in produclo oleoso incoloro (621 mg). Se suspendio el precipitado formado (292 mg) en metanol (6 mi) y se añadio borohidruro de sodio (30 mg) a la misma, seguido por agilacion durante 30 minutos. Se añadio una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la disolución de reacción, seguido por elCtracción con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presion reducida. Se purifico el producto oleoso resunante mediante cromatografia en columna de gel de sílice (doroformo:metanol: 100:1) para obtener un producto oleoso. Se disolvió el producto oleoso resultante en acetato de etilo, y se al"iadió cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma, seguido por concentración a presion reducida. Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener monoclorhidrato de [4-(I-metil-l-(4-meti l-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H1.2.4-lriazol-3-il)etoxi)fenil]metanol (168 mg) como un solido blanco.
EjemplO 23
Se disolvio acido 4-(I-metil-l-{4-metil-5-(2-(lrifluoromelil)fenil)-4H-l ,2.4-triazol-3-il)eto)(i)benzoico (400 mg) en metanol (12 mi), se añadia ácido sulfúrico concentrado (0,160 mi) a la misma, seguido por calentamiento a reflujo durante 2 días. Se enfrio la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavo con una disolucion acuosa de hidróxido de sodio 1 M. agua y salmuera saturada, en este orden. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se concentró. Se lavo el solido resultante con diisopropiléter para obtener 4-( l-melil-l-{4-metil-5-[2-(lrifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-lriazol-3-il}etoxi)benzoato de metilo(249 mg), como un sólido blanco.
Ejemplo 24
Se disolvio N' -hidroxi-4-( l-metil-l-{4-metil-5-(2 -(trifluorometil)fenil)-4 H-l ,2 ,4-lriazol-3il}etoxi)bencenocarboxiimidamida (300 mg) en 1,1',1"-[metanotriiltris(oxil]trietano (10 mi). y se añadió acido p. toluenosulfónico (14 mg) a la misma. seguido por agitación a 130°C durante 2 horas. Se enfrió la disolucion de reacción hasla temperalura ambiente y se añadió agua a la misma, seguida por elCtracción con acetato de etilo. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice (doroformo:metanol: 100:1) y se lallo el sólido resultante con diisopropiléter, para obtener 3-14-( 1-metil-l-{4-metil-5-(2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2.4-triazol-3il}etoxi)fenil)-1 ,2,4-oxadiazol (218 mg) como un sotido blanco
Ejemplo 25
Se disolvió N'-hidroxi-4-(I -melil-l -{4-metil-5-(2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 .2,4-triazol-3il}etoxi)bencenocarboxiimidamida (300 mg) en DMF (B mi), se añadió hidruro de sodio (32 mg) a la misma, seguido por agitacian durante 10 minutos. Se al"iadio yodometano (114 mg) a la misma. seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se a~adió agua a la disolucion de reaCClOn, seguido por elCtracción con acetato de etilo. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concenlro a presion reducida. Se purifico el producto oleoso resultante mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol: 100:1), y se lavo el solido resultante con diisopropileler para obtener N'-metoxi-4-{I-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenilj-4H1,2.4·triazol·3-il}eloxi)bencenocarboxiimidamida (103 mg), como un solido blanco.
EjemplO 26
Se disolVIÓ acido (4-(I -metil-1-{-4-metil-5-(2-(lrifluorometil)fenil)-4H-l .2.4-lriazol-3-il}etoxi)benzoico (400 mg) en DMF (12 mi), y se ar'iadieron monoclorhidrato de WSC(285 mg), HOAt (200 mg), 2-oxiiminooxalato de etilo (170 mg) y trietilamina (0,415 mi) a la misma. seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la disolucion de reacciono seguido por elCtracClon con acetalo de etilo. Se lavo la fase organica con agua y despues salmuera saturada. en este orden. se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se concentró. Se disolvio el solido resultante en dimelilacetamida (10 mi). seguido por agitación a 150"C durante 5 horas. Se enfrió la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente y se ar'iadió agua a la misma, seguido por elCtracciOn con acetato de etilo Se lavó la fase organica con agua y despues salmuera saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Se purificó el producto oleoso resultante mediante cromalografia en columna de gel de silice (cloroformo:melanol: 100'1). Se lavó el solido resultante con diisopropiléter para obtener 5-[4-(I·metil-l-{4. metil-5-(2-(trifluoromelil)fenilj-4H-l.2.4-triazol·3-il}etoxi)fenil)-1.2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (287 mg) como un solido blanco
Ejemp lo 27
Se suspendio 5-[4-(I-melil-l-(4-metil-5-[2-(trifluorometit)fenil)-4H-l ,2.4-triazol-3-il)etoxi)fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3carbo)(ilato de elilo (251 mg) en etanol (5 mi) y se añadió una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M (1 mi) a la misma, seguido por agitación durante 5 minutos Se anadieron agua yacido clorhídrico 1 M a la diso[ucion de reacción, seguida por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se lavo el sólido resultante con acetato de etilo para obtener acido 5-[4-(I-metil-1{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l .2.-4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 .2.4-oxadiazol-3-carboxílico (207 mg), como un
solido blanco.
Ejemp lo 28
Se disolvio acido 5-[4-(1-melil-l-{4-metil-5-[2-(trinuorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1.2,4-oxadiazol-3carboxílico (172 mg) en OMSO (1 mi), seguido por agitacion a 60"C durante 2 horas. Se enfrio la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente y se atladió agua a la misma, seguido por agitacion durante 15 minutos. Se recogió el sótido formado por filtración y se lavó con agua. Se disolvío el sólido resultanle en acetato de etilo y se lavo con agua y después salmuera saturada, en este orden. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y des pues se concenlro a presión reducida. Se lalló el sólido resultante con acetato de etilo para obtener 5[4-(I-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil)-I,2,4-oxadiazol (103 mg), como un solido blanco.
Ejemplo 29
Se disolvío 4-(I-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluoromelil)fenilj-4H-1,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoato de metilo (165 mg) en THF (5 mi), se enfrio con hielo la disolución bajo una atmósfera de nitrógeno, y se añadio gota a gota una 1,13 M disolucion de melillitio-dielili!ler (1,5 mi), seguido por agitacion durante 5 minutos. Se añadio agua a la disolucion de reacción, seguidO por e.lClraccion con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida Se purifico el producto oleoso resuUante mediante cromatografia de gel de sílice (cloroformo: metanol= 100:1). Se lalló el sólido resultanle con diisopropiléler para obtener 2-(4-(I-metil-l-{4-metil-5[2-(lrifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil)propan-2-01 (100 mg), como un sótido blanco.
Ejemplo 30
Se al'ladió hidróxido de potasio (87 mg) a una mezcla de 3-bromo-4-[(1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H -l,2,4triazol-3-il}ciclopropil)oxi]benzamida (250 mg) y etilenglicol (6 mi), seguida por agilacion a 1300C durante 3 horas. Se enfrió la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente. y se al'ladio agua a la misma, seguido por lavado con acetato de etilo. Se acidificó la fase acuosa con ácido clOlhidrico 1 M Y después se extrajo con acetalo de elilo. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se solidificó el produClO resultante con diisopropileter y se lavó para obtener, como un sólido incoloro, acido 3-bromo-4-[(I-{4 -metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-l ,2 ,4-triazol-3-il}ciclopropil)oxi]benzoico (71 mg)
Ejemplo 31
Se añadió metoxido de sodio (20 mg) a una disolucion de 3-[4-f1uoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-{I -metil-l-[4(IrifluofOmetil)fenoxi)etil}-4H-l,2,4-triazol (100 mg) en DMF (2 mi), seguido por agitación a temperatura ambienle durante 6 horas. Se anadio metoxido de sodio (10 mg) a la disolucion de reaccion, seguidO por agitación adicional a temperatura ambiente durante una hora, Se afia dio agua a la disolucion de reaccion, seguido por e.lClraccion con cloroformo. Se lallo la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol= de 100:0 a 95:5), se disolvia el sólido resultante en acetato de elilo (3 mi). y se anadio cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M (50 1-11) a la misma. seguido por agitacion durante 5 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se lavo el sólido obtenido con acetato de etilo para obtener. un solido incoloro, m onoc)orh idrato 3-14-m etoxi-2-(trifluoromelil)fenil]-4-metil-5-( 1-meti 1-1-[4-(trifluorometil)fenoxi]eti 1}-4H-l ,2 A-Iriazol (40 mg).
EjemplO 32
Se anadió tiometoxido de sodio (30 mg) a una disolucion de monoclorhidrato 3-[4-metoxi-2-(trifluorometit)feniij-4metil-5-{I-metil-l-(4-(trifluorometil)fenoxi]etil}-4H-l,2.4-triazol (87 mg) en DMF (3 mI) bajo una atmósfera de nitrogeno, seguido por agitación a 100°C durante 17 horas. Se dejó enfriar la disolución de reacción hasta temperatura ambiente. y se añadío agua a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con agua V despues salmuera saturada , en este orden V se seco sobre sulfato de magnesio anhidro V se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en capa fina (acetato de elilo). Se pulverizo el residuo resultante con diisopropileter, se disolvio el solido resultante en acetato de etilo (1 mi), y se a"adió cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M a la misma. Se recogió el SOlido precipitado por filtracion y se secó a presion reducida para obtener, como un sólido incoloro. monoclorhidralo de 4-(4-metil-5-{I-metil-l-[4(Irifluorometil)fenoxi]elil}-4H-l ,2. 4-lri820 1-3-il)-3-(trifluorometil)fe nol (36 mg)
Ejemplo 33
Se d isolllio 3-bromo-4-(1-{5-[ 4-fluoro-2-(t rifluorometi I )fenil] -4-melil-4H-l ,2 ,4-triazol-3-il}-1-metileloxi}benzamida (300 mg) en OMF (6 mi), y se ar'iadio tiometoxido de sodio (210 mg) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se ar'iadio agua a la disolucion de reacción. seguido por e.lClracciÓn con acetato de etilo Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presion reducida. Se lavo el
sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido blanco, 3-bromo-4-(I-melil-l-(4-metil-5-[4(metils ulfanit)-2-(lrinuorometil)fe nil]-4H-l ,2,4-lriazol-3-i l)E~toxi}benza mid a (163 mg) .
Ejemplo 34
Se disolvio 3-bromo-4-{I-metil-l-{4-metil-5-(4-(metilsulfanil)-2-(Irifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-lriazol-3il}eloxi}benzamida (145 mg) en acido acetico (3 mi). y se añadieron dinidrato de lungslalo de sodio (27 mg) y una disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 30% (0,1 4 mi) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente duranle una nora. Se añadio agua a la disolucion de reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo, Se lavo la fase organica con agua, una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M Y despues salmuera salurada, en este orden. se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Se lavo el sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido blanco. 3-bromo-4-(I-metil-l-(4-metil-5-(4(metils ulfonil) -2-(trifluorometil)fenil]-4H-l ,2, 4-triazol-3-il)E~tox¡}benzamida (122 mg) .
Ejemplo 35
Se suspendió 2-{I·[5-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-metil-4H-l .2,4-Iriazol-3-il)-I -metiletoxi}-5-doro-benzonitrilo (1 ,93 g) en etilenglicol (20 mi), y se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (4.3 mi) a la misma, seguido por agilacion a 130ce durante 24 noras. Se enfrió la disollJción de reacción hasta temperatura ambiente, '1 se a~adio agua a la misma. seguido por lavado con acelato de elilo. Se acidificó la fase acuosa con acido clornidrico 1 M '1 se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro '1 se evaporó el disolvente a presion reducida, Se lavo el sólido resultante con acetato de etilo para oblener acido 2-(I-(5-(2-bromo-4-(2hidroxietoxi)fenil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-íl}-I-metileto:(i)-5-clorobenzoico (1,77 g) como un solido beis.
Ejemplo 36
Se suspendio monoclortlidrato de 4.{4.metil·5·[I.metil-I-(2 .4,6-trifluorofenoxi)etil)-4H-1 ,2,4-lriazol-3-il)-3(trifluorometil)fenol (123 mg) en DMF (3 mi), '1 se añadieron carbonato de potasio (182 mg) '1 bromoacetato de etilo
(0.060 mi) a la misma, seguida por agitación a 60ee durante una hora. Se enfrio la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente y se a~adió agua a la misma seguido por extraccion con acetato de eti lo. Se lavo secuencialmente la fase organica con agua y salmuera saturada, en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro Se evaporó el disolvente a presión reducida Se disolvio el residuo resultante en acetato de etilo, se a~adió cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M (1 mi) a la mi~;ma y se evaporo el disolvente a presión reducida Se lavó el residuo con diisopropileter para obtener, como un solido blanco, monoclorhidrato de [4-{4-metil-5-[I -metil-1-(2,4,6trifluorofenoxi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)fenoxi}acetato de etilo (68 mg),
Ejemplo 37
Se agito una mezcla de 4-{4-metil-5-{I-metil-1 -(2,4,Ei-trifluorofenoxi)elil)-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(tritluorometil)fenol (200 mg), bromodifluoroacetato de elilo (0,072 mi), carbonato de cesio (182 mg) y DMF (3 mi) a temperatura ambiente durante una hora '1 des pues se agitaron a 1 OQloC durante 6 horas. Se enfrio la disolucion de reaccion hasta lemperatura ambiente, se ai"iadieron agua y una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de silice (c1oroformo:melanol= 200·' ). Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo, se ai"iadió cloruro de hidrogeno-acelato de elilo 4 M (1 mi) a la mi~;ma y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se lavó el solido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sotido blanco, monoclorhidrato de 3-[4-{difluorometoxi)2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-[I-metil-I-(2.4,6-trifiuorofenoxi)etil]-4H-l.2,4-triazol (52 mg)
Ejemplo 38
Se suspendio monoclorhidrato de 3-cloro-4-{4-metil-5-[ l.metil-l-(2,4 ,6-trifluorofenoxi)etil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}fenol (40 mg) en DMF (2 mi), se a~adieron carbonato de :polasio (64 mg) '1 2-bromoacetamida (26 mg) a la misma, seguido por agitación a 60"C duranle 30 minutos Se enfrió la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente, se al'ladio agua a la misma, seguido por exlraccion con acetato de etilo Se lavo la fase organica con agua '1 salmuera saturada, en este orden y se seco sobre sulfato de magnesio anhirlro. y lO;e F!v;¡pnro el disolvF!nte a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en colUlTlna de gel de silice (cloroformo:metanol= de 100:1 a 100:5). Se disolvio el residuo resultante en acetato de etilo, se al'ladio cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se lavo el residuo con acetato de etilo para obtener monoclorhidrato de 2 -(3-cloro-4-(4-metil-5-[ 1-metil-I-(2,4 ,6-trifl uo rofenoxi)etil]-4H-l ,2,4-triazol-3-il)fe noxi}acetamida (17 mg), como un solido blanco.
Ejemplo 39
Se añadieron secuencialmente monoclorhidralo de WSG (130 mg), HOBt (110 mg) e hidrazida fórmica (60 mg a una disoJucion de acido 5-cloro-2-(I-metil-l-{4-melil-5-(2-(tri"fluoromelil)fenil)-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoico (300 mg)
40
en DMF (6 mi), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadio agua a la disolucion de reaccion, seguida por exlraccion con acetato de etilo Se lavo secuencialmente la 'ase organica con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y después salmuera saturada, en este orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener 5-cloro-N'-formil-2(l-melit-l-{4-metil-5-(2-(trifluorometil)fenill-4H-l ,2,4-triazol-3-il)etoxi)benzohidrazida (230 mg)
Ejemplo 40
Se suspendía ácido S-cloro-2-{I-meti l-l-{4-metil-5-(2-(lrifluorometil)fenilj-4H-l ,2A-triazol-3-il}etoxi)benzoico (1,00 g) en acetonitrilo (10 mi), y se añadieron monoclorhidrato de WSC (654 mg) y HOBt (461 mg) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió con hielo una mezcla de monohidralo de hidracina (1,1 mi) y acetonitrilo (10 mi) y se añadió la disolucion de reaccion anterior a la misma. seguido por agitación durante 2 horas. Se concentro la disolución de reacción a presion reducida y se añadieron agua y disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la misma, seguido :por extraccion con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se concentro a presion reducida Se purifico el residuo resultante mediante cromatografia de gel de sílice (cloroformo'metanol'" de 100" a 99:5). Se lavo el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un solido blanco, 5-cloro-2-(I-metil-l-{4-metil-5-(2-(trifluorometit)fenilj-4H-l ,2Atriazol-3-il}etoxi)benzohidrazida (817 mg).
Ejemplo 41
Se sus pen dió 5-ct oro-N-((2 ,2-d imetil-' ,3-dioxolan-4-il)meti 11-2-( ,-melil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4 H-' ,2,4triazol-3-i1)etoxi)benzamida (362 mg) en THF (10 mi) a la misma, se añadió ácido clorhldrico 1 M (10 mi), seguidO por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas, calentamiento hasta 50"C y agitación durante 30 minutos. Se enfrió la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente, y se añadieron agua yacido clorhídrico 1 M a la misma, seguido por exlraccion con acetato de etilo. Se lavo la ',lse organica con sa lmuera saturada y se concentro a presión reducida. Se lavo el solido resultante con diisopropileter para obtener, como un sólido bianco, 5-cloro-N-(2,3dih idroxipropil}-2 -( 1 -meti 1-1 -{ 4-m etil-S-[2-(trifluo rometil)fe~nil[ -4 H-l ,2 A-triazol-3-it)etoxi)benzam ida (293 mg).
Ejemplo 42
Se disolvio acido 5-cloro-2-(1-metil-l-{4-metil-5-[2-(triflumometil)feniI1-4H-l,2A-triazol-3-il}etoxi)benzoico (500 mg) en DMF (10 mi), y se a"adieron monoclorhidrato de WSC (437 mg), HOAt (310 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,595 mi) y 2-(etiltio)etilamina (360 mg) a la misma, segUido por agitacion a temperalura ambiente durante la noche. Se añadio agua a la misma. seguido por exlracción con acetato d,~ elilo. Se lavó la fase organica con agua, disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y despues salmuera saturada, en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentrÓ a presion reducida. Se purifico el residuo resuttante mediante cromatografía de gel de sílice (ClOrOformo: metanol= 100:1). Se suspendió el residuo resultante en acido acetico (5 mi), se añadieron dihidrato de tungstato de sodio (115 mg) y una disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 30% (0,585 mi) a la misma, seguido por ag itacion a temperatura ambiente durante :~ horas. Se añadio agua a la disolucion de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo Se lavo la fase orgnnica con agua, una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M Y despuéS salmuera saturada. en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presión reducida. Se disolvió el producto oleoso resultante en acetato de etilo. se añadió cloruro de hidrógenoacetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma, seguido por concentración a presión reducida. Se lavó el sólido resultante con diisopropileter para obtener, como un solido blanco, monoclorhidrato de 5-cloro-N-[2-(elilsulfonil)etilJ-2-(I-metil-1-{4melil-5-[2 -(trifluorometil)fen il]-4H-l ,2, 4-triazol -3-il}etoxi) b enzamida (476 mg).
Ejemplo 43
Se añadio COI (180 mg) a una disolución de acido 5-cloro-2-(I-metil-l-{4·metil-5-[2-(trifluofometil)feni11-4H-1,2,4Iriazol-3-il)etoxi)benzoico (300 mg) en OMF, seguido por agitación a 50e C durante una hora. Se al'iadieron DBU (325 mg) y metanosulfonamida (200 mg) a la disolucion de reacción, seguido por agitación a 50"C durante 1.5 horas. Se añadió agua a la disolucion de reaccion, seguido por eldraccion con acetato de etilo tres veces , con doroformo una vez y después con disolución mixta de cloroformo-metanol (4'1) dos veces Se lavo la fase organica combinada con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magne~sio anhidro, y después se evaporo el disolvente a presion reducida Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice (acetato de etito'metanol= 9'1), acetato de elilo (3 mi) y metanol (1,5 mi) se añadieron al amorfo resultante, y se añadió una disolución de cloruro de hidrogeno-acelato de etilo 4 M (ISO ¡.d) a la misma. Se evaporó el disolvente a presion reducida y se pulverizo con diisopropileter para obtener, como un sólido incoloro, monoclorhidrato de 5-cloro-2-(I-metil-1-(4-melil-5-[2(trifluoromelil)fenil]-4H-l ,2,4-triazol-3-il}etoxi)-N-(metilsu~fonil)benzamida (143.8 mg)
Ejemplo 44
Se a~adio CDI (144 mg) a una disolución de acido ~5-cloro-2-(1-metil-1 -{4-metil-5-[2-(lrifluorometil)fenil]-4H-l,2,4triazol -3-il}etoxi)benzoico (300 mg) en THF (3 mi). seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió gota a gola la disolución de reacción a oac a una disolución mixta de borohidruro de sodio en THF/agua
4'
(6 mi, 1:1) bajo una atmósfera de nitrogeno, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante una hora. Se añadio acido clorhidrico 1 M a la disolucion de reacción para detener la reacción y después se neutralizo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Tras la extracción con acetato de etilo, se lavo la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente a presion reducida. Se pUrificó el residuo resultante mediante cromatografia en column<!1 de gel de silice (cloroformo:metanol: 95:5), se disolvió et sólido resultante (190 mg) en acetato de etilo, y se arladió cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M a la misma, seguido por agitacion durante 30 minutos. Se concentró la disolución a presión reducida y se pulverizo con diisopropileter para obtener monoclorhidralo de [5-ClofQ.·2-(I-melil-l-{4-melil-5-[2-(lrifluorometil)fení1)-4H-l ,2,4-triazol3-il}eloxi)fenil]metanol (183 mg) como un polvo blanco
Se añadio una disolución de metillitio-dietileter 1,13 M (4 mi) a una disolucion de cloruro de cerio (1 ,12 g) en THF (12 mi) a _50°C, seguido por agitacion durante una hora, y se añadió gota a gota una disolución de 5-cloro-2-(I-metil-l{4-metil-5-12-(trifluorometil)fenil)-4H-l,2,4-triazol-3-íl)etQ):i)benzonitrilo (30a mg) en THF (3 mi) a la misma, seguido por agitación a la misma temperatura durante una hora. Se ai'iadio una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mi) a la misma para detener la reaccion, seguidO por extraccion con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo el disolvenle a presion reducida. Se purificó el residuo medianle cromatografia en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo: de 50:50 a 70:30). se disolvió el solido resultante en acetato de etilo, y se añadió cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M a la misma, seguido por agitacion durante 30 minutos. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se pulveriZO con diisopropiléler para obtener monoclorhidrato de 1-(5-cloro-2-(I-metil-l-{4-metil-5-(2(trinuorometil)fenil]-4H-l ,2.4-triazol-3-il)etoxi)fenil]etanona (205 mg) como un polvo bianco.
Ejemplo 46
Se añadió acido sulfurico concentrado (0,3 mi) a una disolución de acido 5-cloro-2-(I-melil-l-{4-metil-5-[2(trinuorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoico (500 mg) en metanol (15 mi), seguido por calentamiento a reflujo durante 18 horas. Se concentro la disoluciOn de feaccion a presión reducida, y se añadieron acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma para realizar la operación de separado. Se lavo la fase orgánica con agua y después salmuera saturada, en este orden !( se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida Se purifiCÓ el residuo mediante cromatografía en columna de gel de silice (cloroformo:metanol: de 100:0 a 95:5). Se añadió urla disolucion de metillitio-dietileter 1,13 M (0,82 mi) a una disolución del precipitado resultante en THF (4,2 mi) b<!ljo una atmósfera de nitrógeno en enfriamiento con hielo. Se añadió agua (5 mi) a la disolucion de reacción para de·tener la reaccion, seguidO por extraccion con cloroformo. Se lavo la fase organica con agua y salmuera saturada, en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en capa fina (cloroformo:metanol= 97:3) y se disolvio en acetato de 'etilo, y se a"'adi6 cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M a la misma, seguido por agitacion a temperatura ambientl~ durante una hora Se concentro la disolucion de reaccion a presion reducida y se lavo el solido resultante con diis.opropileter para obtener monoclorhidrato de 2-[5-cJoro-2-(Imetil-l-{4-metil -5-¡2-(trinuorometil)fenilj-4H-l.2,4-triazol-3-il)etoxi)fenil]propan-2-01 (77 mg). como un sólido blanco.
Ejemplo 47
Se anadio lentamente una disolucion de cloruro de me:;ilo (44 f..Il) en diclorometano (1 mi) a una disolucion de 1-(5cloro-2 -( l-metil-l-{4-metil-5-{2-(trifluorometil)fe ni IJ-4H-l ,2, 4-tria zo 1-3-il}etoxi)fenil]metanamina (200 mg) y trietilamina (98 1-11) en diclorometano (4 mi). segUido por agitac.ion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la disolucion ele reaccion para detener la reaccion, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida Se purificó ellresiduo resultante mediante cromatografia en columna de gel de sllice (cloroformo:metanol= 97:3) y se disolvió en acetato de etilo. y se añadió cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M a la misma. seguidO por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la disolución de reacción a presion reducida y se lavo el residuo con diisopropileter para obtener monoclorhidrato de N-(5-cloro-2(l-metil-1-{4-metil-5-¡2-(trifluorometil)feni1]-4H-l ,2,4-triaz'ol-3-il}etoxi)bencil]me1anosulfonamida (148 mg), como un amorlo.
Ejemplo 48
Se añadio lentamente una disolucion de cloruro de acetilo (67 J.l1) en diclorometano (1 mi) a una disolución de 1-(5cloro-2-(I-metil-l -{4-metil-5-(2-(trifluorometil)fenil]-4H-' ,:2,4-triazol-3-il)etoxi)fenil]metanamina (200 mg) y trietilamina
(0.2 mI) en dicforometano (4 mil. seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la disolucion ele reaccion para detener la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol: 97:3) y se disolvió en a.cetato de e1ilo. y se ar'ladió cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M a la misma. seguido por agilación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentro la disolución
de reacción a presión reducida y se lavó el residuo con diisopropiléter para obtener monoclorhidrato de N-(5-cloro-2(l-metil-l-{4-metil-5-{2-(trifluorometil)fenil]-4H-l ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benciljacelamida (166 mg) como un amorfo_
Ejemplo 49
Se ai'iadieron acido piridin-4-ilborcOlco (26 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (10 mg) y carbonato de sodio (156 mg) a una disolución mixta de 3-(I -(2-bromo-4-clorofenoxi)-I-metiletil]-4-metil-S-(2-(trifluorometil)fenilj-4H-l ,2,4-triazol (100 mg) en tolueno-etanol-agua (2 mi, 3:2:1), seguido por agitación a 1100e durante 2 dias Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se diluyó con cloroformo. Se lavó la fase organica con agua y salmuera saturada, en este orden y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en capél fina (acetato de etilo:metanol= 98:2). Se disolvio el sólido resultante en acetato de etilo y se al'ladio cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recogió el cristal precipitado por filtracíon y se lavo con acetato de etilo para obtener diclorhidrato de 4-[5-cloro-2·-(I-melil-l -{4-metil-S-(2-(trifluoromelil)fenil]-4H-l ,2,4-triazol-3
15 il}etoxi)fenil]piridina (t9 mg) como un cristal blanco
Ejemplo 50
Se disolvió una mezcla de 3-(I-(2-bromo-4-clorofeno·xi)-I-metiletil]-4-metil-5-(2-(trifluorometil)fenil]-4H-t ,2,4-lriazol (200 mg), metanosulfinatn de !;odio (215 mg) y yoduro de cobre (400 mg) en DMSQ, seguido por agitación bajo una atmosfera de nitrógeno a 110"C durante 4 horas y a 140°C durante la noche. Se devolvió la disolución de reaccion hasta temperatura ambiente y se añadieron agua y aCHlalo de etilo a la misma, seguido por filtración sobre Celite. Se separo la fase organica del filtrado, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y des pues se evaporo el disolvente a presion reducida _ Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de
25 gel de silice (acetato de etilo'metanol= 97-3) y se purificó adicionalmente mediante cromatografia en capa fina (cloroformo:metanol= 97:3). Se disolvió el residuo resullante en acetato de etilo y se añadio cloruro de hidrogenoacetato de etilo 4 M a la misma, seguido por agitación ;~ temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentro la disolución de reaccion a presion reducida. Se cristalizó el residuo resultante añadiendo diisopropiléter y se recogió por filtración para obtener monoclorhidralo de 3-{1-(4-cloro-2-(metilsulfonil)fenoxi]-I-meliletil}-4-melil-5-(2(Irifluorometil)fenil]-4H-l ,2,4-triazol (18 mg) como un cristal blanco.
Ejemplo SI
S e mezcló N-(5-cloro-2 -( l-metíl-l-{4-metil-5-(2 -(lrifluor,:¡metil)fenil]-4 H -1 ,2.4-triazol-3-il}etoxi) benzoilo ]-L -seri nato de
35 melilo (1 ,41 g) con diclorometano (45 mi). seguido por e,nfriamiento hasta _78°C bajo una almósfera de nitrogeno. Se ar'iadio 2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N-(lrifluoro-A~-sulfanil),~tanamina (0.580 mi) a la misma, seguido por agitacion durante 2 horas, y se anadieron secuencialmente bromo(tricloro)metano (0,920 mi) y OBU (1.40 mi) a la misma a O°C, se9uido por agitacion durante 3 horas. Se diluyo la disolucion de reaccion con acetato de etilo, se lavó con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de s(ldio y despues salmuera salurada, en este orden, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el disolvente a presi6n reducida . Se purifiCÓ el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (doroformometanol= 100:1). Se lavó el solido resultante con diisopropiteter para obtener, como un solido blanco, 2-(5-doro-2-(I -me1il-l -{4-melil-5-[2-(trifluorometit)fenil]-4H-l ,2,4triazol-3-il}etoxi)fenil]-I,3-oxazol-4-carboxilato de metilo(t ,05 g).
45 Ejemplo 52
Se mezclaron 2-[5-cloro-2-{I-melil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l ,2,4-triazol-3-il}eloxi)fenil]·I,3-oxazol-4. carboxi1alo de metilo (lOO mg) y N-clorosuccinimida (150 mg) con acelonilrilo (4 mi), seguido por calentamienlo a reflujo durante 48 horas_ Se enfrío la disolucion de rE:accion hasta temperatura ambiente y se aiiadió agua a la misma, seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua, disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada, en este orden, y se secO sobre sulfato de ma9neslo anhidro_ Se filtró el producto resultante y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo= de 2'1 a 1:10). Se disolvió el residuo resullante en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma y se evaporó el di salven le a presión
55 reducida Se lavo el solido resultante con acetato de' etilo para obtener un sólido blanco. Se disolvió el solido resultante en metanol (3 mi) y se anadio una disoluciÓn acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1 mi) a la misma, seguido por agitacion durante 30 minutos Se aiiadieron agua y salmuera saturada a la disolución de reacción, seguido por lavado con acetato de etilo. Se anadio acido clorhídrico 1 M a la fase acuosa, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presion reducida. Se lavo el solido resultante con acetato de etilo para obtener, como un solido blanco, ácido 5-cloro-2-(5-cloro-2 -( I-meti1-1 -{4-metil-5-(2 -(t r ifluo rometí l)fenil)-4 H-l ,2 ,4-lriazol-3-il)etoxi)fen il)-1 ,3 -oxazol-4carboxilico (8 ,2 mg)
Ejemplo 53
Se mezclÓ ácido 2-[5-cloro-2-( t -meti l-l-{4-metil-5-[2 -(trifluorometi l)fenil]-4 H-l ,2,4-lriazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,3·oxazol-4
43
carboxilico (375 mg) con dicloromelano (10 mi), y se alladíó trietilamina (0,52 mi), seguido por enfriamiento con hielo y adición de anhídrido Irifluoromelanosulfónico (0,316 mi), Tras la agilación a lemperalura ambienle duranle la noche, se agilo adicionalmente a 40°C durante 3 horas. Se añadio OBU (0.222 mi) a la disoluci6n de reacción, seguido por agitacion durante una hora. Se ar"iadio anhidro lrifluoroacetico a la disoluci6n de reaccion, seguido por
5 agitación a 40"C durante 3 horas. y se anadieron anhidro trifluoroacetico (0,158 mi) y trietilamina (0,52 mi) a la misma, seguido por agitación a 40"C durante una hora. Se enfrío la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente y se añadio bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma. seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase organica con agua y despues salmuera saturada, en este orden, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presion reducida, Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:melanol= 200:1), y se lavó el residuo resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido beis, 2[5-cloro-2 -( l-metil-l -{4-metit-5-[2-(trifl uo rometil)fenil]-4 H-l ,2, 4-lriazol-3-il}etoxi)fenill-l ,3-oxazol-4-carbo nitri lo (190 mg).
Ejemplo 54
Se agito una mezcla de 5-cloro-2-(I-metil-l -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)feni1]-4H-l,2,4-lriazol-3-il}eloxi)benzonilrilo (1 ,00 g), hidrosulfuro de sodio (952 mg), metanol (20 mI) yagua (2 mi) a 60cC durante 3 días. Se añadió hidrosulfuro de sodio (952 mg) a la disolución de reacción, seguidO por agilacion a 7QcC Se diluyo la disolucion de reacción con agua y se eldrajo con acetato de etilo, Se lavó la fase organica con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporÓ el disolvenle a presión reducida, Se purifiCÓ el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100,1 a 95:5) para obtener un sólido amarillo
Se añadio 3-bromo-2-oxopropanoato de elilo (465 mg) a una mezcla del sólido resultanle con etanol (20 mi) a lemperatura ambiente, seguido por agitacion a 70"C durante la noche. Tras el enfriamiento hasta temperatura
25 ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de silice (cloroformO'metanol= 100:1). Se disolvió el producto oleoso resultante en acetato de etilo, se añadio cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (I mi) a la misma y después se evaporó el disolvente a presión reducida Se lavó el solido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido blanco, monoclorhidrato de 2-(5-doro2-(I·metil.l -{4-melil-5-(2·(trifluorometil)fenil).4H-l ,2,4-triazol.3-il}etoxi)fenilj-l ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (82 mg).
Ejemplo 55
(1) Se suspendiÓ 5-ciano-2-(1-metil-l-{4-metil -5-(2-(trifluoromeli l)fenil)-4H-l ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoato de metilo (501 mg) en metanol (10 mi), y se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2,3 mi) a la misma.
35 seguido por agitadon durante 3 días. Se añadio una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (0.45 mi) a la misma, seguido por calentamiento a reflujo durante un dia. Se enfrio la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente, y se al'ladieron agua yacido clorhidrico 1 M a la misma, seguido por eldraccion con una disolución mixta de cloroformo-isopropanol (4:1). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentre a presión reducida. Se lavo el solido resultante con diisoprepiléler. Se suspendio el sólido mencionado anteriormente en OMF (10 mI), y se añadieron monoclorhídralo de WSC (432 mg), H081 (307 mg) y N.N-diisopropiletilamina (0,785 mi) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se dividió la disolución de reacción resultante en dos fracciones, es decir, la disolucion de reacción A (2 mi) y la disolución de reacción B (resto)
45 (2) Se alladió una disolución acuosa de amoniaco (0,5 mi) a la disolución de reacción A (2 mi), seguido por agitacion durante una hora. Se añadieron agua y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la disolución de reacción, seguido por exlraccion con acetato de etílo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida Se purificÓ el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sil ice (cloroformo:metanol= 95:5). Se lavo el solido resultante con diisopropileler para obtener, como un sólido blanco. 4-(1-metil-l-{4-metil-5-(2-(trifluorometil)fenil).4H-1,2.4-triazol-3-il}etoxi)isoftalamida (6 mg).
Ejemplo 56
Se añadio 2-oxiiminooxalato de etilo (298 mg) a la disolucion de reaccion B obtenida en el ejemplo 55 (1), seguido
55 por agitación durante la noche. Se ai'iadieron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la disolución de reacción, seguido por exlraccion con acetato de etilo Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presion reducida Se purificó el reSiduo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (tras el lavado con acetato de etilo, cloroformo-metanol= 95'1) para obtener un sólido blanco. Se disolvio el solido resultante en dimeli!acetamida (10 mi), seguida por agitacion a I saac durante B horas Se enfrio la disolucion de reaccon hasta temperatura ambiente y se anadió agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presion reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol= de 100' 1 a 100'3) para obtener un solido blanco. Se disolvió el sólido resultante en etanol (5 mi) y se alladió una disolución acuosa de amoniaco (1 mi) a la misma, seguidO por agitación durante 30 minutos. Se ar"iadió agua a la misma, seguido por eldracción con
65 acetato de etilo. Se secó la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de gel de sílice (cloroformo:metanol= 10' 1). Se lavo el sólido
resultante con diisopropileter para obtener, como un sólido blanco, 5-(5-carbamoil-2-(1.metil-'-{4-metit-5-(2(trifluorometit)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (36 mg),
Ejemplo 57
Se anadio acido trifluofoacetico (1,1 mi) a una disolucion de metilaminafTHF 2 M (7,5 mi) en enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos V concentrac:ión a presión reducida, Se disolvió el residuo resultante en metanol (2 mi) V se añadio una disolucion de 3-cloro-4-(5-{1-metil-l-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}-l,3,4-oxadiazol-2il)piridina (231 mg) V una disolución de metilamina/et::lnol al 40% (1 mi), seguido por agitacion en un reactor de microondas a 150nC durante una hora, Se enfrio la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente y se anadieron acetato de etilo yagua a la misma para realizar la operacion de separado, Se lavo la lase organica con salmuera saturada V se seco sobre sullato de magnesio anhidro, Se retiró una sustancia insoluble por filtración '1 se concentro a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (acetato de etilo:metanol'" de 100/0 a 95/5). Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (5 mI) V se añadió ácido clorhidrico-acetato de etilo 4 M (300 ¡JI) a la misma. Se recogió el sólido precipitado por filtracion y se secó a presion reducida para obtener, como un sólido inCCJloro, diclorhidrato de 3-cloro-4-(4-metil-5-{1-metil-l-(4(trifluorometil)fenoxi]etil}-4H-' ,2,4-triazol-3-il)piridina (14,4 mg).
Ejemplo 58
Se disolvió ácido 5-cloro-2-(1 -metil-l-{4-metil-5-(2-(trifluorometil)lenil]-4H-l ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoico (300 mg) en DMF (9 mI), V se añadieron monoclorhidrato de WSC {200 mg) , HQAt (140 mg) y ciclopropilamina (0,235 mi) a la misma. seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se al'ladió agua a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organic¡:i con agua y despues salmuera saturada, en este orden, se secó sobre su lfato de magnesio anhidro V des pues se concentro a presion reducida. Se purificó el producto oleoso resultante mediante cromatografia en columna de gEiI de silice (cloroformo:metanol::: de 100:1). Se disolvio el producto oleoso resultante en acetato de etilo '1 se aftadió cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma. seguido por concentración a presión reducida Se lavo el sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido blanco, monoclorhidrato de 5-cloro-N-ciclopropil-2-(I-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H1,2,4-lriazol-3-il}etoxi)benzamida (218 mg).
Ejemplo 59
Se d isolvio N-(5-cloro-2-( l -metil-l-{4-metil-5-(2-(trifluorometi 1)lenill-4 H-I ,2 ,4-triazol-3-il}etoxi)be nzoilo )glicinato de etilo (300 m9) en etanol (6 mi), y se anadió ciclopropilamina (0 ,395 mi) a la misma, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió carbonato de potasio (240 mg) a la disolución de reaccion, seguido por agitacion a 60c e durante 3 horas Se ar'iadieron agua y una disolución acuosa de hidroxido de sodio 1 M a la disolucion de reaccion, seguida por agitacion durante 30 minutos, se ar'iadio acido clorhídrico I M a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se concentró. Se disolvió el residuo resultante en DMF (6 mI), se anadieron monoclorhidrato de WSC (220 mg), HQAt (156 mg) y ciclopropilamina (0,395 mi) a la misma, seguida por agitación a temperatura ambiente durante una hora. y se añadió diisopropilamina (0.500 mi) a la misma, seguido por agitación durante una hora. Se anadio agua a la disolución de reaccion, seguidO por extraccion con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, disolución acuosa de hidroxido de sodio 1 M Y des pues salmuera saturada, en este orden, '1 se concentro a presión reducida. Se Javó el sólido res.ultante con diis.oprnpileter para obtener, como un sólido blanco, 5~cloro-N-r2-(cic!opropilamino)2-oxoetil]-2-( 1-metil-1-{4-melil-5-(2 -(trifluorometi l)fenill-4 1-1-1 ,2, 4-t riazol-3-il}etoxi)benza m ida (142 mg),
Ejemplo 60
Se disolvio N-(5-cloro-2-(I-metil-1-{4-metil·5-(2-(lrifluorometil)fenilj-4H-l ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoilo)glicinato de etilo (300 mg) en etanol (6 mi), y se ar'iadio metilamin~1 (2,86 mi) a la misma, segUido por agltaclon a temperatura ambiente durante una hora. Se a"adió carbonato de potasio (240 mg) a la misma, seguido por agitacion a 60ne durante una hora. Se ar'iadió metilamina (2,86 mi) a I~I misma, seguido por agilacion a 60·e durante 2 horas. Se enfrio la disolución de reacción hasla temperatura ambiente y se ar'iadieron agua y una disolucion acuosa de hidfOXido de sodio 1 M a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con solmuero soturodo, se seco sobre sulfoto de magnesio onhidro y se concentro 3 presion reducida. Se lavo el solido resultante con diisopropileter para obtener, como un solido blanco, 5-cloro-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-2-(I-metil-l{4-metiJ-5-[2 -(trifluofO metil)fenil]-4H-l ,2,4-triazol-3-it}etm:i) benzamida (131 mg).
Ejemplo 61
Se mezclo 3-cloro-4-{4-etil·5"[I-metil-l-(2.4,6-trinuorofE:noxi)etiIJ-4H-l ,2,4-lriazol-3-il}benzamida (270 mg) con 1,1dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1 mi), seguidO por ag:itacion a 120·C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro, V se anadieron acido acetico (3 mi) e hidrato de l1idrazina (0,060 mi) al residuo resultante, seguido por agitación a gOne durante 30 minutos. Se concentro la mezcla de reacción, y se ar'iadio bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo resultante, seguidO por extraccion con cloroformo. Se lavó la fase organica con salmuera
45
saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo el disolvente, Se purifiCó el residlJo resultante mediante cromatografia en columna de gel de, silice (cloroformo:melanol'" de 100:0 a 90:10) y se solidificó el residuo resultante con acetato de etilo. Se recogió el solido resultante por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión redlJcida para obtener 5-(3-cloro-4-{4-elil-5-[1.metil-1-(2,4,6-lrifluorofenoxi)etil]·4H-1,2,4-triazol·3il}fenil)-1H-1,2,4-triazol (241 mg) como un sólido incoloro.
Ejemplo 62
Se mezcló 2-cloro-4-ciano·N-metilbenzamida (1 ,00 gl con cloroformo (30 mi) y se ai'iadieron cloruro de tionilo (2,25 mi) y OMF (0,080 mi) a la misma, seguido por agitación a 70ae durante una hora. Se enfrio la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida Tras la adicion del tolueno y destilacion azeotropica dos veces, se mezclo el residuo resultanle con OMF (20 mi) y se ai'iadio 2-metil-2·(2,4,6trifluorofenoxi)propanohidrazida (1 ,28 g) a la misma, seguidO por agitacion a 70ce durante una hora. Se añadio adicionalmente 2-metil.2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (300 mg) a la disolucion de reaccion, seguido por agitación a 100~C durante la noche. Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se añadio a9ua a la misma, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua, ácido clorhídrico 1 M Y después salmuera saturada, en este orden y se· secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente a presion reducida, Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (nhexano'acetato de etilo= 1 1) Yse disolvio el residuo resultante en acetato de etilo, Se añadió cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (2 mi) a la misma y se recogió el sólido formado por filtracion, para obtener, como un solido bianco, monoclorhidrato de 3-cloro-4-{4 -metil-5-( 1-melil-1-(2.4 ,6-trifluorofenoxi)etilj--4H-' ,2, 4-triazol-3-il)benzonitrilo (990 mg) .
Ejemplo 63
Se mezclo 4-ciano-N-metilbenzamida (250 mg) con cloroformo (8 mi), y se añadieron cloruro de tionilo (0,685 mi) y OMF (40 !JI) a la misma, seguido por agitacion a 70~C durante una hora, Se enfrió la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporo el disolvente a presion reducida, Tras la adición de tolueno y destiladon azeotrópica dos veces, se mezcló el residuo resultante con OMF (10 mi) y se ar'iadió 2-metil-2-(2.4,6trifluorofenoxi)propanohidrazida (390 mg) a la misma, seguido por agitacion a 70ae durante una hora y agitacion a l00·C durante 4 horas. Se ar'iadió adicionalmente trietilamina a la disolución de reacción, seguido por agilacion a 100cC durante una hora, Se enfrió la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente y se anadió agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo, Se I;,wo la fase organica con agua, ácido clorhídrico 0,1 M, ácido clorhidrico 1 M (dos veces), agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y despues salmuera saturada, en este orden, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente a presión reducida, Se añadió acetato de etilo al residuo, se retiro el sólida precipitado por filtración, y se añadio cloruro de hidrogeno·acetato de etilo 4 M al filtrado, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se recogio el solido precipitado por fillracion, se lavó con acetato de etilo, y se secó a presión reducida para obtener, como un solido bianco, monoclorhidrato de 4-{4-metil-5-[I-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etilj-4H-1,2,4-Iriazol-3-il}benzonitrilo (470 mg).
EJemplo 64
Se añadieron cloruro de lionilo (0,64 mi) y OMF (una gota) a una disolución de N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (356 mg) en cloroformo (10 mi) a temperatura ambiEmte, seguidO por agitación a 60°C durante una hora, Se concentró la disolución de reacción a presion reducidcl y se añadieron tolueno (10 mi) y una disolución de 2-(4clorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (400 mg) en tolueno (5 mi) al residuo. Se agitó la disolución de reacción a 60~e durante 2 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente', y se recogio el solido por filtracion, Se suspendio el sólido resultante en acetato de etilo y se añadio bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma para realizar la operación de separación. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se añadio tolueno (20 mi) al residuo resultante, seguido por agitación a 11QoC durante la noche y agitación a 120°C durante 3 horas. Se enfrio la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se lavo el solido resultante con diisopropileter para obtener un sólido bianco Se suspendio el sólido resultante en acetato de etilo, se añadio cloruro de hidrogeno-acetato de etilo 4 M (1 mi) a la misma, '1 se evaporó el disolvente a presión reducida. Se lavo el sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido blanco, monoclorhidrato de 3-[I -(4-clorofenoxi)-I-metilelil]--4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenilj-4H-l,2,4triazol (202 mg) .
Ejemplo 65
Se mezclo 2·cloro-4·f1uoro·N·metilbenzamida (985 mg) con cloroformo (30 mi), y se añadieron cloruro de tionilo (1,77 mi) y DMF (0,050 mi), seguido por agitación a 70aC durante una hora. Se enfrio la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida, Tras la adición de tolueno y destilación azeotropica dos veces, se suspendió el residuo resultante en OMF (30 mi), y se añadió 2-metil-2-(2,4,6Irifluorofenoxi)propanohidrazida (1 ,00 g) a la misma, seguido por agitación a 70·C durante 2 horas. Se enfrió la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente, y se añadieron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo Se lavo la fase organica con agua y salmuera saturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se mezcló el residuo resultante con tolueno (SO mi), seguido por calentamiento a reflujo durante una hora, y se añadió addo pto!uenosulfónico (30 mgl a la misma. seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Se enfrio la disoluClOn de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida Se purifico el residuo mediante cromatografía en columna de gel de silice (cloroformo:melanol= 100:1). Se lavO el residuo con diisopropileter para obtener un solido blanco. Se disolvio el sólido resultante en acetato de etilo y se anadió cloruro de hidrógeno-acelato de etilo 4 M (5 mi) a la misma. Se recogio el solido formado por filtracion y se lavo con acetato de etilo para obtener, como un solido blanco. monoclorhidrato de 3-(2-cloro-4-fluorofenll)-4-metil-5-(1-melil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil)-4H1.2,4-triazol (872 mgl
Ejemplo 66
Se mezclo 2-cloro-4-ciano-N-isopropilbenzamida (500 m!;¡) con cloroformo (15 mi), y se añadieron cloruro de tionilo (1 ,0 mi) 'J DMF (0,050 mi) a la misma, seguido por agitacion a 70°C durante una hora. Se enfrió la disolucion de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presion reducida. Tras la adicion de tolueno y destilación azeotrópica dos veces. se añadieron DMF (10 mi) y 2·metil·2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (500 mgl al reSiduo resultante, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadio trietilamina (0,6 mi) a la misma. seguido por agitacion SI temperatura ambiente durante una hora. Se concentro la disolucion de reaccion a presion redUCida, se añadio tolueno (15 mi) a la misma, seguido por calentamiento a reflujo a 120°C durante la noche. Se enfrió la disolucion de reaecion hasta temperatura ambiente. y se añadió una mezcla de salmuera saturada/agua (1:1) a la misma, seguido por eX1racción con acetato de elilo. Se lavo la fase organica con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se punfico el residuo mediante cromatografia de gel de silice (cloroformo. metanol'" 100:1), se lavó el solido resullante con diisopropileter para obtener 3-doro-4-{4-isopropil-5-[I-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoxilelil]-4H1 ,2,4-lriazol-3-il)-benzon~nlo (309 mg), como un solido blanco.
Ejemplo 67
Se mezcló 4-ciano-N-etil-2-(trifluoromelil)benzamida (752 mg) con cloroformo (15 mi). y se añadieron cloruro de lionilo (1,4 mi) y DMF (0.070 mI), seguido por agitacion a 70"C durante una hora Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporÓ el disolvente :3 presion reducida Tras la adicion de lolueno y destilación azeotrópica tres veces, se mezcló el residuo resullante con lolueno (20 mi), y se ariadieron 2-melil-2-(2,4,6trifluorofenoxi)propanohldrazida (759 mg) y 2,6-1utidina (O 67 mi) a la misma. seguido por calentamiento a reflujo durante la noche Se concentró la disolucion de reaocion a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de sílice (hexano:acetalo de etilo= de 50:50 a O·, 00), Y se secó el sólido resultante a vacio para obtener 4-{4-elil-5-[I-melil-' -{2,4.6-trifluotofenoxi)etil]-4H··' ,2,4-lriazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzonitriJo (1,26 g) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 68
Se afiadieron secuencialmente·monoclorhidralo de WSc. (81 mgl, HOSt (57 mg) e hidrazida fórmica (30 mg) a una disolucion de acido 5-ciano-2-(1-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluoromelll)fenil]·4H·l,2,4-triazol-3-il)etoxi)benzoico (140 mgl en DMF (2 mi). seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas Se ar"ladió agua a la disolución de reaccion, seguidO por ex1racción con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentro a presión reducida. Se disolvio el sólido resultante (130 mgl en dicloromelano (2 mi) y se anadió piridina (0.090 mi) a la misma, seguido por enfriamiento hasta _78°C. Se añadió Beldo trifluoromelanosulfonico (0,090 mI) a la disolucion de reacccon y se elevó hasta temperatura ambiente, seguido por agilacion durante 30 minutos. Se anadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la disolucion de reacciOno seguido por eX1raccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporo el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo:metanol: 100:1). Se lavo el solido resultante con diisopropileter para obtener, como un sólido blanco, 4-(I-metil-1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil)-4 H-l ,2, 4-lriazol-3-H}etoxi)-3-( 1 ,3 ,4-ox¿ldlazol-2-il)benzonltrilo (6S mg)
Ejemplo 69
Se disolvlo 5-cloro-N'-formil-2-( l -metil-l -{ 4-melil-5-(2-(Irifluorometil)fenil]-4H-l ,2, 4-triazol-3-il}eloxi}benzohidrazida (200 mg) en dicloromelano (3 mi), se añadió piridina (SO )JI) a la misma, seguido por enfriamiento hasta -10°C Se añadio anhidrido trifluorometanosulfonico (140 ¡JI) a la disolución de reaccion, seguidO por agitadon a temperatura ambiente durante 20 horas. Se concentro la disolucion die reacción a presión reducida y se añadio agua a la misma, seguidO por ex1raccion con acetato de elilo. Se lavo la 'fase organica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada en este orden, 'J se secó sobre sulfalo de magneSIO antlldro, y se evaporo el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (acelato de etilo:melanol= de
98:2 a 90' 10), se disolvió el solido amarillo claro resUlllante en acetato de etilo (3 mi), y se anadiO cloruro de hidrogeno-acelalo de etilo 4 M (100 ¡.¡I) a la misma. Se recogio el SOlido precipitado por fillracion, seguida por secada V despues secado a presión reducida Se suspendió el clorhidrato resultante en cloroformo y se neutralizó la
suspension con bicarbonato de sodio acuoso saturado, Se lavó la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio annidro, y se evaporó el disolvente a presion reducida. Se purifiCO el residuo mediante cromatografia en capa fina (acetato de etilo) y se pulverizo el producto oleoso resullante con diisopropileter para obtener, como un sólido incoloro, 2-(5-cloro-2 -(I-metil-l-{4-melil-5-(2-(trifluoromelil)feni l]-4H-1 ,2,4-triazol-3il}etoxi)fenil]-I ,3,4-oxadiazol (25 mg).
Ejemplo 70
Se disolvió 5-cloro-2-(I-melil-l -{4-metil-5-(2-(trifluoromelil)fenil]·4H-l,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzonidrazida (782 mg) en THF (10 mi), y se añadió trietilamina (0,510 mi), seguida por enfriamiento con hielo. Se añadió cloro(oxo)acetato de etilo (0,200 mi) a la misma, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se añadio agua a la disolucion de reaccion, seguido por extraccion con aceta10 de etilo, Se lavo la fase organica con sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvenle a presión reducida. Se lavó el residuo con diisopropiléter. Se disolvió el sólido resultante (650 mg) en diclorometano (10 mi), y se ar'laclio piridina (0,385 mi) a la misma, seguido por enfriamiento hasta _78°C. Se ar'ladió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,385 mi) a la disolución de reacción y se elevó hasta temperatura ambiente, seguido por agitación durante 30 minulos Se ar'ladió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la disolucion de reaccion, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifiCÓ el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol= 100:1). Se lavó el solido resul1ante con diisopropileler, para obtener, como un solido blanco amarillento, 5-[5-cloro-2-(I-metil-l{4-metil-5-(2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoxi )fenit]-I,3.4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (240 mg).
Ejemplo 71
Se añadio OMF (0,01 mi) a una mezcla de 3-cloro-N··metilisonicotinamida (220 mg) y cloruro de tionilo (5 mi), seguido por agitacion a 70"C durante 30 minutos. Se concentro la disolucion de reaccion, se añadio tolueno a la misma, seguido por concentración adicional, y se retiró el exceso de cloruro de Iionilo. Se anadieron 2-melil-2-(2.4,6Irifluorofenoxi)propanohidrazida (300 mg) y 2,6-lutidina (0.422 mi) a una mezcla del residuo resul1ante y tolueno (5 mI), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 15 minutos y agitación adicional a tl0GC durante 16 horas. Se concentro la disolucíon de reaccion, se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo:metanol= de 100:0 a 95:5) y se purificó adicionalmente mediante cromatografia en columna de gel de sílice (usando sílice básica:hexano:acetato de etilo= de 100:0 a 30:70) para obtener un solido incoloro (1 10 mg). Se disolvío el sólido resultante en 5 mi de acetato de etilo, se ar'ladio una disolucion de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M (0,3 mi) a la misma par,,1 dar clorhidrato y se evaporó el disolvente. Se solidificó el residuo a partir de etanol-acetato de etilo, y se recogió el sólido por filtración, se lavó con acetato de etilo y despues se secó a presion reducida para obtener monoclorhidrato de 3-cloro-4-(4-melil-5-{I -melil-1-{2.4.S-trifluorofenoxi)etil]4H-l,2,4-triazol-3-il]piridina (120 mg), como un solido incoloro.
Ejemplo 72
Se añadió una disolucion de bromuro de metilmagnesio/lolueno 1,4 M (0,5 mI) a una disolución de 3-fluoro-4-{4metil-5-(1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)elil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzaldehído (90 mg) en THF (1 mi) en enfriamiento con hielo, seguidO por agilacion durante una hora en enfriamiento con hielo Se a-'adió una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la disolucion de reaccion, seguido por elClraccion con acetato de etilo, se lavó la fase organica con salmuera saturada y se secó sobm sulfato de magnesío anhidro, y despues se evaporo el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografial en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol= de 100:0 a 90:10) para obtener 87 mg de un amarlo amarillo claro, Se disolvió el amorfo resultante en acetato de etilo, se ar'ladió una disolucion de cloruro de hidrogenoJI,4-dioxa no 4 M (0,2 mi) a la misma para dar clorhidrato. Se a-'adió acetato de etilo al solido obtenido por concentradon y secado, seguido por recogida por flllracion, lavado con acetato de etilo y secado a presion reducida para obtener monoclorhidrato de 1-(3-fluoro-4-{4-metil-5-¡I-metil-1-(2,4,6trinuorofenoxi)etil]-4H-I ,2.4-triazol-3-il)fenil)etanol (83 mg) Gomo un solido beis.
Ejempto 73
Se a-'adio melanol (0,060 mI) a una disolución de terc-butaxido de potasio (130 mg) en THF (6 mi) en enfriamiento con hielo, seguido por agitadan durante 15 minutos en enfriamiento con hielo Se añadió 2-fluoro-4-(4-metil-5-[Imetil-l-(2.4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-l,2.4-triazol-3-il}ben2'onitrilo (300 mg) a la mezcla de reacciÓn, seguido por agitacion durante una hora, mientras se eleva lentamente hasla temperatura ambiente. Se añadió agua a la disolucian de reaccion, seguido por extracción con acela'lo de etilo, se lavó la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano 'acetalo de etilo= gradiente lineal de 100'0 a 30'70) para obtener 2-metoxi-4-(4-meli l-5-fl-melil-l-(2.4.6-trifluorotenoxi)eti1]-4H-l.2.4-triazol-3·il)benzonitrilo (1 92 mg), como un sólido incoloro
Ejemplo 74
4'
Se afladieron secuencialmente cianuro de zinc (1 18 mg), hidroxido de potasio (75 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (290 mg) a una disolución de 3-(3-bromofenil)-4-metil-5-(I -metil-l-(2,4,6trifluorofenoxi)etiij-4H-I ,2,4-triazol (356 mg) en NMP (5 mi) bajo una almosfera de argon. seguido por agitacion a 100·C durante 3 horas. Se añadieron cloroformo yagua a la disolución de reacción. se separó el sólido precipitado 5 por filtración sobre Celite. seguido por extracción Se lavó la fase organica con una disolucion acuosa de hidróxido de sodio 1 M Y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ele gel de silice (hexano:acetato de etilo= de 100:0 a 0:100), y se evaporó el disolvente a presi6n reducida. Se solidificó el residuo con diisopropileter y se lavo bajo calentamiento para obtener, como un sólido pulverulento incoloro, 3-{4-melil-5-[I-metil-l -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H -l 2,4-lriazol
la 3-il}benzonitril0 (238 mg).
Ejemplo 75
Se añadió etanol (4 ,0 mi) a una disolución de 3-[2-cloro-4-(4,5-dihidro-l H-imidazol -2-il)fenil]-4-metil-5-[I-melil-l
15 (2,4,6-trinuorofenoxi)etil]-4H -l ,2,4-lriazol (400 mg) en cloroformo (4,0 mi), y se añadió gota a gota cloruro de acetilo (3,5 mi) en enfriamiento con hielo mas de 15 minulos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Sl~ añadieron THF (lO mi) y etanol (2,0 mi) al residuo, y se añadió adicionalmenle etilendiamlna (O, I mi) a la misma, seguido por agitación a 80·C durante la noche. Tras el enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por
20 extr~cclón con acet~lo de elilo, se lavó la fase organica con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de silice basica (cloroformo:metanol) y se lavó el sólido rE~sultante con diisopropileter para obtener, como un sólido bl anco, 3-[2 -clo ro-4 -( 4 .5-di hidro-, H -im Idazol-2 -il) lenil]-4-metil-5-['-metil-l-(2, 4 ,6-trifluorofenoxi)etll]-4 H-, ,2 ,4-triazol (75 mg).
Ejemplo 76
Se añadieron acelonitrilo (25 mi) yagua (8,3 mi) a 5-{5-[I-{2,4-dinuorofenoxi)-I-metiletil]-4-melil -4H-l ,2,4-triazol-3-il}2-{4-metoxibencil)isoindolina-l-ona (629 mg), y se añadió nitrato de ceno (IV) y amonio (1.71 g) a la misma, seguido 30 por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se al'iadió agua a la disolución de reaccíón, seguido por extraccion con acetato de etilo, se lavo la fase organica con salmuera saturada y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en cotumna de gel de silice (acetato de etilo:disolución al 20% de metanot-cloroformo= de 100:0 a 0:100), se evaporó el disolvente a presión reducida, y se solidificó el residuo con 2-propanol:diisopropiléter (1' 1) para obtener, como un
35 solido pulverulento incoloro, 5-{5-[1-(2,4-dinuorofenoxi)-1 -metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}isoindolina-1-ona (247 mg) .
Ejemplo 77
40 Se al'iadieron cloruro de tionilo (0,80 mi) y OMF (0,018 mi) a una mezcla de N-etil-2-(4-metoxibencil)-3oxoisoindolina-5-carboxamida (540 mg) y cloroformo (ID mi), seguido por agitacion a 65°C durante una hora. Se concentró la disolucion de reacción. se al'iadió tolueno a la misma, seguido por concentracion de nuevo, y se retiró el exceso de cloruro de t¡onilo. Se disolvió el residuo resultante en cloroformo, y se al'iadieron 2-metil-2-(2.4.6trifluorofenoxi)propanohidrazida (400 mg) y trietilamina (0,48 mi) a la misma, seguido por agitación a temperatura 45 ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolucion saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la disolución de reacción, segUido por extracción con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se e\lapl::lró el disolvente para obtener un producto oleoso marron oscuro. Se disolvio el producto oleoso resultante en tolueno (20 mi), y se al'iadió monohidrato de acido ptoluenosulfónico (60 mg) a la misma, seguido por calentamiento a reflujo durante la noche. Se al'iadió una disolucion 50 saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la disolucion de reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo, se la\lo la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente. Se purifiCÓ el residuo resultante mediante cro:malografia en columna de gel de silice (cloroformo:acetato de etilo= gradiente lineal de 100:0 a 0:100) para obtener 244 mg de un producto oleoso amarillo claro. Se disolvió el producto oleoso resultante en acetonitrilo (g mi), y se ai"ialdieron agua (3 mi) y nitrato de cerio (IV) y amonio (550 mg) 55 a la misma. seguido por agitacion a temperatura ambiEmte durante 15 horas. Se ar'ladió agua a la disolucion de reacciono Sf'!gllirln pnr f'!xlrar:r:icin con ar:etalo de elilo Se lavó la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente. Se purifiCÓ el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de sílice (clorofo(mo:m€~lanol= de 100:0 a 90:10), se recogió el sólido resultante por filtracion anadiendo acetato de etilo-diisopropileter, se lavó con diisopropileter y se secó a presión reducida. para
60 obtener 6-{4-etil-5-[I-metil-1-{2,4,6-trinuorofenoxi)etil]-4H-.1 ,2.4-triazol-3-il}isoindolina-l-ona (103 mg), como un sólido incoloro.
EjemplO 78
65 Se al'iadieron cloruro de tionilo (1 mi) y OMF (O,Ot rol) a una disolucion de N-ciclopropil -2-{4-metoxibencilj-1oxoisoindolina-5-carboxamida en cloroformo (5 mi), Se!luido por agitación a 75°C durante 2 horas. Se enfrió la
disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporo el disolvente a presion reducida. Tras la adición de tolueno y destilacion azeotropica tres veces, se mezcló el residuo resultante con lolueno (10 mi), se anadieron 2· melil-2-(2.4.6-lrifluorofenolli)propanohidrazida (172 mg) y 2,6-lulidina (0.250 mi) a la misma, seguido por calentamiento a reflujo durante la noche. y se concentro la disolucion de reacejon a presión reducida. Se dejó enfriar 5 la disolución de reaCCión, se concentró a presion reducida. y despues se purificó medianle cromatografía en columna de gel de sHice (acetato de etilo:cloroformo:melanol== de 100:0:0 a 0:90:10) y se precipitó un sólido con diisapropiléter para obtener un sólido amorfo incoloro (217 mg) Despues, se añadieron acelonitrilo (g mi) yagua (3 mi) a este solido y se a"adió adicionalmente nitrato de cerio (IV) y amonio (542 mg) a la misma, seguido por agilacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadio agua a la disolución de reacción, seguido por
lO extracción con acetato de etilo, se lavó la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sod io anhidro, y se evaporó el disolvenle a presion reducida Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo;metanol: de 100:0 a 80:20), se evaporo el disolvente a presion reducida, y se lavó el residuo bajo calentamiento con acetato de etilo para obtener, como un sólido pulverulento incoloro, 5-{4-cidopropil5-[I-melil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)elil]-4H-l,2,4-triazo1-3-il}isoindolina-l-ona (65 mg)
Ejemplo 79
Se añadio hidruro de sodio (55% de aceite mineral, 30 mg) a una mezcla de 5-{5-(1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-Imetiletil]-4-isopropil-4H-l,2.4-triazol-3-il}isoindolina-1-ona (200 mg) y DMF (5 mi) en enfriamiento con hielo, seguido 20 por agitacion durante una hora, se at'iadió yodometano (0,084 mi) a la misma, seguido por agitación durante una hora, mientras se eleva lentamente hasta temperatura ambiente Se concentró la disolución de reacción, se ai'iadio agua al residuo, seguido por extracción con acetato de elilo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se evaporo el disolvente. Se purifiCÓ el residuo resultante medianle cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo: metano!" de 100:0 a 90:10) y después se solidificó
25 a partir de acetato de etilo-diisopropileter, y se recogio el sólido por (¡Itracion, se lavo con diisopropiléter y después se secó a presión reducida para obtener 5-{5-¡1-(4-cloro-2,6-difluorofenoJCi)-I-metiletil]-4-isopropil-4H-l,2,4 -triazol -3il}-2-metilisoindolina-l -ona (111 mg) como un sólido amarillo claro
Ejemplo 80
Se añadieron 2-melil-2-(2,4,6-trifluorofenOJCi)propanohidrazida (500 mg) yacido trifluoroacetico (0,08 mi) a una disoluciÓn de l-i(etilimino)(metilsulfanit)metiljpiperidin-4-carboxilato de etilo (600 mg) en tolueno (10 mi), seguido por agitación a 120°C durante 8 horas. Se at'iadió una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la disolución de reacciÓn, seguido por extracciÓn con acetato de etilo Se lavó la fase organica con salmuera saturada, y
35 se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se evaporó el disolvente. Se purifiCÓ el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (usando silice bilsica:hexano:acetato de etito'" de 100:0 a 50:50 a O: 1 00) para obtener 1-{4-etil-5-(I -metil-l·(2.4.6·trifluorofenoxi)etil]-4H.l,2,4·triazol-3-il}piperidln-4-carboxilato de etilo (254 mg). como un solido incoloro.
40 Ejemplo 81
Se añadio una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,2 mi) a una disolución de 1.{4-etil.5-[1.metil-1·(2,4,6trifluorofenoJCi)etil]-4H-l ,2.4-triazol-3-il}piperidin-4-carboxilato de etilo (250 mg) en etanol (5 mi), seguido por agilacion a lemperatura ambiente durante 16 horas. Se a"adio 1,2 mi de acido clorhidrico 1 M a la disolución de 45 reacción, se evaporó el disolvente, y se at'iadió etanol al residuo, seguido por concentración adicional. Se a"adio DMF (5 mi) al residuo resultante, y se ai'ladieron secuencialmente monoclorhidrato de WSC (170 mg). H08t (77 mg) y carbonato de amonio (200 mg) a la misma, seguidO por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se concentró la disolución de reacción, se anadio agua al residuo. seguido por extracciÓn con acetato de etilo, se lavó la fase organica COn una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y despues salmuera saturada.
50 en este orden y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el disolvente. Se purifiCÓ el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de silice (cloroformo:metanol= de 100'0 a 90'10), y se solidificó a partir de diisopropileter, y se recogio el solido por flltracion, se lavo con dllsopropileter y se secó a presión reducida para obtener 1.{4·etil·5·[1-metil.1.{2. 4. 6·trifluorofenoxi)eti 1]-4 H -1 ,2,4-triazol-3·U}pipe ridi n-4-ca rboxamida (1 46 mg). como un solido incoloro
Ejemplo 82
Se disolvió 2-(4-cloro-2.6·difluorofenoxi)-N-isopropil·2-melilpropanamida (360 mg) en 1,2-dicloroetano (2,0 mi), y se a"adieron cloruro de ¡¡onilo (1,0 mi) y DMF (40 J.l1) a la misma, seguido por agitacion a 75°C durante 2 horas. Se 60 enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se ai'iadió tolueno al residuo y se evaporo el disolvente a presión reducida dos veces, seguido por secado azeotrópico Se disolvió el residuo por adiciÓn de DMF (4,0 mi), y se añadieron isonicotinohidrazida (140 mg) y trietilamina (0,45 mi) a la misma. seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una disoluciÓn acuosa saturada de carbonato de sodio a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la fase
65 organica con salmuera (salmuera saturada 'agua: 1: 1) y se secó sobre sulfato de sodio anh idro. y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se at'iadio una disolución saturada acuosa de carbonato de sodio (10 mi) al residuo,
seguido por agitación a 1000 e durante la noche. Se enfrío la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se añadio agua a la misma, seguido por exlraccion con acetato de etilo, se lavó con agua y des pues salmuera saturada. en este orden y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporo el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de silice (cloroformo:metanol). Se añadió cloruro de hidrógeno-
S acetato de etilo 4 M (50 !JI) al producto oleoso marron claro resullanle, seguido por agitación durante un tiempo, y se evaporó el disolvente a presion reducida. Se lavo el residuo con acetato de etilo. para obtener, como un sólido ocre, clorhidrato de 4-{5-[I-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-I-metiletil]-4-isopropit-4H-I ,2,4-lriazol-3-it)piridina (4,0 mg).
Ejemplo 83
Se añadieron cloroformo (lO mi), cloruro de tionilo (2,0 mi) y DMF (0,01 mi) a una mezcla (847 mg) de N-etil-I-{J2(Irimeti Isilil )etoxi]metil)-1 H -indazot-6-ca rboxamid a y N -etit-2-{[2 -(tri met ils ilil)etoxiJmetil}-2H-indazol-6-carboxamid a, seguidO por agitación a 65"C durante 1,5 horas. Se enfrió la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. Tras la adicion de tolueno y destilación azeotropica dos veces, se disolvío 15 el residuo resultante en cloroformo (10 mi), se añadieron 2-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (632 mg) y trietilamina (0,65 mi) a la misma. segUido por agilacion a temperatura ambiente durante una hora. Se ar'iadió una disolucion saturada acuosa de hidrogenocarbonalo de sodio a la disolución de reaccion, segUido por extraccion con acetato de etilo, se lavó la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en tolueno (20 mi) y se añadio ácido p-toluenosulfónico (51 mg) a la misma seguidO por calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. Se devolvió la disolución de reaccion hasta temperatura ambiente, se añadió una disolucion saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la misma, seguidO por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporo el disolvenle. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etito::: de 100:0 a 0:100). y se evaporó el disolvente a presión
25 reducida. Se al'ladió acido clorhidrico concentrado (25 mi) a una disolución del residuo resultante (772 mg) en etanol (15 mi), seguido por agitación a 500 e durante 6 horas. Se neutralizó la disolución de reacción con carbonato de potasio y bicarbonato de sodio acuoso saturado. seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporo el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol= de 100:0 a 90:10). Se evaporo el disolvente a presion reducida, se lavo el residuo con 2propanol:diisopropíleter (1:5) bajo calentamiento, para obtener, como un solido pulverulento amarillo claro, 6-{5-[1-(4cloro-2 ,6-difluorofenoxi)-I-metiletil]-4-etil-4H-I ,2.4-triazol-3-il}-1 H-indazol (158 mg)
Ejemplo 84
35 Se añadieron cloroformo (10 mi), cloruro de tionilo (0,85 mi) y DMF (0,01 mi) a una mezcla (495 mg) de N-etil-1-{[2(trimeti Isili I)etoxi)meti I}-1 H-i ndazol-6-ca rboxamida y N-etil-2 -{[2 -(trimet ilsilil )etoxi]metil)-2H -indazal-6-car boxamida, seguido por agitación a 65°e durante 1,5 horas. Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporo el disolvente a presi6n reducida. Tras la adici6n de tolueno y destilacion azeotrópica dos veces, se disolvía el residuo resultante en cloroformo (10 mt), se añadieron 2-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (376 mg) y trietilamina (0,30 mi) a la misma, seguidO por agitación a temperatura ambiente durante una hora Se añadio una disoluclan saturada acuosa de hidrogenacarbonato de sodio a la disolucion de reacción, seguido por extraccíon con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvente. Se disolvio el residuo en tolueno (15 mi) y se añadio acido p-toluenosulfonico
45 (30 mg) a la misma. seguido por calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. Se devolvia la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente, se ai'iadio una disolucion saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo, Se lavo la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporo el disolvente Se purificó el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo:acetato de etilo::: de 100:0 a 0:100) y se evaporo el disolvente a presión reducida. Posteriormente, se anadio una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M (0,5 mi) a una disolucion de este residuo (83 mg) en elanol (3 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, se extrajo la disolución de reacción con acetato de etilo, se lavo la fase orgánica con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificO. el residuo mediante cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol ::: de 100:0 a 90:10), se
55 evaporo el disolvente a presion reducida, se precipito el sólido con dietlléter-hexano a partir del residuo y despues se recogió por filtración para obtener, como un sólido amorfo incoloro, 5-{5-[I-(4-cloro-2.6-difluofofenoxi)-I-metiletil]-4etil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-4.5,6. 7 -telrahidro·1 H-indazol (8,3 mg)
Ejemplo 85
Se añadio metanol a una mezcla de 4-{5-[1-(4-clofO-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil}-1.3.4-oxadiazol-2-il)piridin-2-amina (258 mg) y clorhidrato de etilamina (1,0 g), seguido por homageneizacion. Se evaporo el disolvente a presion reducida, seguido por fusion a 150°C durante 7 horas. Se enfrio la disolucion de reaceion hasta temperatura ambiente, se ai'iadieron cantidades equivalentes de agua y salmuera saturada a la misma, seguido par extraccion
65 con acetato de etilo, se lavo la fase organica con salmuera saturada y des pues se secó sobre sulfato de sodio anhidro, '1 se evaporo el disolvente a presión reducida Se purificó el residuo mediante cromatografia de gel de silice
(clorolormo:melanol), V se lavo eJ sólido resullante con diisopropileter. para obtener, como un sólido ocre, 4-{5-[1-(4cloro-2 ,6-difluorolenoxi)-I -metilelil]-4-elil-4H-1.2,4-triazol-3-il}pitidin-2-amina (8,0 mg).
Ejemplo 86
Se al'ladieron acido 2-melil-2-(2.4.6-lrifluorofenoxi)propanoico (355 mg). monoclorhidrato de wse (344 mg) V HOBt (190 mg) a una disolución de una mezcla (500 mg) de N"-etil-H(4-metilfenil)sulfonil]-I,4,6.7-tetrahidro-5Hpirazolo(4. 3-c Jpi ridi na-5 -ca rboxiimidoh idrazida V N"-etil-2-{(4-metilleni I )sulloni 1)-2 .4.6.7 -tetra hid ro-5H-pirazolo[4 ,3c)piridina-5-carboxiimidohidrazida en cloroformo (15 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche Se añadio agua a la disolución de reacciono seguido por extraccion con cloroformo. Se neutralizó la fase organica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se lavó con salmuera saturada V se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporo el disolvente a presión reducida . Despues. se al'ladieron tolueno (10 mi) yacido ptoluenosulfónico (28 mg) al residuo resullante (858 mg). seguido por calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. Se devolvió la disolución de reaccion hasta temperatura ambiente. se añadió una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la misma. seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase orgánica con salmuera saturada V se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se pUrificó el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo:metanol= de 100:0 a 90:10) para obtener, como un sólido amorfo incoloro, una mezcla (309 mg) de 5-{4-etil-5-[I-metil-l-(2.4.6trifl uorofenoxi)etil)-4H-l .2. 4-lriazol-3-il)-1 -[(4-melilfenil)s ulfoni 1)-4.5.6,7 -tetr ah idro-l H-pirazolo(4 ,3-c 1 piridina y 5-{4-elil5-11-meti 1-1-(2,4. 6-trifluorofenoxi)etil)-4 H-1 ,2,4-lriazol-3-II)-2-[(4-melilfenil) sulfonil)-4, 5,6.7 -Ielrahid ro-2 H-pirazoloI4,3c]piridina .
Ejemplo 87
Se añadió una disolución acuosa de hidroxido de sodio 1 M (1 mi) a una disolucion de una mezcla (303 mg) de 5-{4etil-5-[1-melil-l-(2,4.6-lrifluorofenoxi)etil)-4H-l.2,4-lriazol-3-i1}-I -{(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6, 7 -tetrahidro-' Hpírazolo[4. 3-c )pi ridina y 5-{4-elil-5-jl-melil-l-(2,4 .6-trifluorofenoxi) etil)-4H-l ,2 ,4-lriazol-3-il}-2 -1 (4 -metilfenil) sullon i1)4.5,6.7-letrahidro-2H-pirazolo[4.3-c)piridina en etanol (10 mt). seguido por agitación a temperalura ambiente durante 2 horas Se extrajo la disolución de reacción con acetalo de etilo. se lavo la fase organica con salmuera saturada. y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. V se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifiCÓ el residuo mediante cromalografía en columna de gel de sílice (cloroformo:melanol = de 100:0 a 90:10), se evaporó el disolvente a presion reducida , y se disolvin el residlJo en metanoL Se añadió una disolucion de cloruro de hidrogenoacetalo de elilo 4 M a la disolUCión, seguido por agílacion Se evaporó el disolvente a presion reducida, V se lavó el residuo con metanoLacelato de etilo (1 :5) baJO calentamiento, para obtener. como un s61ido pulverulento incoloro, diclorhidrato de 5-{4-elil-5-[1-metil-l -(2.4 ,6-lrifluorofenoxi)etil]-4H-l ,2.4 -tri azol-3-II)-4 ,5 ,6, 7 -Ielra hidro-l H-pirazolo[4 ,3cjpiridina (85 mg)
Ejemplo 88
Se al'ladieron cloroformo (10 mi), cloruro de tionilo (1 mi) y DMF (0,01 mi) a una mezcla (450 mg) de N-etil-1-lritil4,5,6,7 -telrahidro-l H-bencimidazoJ-5-carboxamida y N-etil-l -trilil-4,5,6, 7 -telrahidro-l H-bencimidazol-6-carboxamida, segUido por agitacion a 65"C durante 1,5 horas. Se evaporo la disolución de reacción a presión reducida, se al'ladió tolueno al residuo, V se realizó la destilación azeotrópica dos veces. Se disolvió el residuo en cloroformo (10 mI), V se añadieron 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (257 mg) y trietilamina (0,3 mi) a la misma, seguido por agitacion a lemperatura ambiente durante una hora. Se añadio una disolución salurada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la disolucion de reacciono seguidO por extraccion con acelato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera salurada V se secó sobre sulfalo de magnesio anhidro, V se evaporo el disolvente a presion reducida. Se disolvió el residuo en lolueno (15 mi). se añadió acido p-toluenosulfónico (20 mg) a la misma, seguido por calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. Se devolvió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente. se añadió una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonalo de sodio a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo el disolvenle a presión reducida. Posteriormente, se disolvió el residuo resultanle en etanol (5 mi), V se añadió acido clorhídrico 6 M (1 mi) a la misma, seguido por agitacion a 50De durante 7 horas. Se neutralizo la disolucion de reacción en un baño de hielo hasta un pH de 9-10 con una disolucion acuosa de hidroxido de sodio y bicarbonato de sodio acuoso saturado 6 M V se extrajo con acetato de etilo, y se lavo la fase organica con salmuera saturada V se secó sobre sulfato de sodio anhidro. y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifiCÓ el residuo resultante mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo:metanol= de 100:0 a 90:10) V se evaporó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en etanol (10 mi), se añadiÓ una disolución de cloruro de hidrógeno-aeelalo de etilo 4 M <0,5 mi) a la misma y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se lavó el residuo bajo calentamiento con acetato de etilo-alcohol isopropilico (4:1), se recogió el sÓlido por filtración y des pues se secó a vacío para obtener. como un sólido pulverulento incoloro, diclorhidrato de 5-{4-etil-5-[I-metil-l(2.4.6-trinuorofenoxi)etil)-4H-l,2,4-triazol -3-il}-4,5,6, 7 -tetrahldro-l H-bencimidazol (88 mg).
Ejemplo 89
Se añadio cloruro de tionilo (7 mi) a una mezcla (360 mg) de lerc-bulilo 5-(elilcarbamoil)-IH-bencimidazol-1
carbo)(ilato y 6-(etilcarbamoil)-IH-bencimidazol-1-carbo:(ilato de terc-butilo. seguido por agitacion a 70a C durante 2 horas. Tras la concentración de la disolucion de rE~acción. se añadieron cloroformo (5 mi). 2-metil-2-(2.4.6trifluorofeno)(i)propanohidrazida (300 mg) y trietilamina (0.52 mi) al residuo. seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporo el disolvente. y se al\adió tolueno (10 mi) a la misma, seguido por 5 agitacion a t 10aC durante 16 horas. Se ai'ladió una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la disolución de reaccion o seguido por extracción con acet~lto de etilo. Se lavó ta fase organica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporó el disolvente. Se purifico el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sUice (usando gel de sllice básica, cloroformo:metanol= de too:O a 95:5) para obtener un amorfo amarillo daro (170 mg). Se disolvio el amorfo resultante en metanol (5 mi), se al'iadio una
10 disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (0.5 mi) a la misma para dar clorhidrato, y se evaporó el disolvente. Se solidificó el residuo a partir de etanol-ac_etato de etilo, se recogio el sólido por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato de 5-{4-etil-5-(1-metil-l -(2,4.6trifluorofeno)(i)etil]-4H-l .2.4-triazol-3-il}-I H-bencimidazol (100 mg). como un solido incoloro.
15 Los compuestos de los ejemplos 90 a 660 en las siguientes tablas se prepararon de la misma manera que en los ejemplos 1 a 89. Las estructuras de compuestos de 10:5 ejemplos se muestran en las tablas 40 a 123, y los datos fisico-quimicos y procedimientos de producción de los mismos se muestran en las labias 124 a 141
Los compuestos Que quedan fuera del alcance de la invención reivindicada se indican mediante un asterisco en las 20 tablas 40 a 123.
fTabla 4]
E, p, 1
Sin, p, 1 Estructura Sal Dalos El : 226
Ú F '"
o ,:x;i O-"CHI H,C CH, ,
57
1 h00o~CH,F ¿. H,C CH, RMN2' 1,30 (3H, 1), 1,55 (6H, s), 4,25 (2H, e), 6,74 (1 H, ddt), 6,fl4I (IHr"dd~I?2lH dt
58
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59 60 61 62
1 1 1 1 b 0"" ° O~CH, F I ¿. H,C CH, Sr ° bo)lO~CH,CI ¿. H,C CH, 0 ° "" O)lO~CH, CI I ¿. H,C CH, RMN2: l ,30(3H,t), 1,52 (6H. s), ',791'H, '), 4,24 (2H, e), 6,51 (lH, ddd), 6,61 (lH, dd) , 6,8911H ddi RMN2' 1,27 (3H, 1) , 1,62 (6H ,s) , 4,25 (2H, e), 6,81 (lH, dI, 7,14 (1 H¡,dd);,r55 lH d RMN2 1,25 (3H, 1) , 1,58 (6H, s), 4,23 (1R. e) , 6,60 (IH, d), 7,00 (IH , dd) , 7,12 (1 H di EI : 276
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65 1
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ó H,C CH,
67 1
RMN2' 1,25 (3H, 1), 1,60 (6H, s),
°
4,24 (2H, el, 6,
F~OlcJlO/'-CH
57, (lH, dt), 6,61
I ,~ H,C CH, '
(1 H, ddl, 6,69 (1H, dll, 7,17 (lH,
d1) 68
RMN2: 1,25 (3H, 11, 1,62 (6H, sl,
~U O)
4,24 (2H,q), 7,05
O""'CH
7,10 (2H , m), 7,27
I '
(1H, dd), 7,34
ó H,G CH,
iJ.1H, I 69
ESP: 239
O
H,e,O~O';'O/'eH
.",)H,C eH, J
70 1
el : 311
el O
p 0?!-O"'-'eH
F I '
h H,C CH, F i=
RMN2: 1,23 (3H, 1), 1,66 (6H, 5), 4,23 (2H, el, 6,58
Foo,;JO/'-CH,
6,66 (2H, m), 7,48
N H,C CH,
(1H, d)
N~
72 1
RMN2: 1,24 (3H, Il, 1,67 (6H, 5), 423 (2H, el, 3,03
D O)O""-CH
(3H, sl, 6,91 (2H,
H,C,S I b H,C CH, '
d) , 7,82 (2H, d)
Ó"(¡
,
RMN2' 1,58 (6H,
5) , 6,80 (1 H, ddt),
6,88 (1H, ddd),
ho/(JlOH
7,12 (lH, dI)
F' l...y H,C eH,
[Tabla 6]
73 7.
3 11 -)lj ) O OH F I h H"C CH, 3 H'6 Q'" ClfoH F' I h H,C CH., RMN2 : 1,62 (6H, S) , 6,93 (1 H, ddd), 7, 10 (1H , dd), 7,16 (1H , dd) RMN2 : 1,50 (6H, s), 3,88 (3H ,s), 6,62 (1H, di), 6,68 (1 H, dd), 6,97 I1H , dd)
5
5 ¡ O)lQHr~"C CH, F/ ' F RM N2: 1,43 (6H , S), 7,22 -7,30 (2H, m) , 12,99 (lH, sal
75
3 Sr O 6'Of OH CI/ I h-H,C CH, RMN2 : 1,65 (6H , s), 6,99 (1 H, d). 7,22 (1 H, dd), 7,58 (1 H, d)
76
, yH, 0b'O OHI h-H,C CH,CI RMN2' 1,62 (6H , s), 2,22 (3H , s) , 6,74 (lH, d) , 7,05 (1H , dd), 7,16 11 H, di
77
, o f)O')()1'OH F, I /.' H,C CH, F/\F El 248
78
5 N==--GroJOH H,C CH, El-205
7.
F F-F l (~O, a1I h' H,G CH3 , RM N2: 1,68 (6H, s), 6,97 (1 H, d), 7,10 (1H , t), 7,45 (lH, t), 7,60 (lH, di
80
, O, CH, O ~ :r;.o')~OH ' ,h' H,C CH, RMN2: 1,52 (6H,s) , 3,91 (3H, s), 6,91 -7,04 (3H , m) , 7,13-7,17 (1H,m)
81
O C\ry'Of OH ) H/ ''" 1 G CH,, , RMN2: 1,63 (6H , s), 6,82 (lH, ddd), 6,96 (1H . 1) , 7,04 (1 H, ddd), 7,20 (1 H, t)
[Tabla 8] 89 90 9' 6 92 93 94 95 96
4 4 4 6 4 4 4 4 6 I H3C,0 ~00_NHF~H,CCH~ 23 F ° a00~_NH F. ~ H,C CH 2 ' F ' ° ~O?",NH CIN H,C CH ~ 2, F ° & 0 0 , NH CI" -" , H, C CH,~ 2 F Br ~ )):0 )( N_foIH , CI -'" H,C CH, 5 ° I '" ° 0 N-NH2 CI'/ H,C CH H, ° F 0 0 0 N-NH2 F )( -'" H,C CH, H F » o},_l ' ' I N9 -'" H,C CH,~-NH2 ° F/. D:° yt-I N-N F O ~ H C eH. H H,, , RMN2 ' 1 4 5 (6H . s). 3:84 (3H , s), 3.92 (2H. sal, 6,58 (1 H, dt). 6.65 (1 H, dd), 6,94 (1 H, dd), 8,59 (1H, sal El : 248 el .229 El ' 26 4 RMN2 : 1,59 (6H. 5) , 3,94 (2H, d) , 6,97 (1 H, d). 7,22 (1H , dd ), 7,58 Ii'H. ~;'18,2'1 H, sa RMN2: 1,53 (6H, 5) . 3.91 (2 H, sal. 6,72 (1 H, d), 7.06 (1H, dd), 7, 16 Ii~ H, d;,,7,83 H , S3 e l : 263 ES P: 220 el: 279
58
[Tabla 9J
,
El: 224
~
.:-y°xAN,NH, H,C'O~H,C CH,H
RMN2 : 1,63 (6H , s), 3,92 (2H, d),
FF
6,99 (1 H, d), 7,1 1(1H , I) , 7,45
°
Fc",("O~rrNH,
(1H,I), 7,60 (tH,
I ' " H
d), 7,82 (1H, sal
,JH,C CH,
99 RMN2: 1,49 (6H,
9,CH, q
s), 3,86 (3H, s),
3,91 (2H, s),6,86
7,01 (3H, m),
0 0')"N,NH,
7,07-7,12 (IH, m),
I ?'í H
-
'l H,C CH,
8,72 (IH , s)
RMN2 ' 1,53 (6H , s), 6,80 {1 H, ddd),
Clv_oJ~,NH,
6,94 (IH , I)7,09 (1H, ddd), 7,21
ó H,C CH,
I (1H, I1 101
RMN2 : 1,54 (6H ,
s), 3,91 (2H, sal,
6,63-6,72 (2H,m),
F~rcoJ~_NH,
6,79-6,84 (IH, m), 7,20-7,22 (IH, m),
~H,C CH,
784 (IH,sa)
RMN2: 1,54 (6H,
s), 3,92 (2H, sal,
7,13-7,17 (IH,m),
lO'
N~00 J~,NH2
7,20 (IH, m) , 7,39-7,41 (2H, m),
¿ H,C CH,
7,76 (1H , sal
3,79(IH,RMN2 :
l O'
yH,
1,54 (6H , s), 3,79 (3H , s), 3,90 (2H ,
N'NH,
d) ,6,48-6,52 (2H ,
I "H
m), 6,64-6,67 (1 H,
-
? H,C CH,
m), 7,18 (IH, 1),7,88 (1 H, s)
104 4 el o el ' 297
~O'AAN-NH,
F I ~ H,C CH, F F
105 4 RM N2: 1,63 (6H , s) , 3,90 (2H , sal,
°
6,71-6,76 (2H, m),
'::C(xAwNH,
7,52 (IH , sal.
I ó H,C CH,H
7,53 (IH . dd)
N'~
59
[Tabla 10]
62
Tabla 13]
el
I
Q'j
~,eH3
ESP : 204,206,208
el
-
F o
Q)l~,eH3
125 12 APP : 173
F
I
WCH3
126 12 APP : 172
F¿
"-I H
F
Fd~,CH3
12 APP : 184
H,e,o "el o
128 APP : 209
ff~"'eH3
~
r-
F'tF F o
ESP : 243
~r~/'CHl
~
F o
I
~)lN"'eH
130 El : 192
I H 3
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I
~
I
F o
ff~A
I 12 ESP : 205
¡{-3.
-
-
-
ESP : 212
« N))
I H
F "
I ..J
-
[Tabla 14)
64
[Tabla' 5J
'4'
' 4 F H00~N-N 'ON I '" H3C CH, CH3 ~., ,,,, ESP : 286
142
'4 N-N el H00N~A H3C CH,CH3 LV ESP: 252
'43
' 4 F F F.--YN-N HO_ ..-lZ )\...../,,,''1 1\ N ~ H3C CH CH . fi :::eN3 3 RMN2: 1,82 (6H , s), 3,61 (3H , S) , 7,66 (1 H, d) ,8 ,00 (1H , d) , 8 ,14 (1 H, S)
144
14 N N el H00N~~ H3CCH3CH I A 3 ~N ESP : 277
' 45
'4 F F-.yF N-N HOr ~)"'" N 'lJ--H3C CH, eH fi F 3 ESP'304
146
'4 N-N CI HO-0 ;l..A N tJ.H,C CH3 eH, ¿ F RMN2 ' 1,79 (6H , s), 3,68 (3H , s) , 7,097,16 (1 H, m) , 7,26-7,30 (1H , m),7,46-7,51 (1H, m)
147
14 N N Br HO I()\.. I )( N ):}H,C CH, eH3 I A F ESP ' 314
' 48
'4 F N-N F, ·t-F HO~::t -' ~H3 1) ESP: 284
15
15
O P'NJ-HyYy(0)¡ N,N '" F I h-H C Cf' H ° CI3 3 F F RMN2' 1.64 (6H , S), 7,13 (2H, d), 7,60 (2H,d),7,74 (1 H, d) , 8 ,66 (1H, d) , 8 ,75 (1H, s)
[Tabla 161
66
[Tabla 171
[Tabla 18J
-
[Tabla 191
F N N
T
50 50
!
D:°YO~iH, ¿ HJCCHJ ¿
I
F F ~ O t1~_eH3
IO'eH, , O el
H3e,~y
el H'C'NH
1",
O~
~
003,_ CH,
H,C,~~
H,c,~~~n::J
F~p r;6H
F 0-S,o ' ,'" O
HO~N
~ r NH
ESP : 392
ESP : 200,202
,
,
APP : 205, 207
El: 178
ESP : 214
ESP : 240
ESP : 296
¡ ESN: 190
O
I I I
69
[Tabla 201
70
71
rrabla 22J
I
194 195 196 12 20 12 o (;<:;NCH ,I /. H N F F F FI(yOl~,NH2 y H3CCH, F . q OO=S-"-CH3 H,C,~~ , Hel ESP : 205 ESP : 231 I ESP : 228 - ,
I
197 26 29 33 12 26 29 33 I I, N~F.-.l!.. ~ O H,C S N'CHH 3 F F F H,C'O~ I I,-?N F N N ~o0~/\'" O ,I NHM H3CCH3 ' '<''¡(F F o F F F H3c-~t¿) APP : 225 ESP : 206 ESP : 404 ESP : 205
198 I
I 12 I O ( CH, ~H,C-~ " N CH, APP : 168 I
[Tabla 23)
I eH,
Hr~yeN~L
ESP : 218(M+Na)
°H,e+ CH,
eH, H,C, ,eH,
)'--CH
APP : 196
200 12
HC-~~N '
, N'
° CH ,
-
H ,
--
CH,
P'N ,
ESP : 236
201 12
~, ~ ¡j
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°
el
°
F n 0r!-O""CH,
El : 262
202 1
I H,C CH,
F -' F
Fxxo-)lOH
El : 234
203 3
I ¿ H,C eH,
F F
,
FJC::(0-}'N'NH,
ESP : 249
204 ' 20 Hel
¿ H,CCH,H
F F
ESP : 293
205 1
5()_o x í O"---"CH,
¿ H,e CH,
el
úolo~CH,
206 1
APP : 238
H C ' ¿ H,e eH,
, l
C(H,
~/o, O~CH,
207 I APP : 238
I
He NJ H,C CH,
I
, I I j
[Tabla 241
[Tabla 25]
214
3 ':6QHO~ O f_"" O-CH, ESP : 298
215
12 r;¡ H C'~ ,no, f ~ o o -eH, ESP: 31 1
216
12 CI,,.--N. ~ A N-CHH,C/ ) c/ , o ESP: 174, 176
217
12 ):~ "., N-eH,V o RMN2 : 0,560,66 (2H, m), 0,81-0 ,92 (2H, m) , 2,79-2 ,91 (1H , m), 3,86 (3H , 5) , 6,63 (1H , 5a) ,7,92 (1 H, ,)
218
12 v:~.CH,I I N' N F, , CH, FF ESP : 208
21.
12 H3C,-,~~ S ~ O ESP: 181
220
12 >"y~yC6QCH O ~ ~ , -O-CH, ESP: 339
221
12 p5~ I N V O A <? O-eH, ESP : 337
76
[Tabla 27]
-
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1:r r.H
~~,
F I ~ ~
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F () CH
ESP; 314
226 12
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HO '" I F
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H e , O '"
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ESP ; 3)0
227 J4
H,C' ° (~
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HO )CÓ'Q
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ESP; 316
22'
° '1-~
O-CH,
[Tabla 28)
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I
,
I
H,C'~ F ~"Q
229 12 ESP : 329
r ~
O O-CH ,
-
F O
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ESP : 294, 266 '" I H,C CH, 230
CI F .
,
F 0-CH,
ESP : 292, 294 23 1 12
1:c°0~.J-..CH
I • H,C CH '
el' ....9" "F 3
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Br ESP : 404 38 38
Br'Cc~V
I A I -< O,CH,
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H,c,o~-
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ESP : 329 233 12
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ESP : 206 H C) A
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78
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235 12 ESP ; 343
H,C-"~ 'CQ --' J
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H,C ~~)=
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O-CHJ
238 12
¡ ESP: 355
"YCC:O '1 ? ,
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239 12 ESP : 357
CH, O _
o-eHJ
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3 I o
ESP : 220
¿
,
o
[Tabla 30]
80
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" ,;; O,CH,
I
243 12
ESP: 310
I
ji-CH,
O r 'l ~C"N~N
H ~,/"':;:::N'
CH
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H,C) O
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ESP : 312
H,c,)):x)_
I
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' I I -"" 1'1,
245 12 APPIESP : 325
Q
O-CH, 9
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ESP : 353
H,C 8 '" Q
O-CH,
8'
rrabla 32)
2<7
'2 ~ ~ 1..." " er O Q O-CH, ESP: 351
42
42
O H'C/'-O~N ~ ESP : 195
4'
4'
O=;:.N rH , H,C / Oy ¿ N ,-Ji, CH, O \-0 CH, APP/ESP: 307
yC¡~N',H c , O ~ "N 0 __ CH J '--" 3O ~I-CH CH ' ,
248
, : Of(~ O-"-CH BM FH,C CH, 3 ESp · 325 : RMN2: 1,31 (3H, 1), 1,55 (6H .s) . 4.25 (2H, e) , 7,08 (2H , di
249
, F O NO-X)~O-"-CH, V~,C CH, ESP : 245
44
44
~o-)lO/'CH, ~ I H,C CH, H,C F ESP: 259 , RMN2 · 1,31 (3H , 1) , 1,54 (6H ,s) .2,28 (3H , s), 4.25 (2H , e). 6,68 I(2H, di
250
3 j::X)1 yH,HO 'JI ..." N ~i __ CH, O '--O CH, yO:N-\ HO ~ "'N O CH ~3O -~I-CH CH ', ESp · 293
82
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h H,C CH, H,C F
.
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O ~() CH,
253 12 ESP ; 320
H,C .......~ ~ "''0'-. ,.CH,
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254 ESP ; 245
,
I H CCH
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255 19
ESP;23 1
~ I H,C CH,
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-
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45 45
ESP ; 348
~~;
,
. e H,
H3c........~~,,1{)-cH
83
fTabla 34)
84
[Tabla 351
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30
30
Ho..--CH, Sr ESP: 223; RMN2: 1,08 (2H , m), 1,18 (2H , m) , 2,31 (1 H, m), 3,85 (3H , s),4,93 ¡, H, si
31
31
H3C-ol¿ NH, HB, APP/ESP ' 199
.,
.,
OH,C, :---,"\ N.o" /~, ~ H,C CH ,,1, h' "N APP/ESP : 274
25
25
t J NH,N-~ s-'Z NH, ESP' 199
25'
12 F O ~OfN~CH,I h' H,C CH,H el F APPIESP : 278 , 260
'59
12 HO~ yH, N/ N j" , CH, \..... r eHO , APP/ESP ' 293
as
(7abl a 371
(Tabla 381
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APP/ESP : 194
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[Tabla 4 1)
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2HCI
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el F eH,
(Tabla 123)
rrabla 124
E· Sin
Datos
ESP 383 91
90 1
ESP: 451 1
ESp· 374 2
ESp · 392 92
ESP 383 93
ESP: 407 94
ESP: 423 95
ESP: 451 96
ESP: 417 97
ESP: 45 1 98
ESp· 407 3
ESP: 425 , RMN2: 1 ,95 ~td). 3.49?H, 5), 5,97 f(~' C~17,18 (1H. d). 7.44·7.48 (1H, m). 7.61·7.71 (3H, m , 7,80-7,85 5 1H. m), 7,93 1H, d
ESP: 407 100
99 1
ESP: 425 101
ESP: 374 102
Fp· 392 103
ESP: 408 104
ESP: 426 105
ESP: 409 106
ESP: 427 107
ESP: 373 108
ESP: 391 109
ESP: 391 110
ESP: 409 111
ESP: 408 112
ES p· 426 113
ESP: 417 114
ESP: 326 115
ESP: 326 116
ESP: 374 117
ESP: 392 118
ESP: 429 119
ESP: 373 120
ESP: 391 121
ESp· 395, 397 122
ESP 419 123
ESP: 437 124
ESP 374 125
ESP: 392
fTobla 1 "1
177 CTabla 1281
223
64 ESP 402
65 224
65 " ESP' 400 . RMN1 ' 1,79 (6H. sl. 3,69~~, sl. 7,23-7,33 (2H, m), 7,43-7.50 (l H. ml. 7.60-7,66 (lH,m). 7,73-7,79 <1H . m ESP: 382
225
" ESP 398 . RMN1 . 1,81 (6H , s) 3,70(3H . sl. 7,42-7,50 (2H . m) , 7,55-7,60 (2H . m), 7,64-7,70 (lH,m) . 7, 71 -7. 75_t1H, ~)
226 227
65 65 FP 41 6 , RMN1 ' 1,80 (6H . sl , 3,69 (3H . sl, 7,40-7,51 (3H . 5). 7,61 -1,67 (lH. m), 7,77(lH, dd) FP ' 38 4
22a
65 FP' 366 ; RMNl 1,80 (6H , sl , 3,76-3,80 (3H, m). 7,23·7,33 (2H, m) , 7,41-7,52 (2H, mi, 7,59.7.65(1H,';'): 7,67.774(1 H mi
229
" ESP -382 RMN1 -1.a1 (6H . sl, 3,74·3,79 (3H , m), 7,41 .7.52 (4H . m), 7,58-7,65 (l H, m) . 7,66-7.74(lH, m)
230
65 ESP 400
19
19
ESP 387
20
20
ESP' 420
21
21
ESP 470
23'
21 ESP 490
232
12 ESP 406
22
22
ESP. 392
233
2 ESP 405
23 24 25
23 24 25
ESP 420 ESP 430 ESP. 434
26 27
26 27
ESP 502 ESP 474
2B 29
2B 29
ESP' 430 ESP' 420
234 235 236
64 1 2 ESP 440 ESP 455 ESP 473
237 23a
22 20 ESP 460 ESP 488
239 240
24 1 ESP 498 ESP 421
241
3 ESp· 439
242
1 ESP 465
243
2 ESP 483
244
12 ESP 484
245
13 ESP 497
246 247 248
1 2 1 ESP 405 ESP 423 ESP 421
178 179
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(6H , S) , 4,20 (2H , c,l, 6,77 (lH. m) , 6,99 (lH, m) , 7,34 (1H ,m) , . sal , 7,76 (lH. d). 8,00 (lH, m) , 8.1 4 (lH,
6.94-7,00 (1H , ;;'i.7ji37.38¡·'HI.;;'i H. , m), 7.77111H , sal , 7.84 mi.
¡r,bl"351
. 415 ,41¡
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~i:H12====E3'5 1 " 44~I~~~~~~~~~~3 E=t~~E~iÉ:"~139~
~48=-¡__~~7~~~, 409
185 186 187
lBB
189 190
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invencion presenta una acc:ion inhibidora de 11fl-HSD1 superior y por tanto es vtil como agente para prevenir o tratar enfermedades, tales como demencia.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    en la que los símbolos tienen los siguientes significados:
    Rl
    se representa por la formula (11) : con trifluorometilo y la posicion 4 puede estar sustituida con halogeno
    Xl Y X2, iguales o diferentes entre si, C(H), C(hilI6geno) o N, y
    15
    R" , halogeno:
    R2 metilo;
    Rl , -H o metilo;
    R·' alquilo C l-3 o ciclopropilo; y
    ani llo A: fenilo que esta sustituido con grupo(s) seleccionadO(s) de -CONH2, -O-alquileno inferior-OH y -0
    alquileno inferior-C(O)NH2 y puede estar sustituido adicionalmente con grupo(s) seleccionado(s) de
    25
    halógeno y halógeno-alquila inferior; lenilo que esta sustituido con halogeno-alquilo inferIOr y puede estar
    sustituido adiCionalmente con halógeno; fenilo sustituido con dos o mas halogenos; o un grupo helerociclico
    que puede estar sustituido con grupo(s) sele:ccionado(s) de halogeno, alquilo inferior, hal6geno-alquilo
    inferior, -NH 2, -CONH2 y oxo,
    en el que el término 'alquilo inferior' se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene un numero de
    carbonos de 1 a 6 y ellérmino 'alquileno inferior' se refiere a un alquileno Cl .6lineal o ramificado.
    2
    El compuesto según la reivindicacíon 1, en el que el anillo A es fenilo en el que la posición 4 esta sustituida
    con un grupo seleccionado de -CONH2 , -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(0)NH2, y la
    35
    posicion 2 puede estar sustituida con un grupo seleccionado de halogeno y halogeno-alquilo inferior: fenilo
    en el que las posiciones 2 y 4 estan sustituidas con halogeno: o piridilo. lienilo, tiazolilo, isoindolinilo,
    indazolilo, bencimidazolilo. benzotriazohlo. pirazolilo, piperidinilo, 4.5,6,7-tetrahldroindazolilo, 4,5,6,7
    letrahidroplrazolo[4,3-c]piridinilo o 4,5,6,7-tetrah ldrObencimidazolilo, cada uno de los cuales puede estar
    sustituido con grupo(s) seleccionado(s) de halogeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -NH2,
    -CONH 2y oxo
    3,
    El compuesto según la teivindicacion 2, en el que Rl es metilo.
    El compuesto segun la reivindicacion 3, en el que Xl y X2 son Iguales o diferentes enlre si, y cada uno es
    C(H) o C(halógeno).
    5
    El compuesto segun la reivindicacion 4, en el que el anillo A es femlo en el que la pOSlcion 4 esta sustituida
    con -CONH] y la poSición 2 puede estar sustituida con un grupo seleccionado de halógeno y halógeno
    alquilo inferior
    6
    El compuesto según la reivindicacion 4, en el que el anillo A es fenilo en el que las posiciones 2 y 4 estan
    sustituidas con halogeno
    7
    El compuesto según la reivindicacion 4, en el que el anillo A es piridil0, tiazolilo, isoindolinilo, indazolilo o
    55
    plrazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con grupo(s) seleccionado(s) de halogeno, alquilo
    inferior, halogeno-alquilo inferior, -NH2 y oxo_
    B
    El compuesto segun la reivindicacion 1 en el que el anillo A es fenilo en el que la posicion 2 esta sustituida
    192
    en ta que los símbolos tienen los siguientes significados 10 R'3a y R14~ . iguales o diferentes entre si, -H o halógeno; R1sa
    halogen o: y RS3
    • halogeno o halogeno-alquilo inferior
  2. 10. Un compuesto representado por la siguiente formula (1-4), o una sal farmaceulicamente aceptable del mismo.
    20
    en la que los símbolos tienen los sigUientes significados
    R'61 Y R' lo
    Igua les o diferentes entre si , -H o halogeno:
    25
    R'a. halogeno;
    R5oII1
    halogeno o halogeno-alquilo inferior: y
    R SS.. -H o halógeno.
    30
    en el que el termino 'alquilo inferior' se refie re a un
    alquilo lineal o ramificado que liene un numero de
    carbonos de 1 a 6
    11
    El compuesto segun la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en '
    35
    3-( 1-( 4-clo rofenoxi)-1 -metiletil]-4-meti 1-5-[2-(t rifl uorometi l)fenil]-4 H-l ,2. 4-triazol,
    5-bromo-2-(1-metil-l -{4-metil-5-[2-(trifluorometil )fenit]-4 H-' ,2, 4-t riazol-3-íl}etoxi )piridína,
    40
    4-{4-meli1-5-[1 -melil-l-(2,4.6-1 rífluorofenoxi) etil]-4H-l .2,4-tri azol-3-i Il-3-(1 rifluo rometil)pi ridi na ,
    4-{5-( ,-(4-clo ro-2 ,6-difluorofenoxi)-I-meliletil]-4-melil-4 H-l .2,4-triazol-3-il}-3-(lrifl uoromelil)pirid ina,
    5-{5-l l-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-I-metiletil]-4-mchl-4H -1 ,2.4 triazol 3 il} 4 (trifluoromelíl)-1.3-tiazol-2-
    45
    amina,
    3-(2 -bromo·4-fluorofenil)-5-(1 -( 4-clorofenoxi)-I -metiletil]-4 -melil-4 H-l .2.4 -triazol.
    3-(2-cloro-4-fl uorofenil)-4-melil-S-(I-melil-l-(2.4.6-lrífluorofenold)elil]-4H-l .2.4-lriazol.
    50
    3-(3-cloro-l -metil-l H-pirazol-4 -il)-4-c iclopropil-5-l l-melil-l-(2 .4,6-trifluorofenoxijetil]-4 H-l .2 ,4-triazol.
    193 194
    4·i5·1'-( 4 ·cloro·2 ,6·dinuorofenoxi), ' -metiletil]·4 ·elil·4 H· 1,2 ,4·lriazol.3-il}benzamida,
  3. 4.{ 4.isopropll-S·[I -metll-1-(2,4 .6-lrifluorofenOlCl) eIiIJ-4H-' ,2 .4-lria zol-3-II}benzamida.
    5
    4-{S-¡' -(4 ·cloro-2 ,6-difluorolenoxi),'-melileliIJ-4-lsopropil-4H-, ,2 ,4-lriazol· 3-il}benzamida.
    4·(5-[' -( 4-cloro-2 .6-difluorofenoxi)-,-melileIilJ-4 -melil-4 H-' .2 ,4-lriazol-3-il}-3-fluorobenzamida.
  4. 4.{S -1 ' -(2 .6-difluoro-4-melilfenoxi)-,.metilelil]-4-meti 1-4 H-' ,2, 4-lnazol-3-il}-3-fluoroben zamida ,
    4·{S-I1-(2, 4-difl uorofenoxi)-1 -melilelil]-4-etil-4H-l ,2,4-lnazol-3-il) -3-fluorobenzamida,
    4-{4-etil-S-¡I-metil-' -(2.4 ,6-lrifluorofenoxi)etil]-4 H-1 ,2 ,4-lriazol-3-il}.3-fluorobe nza m ida,
    15
    4-{4-ciclopropll-S-(I -(2 ,4-difluo rofenoxi)-'-melil etil)-4 H-' ,2 ,4-triazol·3-il}-3-nuorobenzam ida,
    5-{4-etll-S-(I -metil-' -(2 ,4 ,6-lrifluorofenoxl)elil]-4 H-' ,2, 4-lri azol-3·il)i soindolin-l-ona,
    5-{S-(I .( 4-cloro-2 ,6-d ifluorofenoxi).'-meti lelilj.4 -metil-4H· , ,2 4-triazol·3·il)-6-f1uoroisoindoli n,'·ona,
    5-{S·('-(4-cloro-2 ,6-d ifluorofenoxi)-,.melilelil]-4 .isopropil-4H-' ,2,4 ·tnazol·3·il-6·fluoroisoindolin-l-ona, y
    5·{5-(1 ·( 4-clo(Q-2 ,6-difluorofenoxi)-I-meUle1llj·4-etil-4H·l ,2, 4-triazol·3·il)-1 H·indazol;
    25
    o una sal farmaceulicamenle aceptable del mismo
    12
    El compueslo segun la reivindicacion 1, que es
    3·(I -(4·clorofenoxi)-' .melilelil]-4-melil-S-[2-(lrifluorometil)feniIJ-4 H-' ,2,4-lriazol, o una sal farmaceulicamente
    aceptable del mismo
    13
    El compuesto segun la reivind icacion " que es '
    35
    4-{S-, ,-(4-cloro-2 ,6-difluorofenoxi)-'-metileti 1) -4 -melil-4 H-l , 2, 4-triazol-3-il)-3-f1uorobenzamida , o una sal
    farmaceuticamenle aceplable del mismo
    14,
    El compuesto según la reivindicacion', que es '
    4{S-I' -(4·cloro-2 ,6·difluorofen oxi).I -metiletil)-4-isopropil-4 H-l ,2 ,4-triazol-3-il}benzamida, farmacéuticamente aceptable del mismo o un, ,,'
    IS.
    Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones
    1 a 14 o una sal farmaceulicamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceplable
    45
    16
    Un compuesto segun una cua lquiera de las reivindicaCiones 1 a 14. o una sal farmaceulicamenle aceptable
    del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevencion de la demencia
    17
    Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéulicamente
    aceplable del mismo, en la fabricadon de un medicamento para prevenir o trata r la demenCia,
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