KR20210069669A - Nadph 산화효소 저해제로서의 신규한 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 화합물, 이의 약학적 조성물 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 산화효소(NADPH 산화효소)와 관련된 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I)
Description
본 발명은 화학식 (I)의 신규한 유도체, 이의 약학적 조성물, 및 섬유성 장애, 심혈관 질환, 신경변성 질환, 염증성 장애 및 암과 같은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) 산화효소(NADPH 산화효소) 관련 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 산화효소(NADPH 산화효소)의 활성 또는 기능의 조절, 특히 저해를 위한 약학적 제형의 제조에 유용한 신규한 유도체에 관한 것이다.
NADPH 산화효소(NOX)는 생물학적 막을 가로질러 전자를 전달하는 단백질이다. 일반적으로, 전자 수용체는 산소이고, 전자 전달 반응의 산물은 슈퍼옥사이드(superoxide)이다. 따라서, NOX 효소의 생물학적 기능은 산소로부터 활성산소종(ROS: reactive oxygen species)을 생성하는 것이다. 활성산소종(ROS)은 산소 라디칼(슈퍼옥사이드 음이온 [●O2 -], 히드록실 [HO●], 퍼옥실 [ROO●], 알콕실 [RO●] 및 히드로퍼옥실 [HOO●]), 및 산화제이고/이거나 용이하게 라디칼로 전환되는 특정 비(非)라디칼을 포함하는 산소 유래 소분자이다. 일산화질소와 같은 질소 함유 산화제는 활성질소종(RNS: reactive nitrogen species)으로도 불린다. ROS 생성은 일반적으로 슈퍼옥사이드의 생성으로 시작되는 일련의 반응이다. 슈퍼옥사이드는 자발적으로, 특히 낮은 pH에서 또는 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(superoxide dismutase)에 의해 촉진되어 과산화수소로 신속하게 불균등화(dismutate)된다. ROS 생성의 일련의 과정에서의 다른 요소에는, 퍼옥시니트라이트를 형성하는 슈퍼옥사이드와 일산화질소의 반응, 과산화효소에 의해 촉진된 과산화수소로부터 차아염소산의 형성, 및 히드록실 라디칼의 생성으로 이어지는 철 촉매에 의한 펜톤(Fenton) 반응이 포함된다.
ROS는 DNA, 단백질, 지질, 탄수화물 및 핵산뿐 아니라, 기타 작은 무기 분자를 포함하는 다수의 분자와 격렬하게 상호작용한다. 이러한 초기 반응은 2차 라디칼을 생성하여, 잠재적인 손상을 증폭시킬 수 있다. ROS는 세포 손상 및 병원균의 사멸뿐 아니라, 사실상 모든 세포 및 조직에서의 다수의 가역적 조절 과정에 관여한다. 하지만, 기본적인 생리학적 과정의 조절에서 ROS의 중요성에도 불구하고, ROS 생성은 또한 표적 분자의 기능을 비가역적으로 파괴하거나 변경시킬 수 있다. 결과적으로, ROS는 생물학적 유기체에서 손상의 주요 원인(소위 "산화 스트레스")으로 점점 더 많이 확인되고 있다.
염증 동안, NADPH 산화효소는 염증성 병태가 있는 혈관 세포에서 ROS 생성의 가장 중요한 공급원 중 하나이다(문헌[Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821]).
폐에서, 조직은 대사 반응(예를 들어, 미토콘드리아 호흡 또는 동원된 염증성 세포의 활성화)에 의해 내인성으로 또는 공기 중에서(예를 들어, 담배 연기 또는 공기 오염물질) 외인성으로 생성되는 산화제에 지속적으로 노출된다. 나아가, 다른 조직에 비해 높은 산소 분압에 지속적으로 노출되는 폐는 상당한 표면적과 혈액 공급을 가지며, 특히 ROS에 의해 매개되는 손상에 취약하다(문헌[Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863]). NADPH 산화효소 의존적 ROS 생성은 폐 내피세포와 평활근세포에서 설명되었다. 자극에 반응하는 NADPH 산화효소 활성화는 폐고혈압 및 폐혈관수축 강화와 같은 호흡기 장애의 발달에 관여하는 것으로 여겨져 왔다(문헌[Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525]; 문헌[Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: L111-118]). 나아가, 폐섬유증은 폐 염증 및 ROS의 과도한 생성을 특징으로 한다.
골전환(예를 들어, 골흡수)에서 핵심 역할을 담당하는 대식세포 유사 세포인 파골세포는, NADPH 산화효소 의존적 메커니즘을 통해 ROS를 생성한다(문헌[Yang et al., 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654]).
당뇨병은 인간 및 동물 모두에서 산화 스트레스를 증가시키는 것으로(예를 들어, 포도당의 자가산화에 의한 ROS의 생성 증가) 공지되어 있으며, 증가된 산화 스트레스는 당뇨병 합병증의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 당뇨병 래트의 중앙 망막에서 증가된 과산화물 국부화와 내피세포 기능이상은, 망막 내피세포에서 NADPH 산화효소 활성 영역과 일치하는 것으로 나타났다(문헌[Ellis et al., 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91-101]). 나아가, 미토콘드리아 및/또는 염증에서 산화 스트레스(ROS)를 제어하는 것이 당뇨병 치료를 위한 유익한 접근법이 될 수 있다고 시사되었다(문헌[Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5):401-408]).
ROS는 또한 일반적으로 죽상경화증, 세포 증식, 고혈압 및 재관류 손상 심혈관 질환의 발병기전과 강한 연관성이 있다(문헌[Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478]). 예를 들어 동맥벽에서의 슈퍼옥사이드 생성은 죽상경화증에 대한 모든 위험 인자에 의해 증가될 뿐 아니라, ROS는 다수의 "죽종형성촉진(proatherogenic)" 시험관내 세포 반응을 유도한다. 혈관세포 내 ROS 형성의 중요한 결과는 일산화질소(NO)의 소비이다. NO는 혈관 질환의 발달을 저해하며, NO의 손실은 심혈관 질환의 발병기전에 있어서 중요하다. 풍선 손상(balloon injury) 후 혈관벽에서의 NADPH 산화효소 활성 증가가 보고되었다(문헌[Shi et al., 2001, Throm. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745]).
산화 스트레스 또는 자유 라디칼 손상도 신경변성 질환의 주요 원인이 되는 요인으로 여겨진다. 이러한 손상은 미토콘드리아 이상, 신경세포 탈수초화, 세포자멸사, 신경세포 사멸 및 인지 수행 감소를 포함하며, 이는 잠재적으로 진행성 신경변성 장애의 발생을 유도할 수 있다(문헌[Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:759-767]; 문헌[Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335]).
나아가, 정자에 의한 ROS의 생성이 다수의 종에서 입증되었으며, 정자 내 NADPH 산화효소에 기인한 것으로 시사되었다(문헌[Vernet et al., Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113]). 과도한 ROS 생성은 남성 불임, 및 또한 일부 음경 장애 및 전립선암을 포함하는 정자 병리와 관련이 있는 것으로 시사되었다.
NADPH 산화효소에 의한 활성산소종 생성을 통한 산화 스트레스는 만성 심리사회적 스트레스의 래트 모델에서 신경병리학적 변화의 원인이 되고, 정신병적 장애 및 사회적 고립 과정에 관여하는 것으로 나타났다.
나아가, ROS는 증가된 유사분열 속도, 혈관형성, 샘암종 세포의 이동 및 세포 분화와 관련이 것으로 나타났으며(문헌[Lambeth et al. 2008, Semin. Immunopathol., 2008, 30, 339-363]), NOX 저해제는 치유 모델에서 항-VEGFR2 항체(DC101)와 유사한 정도로 종양 혈관화(종양 혈관형성) 및 종양 성장을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다(문헌[Garrido-Urbani, 2011, PLoS ONE, 6(2)]).
NADPH 산화효소는 막 결합된 시토크롬 b558 도메인과, 3개의 세포질 단백질 서브유닛인, p47phox, p67phox 및 소형 GTPase인 Rac로 구성된 다중 서브유닛 효소이다. NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 및 DUOX2를 포함하는 NOX 효소의 7가지 아이소형(isoform)이 확인되었다(문헌[Leto et al., 2006, Antioxid. Redox Signal, 8(9-10):1549-61]; 문헌[Cheng et al., 2001, Gene, 16; 269(1-2):131-40]).
특히, Nox1 아이소형에 의한 과도한 혈관 및 결장 상피 ROS 생성은 심혈관 장애, 특히 고혈압 및 죽상경화증, 신경변성 질환, 간섬유증, 암, 특히 결장암, 허혈성 병태, 특히 허헐성 망막병증 및 신생물을 포함하는 다수의 질환 상태의 광범위한 질환의 발생 및 진행과 관련이 있는 것으로 확인되었다.
Nox 패밀리의 일원인 Nox1에 의한 ROS 생성은 인바도포디아(invadopodia)로 공지된 세포외 기질(ECM) 분해성 액틴 풍부 세포 구조의 형성에 필수적인 것으로 확인되었다. NOX1 활성제인 NOXA1의 추정되는 활성화 도메인을 모방한 펩타이드가 Nox-1 저해제로 개발되었으며, 내피세포 이동을 약화시킬 수 있는 것으로 설명되었다(문헌[Rynayhossani et al., 2013, J. Bio. Chem., 288(51):36437-50]). 페노티아진의 서브세트인, 2-아세틸페노티아진(ML171 및 이의 관련 2-(트리플루오로메틸)-페노티아진으로 지칭됨)이 Nox1 의존적 ROS 생성을 강력하게 차단하는 Nox1 저해제인 것으로 확인되었다. ML171은 또한 결장암 세포에서 ECM 분해성 인바도포디아의 ROS 의존적 형성을 차단한다(문헌[Gianni et al., 2010, ACS Chem. Biol., 5(10):981:93]). 나아가, NOX1이 허혈성 망막병증에서 혈관 손상을 매개하는 것으로 보고되었기 때문에, NOX1 선택적 저해는 광범위한 허혈성 망막병증의 치료를 위한 잠재적 전략인 것으로 확인되었다(문헌[Wilkinson-Berka et al., 2014, Antioxid. Redox Signal, 20(17):2726-40]). 아주 최근에, 암, 죽상경화증, 혈관형성 및 노화를 치료 및/또는 예방하기 위한 NOX1의 펩타이드성 저해제가 개발되었으며(WO 2014/106649), 췌장 베타세포의 보호를 위한 기타 Nox1 저해제가 개발되었다(WO 2014/153227). 나아가, 최근에는, NOX1이 급성 폐 손상에서 폐포-모세혈관 장벽의 세포 사멸 및 ROS 생성에 대한 중요한 기여인자이며, NOX1 침묵(silencing)이 폐 상피세포에서 세포 사멸 및 ROS 생성을 방지한다고 확인되었다(문헌[Carnesecchi et al., 2009, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; 180(10):972-981]).
따라서, NOX1에서 유도된 ROS가 수많은 질환의 발병기전에 기여하기 때문에, 특히 Nox1에 선택적인 Nox 효소의 임상적으로 유용한 저해제인 신규한 활성제를 개발하는 것이 매우 바람직할 것이다.
본 발명은 심혈관 질환, 신경변성 질환, 신장 질환, 간 장애, 염증성 장애, 암, 섬유성 장애, 정신병적 장애, 혈관형성, 감염성 질환 및 혈관형성 의존성 병태와 같은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 산화효소(NADPH 산화효소) 관련 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 신규한 분자에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세포에서 ROS 생성의 저해 또는 감소에 유용한 신규한 분자에 관한 것이다.
본 발명의 첫 번째 양태는, 화학식 (I)에 따른 유도체, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명에 따른 유도체를 적어도 하나 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경변성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 섬유성 장애, 정신병적 장애, 감염성 질환, 알레르기성 장애, 외상, 패혈성, 출혈성 및 아나필락시스성 쇼크, 위장계 질환 또는 장애, 혈관형성 및 혈관형성 의존성 병태, 및/또는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 산화효소(NADPH 산화효소)와 관련된 기타 질환 및 장애에서 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체와 같은 본 발명에 따른 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경변성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 섬유성 장애, 정신병적 장애, 감염성 질환, 알레르기성 장애, 외상, 패혈성, 출혈성 및 아나필락시스성 쇼크, 위장계 질환 또는 장애, 혈관형성 및 혈관형성 의존성 병태, 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 산화효소(NADPH 산화효소)와 관련된 기타 질환 및/또는 장애에서 선택되는 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명에 따른 유도체 또는 이의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경변성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 섬유성 장애, 정신병적 장애, 감염성 질환, 알레르기성 장애, 외상, 패혈성, 출혈성 및 아나필락시스성 쇼크, 위장계 질환 또는 장애, 혈관형성 및 혈관형성 의존성 병태, 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 산화효소(NADPH 산화효소)와 관련된 기타 질환 및/또는 장애에서 선택되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 발명에 따른 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 중간체를 제공한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 통해 명백해질 것이다.
도 1은, 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물(A 또는 B)의 존재 하에 실시예 125에 기재된 바와 같은 비알코올성 지방간염(NASH) 모델에서 측정된, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 점수(도 1a) 및 대사 마커인 혈장 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST)(도 1b)를 보여준다.
도 2는, 기계적 통각과민(eVF), 즉, 실시예 126에 기재된 바와 같은 발 움츠림 역치로 측정된, 래트의 캡사이신 모델에서 비히클과 비교한 염증성 통증에서의 본 발명의 화합물의 효과를 보여준다.
도 2는, 기계적 통각과민(eVF), 즉, 실시예 126에 기재된 바와 같은 발 움츠림 역치로 측정된, 래트의 캡사이신 모델에서 비히클과 비교한 염증성 통증에서의 본 발명의 화합물의 효과를 보여준다.
다음 단락은 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학적 모이어티의 정의를 제공하며, 이는, 달리 명확하게 설정된 정의가 더 광범위한 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 일률적으로 적용되는 것으로 의도된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용될 때 "알킬"이라는 용어는, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬기를 나타내는 직쇄 또는 분지형 C1-C20 알킬을 포함한다. 이러한 용어는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 테트라히드로제라닐, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-노나데실 및 n-에이코사닐 등과 같은 기로 예시된다. 바람직하게는, 이에는 C1-C9 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C6 알킬, 특히 바람직하게는 C1-C4 알킬이 포함되며, 유사하게, 이는, 각각, 1개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬기, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬기 및 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬기를 나타낸다. 특히, 이에는 C1-C6 알킬이 포함된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용될 때 "알케닐"이라는 용어는, 직쇄 또는 분지형 C2-C20 알케닐을 포함한다. 이는 임의의 이용 가능한 위치에 임의의 이용 가능한 수의 이중결합을 가질 수 있으며, 이중결합의 입체배치는 (E) 또는 (Z) 입체배치일 수 있다. 이러한 용어는, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 제라닐, 1-데세닐, 1-테트라데세닐, 1-옥타데세닐, 9-옥타데세닐, 1-에이코세닐, 및 3,7,11,15-테트라메틸-1-헥사데세닐 등과 같은 기로 예시된다. 바람직하게는, 이에는 C2-C8 알케닐, 더욱 바람직하게는 C2-C6 알케닐이 포함된다. 그 중에서도, 비닐 또는 에테닐(-CH=CH2), n-2-프로페닐(알릴, -CH2CH=CH2), 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-메틸-2-부테닐 등이 특히 바람직하다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용될 때 "알키닐"이라는 용어는, 직쇄 또는 분지형 C2-C20 알키닐을 포함한다. 이는 임의의 이용 가능한 위치에 임의의 이용 가능한 수의 삼중결합을 가질 수 있다. 이러한 용어는, 2개 내지 20개의 탄소수와, 선택적으로 이중결합을 가질 수 있는 알키닐기, 예컨대 에티닐(-C≡CH), 1-프로피닐, 2-프로피닐(프로파르길: -CH2C≡CH), 2-부티닐, 2-펜텐-4-이닐 등과 같은 기로 예시된다. 특히, 이에는 C2-C8 알키닐, 더욱 바람직하게는 C2-C6 알키닐 등이 포함된다. 바람직하게는, 이에는 2개 내지 6개의 탄소 원자와 적어도 1개 또는 2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 기를 나타내는 C2-C6 알키닐이 포함된다.
"헤테로알킬"이라는 용어는, 적어도 하나의 탄소가 O, N 또는 S에서 선택되는 헤테로원자로 대체된 C1-C12-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 예컨대 2-메톡시 에틸 등을 나타낸다.
"아릴"이라는 용어는, 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인데닐, 나프틸)를 갖는 탄소수 6 내지 14의 불포화 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 아릴에는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트레닐 등이 포함된다.
"C1-C6 알킬 아릴"이라는 용어는, C1-C6 알킬 치환기를 갖는 아릴기, 예컨대 메틸 페닐, 에틸 페닐 등을 나타낸다.
"아릴 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 아릴 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 3-페닐프로파닐, 벤질 등을 나타낸다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 모노시클릭 헤테로방향족, 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 융합 고리 헤테로방향족기를 나타낸다. 헤테로방향족기의 특정예에는, 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디히드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 잔테닐 또는 벤조퀴놀릴이 포함된다.
"C1-C6 알킬 헤테로아릴"이라는 용어는, C1-C6 알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 예컨대 메틸 푸릴 등을 나타낸다.
"헤테로아릴 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 헤테로아릴 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 푸릴 메틸 등을 나타낸다.
"C2-C6 알케닐 아릴"이라는 용어는, C2-C6 알케닐 치환기를 갖는 아릴기, 예컨대 비닐 페닐 등을 나타낸다.
"아릴 C2-C6 알케닐"이라는 용어는, 아릴 치환기를 갖는 C2-C6 알케닐기, 예컨대 페닐 비닐 등을 나타낸다.
"C2-C6 알케닐 헤테로아릴"이라는 용어는, C2-C6 알케닐 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 예컨대 비닐 피리디닐 등을 나타낸다.
"헤테로아릴 C2-C6 알케닐"이라는 용어는, 헤테로아릴 치환기를 갖는 C1-C6 알케닐기, 예컨대 피리디닐 비닐 등을 나타낸다.
"C3-C8-시클로알킬"이라는 용어는, 단일 고리(예를 들어, 시클로헥실) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 노르보르닐)를 갖는 탄소수 3 내지 8의 포화 카르보시클릭기를 나타낸다. C3-C8-시클로알킬에는, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등이 포함된다.
"헤테로시클로알킬"이라는 용어는, 3개 이하의 탄소 원자가 O, S, NR(여기서, R은 수소 또는 메틸로 정의됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로원자로 대체된, 상기 정의에 따른 C3-C8-시클로알킬기를 나타낸다. 헤테로시클로알킬에는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 등이 포함된다.
"C1-C6 알킬 C3-C8-시클로알킬"이라는 용어는, C1-C6 알킬 치환기를 갖는 C3-C8-시클로알킬기, 예컨대 메틸 시클로펜틸 등을 나타낸다.
"C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬"이라는 용어는, C3-C8-시클로알킬 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 3-시클로펜틸 프로필 등을 나타낸다.
"C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬"이라는 용어는, C1-C6 알킬 치환기를 갖는 헤테로시클로알킬기, 예컨대 4-메틸피페리디닐 등을 나타낸다.
"헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 (1-메틸피페리딘-4-일)메틸 등을 나타낸다.
"카르복시"라는 용어는, -C(O)OH 기를 나타낸다.
"카르복시 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 카르복시 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 2-카르복시에틸 등을 나타낸다.
"아실"이라는 용어는, -C(O)R 기(여기서, R은 H, "C1-C6 알킬", 바람직하게는 "C1-C6 알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"을 포함함), 예컨대 아세틸 등을 나타낸다.
"아실 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 아실 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 2-아세틸에틸 등을 나타낸다.
"아실 아릴"이라는 용어는, 아실 치환기를 갖는 아릴기, 예컨대 2-아세틸페닐 등을 나타낸다.
"아실옥시"라는 용어는, -OC(O)R 기(여기서, R은 H, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"을 포함함), 예컨대 아세틸옥시 등을 나타낸다.
"아실옥시 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 아실옥시 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 2-(에틸카르보닐옥시)에틸 등을 나타낸다.
"알콕시"라는 용어는, -O-R 기(여기서, R은 "C1-C6 알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6 알킬"을 포함함)를 나타낸다. 바람직한 알콕시기에는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 페녹시 등이 포함된다.
"알콕시 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 알콕시 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 메톡시에틸 등을 나타낸다.
"알콕시카르보닐"이라는 용어는, -C(O)OR 기(여기서, R은 "C1-C6 알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로알킬"을 포함함)를 나타낸다.
"알콕시카르보닐 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 알콕시카르보닐 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 2-(벤질옥시카르보닐)에틸 등을 나타낸다.
"아미노카르보닐"이라는 용어는, -C(O)NRR' 기(여기서, R 및 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, "아릴 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6 알킬"임), 예컨대 N-페닐 카르보닐 등을 나타낸다.
"아미노카르보닐 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 아미노카르보닐 치환기를 갖는 알킬기, 예컨대 2-(디메틸아미노카르보닐)에틸, N-에틸아세트아미딜, N,N-디에틸아세트아미딜 등을 나타낸다.
"아실아미노"라는 용어는, -NRC(O)R' 기(여기서, R 및 R'는 독립적으로 H, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"임), 예컨대 아세틸아미노 등을 나타낸다.
"아실아미노 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 아실아미노 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 2-(프로피오닐아미노)에틸 등을 나타낸다.
"우레이도"라는 용어는, -NRC(O)NR'R" 기(여기서, R, R' 및 R"는 독립적으로 H, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1-C6 아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"이고, R'와 R"는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음)를 나타낸다.
"우레이도 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 우레이도 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 2-(N'-메틸우레이도)에틸 등을 나타낸다.
"카르바메이트"라는 용어는, -NRC(O)OR' 기(여기서, R 및 R'는 독립적으로 "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"이고, 선택적으로 R은 또한 수소일 수 있음)를 나타낸다.
"아미노"라는 용어는, -NRR' 기(여기서, R 및 R'는 독립적으로 H, "C1-C6 알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴", "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬"이고, R과 R'는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음)를 나타낸다.
"아미노 알킬"이라는 용어는, 아미노 치환기를 갖는 알킬기, 예컨대 2-(1-피롤리디닐)에틸 등을 나타낸다.
"암모늄"이라는 용어는, 양으로 하전된 -N+RR'R" 기(여기서, R, R' 및 R"는 독립적으로 "C1-C6 알킬", "C1-C6 알킬 아릴", "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬"이고, R과 R'는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음)를 나타낸다.
"암모늄 알킬"이라는 용어는, 암모늄 치환기를 갖는 알킬기, 예컨대 1-에틸피롤리디늄 등을 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 원자를 나타낸다.
"설포닐옥시"라는 용어는, -OSO2-R 기(여기서, R은 "C1-C6 알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6 알킬", 예를 들어 -OSO2-CF3 기, "C2-C6 알케닐", "알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 알킬"에서 선택됨)를 나타낸다.
"설포닐옥시 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 설포닐옥시 치환기를 갖는 알킬기, 예컨대 2-(메틸설포닐옥시)에틸 등을 나타낸다.
"설포닐"이라는 용어는, "-SO2-R" 기(여기서, R은 "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6 알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6 알킬", 예를 들어 -SO2-CF3 기, "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"에서 선택됨)를 나타낸다.
"설포닐 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 설포닐 치환기를 갖는 알킬기, 예컨대 2-(메틸설포닐)에틸 등을 나타낸다.
"설피닐"이라는 용어는, "-S(O)-R" 기(여기서, R은 "알킬", 할로겐으로 치환된 "알킬", 예를 들어 -SO-CF3 기, "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"에서 선택됨)를 나타낸다.
"설피닐 알킬"이라는 용어는, 설피닐 치환기를 갖는 알킬기, 예컨대 2-(메틸설피닐)에틸 등을 나타낸다.
"설파닐"이라는 용어는, -S-R 기(여기서, R은 H, "C1-C6 알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6 알킬", 예를 들어 -S-CF3 기, "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "알키닐헤테로아릴", "시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"에서 선택됨)를 나타낸다. 바람직한 설파닐기에는, 메틸설파닐, 에틸설파닐 등이 포함된다.
"설파닐 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 설파닐 치환기를 갖는 C1-C5-알킬기, 예컨대 2-(에틸설파닐)에틸 등을 나타낸다.
"설포닐아미노"라는 용어는, -NRSO2-R' 기(여기서, R 및 R'는 독립적으로 "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"임)를 나타낸다.
"설포닐아미노 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 설포닐아미노 치환기를 갖는 알킬기, 예컨대 2-(에틸설포닐아미노)에틸 등을 나타낸다.
"아미노설포닐"이라는 용어는, -SO2-NRR' 기(여기서, R 및 R'는 독립적으로 H, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬"이고, R과 R'는, 이들에 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있음)를 나타낸다. 아미노설포닐기에는, 시클로헥실아미노설포닐, 피페리디닐설포닐 등이 포함된다.
"아미노설포닐 C1-C6 알킬"이라는 용어는, 아미노설포닐 치환기를 갖는 C1-C6 알킬기, 예컨대 2-(시클로헥실아미노설포닐)에틸 등을 나타낸다.
개별 치환기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 상기 모든 치환기는 모두 선택적으로 치환되는 것으로 이해되어야 한다.
개별 치환기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, "치환된"이라는 용어는, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1-C6 알킬 아릴", "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 시클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬", "시클로알킬 C1-C6 알킬", "헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬", "아미노", "아미노설포닐", "암모늄", "알콕시", "아실 아미노", "아미노 카르보닐", "아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "설피닐", "설포닐", "설폰아미드", "알콕시", "알콕시카르보닐", "카르바메이트", "설파닐", "할로겐", "카르복시", 트리할로메틸, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 니트로 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 기를 나타낸다.
"약학적으로 허용 가능한 염 또는 복합체"라는 용어는, 하기 명시되는 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 복합체를 나타낸다. 이러한 염의 예에는, 비제한적으로, 화학식 (I)의 화합물과, 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 또는 리튬), 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘)으로 이루어지는 군에서 선택되는 것들과 같은 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 알킬 아민의 반응에 의해 형성된 염기 부가 염이 포함된다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, N-Me-D-글루카민, N,N'-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민, 트로메타민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸모르폴린, 프로카인, 피페리딘, 피페라진 등에서 유도된 아민 염이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
무기 산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)을 이용하여 형성된 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산 및 폴리갈락투론산과 같은 유기 산을 이용하여 형성된 염과 같이 산 부가를 통해 형성된 염이 또한 포함된다.
"약학적 활성 유도체"는, 수용체에게 투여 시, 본원에 개시된 활성을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 화합물을 나타낸다. "간접적으로"라는 용어는 또한 내인성 효소 또는 대사를 통해 약물의 활성 형태로 전환될 수 있는 전구약물을 포함한다. 전구약물은 화학적으로 또는 대사적으로 분해 가능한 기를 갖는 NADPH 산화효소 저해 활성을 나타내는 본 발명에 따른 화합물의 유도체, 및 생리학적 조건 하에서 가용매분해에 의해 생체내에서 약학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물이다. 본 발명은 나아가 본 발명에 따른 화합물의 임의의 호변 이성질체를 포함한다.
"심혈관 장애 또는 질환"이라는 용어는, 죽상경화증, 특히 비제한적으로, 고혈압, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 심혈관 합병증, 내막증식증, 관상동맥심장질환, 뇌, 관상동맥 또는 동맥의 혈관경련수축, 내피 기능장애, 심부전(울혈성심부전 포함), 말초동맥질환, 재협착, 스텐트로 인한 외상, 뇌졸중, 허혈성 쇼크, 장기 이식 후와 같은 혈관 합병증, 심근경색증, 고혈압, 죽상경화판 형성, 혈소판응집, 협심증, 동맥류, 대동맥박리, 허혈성 심장질환, 허혈성 망막병증, 심장비대, 폐색전증, 심부정맥혈전증과 같은 혈전증 사건, 장기 이식에서와 같이 혈류 회복 또는 산소 전달로 인한 허혈 후 손상, 심장절개술, 혈관성형술, 출혈성 쇼크, 심장, 뇌, 간, 신장, 망막 및 장을 포함하는 허혈성 기관의 혈관성형술을 포함하는 내피 기능장애와 관련된 질환 또는 장애를 포함한다.
"호흡기 장애 또는 질환"이라는 용어는, 기관지천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 성인호흡기증후군, 낭성섬유증, 폐 바이러스 감염(인플루엔자), 폐고혈압, 특발성 폐섬유증 및 만성폐쇄성폐질환(COPD)을 포함한다.
"감염성 장애 또는 질환"이라는 용어에는, 박테리아, 바이러스 또는 기생충과 같은 유기체에 의한 장애가 포함된다. 다수의 유기체가 우리 몸 안에 그리고 몸 위에 살고 있다. 비제한적으로, 폐의 감염성 질환, 인플루엔자, 및 바이러스 감염에 의한 기타 병태가 포함된다.
"알레르기성 장애"라는 용어에는, 건초열 및 천식이 포함된다.
"외상"이라는 용어에는, 다발외상이 포함된다.
"대사에 영향을 미치는 질환 또는 장애"라는 용어에는, 비만, 대사증후군 및 제2형 당뇨병이 포함된다.
"피부 질환 또는 장애"라는 용어에는, 건선, 습진, 피부경화증, 색소성건피증, 피부암, 흑색종, 적혈구형성프로토포르피린증, 원반모양홍반루푸스, 일광두드러기, 다형태광선발진, 피부염, 상처치유 및 흉터형성이 포함된다.
"골 장애"라는 용어에는, 골다공증, 골관절염, 골경화증, 치주염 및 부갑상샘항진증이 포함된다.
"신경변성 질환 또는 장애"라는 용어는, 특히 뉴런 수준에서의 중추신경계(CNS) 변성 또는 변경을 특징으로 하는 질환 또는 상태, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축성 측삭경화증, 간질 및 근디스트로피를 포함한다. 이는 백질뇌병증 및 백질디스트로피와 같은 신경염증성 및 탈수초성 상태 또는 질환을 추가로 포함한다.
"탈수초성"라는 용어는, 축삭 주변의 수초의 분해를 포함하는 CNS의 상태 또는 질환을 나타낸다. 본 발명의 맥락에서, 탈수초성 질환이라는 용어는, 세포를 탈수초화시키는 과정을 포함하는 병태, 예컨대 다발경화증, 진행성 다초점 백질뇌병증(PML), 척수병증, CNS 내 자가반응성 백혈구가 관여하는 임의의 신경염증성 병태, 선천성 대사 장애, 비정상 수초화를 동반한 신경병증, 약물 유발성 탈수초화, 방사선 유발성 탈수초화, 유전성 탈수초성 병태, 프리온 유발성 탈수초성 병태, 뇌염 유발성 탈수초화 또는 척수 손상을 포함하는 것으로 의도된다. 바람직하게는, 상기 병태는 다발경화증이다.
"정신병적 장애"라는 용어는 행동 장애 또는 기분 장애로 공지된 장애를 포함하며, 이는, 예를 들어 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition Text Revision (DMS-V-TR), American Psychiatric Press, 2013]에 기재된 바와 같이 진단될 수 있는 기분의 극적인 변화 또는 극도의 상태를 특징으로 하는 장애의 군을 나타낸다. 이에는, 조현병, 분열정동장애, 정신분열형장애, 망상장애, 정신병적 우울증 또는 정신병을 동반한 조증이 포함된다.
"신장 질환 또는 장애"라는 용어에는, 당뇨병성 신장병증, 신부전, 사구체신염, 아미노글리코시드 및 백금 화합물의 신독성, 및 과민성 방광이 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 용어에는 만성 신장 질환 또는 장애가 포함된다.
"생식 장애 또는 질환"이라는 용어에는, 발기부전, 생식장애, 전립선비대 및 양성전립선비대가 포함된다.
"눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 또는 장애"라는 용어에는, 백내장(당뇨병성 백내장 포함), 백내장 수술 후 수정체의 재혼탁화, 당뇨병성 및 기타 형태의 망막병증, 예컨대 녹내장, 연령 관련 황반변성(AMD), 건성안증후군 및 알레르기성 결막염이 포함된다.
"내이에 영향을 미치는 병태"라는 용어에는, 노년난청, 이명, 메니에르병(Meniere's disease) 및 기타 균형 문제, 이석증, 현기증, 전정성 편두통, 및 소음 유발성 청력소실 및 약물 유발성 청력소실(내이독성)이 포함된다.
"염증성 장애 또는 질환"이라는 용어는, 염증성장질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 성인호흡곤란증후군, 췌장염, 외상으로 인한 쇼크, 기관지천식, 알레르기비염, 류마티스관절염, 만성류마티스관절염, 동맥경화증, 뇌내출혈, 뇌경색, 심부전, 심근경색증, 건선, 낭성섬유증, 뇌졸중, 급성기관지염, 만성기관지염, 급성세기관지염, 만성세기관지염, 골관절염, 통풍, 척수염, 강직척추염, 라이터증후군(Reuter syndrome), 건선성 관절염, 척추관절염, 소아관절염 또는 소아강직척추염, 반응성 관절염, 감염성 관절염 또는 감염 후 관절염, 임균성 관절염, 매독관절염, 라임병, "혈관염 증후군"에 의한 관절염, 결절다발동맥염, 과민성 혈관염, 베게너육아종증, 류마티스성 다발근육통증, 관절세포 류머티즘, 칼슘 결정 침착 관절염, 가성통풍, 비(非)관절류머티즘, 윤활낭염, 힘줄윤활막염, 위관절융기염(테니스 엘보), 손목굴증후군, 반복 사용(타이핑)에 의한 장애, 혼합형 관절염, 신경병성 관절증, 출혈성 관절염, 혈관 자색반병, 비후성골관절병증, 다중심세망조직구증, 특정 질환으로 인한 관절염, 혈색소침착, 낫적혈구질환 및 기타 헤모글로빈 이상, 고지방단백혈증, 이상감마글로불린혈증, 부갑상샘기능항진증, 말단비대증, 가족성 지중해열, 베체트병(Bechet's disease), 전신자가면역질환, 홍반성낭창, 다발경화증 및 크론병(Crohn's disease) 또는 재발성 다발연골염과 같은 질환, 만성 염증성장질환(IBD), 또는 NADPH 산화효소를 저해하기에 충분한 용량으로 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 치료적 유효 용량으로 포유류에게 투여될 필요가 있는 관련 질환을 의미한다. 이에는, 건선, 아토피피부염, 가려움증과 같은 피부 염증; 류마티스관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 베체트병, 강직성 척추관절염, 골관절염과 같은 관절 염증; 바이러스성 간염, 자가면역간염과 같은 간 염증; 및 다발경화증과 같은 중추신경계 염증이 포함된다.
"간 질환 또는 장애"라는 용어에는, 간섬유증, 알코올 유발성 섬유증, 지방증 및 비알코올성 지방간염(NASH)이 포함된다.
"관절염"이라는 용어는, 급성류마티스관절염, 만성류마티스관절염, 클라미디아관절염, 만성 흡수성관절염, 유미성 관절염, 장질환을 기반으로 한 관절염, 사상충관절염, 임균관절염, 통풍관절염, 혈우병관절염, 비후관절염, 소아만성관절염, 라임관절염(Lyme arthritis), 신생망아지 관절염, 결절성 관절염, 조직흑변증 관절염, 건선성 관절염 또는 화농성 관절염, 또는 NADPH 산화효소를 저해하기에 충분한 용량으로 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 치료적 유효 용량으로 포유류에게 투여될 필요가 있는 관련 질환을 의미한다.
"통증"이라는 용어에는, 염증성 통증 및 신경성 통증과 관련된 통각과민이 포함된다. 신경병성 통증에는, 당뇨병성 신경병증, 척추 또는 신경 손상 관련 통증, 절단, 약물 유발성 통증, 다발경화증, 다발골수종, 대상포진, 라임병, 대상포진 감염, 암 관련 통증, HIV 관련 통증, 삼차신경통이 포함된다. 염증성 통증에는, 골반 통증(자궁내막증 포함), 섬유근육통, 염증성 장애와 관련된 관절 통증, 화상 관련 통증, 외상 유발성 통증이 포함된다.
"암"이라는 용어는, 암종(예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피종, 골막종, 중피종, 유잉종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 신장암, 전립선암종, 편평세포암종, 기저세포암종, 샘암종, 땀샘암종, 피지샘암종, 유두암종, 유두샘암종, 낭샘암종, 수질암종, 기관지암종, 신세포암종, 간세포암종, 담관암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌름종양(Wilms' tumor), 자궁경부암, 고환암, 폐암, 소세포폐암, 폐 샘암종, 방광암 또는 상피암, 흑색종), 신생물, 또는 NADPH 산화효소를 저해하기에 충분한 용량으로 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 치료적 유효 용량으로 포유류에게 투여될 필요가 있는 관련 질환을 의미한다. 특히, 암 치료제(예를 들어, 독소루비신)와 같은 일부 약물의 독성으로 인한 장애.
"위장계 질환 또는 장애"라는 용어에는, 위점막 장애, 허혈성 장질환 관리, 장염/대장염/크론병, 암 화학요법 또는 호중구감소증이 포함된다.
"혈관형성"이라는 용어에는, 발아성 혈관형성, 장중첩성 혈관형성, 맥관형성, 동맥형성 및 림프관형성이 포함된다. 혈관형성은 기존 모세혈관 또는 모세혈관이후세정맥에서 새로운 혈관의 형성으로, 암, 관절염 및 염증과 같은 병리학적 병태에서 발생한다. 다양한 조직, 또는 조직화된 조직으로 구성된 기관은, 혈관형성 자극 시 혈관이 침범할 수 있는 피부, 근육, 내장, 결합조직, 관절, 뼈 등을 포함하는 질환 병태에서 혈관형성을 도울 수 있다. 본원에 사용된 "혈관형성 의존성 병태"라는 용어는, 혈관형성 또는 맥관형성의 과정이 병리학적 병태를 지속시키나 증강시키는 병태를 의미한다. 맥관형성은 내피세포 전구체인 혈관모세포에서 발생하는 새로운 혈관의 형성으로 인해 발생한다. 두 가지 과정 모두 새로운 혈관 형성을 유도하며, 혈관형성 의존성 병태라는 용어의 의미에 포함된다. 유사하게, 본원에 사용된 "혈관형성"이라는 용어는, 맥관혈성에서 발생하는 것들뿐 아니라, 기존 혈관, 모세혈관 및 세정맥의 분지화 및 발아에서 발생하는 것들과 같은 혈관의 새로운 형성을 포함하는 것으로 의도된다. 혈관형성 장애에는, 고형종양, 자궁내막증, 양성 및 악성 혈관종양, 및 증식성 망막병증이 포함된다.
"혈관형성 저해"라는 용어는, 혈관신생의 정도, 양 또는 속도의 감소에 효과적임을 의미한다. 조직에서 내피세포 증식 또는 이동의 정도, 양 또는 속도를 감소시키는 데 영향을 미치는 것이 혈관형성 저해의 특정예이다. 혈관형성 저해 활성은 종양 성장 과정을 표적으로 하고 종양 조직의 혈관신생이 없는 경우의 임의의 암의 치료에 특히 유용하며, 종양 조직은 필요한 영양소를 얻지 못하고, 추가 성장이 중단되고, 퇴행하고, 결국 괴사되어 종양 세포가 사멸하게 된다. 나아가, 혈관형성 저해 활성은 전이 형성에 대해 특히 효과적이기 때문에 임의의 암의 치료에 특히 유용한데, 이는 전이 형성이 또한 전이성 암세포가 원발성 종양을 빠져나올 수 있도록 원발성 종양의 혈관화를 필요로 하고, 2차 부위에의 확립은 전이의 성장을 도울 수 있도록 혈관신생을 필요로 하기 때문이다. "섬유성 질환 또는 장애"라는 용어는, 부상 또는 손상에 대한 회복 반응으로서 과도한 섬유성 결합조직의 발달을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 나타내며, 이에는 폐섬유증, 신장섬유증, 간섬유증, 망막섬유증, 피부섬유증, 후복막섬유증 및 심장섬유증이 포함된다. 간섬유증에는, 비알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 자가면역간염, 바이러스성 간염, 진행성 가족성 간내 담즙정체증이 포함된다. 폐섬유증에는, 특발성 폐섬유증, 만성폐쇄성폐질환, 중증 천식, 폐고혈압, 전신경화증이 포함된다. 신장섬유증에는, 고혈압성 신장질환, 당뇨병성 신장질환, 국소분절사구체경화증, IgA 신장병증이 포함된다. 피부섬유증에는, 전신경화증, 화상 유발성 피부섬유증, 외상 유발성 피부섬유증이 포함된다. 각막섬유증에는, 각막 수술 유발성 섬유증, 외상 유발성 각막섬유증, 건성안증후군, 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome)이 포함된다.
본원에 사용된 "치료" 및 "치료하는" 등은, 일반적으로 목적하는 약리학적 및 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 상기 효과는 질환, 이의 증상 또는 병태를 예방하거나 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적이고/이거나, 질환, 병태, 증상 또는 질환에서 기인한 부작용의 부분적 또는 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 "치료"라는 용어는, 포유류, 특히 인간에서의 질환의 임의의 치료를 포함하며, 이에는, (a) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 질환을 앓고 있는 것으로 진단되지 않은 대상에서 일어날 수 있는 질환의 예방; (b) 질환의 저해, 즉, 이의 발달의 중단; 또는 질환의 완화, 즉 질환 및/또는 이의 증상 또는 병태의 퇴행 유발이 포함된다. 치료는 단일 작용제로서, 또는 다른 요법과 병용하여 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 "대상"이라는 용어는 포유류를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명에서 고려되는 포유류에는, 인간, 영장류, 가축, 예컨대 소, 양, 돼지, 말 등이 포함된다.
본 발명의 맥락에서 사용된 "저해제"라는 용어는, NADPH 산화효소 활성을 완전히 또는 부분적으로 저해하고/하거나, 활성산소종(ROS)의 생성을 저해하거나 감소시키는 분자로 정의된다.
본 발명에 따른 화합물
하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중, A 1 , A 2 및 A 3 기는 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로), CN, CF3, CHF2, 및 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), C3-C8 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시(예를 들어, 메톡시), 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐에서 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼에서 선택되고; R i 은 수소, 할로겐(예를 들어, 클로로), CN, CF3, CHF2, 및 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복시에서 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군에서 선택되고; R ii 는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 시클로프로필메틸, 디메틸 아세트아미드 메틸, 옥세탄-3-일 메틸, 벤질, 아세트아미드), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필), 선택적으로 치환된 할로 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 할로 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬(예를 들어, 옥세탄-3-일 메틸), 선택적으로 치환된 히드록시 C1-C6 알킬(예를 들어, 에탄올), 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-메톡시 에틸), 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 아세테이트), 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬(예를 들어, 아세트아미드 메틸, 디메틸 아세트아미드 메틸), 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로 C3-C8 시클로알킬이고; Ar 1 은
R 1 및 R 4 는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CF3, CHF2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 알콕시(예를 들어, 메톡시), 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 카르복시, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬이고;
R 2 는 수소, 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로), CF3, CHF2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필), 선택적으로 치환된 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시, 이소-프로필옥시, 시클로프로필메틸옥시, 벤질옥시), 아미노(예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸 아미노), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 모르폴리닐, 1-메틸피페라진), 카르복시, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르복시 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬에서 선택되고; R 3 은 수소, 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로), CF3, CHF2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필), 선택적으로 치환된 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시, 이소-프로필옥시, 시클로프로필메틸옥시), 아미노(예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸 아미노), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 모르폴리닐, 1-메틸피페라진), 카르복시, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르복시 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬에서 선택되고; R 5 는 수소, 할로겐, CF3, CHF2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필), 선택적으로 치환된 알콕시(예를 들어, 메톡시, 시클로프로필옥시), 아미노(예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸 아미노), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 모르폴리닐, 1-메틸피페라진), 카르복시, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르복시 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬에서 선택되며; 여기서 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 중 하나가 H가 아닌 경우, 이러한 군의 나머지는 H이거나, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 및 R 5 중 임의의 것이 함께 연결되어 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴(예를 들어, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 티에노[2,3-c]피리딘-4-일)을 형성할 수 있고; Ar 1 은 또한 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴, 특히
여기서 R 15 , R 16 및 R 19 는 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들어, 플루오로), 히드록시, CN, CF3, CHF2, NH2, 알콕시(예를 들어, 메톡시), 아미노(예를 들어, 디메틸아미노), 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필), 선택적으로 치환된 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드, 선택적으로 치환된 피페라지닐, 예컨대 피페라진-1일 피리딘-3-일 또는 4-에틸피페라지닐, 1-메틸피페라진-2온), 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬, 아실아미노, 우레이도 및 설포닐에서 선택되거나,
여기서 y, w, z 및 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고; h는 0 내지 3의 정수이고; n은 0 내지 4의 정수이고; G는 N-R23, O, S 및 SO2에서 선택되고; J는 C(B)n 및 N-R23에서 선택되고; L은 C-(B)n, N-R23, O, S, SO2이고; R 23 은 수소, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬 및 아미노설포닐에서 선택되고; B는 수소, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, CHF2, NH2, 알콕시, 아미노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬, 아실아미노, 우레이도, 설포닐 및 설포닐아미노에서 선택되고; R 17 및 R 18 은 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들어, 플루오로), CN, CF3, CHF2, 알콕시, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 아실아미노, 우레이도, 설포닐, 아미노설포닐 및 설포닐아미노에서 선택되고; R 20 및 R 22 는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CF3, CHF2, 알콕시, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 시클로펜틸 메틸), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬(예를 들어, 시클로펜틸 메틸), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬에서 선택되고; R 21 은 수소, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬에서 선택되고; R 15 와 R 16 은 함께 연결되어 하기 화학식
특정 구현예에 따르면, Ar1은 하기 군에서 선택된다:
특정 구현예에 따르면, R 2 는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)에서 선택되고, R 3 은 선택적으로 치환된 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시, 이소-프로필옥시, 시클로프로필메틸옥시, 벤질옥시), 특히 메톡시에서 선택된다.
특정 구현예에 따르면, Ar2는 하기 군에서 선택된다:
특정 양태에 따르면, 화학식 (I)에 따른 화합물로서, 단, 하기 제시되는 바와 같은 2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 또는 5-(피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴이 아닌 화합물이 제공된다:
특정 양태에 따르면, 화학식 (I)에 따른 화합물로서, 단, 2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 또는 5-(피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 또는 2,5-디(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴이 아닌 화합물이 제공된다.
특정 양태에 따르면, R i 은 H이다.
특정 양태에 따르면, R i 은 할로겐, 특히 클로로이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, R ii 는 H이다.
또 다른 특정 구현예에서, R ii 는 선택적으로 치환된 메틸(예를 들어, 메틸), 선택적으로 치환된 에틸(예를 들어, 에틸, 메탄올), 선택적으로 치환된 이소프로필(예를 들어, 1-이소프로필)과 같은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 메톡시 에틸과 같은 알콕시 또는 옥세탄 메틸과 같은 선택적으로 치환된 C2-C8 헤테로시클로알킬(예를 들어, 옥세탄-3-일 메틸) 또는 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 메틸 시클로프로필) 또는 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬(예를 들어, 벤질) 또는 선택적으로 치환된 아미드 C1-C6 알킬(예를 들어, 아세트아미드 메틸, 디메틸 아세트아미드 메틸) 또는 선택적으로 치환된 아실(예를 들어, 메톡시 카르보닐 메틸)로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.또 다른 특정 구현예에서, Rii는 선택적으로 치환된 시클로프로필과 같은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
특정 양태에 따르면, A 1 , A 2 및 A 3 은 H이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (Ia)에 따른다:
[식 중, Ar1, Ar2, Ri, Rii, A1 및 A2는 상세한 설명에 정의된 바와 같고, 여기서 A 1 및 A 2 중 적어도 하나는 H가 아님].
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (Ib)에 따른다:
[식 중, Ar1, Ar2, Rii, A1 및 A2는 상세한 설명에 정의된 바와 같음].
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (II)에 따른다:
[식 중, Ar1, Ar2, Rii 및 A2는 상세한 설명에 정의된 바와 같음].
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (III)에 따른다:
[식 중, Ar1, Ar2, Rii 및 A3은 상세한 설명에 정의된 바와 같음].
특정 구현예에서, A 1 , A 2 및 A 3 기는 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들어, 클로로, 플루오로) 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)에서 선택된다.
특정 구현예에서, A 1 은 할로겐, 특히 클로로이다.
또 다른 특정 구현예에서, A 1 은 치환된 C1-C6 알킬, 특히 메틸이다.
특정 구현예에서, A 2 는 할로겐, 특히 클로로 또는 플루오로이다.
또 다른 특정 구현예에서, A 1 및 A 2 기는 할로겐, 특히 플루오로이다.
특정 구현예에서, A 3 은 할로겐, 특히 클로로이다.
추가의 특정 구현예에서, Ar 1 은 선택적으로 치환된 피리딘-3-일, 예컨대 피리딘-3-일; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로, 플루오로), 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 벤질옥시), NH2, 선택적으로 치환된 아미노(예를 들어, 디메틸 아미노), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필), 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬(예를 들어, 메톡시메틸) 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 모르폴리닐)에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딘-3-일이다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, Ar 1 은 선택적으로 치환된 페닐과 같은 선택적으로 치환된 아릴에 추가로 융합된, 선택적으로 치환된 피리딘-3-일(예를 들어, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴 고리를 형성함)이다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, Ar 1 은 선택적으로 치환된 티오페닐과 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴에 추가로 융합된, 선택적으로 치환된 피리딘-3-일(예를 들어, 티에노[2,3-c]피리딘-3-일을 형성함)이다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, Ar 1 은 선택적으로 치환된 옥사진과 같은 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬에 추가로 융합된, 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다.
추가의 특정 구현예에서, Ar 1 은 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)에서 선택되는 또 다른 고리 시스템에 선택적으로 추가로 융합된, 피리디닐-4-일과 같은 선택적으로 치환된 피리딘-4-일이다.
추가의 특정 구현예에서, Ar 1 은 선택적으로 치환된 피리딘-4-일, 예컨대 피리딘-4-일; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 디메틸), 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 시클로프로필옥시), 히드록실, 선택적으로 치환된 아미노(예를 들어, NH2, 메틸 아미노, 디메틸 아미노), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필) 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 4-메틸 피페라지닐과 같은 선택적으로 치환된 피페라지닐)에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딘-4-일이다.
추가의 특정 구현예에서, Ar 1 은 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐, 플루오로와 같은 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐)에 추가로 융합된, 선택적으로 치환된 피리딘-4-일이다.
추가의 특정 구현예에서, Ar 1 은 선택적으로 치환된 피리딘-2-일, 예컨대 피리딘-2-일; 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딘-2-일이다.
또 다른 특정 구현예에서, Ar 1 은 하기 기이다:
[식 중, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12는 상세한 설명에 정의된 바와 같음].
추가의 특정 구현예에서, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12는 H이다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, R6, R7, R10, R11 및 R12는 H이다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, R9는 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)와 같은 알콕시 또는 히드록실이다.
또 다른 특정 구현예에서, Ar 1 은 피리미딘-5-일과 같은 선택적으로 치환된 피리미딘-5-일이다.
또 다른 구현예에서, Ar 1 은 하기 기에서 선택된다:
[식 중, R6, R7, R9, R10, R11 및 R14는 상세한 설명에 정의된 바와 같음].
추가의 특정 구현예에서, R6, R7, R10, R11 및 R12는 H이고, R9는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)에서 선택된다.
특정 구현예에서, Ar 2 는 선택적으로 치환된 피리딘-4-일, 예컨대 피리딘-4-일; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 디메틸), 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시), NH2, 선택적으로 치환된 아미노(예를 들어, 디메틸 아미노, 메틸 아미노, 아미노), 할로겐(예를 들어, 플루오로), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 아제티디닐-3-올과 같은 선택적으로 치환된 아제티디닐, 선택적으로 치환된 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄, 선택적으로 치환된 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 선택적으로 치환된 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일과 같은 선택적으로 치환된 피페리디닐, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 옥세타닐, 선택적으로 치환된 피페라지닐, 선택적으로 치환된 피롤리디논, 선택적으로 치환된 피페리디논, 선택적으로 치환된 피페라지논) 및 선택적으로 치환된 아미드에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딘-4-일이다.
또 다른 특정 구현예에서, Ar 2 는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬에서 선택되는 또 다른 고리 시스템에 선택적으로 추가로 융합된, 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다.
추가의 특정 구현예에서, Ar 2 는 선택적으로 치환된 피리딘-3-일, 예컨대 피리딘-3-일; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 디메틸, 프로판-1-올), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬(예를 들어, (옥세탄-3-일)메탄올, 3-(메톡시메틸)옥세탄), 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시), NH2, 선택적으로 치환된 아미노(예를 들어, 디메틸 아미노, 메틸 아미노, N-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)아미노), 할로겐(예를 들어, 클로로, 플루오로), 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 모르폴리닐; 선택적으로 치환된 티오모르폴린; 선택적으로 치환된 티오모르폴린 1,1-디옥사이드; 아제티디닐-3-올, 3-메틸아제티딘-3-올, 아제티딘-3-일메톡시, (아제티딘-3-일)메탄올, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 아제티딘-3-카르복실산, 아제티딘-3-카르복사미드와 같은 선택적으로 치환된 아제티디닐; 선택적으로 치환된 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄; 선택적으로 치환된 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄; 선택적으로 치환된 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난; 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 2-메톡시-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온과 같은 선택적으로 치환된 피페리디닐; 3-메톡시피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일메탄올, 피롤리딘-3-메탄설폰아미드와 같은 선택적으로 치환된 피롤리디닐; 선택적으로 치환된 옥세탄-3-일; 4-에틸 피페라지닐, 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일과 같은 선택적으로 치환된 피페라지닐; 1-메틸피페라진-2-온과 같은 선택적으로 치환된 피페라지논; 5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온과 같은 선택적으로 치환된 피롤리디논) 및 선택적으로 치환된 아미드에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딘-3-일이다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, Ar 2 는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴을 형성하는 선택적으로 치환된 옥사진, 예컨대 선택적으로 치환된 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 특히 4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진; 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴을 형성하는 선택적으로 치환된 테트라히드로푸란, 예컨대 선택적으로 치환된 푸로[3,4-b]피리딘, 특히 1-메틸-5'H-스피로[아제티딘-3,7'-푸로[3,4-b]피리딘])에 추가로 융합된, 선택적으로 치환된 피리딘-3-일이다.
또 다른 특정 구현예에서, Ar 2 는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬에서 선택되는 또 다른 고리 시스템에 선택적으로 추가로 융합된, 선택적으로 치환된 피리딘-2-일이다.
추가의 특정 구현예에서, Ar 2 는 선택적으로 치환된 선택적으로 치환된 피리딘-2-일이다.
추가의 특정 구현예에서, Ar 2 는 선택적으로 치환된 피리미딘-4-일, 예컨대 피리미딘-4-일; 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 치환된 피리미딘-4-일이다.
또 다른 구현예에서, Ar 2 는 하기 기이다:
[식 중, R15, R18 및 R21은 상세한 설명에 정의된 바와 같음].
추가의 특정 구현예에서, Ar 2 는 선택적으로 치환된 피라졸-4-일, 예컨대 피라졸-4-일; 하나 이상의 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 치환된 피라졸-4-일이다.
또 다른 구현예에서, Ar 2 는 하기 기에서 선택된다:
[식 중, R15, R16, R17 및 R21은 상세한 설명에 정의된 바와 같음].
특정 구현예에서, R15, R16 및 R17은 H이다.
또 다른 특정 구현예에서, R21은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
또 다른 구현예에서, Ar 2 는 하기 기이다:
[식 중, R15 및 R17은 상세한 설명에 정의된 바와 같음].
또 다른 특정 구현예에서, R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
또 다른 구현예에서, Ar 2 는 하기 기이다:
[식 중, R 15 및 R 17 은 상세한 설명에 정의된 바와 같음].
또 다른 특정 구현예에서, R 17 은 H이다.
또 다른 특정 구현예에서, R 15 는 H이다.
추가의 특정 구현예에서, Ar 2 는 하기 기에서 선택된다:
[식 중, R17, R18, R20, R21 및 R22는 상세한 설명에 정의된 바와 같음].
또 다른 특정 구현예에서, R17, R18, R20 및 R22는 H이다.
또 다른 특정 구현예에서, R 16 은 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.
또 다른 특정 구현예에서, R 16 은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
또 다른 특정 구현예에서, R 16 은 아미노(예를 들어, 디메틸아미노)이다.
또 다른 특정 구현예에서, R 15 또는 R 16 은
의 기, 특히 6-옥사-1-아자스피로[3,3]헵탄 또는 7-옥사-2-아자스피로[3,5]헵탄이다.
또 다른 특정 구현예에서, R 15 또는 R 16 은 
의 기, 특히 3-메틸아제티딘-3-올, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 2-일 아제티딘-3-카르복사미드, 2-일-아제티딘-3-일, 3-메톡시피롤리딘, 피롤리딘-3일-메탄설폰아미드, 피리딘-2-일 피롤리딘-2일-메탄올, 히드록시메틸 피롤리디논이다.
또 다른 특정 구현예에서, R 15 는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 모르폴린, 선택적으로 치환된 피페라지닐, 예컨대 피페라진-1일 피리딘-3-일 또는 4-에틸피페라지닐, 1-메틸피페라진-2온)이다. 또 다른 특정 구현예에서, R21은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 시클로프로필 메틸) 또는 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬(예를 들어, 시클로프로필 메틸)이다.
추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물에는 특히 하기 군에서 선택되는 것들이 포함된다:
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
2,5-비스(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-아민;
5-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-3-아민;
5-(6-메틸피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)-1H-인돌;
2-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
2-(2-(아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인돌;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌;
4-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-2-메틸티아졸;
2-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
1-(4-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올;
1-(4-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
4-(4-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
4-(5-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(6-(옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-1H-인돌;
1-(5-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
N,N-디메틸-5-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-아민;
4-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
N,N-디메틸-4-(5-(퀴놀린-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-아민;
1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
1-(4-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
1-(4-(6-클로로-5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
6-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
2-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
6-클로로-2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복실산;
1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복사미드;
(1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)메탄올;
6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(6-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌;
N-(1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드;
(1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온;
4-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일) 모르폴린;
6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
4-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드;
6-클로로-2-(6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
4-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-온;
3'-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-1-메틸-5'H-스피로[아제티딘-3,7'-푸로[3,4-b]피리딘];
7-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)(옥세탄-3-일)메탄올;
6-클로로-2-(6-(메톡시(옥세탄-3-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
2-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)프로판-1-올;
5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-1-(시클로프로필메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(5-(7-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(4,6-디플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-5-(퀴놀린-5-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-5-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
6-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-메틸-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
6-메틸-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-(5-(4-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
N,N-디메틸-4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-아민;
5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-에톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-시클로프로폭시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
7-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
3-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)퀴놀린;
N-메틸-4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-아민;
4-(4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)모르폴린;
5-(6-클로로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)퀴놀린-2-올;
4-(5-(6-클로로-5-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-5-(2-메톡시퀴놀린-5-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
4-(5-(이소퀴놀린-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
N,N-디메틸-4-(5-(퀴놀린-5-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1H-인돌;
4-(2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)퀴놀린;
4-(2-(피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)퀴놀린;
2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
2-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
2,5-디(피리딘-3-일)-1H-인돌;
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리미딘-4-일)-1H-인돌;
2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
1-이소프로필-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일) 모르폴린;
1-(2-메톡시에틸)-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-(2-메톡시에틸)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-메틸-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-에틸-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-(시클로프로필메틸)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-(벤질)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
7-(4-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
7-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
1-시클로프로필-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-메틸-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌; 및
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌.
조성물
본 발명은 의학적 장애, 및 특히 NADPH 산화효소에 의해 매개되는 장애, 예컨대 심혈관 장애 또는 질환, 호흡기 장애 또는 질환, 대사에 영향을 미치는 질환 또는 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 장애, 신경변성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 또는 장애, 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애 또는 질환, 간 질환, 통증, 암, 섬유성 장애, 정신병적 장애, 감염성 질환, 혈관형성, 혈관형성 의존성 병태 및/또는 위장계 질환 또는 장애를 앓고 있는, 환자, 바람직하게는 포유류 환자, 및 가장 바람직하게는 인간 환자를 치료하기 위한 조성물 및 방법으로서의 약제 또는 치료제를 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 본원에 개시된 임의의 형태로 아미노 티아디아졸 유도체를 하나 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 추가 성분(들), 예컨대 백반, 안정화제, 항미생물제, 완충제, 착색제, 향미제, 아쥬반트 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 이용되는 아쥬반트, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 이의 약학적 조성물 및 단위 투여 형태로 배치될 수 있으며, 경구용으로 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 이들이 충전된 캡슐과 같은 액체로, 또는 비경구(피하 포함)용으로 멸균 주사 용액의 형태로 이용될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리의 존재 또는 부재 하에서 통상적인 비율로 성분들을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는 이용되는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다. 하나의 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 경구 조성물이다.
본 발명의 조성물은 또한, 비제한적으로, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함하는 액체 제형일 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁화제 및 분산제, 착색제, 향미제 등을 갖는 적합한 수성 또는 비(非)수성 비히클을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조된 제품으로 제형화될 수 있다. 이러한 액체 제제는, 비제한적으로, 현탁화제, 유화제, 비수성 비히클 및 보존제를 포함하는 첨가제를 함유할 수 있다. 현탁화제에는, 비제한적으로, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 수소첨가된 식용 지방이 포함된다. 유화제에는, 비제한적으로, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 및 아카시아가 포함된다. 비수성 비히클에는, 비제한적으로, 식용 오일, 아몬드 오일, 정제된 코코넛 오일, 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올이 포함된다. 보존제에는, 비제한적으로, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산이 포함된다. 추가의 물질 및 제형 가공 기술 등은 문헌[Part 5 of Part 5 of Remington's "The Science and Practice of Pharmacy", 22nd Edition, 2012, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins]에 제시되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명의 고체 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용 정제 및 캡슐은, 비제한적으로, 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 및 습윤제를 포함하는 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 결합제에는, 비제한적으로, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 전분장(mucilage of starch) 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 충전제에는, 비제한적으로, 락토오스, 당, 미세결정질 셀룰로오스, 옥수수전분, 인산칼슘 및 소르비톨이 포함된다. 윤활제에는, 비제한적으로, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 및 실리카가 포함된다. 붕해제에는, 비제한적으로, 감자전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 포함된다. 습윤제에는, 비제한적으로, 나트륨 라우릴 설페이트가 포함된다. 정제는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
주사용 조성물은 전형적으로 주사용 멸균 식염수 또는 인산염 완충된 식염수 또는 당업계에 공지된 다른 주사용 담체를 기반으로 한다.
본 발명의 조성물은 또한, 비제한적으로, 코코아버터 또는 글리세리드를 포함하는 좌제 기제를 함유할 수 있는 좌제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 건조 분말로서, 또는 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 추진제를 사용하는 에어로졸 형태로 투여될 수 있는, 비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함하는 형태일 수 있는 흡입용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 비제한적으로, 크림, 연고, 로션, 페이스트, 약용 플라스터, 패치 또는 멤브레인을 포함하는 수성 또는 비수성 비히클을 포함하는 경피 제형으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 비제한적으로, 주사 또는 연속 주입을 포함하는 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있으며, 비제한적으로, 현탁화제, 안정화제 및 분산제를 포함하는 제형화제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 또한, 비제한적으로, 멸균된 무발열원수(pyrogen-free water)를 포함하는 적합한 비히클을 이용하여 재구성되는 분말 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 이식 또는 근육내 주사를 통해 투여될 수 있는 데포 제제로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼), 이온 교환 수지를 이용하여, 또는 난용성 유도체(예를 들어, 난용성 염)로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 리포좀 제제로 제형화될 수 있다. 리포좀 제제는 관심 세포 또는 각질층을 투과하고 세포막과 융합하여 리포좀의 내용물을 세포에 전달하는 리포좀을 포함할 수 있다. 다른 적합한 제형은 니오좀(niosome)을 이용할 수 있다. 니오좀은 주로 비이온성 지질로 이루어진 막을 갖는 리포좀과 유사한 지질 소포이며, 이의 일부 형태는 각질층을 가로질러 화합물을 수송하는 데 효과적이다.
본 발명의 화합물은 또한 서방형 형태로 또는 서방형 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 대표적인 서방형 물질에 대한 설명은 또한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 확인할 수 있다.
투여 방식
본 발명의 조성물은, 비제한적으로, 경구로, 비경구로, 설하로, 경피로, 고실내로, 직장으로, 경점막으로, 국소로, 흡입을 통해, 협측 또는 비강 투여를 통해, 또는 이들의 조합을 포함하는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에는, 비제한적으로, 정맥내, 동맥내, 복막내, 피하, 근육내, 척수내 및 관절내가 포함된다. 본 발명의 조성물은 또한 조성물의 느린 방출뿐 아니라 느린 제어된 i.v. 주입을 가능하게 하는 이식편의 형태로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 추가로 예시되지만, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
단회 또는 다회 용량으로 개체에게 투여되는 투여량은 약동학적 특성, 환자 상태 및 특징(성별, 연령, 체중, 건강, 크기), 증상의 정도, 병용 치료, 치료 빈도 및 목적하는 효과를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
병용
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 제형은 단독으로, 또는 질환의 치료에 유용한 공동작용제(co-agent)와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 제형은, 단독으로, 또는 고형종양에 대한 통상적인 화학요법에서 전이의 확립을 제어하기 사용되는 물질 또는 호르몬요법에 사용되는 물질 또는 예정된 세포 사멸을 촉발시키는 작용을 하는 임의의 다른 분자와 같은 암의 치료에 유용한 공동작용제, 예를 들어 메토트렉세이트(methotrexate)(Abitrexate®), 플루오로우라실(Adrucil®), 히드록시우레아(Hydrea®) 및 메르캅토퓨린(mercaptopurine)(Purinethol®)과 같은 전구 DNA 분자 빌딩 블록의 합성을 중단시키는 약물의 범주에서 선택되는 공동작용제, 예를 들어 시스플라틴(cisplatin)(Platinol®) 및 항생제인 다우노루비신(daunorubicin)(Cerubidine®), 독소루비신(doxorubicin)(Adriamycin®) 및 에토포시드(etoposide)(VePesid®)와 같은 세포의 핵에서 DNA를 직접적으로 손상시키는 약물의 범주에서 선택되는 공동작용제, 예를 들어 빈블라스틴(Vinblastine)(Velban®), 빈크리스틴(Vincristine)(Oncovin®) 및 파클리탁셀(Pacitaxel)(Taxol®)과 같은 유사분열 방추의 합성 또는 파괴에 영향을 미치는 약물의 범주에서 선택되는 공동작용제와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 제형은 사이토카인 수용체 사슬의 유전자 전달 및 수용체 표적화된 세포독소 투여와 같은 세포 표면 단백질을 표적으로 하는 작용제와 병용투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 제형은 방사선요법과 병용투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 제형은 면역 체크포인트 저해제(예컨대, 적어도 하나의 PD-1, PD-L1 또는 CTLA4 저해제) 또는 WO 2019/086579에 기재된 바와 같은 항혈관형성 저해제와 병용투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 제형은 백신, 특히 항암 백신, 예컨대 문헌[Bartlett et al., 2013, Molecular Cancer 2, 12:103](예를 들어, 탈리모겐 라허파렙벡(talimogene laherparepvec)(Imlygic)) 또는 문헌[Fukuhara et al., 2016, Cancer Sci, 107(10), 1373-1379]에 기재된 바와 같은 종양 용해성 또는 항-단순헤르페스바이러스 백신, 문헌[Perica et al., 2015, Rambam Maimonides Med J 6(1), e0004]에 기재된 바와 같은 입양세포 면역요법, 면역 체크포인트 저해제, 예컨대 문헌[Iwai et al., 2017, Journal of Biomedical Science, 24:26] 또는 문헌[Mishra, 2017, Future Oncol. doi: 10.2217/fon-2017-0115] 또는 문헌 [Soto Chervin et al., 2016, F1000Research 2016, 5(F1000 Faculty Rev):803]에 기재된 바와 같은 PD-1 저해제(예를 들어, 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)(Keytruda), 니볼루맙(Nivolumab)(Opdivo)), 또는 아테졸리주맙(Atezolizumab)(Tecentriq), 아벨루맙(Avelumab)(Bavencio), 두르발루맙(Durvalumab)(Imfinzi)과 같은 PD-L1 저해제, 또는 이필리무맙(Ipilimumab)(Yervoy)과 같은 CTLA-4 저해제, 또는 렐라트리맙(Relatlimab)과 같은 LAG-3 저해제와 병용투여될 수 있다. 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적 제형의 투여를 포함하며, 여기서 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적 제형은 암의 치료에 유용한 다른 치료 요법 또는 공동작용제에 앞서, 동시에 또는 순차적으로(예를 들어, 다중약물요법), 치료적 유효량으로 개체에게 투여된다. 상기 공동작용제와 동시에 투여되는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적 제형은 동일하거나 상이한 조성물(들) 및 동일하거나 상이한 투여 경로(들)로 투여될 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적 제형은 면역 체크포인트 저해제, 예컨대 펨브롤리주맙(KeytrudaTM)과 같은 PD1 저해제와 병용투여될 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 제형은 문헌[Marshall and Djamgoz, 2018, Frontiers in Oncology, doi: 10.3389/fonc.2018.00315]에 기재된 바와 같은 인돌레아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 저해제(예를 들어, 인독시모드(indoximod) 또는 에파카도스타트(epacadostat))와 병용투여될 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적 제형은 scFv-항-Her-2 CAR T세포와 같은 입양 T세포 치료(Adoptive T-cell Therapy)와 병용투여될 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적 제형은 (비제한적으로) 악시티닙(axitinib)(항-VEGF), 다브라페닙(dabrafenib)(항-BRAF), 트라메티닙(trametinib)(항-MAPK/ERK), 파조파닙(pazopanib)(티로신 키나아제 저해제), 아베마시클립(abermaciclib)(CDK4/6 저해제) 및 엔티노스타트(entinostat)(HDAC 저해제)와 같은 표적치료로서 사용되는 기타 소분자 저해제와 병용투여될 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적 제형은 공동자극 수용체의 아고니스트와 병용투여될 수 있다. 이러한 수용체에는, 4-1BB/CD137(예를 들어, 우토밀루맙(Utomilumab)), GITR(글루코코르티코이드 유도 TNFR 패밀리 관련 단백질)(예를 들어, MK-4166), T세포 증식 및 생존을 촉진시키는 OX40(예를 들어, MEDI6383), T세포, B세포 및 NK세포의 장기 면역학적 기억에 관여하는 CD27(예를 들어, 발리루맙(Varlilumab)), 및 항원 제시 세포 활성화를 매개하는 CD40(예를 들어, CP-870,893)이 포함된다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적 제형은 나노입자, 예컨대 문헌[He et al., 2015, ACS Nano, 9, 991]에 기재된 바와 같은 나노규모 배위 중합체(NCP) 기반 코어-쉘 나노입자(예를 들어, NCP@pyrolipid) 또는 문헌[Duan et al., 2016, J Am Chem Soc., 138(51): 16686-16695]에 기재된 바와 같은 광감작제 피로리피드(pyrolipid)가 로딩된 Zn-피로포스페이트(ZnP) 나노입자(예를 들어, ZnP@pyro)와 병용투여될 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 암의 치료에 사용하기 위해 고려되며, 여기서 본 발명에 따른 화합물의 투여는 전형적으로 화학요법, 호르몬요법 또는 방사선요법 동안 또는 이후에 수행된다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 암의 치료에 사용하기 위해 고려되며, 여기서 본 발명에 따른 화합물의 투여는 전형적으로 화학요법, 호르몬요법 또는 방사선요법 후, 종양 조직에 혈액 공급 및 영양분을 제공하여 회복을 위한 혈관형성을 유도하는 방식으로 종양 조직이 독성 공격에 반응할 때 수행된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 투여는 고형종양이 전이에 대한 예방으로서 제거되는 수술 후에 수행된다.
환자
일 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 심혈관 장애 또는 질환, 특히 고혈압, 죽상경화증 및 허혈성 병태를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 호흡기 장애 또는 질환을 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 대사에 영향을 미치는 질환 또는 장애, 특히 당뇨병성 장애를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 피부 장애를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 골 장애를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 신경염증성 장애 및/또는 신경변성 장애, 특히 파킨슨병을 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 신장 질환을 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 생식 장애를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 또는 장애 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 염증성 장애 또는 질환을 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 간 질환을 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 염증성 통증과 같은 통증을 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 암, 특히 결장암을 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 섬유성 장애, 특히 간섬유증을 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 정신병적 장애를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 감염성 질환, 특히 바이러스성 폐 감염 또는 인플루엔자를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 혈관형성 또는 혈관형성 의존성 병태를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 알레르기성 장애를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 외상을 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 패혈성, 출혈성 및 아나필락시스성 쇼크를 앓고 있는 환자이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 환자는 위장계 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자이다.
본 발명에 따른 용도
또 다른 구현예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경변성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 섬유성 장애, 알레르기성 장애, 외상, 패혈성, 출혈성 및 아나필락시스성 쇼크, 위장계 장애, 혈관형성, 혈관형성 의존성 병태, 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 산화효소(NADPH 산화효소)와 관련된 기타 질환 및 장애에서 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경변성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 섬유성 장애, 정신병적 장애, 감염성 질환, 알레르기성 장애, 외상, 패혈성, 출혈성 및 아나필락시스성 쇼크, 위장계 장애, 혈관형성, 혈관형성 의존성 병태, 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 산화효소(NADPH 산화효소)와 관련된 기타 질환 및 장애에서 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명의 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경변성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 섬유성 장애, 정신병적 장애, 감염성 질환, 알레르기성 장애, 외상, 패혈성, 출혈성 및 아나필락시스성 쇼크, 위장계 장애, 혈관형성, 혈관형성 의존성 병태, 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 산화효소(NADPH 산화효소)와 관련된 기타 질환 및 장애에서 선택되는 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I)에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 섬유성 장애, 특히 폐섬유증(예컨대, 특발성 폐섬유증), 신장섬유증, 간섬유증(예컨대, NASH), 각막섬유증, 피부섬유증(예컨대, 피부경화증) 및 섬유성 기질 성분을 동반한 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 고려된다. 또 다른 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은, 비제한적으로, 특발성 폐섬유증, 만성폐쇄성폐질환, 중증 천식, 폐고혈압, 전신경화증을 포함하는 폐섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 고려된다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은, 비제한적으로, 비알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 자가면역간염, 바이러스성 간염, 진행성 가족성 간내 담즙정체증을 포함하는 간섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 고려된다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은, 비제한적으로, 고혈압성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 국소분절사구체경화증, IgA 신장병증을 포함하는 신장섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 고려된다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은, 비제한적으로, 전신경화증, 화상 유발성 피부섬유증, 외상 유발성 피부섬유증을 포함하는 피부섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 고려된다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은, 비제한적으로, 각막 수술 유발성 섬유증, 외상 유발성 각막섬유증, 건성안증후군, 쇼그렌증후군을 포함하는 각막섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 고려된다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 피부 염증(비제한적으로, 건선, 아토피피부염, 가려움증을 포함함), 관절 염증(비제한적으로, 류마티스관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 베체트병, 강직성 척추염, 골관절염을 포함함), 간 염증(비제한적으로, 바이러스성 간염, 자가면역간염을 포함함), 중추신경계 염증(비제한적으로, 다발경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅턴병, 프리온병, 운동실조 질환 및 기타 신경변성 질환을 포함함)과 같은 염증성 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 고려된다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 피부 신경병성 통증(비제한적으로, 당뇨병성 신경병증, 척추 또는 신경 손상 관련 통증, 절단, 약물 유발성 통증, 다발경화증, 다발골수종, 대상포진, 라임병, 대상포진 감염, 암 관련 통증, HIV 관련 통증, 삼차신경통을 포함함), 염증성 통증(비제한적으로, 자궁내막증을 포함하는 골반 통증, 섬유근육통, 염증성 장애와 관련된 관절 통증, 화상 관련 통증, 외상 유발성 통증을 포함함)과 같은 통증 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 고려된다.
또 다른 추가의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 혈관형성 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 고려된다(여기서, 혈관형성 장애에는, 비제한적으로, 고형종양, 자궁내막증, 양성 및 악성 혈관종양, 및 증식성 망막병증이 포함됨).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 혈관형성의 저해를 필요로 하는 환자에서 혈관형성을 저해하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물의 혈관혈성 저해 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 종양 혈관형성 저해 방식으로 종양 혈관신생을 저해하는 방법을 제공한다. 유사하게, 본 발명은 혈관형성 저해 방법을 실시하여 종양 성장을 저해하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 종양, 고형종양, 전이, 암, 흑색종, 피부암, 유방암, 혈관종 또는 혈관섬유종 등의 암을 앓고 있는 환자의 종양 조직을 치료하는 데 사용하기 위해 고려되며, 여기서 저해하고자 하는 혈관형성은 종양 조직의 혈관신생이 존재하는 종양 조직 혈관형성이다. 본 발명의 화합물 및 방법으로 치료 가능한 전형적인 고형종양 조직에는, 비제한적으로, 피부, 흑색종, 폐, 췌장, 유방, 결장, 후두, 난소, 전립선, 결장직장, 머리, 목, 고환, 림프, 골수, 뼈, 육종, 신장, 땀샘 등의 조직의 종양이 포함된다. 치료되는 암의 추가 예는 교모세포종이다.
특정 양태에 따르면, 본 발명의 화합물 및 방법은 두경부암, 유방암, 결장직장암, 흑색종, 폐암 및 교모세포종에서 선택되는 암의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 염증이 생긴 조직의 치료에 사용하기 위해 고려되며, 여기서 저해하고자 하는 혈관형성은 염증이 생긴 조직의 혈관신생이 존재하는 염증이 생긴 조직 혈관형성이다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 화합물 및 방법은 만성관절류머티즘을 앓고 있는 환자에서와 같은 관절염 조직, 면역 및 비(非)면역 염증 조직, 건선 조직 등에서의 혈관형성 저해를 고려한다.
구현예에서, 본 발명은 조직에서 혈관형성의 저해를 고려한다. 조직 내 혈관형성의 정도, 따라서 본 발명의 방법에 의해 달성되는 저해 정도는, 본원에 기재된 바와 같은 다양한 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 질환 또는 병태는 암이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 암의 치료에 유용한 공동작용제와 병용투여된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 방사선요법과 병용투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 ChemDraw(제품 버전 17.0.0.206)에 사용된 IUPAC 표준에 따라 명명되었다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 기하 이성질체, 이의 광학 활성 형태(거울상 이성질체, 부분입체 이성질체) 및 이의 라세미체뿐 아니라, 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본원에 인용된 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명은 본 발명의 개별 양태의 단일 예시로서 의도된 본원에 기재된 특정 구현예에 의해 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 방법 및 구성요소는 본 발명의 범위 내에 속한다. 사실, 본원에 제시 및 기재된 것들 이외의 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명을 설명하는 하기 실시예는 제한이 아닌 예시의 방식으로 제시된다.
본 발명의 화합물의 합성:
화학식 (I)에 따른 신규한 유도체는 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어진 경우, 달리 지시되지 않는 한, 다른 실험 조건도 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차를 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위한 일반적인 합성 접근법이 하기 화학식 1 내지 화학식 12에 도시되어 있다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(R ii = H)은 후술하는 반응식 1에 따라, 화학식 1-I의 화합물을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다:
화학식 1-I의 화합물을, 적절한 온도에서 MeOH와 같은 용매 중에서 tert-부톡시 카르복실레이트기를 방출시키기 위한 탈보호제로, 예를 들어 트리플루오로아세트산, HCl 또는 포름산을 사용하여 처리하여(단계 i), 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(R2 = H)을 제공할 수 있다.
화학식 1-I의 화합물은 후술하는 반응식 2에 따라, 화학식 2-I의 화합물을 출발 물질로 하여 화학식 2-II의 화합물을 통해 제조할 수 있다:
화학식 2-I의 화합물(X = Cl, Br, I)을, 실온에서 DCM와 같은 용매 중에서 Et3N 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 Boc2O과 반응시켜 t-부틸 카르보네이트기와 같은 기(PG = 보호기)로 보호하거나, 또는 DCM 중에서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 메틸설포닐기와 같은 기(PG = 보호기)로 보호하여, 화학식 2-II의 화합물을 제공할 수 있다(단계 i). 화학식 2-II의 할로 유도체(X = Cl, Br, I)를, 적절한 온도에서 디옥산/H2O와 같은 용매 중에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2와 같은 촉매 및 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 예를 들어 화학식 G1의 보론산 또는 에스테르 Ar1-B(OR)2(OR = OH, OMe, 피나콜릴)와 커플링 반응시켜, 화학식 1-I의 화합물을 제공할 수 있다(단계 ii).
화학식 2-II의 화합물은 또한 후술하는 반응식 3에 따라, 화학식 3-I의 화합물을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다:
화학식 3-I의 화합물(X = Cl, Br, I)은 상업적으로 입수 가능하거나, 상응하는 치환된 인돌(화학식 I에 정의된 바와 같은 A1, A2, A3 및 Ri)의 할로겐화로 당업자에 의해 제조될 수 있다. 화학식 3-I의 화합물(X = Cl, Br, I)을, 실온에서 DCM와 같은 용매 중에서 Et3N 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 Boc2O과 반응시켜 t-부틸 카르보네이트기와 같은 기(PG = 보호기)로 보호하거나, 또는 DCM 중에서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 메틸설포닐기와 같은 기(PG = 보호기)로 보호하여, 화학식 3-II의 화합물을 제공할 수 있다(단계 i). 이어서, 화학식 3-II의 화합물을 -78℃에서 THF와 같은 용매 중에서 LDA와 반응시킨 후, 트리메틸 보레이트를 첨가하고, 가수분해시켜, 화학식 3-III의 화합물을 수득할 수 있다(단계 ii). 화학식 3-III의 화합물을, 적절한 온도에서 디옥산/H2O와 같은 용매 중에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2와 같은 촉매 및 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 예를 들어 화학식 G2의 할라이드 Ar2-Hal(Hal = Cl, Br, I)와 커플링 반응시켜, 화학식 2-II의 화합물(X = Cl, Br, I)을 제공할 수 있다(단계 iii).
대안적으로, 화학식 2-II의 화합물은 후술하는 반응식 4에 따라, 화학식 10-I의 화합물을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다:
상업적으로 입수 가능하거나 당업자에 의해 제조된 화학식 10-I의 화합물(X = Cl, Br, I)을, 적절한 온도에서 DCM과 같은 용매 중에서 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀과 반응시켜, 화학식 10-II의 화합물을 제공할 수 있다(단계 i). 적절한 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 SnCl2를 사용하여 니트로기를 환원시켜 화학식 10-III의 상응하는 아민을 제공하고(단계 ii), 이를 DCM과 같은 용매 중에서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜, 화학식 10-IV의 설포닐 아미노 중간체를 수득할 수 있다(단계 iii). 톨루엔과 같은 용매 중에서 요오드화구리와 같은 촉매와 제3인산칼륨을 사용하여 분자내 고리화 반응시켜, 화학식 10-V의 중간체를 수득할 수 있다(단계 iv). 화학식 10-V의 브로모 유도체를, 적절한 온도에서 DME와 같은 용매 중에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2와 같은 촉매 및 Na2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 예를 들어 화학식 G4의 보론산 또는 에스테르 Ar2-B(OR)2(OR = OH, OMe, 피나콜릴)와 커플링 반응시켜, 화학식 2-II의 화합물(X = Cl, Br, I)을 제공할 수 있다(단계 v).
화학식 2-I의 화합물은 후술하는 반응식 5에 따라, 화학식 4-I의 화합물을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다:
상업적으로 입수 가능하거나 당업자에 의해 제조된 화학식 4-I의 화합물(X = Cl, Br, I)을, HCl 중의 수성 NaNO2, 이어서 SnCl2를 사용하여 화학식 4-II의 히드라진 중간체로 변환시킬 수 있다(단계 i). 화학식 4-II의 화합물을, 적절한 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 화학식 4-III의 케톤을 이용하여 축합시켜, 화학식 4-IV의 화합물을 제공한다(단계 ii). 화학식 4-III의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 THF와 같은 용매 중에서 알데히드 Ar2-CHO 상에서 메틸 마그네슘 브로마이드를 반응시키거나; 적절한 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 Pd(PPh3)4와 같은 촉매의 존재 하에서 화학식 G2의 할라이드 Ar2-Hal(Hal = Cl, Br, I)와 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난을 스틸(Stille) 커플링 반응시키고, 이어서 MeOH와 같은 용매 중에서 포름산 또는 HCl을 사용한 산 매개 반응에 의해 케톤기(R1=H)를 방출시키는 2단계 반응으로 당업자에 의해 제조될 수 있다. 60℃와 같은 적절한 온도에서, 예를 들어 피셔(Fisher) 인돌 유형 합성을 통해, 예를 들어 이튼 시약(Eaton's reagent)을 사용하여 분자내 고리화 반응시켜, 화학식 2-I의 화합물을 제공할 수 있다(단계 iii).
화학식 1-I의 화합물은 이하 반응식 6에 따라, 화학식 2-II의 화합물을 출발 물질로 하여 화학식 6-I의 화합물을 통해 제조할 수 있다:
화학식 2-II의 화합물(X = Cl, Br, I 또는 OTf)을, 적절한 온도에서 1,4-디옥산과 용매 중에서 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM와 같은 촉매 및 KOAc와 같은 염기의 존재 하에서 비스(피나콜라토)디보론과 반응시켜, 화학식 6-I의 화합물을 제공할 수 있다(단계 i). 화학식 2-I의 보론산 에스테르를, 적절한 온도에서 디옥산/H2O와 같은 용매 중에서 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM와 같은 촉매 및 K2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 화학식 G3(Hal = Br, I)의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 Ar1-Hal(Hal = Br, I)와 커플링 반응시켜, 화학식 1-I의 화합물을 제공할 수 있다(단계 ii).
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(R ii = H)은 후술하는 반응식 7에 따라, 화학식 2-I의 화합물을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다:
화학식 2-I의 화합물(X = Cl, Br, I)을, 적절한 온도에서 디옥산/H2O와 같은 용매 중에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2와 같은 촉매 및 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 예를 들어 화학식 G1의 보론산 또는 에스테르 Ar1-B(OR)2(OR = OH, OMe, 피나콜릴)와 커플링 반응시켜, 화학식 I, Ia, Ib 및 II의 화합물을 제공할 수 있다(단계 i).
화학식 I 및 Ia의 화합물(Ri = Cl과 같은 할라이드; Rii = H)은 이하 반응식 8에 따라, 화학식 2-I의 화합물(R1 = H)을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다:
화학식 2-I의 화합물(X = Cl, Br, I; Ri = H)을, 적절한 온도에서 CCl4과 같은 용매 중에서 NCS와 같은 할로겐화제(Hal = Cl)와 반응시켜 화학식 9-I의 화합물(Hal = Cl)(바람직하게는 Hal이 Cl 또는 F인 경우, X는 Br 또는 I임)을 제공할 수 있다(단계 i). 화학식 9-I의 브로모 유도체를, 적절한 온도에서 디옥산/H2O와 같은 용매 중에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2와 같은 촉매 및 Na2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 예를 들어 화학식 G1의 보론산 또는 에스테르 Ar1-B(OR)2(OR = OH, OMe, 피나콜릴)와 커플링 반응시켜, 화학식 I 및 Ia의 화합물(Ri = Cl과 같은 할라이드; Rii = H)을 제공할 수 있다(단계 ii).
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(Rii = H)은 후술하는 반응식 9에 따라, 화학식 4-I의 화합물을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다:
상업적으로 입수 가능하거나 당업자에 의해 제조된 화학식 4-I의 화합물(X = Cl, Br, I 또는 OTf)을, 적절한 온도에서 디옥산/H2O와 같은 용매 중에서 Pd(dppf)Cl2와 같은 촉매 및 Na2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 예를 들어 화학식 G1의 보론산 또는 에스테르 Ar1-B(OR)2(OR = OH, OMe, 피나콜릴)와 커플링 반응시켜, 화학식 8-I의 화합물을 제공할 수 있다(단계 i). 화학식 8-I의 화합물을, 농축된 HCl 및 H2O 중의 SnCl2의 존재 하에서 NaNO2과 반응시켜, 화학식 8-II의 화합물을 제조한다(단계 ii). 화학식 8-II의 히드라진 중간체를, 80℃와 같은 적절한 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 화학식 4-III의 케톤을 이용하여 축합시켜, 화학식 8-III의 화합물을 수득할 수 있다(단계 iii). 50℃와 같은 적절한 온도에서, 예를 들어 피셔 인돌 유형 합성을 통해, 예를 들어 이튼 시약을 사용하여 분자내 고리화 반응시켜, 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(R ii = H)을 제공할 수 있다(단계 iv).
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(R ii = H)(Rii는 H가 아님)은 또한 후술하는 반응식 10에 따라, 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(R ii = H)에서부터 제조할 수 있다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(Rii = H)을, 적절한 온도에서 ACN과 같은 용매 중에서 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 화학식 G5의 알킬 할라이드 Rii-Hal(Hal = F, Cl, Br, I 또는 O-토실 또는 O-메실)와 반응시키거나(단계 1a); 적절한 온도에서 DME와 같은 용매 중에서 Na2CO3과 같은 염기 및 Cu(OAc)2의 존재 하에서, 화학식 G6의 알킬 보론산 또는 에스테르 Rii-B(OR)2(OR = OH, OMe, 피나콜릴)와 반응시켜(단계 ib), 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(Rii는 H가 아님)을 제공할 수 있다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(Rii는 H가 아님)은 후술하는 반응식 11에 따라, 화학식 2-I의 화합물을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다:
화학식 2-I의 화합물(X = Cl, Br, I 또는 OTf)을, 적절한 온도에서 디옥산과 같은 용매 중에서 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 화학식 G5의 알킬 할라이드 Rii-Hal(Hal = F, Cl, Br, I 또는 O-토실 또는 O-메실)와 반응시키거나(단계 1a); DME와 같은 용매 중에서 Na2CO3과 같은 염기 및 Cu(OAc)2의 존재 하에서, 화학식 G6의 알킬 보론산 또는 에스테르 Rii-B(OR)2(OR = OH, OMe, 피나콜릴)와 반응시켜(단계 ib), 화학식 12-I의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 12-I의 브로모 유도체를, 적절한 온도에서 디옥산/H2O와 같은 용매 중에서 Pd(dppf)Cl2와 같은 촉매 및 Na2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 예를 들어 화학식 G1의 보론산 또는 에스테르 Ar1-B(OR)2(OR = OH, OMe, 피나콜릴)와 커플링 반응시켜, 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(Rii는 H가 아님)을 제공할 수 있다(단계 ii).
대안적으로, 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(Rii는 H가 아님)은 화학식 13-I의 화합물을 출발 물질로 하여, 후술하는 반응식 12에 따라 제조될 수 있다:
화학식 13-I의 화합물(X 및 X'는 각각 독립적으로 Cl, Br, I 또는 OTf에서 선택됨)은 상업적으로 입수 가능하거나, 당업자에 의해 제조될 수 있다. 화학식 13-I의 화합물을, 적절한 온도에서 DMF와 같은 용매 중에서 NaH과 같은 염기의 존재 하에서, 화학식 G5의 알킬 할라이드 Rii-Hal(Hal = F, Cl, Br, I 또는 O-토실 또는 O-메실)와 반응시키거나(단계 1a); 적절한 온도에서 DME와 같은 용매 중에서 Na2CO3과 같은 염기 및 Cu(OAc)2의 존재 하에서, 화학식 G6의 알킬 보론산 또는 에스테르 Rii-B(OR)2(OR = OH, OMe, 피나콜릴)와 반응시켜(단계 ib), 화학식 13-II의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 13-II의 디브로모 유도체를, 적절한 온도에서 디옥산/H2O와 같은 용매 중에서 Pd(dppf)Cl2와 같은 촉매 및 Na2CO3과 같은 염기의 존재 하에서, 예를 들어 화학식 G1의 보론산 또는 에스테르 Ar1-B(OR)2 또는 화학식 G4의 Ar2-B(OR)2(OR = OH, OMe, 피나콜릴)(여기서, Ar1은 Ar2와 동일하거나 동일하지 않음)와 커플링 반응시켜, 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물(Rii는 H가 아님)을 제공할 수 있다(단계 ii).
상기 일반적인 합성 방법의 세트가 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 합성에 필요한 중간체를 수득하는 데 적용 가능하지 않은 경우, 당업자에게 공지된 적합한 제조 방법이 사용되어야 한다. 일반적으로, 화학식 (I)의 개별 화합물에 대한 합성 경로는 각 분자의 특정 치환기 및 필요한 중간체의 준비된 이용 가능성에 따라 달라질 것이며; 다시, 이러한 요인은 당업자가 이해하는 것들이다. 모든 보호 및 탈보호 방법은, 문헌[Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005] 및 문헌[Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 4 th Edition 2006]을 참조한다.
실시예
본 발명의 화합물의 몇 가지 제조 방법이 하기 실시예에 예시된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체에서 입수하여 추가 정제 없이 사용하였다. 구체적으로, 하기 약어는 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다.
하기 약어는 각각 다음과 같은 정의를 나타낸다:
ACN(아세토니트릴); AIBN(아조비스 이소부티로니트릴); AR(Amplex Red); Bn(벤질); Boc 2 O(디-tert-부틸 디카르보네이트); TBME(tert-부틸 메틸 에테르); (n-Bu) 3 SnH(트리부틸 주석); CDCl 3 (중수소화 클로로포름); DCM 또는 CH 2 Cl 2 (디클로로메탄); CH 3 I(메틸 요오다이드); Cs 2 CO 3 (탄산세슘); CS 2 (이황화탄소); Cu(OAc) 2 (아세트산구리(II)); DMAP(디메틸아미노피리딘); DME(디메틸에테르); DMEM(둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's medium)); DMF(디메틸포름아미드); DMSO(디메틸 설폭시드), Dppf(1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센); TEA 또는 Et 3 N(트리에틸아민); eq.(당량); ESI(전자분무 이온화); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); FAD(플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드(Flavin Adenine Dinucleotide)); g(그램); 1 H(양성자); H 2 (수소); HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로-포스페이트); HBSS(행크 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)); HCl(염산); HCOOH(포름산); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); HRP(홀스래디쉬 과산화효소); hrs(시간); Hz(헤르츠); t -BuOK(칼륨 tert-부톡사이드); K 2 CO 3 (탄산칼륨); KF(플루오르화칼륨); KOAc(아세트산칼륨); K 3 PO 4 (인산칼륨); LDA(리튬 디이소프로필아미드); LCMS(액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼); M(몰농도); MeOH(메탄올); mg(밀리그램); MHz(메가헤르츠); min(분); μL(마이크로리터); mL(밀리리터); mmol(밀리몰); M.p.(용융점); MP(거대다공성); n-BuLi(n-부틸 리튬); NaH(수소화나트륨); NaHCO 3 (탄산수소나트륨); NaNO 2 (아질산나트륨); NaOH(수산화나트륨); Na 2 SO 4 (황산나트륨); NCS(N-클로로숙신이미드); NIS(N-요오도숙신이미드); NMP(N-메틸-2-피롤리돈), NMR(핵 자기 공명); PA(포스파티드산); PE(석유 에테르); PMA(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트); Pd/C(활성탄 상의 팔라듐); Pd 2 (dba) 3 (팔라듐(II) 디벤질리덴아세톤); PdCl 2 (dppf) 2 (비스(1,1'-비스(디페닐포스파닐)-페로센 팔라듐(II) 디클로라이드); PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드); PtO 2 (산화백금); ROS(활성산소종); RT(머무름 시간); SFC(초임계 유체 크로마토그래피); SnCl 2 (염화주석); TFA(트리플루오로아세트산); THF(테트라히드로푸란); TLC(박막 크로마토그래피); p -TsOH(파라-톨루엔 설폰산); Xantphos(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐).
본 발명의 화합물은 적절한 용매의 증발에 의한 결정화를 통해 용매 분자와의 결합에서 단리시킬 수 있다. 염기성 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은, 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 용액을 순수한 또는 적절한 용액 중의 적절한 산으로 처리하고, 여과하거나 반응 용매를 진공 하에 증발시켜 수득한 염을 단리할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 화학식 (I)의 화합물의 용액을 적절한 염기로 처리하는 유사한 방식으로 수득할 수 있다. 두 가지 염 모두 이온 교환 수지 기술을 사용하여 형성하거나 상호전환시킬 수 있다.
LCMS 및 HPLC
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 LC 펌프, 다이오드 어레이(DAD) 또는 UV 검출기와, 각 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다(하기 방법의 표 참조). 컬럼의 흐름을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석기(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW) 및/또는 정확한 질량 단일동위원소 분자량의 식별을 가능하게 하는 이온을 수득하기 위해 조정 매개변수를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 데이터 수집은 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
화합물은 실험적 머무름 시간(Rt) 및 이온으로 설명된다. 데이터의 표에 달리 명시되지 않는 한, 보고된 분자 이온은 [M+H](양성자화된 분자) 및/또는 [M-H](탈양성자화된 분자)에 해당한다. 다중 동위원소 패턴(Br, Cl)을 갖는 분자의 경우, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대해 수득된 것이다. 모든 결과는 통상적으로 사용된 방법과 관련된 실험적 불확실성을 포함하는 것으로 얻어졌다.
LC-MS는 몇몇 장비(Micromass ZQ, 단일 사중극자 질량 분석기)에서 기록하였다. ES MS 검출기를 사용하여, 양성 및 음성 이온화 모드 모두에서 수집하였다. 달리 지시되지 않는 한, MS 모드는 양성 전자분무 이온화였다. MS 범위는 100 내지 1000이었다.
분취용 역상 HPLC 조건
분취용 HPLC 정제는 Waters Fractionlynx 분취용 HPLC 시스템(2525 펌프, 2996/2998 UV/VIS 검출기, 2767 액체 처리기), 또는 Gilson Trilution UV 지향 시스템과 같은 동등한 HPLC 시스템을 사용하여 역상 HPLC로 수행하였다. Waters 2767 액체 처리기는 오토 샘플러와 분획 수집기 두 가지 역할을 담당했다. 화합물의 분취용 정제에 사용된 컬럼은 Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna Phenyl Hexyl 또는 Waters Xbridge Phenyl(10 μm, 19 × 150 mm) 또는 Waters CSH Pheny Hexyl(19 × 150, 5 μm) 컬럼이었다. 산성 또는 염기성 조건 하에서 아세토니트릴과 메탄올 용매 시스템을 기반으로 적절한 집중 구배를 선택하였다. 산성/염기성 조건 하에서 사용된 개질제는, 각각, 포름산 또는 트리플루오로아세트산(0.1% V/V)과 중탄산암모늄(10 mM)이었다. 정제는 210 nm 내지 400 nm에서의 모니터링을 통해 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어하고, 260 nm에서 Fractionlynx를 사용할 때, APi 조건 하에서 관찰된 바와 같은 표적 분자의 존재인 임계 수집값을 유도하였다. 수집된 분획은 LCMS(Waters SQD가 장착된 Waters Acquity 시스템)로 분석하였다.
용융점:
값은 피크 값이며, 통상적으로 이러한 분석 방법과 관련된 실험적 불확실성을 포함하는 것으로 얻어졌다. 다수의 화합물에 대해, YRT-3 장비의 개방형 모세관에서 용융점을 측정하였다. 용융점은 분 당 1.5℃의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 270℃였다. 용융점은 디지털 디스플레이에서 판독하였다.
핵 자기 공명(NMR):
1H NMR 스펙트럼은 Varian 400MHz 분광계에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표시하였다. 분할 패턴은 명백한 다중성을 설명하며, s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(넓은 패턴)으로 지정된다.
하기에, 본 발명이 일부 예를 통해 예시되는 데, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
중간체의 제조
화학식 G2.A의 Hal-Ar
2
의 제조
1-(5-브로모피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄 (G2.A-1)
DMSO(10.0 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘(800 mg, 4.55 mmol, 468 uL), 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄(655 mg, 2.27 mmol), Cs2CO3(1.48 g, 4.55 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 10.0 mL와 EtOAc(10.0 mL x 3) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여, 중간체 G2.A-1(353 mg, 30.4% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
상기 기재된 유사한 실험 절차에 따라, 선택적으로 치환된 2-플루오로-3-브로모피리딘 또는 2-플루오로-4-브로모피리딘에서부터 하기 할라이드 Hal-Ar2 (G2.A)를 제조하였다:
2-(아제티딘-1-일)-4-브로모피리딘 (G2.A-2);
1-(4-브로모피리딘-2-일)아제티딘-3-올 (G2.A-3);
1-(4-브로모피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄 (G2.A-4);
4-브로모-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘 (G2.A-5);
4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린 (G2.A-6);
4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린 (G2.A-7);
1-(5-브로모피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄 (G2.A-8);
6-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄 (G2.A-9);
1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올 (G2.A-10);
2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-브로모피리딘 (G2.A-11);
1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-에틸피페라진 (G2.A-12);
5-브로모-2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리딘 (G2.A-13);
1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (G2.A-14);
4-(5-브로모피리딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-온 (G2.A-15);
N-(1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드 (G2.A-16);
메틸 1-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복실레이트 (G2.A-17);
4-(5-브로모피리딘-2-일)티오모르폴린 (G2.A-18);
1-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복사미드 (G2.A-19);
4-(3-플루오로-5-브로모피리딘-2-일)모르폴린 (G2.A-20);
(1-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-3-일)메탄올 (G2.A-21);
2-(5-브로모피리딘-2-일)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (G2.A-22);
(1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (G2.A-23); 및
5-브로모-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘 (G2.A-24).
3-(5-브로모피리딘-2-일)옥세탄-3-올 (G2.B)의 제조
3-(5-브로모피리딘-2-일)옥세탄-3-올 (
G2.B1
)
2,5-디브로모피리딘(10.0 g, 42.2 mmol)을 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔(30.0 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. n-BuLi(2.5 M, 18.6 mL)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 옥세탄-3-온(3.35 g, 46.4 mmol)을 첨가한 후, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 10 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc(30.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 50/1 → 10/1, 2% TEA)로 정제하여, 화합물 (G2.B1)(2.94 g, 30.3% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
O-(3-(5-브로모피리딘-2-일)옥세탄-3-일) S-메틸 카르보노디티오에이트 (
G2.B2
)
THF 10.0 mL 중의 중간체 (G2.B1)(2.94 g, 12.8 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 NaH(1.53 g, 38.3 mmol, 60% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃에서 CS2(973 mg, 12.78 mmol)와 CH3I(1.81 g, 12.8 mmol)를 순차적으로 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl 10.0 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc(30.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 50/1 → 10:1, 2% TEA)로 정제하여, 중간체 (G2.B2)(2.50 g, 61.1% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
3-(5-브로모피리딘-2-일)옥세탄-3-올 (
G2.B
)
톨루엔(10.0 mL) 중의 중간체 (G2.B2)(2.50 g, 7.81 mmol), AIBN(128 mg, 781 umol), (n-Bu)3SnH(4.54 g, 15.6 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 125℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 확인 시 지저분하였다. 25℃에서 KF 수용액 30.0 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, 여과하였다. 혼합물을 EtOAc(20.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 50/1 → 20/1)로 정제하여, 중간체 (G2.B)(470 mg, 28.1% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04-5.08 (m, 2H), 4.90 (t, J = 12.4 Hz, 2H).
tert-부틸
3'-브로모-5'H-스피로[아제티딘-3,7'-푸로[3,4-b]피리딘]-1-카르복실레이트 (G2.C)의 제조
5-브로모-3-(브로모메틸)-2-요오도피리딘 (
G2.C1
)
1,2-디클로로에탄(10.0 mL) 중의 5-브로모-2-요오도-3-메틸피리딘(6.90 g, 23.2 mmol)의 교반된 용액에, NBS(6.18 g, 34.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 20℃의 암실에서 AIBN(1.52 g, 9.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트/TEA(1/0/0.05 → 20/1/0.05)로 용리하면서 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 (G2.C1)(10.0 g, 미정제)(6.18 g, 47.0% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H).
(5-브로모-2-요오도피리딘-3-일)메탄올
(G2.C2)
디옥산/H2O(1/1)(30.0 mL) 중의 중간체 (G2.C1)(4.94 g, 13.1 mmol), CaCO3(6.82 g, 68.2 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 100℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 → 5/1)로 정제하여, 중간체 (G2.C2)(1.99 g, 48.4% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (DMSO-d6): δ ppm 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
tert-부틸 3-(5-브로모-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
(G2.C3)
무수 THF(5.00 mL) 중의 중간체 (G2.C2)(900 mg, 2.87 mmol)의 교반된 용액에, -60℃에서 PrMgCl.LiCl(1.30 M, 5.29 mL)를 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(5.00 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(589 mg, 3.44 mmol)를 -60℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 H2O(10.0 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 20%→50%, 20분)로 정제하여, 중간체 (G2.C3)(150 mg, 14.6% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
tert-부틸 3'-브로모-5'H-스피로[아제티딘-3,7'-푸로[3,4-b]피리딘]-1-카르복실레이트
(G2.C)
무수 톨루엔(3.00 mL) 중의 중간체 (G2C.3)(300 mg, 835 umol)의 교반된 용액에, 0℃에서 TEA(423 mg, 4.18 mmol)를 첨가하고, 이어서 p-톨릴설포닐 4-메틸벤젠설포네이트(327 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여, 중간체 (G2.C)(120 mg, 미정제)를 황색 오일로 수득하였다.
7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (G2.D)의 제조
THF(10.0 mL) 중의 7-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(1.50 g, 6.98 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(307 mg, 7.67 mmol, 60% 순도)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃에서 CH3I(1.09 g, 7.67 mmol, 478 uL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10.0 mL x 3)와 H2O(10.0 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 중간체 (G2.D)(1.78 g, 미정제)를 황색 고체로 수득하고, 이를 여과하지 않았다.
4-브로모-1-(시클로프로필메틸)피리딘-2(1H)-온 (G2.E)의 제조
4-브로모피리딘-2(1H)-온
(G2.E1)
CH3COOH(5.00 mL) 중의 2-클로로-4-브로모피리딘(2.00 g, 10.4 mmol) 및 CH3COONa(1.71 g, 20.8 mmol)의 용액에, 혼합물을 145℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(5.00 mL)와 냉수(5.00 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(5.00 mL x 3)로 추출하고, 조합한 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 연속으로 세정하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제하지 않고, 중간체 (G2.E1)(1.10 g, 미정제)을 연황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (DMSO-d6): δ ppm 11.82 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 1H).
4-브로모-1-(시클로프로필메틸)피리딘-2(1H)-온 (
G2.E
)
DMF(2.00 mL) 중의 중간체 (G2.E1)(500 mg, 2.87 mmol)의 용액에, 2-브로모메틸시클로프로필(388 mg, 2.87 mmol)과 Cs2CO3(1.87 g, 5.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(5.00 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(5.00 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(10.0 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 → 1/1)로 정제하여, 중간체 (G2.E)(500 mg)를 황색 오일로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28-1.14 (m, 1H), 0.65-0.57 (m, 2H), 0.42-0.32 (m, 2H).
중간체 4-III의 제조(반응식 4 및 반응식 10)
1-(6-모르폴리노피리딘-3-일)에탄-1-온 (4-III-A)
DMF(10.0 mL) 중의 4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린(1.30 g, 5.35 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(2.51 g, 6.95 mmol, 2.35 mL)의 탈기된 용액에, N2 하에서 Pd(PPh3)2Cl2 (188 mg, 267 umol)를 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 KF 수용액(물 20.0 mL 중의 KF 1.40 g)으로 희석하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 셀리트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(20.0 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 THF(20.0 mL)에 현탁시키고, 4M HCl(2.00 mL)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 15분 동안 격렬하게 교반한 후, 농축시켜 THF를 제거하고, 잔류물을 15% NaOH 20.0 mL에 용해시켜 pH 9로 조정하였다. 혼합물을 DCM(20.0ml x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 30/1 → 0/1)로 정제하여, 중간체 (4-III-A)(652 mg, 59.1% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.49 (s, 1H), 8.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80-3.86 (m, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.51 (s, 3H).
치환된 인돌 중간체의 제조:
5-브로모-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌 (U1)
(4-브로모페닐)히드라진 (
U1.1
)
반응식 5, 단계 i에 따름: HCl(12 M, 150 mL, H2O) 중의 4-브로모아닐린(10 g, 58.1 mmol)의 용액에, 0℃에서 H2O(10 mL) 중의 NaNO2(4.41 g, 64.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에, 0℃에서 HCl(12 M, 50 mL, H2O) 중의 SnCl2.2H2O(32.8 g, 145 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 2 N HCl(50 mL)로 세정하였다. 침전을 H2O(100 mL)에 현탁시키고, 2 N NaOH를 첨가하여 pH 9 내지 10으로 조정하고, 용액을 EtOAc(70 mL*3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 중간체 (U1.1)(8 g, 미정제)을 회백색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4-(1-(2-(4-브로모페닐)히드라지닐리덴)에틸)-2-메틸피리딘 (
U1.2
)
반응식 5, 단계 ii에 따름: 톨루엔(210 mL) 중의 중간체 U1.1(30 g, 160 mmol)의 용액에, 4-아세틸-2-메틸피리딘(26 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 N2 하에서 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용액을 10℃ 내지 20℃로 냉각시킨 후, 고체를 침전시키고 여과하여, 화합물 (U1.2)(40 g, 수율: 82%)를 황색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.45 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H).
5-브로모-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌 (
U1
):
반응식 5, 단계 iii에 따름: 중간체 U1b.2(20 g, 65.8 mmol)를 이튼 시약(200 mL)에 첨가하였다. 이어서, 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 Na2CO3(수용액)(2 L)에 붓고, 여과하고, 고체를 THF(1 L)에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 화합물 U1(20 g, 수율: 53%)을 황색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 사용하였다. 1HNMR (DMSO-d6): δ ppm 11.96 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
tert-부틸 5-브로모-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (U2)
방법 1:
반응식 2, 단계 i에 따름: THF(30 mL) 중의 중간체 U1(2 g, 6.96 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 DMAP(170 mg, 1.39 mmol)와 (Boc)2O(1.82 g, 8.36 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 30:1 → 1:1)로 정제하여, 중간체 U2(1.6 g, 수율: 59%, 99% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
방법 2:
반응식 3, 단계 iii에 따름: DMF(177 mL) 중의 중간체 U3(17.7 g, 52.0 mmol, 1.00 eq) 및 4-브로모-2-메틸피리딘(14.3 g, 83.3 mmol, 1.60 eq)의 용액에, H2O(60.0 mL) 중의 Na2CO3(16.5 g, 156 mmol, 3.00 eq)을 첨가하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(850 mg, 1.04 mmol, 0.02 eq)를 첨가하고, 용액을 N2 하에서 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 물 100 mL에 붓고, EtOAc(30.0 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 30.0 mL로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1 → 1/1)로 정제하여, 중간체 U2(7.00 g, 18.0 mmol, 34.7% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.53-8.54 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.62 (s, 3H),1.35 (s, 9H).
(5-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)보론산 (U3)
반응식 3, 단계 ii에 따름: THF(10 mL) 중의 tert-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(2 g, 6.75 mmol)의 용액에, 트리이소프로필 보레이트(2.54 g, 13.5 mmol, 3.11 mL)를 첨가하였다. 용액을 -5℃까지 냉각시키고, LDA(2 M, 5.06 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 본 실시예의 경우, 동일한 실험을 3회 수행하였다. 조합한 혼합물을 H2O(100 mL)에 부었다. 이어서, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 조합하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(40 mL)로 세정하였다. 혼합물을 여과하고, 수집한 고체를 진공 하에서 건조시켜, 중간체 U3(5 g, 96% 순도, 수율: 52%)을 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR (MeOD): δ ppm HNMR: 400 MHz, MeOD: δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 1.67 (s, 9H).
(5-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-6-클로로-1H-인돌-2-일)보론산 (U4)
tert-부틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (
U4.1
)
반응식 3, 단계 i에 따름: THF(80.0 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌(8.00 g, 34.7 mmol)의 용액에, DMAP(424 mg, 3.47 mmol)와 (Boc)2O(15.2 g, 69.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. HCl(수용액) 20.0 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc(200 mL x 5)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/AcOEt = 30/1 → 0/1)로 정제하여, 중간체 (U4.1)(11.4 g, 99.4% 수율)을 분홍색 고체로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H).
(5-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-6-클로로-1H-인돌-2-일)보론산 (
U4
)
반응식 3, 단계 ii에 따름: THF(80.0 mL) 중의 tert-부틸 중간체 (U4)(11.4 g, 34.5 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트(10.4 g, 55.2 mmol)의 용액에, 0℃에서 LDA(2.00 M, 34.5 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl(수용액)(적가함) 60.0 mL로 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc(150 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 H2O 100 ml로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 TBME 200 mL에 용해시키고, -20℃에서 교반하였다. 고체 침전이 존재하지 않을 때까지, 석유 에테르를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌려, 화합물 (U4)(9.00 g, 69.7% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 1.75 (s, 9H).
5-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-클로로-1H-인돌-2-일)보론산
(U4a)
중간체 (U4)를 제조하는 데 사용된 바와 동일한 실험 절차에 따라, 5-브로모-7-클로로-1H-인돌에서부터 5-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-클로로-1H-인돌-2-일)보론산 (U4a)을 제조하였다.(5-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)보론산 (U4b)
중간체 (U4)를 제조하는 데 사용된 바와 동일한 실험 절차에 따라, 5-브로모-4,6-디플루오로-1H-인돌에서부터 (5-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)보론산 (U4b)을 제조하였다.
(5-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)보론산 (U5)
반응식 3, 단계 iii에 따름: 디옥산(360 mL) 및 H2O(36.0 mL) 중의 중간체 (U4)(13.0 g, 53.4 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4.36 g, 5.34 mmol), Cs2CO3(34.8 g, 107 mmol)의 용액에, 0℃에서 4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린(24.0 g, 64.1 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(150 mL)에 첨가한 후, EtOAc(300 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 30/1 → 0/1)로 정제하여, 중간체 (U5)(15.6 g, 25.4% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 4H), 3.60 - 3.55 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
tert-부틸
6-클로로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (U6)
반응식 6, 단계 i에 따름: 디옥산(5.00 mL) 중의 중간체 (U5)(830 mg, 1.68 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(642 mg, 2.53 mmol), KOAc(331 mg, 3.37 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(138 mg, 168 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 10.0 mL의 H2O를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, DCM(20.0 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 → 0/1)로 정제하여, 화합물 tert-부틸 중간체 (U6)(790 mg, 86.9% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.57 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (s, 12H).
tert
-부틸 2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (U7)
반응식 6, 단계 i에 따름: 1,4-디옥산(40 mL) 중의 중간체 (U2)(3 g, 7.75 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(2.36 g, 9.3 mmol)의 혼합물에, N2 하에서 25℃에서 KOAc(2.4 g, 24.5 mmol)와 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(1.9 g, 2.32 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/AcOEt = 20/1 → 1/1)로 정제하여, 중간체 (U7)(3 g, 수율: 84%, 94% 순도)을 황색 오일로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.24 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.31 (s, 1 H), 7.20-7.22 (m, 1H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.42 (s, 12H), 1.31 (s, 9H).
5-브로모-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌 (U8)
4-(1-(2-(4-브로모페닐)히드라지닐리덴)에틸)피리딘 (
U8.1
)
중간체 (U1.2)에 대해 사용된 바와 유사한 실험 조건을 적용하여, (U1.1) 및 4-아세틸피리딘에서부터 4-(1-(2-(4-브로모페닐)히드라지닐리덴)에틸)피리딘(U8.1)을 제조하였다(황색 고체로 수득함). 1HNMR (CDCl3): δ ppm δ 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) 7.64 - 7.61 (m, 3 H) 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 2.21 (s, 3 H).
5-브로모-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌 (
U8
)
중간체 (U1)에 대해 사용된 바와 유사한 실험 조건을 적용하여, 5-브로모-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌 (U8)을 제조하였다(황색 고체로 수득함).
2,5-디브로모-1-(메틸설포닐)-1H-인돌 (U9)
4-브로모-2-(2,2-디브로모비닐)-1-니트로벤젠 (
U9.1
)
반응식 4, 단계 i에 따름: DCM(100 mL) 중의 5-브로모-2-니트로벤즈알데히드(4.2 g, 18.3 mmol, 1 eq.) 및 사브롬화탄소(12.1 g, 36.5 mmol, 2eq.)의 교반된 용액에, 0℃에서 DCM(75 mL) 중의 트리페닐포스핀(19.1 g, 73 mmol, 4 eq.)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응액을 실리카 패드에 통과시키고, DCM으로 세정하고; 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물 (U9.1)을 다음 반응에 바로 사용하였다.
4-브로모-2-(2,2-디브로모비닐)아닐린 (
U9.2
)
반응식 4, 단계 ii에 따름: EtOH(120 mL) 중의 중간체 (U9.1)(7.06 g, 18.3 mmol, 1 eq.)의 용액에, 염화주석(II)(17.3 g, 91.3 mmol, 5 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 수성상을 고체 탄산칼륨을 사용하여 pH 10까지 염기성화하고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 물, 이어서 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 이소-헥산 중 에틸 아세테이트 10% → 15 %의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 (U9.2)(4.23 g, 65% 수율)를 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 7.40 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.25 - 7.22 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.74 (2H, s).
N-(4-브로모-2-(2,2-디브로모비닐)페닐)메탄설폰아미드 (
U9.3
)
반응식 4, 단계 iii에 따름: 디클로로메탄(25 mL) 및 피리딘(1.9 mL, 23.6 mmol, 2 eq.) 중의 중간체 (U9.2)(4.2 g, 11.8 mmol, 1 eq.)의 용액에, 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(1.4 mL, 17.7 mmol, 1.5 eq.)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(75 mL)을 첨가하고, 반응액을 황산수소칼륨 용액(2x 25 mL), 이어서 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 이소-헥산 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 (U9.3)(4.2 g, 82% 수율)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 7.56 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.53 - 7.48 (1H, m), 7.45 - 7.40 (2H, m), 6.53 (1H, s), 3.06 (3H, s).
2,5-디브로모-1-(메틸설포닐)-1H-인돌 (
U9
)
반응식 4, 단계 iv에 따름: 중간체 (U9.3)(3.3 g, 7.6 mmol, 1 eq.), 제3인산칼륨(3.2 g, 15.2 mmol, 2 eq.) 및 요오드화구리(0.144 g, 0.76 mmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 함유하는 플라스크를 배기 및 질소 퍼징 3회로 탈기시켰다. 톨루엔(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 배기 및 질소 퍼징 3회로 탈기시킨 후, 16시간 동안 80℃까지 가열하였다. 냉각된 반응액을 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 물(50 mL), 이어서 염수(50 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 이소-헥산 중 에틸 아세테이트 10% → 20%의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 (U9)(2.4 g, 89% 수율)를 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 7.96 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 6.79 (1H, s), 3.23 (3H, s).
tert-부틸
5-브로모-2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (U10)
반응식 3, 단계 iii에 따름: 디옥산/H2O(10/1)(44.0 mL) 중의 중간체 (U3)(2.03 g, 5.97 mmol), 4-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민(1.00 g, 4.97 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(406 mg, 497 umol), Cs2CO3(3.24 g, 9.95 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 10.0 mL와 EtOAc(10.0 mL x 3) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 40/1 → 5/1)로 정제하여, 중간체 (U10)(600 mg, 29.0% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.19 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 6.55-6.60 (m, 3H), 3.14 (d, J=4.2 Hz, 6H), 1.38 (d, J=4.8 Hz, 9H).
tert-부틸
2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (U11)
반응식 6, 단계 i에 따름: 디옥산(2.00 mL) 중의 중간체 (U10)(298 mg, 716 umol), 비스(피나콜라토)디보론(218 mg, 859 umol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(58.5 mg, 71.6 umol), KOAc(141 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE/EtOAc =5/1)로 정제하여, 중간체 (U11)(329 mg, 99.2% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.18 (t, J=8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 3H), 3.13 (s, 6H), 1.38 (s, 18H), 1.25 (s, 3H).
실시예 1: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌
tert-부틸 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (
1.1
)
반응식 2, 단계 ii에 따름: DMF(20 mL) 중의 중간체 (U2)(0.3 g, 775 umol) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(211 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에, N2 하에서 25℃에서 H2O(4 mL) 중의 Na2CO3(246 mg, 2.32 mmol)의 용액과 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(190 mg, 232 umol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAC = 50:1 → 0:1)로 정제하여, 중간체 (1.1)(0.23 g, 수율: 72%, 97% 순도)을 황색 오일로 수득하였다.
실시예
1
: 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌
반응식 1, 단계 i에 따름: EtOAc(12 mL) 중의 화합물 (1.1)(0.23 g, 577 umol)의 혼합물에, N2 하에서 25℃에서 HCl/EtOAc(4 M, 12 mL)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 수집하여, 실시예 1(29.2 mg, 수율: 14.8 %, 98 % 순도, HCl 염)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (MeOD) δ = 8.41 (s, 2H), 8.15(s, 1H), 7.87(s,1H), 7.47-7.69 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
상기 1에 사용된 바와 유사한 실험 절차에 따라, 중간체 (U2)를 출발 물질로 하여 적절한 Ar1-B(OR)2와 반응시킨 후(반응식 2, 단계 ii), Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 하기 표 1의 본 발명의 화합물을 제조하였다. 화합물 C2, C3, C83 및 C91은 비교용 화합물이다(본 발명의 화합물이 아님):
실시예 13: 2-(2-(아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌
tert-부틸 2-(2-(아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트 (
13.1
)
반응식 3, 단계 iii에 따름: 디옥산/H2O(10/1)(1.00 mL) 및 디옥산/H2O(10/1)(5.00 mL) 중의 중간체 (U3)(276 mg, 1.29 mmol), 중간체 (G2.A2)(400 mg, 1.18 mmol), Cs2CO3(1.15 g, 3.53 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(48.0 mg, 58.8 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE/EtOAc = 0/1)로 정제하여, 화합물 (13.1)(196 mg, 38.9% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
tert-부틸 2-(2-(아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
(13.2)
반응식 2, 단계 ii에 따름: 디옥산/H2O(10/1)(5.00 mL) 중의 화합물 (13.1)(196 mg, 458 umol), 5-메톡시-피리딜-3-일-보론산(70.0 mg, 457.6 umol), Cs2CO3(447 mg, 1.37 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(18.7 mg, 22.9 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE/EtOAc=1/1)로 정제하여, 화합물 (13.2)(130 mg, 62.2% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm= 8.53 (t, J=9.2 Hz, 1H), 8.28 (t, J=12.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.44 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.09 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.93 (d, J=12.4 Hz, 3H), 2.39-2.47 (m, 2H), 1.42 (m, 9H).
실시예
13
: 2-(2-(아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌
반응식 1, 단계 i에 따름: HCl/MeOH(4.00 M, 5.00 mL) 중의 화합물 (13.2)(130 mg, 285 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 용해시키고, 5M Na2CO3을 이용하여 pH 8 내지 9로 조정하였다. 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하고, 고체를 침전시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(5.00 mL x 4)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%→70%, 10.5분)로 정제하여, 실시예 13(26.4 mg, 26.0% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm = 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J=2 Hz, 2H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.44 (t, J=2 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.13 (t, J=14.8 Hz, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.25-2.28 (m, 2H).
상기 사용된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 중간체 (U3)을 출발 물질로 하여 화학식 Hal-Ar2의 할라이드(G2.A)와 반응시킨 후(반응식 3, 단계 iii), 3-메톡시-피리딜-5-일-보론산과 커플링시키고(반응식 2, 단계 ii), 최종 Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 표 2의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 29:
N,N
-디메틸-5-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-아민
상기 사용된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 중간체 (U3)을 출발 물질로 하여 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민과 반응시킨 후(반응식 3, 단계 iii), 3-메톡시-피리딜-5-일-보론산과 커플링시키고(반응식 2, 단계 ii), 최종 Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 실시예 29를 제조하였다. (1H NMR, DMSO-d6) δ = 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 6.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 6H), 2.52 (s, 3H).
상기 사용된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 중간체 (U10)을 출발 물질로 하여 보론산 Ar1-B(OH)2와 커플링시키고(반응식 2, 단계 ii), 최종 Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 32: 1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄
tert-부틸 2-(6-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)피리딘-3-일)-5-브로모-6-클로로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (
32.1
)
반응식 3, 단계 iii에 따름: 디옥산:H2O(10/1)(2.00 mL) 중의 중간체 (U4)(881 mg, 2.35 mmol), 화합물 (G2.A-8)(200 mg, 784 umol), Cs2CO3(511 mg, 1.57 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(64.0 mg, 78.4 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE/EtOAc =3/1)로 정제하여, 중간체 (32.1)(478 mg)을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.31 (t, J=31.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J=18.4 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 6.65-6.71 (m, 1H), 5.38-5.44 (m, 2H), 4.73-4.78 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 1.44 (d, J=3.2 Hz, 9H).
tert-부틸 2-(6-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)피리딘-3-일)-6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (
32.2
)
반응식 2, 단계 ii에 따름: 디옥산/H2O(10/1)(10.0 mL) 중의 중간체 (32.1)(478 mg), 5-메톡시-피리딜-3-일-보론산(290 mg, 1.89 mmol), Cs2CO3(617 mg, 1.89 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(77.3 mg, 94.7 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.38)로 정제하여, 중간체 (32.2)(100 mg, 미정제)를 황색 고체로 수득하였다.
실시예
32
: 1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄
반응식 1, 단계 i에 따름: 포름산(1.00 mL) 중의 중간체 (32.2)(100 mg, 188 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 100*250mm 5um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 10%→40%, 11분)로 정제하여, 황색 고체를 수득하였다. 고체를 15% NaOH(1.00 mL)로 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 원심분리를 사용하여 혼합물로부터 황색 고체를 수득하였다. 고체를 H2O(1.00 mL x 5)로 세정하였다. 이어서, 고체를 동결건조시켜, 실시예 32(13.6 mg, 16.8% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm = 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2 Hz, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.56 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J=4.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (t, J=14.4 Hz, 2H), 2.60 (d, J=14 Hz, 2H).
상기 사용된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 화합물 (U4)를 출발 물질로 하여 1-(4-브로모피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄 (G2.A4)과 반응시킨 후(반응식 3, 단계 iii), 적절한 보론산 또는 에스테르 Ar1-B(OR)2와 커플링시키고(반응식 2, 단계 iii), 최종 Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 표 3의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
상기 사용된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 화합물 (U4)를 출발 물질로 하여 Hal-Ar2 (G2.A)와 반응시킨 후(반응식 3, 단계 iii), 5-메톡시-피리딜-3-일-보론산과 커플링시키고(반응식 2, 단계 iii), 최종 Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 표 3a의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
상기 사용된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 중간체 (U4a) 및 (U4b)를 출발 물질로 하여 4-(5-브로모피리딘-2-일)모르폴린과 반응시킨 후(반응식 3, 단계 iii), 5-메톡시-피리딜-3-일-보론산과 커플링시키고(반응식 2, 단계 iii), 최종 Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 표 3b의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
상기 사용된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 중간체 U5를 출발 물질로 하여 적절한 보론산 Ar1-B(OH)2와 커플링시키고(반응식 2, 단계 iii), 최종 Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 표 3c의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 63: 4-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌 및 실시예 64: 6-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌
(4-브로모-3-플루오로페닐)히드라진 (
63.1
)
반응식 5, 단계 i에 따름: 4-브로모-3-플루오로페닐아민(8.00 g, 42.1 mmol)을 농축된 HCl(48.0 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 -10℃까지 냉각시켰다. H2O(21.0 mL) 중의 NaNO2(3.05 g, 44.2 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 아주 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반한 후, 농축된 HCl(48.0 mL) 중의 SnCl2.2H2O(35.2 g, 156 mmol)의 용액을 아주 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 바로 여과하고, 진공에서 농축시켜, 중간체 (63.1)(6.00 g, 59.0% 수율, HCl)을 분홍색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다. 1HNMR (DMSO-d6): δ ppm 10.46 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.56 (t, J=16.8 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.78 (t, J=8.4 Hz, 1H).
4-(1-(2-(4-브로모-3-플루오로페닐)히드라지닐리덴)에틸)-2-메틸피리딘 (
63.2
):
반응식 5, 단계 ii에 따름: EtOH(10.0 mL) 중의 중간체 (63.1)(600 mg, 2.48 mmol, HCl) 및 4-아세틸-2-메틸피리딘(336 mg, 2.48 mmol)의 용액에, p-TsOH(85.6 mg, 497 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바로 여과한 후, 여과액을 NaHCO3(수용액)(10.0 mL)을 이용하여 추가로 분쇄하였다. 생성된 침전을 ACN(5.00 mL x 3)로 세정한 후, 여과하고, 진공에서 건조시켜, 중간체 (63.2)(640 mg, 80.0% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (MeOD): δ ppm 8.48 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (t, J=16.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J=16.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=54 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
5-브로모-4-플루오로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌 (
63.3
) 및 5-브로모-6-플루오로-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌 (
64.1
)
반응식 5, 단계 iii에 따름: 화합물 (63.2)(300 mg, 931 umol)의 용액에, 이튼 시약(1.20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 Na2CO3의 혼합물에 적가하고, pH 8 내지 9로 조정한 후, 여과하고, H2O(3.00 mL x 3)로 세정하였다. 잔류물을 THF에 용해시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 중간체 (63.3)과 중간체 (64.1)의 혼합물(220 mg, 77.4% 수율)을 황색 고체로 수득하였다(추가 정제하지 않음). 1HNMR (MeOD): δ ppm 7.78 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). LCMS [M+H+]: 305.0.
실시예
63
(4-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌) 및 실시예
64
(6-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌)
반응식 7, 단계 i에 따름: 디옥산(5.00 mL) 및 H2O(0.500 mL) 중의 중간체 (63.3) 및 (64.1)(220 mg, 721 umol), (5-메톡시피리딘-3-일)보론산(111 mg, 721 umol), Cs2CO3(470 mg, 1.44 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29.4 mg, 36.1 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2.00 mL x 3)로 세정하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC(중성 컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN];B%: 45%→65%, 10.5분)로 정제하여, 목적하는 화합물의 혼합물을 황색 고체로 수득하였다. 혼합물을 SFC(컬럼: AS (250*30 mm, 5μm); 이동상: [0.1%HN3H2O MeOH];B%: 42%→42%, 7분)로 추가로 분리하여, 실시예 63(9.90 mg, 4.08% 수율, 99.0% 순도)을 황색 고체로: 1H NMR (MeOD) δ ppm = 8.45 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J=15.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.95 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.61 (d, J=2.4 Hz, 3H); 및 실시예 64(14.6 mg, 6.04% 수율, 99.4% 순도)를 황색 고체로: 1H NMR (MeOD) δ ppm = 8.41 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.26 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.58 (s, 3H) 수득하였다.
상기 사용된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 후술하는 이중치환된 아닐린 및 4-아세틸-2-메틸피리딘을 출발 물질로 하여(반응식 5, 단계 ii), 이튼 시약을 사용하여 고리화시키고(반응식 5, 단계 iii), (5-메톡시피리딘-3-일)보론산과 최종 커플링 반응시켜(반응식 7, 단계 i), 표 4의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
유사한 실험 조건에 따라, 4-브로모-3-메틸아닐린 및 4-아세틸피리딘을 출발 물질로 하여(반응식 5, 단계 ii), 이튼 시약을 사용하여 고리화시키고(반응식 5 단계 iii), (피리딘-4-일)보론산과 최종 커플링 반응시켜(반응식 7, 단계 i), 표 5의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
유사한 실험 조건에 따라, 4-브로모-3-클로로아닐린 및 1-(2-모르폴리노피리딘-5-일)에탄-1-온 (4-III-A)을 출발 물질로 하여(반응식 5, 단계 ii), 이튼 시약을 사용하여 고리화시키고(반응식 5, 단계 iii), (5-메톡시피리딘-3-일)보론산과 최종 커플링 반응시켜(반응식 7, 단계 i), 표 6의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 73: 4-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌, 및 실시예 74 6-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌
4-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌 (
73
)과 6-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌 (
74
)의 혼합물
상기 사용된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 4-브로모-3-클로로아닐린, Ar2-CH2-R1과 같은 4-아세틸피리딘(R1=H; 반응식 5, 단계 i 내지 iii) 및 Ar1-B(OH)2와 같은 피리딘-4-일 보론산(반응식 7, 단계 i)을 사용하여, (4-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 73)과 6-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌 (실시예 74)의 혼합물을 제조하였다.
tert-부틸 4-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (
73.1
) 및 tert-부틸 6-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (
74.1
)
반응식 7, 단계 ii에 따름: DMF(10 mL) 중의 (73)과 (74)의 상기 혼합물(0.7 g, 2.29 mmol)의 용액에, 25℃에서 DMAP(56.0 mg, 458 umol) 및 Et3N(348 mg, 3.43 mmol, 480 uL), 이어서 Boc2O(550 mg, 2.52 mmol, 580 uL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 동일한 실험을 2번 재현하고, 2개의 실험의 조합된 혼합물을 H2O(20 mL)에 붓고, EtOAc(15 mL*3)로 추출하였다. 이어서, 조합한 유기층을 염수(15 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC(중성 조건: 컬럼: Agela Durashell C18 150*25 5u; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%→80%, 10.5분, 및 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%→70%, 23분)로 정제하여, 목적하는 중간체를 수득하였다. 혼합물을 SFC(조건: 컬럼: AS (250mm*30mm, 10um); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 35%→35%, 분)로 추가로 분리하여, 화합물 (73.1)(300 mg, 16% 수율)을 회색 고체로, 화합물 (74.1)(130 mg, 7% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
실시예
73
: 4-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌
반응식 1, 단계 i에 따름: HCl(g)/MeOH(4 M, 3 mL) 중의 화합물 (73.1)(100 mg, 246.38 umol)의 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 침전을 수집하고, 고체를 진공에서 건조시켜, 실시예 73(51.2 mg, 55% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (MeOD) δ ppm = 8.95 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.85 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.34 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H).
실시예
74
: 6-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌
반응식 1, 단계 i에 따름: HCl(g)/MeOH(4M, 2 mL) 중의 화합물 (74.1)(100 mg, 246.38 umol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 침전을 수집하고, 고체를 진공에서 건조시켜, 실시예 74(43.8 mg, 수율 47%, 100% 순도)를 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (MeOD) δ ppm = 8.95 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 8.85 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 8.47 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 8.33 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H).
실시예 75:
N,N
-디메틸-4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-아민
tert-부틸 5-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (
75.1
)
반응식 6, 단계 ii에 따름: DMF(20 mL) 중의 화합물 (U7)(0.7 g, 1.61 mmol)과 4-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민(421 mg, 2.1 mmol)의 혼합물에, N2 하에서 25℃에서 K3PO4(1.08 g, 5.09 mmol)와 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(263 mg, 322 umol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAC = 30:1 → 1:1)로 정제하여, 목적하는 중간체 (75.1)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예
75
: N,N-디메틸-4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-아민
반응식 1, 단계 i에 따름: 미정제 중간체 (75.1)을 3 mL의 MeOH와 3 mL의 HCl (g)/MeOH (4M)에 용해시켰다. 황색 고체를 여과하고, 수집하고, 진공에서 건조시켜, 실시예 75(33.2 mg, 수율: 6%, 100% 순도)를 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (D2O) δ ppm = 8.23 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.48 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H),7.17(s, 1H),7.03 (d, J=6.8 Hz, 1H),6.75 (s, 1H), 3.04 (s, 6H), 2.53 (s, 3H).
실시예 75에 기재된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 중간체 (U7)을 출발 물질로 하여 적절한 Ar1-Hal과 반응시킨 후(반응식 6, 단계 ii), Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 표 7의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
상기 기재된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 중간체 (U6)을 출발 물질로 하여 적절한 Ar1-Hal (G3)과 반응시킨 후(반응식 6, 단계 ii), Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 표 7a의 본 발명의 화합물을 제조하였다.
실시예 93: 4-(5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민
tert-부틸 2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (
93.1
)
반응식 6, 단계 ii에 따름: 디옥산/H2O (10/1)(5.00 mL) 중의 중간체 (U11)(199 mg, 430 umol), 4-브로모-6-플루오로퀴놀린(81.0 mg, 358 umol), K2CO3(149 mg, 1.08 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29.3 mg, 35.8 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여, 중간체 (93.1)(171 mg, 98.9% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21(s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J=10 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J=4.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (t, J=11.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 6H), 1.43 (s, 9H).
실시예
93:
4-(5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민
반응식 1, 단계 i에 따름: HCl/MeOH(3.00 mL) 중의 중간체 (93.1)(171 mg, 354 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 52%→82%, 10.5분)로 정제하여, 실시예 93(59.2 mg, 43.4% 수율, 99.4% 순도)을 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ ppm = 8.93 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.87 (d, J=5.2Hz, 4H), 6.79 (s, 1H), 3.19 (s, 6H).
상기 기재된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 화합물 (U11)을 출발 물질로 하여 화학식 (G3)의 Ar1-Hal과 반응시킨 후(반응식 6, 단계 ii), Boc 탈보호하여(반응식 1, 단계 i), 하기 표 8의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 96: 3-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌
5-브로모-3-클로로-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌 (
96.1
)
반응식 8, 단계 i에 따름: DMF(1 mL) 중의 화합물 (U8)(200 mg, 732 umol)의 용액에, 25℃에서 NCS(98 mg, 732 umol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(5 mL)에 붓고, 수성상을 EtOAc(5 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(5 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 중간체 (96.1)(200 mg, 수율: 89%)을 주황색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예
96
: 3-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌
반응식 8, 단계 ii에 따름: 디옥산(2 mL) 중의 화합물 (96.1)(200 mg, 650 umol)의 용액에, 피리딘-4-일 보론산(88.0 mg, 715 umol)을 첨가하고, 이어서 H2O(1 mL) 중의 Na2CO3(103 mg, 975 umol, 1.5 eq)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 탈기시키고, N2 하에서 25℃에서 Pd(dppf)Cl2(48.0 mg, 65.0 umol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)에 붓고, 수성상을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC(중성 조건: 컬럼: Agela Durashell C18 150*25 5u; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%→60%, 10.5분)로 정제하여, 실시예 96(7.0 mg, 수율: 3%, 95.41% 순도)을 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm δ = 8.75 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 8.63 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 7.95 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
실시예 97: 2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1
H
-인돌
2-(2-메틸피리딘-4-일)-1-(메틸설포닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌 (
97.
1)
반응식 4, 단계 v와 단계 vi (원 포트(one-pot) 절차)에 따름: DME(2.5 mL) 중의 중간체 (U9)(0.2 g, 0.56 mmol, 1 eq.)의 용액에, 2M 탄산나트륨 수용액(0.85 mL, 1.7 mmol, 3 eq.), 2-메틸피리딘-4-보론산(0.078 g, 5.67 mmol, 1 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.023 g, 0.028 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 피리딘-4-보론산(0.084 g, 0.68 mmol, 1.2 eq.)과 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.023 g, 0.028 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. EtOAc(30 mL)와 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 셀리트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세정한 후, 상분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 (97.1)(0.116 g, 56% 수율)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm.70 (2H, dd, J=1.8, 4.3 Hz), 8.58 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.91 - 7.88 (1H, m), 7.71 (1H, ddd, J=1.9, 4.1, 8.7 Hz), 7.58 - 7.56 (2H, m), 7.55 - 7.49 (1H, m), 7.38 - 7.36 (1H, m), 7.33 - 7.30 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.65 (3H, s).
실시예
97
: 2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌
반응식 4, 단계 vii에 따름: 디옥산(5 mL) 중의 화합물 (97.1)(0.11 g, 0.3 mmol 1 eq.)의 용액에, 2M NaOH 용액(0.6 mL, 1.21 mmol, 4 eq.)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물(7 mL)을 첨가하고, 2M HCl을 사용하여 pH를 5로 조정하였다. 고체를 여과해내고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜, 실시예 97(0.018 g, 21% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.97 - 11.97 (1H, m), 8.61 (2H, d, J=6.1 Hz), 8.51 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.07 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.77 - 7.73 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J=1.4, 5.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.27 (1H, s), 2.55 (3H, s).
상기 기재된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 중간체 (U9)를 출발 물질로 하여 적절한 보론산 Ar2-B(OH)2 및 Ar1-B(OR)2와 반응시킨 후(반응식 4, 단계 v 내지 vi), 메틸설포닐 탈보호하여(반응식 4, 단계 vii), 표 8의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 108: 5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1H-인돌
4-(5-메톡시피리딘-3-일)아닐린 (
108.1
)
반응식 9, 단계 i에 따름: 디옥산(100 mL) 중의 (5-메톡시피리딘-3-일)보론산(15 g, 98 mmol)의 용액에, 4-브로모아닐린(25.3 g, 147 mmol)을 첨가한 후, H2O(20 mL) 중의 Na2CO3(20.8 g, 196 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징하였다(3회). 이어서, N2 하에서 Pd(dppf)Cl2(7.18 g, 9.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE/EtOAc: 30/1 → 1/1)로 정제하여, 화합물 (108.1)(7 g, 수율: 36%)을 황색 고체로 수득하였다.
3-(4-히드라지닐페닐)-5-메톡시피리딘 (
108.2
)
반응식 9, 단계 ii에 따름: 농축된 HCl(50 mL) 중의 화합물 (108.1)(7.8 g, 38.9 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, H2O(20 mL) 중의 NaNO2(5.38 g, 77.9 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 농축된 HCl(40 mL) 중의 SnCl2ㆍ2H2O(26.4 g, 117 mmol)의 용액을 적가하고, 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(12 M)을 이용하여 pH=14로 조정한 후, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 진공에서 농축시켜, 화합물 (108.2)(5 g, 미정제)를 황색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(E)-3-메톡시-5-(4-(2-(1-(피리딘-2-일)에틸리덴)히드라지닐)페닐)피리딘 (
108.3
)
반응식 9, 단계 iii에 따름: 톨루엔(2 mL) 중의 중간체 (108.2)(0.2 g, 929 umol)와 1-(피리딘-2-일)에탄-1-온(112 mg, 929 umol, 104 uL)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(PE:EtOAc = 0:1)로 정제하여, 화합물 (108.3)(0.12 g, 수율: 41%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (MeOD) δ ppm = 8.50 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.75-7.79 (m, 1 H), 7.58-7.61 (m, 2 H), 7.40-7.43 (m, 2 H), 7.28-7.29 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H).
실시예
108:
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1H-인돌
반응식 9, 단계 iv에 따름: 톨루엔(0.5 mL) 중의 화합물 (108.3)(0.05 g, 157 umol)의 혼합물을 100℃에서 PPA(0.5 g, 157 umol)에 첨가하고, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3을 이용하여 pH = 8로 조정하고, EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 HCl (g)/EtOAc(5 mL, 4M)로 처리하고, 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(2 mL)로 세정하고, 건조시켜, 실시예 108(53.1 mg, 88.5% 순도, 수율: 80%, 2HCl)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ = 12.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68-8.69 (m, 1H), 8.56 (s, H), 8.37 (s, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 7.99-8.01 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.07 (s, 3H).
실시예 108에 기재된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 중간체 (108.1)을 출발 물질로 하여 케톤 Ar2-CO-Me와 반응시킨 후(반응식 9, 단계 iii), 이튼 시약을 사용하여 고리화시켜(반응식 9, 단계 iv), 표 9의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 111: 1-이소프로필-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌
반응식 10, 단계 ia에 따름: 실시예 98(400 mg, 1.27 mmol), 이소프로필 브로마이드(468 mg, 3.81 mmol) 및 Cs2CO3(1.24 g, 3.81 mmol)의 용액을 마이크로튜브 내 ACN(3 mL) 중에 용해시켰다. 밀봉한 튜브를 마이크로파 하에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH(0.5 mL x 3)로 세정하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC(TFA 컬럼: Luna C18 100*30 5u; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 20%→25%, 10분)로 정제하여, 실시예 111(21.1 mg, 42.7 umol, 수율: 3%, 95.3% 순도)을 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm= 8.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (t, J=19.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, J=32 Hz, 1H), 7.66 (d, J=46.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.70 (t, J=14 Hz, 1H), 3.97 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.74 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 6H).
유사한 실험 조건에 따라, 실시예 72를 출발 물질로 하여 적절한 할라이드 R1-Hal과 반응시켜(반응식 10, 단계 ia), 표 10의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 113: 1-(2-메톡시에틸)-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌
상기 기재된 바와 유사한 실험 조건에 따라, 실시예 103을 출발 물질로 하여 2-브로모에틸 메틸 에테르와 반응시켜(반응식 10, 단계 ia), 실시예 113을 제조하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm δ = 8.73 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.65 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.95 (1H, s), 7.61 - 7.52 (6H, m), 6.75 (1H, s), 4.41 (2H, dd, J=5.7, 5.7 Hz), 3.71 (2H, dd, J=5.7, 5.7 Hz), 3.24 (3H, s).
실시예 114: 1-(2-메톡시에틸)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌
5-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌 (
114.1
)
반응식 11, 단계 ia에 따름: DMF(1.00 mL) 중의 중간체 (U1)(250 mg, 871 umol)의 용액에, 0℃에서 NaH(34.8 mg, 871 umol, 60% 순도)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이러한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 2-브로모에틸 메틸 에테르(121 mg, 871 umol, 81.8 uL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르(60.5 mg, 435 umol, 40.9 uL)를 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, NaH(34.8 mg, 60% 순도)을 첨가하고, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2.00 mL x 3)로 세정하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여, 화합물 (114.1)(280 mg, 93.2% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 3H), 7.31 (t, J=16.8 Hz, 3H), 6.58 (s, 1H), 4.33 (t, J=11.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J=11.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
실시예
114
: 1-(2-메톡시에틸)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌
반응식 11, 단계 ii에 따름: 디옥산(3.00 mL) 및 H2O(0.300 mL) 중의 화합물 (114.1)(290 mg, 840 umol), (5-메톡시피리딘-3-일)보론산(128 mg, 840 umol), Cs2CO3(547 mg, 1.68 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(68.6 mg, 84.0 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2.00 mL x 3)로 세정하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE:EtOAc=0/1)로 정제하고, 이어서 prep-HPLC(HCl 컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u;이동상: [물(0.05%HCl)-ACN];B%: 1%→20%, 12분)로 정제하여, 실시예 114의 화합물(87.2 mg, 25.3% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ pm = 8.65 (d, J=8 Hz, 2H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.96-8.05 (m, 4H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.45 (t, J=9.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
유사한 실험 조건에 따라, 중간체 (U1)을 출발 물질로 하여 적절한 할라이드 R1-Hal과 반응시킨 후(반응식 11, 단계 ia), (5-메톡시피리딘-3-일)보론산과 반응시켜(반응식 11, 단계 ii), 표 12의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
유사한 실험 조건에 따라, 7-(5-브로모-4-클로로-1H-인돌-2-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진과 7-(5-브로모-6-클로로-1H-인돌-2-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진의 혼합물(반응식 4(단계 i 내지 iii)에 따라, 3-클로로-4-브로모아닐린과 1-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)에탄-1-온에서부터 제조됨)을 출발 물질로 하여, 메틸 요오다이드와 반응시킨 후(반응식 11, 단계 ia), (5-메톡시피리딘-3-일)보론산과 반응시키고(반응식 11, 단계 ii), 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 표 13의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 121: 1-시클로프로필-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌
5-브로모-1-시클로프로필-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌 (
121.1
)
반응식 11, 단계 ib에 따름: DME(5.00 mL) 중의 중간체 (U1)(400 mg, 1.39 mmol), 시클로프로필 보론산(479 mg, 5.57 mmol), Cu(OAc)2(253 mg, 1.39 mmol), 2-(2-피리딜)피리딘(218 mg, 1.39 mmol) 및 Na2CO3(295 mg, 2.79 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 O2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 O2 분위기 하에서 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5.00 mL x 3)로 세정하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE/EtOAc= 0/1)로 정제하여, 화합물 (121.1)(130 mg, 28.5% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 8.56 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.03-1.08 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H), 0.39-0.43 (m, 2H).
실시예
121
: 1-시클로프로필-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌 히드로클로라이드
반응식 11, 단계 ii에 따름: 디옥산(5.00 mL) 및 H2O(0.500 mL) 중의 화합물 (121.1)(130 mg, 397 umol), (5-메톡시피리딘-3-일)보론산(60.8 mg, 397 umol), Cs2CO3(259 mg, 795 umol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(32.4 mg, 39.7 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 퍼징(3회)한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2.00 mL x 3)로 세정하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE/EtOAc = 0/1)로 정제하였다. 잔류물을 prep-HPLC(HCl 컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 1%→20%, 12분)로 정제하여, 실시예 121(54.9 mg, 35.3% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3): δ ppm = 8.66 (t, J=16 Hz, 2H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.92 (d, J=14.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.794 (s, 2H).
실시예 122: 1-메틸-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌
2,5-디브로모-1-메틸-1H-인돌 (
122.1
)
반응식 12, 단계 i에 따름: 디옥산(6 mL) 중의 중간체 (U9)(0.250 g, 0.7 mmol, 1 eq.)의 용액에, 2M 수산화나트륨 용액(0.7 mL, 2.12 mmol, 3 eq.)을 첨가하고, 반응액을 150분 동안 100℃까지 가열하였다. 2M 수산화나트륨 용액(0.7 mL, 2.12 mmol, 3 eq.)의 추가 부분을 첨가하고, 추가 2시간 동안 가열을 지속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물(5 mL)을 첨가하고, 2M 염산을 사용하여 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여, 2,5-디브로모-1H-인돌을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
반응식 12, 단계 iia에 따름: DMF(7 mL) 중의 2,5-디브로모-1H-인돌(029 g, 1.05 mmol, 1 eq.)의 용액에, 0℃에서 NaH(0.063 g, 1.58 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 반응액을 15분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(0.08 mL, 1.27 mmol, 1.2 eq.)를 적가하였다. 반응액을 실온까지 가온시키고, 90분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(75 mL)와 물(15 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물(6x15 mL)과 염수(15 mL)로 세정하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 이소-헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (122.1)(0.177 g, 58% 수율)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ ppm 7.65 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.52 (1H, s), 3.74 (3H, s).
실시예
122
: 1-메틸-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌
반응식 12, 단계 iii에 따름: DME(2 mL) 중의 화합물 (122.1)(0.08 g, 0.28 mmol, 1 eq.)의 용액에, 2M 탄산나트륨 수용액(0.42 mL, 0.83 mmol, 3 eq.), 피리딘-4-보론산(0.82 g, 0.66 mmol, 2.4 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.011 g, 0.014 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 셀리트를 통해 여과하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(조건)로 정제하여, 실시예 122(0.034 g, 43% 수율)를 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 8.73 - 8.71 (2H, m), 8.62 - 8.60 (2H, m), 8.11 (1H, s), 7.79 - 7.76 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=1.1 Hz), 7.69 (2H, dd, J=1.7, 4.5 Hz), 6.93 (1H, s), 3.89 (3H, s).
실시예 123: NOX 저해 활성의 측정
본 발명에 따른 화합물의 활성을 하기 검정에서 NOX 활성의 저해 또는 감소로 시험하였다:
형광 검정
hNOX 효소에 의해 생성된 활성산소종(ROS) 생산을 Amplex® Red 시약을 사용하여 세포 및 막 기반 두 가지 검정에서 형광으로 측정하였다. 홀스래디쉬 과산화효소(HRP)의 존재 하에서, 디히드로레조루핀의 무색 비(非)형광 유도체인 Amplex® Red 시약(10-아세틸-3,7-디히드록시페녹사진, AR)은 H2O2와 1:1 화학량론으로 반응하여, 각각, 544 nm 및 590 nm의 여기 및 방출 파장에서 고도로 형광인 레조루핀을 생성한다.
재료
hNox 효소를 과발현하는 CHO 또는 HEK 세포의 막을 이전에 기재된 바와 같이 준비하였다(문헌[Palicz et al., 2001, J. Biol. Chem, 76, 3090]). 초음파 완충액(PBS(pH 7.4) 중 11% 수크로오스, 120 mM NaCl, 1 mM EGTA) 중에 재현탁시킨 후, 초음파처리하여 세포를 파괴시키고 원심분리하였다(200 g, 10분). 상청액을 17/40% (w/v) 불연속 수크로오스 구배 상에 적층하고, 원심분리하였다(150,000g 30분 동안). 막 분획을 17/40% 경계면에서 수집하여, 10μl 샘플을 분취하고, -80℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 Bradford 시약으로 결정하였다. 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드(FAD)(카탈로그 # F6625-500MG), MgCl2(카탈로그 # M8266-100G), 포스파티드산(PA)(카탈로그 # P3591-50MG)은 Sigma-Aldrich에서 구입하였다. 홀스래디쉬 과산화효소(HRP)(카탈로그 # 10108090001)는 Roche에서 구입하였다. NADPH(카탈로그 #A1395, 0500)는 Applichem에서 구입하였다. Amplex red(AR)(카탈로그 # A22177)는 Invitrogen에서 구입하였다. 96 웰 폴리프로필렌 및 검은색 플레이트는 Milian(각각, 카탈로그 # 055529 및 # 055218)에서 구입하였다. FLUOstar OPTIMA 마이크로플레이트 판독기는 BMG Labtech (Germany)에서 공급한 것이었다. Zephyr® Compact Liquid Handling Workstation은 PerkinElmer (Germany)에서 공급한 것이었다.
검정 1: hNOX 막에서의 ROS 생성 측정
hNOX 막 검정 완충액
모든 용액은 얼음 위에 두고, 빛으로부터 보호하였다. 1X hNOX 막 형광 검정 완충액의 최종 농도는 PBS pH7, 6 μM FAD, 15 μM PA, 1mM MgCl2, 12.5 μM AR, 0.02 u/ml, 125 ng 막, 1.5 μg 보조인자 및 30 μM NADPH였다.
NADPH를 12 mM의 농도로 물에 용해시키고, 4℃로 유지시킨 금속 전달 플레이트로 옮겼다. 측정 직전에, NADPH를 검정 플레이트에 첨가하여 반응을 개시하였다.
화합물 희석
화합물의 연속 희석(1:3, 10회 연속 희석)은 96 웰 폴리프로필렌 플레이트 내 100% DMSO에서 수행하였다(B 내지 H 열의 컬럼 1 내지 10, A 열의 컬럼 1 내지 10은 참조 화합물을 함유함). 출발 농도는 10-2 M(10 mM)이었다. 검정의 최종 농도는 10-4 M(100 μM)이었다. Zephyr® Compact Liquid Handling Workstation을 사용하여, 30 μl/웰의 PBS를 30 μl/웰의 DMSO 중 화합물 샘플로 옮겨 화합물을 PBS 완충액에서 2회 희석하였다. 대조군 웰인 컬럼 1과 12는 50% PBS(pH 7) 중의 60 μl DMSO를 함유하였다.
반응 혼합물 및 검정
Zephyr® Compact Liquid Handling Workstation을 사용하여 반응 혼합물을 분배하였다. 막과의 혼합물 90 μl를 96 웰 검은색 플레이트에 분배하였다(컬럼 2 내지 11, A 내지 D 열의 컬럼 1, E 내지 H 열의 컬럼 12). 막과의 혼합물 90 μl를 검정 플레이트에 분배하였다(E 내지 H열의 컬럼 1, A 내지 D 열의 컬럼 12, 이는 배경 신호 측정을 위한 웰임). Zephyr® Compact Liquid Handling Workstation을 사용하여, 2 μl의 화합물을 검정 플레이트의 각각의 웰에 분배하였다. 화합물과의 반응 혼합물을 Titramax 마이크로플레이트 인큐베이터에서 검정 플레이트 내에서 37℃에서 20분 동안 약한 교반 하에서 인큐베이션하였다. NADPH 10 μl를 검정 플레이트에 분배하였다. FLUOstar OPTIMA 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 37℃에서 10분 동안 형광 판독을 기록하였다(8회 주기, 1 주기는 55초임).
검정 2: hNOX 세포에서의 ROS 생성 측정
세포 기반 검정의 경우, 테트라시클린으로 NOX 발현을 유도하고, 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)를 사용하여 hNOX 아이소형을 발현하는 세포에서 PMA 의존적 과산화수소를 생성하였다.
세포 완충액
세포에 사용된 완충액은 1% 글루코오스가 함유된 HBSS 완충액으로 이루어져 있었다. 검정 24시간 전, 화합물을 10% 혈청과 1% 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 DMEM/F12 중의 테트라시클린(1 mg/ml)과 함께 인큐베이션하였다. 검정일에, 세포를 트립신을 이용하여 분리하고, 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 배지를 흡인하고, 세포를 세포 완충액에 재현탁시켰다. 세포를 계수하고, 2.5.106 세포/ml로 재현탁시켰다. 세포 펠릿을 얼음 위에 보관하였다.
hNOX 세포 형광 검정 완충액
모든 용액은 얼음 위에 두고, 빛으로부터 보호하였다. 1X hNOX 세포 형광 검정 완충액의 최종 농도는 HBSS/1% Glc pH7, 25 μM AR, 0.45 u/ml HRP, 100 nM PMA 및 50'000 세포/100μl 반응 혼합물이었다. HRP를 4℃로 유지시킨 금속 전달 플레이트로 옮겼다. 측정 직전에, HRP를 검정 플레이트에 첨가하여 반응을 개시하였다. 검은색 96 마이크로플레이트에의 혼합물의 분배 직전, AR 시약을 혼합물에 첨가하였다.
화합물 희석
상기 hNOX 막에서의 ROS 생성 측정에 기재된 바와 동일하였다.
반응 혼합물 및 검정
하기를 제외하고는, 상기 기재된 바와 동일하였다:
- 테트라시클린에 의해 유도되고 PMA로 자극되거나 자극되지 않은 세포와의 혼합물은, 컬럼 2 내지 11, A 내지 D 열의 컬럼 1, E 내지 H 열의 컬럼 12에 존재함(이는 전체 신호 측정을 위한 웰임).
- 유도되지 않고, PMA로 자극되거나 자극되지 않은 세포와의 혼합물은, E 내지 H 열의 컬럼 1, A 내지 D 열의 컬럼 12에 존재함(이는 배경 신호 측정을 위한 웰임).
- 반응 혼합물을 화합물과 10분 동안 인큐베이션함
- HRP 10 μl를 전체 검정 플레이트에 첨가하여 반응을 개시함
- 형광 판독을 12회 주기 동안 기록하고, 수득하여 계산에 사용하고, 데이터 지점 판독 시간 1분에서 12분까지의 기울기를 결정하고, FITC-Lectin 검출 시스템을 사용하여 혈관형성 조절 인자에 사용함. 마우스를 D0에서 D14까지 경구 위관 영양법(10 ml/kg)으로 본 발명의 화합물로 처리함.
하기 표 14는, 상기 기재된 검정 1에 따라 측정되고 GraphPad Prism Software(GraphPad Software Co., San Diego, CA)를 사용하여 비선형 회귀 분석으로 계산된 저해 상수로 표시된, NOX 활성의 저해를 요약한 것이다:
실시예 125:
생체내
NASH 모델
비알코올성 지방간염(NASH)은 Elevage Janvier (France)에서 주문한 수컷 C57BL/6 마우스(20-22g)에서 평가하였다. 순응 7일 후, 마우스를 최소 16주 동안 고지방 식이(서양식 식이요법; Safe, France) 및 식수 중 고과당 옥수수 시럽(42g/L)에 적용하였다. NASH가 확립되면, 8주차부터 종결 시까지 마우스를 경구 위관 영양법(10 ml/kg)으로 본 발명의 화합물로 처리하였다. 처리 기간의 종결 시(적어도 최소 8주), 동물을 희생시키고, 간과 혈액 샘플을 채취하여, NASH 및 대사 매개변수에 대한 화합물의 영향을 평가하였다. 섬유증 침착(Sirius Red), 염증 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 점수는 조직학으로 평가하였다. 간 기능 마커와 대사 마커는 혈액 샘플에서 평가하였다.
두 가지 본 발명의 화합물을 하루에 20 mg/kg으로 이 모델에서 시험하였다. 이 실험에서, 마우스를 고지방 식이와 고과당 시럽에 32주 동안 적용하였다. 본 발명의 화합물을 24주차에서 32주차까지, 각각, 20 mg/kg 및 30 mg/kg으로 제공한 후, 마우스를 희생시켰다. NAFLD 점수(도 1a)와 대사 마커 혈장 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST)(도 1b)를 제시하였다. 알 수 있는 바와 같이, 두 가지 화합물은 NAFLD 점수와 AST 수준을 모두 유의하게 감소시켰으며, 이는 NASH를 치유할 수 있는 본 발명의 화합물의 가능성을 보여준다.
실시예 126: 래트 염증성 통증의 캡사이신 모델
염증성 통증은 본 연구에서 SD(Sprague Dawley) 래트(Charles Rivers, US)에서 평가하였다. 나이브(naive) 기계적 통각과민(eVF) 발 움츠림 역치를 전자 본 프레이(von Frey) 장치(eVF, IITC Life Sciencesⓒ; Woodland Hills, CA)를 사용하여 측정하고, 동물을 기준선 eVF 값을 기준으로 군 당 10마리로 나누어 무작위 분류하였다. 0일차에, 동물의 군에 비히클 또는 본 발명의 화합물을 5 mL/kg의 용량 부피로 경구 투여하였다. 대략 투여 1시간 후, 캡사이신 10 μg을 좌측 뒷발에 주입하였다. 이어서, 캡사이신 주사 30분, 60분 및 90분 후에 기계적 통각과민(eVF) 발 움츠림 역치를 측정하였다. 시간 지점마다 각 뒷발에 대해 3개의 eVF 임계값을 측정하였다. 3개 값의 평균을 해당 시간 지점에 대한 발 움츠림 역치로 취하였다. 평균과 평균의 표준오차(SEM)를 각 시점에서 각 처리군에 대한 각 발에 대해 측정하였다.
본 발명의 화합물은 이 모델에서 10 mg/kg으로 시험하였다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 캡사이신 접종 30분 및 60분 후 측정 시 기계적 통각과민의 유의한 감소가 관찰되었으며, 이는 염증성 통증을 감소시킬 수 있는 이러한 화합물의 가능성을 나타낸다.
실시예 127: 마우스 신경병성 통증의 LPA 모델
신경병성 통증은 본 연구에서 C57BL/6 마우스(Charles Rivers, US)에서 평가하였다. 1 nmol 리소포스파티드산(LPA)의 척수강내 투여로 신경병성 통증을 유도하고, 기계적 이질통을 본 프레이 필라멘트(eVF, IITC Life Sciencesⓒ; Woodland Hills, CA)를 사용하여 평가하였다. 7일 후, 신경병증이 발병하였고, 비히클 또는 본 발명의 화합물로의 처리를 0일차(LPA 주사 후 7일)에서 7일차까지 경구로 시작할 수 있었다. 0일차 및 7일차에 기계적 이질통을 측정하고, 시험 물품의 투여 전, 및 대략 투여 1시간, 2시간 및 4시간 후에 기계적 이질통을 평가하였다.
실시예 128: 파킨슨병(PD) 모델
파킨슨병은 PD의 마우스 MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘) 독소 모델을 사용하여 평가하였다. C57BL/6J 마우스에게 식염수 중 MPTP-HCl을 피하 주사하였다. 대조군 마우스에게는 식염수 + 250 mg/kg의 복강내 프로베니시드를 투여하였다. 질환의 발병 후, 마우스에게 본 발명의 화합물 또는 비히클을 제공하였다. 마우스를 최대 2개월 동안 처리하였다. 마우스를 희생시킨 후, 면역조직화학, 조직학 및 생화학적 분석을 위해 뇌를 처리하였다. 판독에는 흑질 내 티로신 히드록실라아제(TH)+ 뉴런의 총 수 평가, 도파민 및 이의 대사산물의 정량화가 포함되었다.
실시예 129:
생체내
혈관형성 검정
혈관형성은 Elevage Janvier (France)에서 주문한 수컷 C57BL/6 마우스(20-22g)에서 평가하였다. Amsbio(생체내 혈관형성 검정용, ref 3450-048-K)에서 주문한 혈관반응기(angioreactor)를 키트 설명서에 따라 준비하였다. 간략하게, 혈관반응기로 불리는 한쪽 말단이 폐쇄된 이식용 등급 실리콘 실린더에, 혈관형성 조절 인자 존재 유무 하에서 예비 혼합된 Trevigen's PathClear® 기저막 추출물(BME) 20 μl를 충전하였다. Peprotech에서 주문한 VEGF(10 μg)와 FGF(50 μg)의 혼합물을 사용하였다. 마우스 당 2개의 혈관반응기를 마우스의 등쪽 옆구리에 피하로 이식하였다. 혈관형성의 개시와 함께, 혈관 내피세포는 BME로 성장하여 혈관반응기에서 혈관을 형성하였다. 이식 15일 후부터, FITC-Lectin 검출 시스템을 사용하여 혈관형성 조절 인자에 대한 유효 용량 반응을 측정하기에 충분한 세포가 존재하였다. 마우스를 D0에서 D14까지 경구 위관 영양법(10 ml/kg)으로 본 발명의 화합물로 처리하였다.
Claims (23)
- 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경변성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 섬유성 장애, 정신병적 장애, 감염성 질환, 알레르기성 장애, 외상, 패혈성, 출혈성 및 아나필락시스성 쇼크, 위장계 질환 또는 장애, 혈관형성 및 혈관형성 의존성 병태, 및/또는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) 산화효소(NADPH 산화효소)와 관련된 기타 질환 및 장애에서 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염:
[식 중, A 1 , A 2 및 A 3 기는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CF3, CHF2, 및 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐에서 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼에서 선택되고; R i 은 수소, 할로겐, CN, CF3, CHF2, 및 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복시에서 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군에서 선택되고; R ii 는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 할로 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 히드록시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로 C3-C8 시클로알킬이고; Ar 1 은
에서 선택되고;
R 1 및 R 4 는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CF3, CHF2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 카르복시, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬이고; R 2 는 수소, 할로겐, CF3, CHF2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 카르복시, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르복시 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬에서 선택되고; R 3 은 수소, 할로겐, CF3, CHF2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 카르복시, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르복시 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬에서 선택되고; R 5 는 수소, 할로겐, CF3, CHF2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 카르복시, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 카르복시 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬에서 선택되며; 여기서 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 중 하나가 H가 아닌 경우, 이러한 군의 나머지는 H이거나, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 및 R 5 중 임의의 것이 함께 연결되어 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있고; Ar 1 은 또한 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴, 특히
로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 및 R 13 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, CHF2, NH2, 알콕시, 아미노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬, 아실아미노, 우레이도, 설포닐, 설포닐아미노에서 선택되고; R 14 는 수소, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬에서 선택되고; Ar 2 는
의 군 또는
의 군 또는
의 군에서 선택되며;
여기서 R 15 , R 16 및 R 19 는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, CHF2, NH2, 알콕시, 아미노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬, 아실아미노, 우레이도 및 설포닐에서 선택되거나,
의 군에서 선택되고;
여기서 y, w, z 및 t는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고; h는 0 내지 3의 정수이고; n은 0 내지 4의 정수이고; G는 N-R23, O, S 및 SO2에서 선택되고; J는 C(B)n 및 N-R23에서 선택되고; L은 C-(B)n, N-R23, O, S, SO2이고; R 23 은 수소, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬 및 아미노설포닐에서 선택되고; B는 수소, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, CHF2, NH2, 알콕시, 아미노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬, 아실아미노, 우레이도, 설포닐 및 설포닐아미노에서 선택되고; R 17 및 R 18 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CF3, CHF2, 알콕시, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 아실아미노, 우레이도, 설포닐, 아미노설포닐 및 설포닐아미노에서 선택되고; R 20 및 R 22 는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CF3, CHF2, 알콕시, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬에서 선택되고; R 21 은 수소, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬에서 선택되고; R 15 와 R 16 은 함께 연결되어 하기 화학식
의 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 여기서 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C(R24R25), CH2C(R24R25), C(=O), O 및 N-R26이고; R 24 및 R 25 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, CHF2, NH2, 알콕시, 아미노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬, 아실아미노, 우레이도, 설포닐 및 설포닐아미노에서 선택되고; R 24 와 R 25 는 함께 연결되어 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; R 26 은 수소, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미노 C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 카르복시 C3-C8 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 C3-C8 시클로알킬, 아미노설포닐에서 선택되고; R 15 와 R 19 는 함께 연결되어 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있고; R 15 와 R 21 은 함께 연결되어 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있고; R 17 과 R 21 은 함께 연결되어 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있고; R 20 과 R 21 은 함께 연결되어 선택적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴을 형성할 수 있음].
- 제1항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 염증성 장애, 섬유성 장애, 통증 병태 또는 혈관형성 장애에서 선택되는, 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염증성 장애가 피부 염증, 간 염증 및 중추신경계 염증에서 선택되는, 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 섬유성 장애가 폐섬유증(예컨대, 특발성 폐섬유증), 신장섬유증, 간섬유증(예컨대, NASH), 각막섬유증, 피부섬유증(예컨대, 피부경화증) 및 섬유성 기질 성분을 동반한 암에서 선택되는, 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암이 두경부암, 유방암, 결장직장암, 흑색종, 폐암 및 교모세포종에서 선택되는, 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 통증 장애가 신경병성 통증, 특히 당뇨병성 신경병증, 척추 또는 신경 손상 관련 통증, 절단, 약물 유발성 통증, 다발경화증, 다발골수종, 대상포진, 라임병(Lyme disease), 대상포진 감염, 암 관련 통증, HIV 관련 통증, 삼차신경통 및 염증성 통증, 특히 자궁내막증을 포함하는 골반 통증, 섬유근육통, 염증성 장애와 관련된 관절 통증, 화상 관련 통증, 외상 유발성 통증에서 선택되는, 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혈관형성 장애가 고형종양 또는 양성 및 악성 혈관종양을 동반한 암, 자궁내막증 및 증식성 망막병증에서 선택되는, 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 화학식 (I)에 따른 화합물로서, 식 중 A1 내지 A3, Ar1 및 Ar2, Ri 및 Rii는 제1항에 정의된 바와 같고, 단, 2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 또는 5-(피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 또는 2,5-디(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴이 아닌, 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체.
- 제8항에 있어서, R i 이 H인, 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, R i 이 할로겐, 특히 클로로인, 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, R ii 가 H인, 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R ii 가 선택적으로 치환된 메틸, 선택적으로 치환된 에틸, 선택적으로 치환된 이소프로필과 같은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 메톡시 에틸과 같은 알콕시 또는 옥세탄 메틸과 같은 선택적으로 치환된 C2-C8 헤테로시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아미드 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아실로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Rii가 선택적으로 치환된 시클로프로필과 같은 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬인, 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체.
- 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A 1 , A 2 및 A 3 기가 독립적으로 수소, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬에서 선택되는, 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체.
- 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A 1 , A 2 및 A 3 이 H인, 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체.
- 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 군에서 선택되는, 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체:
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
2,5-비스(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-아민;
5-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-3-아민;
5-(6-메틸피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)-1H-인돌;
2-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
2-(2-(아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인돌;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인돌;
4-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-2-메틸티아졸;
2-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
1-(4-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올;
1-(4-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
4-(4-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
4-(5-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(6-(옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-1H-인돌;
1-(5-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
N,N-디메틸-5-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-아민;
4-(5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
N,N-디메틸-4-(5-(퀴놀린-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-아민;
1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
1-(4-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
1-(4-(6-클로로-5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
6-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
2-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
6-클로로-2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복실산;
1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복사미드;
(1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)메탄올;
6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(6-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌;
N-(1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드;
(1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
1-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온;
4-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일) 모르폴린;
6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
4-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드;
6-클로로-2-(6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
4-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-온;
3'-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-1-메틸-5'H-스피로[아제티딘-3,7'-푸로[3,4-b]피리딘];
7-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)(옥세탄-3-일)메탄올;
6-클로로-2-(6-(메톡시(옥세탄-3-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
2-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)프로판-1-올;
5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-1-(시클로프로필메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(5-(7-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(4,6-디플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-5-(퀴놀린-5-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-5-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
6-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-메틸-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
6-메틸-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-(5-(4-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
N,N-디메틸-4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-아민;
5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-에톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-시클로프로폭시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
7-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
3-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)퀴놀린;
N-메틸-4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-아민;
4-(4-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)모르폴린;
5-(6-클로로-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)퀴놀린-2-올;
4-(5-(6-클로로-5-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-5-(2-메톡시퀴놀린-5-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일)모르폴린;
4-(5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
4-(5-(이소퀴놀린-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
N,N-디메틸-4-(5-(퀴놀린-5-일)-1H-인돌-2-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1H-인돌;
4-(2-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)퀴놀린;
4-(2-(피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)퀴놀린;
2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
2-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
2,5-디(피리딘-3-일)-1H-인돌;
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1H-인돌;
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리미딘-4-일)-1H-인돌;
2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인돌;
1-이소프로필-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
4-(5-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일) 모르폴린;
1-(2-메톡시에틸)-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-(2-메톡시에틸)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-메틸-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-에틸-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-(시클로프로필메틸)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-(벤질)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
7-(4-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
7-(6-클로로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
1-시클로프로필-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌;
1-메틸-2,5-디(피리딘-4-일)-1H-인돌; 및
5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-인돌. - 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물, 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 활성 유도체.
- 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 유도체 적어도 하나와, 이의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물인, 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고형종양에 대한 통상적인 화학요법에서 전이의 확립을 제어하기 사용되는 물질 또는 호르몬요법에 사용되는 물질 또는 예정된 세포 사멸을 촉발시키는 작용을 하는 임의의 다른 분자와 같은 암의 치료에 유용한 공동작용제(co-agent), 예를 들어 메토트렉세이트(methotrexate)(Abitrexate®), 플루오로우라실(Adrucil®), 히드록시우레아(Hydrea®) 및 메르캅토퓨린(mercaptopurine)(Purinethol®)과 같은 전구 DNA 분자 빌딩 블록의 합성을 중단시키는 약물의 범주에서 선택되는 공동작용제, 예를 들어 시스플라틴(cisplatin)(Platinol®) 및 항생제인 다우노루비신(daunorubicin)(Cerubidine®), 독소루비신(doxorubicin)(Adriamycin®) 및 에토포시드(etoposide)(VePesid®)와 같은 세포의 핵에서 DNA를 직접적으로 손상시키는 약물의 범주에서 선택되는 공동작용제, 예를 들어 빈블라스틴(Vinblastine)(Velban®), 빈크리스틴(Vincristine)(Oncovin®) 및 파클리탁셀(Pacitaxel)(Taxol®)과 같은 유사분열 방추의 합성 또는 파괴에 영향을 미치는 약물의 범주에서 선택되는 공동작용제와 병용투여되는, 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 사이토카인 수용체 사슬의 유전자 전달 및 수용체 표적화된 세포독소 투여와 같은 세포 표면 단백질을 표적으로 하는 작용제와 병용투여되는, 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법과 병용투여되는, 화합물 및 이의 호변 이성질체, 기하 이성질체, 광학 활성 형태, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유도체 또는 이의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경변성 장애, 신장 질환, 생식 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 섬유성 장애, 정신병적 장애, 감염성 질환, 알레르기성 장애, 외상, 패혈성, 출혈성 및 아나필락시스성 쇼크, 위장계 질환 또는 장애, 혈관형성 및 혈관형성 의존성 병태, 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 산화효소(NADPH 산화효소)와 관련된 기타 질환 및/또는 장애에서 선택되는 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
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