WO2018045906A1 - 2-酰氨基噻唑类衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

2-酰氨基噻唑类衍生物及其制备方法与用途 Download PDF

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ester
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蔡家强
刘钢
郁楠
曾宏
宋宏梅
卿燕
宋帅
邓汉文
唐祖建
段小凡
黄海涛
王利春
王晶翼
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四川科伦博泰生物医药股份有限公司
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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a 2-acylaminothiazole derivative, and more particularly to a 2-acylaminothiazole derivative which can be used as a thrombopoietin receptor agonist.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the 2-acylaminothiazole derivatives, to pharmaceutical compositions and to their use in the treatment of diseases mediated by thrombopoietin.
  • the thrombopoietin (TPO) receptor is a member of the thrombopoietin growth factor receptor family. This receptor family is characterized by a common extracellular structure, including the N-terminal portion of a similar C residue and the WSXWS signature near the transmembrane region. Expression of the TPO receptor is restricted to spleen, bone marrow, fetal liver and human megakaryocytes, platelets, CD34+ cells. These evidences suggest that TPO receptors play a role in hematopoiesis.
  • Platelets are very important in physiological hemostasis and pathological thrombosis. It is constantly produced by megakaryocytes in the body. Megakaryocytes are cells that produce polyploid cells by nucleus mitosis in the nucleus, without nuclear division of cell division. When the number of platelets is reduced, the rate of mitosis in the nucleus increases, forming more polyploid megakaryocytes, which may increase by a factor of three. Conversely, when the platelet count is increased, the rate of mitosis in the nucleus is reduced, the formation of polyploid megakaryocytes is reduced, and the number of megakaryocytes may be reduced by 50%.
  • TPO has been shown to play a major humoral regulation in the case of thrombocytopenia. Some studies have shown that TPO can increase platelet count and increase platelet volume.
  • TPO affects megakaryocytes in the following ways: (1) it increases the size and number of megakaryocytes; (2) it increases the DNA content of polyploid megakaryocyte morphology; (3) Increase nuclear mitosis in megakaryocytes; (4) it increases megakaryocyte maturation; (5) it produces a certain percentage of acetylcholinesterase-positive precursor cells in the bone marrow.
  • TPO is also used in the diagnosis and treatment of various blood diseases. Potential applications, such as diseases caused primarily by platelet defects. To this end, researchers have developed a series of compounds targeting thrombopoietin receptors, and it is expected to prevent or treat diseases or conditions caused by platelet defects or reduction by promoting platelet production.
  • WO 2005/014561, WO 2009/017098 and WO 2007/004038 disclose the use of a 2-aminothiazole derivative for the treatment of thrombocytopenia.
  • the above compounds all exhibit varying degrees of pharmacological activity to prevent thrombocytopenia, their activity has not reached a satisfactory level.
  • some of the drugs that have been approved for marketing have also shown a certain degree of side effects, which hinder the wide clinical application of these drugs.
  • TPO sexual immune thrombocytopenia
  • eltrombopag and lusutrombopag target TPD receptors in targeted severe aplastic anemia and chronic primary It plays a role in the treatment of sexual immune thrombocytopenia (ITP) (Ali et al; Blood Coagulation & Fibrinolysis, 27(1), 4-52, (2016)).
  • ITP sexual immune thrombocytopenia
  • Eltrombopab is well tolerated by humans, it has severe hepatotoxic side effects, which greatly limits its clinical application. Therefore, finding a more effective TPO receptor agonist with fewer side effects has urgent clinical needs and important significance.
  • the inventors of the present invention have intensively studied to obtain a novel 2-acylaminothiazole derivative in which the 5-position carbon of the novel 2-acylaminothiazole derivative is substituted with a cyclic nitrogen-containing group. As a result, it was found that the compound of the present invention has very excellent TPO receptor agonistic activity while exhibiting excellent metabolic stability of liver microsomal P450 oxidase.
  • the invention encompasses the following inventions:
  • n is an integer from 0-4,
  • n is an integer from 1 to 4.
  • the part indicates a single bond or a double bond
  • R 5 , R 6 are each independently selected from H, substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, each R 5 , R 6 may be the same or different; or
  • R 5 and R 6 may form a substituted or unsubstituted 3-8 membered saturated carbocyclic ring together with the carbon atom to which they are co-linked, or a substitution or a substituent containing at least one hetero atom selected from R 7 N, O, S Substituted 4-10 membered saturated heterocyclic ring;
  • R 1 is selected from H, substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C12 cycloalkene a substituted or unsubstituted C5-C12 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C6-C12 polycycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted C4-C12 cycloalkylene group, a substituted or unsubstituted C6-C12 a cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted 4-10 membered saturated heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from R 7 N, O, S, a substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, containing 1-4 a substituted or un
  • R 2 is selected from optionally substituted R 11 C6-C10 aryl group
  • R 11 is optionally substituted containing 1 to 3 same or different and are selected from N, O, 5 or 6 membered heteroaryl group in S
  • R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C12 alkyl and C3-C12 cycloalkyl.
  • R 3 represents an aryl or heteroaryl group selected from the group consisting of formula II or a heteroaryl group of the formula III:
  • J, L, G, E, and Y are each independently selected from N, O, S, CH or C,
  • R 20 , R 21 , R 22 are each independently selected from H, halogen, OH, cyano, nitro, carboxylic acid, ester, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted a C1-C4 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy group, R 7 R 8 N-, containing at least one selected from the group consisting of N, O, S, S ( O) a substituted or unsubstituted 4-8 membered saturated heterocyclic group of a hetero atom in r, and r represents 1 or 2.
  • R 1 is selected from substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkenyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 cycloalkene a substituted or unsubstituted C5-C12 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C6-C12 polycycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted C4-C12 cycloalkylene group, a substituted or unsubstituted C6-C12 a cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted 4-8 membered saturated heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from R 7 N, O, S, a substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, containing 1-4 A substituted or unsubsti
  • R 2 is selected from optionally substituted R 11 C6-C10 aryl group
  • R 11 is optionally substituted and contains one to three identical or different, selected from N, 5-membered heterocycloalkyl O, S in Or a 6-membered heteroaryl group, an 8- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted by R 11 and containing 1 to 4 identical or different heteroatoms selected from N, O, S;
  • R 11 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, nitro, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl, substituted Or unsubstituted C2-C12 alkoxyalkyl.
  • R 3 is selected from Formula IV, Formula V or Formula VI
  • R 20 , R 21 , R 22 are each independently selected from H, halogen, OH, cyano, nitro, carboxylic acid, ester, C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C4
  • R 1 represents a C1-C10 alkyl group, a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C5-C12 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C4-C12 cycloalkyl group, substituted or not Substituted C6-C10 aryl.
  • R 1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2, 2, 2-tri Fluoroethyl,
  • R 1 is a cyclohexyl group.
  • R 20 , R 21 and R 22 are each independently selected from a C1-C4 alkyl group substituted by one or more halogens, and a C1-C4 alkoxy group substituted by one or more halogens.
  • R 11 is each independently selected from C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more halogens, C 1 -C 4 alkoxy substituted by one or more halogens, C 2 -C 12 alkoxy substituted by one or more halogens.
  • R 2 is R 11 is selected from optionally substituted phenyl group, a naphthyl group; R 11 is optionally substituted furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl , pyrazinyl, fluorenyl, quinolyl, fluorenyl,
  • R 11 is each independently selected from the group consisting of H, Cl, F, CH 3 , CF 3 .
  • R 2 is selected from
  • R 2 is selected from
  • R 3 is selected from
  • R 20 and R 21 are each independently selected from the group consisting of CH 3 -, CH 3 CH 2 -, CF 3 , Cl, Br, F, cyclopropyl;
  • R 22 is selected from the group consisting of a carboxyl group, an ester group, OH, NH 2 , a halogen. a C1-C10 alkyl group substituted by a carboxyl group or an ester group, a C2-C10 alkene group substituted by a carboxyl group or an ester group, a C1-C10 alkoxy group substituted by a carboxyl group or an ester group, and a C1-substituted by a carboxyl group or an ester group.
  • R3 is selected from
  • a pharmaceutical composition comprising the compound, ester, solvate, hydrate, isomer, or any crystal form or racemate thereof, or a metabolite thereof, according to any one of the above 1)-20) Form, or a mixture of them.
  • a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isomer, or any crystal form or racemate thereof, or a compound thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Metabolite forms, or mixtures thereof, may be used alone or in combination with other active compounds, including other TPO receptor agonists; the use includes preparation for the preparation of a drug Combination of things.
  • Step 1 reacting compound VI with thiourea in the presence of a halogenating reagent to obtain compound VII;
  • Step 2 halogenating the obtained compound VII using a halogenating reagent to obtain a compound VIII;
  • Step 3 reacting the compound VIII with the compound Y to obtain a compound IX;
  • Step 4 reacting with compound IX using R 3 -COOH to give a compound of formula I,
  • Y is a compound represented by the following formula:
  • R 1, R 2, 6, m and n are as defined R 3, R 5 and R 1) -19) the definition of R 1, R 2, R 3 , R 5, R 6, m and n are as defined above
  • X is a halogen and M is a boronic acid group or a boronic acid ester group.
  • Step 1 reacting compound VI with thiourea in the presence of a halogenating reagent to obtain compound VII;
  • Step 2 halogenating the obtained compound VII using a halogenating reagent to obtain a compound VIII;
  • Step 3 reacting the compound VIII with the compound Y' to obtain a compound IX';
  • Step 4 subjecting the compound IX' to condensation or/and substitution reaction to obtain a compound of the formula X;
  • Step 5 subjecting the compound X to deprotection and reductive amination to obtain a compound of the formula XI;
  • Step 6 subjecting the compound XI to a hydrolysis reaction to obtain a compound of the formula I;
  • Y' is a compound represented by the following formula:
  • R 1, R 2, 6, m and n are as defined R 3, R 5 and R 1) -19) the definition of R 1, R 2, R 3 , R 5, R 6, m and n are as defined above , R 1 'is an amino protecting group or hydrogen, R 3 'is a substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a substituent containing 1-4 identical or different heteroatoms selected from N, O, S or not Substituted 5- or 6- or 8- to 10-membered heteroaryl, X is a halogen, and M is a boronic acid group or a boronic acid ester group.
  • the present invention provides a novel 2-acylaminothiazole compound which can be used for therapeutic purposes in the medical field, particularly for promoting platelet production and megakaryocyte production, thereby treating or preventing a disease.
  • the 2-acylaminothiazole compound of the invention has excellent promotion It has an effect of platelet production and is also excellent in metabolic stability of liver microsome P450 oxidase.
  • Ca-Cb group (a and b represent an integer of 1 or more, a ⁇ b) means that a "group” has ab carbon atoms, for example, a C1-C4 alkyl group, that is, a carbon atom.
  • halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C1-C12 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group.
  • alkyl group having 3 to 10 carbon atoms i.e., a C3-C10 alkyl group
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms i.e., a C1-C6 alkyl group
  • the base i.e., C1-C4 alkyl
  • the base may, for example, be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl or isopentyl. , neopentyl, n-hexyl, isohexyl.
  • the "C1-C12 alkoxy group” means an alkoxy group in which the alkyl moiety is the above alkyl group.
  • a C1-C6 alkoxy group that is, an alkoxy group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferred. More preferably, it is a C1-C4 alkoxy group, that is, an alkoxy group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl means a group formed by inserting an oxygen atom in a non-terminal carbon chain of an alkyl group; and a C1-C12 alkoxyalkyl group means an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms. A group in which an oxygen atom is inserted in the non-terminal. Among them, preferred is a C2-C12 alkoxyalkyl group. Examples of the C1-C12 alkoxyalkyl group are CH 3 OCH 2 -, CH 3 (CH 2 ) 3 OCH 2 -, CH 3 OCH(CH 3 )- and the like.
  • C2-C12 alkenyl means that the number of carbon atoms having one or more double bonds in the above alkyl group is
  • Examples of the linear or branched alkenyl group of 2 to 12 include a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, and a 3-butenyl group. 3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl and the like.
  • C2-C6 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having 1 or more double bonds in the above alkyl group, and examples thereof include a vinyl group and a 1-propenyl group. 2-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl and the like. Among them, preferred is a C3-C10 alkenyl group, and more preferably a C2-C4 alkenyl group.
  • the "C3-C12 cycloalkyl group” means a cyclic saturated alkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. Preferable examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the "C3-C10 cycloalkyl group” means a cyclic saturated alkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • C4-C12 cycloalkenyl group means a cyclic alkenyl group having 4 to 12 carbon atoms having at least one double bond in the ring of a cycloalkyl group having 4 to 12 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopentenyl group. , cyclohexenyl and the like. Preferred is a C4-C10 cycloalkenyl group.
  • the "C5-C12 polycycloalkyl group” means a cycloalkyl group having a total of 5 to 12 carbon atoms which is bonded by a bridge bond between two carbon atoms which are not adjacent to each other in the above cycloalkyl group, and for example, An adamantyl group, a norbornyl group, a cubic alkyl group; or a cycloalkyl group having a total of 5 to 12 carbon atoms bonded to each other via a common carbon atom, and examples thereof include a pentyl group and a snail [3.5]. ] ⁇ alkyl.
  • C6-C12 polycycloalkenyl group means a group having at least one double bond in a polycycloalkyl group having 6 to 12 carbon atoms in total, and examples thereof include norbornene group, mercapto group and the like.
  • C4-C12 cycloalkyl group means a group having 2 to 12 carbon atoms which are fused by two adjacent carbon atoms in common by the adjacent two carbon atoms, and for example, decalin is exemplified. Base.
  • C6-C12 and cycloalkenyl group means a group having 6 to 12 carbon atoms and having at least one double bond in the cycloalkyl group, and examples thereof include a hexahydronaphthyl group and the like.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (example: phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (example: 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-indenyl, 2-indenyl, 9-fluorenyl) , 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.).
  • Preferable are phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • C6-C10 aryl group means a monocyclic aryl group having 6 to 10 carbon atoms (example: phenyl group) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (example: 1-naphthyl group, 2-naphthyl group). Preferable are phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • the "3-8 membered saturated carbocyclic ring” means a cyclic saturated cycloalkane having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like. Preference is given to cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane.
  • the "3-8 membered saturated carbocyclic group” means a monovalent group obtained from a "3-8 membered saturated carbocyclic ring", and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. Wait. Preferable examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the "4-10 membered saturated heterocyclic ring” means a saturated heterocyclic ring having 4 to 10 ring atoms and containing at least one hetero atom selected from N, O and S in the ring, and examples thereof include ethylene oxide. , oxetane, azetidine, thietane, tetrahydrofuran, pyrrolidine, imidazolidine, dioxane. Among them, the N atom as a ring-forming atom may have a substituent.
  • the "4-10 membered saturated heterocyclic group” means a monovalent group obtained from a "4-10 membered saturated heterocyclic ring", and examples thereof include an epoxyethyl group, an oxetanyl group, and an azetidinyl group. Thietetyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, dioxoalkyl, and the like. Among them, it may be a "4-8-membered saturated heterocyclic group", and the "4-8-membered saturated heterocyclic group” means a monovalent group obtained from a "4-8-membered saturated heterocyclic ring".
  • the "3-8 membered saturated heterocyclic group” means a heterocyclic group having 3 to 8 ring atoms and containing at least one hetero atom selected from N, O and S in the ring, and examples thereof include an epoxy group. , oxetanyl, azetidinyl, thietane, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, dioxoalkyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, morpholine base.
  • the N atom as a ring-forming atom may have a substituent.
  • the "5- or 6-membered heteroaryl group” means a 5- to 6-membered aromatic ring group having 1-4 identical or different hetero atoms selected from N, O, and S in the ring, and examples thereof include pyrrolyl group and pyridyl group.
  • the "8-10 membered heteroaryl group” means an 8- to 10-membered aromatic ring group having 1-4 identical or different hetero atoms selected from N, O, and S in the ring, and examples thereof include an isodecyl group.
  • Amino protecting group refers to a chemical group bonded to an amino group to protect the amino group and which is readily removed under certain conditions, including but not limited to alkoxycarbonyls, acyls, alkyls; for example, tert-butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, phthaloyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trityl and the like.
  • alkoxycarbonyls acyls, alkyls
  • tert-butoxycarbonyl Benzyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, phthaloyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trityl and the like.
  • Those skilled in the art can in Organic Synthesis (4 th edition) appropriate selection and operation of conventional art with reference to this textbook Greene's Protective Groups.
  • halogen methyl, ethyl, propyl, butyl, halomethyl, haloethyl, halopropyl, halobutyl, carboxyl, cyano, nitro , hydroxyl.
  • the compound of the present invention has a structure represented by the following formula I;
  • n is an integer from 1 to 4.
  • n 1 or 2.
  • n 1 or 2.
  • the sum of m and n is 3.
  • the part indicates a single bond or a double bond.
  • the part indicates a double bond.
  • R 5 , R 6 are each independently selected from H, substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, each R 5 , R 6 may be the same or different.
  • R 5 and R 6 may form a substituted or unsubstituted 3-8 membered saturated carbocyclic ring together with the carbon atom to which they are co-linked, or a substitution containing at least one hetero atom selected from R 7 N, O, S Or an unsubstituted 4-10 membered saturated heterocyclic ring.
  • R 5 , R 6 are each independently selected from H, substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl.
  • R 5 , R 6 are each independently selected from H; methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl optionally substituted by halogen; optionally optionally substituted by halogen Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
  • R 5 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached together form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl group optionally substituted by halogen.
  • R 5 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached together form an oxetanyl, azetidinyl, thietanyl, oxetanyl group, optionally substituted by halogen, Azacyclopentyl, thioheteroyl, oxacyclohexyl, azacyclohexyl, thiacyclohexyl.
  • R 5 and R 6 are simultaneously hydrogen.
  • R 1 is selected from H, substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C12 cycloalkene a substituted or unsubstituted C5-C12 polycycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C6-C12 polycycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted C4-C12 cycloalkylene group, a substituted or unsubstituted C6-C12 a cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted 4-10 membered saturated heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from R 7 N, O, S, a substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, containing 1-4 A substituted or unsub
  • R 1 is selected from substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkenyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C5-C12 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C12 polycycloalkenyl, substituted or unsubstituted C4-C12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6- a C12 cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted 4-8 membered heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from R 7 N, O, S, a substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, containing 1- 4 substituted or unsubstituted 5 or 6 or 8-10
  • R 1 is C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C5-C12 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C12 cycloalkyl , substituted or unsubstituted C6-C10 aryl.
  • R1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl,
  • R 1 is a cyclohexyl group.
  • R 1 may also be selected from H; methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl optionally substituted by halogen; optionally Halogen-substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl; oxetanyl, azetidinyl, thietanyl optionally substituted by halogen , oxocyclopentyl, azacyclopentyl, thicyclopentyl, oxacyclohexyl, azacyclohexyl, thiacyclohexyl; phenyl, naphthyl optionally substituted by halogen; optionally A furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group
  • R 2 is selected from optionally substituted R 11 C6-C10 aryl group
  • R 11 is optionally substituted containing 1 to 3 same or different and are selected from N, O, 5 or 6 membered heteroaryl group in S aryl
  • optionally substituted by R 11 contains from 1 to 4 same or different and are selected from N, O, 8 membered to 10-membered heteroaryl group in S heteroatoms.
  • R 2 is selected from R 11 is optionally substituted phenyl, naphthyl; R 11 is optionally substituted and contains one to three identical or different, selected from N, 5 membered O, S hetero atoms, Or a 6-membered heteroaryl group, optionally substituted by R 11 and containing 1 to 4 identical or different 8- to 10-membered heteroaryl groups selected from N, O, S heteroatoms;
  • R 2 is selected from phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl optionally substituted by R 11 , fluorenyl, quinolyl, fluorenyl.
  • R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of H, C1-C12 alkyl and C3-C12 cycloalkyl.
  • R 11 is independently selected from H, halo, cyano, nitro, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C3- C12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C12 alkoxyalkyl.
  • R 11 is selected from halogen, C1-C4 alkyl substituted by one or more halogens, C1-C4 alkoxy substituted by one or more halogens, C2-C12 substituted by one or more halogens. Alkoxyalkyl, C2-C12 alkoxyalkyl substituted by C3-C12 cycloalkyl.
  • R 2 is R 11 is selected from optionally substituted phenyl, optionally substituted with R 11 substituted furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, Base, pyrazinyl, fluorenyl, quinolyl, fluorenyl.
  • R 11 is independently selected from the group consisting of halogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, halomethyl, haloethyl, halopropyl, halopentyl.
  • R 11 is independently selected from H; methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl optionally substituted by halogen; halogen; cyano; nitro; optionally substituted by halogen Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy; carboxylic acid
  • R 11 is independently selected from H; methyl, ethyl, propyl; trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoropropyl, trifluorobutyl, trifluoropentyl, trifluorohexyl, Trichloromethyl, trichloroethyl, trichloropropyl, trichlorobutyl, trichloropentyl, trichlorohexyl; fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • R 11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl.
  • R 2 is selected from
  • R 2 is selected from
  • R 3 of formula is selected from aryl or heteroaryl group represented by II, or Formula III is selected from heteroaryl group:
  • J, L, G, E, and Y are each independently selected from N, O, S, CH or C,
  • R 20 , R 21 , R 22 are each independently selected from H, halogen, OH, cyano, nitro, carboxylic acid, ester, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted a C1-C4 alkyl group (especially a C1-C4 alkyl group substituted by one or more halogens), a substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy group (especially with one or more halogen substituted C1-C4 alkoxy group), R 7 R 8 N-, containing at least one selected from N, a substituted or unsubstituted hetero atoms O, S, S (O) r of 4- An 8-membered saturated heterocyclic group, and r represents 1 or 2.
  • J, L, G, E, and Y each independently represent CH.
  • J represents N; L, G, E, and Y each independently represent CH.
  • R 3 is selected from Formula IV, Formula V or Formula VI:
  • R 20 , R 21 , R 22 are each independently selected from H, halogen, OH, carboxylic acid group, ester group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, C1-C4 alkane substituted by one or more halogens a group (particularly a C1-C4 alkyl group substituted by one or more halogens), a substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl group, a C1-C4 alkoxy group substituted by one or more halogens (especially by one or a plurality of halogen-substituted C1-C4 alkoxy groups, R 7 R 8 N, substituted or unsubstituted 4-8 membered saturated containing at least one hetero atom selected from N, O, S, S(O)r Heterocyclic group, r represents 1 or 2.
  • R 3 is selected from the group represented by the formula:
  • R 20 and R 21 are each independently selected from the group consisting of CH 3 -, CH 3 CH 2 -, CF 3 , Cl, Br, F, cyclopropyl; and R 22 is selected from the group consisting of a carboxyl group, an ester group, OH, NH 2 , Halogen, C1-C10 alkyl group substituted by carboxy or ester group, C2-C10 olefin group substituted by carboxy or ester group, C1-C10 alkoxy group substituted by carboxyl group or ester group, C1 substituted by carboxyl group or ester group a C10 alkylamino group, a C1-C10 alkylthio group substituted by a carboxyl group or an ester group, or a C4-C10 heterocyclic group substituted by a carboxyl group or an ester group.
  • R 20 , R 21 , R 22 are each independently selected from H; halogen; carboxyl; methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl optionally substituted by halogen or carboxy; cyanide a methoxy group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group optionally substituted by a halogen or a carboxyl group; an ethylene optionally substituted by a halogen or a carboxyl group; Alkyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl; oxetanyl, azetidinyl, thietane, tetrahydrofuranyl optionally substituted by halogen or carboxy , pyrrolidinyl, imidazolidinyl, dioxoalky
  • R 3 is selected from
  • the compound of the present invention is a solvate of a compound selected from the group consisting of the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” includes a salt with an inorganic acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, or nitric acid, or with acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, and fumar.
  • Acid maleic acid, citric acid, malonic acid, mandelic acid, gluconic acid, galactonic acid, glucoheptonic acid, glycolic acid, glutamic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, a salt of an organic acid such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid, and a lithium ion, a sodium ion, a potassium ion, a calcium ion, a magnesium ion, a zinc ion, and an aluminum ion.
  • organic acid such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid
  • a salt of a plurality of metal ions a salt with an amine such as ammonia, arginine, lysine, piperazine, choline, diethylamine, 4-phenylcyclohexylamine, 2-aminoethanol, benzathine, or the like . It is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the conversion from the free body to the salt can be carried out by an existing method.
  • the compound of the present invention may also exist as various solvates. Further, from the viewpoint of applicability as a drug, there are cases where a hydrate, a methanol compound, or an ethanol compound is present.
  • the compounds of the invention contain one or more asymmetric centers
  • the compounds of the invention are capable of racemates, racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and single diastereomeric
  • the form of isomers and the like exists.
  • the compounds of the present invention may also exist in various forms of crystal forms, and their different single crystal forms and polymorphic mixtures are obtained by recrystallizing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a solvent.
  • the present invention provides a composition comprising a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the excipients can be carriers, excipients, diluents or combinations thereof for forming a pharmaceutical formulation.
  • the above-mentioned carriers, excipients and diluents refer to inactive ingredients in pharmaceutical compositions which do not cause significant irritation to the organism and which do not interfere with the biological activity of the administered compound.
  • excipient and diluent comprising water, lactose, glucose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch, rubber, gel, alginate, calcium silicate , calcium phosphate, cellulose, aqueous syrup, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, alkyl p-hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, sesame oil, olive oil, soybean oil Various oils, etc.
  • an additive such as a commonly used extender, a binder, a disintegrant, a pH adjuster, a solvent, or the like may be mixed as needed, and a conventional preparation technique can be used as a Oral or parenteral drugs for tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, ointments, injections, skin patches, and the like.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally for an adult patient, and the total amount is 0.001 to 1500 mg/day, preferably 0.01 to 1000 mg/day, more preferably 0.1-, once or divided into several times a day.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately increased or decreased depending on the type of the disease to be treated, the age, body weight, symptoms, and the like of the patient.
  • the compounds of the present invention further comprise a compound in which one or more hydrogen atoms, fluorine atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms are replaced by a radioisotope or a stable isotope.
  • labeled compounds can be used for metabolic or pharmacokinetic studies, ligands as receptors, and the like for biological analysis and the like.
  • the compounds of the invention may be used in combination with one or more other active ingredients to treat, prevent, inhibit or ameliorate a disease or condition, wherein the combined use of the drugs is safer or more effective than the separate use of any of the drugs.
  • Such other drugs may be administered simultaneously or sequentially with the compounds of the present invention in the routes and amounts conventionally used for this purpose.
  • a pharmaceutical composition comprising the other agent and a compound of the invention in a unit dosage form is preferred, especially in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • combination therapy can also include treatment of a compound of the invention and one or more other drugs in different overlapping schedules.
  • the compounds of the invention and the other active ingredients may be employed in lower doses than when each is used alone.
  • the pharmaceutical compositions of the invention also include those compositions containing one or more additional active ingredients.
  • the composition of the present invention contains 0.01 to 1000 mg of the compound of the present invention, suitably 0.1 to 500 mg, preferably 0.1 to 200 mg, more preferably 1 to 100 mg, for example, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15mg.
  • the pharmaceutical preparation or the like of the present invention may be in a unit dosage form, and the unit dose contains 0.01 to 1000 mg of the compound of the present invention, suitably 0.1 to 500 mg, preferably 0.1 to 200 mg, more preferably 1 to 100 mg.
  • the compounds of the invention can be prepared by the following scheme:
  • step 1 compound VI and thiourea in a suitable solvent, such as ethers, alkanes, halogenated alkanes, aromatic hydrocarbons, alcohols and aqueous solvents, and mixtures of the above solvents, in halogenating reagents such as iodine, bromine
  • a suitable solvent such as ethers, alkanes, halogenated alkanes, aromatic hydrocarbons, alcohols and aqueous solvents, and mixtures of the above solvents, in halogenating reagents such as iodine, bromine
  • a suitable solvent such as ethers, alkanes, halogenated alkanes, aromatic hydrocarbons, alcohols and aqueous solvents, and mixtures of the above solvents, in halogenating reagents such as iodine, bromine
  • the reaction is carried out in the presence of NBS, NIS, NCS, CBr4, dibromohydantoin or the like to
  • Step 2 The compound VII obtained in the step 1 is reacted in the presence of a halogenating reagent such as iodine, bromine, NBS, NIS, NCS, CBr4, dibromohydantoin or the like to obtain a compound VIII.
  • a halogenating reagent such as iodine, bromine, NBS, NIS, NCS, CBr4, dibromohydantoin or the like to obtain a compound VIII.
  • Step 3 The compound VIII obtained in the step 2 is subjected to a substitution reaction with the compound Y in the presence of a base to obtain a compound IX.
  • the above substitution reaction may be a reaction of compound VIII with compound Y in the presence of a metal catalyst to form a CC bond;
  • the base is selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide.
  • the metal catalyst may use a conventional metal catalyst used in the art for the reaction, for example, may be a palladium metal catalyst compound, and may be Pd (OAc). 2 , Pd(dba) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd-(pph 3 ) 4 , preferably Pd-(pph 3 ) 4 .
  • Y is a compound represented by the following formula:
  • Step 4 The compound IX obtained in the step 3 is subjected to a condensation reaction with R 3 -COOH to obtain the desired compound I.
  • the above method may comprise a reaction to remove the protecting group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 , m and n are as defined in the above formula (I) with respect to R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , m and n the same.
  • X represents a halogen and M is a boric acid group or a borate ester group.
  • the compounds of the invention can also be prepared by the following scheme:
  • Step 1 Compound VI and thiourea in a suitable solvent, such as ethers, alkanes, halogenated alkanes, aromatic hydrocarbons, alcohols and aqueous solvents, and mixtures of the above solvents, in halogenating reagents such as iodine, bromine, NBS , NIS, NCS, CBr 4 , dibromohydantoin and the like in the presence of a reaction to obtain a compound VII;
  • a suitable solvent such as ethers, alkanes, halogenated alkanes, aromatic hydrocarbons, alcohols and aqueous solvents, and mixtures of the above solvents, in halogenating reagents such as iodine, bromine, NBS , NIS, NCS, CBr 4 , dibromohydantoin and the like in the presence of a reaction to obtain a compound VII;
  • Step 2 The compound VII is reacted in the presence of a halogenating reagent such as iodine, bromine, NBS, NIS, NCS, CBr4, dibromohydantoin or the like to obtain a compound VIII;
  • a halogenating reagent such as iodine, bromine, NBS, NIS, NCS, CBr4, dibromohydantoin or the like to obtain a compound VIII;
  • Step 3 Substituting the compound VIII with the compound Y' in the presence of a base to give the compound IX'.
  • the above substitution reaction may be a reaction of compound VIII with compound Y' in the presence of a metal catalyst to form a CC bond; the base is selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium t-butoxide, and tert-butanol.
  • the metal catalyst may use a conventional metal catalyst used in the art for the reaction, for example, may be a palladium metal catalyst compound, and may be Pd ( OAc) 2 , Pd(dba) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd-(pph 3 ) 4 , preferably Pd-(pph 3 ) 4 ;
  • Step 4 The compound IX' is subjected to condensation or/and substitution reaction to obtain a compound represented by the formula X; the above condensation reaction can be carried out in the presence of an activating reagent and a base, and the substitution reaction can be carried out in the presence of a base. .
  • the activating reagent is a reagent which can convert a carboxylic acid into a more active acid anhydride, acid halide or ester, preferably acetic anhydride, oxalyl chloride, NBS, NIS, PCl 3 , PBr 3 , PPh 3 /I 2 , 4- Nitrophenol, phenol, diphenyl chlorophosphate, the base is an organic base (eg triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, DBU, DBN, DABCO, morpholine, N-methyl) Porphyrin, pyridine) or inorganic base (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate).
  • organic base eg triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, DBU, DBN, DABCO, morph
  • Step 5 subjecting the compound X to deprotection and reductive amination to obtain a compound of the formula XI;
  • the above reductive amination reaction is an amine group free of the deprotected compound X
  • ketones or aldehydes such as paraformaldehyde, acetone, cyclopentanone, cyclobutanone, 3-methylcyclopentanone, cyclohexanone, N-methyl-4-piperidone, 4-tetrahydropyranone, Cycloheptanone, 2-bicyclo[2.2.1]heptanone, adamantanone, 3,3-difluorocyclobutanone, etc. are reacted in the presence of a reducing agent to form a CN bond, wherein the reducing agent may be hydroboration Sodium, potassium borohydride, borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride;
  • Step 6 subjecting the compound XI to a hydrolysis reaction to obtain a compound of the formula I; the above hydrolysis reaction can be carried out in the presence of a base which is an organic base (triethylamine, N, N-diiso) Propylethylamine, DBU, DBN, DABCO, morpholine, N-methylmorpholine, pyridine) or inorganic bases (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, carbonic acid) Sodium, potassium carbonate, magnesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate).
  • a base which is an organic base (triethylamine, N, N-diiso) Propylethylamine, DBU, DBN, DABCO, morpholine, N-methylmorpholine, pyridine) or inorganic bases (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, carbonic acid
  • Y' is a compound represented by the following formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 , m and n have the same definitions as in the above formula (I) with respect to R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R6, m and n,
  • R 1 ' is an amino protecting group or hydrogen
  • R 3 ' is a substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, substituted or unsubstituted with 1-4 identical or different heteroatoms selected from N, O, S 5- or 6- or 8--10-membered heteroaryl
  • X is a halogen
  • M is a boronic acid group or a boronic acid ester group.
  • R 1 , R 2 and R 3 may be subjected to further chemical reaction modification as needed, and the chemical reaction method for the modification of R 1 , R 2 and R 3 may be referred to a general organic chemistry textbook or reference (1).
  • Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry Alan R. Katriszly et al., Comprehensi Ve Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS, etc.
  • ethers, alkanes, halogenated alkanes, aromatic hydrocarbons, alcohols and the like can be used as the reaction solvent.
  • Specific examples thereof include N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (for example, toluene, benzene, xylene, etc.), and saturated hydrocarbons (for example, cyclohexane, hexane, etc.).
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters Classes such as methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • nitriles for example, acetonitrile or the like, alcohols (for example, methanol, ethanol, tert-butanol, etc.), water, and a mixed solvent thereof.
  • halogenating agent for example, iodine, bromine, NBS, NIS, NCS, CBr4, dibromohydantoin or the like can be used.
  • the nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) measuring instrument uses a JEOL Eclipse 400 nuclear magnetic instrument; the measuring solvent is deuterated methanol (CD 3 OD), deuterated chloroform (CDCl 3 ), hexamethylene dimethyl sulfoxide (DMSO-d6); The internal standard substance is tetramethylsilane (TMS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometer
  • ESI Agilent
  • Step 1 Synthesis of 4-[2-amino-4-(4-chlorothiophen-2-yl)thiazol-5-yl]-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 4-[4-(4-Chlorothiophen-2-yl)-2-(5,6-dichloronicotinamide)thiazol-5-yl]-3,6-dihydropyridine-1 (2H) Synthesis of tert-butyl formate
  • Step 3 4-[2- ⁇ 5-Chloro-6-[4-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]nicotinamide ⁇ -4-(4-chlorothien-2-yl)thiazole-5- Synthesis of tert-butyl-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylic acid
  • Step 4 1-(3-Chloro-5- ⁇ [4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)thiazole-2- Synthesis of ethyl carbamoyl ⁇ pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylate
  • Step 5 1-(3-Chloro-5- ⁇ [4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(1-cyclohexyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) Synthesis of ethyl thiazol-2-yl]-carbamoyl ⁇ -pyridin-2-yl)-piperidine-4-carboxylate
  • Step 6 1-(3-Chloro-5- ⁇ [4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(1-cyclohexyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) Synthesis of thiazol-2-yl]carbamoyl ⁇ pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid
  • Example 2 A method similar to that of Example 1 was employed, but in the first step, 1-tert-butoxycarbonyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-boronic acid pinacol ester (960 mg, 3.1 mmol) was used instead of N- tert-Butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester (960 mg, 3.1 mmol) was used as a starting material, and in the fifth step, paraformaldehyde was replaced by paraformaldehyde to prepare a title. Trifluoroacetate salt of the compound, 32 mg.
  • Example 2 A method similar to that of Example 1 was employed, but in the first step, 1-tert-butoxycarbonyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-boronic acid pinacol ester (960 mg, 3.1 mmol) was used instead of N- The tert-butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester (960 mg, 3.1 mmol) was used as a starting material to give the title compound as a trifluoroacetic acid salt (32 mg).
  • Step 1 (E)-4- ⁇ 4-(4-Chlorothiophen-2-yl)-2-[3,5-dichloro-4-(3-ethoxy-2-methyl-3-oxo Synthesis of tert-butyl-1-ylpropenyl)benzamide]thiazol-5-yl ⁇ -3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate
  • Step 2 (E)-3-(2,6-Dichloro-4- ⁇ [4-(4-chlorothien-2-yl)-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4 Synthesis of ethyl-thiazol-2-yl]carbamoyl ⁇ phenyl)-2-ethyl acrylate
  • Step 4 (E)-3-(2,6-Dichloro-4- ⁇ [4-(4-chlorothien-2-yl)-5-(1-cyclohexyl-1,2,3,6- Synthesis of tetrahydropyridin-4-yl)thiazol-2-yl]carbamoyl ⁇ phenyl)-2-methacrylic acid
  • Example 2 A method similar to that of Example 1 was employed, but in the first step, 1-tert-butoxycarbonyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-boronic acid pinacol ester (960 mg, 3.1 mmol) was used instead of N- Tert-Butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester (960 mg, 3.1 mmol) was used as a starting material, and 3,5-dichloro-4-(3) was used in the second step. - ethoxy-2-methyl-3-oxo-1-propenyl)-benzoic acid (426 mg, 1.4 mmol) Trifluoroacetate salt 37 mg.
  • Thrombopoetin is a glycoprotein associated with platelet production and plays a key role in regulating megakaryocyte production and platelet production by bone marrow megakaryocytes.
  • the TPO mimetic compound is synthesized in vitro, and the compound acts on the TPO receptor (TPOR) on the cell to stimulate cell proliferation and differentiation.
  • TPOR TPO receptor
  • the OD490 value was detected by the MTS method, and the more the number of cells, the larger the OD value, thereby detecting the response of the compound to cell proliferation and differentiation.
  • Increase in signal level of the highest agonist concentration Emax the signal to an 50% E max of the concentration of the compound EC 50.
  • Emax the signal to an 50% E max of the concentration of the compound EC 50.
  • EC 50 by active compounds were determined, EC 50, the higher the activity of the compound.
  • Mouse proBIL BAF3 stably expressing human TPOR was cultured in 1640 medium containing 10% FBS. On the day of the assay, the cells were counted and seeded in a multiwell plate. Different concentrations of the test compound were added to the wells to a final concentration of 10000 nM, 3000 nM, 300 nM, 30 nM, 3 nM, 0.3 nM, 0.03 nM, and the compounds were incubated with the cells for 24 h in the incubator. The OD 490 was detected using a multifunctional automatic microplate reader, and the EC 50 was fitted using GraphPad Prism 5 software.
  • Table 1 data show that, compared to the positive control compound of the LD, the compounds of the present invention, L1, L3, L4, L5 lower the EC 50 value, exhibit better BAF3 / TPOR cell proliferation.
  • the compounds of the present invention show good effects in drug safety when applied to drugs for thrombopoietin receptor-mediated diseases, and pharmacodynamics or pharmacokinetics in vivo or in vitro of animals have been shown. Good pharmaceutical activity and metabolic advantages in the body.
  • the 2-acylaminothiazole derivatives of the present invention can be used for therapeutic purposes in the medical field, particularly for promoting platelet production and megakaryocyte production, thereby performing treatment or prevention of thrombopoietin-mediated diseases.

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Abstract

本发明提供一种2-酰氨基噻唑类衍生物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，用于医学领域的治疗用途，特别用于促进血小板生成和巨核细胞生成，由此对于血小板生成素所介导的疾病进行治疗或预防。

Description

2-酰氨基噻唑类衍生物及其制备方法与用途 技术领域
本发明涉及2-酰氨基噻唑类衍生物，更具体而言，涉及可用作血小板生成素受体激动剂的2-酰氨基噻唑类衍生物。本发明还涉及该2-酰氨基噻唑类衍生物的制备方法、药物组合物以及其在治疗血小板生成素所介导的疾病中的用途。
背景技术
血小板生成素(Thromboietin，TPO)受体是血小板生成素生长因子受体家族的成员之一。这个受体家族的特征是有一个共同的胞外结构，包括相似的C残基的N-末端部分和接近跨膜区的WSXWS特征结构。TPO受体的表达限制在小鼠的脾脏、骨髓、胎肝和人类的巨核细胞、血小板、CD34+细胞中。这些证据表明，TPO受体在造血过程中发挥作用。
血小板在生理性止血和病理性血栓形成方面非常重要。它是由生物体内的巨核细胞不断产生的。巨核细胞是由骨髓细胞经过核内有丝分裂，不进行细胞分裂的细胞核复制，而产生多倍体的细胞。当血小板数量的降低时，核内有丝分裂速率会增加，形成更多多倍体巨核细胞，使其数量可能会增加到3倍。相反地，当血小板计数升高时，核内有丝分裂的速率会降低，多倍体巨核细胞的形成会减少，巨核细胞的数量可能会减少50％。尽管循环血小板是如何调节核内有丝分裂速率和骨髓内巨核细胞数量的确切机理尚不清楚，但血小板生成素目前被认为是参与介导这一反馈机制的造血因子。TPO被证实在血小板减少的情况下起主要的体液调节作用。一些研究显示TPO能增加血小板计数并使血小板体积增大。更准确的说，TPO在下几个方面影响巨核细胞：(1)它能使巨核细胞的大小和数量增加；(2)它能使在多倍体的巨核细胞形态的DNA含量增加；(3)增加巨核细胞的核内有丝分裂；(4)它能增加巨核细胞成熟；(5)在骨髓中它产生一定百分比的乙酰胆碱酯酶阳性的前体细胞。
由于血小板是血液凝固所必需的，当它们的数量非常低时，患者可能存在灾难性的出血风险。TPO在各种血液疾病诊断和治疗中也有 潜在应用，比如对主要是由于血小板缺陷引起的疾病。为此，科研人员开发合成了一系列以血小板生成素受体为靶点的化合物，期望通过促进血小板的生成来预防或治疗因血小板缺陷或减少所导致的疾病或病症。
例如，WO 2005/014561、WO 2009/017098和WO 2007/004038公开了类似2-氨基噻唑衍生物治疗血小板减少症的用途。虽然上述化合物均不同程度地表现出了一定的阻止血小板减少的药理活性，但是它们的活性还不能到达足以令人满意的程度。而且，目前已经批准上市的一些药物还表现出了一定程度的副作用，这些副作用阻碍这些药物在临床上的广泛应用。例如，作为最近批准的口服用的TPO受体小分子激动剂药物，艾曲波帕(eltrombopag)和芦曲泊帕(lusutrombopag)通过TPO受体在靶向性重型再生障碍性贫血和慢性原发性免疫性血小板减少症(ITP)的治疗中发挥作用(Ali等；Blood Coagulation&Fibrinolysis，27(1)，4-52，(2016))。然而，尽管艾曲波帕对人有很好的耐受性，但它有严重的肝毒性副作用，这大大限制了其在临床上的应用。因此，寻找一个更有效的且副作用更小的TPO受体激动剂在临床上有着迫切的需求和重要的意义。
发明内容
本发明的发明人通过深入地研究，得到一种新型的2-酰氨基噻唑类衍生物，这类新型的2-酰氨基噻唑类衍生物的5位碳被环状含氮基团取代。结果发现，本发明的化合物具有非常优异的TPO受体激动活性，同时表现出优异的肝微粒体P450氧化酶代谢稳定性。
具体而言，本发明包含以下发明：
1)下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物；
Figure PCTCN2017099943-appb-000001
其中，
m为0-4的整数，
n为1-4的整数；
Figure PCTCN2017099943-appb-000002
部分表示单键或双键；
R5，R6各自独立地选自H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基，各R5、R6可以相同，也可以不同；或者
R5和R6可以与它们共同相连接的碳原子一起形成取代或未取代的3-8元饱和碳环，或者含有至少一个选自R7N、O、S中的杂原子的取代或未取代的4-10元饱和杂环；
R1选自H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C4-C12环烯基，取代或未取代的C5-C12多环烷基，取代或未取代的C6-C12多环烯基，取代或未取代的C4-C12并环烷基，取代或未取代的C6-C12并环烯基，含有至少一个选自R7N、O、S中的杂原子的取代或未取代的4-10元饱和杂环基，取代或未取代的C6-C10芳基，含有1-4个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10元杂芳基；
R2选自任选被R11取代的C6-C10芳基，任选被R11取代的含有1-3个相同或不同选自N、O、S中的杂原子的5元或6元杂芳基，任选被R11取代的含有1-4个相同或不同选自N、O、S中的杂原子的8元至10元杂芳基，
R11选自H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烷氧基烷基，卤素，氰基，硝基，取代或未取代的C1-C12烷氧基，取代或未取代的C3-C12环烷基，羧酸基，羧酸基取代的C2-C6烯基，酯基，酯基取代的C2-C12烯基，R7R8N-，(C1-C12烷基)C(＝O)N(R7)-，R7R8NC(＝O)-，R7S(＝O)-，R7S(＝O)2-，R7R8NS(＝O)2-；
其中，R7、R8各自独立地选自H，C1-C12烷基和C3-C12环烷基，
R3表示选自式II所示的芳基或杂芳基，或者选自式III所示的杂芳基：
Figure PCTCN2017099943-appb-000003
式中J，L，G，E，Y各自独立地选自N，O，S，CH或C，
式中R20，R21，R22各自独立地选自H，卤素，OH，氰基，硝基，羧酸基，酯基，取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4烯基，取代或未取代的C1-C4烷氧基，R7R8N-，含有至少一个选自N、O、S、S(O)r中的杂原子的取代或未取代的4-8元饱和杂环基，r表示1或2。
2)本发明上述1)的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，m为1或2；n为1或2。
3)本发明上述1)或2)所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
Figure PCTCN2017099943-appb-000004
为双键。
4)本发明上述1)-3)所述的化合物，或其药学上可接受的盐，，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，
其中，R5，R6各自独立地选自H，CH3，CHpFq，p和q为1以上的整数且p+q＝3。
5)本发明上述1)-4)所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，
其中，R1选自取代或未取代的C3-C10烷基，取代或未取代的C3-C10烯基，取代或未取代的C3-C10环烷基，取代或未取代的C4-C10环烯基，取代或未取代的C5-C12多环烷基，取代或未取代的C6-C12多环烯基，取代或未取代的C4-C12并环烷基，取代或未取代的C6-C12并环烯基，含有至少一个选自R7N、O、S中的杂原子的取代或未取代的4-8元饱和杂环基，取代或未取代的C6-C10芳基，含有1-4个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10 元杂芳基。
6)本发明上述1)-5)所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，
其中，R2选自任选被R11取代的C6-C10芳基，任选被R11取代的且含有1-3个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的5元或6元杂芳基，任选被R11取代的且含有1-4个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的8元至10元杂芳基；
R11选自H，卤素，氰基，硝基，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C2-C12烷氧基烷基。
7)本发明上述1)-6)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
R3选自式IV、式V或式VI
Figure PCTCN2017099943-appb-000005
其中R20，R21，R22各自独立地选自H，卤素，OH，氰基，硝基，羧酸基，酯基，C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4烯基，取代或未取代的C1-C4烷氧基，R7R8N，含有至少一个选自N、O、S、S(O)r中的杂原子的取代或未取代的4-8元饱和杂环基，r表示1或2。
8)本发明上述1)-7)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，m和n之和为3。
9)本发明上述1)-8)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，R5，R6为H。
10)本发明上述1)-9)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物， 或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
R1表示C1-C10烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基，取代或未取代的C5-C12多环烷基，取代或未取代的C4-C12并环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基。
11)本发明上述1)-10)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
R1选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，2，2，2-三氟乙基，
Figure PCTCN2017099943-appb-000006
12)本发明上述1)-11)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
R1为环己基。
13)本发明上述1)-12)所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
R20，R21，R22各自独立地选自被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
14)本发明上述1)-13)所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
R11各自独立地选自被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基，被一个或多个卤素取代的C2-C12烷氧基烷基，被C3-C12环烷基取代的C2-C12烷氧基烷基。
15)本发明上述1)-13)所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它 们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
R2选自任选被R11取代的苯基、萘基；任选地被R11取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基，
R11各自独立地选自H，Cl，F，CH3，CF3。
16)本发明上述1)-15)所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
R2选自
Figure PCTCN2017099943-appb-000007
17)本发明上述1)-16)所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
R2选自
Figure PCTCN2017099943-appb-000008
18)本发明上述1)-17)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，
R3选自
Figure PCTCN2017099943-appb-000009
式中R20，R21各自独立地选自CH3-，CH3CH2-，CF3，Cl，Br，F，环丙基；R22选自羧基，酯基，OH，NH2，卤素，被羧基或酯基取代的C1-C10烷基，被羧基或酯基取代的C2-C10烯烃基，被羧基或酯基取代基C1-C10烷氧基，被羧基或酯基取代的C1-C10烷基氨基，被羧基或酯基取代的C1-C10烷硫基，被羧基或酯基取代基C4-C10杂环基。
19)本发明上述1)-18)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的 盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
R3选自
Figure PCTCN2017099943-appb-000010
20)本发明上述1)-19)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，所述化合物如下所示：
Figure PCTCN2017099943-appb-000011
或者
Figure PCTCN2017099943-appb-000012
21)药物组合物，其包含上述1)-20)任一项所述的化合物，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物。
22)上述1)-20)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，可以单独使用或与其它活性化合物联合，包括其它TPO受体激动剂联合使用；所述使用包括用于制备药 物组合。
23)本发明上述1)-20)任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物在制备用于预防或治疗血小板生成素介导的疾病的药物中的应用。
24)本发明上述21)-22)所述的药物组合物在制备用于预防或治疗血小板生成素介导的疾病的药物中的应用。
25)上述1)-20)中任一项所述的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2017099943-appb-000013
步骤1：在卤化试剂的存在下，使化合物VI和硫脲反应得到化合物VII；
步骤2：使用卤化试剂将所得的化合物VII进行卤化得到化合物VIII；
步骤3：使所述化合物VIII与化合物Y反应得到化合物IX；
步骤4：使用R3-COOH与化合物IX反应，得到式I所示的化合物，
其中，Y是下式所示的化合物：
Figure PCTCN2017099943-appb-000014
R1、R2、R3、R5和R6，m和n的定义与上述1)-19)中关于R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义相同，X为卤素，M为硼酸基团或硼酸酯基团。
26)上述1)-20)中任一项所述的化合物的制备方法，其还包括以下步骤：
Figure PCTCN2017099943-appb-000015
步骤1：在卤化试剂的存在下，使化合物VI和硫脲反应得到化合物VII；
步骤2：使用卤化试剂将所得的化合物VII进行卤化得到化合物VIII；
步骤3：使所述化合物VIII与化合物Y’反应得到化合物IX’；
步骤4：使所述化合物IX’经缩合或/和取代反应，得到式X所示的化合物；
步骤5：使所述化合物X经脱保护和还原胺化反应，得到式XI所示的化合物；
步骤6：使所述化合物XI经水解反应，得到式I所示的化合物；
其中，Y’是下式所示的化合物：
Figure PCTCN2017099943-appb-000016
R1、R2、R3、R5和R6，m和n的定义与上述1)-19)中关于R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义相同，R1’为氨基保护基或氢，R3’为取代或未取代的C6-C10芳基、含有1-4个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10元杂芳基，X为卤素，M为硼酸基团或硼酸酯基团。
发明效果
本发明提供一种新型的2-酰氨基噻唑类化合物，其可以用于医学领域的治疗用途，特别用于促进血小板生成和巨核细胞生成，由此进行疾病的治疗或预防。本发明的2-酰氨基噻唑类化合物具有优异的促 血小板生成效果，并且对于肝微粒体P450氧化酶的代谢稳定性也优异。
具体实施方式
以下说明在本说明书中使用的各术语的意思。各术语以统一的意思使用，单独使用时，或与其它术语组合使用时，都以相同的意思使用。
本发明中，“Ca-Cb基团”(a和b表示1以上的整数，a＜b)的表述表示“基团”存在a-b个碳原子，例如，C1-C4烷基，即表示碳原子数为1-4的烷基，C1-C4烷氧基，即表示碳原子数为1-4的烷氧基，C3-C10环烷基，即表示碳原子数为3-10的环烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，即表示碳原子数为1-4的烷氧基与碳原子数为1-4的烷基键合而成的基团。
本发明中，“卤素”表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
“C1-C12烷基”是指碳原子数为1～12的直链状或支链状的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选碳原子数为3～10的烷基(即C3-C10烷基)、碳原子数为1～6的烷基(即C1-C6烷基)，更优选碳原子数为1～4的烷基(即C1-C4烷基)，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。
“C1-C12烷氧基”是指其中烷基部分为上述烷基的烷氧基。例如，可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等的烷氧基。优选C1-C6烷氧基，即烷基部分的碳原子数为1-6的烷氧基。更优选C1-C4烷氧基，即烷基部分的碳原子数为1-4的烷氧基。
“烷氧基烷基”是指在烷基的非末端碳链中插入氧原子而形成的基团；C1-C12烷氧基烷基是指在碳原子数为1至12个的烷基的非末端中插入氧原子而成的基团。其中，优选的是，C2-C12烷氧基烷基。C1-C12烷氧基烷基的实例是CH3OCH2-、CH3(CH2)3OCH2-、CH3OCH(CH3)-等。
“C2-C12烯基”是指在上述烷基中具有1个以上双键的碳原子数为 2～12的直链状或支链状的烯基，可以列举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等。“C2-C6烯基”是指在上述烷基中具有1个以上双键的碳原子数为2～6的直链状或支链状的烯基，可以列举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等。其中，优选的是C3-C10烯基，更优选C2-C4烯基。
“C3-C12环烷基”是指碳原子数为3～12的环状饱和烷基，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。优选列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基。“C3-C10环烷基”是指碳原子数为3～10的环状饱和烷基。
“C4-C12环烯基”是指碳原子数为4-12的环烷基的环上具有至少一个双键的碳原子数为4～12的环状烯基，例如可以列举环戊烯基、环己烯基等。优选的是，C4-C10环烯基。
“C5-C12多环烷基”是指在上述环烷基中不相邻的两个碳原子之间通过桥键连接而成的总碳原子数为5-12的环烷基，例如可以列举金刚烷基、降冰片烷基、立方烷基；或者两个环烷基通过一个共有碳原子连接的总碳原子数为5-12的环烷基，例如可以列举螺戊烷基、螺[3.5]壬烷基。
“C6-C12多环烯基”是指在总碳原子数为6-12的多环烷基中具有至少一个双键的基团，例如可以列举降冰片烯基、茚基等。
“C4-C12并环烷基”是指两个或多个上述环烷烃通过共有相邻的两个碳原子而稠合的总碳原子数为4-12的基团，例如可以列举十氢化萘基等。
“C6-C12并环烯基”是指碳原子数为6-12的并环烷基中具有至少一个双键的基团，例如可以列举六氢化萘基等。
“芳基”是指单环芳族烃基(例子：苯基)和多环芳族烃基(例子：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选列举苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
“C6-C10芳基”是指碳原子数为6-10的单环芳基(例子：苯基)和多环芳族烃基(例子：1-萘基、2-萘基)。优选列举苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
“3-8元饱和碳环”是指含有3-8个碳原子的环状饱和环烷烃，可以列举例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等。优选列举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。“3-8元饱和碳环基”是指由“3-8元饱和碳环”得到的一价基团，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。优选列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“4-10元饱和杂环”是指可在环内含有选自N、O、S中的至少一个杂原子的成环原子数为4-10的饱和杂环，可以列举例如环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、二噁烷。其中，作为成环原子的N原子可以具有取代基。“4-10元饱和杂环基”是指由“4-10元饱和杂环”得到的一价基团，可以列举环氧乙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、二噁烷基等。其中，可以是“4-8元饱和杂环基”，“4-8元饱和杂环基”是指由“4-8元饱和杂环”得到的一价基团。
“3-8元饱和杂环基”是指可在环内含有选自N、O、S中的至少一个杂原子的成环原子数为3-8的杂环基，可以列举环氧乙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、二噁烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基。其中，作为成环原子的N原子可以具有取代基。
“5元或6元杂芳基”是指环内具有选自N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的5～6元芳香环式基团，例如可以列举吡咯基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基等。
“8-10元杂芳基”是指环内具有选自N、O、S中的1-4个相同或不同杂原子的8～10元芳香环式基团，例如可以列举异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、苯并咪唑啉基等。
“酰基”包括R-C(＝O)-所示的基团(例如，R为“氢”、“C1-C12烷基”、 “C2-C12烯基”、“C3-C12环烷基”、“C3-C12环烯基”、“C6-C10芳基”或者“5元或6元或8-10元杂芳基”)。
“氨基保护基”是指与氨基键合来保护氨基且在一定条件下容易脱除的化学基团，其包括但不限于烷氧羰基类、酰基类、烷基类；例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、邻苯二甲酰基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等。本领域技术人员可以参照本领域常用教科书Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis(4th edition)进行适当的选择和操作。
作为上述“C1-C12烷基”、“C1-C4烷基”，“C3-C12环烷基”、“芳基”、“3-8元饱和碳环”、“3-8元饱和碳环基”、“4-10元饱和杂环”、“4-10元饱和杂环基”、“3-8元饱和杂环基”、“4-8元饱和杂环基”、“C2-C12烯基”、“C2-C4烯基”、“C4-C12环烯基”、“C5-C12多环烷基”、“C7-C12多环烯基”、“C4-C12并环烷基”、“C6-C12并环烯基”、“C6-C10芳基”、“5元或6元杂芳基”、“8-10元杂芳基”、“C1-C12烷氧基”、“C2-C12烷氧基烷基”、“C1-C4烷氧基”、“C2-C6烯基”的取代基，以及说明书和权利要求中的作为“取代或未取代的”表述中的取代基，可以是一个或多个独立地选自以下的基团：
H、氰基、羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、C1-C6烷基、卤代C1-C12烷氧基(例如CF3O)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、C4-C12环烯基(例如环丁烯基)、C1-C12烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C2-C12烯基氧基(例如乙烯基氧基、烯丙基氧基等)、C1-C12烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、硝基、亚硝基、氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、氨基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基氧基、氨基C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C12烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰氨基、苯甲酰氨基等)、C6-C10芳基烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、C1-C12烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基)、C1-C12烷基亚磺酰基氨基(例如甲基亚磺酰基氨基)、亚氨基、羟基亚氨基、C1-C12烷基亚氨基(例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、二甲基亚氨基等)、C1-C12烷氧基亚氨基(例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)、酰基亚氨基(例如乙酰基亚氨基、 苯甲酰基亚氨基等)、叠氮基、C6-C10芳基(例如苯基等)、C6-C10芳基C1-C12烷基(例如苄基、苯基乙基等)、C6-C10芳基烷氧基(例如苄基氧基)、烷基羰基氧基、非芳族杂环基(例如吡咯啉基、哌啶基、哌嗪子基吡咯烷子基、吡咯烷基、吗啉基、吗啉代等)、杂芳基(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基等)、杂芳基烷基(吡啶基甲基、吡啶基乙基等)、氰基、异氰基、异氰酸根合、硫代氰酸根合、异硫代氰酸根合、巯基、烷基硫基(例如甲基硫基等)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基)、烷基亚磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、(例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基等)、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、甲酰基氧基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、苯二甲酰亚胺基、三烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基等)和氧代基；
作为上述取代基，进一步优选为：
卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、氨基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基氧基、氨基C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C20芳基、C5-C20杂环基(包含脂族杂环基和杂芳基)；
其中所述C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰胺基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、氨基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基氧基、氨基C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C20芳基、C3-C20杂环基(包含脂族杂环基和杂芳基)可以任选地被一个或多个相同的或 不同的选自以下的基团取代：羧基、酯基、氰基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、磷酸基、磷酸酯基；优选羧基、酯基、磷酸基或磷酸酯基；
作为上述取代基，特别优选为，卤素、甲基、乙基、丙基、丁基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、羧基、氰基、硝基、羟基。
本发明的化合物具有下式I所示的结构；
Figure PCTCN2017099943-appb-000017
其中，m为0-4的整数。n为1-4的整数。
本发明的式I化合物，优选的是，m为1或2。
本发明的式I化合物，优选的是，n为1或2。
更优选地，m和n之和为3。
本发明的上式I化合物，
Figure PCTCN2017099943-appb-000018
部分表示单键或双键。优选的是，
Figure PCTCN2017099943-appb-000019
部分表示双键。
R5，R6各自独立地选自H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基，各R5、R6可以相同，也可以不同。
或者，R5和R6可以与它们共同相连接的碳原子一起形成取代或未取代的3-8元饱和碳环，或者含有至少一个选自R7N、O、S中的杂原子的取代或未取代的4-10元饱和杂环。
优选的是，R5，R6各自独立地选自H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C3-C12环烷基。
优选的是，R5，R6各自独立地选自H；任选地被卤素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；任选地被任选地被卤素取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
优选的是，R5和R6与它们共同相连接的碳原子一起形成任选地被卤素取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
优选的是，R5和R6与它们共同相连接的碳原子一起形成任选地被卤素取代的氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、硫杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环己基、硫杂环己基。
更优选的是，R5，R6各自独立选自H，CH3，CHpFq，p和q为1以上的整数且p+q＝3。
特别优选的是，R5和R6同时为氢。
R1选自H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C4-C12环烯基，取代或未取代的C5-C12多环烷基，取代或未取代的C6-C12多环烯基，取代或未取代的C4-C12并环烷基，取代或未取代的C6-C12并环烯基，含有至少一个选自R7N、O、S中的杂原子的取代或未取代的4-10元饱和杂环基，取代或未取代的C6-C10芳基，含有1-4个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10元杂芳基。
优选的是，R1选自取代或未取代的C3-C10烷基，取代或未取代的C3-C10烯基，取代或未取代的C3-C10环烷基，取代或未取代的C4-C10环烯基，取代或未取代的C5-C12多环烷基，取代或未取代的C6-C12多环烯基，取代或未取代的C4-C12并环烷基，取代或未取代的C6-C12并环烯基，含有至少一个选自R7N、O、S中的杂原子的取代或未取代的4-8元杂环基，取代或未取代的C6-C10芳基，含有1-4个相同或不同选自N、O、S中的杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10元杂芳基。
优选的是，R1为C1-C10烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基，取代或未取代的C5-C12多环烷基，取代或未取代的C4-C12并环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基。
更优选地，R1选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，2，2，2-三氟乙基，
Figure PCTCN2017099943-appb-000020
特别优选的是，R1为环己基。
另外，R1也可以选自H；任选地被卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；任选地被卤素取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；任选地被卤素取代的氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、硫杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环己基、硫杂环己基；任选地被卤素取代的苯基、萘基；任选地被卤素取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基。
R2选自任选被R11取代的C6-C10芳基，任选被R11取代的含有1-3个相同或不同选自N、O、S中的杂原子的5元或6元杂芳基，任选被R11取代的含有1-4个相同或不同选自N、O、S中的杂原子的8元至10元杂芳基。
优选的是，R2选自任选被R11取代的苯基、萘基；任选被R11取代的且含有1-3个相同或不同的选自N、O、S杂原子的5元或6元杂芳基，任选被R11取代的且含有1-4个相同或不同的选自N、O、S杂原子的8元至10元杂芳基；
进一步优选地，R2选自任选被R11取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基。
R11选自H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烷氧基烷基，卤素，氰基，硝基，取代或未取代的C1-C12烷氧基，取代或未取代的C3-C12环烷基，羧酸基，羧酸基取代的C2-C6烯基，酯基，酯基取代的C2-C12烯基，R7R8N-，(C1-C12烷基)C(＝O)N(R7)-，R7R8NC(＝O)-，R7S(＝O)-，R7S(＝O)2-，R7R8NS(＝O)2-。
R7、R8各自独立地选自H，C1-C12烷基和C3-C12环烷基。
优选的是，R11独立地选自H，卤素，氰基，硝基，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C2-C12烷氧基烷基。
优选地是，R11选自卤素，被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基，被一个或多个卤素取代的C2-C12烷氧基烷基，被C3-C12环烷基取代的C2-C12烷氧基烷基。
优选的是，R2选自任选被R11取代的苯基、任选地被R11取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基。
优选的是，R11独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代戊基。
优选的是，R11独立地选自H；任选地被卤素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；卤素；氰基；硝基；任选地被卤素取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；羧酸基
优选的是，R11独立地选自H；甲基、乙基、丙基；三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、三氟己基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基、三氯丁基、三氯戊基、三氯己基；氟、氯、溴、碘。
优选的是，R11独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基。
优选地，R2选自
Figure PCTCN2017099943-appb-000021
特别优选地，R2选自
Figure PCTCN2017099943-appb-000022
R3选自式II所示的芳基或杂芳基，或者，选自式III所示的杂芳基：
Figure PCTCN2017099943-appb-000023
式中J，L，G，E，Y各自独立地选自N，O，S，CH或C，
式中R20，R21，R22各自独立地选自H，卤素，OH，氰基，硝基，羧酸基，酯基，取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C4烷基(特别是被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基)，取代或未取代的C2-C4烯基，取代或未取代的C1-C4烷氧基(特别是被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基)，R7R8N-，含有至少一个选自N、O、S、S(O)r中的杂原子的取代或未取代的4-8元饱和杂环基，r表示1或2。
优选的是，J，L，G，E，Y各自独立地表示CH。
优选的是，J表示N；L，G，E，Y各自独立地表示CH。
优选的是，R3选自式IV、式V或式VI：
Figure PCTCN2017099943-appb-000024
优选地，R20，R21，R22各自独立地选自H，卤素，OH，羧酸基，酯基，C3-C6环烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基(特别是被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基)，取代或未取代的C2-C4烯基，被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基(特别是被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基)，R7R8N，含有至少一个选自N、O、S，S(O)r中的杂原子的取代或未取代的4-8元饱和杂环基，r表示1或2。
优选的是，R3选自下式所示的基团：
Figure PCTCN2017099943-appb-000025
优选地，R20，R21各自独立地选自CH3-，CH3CH2-，CF3，Cl，Br，F，环丙基；R22选自羧基，酯基，OH，NH2，卤素，被羧基或酯基取代的C1-C10烷基，被羧基或酯基取代的C2-C10烯烃基，被羧基或酯基取代基C1-C10烷氧基，被羧基或酯基取代的C1-C10烷基氨基，被羧基或酯基取代的C1-C10烷硫基，被羧基或酯基取代基C4-C10杂环基。
优选的是，R20，R21，R22各自独立地选自H；卤素；羧基；任选地被卤素或羧基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；氰基； 硝基；任选地被的卤素或羧基取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；任选地被的卤素或羧基取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基；任选地被的卤素或羧基取代的氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、二噁烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基；任选地被卤素或羧基取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
特别优选地，R3选自
Figure PCTCN2017099943-appb-000026
优选的是，本发明的化合物是选自以下的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
Figure PCTCN2017099943-appb-000027
本说明书中，“药物上可接受的盐”包含与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、或硝酸等无机酸的盐、或与乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、扁桃酸、葡萄糖酸、半乳糖二酸、葡庚糖酸、乙醇酸、谷氨酸、三氟醋酸、甲磺酸、乙磺酸、 苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或萘-2-磺酸等有机酸的盐、与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等1种或多种金属离子的盐、与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙基胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素等胺的盐。只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限定。由游离体向该盐的转换可以用现有的方法来进行。
应予说明，本发明的化合物也可作为各种溶剂化物而存在。另外，从作为药物的适用性的角度考虑，有水合物、甲醇合物、乙醇合物的情况。
本发明的化合物含有一个或多个不对称中心的情况下，本发明的化合物能够以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体等的形式存在。
另外，本发明的化合物也可以以各类晶型的形式存在，通过将化合物或其药学上可接受的盐在溶剂中重结晶，得到它们的不同单一晶型以及多晶型混合物。
本发明提供一种组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的辅料。所述辅料可以为载体、赋形剂、稀释剂或其组合，用来形成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性的性质的药物组合物中的非活性成分。
作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等的各种油等。
另外，在上述的载体、赋形剂或稀释剂中根据需要可混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等的添加剂，可以利用常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物来制备。本发明的化合物对于成人患者而言，可以以口服或非口服来进行给予，1天1次或分为数次来给予总量0.001～1500mg/天，优选0.01-1000mg/天，更优选0.1-800mg/天，特别优选1-600mg/天，例如250 mg/天，400mg/天，500mg/天600mg/天。应予说明，本发明的化合物的给药量可根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等而适当增减。
本发明的化合物还包含一个或多个的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被置换为放射性同位素或稳定同位素的化合物。这些标记化合物可用于代谢或药代动力学研究、作为受体的配体等进行生物学分析等。
本发明的化合物可以与一种或多种其它活性成分联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或者依次给药。当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有该其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予本发明的化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些组合物。
本发明所述的组合物含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.1-500mg，优选为0.1-200mg，更优选为1-100mg，例如是0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg、15mg。本发明药物制剂等可以是单位剂量形式，单位剂量含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.1-500mg，优选为0.1-200mg，更优选为1-100mg。
本发明的化合物可以通过以下流程制备：
Figure PCTCN2017099943-appb-000028
其中，步骤1：化合物VI和硫脲在合适的溶剂中，如醚类，烷烃类，卤代烷烃类，芳烃类，醇类和水溶剂，以及上述溶剂的混合物，在卤化试剂，如碘，溴，NBS，NIS，NCS，CBr4，二溴海因等的存在下反应，得到化合物VII。
步骤2：步骤1所得的化合物VII在卤化试剂，如碘，溴，NBS，NIS，NCS，CBr4，二溴海因等的存在下，进行反应，得到化合物VIII。
步骤3：步骤2所得化合物VIII在碱存在下与化合物Y发生取代反应，得到化合物IX。上述取代反应可以是化合物VIII与化合物Y在金属催化剂的存在下进行的反应，形成C-C键；所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选碳酸钠；所述金属催化剂可以使用本领域中用于该反应的常用的金属催化剂，例如可以是钯金属催化剂化合物，可以是Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd-(pph3)4，优选为Pd-(pph3)4。
Y是下式所示的化合物：
Figure PCTCN2017099943-appb-000029
步骤4：使步骤3所得化合物IX与R3-COOH进行缩合反应，得到所需的化合物I。
任选地，上述方法可以包含脱除保护基的反应。
其中，R1、R2、R3、R5和R6，m和n的定义与上述式(I)中关于R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义相同。X表示卤素，M为硼酸基团或硼酸酯基团。
本发明的化合物还可以通过以下流程制备：
Figure PCTCN2017099943-appb-000030
步骤1：化合物VI和硫脲在合适的溶剂中，如醚类，烷烃类，卤代烷烃类，芳烃类，醇类和水溶剂，以及上述溶剂的混合物，在卤化试剂，如碘，溴，NBS，NIS，NCS，CBr4，二溴海因等的存在下反应，得到化合物VII；
步骤2：使所述化合物VII在卤化试剂，如碘，溴，NBS，NIS，NCS，CBr4，二溴海因等的存在下进行反应，得到化合物VIII；
步骤3：使所述化合物VIII在碱存在下与化合物Y’发生取代反应，得到化合物IX’。上述取代反应可以是化合物VIII与化合物Y’在金属催化剂的存在下进行的反应，形成C-C键；所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选碳酸钠；所述金属催化剂可以使用本领域中用于该反应的常用的金属催化剂，例如可以是钯金属催化剂化合物，可以是Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd-(pph3)4，优选为Pd-(pph3)4；
步骤4：使所述化合物IX’经缩合或/和取代反应，得到式X所示的化合物；上述缩合反应可在活化试剂和碱存在的条件下进行，取代反应可以在碱存在的条件下进行。所述活化试剂为可以使得羧酸转化为更为活泼的酸酐、酰卤、酯的试剂，优选为醋酐、草酰氯、NBS、NIS、PCl3、PBr3、PPh3/I2、4-硝基苯酚、苯酚、氯磷酸二苯酯，所述碱是有机碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、DBU、DBN、DABCO、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶)或无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾)。
步骤5：使所述化合物X经脱保护和还原胺化反应，得到式XI所示的化合物；上述还原胺化反应是将脱保护后的化合物X游离的胺基 与酮或醛例如多聚甲醛、丙酮、环戊酮、环丁酮、3-甲基环戊酮、环己酮、N-甲基-4-哌啶酮、4-四氢吡喃酮、环庚酮、2-双环[2.2.1]庚酮、金刚烷酮、3，3-二氟环丁酮等在还原剂存在的条件下反应从而形成C-N键，其中，还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠；
步骤6：使所述化合物XI经水解反应，得到式I所示的化合物；上述水解反应可在碱存在的条件下进行，所述的碱为有机碱(三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、DBU、DBN、DABCO、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶)或无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾)。
其中，Y’是下式所示的化合物：
Figure PCTCN2017099943-appb-000031
R1、R2、R3、R5和R6，m和n的定义与上述式(I)中关于R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义相同，R1’为氨基保护基或氢，R3’为取代或未取代的C6-C10芳基、含有1-4个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10元杂芳基，X为卤素，M为硼酸基团或硼酸酯基团。
式I化合物中，R1、R2和R3根据需要可以进行进一步的化学反应修饰，这种用于R1、R2和R3修饰的化学反应方法可以参考一般有机化学教科书或参考(1)Alan R.Katriszly et al.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry(2)Alan R.Katriszly et al.，ComprehensiVe Heterocyclic Chemistry II(3)RODD’S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等来进行。
本发明化合物的合成中，反应溶剂可以使用醚类，烷烃类，卤代烷烃类，芳烃类，醇类等。具体而言，可以列举N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(例 如乙腈等)、醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、水和它们的混合溶剂等。
本发明化合物的合成中，作为卤化试剂，可以使用如碘，溴，NBS，NIS，NCS，CBr4，二溴海因等。
实施例
以下列举实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限定本发明，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。
以下的实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来进行表征。
核磁共振(1HNMR)的测定仪器使用JEOL Eclipse 400核磁仪；测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)；内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
实施例中使用的核磁共振(NMR)图谱中的缩写示于以下。
s：单峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：双二重峰(double doublet)、qd：四二重峰(quartet doublet)、ddd：双双二重峰(double double doublet)、ddt：双双三重峰(double double triplet)、dddd：双双双二重峰(double double double doublet)、m：多重峰(multiplet)、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹、DMSO-d6：氘化二甲基亚砜。
将全部δ值用ppm值表示。
质谱(MS)的测定仪器使用Agilent(ESI)质谱仪。
实施例1 1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(化合物L1)
Figure PCTCN2017099943-appb-000032
步骤一：4-[2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-5-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
将5-溴-4-(4-氯噻吩-2-基)-2-氨基-噻唑(900mg，3.1mmol)，N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(960mg，3.1mmol)，无水碳酸钠(920mg，7.3mmol)和四三苯基膦钯(180mg，0.2mmol)，溶于乙二醇二甲醚和水的混合溶剂中(45mL，V∶V＝2∶1)。氮气保护下于70℃反应1.5h。降至室温，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物1.1g。
ESI-MS(m/z)：398.2[M+H]+
步骤二：4-[4-(4-氯噻吩-2-基)-2-(5，6-二氯烟酰胺)噻唑-5-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
5，6-二氯烟酸(811mg，4.3mmol)溶于吡啶(15mL)，滴加三氯氧磷(650mg，4.3mmol)。在室温下反应30min。将反应液在0℃下分批加入4-[2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-5-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.1g，2.8mmol)后室温反应3.5h。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯溶解残余物。用1N盐酸和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得标题化合物。其不经纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z)：571.2[M+H]+
步骤三：4-[2-{5-氯-6-[4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]烟酰胺}-4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-5-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
将4-[4-(4-氯噻吩-2-基)-2-(5，6-二氯烟酰胺)噻唑-5-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.6g，2.8mmol)，4-哌啶甲酸乙酯(885mg，5.6mmol)及N，N-二异丙基乙胺(717mg，5.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，回流过夜。反应液降至室温，减压蒸除溶剂得粗品。粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物1.5g。
ESI-MS(m/z)：692.2[M+H]+
步骤四：1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成
将4-[4-(4-氯噻吩-2-基)-2-(5，6-二氯烟酰胺)噻唑-5-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(69mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)，滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温反应1.5h。反应液减压蒸除溶剂，得标题化合物。其不经纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z)：592.2[M+H]+
步骤五：1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑-2-基]-氨基甲酰基}-吡啶-2-基)-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
将1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-氨基甲酰基}-吡啶-2-基)-哌啶-4-甲酸乙酯溶于1，4-二氧六环中(5mL)，加入冰乙酸(0.1mL)，环己酮(49mg，0.5mmol)和氰基硼氢化钠(32mg，0.5mmol)，50℃反应2h。反应液过滤，滤液减压蒸除溶剂，得标题化合物。其不经纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z)：674.2[M+H]+
步骤六：1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸的合成
将1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-氨基甲酰基}-吡啶-2-基)-哌啶-4-甲酸乙酯溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中(3mL，V∶V＝2∶1)，加入氢氧化锂一水合物(25mg，0.6mmol)，室温反应3.5h。饱和柠檬酸溶液调节反应液至酸性(pH＝3)。用乙酸乙酯与四氢呋喃混合溶剂萃取，合并有机相。有机相依次用水，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品标题化合物。粗品标题化合物采用三氟乙酸体系的高效液相色谱纯化得标题化 合物的三氟乙酸盐36mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，12.31(s，1H)，9.67(s，1H)，8.85(d，J＝2.1Hz，1H)，8.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(d，J＝1.4Hz，1H)，7.32(d，J＝1.4Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.01-3.87(m，4H)，3.67(s，1H)，3.34-3.29(m，2H)，3.04(t，J＝11.4Hz，2H)，2.78-2.72(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)，2.14-2.05(s，2H)，1.96-1.93(m，2H)，1.86(d，J＝12.4Hz，2H)，1.72-1.63(m，3H)，1.54-1.41(m，2H)，1.33-1.23(m，3H)，1.18-1.13(s，1H)。
ESI-MS(m/z)：646.2[M+H]+。
实施例2 1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(化合物L2)
Figure PCTCN2017099943-appb-000033
采用类似实施例1的方法，但在第一步骤中，以1-叔丁氧羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-5-硼酸频哪醇酯(960mg，3.1mmol)代替N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(960mg，3.1mmol)为原料，在第五步骤中用多聚甲醛代替环己酮，制备得到标题化合物的三氟乙酸盐，32mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，12.31(s，1H)，9.26(s，1H)，8.84(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝1.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.00-3.97(d，J＝13.1Hz，2H)，3.68(s，1H)，3.60-3.52(m，1H)，3.46(d，J＝11.6Hz，2H)，3.07-3.01(m，2H)，2.93(d，J＝12.1Hz，2H)，2.82(d，J＝3.9Hz，3H)，2.56-2.54(m，1H)，1.95(d，J＝10.5Hz，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.38(s，3H)，1.31-1.18(m，2H)。
ESI-MS(m/z)：578.2[M+H]+。
实施例3 1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-环己基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(化合物L3)
Figure PCTCN2017099943-appb-000034
采用类似实施例1的方法，但在第一步骤中，以1-叔丁氧羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-5-硼酸频哪醇酯(960mg，3.1mmol)代替N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(960mg，3.1mmol)为原料，制备得到标题化合物的三氟乙酸盐32mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，12.26(s，1H)，9.80(s，1H)，8.85(d，J＝2.1Hz，1H)，8.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.42(s，1H)，6.30(s，1H)，4.00-3.97(m，3H)，3.82(d，J＝15.4Hz，1H)，3.62(s，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.07-3.01(t，J＝11.9Hz，2H)，2.93(d，J＝12.1Hz，2H)，2.69-2.53(m，2H)，2.09-1.93(m，4H)，1.82(d，J＝10.4Hz，2H)，1.71-1.59(m，3H)，1.48-1.39(m，2H)，1.32-1.23(s，3H)，1.14-1.05(m，2H)。
ESI-MS(m/z)：646.2[M+H]+。
实施例4(E)-3-(2，6-二氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(化合物L4)
Figure PCTCN2017099943-appb-000035
步骤一：(E)-4-{4-(4-氯噻吩-2-基)-2-[3，5-二氯-4-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代-1-丙烯基)苯甲酰胺基]噻唑-5-基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
将4-[2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-5-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲 酸叔丁酯(373mg，0.9mmol)，3，5-二氯-4-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代-1-丙烯基)-苯甲酸(426mg，1.4mmol)溶于氯仿(30mL)中，依次加入氯磷酸二苯酯(379mg，1.4mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(179mg，1.4mmol)，50℃反应4h。降至室温，反应液依次用水、碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得粗品。粗品经快速硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得标题化合物566mg。
ESI-MS(m/z)：682.2[M+H]+。
步骤二：(E)-3-(2，6-二氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯的合成
将(E)-4-{4-(4-氯噻吩-2-基)-2-[3，5-二氯-4-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代-1-丙烯基)苯甲酰胺基]噻唑-5-基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(68mg，0.1mmol)溶于氯甲烷(1.5mL)中，滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温反应1.5h。反应液减压蒸除溶剂，得标题化合物。其不经纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z)：582.2[M+H]+。
步骤三：(E)-3-(2，6-二氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯的合成
将(E)-3-(2，6-二氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯溶于1，4-二氧六环(5mL)中，加入冰乙酸(0.1mL)，环己酮(49mg，0.5mmol)和氰基硼氢化钠(32mg，0.5mmol)，室温反应2h。反应液过滤，滤液减压蒸除溶剂得标题化合物。其不经纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z)：664.2[M+H]+。
步骤四：(E)-3-(2，6-二氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸的合成
将(E)-3-(2，6-二氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中(3mL，V∶V＝2∶1)，加入氢氧化锂一水合物(25mg，0.6mmol)，室温反应3.5h。用饱和柠檬酸溶液调节反应液至酸性(pH＝3)。用乙酸乙酯与四氢呋喃混合溶剂进行萃取，合并有机相。有机相依次用水，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品标题化合物。粗品标题化合物采用三氟乙酸体系的高效液相色谱纯化， 得到标题化合物的三氟乙酸盐35mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，2H)，8.25(s，2H)，8.16(s，1H)，7.58(d，J＝1.4Hz，1H)，7.38(d，J＝1.4Hz，1H)，7.21(d，J＝1.4Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.37(s，1H)，2.88(s，2H)，2.57(s，1H)，2.35(s，2H)，1.87(d，J＝9.6Hz，2H)，1.78(d，J＝10.8Hz，2H)，1.67(d，J＝1.3Hz，3H)，1.60(d，J＝12.3Hz，1H)，1.34-1.09(m，6H)。
ESI-MS(m/z)：636.2[M+H]+。
实施例5(E)-3-(2，6-二氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-3-基)噻唑-2-基]氨甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(化合物L5)
Figure PCTCN2017099943-appb-000036
采用类似实施例1的方法，但在第一步骤中，以1-叔丁氧羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-5-硼酸频哪醇酯(960mg，3.1mmol)代替N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(960mg，3.1mmol)为原料，在第二步骤中用3，5-二氯-4-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代-1-丙烯基)-苯甲酸(426mg，1.4mmol)代替5，6-二氯烟酸(811mg，4.3mmol)，制备得到标题化合物的三氟乙酸盐37mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，8.25(s，2H)，8.16(s，1H)，7.56(d，J＝1.4Hz，1H)，7.38(d，J＝1.4Hz，1H)，7.22(d，J＝1.4Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.37(s，1H)，3.23(s，2H)，2.79(s，2H)，2.32(s，2H)，1.74(s，2H)，1.67(d，J＝1.2Hz，3H)，1.54(d，J＝11.6Hz，1H)，1.21-1.03(m，6H)。
ESI-MS(m/z)：636.2[M+H]+。
实施例6 1-[3-氯-5-({5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-噻唑-2-基}氨甲酰基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-甲酸(化合物L6)
Figure PCTCN2017099943-appb-000037
采用类似实施例1的方法，在实施例1第一步骤中以5-溴-4-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-氨(600mg，1.8mmol)代替5-溴-4-(4-氯噻吩-2-基)-2-氨基-噻唑(900mg，3.1mmol)为原料，在实施例1第六步骤中以盐酸体系的高效液相色谱纯化代替三氟乙酸体系的高效液相色谱纯化，制备得到标题化合物的盐酸盐55mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.89(s，1H)，12.28(s，1H)，10.17(s，1H)，8.86(s，1H)，8.41(d，J＝1.9Hz，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51(t，J＝2.2Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.0(d，J＝10.6Hz，2H)，3.73(m，2H)，3.53(m，1H)，3.25(m，1H)，3.10-2.99(m，3H)，2.68-2.59(m，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.35-2.25(m，2H)，2.15-2.01(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)，1.55-1.48(m，3H)，1.45-1.37(m，2H)，1.33-1.12(m，3H)
ESI-MS(m/z)：711.2[M+H]+。
实施例7(E)-3-[2，6-二氯-4-({5-(1-环己基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-噻唑-2-基}-氨甲酰基)苯基]-2-甲基丙烯酸(化合物L7)
Figure PCTCN2017099943-appb-000038
采用类似实施例4的方法，以4-[2-氨基-4-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.3mmol)代替4-[2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑-5-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁 酯(373mg，0.9mmol)作为原料，在实施例4第四步骤中以盐酸体系的高效液相色谱纯化代替三氟乙酸体系的高效液相色谱纯化，制备得到标题化合物的盐酸盐48mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.15(s，1H)，12.99(s，1H)，10.06(s，1H)，8.27(s，2H)，7.88(t，J＝1.9Hz，2H)，7.54(t，J＝1.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，5.90(s，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.65-3.55(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，3.15-2.93(m，2H)，2.75-2.55(m，1H)，2.38-2.21(m，1H)，2.12-1.95(m，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.68(s，3H)，1.63-1.52(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)，1.25-1.15(m，2H)，1.09-1.01(m，1H)
ESI-MS(m/z)：682.2[M+H]+。
试验例
试验例1
血小板生成素(Thrombopotein，TPO)是一种与产生血小板有关的糖蛋白，在调节巨核细胞生成和骨髓巨核细胞生成血小板的过程中起关键作用。体外合成TPO模拟化合物，化合物可与细胞上的TPO受体(TPOR)作用，刺激细胞的增殖和分化。通过MTS方法检测OD490值，细胞数目越多，OD值越大，从而检测化合物对细胞增殖分化的响应。信号增加达到最高水平的激动剂浓度为Emax，信号增加到50％Emax的化合物浓度为EC50。通过EC50对化合物的活性进行判断，EC50越小，化合物活性越高。
将稳定表达人TPOR的小鼠原B细胞BAF3培养于含有10％FBS的1640培养基中。检测当天，将细胞计数后，接种于多孔板中。将不同浓度待测化合物加入孔板中，使其终浓度分别为10000nM，3000nM，300nM，30nM，3nM，0.3nM，0.03nM，化合物与细胞在培养箱中共孵育24h后。用多功能全自动酶标仪检测OD 490，用GraphPad Prism5软件拟合EC50。
表1本发明化合物对BAF3/TPOR细胞增殖作用
实施例编号 EC50(nM)
芦曲泊帕 2.7
实施例1 0.38
实施例3 1.55
实施例4 1.04
实施例5 0.73
表1数据说明，与阳性对照化合LD相比，本发明化合物L1、L3、L4、L5的EC50值更低，显示出更好的BAF3/TPOR细胞增殖作用。
本发明其他化合物具有与上述化合物相似的BAF3/TPOR细胞增殖作用。
本发明化合物在应用于血小板生成素受体介导的疾病的药物时，在药品安全性方面显示出较好的效果，在动物的体内或体外的药效动力学或药代动力学均显示出良好的药物活性和体内代谢优势。
产业实用性
本发明的2-酰氨基噻唑类衍生物可以用于医学领域的治疗用途，特别用于促进血小板生成和巨核细胞生成，由此进行血小板生成素介导的疾病的治疗或预防。

Claims (26)

  1. 下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物；
    Figure PCTCN2017099943-appb-100001
    其中，
    m为0-4的整数，
    n为1-4的整数；
    Figure PCTCN2017099943-appb-100002
    部分表示单键或双键；
    R5，R6各自独立地选自H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基，各R5、R6可以相同，也可以不同；或者
    R5和R6可以与它们共同相连接的碳原子一起形成取代或未取代的3-8元饱和碳环，或者含有至少一个选自R7N、O、S中的杂原子的取代或未取代的4-10元饱和杂环；
    R1选自H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C4-C12环烯基，取代或未取代的C5-C12多环烷基，取代或未取代的C6-C12多环烯基，取代或未取代的C4-C12并环烷基，取代或未取代的C6-C12并环烯基，含有至少一个选自R7N、O、S中的杂原子的取代或未取代的4-10元饱和杂环基，取代或未取代的C6-C10芳基，含有1-4个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10元杂芳基；
    R2选自任选被R11取代的C6-C10芳基，任选被R11取代的含有1-3个相同或不同选自N、O、S中的杂原子的5元或6元杂芳基，任选被R11取代的含有1-4个相同或不同选自N、O、S中的杂原子的8元至10元杂芳基，
    R11选自H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烷氧基烷基，卤素，氰基，硝基，取代或未取代的C1-C12烷氧基，取代或未取代的C3-C12环烷基，羧酸基，羧酸基取代的C2-C6烯基，酯基，酯基取代的C2-C12烯基，R7R8N-，(C1-C12烷基)C(＝O)N(R7)-，R7R8NC(＝O)-，R7S(＝O)-，R7S(＝O)2-，R7R8NS(＝O)2-；
    其中，R7、R8各自独立地选自H，C1-C12烷基和C3-C12环烷基，
    R3表示选自式II所示的芳基或杂芳基，或者选自式III所示的杂芳基：
    Figure PCTCN2017099943-appb-100003
    式中J，L，G，E，Y各自独立地选自N，O，S，CH或C，
    式中R20，R21，R22各自独立地选自H，卤素，OH，氰基，硝基，羧酸基，酯基，取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4烯基，取代或未取代的C1-C4烷氧基，R7R8N-，含有至少一个选自N、O、S、S(O)r中的杂原子的取代或未取代的4-8元饱和杂环基，r表示1或2。
  2. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，
    其中，m为1或2；n为1或2。
  3. 权利要求1或2任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，
    其中，
    Figure PCTCN2017099943-appb-100004
    部分为双键。
  4. 权利要求1-3任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，
    其中，R5，R6各自独立地选自H，CH3，CHpFq，p和q为1以上的整数且p+q＝3。
  5. 权利要求1-4任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，
    其中，R1选自取代或未取代的C3-C10烷基，取代或未取代的C3-C10烯基，取代或未取代的C3-C10环烷基，取代或未取代的C4-C10环烯基，取代或未取代的C5-C12多环烷基，取代或未取代的C6-C12多环烯基，取代或未取代的C4-C12并环烷基，取代或未取代的C6-C12并环烯基，含有至少一个选自R7N、O、S中的杂原子的取代或未取代的4-8元饱和杂环基，取代或未取代的C6-C10芳基，含有1-4个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10元杂芳基。
  6. 权利要求1-5任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，
    其中，R2选自任选被R11取代的C6-C10芳基，任选被R11取代的且含有1-3个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的5元或6元杂芳基，任选被R11取代的且含有1-4个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的8元至10元杂芳基；
    R11选自H，卤素，氰基，硝基，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C2-C12烷氧基烷基。
  7. 权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    R3选自式IV、式V或VI
    Figure PCTCN2017099943-appb-100005
    其中R20，R21，R22各自独立地选自H，卤素，OH，氰基，硝基，羧酸基，酯基，C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4烯基，取代或未取代的C1-C4烷氧基，R7R8N，含有至少一 个选自N、O、S、S(O)r中的杂原子的取代或未取代的4-8元饱和杂环基，r表示1或2。
  8. 权利要求1-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    m和n之和为3。
  9. 权利要求1-8任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    R5，R6为H。
  10. 权利要求1-9任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    R1表示C1-C10烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基，取代或未取代的C5-C12多环烷基，取代或未取代的C4-C12并环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基。
  11. 权利要求1-10任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    R1选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，2，2，2-三氟乙基，
    Figure PCTCN2017099943-appb-100006
  12. 权利要求1-11任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    R1为环己基。
  13. 权利要求1-12任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐， 酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    R20，R21，R22各自独立地选自被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
  14. 权利要求1-13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    R11各自独立地选自被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基，被一个或多个卤素取代的C2-C12烷氧基烷基，被C3-C12环烷基取代的C2-C12烷氧基烷基。
  15. 权利要求1-13任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    R2选自任选被R11取代的苯基、萘基；任选地被R11取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基，
    R11各自独立地选自H，Cl，F，CH3，CF3。
  16. 权利要求1-15任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    R2选自
    Figure PCTCN2017099943-appb-100007
  17. 权利要求1-16任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，R2选自
    Figure PCTCN2017099943-appb-100008
  18. 权利要求1-17任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它 们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，
    R3选自
    Figure PCTCN2017099943-appb-100009
    式中R20，R21各自独立地选自Me，Et，CF3，Cl，Br，F，环丙基；R22选自羧基，酯基，OH，NH2，卤素，被羧基或酯基取代的C1-C10烷基，被羧基或酯基取代的C2-C10烯烃基，被羧基或酯基取代基C1-C10烷氧基，被羧基或酯基取代的C1-C10烷基氨基，被羧基或酯基取代的C1-C10烷硫基，被羧基或酯基取代基C4-C10杂环基。
  19. 权利要求1-18任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中
    所述R3选自：
    Figure PCTCN2017099943-appb-100010
  20. 权利要求1-19任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，其中，所述化合物如下所示：
    Figure PCTCN2017099943-appb-100011
    或者
    Figure PCTCN2017099943-appb-100012
  21. 药物组合物，其包含权利要求1-20任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物。
  22. 权利要求1-20任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，可以单独使用或与其它活性化合物联合，包括其它TPO受体激动剂联合使用；所述使用包括用于制备药物组合。
  23. 权利要求1-20任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物在制备用于预防或治疗血小板生成素介导的疾病的药物中的应用。
  24. 权利要求21-22所述的药物组合物在制备用于预防或治疗血小板生成素介导的疾病的药物中的应用。
  25. 权利要求1-20中任一项所述的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2017099943-appb-100013
    步骤1：在卤化试剂的存在下，使化合物VI和硫脲反应得到化合物VII；
    步骤2：使用卤化试剂将所得的化合物VII进行卤化得到化合物VIII；
    步骤3：使所述化合物VIII与化合物Y反应得到化合物IX；
    步骤4：使用R3-COOH与化合物IX反应，得到式I所示的化合物，
    其中，Y是下式所示的化合物：
    Figure PCTCN2017099943-appb-100014
    R1、R2、R3、R5和R6，m和n的定义与上述1)-19)中关于R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义相同，X为卤素，M为硼酸基团或硼酸酯基团。
  26. 权利要求1-20中任一项所述的化合物的制备方法，还包括以下步骤：
    Figure PCTCN2017099943-appb-100015
    步骤1：在卤化试剂的存在下，使化合物VI和硫脲反应得到化合物VII；
    步骤2：使用卤化试剂将所得的化合物VII进行卤化得到化合物VIII；
    步骤3：使所述化合物VIII与化合物Y’反应得到化合物IX’；
    步骤4：使所述化合物IX’经缩合或/和取代反应，得到式X所示的化合物；
    步骤5：使所述化合物X经脱保护和还原胺化反应，得到式XI所示的化合物；
    步骤6：使所述化合物XI经水解反应，得到式I所示的化合物；
    其中，Y’是下式所示的化合物：
    Figure PCTCN2017099943-appb-100016
    R1、R2、R3、R5和R6，m和n的定义与上述1)-19)中关于R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义相同，R1’为氨基保护基或氢，R3’为取代或未取代的C6-C10芳基、含有1-4个相同或不同的选自N、O、S中的杂原子的取代或未取代的5元或6元或8-10元杂芳基，X为卤素，M为硼酸基团或硼酸酯基团。
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