JP2017537948A - Nadphオキシダーゼ阻害剤としてのアミドチアジアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
一実施形態では、本発明は、式(I)のアミドチアジアゾール誘導体:
れていてもよいC2−C8シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルC1−C6アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルエチル、例えば、場合により置換されていてもよいモルホリノC1−C6アルキル(例えば、2−モルホリノエチル)または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルメチル、例えば、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフランC1−C6アルキル(例えば、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)またはピペリジンC1−C6アルキル(例えば、1−メチルピペリジン−4−イル)メチルまたは場合により置換されていてもよいイミダゾリルC1−C6アルキル(例えば、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)、場合により置換されていてもよいC2−C8シクロアルキルC1−C6アルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシC1−C6アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアルコキシエチル(例えば、2−メトキシエチル)、場合により置換されていてもよいアリールC1−C6アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールC1−C6アルキル、例えば、ヘテロアリールC1−C6アルキルメチル、例えば、場合により置換されていてもよいイミダゾリルC1−C6アルキル(例えば、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)、場合により置換されていてもよいアミノC1−C6アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノエチルまたは場合により置換されていてもよいアミノプロピル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)プロピル))から選択される〕
並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体を提供する。
本発明は、医学的障害、特に、NADPHオキシダーゼが介在する障害、例えば、心血管障害または疾患、呼吸器障害または疾患、代謝に影響を及ぼす疾患または障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性障害、神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および/または水晶体に影響を及ぼす疾患または障害、内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害または疾患、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、血管新生、血管新生に依存する病状および/または胃腸系の疾患または障害を患っている患者、好ましくは哺乳動物患者、最も好ましくはヒト患者を治療するための組成物および方法としての医薬薬剤または治療薬剤を提供する。
本発明の組成物は、限定されないが、経口、非経口、舌下、経皮、経直腸、経粘膜、局所的、吸入によって、口腔もしくは経鼻投与によって、またはこれらの組み合わせを含む任意の方法で投与されてもよい。非経口投与としては、限定されないが、静脈内、動脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内が挙げられる。また、本発明の組成物は、インプラントの形態で投与されてもよく、これにより、組成物をゆっくりと放出させることができ、さらに、ゆっくりと制御された静脈輸液を行うことができる。特定の実施形態では、本発明のアミノチアジアゾール誘導体は、経口投与される。
本発明の一つの実施形態によれば、本発明の化合物およびその医薬製剤を単独で投与してもよく、あるいは、癌の治療に有用な併用薬剤、例えば、固形腫瘍に対する従来の化学療法に使用され、そして転移の成立を調整するための物質、またはホルモン治療に使用する物質、またはプログラムされた細胞死を引き起こすことによって作用する他の分子、例えば、プレDNA分子ビルディングブロックの合成を止める薬物から選択される併用薬剤、例えば、メトトレキサート(Abitrexate(登録商標))、フルオロウラシル(Adrucil(登録商標))、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))のカテゴリーから選択される併用薬剤、例えば、細胞核のDNAを直接損傷する薬物のカテゴリーから選択される併用薬剤、例えば、シスプラチン(Platinol(登録商標))、抗生物質−ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エトポシド(VePesid(登録商標))、例えば、有糸分裂紡錘体の合成または破壊に影響を及ぼす薬物のカテゴリーから選択される併用薬剤、例えば、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、およびパクリタキセル(Taxol(登録商標))と組み合わせて投与してもよい。
ある実施形態では、本発明の患者は、心血管障害または疾患、特に、高血圧、アテローム性動脈硬化症および虚血性の病状を患う患者である。
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、式(I)のアミドチアジアゾール誘導体(式中、A1およびA2;XおよびY;R1;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびnは、詳細な記載に定義するとおりのものである。)、並びにその医薬的に許容される塩、および医薬的に活性な誘導体を提供する。
4−(1−フェニルエトキシ)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
5−クロロ−6−(2−(ジメチルアミノ)−1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
3−メトキシ−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−フェニル−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(2−(メチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(1−フェニルエトキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(1−フェニルエトキシ)ベンズアミド;
4−((1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
5−メチル−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((2−メトキシエチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(2−(ジメチルアミノ)−1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
6−(3−モルホリノ−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−モルホリノ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
4−(イソインドリン−2−イルメチル)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
2−メチル−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
2−メチル−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−2−メチル−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−メチル−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド;
5−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−(メチルアミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−(メチルアミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−5−メチル−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−5−メチル−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−(((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((2−モルホリノエチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−(ジメチルアミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−((1−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−(ジメチルアミノ)−6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−5−(メチルアミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(チアゾール−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−メトキシエトキシ)−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((2−フルオロベンジル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((4−フルオロベンジル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンズアミド;
N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシベンズアミド;
N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシベンズアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−メトキシベンズアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
4−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−メトキシベンズアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((1−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((1H−インドール−1−イル)メチル)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(フェノキシメチル)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((メチル(フェニル)アミノ)メチル)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−6−(チオフェン−3−イルメトキシ)ニコチンアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−5−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(メチル(1−フェニルエチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルエチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−フェニルエチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
4−((6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−5−イル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(シクロプロピル(フェニル)メトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−フェネトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−2−クロロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−フェノキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
6−フェノキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ジメチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((4−フェニルブタン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−(4−メトキシフェニル)プロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メチル−6−(2−モルホリノ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
3−メトキシ−4−(2−メトキシ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(2−モルホリノ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(2−モルホリノ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−フェニル−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メチル−6−(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−フルオロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−クロロ−4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;および
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)エトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド。
式(I)の新規誘導体は、以下の一般的な方法および手順を用い、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。典型的な、または好ましい実験条件(すなわち、反応温度、反応時間、試薬のモル数、溶媒のモル数など)が与えられているが、特に明記しない限り、他の実験条件を使用することもできることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によって変わり得るが、このような条件は、当業者ならば通常の最適化手順を用いて決定することができる。
AR(Amplex Red);BrettPhos(2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)、DMEM(DulbeccoのModified Eagle培地);DMSO(ジメチルスルホキシド)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、FAD(フラビンアデニンジヌクレオチド);eq.(当量)、g(グラム)、HATU((1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)、HBSS(Hank緩衝塩溶液);HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、HRP(セイヨウワサビペルオキシダーゼ);M(モル濃度)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、MP(マクロ多孔性)、MS(質量分析計)、NMP(N−メチル−2−ピロリドン)、NMR(核磁気共鳴)、PA(ホスファチジン酸);PBS(リン酸緩衝食塩水);PMA(ホルボール12−ミリステート 13−アセテート);RuPhos(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル)、SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)、THF(テトラヒドロフラン)、μL(マイクロリットル)。
Micromass ZQTM、1個の四重極質量分析計で記録した。
特に述べられていない限り、400MHzで操作するBruker装置を用い、指定の溶媒を用い、室温付近で1H核磁気共鳴(NMR)分光法を行った。全ての場合に、NMRデータは、提案されている構造と一致していた。特徴的な化学シフト(δ)は、主要なピークを指定するための従来の省略形を用い、パーツパーミリオンで与えられる。例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;dd、二重線の二重線;dt、三重線の二重線;m、多重線;br、ブロード。
Waters FractionlynxTM分取HPLCシステム(2525ポンプ、2996/2998 UV/VIS検出器、2767リキッドハンドラー)または等価なHPLCシステム、例えば、Gilson Trilution(登録商標)UV directedシステムを用いた逆相HPLCによって、分取HPLC精製を行った。Waters(登録商標)2767リキッドハンドラーは、オートサンプラーとしても画分収集部としても作用した。
化合物のキラル分離は、Waters(登録商標)Thar Prep100分取SFCシステム(P200 CO2ポンプ、2545改変ポンプ、2998 UV/VIS検出器、スタックインジェクションモジュールを備えた2767リキッドハンドラー)を用いた超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって達成された。Waters(登録商標)2767リキッドハンドラーは、オートサンプラーとしても画分収集部としても作用した。化合物の分取精製に使用したカラムは、5μm 250×20−21.2mm IDのDiacel Chiralpak(登録商標)IA/IB/IC、Phenomenex(登録商標)Lux Cellulose−4、YMC Amylose−CまたはYMC Cellulose−Cであった。メタノール、エタノールまたはイソプロパノール溶媒系を用い、改質していない条件または塩基性条件で、適切なアイソクラティックな方法を選択した。使用した標準的なSFC方法は、改質剤、CO2、100mL/min、120 Bars backpressure、カラム温度40℃であった。塩基性条件で使用した改質剤は、ジエチルアミン(0.1% V/V)であった。酸性条件で使用した改質剤は、ギ酸(0.1% V/V)またはトリフルオロ酢酸(0.1% V/V)であった。
tert−ブチル 4−((2−(1−フェニルエトキシ)−5−((5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)カルバモイル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.116g、0.19mmol、1eq.)のメタノール(5mL)懸濁物を撹拌し、これに4M塩酸ジオキサン溶液(1mL、4.0mmol、21eq.)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製した。得られた物質を熱イソプロパノールで磨砕し、4−(1−フェニルエトキシ)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得た(0.015g、収率16%)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.74(2H,d,J=4.8Hz),7.92(2H,d,J=4.8Hz),7.85(1H,s),7.70(1H,d,J=8.3Hz),7.48(2H,d,J=7.8Hz),7.41(2H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.32(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.05(1H,d,J=8.6Hz),5.70−5.62(1H,m),4.05(2H,d,J=6.3Hz),3.02(2H,dd,J=12.6、12.6Hz),2.23−2.19(1H,m),2.10−2.05(2H,m),1.67−1.56(5H,m)、1個のCH2は、残留水のシグナルによって隠れている。MS(ESI+)516。
4−(ベンジルオキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)安息香酸(0.1g、0.33mmol、1.15eq.)のジクロロメタン(2mL)溶液に塩化オキサリル(0.1mL、1.18mmol、4.0eq.)を加え、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(0.051g、0.29mmol、1eq.)のピリジン(1.5mL)懸濁物を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた固体を濾取し、ピリジン(0.5mL)、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で連続して洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させ、4−フェノキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドを白色固体として得た(0.026g、収率13%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.19(1H,s),8.75(2H,d,J=6.1Hz),7.97−7.94(2H,m),7.85(1H,d,J=2.1Hz),7.80(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),7.48(2H,d,J=7.0Hz),7.41(2H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.37−7.33(1H,m),7.24(1H,d,J=8.7Hz),5.25(2H,s),4.27−4.23(2H,m),3.75−3.71(2H,m),3.34(3H,s);MS(ESI+)463。
(S)−3−メトキシ−4−(1−フェニルエトキシ)安息香酸(2.92g、10.72mmol、1eq.)、5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(1.91g、10.72mmol、1eq.)、HATU(6.11g.、16.08mmol、1.5eq.)およびジイソプロピルエチルアミン(2.24mL、12.87mmol、1.2eq.)のNMP(48mL)溶液を70℃で24時間撹拌した。反応物を水(200mL)で希釈し、沈殿を濾取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、風乾した。固体を熱エタノールで磨砕し、(S)−3−メトキシ−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得た(1.75g、収率37%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.17(1H,s),8.81−8.76(2H,m),8.00−7.96(2H,m),7.85−7.82(1H,m),7.69(1H,d,J=8.6Hz),7.47(2H,d,J=7.6Hz),7.40(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.32(1H,dd,J=7.1,7.1Hz),7.05(1H,d,J=8.6Hz),5.74−5.68(1H,m),3.97(3H,s),1.64(3H,d,J=6.3Hz);MS(ESI+)433。
実施例4(工程c)の調製について概説した一般的な方法に従って、(S)−3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)安息香酸(1.94g、7.13mmol、1eq.)および5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(1.27g、7.13mmol、1eq.)から出発し、(S)−3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド(1.70g、収率55%)を単離した。1H NMR(400MHz,DMSO)13.21(1H,s),8.80(2H,d,J=5.8Hz),8.63(1H,d,J=4.5Hz),7.99(2H,d,J=5.8Hz),7.89−7.83(2H,m),7.71(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),7.50(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,dd,J=5.3,6.6Hz),7.04(1H,d,J=8.6Hz),5.66(1H,q,J=6.5Hz),3.99(3H,s),1.69(3H,d,J=6.3Hz);MS(ESI+)434。
ナトリウム (R)−4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシベンゾエート(2.9g、8.6mmol、1eq.)、5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(1.53g、8.6mmol、1eq.)、HATU(4.9g、12.9mmol、1.5eq.)およびジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10.3mmol、1.2eq.)のNMP(29mL)溶液を70℃で24時間撹拌した。5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(0.38g、2.1mmol、0.25eq.)、HATU(1.0g、2.6mmol、0.3eq.)およびジイソプロピルエチルアミン(400μL、2.3mmol、0.27eq.)を加え、加熱をさらに6.5時間続け、その後、周囲温度で17時間継続した。反応物を水(150mL)に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体を環流エタノール(25mL)中で撹拌し、冷却し、固体を濾過し、エタノールで洗浄した。これを、エタノール(25mL)、エタノール(20mL)を用いてさらに2回繰り返した。固体をメタノール(100mL)に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム(0.6g、7.1mmol)の水溶液を加えた。メタノールを減圧下で除去し、水(5mL)を加え、固体を濾過し、水で洗浄した(4×2mL)。湿った固体を水(10mL)に懸濁させ、懸濁物を70℃まで加熱した。冷却した懸濁物を濾過し、水(2mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させ、(R)−4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドを黄褐色固体として得た(1.19g、29%)。1H NMR(400MHz,DMSO)12.91(1H,s),8.78(2H,d,J=6.1Hz),7.97(2H,d,J=6.1Hz),7.83(1H,d,J=1.8Hz),7.67(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.48(2H,d,J=7.3Hz),7.40(2H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.32(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.09(1H,d,J=8.6Hz),5.71(1H,dd,J=4.3、7.8Hz),3.98(3H,s),2.99(1H,dd,J=7.8,13.1Hz),2.70(1H,dd,J=4.0,13.4Hz),2.37(6H,s);MS(ESI+)476。
(R)−3−メトキシ−4−(1−フェニル−2−((トリイソプロピルシリル)オキシ)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド(0.784g、1.29mmol、1.0eq.)をメタノール(15mL)に懸濁させ、懸濁物を音波処理した。ジクロロメタン(7mL)および2M塩酸ジエチルエーテル溶液(3.2mL、6.45mmol、5eq.)を加え、反応物を周囲温度で17時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をエーテル(10mL)で磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄した(3×2mL)。生成物をメタノール(14mL)およびジクロロメタン(14mL)に溶解し、溶液を濾過し、MP−カーボネート(1.0g、3mmol、2.3eq.)を加え、混合物を2.25時間撹拌した。MP−カーボネートを濾過によって除去し、1:1 メタノール:ジクロロメタンで洗浄し(2×8mL)、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物を1:1 メタノール:ジクロロメタン(6mL)に溶解し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。固体をエーテル(4mL)で磨砕し、減圧下で乾燥させ、(R)−4−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得た(0.18g、収率31%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.21(1H,s),8.81−8.78(2H,m),8.01−7.98(2H,m),7.84(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.46(2H,d,J=7.1Hz),7.40(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.32(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.07(1H,d,J=8.8Hz),5.56(1H,dd,J=3.9,7.5Hz),5.26(1H,dd,J=5.6,5.6Hz),3.99(3H,s),3.95−3.82(1H,m),3.73−3.66(1H,m);MS(ESI+)449。
(S)−3−メトキシ−4−(1−フェニル−3−((トリイソプロピルシリル)オキシ)プロポキシ)安息香酸(0.148g、0.27mmol、1.05eq.)、5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(0.046g、0.25mmol、1eq.)、HATU(0.155g、0.4mmol、1.5eq.)およびジイソプロピルエチルアミン(60μL、0.32mmol、1.2eq.)のNMP(1.5mL)溶液を70℃で16時間撹拌した。冷却した反応混合物を2M塩酸で酸性化し、周囲温度で23時間撹拌した。N1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(5滴)を加え、反応物を2時間撹拌した。未精製混合物を分取HPLCによって精製し、(S)−4−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドをクリーム色固体として得た(0.05g、43%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.18(1H,s),8.80−8.78(2H,m),8.00−7.97(2H,m),7.84(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.47−7.38(4H,m),7.32(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),5.64(1H,dd,J=5.2,8.2Hz),4.68(1H,dd,J=5.1,5.1Hz),3.98(3H,s),3.67−3.49(2H,m),2.26−2.16(1H,m),2.02−1.93(1H,m);MS(ESI+)463。
(S)−メチル 3−メトキシ−4−(1−フェニル−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ベンゾエート(1.29g、3.5mmol、1eq.)のメタノール(13mL)溶液を撹拌し、これに2M水酸化ナトリウム水溶液(3.5mL、7.0mmol、2eq.)を加え、得られた混合物を周囲温度で2日間撹拌した。pHを、2N HClを用いて6.5〜7に調節し、溶媒を減圧下で除去し、未精製(S)−3−メトキシ−4−(1−フェニル−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)安息香酸を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
(Advanced Synthesis and Catalysis、350(13)、1991−1995;2008)
実施例9(工程b)に概説した一般的な手順に従って、(R)−メチル 3−メトキシ−4−(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾエート(0.1g、0.28mmol、1eq.)および5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(0.05g、0.28mmol、1eq.)から出発し、(R)−3−メトキシ−4−(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドをクリーム色固体として単離した(0.029g、収率21%)。1H NMR(400MHz,DMSO)12.72(1H,s),8.77(2H,d,J=5.3Hz),7.96(2H,d,J=5.1Hz),7.84(1H,s),7.67(1H,d,J=8.6Hz),7.49(2H,d,J=7.6Hz),7.40(2H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.32(1H,dd,J=7.1,7.1Hz),7.07(1H,d,J=8.6Hz),5.70(1H,dd,J=3.8,7.3Hz),3.98(3H,s),3.16(1H,dd,J=8.0,12.5Hz),3.00−2.94(1H,m),2.82−2.69(4H,m),1.80−1.71(4H,m);MS(ESI+)502。
実施例9の工程bに概説した手順に従って、(S)−4−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシ安息香酸および5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミンから出発し、(S)−4−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドを単離した。1H NMR(400MHz,DMSO)8.76(2H,d,J=5.8Hz),7.94(2H,d,J=6.1Hz),7.83(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.47(2H,d,J=7.3Hz),7.41(2H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.33(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),6.98(1H,d,J=8.6Hz),5.56(1H,dd,J=5.4,7.7Hz),3.97(3H,s),2.33(6H,s),2.27−2.14(1H,m),2.08−1.98(1H,m)、1個のCH2は、残留DMSOのシグナルによって隠れている;MS(ESI+)490。
(R)−2−(メチルアミノ)−1−フェニルエタノールと(R)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエタノールの混合物(0.405g、2.45mmol、1.5eq.)、メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート(0.3g、1.6mmol、1.0eq.)およびトリフェニルホスフィン(0.65g、2.45mmol、1.5eq.)のジクロロメタン(8mL)溶液を撹拌し、氷浴中で冷却し、これにジエチルアゾジカルボキシレート(400μL、2.45mmol、1.5eq.)を20分かけて滴下添加した。有機溶液をBiotage SCX−2カートリッジ(20g)に入れた。カートリッジをメタノール(120mL)によって洗浄し、生成物をアンモニアメタノール溶液(3.5M、100mL)で溶出させ、減圧下で蒸発させ、(S)−メチル 3−メトキシ−4−(2−(メチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)ベンゾエートと(R)−メチル 4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシベンゾエートの混合物(0.65g)を得た。この混合物をジクロロメタン(7mL)およびトリエチルアミン(450μL、3.5mmol、3eq.)に溶解し、氷浴中で冷却した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.24g、1.1mmol、1.1eq.)を加え、氷浴を除去し、得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。未精製混合物を、イソヘキサン中、20−100%酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、(S)−メチル 4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシベンゾエートを透明油状物として得た(0.1g、収率23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.53(1H,d,J=2.0Hz),7.48−7.38(2H,m),7.36−7.27(4H,m),6.69(0.5H,d,J=8.6Hz),6.63(0.5H,d,J=8.6Hz),5.52(0.5H,dd,J=3.4,8.0Hz),5.35(0.5H,dd,J=4.4、7.5Hz),3.93(3H,s),3.85(3H,s),3.80−3.76(1H,m),3.59−3.43(1H,m),1.87−1.83(3H,m),1.43(9H,s)回転異性体形態をNMRで観察した。
(S)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ安息香酸(0.085g、0.21mmol、1eq.)、5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(0.038g、0.21mmol、1eq.)、HATU(0.12g、0.315mmol、1.5eq.)およびジイソプロピルエチルアミン(45μL、0.25mmol、1.2eq.)のNMP(1mL)溶液を70℃で17時間撹拌した。5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(0.01g、0.06mmol、0.26eq.)を加え、加熱をさらに5時間続けた。この反応物を水に加え、得られた固体を濾過し、メタノール(6mL)に懸濁させた。4N HClジオキサン溶液(250μL、1mmol、4.8eq.)を加え、混合物を周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製反応物を分取HPLCによって精製し、(S)−3−メトキシ−4−(2−(メチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドを淡黄色固体として得た(0.033g、収率34%)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.72(2H,d,J=6.1Hz),7.89(2H,d,J=6.1Hz),7.85(1H,d,J=1.8Hz),7.65(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),7.49(2H,d,J=7.3Hz),7.43(2H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.36(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),6.98(1H,d,J=8.6Hz),5.67(1H,dd,J=3.3,8.8Hz),3.98(3H,s),3.31(1H,dd,J=9.1,13.1Hz),3.10(1H,dd,J=3.3,12.9Hz),2.58(3H,s);MS(ESI+)462。
実施例4(工程a−c)の調製のために概説した一般的な方法を用い、メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート、(R)−1−(3−ピリジル)エタノールおよび5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンから出発し、その後、分取HPLCによって精製し、(S)−3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドを単離した。1H NMR(400MHz,DMSO)13.29(1H,s),9.38(1H,d,J=1.5Hz),9.05(1H,d,J=5.1Hz),8.72(1H,d,J=2.0Hz),8.55(1H,dd,J=1.6,4.7Hz),8.31(1H,dd,J=1.5,5.3Hz),7.89−7.85(2H,m),7.74(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),7.45(1H,dd,J=4.9,8.0Hz),7.14(1H,d,J=8.8Hz),5.82(1H,q,J=6.3Hz),3.98(3H,s),1.68(3H,d,J=6.6Hz);MS(ESI+)435。
実施例4の調製のために概説した一般的な方法を用い、メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート、(R)−1−(3−ピリジル)エタノールおよび5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンから出発し、その後、分取HPLCによって精製し、(S)−N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)ベンズアミドを単離した。1H NMR(400MHz,DMSO)13.24(1H,s),8.89(1H,d,J=2.3Hz),8.71(1H,d,J=1.8Hz),8.66(1H,d,J=5.1Hz),8.54(1H,dd,J=1.5,4.8Hz),8.29 (1H,dd,J=5.7,5.7Hz),7.90−7.85(2H,m),7.73(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.45(1H,dd,J=4.8,7.6Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),5.81(1H,q,J=6.4Hz),3.97(3H,s),1.68(3H,d,J=6.3Hz);MS(ESI+)452。
実施例4の工程a−cの調製のために概説した一般的な方法に従って、メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート、(R)−1−フェニルエタノールおよび5−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンから出発し、(S)−3−メトキシ−N−(5−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(1−フェニルエトキシ)ベンズアミドを単離した。1H NMR(400MHz,DMSO)13.14(1H,s),8.70(1H,s),8.61(1H,d,J=5.1Hz),7.86−7.80(2H,m),7.70(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.48(2H,d,J=7.3Hz),7.41(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.32(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.06(1H,d,J=8.6Hz),5.75−5.68(1H,m),3.98(3H,s),2.62(3H,s),1.65(3H,d,J=6.3Hz);MS(ESI+)447。
実施例4の工程a〜cの調製のために概説した一般的な方法に従って、メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート、(R)−1−フェニルエタノールおよび5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンから出発し、(S)−3−メトキシ−N−(5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)ベンズアミドを単離した。1H NMR(400MHz,DMSO)13.25(1H,s),8.75(1H,d,J=5.3Hz),8.10(1H,s),8.00(1H,d,J=4.8Hz),7.85(1H,d,J=1.8Hz),7.70(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.47(2H,d,J=7.1Hz),7.41(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.32(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.07(1H,d,J=8.8Hz),5.72(1H,q,J=6.2Hz),3.98(3H,s),2.69(3H,s),1.65(3H,d,J=6.3Hz);MS(ESI+)447。
5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(0.054g、0.30mmol、1eq.)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、HATU(0.171g、0.45mmol、1.5eq.)、3−メトキシ−4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)安息香酸(0.077g、0.30mmol、1eq.)およびジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.39mmol、1.3eq.)を加え、得られた混合物を70℃で20時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。得られた沈殿を濾取し、温かい水およびジエチルエーテルで洗浄し、3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンズアミドを得た(0.067g、収率53%)。1H NMR(400MHz,d−6 DMSO)13.30(1H,s),8.86(2H,d,J=5Hz),8.75(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.95(2H,dd,J=4.5,1.6)、7.83(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.50(1H,t,J=4.9Hz),7.11(1H,d,J=8.6Hz),5.41(2H,s),3.91(3H,s);MS(ESI+)421。
6−クロロ−5−メチル−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(0.12g、0.36mmol、1eq.)の無水ジメチルスルホキシド(2.4mL)懸濁物を撹拌し、窒素雰囲気下、これに(S)−1−フェニルエタノール(82μL、0.79mmol、2.2eq.)および水素化ナトリウム(0.031g、0.79mmol、2.2eq.、鉱物油中60%分散物)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、90℃で3時間撹拌した。(S)−1−フェニルエタノール(8μL、0.07mmol、0.2eq.)および水素化ナトリウム(0.003g、0.08mmol、0.2eq.、鉱物油中60%分散物)を加え、反応物を90℃でさらに2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水5滴を加えた。混合物をセライトプラグに通して濾過し、分取HPLCによって精製し、(S)−5−メチル−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドを得た(0.074g、収率50%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.31(1H,s),8.80−8.78(3H,m),8.32(1H,d,J=1.5Hz),8.00−7.98(2H,m),7.51(2H,d,J=7.1Hz),7.42(2H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.33(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),6.40(1H,q,J=6.6Hz),2.35(3H,s),1.67(3H,d,J=6.6Hz);MS(ESI+)418。
5,6−ジクロロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(1.5g、4.3mmol、1eq.)の無水ジメチルスルホキシド(15mL)懸濁物を撹拌し、窒素雰囲気下、これに水素化ナトリウム(0.37g、9.3mmol、2.2eq.、鉱物油中60%分散物)および(S)−1−フェニルエタノール(0.62mL、5.1mmol、1.2eq.)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、90℃で20時間撹拌した。(S)−1−フェニルエタノール(31μL、0.3mmol、0.07eq.)および水素化ナトリウム(0.02g、0.5mmol、0.12eq.、鉱物油中60%分散物)を加え、反応物を90℃でさらに3時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機相を水で洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。固体をジエチルエーテルで磨砕し、(S)−5−クロロ−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(1.091g、収率58%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)13.49(1H,s),8.87(1H,d,J=2.0Hz),8.81−8.79(2H,m),8.64(1H,d,J=2.3Hz),8.02−7.99(2H,m),7.52(2H,d,J=7.3Hz),7.44(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.37−7.33(1H,m),6.43(1H,q,J=6.5Hz),1.71(3H,d,J=6.3Hz);MS(ESI+)438/440[MH]+。
6−クロロ−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(0.12g、0.35mmol、1eq.)、BrettPhos Pd G1メチル t−ブチルエーテル付加物(0.010g、0.013mmol、0.04eq.)、BrettPhos(0.007g、0.013mmol、0.04eq.)およびナトリウム tert−ブトキシド(0.070g、0.73mmol、2.1eq.)の混合物に、窒素雰囲気下、無水1,4−ジオキサン(4.8mL)および無水NMP(0.9mL)を加え、得られた溶液を脱気した。(S)−α−メチルベンジルアミン(176μL、1.4mmol、4eq.)を加え、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。さらに、BrettPhos Pd G1メチル t−ブチルエーテル付加物(0.010g、0.013mmol、0.04eq.)、BrettPhos(0.007g、0.013mmol、0.04eq.)、ナトリウム tert−ブトキシド(0.070g、0.73mmol、3.1eq.)および(S)−α−メチルベンジルアミン(180μL、1.4mmol、4eq.)を加え、得られた混合物を90℃で6.5時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をセライトプラグに通して濾過した。このプラグをジメチルスルホキシドで洗浄し、合わせた濾液について、分取HPLCによる精製を行い、(S)−5−メトキシ−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドを得た(0.097g、収率63%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.02(1H,s),8.80−8.78(2H,m),8.49(1H,d,J=1.8Hz),7.99−7.97(2H,m),7.75(1H,d,J=1.8Hz),7.46(2H,d,J=7.8Hz),7.35(2H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.31−7.22(2H,m),5.49−5.42(1H,m),3.99(3H,s),1.58(3H,d,J=7.1Hz);MS(ESI+)433。
6−クロロ−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(0.09g、0.26mmol、1eq.、実施例25の工程a)の無水ジメチルスルホキシド(1.8mL)懸濁物を撹拌し、窒素雰囲気下、(S)−3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オールオキサレート(0.153g、0.57mmol、2.2eq.)および水素化ナトリウム(0.079g、1.98mmol、7.6eq.、鉱物油中60%分散物)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、90℃で16時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水5滴を加えた。混合物をセライトプラグに通して濾過し、分取HPLCによって精製し、(S)−6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドを得た(0.071g、収率53%)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.74−8.72(2H,m),8.43(1H,d,J=1.8Hz),8.01(1H,d,J=1.8Hz),7.92−7.89(2H,m),7.49(2H,d,J=7.1Hz),7.42(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.35−7.31(1H,m),6.36(1H,dd,J=5.6,7.8Hz),3.98(3H,s),2.75−2.71(2H,m),2.48(6H,s),2.41−2.28(1H,m),2.20−2.11(1H,m);MS(ESI+)491。
5−メトキシ−6−((1R)−1−フェニル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(0.120g、0.23mmol、1eq.)の無水ジメチルスルホキシド(1.2mL)溶液に、塩化リチウム(0.049g、1.16mmol、5eq.)および水(0.042μL、2.33mmol、10eq.)を加え、得られた溶液を90℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、セライトプラグに通して濾過した。濾液について、分取HPLCによる精製を行い、(R)−6−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドを得た(0.022g、収率21%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.36(1H,s),8.81−8.78(2H,m),8.46(1H,d,J=2.0Hz),8.04(1H,d,J=2.0Hz),8.00−7.98(2H,m),7.48−7.44(2H,m),7.40(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.34−7.30(1H,m),6.31(1H,dd,J=4.0,7.6Hz),5.16(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),4.01(3H,s),3.97−3.86(1H,m),3.81−3.74(1H,m);MS(ESI+)450。また、分取HPLCから、(R)−6−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドも単離した(0.007g、収率7%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.40(1H,s),8.81−8.78(2H,m),8.57(1H,d,J=1.9Hz),8.04(1H,d,J=2.0Hz),8.01−7.99(2H,m),7.51(2H,d,J=7.1Hz),7.42(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.37−7.32(1H,m),5.70(1H,d,J=5.3Hz),5.05(1H,q,J=5.3Hz),4.50−4.46(2H,m),3.96(3H,s);MS(ESI+)450。
(R)−2−メチル−1−フェニルプロパン−1,2−ジオール(0.071g、0.43mmol、1eq.)の無水ジメチルスルホキシド(1mL)溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、これに水素化ナトリウム(0.051g、1.28mmol、3eq.、鉱物油中60%分散物)を加え、次いで、5,6−ジクロロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(0.150g、0.43mmol、1eq.、実施例21の工程a)を加え、得られた混合物を70℃で90分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水5滴を加えることによってクエンチし、セライトプラグに通して濾過し、精製のために分取HPLCを行い、(R)−5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドを得た(0.043g、収率21%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.43(1H,s),8.79(2H,dd,J=1.4,4.6Hz),8.77(1H,d,J=2.2Hz),8.62(1H,d,J=2.3Hz),7.99(2H,dd,J=1.8,4.5Hz),7.47(2H,d,J=7.1Hz),7.38(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.31(1H,t,J=7.2Hz),6.13(1H,s),4.84(1H,s),1.32(3H,s),1.17(3H,s);MS(ESI+)482/484。
5,6−ジクロロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(0.100g、0.28mmol、1eq.、実施例21の工程a)の無水ジメチルスルホキシド(1mL)溶液に、窒素雰囲気下、2−(ジメチルアミノ)−1−(ピリジン−2−イル)エタノール(0.061g、0.37mmol、1.3eq.)の無水ジメチルスルホキシド(1mL)溶液を加え、次いで、水素化ナトリウム(0.025g、0.62mmol、2.2eq.、鉱物油中60%分散物)を加えた。得られた溶液を室温で10分間撹拌し、次いで、90℃で16時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水5滴でクエンチし、セライトプラグに通して濾過し、分取HPLCによって精製し、5−クロロ−6−(2−(ジメチルアミノ)−1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドを得た(0.045g、収率33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.85(1H,d,J=1.8Hz),8.80−8.77(2H,m),8.60(1H,d,J=4.8Hz),8.39(1H,d,J=2.0Hz),7.85−7.82(2H,m),7.68−7.62(1H,m),7.44(1H,d,J=7.8Hz),7.19(1H,dd,J=5.4,6.9Hz),6.73(1H,dd,J=2.8,9.3Hz),3.29(1H,dd,J=9.3,13.6Hz),3.04(1H,dd,J=2.9,13.5Hz),2.52(6H,s);MS(ESI+)482/484。
水素化ナトリウム(0.07g、1.65mmol、5eq.、鉱物油中60%分散物)を、(R)−2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエタノール(0.19g、1.15mmol、3.5eq、実施例6の工程a)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液に加え、得られた懸濁物を周囲温度で15分間撹拌した。6−フルオロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(0.1g、0.33mmol、1eq)およびジメチルスルホキシド(1mL)を加え、反応物を90分かけて50℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水5滴を加えた。混合物をセライトプラグに通して濾過し、分取HPLCによって精製し、(R)−6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドを得た(0.064g、収率44%)。1H NMR(400MHz,DMSO)12.6(1H,s),8.89(1H,d,J=2.5Hz),8.78−8.75(2H,m),8.43(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.97−7.94(2H,m),7.51(2H,d,J=7.1Hz),7.42(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.37−7.31(1H,m),7.09(1H,d,J=8.8Hz),6.47(1H,dd,J=3.8,9.1Hz),3.16(1H,dd,J=9.1,13.1Hz),2.84(1H,dd,J=3.7,13.3Hz),2.45(6H,s);MS(ESI+)447。
実施例31の工程bの調製のために概説した一般的な方法に従って、6−フルオロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(実施例31の工程a)および(1S,2R)−1−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールから出発し、6−(((1S,2R)−1−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドを単離した。1H NMR(400MHz,DMSO)13.10(1H,s),9.05(1H,d,J=2.5Hz),8.79(2H,d,J=5.8Hz),8.45(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.99(2H,d,J=6.1Hz),7.45−7.40(1H,m),7.37−7.31(3H,m),7.01(1H,d,J=8.8Hz),6.03(1H,q,J=6.1Hz),4.59(1H,d,J=6.3Hz),3.40−3.34(1H,m),3.13(1H,dd,J=5.2,16.5Hz),2.41(6H,s);MS(ESI+)459。
(WO2007072153号)
実施例31の工程bの調製のために概説した一般的な方法に従って、6−フルオロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(実施例31の工程a)(0.08g、0.26mmol)および(S)−1−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロパン−2−オール(0.064g、0.35mmol)から出発し、(S)−6−((1−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドを単離した(0.03g、収率25%)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.99−8.94(2H,m),8.80(1H,s),8.41(1H,d,J=8.3Hz),8.06−7.92(2H,m),7.32(4H,d,J=6.3Hz),7.26−7.21(1H,m),6.93(1H,d,J=8.3Hz),5.78−5.70(1H,m),3.15−2.99(2H,m),2.78−2.65(2H,m),2.36(6H,s);MS(ESI+)461。
ジメチルスルホキシド(1.5mL)中の水素化ナトリウム(0.032g、0.8mmol、2.5eq.、鉱物油中60%分散物)、(S)−1−(ピリジン−3−イル)エタノール(0.045g、0.37mmol、1.2eq.)および6−クロロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(0.1g、0.31mmol、1eq)の混合物を2時間かけて70℃まで加熱した。(S)−1−(ピリジン−3−イル)エタノール(0.01g、0.08mmol、0.26eq)および水素化ナトリウム(0.02g、0.5mmol、1.6eq.、鉱物油中60%分散物)を加え、70℃でさらに3時間、加熱を継続し、周囲温度で16時間継続した。混合物をセライトプラグに通して濾過し、分取HPLCによって精製し、(S)−6−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミドを黄色固体として得た(0.017g、収率14%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.40(1H,s),8.95(1H,d,J=2.5Hz),8.81(2H,dd,J=3.9,3.9Hz),8.77−8.74(1H,m),8.56(1H,d,J=4.3Hz),8.45(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),8.02−7.98(2H,m),7.96−7.92(1H,m),7.45(1H,dd,J=4.8,7.8Hz),7.11(1H,d,J=8.8Hz),6.40(1H,q,J=6.6Hz),1.72(3H,d,J=6.6Hz);MS(ESI+)405。
実施例20(工程a−b)のために概説した一般的な手順に従って、6−クロロ−5−メチルニコチン酸、5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミンおよび(S)−1−フェニルエタノールを用い、(S)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチンアミドを単離した(収率17%)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.38(1H,s),8.85−8.82(2H,m),8.55(1H,d,J=2.0Hz),8.10(1H,d,J=1.8Hz),8.05−8.02(2H,m),7.54(2H,d,J=7.3Hz),7.45(2H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.37(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),6.44(1H,q,J=6.5Hz),4.14−3.98(4H,m),3.51−3.44(2H,m),2.25−2.17(1H,m),1.86−1.79(2H,m),1.71(3H,d,J=6.6Hz),1.56−1.45(2H,m);MS(ESI+)518。
実施例31の工程bの調製のために概説した一般的な方法に従って、(S)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール(0.104g、0.47mmol)および6−フルオロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(実施例31の工程a)(0.129g、0.427mmol、1eq、(実施例31の工程a))から出発し、(S)−6−(3−モルホリノ−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(0.108g、収率50%)を単離した。1H NMR(400MHz,DMSO)13.14(1H,s),8.91(1H,d,J=2.3Hz),8.79(2H,d,J=4.0Hz),8.42(1H,dd,J=2.5,8.6Hz),7.98(2H,d,J=6.1Hz),7.49(2H,d,J=7.1Hz),7.41(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.35−7.30(1H,m),7.08(1H,d,J=8.8Hz),6.34−6.29(1H,m),3.62(4H,dd,J=4.5,4.5Hz),2.48−2.40(6H,m),2.31−2.21(1H,m),2.13−2.03(1H,m);MS(ESI+)503。
実施例31の工程bの調製のために概説した一般的な方法に従って、(R)−2−モルホリノ−1−フェニルエタノール(0.050g、0.241mmol)および6−フルオロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(実施例31の工程a)(0.066g、0.219mmol、(実施例31工程a))から出発し、(R)−6−(2−モルホリノ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド(0.048g、収率45%)を単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.05(1H,d,J=2.3Hz),8.79−8.76(2H,m),8.42(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.86−7.84(2H,m),7.44(2H,d,J=7.1Hz),7.36−7.27(3H,m),6.98(1H,d,J=8.6Hz),6.53(1H,dd,J=3.8,8.8Hz),3.68−3.58(4H,m),3.07(1H,dd,J=8.7,13.5Hz),2.73(1H,dd,J=3.9,13.5Hz),2.65−2.52(4H,m);MS(ESI+)489。
4−(イソインドリン−2−イルメチル)−3−メトキシ安息香酸(0.114g、0.4mmol、1eq.)、5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(0.071g、0.4mmol、1eq.)、HATU(0.23g、0.6mmol、1.5eq.)およびジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.58mmol、1.45eq.)のNMP(2mL)溶液を70℃で一晩撹拌した。冷却した反応物を水中でクエンチし、得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。未精製物質を熱エタノールで磨砕し(2回)、分取HPLCによって精製し、次いで、熱水および熱エタノールで連続して磨砕し(2回)、その後、減圧下で乾燥させ、4−(イソインドリン−2−イルメチル)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドを得た(0.022g、収率12%)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.83−8.81(2H,m),8.04−8.01(2H,m),7.95(1H,s),7.88(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),7.74(1H,d,J=7.8Hz),7.43−7.34(4H,m),4.46−4.46(6H,m),4.04(3H,s);MS(ESI+)444。
(R)−メチル 4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−フルオロベンゾエート(0.122g、0.38mmol、1eq.)のメタノール(3mL)溶液を撹拌し、これに2M水酸化ナトリウム水溶液(380μL、0.76mmol、2eq.)を加え、得られた混合物を周囲温度で24時間撹拌した。2M塩酸を用いてpHを6に調節し、溶媒を減圧下で除去し、未精製の(R)−4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−フルオロ安息香酸を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。(R)−4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−フルオロ安息香酸(0.38mmol、1eq.)、5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(0.075g、0.42mmol、1.1eq.)、HATU(0.22g、0.57mmol、1.5eq.)およびジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.46mmol、1.2eq.)のNMP(1.5mL)溶液を70℃で29.5時間撹拌した。反応物を水(10mL)で希釈し、沈殿を濾取し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。未精製反応物を分取HPLCによって精製し、その後、熱水で磨砕し、(R)−4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−フルオロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミドを黄褐色固体として得た(0.057g、収率32%)。1H NMR(400MHz,DMSO)12.75(1H,s),8.79−8.76(2H,m),8.04(1H,dd,J=2.2,12.2Hz),7.98−7.95(2H,m),7.91(1H,dd,J=1.3,8.6Hz),7.51(2H,d,J=7.3Hz),7.43(2H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.38−7.30(2H,m),5.83(1H,dd,J=3.9,8.2Hz),3.10(1H,dd,J=7.9,13.6Hz),2.79(1H,dd,J=3.8,13.4Hz),2.43(6H,s);MS(ESI+)464。
本発明の化合物の活性を、以下のアッセイにおいて、NOX1活性の抑制または減少で試験する。
hNOX1酵素によって発生する反応性酸素種(ROS)の生成を、Amplex(登録商標)Red試薬を用い、細胞アッセイおよび膜アッセイの両方で蛍光によって測定した。セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)存在下、無色であり、蛍光を発しないジヒドロレゾルフィン誘導体であるAmplex(登録商標)Red試薬(10−アセチル−3,7−ジヒドロキシフェノキサジン、AR)をH2O2と1:1の化学量論量で反応させ、それぞれ544nmおよび590nmの励起波長および発光波長で強く蛍光を発するレゾルフィンを生成する。
hNox1を過剰に発現するCHO細胞に由来する膜を、すでに記載されているように調製した(Paliczら、2001、J.Biol.Chem、76、3090)。音波処理バッファー(PBS(pH7.4)中、ショ糖11%、120mM NaCl、1mM EGTA)に再懸濁させた後、音波処理によって細胞を破壊し、遠心分離処理を行った(200g、10分間)。上澄みを17/40%(w/v)の不連続なショ糖勾配に層状に重ね、遠心分離処理した(150,000gで30分間)。膜の画分を17/40%界面から集め、10μlずつのサンプルに分け、−80℃で保存した。Bradford reagent試薬を用い、タンパク質濃度を決定した。フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)(カタログ番号F6625−500MG)、MgCl2(カタログ番号M8266−100G)、ホスファチジン酸(PA)(カタログ番号P3591−50MG)をSigma−Aldrichから購入した。セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)(カタログ番号10108090001)をRocheから購入した。NADPH(カタログ番号A1395、0500)をApplichemから購入した。Amplex red(AR)(カタログ番号A22177)をInvitrogenから購入した。96ウェルポリプロピレンおよび黒色プレートをMilianから購入した(それぞれカタログ番号055529および055218)。FLUOstar OPTIMAマイクロプレートリーダーは、BMG Labtech(ドイツ)によって供給された。Zephyr(登録商標)Compact Liquid Handling Workstationは、PerkinElmer(ドイツ)によって供給された。
(hNOX1膜アッセイバッファー)
全ての溶液を氷の上に置き、光から保護した。1× hNOX1膜蛍光アッセイバッファーの最終濃度は、PBS pH7、6μM FAD、15μM PA、1mM MgCl2、12.5μM AR、0.02u/ml、125ng 膜、1.5μgの補因子および30μM NADPHであった。NADPHを、12mMの濃度で水に溶解し、4℃に維持した金属移動プレートに移した。このアッセイプレートにNADPHを加え、測定直前に反応を開始させた。
96ウェルポリプロピレンプレートのB−H列のカラム1−10中、化合物の段階希釈(1:3、10回の連続した希釈)を100%DMSOで行ない、A列のカラム1−10は、リファレンス化合物を含んでいた。開始濃度は10−2M(10mM)であった。アッセイの最終濃度は、10−4M(100μM)であった。Zephyr(登録商標)Compact Liquid Handling Workstationを用い、30μl/ウェルのPBSを、DMSO中の30μL/ウェルの化合物サンプルに移すことによって、化合物をPBSバッファーで2回希釈した。コントロールウェル(カラム1および12)は、50% PBS(pH7)中、60μlのDMSOを含んでいた。
反応混合物を、Zephyr(登録商標)Compact Liquid Handling Workstationを用いて分注する。膜を含む混合物90μLを96ウェル黒色プレートのカラム2−11、カラム1のA−D列、カラム12のE−H列に分注した。コントロール混合物90μLをアッセイプレートのカラム1のE−H列、カラム12のA−D列に分注し、これらは、バックグラウンドシグナルを測定するためのウェルである。Zephyr(登録商標)Compact Liquid Handling Workstationを用い、化合物2μLをアッセイプレートのそれぞれのウェルに分注した。化合物を含む反応混合物をアッセイプレート中、Titramax microplateインキュベータで穏やかに撹拌しながら37℃で20分間インキュベートした。NADPH 10μlをこのアッセイプレートに分注する。FLUOstar OPTIMAマイクロプレートリーダーを用い、37℃で10分間、蛍光の読み取りを記録した(8サイクル、1サイクルの継続時間は55秒)。
細胞アッセイのために、テトラサイクリンを用いてNOX1発現を誘発し、ホルボール12−ミリステート 13−アセテート(PMA)を用い、T−RExTM−CHO−hNOX1細胞中の過酸化水素の生成を刺激した。
細胞に使用するためのバッファーは、1%グルコースを含むHBSSバッファーからなっていた。アッセイ24時間前に、10%血清、1%ペニシリン、ストレプトマイシンを追加したDMEM/F12中、化合物をテトラサイクリン(1mg/ml)と共にインキュベートする。アッセイ当日に、細胞をトリプシンで剥がし、次いで1200rpmで5分間遠心分離処理する。培地を吸引し、細胞を細胞バッファーに再懸濁させる。細胞を数え、2.5×106細胞/mlになるまで再懸濁させる。細胞ペレットを氷の上で保存する。
全ての溶液を氷の上に置き、光から保護した。1× hNOX1細胞蛍光アッセイバッファーの最終濃度は、HBSS/5% Glc pH7、25μM AR、0.45u/ml HRP、100nM PMAおよび50’000細胞/100μl 反応混合物である。HRPを、4℃に維持した金属移動プレートに移す。アッセイプレートにHRPを加え、測定直前に反応を開始させる。混合物を黒色96マイクロプレートに分注する直前に、混合物にAR試薬を加える。
上述したhNOX1膜でのROSの生成測定と同様に行った。
以下の例外があるが、上に記載したのと同じ。
− テトラサイクリンによって誘発され、PMAによって刺激された細胞を含む混合物は、カラム2−11、カラム1のA−D列、カラム12のE−H列にあり、これらは全シグナルを測定するためのウェルである。
− 誘発されず、PMAによって刺激された細胞を含まない混合物は、カラム1のE−H列、カラム12のA−D列にあり、これらは、バックグラウンドシグナルを測定するためのウェルである。
− 反応混合物と、化合物を10分間インキュベートする。
− 10μlのHRPをアッセイプレート全体に加え、反応を開始させる。
− 蛍光の読み取りを12サイクル中に記録し、計算のためにこれを得て、使用し、読み取り時間が1分から12分の複数のデータ点から傾きを決定し、これを計算に使用する。
Elevage Janvier(フランス)から注文した雄C57BL/6マウス(20〜22g)で血管新生を評価した。Amsbio(in vivoでの血管新生アッセイ向け、参照番号3450−048−K)から注文した血管新生反応器を、キットの説明に従って調製した。簡便に言うと、片方の端が閉じたインプラントグレードのシリコーンシリンダー(血管新生反応器と呼ばれる)を、血管新生調節因子とあらかじめ混合しているか、または混合していないTrevigen’s PathClear(登録商標)基底膜抽出物(BME)20μlで満たす。Peprotechから注文したVEGF(10μg)とFGF(50μg)の混合物を使用した。次いで、マウスあたり2個の血管新生反応器を、マウスの背中の脇腹に皮下移植する。血管新生の発生に伴い、血管内皮細胞がBME内で成長し始め、血管新生反応器中に血管を形成する。移植から早くも15日目に、FITC−Lectin検出システムを用いた血管新生調節因子に対する効果的な投与量応答を決定するのに十分な細胞が存在する。D0からD14まで、経口摂取(10ml/kg)によってマウスを本発明の化合物で処理する。
3.5%のデキストラン硫酸ナトリウム(MP Biomedical製の36.000〜50.000MW)の飲料水溶液によって5日間で大腸炎を誘発した。D0からD5まで、経口摂取(10ml/kg)によってマウスを本発明の化合物で処理した。最後の投与は、D5に動物を安楽死させる2時間前に行った。マウスを安楽死させ、結腸を取り出し、洗浄し、ルシゲニンを用い、組織中の化学発光によってNADPHに依存するスーパーオキシド生成を評価するまで、−80℃で保存した。
腸の炎症がC57Bl/6マウスに直腸内投与されたTNBSによって4週間で誘発される、トリニトロベンゼンスルホネート(TNBS)によって誘発される大腸炎のモデルで、本発明の化合物を試験する。経口摂取によって動物を本発明の化合物で4週間処理する。ケモカインおよびミエロペルオキシダーゼ活性(食細胞マーカー)を結腸ホモジネートで測定する。ヘマトキシリン−エオシン染色した組織学的試験によって、免疫細胞の浸潤を評価する。
以下のように、アテローム性動脈硬化症モデルにおいて、本発明の化合物を試験する。ストレプトゾトシン(Sigma−Aldrich)を1日1回、55mg/kgの用量で5回腹腔内(IP)注射することによって、6週齢のApoE−/−雄マウスを糖尿病にする。糖尿病ApoE−/−マウスおよび非糖尿病ApoE−/−マウスの下位群に、本発明の化合物を1日に1回、10週間摂取させることによって投与する。10週間後、ナトリウムペントバルビトンIP(100mg/体重kg;Euthatal、Sigma−Aldrich)によって麻酔し、臓器をすばやく切除する。Sudan IV−Herxheimer溶液(BDH、Poole UK)で染色した後、エンフェース分析を用い、プラーク領域の評価を行う。大動脈のパラフィン切片を使用し、ニトロチロシン(Millipore)、F4/80(Abcam)、単球走化性タンパク質1(MCP−1;BioVision)および4−ヒドロキシノネナール(4−HNE)(Abcam)のために染色する。
本発明の化合物を以下のように疼痛モデルで試験する。マウスに酢酸を注射する(0.5%、腹腔内)。この処理は、コントロール動物で認識可能な身悶え応答を誘発する。酢酸を注射してから5分後から開始し、身悶えの数を10分間数える。1群あたり、12匹のマウスを試験する。部分的に盲検で試験を行う。試験60分前に、本発明の化合物を経口投与し(すなわち、酢酸の55分前)、ビヒクルコントロール群と比較する。モルフィネ(16mg/kg、経口)を試験60分前に投与し(すなわち、酢酸の55分前)、これを鎮痛参照物質として使用する。
本発明の化合物を以下のように疼痛モデルで試験する。後肢の足裏表面に350ミリジュール/cm2の紫外線をあてることによってマウスの炎症性疼痛を誘発する。UVB照射前とUVB照射から2日後に、Hargreaves試験を用い、温痛覚過敏を評価する。UVB照射前とUVB照射から3日後に、デジタルRandall−Selittoデバイスを用い、機械的な痛覚過敏を評価する。dRS(デジタルRandall−Selitto)試験から3日目に、全ての動物を安楽死させる。血漿サンプルと同側の肢を集める。本発明の化合物の投与を3日間、1日に1回行う。
本発明の化合物を以下のように疼痛モデルで試験する。後肢の皮下足裏表面に10μgのカプサイシンを注射することによって、ラットの炎症性疼痛を誘発する。カプサイシンチャレンジの前と、チャレンジから30、60、90秒後に、electronic Von Frey試験を用い、機械的アロディニアを評価する。カプサイシンチャレンジの60秒前に、本発明の化合物の投与を行う。
本発明の化合物を以下のように疼痛モデルで試験する。雄DBA(Dilute Brown NoN−Agouti)マウスの尾の付け根にエマルションを皮内注射する。試験21日目に、この動物にコラーゲンチャレンジを行ない、関節炎を誘発させる。次いで、42日目までに動物を本発明の化合物で処理する。42日目に、electronic Von Frey試験を用い、機械的アロディニアを評価する。同様に、試験に沿って、体重および臨床的な徴候を監視する。関節を集め、PFAに固定し、次いで、関節炎スコアをH&E染色後に定量化する。
本発明の化合物を以下のようにインフルエンザモデルで試験する。A/Puerto Rico/8/34(PR8)ウイルスを成長させ、段階的な10倍希釈の卵で成長させたウイルスストックを6週齢の雌B6マウスに投与することによって、50%致死量および50%マウス感染用量を滴定する(それぞれLD50およびMID50)。元々の体重が25%より多く減ることによって定義される致死率、または感染から3日目の肺での陽性の卵感染用量(EID)の滴定値によって定義される感染を、それぞれ終点として使用し、ReedおよびMuenchによって記載される方法で、LD50(致死用量)またはMID50(マウス感染用量)の滴定値をそれぞれ決定する。
本発明の化合物を以下のようにパーキンソン病モデルで試験する。カテーテルに接続したAlzet浸透圧ミニポンプを用い、本発明の選択した化合物をマウスの側脳室に直接注入する。3種類の異なる濃度を試験する。注入を開始してから1日後に、マウスに、2時間ごとにMPTP(1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピジン)を、1日に合計で3回注射する。MPTP注射から7日後、全ての動物を殺処分する。生化学分析のために、その後のSN(黒質)およびST(線条体)に由来する全タンパク質溶解物の調製のため、またはドーパミン濃度の測定のために脳を集め、急速冷凍する。免疫組織化学分析のために、動物に生理食塩水および4%パラホルムアルデヒドPBS溶液を心臓内灌流し、次いで、脳を取り出し、4%パラホルムアルデヒドに一晩浸して固定し、30%ショ糖で生体組織の凍害を防止する。以下の結果を評価する。
(a)立体解析学的計測による黒質(SN)のTH陽性ドーパミン性(DA)ニューロン、HPLCによる線条体のドーパミン数を分析する。
(b)α−シヌクレイン凝集およびpS129α−シヌクレイン濃度をそれぞれ免疫組織化学およびウェスタンブロットによって測定する。
Claims (21)
- 式(I)のアミドチアジアゾール誘導体:
並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体。 - XがNである、請求項1に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- XがCR1である、請求項1に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- YがCHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- YがNである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- A1が−OCHR5−である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- A1が−NR4−CHR5である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- A1が−CH2NR4である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- A1が−CH2−O−である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- nが、0、1および2から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- 以下の群から選択されるものである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体:
4−(1−フェニルエトキシ)−3−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
5−クロロ−6−(2−(ジメチルアミノ)−1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
3−メトキシ−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−フェニル−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(2−(メチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(1−フェニルエトキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(1−フェニルエトキシ)ベンズアミド;
4−((1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
5−メチル−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((2−メトキシエチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(2−(ジメチルアミノ)−1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
6−(3−モルホリノ−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−モルホリノ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
4−(イソインドリン−2−イルメチル)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
2−メチル−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
2−メチル−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−2−メチル−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−メチル−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド;
5−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−(メチルアミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−5−(メチルアミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−5−メチル−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−5−メチル−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−(((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−((2−モルホリノエチル)アミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−(ジメチルアミノ)−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−((1−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−(ジメチルアミノ)−6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−5−(メチルアミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−((1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド;
3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(チアゾール−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−(2−メトキシエトキシ)−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((2−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((2−フルオロベンジル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((4−フルオロベンジル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−メトキシ−4−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンズアミド;
N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシベンズアミド;
N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシベンズアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−メトキシベンズアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチンアミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
4−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロポキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−メトキシベンズアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((1−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((1H−インドール−1−イル)メチル)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(フェノキシメチル)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((メチル(フェニル)アミノ)メチル)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−6−(チオフェン−3−イルメトキシ)ニコチンアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−5−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(ベンジルオキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(メチル(1−フェニルエチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルエチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−フェニルエチル)アミノ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
4−((6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−5−イル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(シクロプロピル(フェニル)メトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)オキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(1−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−フェネトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−2−クロロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−フェノキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
6−フェノキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((1−(ジメチルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−((4−フェニルブタン−2−イル)オキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−フェニルプロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(3−(4−メトキシフェニル)プロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メチル−6−(2−モルホリノ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
3−メトキシ−4−(2−メトキシ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(2−モルホリノ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−メトキシ−4−(2−モルホリノ−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
6−(3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロポキシ)−5−メトキシ−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
6−(1−フェニル−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メチル−6−(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
5−メトキシ−6−(1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリミジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−3−フルオロ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
3−クロロ−4−(2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエトキシ)−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
4−(1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;および
4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)エトキシ)−3−メトキシ−N−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド。 - 薬剤として使用するための請求項1〜11のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の少なくとも1つのアミドチアジアゾール誘導体と、その医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 前記組成物が、抗血管新生組成物であり、かつ、前記少なくとも1つのアミドチアジアゾール誘導体が、癌の治療に有用な少なくとも1つの併用薬剤と組み合わせて用いられるものである、請求項13に記載の組成物。
- 心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および/または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および/または水晶体に影響を及ぼす疾患および/または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生に依存する病状、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ(NADPHオキシダーゼ)に関連する他の疾患および/または障害から選択される疾患または病状を予防および/または治療するための請求項1〜11のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
- 前記障害が、黒色腫、皮膚癌、乳癌、血管腫または血管線維腫などの、皮膚、肺、膵臓、乳房、結腸、喉頭、卵巣、前立腺、結腸直腸、頭部、頸部、睾丸、リンパ球、骨髄、骨、肉腫、腎臓、汗腺組織の腫瘍の新血管形成が存在する癌から選択されるものである、請求項15に記載の使用のためのアミドチアジアゾール誘導体。
- 前記障害が神経膠芽細胞腫である、請求項15に記載の使用のためのアミドチアジアゾール誘導体。
- 前記障害が、関節組織または乾癬組織のような炎症組織の新血管形成が存在する炎症性障害である、請求項15に記載の使用のためのアミドチアジアゾール誘導体。
- 前記アミドチアジアゾール誘導体が、放射線治療と組み合わせて投与されるものである、請求項15に記載の使用のためのアミドチアジアゾール誘導体。
- 心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および/または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および/または水晶体に影響を及ぼす疾患および/または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生および血管新生に依存する病状、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ(NADPHオキシダーゼ)に関連する他の疾患および/または障害から選択される疾患または病状を患う患者を治療するための方法であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体またはその医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を必要とする患者または組織の血管新生を抑制するための方法であって、前記化合物を血管新生を抑制する投薬量で前記患者または組織に投与することを含んでなる方法。
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TW202315618A (zh) * | 2021-06-11 | 2023-04-16 | 美商愛德亞生物科學公司 | 作為DNA聚合酶θ抑制劑之O-聯結噻二唑基化合物 |
WO2023060573A1 (en) * | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Beijing Danatlas Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thiadiazolyl derivatives of dna polymerase theta inhibitors |
KR102422881B1 (ko) * | 2021-11-08 | 2022-07-20 | (주)셀로스바이오텍 | 신규 옥사다이아졸 유도체 및 이의 용도 |
US11896719B2 (en) | 2022-01-24 | 2024-02-13 | Calliditas Therapeutics Ab | Pharmaceutical compositions |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003091256A1 (fr) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive |
JP2006514684A (ja) * | 2002-10-30 | 2006-05-11 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Rockおよび他のプロテインキナーゼとして有用な組成物 |
WO2008102912A1 (ja) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 |
JP2012516312A (ja) * | 2009-01-28 | 2012-07-19 | サノフイ | チアジアゾールおよびオキサジアゾール誘導体、これらの調製ならびにこれらの治療用途 |
JP2012529518A (ja) * | 2009-06-09 | 2012-11-22 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ヘッジホッグシグナル伝達のピリジル−トリアジン阻害剤 |
JP2014516084A (ja) * | 2011-06-10 | 2014-07-07 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、リミテッド | 新規化合物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5763496A (en) | 1995-11-27 | 1998-06-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors |
CA2517416A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Therapeutic compositions |
EP1616576A4 (en) | 2003-04-08 | 2010-02-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | SPECIFIC NAD (P) H OXIDASE INHIBITOR |
FR2882654B1 (fr) | 2005-03-01 | 2007-04-27 | Servier Lab | Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques |
WO2011027359A2 (en) | 2009-07-30 | 2011-03-10 | Matrix Laboratories Ltd | Novel process for the preparation of 4-hydroxy atomoxetine |
GB201116017D0 (en) * | 2011-09-16 | 2011-10-26 | Univ Surrey | Bi-aromatic and tri-aromatic compounds as nadph oxidase inhibitors |
EP2591782A1 (en) * | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Johann Wolfgang Goethe-Universität | Nadph oxidase 4 inhibitors and use thereof |
EP2752196A1 (en) | 2013-01-03 | 2014-07-09 | Université Bordeaux Segalen | Selective nox-1 inhibitor peptides and uses thereof |
WO2014153227A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Eastern Virginia Medical School | Methods of preserving and protecting pancreatic beta cells and treating or preventing diabetes by inhibiting nox-1 |
EP3034500A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Genkyotex Sa | Amido thiazole derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
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Patent Citations (6)
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---|---|---|---|---|
WO2003091256A1 (fr) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive |
JP2006514684A (ja) * | 2002-10-30 | 2006-05-11 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Rockおよび他のプロテインキナーゼとして有用な組成物 |
WO2008102912A1 (ja) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 |
JP2012516312A (ja) * | 2009-01-28 | 2012-07-19 | サノフイ | チアジアゾールおよびオキサジアゾール誘導体、これらの調製ならびにこれらの治療用途 |
JP2012529518A (ja) * | 2009-06-09 | 2012-11-22 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ヘッジホッグシグナル伝達のピリジル−トリアジン阻害剤 |
JP2014516084A (ja) * | 2011-06-10 | 2014-07-07 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、リミテッド | 新規化合物 |
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