TW201838981A - 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法 - Google Patents

嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了具有肌醇必需酶1 (IRE1)調節活性或功能的具有式I結構之嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物：

Description

嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療IRE1相關之疾病及病症的方法
本文描述了靶向肌醇必需酶1 (IRE1 α、α)之化合物，該等化合物包括其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、代謝物、前藥、包含此類化合物之藥物組合物，以及使用此類化合物治療、預防或診斷疾病之方法。
激酶/內切核糖核酸酶肌醇必需酶1 (IRE1 a、α、α)，即觸發未折疊蛋白應答(UPR)之內質網中錯誤折疊蛋白積聚的傳感器之一，是結合IRE1α激酶部分上之ATP結合位點並阻斷其內切核糖核酸酶活性的抑制劑之潛在抗癌靶標。IRE1α是跨膜雙功能蛋白，具有與錯誤折疊蛋白結合之腔結構域(luminal domain)、跨膜區段以及由激酶部分及串聯內切核糖核酸酶結構域組成之細胞質部分。結構-活性關係(SAR)研究導致化合物在重組IRE1α激酶篩選中具有選擇性，並有效抵抗重組IRE1α以及細胞IRE1α之內切核糖核酸酶活性。IRE1α活性介導UPR之某些促存活功能，增加某些腫瘤細胞系之活力及生長，並且可能是阻斷惡性腫瘤生長之特異性小分子抑制劑之有效治療靶標，這與早期報道相反(Harrington , P.E.等(2015) ACS Med. Chem. Lett. 6:68-72)。另外，IRE1α之抑制劑可在治療學上用於除癌症之外的其他類型之疾病，其包括某些自身免疫疾病、神經退行性疾病、纖維化及代謝疾病(Wang M.及Kaufman, R.J. (2016) Nature 529:326-335)。
內質網(ER)中蛋白折疊之穩態調節受三種關鍵細胞內信號傳導通路之控制：IRE1α、PERK及ATF6，它們共同協調未折疊蛋白應答(UPR) (Schroder,等(2005) Mutat Res-Fund Mol Mech Metagenesis 569:29 – 63)。ER或某些類型之細胞損傷或應激中之蛋白折疊之需求增加導致ER中之未折疊蛋白積聚，即一種稱為ER應激之情況。細胞藉由活化UPR來響應ER應激，以幫助調整或維持其高保真蛋白合成能力(Walter, P.及Ron, D. (2011) Science, 334:1081-1086)。IRE1α是UPR之三個分支中進化最保守之分支。重要的是，UPR根據ER應激之嚴重性及持續時間決定細胞之生/死，並且最終結果是細胞存活及恢復或程序性細胞死亡(凋亡) (Sovolyova等, (2014) Biol Chem 395: 1-13)。UPR之所有三種通路形成對未折疊蛋白積聚之協調反應，並且若干研究已經證明不同通路之間存在交叉干擾(Yamamoto等, 2004；Arai等, 2006；Adachi等, 2008)。ER應激及UPR之活化可以由機械損傷、炎症、基因突變、感染、氧化應激、代謝應激及與惡性腫瘤相關聯的其他類型之細胞應激引起。ER應激還涉及導致內部器官纖維化重塑之疾病，諸如慢性肝病(Galligan等, 2012；Shin等, 2013；Ji, 2014)、肺纖維化(Baek等, 2012；Tanjore等, 2012、2013)、腎纖維化(Chiang等, 2011)、心血管疾病(Spitler及Webb, 2014)及炎性腸病(Bogaert等, 2011；Cao等, 2013)。
IRE1α(α)是具有細胞質激酶及內切核糖核酸酶活性之跨膜雙功能蛋白。提出了IRE1α之N末端結構域來感測ER腔中未折疊蛋白之存在，從而觸發細胞質激酶結構域之活化，其繼而活化C末端內切核糖核酸酶。IRE1α穿過ER脂質雙層傳遞資訊(Tirasophon等, 2000)。ER蛋白負荷增加及未折疊蛋白之存在導致ER伴侶蛋白GRP78/BiP從IRE1α分子上解離，該等IRE1α分子與錯誤折疊蛋白結合並且然後在細胞質激酶結構域中發生二聚化及反式自磷酸化。這導致細胞溶膠中IRE1α內切核糖核酸酶部分之活化。IRE1α內切核糖核酸酶具有裂解編碼未剪接之X盒蛋白1 (XBP1u)之mRNA的能力；這切除了26個核苷酸之內含子並導致形成剪接之XBP1 (XBP1s) mRNA，其編碼有效之轉錄因子。在運輸到細胞核內之後，XBP1s蛋白與UPR啟動子元件結合以啟動增強ER對付未折疊蛋白之能力的基因之轉錄，例如藉由增強ER相關聯之錯誤折疊蛋白之降解，以及藉由提高伴侶蛋白及支持ER中之蛋白折疊之二硫化物異構酶的水準。IRE1α活化也與ER體積增大相關聯，此情形已被解釋為增加蛋白折疊能力之適應性機制(Sriburi等, 2004)；(Chen, Y. (2013) Trends Cell Biol., 23,547−555)。另外，IRE1α內切核糖核酸酶在稱為mRNA之受調節之IRE1α-依賴性衰減(RIDD)的過程中裂解各種mRNA，該過程減少蛋白質翻譯及蛋白質往ER中之輸入以幫助重建穩態(Hollien及Weissman, 2006)。在癌細胞中，IRE1α藉由RIDD降低死亡受體5 (DR5)之mRNA水準來抑制ER應激誘導之凋亡(Lu等, Science 2014)。
除了降解mRNA (Binet等, 2013)之外，近年來還表明IRE1α還具有降解微小RNA (miR)之能力(Upton等, 2012)。miR是由17-25個核苷酸組成之短的非編碼RNA寡核苷酸，其通常藉由與靶mRNA之30-非翻譯區中之互補序列結合來抑制mRNA翻譯或誘導mRNA裂解，從而抑制基因表達。許多細胞功能諸如增殖、分化及凋亡受miR調節，並且在多種人類疾病(包括纖維化)中都觀察到異常的miR表達(Bowen等, 2013)。近年來已開發出具體靶向UPR各個組分之抑制劑。已經表明穩定結合IRE1a內切核糖核酸酶結構域中之離胺酸907的選擇性抑制劑4μ8C抑制RIDD活性及XBP-1剪接(Cross等, 2012)。高水準之4μ8C在細胞中不引起可量測之毒性，並且濃度範圍在80至128 lM內之4μ8C完全阻斷XBP1剪接而不影響IRE1α激酶活性(Cross等, 2012)。因此，抑制劑4μ8C既代表潛在之藥物，也是描繪IRE1α在體內之功能之重要工具，因為IRE1α敲除小鼠在胚胎發育期間死亡。IRE1α之抑制在肝臟及皮膚纖維化之動物模型中阻止肌纖維母細胞活化並降低纖維化。IRE1α之藥理學抑制可以逆轉從硬皮病患者中分離之活化肌纖維母細胞之促纖維化表型，並且表明在開發用於治療纖維化疾病之新策略時應考慮ER應激抑制劑 (Heindryckx, F.等(2016) EMBO Molecular Medicine Vol 8(7):729-744)。
已經表明UPR活化是具有非常高之蛋白合成負擔之分泌性細胞來源之腫瘤(例如多發性骨髓瘤)的重要存活途徑。因此，藉由阻斷IRE1α內切核糖核酸酶對於XBP1之裂解及活化來干擾UPR的努力一直是癌症研究之活躍領域。作為特定IRE1α RNA酶產物，XBP1s是功能性IRE1抑制之直接指標。一種有效且選擇性的IRE1α抑制劑將充當檢驗以下假設之重要工具：在沒有完全UPR活化之情況下，將迫使腫瘤細胞凋亡。已經報道了IRE1α抑制劑及活化化合物(Harrington , P.E.等(2015) ACS Med. Chem. Lett. 6:68-72；Volkmann, K.,等(2011) J. Biol. Chem., 286:12743−12755；Cross, B.C.S.,等(2012) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 109:E869−E878；Wang, L.,等(2012) Nat. Chem. Biol., 8:982−989；Ghosh, R.,等(2014) Cell, 158:534−548；Ranatunga, S.,等(2014) J. Med. Chem., 57, 4289−4301；US 9382230；US 8815885)。
本發明總體上涉及具有IRE1調節活性或功能之雜芳基化合物，該等化合物具有式I結構：I 或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受之鹽，並且具有本文所述之取代基及結構特徵。
本發明之一個態樣是式I化合物及藥學上可接受之載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
本發明之一個態樣是用於製造式I化合物或包含式I化合物之藥物組合物的方法。
本發明之一個態樣是在患者中治療IRE1相關疾病或病症之方法，該方法包括向患有IRE1相關疾病或病症之患者投與治療有效量之藥物組合物。
本發明之一個態樣是用於治療由IRE1受體介導之病狀之套組，該套組包含： a) 包含式I化合物之藥物組合物；及 b) 使用說明書。
相關申請案之交叉引用
本申請案要求2017年3月17日提交之國際專利申請案第PCT/CN2017/077059號之優先權，該申請案之內容以引用之方式整體併入本文。
現將詳細參考本發明之某些實施例，其實例在所附之結構及式中說明。雖然本發明將結合列舉之實施例來描述，但應理解其不意圖將本發明限於彼等實施例。相反地，本發明意圖覆蓋可以包括在如申請專利範圍所限定之本發明範圍內的所有替代、修改以及等同物。熟習此項技術者將認識到，與本文所描述之方法及材料類似或等同的許多方法及材料可用於實踐本發明。本發明決不限於所述的方法及材料。在一篇或多篇併入之文獻、專利及類似材料與本申請案(包括但不限於定義之術語、術語用法、描述之技術等)不同或矛盾之情況下，以本申請案為準。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語所具有的含義都與本發明所屬領域之普通熟習此項技術者通常所理解的相同。儘管在實施或測試本發明時可使用與本文所述之彼等方法及材料類似或等同之方法及材料，但以下描述合適之方法及材料。本文提到之所有公開案、專利申請案、專利案及其他參考文獻以引用之方式整體併入。除非另外說明，否則本申請案中所用之命名基於IUPAC系統命名法。 定義
當指示取代基之數量時，術語「一個或多個」是指從一個取代基至最高可能取代數量之範圍，即取代基替代一個氫至替代所有氫。術語「取代基」表示替代母分子上之氫原子的原子或原子團。術語「經取代」表示指定之基團帶有一個或多個取代基。當任何基團可帶有多個取代基並且提供了多種可能之取代基時，取代基是獨立選擇的並且不需要相同。術語「未經取代」表示指定之基團不帶有取代基。術語「任選取代」意指指定之基團是未經取代的或被一個或多個取代基取代，該等取代基獨立地選自可能取代基之群。當指示取代基之數量時，術語「一個或多個」意指一個取代基至最高可能之取代數量，即取代基替代一個氫至替代所有氫。
如本文所用，術語「烷基」是指1至12個碳原子之飽和直鏈或支鏈一價烴基(C1 -C12 )，其中該烷基可獨立任選地被一個或多個下文所述之取代基取代。在另一個實施例中，烷基為1至8個碳原子(C1 -C8 )或1至6個碳原子(C1 -C6 )。烷基之實例包括但不限於甲基(Me、-CH3 )、乙基(Et、-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu、第二丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu、第三丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 、1-庚基、1-辛基等。
如本文所用，術語「亞烷基(alkyldiyl)」是指約1至12個碳原子之飽和直鏈或支鏈二價烴基(C1 -C12 )，其中該亞烷基可獨立任選地被一個或多個下文所述之取代基取代。在另一個實施例中，亞烷基為1至8個碳原子(C1 -C8 )或1至6個碳原子(C1 -C6 )。亞烷基之實例包括但不限於亞甲基(-CH2 -)、亞乙基(-CH2 CH2 -)、亞丙基(-CH2 CH2 CH2 -)等。亞烷基也可被稱為「亞烷基(alkylene)」。
術語「烯基」是指具有至少一個不飽和位點(即碳-碳sp2 雙鍵)之2至8個碳原子之直鏈或支鏈一價烴基(C2 -C8 )，其中該烯基可獨立任選地被一個或多個本文所述之取代基取代，並且包括具有「順式」及「反式」取向或者「E」及「Z」取向之基團。實例包括但不限於乙烯基(ethylenyl或vinyl) (-CH=CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )等。
術語「亞烯基(alkenylene或alkenyldiyl)」是指具有至少一個不飽和位點(即碳-碳sp2 雙鍵)之2至8個碳原子之直鏈或支鏈二價烴基(C2 -C8 )，其中該亞烯基可獨立任選地被一個或多個本文所述之取代基取代，並且包括具有「順式」及「反式」取向或者「E」及「Z」取向之基團。實例包括但不限於亞乙烯基(ethylenylene或vinylene) (-CH=CH-)、烯丙基(-CH2 CH=CH-)等。
術語「炔基」是指具有至少一個不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之2至8個碳原子之直鏈或支鏈一價烴基(C2 -C8 )，其中該炔基可獨立任選地被一個或多個本文所述之取代基取代。實例包括但不限於乙炔基(-CºCH)、1-丙炔基(-CºCCH3 )、炔丙基(-CH2 CºCH)等。
術語「亞炔基(alkynylene或alkynyldiyl)」是指具有至少一個不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之2至8個碳原子之直鏈或支鏈二價烴基(C2 -C8 )，其中該亞炔基可獨立任選地被一個或多個本文所述之取代基取代。實例包括但不限於亞乙炔基(-CºC-)、亞丙炔基(炔丙基，-CH2 CºC-)等。
術語「碳環(carbocycle)」、「碳環基」、「碳環(carbocyclic ring)」及「環烷基」是指具有3至12個碳原子(C3 -C12 )作為單環或7至12個碳原子作為雙環之單價非芳族之飽和或部分不飽和之環。具有7至12個原子之雙環碳環可以被排列成例如雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，並且具有9或10個環原子之雙環碳環可以被排列成雙環[5,6]或[6,6]系統或橋聯系統，諸如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷。螺碳環基部分也包括在此定義之範圍內。螺碳環基部分之實例包括[2.2]戊基、[2.3]己基及[2.4]庚基。單環碳環之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基、環十二基等。碳環基獨立任選地被一個或多個本文所述之取代基取代。
術語「亞碳環基」是指具有3至12個碳原子(C3 -C12 )作為單環或7至12個碳原子作為雙環之二價非芳族之飽和或部分不飽和之環。
「芳基」意指藉由從母芳族環系統之單個碳原子移除一個氫原子而衍生出之6-20個碳原子之一價芳族烴基(C6 -C20 )。一些芳基在示例性結構中表示為「Ar」。芳基包括包含稠合至飽和環、部分不飽和環或芳族碳環之芳族環的雙環基團。典型之芳基包括但不限於衍生自苯(苯基)、取代之苯、萘、蒽、聯苯、茚基、茚滿基、1,2-二氫萘、1,2,3,4-四氫萘基等之基團。芳基獨立任選地被一個或多個本文所述之取代基取代。
術語「亞芳基(arylene或aryldiyl)」意指藉由從母芳族環系統之兩個碳原子移除兩個氫原子而衍生出之6-20個碳原子之二價芳族烴基(C6 -C20 )。一些亞芳基在示例性結構中表示為「Ar」。亞芳基包括包含稠合至飽和環、部分不飽和環或芳族碳環之芳族環的雙環基團。典型之亞芳基包括但不限於衍生自苯(亞苯基)、取代之苯、萘、蒽、亞聯苯、亞茚、亞二氫茚、1,2-二氫萘、1,2,3,4-四氫萘基等之基團。亞芳基(Aryldiyl)也稱為「亞芳基(arylene)」，並且任選地被一個或多個本文所述之取代基取代。
術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」以及「雜環(heterocyclic ring)」在本文中可互換使用並且是指3至約20個環原子之飽和或部分不飽和(即，在環內具有一個或多個雙鍵及/或三鍵)之碳環基團，其中至少一個環原子是選自氮、氧、磷及硫之雜原子，剩餘之環原子為C，其中一個或多個環原子獨立任選地被一個或多個下文所述之取代基取代。雜環可以是具有3至7個環成員(2至6個碳原子及1至4個選自N、O、P及S之雜原子)之單環或具有7至10個環成員(4至9個碳原子及1至6個選自N、O、P及S之雜原子)之雙環，例如：雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統。雜環描述於Paquette, Leo A., 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin, New York, 1968)，特別是第1、3、4、6、7及9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons, New York, 1950至今)，特別是第13、14、16、19及28卷；以及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566中。「雜環基」還包括其中雜環基團與飽和環、部分不飽和環或芳族碳環或雜環稠合之基團。雜環之實例包括但不限於嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯啶-1-基、硫代嗎啉-4-基、S-二側氧硫嗎啉-4-基、氮雜環辛烷-1-基、氮雜環丁烷-1-基、八氫吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮雜環庚烷-1-基、吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基 、嗎啉基、硫嗎啉基、噻烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、硫氮雜環庚烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基及N-吡啶基脲。螺雜環基部分也包括在此定義之範圍內。螺雜環基部分之實例包括氮雜螺[2.5]辛烷基及氮雜螺[2.4]庚烷基。雜環基之實例(其中2個環原子被氧基(=O)部分取代)是嘧啶酮基及1,1-二側氧-硫代嗎啉基。本文之雜環基獨立任選地被一個或多個本文所述之取代基取代。
術語「亞雜環基」是指3至約20個環原子之飽和或部分不飽和(即，在環內具有一個或多個雙鍵及/或三鍵)之二價碳環基團，其中至少一個環原子是選自氮、氧、磷及硫之雜原子，剩餘之環原子為C，其中一個或多個環原子獨立任選地被一個或多個所述之取代基取代。
術語「雜芳基」是指5-、6-或7-員環之一價芳族基團並且包括5-20個原子之稠環系統(其中至少一個是芳族的)，該等原子含有獨立地選自氮、氧及硫之一個或多個雜原子。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。雜芳基獨立任選地被一個或多個本文所述之取代基取代。
術語「亞雜芳基」是指5-、6-或7-員環之二價芳族基團並且包括5-20個原子之稠環系統(其中至少一個是芳族的)，該等原子含有獨立地選自氮、氧及硫之一個或多個雜原子。
在可能之情況下，雜環或雜芳基可以是碳鍵合的(碳連接的)或氮鍵合的(氮連接的)。以舉例之方式但不加限制，碳鍵合雜環或雜芳基在以下位置處進行鍵合：吡啶之2、3、4、5或6位；噠嗪之3、4、5或6位；嘧啶之2、4、5或6位；吡嗪之2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑之2、4或5位；異噁唑、吡唑或異噻唑之3、4或5位；氮丙啶之2或3位；氮雜環丁烷之2、3或4位；喹啉之2、3、4、5、6、7或8位；或異喹啉之1、3、4、5、6、7或8位。
以舉例之方式但不加限制，氮鍵合雜環或雜芳基在以下位置進行鍵合：氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位；異吲哚或異吲哚啉之2位；嗎啉之4位；及咔唑或β-咔啉之9位。
術語「治療(treat及treatment)」是指治療性治療，其中目的是減慢(減輕)不需要之生理變化或病症，諸如關節炎或癌症之發展或擴散。出於本發明之目的，有益或所需之臨床結果包括但不限於無論是可偵測或是不可偵測之症狀之減緩、疾病程度之減小、疾病狀態之穩定(即不惡化)、疾病進程之延緩或減慢、疾病狀態之改善或緩和以及緩解(無論是部分緩解或是全部緩解)。「治療」還可以意指與未接受治療時期望之存活相比延長存活。需要治療之患者包括患有病狀或病症之患者。
短語「治療有效量」意指本發明化合物之量，其(i)治療特定之疾病、病狀或病症；(ii)減弱、改善或消除特定之疾病、病狀或病症之一種或多種症狀；或者(iii)預防或延緩本文所述之特定之疾病、病狀或病症之一種或多種症狀之發作。在癌症之情況下，藥物之治療有效量可減少癌細胞之數量；減小腫瘤之尺寸；抑制(即，在某種程度上減慢並較佳阻止)癌細胞向周邊器官之浸潤；抑制(即，在某種程度上減慢並在較佳阻止)腫瘤轉移；在某種程度上抑制腫瘤生長；及/或在某種程度上減輕與癌症相關聯之一種或多種症狀。在藥物可防止生長及/或殺死現有癌細胞之程度上，它可以是細胞抑制的及/或細胞毒性的。對於癌症療法，功效可以例如藉由評估疾病進展時間(TTP)及/或測定應答率(RR)來量測。
術語「癌症」是指或描述哺乳動物中之生理病狀，其特徵通常在於不受調控之細胞生長。「腫瘤」包含一種或多種癌性細胞。癌症之實例包括但不限於癌、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性腫瘤。此類癌症之更具體之實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸癌)、胰腺癌、膠質母細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌以及頭頸癌。
「血液惡性腫瘤」(英式拼寫"Haematological" malignancies)是影響血液、骨髓及淋巴結之癌症類型。由於三者藉由免疫系統緊密相連，影響三者中之一者之疾病往往也會影響其他二者：儘管淋巴瘤是淋巴結疾病，但它通常會傳播到骨髓，影響血液。血液惡性腫瘤是惡性贅生物(「癌症」)，並且它們通常由血液學及/或腫瘤學專家來治療。在一些中心，「血液學/腫瘤學」是內科醫學之單個分科，而在另一些中心則被認為是單獨之部門(也有外科及放射腫瘤科醫生)。並非所有血液病症都是惡性的(「癌性的」)；此等其他血液病狀也可能由血液科醫生管理。血液惡性腫瘤可能衍生自兩種主要血細胞譜系中之任一種：骨髓細胞系及淋巴細胞系。骨髓細胞系正常產生粒細胞、紅細胞、血小板、巨噬細胞及肥大細胞；淋巴細胞系產生B細胞、T細胞、NK細胞及漿細胞。淋巴瘤、淋巴細胞白血病及骨髓瘤來自淋巴系，而急性及慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常症候群及骨髓增殖性疾病是骨髓來源。白血病包括急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMOL)及小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤(所有四種亞型)及非霍奇金淋巴瘤(NHL，所有亞型)。
不考慮作用機制，「化學治療劑」是用於治療癌症之化學化合物。化學治療劑之類別包括但不限於：烷化劑、抗代謝物、紡錘體毒物植物生物鹼、細胞毒素/抗腫瘤抗生素、拓撲異構酶抑制劑、抗體、光敏劑以及激酶抑制劑。化學治療劑包括在「靶向治療」及常規化學療法中使用之化合物。化學治療劑之實例包括蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(VELCADE®, Millennium Pharm., CAS登記號179324-69-7)，來那度胺(REVLIMID®, Celgene, CAS登記號191732-72-6)；維奈托克(VENCLEXTA®, GDC-0199, ABT-199, AbbVie/Genentech, CAS 登記號1257044-40-8)；依魯替尼(IMBRUVICA™, APCI-32765, Pharmacyclics Inc./Janssen Biotech Inc.; CAS登記號936563-96-1, US 7514444)，艾代拉里斯(ZYDELIG®, CAL-101, GS 1101, GS-1101, Gilead Sciences Inc.; CAS登記號1146702-54-6)，埃羅替尼(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.)，多西他賽(TAXOTERE®, Sanofi-Aventis)，5-FU (氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS登記號51-21-8)，吉西他濱(GEMZAR®, Lilly)，PD-0325901 (CAS號391210-10-9, Pfizer)，順鉑(Platinol®, (SP -4-2)-順鉑(II)，順式-二胺, 二氯鉑(II)，CAS號15663-27-1)，卡鉑(CAS號41575-94-4)，紫杉醇(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)，曲妥珠單抗(HERCEPTIN®, Genentech)，替莫唑胺(4-甲基-5-側氧-2,3,4,6,8-五氮雜二環[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲醯胺，CAS號85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough)，它莫西芬((Z )-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N ,N -二甲基乙胺，NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®)及多柔比星(ADRIAMYCIN®, CAS號23214-92-8)，Akti-1/2，HPPD及雷帕黴素。
化學治療劑包括B細胞受體靶標之抑制劑，諸如BTK、Bcl-2及JAK抑制劑。
化學治療劑之更多實例包括：奧沙利鉑(ELOXATIN®, Sanofi)，索坦(SUNITINIB®, SU11248, Pfizer)，來曲唑(FEMARA®, Novartis)，帕布昔利布(IBRANCE®, Pfizer)，甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®, Novartis)，考比替尼(COTELLIC™, GDC-0973, XL-518, Exelixis, WO 2007/044515, CAS登記號934660-93-2)，ARRY-886 (Mek抑制劑，AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca)，SF-1126 (PI3K抑制劑，Semafore Pharmaceuticals)，BEZ-235 (PI3K抑制劑，Novartis)，XL-147 (PI3K抑制劑，Exelixis)，PTK787/ZK 222584 (Novartis)，氟維司群(FASLODEX®, AstraZeneca)，甲醯四氫葉酸(亞葉酸)，雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®, Wyeth)，拉帕替尼(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline)，洛那法尼(SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough)，索拉非尼(NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs)，吉非替尼(IRESSA®, AstraZeneca)，伊立替康(CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer)，替吡法尼(ZARNESTRA™, Johnson & Johnson)，ABRAXANE™ (無克列莫佛(Cremophor-free))，紫杉醇之白蛋白工程化奈米顆粒製劑(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il)，凡德他尼(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca)，瘤可寧，AG1478，AG1571 (SU 5271; Sugen)，替西羅莫司(TORISEL®, Wyeth)，帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)，莰佛胺(TELCYTA®, Telik)，噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN®, NEOSAR®)；烷基磺酸鹽，諸如白消安、英丙舒凡及哌泊舒凡；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三亞乙基磷醯胺、三亞乙基硫代磷醯胺及三甲基三聚氰胺；多聚乙醯(特別是泡番荔枝辛及布拉它辛酮)；喜樹堿(包括合成之類似物拓撲替康)；苔蘚抑素；海綿多烯酮類化合物(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新、卡折來新及比折來新合成類似物)；念珠藻素(特別是念珠藻素1及念珠藻素8)；尾海兔素；倍癌黴素(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；五加素；水鬼蕉堿；匍枝珊瑚醇；海綿抑制素；氮芥，諸如瘤可寧、萘氮芥、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、鹽酸甲氧氮芥、美法侖、新恩比興、苯芥膽甾醇、潑尼氮芥、曲洛磷胺、烏拉莫司汀；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、環己亞硝脲、尼莫司汀及雷莫司汀；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡里奇黴素、卡里奇黴素γ1I、卡里奇黴素ωI1 (Angew Chem.Intl. Ed.Engl. (1994) 33:183-186)；達內黴素，達內黴素A；二膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；拉黴素；以及新制癌菌素生色團及有關色蛋白烯二炔抗生素生色團)，阿克拉黴素、放射菌素、氨茴黴素、重氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素C、卡柔比星、洋紅黴素、嗜癌素、色黴素、放線菌素D、柔紅黴素、地托比星、6-重氮-5-側氧-L-正亮胺酸、嗎啉-阿黴素、氰基嗎啉-阿黴素、2-吡咯啉-阿黴素及脫氧阿黴素)、表阿黴素、依索比星、去甲氧基柔紅黴素、奈莫柔紅黴素、麻西羅黴素、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈佐星、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、甲胺喋呤、蝶羅呤、曲美沙特；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如環胞苷、阿紮胞苷、6-阿紮胞苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他賓、氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睾酮、甲雄烷酮丙酸酯、環硫雄醇、美雄烷、睾內脂；抗腎上腺素，諸如胺魯米特、米托擔、曲洛司坦；葉酸補充物，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比山群；依達曲沙；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛；地吖醌；依氟鳥胺酸；依利醋銨；埃博黴素；依託格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明；類美坦素，諸如美登素及安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌達醇；硝胺；噴司他丁；苯來美特；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基醯肼；甲基苄肼；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, OR)；丙亞胺；根黴菌素；西索菲蘭；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；單端孢黴烯(尤其是T-2毒素、疣孢菌素A、桿孢菌素A及蛇形毒素)；烏拉坦；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(NAVELBINE®)；諾消靈；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；胺基蝶呤；卡培他濱(XELODA®, Roche)；伊班膦酸鹽；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類維生素A，諸如視黃酸；及以上任一種之藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
還包括在「化學治療劑」之定義中的是：(i)抗激素劑，其用來調節或抑制對腫瘤之激素作用，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®；枸櫞酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮及FARESTON®(枸櫞酸托瑞米芬)以及選擇性雌激素受體調節劑(SERD)，諸如brilanestrant (GDC-0810、AR810，Genentech, Seragon)、GDC-0927 (Genentech, Seragon)，氟維司群(FASLODEX®, Astra Zeneca)；(ii)抑制酶芳香酶之芳香酶抑制劑，該芳香酶調節腎上腺中雌激素之產生，例如像4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE® (醋酸甲地孕酮)、AROMASIN® (依西美坦；Pfizer)、福美坦、法倔唑、RIVISOR® (伏氯唑)、FEMARA® (來曲唑；Novartis)及ARIMIDEX® (阿納托唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林；以及曲沙他濱(1,3-二氧戊環核苷酸胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑，諸如MEK抑制劑，諸如考比替尼(WO 2007/044515)；(v)脂質激酶抑制劑，諸如taselisib (GDC-0032, Genentech Inc.)；(vi)反義寡核苷酸，尤其是抑制涉及異常細胞增殖之信號通路中之基因表達的彼等反義寡核苷酸，例如，PKC-α、Raf及H-Ras，諸如奧利默森(GENASENSE®，Genta公司)；(vii)核糖酶，諸如VEGF表達抑制劑(例如，ANGIOZYME®)及HER2表達抑制劑；(viii)疫苗諸如基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®及 VAXID®；PROLEUKIN® rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑諸如LURTOTECAN®；ABARELIX®rmRH；(ix)抗血管生成劑，諸如貝伐珠單抗(AVASTIN®，Genentech)；以及以上任一種之藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
還包括在「化學治療劑」之定義中的是治療性抗體，諸如阿特珠單抗(TECENTRIQ®, 抗PDL-1, Genentech, CAS登錄號1380723-44-3)，納武單抗(OPDIVO®, Bristol-Myers Squib, CAS登錄號946414-94-4)，達雷木單抗(DARZALEX®, 抗CD38, Janssen Biotech, CAS登錄號945721-28-8)，帕姆單抗(KEYTRUDA®, MK-3475, 拉姆布羅力珠單抗(lambrolizumab), Merck, 抗PD1, CAS登錄號1374853-91-4)，阿侖單抗(Campath)，貝伐單抗(AVASTIN®, Genentech)；西妥昔單抗(ERBITUX®, Imclone)；帕尼單抗(VECTIBIX®, Amgen)，利妥昔單抗(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec)，帕妥珠單抗(PERJETA™, 2C4, Genentech)，曲妥珠單抗(HERCEPTIN®, Genentech)，曲妥珠單抗-美坦新(trastuzumab emtansine) (KADCYLA®, Genentech Inc.)及托西莫單抗(BEXXAR, Corixia)。
「代謝物」是藉由指定化合物或其鹽在體內代謝而產生之產物。化合物之代謝物可使用此項技術已知之常規技術來鑒定，並且它們的活性使用諸如本文所述之彼等測試來確定。此類產物可由例如所投與之化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、去酯化、酶裂解等產生。因此，本發明包括本發明之化合物之代謝物，包括藉由包括使本發明之式I化合物與哺乳動物接觸足以生成其代謝產物之一段時間之方法而產生的化合物。
術語「包裝插頁」用於指慣常包括在治療性產品之商業包裝中之說明書，其含有關於涉及此類治療性產品之使用之適應症、用法、劑量、投與、禁忌症及/或警告的資訊。
術語「對掌性」是指具有不能與其鏡像配偶體重疊特性之分子，而術語「非對掌性」是指可與其鏡像配偶體重疊之分子。
術語「立體異構體」是指具有相同化學組成，但關於原子或基團在空間中之排列不同的化合物。
「非對映異構體」是指具有兩個或更多個對掌性中心且分子不為彼此之鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析之高分辨率分析程序下分離。
「對映異構體」是指化合物之彼此為不可重疊鏡像之兩個立體異構體。
本文中所用之立體化學定義及慣例通常遵循S.P.Parker編McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本發明之化合物可含有不對稱或對掌性之中心，並且因此以不同之立體異構體形式存在。意圖本發明之化合物之所有立體異構體形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體及阻轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)，均構成本發明之部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，前綴D及L或R 及S 用於表示分子圍繞其對掌性中心之絕對構型。前綴d及l或(+)及(-)用於表明化合物使平面偏振光旋轉之記號，其中(-)或l意指化合物為左旋的。前綴為(+)或d之化合物為右旋的。對於給定化學結構，除了它們是彼此之鏡像之外，此等立體異構體是相同的。特定立體異構體還可稱為對映異構體，且此類異構體之混合物常稱為對映異構體混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或過程中不存在立體選擇性或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」是指缺乏光學活性之兩種對映物質之等莫耳混合物。對映異構體可以藉由對掌性分離方法(諸如超臨界流體層析(SFC))從外消旋混合物中分離。在立體化學明確建立(諸如由x射線晶體學資料)之前，分離之立體異構體中在對掌性中心上之構型排佈可能是暫定的，並且出於說明之目的描繪在表1結構中。
術語「互變異構體」或「互變異構形式」是指可藉由低能量屏障來互相轉化之不同能量之結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子移變互變異構體)包括藉由質子遷移之互相轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。原子價互變異構體包括藉由使一些鍵合電子重組來互相轉化。
術語「藥學上可接受之鹽」表示不是生物學上或在其他方面不期望之鹽。藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。短語「藥學上可接受的」表示該物質或組合物在化學上及/或毒理學上與構成製劑之其他成分及/或用該物質或組合物治療之哺乳動物是相容的。
術語「藥學上可接受之酸加成鹽」表示與以下酸形成之彼等藥學上可接受之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，有機酸，選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸，以及磺酸類之有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、谷胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、帕莫酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸「mesylate」、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。
術語「藥學上可接受之鹼加成鹽」表示與有機鹼或無機鹼形成之彼等藥學上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：第一胺、第二胺及第三胺；取代之胺，包括天然存在之取代之胺、環胺以及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、緩血酸胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶及多胺樹脂。
「溶劑化物」是指一個或多個溶劑分子與本發明之化合物之締合或複合。形成溶劑合物之溶劑之實例包括但不限於，水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸(AcOH)及乙醇胺。
術語「EC50 」是半數最大有效濃度並且表示獲得體內特定作用之最大值之50%所需的特定化合物之血漿濃度。
術語「Ki」是抑制常數並且表示特定抑制劑與受體之絕對結合親和力。Ki使用競爭結合測定來量測並且等於在不存在競爭配體(例如放射性配體)的情況下特定抑制劑佔據50%受體時之濃度。Ki值可以對數轉換為pKi值(-log Ki)，其中較高之值指示指數級更大之效力。
術語「IC50 」是半數最大抑制濃度並且表示獲得體外生物學過程之50%抑制所需之特定化合物的濃度。IC50 值可以對數轉換為pIC50 值(-log IC50 )，其中較高之值指示指數級更大之效力。IC50 值不是絕對值，而是取決於實驗條件(例如所使用之濃度)，並且可以使用Cheng-Prusoff方程被轉換成絕對抑制常數(Ki) (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099)。可計算其他百分比抑制參數，諸如IC70 、IC90 等。
術語「本發明之化合物」及「式I之化合物」包括式I之化合物及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、藥學上可接受之鹽及前藥。
本文給出之任何式或結構(包括式I化合物)也意圖表示此類化合物之水合物、溶劑化物及多晶型物及其混合物。
本文給出之任何式或結構(包括式I化合物)也意圖表示該等化合物之未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記之化合物具有由本文給出之化學式描繪之結構，除了一個或多個原子被具有選定原子質量或質量數之原子替換。可以被併入本發明之化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。本發明之各種同位素標記之化合物，例如彼等其中併入了放射性同位素(諸如3 H及14 C)之化合物。此類同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈測定，或用於患者之放射性治療。本發明之氘標記或取代之治療性化合物可具有與分佈、代謝、及排泄(ADME)相關之改善之DMPK(藥物代謝及藥代動力學)特性。用較重同位素(諸如氘)進行之取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療性優點，例如體內半衰期增加或劑量需求降低。18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。通常可以藉由進行在下文所述之方案中或在實例及製備中揭示之程序，藉由用易於獲得之同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備本發明之同位素標記之化合物及其前藥。此外，用較重之同位素(特別是氘(即，2 H或D))進行之取代可提供由較高代謝穩定性產生之某些治療性優點，例如體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數之改進。應理解，在此情形下氘被視為式(I)之化合物之取代基。可藉由同位素富集係數來定義此種較重同位素(尤其是氘)之濃度。在本發明之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子旨在表示該原子之任何穩定之同位素。除非另外說明，否則當位置被具體指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有其天然豐度同位素組成之氫。因此，在本發明之化合物中，任何具體指定為氘(D)之原子都旨在表示氘。 IRE1受體
在量測藉由自磷酸化IRE1α之XBP1莖環裂解之酶測定中確定對IRE1α RNA酶活性之抑制。選擇此測定格式以確保IRE1α激酶或RNA酶結構域之抑制劑將被鑒定。要抑制RNA酶活性不需要結合到ATP囊及抑制IRE1α激酶活性。在細胞測定中，還藉由直接量測XBP1s (B-DNA測定)或藉由定量HT1080 XBP1-Luc中之螢光素酶信號來對化合物進行概要分析，HT1080 XBP1-Luc攜帶螢光素酶融合，其僅在框內並且由剪接之XBP1轉錄物表達。在IRE1α酶及XPB1-Luc測定中，表1中之化合物顯示出活性。 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物
本發明提供了包括亞類式的式I之嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物及其藥物製劑，其潛在地用於治療肌醇必需酶1 (IRE1)調節之疾病、病症及/或病狀。
本發明之化合物包括式I化合物之鹽形式。
為了探索此通路並鑒定合適之治療性化合物，設計並製備了IRE1α抑制劑。
式I化合物具有結構：I 或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C12 雜芳基、C6 -C20 芳基、-(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 環烷基)及-(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)； R2 選自H、F、Cl、-CN、-OCH3 、-OCH2 CH3 及C1 -C6 烷基； R3 及R4 獨立地選自H、-CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C12 雜芳基、C6 -C20 芳基、-O-(C1 -C12 雜芳基)、-O-(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、-NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-NR8 C(O)R9 、-NR8 C(O)OR9 、-NR8 C(O)NR9 、-NR8 SO2 -(C1 -C6 烷基)、-NR8 SO2 -(C1 -C6 烯基)、-NR8 SO2 -(C1 -C12 雜芳基)、-NR8 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-NR8 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)、-NR8 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C1 -C12 雜芳基)、-NR8 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、-NR8 SO2 NR8 R9 及-SO2 NR8 R9 ； R5 及R7 獨立地選自H、F、Cl、-CN、-CH2 OH、-C(O)NH2 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 及C1 -C6 烷基； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2 及C1 -C6 烷基； R8 獨立地選自H及C1 -C6 烷基； R9 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C12 雜芳基、C6 -C20 芳基；-(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)、-(C1 -C6 亞烷基)-(C1 -C6 雜芳基)、-(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)及-(C1 -C6 亞烷基)-O-(C6 -C20 芳基)；並且 n為0、1、2或3； 其中環烷基、雜環基、雜芳基、芳基、烷基、亞烷基及烯基任選且獨立地被選自以下的一個或多個基團取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 C(CH3 )2 OH、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH( CH3 )OCH3 、-CH2 CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 C(CH3 )2 OCH3 、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )CH2 CH3 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基、N -甲基-N-氧雜環丁烷-3-基胺基、氮雜環丁烷-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、苯基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基-甲酮及嗎啉基。
式I化合物之示例性實施例包括式Ia：Ia 其中R10 選自H、F、-CH3 及-NH2 。
式Ia化合物之示例性實施例包括式Ib：Ib 式I化合物之示例性實施例包括式Ic：Ic 其中R11 選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烯基、C1 -C12 雜芳基、(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)、(C1 -C6 亞烷基)-(C1 -C12 雜芳基)、(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、NR7 -(C1 -C12 雜芳基)、NR7 -(C1 -C6 烷基)及NR7 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)。
式Ic化合物包括，其中R11 選自苄基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、吡啶基、吡啶基甲基、四氫呋喃基、四氫呋喃基甲基及四氫哌喃基、四氫哌喃基甲基、噻唑基及噻唑基甲基，其任選且獨立地被選自以下的一個基團取代：氟、氯、溴、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH及-CN。
式Ic化合物包括，其中R11 選自-CH3 、-CH2 CH3 、-CH= CH2 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH( CH3 )OCH3 、-CH2 F、-CH2 Cl、-CH2 Br、-CH2 CN、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 及-N(CH3 )CH2 CH3 。
式Ic化合物之示例性實施例具有式Id：Id。
式Id化合物之示例性實施例具有式Ie：Ie。
式Ie化合物之示例性實施例具有式If：If。
式If化合物包括，其中R5 是F。
式I化合物包括，其中R1 為C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環基。
式I化合物包括，其中R1 為環己基或哌啶基，其任選地被選自以下的一個或多個基團取代：F、-CH3 及-NH2 。
式I化合物包括，其中R2 為-CH3 。
式I化合物包括，其中R3 選自-NR6 R7 、-NR6 C(O)R7 、-NR6 C(O)R7 、-NR6 C(O)OR7 、-NR6 C(O)NR6 、-NR6 SO2 -(C1 -C6 烷基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 烯基)、-NR6 SO2 -(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C6 烷基)及-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)。
式I化合物包括，其中三個R6 中之每一個為H。
式I化合物包括，其中R4 選自-NR6 R7 、-NR6 C(O)R7 、-NR6 C(O)R7 、-NR6 C(O)OR7 、-NR6 C(O)NR6 、-NR6 SO2 -(C1 -C6 烷基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 烯基)、-NR6 SO2 -(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C6 烷基)及-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)。
式I化合物之示例性實施例包括表1之化合物。 生物學評價
作為酶活性(或其他生物活性)之抑制劑之式I化合物之相對功效可以藉由以下來確定：確定每種化合物將活性抑制到預定程度之濃度，並且然後比較結果。通常，較佳之確定是在生物化學測定中抑制50%之活性之濃度，即50%抑制濃度或「IC50 」。可以使用此項技術已知之習知技術來完成IC50 值之確定。一般來說，IC50 可以藉由在一系列濃度之所研究之抑制劑存在的情況下量測給定酶之活性來確定。然後將實驗獲得之酶活性之值針對所使用之抑制劑濃度作圖。取顯示50%酶活性(與不存在任何抑制劑時之活性相比)之抑制劑之濃度作為IC50 值。類似地，其他抑制濃度可以藉由適當之活性確定來定義。例如，在一些情況下，可能需要確定90%抑制濃度(即IC90 )等。
式I化合物之細胞增殖、細胞毒性及細胞活力可以藉由CellTiter-Glo®發光細胞活力測定(Promega Corp.)量測。CellTiter-Glo®發光細胞活力測定是一種基於存在的ATP之定量在培養物中確定活細胞數量之均相方法，該ATP是代謝活性細胞之指標。CellTiter-Glo®測定被設計以多孔格式使用，使得它非常適用於自動化高通量篩選(HTS)、細胞增殖及細胞毒性測定。均相測定程序涉及將單一試劑(CellTiter-Glo®試劑)直接加入到在增補有血清之培養基中培養之細胞。不需要細胞洗滌、移除培養基及多次移液步驟。在加入試劑並混合之後之10分鐘內，系統在384孔格式中偵測到少至15個細胞/孔。
式I化合物之生物學活性藉由以下來量測：IRE1生物化學結合測定(實例901)、生物化學RNA酶測定(實例902)、細胞PD測定、XBP1s-LUC報告基因(實例903)及基於IRE1α之對多發性骨髓瘤(MM)細胞增殖之抑制測定。
製備表1及表2中之所有示例性式I化合物，並藉由LCMS [M+H]+ (液相層析質譜)偵測母離子對其進行表徵。表1中之所有示例性式I化合物根據方案、通用程序及實例之程序進行製備。根據實例901-903之測定及方案，測試表1及表2中之所有示例性式I化合物與IRE1 (肌醇必需酶1α)之結合及生物學活性。表1及表2中之所有示例性式I化合物在XBP1s-LUC報告基因(實例903)中具有小於500奈莫耳(0.50 µmol)之IC50活性。表1及表2中之示例性式I化合物具有以下結構、對應之IUPAC名稱(ChemBioDraw, 版本12.0.2, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA)及生物學活性。當多於一個名稱與表1及表2以及實驗程序中之式I化合物或中間體相關聯時，化學結構應定義該化合物。在立體化學明確建立(諸如由x射線晶體學資料)之前，分離之立體異構體中在對掌性中心上之構型排佈可能是暫定的，並且出於說明之目的描繪在表1及表2之結構中。在一些情況下，在確定分離之立體異構體之立體化學之前將立體異構體分離，並測試其生物活性。在某些情況下，化合物作為外消旋或非對映異構體混合物進行測試。當在一行中輸入多於一個效能值時，則測試由該行上之結構及名稱代表之分離之立體異構體。 表1 表2 式I化合物之投與
本發明之化合物可藉由適合於待治療之病狀之任何途徑來投與。合適之途徑包括經口、非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、真皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、直腸、鼻部、局部(包括口腔及舌下)、陰道、腹膜內、肺內及鼻內。對於局部免疫抑制治療，化合物可藉由病灶內投與來投與，包括灌注或在移植之前以其他方式使移植物與抑制劑接觸。應理解，較佳途徑可隨著例如接受者之病狀而變化。當化合物經口投與時，可將其與藥學上可接受之載體或賦形劑一起配製成丸劑、膠囊、錠劑等。當化合物非經腸投與時，其可與藥學上可接受之非經腸媒介物一起配製並且以單位劑量注射劑形式配製，如下文詳述。
治療人類患者之劑量可在約10 mg至約1000 mg之式I化合物之範圍內。典型之劑量可以是約100 mg至約300 mg之化合物。根據藥代動力學及藥效動力學特性，包括特定化合物之吸收、分佈、代謝及排泄，劑量可以每天一次(QID)、每天兩次(BID)或更頻繁地投與。另外，毒性因素可影響劑量及投與方案。當經口投與時，丸劑、膠囊或錠劑可以每天攝入或不太頻繁地攝入，持續指定之時間段。該方案可以重複多個療法週期。 用式I化合物治療之方法
本發明之式I化合物可用於治療患有由與UPR通路相關聯之異常細胞生長、功能或行為產生之疾病或病症的人或動物患者，該疾病或病症諸如癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌病症或神經病症，因此可藉由包括向該患者投與如上文所定義之本發明之化合物的方法來治療。患有癌症之人或動物患者也可藉由包括向該患者投與如上文所定義之本發明之化合物的方法來治療。由此可以改進或改善患者之病狀。
本發明之方法還包括治療選自以下的癌症：乳腺、卵巢、宮頸、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、食管、喉、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃、皮膚、角化棘皮瘤、肺、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺瘤、胰腺、腺癌、甲狀腺、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及膽道、腎癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛細胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽、唇、舌、口、小腸、直腸-結腸、大腸、直腸、腦及中樞神經系統、霍奇金氏瘤、白血病、支氣管、甲狀腺、肝及肝內膽管、肝細胞、胃癌、神經膠質瘤/膠質母細胞瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎及腎盂、膀胱、子宮體、子宮頸、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞白血病、慢性淋巴白血病(CLL)、骨髓性白血病、口腔及咽、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤及絨毛狀結腸腺瘤。
本文還提供了一種用式I化合物在需要此類治療之人或動物患者中治療由Ire1活性水準異常引起之疾病的方法。該疾病可由Ire1活性過低或過高引起。例如，該疾病可由Ire1活性缺乏或由異常高之Ire1活性(例如，Ire1活動過度)引起。該方法包括向患者投與治療有效量之Ire1調節劑式I化合物。
與特定受試者或健康受試者群體中Ire1活性之正常水準相比，Ire1缺乏是減少量之Ire1活性。減少量之Ire1活性導致過量之錯誤折疊蛋白積聚，從而導致疾病狀態。
與特定受試者或健康受試者群體中Ire1活性之正常水準相比，Ire1活動過度是增加量之Ire1活性。增加量之Ire1活性可導致例如過量之細胞增殖，從而導致疾病狀態。
在一些實施例中，該疾病與Ire1缺乏相關聯。此類疾病包括但不限於囊性纖維化、色素性視網膜炎、糖尿病或神經退行性疾病。該神經退行性疾病可能包括亞歷山大病、阿爾珀氏病(Alper's disease)、阿茲海默氏病、肌萎縮性側索硬化症、共濟失調毛細血管擴張症、貝敦氏症(Batten disease)(也稱為Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)。牛海綿狀腦病(BSF)、卡納萬病、科凱恩症候群、皮質基底節變性、克雅氏病、亨廷頓病、HIV相關性癡呆、肯尼迪氏症、克拉伯病、路易體癡呆、馬查多-約瑟夫病(3型脊髓小腦性共濟失調)、多發性硬化症、多系統萎縮症、發作性睡病、神經疏螺旋體病、帕金森病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病、原發性側索硬化症、朊病毒病、雷夫蘇姆病、桑德霍夫病、謝耳德病、繼發於惡性貧血之脊髓亞急性聯合變性、精神分裂症，脊髓小腦性共濟失調(具有不同特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮症、Steele-Richardson-Olszewski病或脊髓癆。
在其他實施例中，該疾病與異常高之Ire1相關聯。此類疾病包括但不限於癌症、炎性疾病及自身免疫疾病。示例性癌症包括但不限於乳腺癌及多發性骨髓瘤。在一個實施例中，該疾病為多發性骨髓瘤。示例性炎性疾病包括但不限於哮喘、慢性炎症、慢性前列腺炎、腎小球腎炎、過敏症、炎性腸病、盆腔炎疾病、再灌注損傷、類風濕性關節炎、移植排斥及血管炎。示例性自身免疫疾病包括但不限於與XBP1連鎖之克羅恩病、乳糜瀉、1型糖尿病(IDDM)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、斯耶格倫氏症候群、Churg-Strauss症候群、橋本氏甲狀腺炎、格雷夫斯病、特發性血小板減少性紫癜及類風濕性關節炎。在一個實施例中，該疾病為與XBP1連鎖之克羅恩病。 藥物製劑
為了將式I化合物用於哺乳動物(包括人)之治療性治療，根據標準藥學實踐將其通常配製為藥物組合物。根據本發明之此態樣，提供了藥物組合物，其包含本發明之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或載體。
藉由將本發明化合物與載體、稀釋劑或賦形劑混合來製備典型之製劑。合適之載體、稀釋劑及賦形劑對於熟習此項技術者是眾所周知的，並且包括物質，諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或水溶脹性聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油類、溶劑、水等。所用之特定載體、稀釋劑或賦形劑將取決於應用本發明之化合物之手段及目的。通常基於熟習此項技術者確認為可安全(GRAS)投與哺乳動物之溶劑來選擇溶劑。一般來說，安全之溶劑是無毒之水性溶劑，諸如水及其他可溶於水或與水互溶之無毒溶劑。合適之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。該等製劑也可包括一種或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、混懸劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑以及已知提供藥物(即本發明之化合物或其藥物組合物)之優美外觀或輔助製造藥物產品(即藥劑)之其他添加劑。
該等製劑可使用習知溶解及混合程序來製備。例如，在一種或多種上述賦形劑之存在下，將散裝原料藥(即本發明之化合物或化合物之穩定化形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物)溶解於合適之溶劑中。本發明之化合物通常配製成藥物劑型以提供可容易控制之藥物劑量並使患者能夠依從規定之方案。
應用之藥物組合物(或製劑)可根據用於投與藥物之方法以多種方式進行包裝。一般來說，用於分配之物件包括容器，藥物製劑以適當形式貯存在其中。合適之容器對於熟習此項技術者是眾所周知的並且包括材料，諸如瓶(塑料及玻璃)、小藥囊、安瓿、塑料袋、金屬圓筒等。容器還可包括防干擾組件，以防止不小心接觸到包裝之內容物。另外，容器在其上設有描述該容器之內容物之標籤。標籤還可包括適當之警示語。
本發明之化合物之藥物製劑可製備用於各種投與途徑及類型。例如，具有所需純度之式I之化合物可任選地與藥學上可接受之稀釋劑、載體、賦形劑或穩定劑混合(Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 第16版, Osol, A.編)，呈凍乾製劑、研磨粉劑、或水性溶液之形式。配製可以藉由在環境溫度、適當之pH下以所需之純度與生理上可接受之載體混合來進行，該生理上可接受之載體即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載體。製劑之pH主要取決於化合物之具體用途及濃度，但是其可在約3至約8之範圍內。在pH 5之乙酸鹽緩衝液中配製是合適之實施例。
該化合物通常可以作為固體組合物、凍乾製劑或作為水性溶液儲存。
本發明之藥物組合物將以符合良好醫學實踐之方式(即投與之量、濃度、時程、過程、媒介物及途徑)進行配製、給藥及投與。在此情形下之考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、單個患者之臨床病狀、病症之病因、藥劑遞送部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。待投與之化合物之「治療有效量」將由此類考慮因素決定，並且是改善或治療過度增殖性病症所必需之最小量。
作為一般主張，非經腸投與之抑制劑之初始藥學有效量將在約0.01-100 mg/kg/劑量之範圍內，即約0.1至20 mg/kg患者體重/天，其中所用之化合物之典型初始範圍為0.3至15 mg/kg/天。
可接受之稀釋劑、載體、賦形劑及穩定劑在所使用之劑量及濃度下對接受者無毒，並且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨、氯化六烴季銨、氯化苯二甲羥銨、氯化苄甲乙氧銨、苯酚、丁醇或苄醇、對羥苯甲酸烷酯(諸如對羥苯甲酸甲酯或丙酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇以及間-甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、谷醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣以及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，諸如鈉離子；金屬複合物(例如Zn-蛋白質複合物)；及/或非離子型表面活性劑，諸如TWEENÔ、PLURONICSÔ或聚乙二醇(PEG)。該等活性藥物成分也可包埋在例如藉由凝聚技術或界面聚合製備之微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊以及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠狀藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳劑、奈米粒子及奈米膠囊)中或巨乳劑中。此類技術公開於Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編 (1980)中。
可製備式I之化合物之持續釋放製備物。持續釋放製備物之合適實例包括含有式I、II及II之化合物的固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成形製品之形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(US 3773919)、L-谷胺酸與γ-乙基-L-谷胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物諸如LUPRON DEPOTÔ(由乳酸-乙醇酸共聚體及乙酸亮丙瑞林構成之可注射微球)以及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
該等製劑包括適用於本文所詳述之投與途徑之彼等製劑。該等製劑可方便地製成單位劑型並且可藉由藥學領域中眾所周知之任何方法來製備。技術及製劑通常可見於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)。此類方法包括使活性成分與構成一種或多種配合成分之載體締合的步驟。一般來說，該等製劑藉由以下來製備：使活性成分與液體載體或細粉狀固體載體或兩者均一且密切地締合，並且然後必要時使產物成形。
適用於經口投與的式I之化合物之製劑可製備成離散單位，諸如各包含預定量之式I之化合物的丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑。壓製錠劑可將任選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式之活性成分(諸如粉末或顆粒)在合適之機器中壓製來製備。模製錠劑可藉由將用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物在合適之機器中模製來製造。錠劑可任選地被包衣或刻痕並且可任選地被配製以提供其中活性成分之緩慢釋放或控制釋放。可製備錠劑、糖劑、口含錠、水性或油性混懸液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑以供經口使用。可根據此項技術已知之用於製造藥用組合物之任何方法製備意圖經口用途之式I、II及III之化合物之製劑，並且此類組合物可含有一種或多種試劑(包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑)以提供可口之製備物。含有與適用於製造錠劑之無毒藥學上可接受之賦形劑摻合之活性成分的錠劑是可接受的。此等賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可以是未包衣的或藉由已知技術進行包衣的，該等技術包括微膠囊化以延遲胃腸道中之崩解及吸收並且由此提供較長時間段之持續作用。例如，延時物質(諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)可單獨使用或與蠟一起使用。
對於眼或其他外部組織(例如口及皮膚)之治療，製劑較佳作為含有一定量(例如0.075至20% w/w)之活性成分的局部軟膏或霜劑來應用。當配製成軟膏時，活性成分可與石蠟或水互溶性軟膏基劑一起使用。另選地，活性成分可與水包油霜劑基劑一起配製成霜劑。如果需要，霜劑基劑之水相可包括多元醇，即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部製劑可理想地包括增強活性成分經由皮膚或其他患病區域之吸收或滲透的化合物。此類經皮滲透促進劑之實例包括二甲基亞碸及相關之類似物。本發明之乳劑之油相可由已知成分以已知方式構成。雖然該相可能僅包含乳化劑，但它理想地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者脂肪與油兩者之混合物。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包含在內。還較佳包含油及脂肪。同時，有或無穩定劑之乳化劑組成所謂乳化蠟，並且該蠟連同油及脂肪一起組成所謂乳化軟膏基劑，其形成霜劑製劑之油性分散相。適用於本發明之製劑中的乳化劑及乳劑穩定劑包括：Tween® 60、Span® 80、十八醇十六醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉。
式I化合物之水性混懸液含有與適用於製造水性混懸液之賦形劑摻和的活性物質。此類賦形劑包括：混懸劑諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；以及分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產物(例如十七烷乙烯氧十六醇)、環氧乙烷與由脂肪酸及己糖醇酐衍生之部分酯的縮合產物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯)。水性混懸液還可含有一種或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑以及一種或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。
式I之化合物之藥物組合物可呈無菌可注射製備物之形式，諸如無菌可注射水性或油性混懸液。可根據已知技術，使用上述彼等合適之分散劑或潤濕劑以及混懸劑來配製這種混懸液。該無菌可注射製備物還可以是處於無毒之非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液(諸如處於1,3-丙二醇中之溶液)或者被製備成凍乾粉末。在可接受之媒介物及溶劑中，可使用水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌之不揮發油通常可被用作溶劑或混懸介質。出於此目的，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(諸如油酸)可類似地用於注射物之製備。
可與載體物質組合以產生單一劑型之活性成分的量將根據所治療之宿主及特定投與模式而變化。例如，意圖向人經口投與之延時釋放製劑可含有與適當且方便量之載體物質混合的大約1至1000 mg之活性物質，該載體物質可能在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)之間變化。可以製備藥物組合物以提供可容易量測之投與量。例如，意圖用於靜脈內輸注之水性溶液可含有約3至500 μg之活性成分/毫升溶液，以便可以約30 mL/小時之速率輸注合適之體積。
適用於非經腸投與之製劑包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑以及致使製劑與預期接受者之血液等滲的溶質；以及水性及非水性無菌混懸液，其可包括混懸劑及增稠劑。
適用於局部投與至眼睛之製劑還包括滴眼劑，其中活性成分溶解或混懸於合適之載體中，尤其是活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以約0.5至20% w/w、例如約0.5至10% w/w、例如約1.5% w/w之濃度存在於此類製劑中。
適用於在口中局部投與之製劑包括口含錠，其在調味之基劑(通常是蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中包含活性成分；軟錠劑(pastille)，其在惰性基劑(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯樹膠)中包含活性成分；以及漱口劑，其在合適之液體載體中包含活性成分。
用於直腸投與之製劑可以具有包括例如可可油或水楊酸鹽之合適基劑的栓劑形式呈現。
適用於肺內或鼻投與之製劑具有例如在0.1至500微米之範圍內之粒徑(包括在0.1與500微米之間之範圍內以諸如0.5、1、30、35微米等之微米數增加之粒徑)，該等製劑藉由鼻孔快速吸入或藉由口吸入來投與以便到達肺泡囊。合適之製劑包含活性成分之水性或油性溶液。適用於氣溶膠或乾粉投與之製劑可根據習知方法來製備，並且可與其他治療劑一起遞送，諸如如下所述之迄今用於治療或預防病症之化合物。
適用於陰道投與之製劑可以陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧製劑來呈現，該等製劑除活性成分之外還含有諸如此項技術中已知適當之載體。
製劑可被包裝於單位劑量或多劑量容器(例如密封之安瓿及小瓶)中，並且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需在使用之前即刻加入無菌液體載體(例如水)以用於注射。臨時注射溶液及混懸液由前述種類之無菌粉劑、顆粒劑及錠劑來製備。較佳之單位劑量製劑為含有如本文上文所述之每日劑量或單位每日次劑量或其適當部分之活性成分的彼等製劑。
本發明還提供了獸醫學組合物，其包含至少一種如上文所定義之活性成分及其獸醫學載體。獸醫學載體為用於投與組合物之目的之物質，並且可以是固體、液體或氣體物質，其在其他方面是惰性的或獸醫學中可接受的並且可與活性成分相容。此等獸醫學組合物可非經腸投與、經口投與或藉由任何其他所需途徑投與。 組合療法
式I之化合物可單獨使用或與另外治療劑組合用於治療本文所述之疾病或病症，諸如炎症或過度增殖性病症(例如癌症)。在某些實施例中，式I之化合物在藥物組合製劑中或在作為組合療法之給藥方案中與另外第二治療性化合物組合，該第二治療性化合物具有抗炎或抗過度增殖特性或者可用於治療炎症、免疫應答病症或過度增殖性病症(例如癌症)。另外治療劑可以是Bcl-2抑制劑、JAK抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、抗炎劑、免疫調節劑、化學治療劑、凋亡增強劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑及治療免疫缺陷病症之藥劑。該第二治療劑可以是NSAID抗炎劑。該第二治療劑可以是化學治療劑。藥物組合製劑或給藥方案之第二化合物較佳具有與式I之化合物互補之活性，使得它們不會不利地影響彼此。此類化合物適當地以對預期之目的有效之量組合存在。在一個實施例中，本發明之組合物包含與治療劑(諸如NSAID)組合的式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物或者藥學上可接受之鹽或前藥。
組合療法可以作為同時方案或順序方案投與。當順序投與時，該組合可在兩次或更多次投與中投與。組合投與包括共同投與、使用單獨之製劑或單一藥物製劑、以及以任一順序連續投與，其中較佳存在兩個(或所有)活性劑同時發揮其生物活性之時間段。
上述共同投與之藥劑之任一種的合適劑量是目前使用之彼等劑量，並且可以由於新鑒定之藥劑及其他治療劑或治療之組合作用(協同作用)而降低。
組合療法可提供「協同作用」並且證明「協同性」，即當一起使用活性成分時實現之作用大於單獨使用該等化合物所產生的作用之總和。當活性成分符合以下條件時可達到協同作用：(1)以組合單位劑量製劑形式共同配製並且同時投與或遞送；(2)作為單獨之製劑交替地或平行地遞送；或(3)藉由一些其他方案。當在交替療法中遞送時，當化合物順序地投與或遞送(例如藉由在單獨之注射器中進行不同之注射、單獨之丸劑或膠囊或單獨之輸注)時，可以達到協同作用。一般來說，在交替療法期間，有效劑量之每種活性成分順序地(即連續地)投與，而在組合療法中，有效劑量之兩種或更多種活性成分一起投與。
在療法之具體實施例中，式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物或者藥學上可接受之鹽或前藥也可與其他治療劑、激素或抗體藥劑(諸如本文所述之彼等藥劑)組合，以及與手術療法及放射療法組合。因此，根據本發明之組合療法包括投與至少一種式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物或者藥學上可接受之鹽或前藥以及使用至少一種其他癌症治療方法。選擇式I之化合物及其他藥物活性治療劑之量以及相對投與時間，以便達到所需之組合治療效果。
在一些實施例中，式I之化合物或其藥學上可接受之鹽與以下組合使用：芳香酶抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通路抑制劑、CDK 4/6抑制劑、HER-2抑制劑、EGFR抑制劑、PD-1抑制劑、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑、HSP90抑制劑、VEGFR抑制劑、AKT抑制劑、化學療法或其任何組合。
在一些實施例中，包含式I之化合物或其藥學上可接受之鹽的藥物組合物與選自以下的治療劑組合投與：紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、環磷醯胺、表阿黴素、氟維司群、來曲唑、帕布昔利布、吉西他濱、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®, Genentech)、曲妥珠單抗-美坦新(KADCYLA®, Genentech)、培非格司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他賽、托瑞米芬、長春瑞濱、卡培他濱及伊沙匹隆。
在一些實施例中，式I之化合物或其藥學上可接受之鹽與激素阻斷療法、化學療法、放射療法、單株抗體或其組合組合使用。 式I之化合物之代謝物
同樣在本發明範圍內的是本文所述之式I之體內代謝產物。此類產物可由例如所投與之化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、去酯化、酶裂解等產生。因此，本發明包括式I之化合物之代謝物，包括藉由包括使本發明之化合物與哺乳動物接觸足以生成其代謝產物之一段時間的方法而產生之化合物。
代謝物產物通常藉由以下來鑒定：製備本發明之化合物的放射性標記(例如14 C或3 H)之同位素，將其以可偵測劑量(例如大於約0.5 mg/kg)投與至動物(諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴)或投與至人，允許代謝發生足夠時間(通常約30秒至30小時)，並且從尿、血液或其他生物樣品中分離其轉化產物。此等產物很容易分離，因為它們是被標記的(其他產物藉由使用能夠結合代謝物中存在之表位的抗體來分離)。代謝物結構以習知方式來確定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析來確定。一般來說，代謝物之分析以與熟習此項技術者眾所周知的習知藥物代謝研究相同之方式來完成。只要代謝物產物不以其他方式在體內發現，則它們就可用於本發明化合物之治療性給藥之診斷測定中。 製品
在本發明之另一個實施例中，提供了一種製品或「套組」，其含有可用於治療上述疾病及病症的物質。在一個實施例中，該套組包含容器，該容器包含式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物或者藥學上可接受之鹽或前藥。該套組還包含容器上或與容器相關聯之標籤或包裝插頁。術語「包裝插頁」用於指慣常包括在治療性產品之商業包裝中的說明書，其含有關於涉及此類治療性產品之使用之適應症、用法、劑量、投與、禁忌症及/或警告的資訊。合適之容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包裝等。該容器可由多種材料(諸如玻璃或塑料)形成。該容器可保存對治療病狀有效之式I之化合物或其製劑，並且可具有無菌入口(例如，容器可以是具有可用皮下注射針刺破之塞子的靜脈輸液袋或小瓶)。組合物中之至少一種活性劑是式I之化合物。標籤或包裝插頁指示該組合物用於治療所選擇之病狀，諸如癌症。另外，標籤或包裝插頁可指示待治療之患者是患有以下病症之患者：諸如過度增殖性病症、神經退行性疾病、心臟肥大、疼痛、偏頭痛或神經外傷性疾病或事件。在一個實施例中，標籤或包裝插頁指示包含式I之化合物之組合物可以用於治療由異常細胞生長導致之病症。標籤或包裝插頁也可指示該組合物可以用於治療其他病症。另選地或除此之外，該製品還可包含第二容器，其包含藥學上可接受之緩衝劑，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。它還可包含從商業及用戶立場出發所期望之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
該套組還可包含用於投與式I之化合物及第二藥物製劑(如果存在的話)之說明。例如，如果套組包含含有式I之化合物之第一組合物及第二藥物製劑，則套組還可包含向有需要之患者同時、順序或單獨投與該第一及第二藥物組合物之說明。
在另一個實施例中，套組適用於遞送式I之化合物之固體經口形式，諸如錠劑或膠囊。此種套組較佳包括多個單位劑量。此類套組可以包括具有按其預期用途順序排序之劑量的卡。此種套組之實例為「泡罩包裝」。泡罩包裝在包裝工業中是眾所周知的，並且被廣泛用於包裝藥物單位劑型。如果需要，可以提供記憶輔助裝置，例如呈數字、字母或其他標記之形式，或者帶有日曆插頁用於指定可以投與劑量的治療時程中之日期。
根據一個實施例，套組可以包含(a)其中含有式I之化合物的第一容器；以及任選的(b)其中含有第二藥物製劑之第二容器，其中該第二藥物製劑包含具有抗過度增殖活性之第二化合物。另選地或除此之外，套組還可包含第三容器，其包含藥學上可接受之緩衝劑，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。它還可包含從商業及用戶立場出發所期望之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
在其中套組包含式I及第二治療劑之組合物的某些其他實施例中，該套組可包含用於容納單獨之組合物的容器，諸如分開之瓶子或分開之箔片包裝，然而，該等單獨之組合物也可容納在單個的不分開的容器內。通常，該套組包含單獨組分之投與說明。當該等單獨組分較佳以不同之劑型(例如，經口及非經腸)投與時，以不同之給藥間隔投與時，或者當處方醫生需要該組合之各個組分之滴定時，該套組形式特別有利。 式I化合物之製備
式I化合物可藉由合成途徑來合成，該等合成途徑包括與化學領域中眾所周知的彼等方法類似之方法，特別是根據納入本文之描述的方法，並且其他雜環之方法描述於：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Katritzky及Rees編, Elsevier, 1997, 例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)，其各自以引用之方式明確地併入。起始物質通常可從商業來源(諸如Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI))獲得或者使用熟習此項技術者眾所周知之方法容易地製備(例如藉由通常描述於以下中之方法來製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis , v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006編), 或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie , 4, Aufl.編 Springer-Verlag, Berlin，包括增刊(也可藉由Beilstein在線資料庫獲得))。式I化合物還可根據US 8476434、US 7880000、WO 2005/113494、US 7868177及WO 2007/100646中發現之程序來製備。
可用於合成式I化合物及必需試劑及中間體的合成化學轉化及保護基團方法(保護及去保護)是此項技術已知的，並且包括例如在以下中描述之彼等方法：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999)；以及L. Paquette,編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。
式I之化合物可單獨製備或作為化合物文庫來製備，該等化合物文庫包含至少2種、例如5至1,000種化合物或10至100種化合物。式I、II及III之化合物之文庫可藉由熟習此項技術者已知之程序藉由組合之「分裂及混合」方法或藉由使用溶液相或固相化學之多重平行合成來製備。因此，根據本發明之另一態樣，提供了包含至少2種化合物或其藥學上可接受之鹽的化合物文庫。
實例提供了用於製備式I化合物的示例性方法。熟習此項技術者應理解，其他合成途徑可用於合成式I化合物。雖然在附圖及實例中描述並討論指定之起始物質及試劑，但是可輕易取代為其他起始物質及試劑以提供各種衍生物及/或反應條件。另外，藉由所述方法製備之許多示例性化合物可以使用熟習此項技術者眾所周知的習知化學法根據本揭示案進一步被修飾。
在式I之化合物之製備中，中間體之遠端官能基(例如，第一胺或第二胺)之保護可能是必要的。對於此類保護之需要根據遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。合適之胺基-保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)及9-芴基亞甲基氧羰基(Fmoc)。對於此類保護之需要可由熟習此項技術者容易地確定。對於保護基團及其用途之一般性描述，參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。
在製備式I化合物之方法中，將反應產物彼此分離及/或從起始物質中分離可能是有利的。每個步驟或一系列步驟之所需產物可藉由此項技術中常見之技術分離及/或純化至所需之均質性程度。通常，此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可以涉及任意種方法，包括例如：反相及正相；尺寸排阻；離子交換；高、中及低壓液相層析方法及裝置；小規模分析；模擬移動床(SMB)及製備薄層或厚層層析，以及小規模薄層及快速層析之技術。
另一類分離方法涉及用試劑處理混合物，該試劑被選擇以結合到所需產物、未結合起始物質、反應副產物等或以其他方式使它們可分離。此類試劑包括吸附劑或吸收劑，諸如活性碳、分子篩、離子交換介質等。另選地，試劑可以是酸(就鹼性物質而言)、鹼(就酸性物質而言)、結合試劑(諸如抗體)、結合蛋白、選擇性螯合劑(諸如冠醚)、液體/液體離子萃取試劑(LIX)等。適當之分離方法之選擇取決於所涉及之物質之性質，諸如，蒸餾及昇華中之沸點及分子量，層析中極性官能基之存在或不存在，多相萃取中物質在酸性及鹼性介質中之穩定性等。
藉由熟習此項技術者眾所周知之方法，諸如藉由層析及/或分步結晶，可以基於非對映異構體混合物之物理化學差異將它們分離成其單個之非對映異構體。對映異構體可以藉由以下進行分離：藉由與適當之光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或Mosher氏醯基氯)反應將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物，分離該等非對映異構體並將單個之非對映異構體轉化(例如水解)成對應之純對映異構體。同樣，本發明之化合物中之一些可以是阻轉異構體(例如，取代之聯芳基)並且被認為是本發明之一部分。也可以使用對掌性HPLC柱來分離對映異構體。
使用諸如用光學活性拆分劑形成非對映異構體之方法，藉由拆分外消旋混合物，可獲得基本上不含有其立體異構體之單一立體異構體，例如對映異構體(Eliel, E.及Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds,」 John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302)。本發明之對掌性化合物之外消旋混合物可以藉由任何合適之方法分離及分開，該方法包括：(1)用對掌性化合物形成離子性非對映異構體鹽並藉由分步結晶或其他方法分離，(2)用對掌性衍生試劑形成非對映異構體化合物，分離非對映異構體並轉化成純的立體異構體，以及(3)在對掌性條件下直接分離基本上純的或富集的立體異構體。參見：「Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,」 Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)。
在方法(1)下，非對映異構體鹽可以藉由對映異構性純的對掌性鹼(諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木鼈鹼、a-甲基-b-苯乙胺(安非他明)等)與帶有酸性官能基(諸如羧酸及磺酸)之不對稱化合物的反應來形成。藉由分步結晶或離子層析可誘導非對映異構體鹽分離。對於胺基化合物之光學異構體之分離，對掌性羧酸或磺酸(諸如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)之加入可以導致非對映異構體鹽之形成。
另選地，藉由方法(2)，使待拆分之受質與對掌性化合物之一種對映異構體反應，以形成非對映異構體對(E.及Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, 第322頁)。藉由使不對稱化合物與對映異構性純的對掌性衍生試劑(諸如薄荷基衍生物)反應，可形成非對映異構體化合物，接著分離該等非對映異構體並水解以得到純的或富集的對映異構體。確定光學純度之方法涉及在鹼存在下製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷酯例如(-)薄荷基氯甲酸酯或者Mosher酯,即a-甲氧基-a(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165)，並且針對兩種阻轉異構對映異構體或非對映異構體之存在分析1 H NMR譜。根據分離阻轉異構萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)，藉由正相及反相層析，可以使阻轉異構體化合物之穩定非對映異構體分離並分開。藉由方法(3)，兩種對映異構體之外消旋混合物可以藉由層析使用對掌性固定相來分離(「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough編, Chapman and Hall, New York；Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378)。藉由用於區分具有不對稱碳原子之其他對掌性分子之方法(諸如旋光度及圓二向色性)，可以區分富集或純化之對映異構體。
式I化合物可以藉由實例、通用程序並且通常藉由方案1-4來製備，其中R基團如式I化合物或其前體中所述。 方案1
方案1示出(2-鹵代吡啶-3-基)硼酸或酯化合物A (R=H、C1 -C6 烷基、頻哪醇；X1 =鹵素)與4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶化合物B (R=C1 -C6 烷基，X2 =鹵素)在鈀催化劑下之偶合以形成4-(2-鹵代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C 。 方案2
方案2示出了萘-1-醇化合物D 與4-(2-鹵代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C 之偶合以形成4-(2-(萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-烷硫基化合物E 。硫原子之氧化形成2-(烷基亞磺醯基)-4-(2-(萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶化合物F 。用第一胺(R1 -NH2 )置換亞碸以形成式I化合物或待轉化成式I化合物之中間體。 方案3
方案3示出了式I化合物之替代途徑，其中4-(2-鹵代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C 被氧化成4-(2-鹵代吡啶-3-基)-2-(烷基亞磺醯基)嘧啶化合物G 。用第一胺(R1 -NH2 )置換亞碸以形成4-(2-鹵代吡啶-3-基)-N-烷基嘧啶-2-胺化合物H 。化合物H 與萘-1-醇化合物D 之偶合形成式I化合物或待轉化成式I化合物之中間體。 方案4
方案4示出了示例性化合物由苯胺中間體第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(實例101)之一般製備。將苯胺中間體按照通用程序C用羧酸(Ra COOH)及偶聯劑(諸如1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽(HATU))處理，或者用醯基氯(Ra COCl)及胺鹼(諸如二異丙基乙胺(DIPEA)或吡啶)處理，以形成Boc-保護之醯胺中間體(上圖)。按照通用程序A，用磺醯氯(Rb SO2 Cl)及胺鹼處理苯胺中間體以形成Boc-保護之磺醯胺中間體(中圖)。按照通用程序G，用烷基化劑處理苯胺中間體，或按照通用程序E藉由還原胺化(Rc CHO)以形成Boc-保護之胺中間體(中圖)。將Boc-保護之中間體按照通用程序B用酸(諸如鹽酸)去保護以形成示例性化合物，諸如表1及下列實例中之彼等化合物。
以下通用程序示出了可用於製備某些實例化合物之合成反應及操作(表1)。試劑、溶劑、量、等同物及條件是說明性及示例性的，而不意味著限制。 通用程序A-磺醯胺合成：
在0℃或室溫(rt)下，向在吡啶(5 mL/mmol)及溶劑(諸如二氯甲烷(DCM))中之苯胺(1.0當量)溶液中加入對應之磺醯氯(1.2當量，通常另外注明)。加入完成後，將反應溶液在室溫下攪拌約16小時。加入水(10 mL)。用DCM萃取混合物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。 通用程序B-Boc 去保護
向在DCM (25 mL/mmol)或EtOAc中之第三丁基-胺基甲酸酯(Boc)中間體(100 mg，0.16 mmol)之混合物中加入鹽酸(在二噁烷中4 M，10 mL/mmol)。然後將混合物在rt下攪拌1小時並在真空中濃縮，或將所得之HCl鹽藉由過濾分離。通用程序C-使用羧酸之醯胺偶合：
向在DCM (16 mL/ mmol，另外指明)中之苯胺中間體(1.05當量，另外指明)及DIPEA (3.0當量，另外指明)溶液中加入HATU (2.0當量，另外指明)。將混合物在rt下攪拌0.5小時。加入酸(1.0當量，另外指明)並將所得混合物回流過夜。將混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。另選地，向在CH2 Cl2 中之苯胺溶液中加入醯基氯，接著加入(i Pr)2 NEt或Et3 N或吡啶并在rt下攪拌。另選地，向在DMF中之苯胺溶液中加入羧酸及HATU，接著加入(i Pr)2 NEt或Et3 N並在rt下攪拌。其他偶合劑可用於通用程序C。 通用程序E-還原胺化：
向在CH2 Cl2 中之苯胺及醛之混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉及HOAc (小心鼓泡-排氣容器)，並將混合物在rt下攪拌。 通用程序F-環氧化物環開口：
除非另外注明，否則將在HOAc中之苯胺及環氧化物之混合物在rt下攪拌。完成後，將混合物在真空中濃縮。 通用程序G-用烷基鹵之苯胺烷基化；
將在DMF中之苯胺、烷基鹵化物、碳酸銫、Cs2 CO3 及碘化四丁基銨之混合物在50℃下加熱。 通用程序H-Cbz去保護
將在iPrOH中之苄基-胺基甲酸酯、碳載鈀(Pd/C)及甲酸銨之混合物在60℃下加熱。完成後，將混合物使用MeOH/CH2 Cl2 經由矽藻土過濾並在真空中濃縮。
分離及表徵示例性化合物之LCMS (液相層析質譜法)方法如下執行：
使用ESI作為離子源與SHIMADZU LC20AB結合使用之SHIMADZU LC-MS 2010EV。使用以下進行LC分離：柱：MERCK，RP-18e 25-2 mm；偵測器：PDA，ELSD；波長：UV 220 nm；柱溫：50℃；流動相：在水中之1.5 mL/4 LTFA (溶劑A)及在乙腈中之0.75 mL/4 L TFA (溶劑B)，以1.5 mL/分鐘之流速使用0.7分鐘之5%-95% (溶劑B)之溶離梯度並保持在95% 0.4分鐘；
使用ESI作為離子源與SHIMADZU LC20AB結合使用之SHIMADZU LC-MS 2010EV。使用以下進行LC分離：柱：MERCK，RP-18e 25-2 mm；偵測器：PDA，ELSD；波長：UV 220 nm；柱溫：50℃；流動相：在水中之1.5 mL/4 L TFA (溶劑A)及在乙腈中之0.75 mL/4 L TFA (溶劑B)，以1.5 mL/分鐘之流速使用0.7分鐘之5%-95% (溶劑B)之溶離梯度並保持在95% 0.4分鐘；
使用ESI作為離子源與6110 Quadrupole質譜儀結合使用之Agilent 1200系列。使用以下進行LC分離：柱：Xtimate C18 2.1 x 30mm，3 μm；波長；UV 220 nm；柱溫：50℃；偵測器：PDA及ELSD。流動相：在水中之1.5 mL/4 L TFA (溶劑A)及在乙腈中之0.75 mL/4 LTFA (溶劑B)，以1.2 mL/分鐘之流速使用0.9分鐘之10%-80% (溶劑B)之溶離梯度並保持在80% 0.6分鐘。
使用ESI作為離子源與SHIMADZU MSD質譜儀結合使用之SHIMADZU 2020 HPL。LC分離使用Shim-Pack XR-ODS-C18，50 x 3.0 mm柱以1 ml/分鐘之流速進行。溶劑A為含有0.05% TFA之水，並且溶劑B為含有0.05% TFA之乙腈。梯度由2.2分鐘之5%-100%溶劑B組成並且保持100%之B 1分鐘。LC柱溫為40℃。收集190 nm至400 nm之UV吸光度，並將質譜全掃描應用於所有實驗。
使用ESI作為離子源與SHIMADZU MSD質譜儀結合使用之SHIMADZU 2020 HPLC。LC分離使用Gemini-NX 3μ C18 110A，50 x 3.0 mm柱以1.2 ml/分鐘之流速進行。溶劑A是含有0.4% NH4 HCO3之水，並且溶劑B是乙腈。梯度由4分鐘之10%-50%溶劑B組成並且保持50%之B 1.2分鐘。LC柱溫為40℃。收集190 nm至400 nm之UV吸光度，並將質譜全掃描應用於所有實驗。
使用ESI作為離子源與SHIMADZU MSD質譜儀結合使用之SHIMADZU UFLC-MS 2010EV。LC分離使用Shim-pack XR-ODS-C18，50 x 3.0 mm柱以1 ml/分鐘之流速進行。溶劑A為含有0.05% TFA之水，並且溶劑B為含有0.05% TFA之乙腈。梯度由2.2分鐘之5%-100%溶劑B組成並且保持100%之B 1分鐘。LC柱溫為40℃。收集190 nm至400 nm之UV吸光度，並將質譜全掃描應用於所有實驗。
使用ESI作為離子源(ES+，100-1200 amu)與Waters ZQ 2000質譜儀結合使用之帶有柱加熱器之Waters Alliance 2695 HPLC。LC分離使用XBridge C18，3.5 µm，4.6 x 30 mm柱以3.0 mL/分鐘之流速在25℃下進行。溶劑A為Milli-Q H2O + 10mM 甲酸銨 pH: 3.8，並且溶劑B為乙腈。梯度由0.2分鐘之等度5%溶劑B、1.8分鐘之5%至100%之B組成；保持100%之B 1分鐘。LC柱溫為25℃。使用Waters PDA 996 UV偵測器收集195-320 nm之UV吸光度，並將質譜全掃描應用於所有實驗。
使用ESI作為離子源(ES+，100-1200 amu)與Waters ZQ 2000質譜儀結合使用之帶有柱加熱器之Waters Alliance 2695 HPLC。LC分離使用XBridge C18，3.5 µm，4.6 x 30 mm柱以3.0 mL/分鐘之流速在25℃下進行。溶劑A為Milli-Q H2O + 10mM 碳酸氫銨 pH: 10，並且溶劑B為乙腈。梯度由0.2分鐘之等度5%溶劑B、1.8分鐘之5%至100%之B組成；保持100%之B 1分鐘。LC柱溫為25℃。使用Waters PDA 996 UV偵測器收集195-320 nm之UV吸光度，並將質譜全掃描應用於所有實驗。 實例 實例101 (S )-3-(2-氰基丙烷-2-基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)苯甲醯胺101 步驟1：第三丁基5-羥基萘-1-基胺基甲酸酯
向5 L四頸圓底燒瓶中放入5-胺基萘-1-醇(400 g、2.51 mol、1.00當量)、二第三丁基二碳酸酯、Boc2 O (660 g、3.01 mol、1.20當量)及1,4-二噁烷(2.5 L)。將所得之溶液在rt下攪拌30分鐘，並且然後在回流下加熱3小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。產物從乙酸乙酯:石油醚中以1:5之比例重結晶，以得到500 g (77%)之作為灰色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H-56]+ = 204。 步驟2：第三丁基6-((二乙基胺基)甲基)-5-羥基萘-1-基胺基甲酸酯
向2000 mL四頸圓底燒瓶中放入第三丁基N -(5-羥基萘-1-基)胺基甲酸酯(100 g、386 mmol)、甲醇(800 mL)、二乙胺(31.4 g、424 mmol、1.10當量)及甲醛(35 g、424 mmol、37%水溶液)。將所得之溶液在rt下攪拌1 h並且在真空中濃縮。將殘餘物裝填在矽膠柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:5-1:3)溶離，以得到100 g (75%)之作為紅色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 345。 步驟3：第三丁基5-羥基-6-甲基萘-1-基胺基甲酸酯
向3 L四頸圓底燒瓶中放入第三丁基N -[6-[(二乙基胺基)甲基]-5-羥基萘-1-基]胺基甲酸酯(200 g、581 mmol)、乙醇(1.5 L)及碳載鈀(30 g)。藉由氫氣球將氫氣(H2 (氣體))引入到上述系統。將所得之混懸液在rt (室溫)下攪拌過夜並過濾。將濾液在真空中濃縮，以得到200 g作為棕色油狀物之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+H-56]+ = 218。 步驟4：5-胺基-2-甲基萘-1-醇鹽酸鹽
向5 L四頸圓底燒瓶中放入在二氯甲烷(DCM (3 L))中第三丁基N -(5-羥基-6-甲基萘-1-基)胺基甲酸酯(100 g，366 mmol)之溶液，接著用氯化氫(HCl (氣體))鼓泡。將所得之溶液在rt下攪拌2 h並且在真空中濃縮。將粗產物藉由重結晶從DCM中純化。將固體藉由過濾收集並在真空中乾燥，以得到73 g (95%)作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 174。 步驟5：4-(2-氟吡啶-3-基)-2-(甲基硫基)嘧啶
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之3 L四頸圓底燒瓶中放入4-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶(80 g, 498 mmol)、(2-氟吡啶-3-基)硼酸(98.7 g，697 mmol)、碳酸鈉(117 g，1.10 mol)，四(三苯基膦)鈀(0) (29 g，24.9 mmol)、水(160 mL)及1,4-二噁烷(1.6 L)。將所得之溶液在100℃下在油浴中攪拌過夜，冷卻至rt並過濾。將濾液用鹽水稀釋，並且然後用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之10-50%之乙酸乙酯)純化，以得到80 g (73%)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 222。 步驟6：6-甲基-5-(3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-胺
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之2 L四頸圓底燒瓶中放入5-胺基-2-甲基萘-1-醇鹽酸鹽(100 g，477 mmol)、N-甲基-2-吡咯啶酮、NMP (1 L)、4-(2-氟吡啶-3-基)-2-(己基磺醯基)嘧啶(105 g，477 mmol)及碳酸銫(328 g，1.00 mol)。將所得之溶液在120℃下在油浴中攪拌過夜，冷卻至室溫並用1 L之鹽水稀釋。將所得之溶液用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之20-50%之乙酸乙酯)純化，以得到80 g (45%)之作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 375。
另選地，可以藉由以下方案製備標題化合物，其中4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶及(2-氯吡啶-3-基)硼酸如步驟5中那樣偶合，以形成4-(2-氯吡啶-3-基)-2-(甲基硫基)嘧啶，其與5-胺基-2-甲基萘-1-醇鹽酸鹽反應：步驟7：6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之3 L四頸圓底燒瓶中放入6-甲基-5-([3-[2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]吡啶-2-基]氧基)萘-1-胺(100 g，267 mmol)、DCM (2 L)及3-氯苯-1-苯過氧羧酸(56 g，321 mmol)。將所得之溶液在rt下攪拌4小時並藉由加入1 L碳酸氫鈉飽和溶液猝滅。將有機相分離，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之20%之乙酸乙酯，並且然後是在DCM中之2%甲醇)純化，以得到65 g (62%)之作為黃色固體之標題化合物。 步驟8：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之2 L三頸圓底燒瓶中放入5-[[3-(2-甲烷亞磺醯基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]氧基]-6-甲基萘-1-胺(75 g，192 mmol)、第三丁基(3S )-3-胺基哌啶-1-羧酸酯(152 g，768 mmol)、1,4-二噁烷(1 L)及DIPEA (98 g，768 mmol)。將所得之溶液在110℃下在油浴中攪拌過夜，冷卻至rt並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之20%之乙酸乙酯，並且然後是在DCM中之2%甲醇)純化，以得到50.5 g (50%)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ = 527。 步驟9：(S )-第三丁基3-(4-(2-(4-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基胺基)哌啶-1-羧酸酯
將在乾燥N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(275 mg，0.52 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽(HATU，CAS登錄號148893-10-1) (218 mg，0.57 mmol)、DIPEA(134 mg，1.04 mmol)及3-(2-氰基丙烷-2-基)苯甲酸(108 mg，0.57 mmol)之溶液在室溫下攪拌12小時。將反應混合物倒入水中，並且然後用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析(石油/EtOAc= 2:1至 1:1)純化，以得到200 mg (55%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 698.8。 步驟10：(S )-3-(2-氰基丙烷-2-基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)苯甲醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-(4-(2-(4-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.31 mmol)、乙酸乙酯(3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到100 mg (65%)之作為白色固體之101 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 598.3；NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 – 8.08 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.47 – 2.37 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.56 – 1.36 (m, 2H)。 實例102 (S )-1-(2-氯苯基)-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺102 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-氯苯基)甲基磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(65 mg，0.12 mmol)、吡啶(0.14 mL，1.79 mmol)、DMAP (1.5 mg, 0.01 mmol)、DCM (0.9 mL)及(2-氯苯基)甲烷磺醯氯(54 mg，0.24 mmol)來製備。在rt下攪拌1小時後，將反應物用DCM稀釋並用1N KHSO4 (水溶液) (10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到58 mg (88%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 733.5，rt = 2.04分鐘。 步驟2：(S )-1-(2-氯苯基)-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-氯苯基)甲基磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(58 mg，0.08 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.73 mL，2.92 mmol)來製備。60分鐘後，將混懸液用Et2 O (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用Et2 O洗滌。將沉澱溶於MeCN及水中並凍乾，以得到46 mg (88%產率)之作為蓬鬆狀淺黃色固體之102 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 633.5，rt = 1.53分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (bs, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.55 (m, 2H)。 實例103 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺103 步驟1：第三丁基(S )-3-(4-(2-(5-(乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及乙烷磺醯氯(29 mg，0.23 mmol)。將殘餘物藉由製備型TLC (正相：石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，以得到110 mg (93%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 619。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-(4-(2-(5-(乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯(110 mg，0.18 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% TFA) B：ACN)純化，以得到40 mg (40%)之作為白色固體之鹽酸鹽103 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 519.7；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.67 (m, 1H), 8.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.71 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (t,J = 8 Hz, 15.6 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 3H)。 實例104 (S )-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽104 步驟1：第三丁基(S )-3-(4-(2-(2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及1-丙烷磺醯氯(200 mg，1.4 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到100 mg (82%產率)之作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 633。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到52 mg (62%)之作為白色固體之104 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 533；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.16 – 3.08 (m, 2H), 2.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.71 – 2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.83 – 1.69 (m, 3H), 1.56 (s, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz)。 實例105 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷磺醯胺鹽酸鹽105 步驟1：第三丁基(S )-3-(4-(2-(2-甲基-5-(環丙烷磺醯胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及環丙烷磺醯氯(200 mg，1.4 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到37 mg (29%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 631。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-(4-(2-(2-甲基-5-(環丙烷磺醯胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯(37 mg，0.16 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到16 mg (52%)之作為白色固體之鹽酸鹽105 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 531；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 – 7.95 (m, 1H), 7.76 – 7.65 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 15.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.98 (t, J = 10.8 Hz, 21.6 Hz, 2H), 2.73 – 2.56 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.96 – 1.68 (m, 2H), 1.03 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。 實例106 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲基乙基磺醯胺鹽酸鹽106 步驟1：第三丁基(S )-3-(4-(2-(2-甲基-5-(甲基乙基丙烷磺醯胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及異丙基磺醯氯(32 mg，0.23 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，以得到(50 mg，0.08 mmol，40%產率)白色固體。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲基乙基磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.08 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% TFA) B：ACN)純化，以得到30 mg (60%)之作為白色固體之鹽酸鹽106 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 533.7；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.66 (d, J= 6.8Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.17(d, J= 8.8Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.71 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.38 (t, J= 8 Hz, 16.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。 實例107 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丁烷磺醯胺鹽酸鹽107 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(環丁烷磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及環丁烷磺醯氯(35 mg，0.23 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到120 mg (95%產率)之作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 645。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丁烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(120 mg，0.19 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到90 mg (88%)之作為白色固體之107 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 560；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.8 Hz, 16.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 8.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 7H), 2.12-1.88 (m, 4H)。 實例108 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-1-磺醯胺鹽酸鹽108 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡咯啶-1-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及吡咯啶-1-磺醯氯(200 mg，1.18 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到100 mg (73%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 660。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-1-磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡咯啶-1-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到36 mg (42%)之作為白色固體之鹽酸鹽108 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 560；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 4H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 15.8 Hz, 1H), 7.34 – 7.21 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.19 (s, 5H), 2.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 – 2.53 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.78 – 1.73 (m, 5H), 1.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。 實例109 4-[2-[[5-(二甲基胺磺醯基胺基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶鹽酸鹽109 步驟1：第三丁基3-(4-(2-(5-(N,N -二甲基胺磺醯基胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及二甲基胺磺醯氯(200 mg，1.39 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到90 mg (70%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 634。 步驟2：4-[2-[[5-(二甲基胺磺醯基胺基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S )-3-哌啶基]胺基]嘧啶鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[5-(二甲基胺磺醯基胺基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.14 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到42 mg (55%)之作為白色固體之鹽酸鹽109 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 534；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 16.7, 8.1 Hz, 4H), 7.40 – 7.33 (m, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.62 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.56 (s, 2H)。 實例110N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺鹽酸鹽110 步驟1：第三丁基((反式)-4-((4-(2-((2-甲基-4-((苯基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基N -[4-[[4-[2-[(4-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸酯(90 mg，0.17 mmol)、吡啶(2 mL)及α-甲苯磺醯氯(222 mg，1.17 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到100 mg (86%產率)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 695。 步驟2：N -(4-((3-(2-(((反式)-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(1r ,4r )-4-((4-(2-((2-甲基-4-((苯基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(100 mg，0.14 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到39 mg (42%)之作為黃色固體之標題化合物。 實例111N -(4-((3-(2-(((反式)-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)環丁烷磺醯胺鹽酸鹽111 步驟1：第三丁基((反式)-4-((4-(2-((4-(環丁烷磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基N -[4-[[4-[2-[(4-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及環丁烷磺醯氯(43 mg，0.28 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到60 mg (50%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 660。 步驟2：N -(4-((3-(2-(((反式)-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)環丁烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(1r ,4r )-4-((4-(2-((4-(環丁烷磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(60 mg，0.09 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4.1 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到42 mg (55%產率)之作為黃色固體之111 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 560；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (t, J= 15.2, 8 Hz, Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 7H), 2.14-2.11 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.51-1.72 (m, 4H)。 實例112 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺鹽酸鹽112 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((苯基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、吡啶(2 mL)及α-甲苯磺醯氯(162 mg，0.85 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到130 mg (72%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 681。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((苯基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(130 mg，0.19 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，4 mL，16 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到60 mg (50%)之作為白色固體之112 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 581；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.68 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 6H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.64 (dd, J= 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H)。 實例113 4-[2-[[5-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S )-3-哌啶基]胺基]嘧啶鹽酸鹽113 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(N -乙基-N -甲基磺醯胺基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、吡啶(2 mL)及N -乙基-N -甲基磺醯氯(269 mg，1.71 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到80 mg (72%產率)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 648。 步驟2：4-[2-[[5-[[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((N -乙基-N -甲基磺醯胺基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(80 mg，0.12 mmol)、DCM (8 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，4 mL，16 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到18 mg (25%)之作為白色固體之113 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 548；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.66 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.63 (dd, J= 3.2, 12.4 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 3H)。 實例114 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-1-磺醯胺鹽酸鹽114 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及哌啶-1-磺醯氯(200 mg，1.09 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到100 mg (78%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 674。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-1-磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到42 mg (55%)之作為白色固體之114 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 574；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.77 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.48 (m, 5H), 7.41 (t,J = 7.9 Hz, 15.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.81 – 1.57 (m, 2H), 1.52 – 1.40 (m, 6H)。 實例115 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)苯甲醯胺鹽酸鹽115 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-苯甲醯胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向冰浴之在二氯甲烷(5 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及吡啶(1 mL)之溶液中加入苯甲醯氯(29 mg，0.21 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，將混合物濃縮以得到作為黃色固體之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-苯甲醯胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(120 mg，94%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 631.3。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(120 mg，0.19 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到99 mg (91%)之作為白色固體之115 。LCMS (ESI): RT (分鐘) = 1.562, [M+H]+ = 531.3，方法= A；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.68 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.25 (dd,J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H)。 實例116 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-1-甲醯胺鹽酸鹽116 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在0℃下向在乾燥四氫呋喃(5 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及三乙胺(38 mg，0.38 mmol)之溶液中加入三光氣(33 mg，0.11 mmol)。加入後，將反應混合物在rt下攪拌1小時。然後將哌啶(16 mg，0.19 mmol)加入到反應中並繼續在rt下攪拌2小時。將反應物濃縮至乾，並將殘餘物溶於乙酸乙酯(20 mL)中。將有機物用水及鹽水洗滌。然後將有機物分離並乾燥(硫酸鎂)，然後濃縮至乾。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到100 mg (56%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 638。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-1-甲醯胺鹽酸鹽
向在DCM (5 mL)中之第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)之混合物中加入鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12.48 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到34 mg (40%產率)之作為白色固體之116 。LCMS (ESI): M+H]+ = 538；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 – 8.03 (m, 1H), 7.76 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 – 7.30 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.51 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.25 (s, 1H), 2.99 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.70 – 2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.56 (s, 6H)。 實例117 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺鹽酸鹽117 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-丁醯胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在0℃下向在乾燥二氯甲烷(10 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及吡啶(0.05 mL，0.57 mmol)之溶液中加入丁醯氯(24 mg，0.23 mmol)。加入完成後，將混合物在25℃下攪拌2小時。加入甲醇，並且將混合物濃縮以得到113 mg (99%產率)之作為黃色固體之標題化合物。LC-MS (ESI): [M+H]+ = 597.4。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(哌啶-1-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(113 mg，0.19 mmol)、DCM (3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到50 mg (50%)之作為白色固體之117 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 497.3；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 4H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例118 (S )-3-氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽118 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((3-氟丙基)磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及3-氟丙烷-1-磺醯氯(30 mg，0.19 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到100 mg (81%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 651。 步驟2：(S )-3-氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((3-氟丙基)磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、DCM (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到65 mg (75%產率)之作為紅色固體之118 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 551；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.23 – 3.18 (m, 2H), 3.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71 – 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (d, J = 24.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.56 (s, 2H)。 實例119N -(4-((3-(2-(((反式)-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)環戊烷磺醯胺鹽酸鹽119 步驟1：第三丁基((反式)-4-((4-(2-((4-(環戊烷磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基N -[4-[[4-[2-[(4-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸酯(100 mg，0.18 mmol)、吡啶(2 mL)及環戊烷磺醯氯(31 mg，0.18 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到30 mg (24%產率)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 573。 步驟2：N -(4-((3-(2-(((反式)-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)環戊烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基((反式)-4-((4-(2-((4-(環戊烷磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(30 mg，0.04 mmol)、DCM (2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到17 mg (62%產率)之作為白色固體之119 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 573；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.60 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.25 (dd,J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 5H), 2.17-2.11 (m, 4H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 6H)。 實例120 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷磺醯胺鹽酸鹽120 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(環戊烷磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及環戊烷磺醯氯(32 mg，0.19 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到90 mg (72%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 659。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(環戊烷磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(140 mg，0.22 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到15 mg (18%)之作為黃色固體之120 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 559；1 H-NMR(400 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22-1.76 (m, 10H), 1.67-1.57 (m, 2H)。 實例121 (S )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽121 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基丙基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(3 mL)及異丁烷磺醯氯(0.15 mL，1.15 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到120 mg (95%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 647。 步驟2：(S )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基丙基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(140 mg，0.22 mmol)、DCM (3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到37 mg (29%)之作為白色固體之121 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 547；1 H-NMR(400 MHz, CD3 OD)δ : 8.69 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 8.14 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.24 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.55 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 4H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.08 (d, J= 7.8 Hz, 6H)。 實例122 (S )-2,2,2-三氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽122 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2,2,2-三氟乙基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)、吡啶(2 mL)及2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(52 mg，0.28 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到170 mg (89%產率)之作為無色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 673。 步驟2：(S )-2,2,2-三氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2,2,2-三氟乙基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(170 mg，0.25 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到100 mg (65%產率)之作為白色固體之122 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 592；1 H-NMR(400 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 16 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.38 (m,1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H)。 實例123 (S )-3,3,3-三氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽123 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(3 mL)及3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯(300 mg，1.53 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化，以得到70 mg (54%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 587。 步驟2：(S )-3,3,3-三氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(70 mg，0.10 mmol)、DCM (3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到51 mg (80%產率)之作為黃色固體之123 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 587.2；1 H-NMR(400 Hz, CD3 OD) δ 8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J =4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.64 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 1H), 3.43-3.39 (m, 3H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H)。 實例124 (S )-1-環丙基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽124 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((環丙基甲基)磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及環丙基甲烷磺醯氯(100 mg，0.65 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到120 mg (98%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 645。 步驟2：(S )-1-環丙基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((環丙基甲基)磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(120 mg，0.19 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到97 mg (89%)之作為黃色固體之124 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 545；1 H-NMR : (400 MHz, CD3 OD)δ 8.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.24 (dd, J= 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 4H), 2.29-2.11 (m, 5H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H)。 實例125 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽125 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-3-基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及3-吡啶基甲烷磺醯氯(200 mg，1.04 mmol)。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到25 mg (19%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 682。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-3-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-3-基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(25 mg，0.04 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到97 mg (89%)之作為黃色固體之125 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 582；1 H-NMR : (400 MHz, CD3 OD)δ 8.86-8.79 (m, 3H), 8.59 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 2H), 4.62-4.47 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 5H), 1.98-1.81 (m, 2H)。 實例126 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽126 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及2-吡啶基甲烷磺醯氯(200 mg，1.04 mmol)。在加入完成之後，將反應混合物在40℃下攪拌過夜。然後將粗產物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到85 mg (65%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 682。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(25 mg，0.04 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到25 mg (32%)之作為黃色固體之126 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 582；1 H-NMR : (400 MHz, CD3 OD) δ 8.86-8.79 (m, 3H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 2H), 4.62-4.47 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 5H), 1.98-1.81 (m, 2H)。 實例127 (S )-1-環丁基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺127 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環丁基甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及環丁基甲烷磺醯氯(38 mg，0.23 mmol)。將混合物濃縮並溶於二氯甲烷(20 mL)中，用H2 O (15 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，以得到100 mg (粗的)作為棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 659.2。 步驟2：(S )-1-環丁基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環丁基甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(1 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.4 mL，1.6 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到28 mg (30%，HCl鹽)之作為棕色固體之127 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 559.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 9.31- 9.01 (m., 2H), 8.85 - 8.59 (m, 1H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.50 - 4.05 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 6H), 1.69 - 1.58 (m, 1H)。 實例128 (S )-1-環戊基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺128 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環戊基甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及環戊基甲烷磺醯氯(38 mg，0.21 mmol)。將所得之溶液用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到110 mg作為黃色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 695.1。 步驟2：(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-(環戊基甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序B，使用第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(第二丁基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(110 mg，0.16 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到22.8 mg (22%，HCl鹽)之作為黃色固體之128 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 573.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.82 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.49 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s., 1H), 7.65 (s., 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.19 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.77 (m, 5H), 1.68 - 1.43 (m, 5H), 1.32 - 1.19 (m, 2H)。 實例129 (S )-2-環丙基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺129 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-環丙基乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及2-環丙基乙烷磺醯氯(38 mg，0.23 mmol)。將混合物濃縮並溶於二氯甲烷(20 mL)中，用H2 O (15 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，以得到100 mg (粗的)作為棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 659.1。 步驟2：(S )-2-環丙基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-環丙基乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(1 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.4 mL，1.6 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到26 mg (28%，HCl鹽)之作為棕色固體之129 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 559.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 9.51 - 9.14 (m, 2H), 8.90 - 8.67 (m, 1H), 8.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.94 - 7.62 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.51 - 4.27 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 0.86 - 0.72 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 2H)。 實例130 (S )-2-環己基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺130 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-環己基乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及2-環己基乙醯氯(46 mg，0.28 mmol)。將混合物濃縮並溶於二氯甲烷(20 mL)中，用H2 O (15 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，以得到100 mg (粗的)作為棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 651.3 步驟2：(S )-2-環己基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-環己基乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(1 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.4 mL，1.6 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到54 mg (59%，HCl鹽)之作為棕色固體之130 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 551.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 9.45 - 9.11 (m, 2H), 8.90 - 8.67 (m, 1H), 8.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.07(d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 8H), 1.32 - 1.15 (m, 3H), 1.12 - 1.00 (m, 2H)。 實例131 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丁烷甲醯胺131 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環丁烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及環丁烷碳醯氯(34 mg，0.28 mmol)。將混合物濃縮並溶於二氯甲烷(20 mL)中，用H2 O (15 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，以得到100 mg (粗的)作為黃色油狀物之標題化合物。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丁烷甲醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環丁烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)、二氯甲烷(1 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.4 mL，1.6 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到66 mg (72%，HCl鹽)之作為黃色固體之131 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 509.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 9.77 - 9.53 (m, 1H), 9.45 - 9.27 (m, 1H), 9.00 - 8.81 (m, 1H), 8.53 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 - 8.22 (m, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.61 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.61 - 4.35 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 5H), 2.08 - 1.78 (m, 5H), 1.74 - 1.59 (m, 1H)。 實例132 (S )-3-甲氧基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽132 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((3-甲氧基丙基)磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(3 mL)及3-甲氧基丙烷-1-磺醯氯(32 mg，0.19 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 689。 步驟2：(S )-3-甲氧基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((3-甲氧基丙基)磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到59 mg (經過2個步驟之後52%)之作為白色固體之132 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 589；1 H-NMR : (400 MHz, CD3 OD) 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68(d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.47(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.15(d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 3.64 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1 H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.25 - 3.22(m, 2 H), 3.10 - 3.03 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.23 - 2.07(m, 4 H), 1.93 - 1.80 (m, 2 H)。 實例133 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽133 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及四氫哌喃-4-基甲烷磺醯氯(45 mg，0.19 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 689。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到59 mg (經過2個步驟之後52%)之作為白色固體之133 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 589；1 HNMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.70 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, H), 8.02 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1 H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 740 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.25 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.91 - 3.88 ( m, 2H), 3.65 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.40 (t,J = 11.8 Hz, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.26 - 2.11( m, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H)。 實例134N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-2-磺醯胺134 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及丁基-2-磺醯氯(45 mg，0.28 mmol)。將所得之溶液用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到110 mg作為黃色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 647.1。 步驟2：N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-2-磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(第二丁基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到38.4 mg (42%，HCl鹽)之作為黃色固體並且作為對映異構體之外消旋混合物的134 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 547.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.81 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 1H), 1.31 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 實例135 (S )-1-(2-氯苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺135 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及(2-氯苯基)甲烷磺醯氯(47 mg，0.21 mmol)。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(20 mL)中，用水(10 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到(140 mg粗的)作為淺棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 715。2. 步驟2：(S )-1-(2-氯苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-環戊基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(140 mg，0.20 mmol)、乙酸乙酯(2 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到59 mg (46%，HCl鹽)之作為白色固體之135 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 615.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 9.35 - 8.78 (m, 2H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.80 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.32 (m, 8H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 2H)。 實例136 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1-磺醯胺136 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(丁基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(3 mL)及1-丁烷磺醯氯(36 mg，0.23 mmol)。將溶液濃縮，以得到120 mg作為棕色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 647.1。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(丁基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到67 mg (80%，HCl鹽)之作為白色固體之136 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 547.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.85 (s, 1H), 9.72 ( s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.92( s, 1H), 8.53 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.86 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.59 (m, 4H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例137 (S )-2-甲氧基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺137 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-甲氧基乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(3 mL)及2-甲氧基-1-乙烷磺醯氯(36 mg，0.23 mmol)。將溶液濃縮，以得到100 mg作為黃色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 649.1。 步驟2：(S )-2-甲氧基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-甲氧基乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到76 mg (84%，HCl鹽)之作為白色固體之137 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 549.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.88 (s, 1H), 9.57 ( s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.51 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.60 - 4.20 (m, 1H), 3.73 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 - 1.57 (m, 4H)。 實例138 2-甲氧基-N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺138 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-甲氧基丙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(3 mL)及2-甲氧基丙烷-1-磺醯氯(33 mg，0.19 mmol)。將溶液濃縮，以得到130 mg作為黃色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 663.1。 步驟2：2-甲氧基-N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-甲氧基丙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到73 mg (81%，HCl鹽)之作為黃色固體之138 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 563.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.91 - 9.80 (m, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.34 ( s, 1H), 8.89 ( s, 1H), 8.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.47 - 4.53 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.85 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 1.61 (m, 4H), 1.20 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 實例139 ((S )-2,2-二甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺139 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2,2-二甲基丙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及2,2-二甲基丙烷-1-磺醯氯(39 mg，0.230 mmol)。將所得之溶液用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到120 mg作為黃色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 661.2。 步驟2：(S )-2,2-二甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基-3-((4-(2-((5-(2,2-二甲基丙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(110 mg，0.16 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到31 mg (30%，HCl鹽)之作為黃色固體之139 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 561.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.82 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 -1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.09 (s, 9H)。 實例140 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環己烷磺醯胺140 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環己烷磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及環己烷磺醯氯(42 mg，0.23 mmol)。將混合物在真空中濃縮並溶於二氯甲烷(15 mL)中，用H2 O (15 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，以得到100 mg (粗的)作為黃色油狀物之標題化合物。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環己烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環己烷甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(1 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.4 mL，1.6 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到78 mg (85%，HCl鹽)之作為黃色固體之140 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 573.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.80 (s, 1H), 9.50 - 9.31 (m, 1H), 9.02 - 8.81 (m, 1H), 8.59 - 8.27 (m, 2H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 7.87 - 7.67 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.69 - 4.40 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 1.99 (m, 3H), 1.94 - 1.59 (m, 6H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.04 (m, 3H)。 實例141N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(四氫呋喃-2-基)甲烷磺醯胺141 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((四氫呋喃-2-基)甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及四氫呋喃-2-基甲烷磺醯氯(70 mg，0.38 mmol)。將混合物濃縮並溶於二氯甲烷(20 mL)中，用H2 O (15 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，以得到100 mg (粗的)作為棕色油狀物之標題化合物。 步驟2：N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(四氫呋喃-2-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環丁烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.37 mL，1.47 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到55 mg (65%，HCl鹽)之作為黃色固體之141 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 575.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 9.73 - 9.23 (m, 1H), 8.99 - 8.76 (m, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 3H), 7.75 - 7.25 (m, 7H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 2H)。 實例142 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺142 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(400 mg，0.760 mmol)、吡啶(1 mL)、DCM (3 mL)及(2-(三氯甲基)苯基)甲烷磺醯氯(295 mg，1.14 mmol)來製備。20小時後，將混合物用DCM (75 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到392 mg (69%產率)之作為淺黃色凝膠之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 749.1，rt = 2.02分鐘。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(392 mg，0.524 mmol)、EtOAc(3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)來製備。3小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗固體用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體產物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到292 mg (81%產率)作為蓬鬆狀白色固體之142 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 649.3，rt = 1.48分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.19 (s, 1H), 8.96 – 8.73 (m, 2H), 8.69 – 8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 – 8.04 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 – 7.66 (m, 2H), 7.64 – 7.51 (m, 5H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.38 – 4.16 (m, 1H), 3.21 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.95 – 2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 – 1.84 (m, 2H), 1.83 – 1.55 (m, 2H)。 實例143 (S )-1-(4-氯苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺143 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((4-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及(4-環苯基)甲烷磺醯氯(64 mg，0.28 mmol)。將混合物濃縮並溶於乙酸乙酯(20 mL)中，用H2 O (15 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，以得到100 mg (粗的)作為棕色油狀物之標題化合物。 步驟2：(S )-1-(4-氯苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-1-(4-氯苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺(100 mg，0.14 mmol)、二氯甲烷(1 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.4 mL，1.6 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到42 mg (46%，HCl鹽)之作為棕色固體之143 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 615.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (s, 1H), 9.23 - 8.83 (m, 2H), 8.78 - 8.61 (m, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.13 - 7.96 (m, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 3.46 - 3.18 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.58 (m, 2H)。 實例144 (S )-1-(3-氯苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺144 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及(3-氯苯基)甲烷磺醯氯(51 mg，0.22 mmol)。將所得之溶液用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到115 mg作為黃色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 715.0。 步驟2：(S )-1-(3-氯苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(110 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到99 mg (95%，HCl鹽)之作為黃色固體之144 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 615.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.95 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.02 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.21 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.75 -1.66 (m, 1H), 1.65 -1.55 (m, 1H)。 實例145 (S )-1-(2-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺145 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(4 mL)及(2-氟苯基)甲烷磺醯氯(47.5 mg，0.23 mmol)。將混合物濃縮並溶於二氯甲烷(30 mL)中，用H2 O (40 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，以得到110 mg (83%)作為棕色油狀物之標題化合物。 步驟2：(S )-1-(2-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(110 mg，0.16 mmol)、乙酸乙酯(1 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到45.7 mg (46%，HCl鹽)之作為白色固體之145 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.2.；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.07 (s, 1H), 9.69 - 9.00 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.51 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H)。 實例146 (S )-1-(2-氰基苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺146 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及(2-氰基苯基)甲烷磺醯氯(49 mg, 0.23 mmol) (47 mg，0.21mmol)。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(20 mL)中，用水(10 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到(130 mg粗的)作為淺棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 705.1。 步驟2：(S )-1-(2-氰基苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-環戊基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(130 mg，0.18 mmol)、乙酸乙酯(2 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH)；B：ACN)純化，以得到32 mg (30%，HCl鹽)之作為白色固體之146 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 606.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.82 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.65 -1.55 (m, 2H)。 實例147 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺147 步驟1：(S)-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(乙烯基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(3 mL)及2-甲氧基丙烷-1-磺醯氯(33 mg，0.19 mmol)。將溶液濃縮，以得到140 mg作為黃色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 617.1。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(乙烯基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到3 mg (4%，HCl鹽)之作為黃色固體之147 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 517.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.49 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 3H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 6.79 (dd,J = 16.4, 10.0, 1H), 6.08 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.68 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2.34 - 2.09 (m, 5H), 2.05 - 1.81 (m, 2H)。 實例148N -(5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺148 步驟1：(3S , 5R )-苄基3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯
向在THF (2 mL)及H2 O (1 mL)中之第三丁基((3S , 5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸酯(500 mg，0.23 mmol)溶液中加入碳酸鈉(48.6 mg，0.46 mmol)。在0℃下滴加苄基氯甲酸酯(0.03 ml，0.23 mmol)並在0℃下至室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾，並且將殘餘物溶於二氯甲烷(20 mL)中，用H2 O (10 mL x 2)洗滌，將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由矽膠層析(用在二氯甲烷中之0-1%甲醇溶液溶離)純化，以得到200 mg (82%)作為無色油狀物之標題化合物；LCMS (ESI) [M+H]+ = 398.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 -7.29 (m, 5H), 5.28 - 5.03 (m, 3H), 4.95 - 4.63 (m, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.35 - 3.02 (m, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。 步驟2：(3S , 5R )-苄基3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯
向在乙酸乙酯(1 mL)中之苄基(3S , 5R )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.57 mmol)之溶液中加入(在乙酸乙酯中4 M，3 mL，12 mmol)，並在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮以得到138 mg (84%)之作為白色固體之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.29 (m, 5H), 5.28 - 5.07 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 2H)。 步驟3：(3R , 5S )-苄基3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷 (3 mL)中之根據實例101之程序製備的N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺醯胺(100 mg，0.18 mmol)之攪拌溶液中
加入N,N -二乙基丙烷-2-胺(0.16 mL，0.92 mmol)及(3S ,5R )-苄基-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯(64 mg，0.22 mmol)，將混合物在140℃攪拌88小時。冷卻後，將混合物濃縮，並將殘餘物溶於乙酸乙酯(20 mL)中，用H2 O (20 mL)洗滌，將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (在二氯甲烷中之5%甲醇，Rf =0.5)純化，以得到65 mg (48%)作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 733.1。 步驟4：N -(5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
向在甲醇(10 mL)中之(3S ,5R )-苄基3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(80 mg，0.11 mmol)溶液中加入10%濕碳載鈀(30 mg)並在40℃及氫氣(35 Psi)下攪拌12小時。將混合物過濾並藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到2.6 mg (3.9%)之作為白色固體之147 ；LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.1；1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 9.37 - 9.19 (m, 1H), 8.51 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 2H)。 實例149 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡啶-3-磺醯胺149 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-3-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(3 mL)及吡啶-3-磺醯氯(37.1 mg，0.21mmol)。將混合物濃縮並溶於乙酸乙酯(20 mL)中，用H2 O (15 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，以得到100 mg (粗的)作為棕色固體之標題化合物。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡啶-3-磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環丁烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.4 mL，1.6 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到29.4 mg (32%，作為HCl鹽)之作為黃色固體之149 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 568.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.69 - 10.60 (m, 1H), 9.18 - 9.05 (m, 1H), 8.85 - 8.73 (m, 2H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 3.48 - 3.14 (m, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.57 (m, 2H)。 實例150 (S )-1-(4-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺150 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((4-氟苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及4-氟苯基)甲烷磺醯氯(48 mg，0.23 mmol)。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(20 mL)中，用水(10 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到(130 mg粗的)作為淺棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 699.3。 步驟2：(S )-1-(4-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((4-氟苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(130 mg，0.19 mmol)、乙酸乙酯(2 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到47 mg (40%)之作為白色固體之150 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 599.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.90 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.27(m, 1H), 7.20 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H)。 實例151 (S )-1-氯-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺151 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(氯甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(300 mg，0.57 mmol)、吡啶(2 mL)及氯甲烷磺醯氯(0.06 mL，0.68 mmol)。將混合物濃縮並溶於二氯甲烷(100 mL)中，用H2 O (80 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，以得到110 mg (83%)作為棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 639.1。 步驟2：(S )-1-氯-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(氯甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(110 mg，0.17 mmol)、乙酸乙酯(1 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.6 mL，2.4 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到34 mg (34%)之作為黃色固體之151 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 539.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 9.10 - 8.60 (m, 2H), 8.48 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H)。 實例152N -(5-((3-(2-(((反式)-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺152 步驟1：第三丁基((反式)-4-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯
向在1,4-二噁烷 (3 mL)中之來自實例148之N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺醯胺(100 mg，0.18 mmol)之攪拌溶液中加入N,N -二異丙基乙胺(0.1 mL，0.55 mmol)及第三丁基N -(4-胺基環己基)胺基甲酸酯(39 mg，0.18 mmol)，將混合物在130℃下攪拌3天。將反應物在真空中濃縮並藉由快速柱層析溶離(在二氯甲烷中之0-2%甲醇溶液，Rf = 0.5)純化，以得到100 mg (78%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 695.4。 步驟2：N -(5-((3-(2-(((反式)-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基((1r,4r)-4-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(100 mg，0.14 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到73 mg (80%)之作為黃色固體之152 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 595.4；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.92 (s, 1H), 8.59 - 8.43 (m, 2H), 8.25 - 8.04 (m, 5H), 7.74 - 7.27 (m, 12H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 1.98 (m, 4H), 1.60 - 1.39 (m, 4H)。 實例153 (S )-乙基(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基甲酸酯153 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((乙氧基羰基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)、三乙胺(0.16 mL，1.14 mmol)及乙基氯甲酸酯(0.26 mL，2.76 mmol)。將溶液濃縮，以得到200 mg作為黃色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 621.1。 步驟2：(S )-乙基(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基甲酸酯
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((乙氧基羰基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.17 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到29 mg (34%)之作為黃色固體之153 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 517.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.22 ( s, 1H), 8.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.19 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.85 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 2.03 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.65 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 1.28 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例154 (S )-1-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-甲醯胺154 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(138 mg，0.25 mmol)、1-甲基環丙烷羧酸(25 mg，0.25 mmol)、DIPEA (0.131 mL，0.75 mmol)、HATU (194 mg，0.50 mmol)及DCM (4 mL)。粗產物直接用於下一個步驟， 步驟2：(S )-1-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-環丙烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到50 mg (經過2個步驟之後39%)之154 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 509.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.54 – 8.47 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 – 7.45 (m, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.20 – 3.12 (m, 1H), 2.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.99 – 1.90 (m, 1H), 1.73 – 1.65 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.54 – 1.46 (m, 1H), 1.18- 1.13 (m, 2H), 0.72 – 0.68 (m, 2H)。 實例155 (S )-1-氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺155 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(133 mg，0.25 mmol)、1-氟環丙烷羧酸(25 mg，0.24 mmol)、DIPEA (0.126 mL，0.72 mmol)、HATU (186 mg，0.48 mmol)及DCM (4 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-1-氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-環丙烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到68 mg (經過2個步驟之後55%)之155 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 513.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.14 – 3.05 (m, 1H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 2.48 – 2.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.68 – 1.59 (m, 1H), 1.58 – 1.27 (m, 6H)。 實例156 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(噻唑-4-基)甲烷磺醯胺156 步驟1：噻唑-4-基甲烷磺醯氯
將在水(10 mL)中之4-(氯甲基)噻唑(1.0 g，7.5 mmol)、亞硫酸鈉(1.10 g，9.0 mmol)及四丁基溴化銨(120 mg，0.37 mmol)之混合物在80℃下加熱過夜，在真空中濃縮，與甲苯(2x)共沸，在高真空下乾燥，以得到噻唑-4-基甲基磺醯氧基鈉，不經進一步純化進行下一個步驟。
將噻唑-4-基甲基磺醯氧基鈉(1.3 g，6.5 mmol)混懸於在冰浴中冷卻之DMF (10 mL)中。滴加亞硫醯氯(0.71 mL，9.7 mmol)。使所得之黃色混合物溫熱至室溫，攪拌30分鐘。將其倒入碎冰(~75 mL)中，用iPrOAc (2 x 40 mL)萃取，用鹽水洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮，以得到523 mg(41%)作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 198。處理後獲得之物質立即用於下一個步驟。 步驟2：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)、DCM (2 mL)及噻唑-4-基甲烷磺醯氯(523 mg，2.64 mmol)。處理後，獲得145 mg作為棕色固體之標題化合物(100%)。其按原樣進行。LCMS (ESI) [M+H]+ = 688。 步驟4：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(噻唑-4-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(145 mg，211 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到20.3 mg (16.5%)作為灰白色固體之156 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 588；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 3H), 7.36 – 7.29 (m, 1H), 7.25 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.20 (d,J = 16.6 Hz, 2H), 2.90 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.61 – 2.53 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.99 – 1.92 (m, 1H), 1.75 – 1.68 (m, 1H), 1.57 – 1.46 (m, 2H)。 實例157 (S )-1-(2, 4-二氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺157 步驟1：(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-((2, 4-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)、吡啶(3 mL)及2,4-二氟苯基)甲烷磺醯氯(65 mg，0.28 mmol)。將溶液濃縮，以得到150 mg (74%)作為黃色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 717.1。 步驟2：(S )-1-(2, 4-二氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2,4-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.21 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到38 mg (29%)之作為黃色固體之157 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 517.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.12 - 10.02 (m, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.52 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 5H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.51 - 3.13 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.56 (m, 4H)。 實例158N -(5-((3-(2-(((反式)-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺158 步驟1：第三丁基((反式)-4-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯
向在1,4-二噁烷 (3 mL)中之N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺(100 mg，0.20 mmol)之攪拌溶液中加入N,N -二異丙基乙胺(0.1 mL，0.55 mmol)及第三丁基N -(4-胺基環己基)胺基甲酸酯(65 mg，0.30 mmol)，將混合物在130℃下攪拌16小時。將反應物濃縮至乾並藉由快速柱層析溶離(在二氯甲烷中之0-10%甲醇溶液，Rf = 0.5)純化，以得到100 mg (77%)作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 647.1。 步驟2：N -(5-((3-(2-(((反式)-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基((1r,4r)-4-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(100 mg，0.15 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到45 mg (49%)之作為黃色固體之158 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 547.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.84 (s, 1H), 8.63 - 8.43 (m, 3H), 8.24 - 8.13 (m, 5H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 4H), 0.97 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例159 (S )-1-氟-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺159 步驟1：(S )-第三丁基3-(4-(2-(5-(氟甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.095 mmol)、吡啶(1 mL)及氟甲烷磺醯氯(81 mg，0.61 mmol)。然後將粗產物藉由快速層析 (DCM中之梯度0至80%之1:4 MeOH/DCM)純化，以得到38 mg (64%產率)之作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3。 步驟2：(S )-1-氟-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
向在DCM (6 mL)中之(S )-第三丁基3-(4-(2-(5-(氟甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯(38 mg，0.061 mmol)溶液中加入三氟乙酸(1 mL)。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到19.8 mg (40%)之作為白色固體之159 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 523.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 8.23 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 47.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.62 (q, J = 10.7 Hz, 2H)。 實例160 (S )-1-(4-(二氟甲基)苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺160 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((4-(二氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及[4-(二氟甲基)苯基]甲烷磺醯氯(91 mg，0.38 mmol)。將所得之溶液用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到80 mg作為黃色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 753.1。 步驟2：(S )-1-(4-(二氟甲基)苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((4-(二氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(80 mg，0.11 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到33 mg (45%)之作為黃色固體之160 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 631.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.96 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 5H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.05 (t,J = 56.0 Hz 1H), 4.64 (s, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H)。 實例161N -(5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺161 步驟1：苄基3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-羥基哌啶-1-羧酸酯
向在四氫呋喃(5 mL)中之苄基氯甲酸酯Cbz-Cl (1.03 mL，7.21 mmol)及碳酸氫鈉(505 mg，6.01 mmol)溶液中加入第三丁基-N -(5-羥基-3-哌啶基)胺基甲酸酯(1.3 g，6.01 mmol)。將混合物在21℃下攪拌4小時。將溶液濃縮並藉由二氧化矽層析(溶劑梯度：在二氯甲烷中之甲醇溶液)純化，以得到2 g (95%)作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 372.9。 步驟2：苄基3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯
向在乙腈(60 mL)及N,N -二甲基甲醯胺(15 mL)中之苄基3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-羥基哌啶-1-羧酸酯(3.0 g，8.6 mmol)、氧化銀Ag2 O (2 g，8.6 mmol)溶液中加入碘甲烷MeI (7.0 mL，111.46 mmol)。將混合物在25℃下攪拌24小時。將溶液過濾並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-40%之乙酸乙酯)純化，以得到2.3 g (74%)之作為無色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 387.1。 步驟3：苄基3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯
向在二氯甲烷(20 mL)中之苄基3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯(2.2 g，6.04 mmol)溶液中加入在乙酸乙酯中之4 M鹽酸(10 mL, 44 mmol)，將混合物在25℃下攪拌1小時。將反應溶液在真空中濃縮，以得到2 g作為白色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 264.9。 步驟4：苄基3-甲氧基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷 (5 mL)中之來自實例148之N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺醯胺(600 mg，1.1 mmol)溶液中加入N,N -二異丙基乙胺(0.59 mL，3.3 mmol)及苄基-3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯(420.0 mg，1.59 mmol)，將混合物在130℃下攪拌16小時。將溶液濃縮並藉由製備型TLC (在二氯甲烷中之5%甲醇溶液，Rf = 0.5)純化，然後藉由使用對掌性SFC (SFC80；Chiralpak AD 250 × 30 mm I.D.，10 μm；超臨界CO2 /MeOH+NH3 •H2 O = 55/55；80 mL/分鐘)，以得到作為黃色固體之(3S ,5R )-苄基3-甲氧基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(300 mg，40%，Rt = 1.80分鐘)及(3S ,5R )-苄基3-甲氧基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(250 mg，33.3%，Rt = 3.06分鐘)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 745.2。 步驟5：N -(5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
向在再蒸餾之乙腈(2 mL)中之硫脲(77 mg，1.01 mmol)、1-甲基咪唑(66 mg，0.81 mmol)及(3S ,5R )-苄基3-甲氧基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.20 mmol，在步驟2中第二峰值)溶液中滴加碘三甲矽烷(0.23 mL，1.65 mmol)。然後將混合物攪拌16小時。然後將混合物用水(15 mL)猝滅並用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取，將有機層在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH)；B：ACN)純化，以得到作為白色固體(ee = 95%)之161 (37 mg，29.5%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 611.1；1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 8.63 - 8.54 (m, 1H), 8.37 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.44 - 7.28 (m, 6H), 7.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 1H)。 實例162N -(5-((3-(2-((4-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺162 步驟1：第三丁基4-氟-3-((4-(2-((2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷 (3 mL)中之N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺(100 mg，0.18 mmol)之攪拌溶液中加入N,N -二異丙基乙胺(0.1 mL，0.55 mmol)及反式第三丁基N -(4-胺基環己基)胺基甲酸酯(40 mg，0.18 mmol)，將混合物在130℃下攪拌4天。將反應物在真空中濃縮並藉由快速柱層析溶離(在二氯甲烷中之0-10%甲醇溶液，Rf = 0.5)純化，以得到100 mg (78%)作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 699.1。 步驟2：N -(5-((3-(2-((4-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基((1r ,4r )-4-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(100 mg，0.14 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到17 mg (18%)之作為黃色固體(作為對映異構體之混合物)之162 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 599.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.90 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.98 - 8.42 (m, 2H), 8.13 - 7.92 (m, 3H), 7.80 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 7H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.03 - 4.74 (m, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 3.53 - 3.26 (m, 2H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H)。 實例163 (S )-N -(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺鹽酸鹽163 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-4-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(4-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)、吡啶(2 mL)及苯基甲烷磺醯氯(108 mg，0.57 mmol)。然後將反應物在真空中濃縮，以得到200 mg作為棕色固體之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 703.1。 步驟2：(S )-N -(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-4-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.29 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到56 mg (30%)之作為黃色固體之163 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 581.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.89 - 9.78 (m, 1H), 9.60 - 9.18 (m, 2H), 8.94 - 8.70 (m, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.07 (m, 2H), 8.05 - 7.62 (m, 3H), 7.54 - 7.37 (m, 6H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 2H)。 實例164 (S )-N -(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺164 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-4-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(4-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)、吡啶(2 mL)及1-丙烷磺醯氯(82 mg，0.57 mmol)。然後將反應物濃縮，以得到200 mg作為棕色油狀物之粗標題化合物。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 655.1。 步驟2：(S )-N -(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-4-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.31 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到56 mg (30%)之作為黃色固體之164 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 533.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.83 - 9.47 (m, 2H), 9.41 - 9.19 (m, 1H), 9.02 - 8.74 (m, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 1H), 8.30 - 8.05 (m, 3H), 7.83 - 7.62 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.67 - 4.33 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 0.99 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例165N -(5-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺165 步驟1：N -(5-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
向在1,4-二噁烷 (3 mL)中之N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺醯胺(100 mg，0.2 mmol)溶液中加入N,N -二異丙基乙胺(0.11 mL，0.6 mmol)及(3S ,5S )-5-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-3-胺(52.8 mg，0.22 mmol)，將混合物在120℃下攪拌64小時。冷卻後，將混合物在真空中濃縮並溶於二氯甲烷(30 mL)中，用H2 O (30 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC (在二氯甲烷中之5%甲醇，Rf = 0.6)純化，以得到34 mg (25%產率)之作為黃色固體之標題化合物；LCMS (ESI) [M+H]+ = 671. 0 步驟2：N -(5-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
向在1,2-二氯乙烷 (1 mL)中之N -[5-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-6-甲基-1-萘基]丙烷-1-磺醯胺(24 mg，0.04 mmol)溶液中加入三乙胺(6.8 mL，0.36 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(51.2 mg，0.36 mmol)，將混合物在20℃下攪拌4小時。將混合物濃縮並溶於甲醇(20 mL)中，加熱至70℃ 16小時，濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH)；B：ACN)純化，以得到5.1 mg (18%)之作為白色固體之165 ；LCMS (ESI) [M+H]+ = 551.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.58 - 8.47 (m, 1H), 8.42 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 8.03 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 4.92 - 4.71 (m, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 1.95 - 1.67 (m, 3H), 0.96 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 實例166 (S )-1-(2-(羥基甲基)苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺166 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-(甲氧基羰基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(400 mg，0.76 mmol)、吡啶(10 mL)及2,4-二氟苯基甲烷磺醯氯(189 mg，0.76 mmol)。將有機層濃縮並藉由二氧化矽柱層析(溶劑梯度：在二氯甲烷中之甲醇溶液)純化，以得到500 mg (89%)作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 739.1。 步驟2：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-(羥基甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在-40℃下向在四氫呋喃(20 mL)中之(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-(甲氧基羰基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(400 mg，0.54 mmol)溶液中加入氫化鋰鋁(21 mg，0.54 mmol)。將混合物在-40℃下攪拌5小時。向溶液中加入水(10 mL)及無水硫酸鈉(10 g)。將溶液過濾並在真空中濃縮以得到300 mg (78%)之黃色固體。LCMS (ESI) [M+H]+ = 711.3。 步驟3：(S )-1-(2-(羥基甲基)苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-(羥基甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.07 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH)；B：ACN)純化，以得到13 mg (28%)之作為黃色固體之166 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 611.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.97 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 - 1.58 (m, 4H)。 實例167 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-4-基)甲烷磺醯胺167 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-4-基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，向在吡啶(1.25 mL)中之第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)中加入(4-吡啶基甲基)磺醯氯三氟甲磺酸酯(97.3 mg，0.29 mmol)，在室溫下攪拌72小時，之間加入另外(1.45 mmol)之(4-吡啶基甲基)磺醯氯三氟甲磺酸酯。將其用10%檸檬酸稀釋，用iPrOAc (2 x 10 mL)萃取，經MgSO4 乾燥。將其藉由ISCO 24 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到32 mg (25%)之棕色固體。其不經進一步純化進行下一個步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 682。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(吡啶-4-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-4-基甲基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(32 mg，0.047 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到11.8 mg (43%)作為灰白色固體之167 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 582；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 – 8.50 (m, 2H), 8.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 5H), 7.26 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.06 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.77 – 2.65 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02 – 1.94 (m, 1H), 1.86 – 1.78 (m, 1H), 1.69 – 1.54 (m, 2H)。 實例168 (S )-3-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)異噻唑-5-磺醯胺168 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3-甲基異噻唑)-5-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.09 mmol)及在吡啶(1 mL)中之3-甲基異噻唑-5-磺醯氯(28.16 mg，0.14 mmol)，以得到55 mg (65.3%)作為棕色固體之標題化合物。其按原樣進行。LCMS (ESI) [M+H]+ = 688。 步驟2：(S )-3-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)異噻唑-5-磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3-甲基異噻唑)-5-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(55 mg，0.08 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到11.5 mg (24.5%)作為灰白色固體之168 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 588；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 2H), 8.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 – 7.18 (m, 3H), 7.10 (dd,J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.43 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.18 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 – 1.97 (m, 1H), 1.94 – 1.86 (m, 1H), 1.74 – 1.58 (m, 2H)。 實例169N -(6-甲基-5-((3-(2-((4-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺169 步驟1：第三丁基4-甲基-3-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之100 mL三頸圓底燒瓶中放入N-[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺醯胺(2.0 g，4.03 mmol)、第三丁基3-胺基-4-甲基-哌啶-1-羧酸酯(1.0 g，4.83 mmol)、1,4-二噁烷(20 mL)及N,N-二異丙基乙胺(2.11 mL，12.08 mmol)。將所得之溶液在130℃下在油浴中攪拌36小時，冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH)；B：ACN)純化，以得到HPLC上之第一峰值950 mg (16%)及HPLC上之第二峰值170 mg (3%)之作為白色固體之標題產物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 647.1。第二峰值之反式相對立體化學基於2D-NMR之分析。 步驟2：第三丁基4-甲基-3-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將第三丁基4-甲基-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(170 mg，0.26 mmol) (步驟1中HPLC上之第二峰值)藉由SFC (AS (250 mm x 30 mm，10 μm)；0.1% NH3 H2 O EtOH：40%；流速(80 mL/分鐘)純化，以得到作為白色固體之反式-第三丁基4-甲基-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(70 mg，41%產率) (SFC上之第一峰值，Rt = 4.49分鐘)及反式-第三丁基4-甲基-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(70 mg，41%產率) (SFC上之第二峰值，Rt = 4.82分鐘)。 步驟3：N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,4R)-4-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用4-甲基-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(70 mg，0.11 mmol) (步驟2中SFC上之第二峰值)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% 氫氧化銨)；B：ACN)純化，以得到45 mg (74%)之作為白色固體之169 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 547.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.52 (m, 1H), 2.31 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 5H)。絕對立體化學暫時基於XBP1報告基因效力分配。 實例170 (S )-1-(2-(氟甲基)苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺170 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-(氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在-78℃下向在二氯甲烷(2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[5-[[2-(羥基甲基)苯基]甲基磺醯基胺基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.28 mmol)溶液中滴加在二氯甲烷(2 mL)中之二乙基胺基三氟化硫((59 mg，0.37 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌0.5小時。將溶液用水(10 mL)洗滌並藉由二氯甲烷(20 mL x 3)萃取。將有機層濃縮以得到200 mg (99%)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI): [M+H]+ = 713.0。 步驟2：(S )-1-(2-(氟甲基)苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-(氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.28 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl) B：ACN)純化，以得到13 mg (7%)之作為黃色固體之170 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 613.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.08 - 10.01 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.50 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.70 - 7.51 (m, 3H), 7.51 - 7.36 (m, 6H), 7.29 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.67 - 5.48 (m, 2H), 4.73 - 4.62 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 3.49 - 3.13 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.58 (m, 4H)。 實例171 (S )-6-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-2-磺醯胺171 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(6-甲基哌啶-2-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及6-甲基吡啶-2-磺醯氯(44 mg，0.23 mmol)。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(20 mL)中，用水(10 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到(130 mg粗的)作為淺棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 682.1。 步驟2：(S )-6-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡啶-2-磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(130 mg，0.19 mmol)、乙酸乙酯(2 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl) B：ACN)純化，以得到73 mg (62%)之作為白色固體之171 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 582.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.51 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.58 (m, 3H)。 實例172 (S )-1-溴-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺172 步驟1：(S )-第三丁基3-(4-(2-(5-(溴甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.095 mmol)、吡啶(1 mL)及溴甲烷磺醯氯(250 mg，1.3 mmol)。將混合物濃縮並將粗產物直接用於步驟2中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 683.2。 步驟2：(S )-1-溴-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
向在DCM (6 mL)中之來自步驟1之粗的(S )-第三丁基3-(4-(2-(5-(溴甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯中加入三氟乙酸(1 mL)。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到4.7 mg (9%產率)之作為白色固體之172 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 583.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.55 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 1H), 8.21-8.10 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.63 – 7.27 (m, 6H), 7.11-6.97 (m, 1H), 4.87 (d, J = 27.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.85 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H)。 實例173 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙醯胺173 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-丙醯胺基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、丙酸(19 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-丙醯胺基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到16.1 mg 之173 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 483.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.52 – 8.46 (m, 1H), 8.42 – 8.37 (m, 1H), 8.04 – 8.00 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.96 – 3.59 (m, 1H), 3.13 – 3.03(m, 1H), 2.85 – 2.71 (m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.81 (m, 1H), 1.67 – 1.24 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例174 (S)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-萘甲醯胺174 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(2-萘甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、萘-2-羧酸(44 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-萘甲醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(2-萘甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到31 mg 之174 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 581.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 – 8.48 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 – 8.00 (m, 5H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 – 7.58 (m, 4H), 7.54 – 7.44 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.18 – 3.06 (m, 1H), 2.87 – 2.77 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01 – 1.87 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 1H), 1.56 – 1.38 (m, 2H)。 實例175 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡啶醯胺175 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、吡啶-2-羧酸(44 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡啶醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到40 mg 之175 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 532.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.85 – 8.82 (m, 1H), 8.54 – 8.47 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 – 8.19 (m, 1H), 8.12 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.16 – 3.01 (m, 1H), 2.85 – 2.76 (m, 1H), 2.47 – 2.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.97 – 1.86 (m, 1H), 1.70 – 1.61 (m, 1H), 1.56 – 1.37 (m, 2H)。 實例176 (S )-1-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺176 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、1-甲基咪唑-4-甲基羧酸(32 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-1-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、(1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到32 mg 作為兩種旋轉異構體(比率=3:1)之混合物的176 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 535.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.02, 9.99 (2s, 1H), 8.57 – 8.47 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 0.75H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 0.25H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 0.75H), 8.01 – 7.74 (m, 4.25H), 7.57 – 7.34 (m, 4H), 7.30 – 7.18 (m, 1.75H), 7.10 – 7.05 (m, 0.25H), 5.75 (s, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.23 – 3.15 (m, 1H), 2.98 – 2.86 (m, 1H), 2.63 – 2.50 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.12 – 1.90 (m, 2H), 1.76 – 1.63 (m, 1H), 1.60 – 1.37 (m, 2H)。 實例177 (S )-2-(2-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺177 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((2-氟苯基)乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、2-(2-氟苯基)乙酸(39.5 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-2-(2-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(2-(2-氟苯基)乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到33 mg 之177 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 563.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.22 (s, 1H), 8.69 – 8.52 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.18 (m, 11H), 4.30 – 4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.52 – 3.42 (m, 1H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 2.96 – 2.83 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.90 (m, 2H), 1.78 – 1.57 (m, 2H)。 實例178 (S )-4,4,4-三氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺178 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4,4,4-三氟丁醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、4,4,4-三氟丁酸(36 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-4,4,4-三氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4,4,4-三氟丁醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到25 mg 之178 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 551.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.69 – 8.51 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.46 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.27 – 3.18 (m, 1H), 2.94 – 2.77 (m, 3H), 2.75 – 2.57 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.06 – 1.98 (m, 1H), 1.98 – 1.89 (m, 1H), 1.77 – 1.57 (m, 1H), 1.28 – 1.23 (m, 1H)。 實例179 (R)-2,2-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺179 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(207 mg，0.39 mmol)、2,2-二氟環丙烷羧酸(40 mg，0.33 mmol)、DIPEA (0.171 mL，0.98 mmol)、HATU (381 mg，0.98 mmol)及DCM (8 mL)。將殘餘物藉由反相HPLC純化以得到兩種異構體之混合物，然後將此混合物藉由對掌性反相HPLC純化並凍乾，以得到82 mg及85 mg的在環丙基醯胺之1位置處對映異構的兩種單一立體異構體。 步驟2：(R )-2,2-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(85 mg，0.132 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到39.8 mg (55%產率)之179 。立體化學暫時且隨意分配。LCMS (ESI): [M+H]+ = 531.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 – 7.38 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.15 – 3.05 (m, 2H), 2.83 – 2.76 (m, 1H), 2.48 – 2.38 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.68 – 1.60 (m, 1H), 1.55 – 1.37 (m, 2H)。 實例180 (S)-2,2-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺180
根據實例179及通用程序B，使第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(82 mg，0.127 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)反應。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到23.8 mg (34%產率)之180 。立體化學暫時且隨意分配。LCMS (ESI): [M+H]+ = 531.21 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 – 7.38 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.15 – 3.05 (m, 2H), 2.83 – 2.76 (m, 1H), 2.48 – 2.38 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.68 – 1.60 (m, 1H), 1.55 – 1.37 (m, 2H)。 實例181N -(5-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺181 步驟1：第三丁基(5-羥基萘-1-基)胺基甲酸酯
向在1,4-二噁烷(50 mL)中之5-胺基-1-萘酚(5 g，31.4 mmol)溶液中加入二第三丁基二碳酸酯(8.43 g，38.6 mmol)，將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-50%乙酸乙酯，Rf = 0.8)純化，以得到8 g (98%)作為紅色固體之標題化合物；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)。 步驟2：第三丁基(6-氯-5-羥基萘-1-基)胺基甲酸酯
向在氫氧化鈉(1.4 mL，2.8 mmol，2N)之H2 O (6 mL)溶液中的第三丁基N -(5-羥基-1-萘基)胺基甲酸酯(600 mg，2.3 mmol)溶液中加入次氯酸鈉(1.9 mL，2.3 mmol，9%)，並將混合物在0℃下攪拌1小時。加入H2 O (50 mL)及乙酸乙酯(60 mL)，將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析(在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.8)純化，以得到300 mg (44%)作為棕色固體之標題化合物；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.37 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H)。 步驟3：5-胺基-2-氯萘-1-醇
向在乙酸乙酯(1 mL)中之第三丁基N -(6-氯-5-羥基-1-萘)胺基甲酸酯(300 mg，1.02 mmol)之攪拌溶液中加入鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2.6 mL，10.4 mmol)，並在20℃下攪拌3小時。將混合物濃縮，並將殘餘物溶於乙酸乙酯(50 mL)中，用飽和碳酸氫鈉水性溶液洗滌，將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之9%乙酸乙酯，Rf = 0.7)純化，以得到74 mg (37%)作為黃褐色固體之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H)。 步驟4：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-氯萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1-甲基-2-吡咯啶酮(6 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.27 mmol)及5-胺基-2-氯-萘-1-醇鹽酸鹽(74 mg，0.32 mmol)溶液中加入碳酸銫(262 mg，0.8 mmol)並在120℃下攪拌12小時。冷卻後，將混合物在乙酸乙酯(50 mL)中稀釋，用H2 O (40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並且藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.8)純化，以得到90 mg (61%)之作為黃褐色固體之標題化合物；LCMS (ESI) [M+H]+ = 547.1。 步驟5：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-氯-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在吡啶(3 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-氯-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.16 mmol)溶液中加入1-丙烷磺醯氯(0.02 mL，0.2 mmol)並在26℃下攪拌12小時。將混合物濃縮並溶於二氯甲烷(50 mL)中，用H2 O (40 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並且藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.6)純化，以得到60 mg (42%)之作為白色固體之標題化合物；LCMS (ESI) [M+H]+ = 653.0。 步驟6：(S )-N -(6-氯-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
向在乙酸乙酯(0.5 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-氯-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(60 mg，0.09 mmol)溶液中加入鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.2 mL，0.8 mmol)並在26℃下攪拌1小時。將殘餘物濃縮並藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到22.7 mg (39%)之作為白色固體之181 鹽酸鹽；LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.1；1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 9.20 - 9.00 (m, 2H), 8.82 - 8.63 (m, 1H), 8.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 4H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 3H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 0.98 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例183 (S )-2-氰基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺183 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(2-氰基乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、2-氰基乙酸(22 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-2-氰基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(2-氰基乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到8 mg 之183 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 494.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.30 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 – 7.60 (m, 1H), 7.58 – 7.53 (m, 2H), 7.45 – 7.41 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.14 – 3.06 (m, 1H), 2.84 – 2.77 (m, 1H), 2.49 – 2.40 (m, 2H), 1.97 – 1.87 (m, 1H), 1.69 – 1.61 (m, 1H), 1.57 – 1.36 (m, 2H)。 實例184N -[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-2-苯基-乙醯胺184 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-苯基乙醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、2-苯基乙酸(35 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-2-苯基-乙醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-苯基乙醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到13 mg 之184 。LCMS (ESI): [M+H]+ =1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 7.47 – 7.20 (m, 9H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.69 – 3.62 (m, 1H), 3.15 – 3.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.85 – 2.76 (m, 1H), 2.46 – 2.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.70 – 1.59 (m, 1H), 1.55 – 1.37 (m, 2H)。 實例185 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺185 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-5-(2-甲氧基乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(75 mg，0.138 mmol)、吡啶(0.167 mL，2.07 mmol)、DCM (0.9 mL)、2-甲氧基乙烷磺醯氯(43.7 mg，0.275 mmol)及DMAP (1.68 mg，0.014 mmol)來製備。16小時後，將混合物用1 M KHSO4 (水溶液)稀釋，用DCM萃取兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-55% EtOAc/DCM)純化以得到42 mg (46%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 667.4，rt = 1.82分鐘。 步驟2：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-5-(2-甲氧基乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(42 mg，0.063 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.53 mL，2.11 mmol)來製備。1小時後，反應用Et2 O稀釋並超聲處理若干秒鐘。將固體藉由過濾收集，用Et2 O洗滌，溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到36 mg (95%)之185 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 567.4，rt = 1.29分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.80 (s, 1H), 8.92 (bs, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 – 8.00 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.46 – 3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.94 – 2.76 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.97 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 1H), 1.84 – 1.54 (m, 2H)。 實例186 (S )-1-(2,4-二氟苯基)-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺186 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2,4-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.092 mmol)、吡啶(0.5 mL，6.18 mmol)、DCM (1 mL)及(2,4-二氟苯基)甲烷磺醯氯(52 mg，0.23 mmol)來製備。16小時後，將混合物用DCM (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-75% EtOAc/己烷)純化以得到45 mg (67%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 735.3，rt = 2.00分鐘。 步驟2：(S )-1-(2,4-二氟苯基)-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2,4-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(45 mg，0.061 mmol)、EtOAc (2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。4小時後，將揮發物在真空中移除，並將殘餘物用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將殘餘物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，並且將所得之固體溶於水及MeCN中並凍乾，以得到28 mg (68%產率)作為白色固體之186 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 635.2，rt = 1.50分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.96 (s, 1H), 8.87 – 8.67 (m, 2H), 8.66 – 8.53 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.45 (m, 5H), 7.39 – 7.26 (m, 2H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.33 – 4.16 (m, 1H), 3.47 – 3.42 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.96 – 2.76 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.08 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.85 (m, 1H), 1.81 – 1.56 (m, 2H)。 實例187 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺187 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(環戊烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、環戊烷羧酸(29 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(環戊烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到16 mg 之187 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 523.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.87 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.46 – 7.35 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.11 – 2.97 (m, 2H), 2.82 – 2.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.46 – 2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.87 – 1.36 (m, 9H)。 實例188 (S )-3-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺188 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-異丁醯胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、3-甲基丁酸(26 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。步驟2：(S )-3-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺
根據通用程序B，使用粗的(S )-3-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到11 mg 之188 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 511.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 – 7.39 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 2.82 – 2.74 (m, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.19 – 2.10 (m, 1H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.68 – 1.60 (m, 1H), 1.54 – 1.37 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 實例189 (S )-1-(2,3-二氟苯基)-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺189 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2,3-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.092 mmol)、吡啶(0.5 mL，6.18 mmol)、DCM (1 mL)及(2,3-二氟苯基)甲烷磺醯氯(52 mg，0.23 mmol)來製備。16小時後，將混合物用DCM (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-70% EtOAc/己烷)純化以得到45 mg (67%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 735.3，rt = 1.99分鐘。 步驟2：(S )-1-(2,3-二氟苯基)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2,3-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(45 mg，0.061 mmol)、EtOAc (1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。90分鐘後，將揮發物在真空中移除，並將殘餘物用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將殘餘物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，並且將所得之固體溶於水及MeCN中並凍乾，以得到26 mg (63%產率)作為白色固體之189 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 635.2，rt = 1.51分鐘；1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.04 (s, 1H), 8.95 – 8.72 (m, 2H), 8.69 – 8.53 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 4H), 7.40 – 7.20 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.34 – 4.18 (m, 1H), 3.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96 – 2.78 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 – 1.87 (m, 2H), 1.81 – 1.54 (m, 2H)。 實例190 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環己烷甲醯胺190 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(環己烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、環戊烷羧酸(mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環己烷甲醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(環己烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到22 mg 之190 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 537.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.82 – 2.75 (m, 1H), 2.47 – 2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.99 -1.89 (m, 3H), 1.84 – 1.76 (m, 1H), 1.73 – 1.60 (m, 2H), 1.54 – 1.18 (m, 7H)。 實例191 (S )-2-環丙基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺191 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(2-環丙基乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、2-環丙基乙酸(26 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-2-環丙基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺
根據通用程序B，使用DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到15 mg 之191 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 509.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.13 – 3.06 (m, 1H), 2.82 – 2.76 (m, 1H), 2.45 – 2.32 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.67 – 1.60 (m 1H), 1.59 – 1.37 (m, 2H), 1.20 – 1.10 (m, 1H), 0.57 – 0.52 (m, 2H), 0.32 – 0.26 (m, 2H)。 實例192 (S )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)噻唑-4-胺192 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將在1,4-二噁烷(1.5 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、4-溴-2-甲基噻唑(53.4 mg，0.28 mmol)、Brettphos Pd G3 (18.1 mg，0.019 mmol)、Brettphos (16.10 mg，0.028 mmol)及第三丁醇鈉(28.2 mg, 0.28 mmol)之混合物封蓋在微波小瓶中，用N2 脫氣，在微波反應器中在120℃下加熱45分鐘。分別加入另外4-溴-2-甲基噻唑(53.4 mg)、Brettphos Pd G3 (18 mg)、Brettphos (16.0 mg)及第三丁醇鈉(28.2 mg)，在120℃下加熱45分鐘。加入另外Brettphos Pd G3 (18 mg)及Brettphos (16.0 mg)，在120℃下加熱45分鐘。
將其用iPrOAc (10 mL)稀釋，藉由Celite® (Johns Manville)過濾。將粗物質藉由層析(ISCO)、24 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到22 mg (18.6%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 624。 步驟2：(S )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)噻唑-4-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(22 mg，0.03 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到6.7 mg (18.5%)作為灰白色固體之192 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 524；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 2H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 2H), 7.18 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 – 7.08 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.81 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.97 – 1.90 (m, 1H), 1.69 – 1.63 (m, 1H), 1.55 – 1.40 (m, 2H)。 實例193 (S )-2-(3-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺193 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(2-(3-氟苯基)乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、(2-(3-氟苯基)乙酸(39.5 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-2-(3-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(2-(3-氟苯基)乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到6 mg 之193 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 563.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 2H), 7.46 – 7.35 (m, 3H), 7.30 – 7.21 (m, 3H), 7.14 – 7.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.12 – 3.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.81 – 2.74 (m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.67 – 1.58 (m, 1H), 1.55 – 1.35 (m, 2H)。 實例194 (S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(1,1-二氧化異噻唑啶-2-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯194 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在乙腈(200 mL)中之第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(4 g，7.6 mmol)溶液中加入4-甲基苯磺酸水合物(4.3 g，22.8 mmol)，並將混合物冷卻至0℃，然後加入在H2 O (60 mL)中之碘化鉀(3.2 g，19 mmol)及亞硝酸鈉(1.05 g，15.2 mmol)溶液，並在20℃下攪拌2小時。然後向反應混合物中加入H2 O (150 mL)、碳酸氫鈉(1 M；直到pH = 9 ~ 10)及硫代硫酸鈉(2 M，120 mL)。將沉澱過濾出來，將濾液用乙酸乙酯(30 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，藉由矽膠層析(在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.6)純化，以得到1.5 g (31%)之作為白色固體之標題化合物；LCMS (ESI) [M+H]+ = 638.0。 步驟2：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(1,1-二氧化異噻唑啶-2-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在CH3 CN (2 mL)中之第三丁基(3S-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(110 mg，0.17 mmol)溶液中加入1,3-丙烷磺內醯胺(209.1 mg，1.73 mmol)、碘化亞銅(1.6 mg, 0.01 mmol)、N,N 』-二甲基-1,2-乙二胺(7.6 mg，0.09 mmol)及碳酸鉀(47.8 mg，0.34 mmol)，將混合物用N2 吹掃並在80℃下攪拌88小時。冷卻後，將混合物過濾，濃縮並溶於乙酸乙酯(60 mL)中，用H2 O (50 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.1)純化，以得到55 mg (51%)之作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 631.0。 步驟3：(S )-2-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)異噻唑啶1,1-二氧化物
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[5-(1,1-二側氧-1,2-噻唑啶-2-基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(110 mg，0.17 mmol)、乙酸乙酯(0.5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.4 mL，1.6 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到20 mg (21%)之作為白色固體之194 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 531.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.81 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H)。 實例195 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺195 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(氮雜環丁烷-1-磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、吡啶(2 mL)及氮雜環丁烷-1-磺醯氯(38 mg，0.25 mmol)。將殘餘物藉由製備型TLC (正相：石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，以得到60 mg (49%)之作為棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 646.1。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[[5-(氮雜環丁烷-1-磺醯基胺基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(40 mg，0.06 mmol)、二氯甲烷(1 mL)及2,2,2-三氟乙酸(0.1 mL，1.34 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH) B：ACN)純化，以得到16 mg (46%)之作為黃色固體之195 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 546.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 -7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.56 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H)。 實例196N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S , 6S )-6-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺196 步驟1：苄基5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯
向100 mL三頸圓底燒瓶中放入苄基氯甲酸酯(0.8mL，5.6mmol)、碳酸氫鈉(392 mg，4.67 mmol)、第三丁基N -(6-甲基-3-哌啶基)胺基甲酸酯(1.0 g，4.67mmol)及四氫呋喃(5 mL)。將所得之溶液在rt下攪拌4小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-20%之乙酸乙酯)純化，以得到1.1 g (68%)之作為無色油狀物之標題化合物。1 H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.36 - 7.33 (m, 4H), 6.86 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.93 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.20 ( s, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.07 (d,J = 7.2 Hz, 3H) 步驟2：苄基5-胺基-2-甲基哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序B，使用5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(1.0 g，2.87 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，20 mL，80 mmol)。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，以得到610 mg 作為白色固體之標題粗產物。步驟3：苄基2-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向100 mL三頸圓底燒瓶中放入N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺醯胺(0.8 g, 1.61 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(0.84 mL，4.83mmol)、苄基5-胺基-2-甲基-哌啶-1-羧酸酯(400.0 mg，1.61 mmol)及1,4-二噁烷(10 mL)。將所得之溶液在130℃下攪拌36小時。將溶液濃縮並藉由矽膠層析溶離(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，以得到0.7 g (61%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 681.1。 步驟4：N -(6-甲基-5-((3-(2-((6-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
將苄基2-甲基-5-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(600 mg, 0.88 mmol)、10%濕碳載鈀(47 mg, 0.040 mmol)之溶液在30℃下及氫氣氛(15 Psi)下混合在甲醇(20 mL)中。將反應物在30℃下攪拌14小時。然後將混合物過濾並濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH) B：ACN)純化，以得到作為白色固體之 峰值1：順式異構體混合物，N -[6-甲基-5-[[3-[2-[(6-甲基-3-哌啶基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺醯胺(80 mg，17%產率) (HPLC上之峰值1)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 547.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.40 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.02 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 峰值2：反式異構體混合物，N -[6-甲基-5-[[3-[2-[(6-甲基-3-哌啶基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺醯胺(40 mg，8%產率) (HPLC上之峰值2)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 547.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.01 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.85 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.37 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.04 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟5：N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,6S )-6-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
將N -[6-甲基-5-[[3-[2-[(6-甲基-3-哌啶基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺醯胺(40 mg，0.070 mmol)藉由SFC (AD (250 mm x 30 mm，5 μm)；Base-EtOH：40%；流速(60 mL/分鐘))純化，以得到作為白色固體之196 (10 mg，24.5%產率) (SFC上之第二峰值，Rt = 6.64分鐘)。絕對立體化學暫時基於XBP1報告基因效力分配。LCMS (ESI) [M+H]+ = 547.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.01 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.85 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.37 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.04 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例197 (S )-4-(2-((5-(丁基胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺197 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(丁基胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用在DMF (1 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及DIPEA (0.083 mL，0.48 mmol)中加入1-溴丁烷(0.031 mL，0.29 mmol)。將其藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到67 mg (60%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 583。 步驟2：(S )-4-(2-((5-(丁基胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(丁基胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(67 mg，0.11 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到9.3 mg (17%)作為淺棕色固體之197 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 524；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.99 (m, 2H), 7.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (dd,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.15 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.23 – 3.18 (m, 1H), 3.14 (d,J = 13.8 Hz, 3H), 2.84 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.98 – 1.89 (m, 1H), 1.72 – 1.63 (m, 3H), 1.54 – 1.38 (m, 4H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。 實例198 (S )-3,3-二甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺198 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、3,3-二甲基丁酸(30 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-3,3-二甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺
根據通用程序B，使用粗的第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到27 mg 之198 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 525.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 – 7.91 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.2, 1H), 7.58 – 7.36 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.44 – 3.36 (m, 2H), 3.20 – 3.12 (m, 1H), 2.86 – 2.74 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03 – 1.97 (m, 1H), 1.93 – 1.84 (m, 1H), 1.73 – 1.56 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)。 實例199 (S )-2-(4-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺199 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(2-(4-氟苯基)乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、(2-(4-氟苯基)乙酸(39.5 mg)、DIPEA (0.302 mL，1.72 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。粗產物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S )-2-(4-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺
根據通用程序B，使用粗的(S )-2-(4-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到7 mg 之199 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 563.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 – 7.43 (m, 2H), 7.48 – 7.37 (m, 3H), 7.31 – 7.21 (m, 3H), 7.14 – 7.07 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 2.82 – 2.74 (m, 1H), 2.46 – 2.38 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.67 – 1.60 (m, 1H), 1.52 – 1.36 (m, 2H)。 實例200 3-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁烷-2-醇200 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-羥基-3-甲基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.380 mmol)、2-異丙基環氧乙烷(0.052 mL，0.492 mmol)在乙酸(0.5 mL)中在rt下製備。16小時後，將混合物放於75℃浴中過夜。再過16小時後， 將乙酸在真空中蒸發並將殘餘物藉由C18反相快速層析(0 - 65% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)直接純化。將適當之餾分合併並凍乾，以得到84 mg (36%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 613.4，rt = 2.02分鐘。 步驟2：3-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁烷-2-醇
使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-羥基-3-甲基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(20 mg，0.033 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2 mmol)來製備。4小時後，將混合物在真空中濃縮。將殘餘物在MeCN中研磨，並且將所得之固體藉由過濾收集，溶於MeCN及水中並凍乾，以得到17 mg (95%產率)作為胺基醇之兩種異構體之混合物的200 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 513.2，r.t.= 1.43分鐘；1 H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.83 – 8.73 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 – 7.99 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.78 – 3.57 (m, 3H), 3.48 – 3.34 (m, 2H), 3.17 – 3.00 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 – 2.18 (m, 1H), 2.17 – 2.06 (m, 1H), 2.01 – 1.70 (m, 3H), 0.99 (dd, J = 17.5, 6.8 Hz, 6H)。 實例201 (R )-4-((6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-2-醇201 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((3-側氧丁基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據實例390之程序，向在甲醇(1.3 mL)中之(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(140 mg，0.266 mmol)之溶液中加入丁-3-烯-2-酮(65 µL，0.80 mmol)，接著加入三乙胺(111 µL，0.80 mmol)，並將混合物在rt下攪拌。18小時後，加入另外一部分丁-3-烯-2-酮(32 µL，0.40 mmol)，並在rt下再過16小時後，將反應混合物用H2 O稀釋並用DCM萃取兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-60% EtOAc/DCM)純化以得到156 mg (98%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 597.6，rt = 1.96分鐘。 步驟2：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((3-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將在THF (0.45 mL)及甲醇(0.45 mL)中(S)-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((3-側氧丁基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(156 mg，0.261 mmol)溶液冷卻至0℃，然後向其中加入硼氫化鈉(34 mg，0.91 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後用H2 O稀釋並用DCM萃取三次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。 將粗產物藉由C18反相快速層析(55-100% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)純化。將適當之餾分合併，濃縮以移除一些MeCN，並且凍乾以得到89 mg (57%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.7，rt = 1.89分鐘。 步驟3：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(((R)-3-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使來自步驟2之立體異構體(89 mg，0.15 mmol)經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IB，5 uM，20 x 250 mm，6:6:88 MeOH:EtOH:己烷，4 mg/inj)，以得到在醇位置上對映異構之兩種立體異構體：(異構體-1)，25 mg (16%產率)，ee = 98.4%，(ESI) [M+H]+ = 599.7，rt = 1.89分鐘；及(異構體-2)，27 mg (17%產率)，ee = 97.7%，(ESI) [M+H]+ = 599.7，rt = 1.89分鐘。 步驟4：(R )-4-((6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁烷-2-醇(異構體-1)
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯 (異構體-1) (25 mg，0.042 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2 mmol)來製備。45分鐘後，將反應物用Et2 O稀釋，將所得之固體藉由過濾收集，溶於MeCN及H2 O之混合物中並凍乾，以得到15 mg (68%產率)之201 。立體化學暫時且隨意分配。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.2，rt = 1.30分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.02 (br.s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 – 7.95 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 – 7.16 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.87 – 3.69 (m, 1H), 3.51 – 3.35 (m, 1H), 3.35 – 3.25 (m, 2H), 3.20 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.96 – 2.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.86 (m, 1H), 1.86 – 1.50 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.2Hz, 3H)。 實例202 (S )-4-((6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-2-醇202
根據實例201及通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯 (異構體-2) (27 mg，0.045 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2 mmol)來製備。45分鐘後，將反應物用Et2 O稀釋，將所得之固體藉由過濾收集，溶於MeCN及H2 O之混合物中並凍乾，以得到16 mg (64%產率)之202 。立體化學暫時且隨意分配。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.2，rt = 1.30分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.01 (br.s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 – 7.91 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 – 7.14 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.96 – 3.71 (m, 2H), 3.50 – 3.34 (m, 1H), 3.34 – 3.24 (m, 2H), 3.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.97 – 2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 – 1.96 (m, 1H), 1.96 – 1.84 (m, 1H), 1.86 – 1.50 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例203 (S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺203 步驟1：第三丁基(3S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基丁醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、2-甲基丁酸(23 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (91 mg，0.24 mmol)及DCM (1.7 mL)。非對映異構體之粗混合物直接用於下一個步驟。 步驟2：(S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺
根據通用程序B，使用粗的(S )-2-(4-氟苯基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺、DCM (1.7 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.430 mL，1.71 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化以得到兩種異構體之混合物，然後將此混合物藉由對掌性反相HPLC純化並凍乾，以得到11.7 mg之203 及10.1 mg之204 ，即在丁醯胺之2位置處對映異構的兩種單一立體異構體。203 及204 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。203 ： LCMS (ESI): [M+H]+ = 511.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.87 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.40 (m, 3H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.13 3.07 (m, 1H), 2.83 – 2.76 (m, 1H), 2.69 – 2.60(m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.87 (m, 1H), 1.75 – 1.61 (m, 2H), 1.58 – 1.38 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例204 (R)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺204
根據實例203之程序以得到204 ：LCMS (ESI): [M+H]+ = 511.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.87 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.40 (m, 3H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.13 3.07 (m, 1H), 2.83 – 2.76 (m, 1H), 2.69 – 2.60(m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.87 (m, 1H), 1.75 – 1.61 (m, 2H), 1.58 – 1.38 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例205 1-(4-氯苯基)-N -(5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)甲烷磺醯胺205 步驟1：苄基3-((4-(2-((5-((4-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之100 mL三頸圓底燒瓶中放入1-(4-氯苯基)-N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]甲烷磺醯胺(500 mg，0.86 mmol)、苄基3-胺基-5-甲氧基-哌啶-1-羧酸酯(273 mg，1.04 mmol)、1,4-二噁烷(8 mL)及N,N -二異丙基乙胺(0.21 mL，1.21 mmol)。將所得之溶液在130℃下在油浴中攪拌過夜，冷卻至rt並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在二氯甲烷中之2%甲醇)純化，以得到430 mg (64%)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ = 779.1。 步驟2：苄基3-((4-(2-((5-((4-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-羧酸酯
將苄基3-[[4-[2-[[5-[(4-氯苯基)甲基磺醯基胺基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲氧基-哌啶-1-羧酸酯(360 mg，0.46 mmol)藉由SFC (AD (250mm x 30mm，10 μm)；Base-EtOH: 40%；流速(80 ml/分鐘))純化，以得到作為白色固體之苄基3-[[4-[2-[[5-[(4-氯苯基)甲基磺醯基胺基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲氧基-哌啶-1-羧酸酯(120 mg，33%產率) (SFC上之第一峰值)及苄基3-[[4-[2-[[5-[(4-氯苯基)甲基磺醯基胺基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲氧基-哌啶-1-羧酸酯(200 mg，56%產率) (SFC上之第二峰值)。 步驟3：1-(4-氯苯基)-N -(5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)甲烷磺醯胺
向100 mL 三頸圓底燒瓶中放入苄基3-[[4-[2-[[5-[(4-氯苯基)甲基磺醯基胺基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲氧基-哌啶-1-羧酸酯(196 mg, 0.25 mmol) (步驟2中SFC之第二峰值)、1-甲基咪唑(33 mg，0.42 mmol)、硫脲(97 mg，1.29 mmol)、碘三甲烯(iodotrimethylane) (0.30 mL，2.1 mmol)及乙腈(2 mL)。然後將混合物在室溫下攪拌12小時。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH) B：ACN)純化，以得到42 mg (25%)之作為白色固體之205 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 645.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.42 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 1H)。絕對立體化學暫時基於XBP1報告基因效力分配。 實例206 N-(5-((3-(2-(((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺206 步驟1：第三丁基4-氟-3-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷 (5 mL)中之N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]丙烷-1-磺醯胺(500 mg，1.01 mmol)溶液中加入N,N -二異丙基乙胺(0.53 mL，3.02mmol)及第三丁基3-胺基-4-氟-哌啶-1-羧酸酯(263.7 mg，1.21 mmol)，將混合物在120℃下攪拌80小時。冷卻後，將混合物濃縮至乾，並將殘餘物溶於DCM (50 mL)中，用H2 O (40 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液濃縮並藉由矽膠層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-50%乙酸乙酯，Rf = 0.7)及製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.7)純化，以得到100 mg (15%)作為白色固體之標題化合物之反式混合物產物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 651.0。 步驟2：第三丁基4-氟-3-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將第三丁基4-氟-3-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯之反式混合物(300 mg，0.46 mmol)藉由對掌性SFC (SFC 13，AS (250mm x 30mm，5 μm)，40% 40 mL/分鐘，在甲醇中之0.1% NH3 H2 O)分離，以得到作為白色固體之第三丁基4-氟-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(90 mg，14%) (SFC上之第一峰值，Rt = 4.95分鐘)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 651.1；及作為白色固體之第三丁基4-氟-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(80 mg，12%) (SFC上之第二峰值，Rt = 5.15分鐘)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 651.1。 步驟3：N-(5-((3-(2-(((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
向在乙酸乙酯(1 mL)中之第三丁基4-氟-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(80 mg，0.12 mmol) (步驟2中SFC上之第二峰值)溶液中加入4 M之鹽酸(0.35 mL，1.38 mmol)，並將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物濃縮並且殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH) B：ACN)純化，以得到作為白色固體之206 (38 mg，56%)；LCMS (ESI) [M+H]+ = 551.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.0 - 9.88 (m, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.03 - 8.77 (m, 1H), 8.51 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 5.01 - 4.46 (m, 2H), 3.56 - 3.26 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。絕對立體化學暫時基於XBP1報告基因測定分配。 實例207 (S )-4-(2-((2-甲基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺207 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將在DMF (1.5 mL)中之4-甲基-1H-吡唑(23 mg，0.28 mmol)、第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(120 mg，0.188 mmol)、碘化亞銅(911 mg，0.057 mmol)、碳酸銫(123 mg，0.38 mmol)排空並充滿氮氣兩次。將反應物在rt下攪拌30分鐘，並且然後在120℃下過夜。16小時後，將混合物冷卻至室溫，並將混合物用DCM及水稀釋，並分離各相。將有機萃取物用飽和NaCl (水溶液)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物在二氧化矽柱5至80% (乙酸異丙酯/MeOH (3:1):庚烷)上純化，以得到92 mg之標題化合物(74%產率)。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(82 mg，0.14 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到3.2 mg (5%產率)之207 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 492.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.57 – 8.48 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 – 8.02 (m, 1H), 7.99 – 7.97 (m, 1H), 7.81 – 7.62 (m, 3H), 7.58 – 7.41 (m,4H), 7.32 – 7.22 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 – 3.88 (m, 1H), 3.19 – 3.13 (m, 1H), 2.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 – 1.89 (m, 1H), 1.73 – 1.68 (m, 1H), 1.55 – 1.42 (m, 1H)。 實例208N -(2-氟-5-((3-(2-(((反式)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺208 步驟1：(反式)-第三丁基3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-甲基丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用反式-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.267 mmol)、吡啶(0.323 mL，4.00 mmol)、DCM (0.89 mL)、2-甲基丙烷-1-磺醯氯(0.070 mL，0.533 mmol)及DMAP (1.63 mg，0.013 mmol)來製備。16小時後，加入另外一部分2-甲基丙烷-1-磺醯氯(0.070 mL，0.533 mmol)，並將反應物在rt下再攪拌6小時。將反應混合物用1M KHSO4 (水溶液)稀釋，用DCM萃取兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到92 mg (50%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 683.6，rt = 1.93分鐘。 步驟2：第三丁基(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-甲基丙基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(3R,5R)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-甲基丙基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使來自步驟1之反式對映異構體經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IA，5 uM，20 x 250 mm，10:5:85 MeOH:iPrOH:己烷，7-10 mg/inj)，以得到兩種反式-哌啶對映異構體：(異構體-1)，65 mg (36%產率)，ee = 97.2%，(ESI) [M+H]+ = 683.3，rt = 1.91分鐘；及(異構體-2)，66 mg (37%產率)，ee = 97.7%，(ESI) [M+H]+ = 683.3，rt = 1.91分鐘。 步驟3：N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(異構體-1)
根據通用程序B，使用第三丁基(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-甲基丙基)磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯 (異構體-1) (66 mg，0.097 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。3小時後，將反應物用Et2 O 稀釋，將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。將所收集之固體溶於MeCN及H2 O之混合物中並凍乾，以得到54 mg (91%產率)之208 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 583.4，rt = 1.44分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.70 (s, 1H), 9.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 9.34 – 9.06 (m, 1H), 8.79 – 8.56 (m, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 3H), 7.45 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 45.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.57 – 3.39 (m, 2H), 3.34 – 3.14 (m, 1H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 10.9 Hz, 1H), 2.42 – 2.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.94 (dt, J = 24.6, 12.8 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 實例209 (S )-1-(4-氯苯基)-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺209 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((4-氯苯基)甲基磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(60 mg，0.11 mmol)、吡啶(0.090 mL，1.11 mmol)、DCM (1.5 mL)及(4-氟苯基)甲烷磺醯氯(50 mg，0.22 mmol)來製備。16小時後，將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物用EtOAc稀釋，然後用1M HCl (水溶液)、接著用飽和NaHCO3 (水溶液)、然後用鹽水洗滌兩次，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由C18反相快速層析(0-70% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)純化。將適當之餾分合併，濃縮以移除一些MeCN，並且凍乾以得到54 mg (67%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 733.3，rt = 2.06分鐘。 步驟2：(S )-1-(4-氯苯基)-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((4-氯苯基)甲基磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(54 mg，0.074 mmol)、1,4-二噁烷(1.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2 mmol)來製備。4小時後，將反應混合物用MTBE (5 mL)稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用MTBE洗滌。然後將固體溶於MeCN及H2 O之混合物中並凍乾，以得到42 mg (85%產率)之209 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 633.1，rt = 1.56分鐘。1 H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 2H), 7.43 – 7.32 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47 – 4.32 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.11 – 2.99 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 – 2.06 (m, 2H), 1.98 – 1.74 (m, 2H)。 實例210 (S )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)噻唑-5-磺醯胺210 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基噻唑)-5-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及在吡啶(1 mL)中之2-甲基噻唑-5-磺醯氯(56.31 mg，0.56 mmol)，在室溫下攪拌48小時。將其藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到50 mg (38%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 688。 步驟2：(S )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)噻唑-5-磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-甲基噻唑)-5-磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.08 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到30.7 mg (72%)作為淺灰色固體之210 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 588；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dt,J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 7.10 – 7.00 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.40 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.15 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 2.86 –2.75 (m, 2H), 2.56 – 2.53 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03 – 1.97 (m, 1H), 1.92 – 1.86 (m, 1H), 1.71 – 1.57 (m, 1H)。 實例211 (S )-4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺211 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在DMF (1 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及DIPEA (0.13 mL, 0.7596 mmol)之溶液中加入4-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽(64.59 mg，0.38 mmol)。將其在65℃下加熱48小時。將其用10%檸檬酸稀釋，用iPrOAc (2 x 10 ml)萃取，經MgSO4 乾燥並過濾。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到51 mg (43%)作為棕色黏稠凝膠之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 624。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((噻唑-4-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(51 mg，0.08 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到2.5 mg (6%)作為淺棕色固體之211 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 524；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 2H), 7.37 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 2H), 6.95 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (dd,J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.62 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.14 – 3.07 (m, 1H), 2.80 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 – 1.87 (m, 1H), 1.68 – 1.62 (m, 1H), 1.52 – 1.40 (m, 2H)。 實例212 (1S,2S)-2-氟-N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]環丙烷甲醯胺212 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(243 mg，0.46 mmol)、順式-2-氟環丙烷羧酸(40 mg，0.38 mmol)、DIPEA (0.201 mL，1.15 mmol)、HATU (671 mg，1.73 mmol)及DCM (10 mL)。將殘餘物藉由反相HPLC純化以得到兩種異構體之混合物，然後將此混合物藉由對掌性反相HPLC純化並凍乾，以得到50 mg及52 mg的在環丙基醯胺之1及2位置處對映異構的兩種單一順式立體異構體。 步驟2：(1S,2S)-2-氟-N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]環丙烷甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-((4-(2-((5-(2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到17.8 mg 之212 。立體化學暫時且隨機分配。LCMS (ESI): [M+H]+ = 513.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.55 – 8.50 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 – 4.89 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 2.88 – 2.82 (m, 1H), 2.31 – 2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 – 1.88 (m, 1H), 1.73 – 1.62 (m, 2H), 1.56 – 1.42 (m, 2H), 1.23 – 1.14 (m, 1H)。 實例213 (S )-1-(2,6-二氟苯基)-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺213 步驟1：(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-((2,6-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(60 mg，0.11 mmol)、吡啶(0.090 mL，1.11 mmol)、DCM (1.5 mL)及(2,6-二氟苯基)甲烷磺醯氯(50 mg，0.22 mmol)來製備。16小時後，將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物用EtOAc稀釋，用1M HCl (水溶液)、然後用飽和NaHCO3 (水溶液)、然後用鹽水洗滌兩次，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由C18反相快速層析(0-70% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)純化。將適當之餾分合併，濃縮以移除一些MeCN，並且凍乾以得到58 mg (72%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 735.3，rt = 1.97分鐘。 步驟2：(S )-1-(2,6-二氟苯基)-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)甲烷磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2,6-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(58 mg，0.079 mmol)、1,4-二噁烷(1.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2 mmol)來製備。4小時後，將反應混合物用MTBE (5 mL)稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用MTBE洗滌。將所得之固體溶於MeCN及H2 O之混合物中並凍乾，以得到39 mg (74%產率)之213 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 635.2，rt = 1.47分鐘。1 H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.84 – 7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 – 7.40 (m, 1H), 7.36 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.10 – 6.99 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.50 – 4.34 (m, 1H), 3.66 – 3.60 (m, 1H), 3.41 – 3.34 (m, 1H), 3.12 – 2.99 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 – 2.07 (m, 2H), 1.98 – 1.74 (m, 2H)。 實例214 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺醯胺214 步驟1：N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
根據通用程序A，使用6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(2.0 g，5.34 mmol)、吡啶(10 mL)及苄基磺醯氯(1.2 g，6.41 mmol)。將有機層濃縮並藉由二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化，以得到2.6 g (92%)作為黃色固體之標題化合物。 步驟2：N -(甲氧基甲基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
在25℃下向在二氯甲烷(20 mL)中之N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺醯胺(2.4 g，4.54 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(0.87 mL，4.99 mmol)之溶液中加入氯甲基甲基醚(0.85 mL，11.18 mmol)。將混合物溫熱至25℃維持1小時。將溶液濃縮並藉由二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-50%乙酸乙酯)純化，以得到2.3 g (88%)作為黃色固體之標題化合物。 步驟3：N -(甲氧基甲基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺醯胺
在-78℃下向在四氫呋喃(5 mL)中之N -(甲氧基甲基)-N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-甲烷磺醯胺(1.2 g，2.10 mmol)之溶液中加入雙(三甲基甲矽烷基)胺基化物(4.19 mL，4.19 mmol)並在-78℃下攪拌30分鐘。將溶液溫熱至18℃並且冷卻至-78℃。將碘甲烷(0.16 mL，2.51 mmol)加入到溶液中。將混合物在-78℃下攪拌2小時。加入水(30 mL)並藉由二氯甲烷(50 mL x 3)萃取。將有機層濃縮並藉由二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-30%乙酸乙酯)純化，以得到2.0 g (95%)作為白色固體之標題化合物。 步驟4：N -(甲氧基甲基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺醯胺
在0℃下向在二氯甲烷(3 mL)中之N -(甲氧基甲基)-N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-乙烷磺醯胺(1.0 g，1.70 mmol)溶液中加入80% 3-氯過氧苯甲酸(404 mg，1.87 mmol)。將所得之混合物在0℃下攪拌0.5小時。向溶液中加入飽和碳酸氫鈉至PH = 9，並且加入亞硫酸鈉使澱粉碘化鉀測試不變色。將溶液用二氯甲烷(30 mL x 3)及水(30 mL x 2)萃取溶液，並將有機層濃縮，以得到1.0 g (97%)作為黃色固體之標題化合物。 步驟5：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((S )-N -(甲氧基甲基)-1-苯基乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯及(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((R )-N -(甲氧基甲基)-1-苯基乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷(5 mL)中之N,N -二異丙基乙胺(0.44 mL，2.49 mmol)之攪拌溶液中加入N -(甲氧基甲基)-N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]-1-苯基-乙烷磺醯胺(500 mg，0.83 mmol)及第三丁基(3S )-3-胺基-1-哌啶羧酸酯(249 mg，1.24 mmol)，將混合物在130℃下攪拌16小時。將溶液濃縮並藉由二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-50%乙酸乙酯)純化並使用對掌性SFC (SFC80；Chiralpak AD 250 × 30 mm ID，10 μm；超臨界CO2 /MeOH+NH3 •H2 O = 40/40；80 mL/分鐘)，以得到作為白色固體之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(1-苯基乙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(210 mg，48%)及作為白色固體之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(1-苯基乙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(180 mg，41%)。LCMS (ESI): [M+Na]+ = 761.0。 步驟6：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((S )-N -(甲氧基甲基)-1-苯基乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.14 mmol)或(R )-第三丁基3-((4-(2-((5-((R )-N -(甲氧基甲基)-1-苯基乙基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.14 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及三氟乙酸(2 mL，14 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05%胺)；B：ACN)純化，以單獨得到兩種異構體。214 及215 之絕對立體化學暫時基於XBP1報告基因效力分配。 214 ： 作為黃色固體之(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺醯胺(3.2 mg，3.6%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 595.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.67 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 ( d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 8H), 7.11 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.45 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.44 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.84 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 2H)。 實例215(R )-N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基乙烷磺醯胺215
按照實例214之程序，分離作為白色固體之215 (11.4 mg，13%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 595.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 8H), 7.12 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.32 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.85 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.74 - 1.72 (m, 2H)。 實例216 (S )-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮216 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-側氧吡咯啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4二噁烷 (2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)溶液中加入2-吡咯啶酮(100 mg，1.18 mmol)、碘化亞銅(I) (1.5 mg, 0.01 mmol)、N,N ’-二甲基-1,2-乙二胺(1.38 mg，0.02 mmol)及碳酸鉀(65 mg，0.47 mmol)，將混合物在110℃下攪拌12小時。將合併之混合物濃縮，並溶於乙酸乙酯(50 mL)中，用H2 O (30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且將濾液濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.2)純化，以得到60 mg (64%)作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 595.2。 步驟2：(S )-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
向在乙酸乙酯(1 mL)中之第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(2-側氧吡咯啶-1-基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.15 mmol)溶液中加入在乙酸乙酯中之4 M鹽酸(0.38 mL，1.51 mmol)，並將混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物濃縮並加入乙酸乙酯(50 mL)，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)、H2 O (40 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且將濾液濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.2)純化，以得到17.3 mg (22%)之作為白色固體之216 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 495.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.54 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 5H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 2H)。 實例217 (S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺217 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(300 mg，0.57 mmol)、螺[2.2]戊烷-1-羧酸(95.8 mg，0.85 mmol)、DIPEA (0.29 mL，1.71 mmol)及在DMF (3 mL)中之HATU (442 mg，1.14 mmol)在室溫下攪拌過夜，以得到325 mg (91.9%)作為棕色固體之標題化合物。將粗產物藉由反相HPLC純化，並且對掌性SFC分離，得到異構體-1 (tR = 1.107分鐘) 124 mg及異構體-2 (tR = 1.503分鐘) 145 mg。LCMS (ESI) [M+H]+ = 621。 步驟2：N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1，124 mg，0.20 mmol)。將粗產物凍乾，以得到111 mg (99.5%)作為灰白色固體之217 (異構體-1)。217 及218 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 521；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.00 (s, 1H), 8.82 – 8.53 (m, 4H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.44 (m, 3H), 7.38 (dd,J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.89 (m, 2H), 1.81 – 1.59 (m, 2H), 1.44 (t,J = 3.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.00 – 0.76 (m, 4H)。 實例218 (R)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺218
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2，145 mg，0.26 mmol)。將粗產物凍乾，以得到109 mg (83.5%)作為灰白色固體之218 (異構體-2)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 521；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01 (s, 1H), 8.83 – 8.53 (m, 4H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 3H), 7.38 (dd,J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.21 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 2.85 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 2.48 – 2.40 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.79 – 1.57 (m, 2H), 1.44 (t,J = 3.8 Hz, 1H), 1.41 – 1.32 (m, 1H), 1.01 – 0.78 (m, 4H)。 實例219 (S )-3,3-二氟-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)環丁烷甲醯胺219 步驟1：(S )-第三丁基3-(4-(2-(5-(3,3-二氟環丁烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯((50 mg，0.095 mmol)、HATU (72 mg，0.19 mmol)、二異丙基乙胺(36 mg，0.29 mmol)及3,3-二氟環丁烷羧酸(26 mg，0.19 mmol)。處理後獲得之產物不經進一步純化用於步驟2中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 645.4。 步驟2：(S )-3,3-二氟-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)環丁烷甲醯胺
向在DCM (6 mL)中之來自步驟1之粗的(S )-第三丁基3-(4-(2-(5-(3,3-二氟環丁烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯中加入三氟乙酸(1 mL)。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到24 mg (47%)之作為白色固體之219 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 545.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.11 (s, 1H), 8.56-8.43 (m, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.26 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.10 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.96-2.73 (m, 5H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H)。 實例220 (S )-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺220 步驟1：(S )-第三丁基3-(4-(2-(2-甲基-5-(1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯((50 mg，0.095 mmol)、HATU (72 mg，0.19 mmol)、二異丙基乙胺(36 mg，0.29 mmol)及1-(三氟甲基)環丙烷-1-羧酸(22 mg，0.14 mmol)。處理後獲得之產物不經進一步純化用於步驟2中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 663.3。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺
向在DCM (6 mL)中之來自步驟1之粗的(S )-第三丁基3-(4-(2-(2-甲基-5-(1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯中加入三氟乙酸(1 mL)。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到1.6 mg (3%)之作為白色固體之220 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 563.2。 實例221 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺221 步驟1：((5-溴-6-氟-3,4-二氫萘-1-基)氧基)三甲基矽烷
在0℃下在氮氣氛下向在無水二氯甲烷(50 mL)中之5-溴-6-氟-四氫萘-1-酮(5.0 g，20.57 mmol)及三乙胺(11.56 mL，82.28 mmol)溶液中滴加三甲基甲矽烷基三氟甲烷磺酸鹽(7.45 mL，41.14 mmol)。然後將反應混合物在25℃下攪拌2小時。將反應用冰水(50 mL)猝滅並用甲基第三丁基醚(50 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到6.4 g (粗的)作為黃色油狀物之標題化合物。 步驟2：5-溴-6-氟萘-1-醇
向在無水二甲基亞碸(180 mL)中之((5-溴-6-氟-3,4-二氫萘-1-基)氧基)三甲基矽烷(6.0 g，19.03 mmol)溶液中加入乙酸鈀(II) (427 mg，1.9 mmol)。將反應物在35℃下在氧氣氛(15 Psi)下攪拌16小時.在0℃下加入水(200 mL)後，將反應混合物過濾，並且然後用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。將合併之有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-2%之乙酸乙酯)純化，以得到3.5 g (76%)之作為淺棕色固體之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H)。 步驟3：5-溴-2-((二乙基胺基)甲基)-6-氟萘-1-醇
向在甲醇(30 mL)中之5-溴-6-氟萘-1-醇(4.0 g，16.59 mmol)及38%水性甲醛(1.34 mL，18.25 mmol)之溶液中加入二乙胺(1.97 mL，19.08 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在真空中濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(50 mL)中，用H2 O (50 mL x 2)及飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-25%之乙酸乙酯)純化，以得到3.5 g (65%)之作為紅棕色油狀物之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.69 (q,J = 7.6 Hz, 4H), 1.16 (t,J = 7.6 Hz, 6H)。 步驟4：N -((1-(苄基氧基)-5-溴-6-氟萘-2-基)甲基)-N -乙基乙胺
向在DMF (35 mL)中之5-溴-2-((二乙基胺基)甲基)-6-氟萘-1-醇(3.5 g，10.73 mmol)及碳酸鉀(2.97 g，21.46 mmol)之溶液中滴加苄基溴化物(1.84 g，10.73 mmol)。將所得之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-10%之乙酸乙酯)，以得到3.5 g (78%)之作為紅色油狀物之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.56 (q,J = 7.6 Hz, 4H), 1.04 (t,J = 7.6 Hz, 6H)。 步驟5：N -(5-(苄基氧基)-6-((二乙基胺基)甲基)-2-氟萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
向在2-甲基四氫呋喃(15 mL)中之N -[(1-苄基氧基-5-溴-6-氟-2-萘基)甲基]-N -乙基-乙胺(1.0 g，2.4 mmol)、丙烷-1-磺醯胺(355 mg，2.88 mmol)及碳酸鉀(664 mg，4.8 mmol)之溶液中加入2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(102 mg，0.24 mmol)及烯丙基鈀(II)氯化二聚物(44 mg，0.12 mmol)。在氬氣氛下，將混合物加熱至80℃並持續12小時。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在二氯甲烷中之0-1%甲醇)純化，以得到500 mg (45%)之作為白色固體之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.80 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.56 (q,J = 7.6 Hz, 4H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.11 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。 步驟6：N -(2-氟-5-羥基-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
向在乙醇(120 mL)中之N-[5-苄基氧基-6-(二乙基胺基甲基)-2-氟-1-萘基]丙烷-1-磺醯胺(300 mg，0.65 mmol)溶液加入10重量%之碳載鈀(139 mg，0.13 mmol)。將混合物在25℃下在氫氣氛(15 Psi)下攪拌1小時。並且加入乙酸(0.12 mL，1.96 mmol)，並將混合物在25℃下在氫氣(15 Psi)下攪拌16小時。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (在石油醚中之50%之乙酸乙酯)純化，以得到50 mg (26%)之作為黃色固體之標題化合物。 步驟7：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氯-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在無水二甲基亞碸(1.5 mL)中之(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(38 mg，0.10 mmol)及N -(2-氟-5-羥基-6-甲基-1-萘基)丙烷-1-磺醯胺(30 mg，0.10 mmol)之溶液中加入碳酸銫(66 mg，0.20 mmol)。將混合物加熱至80℃持續1小時。將混合物過濾並加入水(5 mL)。將混合物用乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (在石油醚中之50%之乙酸乙酯)純化，以得到30 mg (46%)之作為淺棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 673.1。 步驟8：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
向在乙酸乙酯(0.50 mL)中之(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(30 mg，0.05 mmol)溶液中加入鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.35 mL，1.38 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(10 mL)及飽和之碳酸氫鈉(5 mL)中。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (在二氯甲烷中之10%甲醇)純化，以得到15 mg (59%)之作為淺黃色固體之221 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 551。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 - 8.50 (m, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (2 H), 1.02 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 實例222 (1R,2R)-2-氟-N-[6-甲基-5-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]環丙烷甲醯胺222
根據通用程序B，使用來自實例212之第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(52 mg)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到19.3 mg 之222 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 513.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.55 – 8.50 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 – 4.89 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.14 – 3.07 (m, 1H), 2.84 – 2.77 (m, 1H), 2.46 – 2.39 (m, 1H), 2.31 – 2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.73 – 1.62 (m, 2H), 1.56 – 1.42 (m, 2H), 1.23 – 1.14 (m, 1H)。 實例223 (S )-4-(2-((5-((環丙基甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺223 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((環丙基甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及(溴甲基)環丙烷(77 mg，0.57 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到46 mg (42%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 581。 步驟2：(S )-4-(2-((5-((環丙基甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((環丙基甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(46 mg，0.08 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到21 mg (55.7%)作為灰白色固體之223 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 481；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 – 6.45 (m, 1H), 6.28 – 6.21 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.43 (dd,J = 12.8, 4.1 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.64 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 1.54 – 1.38 (m, 1H), 1.26 – 1.16 (m, 1H), 0.54 – 0.46 (m, 2H), 0.29 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 2H)。 實例224 (S )-4-(2-((5-((2-環丙基乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺224 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((2-環丙基乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及(2-溴乙基)環丙烷(89 mg，0.57 mmol)，以得到46 mg (47%)作為棕色固體之標題化合物。其按原樣進行。LCMS (ESI) [M+H]+ = 595。 步驟2：(S )-4-(2-((5-((2-環丙基乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((2-環丙基乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(46 mg，0.08 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到21 mg (55%)作為灰白色固體之224 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 495；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.98 (m, 2H), 7.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 – 6.42 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.09 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 2.78 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.47 – 2.38 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.67 – 1.57 (m, 3H), 1.54 – 1.39 (m, 2H), 0.89 – 0.81 (m, 1H), 0.48 – 0.41 (m, 2H), 0.16 – 0.08 (m, 2H)。 實例225N -(5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺醯胺225 步驟1：(3S , 5R )-苄基3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯
向100 mL三頸圓底燒瓶中放入苄基氯甲酸酯(0.16 mL，5.6 mmol)、碳酸氫鈉(115 mg，1.37 mmol)、第三丁基N -[(3S ,5R )-5-氟-3-哌啶基)胺基甲酸酯(300 mg，1.37 mmol)及四氫呋喃(6 mL)。將所得之溶液在室溫下攪拌4小時。TLC (在石油醚中之33%乙酸乙酯溶液，Rf = 0.4)顯示反應完成。將殘餘物藉由二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-20%之乙酸乙酯)純化，以得到0.35 g (72%)之作為白色固體之標題化合物。 步驟2：(3S , 5R )-苄基3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序B，使用(3S , 5R )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-哌啶-1-羧酸酯(350 mg，0.99 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將所得之溶液在室溫下攪拌2小時。然後將溶液濃縮以得到330 mg (粗的)作為白色固體之標題產物。 步驟3：(3S , 5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之100 mL三頸圓底燒瓶中放入6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(300 mg，0.77 mmol)、苄基(3S ,5R )-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯(252 mg，1 mmol)、1,4-二噁烷(6 mL)及N,N -二異丙基乙胺(0.16 mL，0.91 mmol)。將所得之溶液在110℃下在油浴中攪拌24小時，冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在二氯甲烷中之5%甲醇)純化，以得到0.3 g (67%)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ = 579.2。 步驟4：(3R , 5S )-苄基-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用苄基(3S ,5R )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸酯(300 mg，0.52 mmol)、吡啶(4 mL)及2-吡啶甲烷磺醯氯(119 mg，0.62 mmol)。將殘餘物藉由製備型TLC (正相：石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，以得到60 mg (16%)之作為棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 734.1。 步驟5：N -(5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
向100 mL 三頸圓底燒瓶中放入苄基(3R ,5S )-3-氟-5-[[4-[2-[[2-甲基-5-(2-吡啶基甲基磺醯基胺基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(45 mg, 0.06 mmol)、1-甲基咪唑(20 mg，0.25 mmol)、硫脲(23 mg，0.31 mmol)、碘三甲基矽烷 (0.07 mL，0.49 mmol)及乙腈(1 mL)。然後將混合物在室溫下攪拌1小時並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH) B：ACN)純化，以得到6.3 mg (17%)之作為白色固體之225 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 600.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.56 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.64 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.75-1.55 (m, 1H)。 實例226 2-氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺226 步驟1：第三丁基(3S )-3-((4-(2-((5-(2-氟-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(210 mg，0.40 mmol)、2-氟-2-苯基-環丙烷羧酸(60 mg，0.33 mmol)、DIPEA (0.174 mL，1.0 mmol)、HATU (388 mg，1.73 mmol)及DCM (10 mL)。將殘餘物藉由反相HPLC純化以得到兩種異構體之混合物，然後將此混合物藉由對掌性反相HPLC純化並凍乾，以得到31.6 mg及34.4 mg的在環丙基醯胺之1及2位置處對映異構的兩種單一立體異構體。 步驟2：2-氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-((4-(2-((5-(2-氟-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(31.6 mg，0.046 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到20.1 mg (74%)之226 。立體化學暫時且隨機分配。LCMS (ESI): [M+H]+ = 589.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.50 – 8.45 (m, 1H), 8.43 – 8.39 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 3H), 7.47 – 7.36 (m, 7H), 7.31 – 7.27 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.84 – 2.78 (m, 1H), 2.81 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.50 – 2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 – 1.99 (m,12H), 1.95 – 1.83 (m, 2H), 1.68 – 1.61 (m, 1H), 1.53 – 1.39 (m, 2H)。 實例227N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺227 步驟1：第三丁基(3S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(357 mg，0.40 mmol)、2-(三氟甲基)環丙烷羧酸(95 mg，0.62 mmol)、DIPEA (0.323 mL，1.85 mmol)、HATU (718 mg，1.85 mmol)及DCM (10 mL)。將殘餘物藉由反相HPLC純化以提供兩種異構體之混合物。然後將此混合物藉由對掌性反相HPLC純化並凍乾，以得到71 mg及61 mg的在環丙基醯胺之1及2位置處對映異構的兩種單一立體異構體。 步驟2：N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(三氟甲基)環丙烷-1甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(71 mg，0.11 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到40.9 mg 之227 。立體化學暫時且隨機分配。LCMS (ESI): [M+H]+ = 563.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 8.52 – 8.47 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 2.81 – 2.75 (m, 1H), 2.71 – 2.60 (m, 1H), 2.48 – 2.36 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.68 – 1.57 (m, 1H), 1.53 – 1.40 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。 實例228N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺228
根據通用程序B，使用來自實例227之第三丁基(3S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(三氟甲基)環丙烷-1甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(61 mg，0.092 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到30.1 mg 之228 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 563.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.45 (s, 1H), 8.52 – 8.47 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 2.81 – 2.75 (m, 1H), 2.71 – 2.60 (m, 1H), 2.48 – 2.36 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.68 – 1.57 (m, 1H), 1.53 – 1.40 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。 實例229 2-異丙基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺229 步驟1：第三丁基(3S )-3-((4-(2-((5-(2-異丙基環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(362 mg，0.69 mmol)、2-異丙基環丙烷羧酸(80 mg，0.62 mmol)、DIPEA (0.327 mL，1.87 mmol)、HATU (727 mg，1.87 mmol)及DCM (10 mL)。將殘餘物藉由反相HPLC純化以得到兩種異構體之混合物，然後將此混合物藉由對掌性反相HPLC純化並凍乾，以得到98 mg及78 mg的在環丙基醯胺之1及2位置處對映異構的兩種單一立體異構體。 步驟2：2-異丙基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-((4-(2-((5-(2-異丙基環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(98 mg，0.153 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到45 mg 之229 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 537.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.53 – 8.47 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.17 – 3.09 (m, 1H), 2.87 – 2.80 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 – 1.90 (m, 2H), 1.70 – 1.63 (m, 1H), 1.56 – 1.41 (m, 2H), 1.24 – 1.08 (m, 2H), 1.07 – 0.96 (m, 8H), 0.80 – 0.73 (m, 1H)。 實例230 2-異丙基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺230
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-((4-(2-((5-(2-異丙基環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(78 mg，0.20 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到39.9 mg 之230 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 537.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.53 – 8.47 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 2.83 – 2.77 (m, 1H), 2.47 – 2.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 – 1.90 (m, 2H), 1.68 – 1.61 (m, 1H), 1.56 – 1.41 (m, 2H), 1.24 – 1.08 (m, 2H), 1.07 – 0.96 (m, 8H), 0.80 – 0.73 (m, 1H)。 實例231 (1R ,2S )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺231 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R,2S)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(405 mg，0.77 mmol)、2-甲基環丙烷羧酸(70 mg，0.70 mmol)、DIPEA (0.366 mL，2.10 mmol)、HATU (814 mg，2.10 mmol)及DCM (10 mL)。將殘餘物藉由反相HPLC純化以得到兩種異構體之混合物，然後將此混合物藉由對掌性反相HPLC純化並凍乾，以得到8 mg、57 mg、32 mg及13 mg的在環丙基醯胺之1及2位置處的四種單一立體異構體。 步驟2：(1R ,2S )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺
根據實例233，根據通用程序B，並且使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R,2S)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯 (異構體-2) (43 mg，0.071 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。60分鐘後，將所得之混懸液用MTBE (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用MTBE洗滌。將所收集之固體溶於MeCN及水中並凍乾，以得到34 mg (88%產率)之作為蓬鬆狀淺黃色固體之231 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 509.5，rt = 1.37分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.15 (s, 1H), 9.06 - 8.51 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H)。 實例232 (1R ,2R )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺232
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(57 mg，0.094 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到38.6 mg (81%產率)之232 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 509.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 – 7.98 (m, 2H), 7.98 – 7.96 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.36 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 – 2.76 (m, 1H), 2.47 – 2.42 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 – 2.03 (m, 1H), 1.96 – 1.90 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 1H), 1.55 – 1.40 (m, 2H), 1.37 – 1.24 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02 – 0.95(m, 1H), 0.85 – 0.80 (m, 1H)。 實例233 (1S ,2R )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺233 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基環丙烷甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向冷卻至0℃之在DCM (3 mL)中之順式-2-甲基環丙烷羧酸(0.07 mL，0.67 mmol)溶液中加入草醯氯(86 µL，1.0 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然後加入第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(529 mg，1.0 mmol)及吡啶(0.32 mL，4.02 mmol)。將反應物攪拌3天，然後用水(10 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋，並且分離各相。有機相用飽和NaHCO3 (水溶液) (20 mL)洗滌，然後鹽水(20 mL)洗滌，然後用飽和NH4 Cl (水溶液) (10 mL)洗滌。然後將有機相乾燥(MgSO4 )、過濾並且濃縮至乾。將粗產物藉由矽膠快速層析(0 - 100% EtOAc/DCM)純化，接著藉由C18反相快速層析法(40 - 70% MeCN/在水中之0.1% TFA)進一步純化。合併適當之餾分，加入5 mL氫氧化銨，並在旋轉蒸發儀上移除大部分乙腈。將產物在水中之混懸液用DCM (2 x 50 mL)萃取，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮，以得到103 mg (25%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 609.6，rt = 1.93分鐘。 步驟2：第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R,2S)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使來自步驟1之立體異構體之混合物經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IB，5 uM，20 x 250 mm，等度5% MeOH、5% EtOH、90%己烷，15 mL/分鐘，5-10 mg/inj)，以得到相對於環丙烷對映異構之兩種立體異構體：(異構體-1)，47 mg (46%產率)，白色固體，ee = 99.4%，rt = 15.2分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 609.6，rt = 1.90分鐘；及(異構體-2)，43 mg (42%產率)，白色固體，ee = 98.9%，rt = 17.8分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 609.6，rt = 1.91分鐘。 步驟3：(1S,2R)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺(異構體-1)
根據通用程序B，並且使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯 (異構體-1) (47 mg，0.077 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。60分鐘後，將所得之混懸液用MTBE (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用MTBE洗滌。將所收集之固體溶於MeCN及水中並凍乾，以得到36 mg (85%產率)之作為蓬鬆狀淺黃色固體之233 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 509.5，rt = 1.37分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.15 (s, 1H), 9.11 - 8.51 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H)。 實例234 (1S ,2S )-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺234
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S,2S)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(13 mg，0.021 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到5.2 mg (48%產率)之234 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 509.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 – 7.98 (m, 2H), 7.98 – 7.96 (m, 1H), 7.67 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.36 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 2.87 – 2.79 (m, 1H), 2.48 – 2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 – 2.03 (m, 1H), 1.96 – 1.90 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 1H), 1.57 – 1.38 (m, 2H), 1.36 – 1.24 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02 – 0.95(m, 1H), 0.85 – 0.80 (m, 1H)。 實例235 (1R ,2S )-2-氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺235 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((1R,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(364 mg，0.69 mmol)、反式-2-氟環丙烷羧酸(60 mg，0.58 mmol)、DIPEA (0.302 mL，0.51 mmol)、HATU (671 mg，1.73 mmol)及DCM (10 mL)。將殘餘物藉由反相HPLC純化以得到兩種異構體之混合物，然後將此混合物藉由對掌性反相HPLC純化並凍乾，以得到62 mg及56 mg的在環丙基醯胺之1及2位置處對映異構的兩種單一反式立體異構體。 步驟2：(1R,2S)-2-氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-((4-(2-((5-(2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(56 mg，0.091 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到31.6 mg 之235 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 513.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.60 – 8.50 (m, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 – 7.96 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.46 – 7.32 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.12 – 4.89 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.15 – 3.07 (m, 1H), 2.78 – 2.59 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.88 – 1.80 (m, 1H), 1.69 – 1.40 (m, 3H), 1.33 – 1.22 (m, 1H)。 實例236 (1S ,2R )-2-氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺236
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((1S,2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(62 mg，0.10 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到36.8 mg 之236 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 513.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.53 – 8.47(m, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 – 4.89 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.15 – 3.07 (m, 1H), 2.85 – 2.80 (m, 1H), 2.70 – 2.59 (m, 1H), 2.46 – 2.41 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.69 – 1.40 (m, 3H), 1.33 – 1.22 (m, 1H)。 實例237 5-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮237 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基-5-側氧吡咯啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷 (2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(110 mg，0.17 mmol)溶液中加入碘化亞銅(I)(3 mg, 0.02 mmol)、碳酸鉀(65 mg, 0.47 mmol)、5-甲基-2-吡咯啶酮(31 mg，0.31 mmol)及N,N ’-二甲基-1,2-乙二胺(2.77 mg，0.03 mmol)，將混合物用N2 吹掃並在110℃下攪拌12小時。冷卻後，將混合物過濾，濃縮並溶於乙酸乙酯(60 mL)中，用H2 O (50 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且將濾液濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.1)純化，以得到80 mg (83%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 609.1 步驟2：5-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
根據通用程序B，使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基-5-側氧吡咯啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(80 mg，0.13 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到25.8 mg (36%)之作為黃色固體並且作為非對映異構體之混合物的237 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 509.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.99 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.15 - 8.75 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.89 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.64 (m, 4H), 1.03 (s, 3H)。 實例238 (S )-3,3-二甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮238 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷 (2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)溶液中加入碘化亞銅(I) CuI (3 mg, 0.02 mmol)、碳酸鉀(65 mg, 0.47 mmol)、3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(35 mg，0.31 mmol)及N,N ’-二甲基-1,2-乙二胺(3 mg，0.03 mmol)，將混合物用氮氣氛吹掃並在110℃下攪拌12小時。冷卻後，將混合物過濾，濃縮並溶於乙酸乙酯(60 mL)中，用H2 O (50 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且將濾液濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.1)純化，以得到80 mg (82%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.1。 步驟2：(S )-3,3-二甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((3,3-二甲基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(80 mg，0.13 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.32 mL，1.28 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到42.2 mg (58%)之作為白色固體之238 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.43 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.20 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.26 (s, 6H)。 實例239 (S )-4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺239 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在二甲基亞碸(1 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)、8-羥基喹啉(3 mg，0.02 mmol)、碳酸鉀(43 mg，0.31 mmol)、碘化亞銅(I) (3 mg，0.02 mmol)之溶液中加入1H -吡啶-2-酮(18 mg，0.19 mmol)。將混合物在氮氣氛下在120℃下攪拌24小時。將溶液濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.5)純化，以得到50 mg (53%)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI): [M+H]+ = 605.2。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.08 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到13 mg (29%)之作為黃色固體之239 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 505.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.81 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.46 (dd,J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.62 (m, 4H)。 實例240 (S )-N -(6-甲基-5-((5-甲基-3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺240 步驟1：2-氯-4-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)嘧啶
向在1,4-二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中之2,4-二氯嘧啶(149 mg，1.0 mmol)、2-氟-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)吡啶(237 mg，1.0 mmol)及碳酸鉀(346 mg，2.5 mmol)之混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0) (58 mg，0.05當量)。將反應混合物用氮氣吹掃，加熱至90℃，在相同溫度下攪拌過夜，冷卻至室溫，過濾並在真空下濃縮。向殘餘物中加入乙酸乙酯及水。將有機層分離，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析(在庚烷中之乙酸異丙酯0至80%)純化，以得到170 mg之標題化合物(76%產率)。 步驟2：第三丁基(S )-3-((4-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將在二甲基亞碸(1.5 mL)中之2-氯-4-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)嘧啶(170 mg，0.76 mmol)、第三丁基(3S )-3-[[4-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(138 mg，0.36 mmol)及三乙胺(0.212 mL，1.52 mmol)之溶液在100℃下攪拌過夜。向溶液中加入水及乙酸乙酯。將有機層分離，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以得到油狀殘餘物。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析(在庚烷中之乙酸異丙酯/甲醇(3:1)，0至80%)純化，以得到138 mg之標題化合物(47%產率)。 步驟3：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之圓底燒瓶中放入第三丁基(3S)-3-[[4-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(139 mg，0.36 mmol)、5-胺基-2-甲基萘-1-醇HCl (72 mg，0.33 mmol)、碳酸銫(0.98 mmol，319 mg)及1-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL)。將所得之混合物在125℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並且在真空下濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析(在庚烷中之乙酸異丙酯/甲醇(3:1)，0至80%)純化，以得到160 mg之標題化合物(91%產率)。 步驟4：第三丁基(S )-3-((4-(5-甲基-2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(160 mg，0.30 mmol)、吡啶(3 mL)及1-丙烷磺醯氯(50 mg，0.36 mmol)。然後將粗產物藉由二氧化矽柱層析(在庚烷中之乙酸異丙酯/甲醇(3:1)，0至80%)純化，以得到90 mg (47%產率)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 647。 步驟5：(S )-N -(6-甲基-5-((5-甲基-3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(5-甲基-2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.14 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到23.3 mg (14%)之240 ；LCMS (ESI): [M+H]+ = 547.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.34 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.18 – 3.10 (m, 1H), 2.90 – 2.82 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.97-1.90 ( m, 1H), 1.81 – 1.65 (m, 3H), 1.55 – 1.45 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例241 (S )-4-(2-((5-((3-氟丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺241 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((3-氟丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)及1-溴-3-氟-丙烷(120.5 mg，0.85 mmol)，以得到156 mg (93%)作為棕色凝膠之標題化合物。其按原樣進行。LCMS (ESI) [M+H]+ = 587。 步驟2：(S )-4-(2-((5-((3-氟丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((3-氟丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(156 mg，0.26 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到3.8 mg (3%)作為灰白色固體之241 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 487；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.99 (m, 2H), 7.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 – 6.43 (m, 1H), 6.28 – 6.22 (m, 1H), 4.68 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.15 – 3.06 (m, 1H), 2.84 – 2.76 (m, 2H), 2.45 – 2.42 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (q,J = 6.3 Hz, 1H), 2.04 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 1.96 – 1.89 (m, 2H), 1.69 – 1.60 (m, 1H), 1.52 – 1.41 (m, 2H)。 實例242 (S )-1-(氟甲基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-甲醯胺242 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(1-(氟甲基)環丙烷-1-磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)及1-(三氟甲基)環丙烷羧酸(50.4 mg，0.43 mmol)、HATU (221.0 mg，0.57 mmol)、DIPEA (0.15 mL，0.85 mmol)及DMF (1.5 mL)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到123 mg (69%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 627。 步驟2：(S )-1-(氟甲基)-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )--3-((4-(2-((5-(1-(氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(123 mg，0.19 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到90 mg (87%)作為棕色固體之242 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 487；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 – 7.42 (m, 2H), 7.41 – 7.39 (m, 1H), 7.25 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 48.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.10 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 2.46 – 2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.68 – 1.61 (m, 1H), 1.54 – 1.41 (m, 2H), 1.38 – 1.32 (m, 2H), 1.05 – 0.99 (m, 2H)。 實例243 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3-甲基丁烷-1-磺醯胺243 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3-甲基丁基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(85 mg，0.16 mmol)、吡啶(0.19 mL，2.3 mmol)、DCM (0.78 mL)、3-甲基丁烷-1-磺醯氯(53 mg，0.31 mmol)及DMAP (1.9 mg，0.016 mmol)來製備。18小時後，加入另外一部分3-甲基丁烷-1-磺醯氯(53 mg，0.31 mmol)，並且再過16小時後，將混合物用1M KHSO4 (水溶液)稀釋，用DCM萃取兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到53 mg (50%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 679.4，rt = 2.03分鐘。 步驟2：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)萘-1-基)-3-甲基丁烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3-甲基丁基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(53 mg，0.078 mmol)、1,4-二噁烷(0.3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.4 mL，1.60 mmol)來製備。45分鐘後，將反應物用Et2 O稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集，用Et2 O洗滌，溶於H2 O及MeCN之混合物中並凍乾，以得到42 mg (88%產率)之243 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 579.4，rt = 1.52分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.70 (s, 1H), 8.91 (bs, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 – 8.01 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.50 – 3.36 (m, 1H), 3.28 – 3.10 (m, 3H), 3.01 – 2.73 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.85 (m, 2H), 1.83 – 1.52 (m, 5H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 實例244 (S )-4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺244 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在EtOH (2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及4-甲醯基-2-甲基噻唑(33.05 mg，0.25 mmol)之混合物中加入AcOH (3滴)。將所得物在50℃下加熱過夜。
冷卻後，立即加入硼氫化鈉(14.4 mg，0.38 mmol)，在室溫下攪拌3小時。將其用水稀釋，用iPrOAc (2 x 10 mL)萃取，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮。將其藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到43 mg (35.5%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 638。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(43 mg，0.07 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到37.2 mg (96%)作為黃色固體之244 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 538。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 2H), 8.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 – 7.20 (m, 2H), 7.15 – 7.07 (m, 1H), 6.82 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 – 6.39 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.21 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 2.84 (d,J = 14.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1..96-1.88 (m, 1H), 1.79 – 1.56 (m, 2H)。 實例245 5-甲基-2-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)異噻唑啶1,1-二氧化物245 步驟1：2-(4-甲氧基苄基)異噻唑啶1,1-二氧化物
向在乙腈(10 mL)中之異噻唑啶1,1-二氧化物(500 mg，4.13 mmol)溶液中加入碳酸鉀(1.14 g，8.25 mmol)、4-甲氧基苄基氯(646 mg，4.13 mmol)。在氮氣氛下，將混合物加熱至80℃並持續12小時。將混合物倒入H2 O (50 mL)中並用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將有機層用H2 O (50 mL x 2)、飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-40%之乙酸乙酯)純化，以得到1.0 g (99%)之作為白色固體之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 9.89 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.23 - 3.18 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H)。 步驟2：2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基異噻唑啶1,1-二氧化物
在-78℃下在氮氣氛下向在THF (10 mL)中之2-(4-甲氧基苄基)異噻唑啶1,1-二氧化物(800 mg，3.32 mmol)溶液中逐滴加入正丁基鋰(n-BuLi) (在己烷中2.5 M，1.99 mL，4.97 mmol)。在-78℃下攪拌1小時後，在-78℃下加入碘甲烷(600 mg，4.23 mmol)。在-78℃攪拌1 h後，將混合物倒入飽和氯化銨溶液(40 mL)中，用乙酸乙酯( 2 x 30 mL)萃取，並且將有機相用水(50 mL x2)、飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由TLC (在石油醚中之50%之乙酸乙酯)純化，以得到250 mg (30%)之作為黃色油狀物之標題化合物。 步驟3：5-甲基異噻唑啶1,1-二氧化物
向在無水DCM (2 mL)中之2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基異噻唑啶1,1-二氧化物溶液加入三氟乙酸(2.03 mL，27.42 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(10 mL)並用飽和碳酸氫鈉(5 mL)洗滌。將有機相分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (在石油醚中之50%之乙酸乙酯)純化，以得到120 mg (65%)之作為淺黃色油狀物之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.21 (s, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1 H), 4.43 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟4：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1,1-二氧化異噻唑啶-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在N,N -二甲基乙醯胺(3 mL)中之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)及5-甲基-1,2-噻唑啶1,1-二氧化物(42 mg，0.31 mmol)之溶液中加入三元磷酸鉀(100 mg，0.47 mmol)、CuI (12 mg，0.06mmol)及2-(二甲基胺基)乙酸(6 mg，0.06 mmol)。將混合物在130℃下攪拌40小時。冷卻至室溫後，將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50 mL)中，用H2 O (40 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (在石油醚中之50%之乙酸乙酯)純化，以得到25 mg (25%)之作為淺棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI): [M+H]+ = 645.3。 步驟5：5-甲基-2-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)異噻唑啶1,1-二氧化物
根據通用程序B，使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1,1-二氧化異噻唑啶-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(25 mg，0.04 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH)；B：ACN)純化，以得到8 mg (38%)之作為白色固體(非對映異構體之混合物)之標題化合物。LCMS (ESI): [M+H]+ = 545.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 - 8.51 (m, 2H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.72 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 4H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 5H)。 實例246 (S )-4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1H -吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)苯基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺246 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1H -吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在DMSO (2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.24 mmol)溶液中加入5-甲基-1H-吡唑(23.2 mg，0.28 mmol)、碘化亞銅(I) (4.5 mg, 0.02 mmol)、8-羥基喹啉(6.8 mg，0.05 mmol)及碳酸鉀(97.6 mg，0.71 mmol)，並且在120℃下攪拌40小時。將混合物濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(50 mL)中，用H2 O (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.5)純化，以得到作為白色固體之標題化合物5-甲基吡唑異構體(10 mg，7%) 之混合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 592.3；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.89 - 8.57 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.10 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)； 以及作為白色固體(13 mg，9%)之3-甲基吡唑異構體：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-1H -吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(實例250之中間體)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 592.3；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.83 - 8.54 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 3H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (m, 1H), 3.68 -3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.20 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1H -吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)苯基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用在乙酸乙酯(0.5 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(5-甲基吡唑-1-基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(10 mg，0.02 mmol)中加入鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.04 mL，0.16 mmol)並在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮並溶於乙酸乙酯(30 mL)中，用飽和碳酸氫鈉水性溶液(30 mL)洗滌，將有機相濃縮並藉由製備型TLC (在二氯甲烷中之10%甲醇，Rf = 0.4)純化，以得到3 mg (31%)作為白色固體之246 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 492.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 - 8.47(m, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.86 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.02 - 3.80 (m, 1H), 3.17 - 3.05(m, 1H), 2.86 - 2.76(m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 2H)。 實例247 (S )-2-甲基-5-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1,2,5-噻二唑啶1,1-二氧化物247 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑啶-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在乙腈(2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.24 mmol)溶液中加入2-甲基-1,2,5-噻二唑啶1,1-二氧化物(64.1 mg，0.47 mmol)、碘化亞銅(I) (22.4 mg, 0.12 mmol)、N ,N '-二甲基-1,2-乙二胺(20.7 mg，0.24 mmol)及碳酸鉀(97.6 mg，0.71 mmol)，並且在80℃下攪拌40小時。冷卻後，將混合物過濾，濃縮並溶於乙酸乙酯(50 mL)中，用H2 O (40 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且將濾液在真空中濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.1)純化，以得到22 mg (15%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 646.1。 步驟2：(S )-2-甲基-5-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1,2,5-噻二唑啶1,1-二氧化物
根據通用程序B，使用在乙酸乙酯(1 mL)中之(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-甲基-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑啶-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(22 mg，0.03 mmol)中加入鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.09 mL，0.36 mmol)並在25℃下攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水性溶液(30 mL)洗滌，並且將有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.1)純化，以得到2.1 mg (11%)作為白色固體之247 。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 546.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.42 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.73 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.67 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 2.33 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H)。 實例248 6-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-7-酮248 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(7-側氧-6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4二噁烷 (2 mL)中之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.08 mmol)溶液中加入6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-7-酮(17.4 mg，0.16 mmol)、碘化亞銅(I) (1.5 mg, 0.01 mmol)、N,N ’-二甲基-1,2-乙二胺(1.4 mg，0.02 mmol)及碳酸鉀(32.5 mg，0.24 mmol)，將混合物在110℃下攪拌12小時。將混合物濃縮並溶於乙酸乙酯(50 mL)中，用H2 O (30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.2)純化，以得到35 mg (72%)作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 621.1。將異構體藉由對掌性SFC (OD (250 mm x 30 mm，5 μm)，0.1%NH3 H2 O EtOH，40% 60 mL/分鐘)分離，以得到： SFC上之第一峰值：白色固體；1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.83 - 8.53 (m, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 8.10 - 7.92 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.05 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 5H), 1.75 - 1.65 (m, 8H), 1.51 - 1.38 (m, 9H)， SFC上之第二峰值：31 mg，44%)，白色固體；1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.80 - 8.54 (m, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.81 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.16 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 5H), 1.75 - 1.63 (m, 8H), 1.51 - 1.35 (s, 9H)。 步驟3：將來自步驟2之SFC化合物之第一峰值在二氯甲烷(0.5 mL)及三氟乙酸(0.5 mL，6.53 mmol)中藉由通用程序B (29 mg，0.05 mmol)去保護，並在25℃攪拌1小時。將混合物溶於二氯甲烷(30 mL)中，用飽和碳酸氫鈉水性溶液(30 mL x 2)洗滌，並且將有機相經無水硫酸鈉乾燥並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.2)純化，以得到10.3 mg (41%)之白色固體。LCMS (ESI) [M+H]+ = 521.1；1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 - 8.43 (m, 1H), 8.37 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 4.88 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 3H)。 步驟4：6-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-7-酮將來自步驟2之SFC化合物之第二峰值(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(7-側氧-6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(31 mg，0.05 mmol)在二氯甲烷(0.5 mL)及三氟乙酸(0.5 mL，6.53 mmol)中藉由通用程序B去保護，並在25℃下攪拌1小時。將混合物溶於二氯甲烷(30 mL)中，用飽和碳酸氫鈉水性溶液(30 mL x 2)洗滌，並且將有機相經無水硫酸鈉乾燥並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.2)純化，以得到15 mg (57%)作為白色固體之248 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 521.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.42 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.26 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.37 (m, 3H)。 實例249 (S )-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氮雜環庚烷-2-酮249 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-側氧氮雜環庚烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷 (2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)溶液中加入碘化亞銅(I)(2 mg, 0.01 mmol)、碳酸鉀(65 mg, 0.47 mmol)、N,N ’-二甲基-1,2-乙二胺(1 mg，0.02 mmol)及2-氮雜環庚烷酮(36 mg，0.31 mmol)，將混合物在110℃下攪拌36小時。將反應物濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%之乙酸乙酯，Rf = 0.2)純化，以得到80 mg (82%)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI): [M+H]+ = 623.2。 步驟2：(S )-1-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)氮雜環庚烷-2-酮
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-側氧氮雜環庚烷-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(80 mg，0.13 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl) B：ACN)純化，以得到14 mg (19%)之作為黃色固體之249 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 523.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.77 - 9.43 (m, 1H), 9.42 - 9.24 (m, 1H), 8.98 - 8.75 (m, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.32 - 8.06 (m, 2H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.61 - 4.19 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 9H)。 實例250 (S )-4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-1H -吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺250 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-1H -吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
按照實例246之程序，獲得作為白色固體之3-甲基吡唑異構體(13 mg，9%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 592.3；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.83 - 8.54 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 3H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (m, 1H), 3.68 -3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.20 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-1H -吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用在乙酸乙酯(0.5 mL)中之(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-1H -吡唑-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(13 mg，0.02 mmol)中加入鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.05 mL，0.2 mmol)並在25℃下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮並溶於乙酸乙酯(30 mL)中，用飽和碳酸氫鈉水性溶液(30 mL)洗滌，將有機相濃縮並藉由製備型TLC (在二氯甲烷中之10%甲醇，Rf = 0.4)純化，以得到2 mg (17%)之250 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 492.2；1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 2H)。 實例251 2,2-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺251 步驟1：(3S )-第三丁基3-(4-(2-(5-(2,2-二氟環戊烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯((50 mg，0.095 mmol)、HATU (72 mg，0.19 mmol)、二異丙基乙胺(36 mg，0.29 mmol)及2,2-二氟環戊烷-1-羧酸(22 mg，0.14 mmol)。處理後獲得之產物不經進一步純化用於步驟2中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 659.3。 步驟2：2,2-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺
向在DCM (6 mL)中之來自步驟1之粗的(3S )-第三丁基3-(4-(2-(5-(2,2-二氟環戊烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯中加入三氟乙酸(1 mL)。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到17.9 mg (34%)之作為白色固體之251 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 559.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 2H), 7.48 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.90 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.55 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.82 – 1.66 (m, 2H), 1.52 (d,J = 8.6 Hz, 2H)。 實例252 (S )-3,3,3-三氟-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙醯胺252 步驟1：(S )-第三丁基3-(4-(2-(2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙醯胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯((50 mg，0.095 mmol)、HATU (72 mg，0.19 mmol)、二異丙基乙胺(36 mg，0.29 mmol)及3,3,3-三氟丙酸(19 mg，0.14 mmol)。處理後獲得之產物不經進一步純化用於步驟2中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 637.3。 步驟2：(S )-3,3,3-三氟-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)丙醯胺
向在DCM (6 mL)中之來自步驟1之粗的(S )-第三丁基3-(4-(2-(2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙醯胺基)萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯中加入三氟乙酸(1 mL)。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到23.6 mg (46%)之作為白色固體之252 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 537.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.6, 6.1 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.26 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.71 (q,J = 11.2 Hz, 2H), 3.14 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 2H)。 實例253 (S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺253 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)及螺[2.4]庚烷-1-羧酸(63.05 mg，0.43 mmol)、HATU (221.0 mg，0.57 mmol)、DIPEA (0.15 mL，0.85 mmol)及DMF (1.5 mL)，以得到142 mg (76.8%)作為淺棕色固體之標題化合物。其按原樣進行。LCMS (ESI) [M+H]+ = 649。 步驟2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((S)-螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(142 mg，0.22 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC、對掌性SFC純化並凍乾，以得到44.9 mg (37%)作為灰白色固體之253 (異構體-1)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 549。t R : 1.191分鐘；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 – 7.33 (m, 2H), 7.29 – 7.21 (m, 1H), 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 – 2.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 – 2.09 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.75 – 1.57 (m, 10H), 1.52 – 1.40 (m, 1H), 1.17 (dd,J = 5.5, 3.8 Hz, 1H), 1.05 – 0.99 (m, 1H)。 實例254 (R)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺253
根據實例253及通用程序B，將第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((R)-螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯轉化為作為異構體-2之254 ，獲得47 mg (39%)之灰白色固體。LCMS (ESI) [M+H]+ = 549。t R : 1.557分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 7.44 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.46 – 2.40 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 – 2.07 (m, 5H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.76 – 1.59 (m, 7H), 1.53 – 1.39 (m, 1H), 1.17 (dd,J = 5.4, 3.8 Hz, 1H), 1.02 (s, 1H)。 實例255 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺255 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據G03086461之通用程序，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)及螺[3.3]庚烷-2-羧酸(61.7 mg，0.43 mmol)、HATU (221.0 mg，0.57 mmol)、DIPEA (0.15 mL，0.85 mmol)及DMF (1.5 mL)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到185 mg (100%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 649。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(185 mg，0.28 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到79.1 mg (50.6%)作為灰白色固體之255 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 549。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 – 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.08 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.78 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.42 (dd,J = 12.4, 3.6 Hz, 3H), 2.24 (d,J = 8.5 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 1.81 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 – 1.59 (m, 1H), 1.54 – 1.37 (m, 2H)。 實例256 (S )-4-(2-((5-(((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺256 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)及4-(氯甲基)-2-異丙基-噻唑(150 mg，0.85 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到69 mg (36.4%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 666。 步驟2：(S )-4-(2-((5-(((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(69 mg，0.10 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到24.1 mg (41%)作為灰白色固體之256 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 566。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50-8.46 (m, 1H), 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 2H), 7.10 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 2H), 6.92 – 6.83 (m, 2H), 6.43 (dd,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.09 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.85 – 2.75 (m, 2H), 2.47 – 2.40 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 1.64 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 1.54 – 1.38 (m, 2H), 1.33 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。 實例257 (S )-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮257 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((S )-3-甲基-2-側氧吡咯啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯及(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((R )-3-甲基-2-側氧吡咯啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷 (2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.24 mmol)之攪拌溶液中加入碘化亞銅(I) (5 mg, 0.02 mmol)、碳酸鉀(98 mg, 0.71 mmol)、N,N ’-二甲基-1,2-乙二胺(4 mg，0.05 mmol)及3-甲基-2-吡咯啶酮(23 mg，0.24 mmol)，將混合物在110℃下攪拌12小時。將合併之混合物濃縮並溶於乙酸乙酯(50 mL)中，用H2 O (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-50%乙酸乙酯)純化，並使用對掌性SFC (SFC80；Chiralpak AD 250×30 mm I.D.，10 μm；超臨界CO2 /MeOH+NH3 •H2 O = 40/40；60 mL/分鐘)分離，以得到 峰值1：作為白色固體之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[(3S )-3-甲基-2-側氧-吡咯啶-1-基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(70 mg，53.8%) (第一峰值)。 峰值2：作為白色固體之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[(3R )-3-甲基-2-側氧-吡咯啶-1-基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(60 mg，46.2%) (第二峰值)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 609.3。 步驟2：(S )-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮及(R )-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
根據通用程序B，使用(S )-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮(70 mg，0.12 mmol) (步驟1中SFC上之第一峰值)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% TFA) B：ACN)純化，以得到19 mg (31%)之作為黃色固體之257 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 509.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (dd,J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.44 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.60 (m, 2H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。
R甲基異構體也藉由通用程序B使用(R )-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮(60 mg，0.10 mmol) (步驟1中SFC上之第二峰值)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)來獲得。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% TFA) B：ACN)純化，以得到11 mg (22%)之作為黃色固體之(R )-3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮。LCMS (ESI): [M+H]+ = 509.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.78 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (dd,J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.45 (m, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.59 (m, 2H), 1.24 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例258 (S )-4-(2-((5-((1,5--二甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺258 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在氮氣氛下向在1,4-二噁烷中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、3-溴-1,5-二甲基-吡唑(50 mg，0.28 mmol)、2-甲基丙烷-2-醇鹽；氫化鈉(46 mg，0.47 mmol)之溶液中加入[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(17 mg，0.02 mmol)、2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(20 mg，0.04 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12小時。將溶液濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.4)純化，以得到50 mg (42%)之作為白色固體之標題化合物。 步驟2：(S )-4-(2-((5-((1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.08 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl) B：ACN)純化，以得到14 mg (32%)之作為黃色固體之258 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 521.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.60 (m, 4H)。 實例259 (S )-N -(5-((5-乙基-3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺259 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-乙烯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-5-溴-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.083 mmol)、乙酸鈀(II) (1.8 mg，0.0083 mmol)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(6.8 mg，0.016 mmol) (S-Phos)之混合物中加入脫氣之1,4-二噁烷(0.41 mL)，接著加入三丁基(乙烯基)錫(34 µL，0.12 mmol)。反應混合物在µW反應器中在130℃下加熱35分鐘，然後冷卻至rt，並且將反應混合物直按原樣接用於下一個步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.3，rt = 1.95分鐘。 步驟2：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氯-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)-5-乙烯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用在先前步驟中製備之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-乙烯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(51 mg，0.092 mmol)、吡啶(0.28 mL, 3.46 mmol)、1,4-二噁烷(0.4 mL)及1-丙烷磺醯氯(71 mg，0.50 mmol)之粗溶液來製備。4小時後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)及H2 O (2 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl (水溶液)、然後飽和NaHCO3 (水溶液)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗混合物溶於MeCN中，用庚烷萃取並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-40% EtOAc/DCM)純化以得到33 mg (54%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 659.6，rt = 2.05分鐘。 步驟3：(S )-第三丁基3-((4-(5-乙基-2-((6-氯-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將在EtOAc (3 mL)中之(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)-5-乙烯基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.076 mmol)溶液中加入到含有10% w/w Pd/C (26 mg，濕)之燒瓶中。將燒瓶用N2 吹掃5分鐘，然後用H2 吹掃10分鐘，然後附接新鮮H2 氣囊並在rt下攪拌。18小時後，將反應混合物藉由矽藻土過濾，使用EtOAc (40 mL)洗滌並在真空中濃縮，以得到40 mg (80%產率)作為透明蠟之標題化合物，其不經進一步純化按原樣使用。LCMS (ESI) [M+H]+ = 661.4，rt = 2.04分鐘。 步驟4：(S )-N -(5-((5-乙基-3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(5-乙基-2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(40 mg，0.060 mmol)、EtOAc (2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。16小時後，將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將殘餘物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，並且將所得之固體殘餘物溶於水及MeCN中並凍乾，以得到30 mg (88%產率)之259 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 561.2，rt = 1.46分鐘。1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.90 – 9.75 (m, 1H), 8.93 – 8.71 (m, 2H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 – 8.09 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 3H), 7.48 – 7.41 (m, 2H), 4.33 – 4.18 (m, 1H), 3.42 – 3.37 (m, 1H), 3.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.16 – 3.07 (m, 2H), 2.95 – 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 – 1.99 (m, 1H), 1.96 – 1.87 (m, 1H), 1.82 – 1.53 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例260 (S )-4-(2-((2-甲基-5-((2-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺260 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)及4-(2-氯乙基)噻唑(126.2 mg，0.85 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到34 mg (19%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 638。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-((2-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((2-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(34 mg，0.05 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到11 mg (39%)作為淺棕色固體之260 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 538。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 – 7.12 (m, 4H), 6.86 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 – 6.50 (m, 1H), 6.38 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.55 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.83 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.47 – 2.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 – 1.91 (m, 1H), 1.67 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.54 – 1.41 (m, 2H)。 實例261 (S )-4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺261 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)及2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(70.1 mg，0.43 mmol)。(加入另外35 mg之2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽並加熱48小時)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到26 mg (15%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 618。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(26 mg，0.04 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到3.2 mg (15%)作為黃色固體之261 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 518。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (ddd,J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.51 – 8.44 (m, 1H), 8.42 – 8.36 (m, 1H), 8.10 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (td,J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.46 – 7.41 (m, 4H), 7.41 – 7.34 (m, 1H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 7.15 – 7.09 (m, 2H), 7.09 – 7.03 (m, 1H), 6.84 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 – 6.24 (m, 1H), 4.57 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.16 – 3.05 (m, 1H), 2.87 – 2.77 (m, 1H), 2.45 – 2.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.70 – 1.63 (m, 1H), 1.54 – 1.39 (m, 2H)。 實例262 (S )-4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺262 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)及3-(氯甲基)-1-甲基-吡唑(74.4 mg，0.57 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到44 mg (25%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 621。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(44 mg，0.07 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到19.3 mg (53%)作為淺棕色固體之262 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 521。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15 – 7.08 (m, 2H), 6.82 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.83 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.47 – 2.42 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.71 – 1.63 (m, 1H), 1.55 – 1.42 (m, 2H)。 實例263 (S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)異丁醯胺鹽酸鹽263 步驟1：(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-異丁醯胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(70 mg，0.133 mmol)、吡啶(0.11 mL，1.36 mmol)、CH2 Cl2 (1 mL)及異丁醯氯(28 mg，0.26 mmol)來製備。16小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗產物藉由C18反相快速層析(0-70% MeCN/10mM pH= 3.8水性甲酸銨)純化。將純餾分收集並凍乾，以得到68 mg (86%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 597.2，rt = 1.83分鐘。 步驟2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)異丁醯胺鹽酸鹽263
使用(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-異丁醯胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(68 mg，0.114 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)來製備。5小時後，將混合物用Et2 O稀釋，並且將固體過濾出來，用Et2 O洗滌，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到58 mg (95%)作為白色固體之263 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 497.1，rt = 1.29分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.90 (s, 1H), 9.13 - 8.60 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.51 – 3.39 (m, 1H), 3.25 – 3.14 (m, 1H), 2.95 – 2.77 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.83 – 1.55 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實例264 (S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基環己基)乙醯胺鹽酸鹽264 步驟1：(S)-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基環己基)乙醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.190 mmol)、三乙胺(0.10 mL，0.76 mmol)、HATU (144 mg，0.38 mmol)及在DMF (2 mL)中之2-(1-甲基環己基)乙酸(74 mg，0.47 mmol)來製備。16小時後，加入另外一部分三乙胺(0.10 mL，0.76 mmol)、2-(1-甲基環己基)乙酸(74 mg，0.47 mmol)及HATU (144 mg，0.38 mmol)，並繼續在rt下攪拌。3天后，將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)洗滌，然後用50%飽和NaCl (水溶液) (4 x 10mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到42 mg (33%產率)之作為黃褐色粉末之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 665.4，rt = 2.16分鐘。 步驟2：(S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基環己基)乙醯胺鹽酸鹽264
使用(S)-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基環己基)乙醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(42 mg，0.063 mmol)、EtOAc(4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)來製備。4小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗HCl鹽固體用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體產物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到25 mg (68%)作為蓬鬆狀淺黃色固體之264 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 565.3，rt = 1.58分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.87 (s, 1H), 9.01 – 8.75 (m, 2H), 8.73 – 8.53 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 – 7.44 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.40 – 4.13 (m, 1H), 3.39 – 3.31 (m, 1H), 3.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.94 – 2.75 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08 – 1.84 (m, 2H), 1.82 – 1.60 (m, 2H), 1.60 – 1.29 (m, 10H), 1.11 (s, 3H)。 實例265 (S )-4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺265 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)及4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽(95.2 mg，0.57 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到50 mg (22%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 621。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.08 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到24.2 mg (58%)作為灰白色固體之265 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 521。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 – 7.98 (m, 2H), 7.62 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 6.83 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.84 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.70 – 1.65 (m, 1H), 1.54 – 1.43 (m, 2H)。 實例266 (R)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮266 步驟1：第三丁基(3S)-3-((4-(2-((5-(3-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之100 mL三頸圓底燒瓶中放入第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(120 mg，0.19 mmol)、1,4-二噁烷 (2 mL)、碘化亞銅(I) (4 mg, 0.02 mmol)、碳酸鉀(78 mg, 0.56 mmol)、3-乙基吡咯啶-2-酮(21 mg，0.19 mmol)及N,N ’-二甲基-1,2-乙二胺(3.3 mg，0.04 mmol)，將混合物用氮氣氛吹掃並在110℃下攪拌12小時。冷卻後，將混合物過濾，濃縮並溶於乙酸乙酯(60 mL)中，用H2 O (50 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且將濾液濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.3)純化，以得到110 mg (93%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3。 將第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[5-(3-乙基-2-側氧-吡咯啶-1-基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸酯(110.0mg，0.18 mmol)藉由 SFC (AD (250 mm x 30 mm，10 μm)；0.1% NH3 H2 O EtOH：40%；流速(ml/分鐘)：60)純化，以得到 峰值1：作為白色固體之第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((R)-3-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(35 mg，32%) (SFC上之第一峰值)：峰值2：作為白色固體之第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((S)-3-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(35 mg，32%) (SFC上之第二峰值)並用於實例355中：步驟2：(R)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
根據通用程序B，使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((3-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(30 mg，0.05 mmol) (步驟1中SFC上之第一峰值)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.32 mL，1.28 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到27 mg (99%)之作為白色固體之266 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51(s, 1H), 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.65 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.64 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (d,J = 14.8 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.35 (m, 3H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例267 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基環戊基)乙醯胺267 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基環戊基)乙醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.190 mmol)、三乙胺(58 mg，0.08 mL，0.57 mmol)、HATU (108 mg，0.285 mmol)及在DMF (0.63 mL)中之2-(1-甲基環戊基)乙酸(35 mg，0.25 mmol)來製備。96小時後，將混合物用EtOAc稀釋並用飽和NaCl (水溶液)、然後用H2 O、然後用飽和NH4 Cl (水溶液)洗滌。將有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/DCM)純化以得到90%純物質，將其藉由C18反相快速層析(40 – 90% MeCN/10mM pH = 3.8水性甲酸銨)進一步純化。將適當之餾分合併並在旋轉蒸發儀上移除MeCN，並且將所得之水性溶液用飽和NaCl (水溶液)稀釋，並將有機物用EtOAc萃取，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到104 mg (84%產率)作為米黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 651.3，rt = 2.08分鐘。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基環戊基)乙醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基環戊基)乙醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(104 mg，0.160 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2.5 mL，9.9 mmol)來製備。4小時後，將非均質混合物過濾，並將所收集之固體用1,4-二噁烷洗滌，然後用Et2 O洗滌並乾燥。然後將固體溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到92 mg (98%產率)之作為淺黃色固體之267 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 551.2，rt = 1.53分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.92 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 – 7.61 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.92 – 2.74 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 – 1.97 (m, J = 8.9 Hz, 1H), 1.97 – 1.86 (m, J = 14.2 Hz, 1H), 1.86 – 1.54 (m, 8H), 1.50 – 1.32 (m, 2H), 1.14 (s, 3H)。 實例268 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺268 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基環丙基)乙醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.190 mmol)、三乙胺(77 mg，0.11 mL，0.76 mmol)、HATU (180 mg，0.475 mmol)及在DMF (1 mL)中之2-(1-甲基環丙基)乙酸(54 mg，0.47 mmol)來製備。64小時後，將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)洗滌，然後用50%飽和NaCl (水溶液) (4 x 10 mL)洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到111 mg (94%產率)之作為黃褐色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3，rt = 1.93分鐘。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(1-甲基環丙基)乙醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(111 mg，0.178 mmol)、EtOAc(6 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)來製備。4小時後，將溶液在真空中濃縮，並將粗殘餘物藉由C18反相快速層析(20-100% MeCN/10mM pH= 3.8水性甲酸銨)純化。將適當之餾分合併並凍乾，以得到6 mg (6%產率)作為黃褐色粉末之268 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.3，rt = 1.38分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.82 (s, 1H), 8.55 (br.s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.18 – 3.94 (m, 1H), 3.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 22.3, 12.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.04 – 1.91 (m, 1H), 1.81 – 1.71 (m, 1H), 1.64 – 1.50 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.36 (s, 2H)。 實例269 (R)-3,3-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺269 步驟1：3,3-二氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺
使用6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(150 mg，0.401 mmol)、三乙胺(203 mg，0.279 mL，2.00 mmol)、HATU (380 mg，1.00 mmol)及在DMF (2 mL)中之3,3-二氟環戊烷羧酸(180 mg，1.20 mmol)來製備。3天后，將混合物用EtOAc (75 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)(10 mL)洗滌，然後用50%飽和NaCl (水溶液)(4 x 10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到226 mg (111%產率)作為橙色固體之標題化合物，其不經進一步純化以粗產物用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 507.1，rt = 1.88分鐘。 步驟2：3,3-二氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺
將3,3-二氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺(226 mg，0.446 mmol)混懸於DCM (20 mL)中，並且然後向其中加入3-氯過氧苯甲酸(156 mg之77%純試劑，0.710 mmol)，並且將混合物在rt下攪拌。1小時後，將混合物用DCM (75 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)(2 x 25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到245 mg (105%產率)之標題化合物，其不經進一步純化以粗產物用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.1，rt = 1.48分鐘。 步驟3：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二氟環戊烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將3,3-二氟-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺(245 mg，0.469 mmol)及(S )-第三丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯(141 mg，0.703 mmol)合併在1,4-二噁烷(3 mL)中。然後加入三乙胺(142 mg，0.196 mL，1.41 mmol)，並且將燒瓶密封並放於120℃之油浴中。20小時後，將混合物用EtOAc (75 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (25 mL)、然後用H2 O (10 mL)、然後用飽和NaCl (水溶液) (10 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到130 mg (42%產率)之作為橙色蠟之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 659.2，rt = 1.92分鐘。 步驟4：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((R)-3,3-二氟環戊烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((S)-3,3-二氟環戊烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二氟環戊烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(128 mg，0.194 mmol)經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IB，5 uM，20 x 250 mm，6:6:88 MeOH:DCM:己烷 + 0.1% DIPEA，400 uL (6 mg)/inj)，以得到在4-環戊烷位置上對映異構的兩種單一立體異構體：(異構體-1)，43 mg (33%產率)，白色固體，ee＞ 99%，rt = 14.01分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 659.5，rt = 1.94分鐘；(異構體-2)，44 mg (34%產率)，白色固體，ee = 98%，rt = 15.9分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 659.5，rt = 1.94分鐘。 步驟5：(R)-3,3-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺(異構體-1)
使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((R)-3,3-二氟環戊烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (43 mg，0.065 mmol)、EtOAc (2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。16小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗HCl鹽固體用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體產物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到29 mg (75%)作為蓬鬆狀淺黃色固體之269 。269 及270 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 559.2，rt = 1.38分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.07 (s, 1H), 8.93 – 8.53 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.38 – 4.15 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.97 – 2.75 (m, 2H), 2.48 – 2.35 (m, 2H), 2.36 – 2.09 (m, 7H), 2.09 – 1.98 (m, 2H), 1.98 – 1.86 (m, 1H), 1.80 – 1.54 (m, 2H)。 實例270 (S)-3,3-二氟-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺270
使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((S)-3,3-二氟環戊烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2) (44 mg，0.067 mmol)、EtOAc (2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。16小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗固體用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體產物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到30 mg (75%)作為蓬鬆狀淺黃色固體之270 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 559.2，rt = 1.40分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.07 (s, 1H), 8.95 – 8.55 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.38 – 4.14 (m, 1H), 3.35 – 3.26 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.97 – 2.74 (m, 2H), 2.47 – 2.35 (m, 2H), 2.35 – 2.09 (m, 7H), 2.07 – 1.97 (m, 2H), 1.96 – 1.87 (m, 1H), 1.81 – 1.56 (m, 2H)。 實例271 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷甲醯胺271 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環丙烷甲醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(40 mg，0.073 mmol)、吡啶(87 mg，0.089 mL，1.1 mmol)、DCM (0.24 mL)及環丙烷碳醯氯(15 mg，0.15 mmol)來製備。16小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗產物藉由C18反相快速層析(45-70% MeCN/10mM pH= 3.8水性甲酸銨)純化。將適當之餾分收集並在真空中濃縮，並將所得之殘餘物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，然後用飽和NaCl (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到18 mg (40%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 613.3，rt = 1.81分鐘。 步驟2：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷甲醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環丙烷甲醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(18 mg，0.114 mmol)、1,4-二噁烷(0.3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。1.5小時後，將混合物用Et2 O稀釋，並且將固體過濾出來，用Et2 O洗滌，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到16 mg (99%產率)作為白色固體之271 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 513.2，rt = 1.27分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.18 (s, 1H), 9.13 – 8.83 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.94 – 2.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 – 1.97 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 1.83 – 1.68 (m, 1H), 1.68 – 1.56 (m, 1H), 0.93 – 0.79 (m, 4H)。 實例272 (S )-4-(2-((5-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺272 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序F，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)及3-溴-1-乙基-吡唑(199.4 mg，1.14 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到162 mg (68.7%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 621。 步驟2：(S )-4-(2-((5-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(162 mg，0.26 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到82.8 mg (60.9%)作為灰白色固體之272 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 521；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 – 7.38 (m, 2H), 7.27 – 7.20 (m, 2H), 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.10 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.79 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.47 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例273 (2S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-[1,1'-二(環丙烷)]-2-甲醯胺273 步驟1：第三丁基(3S)-3-((4-(2-((5-((2S)-[1,1'-二(環丙烷)]-2-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(300 mg，0.57 mmol)、2-環丙基環丙烷-1-羧酸(111 mg，0.85 mmol)、HATU (442.1 mg，1.14 mmol)及在DMF (3 mL)中之DIPEA (0.30 mL，1.71 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到313 mg (86.5%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 635。將對映異構體藉由對掌性SFC分離，以得到108.5 mg淺黃色固體之異構體-1 (tR = 1.213分鐘)及110.6 mg淺黃色固體之異構體-2 (tR = 1.801分鐘)。 步驟2：(2S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-[1,1'-二(環丙烷)]-2-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S)-3-((4-(2-((5-((2S)-[1,1'-二(環丙烷)]-2-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1，108.5 mg，0.17 mmol)。將粗產物凍乾，以得到95 mg (98%)作為灰白色固體之273 。273 及274 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 535；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 8.79 – 8.51 (m, 4H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 1H), 7.27 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.27 – 3.14 (m, 2H), 2.92 – 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.06 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.88 (m, 2H), 1.81 – 1.54 (m, 2H), 1.43 – 1.32 (m, 1H), 0.96 (dt,J = 8.8, 4.4 Hz, 2H), 0.75 – 0.66 (m, 1H), 0.47 – 0.39 (m, 2H), 0.20 – 0.13 (m, 2H)。 實例274 (2R )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-[1,1'-二(環丙烷)]-2-甲醯胺274
根據實例273及通用程序B，將第三丁基(3S)-3-((4-(2-((5-((2R)-[1,1'-二(環丙烷)]-2-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2，110.6 mg，0.17 mmol)去保護。將粗產物凍乾，以得到98 mg (100%)作為灰白色固體之274 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 535；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 9.09 – 8.91 (m, 2H), 8.75 – 8.55 (m, 2H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 – 7.37 (m, 1H), 7.27 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 1H), 3.24 – 3.14 (m, 2H), 2.91 – 2.79 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.98 – 1.87 (m, 2H), 1.83 – 1.59 (m, 2H), 1.41 – 1.34 (m, 1H), 1.01 – 0.92 (m, 2H), 0.75 – 0.65 (m, 1H), 0.50 – 0.38 (m, 2H), 0.24 – 0.14 (m, 2H)。 實例275 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3,3-二甲基丁醯胺275 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之100 mL三頸圓底燒瓶中放入第三丁基(3S )-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.40 mmol)、5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-醇 (150 mg，0.52 mmol)、碳酸銫(392 mg，1.21 mmol)、二甲基亞碸(2 mL)。將所得之溶液在120℃下在油浴中攪拌2小時，冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(溶劑梯度：在石油醚中之50%之乙酸乙酯)純化，以得到160 mg (73%)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ = 545.1。 步驟2：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(80 mg，0.15 mmol)、吡啶(2 mL)、二氯甲烷(1 mL)及3,3-二甲基丁醯氯(24 mg，0.18 mmol)。將殘餘物藉由製備型TLC (正相：石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，以得到90 mg (95%)之作為棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 643.3 步驟3：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3,3-二甲基丁醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[5-甲基-(3,3-二甲基丁醯基胺基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.09 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.23 mL，0.93 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl) B：ACN)純化，以得到62 mg (83%)之作為白色固體之275 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 543.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.85 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.57 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.10 (s, 9H)。 實例276 (S )-3,3,3-三氟-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽276 步驟1：(S)-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用來自實例275之(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(500 mg，0.918 mmol)、吡啶(2 mL)、CH2 Cl2 (4 mL)及3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯(452 mg，2.30 mmol)。16小時後，將混合物用CH2 Cl2 (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮將粗產物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/CH2 Cl2 )純化以得到355 mg (55%產率)之作為黃色蠟之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 705.2，rt = 1.97分鐘。 步驟2：(S )-3,3,3-三氟-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽276
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(355 mg，0.50 mmol)、EtOAc (3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)來製備。16小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗HCl鹽固體用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體產物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，並且將所得之固體溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到265 mg (82%)作為蓬鬆狀淺黃色粉末之276 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 705.2，rt = 1.97分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.09 (s, 1H), 9.03 – 8.75 (m, 2H), 8.73 – 8.56 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.49 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.37 – 4.16 (m, 1H), 3.47 – 3.40 (m, 3H), 3.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.99 – 2.75 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.08 – 1.86 (m, 2H), 1.80 – 1.56 (m, 2H)。 實例277 (1R)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺277 步驟1：3-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺
使用6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(260 mg，0.694 mmol)、三乙胺(211 mg，0.290 mL，2.08 mmol)、HATU (343 mg，0.903 mmol)及在DMF (2 mL)中之3-甲基環戊烷羧酸(98 mg，0.76 mmol)來製備。3天后，將混合物用EtOAc及H2 O稀釋，並將形成之沉澱物過濾出來，用EtOAc及H2 O洗滌並真空乾燥，得到272 mg (80%產率)作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 485.3，rt = 2.01分鐘。 步驟2：3-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺
向在DCM (18 mL)中之3-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺(268 mg，0.553 mmol)中加入3-氯過氧苯甲酸(135 mg之77%純試劑，0.610 mmol)，並且將混合物在rt下攪拌。1小時後，將混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到276 mg (100%產率)之標題化合物，其不經進一步純化以粗產物用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 501.2，rt = 1.59分鐘。 步驟3：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基環戊烷甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將3-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺(276 mg，0.551 mmol)及(S )-第三丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯(166 mg，0.827 mmol)合併在1,4-二噁烷(3 mL)中。然後加入三乙胺(167 mg，0.230 mL，1.65 mmol)，並且將燒瓶密封並放於120℃之油浴中。20小時後，將混合物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，然後用飽和NaCl (水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-60% EtOAc/DCM)純化以得到254 mg (72%產率)之作為灰白色泡沫之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 637.4，rt = 2.04分鐘。 步驟4：第三丁基(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R)-3-甲基環戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S)-3-甲基環戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯 (異構體-2)
使來自步驟3之立體異構體之混合物(254 mg，0.399 mmol)經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IB，5 uM，20 x 250 mm，6:2:92 MeOH:IPA:己烷，疊式注射，0.5-0.75 mg/注射)，以得到相對於環戊烷環之立體異構體：(異構體-1)，101 mg (40%產率)，ee ≥ 99%，rt = 16.21分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 637.7，rt = 2.04分鐘；(異構體-2)，105 mg (41%產率)，ee = 95%，rt = 16.75分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 637.7，rt = 2.05分鐘。 步驟5：(1R)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺(異構體-1)
使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-(甲基環戊烷甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (101 mg，0.159 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)來製備。30分鐘後，將所得之固體過濾出來並用Et2 O洗滌並乾燥。然後將所收集之固體溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到75 mg (83%產率)之277 。277 及278 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.5，rt = 1.49分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.90 (s, 1H), 9.44 – 8.96 (m, 2H), 8.71 (br.s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 – 7.55 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 12.5, 8.8 Hz, 2H), 7.44 – 7.34 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.28 – 3.03 (m, 2H), 2.95 – 2.74 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 2.08 – 1.96 (m, 2H), 1.98 – 1.87 (m, 3H), 1.87 – 1.68 (m, 2H), 1.70 – 1.55 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 21.9, 9.9 Hz, 1H), 1.33 – 1.14 (m, 1H), 1.10 – 0.96 (m, 3H)。 實例278 (1S)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺278 步驟1：3-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺(異構體-2)
使用第三丁基(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S)-3-甲基環戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2) (105 mg，0.165 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)來製備。30分鐘後，將所得之固體過濾出來並用Et2 O洗滌並乾燥。然後將所收集之固體溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到74 mg (78%產率)之278 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.4，rt = 1.49分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.93 (s, 1H), 9.49 (br.s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.81 (br.s, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 2H), 7.44 – 7.33 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.49 – 3.34 (m, 1H), 3.28 – 3.02 (m, 2H), 2.96 – 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 2.08 – 1.96 (m, 2H), 1.97 – 1.87 (m, 3H), 1.87 – 1.72 (m, 2H), 1.72 – 1.56 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 21.9, 9.9 Hz, 1H), 1.32 – 1.15 (m, 1H), 1.10 – 0.98 (m, 3H)。 實例279 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺279 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-甲基丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(45 mg，0.083 mmol)、吡啶(98 mg，0.10 mL，1.2 mmol)、DCM (0.28 mL)、DMAP (3 mg，0.024 mmol)及2-甲基丙烷-1-磺醯氯(26 mg，0.16 mmol)來製備。16小時後，加入另外一部分2-甲基丙烷-1-磺醯氯(26 mg，0.16 mmol)，再攪拌20小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗產物藉由C18反相快速層析(25-75% MeCN/10mM pH= 10水性碳酸氫銨)純化。將適當之餾分收集並在真空中濃縮，並將所得之殘餘物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，然後用飽和NaCl (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到27 mg (49%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 665.3，rt = 1.96分鐘。 步驟2：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-甲基丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(27 mg，0.041 mmol)、1,4-二噁烷(0.2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。1.5小時後，將混合物用Et2 O稀釋，並且將固體過濾出來，用Et2 O洗滌，然後溶於H2 O中並藉由C18反相快速層析(25-45% MeCN/10mM pH= 10水性碳酸氫銨)純化。將適當之餾分收集並在真空中濃縮，並將所得之殘餘物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將由此獲得之物質溶於1,4-二噁烷(0.2 mL)中並用鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)處理並在rt下攪拌。5分鐘後，將混合物用Et2 O稀釋，並且將固體過濾出來，用Et2 O洗滌，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到16 mg (64%)作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 565.1，rt = 1.43分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.70 (s, 1H), 9.01 – 8.77 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 – 2.76 (m, 2H), 2.28 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 14.6, 3.5 Hz, 1H), 1.80 – 1.69 (m, 1H), 1.69 – 1.57 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 實例280 (S )-4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺280 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)及3-(溴甲基)-5-甲基異噁唑(137.8 mg，0.76 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到69 mg (29%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 622。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(69 mg，0.07 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到19.8 mg (52.6%)作為灰白色固體之280 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 522；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 – 8.45 (m, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 – 7.97 (m, 1H), 7.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.95 – 6.85 (m, 2H), 6.46 (dd,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.47 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 – 3.82 (m, 1H), 3.16 – 3.08 (m, 1H), 2.86 – 2.77 (m, 1H), 2.47 – 2.40 (m, 2H), 2.33 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97 – 1.90 (m, 1H), 1.69 – 1.63 (m, 1H), 1.54 – 1.41 (m, 2H)。 實例281N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺281 步驟1：第三丁基(3S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)、螺[2.5]辛烷-2-羧酸(87.8 mg，0.57 mmol)、HATU (294.7 mg，0.76 mmol)、DMF (2 mL)及DIPEA (0.20 mL，1.14 mmol)。將粗物質藉由層析(ISCO)、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到239 mg (94.5%)作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 663。 步驟2：N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(239 mg，0.36 mmol)將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到18.8 mg (9.3%)作為白色固體之281 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 563；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 2H), 7.44 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.13 – 7.07 (m, 1H), 3.94 – 3.82 (m, 1H), 3.12 – 3.02 (m, 1H), 2.82 – 2.72 (m, 1H), 2.47 – 2.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.90 (m, 2H), 1.73 – 1.27 (m, 14H), 1.06 – 1.00 (m, 1H), 0.85 – 0.78 (m, 1H)。 實例282 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環己烷磺醯胺282 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環己烷磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.092 mmol)、吡啶(109 mg，0.11 mL，1.38 mmol)、DCM (0.30 mL)、DMAP (3 mg，0.024 mmol)及環己烷磺醯氯(117 mg，0.643 mmol)來製備。16小時後，加入另外一部分DMAP (3 mg，0.024 mmol)及環己烷磺醯氯(117 mg，0.643 mmol)，再攪拌20小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗產物藉由C18反相快速層析(50-80% MeCN/10mM pH= 3.8水性甲酸銨)純化。將適當之餾分收集並在真空中濃縮，並將所得之殘餘物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，然後用飽和NaCl (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到12 mg (19%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 691.3，rt = 2.03分鐘。 步驟2：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環己烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環己烷磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(12 mg，0.017 mmol)、1,4-二噁烷(0.2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。1.5小時後，將混合物用Et2 O稀釋，並且將固體過濾出來，用Et2 O洗滌，然後溶於H2 O中並凍乾，以得到11 mg (103%)作為白色固體之282 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 591.2，rt = 1.49分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.58 (s, 1H), 8.95 – 8.72 (m, 2H), 8.70 – 8.57 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1Hz), 7.55 (dd, J = 11.8, 6.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.45 – 3.30 (m, 2H), 3.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.04 (tt, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.93 – 2.77 (m, 2H), 2.28 – 2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.97 – 1.82 (m, 3H), 1.78 – 1.57 (m, 3H), 1.50 (qd, J = 12.6, 3.2 Hz, 2H), 1.37 – 1.13 (m, 2H) 實例283 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺283 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(700 mg，1.28 mmol)、吡啶(2 mL)、DCM (7 mL)及苯基甲烷磺醯氯(367 mg，1.93 mmol)來製備。64小時後，加入另外一部分苯基甲烷磺醯氯(245 mg，1.28 mmol)並繼續在rt下攪拌。再4小時後，將混合物用DCM (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到340 mg (38%產率)之作為黃色泡沫之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 699.3，rt = 1.98分鐘。 步驟2：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(340 mg，0.490 mmol)、EtOAc (3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)來製備。3小時後，將混合物用Et2 O (10 mL)稀釋，並且將所得之固體過濾出來，用Et2 O (2 x 5 mL)洗滌並乾燥。將所收集之固體溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到248 mg (80%)之作為淺黃色粉末之283 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.2，rt = 1.45分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.78 (s, 1H), 8.98 – 8.53 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 2H), 7.50 – 7.37 (m, 6H), 7.30 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.36 – 4.18 (m, 1H), 3.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.96 – 2.76 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.86 (m, 2H), 1.82 – 1.56 (m, 2H)。 實例284 (S )-N -(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷甲醯胺284 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環丙烷甲醯胺基)-2,6-二甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2,6-二甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(32 mg，0.059 mmol)、吡啶(0.072 mL)、DCM (0.5 mL)及環丙烷碳醯氯(12 mg，0.12 mmol)來製備。3小時後，將混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(20-100% EtOAc/己烷)純化以得到32 mg (89%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 609.6，rt = 1.84分鐘。 步驟2：(S )-N -(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷甲醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(環丙烷甲醯胺基)-2,6-二甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(32 mg，0.053 mmol)、1,4-二噁烷(0.3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.4 mL，1.6 mmol)來製備。3小時後，將混合物用Et2 O研磨，過濾並用Et2 O洗滌。將所得之固體溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到28 mg (97%)之284 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 509.4，rt = 1.28分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.01 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 19.1, 6.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.55 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 4H)。 實例285 (S )-N -(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺285 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2,6-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2,6-二甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(32 mg，0.059 mmol)、吡啶(0.072 mL)、DCM (0.5 mL)及1-丙烷磺醯氯(17 mg，0.12 mmol)來製備。4小時後，加入另外一部分1-丙烷磺醯氯(84 mg，0.59 mmol)。72小時後，將混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(15-80% EtOAc/己烷)純化以得到17 mg (44%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 647.6，rt = 1.94分鐘。 步驟2：(S )-N -(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2,6-二甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(17 mg，0.026 mmol)、1,4-二噁烷(0.3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.2 mL，8 mmol)來製備。3小時後，將混合物用Et2 O 稀釋，並且將所得之固體過濾並用Et2 O洗滌。將所收集之固體溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到13 mg (82%)之285 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 547.4。rt = 1.38分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.38 (s, 1H), 8.75 (br.s, 3H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 – 7.99 (m, 2H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.26 – 3.09 (m, 3H), 3.00 – 2.74 (m, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.97 – 1.78 (m, 3H), 1.78 – 1.56 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例286 2-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基) -N-(6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺286 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
按此順序使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)、2-降莰烷乙酸(146 mg，0.95 mmol)、HATU (289 mg，0.76 mmol)及DMF (2 mL)來製備。然後加入三乙胺(154 mg，1.52 mmol)，並且16小時後，將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉(10 mL)洗滌，然後用50%鹽水/水(4 x 10mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到161 mg (64%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 663.3，rt = 2.10分鐘。 步驟2：2-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-N -(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺
使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基))乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.226 mmol)、EtOAc(6 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)來製備。4小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗HCl鹽固體用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體產物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，並且將所得之固體溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到132 mg (97%)作為淺黃色固體之具有未表徵之立體化學之286 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 563.3，rt = 1.52分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.92 (s, 1H), 9.11 - 8.83 (m, 2H), 8.80 - 8.53 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 13.7, 8.1 Hz, 4H), 7.44 (dd, J = 29.8, 7.9 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 1H), 4.07 - 3.86 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11 - 1.86 (m, 4H), 1.82 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 4H), 1.27 - 1.11 (m, 4H)。 實例287 (R)-2,2-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2,2-二甲基環丙烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(320 mg，0.608 mmol)、三乙胺(0.85 mL，6.08 mmol)、HATU (1155 mg，3.04 mmol)及在DMF (5 mL)中之2,2-二甲基環丙烷羧酸(345 mg，3.04 mmol)來製備。16小時後，將混合物用EtOAc (75 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (25 mL)洗滌，然後用水(10 ml)及50%飽和NaCl (水溶液) (4 x 10mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(50 g，0-100% EtOAc/己烷)純化以得到363 mg (96%產率)之作為黃褐色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3，rt = 1.98分鐘。 步驟2：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2,2-二甲基環丙烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(189 mg, 0.303 mmol)經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IA，5 uM，20 x 250 mm，1:10:89 MeOH:IPA:己烷 + 0.1% DEA，3.5mg/inj.)，以得到在1-環丙烷位置上對映異構之兩種立體異構體：(異構體-1)，58 mg (31%產率)，白色固體，ee = 95%，rt = 21.7分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.4，rt = 1.98分鐘；(異構體-2)，53 mg (28%產率)，白色固體，ee = 97%，rt = 24.3分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.4，rt = 1.98分鐘。 步驟3：(R)-2,2-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺(異構體-1)
使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((R)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (58 mg，0.093 mmol)、EtOAc (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)來製備。4小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗固體用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體產物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到39 mg (75%)作為蓬鬆狀淺黃色固體之287 。287 及288 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.5，rt = 1.42分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.11 (s, 1H), 9.08 - 8.78 (m, 2H), 8.75 - 8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 26.2, 8.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.12 (m, 1H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.54 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 1H)。 實例288 (S)-2,2-二甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺288
根據實例287，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2) (53 mg，0.085 mmol)、EtOAc (5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)來製備。4小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗固體用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。將固體產物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到35 mg (73%)作為蓬鬆狀淺黃色固體之288 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.5，rt = 1.42分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.11 (s, 1H), 9.05 - 8.78 (m, 2H), 8.76 - 8.52 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 26.1, 8.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.15 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 - 1.86 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 1H)。 實例289N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-5-氧雜螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺289 步驟1：第三丁基(3S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-氧雜螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)、5-氧雜螺[2.4]庚烷-2-羧酸(80.9 mg，0.57 mmol)、HATU (294.7 mg，0.76 mmol)、DMF (2 mL)及DIPEA (0.2 mL，1.14 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到250 mg (100%)作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 651。 步驟2：N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-5-氧雜螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(5-氧雜螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(250 mg，0.38 mmol)將粗產物凍乾，以得到108 mg (51%)作為灰白色固體之289 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 551；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.19 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 1H), 7.52 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 – 3.80 (m, 2H), 3.70 (q,J = 9.2 Hz, 2H), 3.14 – 3.05 (m, 1H), 2.83 – 2.74 (m, 1H), 2.48 – 2.42 (m, 3H), 2.39 – 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.97 – 1.89 (m, 2H), 1.68 – 1.61 (m, 1H), 1.53 – 1.40 (m, 2H), 1.24 (d,J = 6.4 Hz, 2H)。 實例290 (S )-4-(2-((5-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺290 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在冰浴溫度下向在乾燥乙腈(4 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(300 mg，0.57 mmol)溶液中加入10%水性對甲苯磺酸(7 mL)。接著加入在水中(0.5 mL)之亞硝酸鈉溶液(43.2 mg，0.63 mmol)，攪拌30分鐘。然後立即加入在水(1 mL)中之碘化鈉(170.8 mg，1.14 mmol)溶液，在冰浴溫度下攪拌3小時。將混合物用水稀釋，用iPrOAc (2 x 30 mL)萃取，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮，並在高真空下乾燥，以得到310 mg (85%)作為棕色固體之標題化合物。其不經進一步純化進行。LCMS (ESI) [M+H]+ = 638。 步驟2：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將在1,4-二噁烷(2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol，100質量%)、4-乙基-1H-吡唑(30.1 mg，0.32 mmol)、CuI (11.9 mg，0.063 mmol)、(1R ,2R )-N ,N '-二甲基-1,2-環己烷二胺(11.4 mg，0.078 mmol)及K2 CO3 (65.0 mg，0.47 mmol)之混合物封蓋在微波小瓶中，用N2 脫氣，在油浴中在110℃下加熱48小時。 加入更多試劑並再加熱48小時。將其用iPrOAc稀釋，藉由矽藻土過濾。將粗產物藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到18 mg (18.9%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 606。 步驟3：(S )-4-(2-((5-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(18 mg，0.03 mmol)。將粗產物凍乾，以得到14 mg (86.9%)作為棕色固體之290 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 506；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 – 8.58 (m, 4H), 8.50 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.01 – 7.99 (m, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 3H), 7.60 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 4H), 7.29 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.33 – 4.21 (m, 1H), 3.26 – 3.19 (m, 1H), 2.93 – 2.81 (m, 3H), 2.59 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06 – 1.99 (m, 1H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.80 – 1.59 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 實例291 4-(2-((5-((2-((R)-2,2-二氟環丙基)乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺291 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((2-((R)-2,2-二氟環丙基)乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)及2-(2-溴乙基)-1,1-二氟環丙烷(144.9 mg，0.76 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到79 mg (33%)作為棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 631。將對映異構體藉由對掌性SFC分離，以得到17 mg作為灰白色固體之異構體-1 (tR = 0.698分鐘)及17.5 mg作為灰白色固體之異構體-2 (tR = 0.839分鐘)。 步驟2：4-(2-((5-((2-((R)-2,2-二氟環丙基)乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((2-((R)-2,2-二氟環丙基)乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1，17 mg，0.03 mmol)。將粗產物凍乾，以得到15 mg (95.5%)作為棕色固體之291 。291 及292 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 531；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 – 8.54 (m, 4H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 – 8.00 (m, 2H), 7.59 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 – 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.36 – 4.20 (m, 1H), 3.31 (dd,J = 7.5, 5.8 Hz, 2H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.92 – 2.77 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.72 (m, 5H), 1.69 – 1.50 (m, 2H), 1.25 – 1.16 (m, 1H)。 實例292 4-(2-((5-((2-((S)-2,2-二氟環丙基)乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺292
根據實例291及通用程序B，將第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((2-((S)-2,2-二氟環丙基)乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2,17.5 mg,0.03 mmol)去保護。將粗產物凍乾，以得到15 mg (95%)作為棕色固體之292 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 531；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 – 8.51 (m, 4H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 – 8.00 (m, 2H), 7.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 – 4.21 (m, 1H), 3.34 – 3.27 (m, 2H), 3.21 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.93 – 2.79 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.99 (m, 1H), 1.96 – 1.71 (m, 6H), 1.69 – 1.49 (m, 1H), 1.25 – 1.15 (m, 1H)。 實例293 (1R,2R)-2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺293 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((1R,2R)-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用來自實例101之第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、2-(二氟甲基)環丙烷-1-羧酸(35 mg，0.26 mmol)、DIPEA (0.089 mL，0.51 mmol)、HATU (97 mg，0.26 mmol)及DCM (1.7 mL)。將殘餘物藉由反相HPLC純化以得到兩種異構體之混合物，然後將此混合物藉由對掌性反相HPLC純化並凍乾，以得到44 mg及43 mg之在環丙基醯胺之1及2位置處之兩種單一立體異構體。 步驟2：(1R,2R)-2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((1R,2R)-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(43 mg，0.067 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到25 mg (70%)之293 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 545.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 8.94 – 9.68 (m, 2H), 8.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.48 (m, 5H), 7.40 (dd,J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.22 – 5.92 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.24 – 3.17 (m, 1H), 2.93 – 2.79 (m, 2H), 2.47 – 2.38 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.97 – 1.82 (m, 2H), 1.84 – 1.57 (m, 2H), 1.24 – 1.16 (m, 2H)。 實例294 (S )-4-(2-((5-(((2,5-二甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺294 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(((2,5-二甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、1-噻唑-4-基乙酮(241 mg，1.90 mmol)、DCM (1 mL)、乙酸(0.016 mL，0.28 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(60 mg，0.28 mmol)來製備。72小時後，加入另外一部分三乙醯氧基硼氫化鈉(60 mg，0.28 mmol)。16小時後，加入另外一部分三乙醯氧基硼氫化鈉(60 mg，0.28 mmol)及乙酸(0.016 mL，0.28 mmol)。再16小時後，將混合物用水稀釋，接著用EtOAc稀釋。分離各相，並且將有機相用飽和水性氯化銨溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/DCM)純化以得到101 mg (83%產率)之作為淺棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 638.3，rt = 1.98分鐘。 步驟2：(S )-4-(2-((5-(((2,5-二甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(((2,5-二甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(92 mg，0.14 mmol)、EtOAc(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。3小時後，將所得之固體藉由過濾收集，用DCM洗滌，然後溶於H2 O中並凍乾，以得到81 mg (97%)作為橙色固體之294 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 552.3，rt = 1.49分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) [NH signal hidden under HOD peak] δ 9.44 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 1.65 (q, J = 9.0 Hz, 1H)。 實例295 4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺295 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.280 mmol)、碳酸銫(310 mg，0.95 mmol)、四丁基碘化銨(11 mg，0.030 mmol)、4-(氯甲基)-2,5-二甲基-噻唑(113 mg，0.57 mmol)及DMF (1.5 mL)來製備。將混合物在50℃下攪拌16小時，冷卻至室溫並溶於EtOAc及水中。分離各相，並且將有機相用水、然後用鹽水、接著用水性飽和氯化銨溶液洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-10% MeOH/DCM)純化，接著藉由C18反相快速層析法(40-90% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH 3.8)純化。將適當之餾分合併，並在真空中濃縮，以得到92 mg (50%產率)作為灰白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 652.4，rt = 2.08分鐘。 步驟2：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(87 mg，0.14 mmol)經受對掌性SFC純化(條件：柱IB 10 x 250 mm，5 um 等度55% MeOH。10 mL/分鐘，100巴，柱溫35℃，運行時間(分鐘)：8.00，注射體積(uL)：30，波長(nm)：240 nm)，以得到在1-(噻唑-4-基)乙基)胺基位置上對映異構之兩種立體異構體：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) 32 mg (37%產率)，ee = 98.9%，rt =4.2分鐘，(ESI) [M+H]+ = 638.4，rt =1.99分鐘。(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)，28 mg (32%產率)，ee = 98.3%，rt =5.7分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 638.3，rt =1.98分鐘。 步驟3：4-(2-((2-甲基-5-((1-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -((S )-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-(噻唑-4-基)乙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2) (28 mg，0.040 mmol)、EtOAc (1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.44 mL，1.75 mmol)來製備。3小時後，將所得之固體藉由過濾收集，用DCM洗滌，然後溶於H2 O中並凍乾，以得到22 mg (87%)作為棕色固體之295 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 538.2，rt = 1.41分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) [NH signal hidden under HOD peak] δ 9.22 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.05 (br m, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.76 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 4H)。 實例296 (S )-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺296 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(80 mg，0.15 mmol)、2-吡啶甲醛(79 mg，0.73 mmol)、乙酸(25 µL，0.44 mmol)及在DCM (1 mL)中之三乙醯氧基硼氫化鈉(92 mg，0.44 mmol)來製備。在rt下18小時後，反應尚未完成並且加入更多三乙醯氧基硼氫化鈉(92 mg，0.44 mmol)及乙酸(25 µL，0.44 mmol)，並繼續在rt下攪拌。5小時後，將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (水溶液) (2 x 25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100 EtOAc/己烷)純化以得到15 mg (16%產率)之作為黃色蠟之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 636.7，rt = 1.99分鐘。 步驟2：(S )-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((吡啶-2-基甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((吡啶-2-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(15 mg，0.02 mmol)、EtOAc (1.0 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)來製備。30分鐘後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物用EtOAc (3 x 3 mL)及MeCN (3 x 3 mL)萃取。將所得之固體溶於水及MeCN中並凍乾，以得到13 mg (96%產率)之296 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 536.2，rt = 1.34分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.06 – 8.77 (m, 3H), 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.66 – 8.51 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.83 – 7.58 (m, 2H), 7.57 – 7.46 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.38 – 4.14 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.96 – 2.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 – 1.83 (m, 2H), 1.82 – 1.51 (m, 2H)。 實例297 (S )-5-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-5-(氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮297 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向含有第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.157 mmol)之燒瓶中裝入5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(31 mg，0.214 mmol)、碘化亞銅(I) (6.0 mg，0.0314 mmol)、N,N ’ -二甲基乙烯二胺(10 μL，0.094 mmol)、碳酸鉀(54 mg，0.392 mmol)及1,4二噁烷(3 mL)。將混合物用氮氣鼓泡15分鐘，並將燒瓶回流加熱過夜。16小時後，將混合物冷卻至室溫，並將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，並分離各相。將有機萃取物用飽和NaCl (水溶液)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到80 mg (82%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 621.2。 步驟2：(S )-5-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-5-(氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-(4-側氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(80 mg，0.13 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。3小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗固體用乙酸乙酯 (3 x 3 mL)洗滌，然後用ACN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體產物超聲處理並用ACN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，然後溶於水及乙腈中並凍乾，以得到58 mg (86%)之297 之鹽酸鹽。LCMS (ESI): [M+H]+ = 521.2；1 H-NMR : (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05-8.87 (m, 2H), 8.74-8.54 (m,1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.44 (m, 7H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.81-1.59 (m, 2H), 1.08- 0.91 (m, 4H)。 實例298 (R )-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇298 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(30 mg，0.06 mmol)、(2R )-2-(三氟甲基)環氧乙烷(13 mg，0.11 mmol)及乙酸(0.30 mL)，並在75℃下加熱。3小時後，將乙酸在真空下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC (MTBE (甲基第三丁基醚)/己烷：1/1)純化。將含有條帶之產物刮下並在EtOAc (20 mL)中攪拌10分鐘。將混合物藉由矽藻土過濾並將溶劑蒸發，以得到20 mg (55%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 639.7，rt = 1.97分鐘。 步驟2：(R )-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[[(2R )-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]胺基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(20 mg，0.03 mmol)、1,4-二噁烷(1.0 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)來製備。30分鐘後，向混懸液中加入MTBE甲基第三丁基醚(15 mL)以進一步沉澱產物。將混懸液在rt下攪拌過夜，並將所得之固體藉由過濾收集，然後溶於水及MeCN中並凍乾，以得到17 mg (94%產率)之298 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 539.5，rt = 1.41分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 2H), 7.59 – 7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 – 7.13 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.63 (s, 1H) 實例299 ((S )-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇299 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.09 mmol)、(2S )-2-(三氟甲基)環氧乙烷(21 mg，0.19 mmol)、乙酸(0.30 mL)，並在75℃下加熱。3小時後，將乙酸在真空下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC (MTBE/己烷：1/1)純化。將含有條帶之產物刮下並在EtOAc (20 mL)中攪拌10分鐘。將混合物藉由矽藻土過濾並將溶劑蒸發，以得到42 mg (69%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 639.7，rt = 1.97分鐘。 步驟2：((S )-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(((S )-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(42 mg，0.07 mmol)、1,4-二噁烷(1.0 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)來製備。30分鐘後，向混懸液中加入MTBE (15 mL)以進一步沉澱產物，並將混懸液在rt下攪拌過夜。將所得之固體藉由過濾收集，並溶於水及MeCN中並凍乾，以得到35 mg (93%產率)之299 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 539.5，rt = 1.41分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.06 (s, 2H), 8.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 – 7.95 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 – 7.15 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.45 – 3.30 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.94 – 2.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.70 (d, J = 55.3 Hz, 2H)。 實例300 (R )-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇300 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(((R )-2-羥基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.09 mmol)、(R )-(+)-氧化丙烯(0.01 mL，0.09 mmol)、乙酸(0.30 mL)來製備，並在rt下攪拌。16小時後，將乙酸在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(EtOAc/己烷)純化以得到25 mg (45%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 585.3，rt = 1.83分鐘。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 29.6, 7.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.42 – 3.36 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 12.6, 8.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 4H), 1.79 (s, 2H), 1.75 – 1.57 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 4H)。 步驟2：(((R )-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(43 mg，0.070 mmol)、1,4-二噁烷(1.0 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)來製備。30分鐘後，向混懸液中加入MTBE (15 mL)以進一步沉澱產物，並將混懸液在rt下攪拌過夜。將所得之固體藉由過濾收集，溶於水及MeCN中並凍乾，以得到35 mg (91%產率)之300 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 485.5，rt = 1.25分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.04 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 16.0, 12.2, 6.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.81 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.70 (d, J = 52.3 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例301 (S )-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇301 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(((S )-2-羥基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.09 mmol)、(R )-(+)-氧化丙烯(0.01 mL，0.09 mmol)、乙酸(0.30 mL)來製備，並在rt下攪拌。16小時後，將乙酸在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(EtOAc/己烷)純化以得到25 mg (45%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 585.3，rt = 1.83分鐘。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 29.6, 7.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.42 – 3.36 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 12.6, 8.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 4H), 1.79 (s, 2H), 1.75 – 1.57 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 4H)。 步驟2：(S )-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(((S )-2-羥基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(23 mg，0.04 mmol)、1,4-二噁烷(1.0 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)來製備。30分鐘後，向混懸液中加入MTBE (15 mL)以進一步沉澱產物，並將混懸液在rt下攪拌過夜。將所得之固體藉由過濾收集，溶於水及MeCN中並凍乾，以得到17 mg (83%產率)之301 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 485.5，rt = 1.25分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 8.88 (s, 2H), 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.06 – 7.96 (m, 2H), 7.58 (s, 3H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.14 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.47 – 3.38 (m, 2H), 3.15 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (d, J = 51.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例302 3,3-二甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺302 步驟1：第三丁基(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基甲酸酯
向在1,4二噁烷(8 mL)中之6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(1.00 g，2.67 mmol)之混懸液中加入二第三丁基二碳酸酯(0.73 g，3.34 mmol)，接著加入三乙胺(0.41 mL，2.94 mmol)，並將混合物在60℃下加熱。16小時後，加入EtOAc (16 mL)及鹽水(32 mL)並分離各相。將有機萃取物用飽和NH4 Cl (水溶液) (50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-10% EtOAc/DCM)純化以得到640 mg (50%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 475.2，rt = 2.06分鐘。 步驟2：第三丁基(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基甲酸酯
向在DCM (18 mL)中之第三丁基N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺基甲酸酯(200 mg，0.420 mmol)中加入3-氯過氧苯甲酸(103 mg 之~78%純試劑，0.460 mmol)。在rt下30分鐘後，將反應物用DCM (10 mL)及飽和NaHCO3 (水溶液) (60 mL)稀釋。分離各相，並將水性層用DCM (2 x 20 mL)萃取，用飽和NaHCO3 (水溶液)(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下蒸發，以得到200 mg (100%產率)之標題化合物，其不經進一步純化用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 491.1，rt = 1.61分鐘。 步驟3：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷(4.6 mL)中之第三丁基N -[6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺基甲酸酯(200 mg，0.410 mmol)及苄基(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯鹽酸鹽(145 mg，0.510 mmol)之溶液中加入三乙胺(0.28 mL，2.04 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌。16小時後，將混合物用EtOAc (20 mL)及1 N KHSO4 (水溶液) (40 mL)稀釋。分離各相並將水性層用EtOAc (2 x 20 mL)萃取，用飽和NaHCO3 (水溶液) (50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-30% EtOAc/DCM)純化以得到120 mg (44%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 675.4，rt = 2.14分鐘。 步驟4：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯鹽酸鹽
根據通用程序B，使用(3S ,5R )-3-[[4-[2-[[5-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯(125 mg，0.190 mmol)、1,4-二噁烷(1.4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)來製備。2.5小時後，加入Et2 O (15 mL)，並且在真空下移除揮發物。重複同一過程兩次，以得到120 mg (106%產率)之作為固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 575.0，rt = 1.90分鐘。 步驟5：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用在DCM (0.22 mL)中之(3S ,5R )-3-[[4-[2-[[5-胺基-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯鹽酸鹽(40 mg，0.07 mmol)、第三丁基乙醯氯(0.02 mL，0.13 mmol)、吡啶(0.08 mL，0.98 mmol)來製備。在rt下16小時後，將反應物用DCM (15 mL)及飽和NaHCO3 (水溶液) (40 mL)稀釋。分離各相，並將水性層用DCM (2 x 15 mL)萃取，用1N KHSO4 (水溶液)(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下蒸發，以得到38 mg (86%產率)之標題化合物，其不經進一步純化用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 673.2，rt = 2.06分鐘。 步驟6：3,3-二甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(38 mg，0.06 mmol)、iPrOH (1.1 mL)、甲酸銨(36 mg，0.56 mmol)、碳載鈀(10 mg，10 wt%)來製備，並在60℃下加熱。1小時後，將反應混合物在矽藻土上過濾，用MeOH (75 mL)、DCM (75 mL)洗滌，並將濾液在真空下蒸發。將殘餘物用飽和NaHCO3 (水溶液) (50 mL)及EtOAc (25 mL)稀釋，並且分離各相，並將水性層用EtOAc (2 x 25 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下蒸發。將殘餘物溶於二噁烷(0.2 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用Et2 O (15 mL)稀釋。將沉澱過濾，用Et2 O (10 mL)洗滌，溶於水中並凍乾，以得到21 mg (65%產率)之302 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 539.2，rt = 1.49分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.88 (s, 1H), 9.23 – 8.83 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.45 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.69 – 2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.34 – 1.23 (m, 1H), 1.10 (s, 10H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 實例303 2-環己基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺303 步驟1：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(2-環己基乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用在DCM (0.22 mL)中之苄基(3S ,5R )-3-[[4-[2-[[5-胺基-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯鹽酸鹽(40 mg，0.07 mmol)、2-環己基乙醯氯(0.02 mL，0.13 mmol)、吡啶(0.08 mL，0.98 mmol)來製備。在rt下16小時後，將混合物用DCM (15 mL)及飽和NaHCO3 (水溶液) (40 mL)稀釋。分離各相，並將水性層用DCM (2 x 15 mL)萃取，用1N KHSO4 (水溶液)(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下蒸發，以得到42 mg (86%產率)之標題化合物，其不經進一步純化用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 699.4，rt = 2.13分鐘。 步驟2：2-環己基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(2-環己基乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(42 mg，0.06 mmol)、iPrOH (1.2 mL)、甲酸銨(38 mg，0.60 mmol)、碳載鈀(10 mg，10 wt%)來製備，並在60℃下加熱。2小時後，將反應混合物在矽藻土上過濾，用MeOH (75 mL)、DCM (75 mL)洗滌，並將濾液在真空下蒸發。將殘餘物用飽和NaHCO3 (水溶液) (50 mL)及EtOAc (25 mL)稀釋，並且分離各相，並將水性層用EtOAc (2 x 25 mL)萃取，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下蒸發。將殘餘物溶於二噁烷(0.5 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用Et2 O (15 mL)稀釋，將沉澱過濾，用Et2 O (10 mL)洗滌，溶於水(15 mL)中並凍乾，以得到19 mg (53%產率)之303 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 565.3，rt = 1.57分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.93 (s, 1H), 9.22 – 8.84 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.44 (m, 5H), 7.43 – 7.35 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.68 – 2.54 (m, 2H), 2.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.89 – 1.59 (m, 6H), 1.35 – 1.13 (m, 4H), 1.06 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例304 2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺304 步驟1：(3R ,5S )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用苄基(3S ,5R )-3-[[4-[2-[[5-胺基-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯鹽酸鹽(60 mg，0.10 mmol)、DCM (0.28 mL)、2-甲基丙烷-1-磺醯氯(0.03 mL，0.20 mmol)及吡啶(0.12 mL，1.47 mmol)來製備。在rt下16小時後，將混合物用DCM (15 mL)及飽和NaHCO3 (水溶液) (40 mL)稀釋，並且分離各相，並將水性層用DCM (2 x 15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用1 N KHSO4 (水溶液) (50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-35% EtOAc/DCM)純化以得到57 mg (84%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 695.4，rt = 2.02分鐘。 步驟2：2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
使用(3R ,5S )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(33 mg，0.05 mmol)、iPrOH (0.95 mL)、甲酸銨(30 mg，0.47 mmol)、碳載鈀(10 mg，10 wt%)來製備。在60℃下1小時後，將反應混合物在矽藻土上過濾，用MeOH (75 mL)、DCM (75 mL)洗滌，並在真空下蒸發。將殘餘物用飽和NaHCO3 (水溶液) (50 mL)及EtOAc (25 mL)稀釋，並且分離各相。將水性層用EtOAc(2 x 25 mL)萃取，並且將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )並在真空下蒸發。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(0.5 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用Et2 O (15 mL)稀釋，將沉澱過濾，用Et2 O (20 mL)洗滌，溶於水中並凍乾，以得到24 mg (86%產率)之304 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 561.3，rt = 1.44分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.84 (s, 1H), 9.17 – 8.83 (m, 1H), 8.78 – 8.66 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61 – 7.52 (m, 4H), 7.48 – 7.39 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.38 – 4.16 (m, 1H), 3.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 – 2.54 (m, 2H), 2.25 – 2.14 (m, 4H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.27 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 0.91 (d, J = 18.3 Hz, 3H)。 實例305 (S )-N -(6-氟-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺305 步驟1：第三丁基(5-羥基萘-1-基)胺基甲酸酯
向在1,4-二噁烷(12.6 mL)中之5-胺基-1-萘酚(2000 mg，12.56 mmol)溶液中加入二第三丁基二碳酸酯(3428 mg，15.71 mmol)，並且將反應混合物在60℃下攪拌。3小時後，將反應混合物吸附在二氧化矽上，並藉由矽膠快速層析(10-30% EtOAc/己烷)純化，以得到2538 mg (78%產率)之作為固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M- t-Bu+H]+ = 203.4，rt = 1.58分鐘；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 7.36 – 7.29 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.47 – 5.42 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)。 步驟2：第三丁基(5-羥基萘-1-基)胺基甲酸酯
將第三丁基N -(5-羥基-1-萘基)胺基甲酸酯(600 mg，2.31 mmol)溶於EtOH (10 mL)及NMP (10 mL)中，以得到均相紫色溶液。然後向溶液中加入Selectfluor (1393 mg，3.930 mmol)並將混合物在rt下攪拌。16小時後，將揮發物在真空下移除，並且將所得之殘餘物用EtOAc (75 mL)及H2 O(25 mL)稀釋。分離各相，並且將有機層用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)洗滌，然後用50%飽和NaCl (水溶液) (4 x 15mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物吸附在二氧化矽上並藉由矽膠快速層析(10-20% EtOAc/己烷)純化，接著藉由C18反相快速層析(20-100% MeCN/10 mM甲酸銨水性溶液，pH=3.8)進一步純化，以得到75 mg (12%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M-H]+ = 276.4，rt = 1.59分鐘；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 1.56 (s, 9H)。 步驟3：5-胺基-2-氟萘-1-醇鹽酸鹽
將第三丁基N -(6-氟-5-羥基-1-萘基)胺基甲酸酯(120 mg，0.430 mmol)溶於EtOAc (5 mL)中，並用鹽酸(在二二噁烷中4 M，2 mL，8 mmol)並將反應混合物在rt下攪拌。16小時後，將反應物在真空下濃縮，以得到87 mg (94%產率)之標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 178.4，rt = 1.09分鐘。 步驟4：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-氟萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將第三丁基(3S )-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(140 mg，0.370 mmol)及5-胺基-2-氟-萘-1-醇鹽酸鹽(88 mg，0.41 mmol)合併在DMSO (2 mL)中。加入碳酸銫(492 mg，1.50 mmol)，並且將燒瓶密封並放於120℃之油浴中。3小時後，將反應物用EtOAc (75 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)(25 mL)、然後用H2 O (10 mL)、然後用50%飽和NaCl (水溶液)(4 x 10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空下濃縮，以得到112 mg (56%產率)作為紫色蠟質凝膠之標題化合物，其不經進一步純化以粗產物用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 631.2，rt = 1.80分鐘。 步驟5：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-氟-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-氟-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(112 mg，0.210 mmol)、DCM (2 mL)、1-丙烷磺醯氯(0.06 mL，0.53 mmol)及吡啶(1 mL)來製備。在rt下16小時後，將反應物用DCM (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (15 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到15 mg (11%產率)之作為黃色蠟質凝膠之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 637.3，rt = 1.86分鐘。 步驟6：(S )-N -(6-氟-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用(3S )-3-[[4-[2-[[2-氟-5-(丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(15 mg，0.02 mmol)、EtOAc (2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。3小時後，蒸發揮發物。將殘餘物藉由C18反相快速層析(0-100% MeCN/10mM甲酸銨水性溶液，pH = 3.8)純化，並將適當之餾分凍乾以得到5 mg (40%產率)之305 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.2，rt = 1.34分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 8.59 – 8.45 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 – 8.22 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.65 – 7.51 (m, 2H), 7.50 – 7.39 (m, 3H), 7.38 – 7.26 (m, 2H), 4.12 – 3.93 (m, 2H), 3.10 – 3.04 (m, 2H), 2.97 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.69 – 2.55 (m, 2H), 2.02 – 1.91 (m, 1H), 1.81 – 1.68 (m, 3H), 1.61 – 1.46 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 實例306 (S )-2-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇306 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(120 mg，0.230 mmol)及1,2-環氧基-2-甲基丙烷(0.01 mL，0.21 mmol)合併在Et2 O (1 mL)中。向其中加入高氯酸鋰(221 mg，2.08 mmol)並將混合物在rt下攪拌。16小時後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用H2 O (20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到31 mg (25%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.2，rt = 1.91分鐘。 步驟2：(S )-2-甲基-1-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(31 mg，0.05 mmol)、EtOAc (2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。30分鐘後，蒸發揮發物。將殘餘物藉由C18反相快速層析(0-100% MeCN/10mM甲酸銨水性溶液，pH = 3.8)純化，並將適當之餾分凍乾以得到5 mg (19%產率)之306 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.3，rt = 1.33分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ δ 8.59 – 8.44 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.89 – 4.57 (m, 1H), 4.09 – 3.86 (m, J = 18.9, 9.8 Hz, 1H), 3.15 – 3.10 (m, 4H), 2.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 – 1.89 (m, 1H), 1.78 – 1.66 (m, 1H), 1.60 – 1.46 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)。 實例307 4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺307 步驟1：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序G，使用苄基(5R )-3-[[4-[2-[(5-胺基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯(75 mg，0.13 mmol)、DMF (1 mL)、4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑鹽酸鹽(0.01 mL，0.19 mmol)、碳酸銫(166 mg，0.51 mmol)及四丁基碘化銨(4.7 mg，0.01 mmol)，並在50℃下加熱。16小時後，加入另外一部分4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑鹽酸鹽(0.01 mL，0.19 mmol)及碳酸銫(166 mg，0.510 mmol)並繼續加熱。24小時後，將反應物用EtOAc (15 mL)及水 (50 mL)稀釋。分離各相，並且將有機層用水(40 mL)、鹽水(40 mL)、飽和NH4 Cl (水溶液) (40 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-10% MeOH/DCM)純化以得到24 mg (27%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 704.3，rt = 2.08分鐘。 步驟2：4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(20 mg，0.03 mmol)、iPrOH (2 mL)、甲酸銨(240 mg，3.81 mmol)、碳載氫氧化鈀(40 mg，0.06 mmol)來製備，並在75℃下加熱。4小時後，將反應混合物在矽藻土上過濾，用MeOH (75 mL)洗滌，並在真空下蒸發。將殘餘物藉由C18反相快速層析(0-100% MeCN/10 mM甲酸銨水性溶液，pH = 3.8)純化。將適當之餾分合併並凍乾，並且將所得之殘餘物溶於EtOAc (0.5 mL)中，並且然後加入鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4 mmol)。在rt下10分鐘後，將所得之沉澱藉由過濾收集，用DCM (20 mL)洗滌，溶於水中並凍乾，以得到1.5 mg (9%產率)作為灰白色固體之307 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 570.2，rt = 1.47分鐘；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 – 7.99 (m, 2H), 7.91 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 – 7.27 (m, 1H), 7.20 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 – 4.46 (m, 1H), 3.75 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.89 – 2.75 (m, 4H), 2.65 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.33 – 2.18 (m, 5H), 2.18 – 2.05 (m, 1H), 1.46 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例308 (S )-2-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮308 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(1-側氧-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向含有第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(1.000當量，0.2353 mmol，150 mg)之燒瓶中裝入2-氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(65 mg，0.42 mmol)、碘化亞銅 (9.0 mg，0.047 mmol)、N,N ’ -二甲基乙烯二胺(15.1 μL，0.1412 mmol)、碳酸鉀(0.59 mmol，81 mg)及1,4二噁烷(3 mL)。將混合物用氮氣鼓泡15分鐘，並將燒瓶回流加熱過夜。16小時後，將混合物冷卻至室溫，並將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，並分離各相。將有機萃取物用飽和NaCl (水溶液)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物在二氧化矽柱10至80% (乙酸異丙酯/MeOH (3:1):庚烷)上純化，以得到65 mg之所需化合物(42%)。 步驟2：(S )-2-(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
根據通用程序B，使用DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到19.9 mg (36%)之308 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 563.3；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55–8.45 (m, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 – 7.36 (m, 4H), 7.31 – 7.19 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.04 – 3.93 (m, 1H), 3.78 – 3.75 (m, 2H), 3.22 – 3.17 (m, 1H), 2.95 – 2.86 (m, 1H), 2.63 – 2.51 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.99 – 1.88 (m, 1H), 1.78 – 1.22 (m, 14H)。 實例309 (R )-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)-1-苯基乙醇309 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(((R )-2-羥基-2-苯基乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、(R )-氧化苯乙烯(0.02 mL，0.19 mmol)及乙酸(0.30 mL)來製備。在rt下3小時後，加入另外一部分(R )-氧化苯乙烯(0.02 mL，0.19 mmol)。在rt下2小時後，將乙酸在真空下蒸發，並且將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，以得到102 mg (83%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 647.7，rt = 1.99。 步驟2：(R)-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)-1-苯基乙醇
根據通用程序B，使用第三丁基3-[[4-[2-[[5-[[(2R)-2-羥基-2-苯基-乙基]胺基]-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(20 mg，0.02 mmol)、1,4-二噁烷(1.0 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)來製備。30分鐘後，加入MTBE (15 mL)，並且將所得之固體藉由過濾收集並藉由C18反相快速層析(MeCN/10 mM甲酸銨水性溶液，pH = 3.8)純化。將適當之餾分合併並凍乾，並且將由此獲得之殘餘物溶於EtOAc (10 mL)中並用10% Na2 CO3 (水溶液) (3 mL)洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，並在真空下蒸發。將獲得之殘餘物溶於1,4-二噁烷(0.5 mL)中，並加入鹽酸(在二噁烷中4 M，0.1 mL，0.4 mmol)，並且將所得之沉澱藉由過濾收集，溶於MeCN及H2 O中並凍乾，以得到6 mg (44%產率)之309 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 547.5，rt = 1.21分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.01 – 8.92 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.47 – 7.41 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.45 – 3.41 (m, 1H), 3.22 – 3.16 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.80 – 1.71 (m, 1H), 1.64 (s, 1H)。 實例310N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S , 5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷甲醯胺310 步驟1：(3S , 5R )-苄基3-((4-(2-((5-(環丙烷甲醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用在DCM (0.70 mL)中之(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.17 mmol)、吡啶(0.20 mL，2.53 mmol)及環丙烷碳醯氯(36 µL，0.34 mmol)來製備。在rt下3小時後，將反應物用DCM (15 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl (水溶液) (2 x 30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到68 mg (61%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 661.6，rt = 1.92分鐘。 步驟2：N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷甲醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(環丙烷甲醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(70 mg，0.11 mmol)、iPrOH (2.1 mL)、甲酸銨(67 mg，1.1 mmol)、碳載鈀(23 mg，10 wt%)來製備，並在60℃下加熱。3小時後，將反應混合物在矽藻土上過濾，用MeOH (75 mL)、然後用DCM (75 mL)洗滌，並將濾液在真空下蒸發。將殘餘物用飽和NaHCO3 (水溶液) (50 mL)及DCM (25 mL)稀釋，並且分離各相，並將水性層用DCM (2 x 25 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空下蒸發。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(0.2 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 M，0.13 mL，0.53 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用Et2 O (10 mL)稀釋，並且將所得之沉澱過濾，用Et2 O (10 mL)洗滌，溶於水中並凍乾，以得到44 mg (74%產率)之310 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 527.5,rt = 1.32分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.16 (s, 1H), 9.04 (bs, 2H), 8.72 (bs, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 7.61 – 7.49 (m, 3H), 7.40 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H), 3.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.66 – 2.55 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 – 1.85 (m, 3H), 1.27 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.90 – 0.76 (m, 4H)。 實例311 3,3,3-三氟-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S , 5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺311 步驟1：(3S , 5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.17 mmol)、DCM (0.56 mL)、3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯(0.04 mL，0.34 mmol)、吡啶(0.2 mL，2.5 mmol)及DMAP (3 mg，0.02 mmol)來製備。在rt下16小時後，將反應物用DCM (15 mL)及1N KHSO4 (水溶液) (40 mL)稀釋。分離各相，並將水性層用DCM (2 x 15 mL)萃取，並且將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )並在真空下蒸發。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到69 mg (54%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 753.3，rt = 2.00分鐘。 步驟2：3,3,3-三氟-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(3,3,3-三氟磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(69 mg，0.09 mmol)、iPrOH (0.95 mL)、甲酸銨(58 mg，0.92 mmol)、碳載鈀(20 mg，10 wt%)來製備，並在60℃下加熱。1.5小時後，將反應混合物在矽藻土上過濾，用MeOH (75 mL)、然後用DCM (75 mL)洗滌，並將濾液在真空下蒸發。將殘餘物用飽和NaHCO3 (水溶液) (50 mL)及EtOAc (25 mL)稀釋，並且分離各相，並將水性層用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，並在真空下蒸發。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(0.5 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 M，1.0 mL，4.0 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用Et2 O (15 mL)稀釋，並且將所得之沉澱過濾，用Et2 O (10 mL)洗滌，溶於水中並凍乾，以得到41 mg (68%產率)之311 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 619.3，rt = 1.49分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.11 (s, 1H), 9.27 – 8.90 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.99 – 2.84 (m, 2H), 2.66 – 2.54 (m, 1H), 2.47 – 2.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.26 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 0.92 (s, 3H)。 實例312 (R )-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁烷-2-醇312 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(((R )-2-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(75 mg，0.14 mmol)、(2R )-2-乙基環氧乙烷(13 mg，0.18 mmol)、乙酸(1 mL)來製備，並在rt下攪拌。16小時後，混合物在50℃下加熱。1小時後，加入另外一部分(2R )-2-乙基環氧乙烷(10.0 µL)並在rt下繼續攪拌。72小時後，將乙酸在真空下蒸發，並且將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-15% EtOAc/己烷)純化，以得到28 mg (33%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.3，rt = 1.91分鐘。 步驟2：(R )-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁烷-2-醇
根據通用程序B，使用((S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(((R )-2-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(28 mg，0.04 mmol)、1,4-二噁烷(1.0 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2.0 mmol)來製備。在rt下3小時後，蒸發揮發物並且將殘餘物用MeCN (5 mL)研磨。將所得之沉澱藉由過濾收集，溶於水及MeCN中並凍乾，以得到21 mg (84%產率)之312 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.2，rt = 1.33分鐘；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 – 8.00 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.48 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.95 – 3.83 (m, 1H), 3.71 – 3.57 (m, 2H), 3.46 – 3.35 (m, 2H), 3.17 – 3.01 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.19 – 2.07 (m, 1H), 2.04 – 1.78 (m, 2H), 1.66 – 1.52 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例313 (S )-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁烷-2-醇313 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(((S )-2-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(75 mg，0.14 mmol)、(2S )-2-乙基環氧乙烷(13 mg，0.18 mmol)及乙酸(1 mL)來製備。在rt下16小時後，將混合物加熱至50℃持續1小時。然後向反應混合物中加入(2S)-2-乙基環氧乙烷(10 µL)並在rt下攪拌。72小時後，將乙酸在真空下蒸發，並且將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-15% EtOAc/己烷)純化，以得到28 mg (33%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.4，rt = 1.92分鐘。 步驟2：(S )-1-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁烷-2-醇
根據通用程序B，使用((S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(((S )-2-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(27 mg，0.05 mmol)、1,4-二噁烷(1.0 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2.0 mmol)來製備。在rt下3小時後，蒸發揮發物並且將殘餘物用MeCN (5 mL)研磨。將所得之沉澱藉由過濾收集，溶於水及MeCN中並凍乾，以得到20 mg (83%產率)之313 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.2，rt = 1.33分鐘；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.11 – 8.02 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.93 – 3.84 (m, 1H), 3.71 – 3.57 (m, 2H), 3.46 – 3.35 (m, 2H), 3.16 – 3.02 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 – 2.20 (m, 1H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 2.05 – 1.79 (m, 2H), 1.66 – 1.51 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例314 (S )-甲基2-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙酸酯314 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-甲氧基-2-側氧乙基)-胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在DMF (2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(250 mg，0.470 mmol)及甲基溴乙酸酯(80 mg，0.52 mmol)之溶液中加入N,N -二異丙基乙胺(0.12 mL，0.71 mmol)，並且將小瓶密封並放於50℃之油浴中。16小時後，將反應混合物用EtOAc (75 mL)稀釋，用H2 O (10mL)、飽和NaHCO2 (水溶液) (10 mL)、50%飽和NaCl (水溶液) (4 x 10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到224 mg (79%產率)之作為橙色粉末之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.3，rt = 1.92分鐘。 步驟2：(S )-甲基2-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)乙酸酯
根據通用程序B，使用((S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-甲氧基-2-側氧乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(40 mg，0.07 mmol)、EtOAc (2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。3小時後，蒸發揮發物。將殘餘物直接藉由C18反相快速層析(20-100% MeCN/10 mM甲酸銨水性溶液，pH = 3.8)純化。將適當之餾分合併並凍乾，以得到7 mg (21%產率)之314 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.3，rt = 1.05分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 8.57 – 8.45 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 – 7.91 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 – 7.19 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 – 3.87 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.61 – 2.55 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.00 – 1.87 (m, 1H), 1.76 – 1.64 (m, 1H), 1.59 – 1.42 (m, 2H)。 實例315 (R)-3-(氟甲基)-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-(-3-(羥基甲基)-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向含有第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.31 mmol)之燒瓶中裝入3-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(65 mg，0.56 mmol)、碘化亞銅 (12 mg，0.063 mmol)、N,N ’ -二甲基乙烯二胺(20 μL，0.19 mmol)、碳酸鉀(0.78 mmol，108 mg)及1,4二噁烷(3 mL)。將混合物用氮氣鼓泡15分鐘，並將燒瓶回流加熱過夜。16小時後，將混合物冷卻至室溫，並將混合物用乙酸乙酯及水稀釋，並分離各相。將有機萃取物用飽和NaCl (水溶液)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物在二氧化矽柱10至80% (乙酸異丙酯/MeOH (3:1):庚烷)上純化，以得到150 mg作為兩種非對映異構體之混合物之所需化合物(77%產率)。 步驟2：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((R)-3-(氟甲基)-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在-78℃下向在DCM (10 mL)中之第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-(-3-(羥基甲基)-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(110 mg，0.176 mmol)溶液中滴加在二乙基胺基三氟化硫(83 μL，0.63 mmol)。將反應混合物緩慢溫熱至室溫並且攪拌過夜。將殘餘物藉由反相HPLC純化以得到51.3 mg之兩種異構體之混合物，然後將此混合物藉由對掌性反相HPLC純化並凍乾，以得到16.2 mg及16 mg內醯胺之兩種單一立體異構體。 步驟3：(R)-3-(氟甲基)-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((R)-3-(氟甲基)-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(16 mg，0.0255 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到10.9 mg 之315 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 527.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.39 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 – 4.62 (m, 2H), 3.96 – 3.85 (m, 2H), 3.77 – 3.69 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.87 – 2.77 (m, 1H), 2.35 – 2.26 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.72 – 1.62 (m, 1H), 1.56 – 1.40 (m, 2H)。 實例316 (S)-3-(氟甲基)-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((S)-3-(氟甲基)-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(16.2 mg，0.0258 mmol)、DCM (4 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到11.2 mg 之316 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 527.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 – 7.40 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 – 4.62 (m, 2H), 3.96 – 3.85 (m, 2H), 3.78 – 3.69 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.87 – 2.79 (m, 1H), 2.35 – 2.26 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.90 (m, 1H), 1.69 – 1.62 (m, 1H), 1.56 – 1.42 (m, 2H)。 實例317N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S , 5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環己烷磺醯胺317 步驟1：(3S , 5R )-苄基3-((4-(2-((5-(環己烷磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用苄基(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.17 mmol)、DCM (1 mL)、環己烷磺醯氯(0.17 mL，1.18 mmol)、吡啶(0.2 mL，2.5 mmol)及DMAP (4 mg，0.03 mmol)來製備。在rt下72小時後，蒸發揮發物並且將殘餘物藉由TLC (EtOAc/己烷)純化。將含有條帶之產物從板上刮下並加入EtOAc (20 mL)，並且將混合物攪拌15分鐘，過濾並蒸發。將殘餘物藉由C18反相快速層析(50-90% MeCN/10 mM甲酸銨水性溶液，pH = 3.8)進一步純化。將適當之餾分合併並凍乾，並且將物質藉由C18反相快速層析(50-90% MeCN/10 mM甲酸銨水性溶液，pH = 3.8)進一步純化。將適當之餾分合併並凍乾，以得到12 mg (10%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 739.7，rt = 2.10分鐘。 步驟2：N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環己烷磺醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(環己烷磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(12 mg，0.02 mmol)、iPrOH (0.5 mL)、甲酸銨(30 mg，0.49 mmol)、碳載鈀(10 mg，10 wt%)來製備，並在70℃下加熱。1小時後，將反應混合物在矽藻土上過濾，用MeOH (75 mL)、EtOAc (75 mL)洗滌，並在真空下蒸發。將殘餘物用飽和NaHCO3 (水溶液) (50 mL)及EtOAc (25 mL)稀釋，並且分離各相，並將水性層用EtOAc (2 x 25 mL)萃取，並且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )並在真空下蒸發。將獲得之殘餘物溶於1,4-二噁烷(1 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 M，0.2 mL，0.8 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用MTBE (5 mL)稀釋，並且將所得之沉澱過濾，溶於水及MeCN中並凍乾，以得到7 mg (67%產率)之317 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 605.6，rt = 1.55分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.55 (s, 1H), 8.80 – 8.70 (m, 2H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.73 – 7.66 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.47 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.06 – 2.98 (m, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.87 – 1.80 (m, 2H), 1.69 – 1.62 (m, 1H), 1.55 – 1.40 (m, 2H), 1.27 (s, 4H), 0.92 (s, 2H)。 實例318 (S )-N -(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺318 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在0℃下向在MeCN (10 mL)及DCM (10 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(1.0 g，1.90 mmol)之溶液中滴加在MeCN (10 mL)中之N-溴琥珀醯亞胺(在水中新鮮重結晶) (237 mg，1.33 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，然後用DCM及飽和NaHCO3 (水溶液)稀釋，並分離各相。將水性相用DCM萃取兩次，並將合併之有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(15%-60% EtOAc/己烷)純化以得到719 mg (62%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 606.5，rt = 2.03分鐘。 步驟2：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2,6-二甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在氮氣下在一次性密封管中加入第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-6-溴-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(630 mg，1.04 mmol)、碳酸銫(1.02 g，3.12 mmol)及甲基硼酸(934 mg，15.6 mmol)。然後加入脫氣之1,4-二噁烷(8.7 mL)及脫氣之水(1.7 mL)，接著加入1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀-CH2 Cl2 加合物(170 mg，0.21 mmol)。將管密封並將反應混合物在90℃下攪拌18小時。然後將混合物藉由矽藻土過濾，用EtOAc及DCM洗滌並濃縮。將殘餘物在EtOAc與水之間分配，並且分離各相。將有機萃取物用飽和NaCl (水溶液)洗滌兩次，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。將粗產物藉由C18反相快速層析(60%-100% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)純化。將適當之餾分合併並濃縮以移除大部分MeCN。將所得之水性溶液用DCM萃取三次，然後藉由相筒分離器乾燥，濃縮，以得到275 mg (49%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 541.6，rt = 1.90分鐘。 步驟3：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2,6-二甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2,6-二甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯(42.0 µL，0.33 mmol)、吡啶(202 µL，2.5 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(2.0 mg，0.02 mmol)及DCM (0.9 mL)來製備。將反應混合物在rt下攪拌18小時，然後用DCM及1M KHSO4 (水溶液)稀釋。分離各相並且將水性相再次用DCM萃取。將合併之有機相藉由相筒分離器乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-60% EtOAc/DCM)純化以得到107 mg (92%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 701.4，rt = 1.97分鐘。 步驟4：(S )-N -(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶2-基)氧基)萘-1-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2,6-二甲基-5-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(107 mg，0.15 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 N，1.2 mL，4.84 mmol)來製備。將反應混合物在rt下攪拌40分鐘，然後用Et2 O稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。將所收集之固體溶於水及MeCN中並凍乾，以得到76 mg (78%產率)之318 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 601.2，rt = 1.46分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.75 (s, 1H), 8.89 (bs, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.72 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 1H)。 實例319 (S )-3-((2,6-二甲基-5-((3-(2-((S)-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇319 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2,6-二甲基-5-(((S )-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2,6-二甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、(2S )-2-(三氟甲基)環氧乙烷(37 mg，0.33 mmol)及乙酸(0.9 mL)來製備。在rt下18小時後，將反應混合物在50℃下攪拌。20小時後，將乙酸在真空中蒸發，然後將殘餘物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-60% EtOAc/DCM)純化以得到50 mg (46%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 653.7，rt = 2.03分鐘。 步驟2：(S )-3-((2,6-二甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2,6-二甲基-5-[[(2S )-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]胺基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.08 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 N，0.6 mL，2.4 mmol)來製備。將反應混合物在rt下攪拌40分鐘，然後用Et2 O稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。然後將固體溶於水及MeCN中並凍乾，以得到42 mg (93%產率)之319 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.3，rt = 1.44分鐘1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.05 (bs, 2H), 8.74 (bs, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.81 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 4H), 4.45 - 4.16 (m, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.11 (m, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H)。 實例321 (S )-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((3S , 5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丙烷-2-醇321 步驟1：(3R , 5S )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((S )-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用苄基(3S ,5R )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.17 mmol)、(2S )-2-(三氟甲基)環氧乙烷(0.03 mL, 0.35 mmol)及乙酸(0.87 mL)來製備。在rt下16小時後，然後將混合物加熱至55℃持續5.5小時。然後將乙酸在真空中蒸發，並將殘餘物用EtOAc及飽和NaHCO3 (水溶液)稀釋，分離各相並將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-25% EtOAc/DCM)純化以得到55 mg (46%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 687.4，rt = 2.03分鐘。 步驟2：(S )-1,1,1-三氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((3S , 5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丙烷-2-醇
使用苄基(3R ,5S )-3-甲基-5-[[4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S )-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]胺基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(55 mg，0.08 mmol)、甲酸銨(50 mg，0.8 mmol)、活性碳載鈀(17 mg，10% w/w)及iPrOH (1.6 mL)來製備，並在60℃下加熱。1小時後，將反應物在矽藻土上過濾，用MeOH及DCM洗滌，並將濾液蒸發。將獲得之殘餘物用飽和NaHCO3 (水溶液)及EtOAc稀釋，並且分離各相並將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將獲得之殘餘物溶於1,4-二噁烷(0.5 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 N，1.0 mL，4.0 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用Et2 O 稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。然後將固體溶於水中並凍乾，以得到33 mg (70%產率)之321 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.4，rt = 1.47分鐘。1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.04 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.20 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 23.7, 12.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.28 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例322 N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-3,3-二甲基丁醯胺322 步驟1：反式-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯
在氮氣下向在DCM (2.8 mL)中之2-氟-6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(275 mg，0.70 mmol)中加入3-氯過氧苯甲酸(163 mg 之~78%純試劑，0.74 mmol)。將反應物在rt下攪拌45分鐘，然後用DCM及飽和NaHCO3 (水溶液)稀釋，並分離各相。將有機萃取物再次用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發，以得到286 mg (100%產率)之亞碸2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺，其不經進一步純化使用。 在一次性密封管中，將2-氟-6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(285 mg，0.70 mmol)及反式-第三丁基3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯(198 mg，0.91 mmol)合併在1,4-二噁烷(2.3 mL)中。然後加入三乙胺(0.49 mL，3.49 mmol)，並且將小瓶密封並將混合物放於120℃之油浴中。3天后，加入另外一部分反式-第三丁基3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯(40 mg，0.18 mmol)並繼續在120℃下加熱。16小時後，加入另外一部分反式-第三丁基3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸酯(40 mg，0.18 mmol)，並將反應物在120℃下再攪拌16小時。然後將反應物用EtOAc及1M KHSO4 (水溶液)稀釋，分離各相並將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將獲得之殘餘物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到210 mg (54%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 563.3，rt = 1.82分鐘。 步驟2：反式-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用反式-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯(105 mg，0.19 mmol)、第三丁基乙醯氯(0.05 mL，0.37 mmol)、吡啶(0.23 mL，2.8 mmol)及DCM (0.62 mL)。然後將反應混合物在rt下攪拌16小時，然後用DCM及1M KHSO4 (水溶液)稀釋，分離各相並將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將獲得之殘餘物藉由矽膠快速層析(0-45% EtOAc/DCM)純化以得到61 mg (50%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 661.4，rt = 1.91分鐘。 步驟4：反式-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及反式-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使反式-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯(61 mg，0.09 mmol)經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IA，5 uM，20x250 mm，15 mL/分鐘 8:6:86 EtOH:DCM:己烷)，以得到兩種反式哌啶對映異構體：反式-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)，21 mg (17%產率)，92% ee，LCMS (ESI) [M+H]+ = 661.4，rt = 1.91分鐘；反式-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)，20 mg (16%產率)，ee未測定，LCMS (ESI) [M+H]+ = 661.4，rt = 1.91分鐘。 步驟5：N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)-3,3-二甲基丁醯胺(異構體-1)
根據通用程序B，使用反式-第三丁基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (20 mg，0.03 mmol)、鹽酸(在二噁烷中4 N，1 mL，4 mmol)及1,4-二噁烷(0.5 mL)。將反應混合物在rt下攪拌1小時，然後用Et2 O稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。然後將固體溶於水中並凍乾，以得到17 mg (92%產率)作為白色固體之322 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 561.3，rt = 1.45分鐘。1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.81 (s, 1H), 9.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 9.42 - 8.95 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 3H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 45.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.22 (dt, J = 41.0, 12.1 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (dt, J = 42.8, 12.4 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H)。 實例323 4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺323 步驟1：(3R ,5S )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序G，使用苄基(5R )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.17 mmol)、4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑鹽酸鹽(0.01 mL，0.30 mmol)、碳酸銫(228 mg，0.70 mmol)、四丁基碘化銨(6 mg，0.02 mmol)及DMF (1.2 mL)，並在50℃下加熱。3天后，將反應物用EtOAc及飽和NaHCO3 (水溶液)稀釋，分離各相並將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將獲得之殘餘物藉由矽膠快速層析(0-5% MeOH/DCM)純化以得到44 mg (37%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 686.4；rt = 2.04分鐘。 步驟2：4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
在含有(3R ,5S )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(44 mg，0.06 mmol)之燒瓶中按此順序加入DCM (0.54 mL)、MeCN (0.54 mL)、二甲基硫醚(0.3 mL，4.1 mmol)及三氟化硼乙醚(0.1 mL，0.8 mmol)。在rt下3小時後，將混合物用EtOAc及飽和NaHCO3 (水溶液)稀釋。分離各相，並且將有機相用飽和NaCl (水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。將獲得之殘餘物藉由C18反相快速層析(20-50% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)純化。將適當之餾分合併，濃縮以移除MeCN，並用EtOAc萃取，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將獲得之殘餘物溶於1,4-二噁烷(0.2 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 N，0.6 mL，2.4 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用Et2 O 稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。然後將固體溶於水中並凍乾，以得到26 mg (68%產率)之323 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 552.6，rt = 1.46分鐘。1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.44 - 8.93 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.67 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.28 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例324 4-[2-[[5-(二甲基胺磺醯基胺基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶324 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((N,N -二甲基胺磺醯基)胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(30 mg，0.05 mmol)、DCE (0.5 mL)、吡啶(0.06 mL，0.80 mmol)、DMAP (6.5 mg，0.05 mmol)及二甲基胺磺醯氯(0.06 mL，0.53 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16小時，然後用DCM (10 mL)稀釋並且用0.5 M HCl洗滌。將有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。將粗物質藉由製備型TLC (2:1 EtOAc/己烷)純化。將含有條帶之產物刮下並加入EtOAc，並且將混懸液攪拌10分鐘，然後藉由矽藻土過濾，並將溶劑移除，以得到17 mg (48%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 652.6，rt = 1.89分鐘。 步驟2：4-[2-[[5-(二甲基胺磺醯基胺基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S )-3-哌啶基]胺基]嘧啶
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((N,N -二甲基胺磺醯基)胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(17 mg，0.03 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 N，0.5 mL，2 mmol)來製備。將反應物在rt下攪拌2小時，然後加入MTBE (4 mL)，將沉澱過濾，用MTBE沖洗，並且然後溶於水及MeCN中並凍乾，以得到14 mg (91%產率)之324 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 552.2，rt = 1.34分鐘。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.33 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 2H), 7.14 (ddd, J = 17.2, 10.7, 6.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 4H), 2.74 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 24.4, 15.5 Hz, 2H)。 實例325 4-[2-[[5-(二甲基胺磺醯基胺基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S ,5R )-5-甲基-3-哌啶基]胺基]嘧啶325 步驟1：苄基(3S , 5R )-苄基-3-[[4-[2-[[5-(二甲基胺磺醯基胺基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯
使用苄基(3S ,5R )-3-[[4-[2-[(5-胺基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.17 mmol)、DCE (2 mL)、吡啶(1 mL)、二甲基胺磺醯氯(0.25 mL，1.69 mmol)及DMAP (3 mg，0.02 mmol)來製備，並且在50℃下加熱。22小時後，將反應物用DCM (75 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (水溶液) (25 mL)、然後用H2 O (10 mL)、然後用飽和NaCl (水溶液) (10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到43 mg (36%產率)之作為橙色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 700.4，rt = 1.94分鐘。 步驟2：4-[2-[[5-(二甲基胺磺醯基胺基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-[[(3S ,5R )-5-甲基-3-哌啶基]胺基]嘧啶
將苄基(3S ,5R )-3-[[4-[2-[[5-(二甲基胺磺醯基胺基)-6-氟-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯(44 mg，0.06 mmol)溶於DCM (0.5 mL)及MeCN (0.5 mL)之混合物中。向此溶液中加入二甲基硫醚(0.28 mL，3.8 mmol)，接著加入三氟化硼乙醚(0.24 mL，1.89 mmol)，並將混合物在rt下攪拌。1小時後，加入另外一部分三氟化硼乙醚(0.11 mL，0.87 mmol)，並將反應物再次攪拌1小時，然後用EtOAc (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (2 x 10 mL)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將獲得之粗物質藉由C18反相快速層析(20-100% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)純化。將適當之餾分合併並凍乾，以得到7 mg (19%產率)作為白色固體之325 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 566.3，rt = 1.38分鐘。1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.50 (br. s., 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 2.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.18 - 0.99 (m, 1H), 0.85 - 0.75 (m, 3H)。 實例326 4-(2-((2-甲基-5-(((S )-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -((S )-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺326 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(((S )-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序F，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、(2S )-2-(三氟甲基)環氧乙烷(64 mg，0.57 mmol)及乙酸(0.3 mL)來製備。將反應物在75℃下攪拌2小時，然後將乙酸在真空中蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/DCM)純化以得到86 mg (71%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 639.6，rt = 1.99分鐘。 步驟2：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在DMF (0.5 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]胺基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(84 mg，0.13 mmol)溶液中加入碳酸銫(216 mg，0.66 mmol)及碘甲烷(37 mg，0.26 mmol)。將反應物在70℃下攪拌30分鐘，然後將反應用水(10 mL)猝滅，並加入EtOAc (30 mL)。分離各相，並且將有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC-MS (14分鐘60-80% MeCN/10 mM pH: 3.8 NH4 CO2 H (水溶液)，XBridge BEH C18 OBD製備型柱，130Å，5 μm，30 mm X 50 mm)純化。將適當之餾分合併並凍乾，以得到12 mg (10%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 653.7，rt = 2.15分鐘。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.64 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 2H)。 步驟3：4-(2-((2-甲基-5-(((S )-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-[[(2S )-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基]胺基]-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(22 mg，0.03 mmol)、1,4-二噁烷(0.2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M ，0.2 mL，0.8 mmol)來製備。將反應物在rt下攪拌1小時，然後加入MTBE (5 mL)，將所得之沉澱過濾，用MTBE沖洗，並且然後溶於水及MeCN中並凍乾，以得到17 mg (85%產率)之326 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.5，rt = 1.55分鐘。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.62 (dd, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 25.3, 12.5 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.66 (dd, J = 21.6, 11.9 Hz, 2H)。 實例327 N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,4R)-4-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺327 步驟1：反式-第三丁基3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯
向在DCM (3.5 mL)中之反式-4-甲基哌啶-3-胺(200 mg，1.75 mmol)溶液中加入三乙胺(0.29 mL，2.1 mmol)，接著加入二第三丁基二碳酸酯(382 mg，1.75 mmol)。然後將反應混合物在rt下攪拌4小時，然後將反應物用DCM及飽和NaHCO3 (水溶液)稀釋，分離各相並將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-20% MeOH/DCM)純化以得到140 mg (43%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 215.4，rt = 1.00分鐘。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.91 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 13.3, 2.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 2.92 – 2.75 (m, 2H), 1.72 (dqd, J = 13.4, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.47 – 1.44 (m, 10H), 1.43 – 1.36 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 步驟2：反式-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯
在一次性密封管中，將2-氟-6-甲基-5-[[3-(2-甲基亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(225 mg，0.55 mmol)及反式-第三丁基3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(154 mg，0.72 mmol)合併在1,4-二噁烷(2.8 mL)中。然後加入三乙胺(0.38 mL，2.75 mmol)，並且將小瓶密封並將混合物放於120℃之油浴中。3天后，將反應物用EtOAc及1M KHSO4 (水溶液)稀釋並分離各相。將有機萃取物用1 M KHSO4 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到190 mg (62%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 559.2，rt = 1.93分鐘。 步驟3：反式-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用反式-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(95 mg，0.17 mmol)、DCM (0.57 mL)、1-丙烷磺醯氯(0.04 mL，0.34 mmol)、吡啶(0.21 mL，2.55 mmol)及DMAP (1晶體)來製備。將反應混合物在rt下攪拌16小時，然後用DCM稀釋，並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到75 mg (66%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 665.3，rt = 1.94。 步驟4：反式-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及反式-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)(異構體-2)
使反式-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(75 mg，0.11 mmol)經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IA，5 μm，20x250 mm，15 mL/分鐘，12:88 EtOH:己烷，7.5 mg/注射)，以得到兩種反式哌啶對映異構體：反式-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)，24 mg (21%產率)，＞ 97.7% ee，LCMS (ESI) [M+H]+ = 665.3，rt = 1.94分鐘；反式-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)，18 mg (16%產率)，94.8% ee，LCMS (ESI) [M+H]+ = 665.3，rt =1.94分鐘。 步驟5：N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,4R)-4-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用反式-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (18 mg，0.03 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 N，1 mL，4 mmol)來製備。將反應混合物在rt下攪拌1小時，然後用Et2 O稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。然後將固體溶於水中並凍乾，以得到15 mg (93%產率)之327 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 565.2，rt = 1.43分鐘。1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.70 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 2H), 7.78 – 7.69 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.33 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.22 – 3.10 (m, 4H), 3.03 – 2.88 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 – 2.08 (m, 1H), 1.91 – 1.81 (m, 2H), 1.81 – 1.65 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 實例328 反式-N -(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺328 步驟1：(反式)-第三丁基3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用反式-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸酯(105 mg，0.19 mmol)、DCM (0.62 mL)、1-丙烷磺醯氯(0.04 mL，0.37 mmol)、吡啶(0.23 mL，2.8 mmol)及DMAP (1晶體)來製備。將反應混合物在rt下攪拌16小時，然後用DCM稀釋，並用1N KHSO4 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到81 mg (65%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 669.2，rt = 1.83分鐘。 步驟2：第三丁基(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(3R,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使來自步驟1之對映異構體之混合物經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IA，5 μM，30x25 mm，12 ML/分鐘，6:12:82 MeOH:EtOH:己烷，4-12mg/注射)，以得到兩種反式哌啶對映異構體：(異構體-1)，23 mg (18%產率)，95.4% ee，LCMS (ESI) [M+H]+ = 669.2, rt = 1.83分鐘；(異構體-2)，36 mg (29%產率)，96.9% ee，LCMS (ESI) [M+H]+ = 669.2, rt = 1.83分鐘。絕對立體化學分配是脆弱的，並且可根據另外表徵資料進行修正。 步驟3：N-(2-氟-5-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺(異構體-1)
根據通用程序B，使用第三丁基(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯 (異構體-1) (23 mg，0.03 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)、鹽酸(在二噁烷中4 N，1 mL，4 mmol)來製備。將反應混合物在rt下攪拌1.5小時，然後用Et2 O稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et-2 O洗滌。然後將固體溶於水中並凍乾，以得到20 mg (99%產率)之328 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 569.2，rt = 1.38分鐘。1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.70 (s, 1H), 9.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 – 8.03 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 3H), 7.45 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 44.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.57 – 3.42 (m, 2H), 3.37 – 3.23 (m, 1H), 3.20 – 3.12 (m, 2H), 2.90 – 2.77 (m, 1H), 2.43 – 2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.90 (m, 1H), 1.89 – 1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例329 (S )-3-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙腈329 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-氰乙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)混懸於1,4-二噁烷(2 mL)中，並向混懸液中加入丙烯腈(2 mL)，接著加入在MeOH中之40%苄基三甲基銨氫氧化物溶液(96 mg，0.57 mmol)。將反應物在80℃下攪拌20分鐘，然後加入另外一部分丙烯腈(0.06 mL，0.95 mmol)及在MeOH中之40%苄基三甲基銨氫氧化物溶液(96 mg，0.57 mmol)，並將溶液再次在80℃下攪拌20分鐘。加入另外一部分丙烯腈(0.06 mL，0,95 mmol)及在MeOH中之40%苄基三甲基銨氫氧化物溶液(96 mg，0.57 mmol)，並將反應物在80℃下攪拌30分鐘，然後將反應物用EtOAc稀釋，並且將清澈之溶液倒出。將粗產物藉由矽膠短墊過濾，並將墊用EtOAc洗滌並將濾液濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC-MS (14分鐘50-70% MeCN/10 mM pH: 10 NH4 CO3 H (水溶液)，XBridge BEH C18 OBD製備型柱，130Å，5 μm，30 mm X 50 mm)純化。將適當之餾分合併，將大多數MeCN在真空中移除並凍乾，以得到16 mg (14%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 580.6，rt = 1.91分鐘。 步驟2：(S )-3-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丙腈
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[5-(2-氰乙基胺基)-2-甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(27 mg，0.05 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。將反應物在rt下攪拌15分鐘，然後用MTBE (10 mL)稀釋，並將混懸液過濾，並且將固體用MTBE洗滌，然後溶於水及MeCN中並凍乾，以得到21 mg (87%產率)之329 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 480.2，rt = 1.50分鐘。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.38 (s, 1H), 8.18 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 – 7.11 (m, 2H), 7.06 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.55 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.95 (dd,J = 25.1, 12.1 Hz, 2H), 2.76 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 – 2.00 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.63 (d,J = 9.8 Hz, 2H)。 實例330 4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺330 步驟1：(3R ,5S )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在小瓶中加入苄基(3S ,5R )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)、DCE (1.9 mL)、1-甲基吡唑-3-甲醛(0.04 mL，0.38 mmol)、乙酸(0.05 mL，0.95 mmol)，然後加入氰基硼氫化鈉(35.2 mg，0.57 mmol)。在55℃下15分鐘後，將反應物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-3.5% MeOH/DCM)純化以得到93 mg (73%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 669.4，rt = 1.94分鐘。 步驟2：4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
向在DCM (0.7 mL)及MeCN (0.7 mL)中之(3R ,5S )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(((1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(93 mg，0.14 mmol)溶液中加入二甲基硫醚(0.65 mL，8.85 mmol)，接著加入三氟化硼乙醚(0.22 mL，1.71 mmol)，並將混合物在rt下攪拌。5小時後，將混合物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，然後用飽和NaCl (水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將獲得之殘餘物溶於二噁烷(0.5 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 N，1 mL，4.0 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用Et2 O 稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。然後將所收集之固體溶於水中並凍乾，以得到70 mg (88%產率)之330 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 535.2，rt = 1.36分鐘。1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.50 – 8.95 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 2H), 7.82 – 7.59 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.17 – 7.09 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 – 3.42 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 22.6, 12.1 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.34 – 1.21 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例331 (R)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮331 步驟1：4-(2-((5-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-2-(甲基硫基)嘧啶
向在MeCN (14.2 mL)中之6-甲基-5-[[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]萘-1-胺(800 mg，2.14 mmol)溶液中加入溴化銅(I) (460 mg，3.2 mmol)，接著加入亞硝酸第三丁酯(0.51 mL，4.27 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16小時，然後用水及濃縮NH4 OH (水溶液)稀釋，並用EtOAc萃取。將有機萃取物用水及濃縮NH4 OH (水溶液)之混合物洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(100% DCM)純化以得到350 mg (37%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 438.0，444.0, rt = 2.22分鐘。 步驟2：4-(2-((5-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-2-(甲基亞磺醯基)嘧啶
在氮氣下向在DCM (2.7 mL)中之4-[2-[(5-溴-2-甲基-1-萘基)氧基)-3-吡啶基]-2-甲基磺醯基-嘧啶(350 mg，0.8 mmol)中加入3-氯過氧苯甲酸(186 mg 之~78%純試劑，0.84 mmol)。將反應物在rt下攪拌30分鐘，然後用DCM稀釋，並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌兩次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發，以得到362 mg (100%產率)之標題化合物，其不經進一步純化用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 454.0，456.0, rt = 1.72分鐘。 步驟3：(3S , 5R )-苄基3-((4-(2-((5-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷(2.6 mL)中之4-[2-[(5-溴-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]-2-甲基亞磺醯基-嘧啶(360 mg，0.79 mmol)溶液中加入苄基(3S ,5R )-3-胺基-5-甲 -哌啶-1-羧酸酯鹽酸鹽(293 mg，1.03 mmol)，接著加入三乙胺(0.55 mL，3.96 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌16小時，然後用EtOAc稀釋，並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na4 SO4)，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-40% EtOAc/DCM)純化以得到359 mg (71%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 638.3，640.2, rt = 2.31分鐘。 步驟4：(3S , 5R )-苄基3-((4-(2-((5-(3-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
向反應管中加入(3S , 5R )-苄基3-((4-(2-((5-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.23 mmol)、3-乙基吡咯啶-2-酮(0.10 mL，0.94 mmol)、CuI (42 mg，0.23 mmol)、反式-N,N '-二甲基環己基二胺(0.07 mL，0.47 mmol)及碳酸銫(228 mg，0.70 mmol)，接著加入甲苯(2.3 mL)。將溶液用氮氣脫氣，並在110℃下加熱16小時，然後用EtOAc稀釋，並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4)，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到140 mg (88%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 671.4，rt = 2.03分鐘。 步驟5：苄基(3S,5R)-3-((4-(2-((5-((R)-3-乙基-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及苄基(3S,5R)-3-((4-(2-((5-((S)-3-乙基-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使作為非對映異構體之混合物之(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(3-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(140 mg，0.209 mmol)經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IA，5 uM，20x250 mm，18:82 EtOH:己烷，12及15 mL/分鐘，5-10 mg/注射)，以得到在吡咯啶酮3-位置上對映異構之兩種立體異構體：(異構體-1)，53 mg (39%產率)，98.6% ee，LCMS (ESI) [M+H]+ = 671.4，rt = 2.03分鐘；(異構體-2)，52 mg (38%產率)，96% ee，LCMS (ESI) [M+H]+ = 671.4，rt = 2.03分鐘。 步驟6：(R)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
根據通用程序H，使用苄基(3S,5R)-3-((4-(2-((5-((R)-3-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (52 mg，0.08 mmol)、iPrOH (1.55 mL)、甲酸銨(49 mg，0.78 mmol)、活性碳載鈀 (16 mg，10% wt)，並在55℃下加熱。1小時後，將反應物在矽藻土上過濾，用MeOH及DCM洗滌，並將濾液蒸發。將獲得之殘餘物在飽和NaHCO3 (水溶液)及EtOAc之間分配，並且分離各相，並將有機相乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(0.2 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 N，1 mL，4 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用Et2 O 稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。然後將固體溶於水中並凍乾，以得到29 mg (65%產率)之331 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.2，rt = 1.44分鐘。1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.24 – 8.84 (m, 2H), 8.82 – 8.64 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.44 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.77 (d, J= 44.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.73 – 2.55 (m, 2H), 2.49 – 2.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.11 – 1.78 (m, 4H), 1.63 – 1.46 (m, 1H), 1.27 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例332 (S)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮332
根據通用程序H，使用苄基(3S,5R)-3-((4-(2-((5-((S)-3-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-2) (53 mg，0.08 mmol)、iPrOH (1.55 mL)、甲酸銨(49 mg，0.78 mmol)、活性碳載鈀 (16 mg，10% wt)，並在55℃下加熱。1小時後，將反應物在矽藻土上過濾，用MeOH及DCM洗滌，並將濾液蒸發。將獲得之殘餘物在飽和NaHCO3 (水溶液)及EtOAc之間分配，並且分離各相，並將有機相乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(0.2 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 N，1 mL，4 mmol)。在rt下10分鐘後，將反應物用Et2 O 稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。然後將固體溶於水中並凍乾，以得到30 mg (67%產率)之332 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.3，rt = 1.44分鐘。1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.33 - 8.89 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.44 (m, 6H), 7.41 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.77 (d, J = 45.9 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.11 - 1.78 (m, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.28 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 實例333 (S)-1-氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丙烷-2-醇333 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((3-氟-2-羥基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.280 mmol)、環氧氟丙烷(33mg，0.43 mmol)及乙酸(1 mL)來製備。16小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗產物用H2 O稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將由此獲得之物質藉由矽膠快速層析(0-85% EtOAc/DCM)純化以得到93 mg (54%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 603.2，rt = 1.82分鐘。 步驟2：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3-氟-2-羥基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3-氟-2-羥基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使來自步驟1之非對映異構體經受對掌性半製備型SFC純化(條件：IB 10 x 250 mm，5 μm等度40% MeOH，10 mL/分鐘 100巴，柱溫度：35℃，運行時間(分鐘)：9.00)，以得到在醇位置上對映異構體之兩種立體異構體：(異構體-1)，27 mg (25%產率)，rt = 5.34，LCMS (ESI) [M+H]+ = 603.3，rt = 1.82分鐘；(異構體-2)，27 mg (25%產率)，97.7% ee，rt = 6.76，LCMS (ESI) [M+H]+ = 603.4，rt = 1.82分鐘。 步驟3：(S)-1-氟-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丙烷-2-醇
使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-(((S)-3-氟-2-羥基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (19 mg，0.032 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。3小時後，將混合物在真空中濃縮，並將所得之殘餘物在EtOAc中研磨並將固體過濾出來。將所收集之固體溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到16 mg (94%產率)之333 。333 及334 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 503.1，rt = 1.22分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 – 7.98 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.48 (m, 1H), 4.46 – 4.33 (m, 1H), 4.14 – 4.00 (m, 2H), 3.50 – 3.39 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 13.0, 5.9 Hz, 1H), 3.26 – 3.13 (m, 2H), 2.95 – 2.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 – 1.86 (m, 2H), 1.87 – 1.55 (m, 2H)。 實例334 (R)-1-氟-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇334
根據實例333之程序，將第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-(((R)-3-氟-2-羥基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)用1,4-二噁烷及鹽酸(在二噁烷中4 M)去保護，以得到334 ：LCMS (ESI) [M+H]+ = 503.1，rt = 1.22分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 – 7.98 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.48 (m, 1H), 4.46 – 4.33 (m, 1H), 4.14 – 4.00 (m, 2H), 3.50 – 3.39 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 13.0, 5.9 Hz, 1H), 3.26 – 3.13 (m, 2H), 2.95 – 2.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 – 1.86 (m, 2H), 1.87 – 1.55 (m, 2H)。 實例335 (S )-1-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-酮335 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-溴-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在MeCN (7.3 mL)中之第三丁基(3S)3-[[4-[2-[(5-胺基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(1000 mg，1.84 mmol)溶液中加入溴化銅(I) (922 mg，6.43 mmol)，接著加入亞硝酸第三丁酯(0.33 mL，2.75 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16小時，然後用水及濃縮NH4 OH (水溶液)稀釋，並用EtOAc萃取。將有機萃取物用水及濃縮NH4 OH (水溶液)之混合物洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(100% DCM，然後0-20% EtOAc/DCM)純化以得到265 mg (17%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 608.2，610.2, rt = 2.28分鐘。 步驟2：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-側氧吡咯啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在反應管中按此順序裝入第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-溴-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(25 mg，0.04 mmol)、CuI (7.4 mg，0.04 mmol)、反式-N,N '-二甲基環己基二胺(0.01 mL，0.08mmol)、碳酸銫(40 mg，0.12 mmol)及2-吡咯啶酮(0.01 mL，0.16 mmol)。然後加入甲苯(0.41 mL)，並且將溶液用氮氣脫氣並在110℃下加熱16小時。將反應物用EtOAc稀釋，並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/DCM)純化以得到23 mg (91%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 613.3，rt = 1.83分鐘。 步驟3：(S )-1-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-側氧吡咯啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(23 mg，0.04 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。將反應混合物在rt下攪拌1.5小時，然後用Et-2 O稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et-2 O洗滌。然後將固體溶於水中並凍乾，以得到18 mg (86%產率)之335 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 513.3，rt = 1.29分鐘。1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.18 – 8.84 (m, 1H), 8.78 – 8.59 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.4, 5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 3H), 7.48 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.82 – 3.75 (m, 2H), 3.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 – 2.76 (m, 2H), 2.68 – 2.52 (m, 2H), 2.43 – 2.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 12.8, 4.2 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 13.2, 3.9 Hz, 2H), 1.83 – 1.57 (m, 1H)。 實例337 (S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽337 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(環丙烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在0℃下向在乾燥二氯甲烷(5 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及吡啶(0.20 mL，0.57 mmol)之溶液中加入環丙烷碳醯氯(0.03 mL，0.29 mmol)。加入完成後，將混合物在25℃下攪拌4小時。加入甲醇，並且將混合物濃縮以得到112 mg (99%產率)之作為黃色固體之標題化合物。LC-MS (ESI): [M+H]+ = 595。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(環丙烷甲醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(112 mg，0.19 mmol)、DCM (3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，3 mL，12 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到62 mg (58%)之作為紅色固體之337 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 495；1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.65 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.94 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (q, J= 4.9 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.61 (dd, J= 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.05-0.93 (m, 4H)。 實例338 (S )-2,2-二氟-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)乙醯胺338 步驟1：(S )-第三丁基3-(4-(2-(5-(2,2-二氯乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2基胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯((50 mg，0.095 mmol)、HATU (72 mg，0.19 mmol)、二異丙基乙胺(36 mg，0.29 mmol)及二氯乙酸(50 mg，0.38 mmol)。處理後獲得之產物不經進一步純化用於步驟2中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 637.2。 步驟2：(S )-2,2-二氯-N -(6-甲基-5-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)萘-1-基)乙醯胺
向在DCM (6 mL)中之來自步驟1之粗的(S )-第三丁基3-(4-(2-(5-(2,2-二氯乙醯胺基)-2-甲基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸酯中加入三氟乙酸(1 mL)。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到23.6 mg (46%)之作為白色固體之338 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 537.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.27 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.80 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H)。 實例339 (S)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲醯胺339 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((S)-螺[2.3]己烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序C，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.19 mmol)及螺[2.3]己烷-2-羧酸(35.9 mg，0.28 mmol)、DIPEA (0.10 mL，0.57 mmol)及在DMF (1 mL)中之HATU (147.4 mg，0.38 mmol)在室溫下攪拌過夜。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到73 mg (60.5%)作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 635。 步驟2：(S )-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[2.3]己烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(73 mg，0.12 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC、對掌性SFC純化並凍乾，以得到22 mg (35.5%)作為灰白色固體之339 (異構體-1)。339 及340 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 535；tR = 1.139分鐘；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.07 (s, 1H), 8.52 – 8.47 (m, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.09 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 2.78 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.47 – 2.37 (m, 3H), 2.30 – 1.98 (m, 6H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.69 – 1.61 (m, 1H), 1.55 – 1.38 (m, 2H), 1.12 (dd,J = 5.4, 4.1 Hz, 1H), 1.04 – 0.95 (m, 1H)。 實例340 (R)-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲醯胺340
根據實例339之程序，將第三丁基(3S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(螺[2.3]己烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯藉由通用程序B去保護，以得到22 mg (35.7%)作為灰白色固體之作為異構體-2之340 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 535；tR = 1.491分鐘；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.07 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.09 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.79 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.47 – 2.40 (m, 3H), 2.30 – 1.99 (m, 6H), 1.95 – 1.89 (m, 1H), 1.67 – 1.60 (m, 1H), 1.55 – 1.39 (m, 2H), 1.12 (dd,J = 5.4, 4.1 Hz, 1H), 1.03 – 0.98 (m, 1H)。 實例341 4-(2-((5-(((2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -((S )-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺341 步驟1：第三丁基(3S )-3-((4-(2-((5-(((2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)及1-溴甲基-2,2-二氟環丙烷(154 mg，0.85 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到79 mg (45%)作為棕色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 617。 步驟2：4-(2-((5-(((2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -((S )-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(3S )-3-((4-(2-((5-(((2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(79 mg，0.13 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到36 mg (54%)作為灰白色固體之外消旋之341 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 517；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 – 7.96 (m, 2H), 7.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 – 7.16 (m, 2H), 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 – 6.49 (m, 1H), 6.46 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.44 – 3.35 (m, 1H), 3.09 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.79 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.48 – 2.39 (m, 3H), 2.21 – 2.11 (m, 3H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.68 – 1.54 (m, 2H), 1.52 – 1.32 (m, 2H)。 實例342 4-(2-((5-((((R)-2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺342 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據實例341及通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(400 mg，0.76 mmol)、2-(溴甲基)-1,1-二氟-環丙烷(259.7 mg，1.52 mmol)。將粗物質藉由ISCO、24 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到325 mg (69.4%)作為棕色凝膠之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 617。將對映異構體藉由對掌性SFC分離，以得到87.3 mg作為灰白色固體之異構體-1 (tR = 1.512分鐘)及98.3 mg作為灰白色固體之異構體-2 (tR = 1.780分鐘)。 步驟2：4-(2-((5-((((R)-2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1，87 mg，0.14 mmol)。將粗產物凍乾，以得到78 mg (100%)作為淺棕色固體之342 。342 及343 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 517；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 – 8.70 (m, 2H), 8.65 – 8.54 (m, 1H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 – 8.01 (m, 2H), 7.57 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 – 6.46 (m, 1H), 4.31 – 4.20 (m, 1H), 3.33 – 3.27 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18 – 2.12 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.79 – 1.56 (m, 2H), 1.40 – 1.32 (m, 1H)。 實例343 4-(2-((5-((((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺343
根據實例342及343以及通用程序B，第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((((S)-2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2.98 mg，0.16 mmol)。將粗產物凍乾，以得到88 mg (94%)作為淺棕色固體之343 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 517；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 – 8.66 (m, 3H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 – 8.02 (m, 2H), 7.57 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 – 6.48 (m, 1H), 4.30 – 4.20 (m, 1H), 3.25 – 3.18 (m, 2H), 2.93 – 2.79 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18 – 2.12 (m, 1H), 2.05 – 1.98 (m, 1H), 1.96 – 1.90 (m, 1H), 1.79 – 1.54 (m, 2H), 1.41 – 1.31 (m, 1H)。 實例344 (S )-4-(2-((2-甲基-5-((4,4,4-三氟丁基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺344 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((4,4,4-三氟丁基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)及1-溴-4,4,4-三氟丁烷(148 mg，0.76 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到141 mg (58.3%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 637。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-((4,4,4-三氟丁基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((4,4,4-三氟丁基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(141 mg，0.22 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化並凍乾，以得到68.7 mg (58%)作為灰白色固體之344 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 537；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (dd,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.28 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.29 – 3.24 (m, 2H), 3.09 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.82 – 2.74 (m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.95 – 1.86 (m, 3H), 1.67 – 1.60 (m, 1H), 1.54 – 1.38 (m, 2H)。 實例345 (S )-4-(2-((5-(((2-乙基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺345 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(((2-乙基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)及4-(氯甲基)-2-乙基-1,3-噻唑鹽酸鹽(150.5 mg，0.76 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化以得到48.6 mg (19.7%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 652。 步驟2：(S )-4-(2-((5-(((2-乙基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(((2-乙基噻唑-4-基)甲基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(48.6 mg，0.07 mmol)。將粗產物凍乾，以得到44 mg (100%)作為黃色固體之345 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 552；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 – 8.75 (m, 2H), 8.65 – 8.51 (m, 2H), 8.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 – 7.21 (m, 2H), 7.11 (dd,J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32 – 4.19 (m, 1H), 3.24 – 3.15 (m, 1H), 2.97 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 – 2.79 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.98 (m, 1H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.80 – 1.59 (m, 2H), 1.32 – 1.27 (m, 3H)。 實例346 (S )-4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺346 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)及4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噻唑鹽酸鹽(139.8 mg，0.76 mmol)。將粗物質藉由用0-5% MeOH/DCM溶離之ISCO、12 g柱及反相HPLC純化，以得到57.4 mg (23.7%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 638。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-(((5-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(57.4 mg，0.09 mmol)。將粗產物凍乾，以得到50 mg (96.7%)作為棕色固體之346 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 538；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 – 9.09 (m, 2H), 8.93 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.81 – 8.67 (m, 1H), 8.49 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 – 8.01 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 – 4.28 (m, 1H), 3.23 – 3.16 (m, 1H), 2.93 – 2.79 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.99 (m, 1H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.85 – 1.73 (m, 1H), 1.71 – 1.59 (m, 1H)。 實例347 (S )-2,2-二甲基-4-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁腈347 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((3-氰基-3-甲基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序D，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)、2,2-二甲基-4-側氧-丁腈(84.4 mg，0.76 mmol)、氰基硼氫化鈉(47.7 mg，0.76 mmol)、EtOH (4 mL)及催化量之AcOH。將粗產物藉由反相HPLC純化以得到92.6 mg (39%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 622。 步驟2：(S )-2,2-二甲基-4-((6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁腈
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-((3-氰基-3甲基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(92.6 mg，0.15 mmol)。將粗產物凍乾，以得到36.8 mg (47.4%)作為灰白色固體之347 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 522；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 – 8.46 (m, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.96 (m, 2H), 7.44 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 – 7.16 (m, 2H), 7.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 – 6.45 (m, 1H), 6.30 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 3.97 – 3.84 (m, 1H), 3.41 – 3.35 (m, 2H), 3.14 – 3.07 (m, 1H), 2.85 – 2.77 (m, 1H), 2.48 – 2.41 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.01 – 1.90 (m, 3H), 1.69 – 1.62 (m, 1H), 1.54 – 1.42 (m, 2H), 1.41 (s, 6H)。 實例348 (S )-4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺348 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)及3-溴-1,1,1-三氟丙烷(134.4 mg，0.76 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化以得到36 mg (15.2%)作為灰白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(36 mg，0.06 mmol)。將粗產物凍乾，以得到34 mg (100%)作為棕色固體之348 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (d,J = 27.1 Hz, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 – 6.46 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 2H), 2.93 – 2.80 (m, 2H), 2.76 – 2.64 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 1.98 (m, 1H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.80 – 1.58 (m, 2H)。 實例349 (S )-4-(2-((5-(異丁基胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺 步驟1：第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(異丁基胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序D，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)、異丁醛(82.1 mg，1.14 mmol)、硼氫化鈉(43.1 mg，1.14 mmol)、催化AcOH及EtOH (4 mL)。將粗產物藉由反相HPLC純化以得到33.4 mg (15.1%)作為灰白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 583。 步驟2：(S )-4-(2-((5-(異丁基胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S )-3-((4-(2-((5-(異丁基胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(33.4 mg，0.06 mmol)。將粗產物凍乾，以得到33 mg (100%)作為棕色固體之349 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 483；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (d,J = 26.7 Hz, 4H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.25 – 3.18 (m, 1H), 3.02 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 – 2.78 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07 – 1.99 (m, 2H), 1.96 – 1.89 (m, 1H), 1.80 – 1.59 (m, 2H), 0.98 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。 實例350 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺醯胺350 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((2,2-二甲基丙基)磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序A，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.37 mmol)及2,2-二甲基丙烷-1-磺醯氯(191.9 mg，1.10 mmol)。將粗產物藉由反相HPLC純化以得到20.8 mg (8.3%)作為灰白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 679。 步驟2：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺醯胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((2,2-二甲基丙基)磺醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(20.8 mg，0.03 mmol)。將粗產物凍乾，以得到16.2 mg (86%)作為灰白色固體之350 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 579；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.75 – 8.54 (m, 4H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 2H), 7.71 (dd,J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 – 7.47 (m, 1H), 7.44 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.26 – 3.22 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.93 – 2.82 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 – 1.98 (m, 1H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.79 – 1.55 (m, 2H), 1.12 (s, 9H)。 實例351 4-(2-((2-甲基-5-((((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺351 步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序E，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.38 mmol)及3-(溴甲基)四氫呋喃(395 mg，2.28 mmol)。將粗物質藉由ISCO、12 g柱純化，用0-5% MeOH/DCM溶離，以得到150 mg (64.6%)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 610。將對映異構體藉由對掌性SFC分離，以得到39 mg作為灰白色固體之異構體-1 (tR = 0.849分鐘)及39.7 mg作為灰白色固體之異構體-2 (tR = 1.104分鐘)。 步驟2：4-(2-((2-甲基-5-((((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1，39 mg，0.06 mmol)。將粗產物凍乾，以得到33 mg (94.3%)作為灰白色固體之351 。351 及352 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 510；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.99 – 8.80 (m, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 – 8.01 (m, 2H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.46 – 3.41 (m, 1H), 3.24 – 3.16 (m, 3H), 2.92 – 2.80 (m, 2H), 2.74 – 2.64 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 – 1.99 (m, 2H), 1.97 – 1.88 (m, 1H), 1.81 – 1.59 (m, 3H)。 實例352 4-(2-((2-甲基-5-((((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺352
根據實例351及通用程序B，第三丁基(S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2，39.7 mg，0.06 mmol)。將粗產物凍乾，以得到33.1 mg (94.3%)作為灰白色固體之352 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 510；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.04 – 8.55 (m, 4H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07 – 8.02 (m, 2H), 7.62 – 7.53 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.46 – 3.42 (m, 1H), 3.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.92 – 2.79 (m, 2H), 2.74 – 2.65 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 – 1.99 (m, 2H), 1.95 – 1.88 (m, 1H), 1.82 – 1.57 (m, 3H)。 實例353 (S )-4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺353 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在甲苯(5 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.08 mmol)溶液中添加2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(35 mg，0.09 mmol)及四[三苯基膦]鈀(0) (9 mg，0.01 mmol)，並且將混合物在120℃下攪拌12小時。將混合物濃縮並將殘餘物溶於乙酸乙酯(50 mL)中，用H2 O (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH) B：ACN)純化，以得到35 mg (76%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 611.1。 步驟2：(S )-4-(2-((2-甲基-5-(吡啶-2-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用在乙酸乙酯(1 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(2-吡啶基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(35 mg，0.06 mmol)中加入鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.15 mL，0.59 mmol)，並在20℃下攪拌1小時。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH) B：ACN)純化，以得到9 mg (39%)之作為黃色固體之353 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 489.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 - 9.10 (m, 1H), 8.94 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 3H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H)。 實例354 3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-2-酮354 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-5-側氧哌啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氣氛之100 mL三頸圓底燒瓶中放入第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-碘-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(120 mg，0.19 mmol)、1,4-二噁烷 (2 mL)、碘化亞銅(I) (4 mg, 0.02 mmol)、碳酸鉀(78 mg, 0.56 mmol)、3-甲基哌啶-2-酮(21 mg，0.19 mmol)及N,N ’-二甲基-1,2-乙二胺(3.3 mg，0.04 mmol)，將混合物用氮氣氛吹掃並在110℃下攪拌12小時。冷卻後，將混合物過濾，濃縮並溶於乙酸乙酯(60 mL)中，用H2 O (50 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且將濾液濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.3)純化，以得到100 mg (85%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3。 步驟2：3-甲基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)哌啶-2-酮
根據通用程序B，使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(3-甲基-2-側氧哌啶-1-基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(60 mg，0.098 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.32 mL，1.28 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到27 mg (54%)之作為白色固體之354 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.40 ( d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.78 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 3H)。 實例355 (S)-3-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮355
根據實例266、通用程序B，使用來自實例266之第1步驟中SFC上之第二峰值之第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-((S)-3-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(30 mg，0.05 mmol)、二氯甲烷(2 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.32 mL，1.28 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl)；B：ACN)純化，以得到11 mg (40%)之作為白色固體之355 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.65 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.64 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.35 (m, 3H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例356 4-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮356 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4二噁烷 (2 mL)中之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)溶液中加入4-乙基-2-吡咯啶酮(21 mg，0.19 mmol)、碘化亞銅(I) (3 mg, 0.02 mmol)、N,N ’-二甲基-1,2-乙二胺(2.8 mg，0.03 mmol)及碳酸鉀(65 mg，0.47 mmol)。將混合物在110℃下攪拌16小時，濃縮並溶於乙酸乙酯(50 mL)中，用H2 O (30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且將濾液濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.2)純化，以得到70 mg (72%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3。 步驟2：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(70 mg，0.11 mmol)藉由對掌性SFC (MG-II，C2 250mm x 30mm，10 μm，0.1% NH3 H2 O，EtOH，55% 80 mL/分鐘)，以得到 峰值1：作為白色固體之(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(30 mg，43%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3； 峰值2：作為白色固體之(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(30 mg，43%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3。 步驟3：4-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
將在步驟2中SFC之第一峰值溶離之非對映異構體峰值1 (30 mg，0.05 mmol)藉由通用程序B在乙酸乙酯(0.5 mL)及HCl (在乙酸乙酯中4 M，0.5 mL，2 mmol)去保護。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH) B：ACN)純化，以得到作為白色固體之純化之非對映異構體(4.3 mg，27%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.41 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 4H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.77 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 根據通用程序B，使用在乙酸乙酯(0.5 mL)中之(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(4-乙基-2-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(30 mg，0.05 mmol) (步驟2中SFC上之第二峰值)加入鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.5 mL，2 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% NH4 OH) B：ACN)純化，以得到作為白色固體之356 (3.4 mg，13%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.39 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.53 - 7.36 (m, 4H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 0.95 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例357 5-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮357 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4二噁烷 (2 mL)中之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-碘-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)溶液中加入5-乙基吡咯啶-2-酮(35.5 mg，0.31 mmol)、碘化亞銅(I) (1.5 mg, 0.01 mmol)、N 1 ,N 1 ,N 2 ,N 2 -四甲基乙烷-1,2-二胺(1.82 mg，0.02 mmol)及碳酸鉀(65 mg，0.47 mmol)。將混合物在110℃下攪拌3天，濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(30 mL)中，並用H2 O (25 mL x 2)、鹽水(25 mL)洗滌。然後將有機相分離並經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，並且藉由TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.1)純化，以得到35 mg (24%)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3。 步驟2：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(35 mg，0.06 mmol)藉由對掌性SFC (MG-II，C2 250mm x 30mm，10 μm，0.1% NH3 H2 O，EtOH，55% 80 mL/分鐘)，以得到 峰值1：作為白色固體之(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(18 mg，51%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3。及 峰值2：作為白色固體之(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(14 mg，40%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.3。 步驟3：5-乙基-1-(6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)吡咯啶-2-酮
根據通用程序B，使用在乙酸乙酯(0.5 mL)中之(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-乙基-5-側氧吡咯啶-1-基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(18 mg，0.03 mmol) (步驟2中SFC上之第一峰值)加入鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.5 mL，2 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl) B：ACN)純化，以得到作為白色固體之357 (9.7 mg，59%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.2。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 - 8.02 (m, 2H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.74 - 7.39 (m, 6H), 7.30 -7.27 (m, 1H), 4.47 - 3.83 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 - 1.56 (m, 6H), 1.46 - 1.28 (m, 2H), 0.84 - 0.65 (m, 3H)。 將在步驟2中SFC之第二峰值溶離之非對映異構體峰值2 (14 mg，0.02 mmol)藉由通用程序B在乙酸乙酯(0.5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.5 mL，2 mmol)去保護。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl) B：ACN)純化，以得到作為白色固體之純化之非對映異構體(5.6 mg，44%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.2。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 - 8.72 (m, 2H), 8.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.72 - 7.41 (m, 6H), 7.34 -7.24 (m, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 1H),4.05 - 3.80 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07 - 1.56 (m, 6H), 1.45 - 1.28 (m, 2H), 0.87 - 0.63 (m, 3H)。 實例358：(S )-4-(2-((5-((1,4-二甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺358 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((1,4-二甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在1,4-二噁烷(2 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.28 mmol)溶液中加入2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(31 mg，0.06 mmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(26 mg，0.03 mmol)、2-甲基丙烷-2-醇鹽；氫化鈉(69 mg，0.71 mmol)及3-溴-1,4-二甲基-吡唑(50 mg，0.28 mmol)。將混合物在氮氣氛下在120℃ (MW)下攪拌1小時。將溶液濃縮並藉由製備型TLC (在石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf = 0.4)純化，以得到100 mg (57%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI): [M+H]+ = 621.2。 步驟2：(S )-4-(2-((5-((1,4-二甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)、二氯甲烷(5 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，2 mL，8 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl) B：ACN)純化，以得到30 mg (35%)之作為黃色固體之358 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 521.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.90 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.74 - 8.43 (m, 2H), 8.23 - 8.05 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.87 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 5H), 1.70 (s, 1H)。 實例359 (S )-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺359 步驟1：N -(5-(苄基氧基)-6-氯-2-氟萘-1-基)-1-甲基-1H -吡唑-3-胺
向在1,4-二噁烷(4 mL)中1-苄基氧基-5-溴-2-氯-6-氟-萘(200 mg，0.55 mmol)溶液中加入1-甲基-1H -吡唑-3-胺(58.4 mg，0.6 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (50.1 mg，0.05 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(63.3 mg，0.11 mmol)及碳酸銫(534.7 mg，1.64 mmol)。在氮氣氛下，將混合物在110℃下攪拌12小時。將混合物過濾，並且將濾液在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC (在石油醚中之25%乙酸乙酯，Rf = 0.6)純化，以得到120 mg (58%)之作為白色固體之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.77 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.32 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.36 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。 步驟2：N -(5-(苄基氧基)-2-氟-6-甲基萘-1-基)-1-甲基-1H -吡唑-3-胺
向在1,4-二噁烷(2 mL)中之N -(5-苄基氧基-6-氯-2-氟-1-萘基)-1-甲基-吡唑-3-胺(90 mg，0.24 mmol)溶液中加入三甲基硼氧六環(118.4 mg，0.94 mmol)、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(ii) (16.1 mg，0.020 mmol)及碳酸鉀(97.7 mg，0.71 mmol)。將混合物用氮氣氛吹掃，並且在氮氣氛下加熱至100℃持續12小時。冷卻後，將混合物過濾，並將濾液用乙酸乙酯(40 mL)稀釋，用H2 O (20 mL x 2)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且將濾液藉由製備型TLC (在石油醚中之15%乙酸乙酯，Rf = 0.6)純化，以得到50 mg (59%)之作為白色固體之標題化合物(50 mg，59%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 362.0；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。 步驟3：6-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)萘-1-醇
向在乙酸乙酯(2 mL)中之N -(5-苄基氧基-2-氟-6-甲基-1-萘基)-1-甲基-吡唑-3-胺(50 mg，0.14 mmol)溶液中加入10%濕Pd/C (14.7 mg)，並在氫氣球(15 Psi)下在26℃下攪拌1小時。將混合物過濾，並且將濾液濃縮，以得到30 mg (80%)作為白色固體之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.54 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 步驟4：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將在1-甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中之6-氟-2-甲基-5-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]萘-1-醇(30 mg, 0.11 mmol)及第三丁基(3S)-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(49.6 mg, 0.13 mmol)之溶液中加入碳酸銫(90.1 mg，0.28 mmol)，並在120℃下攪拌1小時。將混合物過濾，並將濾液用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用H2 O (20 mL x 2)洗滌。然後將有機相在真空中濃縮並經無水硫酸鈉乾燥，藉由製備型TLC (在二氯甲烷中之9%甲醇，Rf = 0.8)純化，以得到34 mg (49%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 625.1。 步驟5：(S )-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用在乙酸乙酯(1 mL)中之(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(51 mg，0.08 mmol)中加入鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.2 mL，0.8 mmol)並在25℃下攪拌1小時。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% TFA) B：ACN)純化，以得到36.4 mg (79%)之作為黃色固體之359 ；LCMS (ESI) [M+H]+ = 525.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.70 - 9.45 (m, 1H), 9.35 - 9.18 (m, 1H), 8.98 - 8.75 (m, 1H), 8.52 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 5.60 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.35 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 1H)。 實例360 (S )-4-(2-((5-((4-氟-1-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺360 步驟1：3-溴-4-氟-1-甲基-1H -吡唑
向在乙腈(10 mL)中之3-溴-1-甲基-1H -吡唑(650 mg，4.04mmol)溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸鹽) (2.15 g，6.06 mmol)。將混合物在室溫下攪拌72小時。將反應物在真空中濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(20 mL)，用飽和碳酸氫鈉(20 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-2%之乙酸乙酯)純化，以得到150 mg作為白色固體之粗標題化合物。 步驟2：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((4-氟-1-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在無水1,4-二噁烷(3 mL)中之3-溴-4-氟-1-甲基-1H -吡唑(100 mg，0.56 mmol)及(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯之溶液中加入2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(41 mg，0.08 mmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(34 mg，0.04 mmol)及第三丁醇鈉 (91 mg，0.95 mmol)。將混合物用氮氣氛吹掃2分鐘，並且在微波條件下加熱至120℃持續1小時。冷卻至室溫後，將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(溶劑梯度：在石油醚中之0-50%之乙酸乙酯)純化，以得到50 mg (21%)之作為黃色油狀物之360 。LCMS (ESI): [M+H]+ = 625.4。 步驟3：(S )-4-(2-((5-((4-氟-1-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((4-氟-1-甲基-1H -吡唑-3-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.08 mmol)、乙酸乙酯(1 mL)及鹽酸(在乙酸乙酯中4 M，0.5 mL，2 mmol)。將殘餘物藉由製備型HPLC (流動相：A：水(0.05% HCl) B：ACN)純化，以得到28 mg (67%)之作為橙色固體之標題化合物。LCMS (ESI): [M+H]+ = 525.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.88 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.60 (m, 3H)。 實例361N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺361 步驟1：(3S ,5R )-苄基3-胺基-5-甲基哌啶-1-羧酸酯鹽酸鹽
將第三丁基((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)羧酸酯(1000 mg, 4.67 mmol)溶於THF (10 mL)及H2 O (10 mL)中，並冷卻至0℃。然後加入碳酸氫鈉(15.7 g，18.7 mmol)，接著滴加苄基氯甲酸酯(876 mg，0.73 mL，5.13 mmol)。然後將混合物在冷卻浴中攪拌過夜，使其緩慢溫熱至室溫。16小時後，將混合物用EtOAc (75 mL)及H2 O (25 mL)稀釋並分離各相。將有機萃取物用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)洗滌，然後用飽和NaCl (水溶液) (10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並藉由用矽藻土封頂之1” x 1”矽栓過濾，使用20% EtOAc/己烷(100 mL)洗滌/溶離。將濾液在真空中濃縮，以得到作為白色固體之(3S ,5R )-苄基3-((第三丁氧基羰基)胺基-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(1560 mg，95%)，其純度足以不經純化直接用於下一個步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 349.3，rt = 1.80分鐘；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 - 7.29 (m, 5H), 5.27 - 5.01 (m, 2H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H), 3.65 - 3.42 (m, 1H), 2.46 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 將上文製備之(3S ,5R )-苄基3-((第三丁氧基羰基)胺基-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(1560 mg，4.48 mmol)溶於EtOAc (15 mL)中，並且然後向其中加入在二噁烷中之4 N HCl (5.0 mL，20.0 mmol)，並且將混合物在rt下攪拌。2小時後，LCMS顯示~50%轉化。然後加入另外一部分在二噁烷中之4 N HCl (5.0 mL, 20.0 mmol)，並在rt下再攪拌4小時後，LCMS顯示完全去保護。將混合物在真空中濃縮以得到白色固體，將其混懸於EtOAc (10 mL)中，並且將固體過濾出來並用EtOAc (5 x 5 mL)洗滌並乾燥，以得到1.36 g (106%產率)作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 249.3，rt = 1.16分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 - 8.10 (m, 3H), 7.49 - 7.20 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.18 - 2.94 (m, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.16 (m, 1H), 2.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 1H), 1.12 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 步驟2：N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
使用6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(400 mg，1.07 mmol)、吡啶(1 mL)、DCM (3 mL)及1-丙烷磺醯氯(381 mg，2.67 mmol)來製備。3天后，將混合物用DCM (30 mL)稀釋並用1 M HCl (30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到603 mg (117%產率)作為棕色固體之標題化合物，其不經進一步純化以粗產物用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 481.3，rt = 1.89分鐘。 步驟3：N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
將N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺(517 mg，1.08 mmol)溶於DCM (5 mL)中，並且然後向其中加入3-氯過氧苯甲酸(241 mg之77%純試劑，1.08 mmol)，並且將混合物在rt下攪拌。90分鐘後，將混合物用DCM (75 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)(2 x 25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到534 mg (100%產率)作為棕色蠟之標題化合物，其不經進一步純化以粗產物用於下一個步驟中。LCMS (ESI) [M+H]+ = 497.4，rt = 1.44分鐘。 步驟4：(3R ,5S )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺(240 mg，0.480 mmol)及(3R ,5S )-苄基3-胺基-5-甲基哌啶-1-羧酸酯鹽酸鹽(151 mg，0.530 mmol)合併在1,4-二噁烷(2 mL)中。然後加入三乙胺(244 mg，0.34 mL，2.42 mmol)，並且將燒瓶密封並放於115℃之油浴中。16小時後，將混合物用EtOAc (30 mL)稀釋並用H2 O (10 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/DCM)純化以得到175 mg (53%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 681.7，rt = 1.98分鐘。 步驟5：N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
將(3R ,5S )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(175 mg，0.240 mmol)溶於iPrOH (1 mL)中，並且將此溶液加入到在MeOH (6 mL)中之10% Pd/C (200 mg)及甲酸銨(452 mg，7.17 mmol)之混合物中。將所得之混合物在rt下攪拌20分鐘，此時LCMS指示完全去保護。將混合物藉由矽藻土過濾，使用MeOH洗滌/溶離，並且將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物溶於DMSO/H2 O中，並藉由反相製備型HPLC (14分鐘20-40% MeCN/10 mM pH: 3.8 NH4 CO2 H (水溶液)，XBridge BEH C18 OBD製備型柱，130Å，5 μm，30 mm X 50 mm)純化。將適當之餾分合併，並在旋轉蒸發儀上移除MeCN，並將得到之水性溶液用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將有機萃取物合併，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(5 mL)中並用在二噁烷中之4 N鹽酸(0.4 mL，1.6 mmol)處理，生成沉澱。將混合物用MTBE (10 mL)稀釋，並且將固體過濾出來，用MTBE洗滌並乾燥。然後將固體溶於MeCN/H2 O中並凍乾，以得到42 mg (30%產率)之361 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 547.5，rt = 1.39分鐘；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 – 7.09 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.11 – 3.05 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 16.4, 7.5 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。 實例362 (S )-2,2,2-三氟-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺362 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.090 mmol)、吡啶(109 mg，1.38 mmol)、DCM (0.3 mL)及2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(34 mg，0.18 mmol)來製備。16小時後，將混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到標題化合物及雙磺醯化之標題化合物之混合物。將粗殘餘物溶於THF (1 mL)中，然後向其中加入四丁基氟化銨(在THF中之0.5 mL之1 M溶液)，並將混合物在rt下攪拌。2.5小時後，將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，然後用飽和NaCl (水溶液)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-40% EtOAc/DCM)純化以得到24 mg (38%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 691.6，rt = 1.94分鐘。 步驟2：(S )-2,2,2-三氟-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(24 mg，0.035 mmol)、1,4-二噁烷(0.1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.7 mL，2.8 mmol)來製備。15分鐘後，將混合物用Et2 O稀釋，並且將固體過濾出來，用Et2 O洗滌，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到20 mg (94%)之362 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 591.4，rt = 1.41分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.45 (s, 1H), 9.22 – 8.87 (m, 2H), 8.71 (br.s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (br.s, 2H), 7.48 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 4.30 (bs, 1H), 3.50 – 3.36 (m, 1H), 3.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.98 – 2.76 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 – 1.83 (m, 2H), 1.83 – 1.55 (m, 2H)。 實例363 (S )-2-氰基-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙醯胺363 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-氰基-2-甲基丙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S)-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.280 mmol)、三乙胺(144 mg，0.198 mL，1.42 mmol)、HATU (325 mg，0.854 mmol)及在DMF (2 mL)中之2-氰基-2-甲基丙酸(97 mg，0.85 mmol)來製備。22小時後，將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋並用H2 O (10 mL)洗滌，然後用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)洗滌，接著用50%飽和NaCl (水溶液) (4 x 10 mL)洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到111 mg (63%產率)之作為透明蠟之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 622.4，rt = 1.85分鐘。 步驟2：((S )-2-氰基-2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-氰基-2-甲基丙醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(111 mg，0.180 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，2.77 mL，11.1 mmol)來製備。16小時後，將所得之固體過濾出來，並用1,4二噁烷、然後用Et2 O洗滌並乾燥。然後將所收集之固體溶於H2 O中並凍乾，以得到84 mg (84%產率)之作為黃色/橙色固體之363 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 522.2，rt = 1.30分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) [一个CH信号隐藏在 HOD信号下方] δ 10.35 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.22 – 8.68 (m, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.93 – 2.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.97 – 1.86 (m, 1H), 1.78 (s, 7H), 1.71 – 1.55 (m, 1H)。 實例364 (S )-2-環己基-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺364 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-環己基乙醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將2-環己基乙酸(33 mg, 0.23 mmol)溶於DCM (1 mL)及DMF (5 µL)中，並冷卻至0℃。然後加入乙二醯氯(26 mg，0.017 mL，0.20 mmol)，並將混合物攪拌30分鐘，然後加入來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.092 mmol)及吡啶(109 mg，0.111 mL，1.38 mmol)。攪拌1小時後，將混合物用EtOAc及H2 O稀釋並分離各相。有機萃取物用飽和NaHCO3 (水溶液)、然後用飽和NaCl (水溶液)、然後用飽和NH4 Cl (水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/DCM)純化以得到39 mg (64%產率)之作為黃色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 669.3，rt = 2.06分鐘。 步驟2：(S )-2-環己基-N -(-2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-(2-環己基乙醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(39 mg，0.058 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.9 mL，3.6 mmol)來製備。4小時後，將所得之固體過濾出來，並用1,4二噁烷、然後用Et2 O洗滌並乾燥。將所收集之固體溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到33 mg (94%產率)之作為淺黃色固體之364 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 569.2，rt = 1.54分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.87 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 – 7.52 (m, 4H), 7.40 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 – 7.24 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.92 – 2.76 (m, 2H), 2.36 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.33 – 1.13 (m, 3H), 1.06 (q, J = 11.3 Hz, 2H)。 實例365 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-甲基環丙烷甲醯胺365 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(1-甲基環丙烷甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.090 mmol)、DCM (1 mL)、吡啶(0.11 mL，1.4 mmol)及1-甲基環丙烷碳醯氯(由稀釋在DCM (1 mL)中之1-甲基環丙烷羧酸(28 mg，0.28 mmol)原位製備，冷卻至0℃，並且加入乙二醯氯(0.022 mL，0.260 mmol)，接著加入2滴DMF，並攪拌30分鐘)。將混合物在室溫下攪拌，並且2小時後，將溶劑在真空中蒸發。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用1 M HCl、然後用飽和水性碳酸氫鈉、並且然後用鹽水洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由C18反相快速層析(0-70% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH 3.8)純化。將適當之餾分合併，並在真空中濃縮，以得到28 mg (49%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 627.1，rt = 1.88分鐘。 步驟2：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-甲基環丙烷甲醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(1-甲基環丙烷甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(28 mg，0.040 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。3小時後，將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和水性碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，然後用鹽水洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將由此獲得之粗物質藉由C18反相快速層析(40-90% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH 3.8)純化。將適當之餾分合併並凍乾，並且將獲得之固體用鹽酸(在1,4-二噁烷中4 M)處理。30分鐘後，將混合物在真空中濃縮，在真空泵上乾燥，溶於MeCN/水之混合物中並凍乾，以得到8 mg (32%)之365 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 527.1，rt = 1.35分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.40 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, J = 8.6 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 2H)。 實例366 2-環己基-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺266 步驟1：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(2-環己基乙醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用在1,2-二氯乙烷 (0.5 mL)中之(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.080 mmol)、吡啶(0.070 mL，0.84 mmol)及2-環己基乙醯氯(20 mg，0,13 mmol)來製備。30分鐘後，將混合物用DCM稀釋，加入矽膠並將混合物在真空中濃縮。將矽膠上之粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到39 mg (64%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 717.7，rt = 2.12分鐘。 步驟2：2-環己基-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(2-環己基乙醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(39 mg，0,054mmol)、甲醇(1 mL)、甲酸銨(103 mg，1,63 mmol)及炭載鈀(10%，20 mg，0,019 mmol)來製備。將反應物在rt下攪拌30分鐘，藉由矽藻土過濾，並且將濾餅用EtOAc及MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮並用水(10 mL)稀釋，加入飽和水性碳酸氫鈉溶液(2 mL)及EtOAc (20 mL)。分離各相，並將水性相用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將由此獲得之殘餘物溶於1,4-二噁烷(1 mL)中，並且加入HCl (在二噁烷中4 M，0.2 mL，0.8 mmol)以沉澱產物。加入MTBE (10 mL)，並且將固體藉由玻璃漏斗過濾收集。將所收集之固體溶於水及MeCN中並凍乾，以得到19 mg (60%)之366 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 583.6，rt = 1.58分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.84 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 4H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.84 (t, J = 69.0 Hz, 9H), 1.19 (dd, J = 47.9, 35.8 Hz, 7H), 0.92 (s, 3H)。 實例367N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺367 步驟1：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用在1,2-二氯乙烷 (0.5 mL)中之(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.080 mmol)、吡啶(0.10 mL，1.3 mmol)、DMAP (1.0 mg，0.010 mmol)及1-環丙烷磺醯氯(24 mg，0,17 mmol)來製備。16小時後，將混合物用DCM稀釋，加入矽膠並將混合物在真空中濃縮。將矽膠上之粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到35 mg (59%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 699.6，rt = 1.99分鐘。 步驟2：N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(35 mg，0,050mmol)、異丙醇(0.5 mL)、炭載鈀(10%，20 mg，0,019 mmol)及甲酸銨(95 mg，1,5 mmol)來製備。將反應物在60℃下攪拌30分鐘，藉由矽藻土過濾，並且將濾餅用EtOAc及MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮並用水(10 mL)稀釋，加入飽和水性碳酸氫鈉溶液(2 mL)及EtOAc (20 mL)。分離各相，並將水性相用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將由此獲得之殘餘物溶於1,4-二噁烷(1 mL)中，並且加入HCl (在二噁烷中4 M，0.2 mL，0.8 mmol)以沉澱產物。加入MTBE (10 mL)，並將固體藉由過濾收集，溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到12 mg (42%)之367 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 565.5，rt = 1.41分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.67 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H)。 實例368 1-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷甲醯胺368 步驟1：(3R ,5S )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基環丙烷甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(60 mg，0.10 mmol)、DCM (0.5 mL)、吡啶(0.12 mL，1.5 mmol)及在DCM中之1-甲基環丙烷碳醯氯(由稀釋在DCM (0.5 mL)中之1-甲基環丙烷羧酸(29 mg，0.29 mmol)原位製備，冷卻至0℃，接著加入乙二醯氯(0.024 mL，0.270 mmol)及2滴DMF，並攪拌30分鐘)。16小時後，加入另外一部分在DCM中之1-甲基環丙烷碳醯氯(由稀釋在DCM (0.5 mL)中之1-甲基環丙烷羧酸(29 mg，0.29 mmol)原位製備，冷卻至0℃，接著加入乙二醯氯(0.024 mL，0.270 mmol)及2滴DMF，並攪拌30分鐘)，並且將混合物攪拌24小時，然後用DCM稀釋，並且加入飽和碳酸氫鈉溶液並分離各相。將水性相用乙酸乙酯萃取，並將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-45% EtOAc/DCM)純化以得到35 mg (54%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 657.4，rt = 1.96分鐘。 步驟2：1-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環丙烷甲醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-甲基-5-((4-(2-((2-甲基-5-(1-甲基環丙烷甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(35 mg，0.050mmol)、異丙醇(1 mL)、炭載鈀(10%，35 mg，0.033 mmol)及甲酸銨(101 mg，1,6 mmol)來製備。將反應物在60℃下攪拌30分鐘，藉由矽藻土過濾，並且將濾餅用EtOAc及MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮並用水(10 mL)稀釋，加入飽和水性碳酸氫鈉溶液(2 mL)及EtOAc (20 mL)。分離各相，並將水性相用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(1 mL)中，並且加入HCl (在二噁烷中4 M，0.2 mL，0.8 mmol)以沉澱產物。加入MTBE (10 mL)，並將固體藉由過濾收集，並溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到20 mg (72%)之368 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 523.5，rt = 1.38分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.48 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 4H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 2.8 Hz, 2H)。 實例369N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺369 步驟1：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-甲基丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用在1,2-二氯乙烷(1 mL)中之(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.080 mmol)、吡啶(0.1 mL，1.3 mmol)、DMAP (1 mg，0.01 mmol)及2-甲基丙烷-1-磺醯氯(66 mg，0,42 mmol)來製備。5天后，將混合物在真空中濃縮，並直接藉由矽膠製備薄層層析(66% MTBE/己烷，MeOH用於從二氧化矽上移除產物)純化，以得到32 mg (53%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 713.7，rt = 2.05分鐘。 步驟2：1-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2-甲基丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(32 mg，0.040 mmol)、異丙醇(0.5 mL)、炭載鈀(10%，30 mg，0.028 mmol)及甲酸銨(85 mg，1,3 mmol)來製備。將反應物在60℃下攪拌60分鐘，藉由矽藻土過濾，並且將濾餅用EtOAc及MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮並用水(10 mL)稀釋，加入飽和水性碳酸氫鈉溶液(2 mL)及EtOAc (20 mL)。分離各相，並將水性相用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO-4 )，過濾並在真空中濃縮。將由此獲得之殘餘物溶於1,4-二噁烷(1 mL)中，並且加入HCl (在二噁烷中4 M，0.2 mL，0.8 mmol)以沉澱產物。加入MTBE (10 mL)，並將固體藉由過濾收集，並溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到20 mg (77%)之369 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 579.5，rt = 1.46分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.69 (s, 1H), 9.17-8.91 (m, 2H), 8.80-8.61 (m, 1H),8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.71 (dd, J=9.2, 5.1, 1 H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.46 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=7.5,4.8Hz, 1H), 4.39-4.19 (m,1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 0.92 (d, J=5.2 Hz, 3H)。 實例370 (S )-N -(2-氯-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氯-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將氧化亞銅(I) (71 mg，0.50 mmol)及L-脯胺酸(114 mg，0.99 mmol)混懸於乙醇(1 mL)中，向其中加入(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-溴-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(100 mg，0.170 mmol)及四甲基氯化銨(181 mg，1.65 mmol)，並將混合物在密封管中放於110℃浴中。4小時後，將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)及水(5 mL)稀釋。將混合物藉由矽藻土過濾並且分離各相。向有機萃取物中加入矽膠並在真空中移除溶劑。將矽膠上之粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到43 mg (46%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 561.1，rt = 1.98分鐘。 步驟2：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氯-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氯-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(30 mg，0.050 mmol)、1,2-二氯乙烷(0.5 mL)、吡啶(0.06 mL，0.8 mmol)、DMAP (0.7 mg，0.01 mmol)及1-丙烷磺醯氯(30 mg，0.21 mmol)來製備。5天后，將混合物在真空中濃縮，並直接藉由矽膠製備薄層層析(66% MTBE/己烷，MeOH用於從二氧化矽上移除產物)純化，以得到12 mg (34%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 667.6，rt = 1.97分鐘。 步驟3：(S )-N -(2-氯-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氯-2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(12 mg，0,020 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。16小時後，將混合物用MTBE稀釋，並將固體藉由過濾收集，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到6.5 mg (60%)之370 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 567.5，rt = 1.40分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.76 (s, 1H), 8.82 - 8.58 (m, 3H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 18.0, 8.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.88 (s, 4H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例371 (S )-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺371 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基--6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(65 mg，0.12 mmol)、碳酸銫(130 mg，0.40 mmol)、4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑(26.mg，0.14 mmol)及DMF (0.9 mL)來製備，並且將混合物在50℃下攪拌。16小時後，然後加入四丁基碘化銨(4.4 mg，0.010 mmol)並繼續在50℃下攪拌。24小時後，加入另外一部分4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑(26 mg，0.14 mmol)及碳酸銫(130 mg，0.400 mmol)並繼續在50℃下攪拌。72小時後，將混合物冷卻至室溫，並溶於EtOAc及水中。分離各相，並且將有機相用水、然後用鹽水、並且然後用水性飽和氯化銨溶液洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將由此獲得之粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/DCM)純化以得到19 mg (24%產率)之作為黃色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 656.3，rt = 2.01分鐘。 步驟2：(S )-4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)-N -(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((2-甲基噻唑-4-基)甲基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(18 mg，0.030 mmol)、EtOAc (1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.6 mL，2.4 mmol)來製備。15分鐘後，將所得之固體藉由過濾收集，用DCM洗滌，並且然後溶於H2 O中並凍乾，以得到15 mg (92%)作為橙色固體之371 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 556.2，rt = 1.42分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) [N H峰值在HOD信号下方] δ 9.27 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.75 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 1.61 (q, J = 10.8 Hz, 1H)。 實例372 (1S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺372 步驟1：2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺
使用6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-胺(260 mg，0.690 mmol)及2-甲基環戊烷羧酸(98 mg，0.76 mmol)、DMF (2 mL)、HATU (317 mg，0.830 mmol)及三乙胺(0.29 mL，2.1 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3天。將混合物用EtOAc (75 mL)稀釋並用水性飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)洗滌，然後用50%鹽水(4 x 10 mL)洗滌，並且將不溶性固體過濾出來，以得到58 mg作為白色固體之標題化合物。將剩餘之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EA/己烷)純化以得到另外90 mg作為白色固體之標題化合物。將此物質與先前獲得之固體合併，以得到148 mg (44%產率)作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 485.1，rt = 1.96分鐘。 步驟2：2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺
向在DCM (15 mL)中之2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺(148 mg，0.310 mmol)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(68 mg之～78%純試劑，0.31 mmol)，並且將混合物在室溫下攪拌。1小時後，將混合物用DCM (75 mL)稀釋，用水性飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到74 mg (48%產率)作為橙色蠟之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 501.2，rt = 1.56分鐘。 步驟3：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-甲基環戊烷甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將2-甲基-N -(6-甲基-5-((3-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷甲醯胺(74 mg，0.15 mmol)及(S )-(+)3-胺基-1-boc-哌啶(44 mg，0.22 mmol)合併在1,4-二噁烷(2 mL)中。然後加入三乙胺(0.06 mL，0.44 mmol)，並將混合物放於120℃之油浴中密封過夜。16小時後，將另外一部分(S )-(+)3-胺基-1-boc-哌啶(62 mg，0.30 mmol)及三乙胺(0.1 mL，0.75 mmol)加入到1,4-二噁烷(2 mL)中並在120℃下繼續密封加熱。20小時後，將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (75 mL)稀釋並用水性飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)、H2 O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以得到80 mg (85%產率)之作為黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 637.3，rt = 2.01分鐘。 步驟4：第三丁基(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1S)-2-甲基環戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(3S)-3-((4-(2-((2-甲基-5-((1R)-2-甲基環戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)(異構體-2)
使來自步驟3之立體異構體之混合物(80 mg, 0.13 mmol)經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IB，5 μM，20 x 250 mm，2:12:86 EtOH:DCM:己烷 + 0.1%乙二胺，2mg/inj.)，以得到相對於環戊烷環對映異構之兩種立體異構體：(異構體-1)，74 mg (92%產率，含有殘餘乙二胺)，ee = ＞99%，rt = 11.4分鐘，(ESI) [M+H]+ = 637.4，rt = 2.01分鐘；(異構體-2)，57 mg (71%產率，含有殘餘乙二胺)，ee = ＞95%，rt = 12.5分鐘，MS (ESI) [M+H]+ = 637.4，rt = 2.01分鐘。 步驟5：(1S)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺(異構體-1)
使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(甲基環戊烷甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (74 mg，0.12 mmol)、EtOAc (3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。18小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗固體用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體產物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾。將獲得之產物藉由C18反相快速層析(20-100% MeCN/pH=3.8, 10 mM水性甲酸銨)純化。將適當之餾分合併並凍乾，然後溶於乙酸乙酯(2 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)。20分鐘後，將揮發物在空氣流下移除，並將殘餘物用乙酸乙酯(3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將殘餘物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，並且將所得之固體溶於水及MeCN中並凍乾，以得到8 mg (12%產率)作為非對映異構體之混合物並且作為蓬鬆狀白色固體之372 。372 及373 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.2，rt = 1.45分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.94 (s, 1H), 8.91 - 8.71 (m, 2H), 8.68 - 8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 5H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例373 (1R)-2-甲基-N-(6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)環戊烷-1-甲醯胺373
根據實例372，使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-(2-(甲基環戊烷甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2) (57 mg，0.090 mmol)、EtOAc (3 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。18小時後，將混合物在真空中濃縮，並將粗固體用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體產物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾。將獲得之產物藉由C18反相快速層析(20-100% MeCN/pH=3.8，10 mM水性甲酸銨)純化。將適當之餾分合併並凍乾，然後溶於乙酸乙酯(2 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)。20分鐘後，將揮發物在空氣流下移除，並將殘餘物用乙酸乙酯(3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將殘餘物超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，並且將所得之固體溶於水及MeCN中並凍乾，以得到10 mg (19%)作為蓬鬆狀白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.2，rt = 1.47分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.93 (s, 1H), 8.87 - 8.52 (m, 3H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 5H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.12 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.59 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例374N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3,3-二甲基丁醯胺374 步驟1：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(50 mg，0.080 mmol)、DCM (2 mL)、吡啶(1 mL)及第三丁基乙醯氯(17 mg，0.13 mmol)來製備。16小時後，加入另外一部分第三丁基乙醯氯(34 mg，0.26 mmol)。再6小時後，加入另外一部分第三丁基乙醯氯(34 mg，0.26 mmol)。40小時後，將混合物用DCM (50 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到60 mg (103%產率)作為橙色蠟之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 691.4，rt = 2.04分鐘。 步驟2：N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-3,3-二甲基丁醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-(3,3-二甲基丁醯胺基)-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(60 mg，0.087 mmol)、異丙醇(2 mL)、炭載鈀(37 mg，10% w/w濕的，0.035 mmol)及甲酸銨(329 mg，5.21 mmol)來製備。將反應小瓶封蓋並放於60℃之油浴中。2小時後，將混合物冷卻至rt並用N2 吹掃，然後藉由矽藻土過濾，使用40 mL MeOH以洗滌/溶離，並在真空中濃縮。使獲得之殘餘物使用10% w/w Pd/C (60 mg，0.057 mmol)、異丙醇(1 mL)及甲酸銨(329 mg，5.21 mmol)重新經受上述反應條件。90分鐘後，將混合物冷卻至室溫並用氮氣吹掃，然後藉由矽藻土過濾，使用40 mL MeOH以洗滌/溶離，並在真空中濃縮。將由此獲得之粗產物藉由C18反相快速柱層析(20-100% MeCN/pH=3.8, 10 mM水性甲酸銨)純化。將適當之餾分合併並用飽和NaHCO3 (水溶液) (50 mL)處理，並且將水性相用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。將有機萃取物合併，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將由此獲得之產物溶於EtOAc (2 mL)中並用鹽酸(在1,4-二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)處理並在rt下攪拌30分鐘。然後將揮發物在旋轉蒸發儀上移除，並將固體殘餘物用EtOAc (3 x 3 mL)洗滌，然後用MeCN (3 x 3 mL)洗滌。然後將固體超聲處理並用MeCN (3 x 3 mL)在真空中濃縮，並且將所得之固體溶於水及MeCN中並凍乾，以得到9 mg (17%產率)作為蓬鬆狀白色固體之374 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 557.3，rt = 1.50分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.79 (s, 1H), 8.88 - 8.56 (m, 3H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.40 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.12 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 23.6, 11.3 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.94 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。 實例375 2,2,2-三氟-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺基375 步驟1：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(59 mg，0.10 mmol)、冷卻至0℃之DCM (1 mL)及2,2,2-三氟乙基磺醯氯(22 mg，0.12 mmol)及吡啶(0.12 mL，1.5 mmol)來製備。60分鐘後，將混合物用水及乙酸乙酯稀釋並轉移至分液漏斗中。分離各相，並將有機相用水性飽和碳酸氫鈉溶液、然後用鹽水、然後用水性飽和氯化銨溶液洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )、過濾並且濃縮至乾。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-100% EtOAc/DCM)純化以得到56 mg (76%產率)之作為灰白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 739.3，rt = 1.98分鐘。 步驟2：2,2,2-三氟-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺醯胺
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(56 mg，0.080 mmol)、異丙醇(1 mL)、甲酸銨(260 mg，4,12 mmol)及炭載鈀(10%，27 mg，0.025 mmol)來製備。將反應物在60℃下攪拌16小時，藉由矽藻土過濾，並且將濾餅用DCM及MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮，並將粗產物藉由反相製備型HPLC-MS (14分鐘40-60% MeCN/10 mM pH: 3.8水性甲酸銨，XBridge BEH C18 OBD製備型柱，130Å，5 μm，30 mm X 50 mm)純化。將適當之餾分合併，並在旋轉蒸發儀上部分移除MeCN，將燒瓶冷凍並凍乾。將獲得之產物溶於DCM中並過濾，然後用鹽酸(在1,4-二噁烷中4M，0.1 mL，0.4 mmol)處理，並且將所得之固體藉由過濾收集，用DCM洗滌，溶於水並凍乾，以得到18 mg (37%產率)作為白色固體之375 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 605.1，rt = 1.46分鐘；1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.43 (s, 1H), 8.97 (br s, 2H), 8.64 (br m, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.61 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 2.45 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.27 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。 實例376 (S )-N -(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺376 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2,6-二甲基-5-(2-甲基丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2,6-二甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(90 mg，0.17 mmol)、2-甲基丙烷-1-磺醯氯(43 µL，0.33 mmol)、吡啶(202 µL，2.5 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(2 mg，0.02 mmol)及DCM (0.83 mL)來製備。16小時後，加入另外一部分2-甲基丙烷-1-磺醯氯(22 µL，0.16 mmol)。在rt下20小時後，將混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，然後用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-60% EtOAc/DCM)純化以得到40 mg (36%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 661.6，rt = 2.00分鐘。 步驟2：(S )-N -(2,6-二甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺
使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[5-(異丁基磺醯基胺基)-2,6-二甲基-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(39 mg，0.06 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 N，0.47 mL，1.9 mmol)來製備。將反應混合物在rt下攪拌40分鐘，然後用Et2 O稀釋，並且將所得之固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌。然後將固體溶於水及MeCN中並凍乾，以得到30 mg (86%產率)之376 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 561.8，rt = 1.45分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.39 (s, 1H), 8.89 (bs, 2H), 8.64 (bs, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.66 - 7.47 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.74 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.53 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 實例377 (S )-1,1,1-三氟-3-((2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙烷-2-醇377 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
根據通用程序F，使用第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(75 mg，0.14 mmol)、乙酸(0.5 mL)及(2S )-2-(三氟甲基)環氧乙烷(77 mg，0.69 mmol)來製備。將反應物封蓋在微波小瓶中，並在70℃加熱3小時。然後將反應物用MeOH稀釋，並在真空中移除揮發物。將獲得之殘餘物藉由製備型HPLC-MS (14分鐘50-70% MeCN/10 mM pH: 3.8 NH4 CO2 H (水溶液)，XBridge BEH C18 OBD製備型柱，130Å，5 μm，30 mm X 50 mm)純化。將適當之餾分合併並凍乾，以得到37 mg (41%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 657.4，rt = 2.02分鐘。 步驟2：(S )-1,1,1-三氟-3-((2-氟-6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丙烷-2-醇
根據通用程序B，使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(((S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(37 mg，0.06 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 N，0.5 mL，2 mmol)來製備。將混懸液在rt下攪拌1小時，然後加入MTBE (5 mL)，將沉澱過濾，用MTBE沖洗，並且然後溶於水及MeCN中並凍乾，以得到29 mg (87%產率)之377 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 557.5，rt = 1.45分鐘。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.44 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.20 – 7.14 (m, 1H), 7.09 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.60 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.78 – 1.53 (m, 2H)。 實例378N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺378 步驟1：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
使用(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(520 mg，0.877 mmol)、吡啶(1 mL)、DCM (5 mL)及苯基甲烷磺醯氯(251 mg，1.31 mmol)來製備。5小時後，將混合物在真空中濃縮。將粗反應混合物藉由矽膠快速柱層析(0-40% MTBE/DCM)純化以得到375 mg (57%產率)之作為黃色泡沫之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 747.5，rt = 2.07分鐘。 步驟2：N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
向在DCM (0.4 mL)及MeCN (0.4 mL)中之(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(苯基甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(51 mg，0.07 mmol)溶液中加入二甲基硫醚(0.5 mL，6.8 mmol)，接著加入三氟化硼乙醚 (0.43 mL，3.41 mmol)。5小時後，將混合物用EtOAc (30 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 (水溶液) (20 mL)洗滌，然後用飽和NaCl (水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(4 mL)中，並且在攪拌下向溶液中加入鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)。將混懸液在rt下攪拌10分鐘，然後將沉澱過濾，用1,4-二噁烷洗滌，並溶於H2 O中並凍乾，以得到29 mg (65%產率)之378 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 613.5，rt = 1.51分鐘；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.17 (s, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.46 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.39 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.08 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.69 (s, 3H)。 實例379 (S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺379 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在DCE (0.50 mL)中之螺[2.2]戊烷-2-羧酸(93 mg，0.83 mmol)溶液中加入DMF (1 µL，0.01 mmol)，接著加入乙二醯氯(0.07 mL，0.83 mmol)。將混合物在rt下攪拌20分鐘，並且隨後加入到預先攪拌之在DCE (0.50 mL)中之第三丁基(3S)-3-[[4-[2-[(5-胺基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.280 mmol)及三乙胺(139 mg，1.38 mmol)之溶液。在rt下30分鐘後，將反應物用DCM稀釋並在真空中濃縮，並將粗產物藉由矽膠快速層析(20-90% EtOAc/己烷)純化，以得到102 mg作為立體異構之體標題化合物(58%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 639.7，rt = 1.91分鐘。 步驟2：第三丁基(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使來自步驟1之立體異構體經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IB，5 μM，20 x 250 mm，5:5:90 MeOH:DCM:己烷，5.7 mg/inj.)，以得到在螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基位置對映異構之兩種立體異構體：(異構體-1)，37 mg (36%產率)，白色固體，rt = 31.5分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 639.7，rt = 1.91分鐘；(異構體-2)，35 mg (34%產率)，白色固體，rt = 35.9分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 639.7，rt = 1.91分鐘。 步驟3：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺(異構體-1)
使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (37 mg，0.058 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。在rt下30分鐘後，將混懸液用MTBE (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用MTBE洗滌。將沉澱溶於MeCN及水中並凍乾，以得到28 mg (84%產率)之作為蓬鬆狀淺黃色固體之379 。379 及380 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 539.5，rt = 1.38分鐘；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.8, 8.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.95 (dd, J = 23.4, 11.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.44 (s, 2H), 0.89 (d, J = 28.2 Hz, 4H)。 實例380 (R)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺380
根據實例279，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2) (35 mg，0.055 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。在rt下30分鐘後，將混懸液用MTBE (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用MTBE洗滌。將沉澱溶於MeCN及水中並凍乾，以得到26 mg (82%產率)之380 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 539.5，rt = 1.37分鐘；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 – 7.02 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 23.9, 11.7 Hz, 2H), 2.27 – 2.20 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.65 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 0.99 – 0.80 (m, 4H)。 實例381 反-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丁烷-2-醇步驟1：第三丁基(S)-3-((4-(2-((5-(((2R,3R)-3-羥基丁烷-2-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在封蓋之微波小瓶中，將在乙酸(1 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.280 mmol)及反式-2,3-環氧丁烷(0.03 mL，0.340 mmol)之混合物在rt下攪拌16小時，並且然後在60℃下攪拌3天。然後在空氣流下移除乙酸，並且將產物藉由矽膠快速層析(40-100% EtOAc/己烷)純化，以得到64 mg (37%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.6，rt = 1.85分鐘。 步驟2：反-3-((6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁烷-2-醇
將(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-反-((3-羥基丁烷-2-基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(64 mg，0.11 mmol)溶於EtOAc(2 mL)中，並加入鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)，並在rt下攪拌。16小時後，將反應物在真空中濃縮，並將產物藉由C18反相快速層析(0-100% MeCN/10 mM 水性甲酸銨，pH= 3.8)純化。將適當之餾分合併並凍乾，以得到5 mg (10%產率)作為黃褐色固體之381 。381 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.2，rt = 1.33分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 8.56 - 8.45 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 實例382 2-甲基-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)丙腈382 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-氰基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在DMF (0.4 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(500 mg，0.950 mmol)溶液中加入甲基丙烯腈(0.4 mL，4.8 mmol)，接著加入在MeOH中之40%苄基三甲基銨氫氧化物(480 mg，2.85 mmol)。將反應物在80℃下攪拌20分鐘，然後用EtOAc (100 mL)稀釋，並用水(30 mL)洗滌。將有機層分離並乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將獲得之粗物質藉由C18反相快速層析(0-100% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)純化。將適當之餾分合併並濃縮以移除MeCN。然後向水性混合物中加入飽和Na2 CO3 (水溶液) (2 mL)，並將產物用EtOAc (50 mL)萃取，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮，以得到230 mg (41%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 594.4，rt = 1.95分鐘。 步驟2：2-甲基-3-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丙腈
使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-氰基丙基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(21 mg，0.035 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2 mmol)來製備。10分鐘後，將混合物用MTBE快速稀釋，並且將固體過濾出來，用MTBE洗滌，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到15 mg (80%產率)作為紅色固體之382 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 494.4，rt = 1.4分鐘；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.47 (dd, J = 24.4, 15.5 Hz, 3H), 3.16 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 25.2, 12.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.67 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例383 反-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)環戊醇 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-反式-((2-羥基環戊基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在封蓋之微波小瓶中，將在乙酸(0.5 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.380 mmol)及1,2-氧化環戊烷(40 mg，0.48 mmol)之混合物在70℃下攪拌過夜，並且然後在rt下攪拌3天。然後在真空中移除乙酸，並且將產物藉由矽膠快速層析(0-20% EtOAc/DCM)純化，以得到95 mg (41%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 611.3，rt = 1.91分鐘。 步驟2：反-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)環戊醇
使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-反式-((2-羥基環戊基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(20 mg，0.03 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2 mmol)來製備。3小時後，將溶劑在真空中蒸發，並將殘餘物在MeCN中研磨。將沉澱過濾，並溶於MeCN及H2 O中並凍乾，以得到18 mg (99%產率)之383 。383 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 511.2，rt = 1.34分鐘；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.7, 7.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.04 (m, 4H), 2.00 - 1.75 (m, 5H), 1.75 - 1.62 (m, 1H)。 實例384 反式-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)環己醇384 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-反式-((2-羥基環己基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在封蓋之微波小瓶中，將在乙酸(0.5 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(200 mg，0.380 mmol)及氧化環己烷(48 mg，0.49 mmol)之混合物在70℃下攪拌過夜，並且然後在rt下攪拌3天。然後在真空中將乙酸移除，並將產物藉由C18反相快速層析(0-100% MeCN/10 mM 水性甲酸銨，pH= 3.8)純化。將適當之餾分合併，並在真空中移除溶劑，以得到115 mg (49%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 625.4，rt = 2.00分鐘。 步驟2：反式-2-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)環己醇
使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((2-羥基環己基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(21 mg，0.03 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2 mmol)來製備。3小時後，將溶劑在真空中蒸發，並將殘餘物在MeCN中研磨。將沉澱過濾，並溶於MeCN及H2 O中並凍乾，以得到19 mg (99%產率)之384 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 525.3，rt = 1.42分鐘；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8..69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.76 (td, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 3H), 2.05 - 1.70 (m, 5H), 1.51 - 1.36 (m, 3H), 1.33 - 1.15 (m, 1H)。 實例385 (S )-N -(5-((5-氯-3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺385 步驟1：4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶
將2,4-二氯嘧啶(13.6 g，91.0 mmol)、碳酸鉀(6.92 g，50.0 mmol)及1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(0.84 g，1.14 mmol)懸浮於水(15 mL)及1,4-二噁烷(45 mL)之混合物中。然後向其中加入(5-溴-2-氟-3-吡啶基)硼酸(1.7 g，7.5 mmol)，並將混合物用氮氣脫氣，然後在90℃下攪拌。20分鐘後，加入另外一部分(5-溴-2-氟-3-吡啶基)硼酸(1.7 g，7.5 mmol)，並且再過20分鐘後，加入另外一部分(5-溴-2-氟-3-吡啶基)硼酸(1.7 g，7.5 mmol)。20分鐘後，將混合物用EtOAc (400 mL)、水(300 mL)及鹽水(50 mL)稀釋，並且將混懸液藉由矽藻土過濾並分離。將有機層乾燥(MgSO4 )，並且將溶劑在真空中移除。將殘餘物溶於甲苯中並藉由矽膠快速層析(0-5% EtOAc/DCM)純化。合併適當之餾分並藉由在減壓下蒸餾進一步純化，以得到4.8 g (73%產率)作為結晶固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 288.0，rt = 1.68分鐘。 步驟2：(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向含有4-(5-溴-2-氟-3-吡啶基)-2-氯-嘧啶(500 mg，1.73 mmol)之燒瓶中加入(S )-(+)-3-胺基-1-boc-哌啶(347 mg，1.73 mmol)、碳酸銫(1000 mg，3.05 mmol)及DMSO (7.5 mL)。將混合物加熱至120℃，並且30分鐘後，將混合物冷卻至rt，以得到(S )-第三丁基3-((4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯，其不經進一步純化直接用於下一個步驟。 向含有上文獲得之(S )-第三丁基3-((4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯之粗溶液之燒瓶中加入5-胺基-2-甲基-萘-1-醇鹽酸鹽(363 mg，1.73 mmol)及碳酸銫(1134 mg，3.46 mmol)。將混合物加熱至120℃持續1小時，然後冷卻至rt，並將混合物藉由C18反相快速層析(50-90% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)直接純化。將適當之餾分合併，並在真空中移除MeCN，然後凍乾，以得到290 mg (28%產率)作為棕色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 605.4，607.4，rt = 2.06分鐘 步驟4：(S )-第三丁基3-((4-(5-溴-2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向含有(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-2-甲基萘-1-基)氧基)-5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(26 mg，0.040 mmol)之燒瓶中加入DCM (0.5 mL)、吡啶(0.05 mL，0.64 mmol)及1-丙烷磺醯氯(0.01 mL，0.090 mmol)來製備。將混合物在rt下攪拌72小時，然後向反應物中加入水(2 mL)及EtOAc (50 mL)，並且將混合物轉移到含有飽和NH4 Cl (水溶液) (20 mL)之萃取漏斗中。將有機相分離，並用鹽水洗滌，然後用飽和NaHCO3 (水溶液) (20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。將粗混合物藉由矽膠快速層析(0-80% EtOAc/DCM)純化以得到20 mg (66%產率)之作為無色油狀物之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 711.3，713.3，rt = 2.06分鐘。 步驟5：(S )-第三丁基3-((4-(5-氯-2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
將CuI (14.5 mg，0.100 mmol)及L-脯胺酸(23 mg，0.20 mmol)混懸於乙醇(0.50 mL)中。向此溶液中加入(S )-第三丁基3-((4-(5-溴-2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(24 mg，0.030 mmol)及四丁基氯化銨水合物(100 mg，0.340 mmol)，並將混合物放於密封之110℃油浴中。16小時，將粗混合物藉由C18快速層析(0-100% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)直接純化。將適當之餾分合併並凍乾，以得到10 mg (44%產率)作為淺黃色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 667.6，rt = 2.07分鐘。 步驟6：(S )-N -(5-((5-氯-3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(5-氯-2-((2-甲基-5-(丙基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(10 mg，0.015 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.5 mL，2 mmol)來製備。4小時後，將混懸液過濾，並將沉澱溶於MeCN及H2 O中並凍乾，以得到7 mg (78%產率)之385 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 567.5，rt = 1.47分鐘；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.68 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 2.28 (s + m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 實例386 (S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲醯胺386 步驟1：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.3]己烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在DCE (0.50 mL)中之螺[2.3]己烷-2-羧酸(104 mg，0.830 mmol)溶液中加入DMF (2 µL，0.02 mmol)，接著加入乙二醯氯(0.07 mL，0.83 mmol)。將反應物在rt下攪拌20分鐘，然後加入到預先攪拌之在DCE (0.50 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.280 mmol)及三乙胺(139 mg，1.38 mmol)之溶液。將混合物攪拌1小時，然後藉由矽膠快速層析(20-90% EtOAc/己烷)直接純化，以得到92 mg (51%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 653.7，rt = 1.99分鐘。 步驟2：第三丁基(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.3]己烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及第三丁基(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.3]己烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使來自步驟1之立體異構體經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IB，5 μM，20 x 250 mm，5:5:90 MeOH:DCM:己烷，5-12 mg/inj.)，以得到在螺[2.3]己烷-1-位置對映異構之兩種立體異構體：(異構體-1)，30 mg (32%產率)，白色固體，ee = 99.4%，rt = 23.4分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 653.7，rt = 1.99分鐘；及(異構體-2)，33 mg (36%產率)，白色固體，ee = 98.0%，rt = 27.9分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 653.7，rt = 1.99分鐘。 步驟3：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲醯胺(異構體-1)
使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.3]己烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (30 mg，0.051 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。30分鐘後，將混懸液用MTBE (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用MTBE洗滌。然後將所收集之固體溶於MeCN及水中並凍乾，以得到26 mg (96%產率)之作為蓬鬆狀淺黃色固體之386 。386 及387 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.5，rt = 1.48分鐘；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 19.8, 8.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.94 (dd, J = 22.9, 11.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 12H), 1.64 (s, 2H), 1.14 - 1.01 (m, 2H)。 實例387 (R)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.3]己烷-1-甲醯胺387
根據實例386，使用第三丁基(S)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.3]己烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(異構體-2) (33 mg，0.051 mmol)、1,4-二噁烷(1 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。30分鐘後，將混懸液用MTBE (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用MTBE洗滌。然後將所收集之固體溶於MeCN及水中並凍乾，以得到22 mg (74 %產率)之作為蓬鬆狀淺黃色固體之387 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.6，rt = 1.48分鐘；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.94 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 11H), 1.64 (s, 2H), 1.08 (d, J = 27.1 Hz, 2H)。 實例388 (S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺388 步驟1：(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯
向在DCE (0.50 mL)中之螺[2.2]戊烷-2-羧酸(85 mg，0.76 mmol)溶液中加入DMF (2 µL，0.02 mmol)，接著加入乙二醯氯(0.07 mL，0.83 mmol)。將反應物在rt下攪拌20分鐘，然後加入到預先攪拌之在DCE (0.50 mL)中之苄基(3S ,5R )-3-[[4-[2-[(5-胺基-6-氟-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-羧酸酯(150 mg，0.250 mmol)及三乙胺(128 mg，1.27 mmol)之溶液。將混合物在rt下攪拌1小時，然後藉由矽膠快速層析(20-90% EtOAc/己烷)直接純化，以得到105 mg (61%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 687.4，rt = 1.96分鐘。 步驟2：苄基(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-1)及苄基(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-2)
使(3S ,5R )-苄基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-(螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(105 mg，0.153 mmol)經受對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IB，5 uM，20x250 mm，6:6:88 MeOH:DCM:己烷，10 mg/inj.)，以得到在螺[2.2]戊烷-1-位置上對映異構之兩種立體異構體：(異構體-1)，31 mg (29%產率)，白色固體，ee = 97.8%，rt = 2.3分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 653.7，rt = 1.99分鐘；及(異構體-2)，33 mg (31%產率)，白色固體，ee = 98.0%，rt = 23.8分鐘，LCMS (ESI) [M+H]+ = 687.4，rt = 1.96分鐘。 步驟3：(S)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺(異構體-1)
使用苄基(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((S)-螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-1) (30 mg，0.051 mmol)、炭載Pd/C (60 mg，10%)、甲酸銨(300 mg，4.8 mmol)來製備。將混合物在60℃下攪拌1小時，然後藉由矽藻土墊過濾，用EtOAc及MeOH洗滌，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc (30 mL)並用飽和5% Na2 CO3 (水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(2 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 M，0.1 mL，0.4 mmol)。將混懸液在rt下攪拌10分鐘，然後MTBE (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用MTBE洗滌。將所收集之固體溶於MeCN及水中並凍乾，以得到25 mg (89%產率)之作為蓬鬆狀淺黃色固體之388 。388 及389 之立體化學分配是隨機分配的，並且可稍後確定。LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.5，rt = 1.42分鐘；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.39 – 8.28 (m, 1H), 8.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.28 – 4.15 (m, 1H), 3.56 – 3.47 (m, 1H), 3.22 – 3.13 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.45 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.90 – 1.62 (m, 1H), 1.44 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.16 (s, 1H), 0.89 (d, J = 26.5 Hz, 4H), 0.74 (s, 3H)。 實例389 (R)-N-(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺389
根據實例388，使用苄基(3S,5R)-3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((R)-螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-羧酸酯(異構體-2) (33 mg，0.051 mmol)、炭載Pd/C (60 mg，10%)及甲酸銨(300 mg，4.8 mmol)來製備。將混合物在60℃下攪拌1小時，然後藉由矽藻土墊過濾，用EtOAc及MeOH洗滌，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc (30 mL)並用飽和5% Na2 CO3 (水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶於1,4-二噁烷(2 mL)中，並且加入鹽酸(在二噁烷中4 M，0.1 mL，0.4 mmol)。將混懸液在rt下攪拌10分鐘，然後MTBE (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用MTBE洗滌。將所收集之固體溶於MeCN及水中並凍乾，以得到19 mg (64%產率)之作為蓬鬆狀淺黃色固體之389 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.5，rt = 1.42分鐘；1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 – 7.09 (m, 2H), 4.33 – 4.18 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.88 – 1.63 (m, 1H), 1.44 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.20 (s, 2H), 0.89 (d, J = 26.4 Hz, 4H), 0.74 (s, 3H)。 實例390 4-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁烷-2-醇 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((2-甲基-5-((3-側氧丁基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
向在甲醇(1.4 mL)中之第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[(5-胺基-2-甲基-1-萘基)氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(140 mg，0.270 mmol)混懸液中加入丁-3-烯-2-酮(65 µL，0.80 mmol)，接著加入三乙胺(111 µL，0.800 mmol)。將混合物在rt下攪拌18小時，然後加入另外一部分丁-3-烯-2-酮(32 µL，0.40 mmol)並繼續在rt下攪拌。18小時後，將混合物用水(20 mL)及DCM (30 mL)稀釋。分離各相，並將水相用DCM (2 ´30 mL)萃取，並且將有機相合併並乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-60% EtOAc/DCM)純化以得到102 mg (64%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 597.6，rt = 1.94分鐘。 步驟2：(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((3-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
在0℃下向在THF (0.45 mL)及甲醇(0.45 mL)中第三丁基(3S )-3-[[4-[2-[[2-甲基-5-(3-側氧丁基胺基)-1-萘基]氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸酯(156 mg，0.260 mmol)溶液中加入硼氫化鈉(34 mg，0.91 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，然後用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋，並且分離各相。將水性相用DCM (3 ´20 mL)進一步萃取，將有機萃取物合併，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由C18反相快速層析(0-100% MeCN/10 mM水性甲酸銨，pH = 3.8)純化，以得到89 mg (57%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.7，rt = 1.89分鐘。 步驟3：4-((6-甲基-5-((3-(2-((S )-哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)胺基)丁烷-2-醇
使用(3S )-第三丁基3-((4-(2-((5-((3-羥基丁基)胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(7 mg，0.01 mmol)、1,4-二噁烷(0.05 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，0.1 mL，0.4 mmol)來製備。40分鐘後，將混合物用Et2 O稀釋，並且將固體過濾出來，用Et2 O洗滌，然後溶於H2 O及MeCN中並凍乾，以得到2.5 mg (40%產率)作為紅色固體之非對映異構體混合物390 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.5，rt = 1.29分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 8.86 (bs, 2H), 8.52 (bs, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 2H), 6.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.40 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.37 - 3.13 (m, 3H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.53 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例391 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺醯胺391 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-5-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(60 mg，0.11 mmol)、吡啶(0.13 mL，1.65 mmol)、DCM (0.4 mL)及(2-氟苯基)甲烷磺醯氯(0.03 mL，0.220 mmol)來製備。在rt下攪拌過夜後，將反應物用DCM稀釋並用1N KHSO4 (水溶液) (10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到57 mg (72%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 717.6，rt = 2.00分鐘。 步驟2：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-5-((2-氟苯基)甲烷磺醯胺基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(55 mg，0.08 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。90分鐘後，將混懸液用Et2 O (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用Et2 O洗滌。將沉澱溶於MeCN及水中並凍乾，以得到49 mg (98%產率)之作為蓬鬆狀淺黃色固體之391 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 617.3，rt = 1.48分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 9.99 (s, 1H), 9.20 - 8.91 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 6H), 7.27 (ddd, J = 16.1, 8.1, 3.0 Hz, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H)。 實例392 (S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺392 步驟1：(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
使用來自實例275之(S )-第三丁基3-((4-(2-((5-胺基-6-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(60 mg，0.110 mmol)、吡啶(0.13 mL，1.65 mmol)、DCM (0.4 mL)及(2-氟苯基)甲烷磺醯氯(0.03 mL，0.22 mmol)來製備。在rt下攪拌2.5小時後，將反應物用DCM稀釋並用1N KHSO4 (水溶液) (10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將粗產物藉由矽膠快速層析(0-50% EtOAc/DCM)純化以得到50 mg (84%)之作為白色固體之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 767.6，rt = 2.06分鐘。 步驟2：(S )-N -(2-氟-6-甲基-5-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)-1-(2-氟苯基)甲烷磺醯胺
使用(S )-第三丁基3-((4-(2-((6-氟-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(58 mg，0.08 mmol)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及鹽酸(在二噁烷中4 M，1 mL，4 mmol)來製備。90分鐘後，將混懸液用Et2 O (15 mL)稀釋，並且將沉澱過濾並用Et2 O洗滌。將沉澱溶於MeCN及水中並凍乾，以得到40 mg (74%產率)之作為蓬鬆狀淺黃色固體之392 。LCMS (ESI) [M+H]+ = 667.4，rt = 1.55分鐘；1 H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 10.13 (s, 1H), 8.97 - 8.73 (m, 2H), 8.72 - 8.52 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.66 - 7.47 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.56 (m, 2H)。 實例901：IRE1α TR-FRET競爭結合測定
為了確定化合物結合IRE1α之激酶結構域的親和力，使用時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)競爭測定。在Sf9昆蟲細胞中表達含有激酶及RNA酶結構域的具有His標籤之IRE1α激酶死亡構建體(KR, AA G547-L977, D688N)。將純化之蛋白質(終濃度0.006 μM微莫耳)與抗His銪標記之抗體(Life Technologies PV5596，終濃度0.002 µM微莫耳)一起在4℃下在1X TR-FRET測定緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5，10 mM MgCl2 ，0.083 mM Brij 35，1 mM DTT，及0.1%牛γ球蛋白)中預先孵育一小時，然後加入到測試化合物中。加入基於ATP競爭性抑制劑(激酶示蹤劑236，Life Technologies PV5592)之螢光標記探針，至終濃度為0.1 µM (微莫耳)。在384孔白色ProxiPlates (Perkin Elmer 6008289)中，在室溫下以20 µL (微升)之終體積進行反應一小時。示蹤劑與IRE1蛋白α之結合在配備有TRF激光選件及LANCE/Delfia Dual/Bias D400/D630鏡(Ex 347 nm，第一Em 665 nm，第二Em 615 nm)之Envision儀器(PerkinElmer)中偵測。 實例902：IRE1α RNA酶活性測定
使用小型XBP-1莖環RNA作為IRE1α RNA酶活性之受質，藉由螢光(Forster)共振能量轉移(FRET)來評估IRE1α之RNA酶活性的抑制劑。將5′-羧基螢光素(FAM)及3′-黑洞猝滅劑(BHQ)標記之XBP1單莖環小型受質寡核苷酸，即TAQMAN® (Roche Molecular Systems)探針(Kutyavin等(2000) Nucleic Acids Research,. 28(2):655-661)藉由IRE1α裂解。當寡核苷酸完整時，螢光信號被BHQ猝滅。裂解時，螢光不再猝滅並且可以被定量。
在Sf9昆蟲細胞中表達對應於接頭、激酶及RNA酶結構域之IRE1α構建體(LKR, AA Q470-L977)。所有試劑之製備及程序均在無RNA酶條件下完成。將測試化合物及純化之酶在384孔白色ProxiPlate (Perkin Elmer 6008289)中之RNA酶測定緩衝液(20 mM HEPES，pH 7.5，50 mM KAc，1 mM MgAc，1 mM DTT及0.05% Triton X-100)進行合併。加入RNA受質(終測定體積20 µL，微升)後，將板放入Flexstation 3儀器(Molecular Devices)中以2分鐘間隔讀取動力學螢光讀數(Ex 485，Em 535)。使用前50分鐘之反應速度用於計算RNA酶活性及測試化合物之抑制。 實例903：IRE1α核糖核酸酶螢光素酶報告基因測定
在含有L-谷胺醯胺、10%胎牛血清、100單位/mL青黴素及100 µg/mL (微克/毫升)鏈黴素加2 µg/ml嘌呤黴素以保持選擇壓力的DMEM高葡萄糖培養基中培養表達pBABE.puro HA-2xXBP1δ DBD螢火蟲螢光素酶報告基因(Mendez等, (2015) 「Endoplasmic reticulum stress-independent activation of unfolded protein response kinases by a small molecule ATP-mimic」, eLife;4:e05434)之HEK293細胞。在刺激IRE1及活化內源性RNA酶活性後，從XBP1移除26個核苷酸之內含子，從而導致允許螢光素酶轉錄之移碼。
在不含嘌呤黴素之情況下，將細胞以10,000個/孔以25 µL之體積接種在384孔透明底白色組織培養板(Corning 3707)中。第二天早上，加入測試化合物並在37℃下孵育1小時，然後再用50 µM (微莫耳)終濃度之毒胡蘿蔔素刺激細胞5小時。平衡至室溫後，加入25 µL (微升) One-Glo®螢光素酶偵測試劑(Promega目錄號E6120)，密封板並振盪5分鐘以裂解細胞，然後藉由使用Envision儀器(PerkinElmer)之螢光偵測來定量螢光素酶。

Claims (29)

  1. 一種選自式I之化合物：I 及其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C12 雜芳基、C6 -C20 芳基、-(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 環烷基)及-(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)； R2 選自H、F、Cl、-CN、-OCH3 、-OCH2 CH3 及C1 -C6 烷基； R3 及R4 獨立地選自H、-CN、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C12 雜芳基、C6 -C20 芳基、-O-(C1 -C12 雜芳基)、-O-(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、-NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-NR8 C(O)OR9 、-NR8 C(O)NHR9 、-NR8 SO2 -(C1 -C6 烷基)、-NR8 SO2 -(C1 -C6 烯基)、-NR8 SO2 -(C1 -C12 雜芳基)、-NR8 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-NR8 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)、-NR8 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C1 -C12 雜芳基)、-NR8 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、-NR8 SO2 NR8 R9 及-SO2 NR8 R9 ； R5 及R7 獨立地選自H、F、Cl、-CN、-CH2 OH、-C(O)NH2 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 及C1 -C6 烷基； R6 獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2 及C1 -C6 烷基； R8 獨立地選自H及C1 -C6 烷基； R9 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C12 環烷基、C3 -C12 雜環基、C1 -C12 雜芳基、C6 -C20 芳基；-(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 環烷基)、-(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)、-(C1 -C6 亞烷基)-(C1 -C6 雜芳基)、-(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)及-(C1 -C6 亞烷基)-O-(C6 -C20 芳基)；並且 n為0、1、2或3； 其中環烷基、雜環基、雜芳基、芳基、烷基、亞烷基及烯基任選且獨立地被選自以下的一個或多個基團取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 C(CH3 )2 OH、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH(CH3 )OCH3 、-CH2 CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 C(CH3 )2 OCH3 、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )CH2 CH3 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧雜環丁烷-3-基胺基、氮雜環丁烷-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、苯基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基-甲酮及嗎啉基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式Ia：Ia 其中R10 選自H、F、-CH3 及-NH2 。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其具有式Ib：Ib。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式Ic：Ic 其中R11 選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烯基、C1 -C12 雜芳基、(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)、(C1 -C6 亞烷基)-(C1 -C12 雜芳基)、(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、NR7 -(C1 -C12 雜芳基)、NR7 -(C1 -C6 烷基)及NR7 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R11 選自苄基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、吡啶基、吡啶基甲基、四氫呋喃基、四氫呋喃基甲基及四氫哌喃基、四氫哌喃基甲基、噻唑基及噻唑基甲基，其任選且獨立地被選自以下的一個基團取代：氟、氯、溴、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH及-CN。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R11 選自-CH3 、-CH2 CH3 、-CH= CH2 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH( CH3 )OCH3 、-CH2 F、-CH2 Cl、-CH2 Br、-CH2 CN、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 及-N(CH3 )CH2 CH3 。
  7. 如申請專利範圍第4項之化合物，其具有式Id：Id。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其具有式Ie：Ie。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其具有式If：If。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R5 為F。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為C3 -C12 環烷基或C3 -C12 雜環基。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1 為環己基或哌啶基，其任選地被選自以下的一個或多個基團取代：F、-CH3 及-NH2 。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為-CH3 。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 選自-NR6 R7 、-NR6 C(O)R7 、-NR6 C(O)R7 、-NR6 C(O)OR7 、-NR6 C(O)NR6 、-NR6 SO2 -(C1 -C6 烷基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 烯基)、-NR6 SO2 -(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C6 烷基)及-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R6 為H。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 選自-NR6 R7 、-NR6 C(O)R7 、-NR6 C(O)R7 、-NR6 C(O)OR7 、-NR6 C(O)NR6 、-NR6 SO2 -(C1 -C6 烷基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 烯基)、-NR6 SO2 -(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C3 -C12 雜環基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)、-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C12 雜芳基)、-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C6 烷基)及-NR6 SO2 NR6 -(C1 -C6 亞烷基)-(C6 -C20 芳基)。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中R6 為H。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自表1。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自表2。
  20. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物及藥學上可接受之載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
  21. 一種用於製造藥物組合物之方法，其包含將如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物與藥學上可接受之載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑組合。
  22. 一種在患者中治療IRE1相關疾病或病症之方法，其包括向患有IRE1相關疾病或病狀之患者投與治療有效量的如申請專利範圍第20項之藥物組合物。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該IRE1相關疾病或病症是選自以下的癌症：鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、胰腺癌、膠質母細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌及頭頸癌。
  24. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該IRE1相關疾病或病症是選自以下的血液惡性腫瘤：淋巴瘤、淋巴細胞白血病、骨髓瘤、急性及慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常症候群及骨髓增殖性疾病。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該癌症是多發性骨髓瘤。
  26. 如申請專利範圍第22項之方法，其還包括投與選自以下的另外治療劑：抗炎劑、免疫調節劑、化學治療劑、凋亡增強劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑及治療免疫缺陷病症之藥劑。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該另外治療劑是蛋白酶體抑制劑。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該蛋白酶體抑制劑選自卡非佐米、來那度胺及硼替佐米。
  29. 一種用於治療由IRE1介導之病狀的套組，其包括： a) 如申請專利範圍第20項之藥物組合物；及 b) 使用說明書。
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