TWI740135B - 周期蛋白依賴性激酶抑制劑 - Google Patents

周期蛋白依賴性激酶抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI740135B
TWI740135B TW108114112A TW108114112A TWI740135B TW I740135 B TWI740135 B TW I740135B TW 108114112 A TW108114112 A TW 108114112A TW 108114112 A TW108114112 A TW 108114112A TW I740135 B TWI740135 B TW I740135B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
fluoroalkyl
formula
optionally substituted
Prior art date
Application number
TW108114112A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202000661A (zh
Inventor
平 陳
蘇晉 卓舒爾茲
朱迪斯 狄爾
蓋瑞 加列戈
默赫蘭 嘉萊
羅伯特 卡尼亞
薩吉夫 奈爾
沙夏 尼可維
蘇薇 歐爾
辛西亞 帕瑪
Original Assignee
美商輝瑞股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商輝瑞股份有限公司 filed Critical 美商輝瑞股份有限公司
Publication of TW202000661A publication Critical patent/TW202000661A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI740135B publication Critical patent/TWI740135B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

此發明關於式(I)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 108114112-A0101-11-0001-1
, 其中R-基團R1 至R23 、A、Q、U、V、W、X、Y、Z、n、p及q如本文所定義，及關於包含此等化合物及鹽之醫藥組成物，及關於使用此等化合物、鹽及組成物於治療對象中的異常細胞生長，諸如癌症之方法。

Description

周期蛋白依賴性激酶抑制劑
本發明關於式(I)-(XII)之化合物，及其醫藥上可接受的鹽，及關於包含此類化合物及鹽之醫藥組成物，及關於其之用途。本發明之化合物、鹽及組成物可有用於治療對象中的異常細胞生長，諸如癌症。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)和相關的絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶是重要的細胞酶，其在調節細胞分裂和增殖中發揮必要功能。CDK催化性單元由稱為週期蛋白的調節次單元激活。已經識別出至少16種哺乳動物週期蛋白(Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints.Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . (1999) 39:295-312)。週期蛋白/CDK混雜(Cyclin/CDK heterodynes)的額外功能包括轉錄調節、DNA修復、分化和凋亡(Morgan DO. Cyclin‑dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors.Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291)。
CDK抑制劑已證實有用於治療癌症。已有顯示CDK之增加的活性或暫時異常活化導致人腫瘤的發展，並且人腫瘤發展通常與在CDK蛋白質本身中或在它們的調節子(regulator)中的變異相關(Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia.Am. J. Pathol . (1995) 147:545‑560；Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention.Nat. Med . (1995) 1:309-320；HallM, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and CDK inhibitors in human cancer.Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108)。
在G1-S檢查點，CDK4和CDK6是細胞週期進展的重要調節子，其等受D型週期蛋白和INK4內源性CDK抑制劑諸如p16INK4a (CDKN2A)控制。已有報導週期蛋白D-CDK4/6-INK4- 視網膜母細胞瘤(Rb)途徑的失調與發展出內分泌療法抗性有關。
CDK4和CDK6的突變已有描述在黑素瘤和其他腫瘤的亞組中(Zuo等人，Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma.Nature Genet. (1996) 12, 97-99；Ortega等人，Cyclin D-dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer.Biochim. Biophys. Acta (2002) 1602:73-87；Smalley KSM et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression.Cancer Res (2008) 68: 5743-52)。也已有報導CDK和週期蛋白的調節性次單元的擴增，及內源性INK4 CDK抑制劑的突變、基因缺失、或轉錄沉默作為可以活化該途徑的機制(Smalley KSM (2008))。
CDK抑制劑的開發已在文獻中回顧。例如，請參閱Sánchez-Martínez等人，Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015) 25: 3420-3435(及其中所引述參考文件)。已證實使用CDK4/6抑制劑組合上內分泌療法在治療激素受體(HR)-陽性且人表皮生長因子2(HER2)陰性之晚期或轉移性乳腺癌有顯著效力，且CDK4/6抑制劑，包括帕博西尼、瑞博西尼和阿貝西尼(abemaciclib)，已批准與第一線或第二線設定中的內分泌療法組合。
然而，用CDK4/6抑制劑治療可能導致不良效果，諸如胃腸道和/或血液學毒性，並且隨著時間的推移可能產生後天抗性。新出現的數據表明細胞週期蛋白D3-CDK6可能與觀察到的血液毒性有關(Malumbres等人，Mammalian Cells Cycle without the D-type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell 118(4):493-504；Sicinska等人，Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes (2006), Mol. Cell Biol 26(21): 8052-8060；Cooper等人，A unique function for cyclin D3 in early B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497)。CDK4已識別為許多乳腺癌中的單一致癌驅動子。因此，與雙重CDK4/6抑制劑相比，由於更高和/或連續給藥的潛力，CDK4選擇性抑制劑可提供改善的安全性概況或增強的總體效力。
因此，仍然需要用於治療癌症的改進療法。據信本發明的化合物、組成物和方法具有一個或多個優點，諸如更高的效力；減少副作用的潛力；減少藥物-藥物相互作用的潛力；能夠改善給藥計畫的潛力；或克服抗性機制的潛力等。
本發明部分提供式(I)-(XII)之化合物及其醫藥上可接受的鹽。此類化合物可以抑制CDK的活性，包括CDK4和/或CDK6，從而影響生物功能。在一些實施態樣中，本發明提供了對CDK4為選擇性的化合物。亦提供的是包含本發明化合物或鹽(單獨或與額外的抗癌治療劑組合)的醫藥組成物和藥物。
本發明亦部分提供製備本發明之化合物、醫藥上可接受的鹽和組成物的方法，以及單獨使用前述者或使用前述者組合上額外的抗癌治療劑的方法。
在一種面向中，本發明提供一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image001
其中： A為N或CH； R1 為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基或C1 -C2 烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； U為NR2 或CR3 ； 當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及 當U為CR3 時，V為NR5 ； X為CR6 或N； Y為CR7 或N； Z為CR8 或N； R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基、C1 ‑C4 氟烷氧基、C(O)Ra 、C(O)NRb 2 、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代，各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代，Ra 為C1 -C2 烷基，及各Rb 獨立為H或C1 -C2 烷基；及 R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代；或 R2 可與R4 一起，或R3 可與R5 一起，形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； Q為NR11 或O；或 Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代； R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 ，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 取代； R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R15 和R16 獨立為H或CH3 ； R17 為C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； 各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NR22 R23 、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C3 烷基、C1 ‑C3 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C3 烷基及C1 ‑C3 氟烷基視需要另經OH、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要另經F、OH、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其中該環視需要經F、OH、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代； R24 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R25 、SO2 NR26 R27 、COR28 、COOR28 或CONR29 R30 ； R25 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R26 和R27 獨立為H或CH3 ； R28 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R29 和R30 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； p為1、2或3；及 q為0、1、2或3； 其中p和q的總和是1至4的整數。
在另一種面向中，本發明提供一種式(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image003
其中： R1 為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； U為NR2 或CR3 ； 當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及 當U為CR3 時，V為NR5 ； X為CR6 或N； Y為CR7 或N； Z為CR8 或N； R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代； R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； Q為NR11 或O；或 Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代； R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 ； R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R15 和R16 獨立為H或CH3 ； R17 為C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 ； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代； n為0、1、2、3或4； p為1、2或3；及 q為0、1、2或3； 其中p和q的總和是1至4的整數。
在另一種面向中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含根據本文所述式的任一者之本發明化合物，或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的載體或賦形劑。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含二或更多種醫藥上可接受的載體及/或賦形劑。 本發明也提供包含投予本發明之化合物，或其醫藥上可接受的鹽的治療方法及用途。
在一種面向中，本發明提供一種於有此需要的對象中治療異常細胞生長特別是癌症的方法，包含對對象投予治療有效量之本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。本發明的化合物可呈單一劑投予或可與其他抗癌治療劑(包括適用於特定形式癌症的護理劑的標準品)組合投予。
在又一種面向中，本發明提供一種於有此需要的對象中治療異常細胞生長特別是癌症的方法，包含對對象投予一量之本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，組合上一量之額外抗癌治療劑，該等量一起有效地治療異常細胞生長。
在另一種面向中，本發明提供一種本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於在對象中治療異常細胞生長，特別是癌症。
在又一種面向中，本發明提供一種本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽在對象中治療異常細胞生長(特別是癌症)的用途。
在另一種面向中，本發明提供一種用於在有此需要的對象中治療異常細胞生長(特別是癌症)的醫藥組成物，該醫藥組成物包含本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，和醫藥上可接受的載體或賦形劑。
在另一種面向中，本發明提供一種本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於作為藥物，特別是治療異常細胞生長(諸如癌症)的藥物。
在又另一種面向中，本發明提供一種使用本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽於製造用於在對象中治療異常細胞生長(諸如癌症)的藥物的用途。
在另一種面向中，本發明提供一種於對象中治療CDK4所介導之疾患(disorder)的方法，包含以有效治療疾患(特別是癌症)的量，對對象投予本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含根據本文所述式的任一者之本發明化合物，及第二醫藥上活性劑。
在另一種面向中，本發明提供一種用於治療癌症之根據本文所述式的任一者之本發明化合物。其中該治療包含第二醫藥上活性劑的投予。
以下描述的本發明化合物的各個面向和實施態樣可以和與其所組合的實施態樣不一致之本文所述的本發明化合物的一個或多個其他實施態樣組合。
此外，以下描述本發明的各個實施態樣在其範圍內設想了本發明化合物之醫藥上可接受的鹽。因此，除非明確地相反指出，否則在本文所述的所有化合物的敘述中隱含有短語“或其醫藥上可接受的鹽”。
藉由參考以下對本發明較佳實施態樣的詳細描述和本文包括的實施例，可以更容易地理解本發明。應理解，提供本文使用的術語僅是為了描述而非意圖限制於具體實施態樣。另應理解，除非本文中具體定義，否則本文使用的術語將給出其在相關領域中已知的傳統含義。
如本文所用，除非另有說明，否則單數形式「一(a)」，「一(an)」和「該(the)」包括複數形式。例如，「一」取代基包括一個或多個取代基。當由技術領域中具有通常知識者考慮時，術語「約」意味著具有落入平均值的可接受標準誤差內的值。
本文所述的發明可適當地在不存在本文未具體公開的任何要素的情況下實施。因此，例如，在本文的各情況下，術語「包含」、「基本上(由)。..所組成」和「(由)。..所組成」中的任一者可以用其他兩個術語中的任一者置換。
「烷基」是指飽和的單價脂族烴基，包括具有指定碳原子數的直鏈和支鏈基團。烷基取代基通常含有1至12個碳原子(“C1 ‑C12 烷基”)，經常含有1至8個碳原子(“C1 ‑C8 烷基”)，或更常見的是1至6個碳原子(“C1 ‑C6 烷基”)，1至5個碳原子(“C1 ‑C5 烷基”)，1至4個碳原子(“C1 ‑C4 烷基”)或1至2個碳原子(“C1 -C2 烷基”)。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
當本文所述烷基視需要經取代時，可經一個或多個取代基取代，如藉由申請專利範圍進一步定義般，且除非另有說明，否則獨立地選擇取代基。取代基的總數可以等於烷基部分上的氫原子總數，達此種取代化學上合理的程度。視需要經取代的烷基基團通常含有1至6個視需要的取代基，有時1至5個視需要的取代基，1至4個視需要的取代基，或較佳1至3個視需要的取代基。
適用於烷基之視需要的取代基包括但不限於，C3 ‑C8 環烷基、3‑12員雜環基、C6 ‑C12 芳基及5‑12員雜芳基、鹵基、=O(側氧基)、=S(硫酮基)、=N-CN、=N-ORx 、=NRx 、‑CN、‑C(O)Rx 、‑CO2 Rx 、‑C(O)NRx Ry 、-SRx 、‑SORx 、‑SO2 Rx 、‑SO2 NRx Ry 、‑NO2 、‑NRx Ry 、‑NRx C(O)Ry 、‑NRx C(O)NRx Ry 、-NRx C(O)ORx 、‑NRx SO2 Ry 、‑NRx SO2 NRx Ry 、‑ORx 、‑OC(O)Rx 及‑OC(O)NRx Ry ；其中各Rx 和Ry 獨立為H、C1 ‑C8 烷基、C1 ‑C8 醯基、C2 ‑C8 烯基、C2 ‑C8 炔基、C3 ‑C8 環烷基、3‑12員雜環基、C6 ‑C12 芳基、或5‑12員雜芳基，或Rx 和Ry 可與彼等附接之N原子一起形成3‑12員雜環基或5‑12員雜芳基，各視需要含有1、2或3個選自O、N及S(O)q 的額外雜原子，其中q為0‑2；各Rx 和Ry 視需要經1至3個獨立選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、=O、=S、=N-CN、=N-OR'、=NR'、‑CN、‑C(O)R'、‑CO2 R'、‑C(O)NR'2 、‑SOR'、‑SO2 R'、‑SO2 NR'2 、-NO2 、‑NR'2 、‑NR'C(O)R'、‑NR'C(O)NR'2 、‑NR'C(O)OR'、‑NR'SO2 R'、‑NR'SO2 NR'2 、‑OR'、‑OC(O)R'及‑OC(O)NR'2 ，其中各R'獨立為H、C1 ‑C8 烷基、C1 ‑C8 醯基、C2 ‑C8 烯基、C2 ‑C8 炔基、C3 ‑C8 環烷基、3‑12員雜環基、C6 ‑C12 芳基、或C5 ‑C12 雜芳基；及其中各該C3 ‑C8 環烷基、3‑12員雜環基、C6 ‑C12 芳基及5‑12員雜芳基如本文進一步定義般視需要經取代。
烷基上的典型取代基包括鹵基、‑OH、C1 ‑C4 烷氧基、‑O‑C6 ‑C12 芳基、‑CN、=O、‑COORx 、‑OC(O)Rx 、‑C(O)NRx Ry 、‑NRx C(O)Ry 、–NRx Ry 、C3 ‑C8 環烷基、C6 ‑C12 芳基、5‑12員雜芳基及3‑12員雜環基；其中各Rx 和Ry 獨立為H或C1 ‑C4 烷基，或Rx 和Ry 可與彼等附接之N一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各視需要含有1、2或3個選自O、N及S(O)q 的額外雜原子，其中q為0‑2；其中各該C3 ‑C8 環烷基、C6 ‑C12 芳基、5‑12員雜芳基及3‑12員雜環基視需要經1至3個獨立選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、‑OH、=O、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 烷氧基、C1 ‑C6 鹵烷基、C1 ‑C6 羥烷基、C1 ‑C4 烷氧基‑C1 ‑C6 烷基、‑CN、‑NH2 、‑NH(C1 ‑C4 烷基)及‑N(C1 ‑C4 烷基)2 。
在一些情況下，經取代的烷基基團藉由提及取代基具體命名。例如，「鹵烷基」是指具有指定碳原子數的烷基基團，其經一個或多個(最多到可用的價數)鹵基取代基取代。通常，鹵烷基含有1-6個碳原子，1-5個碳原子，1-4個碳原子或1-2個碳原子和1、2、3、4或5個鹵原子(亦即，“C1 ‑C5 鹵烷基”、“C1 ‑C4 鹵烷基”或“C1 ‑C2 鹵烷基”)。
更具體地，氟化烷基可以具體地稱為「氟烷基」基團(例如，C1 ‑C5 、C1 ‑C4 或C1 -C2 氟烷基基團)，其通常經1、2、3、4或5個氟原子取代。因此，C1 ‑C4 氟烷基包括三氟甲基(‑CF3 )、二氟甲基(‑CF2 H)、氟甲基(‑CFH2 )、二氟乙基(‑CH2 CF2 H)等。如本文進一步描述的，此類基團可以另經適合於烷基基團的基團取代。
在本發明的一些實施態樣中，烷基和氟烷基視需要經一個或多個視需要的取代基取代，且較佳經1至3個視需要的取代基取代，取代基獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR’2 ，其中各R’獨立為H、C1 -C2 烷基或C1 -C2 -氟烷基。
類似地，「烷氧基烷基」是指具有指定碳原子數的烷基基團，其經一個或多個烷氧基取代基取代。烷氧基烷基通常在烷基部分含有1-4個碳原子，並經1、2或3個C1 ‑C4 烷氧基取代基取代。此類基團有時在本文中描述為C1 ‑C4 烷氧基-C1 ‑C4 烷基。
「胺基烷基」是指具有指定碳原子數的烷基，其經一個或多個經取代或未經取代的胺基取代，如此類基團在本文中進一步定義般。胺基烷基通常在烷基部分含有1-6個碳原子並經1、2或3個胺基取代基取代。因此，C1 ‑C6 胺基烷基包括，例如，胺基甲基(‑CH2 NH2 )、N,N ‑二甲基胺基乙基(‑CH2 CH2 N(CH3 )2 )、3‑(N ‑環丙基胺基)-丙基(‑CH2 CH2 CH2 NH‑c Pr)和N -吡咯烷基乙基(‑CH2 CH2‑ N‑吡咯烷基)。
「羥烷基」是指具有指定碳原子數的烷基基團，其經一個或多個羥基取代基取代，並且通常含有1-6個碳原子，較佳1-4個碳原子，和1、2或3個羥基(即，“C1 ‑C6 羥烷基”)。因此，C1 ‑C6 羥烷基包括羥甲基(‑CH2 OH)和2-羥乙基(‑CH2 CH2 OH)。
「烯基」是指如本文所定義的烷基基團，其由至少兩個碳原子和至少一個碳碳雙鍵所組成。通常，烯基基團具有2至20個碳原子(“C2 ‑C20 烯基”)，較佳2至12個碳原子(“C2 ‑C12 烯基”)，更佳2至8個碳原子(“C2 ‑C8 烯基”)，或2-6個碳原子(“C2 ‑C6 烯基”)，或2-4個碳原子(“C2 ‑C4 烯基”)。代表性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基，1-、2-或3-丁烯基等。烯基是未經取代的或經本文所述的適合於烷基的相同基團取代。
「炔基」是指如本文所定義的烷基基團，其由至少兩個碳原子和至少一個碳碳參鍵所組成。炔基基團具有2至20個碳原子(“C2 ‑C20 炔基”)，較佳2至12個碳原子(“C2 ‑C12 炔基”)，更佳2至8個碳原子(“C2 ‑C8 炔基”)，或2-6個碳原子(“C2 ‑C6 炔基”)，或2-4個碳原子(“C2 ‑C4 炔基”)。代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基，1-、2-或3-丁炔基等。炔基是未經取代的或經本文所述的適合於烷基的相同基團取代。
如本文所用的「伸烷基」是指具有指定碳原子數的二價烴基，其可以將兩個其他基團連接在一起。有時它指的是基團–(CH2 )t –，其中t是1-8，且較佳t是1-6，t是14或t是1-2。此類基團可以稱為C1 -C8 伸烷基、C1 -C6 伸烷基、C1 -C4 伸烷基等。在有指明時，伸烷基也可以經其他基團取代，並且可以包括一個或多個不飽和度(即，伸烯基或伸炔基部分)或環。伸烷基的開放價不必位於鏈的相對末端。因此，支鏈伸烷基諸如–CH(Me)–、 –CH2 CH(Me)–和–C(Me)2 –也包括在術語「伸烷基」的範圍內，環狀基團諸如環丙烷‑1,1‑二基和不飽和基團諸如伸乙烯基(‑CH=CH‑)或伸丙烯基(‑CH2 ‑CH=CH‑)亦然。當伸烷基描述成視需要經取代時，取代基包括通常存在於如本文所述的烷基上的那些。
「雜伸烷基」是指如上所述的伸烷基，其中伸烷基鏈的一個或多個非連續碳原子經-N(R)-、-O-或 -S(O)x -置換，其中R是H或適合二級胺基部份(secondary amino moiety)的取代基及x為0-2。例如，基團O-(CH2 )1-3 -是‘C2 -C4 ’-雜伸烷基，其中相應伸烷基碳原子中的一個經O置換。
「烷氧基」是指一價–O‑烷基，其中該烷基部分具有指定數目的碳原子。烷氧基通常含有1至8個碳原子(“C1 ‑C8 烷氧基”)，或1至6個碳原子(“C1 ‑C6 烷氧基”)，或1至4個碳原子(“C1 ‑C4 烷氧基”)。例如，C1 ‑C4 烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基(即，–OCH3 、‑OCH2 CH3 、‑OCH(CH3 )2 、‑OC(CH3 )3 )等。烷氧基是未經取代的或在烷基部分經本文所述的適合於烷基的相同基團取代。特別地，烷氧基可視需要經一個或多個鹵原子，特別是一個或多個氟原子取代，至多到烷基部分上存在的氫原子總數。此類基團稱為「鹵烷氧基」(或者，當經氟化時，更具體地說是「氟烷氧基」)具有指定碳原子數並經一個或多個鹵素取代基取代的基團。通常此類基團含有1-6個碳原子，較低佳1-4碳原子，有時1-2個碳原子，和1、2或3個鹵原子(即，“C1 ‑C6 鹵烷氧基”、“C1 ‑C4 鹵烷氧基”或“C1 ‑C2 鹵烷氧基”)。更具體地，氟化烷氧基可以具體地稱為「氟烷氧基」基團，例如C1 ‑C6 、C1 ‑C4 或C1 ‑C2 氟烷氧基基團，其通常經1、2或3個氟原子取代。因此，C1 ‑C4 氟烷氧基包括三氟甲氧基(‑OCF3 )、二氟甲氧基(‑OCF2 H)、氟甲氧基(‑OCFH2 )、二氟乙氧基(‑OCH2 CF2 H)等。
類似地，「硫烷氧基」是指一價–S‑烷基，其中該烷基部分具有指定數目的碳原子並且在烷基部分上視需要經本文所述的適合於烷基的相同基團取代。例如，C1 ‑C4 硫烷氧基包括–SCH3 和‑SCH2 CH3 。
「環烷基」是指含有指定數目碳原子的非芳族飽和碳環系統，其可以是單環狀、螺環狀、橋連或稠合之雙環或多環系統，其通過環烷基環的碳原子與基底分子(base molecule)連接。通常，本發明的環烷基含有3至12個碳原子(“C3 ‑C12 環烷基”)，較佳的3至8個碳原子(“C3 ‑C8 環烷基”)。部分不飽和的碳環可稱為「環烯基」環。環烷基及環烯基之環的代表性實例包括例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚三烯、金剛烷等。環烷基基團是未經取代的或經本文所述的適合於烷基的相同基團取代，除了環烷基環還可以經具有指定碳原子數的烷基基團取代，其可以另視需要經取代，如本文所述。
環烷基及環烯基環的說明性實例包括但不限於以下：
Figure 02_image005
「環烷基烷基」用於描述環烷基環，通常為C3 ‑C8 環烷基，其通過伸烷基連接子(通常為C1 ‑C4 伸烷基)與基底分子連接。環烷基烷基基團有時用碳環和連接子中的碳原子總數來描述，並且通常含有4-12個碳原子(“C4 ‑C12 環烷基烷基”)。因此，環丙基甲基是C4 ‑環烷基烷基，環己基乙基是C8 ‑環烷基烷基。環烷基烷基是未經取代或在環烷基和/或伸烷基部分經本文所述的適合於烷基的相同基團取代。
術語「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環狀(heterocyclic)」可互換使用，是指含有指定數目的環原子的非芳族飽和環系統，其包括至少一個選自N、O和S的雜原子作為環成員，其中環的S原子視需要經一個或兩個側氧基取代(即，S(O)x ，其中x為0、1或2)並且其中雜環狀環經由環原子與基底分子連接，該環原子可以是C或N。在具體指出的情況下，這類雜環狀環可以是部分不飽和的。雜環狀環包括螺環狀、橋連、或稠合到一個或多個其他雜環狀或碳環狀環上的環，其中這類螺環狀、橋連、或稠合的環本身可以是飽和、部分不飽和或芳族而達不飽和度或芳香性有化學意義的程度，限制條件為與基底分子的連接點是環系統的雜環狀部分的原子。較佳地，雜環狀環含有1至4個選自N、O和S(O)q 的雜原子作為環成員，更佳地1至2個環雜原子，限制條件為這類雜環狀環不含有兩個連續的氧原子。
雜環基係未經取代或經合適的取代基(例如本文所述的適合於烷基的相同基團)取代，除了雜環基環也可以經具有指定碳原子數的烷基基團(其可以如本文所述進一步視需要經取代)取代。這類取代基可以存在於與基礎分子連接的雜環狀環上、或存在於與附著於雜環狀環上的螺環狀、橋連、或稠合的環上。另外，環N原子視需要經適合於胺的基團取代，例如烷基、醯基、胺甲醯基、磺醯基等。
根據本文的定義，雜環通常包括3-12員雜環基、3-10員雜環基、3-8員雜環基，更佳地3-6員雜環基。 飽和雜環的例示說明性實例包括但不限於：
Figure 02_image007
部分不飽和雜環的例示說明性實例包括但不限於：
Figure 02_image009
橋連、稠合、或螺接雜環的例示說明性實例包括但不限於：
Figure 02_image011
在一些實施態樣中，雜環狀基含有3-12個環成員，包括碳和非碳雜原子二者，並且通常包含3-8或3-6個環成員。在某些較佳的實施態樣中，包含3-12員雜環的取代基係選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基和硫代嗎啉基環，其各者視需要如所述經特定的取代基取代至這種取代具有化學意義的程度。
在本發明的一些實施態樣中，環烷基和雜環基視需要經一個或多個視需要的取代基取代，並且較佳地經1至3個視需要的取代基取代，這些取代基獨立為F、OH、CN、NR’2 (其中各R’獨立為H、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基)、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。
應理解，除了在側氧基連接到N或S以形成硝基或磺醯基的情況，或者在某些雜芳族環諸如三嗪、三唑、四唑、
Figure 108114112-A0304-12-01
二唑、噻二唑等的情況之外，通常沒有超過兩個N、O或S原子連續連接。
術語「雜環基烷基」可用於描述特定大小的雜環狀基，其通過指定長度的伸烷基連接子與基底分子連接。通常，這類基團含有通過C1 ‑C4 伸烷基連接子與基底分子連接的視需要經取代的3-12員雜環。在如是指出的情況下，這類基團在伸烷基部分視需要經本文所述的適合於烷基的相同基團取代，並且在雜環狀部分經所述適合於雜環狀環的基團取代。
「芳基」或「芳族」是指具有眾所周知的芳香性特性的視需要經取代的單環狀或稠合的雙環狀或多環狀環系統，其中至少一個環含有完全共軛的π電子系統。通常，芳基含有6至20個碳原子(“C6 ‑C20 芳基”)作為環成員，較佳地6至14個碳原子(“C6 ‑C14 芳基”)或更佳地6至12個碳原子(“C6 ‑C12 芳基”)。稠合的芳基可包括與另一個芳基或雜芳基環稠合的芳基環(例如，苯環)或與飽和或部分不飽和的碳環狀或雜環狀環稠合的芳基環，限制條件是這類稠合環系統與基底分子的連接點是環系統之芳族部分的原子。芳基的實例包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、和四氫萘基。芳基是未經取代或如本文進一步描述的那樣經取代。
類似地，「雜芳基」或「雜芳族」是指具有眾所周知的芳香性特性的單環狀或稠合的雙環狀或多環狀環系統，其含有指定數目的環原子並且在芳族環中包括至少一個選自N、O和S的雜原子作為環成員。含括雜原子允許於5員環以及6員環中的芳香性。通常，雜芳基含有5至20個環原子(「5-20員雜芳基」)，較佳地5至14個環原子(「5-14員雜芳基」)，更佳地5至12個環原子(「5-12員雜芳基」)。雜芳基環經由雜芳族環的環原子與基底分子連接，從而保持芳香性。因此，6員雜芳基環可以經由環C原子與基底分子連接，而5員雜芳基環可以經由環C或N原子與基底分子連接。雜芳基也可以與另一個芳基或雜芳基環稠合或稠合到飽和或部分不飽和的碳環狀或雜環狀環，限制條件是這類稠合環系統與基底分子的連接點是環系統之雜芳族部分的原子。未經取代的雜芳基的實例通常包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異
Figure 108114112-A0304-12-01
唑、
Figure 108114112-A0304-12-01
唑、異噻唑、噻唑、三唑、
Figure 108114112-A0304-12-01
二唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、苯並呋喃、苯並噻吩、吲哚、苯並咪唑、吲唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、三嗪、萘啶和咔唑。在通常較佳的實施態樣中，5或6員雜芳基是選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異
Figure 108114112-A0304-12-01
唑基、
Figure 108114112-A0304-12-01
唑基、異噻唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基所組成群組、吡嗪基或噠嗪基環。雜芳基是未經取代或如本文進一步描述的那樣經取代。
本文中描述為視需要經取代的芳基和雜芳基部分可以經一個或多個取代基取代，除非另有說明，否則這些取代基是獨立選擇的。取代基的總數可以等於芳基、雜芳基或雜環基部分上的氫原子總數，而達這種取代有化學意義且在芳基和雜芳基環的情況下保持芳香性的程度。視需要經取代的芳基或雜芳基通常含有1至5個視需要的取代基，有時1至4個視需要的取代基，較佳地1至3個視需要的取代基，或更佳地1至2個視需要的取代基。
適用於芳基和雜芳基環之視需要的取代基包括但不限於：C1 ‑C8 烷基、C2 ‑C8 烯基、C2 ‑C8 炔基、C3 ‑C8 環烷基、3‑12員雜環基、C6 ‑C12 芳基和5-12員雜芳基；及鹵基、=O、‑CN、‑C(O)Rx 、‑CO2 Rx 、‑C(O)NRx Ry 、‑SRx 、‑SORx 、‑SO2 Rx 、‑SO2 NRx Ry 、‑NO2 、‑NRx Ry 、‑NRx C(O)Ry 、‑NRx C(O)NRx Ry 、‑NRx C(O)ORx 、‑NRx SO2 Ry 、‑NRx SO2 NRx Ry 、‑ORx 、‑OC(O)Rx 及‑OC(O)NRx Ry ；其中各Rx 和Ry 獨立為H、C1 ‑C8 烷基、C1 ‑C8 醯基、C2 ‑C8 烯基、C2 ‑C8 炔基、C3 ‑C8 環烷基、3‑12員雜環基、C6 ‑C12 芳基、或5‑12員雜芳基，或Rx 和Ry 可與彼等附接之N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各視需要含有1、2或3個選自O、N及S(O)z 的額外雜原子，其中Z為0‑2；各Rx 和Ry 視需要經1至3個獨立選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、=O、=S、=N-CN、=N-OR'、=NR'、‑CN、‑C(O)R'、‑CO2 R'、‑C(O)NR'2 、SR'、‑SOR'、‑SO2 R'、‑SO2 NR'2 、‑NO2 、‑NR'2 、‑NR'C(O)R'、‑NR'C(O)NR'2 、‑NR'C(O)OR'、‑NR'SO2 R'、‑NR'SO2 NR'2 、‑OR'、‑OC(O)R'及‑OC(O)NR'2 ，其中各R'獨立為H、C1 ‑C8 烷基、C1 ‑C8 醯基、C2 ‑C8 烯基、C2 ‑C8 炔基、C3 ‑C8 環烷基、3‑12員雜環基、C6 ‑C12 芳基、或5-12員雜芳基；及各該C1 ‑C8 烷基、C2 ‑C8 烯基、C2 ‑C8 炔基、C3 ‑C8 環烷基、3‑12員雜環基、C6 ‑C12 芳基及5‑12員雜芳基如本文進一步定義般視需要經取代。
在典型的實施態樣中，在芳基、雜芳基和雜環基環上之視需要的取代包括一個或多個取代基，及較佳1至3個取代基，取代基獨立地選自下列所組成群組：鹵基、C1 ‑C8 烷基、-OH、C1 ‑C8 烷氧基、-CN、=O、‑C(O)Rx 、‑COORx 、‑OC(O)Rx 、‑C(O)NRx Ry 、‑NRx C(O)Ry 、‑SRx 、-SORx 、‑SO2 Rx 、‑SO2 NRx Ry 、‑NO2 、–NRx Ry 、‑NRx C(O)Ry 、‑NRx C(O)NRx Ry 、‑NRx C(O)ORy –NRx SO2 Ry 、‑NRx SO2 NRx Ry 、‑OC(O)Rx 、‑OC(O)NRx Ry 、C3 ‑C8 環烷基、3‑12員雜環基、C6 ‑C12 芳基、5‑12員雜芳基、‑O‑(C3 ‑C8 環烷基)、‑O‑(3‑12員雜環基)、‑O‑(C6 ‑C12 芳基)及–O‑(5-12員雜芳基)；其中各Rx 和Ry 獨立為H或C1 ‑C4 烷基，或Rx 和Ry 可與彼等附接之N一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各視需要含有1、2或3個選自O、N及S(O)q 的額外雜原子，其中q為0‑2；及其中被描述為視需要的取代基或為Rx 或Ry 的一部分的各該C1 ‑C8 烷基、C1 ‑C8 烷氧基、C3 ‑C8 環烷基、3‑12員雜環基、C6 ‑C12 芳基、5‑12員雜芳基、‑O‑(C3 ‑C8 環烷基)、‑O‑(3‑12員雜環基)、‑O‑(C6 ‑C12 芳基)及–O‑(5-12員雜芳基)視需要經1至3個獨立選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、‑OH、=O、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 烷氧基、C1 ‑C6 鹵烷基、C1 ‑C6 羥烷基、C1 ‑C4 烷氧基-C1 ‑C6 烷基、‑CN、‑NH2 、‑NH(C1 ‑C4 烷基)、‑N(C1 ‑C4 烷基)2 及N-吡咯烷基。
單環狀雜芳基的實例包括但不限於：
Figure 02_image013
稠合雜芳基的例示說明性實例包括但不限於：
Figure 02_image015
Figure 02_image017
「芳基烷基」基團是指如本文所述的芳基，其通過伸烷基或類似的連接子與基底分子連接。芳基烷基藉環和連接基中的碳原子總數描述。因此，苯甲基是C7 ‑芳基烷基，苯乙基是C8 ‑芳基烷基。通常，芳基烷基含有7-16個碳原子(“C7 ‑C16 芳基烷基”)，其中芳基部分含有6-12個碳原子，而伸烷基部分含有1-4個碳原子。這類基團也可以表示成‑C1 ‑C4 伸烷基‑C6 ‑C12 芳基。
「雜芳基烷基」是指如上所述的雜芳基，其通過伸烷基連接子與基底分子連接，並且與「芳基烷基」的不同之處在於芳族部分的至少一個環原子是選自N、O和S的雜原子。雜芳基烷基有時於本文中根據環和連接子中組合的非氫原子(即，C、N、S和O原子)的總數來描述，但不包括取代基。因此，例如，吡啶基甲基可以稱為“C7 ”‑雜芳基烷基。通常，未經取代的雜芳基烷基含有6-20個非氫原子(包括C、N、S和O原子)，其中雜芳基部分通常含有5-12個原子，而伸烷基部分通常含有1-4個碳原子。這類基團也可以表示為‑C1 ‑C4 伸烷基-5-12員雜芳基。
類似地，「芳基烷氧基」和「雜芳基烷氧基」是指芳基和雜芳基通過雜伸烷基連接子(即，‑O‑伸烷基-)連接到基底分子，其中這些基團根據環和連接子中組合的非氫原子(即，C、N、S和O原子)的總數描述。因此，‑O‑CH2 ‑苯基和–O‑CH2 ‑吡啶基分別稱為C8 ‑芳基烷氧基和C8 ‑雜芳基烷氧基。
當芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基或雜芳基烷氧基被描述為視需要經取代時，取代基可以是在該基團的二價連接子部分上或在芳基或雜芳基部分上。視需要存在於伸烷基或雜伸烷基部分上的取代基與通常於上面描述用於烷基或烷氧基的那些相同，而視需要存在於芳基或雜芳基部分上的取代基則與通常於上面描述用於芳基或雜芳基的那些相同。
「羥基」是指OH基團。
「醯氧基」是指一價基團–OC(O)烷基，其中該烷基部分具有指定數目的碳原子(通常為C1 ‑C8 ，較佳C1 ‑C6 或C1 ‑C4 )，其視需要經適合於烷基的基團取代。因此，C1 ‑C4 醯氧基包括–OC(O)C1 ‑C4 烷基取代基，例如‑OC(O)CH3 。
「醯基」是指一價基團–C(O)烷基，其中該烷基部分具有指定數目的碳原子(通常為C1 ‑C8 ，較佳C1 ‑C6 或C1 ‑C4 )並且可以視需要經適合於烷基的基團取代，例如，F、OH或烷氧基。因此，視需要經取代的‑C(O)C1 ‑C4 烷基包括未經取代的醯基，諸如‑C(O)CH3 (即，乙醯基)和‑C(O)CH2 CH3 (即，丙醯基)，以及經取代的醯基，諸如‑C(O)CF3 (三氟乙醯基)、‑C(O)CH2 OH(羥基乙醯基)、‑C(O)CH2 OCH3 (甲氧基乙醯基)、‑C(O)CF2 H(二氟乙醯基)等。
「醯基胺基」是指一價基團，‑NHC(O)烷基或–NRC(O)烷基，其中該烷基部分具有指定數目的碳原子(通常為C1 ‑C8 ，較佳C1 ‑C6 或C1 ‑C4 )且視需要經適合於烷基的基團取代。因此，C1 ‑C4 醯基胺基包括–NHC(O)C1 ‑C4 烷基取代基，例如‑NHC(O)CH3 。
「芳氧基」或「雜芳氧基」是指視需要經取代的O‑芳基或O‑雜芳基，在各種情況下芳基和雜芳基如本文進一步定義。
「芳基胺基」或「雜芳基胺基」是指視需要經取代的-NH-芳基、-NR-芳基、-NH-雜芳基或-NR-雜芳基，在各種情況下芳基和雜芳基如本文進一步定義且R表示適合於胺的取代基例如，烷基、醯基、胺甲醯基或磺醯基等。
「氰基」是指‑C≡N基團。
「未經取代的胺基」是指基團–NH2 。當胺基被描述為經取代或視需要經取代時，該術語包括–NRx Ry 形式的基團，其中各個或Rx 和Ry 獨立為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、醯基、硫代醯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，在各種情況下具有指定數目的原子並且如本文所述視需要經取代。例如，「烷基胺基」是指基團–NRx Ry ，其中Rx 和Ry 中的一者是烷基部分而另一者是H，並且「二烷基胺基」是指 –NRx Ry ，其中Rx 和Ry 二者都是具有指定碳原子數的烷基部分(例如，–NH‑C1 ‑C4 烷基或–N(C1 ‑C4 烷基)2 )。通常，胺上的烷基取代基含有1至8個碳原子，較佳地1至6個碳原子，或更佳地1至4個碳原子。該術語還包括下列形式：其中Rx 和Ry 與彼等附接之N原子一起形成3‑12員雜環基或5‑12員雜芳基環，其之各者本身可以如本文對雜環基或雜芳基環所描述的那樣視需要經取代，且其可含有1至3個選自O、N及S(O)x 的額外雜原子作為環成員，其中x為0-2，限制條件是這類環不含有兩個連續的氧原子。
「鹵素」或「鹵基」是指氟、氯、溴和碘(F、Cl、Br、I)。較佳地，鹵基是指氟或氯(F或Cl)。
「視需要的」或「視需要」是指隨後描述的事件或情況可能但不必然發生，並且該描述包括該事件或情況發生的實例和不發生的實例。
術語「視需要經取代」和「經取代或未經取代」可以互換使用，以表明所描述的特定基團可不具有非氫取代基(即，未經取代)，或該基團可具有一個或多個非氫取代基(即，經取代)。如果沒有另外說明，可能存在的取代基總數等於所述基團的未經取代形式上存在的H原子數。當視需要的取代基經由雙鍵連接時，例如側氧基(=O)取代基，該基團佔據兩個可用的化合價，因此所包括的其他取代基的總數減少2。
經常地，視需要經取代的基團經1個或多個獨立選自視需要的取代基列表中的取代基取代。在一些實施態樣中，視需要經取代的基團經1、2、3或多於3個獨立選自視需要的取代基列表中的取代基取代。例如，描述為視需要經Rx 取代的烷基是指烷基視需要經1個或多個獨立地選自提供給烷基的Rx 取代基的列表中的Rx 取代基取代。在認為必要的情況下，本文中視需要經取代的基團的描述可以修改成稱該基團視需要經所指取代基中的1個或多個取代。在從替代物列表中選擇視需要的取代基的情況下，所選擇的基團是獨立選擇的並且可以相同或不同。
在整個揭示內容中，應理解視需要的取代基的數量和性質將限於使這類取代有化學意義的程度。
在一種面向中，本發明提供一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image019
其中： A為N或CH； R1 為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基或C1 -C2 烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； U為NR2 或CR3 ； 當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及 當U為CR3 時，V為NR5 ； X為CR6 或N； Y為CR7 或N； Z為CR8 或N； R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基、C1 ‑C4 氟烷氧基、C(O)Ra 、C(O)NRb 2 、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代，各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代，Ra 為C1 -C2 烷基，及各Rb 獨立為H或C1 -C2 烷基；及 R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代；或 R2 可與R4 一起，或R3 可與R5 一起，形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； Q為NR11 或O；或 Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代； R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 ，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 取代； R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R15 和R16 獨立為H或CH3 ； R17 為C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； 各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NR22 R23 、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C3 烷基、C1 ‑C3 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C3 烷基及C1 ‑C3 氟烷基視需要另經OH、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要另經F、OH、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其中該環視需要經F、OH、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代； R24 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R25 、SO2 NR26 R27 、COR28 、COOR28 或CONR29 R30 ； R25 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R26 和R27 獨立為H或CH3 ； R28 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R29 和R30 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； p為1、2或3；及 q為0、1、2或3； 其中p和q的總和是1至4的整數。
在另一種面向中，本發明提供一種式(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image021
其中： R1 為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； U為NR2 或CR3 ； 當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及 當U為CR3 時，V為NR5 ； X為CR6 或N； Y為CR7 或N； Z為CR8 或N； R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代； R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； Q為NR11 或O；或 Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代； R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 ； R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R15 和R16 獨立為H或CH3 ； R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 ； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代； n為0、1、2、3或4； p為1、2或3；及 q為0、1、2或3； 其中p和q的總和是1至4的整數。
在另一種面向中，本發明提供一種式(III)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image023
其中： R1 為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； U為NR2 或CR3 ； 當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及 當U為CR3 時，V為NR5 ； X為CR6 或N； Y為CR7 或N； Z為CR8 或N； R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代； R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； Q為NR11 或O；或 Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代； R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 ； R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R15 和R16 獨立為H或CH3 ； R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 ； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代； n為0、1、2、3或4； p為1、2或3；及 q為0、1、2或3； 其中p和q的總和是1至4的整數。
在另一種面向中，本發明提供一種式(IV)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image025
其中： R1 為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； U為NR2 或CR3 ； 當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及 當U為CR3 時，V為NR5 ； X為CR6 或N； Y為CR7 或N； Z為CR8 或N； R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代；及 R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代；或 R2 可與R4 一起，或R3 可與R5 一起，形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； Q為NR11 或O；或 Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代； R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 ； R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R15 和R16 獨立為H或CH3 ； R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 ； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代； R24 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R25 、SO2 NR26 R27 、COR28 、COOR28 或CONR29 R30 ； R25 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R26 和R27 獨立為H或CH3 ； R28 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R29 和R30 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； p為1、2或3；及 q為0、1、2或3； 其中p和q的總和是1至4的整數。
在另一種面向中，本發明提供一種式(V)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image027
其中： R1 為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； U為NR2 或CR3 ； 當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及 當U為CR3 時，V為NR5 ； X為CR6 或N； Y為CR7 或N； Z為CR8 或N； R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代；及 R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代；或 R2 可與R4 一起，或R3 可與R5 一起，形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； Q為NR11 或O；或 Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代； R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 ； R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R15 和R16 獨立為H或CH3 ； R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 ； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代； R24 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R25 、SO2 NR26 R27 、COR28 、COOR28 或CONR29 R30 ； R25 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R26 和R27 獨立為H或CH3 ； R28 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R29 和R30 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； p為1、2或3；及 q為0、1、2或3； 其中p和q的總和是1至4的整數。
在式(IV)和式(V)的常見實施態樣中，R2 與R4 一起，或R3 與R5 一起，形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代。
在一些實施態樣中，式(I)至(V)的化合物具有如式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)；(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)；(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)；(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)；及(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)中之一者所示的絕對立體化學：
Figure 02_image029
其中式(I-A)至(I-D)中的A為N或CH；式(II-A)至(II-D)中的A經N置換；式(III-A)至(III-D)中的A經CH置換；式(IV-A)至(IV-D)中的A經N置換；式(V-A)至(V-D)中的A經CH置換；或前述者中之一者之醫藥上可接受的鹽。
本文關於式(I)描述的各個面向和實施態樣也適用於式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物。 本文關於式(II)描述的各個面向和實施態樣也適用於式(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物。 本文關於式(III)描述的各個面向和實施態樣也適用於式(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物。 本文關於式(IV)描述的各個面向和實施態樣也適用於式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物。 本文關於式(V)描述的各個面向和實施態樣也適用於式(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物。 在式(I)的化合物中，A為N或CH。在一些實施態樣中，A為N。在其他實施態樣中，A為CH。
在式(I)的化合物中，R1 為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基或C1 -C2 烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R1 為F或Cl。在一些此類實施態樣中，R1 為F。在一些此類實施態樣中，R1 為Cl。
在式(I)的化合物中，U為NR2 或CR3 ；當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及 當U為CR3 時，V為NR5 。在一些實施態樣中，U為NR2 且V為N或CR4 。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在一些實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(I)的化合物中，X為CR6 或N。在一些實施態樣中，X為CR6 。在一些實施態樣中，X為N， 在式(I)的化合物中，Y為CR7 或N。在一些實施態樣中，Y為CR7 。在一些實施態樣中，Y為N。 在式(I)的化合物中，Z為CR8 或N。在一些實施態樣中，Z為CR8 。在一些實施態樣中，Z為N。
在式(I)的經常實施態樣中，X為CR6 ，Y為CR7 及Z為CR8 。在式(I)的其他實施態樣中，X、Y和Z中的至少一個為N。 在式(I)的一些實施態樣中，R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在一些此類實施態樣中，R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代。在其他此類實施態樣中，R2 和R3 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在式(I)的一些實施態樣中，R2 為C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代。在式(I)的一些實施態樣中，R3 為C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代。
在式(I)的一些實施態樣中，R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基、C1 ‑C4 氟烷氧基、C(O)Ra 、C(O)NRb 2 、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基；其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代，各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代，Ra 為C1 -C2 烷基，及各Rb 獨立為H或C1 -C2 烷基。
在一些此類實施態樣中，R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R4 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R20 為OH。在其他此類實施態樣中，R20 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。 在其他此類實施態樣中，R4 為C(O)Ra 或C(O)NRb 2 ，其中Ra 為C1 -C2 烷基，及各Rb 獨立為H或C1 -C2 烷基。在又其他此類實施態樣中，R4 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在式(I)的一些實施態樣中，R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。
在式(I)的其他實施態樣中，R2 可與R4 一起，或R3 可與R5 一起，形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代。
在式(I)的一些實施態樣中，R2 與R4 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有O作為額外雜原子。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有NR24 作為額外雜原子。
在式(I)的一些實施態樣中，R3 與R5 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有O作為額外雜原子。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有NR24 作為額外雜原子。
在式(I)的化合物中，R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 。在一些實施態樣中，R6 為F或Cl。在一些此類實施態樣中，R6 為F。在一些此類實施態樣中，R6 為Cl。在一些實施態樣中，R6 為H。在其他實施態樣中，R6 為CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 。
在式(I)的化合物中，R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R7 為H。在一些此類實施態樣中，R8 為H。在一些此類實施態樣中，R7 和R8 為H。
在式(I)的化合物中，R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 。在式(I)的較佳施態樣中，R9 為OH。
在式(I)的化合物中，各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，n為0及R10 不存在。在其他實施態樣中，n為1或2及R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基。在一些實施態樣中，n為1或2及R10 獨立為F或CH3 。
在式(I)的一些實施態樣中，Q為NR11 或O。在一些實施態樣中，Q為O。在一些實施態樣中，Q為O，p為2及q為1。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(I)的其他實施態樣中，Q為NR11 。在一些實施態樣中，Q為NR11 ，p為2及q為1。在一些此類實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在其他此類實施態樣中，R11 為COR17 。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(I)的一些實施態樣中，Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(I)的化合物中，R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 ，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 取代。
在一些實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在其他實施態樣中，R11 為COR17 。在又其他實施態樣中，R11 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 取代。在一些此類實施態樣中，R11 為經SO2 R14 或COR17 取代之C1 ‑C4 烷基。在一些此類實施態樣中，R11 為經R20 取代之C1 ‑C4 烷基。
在式(I)的化合物中，R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 烷基。在一些此類實施態樣中，R14 為C1 -C2 烷基。在一些實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 氟烷基。在一些此類實施態樣中，R14 為C1 -C2 氟烷基。在特定實施態樣中，R14 為CH3 或C2 H5 。
在式(I)的化合物中，各R15 和R16 獨立為H或CH3 。
在式(I)的化合物中，R17 為C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。在一些實施態樣中，R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R17 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在式(I)的化合物中，各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。
在式(I)的化合物中，各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NR22 R23 、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在一些實施態樣中，各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 。在一些此類實施態樣中，R20 為OH。在一些此類實施態樣中，R20 為OH、C1 ‑C2 烷氧基或NR22 R23 。在一些此類實施態樣中，R20 為OH。在一些實施態樣中，R20 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在式(I)的化合物中，各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，各R21 獨立為F、OH或C1 ‑C4 烷基。
在式(I)的一些實施態樣中，各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C3 烷基、C1 ‑C3 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C3 烷基及C1 ‑C3 氟烷基視需要另經OH、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要另經F、OH、C1 ‑C2 烷基、C1 ‑C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代。
在一些此類實施態樣中，各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基。在一些此類實施態樣中，各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基。
在式(I)的一些實施態樣中，R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其中該環視需要經F、OH、C1 ‑C2 烷基、C1 ‑C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代。在一些此類實施態樣中，R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F、OH或C1 ‑C2 烷基取代。
在式(I)的化合物中，R24 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R25 、SO2 NR26 R27 、COR28 、COOR28 或CONR29 R30 。在一些實施態樣中，R24 為H或C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，R24 為H或C1 ‑C2 烷基。
在式(I)的化合物中，R25 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R25 為C1 ‑C2 烷基。
在式(I)的化合物中，各R26 和R27 獨立為H或CH3 。
在式(I)的化合物中，R28 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，R28 為視需要經OH或C1 ‑C2 烷氧基取代之C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，R28 為C1 ‑C2 烷基。
在式(I)的化合物中，各R29 和R30 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，各R29 和R30 獨立為H或C1 ‑C4 烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經OH或C1 ‑C2 烷氧基取代。在一些實施態樣中，各R29 和R30 獨立為H或C1 ‑C2 烷基。
在式(I)的化合物中，m為0、1或2。在一些實施態樣中，m為2。 在式(I)的化合物中，n為0、1、2、3或4。在一些實施態樣中，n為0及R10 不存在。在一些實施態樣中，n為1或2。 在式(I)的化合物中，p為1、2或3；其中p和q的總和是1至4的整數。在一些實施態樣中，p為2。在其他實施態樣中，p為1。在一些實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。 在式(I)的化合物中，q為0、1、2或3；其中p和q的總和是1至4的整數。在一些實施態樣中，q為1。在其他實施態樣中，q為0。在一些實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。
在一些實施態樣中，p為2且q為1。在其他實施態樣中，p為1且q為1。在其他實施態樣中，p為1且q為0。在另外的實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：A為N；R1 為Cl；U為NR2 及V為CR4 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：A為N；R1 為Cl；U為CR3 及V為NR5 ；R3 為C1 ‑C5 烷基；或R3 為i-C3 H7 ；R5 為C1 ‑C4 烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在較佳實施態樣中，本發明提供一種式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：A為N；R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一較佳實施態樣中，本發明提供一種式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：A為N；R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一實施態樣中，本發明提供一種式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：A為N；R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一較佳實施態樣中，本發明提供一種式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：A為CH；R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：A為CH；R1 為Cl；U為CR3 及V為NR5 ；R3 為C1 ‑C5 烷基；或R3 為i-C3 H7 ；R5 為C1 ‑C4 烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
本文關於式(I)描述的各面向和實施態樣中也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(II)-(XII)的化合物。
在式(II)的化合物中，R1 為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R1 為F或Cl。在一些實施態樣中，R1 為F。在一些實施態樣中，R1 為Cl。 在式(II)的化合物中，X為CR6 或N。在一些實施態樣中，X為CR6 。在一些實施態樣中，X為N， 在式(II)的化合物中，Y為CR7 或N。在一些實施態樣中，Y為CR7 。在一些實施態樣中，Y為N。 在式(II)的化合物中，Z為CR8 或N。在一些實施態樣中，Z為CR8 。在一些實施態樣中，Z為N。 在式(II)的經常實施態樣中，X為CR6 ，Y為CR7 及Z為CR8 。在式(II)的其他實施態樣中，X、Y和Z中的至少一個為N。
在式(II)的化合物中，U為NR2 或CR3 ；當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及當U為CR3 時，V為NR5 。在一些實施態樣中，U為NR2 且V為N或CR4 。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在其他實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(II)的一些實施態樣中，U為NR2 和R2 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3‑6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3‑6員雜環基視需要經R21 取代。
在式(II)的化合物中，R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3‑6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3‑6員雜環基視需要經R21 取代。
在一些此類實施態樣中，R2 為C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R20 為視需要經R20 取代的C1 ‑C5 烷基。在一些此類實施態樣中，R20 為OH。在特定實施態樣中，R2 為CH3 、C2 H5 、n-C3 H7 、i-C3 H7 、n-C4 H9 、s-C4 H9 、 i-C4 H9 、t-C4 H9 、CHF2 或CH2 CHF2 (即，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、二氟甲基或二氟乙基)，各視需要經R20 取代。在具體實施態樣中，R2 為異丙基或第三丁基。在具體實施態樣中，R2 為異丙基(i-C3 H7 )。在一些實施態樣中，R2 為視需要經R20 取代的C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中R20 為OH。
在其他實施態樣中，R2 為C3 ‑C8 環烷基或3‑6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3‑6員雜環基視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，R2 為視需要經R21 取代的3‑6雜環基。在特定實施態樣中，R2 為氧雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-3-基，各視需要經R21 取代。在具體實施態樣中，R2 為氧雜環丁烷-3-基。在其他實施態樣中，R2 為C3 ‑C8 環烷基，其中該C3 ‑C8 環烷基視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，R21 為F、OH或C1 ‑C4 烷基。
在前述其中U為NR2 的一些實施態樣中，V為N。在前述其中U為NR2 的其他實施態樣中，V為CR4 。
在式(II)的其他實施態樣中，U為CR3 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3‑6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3‑6員雜環基視需要經R21 取代。
在一些此類實施態樣中，R3 為C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R3 為視需要經R20 取代的C1 ‑C5 烷基。在一些此類實施態樣中，R20 為OH或NR22 R23 。在一些此類實施態樣中，R20 為OH。在一些此類實施態樣中，R3 為CH3 、C2 H5 、n-C3 H7 、i-C3 H7 、n-C4 H9 、s-C4 H9 、 i-C4 H9 、t-C4 H9 、CHF2 或CH2 CHF2 ，各視需要經R20 取代。在具體實施態樣中，R3 為i-C3 H7 或t-C4 H9 (即，異丙基或第三丁基)。在具體實施態樣中，R2 為異丙基。
在其他實施態樣中，R3 為C3 ‑C8 環烷基或3‑6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3‑6員雜環基視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，R3 為視需要經R21 取代的3‑6雜環基。在特定實施態樣中，R3 是視需要經R21 取代的氧雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-3-基。在一些此類實施態樣中，R21 為F、OH或C1 ‑C4 烷基。在具體實施態樣中，R3 為氧雜環丁烷-3-基。在其他實施態樣中，R3 為C3 ‑C8 環烷基，其中該C3 ‑C8 環烷基視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，R21 為F、OH或C1 ‑C4 烷基。
在前述其中U為CR3 的實施態樣中，V為NR5 。
在式(II)的一些實施態樣中，當U為NR2 時，V為CR4 。
在式(II)的化合物中，R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R4 為H。在其他實施態樣中，R4 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基。在一些此類實施態樣中，R20 為OH、OCH3 、NH2 、NHCH3 或NH(CH3 )2 。在一些此類實施態樣中，R20 為OH或NH2 。在一些此類實施態樣中，R20 為OH。在某些實施態樣中，R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C2 烷基，其中R20 為OH或NH2 。在具體實施態樣中，視需要經R20 取代的R4 (即，R4 -R20 )為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、CH2 CH2 OH或CH2 NH2 (即，甲基、乙基、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基或胺基甲基)。在一些實施態樣中，經R20 取代的R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 。在其他此類實施態樣中，R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 氟烷基。在其他實施態樣中，R4 為C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代。
在式(II)的一些實施態樣中，當U為CR3 時，V為NR5 。
在式(II)的化合物中，R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R5 為H。在其他實施態樣中，R5 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R5 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基。在其他此類實施態樣中，R5 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 氟烷基。在具體實施態樣中，R5 為C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基。在具體實施態樣中，R5 為CH3 、C2 H5 、CHF2 或CH2 CHF2 (即甲基、乙基、二氟甲基或二氟乙基)。
在式(II)的化合物中，R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 。在一些實施態樣中，R6 為H。在其他實施態樣中，R6 為F。在其他實施態樣中，R6 為Cl。在另外的實施態樣中，R6 為CN。在其他實施態樣中，R6 為CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 。
在式(II)的化合物中，R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基、C1 ‑C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C2 烷基、C1 ‑C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代。
在式(II)的一些實施態樣中，R7 為H。在其他實施態樣中，R7 為F或Cl。在另外的實施態樣中，R7 為C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R7 為視需要經R20 取代的CH3 。在一些實施態樣中，R7 為CH3 。
在式(II)的一些實施態樣中，R8 為H。在其他實施態樣中，R8 為F或Cl。在另外的實施態樣中，R8 為C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R8 為視需要經R20 取代的CH3 。在一些實施態樣中，R8 為CH3 。
在一些實施態樣中，R7 和R8 為H。
在式(II)的化合物中，R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 。在一些較佳實施態樣中，R9 為OH。在其他實施態樣中，R9 為NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 。在另外的實施態樣中，R9 為H。
在式(II)的化合物中，各R10 獨立為F、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，n為0且R10 不存在。在其他實施態樣中，n為1、2、3或4及各R10 獨立為F、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在其他實施態樣中，n為1或2及R10 獨立為F、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基。在一些實施態樣中，n為1或2且R10 獨立為F或CH3 。
在式(II)的化合物中，Q為NR11 或O；或Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。
在式(II)的一些實施態樣中，Q為NR11 。在一些實施態樣中，Q為NR11 ，p為2及q為1。在一些此類實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在其他此類實施態樣中，R11 為COR17 。在一些此類實施態樣中，n為0且R10 不存在。
在式(II)的化合物中，R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 。在一些實施態樣中，R11 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R11 為H。在其他實施態樣中，R11 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R11 為C1 ‑C4 烷基。在其他實施態樣中，R11 為C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R11 為SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 。在一些實施態樣中，R11 為SO2 R14 或SO2 NR15 R16 。在一些實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在其他實施態樣中，R11 為SO2 NR15 R16 。在一些實施態樣中，R11 為COR17 、COOR17 或CONR18 R19 。在一些實施態樣中，R11 為COR17 。在一些實施態樣中，R11 為COOR17 。在其他實施態樣中，R11 為CONR18 R19 。
在式(II)的其他實施態樣中，Q為O。在一些實施態樣中，Q為O，p為2及q為1。在一些此類實施態樣中，n為0且R10 不存在。
在式(II)另外的實施態樣中，Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。在一些此類的實施態樣中，R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。在其他此類的實施態樣中，R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。在一些此類的實施態樣中，R12 和R13 一起形成視需要經取代的4員雜環狀環。在其他此類的實施態樣中，R12 和R13 一起形成視需要經取代的5員雜環狀環。在其他此類的實施態樣中，R12 和R13 一起形成視需要經取代的6員雜環狀環。在各情況下，該4-6員雜環狀環含有NR11 或O作為環成員且視需要另經R10 取代，其中R10 和R11 各者如本文所進一步定義者。在一些此類實施態樣中，n為0且R10 不存在。
在前述實施態樣中，各R10 獨立為選自本文所定義的群組。
在式(II)的化合物中，R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 氟烷基。在具體實施態樣中，R14 為CH3 或C2 H5 (即，甲基或乙基)。
在式(II)的化合物中，各R15 和R16 獨立為H或CH3 。
在式(II)的化合物中，R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R17 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，R17 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 氟烷基。在具體實施態樣中，R17 為CH3 或C2 H5 。
在式(II)的化合物中，各R18 和R19 獨立為為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，各R18 和R19 獨立為H或視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，各R18 和R19 獨立為H或視需要經R20 取代的C1 ‑C4 氟烷基。在具體實施態樣中，各R18 和R19 獨立為H、CH3 或C2 H5 。
在式(II)的化合物中，各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 。在一些實施態樣中，R20 為OH。在一些此類實施態樣中，R20 為OH、C1 ‑C2 烷氧基或NR22 R23 。在其他實施態樣中，R20 為C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基。在另外的實施態樣中，R20 為CN。在又其他實施態樣中，R20 為NR22 R23 。
在式(II)的化合物中，各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，R21 為F。在一些實施態樣中，R21 為OH。在一些實施態樣中，各R21 獨立為F、OH或C1 ‑C4 烷基。在其他實施態樣中，R21 為CN。在其他實施態樣中，R21 為C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。
在式(II)的化合物中，各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基；或R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代。
在一些實施態樣中，各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基。在具體實施態樣中，各R22 和R23 獨立為H或CH3 。在其他實施態樣中，R22 和R23 與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代。
在式(II)的化合物中，n為0、1、2、3或4。在一些實施態樣中，n為0且R10 不存在。在其他實施態樣中，n為1、2、3或4且R10 如本文所定義。在一些實施態樣中，n為1或2。
在式(II)的化合物中，p為1、2或3；及q為0、1、2或3；其中p和q的總和是1至4的整數。在一些實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。
在一些實施態樣中，p為2且q為1。在其他實施態樣中，p為2且q為2。在一些實施態樣中，p為1且q為0。在其他實施態樣中，p為1且q為1。在又其他實施態樣中，p為1且q為2。在另外的實施態樣中，p為1且q為3。在一些實施態樣中，p為2。在其他實施態樣中，p為1。在一些實施態樣中，q為1。在其他實施態樣中，q為0。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；U為NR2 及V為CR4 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；Z為CR8 ；R7 和R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；U為CR3 及V為NR5 ；R3 為C1 ‑C5 烷基；或R3 為i-C3 H7 ；R5 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；Z為CR8 ；R7 和R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在較佳實施態樣中，本發明提供一種式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中：R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一較佳實施態樣中，本發明提供一種式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中：R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在式(III)的化合物中，R1 為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R1 為F或Cl。在一些實施態樣中，R1 為F。在一些實施態樣中，R1 為Cl。
在式(III)的化合物中，X為CR6 或N。在一些實施態樣中，X為CR6 。在一些實施態樣中，X為N，
在式(III)的化合物中，Y為CR7 或N。在一些實施態樣中，Y為CR7 。在一些實施態樣中，Y為N。
在式(III)的化合物中，Z為CR8 或N。在一些實施態樣中，Z為CR8 。在一些實施態樣中，Z為N。
在式(III)的經常實施態樣中，X為CR6 ，Y為CR7 及Z為CR8 。在式(III)的其他實施態樣中，X、Y和Z中的至少一個為N。
在式(III)的化合物中，U為NR2 或CR3 ；當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及當U為CR3 時，V為NR5 。在一些實施態樣中，U為NR2 且V為N或CR4 。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在其他實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(III)的一些實施態樣中，U為NR2 和R2 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在式(III)的化合物中，R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在一些此類實施態樣中，R2 為C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R2 為視需要經R20 取代的C1 ‑C5 烷基。在一些此類實施態樣中，R20 為OH。在特定實施態樣中，R2 為CH3 、C2 H5 、n-C3 H7 、i-C3 H7 、n-C4 H9 、s-C4 H9 、 i-C4 H9 、t-C4 H9 、CHF2 或CH2 CHF2 (即，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、二氟甲基或二氟乙基)，各視需要經R20 取代。在具體實施態樣中，R2 為異丙基或第三丁基。在具體實施態樣中，R2 為異丙基。在一些實施態樣中，R2 為視需要經R20 取代的C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中R20 為OH。
在其他實施態樣中，R2 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，R2 為視需要經R21 取代的3-6員雜環基。在特定實施態樣中，R2 為氧雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-3-基，各視需要經R21 取代。在具體實施態樣中，R2 為氧雜環丁烷-3-基。在其他實施態樣中，R2 為C3 ‑C8 環烷基，其中該C3 ‑C8 環烷基視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，R21 為F、OH或C1 ‑C4 烷基。
在一些此類實施態樣中，R3 為C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R3 為視需要經R20 取代的C1 ‑C5 烷基。在一些此類實施態樣中，R20 為OH或NR22 R23 。在一些此類實施態樣中，R20 為OH。在一些此類實施態樣中，R3 為CH3 、C2 H5 、n-C3 H7 、i-C3 H7 、n-C4 H9 、s-C4 H9 、 i-C4 H9 、t-C4 H9 、CHF2 或CH2 CHF2 ，各視需要經R20 取代。在具體實施態樣中，R3 為i-C3 H7 或t-C4 H9 (即，異丙基或第三丁基)。在具體實施態樣中，R2 為異丙基。
在其他實施態樣中，R3 為C3 ‑C8 環烷基或3‑6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3‑6員雜環基視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，R3 為視需要經R21 取代的3‑6雜環基。在特定實施態樣中，R3 是視需要經R21 取代的氧雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-3-基。在一些此類實施態樣中，R21 為F、OH或C1 ‑C4 烷基。在具體實施態樣中，R3 為氧雜環丁烷-3-基。在其他實施態樣中，R3 為C3 ‑C8 環烷基，其中該C3 ‑C8 環烷基視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，R21 為F、OH或C1 ‑C4 烷基。
在前述其中U為CR3 的實施態樣中，V為NR5 。
在式(III)的一些實施態樣中，當U為NR2 時，V為CR4 。
在式(III)的化合物中，R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R4 為H。在其他實施態樣中，R4 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基。在一些此類實施態樣中，R20 為OH、OCH3 、NH2 、NHCH3 或NH(CH3 )2 。在一些此類實施態樣中，R20 為OH或NH2 。在一些此類實施態樣中，R20 為OH。在某些實施態樣中，R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C2 烷基，其中R20 為OH或NH2 。在具體實施態樣中，R4 -R20 為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、CH2 CH2 OH或CH2 NH2 (即，甲基、乙基、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基或胺基甲基)。在一些實施態樣中，經R20 取代的R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 。在其他此類實施態樣中，R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 氟烷基。在其他實施態樣中，R4 為C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代。
在式(III)的一些實施態樣中，當U為CR3 時，V為NR5 。
在式(III)的化合物中，R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R5 為H。在其他實施態樣中，R5 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R5 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基。在其他此類實施態樣中，R5 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 氟烷基。在具體實施態樣中，R5 為C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基。在具體實施態樣中，R5 為CH3 、C2 H5 、CHF2 或CH2 CHF2 (即甲基、乙基、二氟甲基或二氟乙基)。
在式(III)的化合物中，R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 。在一些實施態樣中，R6 為H。在其他實施態樣中，R6 為F。在其他實施態樣中，R6 為Cl。在另外的實施態樣中，R6 為CN。在其他實施態樣中，R6 為CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 。
在式(III)的化合物中，R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基、C1 ‑C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C2 烷基、C1 ‑C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代。
在式(III)的一些實施態樣中，R7 為H。在其他實施態樣中，R7 為F或Cl。在另外的實施態樣中，R7 為C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R7 為視需要經R20 取代的CH3 。在一些實施態樣中，R7 為CH3 。
在式(III)的一些實施態樣中，R8 為H。在其他實施態樣中，R8 為F或Cl。在另外的實施態樣中，R8 為C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R8 為視需要經R20 取代的CH3 。在一些實施態樣中，R8 為CH3 。
在一些實施態樣中，R7 和R8 為H。
在式(III)的化合物中，R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 。在一些較佳實施態樣中，R9 為OH。在其他實施態樣中，R9 為NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 。在另外的實施態樣中，R9 為H。
在式(III)的化合物中，各R10 獨立為F、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，n為0且R10 不存在。在其他實施態樣中，n為1、2、3或4及各R10 獨立為F、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在其他實施態樣中，n為1或2及R10 獨立為F、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基。在一些實施態樣中，n為1或2且R10 獨立為F或CH3 。
在式(III)的化合物中，Q為NR11 或O；或Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。
在式(III)的一些實施態樣中，Q為NR11 。在一些實施態樣中，Q為NR11 ，p為2及q為1。在一些此類實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在其他此類實施態樣中，R11 為COR17 。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(III)的化合物中，R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 。在一些實施態樣中，R11 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R11 為H。在其他實施態樣中，R11 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R11 為C1 ‑C4 烷基。在其他實施態樣中，R11 為C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R11 為SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 。在一些實施態樣中，R11 為SO2 R14 或SO2 NR15 R16 。在一些實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在其他實施態樣中，R11 為SO2 NR15 R16 。在一些實施態樣中，R11 為COR17 、COOR17 或CONR18 R19 。在一些實施態樣中，R11 為COR17 。在一些實施態樣中，R11 為COOR17 。在其他實施態樣中，R11 為CONR18 R19 。
在式(III)的其他實施態樣中，Q為O。在一些實施態樣中，Q為O，p為2及q為1。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(III)另外的實施態樣中，Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。在一些此類實施態樣中，R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。在其他此類實施態樣中，R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。在一些此類的實施態樣中，R12 和R13 一起形成視需要經取代的4員雜環狀環。在其他此類的實施態樣中，R12 和R13 一起形成視需要經取代的5員雜環狀環。在其他此類的實施態樣中，R12 和R13 一起形成視需要經取代的6員雜環狀環。在各情況下，該4-6員雜環狀環含有NR11 或O作為環成員且視需要另經R10 取代，其中R10 和R11 各者如本文所進一步定義者。在一些此類實施態樣中，n為0且R10 不存在。
在前述實施態樣中，各R10 獨立為選自本文所定義的基團。
在式(III)的化合物中，R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 氟烷基。在具體實施態樣中，R14 為CH3 或C2 H5 (即，甲基或乙基)。
在式(III)的化合物中，各R15 和R16 獨立為H或CH3 .
在式(III)的化合物中，R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R17 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，R17 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 氟烷基。在具體實施態樣中，R17 為CH3 或C2 H5 。
在式(III)的化合物中，各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，各R18 和R19 獨立為H或視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，各R18 和R19 獨立為H或視需要經R20 取代的C1 ‑C4 氟烷基。在具體實施態樣中，各R18 和R19 獨立為H、CH3 或C2 H5 。
在式(III)的化合物中，各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 。在一些實施態樣中，R20 為OH。在一些此類實施態樣中，R20 為OH、C1 ‑C2 烷氧基或NR22 R23 。在其他實施態樣中，R20 為C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基。在另外的實施態樣中，R20 為CN。在又其他實施態樣中，R20 為NR22 R23 。
在式(III)的化合物中，各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，R21 為F。在一些實施態樣中，R21 為OH。在一些實施態樣中，各R21 獨立為F、OH或C1 ‑C4 烷基。在其他實施態樣中，R21 為CN。在其他實施態樣中，R21 為C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。
在式(III)的化合物中，各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基；或R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代。
在一些實施態樣中，各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基。在具體實施態樣中，各R22 和R23 獨立為H或CH3 。在其他實施態樣中，R22 和R23 與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代。
在式(III)的化合物中，n為0、1、2、3或4。在一些實施態樣中，n為0及R10 不存在。在其他實施態樣中，n為1、2、3或4且R10 如本文所定義。在一些實施態樣中，n為1或2。
在式(III)的化合物中，p為1、2或3；及q為0、1、2或3；其中p和q的總和是1至4的整數。在一些實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。
在一些實施態樣中，p為2且q為1。在其他實施態樣中，p為2且q為2。在一些實施態樣中，p為1且q為0。在其他實施態樣中，p為1且q為1。在又其他實施態樣中，p為1且q為2。在另外的實施態樣中，p為1且q為3。在一些實施態樣中，p為2。在其他實施態樣中，p為1。在一些實施態樣中，q為1。在其他實施態樣中，q為0。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；U為NR2 及V為CR4 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；Z為CR8 ；R7 和R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；U為CR3 及V為NR5 ；R3 為C1 ‑C5 烷基；或R3 為i-C3 H7 ；R5 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；Z為CR8 ；R7 和R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在較佳實施態樣中，本發明提供一種式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一較佳實施態樣中，本發明提供一種式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，或一種式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；U為NR2 及V為CR4 ；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R4 為H或C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代；或R4 為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、CH2 CH2 OH或CH2 NH2 ；X為CR6 ；R6 為H或F；Y為CR7 ；Z為CR8 ；R7 和R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在；Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；及R14 為C1 ‑C4 烷基；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，或一種式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；U為CR3 且V為NR5 ；R3 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R3 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R5 為H或C1 ‑C4 烷基；或R5 為H或CH3 ；X為CR6 ；R6 為H或F；Y為CR7 ；Z為CR8 ；R7 和R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在；Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；及R14 為C1 ‑C4 烷基；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，或一種式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；U為NR2 且V為N；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；X為CR6 ；R6 為H或F；Y為CR7 ；Z為CR8 ；R7 和R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在；Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；及R14 為C1 ‑C4 烷基；p為2；及q為1。
在式(IV)的化合物中，R1 為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R1 為F或Cl。在一些實施態樣中，R1 為F。在一些實施態樣中，R1 為Cl。
在式(IV)的化合物中，U為NR2 或CR3 ；當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及當U為CR3 時，V為NR5 。在一些實施態樣中，U為NR2 且V為N或CR4 。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在一些實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(IV)的化合物中，X為CR6 或N。在一些實施態樣中，X為CR6 。在一些實施態樣中，X為N，
在式(IV)的化合物中，Y為CR7 或N。在一些實施態樣中，Y為CR7 。在一些實施態樣中，Y為N。
在式(IV)的化合物中，Z為CR8 或N。在一些實施態樣中，Z為CR8 。在一些實施態樣中，Z為N。
在式(IV)的經常實施態樣中，X為CR6 ，Y為CR7 及Z為CR8 。在式(IV)的其他實施態樣中，X、Y和Z中的至少一個為N。
在式(IV)的一些實施態樣中，R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在一些此類實施態樣中，R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代。在其他此類實施態樣中，R2 和R3 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。在一些實施態樣中，R2 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中，R20 為OH。在一些實施態樣中，R3 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH。
在式(IV)的一些實施態樣中，R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH。
在式(IV)的一些實施態樣中，R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R5 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基。在一些此類實施態様中，R20 為OH。
在式(IV)的一些實施態樣中，R2 可與R4 一起，或R3 可與R5 一起，形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代。可以理解的是R2 與R4 一起，或R3 與R5 一起，組合上彼等通過C3- C5 伸烷基C3- C5 雜伸烷基連接子附接之原子，該連接子如本文進一步定義般視需要經取代。
在式(IV)的一些實施態樣中，R2 與R4 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有O作為額外雜原子。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有NR24 作為額外雜原子。
在一些實施態樣中，R2 與R4 一起形成沒有含額外雜原子的5員環(即，吡咯烷)，其視需要經R21 取代。在其他實施態樣中，R2 與R4 一起形成沒有含額外雜原子的6員環(即，哌啶)，其視需要經R21 取代。在其他實施態樣中，R2 與R4 一起形成含有NR24 的6員環(即，哌嗪)，其視需要經R21 取代。在另外的實施態樣中，R2 與R4 一起形成含有O或S的6員環(即，嗎啉或硫代嗎啉)，其視需要經R21 取代。在另外的實施態樣中，R2 與R4 一起形成7員環，其可沒有含額外雜原子(即，高哌啶)或可含有NR24 (即，高哌嗪)，在各情況下視需要經R21 取代。
在式(IV)的其他實施態樣中，R3 與R5 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有O作為額外雜原子。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有NR24 作為額外雜原子。
在一些實施態樣中，R3 與R5 一起形成沒有含額外雜原子的5員環(即，吡咯烷)，其視需要經R21 取代。在其他實施態樣中，R3 與R5 一起形成沒有含額外雜原子的6員環(即，哌啶)，其視需要經R21 取代。在其他實施態樣中，R3 與R5 一起形成含有NR24 的6員環(即，哌嗪)，其視需要經R21 取代。在另外的實施態樣中，R3 與R5 一起形成含有O或S(O)m 的6員環(即，嗎啉或硫代嗎啉)，其視需要經R21 取代。在另外的實施態樣中，R3 與R5 一起形成7員環，其可沒有含額外雜原子(即，高哌啶)或可含有NR24 (即，高哌嗪)，在各情況下視需要經R21 取代。
在式(IV)的化合物中，R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 。在一些實施態樣中，R6 為F或Cl。在一些此類實施態樣中，R6 為F。在一些此類實施態樣中，R6 為Cl。在一些實施態樣中，R6 為H。在其他實施態樣中，R6 為CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 。
在式(IV)的化合物中，R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R7 為H。在一些此類實施態樣中，R8 為H。在一些此類實施態樣中，R7 和R8 為H。
在式(IV)的化合物中，R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 。在式(IV)的較佳施態樣中，R9 為OH。
在式(IV)的化合物中，各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，n為0及R10 不存在。在其他實施態樣中，n為1或2及R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基。在一些實施態樣中，n為1或2及R10 獨立為F或CH3 。
在式(IV)的一些實施態樣中，Q為NR11 或O。在一些實施態樣中，Q為O。在一些實施態樣中，Q為O，p為2及q為1。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(IV)的其他實施態樣中，Q為NR11 。在一些實施態樣中，Q為NR11 ，p為2及q為1。在一些此類實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在其他此類實施態樣中，R11 為COR17 。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(VI)的一些實施態樣中，Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(IV)的化合物中，R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 。在一些實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在其他實施態樣中，R11 為COR17 。
在式(IV)的化合物中，R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 烷基。在一些此類實施態樣中，R14 為C1 -C2 烷基。在一些實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 氟烷基。在一些此類實施態樣中，R14 為C1 -C2 氟烷基。在特定實施態樣中，R14 為CH3 或C2 H5 。
在式(IV)的化合物中，各R15 和R16 獨立為H或CH3 。
在式(IV)的化合物中，R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R17 為C1 ‑C4 烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代。
在式(IV)的化合物中，各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。
在式(IV)的化合物中，各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、或NR22 R23 。
在式(IV)的化合物中，各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，各R21 獨立為F、OH或C1 ‑C4 烷基。
在式(IV)的一些實施態樣中，各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基、C1 ‑C2 氟烷基。在式(IV)的其他實施態樣中，R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其中該環視需要經F或OH取代。
在式(IV)的化合物中，R24 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R25 、SO2 NR26 R27 、COR28 、COOR28 或CONR29 R30 。在一些實施態樣中，R24 為H或C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，R24 為H或C1 ‑C2 烷基。
在式(IV)的化合物中，R25 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R25 為C1 ‑C2 烷基。
在式(IV)的化合物中，各R26 和R27 獨立為H或CH3 。
在式(IV)的化合物中，R28 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，R28 為視需要經OH或C1 ‑C2 烷氧基取代之C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，R28 為C1 ‑C2 烷基。
在式(IV)的化合物中，各R29 和R30 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，各R29 和R30 獨立為H或C1 ‑C4 烷基其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經OH或C1 ‑C2 烷氧基取代。在一些實施態樣中，各R29 和R30 獨立為H或C1 ‑C2 烷基。
在式(IV)的化合物中，m為0、1或2。在一些實施態樣中，m為2。
在式(IV)的化合物中，n為0、1、2、3或4。在一些實施態樣中，n為0及R10 不存在。在一些實施態樣中，n為1或2。
在式(IV)的化合物中，p為1、2或3；其中p和q的總和是1至4的整數。在一些實施態樣中，p為2。在其他實施態樣中，p為1。在一些實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。
在式(IV)的化合物中，q為0、1、2或3；其中p和q的總和是1至4的整數。在一些實施態樣中，q為1。在其他實施態樣中，q為0。在一些實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。
在一些實施態樣中，p為2且q為1。在其他實施態樣中，p為1且q為1。在其他實施態樣中，p為1且q為0。在另外的實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；U為NR2 及V為CR4 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；U為CR3 及V為NR5 ；R3 為C1 ‑C5 烷基；或R3 為i-C3 H7 ；R5 為C1 ‑C4 烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在較佳實施態樣中，本發明提供一種式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一較佳實施態樣中，本發明提供一種式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；U為NR2 ；V為CR4 ；R2 與R4 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代；各R21 獨立為F、OH或C1 ‑C4 烷基；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；U為CR3 及V為NR5 ；R3 與R5 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代；各R21 獨立為F、OH或C1 ‑C4 烷基；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在式(V)的化合物中，R1 為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R1 為F或Cl。在一些實施態樣中，R1 為F。在一些實施態樣中，R1 為Cl。
在式(V)的化合物中，U為NR2 或CR3 ；當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及當U為CR3 時，V為NR5 。在一些實施態樣中，U為NR2 且V為N或CR4 。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在一些實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(V)的化合物中，X為CR6 或N。在一些實施態樣中，X為CR6 。在一些實施態樣中，X為N，
在式(V)的化合物中，Y為CR7 或N。在一些實施態樣中，Y為CR7 。在一些實施態樣中，Y為N。
在式(V)的化合物中，Z為CR8 或N。在一些實施態樣中，Z為CR8 。在一些實施態樣中，Z為N。
在式(V)的經常實施態樣中，X為CR6 ，Y為CR7 及Z為CR8 。在式(V)的其他實施態樣中，X、Y和Z中的至少一個為N。
在式(V)的一些實施態樣中，R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在一些此類實施態樣中，R2 和R3 為H、C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代。在其他此類實施態樣中，R2 和R3 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。在一些實施態樣中，R2 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中，R20 為OH。在一些實施態樣中，R3 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH。
在式(V)的一些實施態樣中，R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH。
在式(V)的一些實施態樣中，R5 為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R5 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH。
在式(V)的一些實施態樣中，R2 可與R4 一起，或R3 可與R5 一起，形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代。可以理解的是R2 與R4 一起，或R3 與R5 一起，組合上彼等通過C3- C5 伸烷基C3- C5 雜伸烷基連接子附接之原子，該連接子如本文進一步定義般視需要經取代。
在式(V)的一些實施態樣中，R2 與R4 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有O作為額外雜原子。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有NR24 作為額外雜原子。
在一些實施態樣中，R2 與R4 一起形成沒有含額外雜原子的5員環(即，吡咯烷)，其視需要經R21 取代。在其他實施態樣中，R2 與R4 一起形成沒有含額外雜原子的6員環(即，哌啶)，其視需要經R21 取代。在其他實施態樣中，R2 與R4 一起形成含有NR24 的6員環(即，哌嗪)，其視需要經R21 取代。在另外的實施態樣中，R2 與R4 一起形成含有O或S的6員環(即，嗎啉或硫代嗎啉)，其視需要經R21 取代。在另外的實施態樣中，R2 與R4 一起形成7員環，其可沒有含額外雜原子(即，高哌啶)或可含有NR24 (即，高哌嗪)，在各情況下視需要經R21 取代。
在式(V)的其他實施態樣中，R3 與R5 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有O作為額外雜原子。在一些此類實施態樣中，5-7員雜環狀環含有NR24 作為額外雜原子。
在一些實施態樣中，R3 與R5 一起形成沒有含額外雜原子的5員環(即，吡咯烷)，其視需要經R21 取代。在其他實施態樣中，R3 與R5 一起形成沒有含額外雜原子的6員環(即，哌啶)，其視需要經R21 取代。在其他實施態樣中，R3 與R5 一起形成含有NR24 的6員環(即，哌嗪)，其視需要經R21 取代。在另外的實施態樣中，R3 與R5 一起形成含有O或S(O)m 的6員環(即，嗎啉或硫代嗎啉)，其視需要經R21 取代。在另外的實施態樣中，R3 與R5 一起形成7員環，其可沒有含額外雜原子(即，高哌啶)或可含有NR24 (即，高哌嗪)，在各情況下視需要經R21 取代。
在式(V)的化合物中，R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 。在一些實施態樣中，R6 為F或Cl。在一些此類實施態樣中，R6 為F。在一些此類實施態樣中，R6 為Cl。在一些實施態樣中，R6 為H。在其他實施態樣中，R6 為CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 。
在式(V)的化合物中，R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R7 為H。在一些此類實施態樣中，R8 為H。在一些此類實施態樣中，R7 和R8 為H。
在式(V)的化合物中，R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 。在式(V)的較佳施態樣中，R9 為OH。
在式(V)的化合物中，各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，n為0及R10 不存在。在其他實施態樣中，n為1或2及R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基。在一些實施態樣中，n為1或2及R10 獨立為F或CH3 。
在式(V)的一些實施態樣中，Q為NR11 或O。在一些實施態樣中，Q為O。在一些實施態樣中，Q為O，p為2及q為1。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(V)的其他實施態樣中，Q為NR11 。在一些實施態樣中，Q為NR11 ，p為2及q為1。在一些此類實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在其他此類實施態樣中，R11 為COR17 。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(V)的一些實施態樣中，Q為CR12 R13 ，其中R12 和R13 與彼等附接之C原子一起形成含有NR11 或O作為環成員之4-6員雜環狀環，該環視需要另經R10 取代。在一些此類實施態樣中，n為0及R10 不存在。
在式(V)的化合物中，R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 。在一些實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在其他實施態樣中，R11 為COR17 。
在式(V)的化合物中，R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 烷基。在一些此類實施態樣中，R14 為C1 -C2 烷基。在一些實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 氟烷基。在一些此類實施態樣中，R14 為C1 -C2 氟烷基。在特定實施態樣中，R14 為CH3 或C2 H5 。
在式(V)的化合物中，各R15 和R16 獨立為H或CH3 。
在式(V)的化合物中，R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些實施態樣中，R17 為C1 ‑C4 烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代。
在式(V)的化合物中，各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。
在式(V)的化合物中，各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、或NR22 R23 。
在式(V)的化合物中，各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，各R21 獨立為F、OH或C1 ‑C4 烷基。
在式(V)的一些實施態樣中，各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基、C1 ‑C2 氟烷基。在式(V)的其他實施態樣中，R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其中該環視需要經F或OH取代。
在式(V)的化合物中，R24 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R25 、SO2 NR26 R27 、COR28 、COOR28 或CONR29 R30 。在一些實施態樣中，R24 為H或C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，R24 為H或C1 ‑C2 烷基。
在式(V)的化合物中，R25 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基。在一些實施態樣中，R25 為C1 ‑C2 烷基。
在式(V)的化合物中，各R26 和R27 獨立為H或CH3 。
在式(V)的化合物中，R28 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，R28 為視需要經OH或C1 ‑C2 烷氧基取代之C1 ‑C4 烷基。在一些實施態樣中，R28 為C1 ‑C2 烷基。
在式(V)的化合物中，各R29 和R30 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代。在一些實施態樣中，各R29 和R30 獨立為H或C1 ‑C4 烷基其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經OH或C1 ‑C2 烷氧基取代。在一些實施態樣中，各R29 和R30 獨立為H或C1 ‑C2 烷基。
在式(V)的化合物中，m為0、1或2。在一些實施態樣中，m為2。
在式(V)的化合物中，n為0、1、2、3或4。在一些實施態樣中，n為0及R10 不存在。在一些實施態樣中，n為1或2。
在式(V)的化合物中，p為1、2或3；其中p和q的總和是1至4的整數。在一些實施態樣中，p為2。在其他實施態樣中，p為1。在一些實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。
在式(V)的化合物中，q為0、1、2或3；其中p和q的總和是1至4的整數。在一些實施態樣中，q為1。在其他實施態樣中，q為0。在一些實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。
在一些實施態樣中，p為2且q為1。在其他實施態樣中，p為1且q為1。在其他實施態樣中，p為1且q為0。在另外的實施態樣中，p和q的總和是1至3的整數。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；U為NR2 及V為CR4 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；U為CR3 及V為NR5 ；R3 為C1 ‑C5 烷基；或R3 為i-C3 H7 ；R5 為C1 ‑C4 烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在較佳實施態樣中，本發明提供一種式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一較佳實施態樣中，本發明提供一種式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；U為NR2 ；R2 為C1 ‑C5 烷基；V為CR4 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；U為NR2 ；V為CR4 ；R2 與R4 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代；各R21 獨立為F、OH或C1 ‑C4 烷基；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；U為CR3 及V為NR5 ；R3 與R5 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代；各R21 獨立為F、OH或C1 ‑C4 烷基；X為CR6 ；R6 為F；Y為CR7 ；R7 為H；Z為CR8 ；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0且R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，或一種式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；U為NR2 及V為CR4 ；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R4 為H或C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代；或R4 為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、CH2 CH2 OH或CH2 NH2 ；或R2 與R4 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；X為CR6 ；R6 為H或F；Y為CR7 ；Z為CR8 ；R7 和R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，或一種式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；U為CR3 且V為NR5 ；R3 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R3 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R5 為H或C1 ‑C4 烷基；或R5 為H或CH3 ；或R3 與R5 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代；X為CR6 ；R6 為H或F；Y為CR7 ；Z為CR8 ；R7 和R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在；Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；及R14 為C1 ‑C4 烷基；p為2；及q為1。
在式(II)和(IV)的化合物中，R1 為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。
在式(II)和(IV)的一些實施態樣中，R1 為H。在其他實施態樣中，R1 為F或Cl。在其他實施態樣中，R1 為Cl。在另外的實施態樣中，R1 為C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R1 為視需要經R20 取代的CH3 。在特定實施態樣中，R1 為CH3 。
在式(II)和(IV)的化合物中，包含U、V、X、Y和Z的環系統為稠合的二芳基環系統。
在式(II)和(IV)的化合物中，U為NR2 或CR3 。在一些實施態樣中，U為NR2 。在其他實施態樣中，U為CR3 。
在式(II)和(IV)的化合物中，當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及當U為CR3 時，V為NR5 。在一些此類實施態樣中，V為CR4 。在其他此類實施態樣中，V為N。在另外的此類實施態樣中，V為NR5 。
在式(II)和(IV)的化合物中，X為CR6 或N。在一些實施態樣中，X為CR6 。在其他實施態樣中，X為N。
在式(II)和(IV)的化合物中，Y為CR7 或N。在一些實施態樣中，Y為CR7 。在其他實施態樣中，Y為N。
在式(II)和(IV)的化合物中，Z為CR8 或N。在一些實施態樣中，Z為CR8 。在其他實施態樣中，Z為N。
在式(II)和(IV)的一些實施態樣中，X為CR6 ，Y為CR7 及Z為CR8 。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在其他此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在又其他此類實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(II)和(IV)的一些實施態樣中，X為N，Y為CR7 ，及Z為CR8 。
在式(II)和(IV)的一些實施態樣中，X為CR6 ，Y為N，及Z為CR8 。
在式(II)和(IV)的一些實施態樣中，X為CR6 ，Y為CR7 ，及Z為N。
在式(II)和(IV)的一些實施態樣中，X為N，Y為N，及Z為CR8 。
在式(II)和(IV)的一些實施態樣中，X為CR6 ，Y為N，及Z為N。
在式(II)和(IV)的一些實施態樣中，X為N，Y為CR7 ，及Z為N。
在式(II)和(IV)的其他實施態樣中，X、Y和Z中的至少一個為N。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在其他此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在又其他此類實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(II)和(IV)另外的實施態樣中，X、Y和Z中的二者為N。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在其他此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在又其他此類實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(III)和(V)的化合物中，R1 為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。
在式(III)和(V)的一些實施態樣中，R1 為H。在其他實施態樣中，R1 為F或Cl。在其他實施態樣中，R1 為Cl。在另外的實施態樣中，R1 為C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R1 為視需要經R20 取代的CH3 。在特定實施態樣中，R1 為CH3 。
在式(III)和(V)的化合物中，包含U、V、X、Y和Z的環系統為稠合的二芳基環系統。
在式(III)和(V)的化合物中，U為NR2 或CR3 。在一些實施態樣中，U為NR2 。在其他實施態樣中，U為CR3 。
在式(III)和(V)的化合物中，當U為NR2 時，V為N或CR4 ；及當U為CR3 時，V為NR5 。在一些此類實施態樣中，V為CR4 。在其他此類實施態樣中，V為N。在另外的此類實施態樣中，V為NR5 。
在式(III)和(V)的化合物中，X為CR6 或N。在一些實施態樣中，X為CR6 。在其他實施態樣中，X為N。
在式(III)和(V)的化合物中，Y為CR7 或N。在一些實施態樣中，Y為CR7 。在其他實施態樣中，Y為N。
在式(III)和(V)的化合物中，Z為CR8 或N。在一些實施態樣中，Z為CR8 。在其他實施態樣中，Z為N。
在式(III)和(V)的一些實施態樣中，X為CR6 ，Y為CR7 及Z為CR8 。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在其他此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在又其他此類實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(III)和(V)的一些實施態樣中，X為N，Y為CR7 ，及Z為CR8 。
在式(III)和(V)的一些實施態樣中，X為CR6 ，Y為N，及Z為CR8 。
在式(III)和(V)的一些實施態樣中，X為CR6 ，Y為CR7 ，及Z為N。
在式(III)和(V)的一些實施態樣中，X為N，Y為N，及Z為CR8 。
在式(III)和(V)的一些實施態樣中，X為CR6 ，Y為N，及Z為N。
在式(III)和(V)的一些實施態樣中，X為N，Y為CR7 ，及Z為N。
在式(III)和(V)的其他實施態樣中，X、Y和Z中的至少一個為N。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在其他此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在又其他此類實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(III)和(V)另外的實施態樣中，X、Y和Z中的二者為N。在一些此類實施態樣中，U為NR2 且V為CR4 。在其他此類實施態樣中，U為NR2 且V為N。在又其他此類實施態樣中，U為CR3 且V為NR5 。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)各者的特定實施態樣中，包含U、V、X、Y和Z之稠合的二芳基環系統是選自下列所組成之群組：
Figure 02_image031
其中*表示與嘧啶環或吡啶環的連接點，且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 如本文進一步定義。
在另一種面向中，本發明提供一種式(VI)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image033
其中： R1 、R2 、R4 、R6 至R23 、Q、n、p和q如式(II)中般定義；或 R1 、R2 、R4 、R6 至R30 、Q、m、n、p和q如式(IV)中般定義。
在特定實施態樣中，本發明提供一種式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： R1 、R2 、R4 、R6 至R23 和 n如式(II)中般定義。
在其他實施態樣中，本發明提供一種式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： R1 、R2 、R4 、R6 至R30 、m和n如式(IV)中般定義。
在一些實施態樣中，式(VI)化合物具有如式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)中一者所示的絕對立體化學，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image035
本文關於式(II)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(VI)的化合物。
本文關於式(IV)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(VI)的化合物。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；R3 為C1 ‑C5 烷基；或R3 為i-C3 H7 ；R5 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在較佳實施態樣中，本發明提供一種式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；Q為O；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一較佳實施態樣中，本發明提供一種式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R4 為H或C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代；或R4 為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、CH2 CH2 OH或CH2 NH2 ；R6 為H或F；R7 和R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R4 為H或C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代；或R4 為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、CH2 CH2 OH或CH2 NH2 ；或R2 與R4 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代；R6 為H或F；R7 和R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一種面向中，本發明提供一種式(VII)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image037
其中： R1 、R3 、R5 至R23 、Q、n、p和q如式(II)中般定義；或 R1 、R3 、R5 至R30 、Q、m、n、p和q如式(IV)中般定義。
在特定實施態樣中，本發明提供本發明提供一種式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： R1 、R2 、R4 、R6 至R23 和 n如式(II)中般定義。
在其他實施態樣中，本發明提供一種式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： R1 、R2 、R4 、R6 至R30 、m和n如式(IV)中般定義。
在一些實施態樣中，式(VII)化合物具有如式(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)中一者所示的絕對立體化學，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image039
Figure 02_image041
本文關於式(II)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(VII)的化合物。
本文關於式(IV)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(VII)的化合物。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；R3 為C1 ‑C5 烷基；或R3 為i-C3 H7 ；R5 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在較佳實施態樣中，本發明提供一種式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；R3 為C1 ‑C5 烷基；R5 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；Q為O；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一較佳實施態樣中，本發明提供一種式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；R3 為C1 ‑C5 烷基；R5 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，其中R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R3 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R5 為H或C1 ‑C4 烷基；或R5 為H或CH3 ；R6 為H或F；R7 和R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；R3 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R3 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R5 為H或C1 ‑C4 烷基；或R5 為H或CH3 ；或R3 與R5 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代；R6 為H或F；R7 和R8 為H；R9 為OH；Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在另一種面向中，本發明提供提供一種式(VIII)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image043
其中： R1 、R2 、R6 至R23 、Q、n、p和q如式(II)中般定義；或 R1 、R2 、R6 至R30 、Q、m、n、p和q如式(IV)中般定義。
在特定實施態樣中，本發明提供一種式(VIII)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： R1 、R2 、R4 、R6 至R23 和 n如式(II)中般定義。
在其他實施態樣中，本發明提供一種式(VIII)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： R1 、R2 、R4 、R6 至R30 、m和n如式(IV)中般定義。
在一些實施態樣中，式(VIII)化合物具有如式(VIII-A)、(VIII-B)、(VIII-C)或(VIII-D)中一者所示的絕對立體化學，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image045
Figure 02_image047
本文關於式(II)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(VIII)的化合物。
本文關於式(IV)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(VIII)的化合物。
在一實施態樣中，本發明提供一種式(VIII)、(VIII-A)、(VIII-B)、(VIII-C)或(VIII-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；R2 為視需要經R20 取代的C1 ‑C5 烷基，其中R20 為OH；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(VIII)、(VIII-A)、(VIII-B)、(VIII-C)或(VIII-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R6 為H或F；R7 和R8 為H；R9 為OH；Q為O；或Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在；p為2；及q為1。
在式(I)至(VIII)的特定實施態樣中，包含Q的環是選自下列所組成之群組：
Figure 02_image049
其中*表示與2-胺基取代基的連接點。
在式(I)至(VIII)的特定實施態樣中，包含Q的環是選自下列所組成之群組：
Figure 02_image051
Figure 02_image053
其中*表示與2-胺基取代基的連接點。
在式(I)至(VIII)的特定實施態樣中，包含Q的環是選自下列所組成之群組：
Figure 02_image055
。 其中*表示與2-胺基取代基的連接點。
在式(I)至(VIII)的具體實施態樣中，包含Q的環是選自下列所組成之群組：
Figure 02_image057
Figure 02_image059
其中*表示與2-胺基取代基的連接點。
在另一種面向中，本發明提供一種式(IX)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image061
其中： R1 、R2 、R4 、R6 至R11 、R14 至R23 和n如式(II)中般定義；或 R1 、R2 、R4 、R6 至R11 、R14 至R30 、m和n如式(IV)中般定義。
在一些實施態樣中，本發明提供一種式(IX)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 、R2 、R4 、R6 至R11 、R14 至R23 和n如式(II)中般定義。
在其中取代基是如式(II)中般定義之式(IX)的實施態樣中，本發明提供一種式(IX)化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image063
，其中： R1 為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代； R2 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 ； R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R15 和R16 獨立為H或CH3 ； R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 ； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代；及 n為0、1、2、3或4。
在其他實施態樣中，本發明提供一種式(IX’)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 、R2 、R4 、R6 至R11 、R14 至R23 和n如式(IV)中般定義。
在其中取代基是如式(IV)中般定義之式(IX)的實施態樣中，本發明提供一種式(IX’)化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image065
，其中： R1 為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代； R2 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代；及 R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代；或 R2 可與R4 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； R11 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R14 、SO2 NR15 R16 、COR17 、COOR17 或CONR18 R19 ； R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R15 和R16 獨立為H或CH3 ； R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R18 和R19 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 ； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代； R24 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R25 、SO2 NR26 R27 、COR28 、COOR28 或CONR29 R30 ； R25 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R26 和R27 獨立為H或CH3 ； R28 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R29 和R30 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； m為0、1或2；及 n為0、1、2、3或4。
在一些實施態樣中，式(IX)或(IX’)化合物具有如式(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)或式(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)中一者所示的絕對立體化學，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image067
Figure 02_image069
本文關於式(II)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物。
本文關於式(IX)描述的各個面向和實施態樣也適用於式(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在。
在較佳實施態樣中，本發明提供一種式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；n為0及R10 不存在。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R4 為H或C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代；或R4 為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、CH2 CH2 OH或CH2 NH2 ；R6 為H或F；R7 和R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在；R11 為SO2 R14 ；及R14 為C1 ‑C4 烷基。
在具體實施態樣中，本發明提供一種式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；R4 為H或C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代；R6 為F；R7 和R8 為H；R9 為OH；R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基及R20 為OH。
本文關於式(IV)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物。
本文關於式(IX’)描述的各個面向和實施態樣也適用於式(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R4 為H或C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代；或R4 為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、CH2 CH2 OH或CH2 NH2 ；或R2 與R4 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代；R6 為H或F；R7 和R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在；R11 為SO2 R14 ；及R14 為C1 ‑C4 烷基。
在具體實施態樣中，本發明提供一種式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R4 為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、CH2 CH2 OH或CH2 NH2 ；或R2 與R4 一起形成視需要經R21 取代的5員雜環狀環；各R21 獨立為F、OH、NH2 、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基；R6 為F；R7 和R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在；R11 為SO2 R14 ；及R14 為CH3 。
在具體實施態樣中，本發明提供一種式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；R4 為H或C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代；R6 為F；R7 和R8 為H；R9 為OH；R11 為SO2 R14 ；R14 為C1 ‑C4 烷基；及R20 為OH。
在另一種實施態樣中，本發明提供一種式(X)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image071
其中： R1 為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代； R2 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 ； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代；及 n為0、1、2、3或4。
在另一種面向中，本發明提供一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image073
，其中： R1 為H、F、Cl、CN、C1 ‑C2 烷基或C1 ‑C2 氟烷基，其中各該C1 ‑C2 烷基及C1 ‑C2 氟烷基視需要經R20 取代； R2 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代；或 R2 可與R4 一起形成5-7員雜環狀環，視需要含有選自NR24 、O及S(O)m 之額外雜原子作為環成員，該環視需要經R21 取代； R6 為H、F、Cl、CN、CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基，其中各該C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基及C1 ‑C2 氟烷氧基視需要經R20 取代； R9 為H、OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 各R10 獨立為F、CN、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基，其中各該C1 -C2 烷基及C1 -C2 氟烷基視需要經R20 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN或NR22 R23 ； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 -C2 烷基或C1 -C2 氟烷基；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其視需要經F或OH取代； R24 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、SO2 R25 、SO2 NR26 R27 、COR28 、COOR28 或CONR29 R30 ； R25 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； 各R26 和R27 獨立為H或CH3 ； R28 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R29 和R30 獨立為H、C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； m為0、1或2；及 n為0、1、2、3或4。
在一些實施態樣中，式(X)或(XI)化合物具有如式(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)或式(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)中一者所示的絕對立體化學，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image075
本文關於式(II)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物。
本文關於式(X)描述的各個面向和實施態樣也適用於式(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在。
在較佳實施態樣中，本發明提供一種式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在。 在某些實施態樣中，本發明提供一種式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R4 為H或C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代；或R4 為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、C(OH)(CH3 )2 或CH2 CH2 OH；R6 為H或F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在。
本文關於式(IV)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物。
本文關於式(XI)描述的各個面向和實施態樣也適用於式(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在。
在較佳實施態樣中，本發明提供一種式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在。
在某些實施態樣中，本發明提供提供一種式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：R1 為F或Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基或3‑6員雜環基；或R2 為CH3 、i-C3 H7 、i-C4 H9 、s-C4 H9 、t-C4 H9 、CH2 F、CHF2 、CH2 CHF2 或氧雜環丁烷-3-基；R4 為H或C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代；或R4 為H、CH3 、C2 H5 、CH2 OH、CH(OH)CH3 、C(OH)(CH3 )2 或CH2 CH2 OH；R6 為H或F；R7 為H；R8 為H；R9 為OH；n為0及R10 不存在。
在另一種實施態樣中，本發明提供種式(XII)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image077
其中： A為N或CH； R1 為H、F或Cl； R2 為H、C1 ‑C5 烷基、C1 ‑C5 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基、C1 ‑C4 氟烷氧基、C(O)Ra 、C(O)NRb 2 、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代，各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代，Ra 為C1 -C2 烷基，及各Rb 獨立為H或C1 -C2 烷基； R6 為H或F； R7 和R8 獨立為H、F、Cl、CN、C1 -C2 烷基、C1 -C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基； Q為O；或 Q為NR11 ； R11 為SO2 R14 或COR17 ； R14 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基； R17 為C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； 各R20 獨立為OH、C1 ‑C2 烷氧基、C1 ‑C2 氟烷氧基、CN、NR22 R23 、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代； 各R21 獨立為F、OH、CN、NR22 R23 、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要另經OH、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 取代； 各R22 和R23 獨立為H、C1 ‑C3 烷基、C1 ‑C3 氟烷基、C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C1 ‑C3 烷基及C1 ‑C3 氟烷基視需要另經OH、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代及各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要另經F、OH、C1 ‑C2 烷基、C1 ‑C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代；或 R22 和R23 可與彼等附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷基環，其中該環視需要經F、OH、C1 ‑C2 烷基、C1 ‑C2 氟烷基、C1 ‑C2 烷氧基或C1 ‑C2 氟烷氧基取代。
在一些實施態樣中，式(XII)化合物具有如式(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)中一者所示的絕對立體化學，或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image079
本文關於式(I)-(XI)描述的各個面向和實施態樣也適用於非與此種面向和實施態樣不一致的式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物。
本文關於式(XII)描述的各個面向和實施態樣也適用於式(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，A為N。在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，A為CH。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，R1 為Cl。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，R2 為C1 ‑C5 烷基或C1 ‑C5 氟烷基，其中各該C1 ‑C5 烷基及C1 ‑C5 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R2 為C1 ‑C5 烷基。在具體實施態樣中，R2 為異丙基。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，R2 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，R4 為H、C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基或C1 ‑C4 氟烷氧基，其中各該C1 ‑C4 烷基、C1 ‑C4 氟烷基、C1 ‑C4 烷氧基及C1 ‑C4 氟烷氧基視需要經R20 取代。
在一些此類實施態樣中，R20 為OH。在一些實施態樣中，R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為OH。在具體實施態樣中，R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 。
在其他此類實施態樣中，R20 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。在一些此類實施態樣中，R4 為視需要經R20 取代的C1 ‑C4 烷基，其中R20 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，R4 為C(O)Ra 、C(O)NRb 2 ，Ra 為C1 -C2 烷基，及各Rb 獨立為H或C1 -C2 烷基。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，R4 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，R6 為F。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，R7 和R8 獨立為H或F。在一些此類實施態樣中，R7 和R8 為H。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，Q為O。
在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的一些實施態樣中，Q為NR11 。在一些此類實施態樣中，R11 為SO2 R14 。在一些此類實施態樣中，R14 為C1 ‑C4 烷基。在一些此類實施態樣中，R11 為COR17 。在一些此類實施態樣中，R17 為C1 ‑C4 烷基或C1 ‑C4 氟烷基，其中各該C1 ‑C4 烷基及C1 ‑C4 氟烷基視需要經R20 取代。在一些此類實施態樣中，R17 為C3 ‑C8 環烷基或3-6員雜環基，其中各該C3 ‑C8 環烷基及3-6員雜環基視需要經R21 取代。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：A為N；R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；及Q為O。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：A為N；R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；及R14 為C1 ‑C4 烷基。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：A為CH；R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；及Q為O。
在某些實施態樣中，本發明提供一種式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)或其醫藥上可接受的鹽，其具有二或更多種，較佳三或更多種，及更佳地四或更多種的下列特徵的組合：A為CH；R1 為Cl；R2 為C1 ‑C5 烷基；或R2 為i-C3 H7 ；R4 為C1 ‑C4 烷基，其中該C1 ‑C4 烷基視需要經R20 取代，其中R20 為OH；或R4 為CH(OH)CH3 或C(OH)(CH3 )2 ；R6 為F；R7 為H；R8 為H；Q為NR11 ，R11 為SO2 R14 ；及R14 為C1 ‑C4 烷基。
在另一種面向中，本發明提供一種選自下列所組成群組的化合物： (3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； 4-(1-第三丁基-4-氟-1H-苯並咪唑-6-基)-5-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺； (3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({5-乙基-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({5-氯-4-[1-(丙-2-基)-1H-苯並三唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]-5-甲基嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]-5-(丙-2-基)嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(羥基甲基)-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({4-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯並咪唑-6-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-{[4-(1-第三丁基-1H-苯並咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({5-氟-4-[2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)哌啶-3-醇； 1-[(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-羥基哌啶-1-基]乙酮； (3R ,4R )-4-{[4-(1-第三丁基-4-氟-1H-苯並咪唑-6-基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3S ,4S )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-甲基哌啶-3-醇； (3S ,4S )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； 1,5-脫水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基}嘧啶-2-基)胺基]-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇； 1,5-脫水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基}嘧啶-2-基)胺基]-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇； (2S )-1-[(3R ,4R )-4-{[4-(1-第三丁基-4-氟-1H-苯並咪唑-6-基)-5-氯嘧啶-2-基]胺基}-3-羥基哌啶-1-基]-2-羥基丙-1-酮； (3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇； (3R ,4R )-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基}嘧啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇；及 1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供選自本文提供的實施例中例舉的化合物所組成群組之化合物，包括A1-A94、B1-B2、C1-C2、D1-D6、E1、F1-F33、G1和H1-H11，包括端值，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供(3R ,4R )-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基}嘧啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供(3R ,4R )-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基}嘧啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇。
在另一種面向中，本發明提供一種(3R ,4R )-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基}嘧啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇的醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇。
在另一種面向中，本發明提供一種1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇的醫藥上可接受的鹽。
「醫藥組成物」是指一種或多種作為活性成分之本發明化合物、或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，以及至少一種醫藥上可接受的載劑或賦形劑的混合物。在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含二種或更多種醫藥上可接受的載體和/或賦形劑。在其他實施態樣中，該醫藥組成物另外包含至少一種額外的抗癌治療劑。
在一種實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含本發明化合物，或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的載體或賦形劑。在一些實施態樣中，該醫藥組成物包含二種或更多種醫藥上可接受的載體和/或賦形劑。
在一些實施態樣中，該醫藥組成物另外包含至少一種額外的抗癌治療劑。在一些此類實施態樣中，該組合提供了相加性、大於相加性、或協同抗癌效果。
術語「相加性」用於表示兩種化合物、組分或靶向試劑的組合的結果不大於各化合物、組分或靶向試劑單獨的總和。
術語「協同性」或「協同」用於表示兩種化合物、組分或靶向試劑的組合的結果大於各化合物、組分或靶向試劑單獨的總和。所治療的疾病、病症(condition)或疾患(disorder)的這種改善是「協同」效果。「協同量」是導致協同效果的兩種化合物、組分或靶向試劑的組合量，如「協同」在本文中所定義。
判定一種或兩種組分之間的協同相互作用，可以藉由對需要治療的患者以不同劑量範圍和/或劑量比投予組分明確測定針對該效果的最佳範圍和針對該效果之各組分的絕對劑量範圍。然而，在體外模型或體內模型中的協同性觀察可以預測在人和其他物種中的效果，且如本文所述存在體外模型或體內模型，以測量協同效果。這類研究的結果還可用於預測有效劑量和血漿濃度比範圍以及在人和其他物種中所需的絕對劑量和血漿濃度，諸如藉由應用藥物動力學和/或藥效動力學方法。
除非另有說明，否則本文所有提及本發明化合物處包括提及其鹽、溶劑化物、水合物和複合物，以及提及其鹽的溶劑化物、水合物和複合物，包括其多晶型物(polymorph)、立體異構物(stereoisomer)和同位素標記的形式。
本發明的化合物可以以醫藥上可接受的鹽的形式存在，諸如本文所提供式的一者之化合物的酸加成鹽和鹼加成鹽。如本文所用，術語「醫藥上可接受的鹽」是指保留母化合物的生物有效性和性質的那些鹽。除非另有說明，本文所用的短語“「(一或多種)醫藥上可接受的鹽」包括可存在於本文所揭示式的化合物中的酸性或鹼性基團的鹽。
例如，本質上鹼性的本發明化合物能夠與各種無機和有機酸形成廣泛多種鹽。儘管這類鹽對於動物投予必須是醫藥上可接受的，但實際上通常所欲為起初將本發明化合物作為醫藥上不可接受的鹽從反應混合物中分離出來，然後藉由用鹼性試劑簡單地將後者轉化為游離鹼化合物並隨後將後者(游離鹼)轉化為醫藥上可接受的酸加成鹽。本發明的鹼化合物的酸加成鹽可以藉由在水性溶劑介質中或在合適的有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中用實質上等量的所選無機酸或有機酸處理鹼化合物來製備。蒸發溶劑後，得到所欲的固體鹽。所欲的酸式鹽也可以藉由向溶液中加入適當的無機酸或有機酸而從游離鹼的有機溶劑溶液中沉澱出來。
可用於製備此類鹼性化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽的酸為那些形成無毒酸加成鹽的酸，即含有醫藥上可接受的陰離子(諸如氫氯酸根、氫溴酸根、氫碘酸根、硝酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、酸式磷酸根、異菸鹼酸根、乙酸根、乳酸根、水楊酸根、檸檬酸根、檸檬酸根(acid citrate)，酒石酸根、泛酸根、酒石酸氫根、抗壞血酸根、琥珀酸根、馬來酸根、龍膽酸根、富馬酸根、葡萄糖酸根、葡萄醣醛酸根、葡萄糖二酸根、甲酸根、苯甲酸根、麩胺酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、和撲酸根)的鹽。 鹽的實例包括但不限於乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(諸如氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽(甲基benzoate)、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽和甲氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽(bisulfate)、亞硫酸氫鹽(bisulfite)、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁炔‑1,4‑二酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二氯化物、磷酸二氫鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edislyate)、依託鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙基琥珀酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯基胂酸鹽(glycollylarsanilate)、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸酯、己基間苯二甲酸酯、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、γ‑羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、異硫氰酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、磷酸氫鹽(monohydrogenphosphate)、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、萘‑1‑磺酸鹽、萘‑2‑磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、苯丁酸鹽、苯丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽、丙磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽(subacetate)、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽和戊酸鹽之鹽類。
合適的鹽的例示說明性實例包括衍生自胺基酸(諸如甘胺酸和精胺酸)、氨、一級胺、二級胺和三級胺和環狀胺(諸如哌啶、嗎啉和哌嗪)的有機鹽，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅鋁和鋰的無機鹽。
除了可與上述酸形成醫藥上可接受的鹽之外，包含鹼性部分(諸如胺基)的本發明的化合物也可以與各種胺基酸形成醫藥上可接受的鹽。
或者，本質上酸性的有用化合物酸性可能能夠與各種醫藥上可接受的陽離子形成鹼鹽。這類鹽的實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都是藉由常規技術製備。化學鹼(其用作製備本發明醫藥上可接受的鹼鹽的試劑)是與本文酸性化合物形成無毒鹼鹽的那些化學鹼。這些鹽可以藉由任何合適的方法製備，例如，用無機或有機鹼，諸如胺(一級胺、二級胺和三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等，處理游離酸。這些鹽也可以藉由用含有所欲醫藥上可接受的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，然後將所得溶液蒸發至乾(較佳在減壓下)而製備。或者，它們也可以藉由將酸性化合物的低級烷酸溶液(lower alkanolic solution)和所欲的鹼金屬醇鹽(alkali metal alkoxide)混合在一起，然後以與之前相同的方式將所得溶液蒸發至乾而製備。在任一種情況下，較佳使用化學計量的試劑以確保反應的完全性和所欲最終產物的最大產率。
化學鹼(其可以用作製備本發明本質上酸性的化合物的鹼鹽的試劑)是與這類化合物形成無毒鹼鹽的那些化學鹼。這類無毒鹼鹽包括但不限於衍生自這類醫藥上可接受的陽離子(諸如鹼金屬陽離子(例如鉀和鈉)和鹼土金屬陽離子(例如鈣和鎂))、銨或水溶性胺加成鹽的那些，諸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低級烷醇銨和醫藥上可接受的有機胺的其它鹼鹽。
也可以形成酸和鹼的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。
關於合適的鹽的綜述，參見Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley‑VCH, 2002)。製作本發明化合物之醫藥上可接受的鹽的方法以及互變鹽和游離鹼形式的方法是本領域技術人員已知的。
本發明的鹽可根據本領域技術人員已知的方法製備。藉由將化合物的溶液和所欲酸或鹼(酌情地)混合在一起，可以容易地製備本發明化合物的醫藥上可接受的鹽。鹽可以從溶液中沉澱出來並藉由過濾收集，或者可以藉由溶劑的蒸發回收。鹽中的離子化(ionization)程度可於完全離子化到幾乎未離子化變化。
本領域技術人員將理解，藉由用化學計量過量的適當酸處理，可以將具有鹼性官能基團的本發明游離鹼形式的化合物轉化為酸加成鹽。本發明的化合物的酸加成鹽可以藉由用化學計量過量的合適的鹼(諸如碳酸鉀或氫氧化鈉)處理，通常在含水溶劑的存在下，且在約0℃和100℃之間的溫度下再轉化成相應的游離鹼。可以藉由常規手段單離游離鹼形式，諸如用有機溶劑萃取。此外，本發明化合物的酸加成鹽可以藉由利用鹽的不同溶解度、酸的不同揮發性或酸性、或藉由用經適當填裝的離子交換樹脂處理而互換。例如，交換可能受到本發明化合物的鹽與略低化學計量過量的酸(其pK低於起始鹽酸組分的pK)的反應的影響。此轉化通常在約0℃和溶劑(作為該程序的介質)沸點之間的溫度進行。用鹼加成鹽可以進行類似的交換，通常經由游離鹼形式的中間性(intermediacy)。
本發明的化合物可以非溶劑化和溶劑化形式二者存在。當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關的明確化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時，如在通道溶劑化物(channel solvate)和吸濕性化合物中，水/溶劑含量將取決於濕度和乾燥條件。在這類情況下，非化學計量性(non‑stoichiometry)將是常態。術語「溶劑化物」在本文中用於描述包含本發明化合物和一種或多種醫藥上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當溶劑是水時，使用術語「水合物」。根據本發明的醫藥上可接受的溶劑化物包括水合物和溶劑化物，其中結晶溶劑可以是經同位素取代的，例如，D2 O、d6 ‑丙酮、d6 ‑DMSO。
亦包括在本發明範圍內的是複合物，諸如晶籠化合物(clathrate)、內含藥物-宿主之複合物，其中與前述溶劑化物相比藥物和宿主以化學計量或非化學計量的量存在。亦包括含有二或更多種可具有化學計量或非化學計量之量的有機和/或無機組分的藥物的複合物。可將所得複合物離子化、部分離子化或未離子化。關於此類複合物的綜述，參見Haleblian的J Pharm Sci,64 (8), 1269-1288 (August 1975)，其揭示內容藉由引用其整體而併入本文。
本發明亦關於本文所提供式的化合物的前藥。因此，當投予患者時，本發明化合物的某些衍生物(其本身可具有很少或沒有藥理學活性)可(例如藉由水解性裂解)被轉化成本發明的化合物。這類衍生物被稱為「前藥」。關於前藥使用的進一步信息可以在‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)找到，其等揭示內容藉由引用它們的整體而併入本文。
根據本發明的前藥可以例如藉由用本領域技術人員已知的某些部分來置換本發明化合物中存在的適當官能基團而生產，例如在H Bundgaard之“Design of Prodrugs” (Elsevier, 1985)中所述的‘pro‑moieties’，其揭示內容藉由引用其整體而併入本文。
根據本發明之前藥的一些非限制性實例包括： (i) 當化合物含有羧酸官能基團(‑COOH)時，其酯例如用(C1 ‑C8 )烷基置換氫； (ii) 當化合物含有醇官能基團(‑OH) 其醚例如用(C1 ‑C6 )鏈烷醯氧基甲基((C1 ‑C6 )alkanoyloxymethyl)或用磷酸酯醚基(phosphate ether group)置換氫；和 (iii) 當化合物含有一級胺基或二級胺基官能基團(‑NH2 或‑NHR，其中R≠H)時，其醯胺例如用適當代謝不穩定基(諸如醯胺、胺甲酸酯、尿素、膦酸酯、磺酸酯等)置換一或兩個氫。
根據前述實施例之置換基團的另外實例和其他前藥類型的實例可以在前述參考文獻中找到。
最後，某些本發明化合物本身可以作為其他本發明化合物的前藥。
本發明範圍內亦包括本文所述式之化合物的代謝物，即，在投予藥物後於體內形成的化合物。
本文所提供式之化合物可具有不對稱碳原子。本發明化合物的碳-碳鍵可在本文使用實線(
Figure 02_image081
)、實心楔形(
Figure 02_image083
)或虛線楔形(
Figure 02_image085
)描述。使用實線描述與不對稱碳原子的鍵意謂著表示包括在該碳原子上的所有可能的立體異構物(例如，特定的鏡像異構物、消旋性混合物等)。使用實心楔形或虛線楔形描述予不對稱碳原子的鍵意謂著表示僅意圖包括所示之立體異構物。本發明的化合物可能含有一個以上的不對稱碳原子。在這些化合物中，使用實線描述與不對稱碳原子的鍵意味著表示包括所有可能的立體異構物和附著的立體中心。例如，除非另有說明，否則本發明的化合物可以呈鏡像異構物和非鏡像異構物或作為外消旋體及其混合物存在。使用實線描繪與本發明化合物中的一個或多個不對稱碳原子的鍵並使用實心或虛線楔形描述與同一化合物中的其他不對稱碳原子的鍵，意味著表示混合物 存在非鏡像異構物的混合物。
具有手性中心的本發明化合物可以呈立體異構物存在，諸如外消旋體、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本文式的化合物的立體異構物可包括本發明化合物的順式和反式異構物、光學異構物諸如(R)和(S)鏡像異構物、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、構形異構物和互變異構物，包括表現出一種以上異構性的化合物；及其混合物(諸如外消旋物和非鏡像異構物對)。
亦包括的是酸加成鹽或鹼加成鹽，其中抗衡離子是光學活性的，例如d‑乳酸鹽或l‑離胺酸，或是消旋性的，例如，dl‑酒石酸鹽或dl‑精胺酸。
當任何消旋物結晶時，兩種不同類型的晶體是可能的。第一類型為上文述及之消旋性化合物(真正的消旋物)，其中產生一種含有等莫耳量的鏡像異構物二者的均質形式之晶體。第二類型為消旋性混合物或晶團(conglomerate)，其中產生等莫耳量的兩種晶體形式，各包含單一鏡像異構物。
本發明的化合物可能表現出互變異構現象和結構異構現象。例如，化合物可以以幾種互變異構形式存在，包括烯醇和亞胺形式，以及酮和烯胺形式和幾何異構體及其混合物。所有這類互變異構形式都包括在本發明化合物的範圍內。互變異構體呈溶液中的互變異構組的混合物存在。在固體形式中，通常一種互變異構體佔優勢。儘管可能描述成一種互變異構體，但本發明包括所提供的式的化合物的所有互變異構體。
另外，本發明的一些化合物可以形成阻轉異構體(例如，經取代的聯芳基)。阻轉異構體是構形立體異構物，其發生在當分子中繞單個鍵的旋轉被阻止或大大減慢時，由於與分子其他部分的空間相互作用和單鍵兩端的取代基不對稱所致。阻轉異構體的相互轉化夠慢而允許在預定條件下分離和單離。對熱外消旋化的能障(energy barrier)可以藉由形成手性軸的一個或多個鍵的自由旋轉的空間位阻判定。
當本發明化合物含有烯基或伸烯基時，幾何順式 / 反式 (或Z/E)異構體是可能的。順式/反式異構體可藉由本領域技術人員熟知的常規技術分離，例如層析法和分級結晶法。
用於製備/單離個別鏡像異構物的常規技術包括從合適的光學純前體手性合成或使用例如手性高壓液相層析法(HPLC)或超流體臨界層析法(SFC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)。
或者，外消旋體(或消旋性前體)可以與合適的光學活性化合物(例如醇)反應，或者，在化合物含有酸性或鹼性部分的情況下，可以與酸或鹼諸如酒石酸或1-苯基乙胺反應。所得非鏡像異構性混合物可以藉由層析法和/或分級結晶分離，並且將非鏡像異構物中的一者或二者藉由本領域技術人員熟知的方法轉化為相應的純鏡像異構物。
本發明的手性化合物(及其手性前體)可以使用層析法(通常為HPLC)，在不對稱樹脂上，用由含有0至50%(通常為2至20%)的異丙醇的烴(通常為庚烷或己烷)和0至5%的烷基胺(通常為0.1%的二乙胺)所組成的流動相，以純鏡像異構物富集形式獲得。濃縮洗脫液得到富集的混合物。
立體異構性晶團可藉由本領域技術人員已知的常規技術分離；參見例如，E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds” (Wiley, New York, 1994)，其揭示內容藉由引用其整體而併入本文。
本文所述化合物的鏡像異構物純度可以用鏡像異構物過量(enantiomeric excess; ee)來描述，其表示樣品含有一種鏡像異構物比另一種鏡像異構物更大量的程度。消旋性混合物具有的ee為0%，而單一的完全純的鏡像異構物的ee為100%。類似地，非鏡像異構性純度可以用非鏡像異構物過量(diasteriomeric excess; de)來描述。
本發明也包括同位素標記的化合物，其與所提供式的一者中所述的那些完全相同，但是因為一或多個原子以具有與通常在自然中發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數之原子置換。
本發明的同位素標記的化合物通常可以藉由本領域技術人員已知的常規技術或藉由與本文所述的那些類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替另行使用未標記的試劑來製備。
可併入本發明化合物的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，諸如但不限於2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、32 P、35 S、18 F和36 Cl。某些本發明同位素標記的化合物，例如併入放射性同位素諸如3 H和14 C的那些化合物，有用於藥物和/或底物組織分佈試驗。氚化(即，3 H)和碳-14(即14 C)同位素因其易於製備和可檢測性而特別佳。此外，用較重的同位素諸如氘，即2 H取代可以提供某些治療優勢，這是因為較高的代謝穩定性，例如增加之體內半衰期延長或減少之劑量需求，因此在某些情況下可能是較佳的。本發明的同位素標記化合物通常可以藉由用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑而藉由進行下述方案和/或實施例和製備中揭示的程序製備。
意圖用於醫藥用途的本發明化合物可以呈結晶或無定形產品或其混合物投予。它們可以藉由諸如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴灑乾燥或蒸發乾燥的方法，而呈例如固體塞、粉劑或薄膜獲得。可以使用微波或射頻乾燥。 治療方法和用途
本發明另外提供治療方法和用途，包括單獨或與其它治療劑或姑息劑(palliative agent)組合投予本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一種實施態樣中，本發明提供一種於有此需要的對象中治療異常細胞生長的方法，包含對對象投予治療有效量之本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種實施態樣中，本發明提供一種於有此需要的對象中治療異常細胞生長的方法，包含對對象投予一量之本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，組合上一量之額外治療劑(例如抗癌治療劑)，該等量一起有效地治療異常細胞生長。
在另一種實施態樣中，本發明提供一種本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於在對象中治療異常細胞生長。
在又一種實施態樣中，本發明提供一種本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽在對象中治療異常細胞生長的用途。
在另一種實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物用於在有此需要的對象中治療異常細胞生長，該醫藥組成物包含本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，和醫藥上可接受的載體或賦形劑。
在另一種實施態樣中，本發明提供一種本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於作為藥物，特別是治療異常細胞生長的藥物。
在又另一種實施態樣中，本發明提供一種使用發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽於製造用於在對象中治療異常細胞生長的藥物的用途。
在本文所提供方法的頻繁實施態樣中，異常細胞生長是癌症。本發明的化合物可以呈單一劑投予或可與其他抗癌治療劑(特別是與適用於特定癌症的護理劑的標準品)組合投予。
在一些實施態樣中，所提供方法產生以下一種或多種效果：(1)抑制癌細胞增殖；(2)抑制癌細胞侵襲性；(3)誘導癌細胞凋亡；(4)抑制癌細胞轉移；或(5)抑制血管生成(angiogenesis)。
在另一種實施態樣中，本發明提供一種於對象中治療CDK4所介導之疾患的方法，包含以有效治療疾患特別是癌症的量，對對象投予本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
在本文所述化合物、組成物、方法和用途的較佳面向和實施態樣中，本發明的化合物對CDK4的選擇性高於CDK6。在頻繁的實施態樣中，對CDK6的結合親和力(binding affinity)為對CDK4的結合親和力的至少10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍、50倍、60倍、75倍、100倍或大於100倍。
鑑於CDK6在血液學毒性(諸如嗜中性球減少症(neutropenia)或白血球減少症)中的潛在作用，CDK4選擇性抑制劑與目前的雙重CDK4/6抑制劑相比，可提供改善的安全性概況(safety profile)，改善的給藥計畫(例如，藉由減少對劑量減少或給藥假期的需要)，和/或由於更高劑量的潛力、連續給藥方案的使用和/或總體治療的延長時間所致之提高的總體效力。本領域描述了用於評估嗜中性球減少症的動物模型。例如，參見Fine等人A Specific Stimulator of Granulocyte Colony-Stimulating Factor Accelerates Recover from Cyclophophamide-Induced Neutropenia in the Mouse (1997) Blood, 90(2):795-802；Hu等人Mechanistic Investigation of Bone Marrow Suppression Associated with Palbociclib and its Differentiation from Cytotoxic Chemotherapies (2016), Clin. Cancer Res. 22(8): 2000-2008。
亦較佳的是獲得對CDK4的選擇性高於其他CDK，諸如CDK1、CDK2或CDK9。 本發明的化合物包括本文所述式的任一者之化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供一種於對象中抑制癌細胞增殖的方法，包含以有效抑制細胞增殖的量，對對象投予本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供一種於對象中抑制癌細胞侵襲性的方法，包含以有效抑制細胞侵襲性的量，對對象投予本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供一種於對象中誘導癌細胞凋亡的方法，包含以有效誘導凋亡的量，對對象投予本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供一種於對象中抑制癌細胞轉移的方法，包含以有效抑制細胞轉移的量，對對象投予本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
在另一種面向中，本發明提供一種於對象中抑制血管生成的方法，包含以有效抑制血管生成的量，對對象投予本發明的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
在本文所提供方法的頻繁實施態樣中，異常細胞生長是癌症。在一些此類實施態樣中，癌症選自下列所組成群組：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鱗狀細胞癌或腺癌)、食道癌、頭頸癌、結直腸癌、腎癌(包括RCC)、肝癌(包括HCC)、胰腺癌、胃癌(即，胃的癌)和甲狀腺癌。在本文所提供方法的進一步實施態樣中，癌症選自下列所組成群組：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。
在其他實施態樣中，癌症是乳腺癌，包括例如ER陽性/HR陽性、HER2陰性乳腺癌；ER陽性/HR陽性、HER2陽性乳腺癌；三陰性乳腺癌(TNBC)；或炎性乳腺癌。在一些實施態樣中，乳腺癌是內分泌耐藥乳腺癌(endocrine resistant breast cancer)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或帕妥珠單抗(pertuzumab)耐藥乳腺癌、或表現出對CDK4/CDK6抑制的原發性或獲得性抗性乳腺癌。在一些實施態樣中，乳腺癌是晚期或轉移性乳腺癌。
在一些實施態樣中，本發明化合物作為第一線療法(first line therapy)投予。在其他實施態樣中，本發明化合物作為第二線(或後來)療法投予。在一些實施態樣中，用內分泌治療劑和/或CDK4/CDK6抑制劑治療後，本發明化合物作為第二線(或後來)療法投予。在一些實施態樣中，用內分泌治療劑(例如芳香酶抑制劑、SERM或SERD)治療後，本發明化合物作為第二線(或後來)療法投予。在一些實施態樣中，用CDK4/CDK6抑制劑治療後，本發明化合物作為第二線(或後來)療法投予。在一些實施態樣中，用一種或多種化療方案(例如包括紫杉烷類或鉑試劑類)治療後，本發明化合物作為第二線(或後來)療法投予。在一些實施態樣中，用HER2靶向試劑(例如，曲妥珠單抗)治療後，本發明化合物作為第二線(或後來)療法投予。
如本文所用，藥物、化合物或醫藥組成物的「有效劑量」或「有效量」是足以影響疾病的任何一種或多種有益或所欲(包括生化、組織學和/或行為的)症狀、它的併發症和疾病發展期間出現的中間病理表型的量。對於治療用途，「治療有效量」是指所投予化合物的量，其將在一定程度上舒減(relieve)所治療疾患的一種或多種症狀。關於癌症的治療，治療有效量是指具有下列效果的量：(1)減小腫瘤大小，(2)抑制(即，在一定程度上減慢，較佳停止)腫瘤轉移，(3)在一定程度上抑制(即在一定程度上減慢，較佳停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲性，(4)在一定程度上舒減(或較佳地，消除(eliminating))與癌症相關的一種或多種徵兆()sign或症狀，(5)減少治療疾病所需的其他藥物的劑量，和/或(6)增強另一種藥物的效果，和/或(7)延遲患者疾病的進展。
有效劑量可在一次或多次投予中投予。出於本發明的目的，藥物、化合物或醫藥組成物的有效劑量是足以直接或間接完成預防性或治療性治療的量。如在臨床背景中所理解的，藥物、化合物或醫藥組成物的有效劑量可以或可以不與另一種藥物、化合物或醫藥組成物一起實現。
當「腫瘤(tumor)」應用於被診斷患有或懷疑患有癌症的對象時，是指任何大小的惡性或潛在惡性贅瘤(neoplasm)或組織塊，包括原發性腫瘤和繼發性贅瘤。實體腫瘤是通常不包含囊泡或液體區域得異常生長或組織塊。實體腫瘤的實例是肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血液癌症)通常不形成實體腫瘤(National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms)。
「腫瘤負荷」或「腫瘤負載」是指分佈整個身體的腫瘤材料的總量。腫瘤負荷是指整個身體(包括淋巴結和骨髓)中癌細胞的總數或腫瘤的總大小。腫瘤負荷可以藉由本領域已知的各種方法測定，例如使用卡尺，或者同時在體內使用成像技術，例如超聲波、骨掃描、計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描。
術語「腫瘤大小」是指腫瘤的總大小，其可以作為腫瘤的長度和寬度來測量。腫瘤大小可以藉由本領域已知的各種方法測定，例如，藉由測量從對象移除後的腫瘤的尺寸，例如，使用卡尺或者同時在體內使用成像技術，例如超聲波、骨掃描、CR或MRI掃描。
如本文所用，「對象(subject)」是指人或動物對象。在某些較佳的實施程樣中，對象是人。
本文所用的術語「治療(treat)」或「治療(treating)」癌症是指將本發明化合物投予到患有癌症或被診斷患有癌症的對象，以達到至少一種正向治療效果，諸如例如、減少的癌細胞數量、減少的腫瘤大小、降低的癌細胞浸潤到外周器官的速度、降低的腫瘤轉移或腫瘤生長速度、逆轉(reversing)、減輕(alleviating)、抑制應用此術語的疾患或病症進展或預防應用此術語的疾患或病症、或這類疾患或病症的一種或多種症狀。除非另有說明，本文所用的術語「治療(treatment)」是指如上面剛剛定義的「治療」的治療行為。術語「治療」也包括對象的輔助治療(adjuvant treatment)和新輔助治療(neo-adjuvant treatment)。
出於本發明的目的，有益或所欲的臨床結果包括但不限於以下的一種或多種：減少(或破壞)贅瘤細胞或癌細胞的增殖；抑制轉移或贅瘤細胞；縮小或降低腫瘤的大小；緩解(remission)癌症；降低因癌症引起的症狀；提高患有癌症患者的生活質量；降低治療癌症所需的其他藥劑的劑量；延遲癌症的進展；治癒癌症；克服一種或多種癌症的抵抗機制；和/或延長癌症患者的存活期。癌症的正向治療效果可於幾種方式測量(例如，參見W. A. Weber的Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1:1S-10S (2009)。例如，關於腫瘤生長抑制(T/C)，根據國家癌症研究所(National Cancer Institute; NCI)標準，小於或等於42%的T/C是抗腫瘤活性的最低水平。T/C ＜10%被認為是高抗腫瘤活性水平，T/C(%)=經治療的中位數腫瘤體積/對照的中位數腫瘤體積×100。
在一些實施態樣中，藉由本發明化合物達成的治療係藉由參考以下任何一種來定義：部分反應(partial response; PR)、完全反應(complete response; CR)、總反應(overall response; OR)、無進展存活(progression free survival; PFS)、無病存活(disease free survival; DFS)、和總存活期(overall survival; OS)。PFS，也稱為「腫瘤進展時間(Time to Tumor Progression)」表示治療期間和之後癌症不會生長的時間長度，且包括患者經歷CR或PR的時間量，以及患者經歷穩定的疾病(stable disease; SD)的時間量。DFS是指治療期間和之後患者保持無疾病的時間長度。OS是指與未給藥或未經治療的對象或患者相比預期壽命的延長。在一些實施態樣中，對本發明的組合的回應是使用實體腫瘤的反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST) 1.1評定之PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中的任何一種。
有效治療癌症患者的本發明化合物的治療方案可根據諸如患者的疾病狀態、年齡和體重等因素以及療法引發對象抗癌反應的能力而變化。雖然本發明任何面向的實施態樣可能不能有效地在每個對象中都獲得正向的治療效果，但是它應該在統計學上顯著數量的對象中獲得正向的治療效果，如藉由本領域已知的任何統計學測試諸如學生t-測試、chi2-測試、根據Mann和Whitney的U測試、Kruskal-Wallis測試(H-測試)、Jonckheere-Terpstrat-測試和Wilcon on-測試所測定者。
術語「治療方案」、「給藥草案」和「給藥方案」可互換使用，是指單獨或與另一種治療劑組合投予本發明各化合物的劑量和時間。
「改善(ameliorating)」是指與不施用組合相比，用本文所述的組合治療後一種或多種症狀的減輕或改善。「改善」也包括縮短或減少症狀的持續時間。
除非另有說明，本文所用的「異常細胞生長」是指與正常調節機制無關的細胞生長(例如，失去接觸抑制)。異常細胞生長可能是良性的(非癌性的)，也可能是惡性的(癌性的)。
異常細胞生長包括以下異常生長：(1)顯示CDK4和/或CDK6表達增加的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)藉由異常CDK4和/或CDK6活化而增殖的腫瘤；(3)對內分泌療法、CDK4/6抑制或HER2拮抗劑有抗性的腫瘤。
如本文所用的術語「額外的抗癌治療劑」是指非本發明化合物的任何一種或多種治療劑，其可用於或可用於治療癌症。在一些實施態樣中，這類額外的抗癌治療劑包括衍生自以下類別的化合物：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗血管生成劑、拓撲異構酶I和II抑制劑、植物生物鹼、激素劑和拮抗劑、生長因子抑制劑、輻射、信號轉導抑制劑(諸如蛋白酪胺酸激酶和/或絲胺酸/蘇胺酸激酶的抑制劑)、細胞週期抑制劑、生物反應改質劑、酶抑制劑、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、細胞毒素、免疫腫瘤劑等。
在一些實施態樣中，額外的抗癌劑是內分泌劑，諸如芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在一些此類實施態樣品中，本發明的化合物可以與護理劑的標準品諸如他莫昔芬(tamoxifen)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、氟維司群(fulvestrant)或阿那曲唑(anastrozole)組合投予。
在其他實施態樣中，本發明化合物可以與化學治療劑組合投予，諸如多西紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇蛋白結合粒子、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)或溫諾平(vinorelbine)。
在一些實施態樣中，額外的抗癌劑是抗血管生成劑，包括例如VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、血管生成素抑制劑、PKCβ抑制劑、COX-2(環氧合酶II)抑制劑、整聯蛋白(阿法-v/貝它-3)、MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑和MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑。較佳的抗血管生成劑包括舒尼替尼(sunitinib)(SutentTM )、貝伐單抗(bevacizumab) (AvastinTM )、阿西替尼(axitinib)(AG 13736)、SU 14813 (Pfizer)和AG 13958 (Pfizer)。額外的抗血管生成劑包括伐他拉尼(vatalanib)(CGP 79787)、索拉非尼(Sorafenib)(NexavarTM )、培加他尼八納(pegaptanib octasodium)(MacugenTM )、範得他尼(vandetanib)(ZactimaTM )、PF-0337210 (Pfizer)、SU 14843 (Pfizer)、AZD 2171 (AstraZeneca)、蘭尼單抗(ranibizumab)(LucentisTM )、新伐司他TM (NeovastatTM )(AE 941)、四硫代鉬酸銨。(CoprexaTM )、AMG 706 (Amgen)、VEGF陷阱(AVE 0005)、CEP 7055 (Sanofi-Aventis)、XL 880 (Exelixis)、替拉替尼(telatinib) (BAY 57-9352)、和CP-868,596 (Pfizer)。其他抗血管生成劑包括恩紮妥林(enzastaurin)(LY 317615)、米哚妥林(midostaurin)(CGP 41251)、派立福辛(perifosine)(KRX 0401)、替普瑞酮(teprenone)(SelbexTM )和UCN 01 (Kyowa Hakko)。抗血管生成劑的其他實例包括塞來昔布(celecoxib)(CelebrexTM )、帕瑞考昔(parecoxib)(DynastatTM )、帝羅凱西(deracoxib)(SC 59046)、魯米考昔(lumiracoxib)(PreigeTM )、伐地考昔(valdecoxib)(BextraTM )、羅非昔布(rofecoxib)(VioxxTM )、艾拉莫德(iguratimod)(CareramTM )、IP 751 (Invedus)、SC-58125 (Pharmacia)和依託考昔(etoricoxib)(ArcoxiaTM )。又另外的抗血管生成劑包括依昔舒林(exisulind)(AptosynTM )、水楊醯水楊酸(salsalate)(AmigesicTM )、二氟尼柳(diflunisal)(DolobidTM )、布洛芬(MotrinTM )、可洛芬(OrudisTM )、萘丁美酮(nabumetone)(RelafenTM )、吡羅昔康(piroxicam)(FeldeneTM )、萘普生(naproxen)(AleveTM 、NaprosynTM )、雙氯芬酸(VoltarenTM )、吲哚美辛(indomethacin) (IndocinTM )、舒林酸(sulindac)(ClinorilTM )、托美汀(tolmetin)(TolectinTM )、依託度酸(etodolac) (LodineTM )、克多羅多克(ketorolac)(ToradolTM )、和奧沙普嗪(oxaprozin)(DayproTM )。又另外的抗血管生成劑包括ABT 510 (Abbott)、阿雷司他(apratastat)(TMI 005)、AZD 8955 (AstraZeneca)、因賽克力(incyclinide)(MetastatTM )、和PCK 3145 (Procyon)。又另外的抗血管生成劑包括阿曲汀(acitretin)(NeotigasonTM )、普魯迪戴森(plitidepsin) (aplidineTM )、西侖吉肽(cilengtide)(EMD 121974)、康普瑞汀A4 (combretastatin A4)(CA4P)、芬維A胺(fenretinide)(4 HPR) 、海樂福精(halofuginone)(TempostatinTM )、PanzemTM (二甲氧基雌二醇)、PF-03446962 (Pfizer)、瑞馬司他(rebimastat)(BMS 275291) 、 卡妥索單抗(catumaxomab) (RemovabTM )、來那度胺(lenalidomide) (RevlimidTM )、角鯊胺(EVIZONTM )、沙利度胺(thalidomide) (ThalomidTM )、UkrainTM (NSC 631570)、VitaxinTM (MEDI 522)、和唑來膦酸(ZometaTM )。
在其他實施態樣中，額外的抗癌劑是信號轉導抑制劑(例如，抑制掌管細胞生長、分化和存活的基本程序的調節分子藉以於細胞內溝通的手段)。信號轉導抑制劑包括小分子、抗體和反義分子。信號轉導抑制劑包括例如激酶抑制劑(例如，酪胺酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)和細胞週期抑制劑。更具體地，信號轉導抑制劑包括，例如，法尼基蛋白轉移酶抑制劑、EGF抑制劑、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制劑、MEK、c-Kit抑制劑、FLT-3抑制劑、K-Ras抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、Raf激酶抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑、P70S6激酶抑制劑、WNT途徑抑制劑和多靶向激酶抑制劑。
可與本文所述的本發明化合物和醫藥組成物一起使用的抗癌劑的額外他實例包括帕博西尼(Ibrance®)、瑞博西尼(Kisqali®)、阿貝西尼(Verzenio®)、BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb)、羅納法尼布(lonafarnib) (SarasarTM )、佩立任(pelitrexol)(AG 2037)、馬妥珠單抗(matuzumab)(EMD 7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab) (TheraCIM h-R3TM )、帕尼單抗(panitumumab)(VectibixTM )、範得他尼(ZactimaTM )、帕唑帕尼(pazopanib)(SB 786034)、ALT 110 (Alteris Therapeutics)、BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim)、和CerveneTM (TP 38)。其他例子包括吉非替尼(gefitinib)(Iressa®)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®)、厄洛替尼(erlotinib)(Tarceva®)、曲妥珠單抗(Herceptin®)、ado-曲妥珠單抗(ado- trastuzumab emtansine)(Kadcyla® )、帕妥珠單抗(Perjeta® )、奧希替尼(osimertinib) (Tagrisso®)、阿特朱單抗(atezolizumab)(TecentriqTM )、舒尼替尼(Sutent®)、依魯替尼(ibrutinib)(Imbruvica® )、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®)、克唑替尼(crizotinib)(Xalkor®)、蘿拉替尼(lorlatinib)(Lorbrena®)、達克替尼(dacomitinib)(Vizimpro®)、博舒替尼(bosutinib)(Bosulif®)、格拉斯代吉(glasdegib)(DaurismoTM )、克唑替尼(canertinib) (CI 1033)、拉帕替尼(lapatinib)(TycerbTM )、培利替尼(pelitinib)(EKB 569)、米替福新(miltefosine) (MiltefosinTM )、BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb)、拉普魯塞-T(Lapuleucel-T)(NeuvengeTM )、NeuVaxTM (E75癌症疫苗)、OsidemTM (IDM 1)、木利替尼(mubritinib)(TAK-165)、CP-724,714 (Pfizer)、帕尼單抗(VectibixTM )、ARRY 142886 (Array Biopharm)、依維莫司(everolimus) (CerticanTM )、唑他莫司(zotarolimus)(EndeavorTM )、替西羅莫司(temsirolimus)(ToriselTM )、AP 23573 (ARIAD)、和VX 680 (Vertex)、XL 647 (Exelixis)、索拉非尼(NexavarTM )、LE-AON (Georgetown University)、和GI-4000 (Globelmmune)。其他信號轉導抑制劑包括ABT 751 (Abbott)、alvocidib(夫拉平度(flavopiridol))、BMS 387032 (Bristol Myers)、EM 1421 (Erimos)、印地斯蘭(indisulam) (E 7070)、席立思克力伯(seliciclib)(CYC 200)、BIO 112 (Onc Bio)、BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb)、和AG 024322 (Pfizer)、或PD-1或PD-L1拮抗劑，例如帕博利珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda®)、納武單抗(nivolumab) (OpdivoTM )、或PD-1或PD-L1拮抗劑，例如維魯單抗(avelumab)(Bavencio®)。
在其他實施態樣中，額外的抗癌劑是所謂的典型抗贅瘤劑(抗贅瘤劑)。典型抗腫瘤劑包括但不限於激素調節劑(諸如激素促效劑、抗激素促效劑、雄激素促效劑、雄激素拮抗劑和抗雌激素治療劑)、組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、沉默劑或基因活化劑、核糖核酸酶、蛋白質組學(proteosomics)、拓撲異構酶I抑制劑、喜樹鹼衍生物、拓撲異構酶II抑制劑、烷化劑、抗代謝物、聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制劑(諸如塔拉唑巴(talazoparib)(Talzenna®)、奧拉帕尼(olaparib)、魯沙卡(蘆卡帕尼(rucaparib))、尼拉帕利(niraparib)、伊尼帕利布(iniparib)、維利帕尼(veliparib))、微管蛋白抑制劑、抗生素、植物衍生的紡錘體抑制劑、鉑配位化合物、基因治療劑、反義寡核苷酸、血管靶向劑(VTA)和史他汀類(statins)。與本發明化合物(視需要與一種或多種其他試劑)用於組合療法的典型抗贅瘤劑的實例包括但不限於糖皮質激素(諸如地塞米松(dexamethasone)、強的松(prednisone)、強的松龍(prednisolone)、甲基強的松龍(甲基prednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone))和助孕素類(progestins)(諸如甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮(Megace)、米非司酮(mifepristone)(RU-486)、選擇性雌激素受體調節劑(SERM；諸如他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、阿非昔芬(afimoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、非培米芬(fispemifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)、奧培米芬(ospemifene)、替米利芬(tesmilifene)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)和CHF 4227 (Cheisi)、選擇性雌激素受體下調劑(SERD；諸如氟維司群)、依西美坦(Aromasin)、阿那曲唑(Arimidex)、阿他美坦(atamestane)、法倔唑(fadrozole)、來曲唑(Femara)、福美坦(formestane)；促性腺激素釋放激素(GnRH；通常也稱為促黃體激素釋放激素[LHRH])促效劑諸如布舍瑞林(buserelin)(Suprefact)、戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex)、亮丙瑞林(leuprorelin)(Lupron)和曲普瑞林(triptorelin)(Trelstar)、阿巴瑞克(Plenaxis)、環丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)(Eulexin)、甲地孕酮(megestrol)、尼魯米特(nilutamide)(Nilandron)和奧沙特隆(osaterone)、度他雄胺(dutasteride)、愛普列特(epristeride)、非那雄胺(finasteride)、鋸棕櫚(Serenoa repens)、PHL 00801、阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、比卡魯胺(bicalutamide)；抗雄激素藥諸如恩雜魯胺(enzalutamide)(Xtandi®)、醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)、比卡魯胺(Casodex)；及其組合。與本發明化合物組合使用的典型抗贅瘤劑的其他實例包括但不限於PARP抑制劑，諸如他拉帕羅班(talazoparib)、奧拉帕裡夫(olapariv)、蘆卡帕尼、尼拉帕利、伊尼帕利布、維利帕尼；二醯苯胺異羥肟酸(suberolanilide hydroxamic acid)(SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、酯肽(depsipeptide)(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、新戊醯氧基甲基丁酸酯和PXD-101；豹蛙酶(Onconase) (ranpirnase)、PS-341(MLN-341)、為萬科(Velcade)(硼替佐米(bortezomib))、9-胺基喜樹鹼、貝洛替康(belotecan)、BN-80915(Roche)、喜樹鹼、二氟高喜樹堿(diflomotecan)、伊朵堤卡林(edotecarin)、依喜替康(exatecan)(Daiichi)、吉馬替康(gimatecan)、10-羥基喜樹鹼、伊立替康HCl (irinotecan HCl)(Camptosar)、勒托替康(lurtotecan)、Orathecin(蘆比替康(rubitecan), Supergen)、SN-38、拓撲替康(topotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、伊立替康(irinotecan)、SN-38、伊多替卡林(edotecarin)、拓撲替康、阿克拉黴素(aclarubicin)、艾黴素(adriamycin)、氨萘非特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、安那黴素(annamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、伊達比星(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羥基脲、奈莫柔比星(nemorubicin)、諾消靈(novantrone)(米托蒽醌(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、匹衫瓊(pixantrone)、甲基苄肼(procarbazine)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、塔福坡塞德(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)、辛卡德(Zinecard)(右雷佐生(dexrazoxane))、氮芥N-氧化物(nitrogen mustard N-oxide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿呱喹酮(apaziquone)、溴他利星(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、ifosfamide(異環磷醯胺)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素C、米托蒽醌、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替呱(thiotepa)和鉑配位烷化化合物諸如順鉑、卡鉑、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑、鏈脲佐菌素、沙鉑(satrplatin)及其組合。
在其他實施態樣中，額外的抗癌劑是所謂的二氫葉酸還原酶抑制劑(如胺甲蝶呤(氨甲蝶呤)和NeuTrexin(葡萄糖醛酸曲美群賽(trimetresate glucuronate))、嘌呤拮抗劑(諸如6-巰基嘌呤核苷、巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)(Clolar)、氟達拉濱(fludarabine)、尼拉濱(nelarabine)和雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶拮抗劑(諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、Alimta(培美曲塞二鈉(premetrexed disodium)、LY231514、MTA)、卡培他濱(XelodaTM )、胞嘧啶阿拉伯糖苷、GemzarTM (吉西他濱、Eli Lilly)、Tegafur(UFT Orzel或Uforal、及包括替加氟(tegafur)、吉莫斯特(gimestat)和奧托司特(otostat)的TS-1組合)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、賽德薩(cytarabine)(包括歐西法斯非(ocfosfate)、磷酸硬脂酸酯、持續釋放和脂質體形式)、依諾他濱(enocitabine)、阿紮胞苷(5-azacitidine)(Vidaza)、地西他濱(decitabine)和乙炔基胞苷(ethynylcytidine))和其他抗代謝物如依氟鳥氨酸(eflornithine)、羥基脲、亞葉酸(leucovorin)、諾拉曲塞(nolatrexed)(Thymitaq)、揣愛平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、N-(5-[N-(3,4-二氫 -2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基] -2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸、AG-014699(Pfizer Inc.)、ABT-472(Abbott Laboratories)、INO-1001(Inotek Pharmaceuticals)、KU-0687(KuDOS Pharmaceuticals)和GPI 18180(Guilford Pharm Inc)及其組合。 典型抗贅瘤細胞毒性劑的其他實例包括但不限於亞伯杉(Abraxis BioScience, Inc.)、巴他布林(Batabulin) (Amgen)、EPO 906(Novartis)、長春氟寧(Vinflunine) (Bristol-Myers Squibb Company)、放線菌素D、博來黴素、絲裂黴素C、新抑癌素(neocarzinostatin) (Zinostatin)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、溫諾平(Navelbine)、多西紫杉醇(Taxotere)、沃塔紫杉醇(Ortataxel)、紫杉醇(包括Taxoprexin一種DHA/紫杉醇共軛物)、順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑(Eloxatin)、沙鉑、卡母托沙(Camptosar)、卡培他濱(Xeloda)、奧沙利鉑(Eloxatin)、歐洲紫杉醇阿利維甲酸(Taxotere alitretinoin)、莰佛胺(Canfosfamide)(TelcytaTM )、DMXAA (Antisoma)、伊班膦酸、L-天冬醯胺酶、培門冬酶(OncasparTM )、乙丙昔羅(Efaproxiral)(EfaproxynTM -放射療法)、貝沙羅汀(bexarotene)(TargretinTM )、替米利芬(DPPE-增強細胞毒素的效力)、TheratopeTM (Biomira)、維甲酸(VesanoidTM )、替拉劄明(tirapazamine)(TrizaoneTM )、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium) (XcytrinTM ) CotaraTM (mAb)和NBI-3001(Protox Therapeutics)、聚麩胺酸酯-紫杉醇(XyotaxTM )及其組合。典型抗贅瘤劑的其他實例包括但不限於：愛為生(Advexin)(ING 201)、TNFerade (GeneVec，一種回應於放射療法表達TNFα的化合物)、RB94 (Baylor College of Medicine)、根納三思(Genasense) (Oblimersen, Genta)、考布他汀A4P (Combretastatin A4P; CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀(Atorvastatin)(立普妥(Lipitor), Pfizer Inc.)、普伐他汀(Provastatin)(Pravachol, Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀(Lovastatin)(Mevacor, Merck Inc)、辛伐他汀(Simvastatin)(Zocor, Merck Inc.)、氟伐他汀(Fluvastatin) (Lescol, Novartis)、西立伐他汀(Cerivastatin)(Baycol, Bayer)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)(Crestor, AstraZeneca)、洛伐他汀、菸鹼素(Advicor, Kos Pharmaceuticals)、脂脈優(Caduet)、立普妥、托徹普(torcetrapib)和其組合。
在一些實施態樣中，額外的抗癌劑是表觀遺傳調節劑(epigenetic modulator)，例如抑制劑或EZH2、SMARCA4、PBRM1、ARID1A、ARID2、ARID1B、DNMT3A、TET2、MLL1/2/3、NSD1/2、SETD2、BRD4、DOT1L、HKMTsanti、PRMT1-9、LSD1、UTX、IDH1/2或BCL6。
在另外的實施態樣中，額外的抗癌劑是免疫調節劑，例如CTLA-4、PD-1或PD-L1的抑制劑(例如，帕博利珠單抗、納武單抗或維魯單抗)、LAG-3、TIM-3、TIGIT、4-1BB、OX40、GITR、CD40、或CAR-T細胞療法。
如本文所用，「癌症」是指由異常細胞生長引起的任何惡性和/或侵入性生長或腫瘤。癌症包括以形成它們的細胞類型命名的實體腫瘤、血液、骨髓癌或淋巴系統的癌症。實體腫瘤的實例包括肉瘤和癌。血液的癌症包括但不限於白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。癌症也包括起源於體內特定部位的原發性癌症、已經從其開始的地方擴散到身體的其他部位的轉移性癌症、在緩解後從原始原發性癌症復發、以及於患有不同於二次原發性癌症之既往癌症病史的患者的第二次原發性癌症(其是一種新的原發性癌症)。
在本文所提供方法的一些實施態樣中，癌症選自下列所組成群組：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌(包括NSCLC)、食道癌、頭頸癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。 劑型和方案
本發明的化合物的投予可能受到能夠將化合物遞送至作用部位的任何方法影響。這些方法包括口服途徑、十二指腸內途徑、腸胃外注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部和直腸投予。
可以調整劑量方案以提供最佳的期望回應。例如，可以投予單次推注(single bolus)，可以隨時間投予幾個分次的劑量，或者可以在治療情況的緊急程度的指示下按比例減少或增加劑量。特別有利的是以劑量單位形式配製腸胃外組成物以便於投予和劑量均勻性。如本文所用，劑量單位形式是指適合作為待治療的哺乳動物對象的單位劑量的物理上離散的單位；各單元含有預定量的活性化合物，其經計算可產生與所需醫藥載體相關的所欲治療效果。本發明的劑量單位形式的規格由下列者判定並且直接取決於下列者：(a)化學治療劑的獨特特性和要達成的特定治療或預防效果及(b)於複合這種活性化合物用於治療對象敏感性的領域中固有的局限性。
因此，基於本文所提供的揭示內容，技術人員將理解，劑量和給藥方案是根據治療領域中熟知的方法調整。也就是說，可以容易地建立最大可耐受劑量，並且也可以判定向患者提供可檢測的治療益處的有效量，投予各試劑以向患者提供可檢測的治療益處的時間要求也是如此。因此，雖然本文舉例說明了某些劑量和投予方案，但這些實施例決不是限制在實施本發明時可提供給患者的劑量和投予方案。
應注意，劑量值可隨待減輕病症的類型和嚴重性變化，並且可包括單劑量或多劑量。應進一步理解，對於任何特定對象，應根據個體需要和投予或監督組成物投予者的專業判斷隨時間調整特定劑量方案，並且本文所述的劑量範圍僅為示例性的而不旨在限制所請求保護的組成物的範圍或實施。例如，可以基於藥物動力學或藥效動力學參數來調整劑量，該參數可以包括臨床效果諸如毒性效果和/或實驗室值。因此，本發明含括由技術人員判定的患者內劑量遞增(dose-escalation)。判定用於投予化學治療劑的合適劑量和方案在相關領域中是熟知的，並且在已提供本文揭示的教導下，將理解其含括在本領域技術人員力範圍內。
本發明化合物的投予量將取決於所治療的對象、疾患或病症的嚴重性、投予速率、化合物的配置和處方醫師的判斷。然而，以單劑量或分次劑量而言，有效劑量為每天每千克(kg)體重約0.001至約100毫克(mg)，較佳約1至約35毫克/千克/天。對於70 kg的人，這將達到約0.05至約7g/天，較佳約0.1至約2.5g/天的量。在某些情況下，低於上述範圍下限的劑量水平可能是超過足夠的，而在其他情況下可以使用更大的劑量而不會造成任何有害的副作用，只要這類較大的劑量首先分次成幾個小劑量而用於整天的投予。 製劑和投予途徑
如本文所用，「醫藥上可接受的載體(pharmaceutical acceptable carrier)」是指不會對生物體造成顯著刺激並且不會廢除所投予化合物的生物活性和性質的載體或稀釋劑。
醫藥上可接受的載體可包含任何常規的醫藥載體或賦形劑。載體和/或賦形劑的選擇將很大程度上取決於諸如具體投予模式、載體或賦形劑對溶解度和穩定性的效果以及劑型本質之因素。
合適的醫藥上載體包括惰性稀釋劑或填充劑、水和各種有機溶劑(如水合物和溶劑化物)。如為所欲，醫藥組成物可含有無外的成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑等。因此，對於口服投予，含有各種賦形劑諸如檸檬酸的片劑可與各種崩解劑諸如澱粉、海藻酸和某些複合矽酸鹽一起使用，並與黏合劑諸如蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。另外，潤滑劑諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石通常有用於壓片目的。類似類型的固體組成物也可用於軟和硬經填充的明膠膠囊中。因此，材料的非限制性實例包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。當口服投予水性懸浮液或酏劑為所欲者時，其中的活性化合物可與各種甜味劑或調味劑、著色劑或染料組合，如為所欲，還可與乳化劑或懸浮劑，以及稀釋劑諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合組合。
醫藥組成物可以是例如適於口服投予的形式，如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋製劑、溶液懸浮液、呈無菌溶液、懸浮液或乳液而用於腸胃外注射、呈軟膏或乳膏而用於局部投予、或呈栓劑而用於直腸投予。
示例性腸胃外投予形式包括活性化合物在無菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖水溶液)中的溶液或懸浮液。如為所欲，這類劑型可以適當地緩衝。
醫藥組成物可以是適合單次投予精確劑量的單位劑型。
適用於遞送本發明的化合物的醫藥組成物及其製備方法對於本領域技術人員來說是顯而易見的。這些組成物及其製備方法可以在例如‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)中找到，其揭示內容藉由引用其整體而併入本文。
本發明的化合物可以口服投予。口服投予可以包括吞嚥，使得化合物進入胃腸道，或者可以使用口腔或舌下投予，而化合物藉其直接從口進入血流。
適於口服投予的製劑包括固體製劑諸如片劑、含有顆粒、液體或粉劑的膠囊、錠劑(包括經液體填充者)、嚼劑、多種和納米顆粒、凝膠、固體溶液、脂質體、膜(包括黏膜黏合劑)、胚珠、噴灑劑和液體製劑。
液體製劑包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。此類製劑可用作軟膠囊或硬膠囊中的填充劑，並且通常包括載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或合適的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體製劑也可以藉由例如從小袋中重構固體來製備。
本發明的化合物也可用於快速溶解、快速崩解的劑型，例如描述於Liang和Chen之Therapeutic Patents, 11 (6), 981‑986 (2001)的專家建議中的那些，其揭示內容藉由引用其整體而併入本文。
對於片劑劑型，取決於劑量，藥物可佔劑型的1 wt%至80 wt%，更通常佔劑型的5 wt%至60 wt%。除含有藥物外，片劑通常還含有崩解劑。崩解劑的實例包括羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低級烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉和海藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型的1 wt%至25 wt%，較佳5 wt%至20 wt%。
黏合劑通常用於賦予片劑製劑黏性品質。合適的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可含有稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、噴灑乾燥的一水合物、無水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑還可以視需要包括表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉和聚山梨醇酯80，以及助流劑，諸如二氧化矽和滑石。當存在時，表面活性劑的量通常為片劑的0.2 wt%至5 wt%，而助流劑通常為片劑的0.2 wt%至1 wt%。
片劑通常還含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯富馬酸鈉、以及硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常以佔片劑的0.25 wt%至10 wt%，較佳地0.5 wt%至3 wt%的量存在。
其他常規成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和掩味劑。
例示性片劑含有最多約80 wt%的藥物，約10 wt%至約90 wt%的黏合劑，約0 wt%至約85 wt%的稀釋劑，約2 wt%至約10 wt%的崩解劑，和約 0.25 wt%至約10 wt%的潤滑劑。
片劑摻混物可以直接壓製或藉由輥壓製成片劑。替代地，片劑摻混物或摻混物的部分可以在壓片之前是濕造粒、乾造粒、或熔融造粒的，熔融凝固的或擠出的。最終製劑可包括一層或多層，並可經塗覆或未經塗覆；或經包封。
片劑的製劑詳細討論於H. Lieberman和L. Lachman (Marcel Dekker, N.Y., N.Y.)之“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中，其揭示內容藉由引用其整體而併入本文。
用於口服投予的固體製劑可以配製成立即釋放和/或經修飾釋放。經修飾釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和編程釋放。
合適的經修飾釋放製劑描述於美國專利第6,106,864號中。其他合適的釋放技術諸如高能分散體和滲透性和經塗覆粒子的細節可以在Verma等人的Pharmaceutical Technology On‑line, 25(2), 1-14 (2001)中找到。在WO 00/35298中描述了使用嚼樹膠(chewing gum)來達成控制釋放。這些參考文獻的揭示內容藉由引用其整體而併入本文。
本發明的化合物也可以直接投予到血流、肌肉或內臟器官。用於腸胃外投予的合適手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內和皮下。用於腸胃外投予的合適手段包括針(包括微針)注射器、無針注射器和輸注技術。
腸胃外製劑通常是水溶液，其可以含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物和緩衝劑(較佳至pH為3至9)，但是對於一些應用，它們可以更合適地配製成無菌非水溶液或乾燥形式以茲與合適的載劑(vehicle) 諸如無菌無熱原水一起使用。
在無菌條件下，例如藉由冷凍乾燥製備腸胃外製劑是可以使用本領域技術人員熟知的標準醫藥技術容易地完成。
用於製備腸胃外溶液的本發明化合物的溶解度可以藉由使用適當的製劑技術來增加，諸如併入溶解度增強劑。
用於腸胃外投予的製劑可以配製成立即釋放和/或經修飾釋放。經修飾釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和編程釋放。因此，本發明的化合物可以配製成固體、半固體或觸變液體而用於呈植入的貯庫投予，該貯庫提供活性化合物的經修飾釋放。此類製劑的實例包括經藥物塗覆的支架和PGLA微球。
本發明的化合物也可以局部投予到皮膚或黏膜，即經皮或透皮投予。用於該目的典型製劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、薄片(wafer)、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。也可以使用脂質體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以併入滲透促進劑；例如參見Finnin和Morgan的J Pharm Sci,88 (10), 955-958 (October 1999)。其他局部投予手段包括藉由電穿孔、離子電滲法、聲泳法、超音波導入法和微針或無針(例如PowderjectTM 、BiojectTM 等)注射遞送。這些參考文獻的揭示內容藉由引用其整體而併入本文。
用於局部投予的製劑可以配製成可以配製成立即釋放和/或經修飾釋放。經修飾釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和編程釋放。
本發明的化合物也可以鼻內或藉由吸入投予，通常以來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨、呈混合物例如與乳糖的乾混合物、或呈混合之組分粒子例如與磷脂，諸如磷脂醯膽鹼混合)，或在使用或不使用合適的推進劑(諸如1,1,1,2四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷)下，呈來自加壓容器、泵、噴灑器、噴霧器(較佳為使用電流體動力學產生細霧的霧化器)或霧化器的氣溶膠噴霧。對於鼻內使用，粉劑可包括生物黏著劑，例如殼聚醣或環糊精。
加壓容器、泵、噴灑器、噴霧器或霧化器含有一或多種本發明化合物的溶液或懸浮液，其包括例如乙醇、乙醇水溶液、或用於分散、增溶、或延長活性物質、作為溶劑的推進劑和視需要的表面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸)釋放的合適的替代劑。
在用於乾粉或懸浮液製劑之前，將藥物產品微米化至適於藉由吸入遞送的大小(通常小於5微米)。這可以藉由任何適當的粉碎方法，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工以形成納米粒子、高壓均化、或噴灑乾燥來達成。
用於吸入器或吹入器的膠囊(例如由明膠或HPMC製成)、泡罩和藥筒可配製成含有本發明化合物的粉劑混合物，合適的粉劑基質諸如乳糖或澱粉和性能改質劑，諸如l-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可以是無水的或為一水合物的形式，較佳是後者。其他合適的賦形劑包括葡聚醣、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用於使用電流體動力學的噴霧器以產生細霧的合適溶液製劑每次致動可含有1μg至2 0mg的本發明化合物，並且致動體積可在1μL至100μL之間變化。典型的製劑包括本發明的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可用於代替丙二醇的替代溶劑包括甘油和聚乙二醇。
可將合適的香料諸如薄荷醇和左薄荷腦，或甜味劑諸如糖精或糖精鈉，加入到意圖用於吸入/鼻內投予的那些本發明製劑中。
可以使用例如聚(DL乳酸-共-乙醇酸(PGLA))將吸入/鼻內給予的製劑配製成立即和/或經修飾釋放。經修飾釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和編程釋放。
在乾粉吸入器和氣溶膠的情況下，劑量單位藉由遞送計量之量的閥門來判定。根據本發明的單位通常設置成投予含有所欲量的本發明化合物的計量劑量或「噴煙」。總每日劑量可以以單劑量投予，或者更通常地，在全天中以分次劑量投予。
本發明的化合物可用直腸投予或陰道投予，例如以栓劑、子宮托或灌腸劑的形式投予。可可脂是一種傳統的栓劑基質，但可以酌情使用各種替代品。
用於直腸/陰道投予的製劑可以配製成立即和/或經修飾釋放。經修飾釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和編程釋放。
本發明的化合物也可以直接投予到眼睛或耳朵，通常以於等滲、pH調節的無菌鹽水中的微米化懸浮液或水溶液的形式投予。適用於眼和耳投予的其它製劑包括軟膏、可生物降解的(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)和不可生物降解的(例如矽酮)植入物、薄片、鏡片和顆粒或囊泡(vesicular)系統，諸如囊泡體(noisome)或脂質體(liposome)。聚合物諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)、或雜多醣聚合物(例如，結蘭膠)，可以與防腐劑(諸如苯扎氯銨)一起併入。此類製劑也可通過離子電滲法遞送。
用於眼/耳投的製劑可以配製成立即和/或經修飾釋放。經修飾釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和編程釋放。 其他技術
本發明的化合物可以與可溶性大分子實體，諸如環糊精及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物組合，以改善它們在任何上述投予方法中使用的溶解度、溶解速率、掩味、生物利用度和/或穩定性。
已發現例如藥物-環糊精複合物通常有用於大多數劑型和投予途徑。可以使用包合和非包合複合物。作為與藥物直接複合的替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用於這些目的是α-、β-和γ-環糊精，其實例可以在PCT公開號WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到，其等的揭示內容藉由引用其整體而併入本文。
投予的活性化合物的量將取決於所治療的對象、疾患或病症的嚴重性、投予速率、化合物的配置和處方醫師的判斷。然而，以單劑量或分次劑量而言，有效劑量通常為每天每千克體重約0.001至約100毫克，並且通常為約0.01至約35毫克/千克/天。對於70 kg的人，這將達到約0.07 mg/天至約7000 mg/天，更通常為約10 mg/天至約1000 mg/天。有時，劑量約為10、20、30、40、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450，475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、750、800、900或1000 mg/天。有時，劑量為約10 mg/天至約1000 mg/天、約10 mg/天至約750 mg/天、約10 mg/天至約600 mg/天、約10 mg/天至約300 mg/天、約10 mg/天至約150 mg/天、約20 mg/天至約750 mg/天、約20 mg/天至約600 mg/天、約20 mg/天至約300 mg/天、約20 mg/天至約150 mg/天、約50 mg/天至約750 mg/天、約50 mg/天至約600 mg/天、約50 mg/天至約300 mg/天、約50 mg/天至約150 mg/天、約75 mg/天至約750 mg/天、約75 mg/天至約600 mg/天、約75 mg/天至約300 mg/天、或約75 mg/天至約150 mg/天。
在某些情況下，低於上述範圍下限的劑量水平可能是超過足夠的，而在其他情況下可以使用更大的劑量而不會造成任何有害的副作用，只要這類較大的劑量首先分次成幾個小劑量而用於整天的投予。 套件(Kit-of-Parts)
由於可能所欲者為投予活性化合物的組合，例如為了治療特定的疾病或病症的目的，因此在本發明的範圍內，兩種或更多種醫藥組成物(其中至少一種含有根據本發明的化合物)可以方便地以適於共同投予組成物的試劑盒(kit)的形式組合。因此，本發明的試劑盒包括兩種或更多種分開的醫藥組成物(其中至少一種含有本發明的化合物)，和用於分開地保留所述組成物的裝置，諸如容器、分開的瓶子或分開的包裝。這種試劑盒的實例是熟悉之用於包裝片劑、膠囊等的泡罩包裝。
本發明的試劑盒特別適用於投予不同的劑型，例如口服劑型和腸胃外劑型，而用於在不同的劑量間隔投予分開的組成物，或用於以分開的組成物相互滴定。為了幫助依從性，該試劑盒通常包括投予的指示並且可以提供有記憶輔助。
組合療法
如本文所用，術語「組合療法(combination therapy)」是指依次或同時將本發明化合物與至少一種額外的醫藥試劑或藥學試劑(例如抗癌劑)一起投予。
如上所述，本發明的化合物可以與一種或多種蛾外的抗癌劑組合使用。本發明的化合物在某些腫瘤中的效力可以藉由與其他批准或實驗性癌症療法組合來增強(例如，放射、手術、化學治療劑、靶向療法、抑制腫瘤中失調的其他信號傳導路徑的試劑、以及其他免疫增強劑諸如PD-1或PD-L1拮抗劑等)。
當使用組合療法時，一種或多種額外的抗癌劑可以與本發明的化合物依序或同時投予。在一個實施態樣中，在投予本發明化合物之前，將額外的抗癌劑投予哺乳動物(例如人)。在另一個實施態樣中，在投予本發明化合物後，將額外的抗癌劑投予哺乳動物。在另一個實施態樣中，將額外的抗癌劑與本發明化合物的投予同時投予哺乳動物(例如人)。
本發明還涉及用於治療哺乳動物(包括人)的異常細胞生長的醫藥組成物，其包含與一種或多種(較佳一至三種)額外的抗癌治療劑組合之一量的如上定義的本發明化合物(包括水合物、溶劑化物和多晶型物或其藥物上可接受的鹽)。 合成方法
本發明的化合物是根據本文所提供的示例性程序和方案以及本領域技術人員已知的其修飾製備。方案1顯示製備具有各種飽和雜環基或環烷基部分(包含Q)和雜芳族環(包含U、V、X、Y和Z)的嘧啶化合物6 的通用途徑。應該理解，步驟的順序可以顛倒過來。 通用方案1：
Figure 02_image087
如方案1中所示，在合適的催化劑(諸如Pd(PPh3 )4 或Pd(PPh3 )2 Cl2 )和合適的鹼(諸如Na2 CO3 或K2 CO3 )存在下，使經取代之二氯嘧啶1 與芳基或雜芳基硼酸酯2 在合適的溶劑系統(諸如二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷：水或DME：水)中歷經Suzuki偶合條件而得到經芳基或經雜芳基取代的氯嘧啶4 。或者，芳基或雜芳基溴化物3 可用於在該溴化合物用雙聯頻那醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)、合適的催化劑(諸如Pd(OAc)2 或Pd(dppf)Cl2 )、配體(諸如PCy3 )和鹼(諸如KOAc或NaOAc)在合適的溶劑(諸如DMSO或二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷)中處理後的Suzuki交叉偶合中。在合適的鹼(諸如DIPEA)存在下，於親核氯化物置換條件用一級雜環基胺或環烷基胺5 在合適的溶劑(例如DMSO)中處理所得的雜聯芳基中間體4 ，得到經胺基取代的嘧啶化合物6 。當中間體4 與一級雜環基胺反應時，5 和6 中的Q表示適當經取代的胺基(例如，NR11 )、適當經保護的胺基(例如，經胺甲醯基、四氫吡喃基或三烷基矽烷基保護的胺)或氧。當中間體4 與一級環烷基胺反應時，5 和6 中的Q表表示視需要經取代的碳。
或者，可以使雜聯芳基中間體4 在合適的胺5 、合適的催化劑(例如，Pd2 (dba)3 、氯-2-(二甲基胺基甲基)-二茂鐵-1-基-(二降冰片基膦)-鈀(chloro-2-(dimethylaminomethyl)-ferrocen-1-yl-(dinorbornylphosphine) -palladium)或Pd(OAc)2 、BINAP和合適的鹼(例如Cs2 CO3 )存在下，在合適的溶劑(諸如THF、二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷或2-甲基-2-丁醇)中歷經Buchwald-Hartwig偶合條件，而得到化合物6 。
應當理解，存在於中間體1至5 和倒數第二個化合物6 中任何位置的反應性官能基團可以使用本領域技術人員已知的合適保護基團掩蔽。例如，此類化合物可含有受保護基團(諸如胺甲酸第三丁基酯或四氫吡喃)掩蔽的胺或羥基部分，該保護基團可經由本領域已知的條件(諸如TFA或HCl)在合適的溶劑中除去。在一些實施態樣中，化合物6 中的Q可以代表經保護的胺基，其在標準條件下被除去以提供游離的二級胺，該游離的二級胺進一步被我們與適當的反應性試劑(例如，磺醯鹵、醯鹵、烷基鹵化物等)反應而安裝R11 取代基。
類似的反應可用於製備相應的吡啶衍生物，如本文實施例中舉例說明的。 通用合成方法： 縮寫：
在整個實施例中使用以下縮寫：“Ac”表示乙醯基，“AcO”或“OAc”表示乙醯氧基，“ACN”表示乙腈，“aq”表示水溶液(或文中有譯為水性的情形)，“atm”表示氣氛，“BOC”，“Boc”或“boc”表示N-第三丁氧基羰基，“Bn”表示苄基，“Bu”表示丁基，“nBu”表示正丁基，“tBu”表示第三丁基，“DBU”表示1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，“Cbz”表示苄氧基羰基，“DCM” (CH2 Cl2 )表示二氯甲烷，“de”表示非鏡像異構物過量，“DEA”表示二乙胺，“DIPEA”表示二異丙基乙胺，“DMA”表示N,N -二甲基乙醯胺，“DME”表示1,2-二甲氧基乙烷，“DMF”表示N,N -二甲基甲醯胺，“DMSO”表示二甲基亞碸，“EDTA”表示乙二胺四乙酸，“ee” “表示鏡像異構物過量，“Et”表示乙基，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“EtOH”表示乙醇，“HOAc”或“AcOH”表示乙酸，“i-Pr”或“iPr” “表示異丙基”，“IPA”表示異丙醇，“LAH”表示氫化鋁鋰，“LHMDS”表示六甲基二矽氮化鋰(雙(三甲矽)醯胺化鋰(lithium bis(trimethylsilyl)amide))，“mCPBA”表示間氯過氧化苯甲酸(meta-chloroperoxy-benzoic acid)，“Me”表示甲基、“MeOH”表示甲醇，“MS”表示質譜，“MTBE”表示甲基第三丁基醚，“NCS”表示N-氯琥珀醯亞胺，“Ph”表示苯基，“TBHP”表示第三丁基氫過氧化物，“TFA” 表示三氟乙酸，“THF”表示四氫呋喃，“SFC”表示超臨界流體層析，“TLC”表示薄層層析，“Rf”表示滯留分率，“〜”表示大約，“rt”表示滯留時間，“h”表示小時，“min”表示min，“equiv”表示當量，“sat.”表示飽和。方案 I ：
Figure 02_image089
如方案 I 中所示，化合物諸如I (購買或合成)可以在合適的催化劑系統(諸如PdCl2 (dppf)或Pd(OAc)2 + PCy3 )的存在下用B2 Pin2 硼化(borylated)或用合適的鹼(諸如KOAc)在適當的溶劑(諸如1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷或DMSO)中硼化，而提供化合物諸如II 。化合物諸如II 可以原位產生並反應。或者，在隨後的反應之前可以單離化合物諸如II ，以提供相應的硼酸或BPin酯。化合物諸如II 可以在合適的催化劑((諸如Pd(PPh3 )4 或PdCl2 (PPh3 )2 )與合適的鹼(諸如K2 CO3 或Na2 CO3 )存在下，在適當的溶劑(諸如DMSO或1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷)中用芳基氯化物諸如III 用標準Suzuki交叉偶合條件芳基化，而提供化合物諸如IV 。化合物諸如IV 可以在合適的鹼(諸如DIPEA)存在下，在合適的溶劑(諸如DMSO)中與胺諸如V 用標準親核性芳族取代條件(SN Ar)偶合。或者，化合物諸如IV 可以在合適的催化劑系統(Pd(OAc)2 +rac -BINAP或氯-2-(二甲基胺基甲基)二茂鐵-1-基-(二降冰片基膦)鈀複合物)與合適的鹼(諸如Cs2 CO3 )的存在下，在合適的溶劑(諸如THF或1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷)中與胺諸如V 用標準Buchwald-Hartwig偶合條件偶合，而提供化合物諸如VI 。在一些情況下，化合物諸如VI 可含有保護基團，其可以使用本領域已知的條件藉由合成順序中的額外步驟除去(Protective Groups in Organic Synthesis , A. Wiley-Interscience Publication, 1981或Protecting groups , 10 Georg Thieme Verlag, 1994)。每個步驟的化合物可以藉由標準技術純化，諸如柱層析、結晶、或反相SFC或HPLC。如果需要，VI 的鏡像異構物的分離可以在本領域已知的標準方法下進行，諸如手性SFC或HPLC，以提供單種鏡像異構物。變量Q、U、V、X、Z、R1 、和R7 以及R9 如本文實施態樣、方案、實施例和申請專利範圍中般定義。方案 II ：
Figure 02_image091
如方案 II 中所示，化合物諸如VII (如方案 I 製備)可以用合適的催化劑系統(諸如Pd(t-Bu3 P)2 )以合適的鹼(諸如K2 CO3 )在適當的溶劑(諸如1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷)中，於標準Suzuki交叉偶合條件偶合到芳基氯化物諸如VIII ，而提供化合物諸如IX 。化合物諸如IX 可以用合適的氧化劑(諸如過一硫酸氫鉀(oxone)))氧化，而提供化合物諸如X。化合物諸如X可以在合適的鹼(諸如Na2 CO3 )存在下，於標準SNAr條件在合適的溶劑(如THF)中，偶合到胺諸如XI ，而提供化合物諸如XII 。每個步驟的化合物可以藉由標準技術純化，諸如柱層析、結晶、或反相SFC或HPLC。變量R1 和R4 如本文實施態樣、方案、實施例和申請專利範圍中般定義。方案 III ：
Figure 02_image093
如方案 III 中所示，芳基溴化物諸如化合物XIII 可以在合適的催化劑(諸如Pd2 Cl2 (dppf))與合適的鹼(諸如KOAc)存在下，在適當的溶劑(諸如1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷)中用B2 Pin2 轉化為硼酸酯諸如化合物XIV 。化合物諸如XIV 可以原位產生並使用或單離以提供相應的硼酸酯。化合物諸如XIV 可以用合適的催化劑(諸如PdCl2 (PPh3 )2 )與合適的鹼(諸如Na2 CO3 )，在適當的溶劑(諸如1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷)中與芳基氯化物諸如化合物III 於標準Suzuki交叉偶合條件偶合，而提供化合物諸如XV 。化合物諸如XV 可以在過量的i -PrNH2 存在下，在適當的溶劑(諸如DMSO)中轉化為化合物諸如XVI 。化合物諸如XVII 可以在合適的還原劑(諸如Na2 S2 O4 )存在下，在適當的溶劑(諸如EtOH)中用醛諸如XVII 環化，而提供化合物諸如XVIII 。化合物諸如XVIII 可以在合適的催化劑系統(諸如Pd(OAc)2 +rac -BINAP)和合適的鹼(諸如Cs2 CO3 )的存在下，在合適的溶劑(諸如1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷或THF)中與胺諸如XIX 於標準Buchwald-Hartwig偶合條件偶合，而提供化合物諸如XX 。每個步驟的化合物可以藉由標準技術純化，諸如柱層析、結晶、或反相SFC或HPLC。變量Q、R1 、R4 、R6 、和R7 如本文實施態樣、方案、實施例和申請專利範圍中般定義。方案 IV ：
Figure 02_image095
如方案 IV 中所示，化合物諸如XXI (如方案 I 製備)可以用合適的催化劑(諸如PdCl2 (PPh3 )2 )和合適的鹼(諸如Na2 CO3 )，在適當的溶劑(諸如1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷)中於標準Suzuki交叉偶合條件與芳基氯化物諸如化合物XXII 偶合，而提供化合物諸如XXIII 。化合物諸如XXIII 可以用合適的鈀催化劑系統(諸如Bretphos-Pd-G3或Pd2 (dba)3 +rac -BINAP)和合適的鹼(諸如t -BuONa、Cs2 CO3 、或膦氮烯P2 -Et)，在適當的溶劑(諸如1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷或PhMe)中於標準Buchwald-Hartwig偶合條件與胺諸如XIX 偶合，而提供化合物諸如XXIV 。在一些情況下，化合物諸如XXIV 可含有保護基團，其可以使用本領域已知的條件藉由合成順序中的額外步驟除去 (Protective Groups in Organic Synthesis , A. Wiley-Interscience Publication, 1981或Protecting groups , 10 Georg Thieme Verlag, 1994)。每個步驟的化合物可以藉由標準技術純化，諸如柱層析、結晶、或反相SFC或HPLC。變量Q、Z、R2 、R4 以及R6 如本文實施態樣、方案、實施例和申請專利範圍中般定義。方案 V ：
Figure 02_image097
如方案 V 中所示，胺諸如XI 可以用合適的鹼(諸如DIPEA)在適當的溶劑(諸如DMSO)中，於標準SN Ar條件與芳基氟化物諸如XXV 偶合，而提供化合物諸如XXVI 。化合物諸如XXVI 可以用合適的催化劑(諸如PdCl2 (PPh3 )2 )和合適的鹼(諸如Na2 CO3 )，在適當的溶劑(諸如1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷)中於標準Suzuki交叉偶合條件與化合物諸如XXVII (如方案 I 製備)偶合，而提供化合物諸如XXVIII 。每個步驟的化合物可以藉由標準技術純化，諸如柱層析、結晶、或反相SFC或HPLC。方案 VI ：
Figure 02_image099
如方案 VI 中所示，化合物諸如XXIX (如方案 I 或方案 IV 製備)可於本領域熟知的各種條件轉化為化合物如XXX ，包括： i. 胺甲酸酯的形成，其在合適的鹼(諸如NEt3 )存在下，在適當的溶劑(諸如DCM)中用氯甲酸鹽進行，而提供化合物諸如XXX ，其中R11 = CO2 R17 。 ii. 三級胺的形成，其在醛存在下用合適的還原劑(諸如NaBH3 CN)於標準還原胺化條件在合適的溶劑(諸如MeOH)中進行，或是用烷基鹵化物與合適的鹼(諸如NaHCO3 )在適當的溶劑(諸如EtOAc)中烷化，而提供化合物諸如XXX ，其中R11 = C1 -C2 烷基。 iii. 磺醯胺的形成，其在合適的鹼(諸如NaHCO3 )存在下，在適當的溶劑(諸如EtOAc)中用磺醯氯進行，而提供化合物諸如XXX ，其中R11 = SO2 R14 。 iv. 醯胺的形成，其經由在合適的鹼(諸如TEA)存在下，在適當的溶劑(諸如DCM)中用酸酐醯化，或經由在合適的耦合劑(諸如HATU或EDCI)與合適的鹼(諸如DIPEA)存在下，在適當的溶劑(諸如DCM或DMF)中用羧酸醯化，而提供化合物諸如XXX ，其中R11 = COR17 。
在一些情況下，化合物諸如XXX 可含有保護基團，其可以使用本領域已知的條件藉由合成順序中的額外步驟除去(Protective Groups in Organic Synthesis , A. Wiley-Interscience Publication, 1981或Protecting groups , 10 Georg Thieme Verlag, 1994)。每個步驟的化合物可以藉由標準技術純化，諸如柱層析、結晶、或反相SFC或HPLC。如果需要，XXX 的鏡像異構物的分離可以在本領域已知的標準方法下進行，諸如手性SFC或HPLC，以提供單種鏡像異構物。
變量U、V、W、X、Z、R1 、R7 、R11 、R14 以及R17 如本文實施態樣、方案、實施例和申請專利範圍中般定義。方案 VII ：
Figure 02_image101
如方案 VII 中所示，化合物諸如XXXI (如方案 I 製備)可以用合適的氧化劑(諸如MnO2 、SO3 •pyr、或TEMPO/NaClO)在適當的溶劑(諸如CHCl3 或DCM)中氧化，而提供化合物諸如XXXII 。化合物諸如XXXII 可以在合適的鹼(諸如DIPEA)存在下，在適當的溶劑(諸如DMSO)中於標準SN Ar條件與胺諸如XI 偶合，而提供化合物諸如XXXIII 。每個步驟的化合物可以藉由標準技術純化，諸如柱層析、結晶、或反相SFC或HPLC。方案 VIII
Figure 02_image103
如方案 VIII 中所示，化合物諸如XXXIV (如方案 I 製備)可以藉由用合適的氧化劑(諸如MnO2 )在適當的溶劑(諸如MeOH)中氧化接著藉由在胺的存在下用合適的還原劑(諸如NaBH3 CN)在適當的溶劑(諸如MeCN)中還原性胺化，而轉化成化合物諸如XXXV 。或者，化合物諸如XXXIV 可以藉由在合適的鹼(諸如TEA)存在下，在適當的溶劑(諸如DCM)中，用甲磺醯氯處理而活化。後續之甲磺酸鹽的置換，其在NaI與合適的鹼(諸如DIPEA)存在下，在適當的溶劑(諸如MeCN)中用胺進行，可提供化合物諸如XXXV 。每個步驟的化合物可以藉由標準技術純化，諸如柱層析、結晶、或反相SFC或HPLC。變量Q、R22 、以及R23 如本文實施態樣、方案、實施例和申請專利範圍中般定義。方案 IX ：
Figure 02_image105
如方案 IX 中所示，酮諸如XXXII (如方案 VII 製備)可以用格林氏試劑(諸如MeMgBr)在適當的溶劑(諸如THF)中處理，而提供化合物諸如XXXVI 。化合物諸如XXXVI 可以在合適的鹼(諸如DIPEA)存在下，在適當的溶劑(諸如DMSO)中於標準SNAr條件與胺諸如XI 偶合，而提供化合物諸如XXXVII 。每個步驟的化合物可以藉由標準技術純化，諸如柱層析、結晶或反相SFC或HPLC。 中間產物的製備 根據方案 1 之 (1S )-1-(6- 溴 -1- 第三丁基 -4- 氟 -1H - 苯並咪唑 -2- 基 ) 乙 -1- 醇 (Int-01) 的製備。 方案 1 ：
Figure 02_image107
步驟 1 ： 5- 溴 -N - 第三丁基 -3- 氟 -2- 硝基苯胺 (1b) 的合成
向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a ) (5.0g, 21.0 mmol)的DMSO (40.0 mL)溶液添加2-甲基丙-2-胺(1.54g, 21.0 mmol)和Cs2 CO3 (13.7g, 42 mmol)。反應在40℃攪拌3h。TLC分析(石油醚)顯示起始材料的消耗。反應用H2 O (20 mL)稀釋，並用EtOAc (3x20 mL)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，SiO2 ，0-10% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈紅色油的5-溴-N -第三丁基-3-氟-2-硝基苯胺(1b ) (5.5g，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (dd,J = 1.9, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。步驟 2 ： (1S )-1-(6- 溴 -1- 第三丁基 -4- 氟 -1H - 苯並咪唑 -2- 基 ) 乙 -1- 醇 (Int-01) 的合成
向5-溴-N -第三丁基-3-氟-2-硝基苯胺(1b ) (1.5g, 5.2 mmol)及(2S )-2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙醛(1.94g, 10.3 mmol)的EtOH (30.0 mL)與DMSO (7.5 mL)溶液添加Na2 S2 O4 (4.5g, 25.8 mmol)。反應在80℃攪拌16h。TLC分析(EtOAc)顯示起始材料的消耗。添加EtOAc (10 mL)和H2 O (5 mL)且層分離。水層用EtOAc (3x10 mL)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 ­乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，12g SiO2 ，0-20% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色油的(1S )-1-(6-溴-1-第三丁基-4-氟-1H -苯並咪唑-2-基)乙-1-醇(Int-01 ) (400 mg，18%產率)。(C19 H30 BrFN2 OSi)的m/z (ESI)，431.1 (M+H)+ 。根據方案 2 之 6- 溴 -2-(2-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 } 丙 -2- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-02) 的製備。 方案 2 ：
Figure 02_image109
步驟 1 ： 5- 溴 -3- 氟 -2- 硝基 -N -( 丙 -2- 基 ) 苯胺 (2b) 的合成
將5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a ) (25.0g, 105 mmol)和異丙胺(8.95 mL, 105 mmol)的DMSO (525 mL)溶液在環境溫度攪拌4天，之後濃縮混合物。粗製殘質藉由快速層析(SiO2 ，0-30% EtOAc/庚烷)純化，而提供呈紅/橙色固體的5-溴-3-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(2b ) (20.3g，70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd,J = 2.0, 11.1 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 6H)。(C9 H10 BrFN2 O2 )的m /z (ESI+)，278.1 (M+H)+ 。步驟 2 ： 6- 溴 -2-(2-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 } 丙 -2- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-02) 的合成
向5-溴-3-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(2b ) (1.0g, 3.2 mmol) 及2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基丙醛(655 mg, 3.2 mmol)的EtOH (8.0 mL)與DMSO (2.0 mL)溶液添加Na2 S2 O4 (2.82g, 16.2 mmol)。懸浮液在90℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應混合物用H2 O (200 mL)稀釋，並用EtOAc (2x200 mL)萃取。組合的有機相用鹽水(150 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(Biotage，40g SiO2 ，1/10 EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的6-溴-2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙-2-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-02 ) (1.2g，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 1.5, 9.7 Hz, 1H), 5.62 (td,J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 1.85 (s, 6H), 1.71 - 1.60 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.21 - 0.17 (m, 6H)。根據方案 3 之 6- 溴 -4- 氟 -2- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-03) 的製備。 方案 3 ：
Figure 02_image111
步驟 1 ： N -(5- 溴 -3- 氟 -2- 硝基苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 胺 (3a) 的合成
向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1.5g, 6.3 mmol) (1a )的DMSO (15.0 mL)溶液添加氧雜環丁烷-3-胺(507 mg, 6.93 mmol)和Cs2 CO3 (2.46g, 7.56 mmol)。反應在25℃攪拌2h。TLC分析(1/4 EtOAc/石油醚)顯示起始材料的消耗。反應用鹽水 (10 mL)稀釋，並用EtOAc (2x10 mL)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，SiO2 ，0-30% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色固體的N -(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氧雜環丁烷-3-胺(3a ) (1.0g，55%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.59 (br d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 1.8, 10.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H)。
步驟 2 ： 6- 溴 -4- 氟 -2- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-03) 的合成
向N -(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氧雜環丁烷-3-胺(3a ) (500 mg, 1.72 mmol)的EtOH (16.0 mL)與H2 O (4.0 mL)溶液添加乙醛(2.0 mL, 8.6 mmol)及Na2 S2 O4 (1.5g, 8.6 mmol)。反應密封並用微波輻射在80℃攪拌10h。LCMS分析顯示起始材料的消耗。溶液冷卻並分配在EtOAc (40 mL)和H2 O (20 mL)之間。組合的層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(SiO2 ，0-100% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色固體的6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -苯並咪唑(Int-03 ) (100 mg，20%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.34 (br d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.66 (br t,J = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (br t,J = 7.7 Hz, 2H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。(C11 H10 BrFN2 O)的m /z (ESI+)，284.9 (M+H)。
根據用於合成(1S )-1-(6-溴-1-第三丁基-4-氟-1H -苯並咪唑-2-基)乙-1-醇(Int-01 )，6-溴-2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙-2-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-02 )和6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -苯並咪唑(Int-03 )的方法合成下表中的中間產物。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下中間產物。
Figure 108114112-A0304-0001
 根據方案 4 之 [6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 甲醇 (Int-19) 的製備。 方案 4 ：
Figure 02_image143
將5-溴-3-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(2b ) (994 mgg, 3.59 mmol)、Na2 S2 O4 (3.12g, 17.9 mmol)、和乙醇醛二聚體(517 mg, 4.30 mmol)的EtOH/H2 O (4:1, 50 mL)中混合物在80℃攪拌21h。混合物濃縮並在分配H2 O (100 mL)和EtOAc (100 mL)之間。層分離，且水相用EtOAc (3x100 mL)萃取。組合的有機相用水(50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製產物藉由快速層析(SiO2 ，40-100% EtOAc/庚烷)純化，而提供呈白色蠟質固體的[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]甲醇(Int-19 ) (790 mg，77%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 5.71 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 6.9 Hz, 6H)；(C11 H12 BrFN2 O) 的m/z (APCI+)，286.8 (M+H)+ 。根據方案 5 之 6- 溴 -4- 氟 -2-{[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 甲基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-20) 的製備。 方案 5 ：
Figure 02_image145
將[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]甲醇(Int-19 ) (590 mg, 2.05 mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(1.21g, 1.3 mL, 14.4 mmol)和對甲苯磺酸單水合物(p- TSA acid monohydrate) (35.4 mg, 0.205 mmol)的THF (21 mL)溶液在回流溫度攪拌4h。混合物濃縮並藉由快速層析(SiO2 ，20-50% EtOAc/庚烷)純化，而提供呈黏稠黃色油的6-溴-4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-20 ) (710 mg，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.85 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 4.95 – 4.85 (m, 2H), 4.77 – 4.72 (m, 2H), 3.81 – 3.73 (m, 1H), 3.56 – 3.49 (m ,1H), 1.74 – 1.61 (m, 2H), 1.58 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.55 – 1.45 (m, 4H)；(C16 H20 BrFN2 O2 )的m/ z (APCI+)，370.9 (M+H)+ 。根據方案 6 之 6- 溴 -4- 氟 -2-( 甲氧基甲基 )-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-21) 的製備。 根據方案 6
Figure 02_image147
向[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]甲醇(Int-19 ) (134 mg, 0.467 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(4.67 mL)溶液添加KOtPn (25%於甲苯中，0.265 mL, 0.560 mmol)。在0℃，向所得深色反應混合物添加入MeI (66.2 mg, 0.029 mL, 0.467 mmol)。15 min後LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。添加H2 O (5 mL)，並且混合物用DCM (3x10 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(12g SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷)純化，而提供(Int-21 ) (85 mg，60%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.50 (d,J = 1.47 Hz, 1H) 7.12 (dd,J = 9.54, 1.47 Hz, 1H) 4.91 (dt,J = 13.94, 6.97 Hz, 1H) 4.75 (s, 2H) 3.38 (s, 3H) 1.63 (d,J = 6.97 Hz, 6H)。根據方案 7 之 6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-22) 的製備。 方案 7 ：
Figure 02_image149
步驟 1 ： 5- 溴 -3- 氟 -N 1 -( 丙 -2- 基 ) 苯 -1,2- 二胺 (7a) 的合成
向5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙-2-基)苯胺(2b) (25.0g, 90.2 mmol)的MeOH (300 mL)溶液添加飽和水性NH4 Cl (150 mL)和Fe (25.2g, 451 mmol)。反應懸浮液加熱到60℃並在此溫度攪拌3h。LCMS分析顯示起始材料的消耗。過濾反應懸浮液且濾餅用EtOAc洗滌。濃縮濾液。殘質再溶解於EtOAc (200 mL)中並過濾。濾液用H2 O (200 mL)洗滌。組合的水性洗滌液用EtOAc (2x200 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(7a ) (21.0g，94%產率)。(C9 H12 BrFN2 )的m /z (ESI+)，246.7 (M+H)+ 。步驟 2 ： 6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-22) 的合成
將5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(7a ) (3.86g, 15.6 mmol)的HC(OEt)3 (100 mL)溶液在150℃攪拌15h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。溶液冷卻至室溫並濃縮，而提供呈黑色油的6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-22 ) (4.02g，＞99%產率)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 1.15 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；(C10 H10 BrFN2 )的m /z (ESI+)，258.7 (M+H)+ 。根據方案 8 之 6- 溴 -1- 第三丁基 -2- 甲基 -1H - 苯並咪唑 (Int-23) 的製備。 方案 8 ：
Figure 02_image151
6- 溴 -1- 第三丁基 -2- 甲基 -1H - 苯並咪唑 (Int-23) 的合成
將4-溴-N 2 -第三丁基苯-1,2-二胺(8a ) (1.3g, 5.35 mmol)和原乙酸三乙酯(8.7g, 53.5 mmol)的混合物在148℃攪拌1h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。溶液冷卻至室溫並濃縮。殘質藉由快速層析(20g SiO2 ，20% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色油的6-溴-1-第三丁基-2-甲基-1H -苯並咪唑(Int-23 ) (1.23g，95%產率)。(C12 H15 BrN2 )的m /z (ESI+)，268.7 (M+H)+ 。根據方案 9 之 6- 溴 -5- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-24) 的製備。 方案 9 ：
Figure 02_image153
步驟 1 ： 5- 溴 -4- 氟 -2- 硝基 -N -( 丙 -2- 基 ) 苯胺 (9b) 的合成
向1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(9a ) (1.0g, 4.2 mmol)的THF (10 mL)懸浮液添加K2 CO3 (581, 4.2 mmol)和i -PrNH2 (248 mg, 4.2 mmol)。混合物於環境溫度攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應溶液用H2 O (30 mL)稀釋並用EtOAc (3x20 mL)萃取。組合的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，10% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色固體的5-溴-4-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(9b ) (900 mg，77%產率)。(C9 H10 BrFN2 O2 )的m /z (ESI+)，276.7 (M+H)+ 。步驟 2 ： 5- 溴 -4- 氟 -N 1 -( 丙 -2- 基 ) 苯 -1,2- 二胺 (9c) 的合成
向5-溴-4-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(9b ) (1.9g, 6.9 mmol)的MeOH (30 mL)溶液添加飽和水性NH4 Cl (15 mL)和Fe0 (1.9g, 34.3 mmol)。反應懸浮液在60℃攪拌16小時過夜。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。過濾反應懸浮液且濾餅用EtOAc (50 mL)洗滌。組合的濾液用H2 O (100 mL)稀釋並用EtOAc (2x80 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(40g SiO2 ，1:2 EtOAc/石油醚)純化，而提供呈棕色膠的5-溴-4-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(9c ) (900 mg，53%產率)。(C9 H12 BrFN2 )的m /z (ESI+)，246.7 (M+H)+ 。步驟 3 ： 6- 溴 -5- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-24) 的合成
將5-溴-4-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(9c ) (800 mg, 3.24 mmol)和原乙酸三乙酯(5.3g, 32.4 mmol)的混合物在148℃攪拌1h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。溶液冷卻至室溫並濃縮。殘質與以100 mg規模運作之平行反應組合並藉由快速層析(20g SiO2 ，100% EtOAc)純化，而提供6-溴-5-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-24 ) (500 mg，51%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.74 (spt,J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.53 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；(C11 H12 BrFN2 )的m /z (ESI+)，270.9 (M+H)+ 。
根據用於合成6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-22 )，6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-23 )和6-溴-5-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-24 )的方法合成下表中的中間產物。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下中間產物。
Figure 108114112-A0304-0002
 根據方案 10 之 {[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 甲基胺甲酸第三丁基酯 (Int-29) 的製備。 方案 10 ：
Figure 02_image163
向5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(7a ) (300 mg, 1.2 mmol)和甲基(2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁基酯(421 mg, 2.43 mmol)的EtOH (4.0 mL)和DMSO (1.0 mL)溶液添加Na2 S2 O4 (1.1g, 6.1 mmol)。懸浮液在80℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物濃縮至乾。殘質藉由快速層析(Biotage，20g SiO2 ，25% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色油的{[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]甲基}甲基胺甲酸第三丁基酯(Int-29 ) (400 mg，82%產率)。(C17 H23 BrFN3 O2 )的m/z (ESI+)，401.6 (M+H)+ 。
根據用於合成{[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]甲基}甲基胺甲酸第三丁基酯(Int-29 )的方法合成下表中的中間產物。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下中間產物。
Figure 108114112-A0304-0003
 根據方案 11 之 6- 溴 -4- 氟 -N - 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 甲醯胺 (Int-32) 的製備。 方案 11 ：
Figure 02_image169
步驟 1 ： 6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 甲酸乙酯 (11a) 的合成
向5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(7a ) (1.0g, 4.05 mmol)和2-側氧基乙酸乙酯(1.65g, 8.09 mmol)的EtOH (20.0 mL)與DMSO (5.0 mL)溶液添加Na2 S2 O4 (3.5g, 20.2 mmol)。懸浮液在80℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物用H2 O (15 mL)稀釋並用EtOAc (15 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，25% EtOAc/庚烷)純化，而提供呈固體的6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-甲酸乙酯(11a) (500 mg，38%產率)。(C13 H14 BrFN2 O2 )的m/z (ESI+)，328.7 (M+H)+ 。步驟 2 ： 6- 溴 -4- 氟 -N - 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 甲醯胺 (Int-32) 的合成
6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-甲酸乙酯(11a ) (200 mg, 0.608 mmol)、DIPEA (236 mg, 1.82 mmol)、和MeNH2 (22.6 mg, 0.729 mmol)的DMA (8.0 mL)中混合物在80℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物用EtOAc (15 mL)稀釋並用H2 O (15 mL)洗滌。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。所獲材料與以48 mg的6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-甲酸乙酯運作之平行反應的產物組合，而提供6-溴-4-氟-N-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-2-甲醯胺(Int-32 ) (200 mg，83%產率)。(C12 H13 BrFN3 O)的m /z (ESI+)，313.7 (M+H)+ 。根據方案 12 之 6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 甲醯胺 (Int-33) 的製備。 方案 12 ：
Figure 02_image171
將6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-甲酸乙酯(11a ) (200 mg, 0.608 mmol)溶解在氨的MeOH (7.0N, 15 mL)溶液中並在85-90℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮而提供呈固體的(Int-33 ) (190 mg，＞99%產率)。(C11 H11 BrFN3 O)的m /z (ESI+)，299.7 (M+H)+ 。根據方案 13 之 {1-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 基 } 胺甲酸第三丁基酯 (Int-34) 的製備。 方案 13 ：
Figure 02_image173
步驟 1 ： (4-{4- 溴 -2- 氟 -6-[( 丙 -2- 基 ) 胺基 ] 苯胺基 }-2- 甲基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯 (13a) 的合成
在0℃和N2 氣氛下，向5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(7a ) (1.1g, 4.5 mmol)的吡啶(10.0 mL)攪拌溶液添加3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲基丁酸(967 mg, 4.5 mmol)和EDCI (1.7g, 8.9 mmol)。混合物在25℃攪拌4h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。溶液用H2 O (20 mL)稀釋，並用EtOAc (3x20 mL)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，0-50% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]-2-甲基丙-2-胺(13a ) (1.6g，81%產率)。(C19 H29 BrFN3 O3 )的m /z (ESI+)，446.1 (M+H)+ 。步驟 2 ： 1-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 胺 (13b) 的合成
此反應於三個平行批次運行。向1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]-2-甲基丙-2-胺(13a ) (600 mg, 1.8 mmol) 固體添加HCl (4.0M於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷中，10.0 mL)溶液。混合物在微波輻射下於130℃攪拌15 min。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。將三個反應批次組合並濃縮至乾。殘質再溶解於H2 O (10 mL)中，且混合物用NH4 OH鹼化至pH~9。混合物用EtOAc (3x15 mL)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]-2-甲基丙-2-胺(13b ) (1.2g，＞99%產率)。(C14 H19 BrFN3 )的m /z (ESI+)，329.9 (M+H)+ 。步驟 3 ： {1-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 基 } 胺甲酸第三丁基酯 (Int-34) 的合成
在0℃，向1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]-2-甲基丙-2-胺(13b ) (1.2g, 3.7 mmol)的DCM (20 mL)溶液添加DIPEA (473 mg, 3.7 mmol)和Boc2 O (958 mg, 4.4 mmol)。溶液在25℃攪拌18h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應用H2 O (15 mL)稀釋且層分離。水層用DCM (3x15 mL)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，0-51% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈棕色固體的{1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]-2-甲基丙-2-基}胺甲酸第三丁基酯(Int-34 ) (1.6g，＞99%產率)。(C19 H27 BrFN3 O2 )的m /z (ESI+)，430.0 (M+H)+ 。
根據用於合成{1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]-2-甲基丙-2-基}胺甲酸第三丁基酯(Int-34 )的方法合成下表中的中間產物。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下中間產物。
Figure 108114112-A0304-0004
 根據方案 14 之 6- 溴 -4- 氟 -2-( 氧雜環丁烷 -2- 基 )-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-36) 的製備。 方案 14 ：
Figure 02_image177
步驟 1 ： N -{4- 溴 -2- 氟 -6-[( 丙 -2- 基 ) 胺基 ] 苯基 } 氧雜環丁烷 -2- 甲醯胺 (14a) 的合成
向5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(7a ) (1.0g, 4.05 mmol)的DMF (10.0 mL)溶液添加氧雜環丁烷-2-甲酸(413 mg, 4.05 mmol)。然後添加DIPEA (1.6g, 12.1 mmol)和HATU (2.3g, 6.1 mmol)，且混合物攪拌16h。TLC分析(25% EtOAc/石油醚)起始材料的消耗。真空除去溶劑。殘質用飽和水性Na2 CO3 (100 mL)稀釋。溶液用EtOAc (2x100 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供N -{4-溴-2-氟-6-[(丙-2-基)胺基]苯基}氧雜環丁烷-2-甲醯胺(14a ) (1.5g，100%產率)，其直接用於下一步驟。步驟 2 ：乙酸 3-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ]-3- 羥基丙基酯 (14b) 的合成
將N -{4-溴-2-氟-6-[(丙-2-基)胺基]苯基}氧雜環丁烷-2-甲醯胺(14a ) (1.5g, 4.5 mmol)的AcOH (20 mL)棕色溶液在110℃攪拌1.5h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成產物質量。混合物濃縮至乾，而提供乙酸3-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]-3-羥基丙基酯(14b ) (1.5g，62%產率)，其未進一步純化即直接用於下一步驟。(C15 H18 BrFN2 O3 )的m /z (ESI+)，374.9 (M+H)+ 。步驟 3 ： 1-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 丙 -1,3- 二醇 (14c) 的合成
向乙酸3-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]-3-羥基丙基酯(14b ) (1.5g, 2.8 mmol)的MeOH (30 mL)棕色溶液添加K2 CO3 。混合物在室溫攪拌2h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成產物質量。過濾反應混合物且濾液濃縮至乾。殘質藉由快速層析(Biotage，40g SiO2 ，0-30% MeOH/EtOAc)純化，而提供呈淡棕色固體的1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-1,3-二醇(14c ) (660 mg，44%產率，2個步驟)。(C13 H16 BrFN2 O2 )的m /z (ESI+)，332.9 (M+H)+ 。步驟 4 ： 6- 溴 -4- 氟 -2-( 氧雜環丁烷 -2- 基 )-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-36) 的合成
在0℃，向1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-1,3-二醇(14c ) (600 mg, 1.81 mmol)和TEA (275 mg, 2.72 mmol)的DCM (5.0 mL)和THF (5.0 mL)溶液滴加MsCl (208 mg, 7.25 mmol)的DCM溶液。2h後，一次添加固體t-BuOK (813 mg, 7.25 mmol)。所得溶液在室溫攪拌2h。TLC分析(EtOAc)顯示起始材料的消耗。反應濃縮至乾。殘質藉由快速層析(Biotage，EtOAc，Rf~0.5)純化，而提供呈棕色膠的6-溴-4-氟-2-(氧雜環丁烷-2-基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-36 ) (300 mg，53%產率)。根據方案 15 之 6- 溴 -4- 氟 -2-( 氧雜環丁烷 -2- 基 )-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-37) 的製備。 方案 15 ：
Figure 02_image179
步驟 1 ： (2-{4- 溴 -2- 氟 -6-[( 丙 -2- 基 ) 胺基 ] 苯胺基 }-2- 側氧基乙基 ) 胺甲酸第三丁基酯 (15a) 的合成
在0℃，向5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(7a ) (504 mg, 2.4 mmol)、N -(第三丁氧基羰基)甘胺酸(393 mg, 2.2 mmol)和HATU (1.2g, 3.1 mmol)的THF (10.0 mL)溶液添加DIPEA (0.72 mL, 4.1 mmol)。混合物在0℃攪拌30 min然後在室溫攪拌18h。LCMS分析顯示起始材料的完全消耗。反應混合物用水淬滅，然後用EtOAc (3x50 mL)萃取。組合的有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，12g SiO2 ，0-100% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈泡狀固體的(2-{4-溴-2-氟-6-[(丙-2-基)胺基]苯胺基}-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁基酯(15a ) (810 mg，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 7.22 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.98 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (dd,J = 6.6, 13.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；(C16 H23 BrFN3 O3 )的m /z (APCI+)，404.0, 406.1 (M+H)+ 。步驟 2 ： {[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 胺甲酸第三丁基酯 (Int-37) 的合成
將(2-{4-溴-2-氟-6-[(丙-2-基)胺基]苯胺基}-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁基酯(15a ) (809 mg, 2.0 mmol)的AcOH (4.0 mL)溶液在90℃攪拌3.5h。LCMS分析顯示有一些剩餘的起始材料。反應在100℃額外攪拌2.5h。濃縮反應混合物。殘質藉由快速層析(ISCO，12g SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷)純化，而提供呈白色固體的{[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]甲基}胺甲酸第三丁基酯(Int-37 ) (547 mg，70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.28 (dd,J = 1.3, 10.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.78 (m, 1H), 4.45 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 1.53 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H)；(C16 H21 BrFN3 O2 )的m/z (APCI+)，388.0 (M+H)+ 。根據方案 16 之 {1-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙基 } 胺甲酸第三丁基酯 (Int-38) 的製備。 方案 16 ：
Figure 02_image181
步驟 1 ： (1-{4- 溴 -2- 氟 -6-[( 丙 -2- 基 ) 胺基 ] 苯胺基 }-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯 (16a) 的合成
向5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(7a ) (900 mg, 3.2 mmol)的DMF (8.0 mL)溶液添加N -(第三丁氧基羰基)丙胺酸、DIPEA (1.26g, 9.7 mmol)及HATU (1.85g, 4.9 mmol)。混合物於環境溫度攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。將反應混合物濃縮至乾。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，30-50% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的(1-{4-溴-2-氟-6-[(丙-2-基)胺基]苯胺基}-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁基酯(16a ) (1.14g，84%產率)。步驟 2 ： {1-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙基 } 胺甲酸第三丁基酯 (Int-38) 的合成
將(1-{4-溴-2-氟-6-[(丙-2-基)胺基]苯胺基}-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁基酯(16a ) (4.4g, 10.5 mmol)的AcOH (20 mL)混合物在120℃攪拌2h。溶液用EtOAc (50 mL)稀釋並用H2 O (50 mL)萃取。向水溶液添加THF (100 mL)和Boc2 O (1.09g, 5.0 mmol)。混合物在室溫攪拌16h。TLC分析顯示中間產物的消耗。溶液用H2 O (30 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL)萃取。有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，25% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈膠狀固體的{1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙基}胺甲酸第三丁基酯(Int-38 ) (1.1g，26%產率)。(C17 H23 BrFN3 O2 )的m /z (ESI+)，401.7 (M+H)+ 。
根據用於合成{1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙基}胺甲酸第三丁基酯(Int-38 )的方法合成下表中的中間產物。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下中間產物。
Figure 108114112-A0304-0005
 根據方案 17 之 (1R )-1-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 醇 (Int-40) 的製備。 方案 17 ：
Figure 02_image185
將5-溴-3-氟-N1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(7a ) (5.74g, 23.2 mmol)和(2R )-2-羥基丙酸(17.4g, 193 mmol)的混合物在82℃攪拌44h。將深色黏稠混合物小心地添加入攪拌的DCM (100 mL)和飽和NaHCO3 (250 mL)的混合物中(氣體逸出)。雙相混合物在環境溫度攪拌直至氣體逸出停止。層分離，且水相用DCM (2x100 mL)萃取。組合的有機相用MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(SiO2 ，20-80% MTBE/庚烷)純化。含有產物的級分進一步藉由先濃縮至最小體積純化。所得殘質溶解於小量MTBE中，然後用等體積的庚烷稀釋。將溶液超聲處理，使沉澱。所得的懸浮液濃縮直至僅剩餘小量溶劑。倒出上清液。固體用10% MTBE/庚烷潤洗，接著用庚烷潤洗，然後真空乾燥，而提供呈褐色固體的(1R )-1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(Int-40 ) (4.97g，71%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.79 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 9H)；(C12 H14 BrFN2 O)的m /z (APCI +)，300.8 (M+H)+ 。
根據用於合成(1R )-1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(Int-40 )的方法合成下表中的中間產物。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下中間產物。
Figure 108114112-A0304-0006
 根據方案 18 之 1-[6- 溴 -1-(1,1- 二氟丙 -2- 基 )-4- 氟 -1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 醇 (Int-43) 的製備。 方案 18 ：
Figure 02_image191
步驟 1 ： N -{4- 溴 -2-[(1,1- 二氟丙 -2- 基 ) 胺基 ]-6- 氟苯基 }-2- 羥基丙醯胺 (18b) 的合成
將5-溴-N 1 -(1,1-二氟丙-2-基)-3-氟苯-1,2-二胺(18a )(如方案7製備，1.0g, 3.5 mmol)和2-羥基丙酸(10.0 mL)的混合物在85℃攪拌16h。LCMS指示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。添加H2 O (15 mL)和EtOAc (15 mL)且混合物冷卻至0℃。混合物用50%水性NaOH調整成pH ~7。層分離。水層用EtOAc (2x20 mL)萃取。組合的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(20g SiO2 ，0-50% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈深色油的N -{4-溴-2-[(1,1-二氟丙-2-基)胺基]-6-氟苯基}-2-羥基丙醯胺(18b ) (1.0g，84%產率)。(C12 H14 BrF3 N2 O2 )的m/z (ESI)，356.6 (M+H)+ 。步驟 2 ： 1-[6- 溴 -1-(1,1- 二氟丙 -2- 基 )-4- 氟 -1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 醇 (Int-43) 的合成
將N -{4-溴-2-[(1,1-二氟丙-2-基)胺基]-6-氟苯基}-2-羥基丙醯胺(18b ) (1.0g, 3.0 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(10 mL)溶液用微波照射在130℃攪拌15 min。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。將溶液濃縮至乾。殘質用再溶解於H2 O (3 mL)中接著用水性NH4 OH (1 mL)鹼化成pH ~8。溶液用EtOAc (3x5 mL)萃取。組合的有機層用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，1:1 EtOAc/石油醚)純化，而提供呈深色油的(Int-43 ) (400 mg，42%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.47 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 1.5, 9.5 Hz, 1H), 6.31 - 5.98 (m, 1H), 5.14 (br dd,J = 6.8, 10.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 6H)；(C12 H12 BrF3 N2 O)的m/z (ESI)，338.7 (M+H)+ 。根據方案 19 之 6- 溴 -2-( 二氟甲基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int -44) 的製備。 方案 19 ：
Figure 02_image193
將5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(7a )和二氟乙酸酐(1.47 mL, 11.8 mmol)的AcOH (4.6 mL)中混合物在90℃攪拌3h。藉由真空除去溶劑。殘質再溶解於DCM (30 mL)中。混合物用1.0 N水性NaOH調整成pH~8-9，且層分離。有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，12g SiO2 ，0-50% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的6-溴-2-(二氟甲基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-44 ) (523 mg，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.28 (m, 2H), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 1.60 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；(C11 H10 BrF3 N2 )的m/z (APCI+)，309.1 (M+H)+ 。根據方案 20 之 6- 溴 -1- 第三丁基 -4- 氟 -1H - 苯並咪唑 (Int-45) 的製備。 方案 20 ：
Figure 02_image195
步驟 1 ： N -(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-N '- 第三丁基甲脒 (20b) 的合成
在0℃(保持內部溫度低於20℃)，將4-溴-2,6-二氟苯胺(20a ) (5.00g, 24.0 mmol)、三乙胺(4.86g, 6.7 mL, 48.1 mmol)和N -第三丁基甲醯胺(2.92g, 3.2 mL, 28.8 mmol)的PhMe (50 mL)溶液用POCl3 (5.53g, 3.36 mL, 36.1 mmol)處理。混合物於環境溫度攪拌15 h接著用Na2 CO3 (80 mL)淬滅。收集有機層。水層用EtOAc (3x30 mL)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質懸浮在EtOAc (5 mL)和石油醚(40 mL)中，漿化10 min，並藉由過濾收集，而提供呈黃色固體的N -(4-溴-2,6-二氟苯基)-N '-第三丁基甲脒(20b ) (4.50g，64%產率)。(C11 H13 BrF2 N2 )的m/z (ESI+)，292.6 (M+H)+ 。步驟 2 ： 6- 溴 -1- 第三丁基 -4- 氟 -1H - 苯並咪唑 (Int-45) 的合成
向N -(4-溴-2,6-二氟苯基)-N '-第三丁基甲脒(20b ) (4.50g, 15.5 mmol)的DMF (40 mL)溶液添加KOt Bu (2.60g, 23.2 mmol)且混合物80℃攪拌14h。添加H2 O (100 mL)且混合物用EtOAc (3x50 mL)萃取。組合的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 ­乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質於兩個階段中純化，先藉由藉由快速層析(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚)純化然後藉由製備型HPLC在Phenomenex Synergi Max-RP柱 (250 x 80 mm，10 μm粒徑，柱溫25℃)上純化，其用35-65% MeCN/H2 O (+0.225%甲酸)洗脫，流速為80 mL/min，而提供呈灰色固體的6-溴-1-第三丁基-4-氟-1H -苯並咪唑(Int-45 ) (1.5g，36%產率)。(C11 H12 BrFN2 )的m/z (ESI+)，270.9 (M+H)+ 。
根據用於合成6-溴-1-第三丁基-4-氟-1H -苯並咪唑(Int-45 )的方法合成下表中的中間產物。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下中間產物。
Figure 108114112-A0304-0007
 根據方案 21 之 3-(6- 溴 -4- 氟 -2- 甲基 -1H - 苯並咪唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 的製備。 方案 21 ：
Figure 02_image199
向6-溴-4-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑(21a ) (271 mg, 1.18 mmol)和3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(670 mg, 2.37 mmol)的DMF (5.9 mL)溶液添加K2 CO3 (491 mg, 3.55 mmol)。反應混合物在100℃攪拌16h。反應混合物冷卻至室溫並加載到SiO2 上。粗製材料經由快速層析(SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷)純化，而提供位置異構物(regioisomer)的混合物。這些化合物隨後藉由製備型SFC在Waters SFC 200 Glacier/Two ZymorSPHER HADP柱(150x21.1 mm I.D.，5 μm粒徑)上分離，其用10-35% MeOH/CO2 (100巴，35℃)洗脫，流速為80 mL/min，而提供呈固體的3-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(Int-47 ) (106 mg，23%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.55 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.28 (dd,J = 5.1, 10.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)；(C16 H19 BrFN3 O2 )的m/z (APCI+)，384.0 (M+H)+ 。根據方案 22 之 6- 溴 -2,4- 二甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-48) 的製備。 方案 22 ：
Figure 02_image201
向6-溴-2,4-二甲基-1H -苯並咪唑(22a ) (250 mg, 1.11 mmol)的無水DMF (8.0 mL)溶液添加2-碘丙烷(189 mg, 1.11 mmol)和NaH (60%的礦物油懸浮液，222 mg, 5.55 mmol)。反應混合物在環境溫度攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應用H2 O (3 mL)淬滅然後真空濃縮。粗製殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，70% EtOAc/石油醚)純化，而提供6-溴-2,4-二甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-48 ) (260 mg，88%產率)。(C12 H15 BrN2 )的m/z (ESI+)，268.8 (M+H)+ 。
根據用於合成6-溴-2,4-二甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-48 )的方法合成下表中的中間產物。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下中間產物。
Figure 108114112-A0304-0008
 根據方案 23 之 [1-(6- 溴 -4- 氟 -2- 甲基 -1H - 苯並咪唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ] 胺甲酸第三丁基酯 (Int-50) 的製備。 方案 23 ：
Figure 02_image205
向6-溴-4-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑(23a ) (500 mg, 2.18 mmol)的無水THF (15.0 mL)溶液添加固體t -BuOK (294 mg, 2.62 mmol)。混合物在環境溫度攪拌10 min接著添加甲磺酸1-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙-2-基酯(888 mg, 3.51 mmol)。混合物在60℃及Ar氣氛下攪拌17h。LCMS分析顯示~50%起始材料的消耗。反應冷卻至室溫，添加額外的t -BuOK (122 mg, 1.09 mmol)，接著添加額外的甲磺酸1-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙-2-基酯(730 mg, 1.46 mmol)。混合物在60℃攪拌18h。LCMS分析顯示~65%轉化。混合物用H2 O (30 mL)稀釋，並用DCM (3x15 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製混合物藉由快速層析(20g SiO2 ，10-65% EtOAc/石油醚)純化。收集含有所欲產物的級分並藉由製備型HPLC在YMC-Actus Triart C18柱(150x40 mm，5 μm粒徑)上再純化，其用33-73% MeCN/H2 O (0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供[1-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑-1-基)丙-2-基]胺甲酸第三丁基酯(Int-50 ) (112 mg，16%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.21 (td,J = 16.1, 14.5, 6.9 Hz, 2H), 4.06 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.28 – 1.20 (m, 12H)；(C16 H21 BrFN3 O2 )的m/z (ESI)，387.8 (M+H)+ 。根據方案 24 之 [1-(6- 溴 -4- 氟 -2- 甲基 -1H - 苯並咪唑 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ] 胺甲酸第三丁基酯 (Int-49) 的製備。 方案 24 ：
Figure 02_image207
6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-22 ) (500 mg, 1.94 mmol)的THF (20.0 mL)溶液在N2 氣氛下用乾冰/丙酮浴冷卻至-65℃。滴加LDA (2.0M於THF中，1.94 mL, 3.89 mmol)溶液。反應混合物在相同溫度攪拌1 h接著添加環丙基甲基酮(327 mg, 3.89 mmol)。1h後，在-65℃，LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨轉化成所欲產物質量。反應混合物用飽和水性NH4 Cl (10 mL)淬滅。相分離。水相用EtOAc (3x15 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(ISCO，1:3 EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的[1-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑-1-基)丙-2-基]胺甲酸酯(Int-51 ) (420 mg，63%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.52 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 1.5, 9.7 Hz, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (dd,J = 6.1, 6.8 Hz, 6H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 1H)；(C15 H18 BrFN2 O)的m/z (ESI)，340.7 (M+H)+ 。根據方案 24 之 (4R )-7- 溴 -9- 氟 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並 [4,3-a] 苯並咪唑 (Int-50) 的製備。 方案 25 ：
Figure 02_image209
步驟 1 ： (5R )-4-(5- 溴 -3- 氟 -2- 硝基苯基 )-5- 甲基嗎啉 -3- 酮 (25a) 的合成
向(5R )-5-甲基嗎啉-3-酮(500 mg, 4.34 mmol)的DMF (10.0 mL)溶液添加NaH (60%的礦物油分散液，208 mg, 5.21 mmol)。反應懸浮物在環境溫度攪拌30 min然後添加5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a ) (1.03 mg, 4.34 mmol)。反應懸浮物攪拌1h。LCMS分析顯示起始材料的消耗。添加H2 O (2 mL)然後反應懸浮液濃縮至乾。殘質再溶解在EtOAc (80 mL)中並用H2 O (60 mL)洗滌。有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，1:3 EtOAc/石油醚)純化，而提供呈淺黃色固體的(5R )-4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基嗎啉-3-酮(25a ) (760 mg，53%產率)。(C11 H10 BrFN2 O4 )的m/z (ESI+)，334.3 (M+H)+ 。步驟 2 ： (5R )-4-(2- 胺基 -5- 溴 -3- 氟苯基 )-5- 甲基嗎啉 -3- 酮 (25b) 的合成
向(5R )-4-(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)-5-甲基嗎啉-3-酮(25a ) (760 mg, 2.28 mmol)的EtOH (16.0 mL)和H2 O (4.0 mL)溶液添加Fe0 (637 mg, 11.4 mmol)和NH4 Cl (610 mg, 11.4 mmol)。反應懸浮物在80℃及N2 氣氛下攪拌4h。LCMS分析指出起始材料的完全消耗，伴隨形成所欲產物質量。過濾反應混合物並濃縮至乾。殘質藉由快速層析(SiO2 ，1:3 EtOAc/石油醚)純化，而提供呈淺棕色膠的(5R )-4-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基嗎啉-3-酮(25b ) (420 mg，61%產率)。(C11 H12 BrFN2 O2 )的m/z (ESI+)，303.1 (M+H)+ 。步驟 3 ： (4R )-7- 溴 -9- 氟 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並 [4,3-a] 苯並咪唑 (Int-52) 的合成
(5R )-4-(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)-5-甲基嗎啉-3-酮(25b ) (420 mg, 1.39 mmol)的AcOH (6.0 mL)溶液在110℃攪拌2h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。將反應混合物濃縮至乾。殘質再溶解在EtOAc (50 mL)中並用水性飽和NaHCO3 (30 mL)洗滌。有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮而提供呈淺黃色固體的(4R )-7-溴-9-氟-4-甲基-3,4-二氫-1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並[4,3-a]苯並咪唑(Int-52 ) (360 mg，91%產率)。(C11 H10 BrFN2 O)的m/z (ESI+)，286.6 (M+H)+ 。
根據用於合成(4R )-7-溴-9-氟-4-甲基-3,4-二氫-1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並[4,3-a]苯並咪唑(Int-52 )的方法合成下表中的中間產物。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下中間產物。
Figure 108114112-A0304-0009
 根據方案 26 之 7- 溴 -9- 氟 -4,4- 二甲基 -3,4- 二氫 -1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並 [4,3-a] 苯並咪唑 (Int-57) 的製備。 方案 26 ：
Figure 02_image219
步驟 1 ： 2-(5- 溴 -3- 氟 -2- 硝基苯胺基 )-2- 甲基丙 -1- 醇 (26a) 的合成
向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a ) (8.0g, 33.6 mmol)的DMF (30 mL)黃色溶液添加K2 CO3 (9.3g, 67.2 mmol)和2-胺基-2-甲基丙-1-醇(3.0g, 33.6 mmol)。混合物在80℃攪拌1h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應冷卻到室溫，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，80g SiO2 ，15% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色固體的2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙-1-醇(26a ) (7.0g，68%產率)。(C10 H12 BrFN2 O3 )的m/z (ESI+)，307.0 (M+H)+ 。步驟 2 ： 2-(2- 胺基 -5- 溴 -3- 氟苯胺基 )-2- 甲基丙 -1- 醇 (26b) 的合成
向2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙-1-醇(26a ) (7.0g, 22.8 mmol)的EtOH (50 mL)溶液添加飽和水性NH4 Cl (10 mL)和Fe0 (6.36 mg, 114 mmol)且混合物在80℃攪拌1h。TLC分析顯示起始材料的消耗。混合物過濾並濃縮至乾。殘質藉由快速層析(ISCO，80g SiO2 ，30% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黑色油的2-(2-胺基-5-溴-3-氟苯胺基)-2-甲基丙-1-醇(26b ) (5.4g，86%產率)。(C10 H14 BrFN2 O)的m/z (ESI+)，277.0, 279.0 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2-[6- 溴 -2-( 氯甲基 )-4- 氟 -1H - 苯並咪唑 -1- 基 ]-2- 甲基丙 -1- 醇 (26c) 的合成
2-(2-胺基-5-溴-3-氟苯胺基)-2-甲基丙-1-醇(26b ) (1.8g, 6.5 mmol)和2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(1.5g, 9.7 mmol)的AcOH (10.0 mL)黃色溶液在55℃攪拌8 min。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成產物質量。冷卻至室溫後，反應混合物與以較小規模(5x100 mg)運作的平行反應組合。組合的反應混合物用飽和水性NaHCO3 鹼化而調整成pH ~7-8，並用EtOAc (3x20 mL)萃取。組合的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，40g SiO2 ，30% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈淺黃色固體的2-[6-溴-2-(氯甲基)-4-氟-1H -苯並咪唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇(26c ) (2.0g，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 1.3, 9.8 Hz, 1H), 5.41 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.87 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H)。(C12 H13 BrClFN2 O)的m/z (ESI+)，336.9 (M+H)+ 。步驟 4 ： 7- 溴 -9- 氟 -4,4- 二甲基 -3,4- 二氫 -1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並 [4,3-a] 苯並咪唑 (Int-57) 的合成
在0℃，向2-[6-溴-2-(氯甲基)-4-氟-1H -苯並咪唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇(26c )的THF (5.0 mL)溶液添加t -BuOK (251 mg, 2.23 mmol)。溶液在0℃攪拌30 min。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應混合物用H2 O (10 mL)稀釋，並用EtOAc (3x10 mL)萃取。組合的有機相用鹽水(15 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，30% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色固體的7-溴-9-氟-4,4-二甲基-3,4-二氫-1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並[4,3-a]苯並咪唑(Int-57 ) (420 mg，94%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.47 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 1.5, 9.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.67 (s, 6H)；(C12 H12 BrFN2 O)的m/z (ESI+)，298.7 (M+H)+ 。根據方案 27 之 7- 溴 -9- 氟 -2,4,4- 三甲基 -1,2,3,4- 四氫吡嗪並 [1,2-a ] 苯並咪唑 (Int-58) 的製備。 方案 27 ：
Figure 02_image221
向2-[6-溴-2-(氯甲基)-4-氟-1H -苯並咪唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇(26c ) (500 mg, 1.49 mmol)和DIPEA (578 mg, 4.47 mmol)的MeCN (5.0 mL)溶液滴加MsCl (256 mg, 2.23 mmol)。添加後，允許所得溶液回溫到室溫並攪拌1h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。向溶液添加DIPEA (963 mg, 7.45 mmol)和甲胺鹽酸鹽(201 mg, 2.98 mmol)。所得溶液在60℃攪拌14h。LCMS分析顯示甲磺酸鹽中間產物的消耗，伴隨形成所欲產物質量。將反應混合物濃縮至乾。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，30% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色膠的7-溴-9-氟-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氫吡嗪並[1,2-a ]苯並咪唑(Int-58 ) (200 mg，43%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 1.4, 9.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.67 (s, 6H)；(C13 H15 BrFN3 )的m/z (ESI+)，314.0 (M+H)+ 。根據方案 28 之 7- 溴 -9- 氟 -1,4- 二甲基 -3,4- 二氫 -1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並 [4,3-a] 苯並咪唑 (Int-59) 的製備。 方案 28 ：
Figure 02_image223
步驟 1 ： 2-(5- 溴 -3- 氟 -2- 硝基苯胺基 ) 丙 -1- 醇 (28a) 的合成
向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a ) (4.0g, 16.8 mmol)的DMF (40.0 mL)溶液添加K2 CO3 (4.65g, 33.6 mmol)和2-胺基丙-1-醇(1.26g, 16.9 mmol)。混合物在80℃攪拌1h。TLC分析(3:1石油醚/EtOAc)顯示起始材料的消耗。冷卻至室溫後，反應混合物用H2 O (150 mL)稀釋，並用EtOAc (2x150 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮而提供呈黃色油的2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)丙-1-醇(28a ) (4.7g，93%產率)。(C9 H10 BrFN2 O3 )的m/z (ESI+)，294.6 (M+H)+ 。步驟 2 ： 2-[6- 溴 -2-(1-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 } 乙基 )-4- 氟 -1H - 苯並咪唑 -1- 基 ] 丙 -1- 醇 (28b) 的合成
向2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)丙-1-醇(28a ) (1.3g, 3.3 mmol)和2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙醛(1.0g, 5.3 mmol)的EtOH (10.0 mL)和DMSO (3.0 mL)黃色溶液添加Na2 S2 O4 (2.9g, 16.4 mmol)。懸浮液在80℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。將混合物濃縮而除去EtOH。溶液用EtOAc (100 mL)稀釋並用H2 O (50 mL)水洗滌。有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，25% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的2-[6-溴-2-(1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-氟-1H -苯並咪唑-1-基]丙-1-醇(28b ) (1.0g，71%產率)。(C18 H28 BrFN2 O2 Si)的m/z (ESI+)，432.8 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2-[6- 溴 -4- 氟 -2-(1- 羥基乙基 )-1H - 苯並咪唑 -1- 基 ] 丙 -1- 醇 (28c) 的合成
在環境溫度，向2-[6-溴-2-(1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-氟-1H -苯並咪唑-1-基]丙-1-醇(28b ) (1.0g, 2.32 mmol)的THF (5.0 mL)溶液添加TBAF (1.2g, 4.64 mmol)。1h後，TLC分析(100% EtOAc)顯示起始材料的消耗。反應溶液用EtOAc (100 mL)稀釋並用H2 O (2x50 mL)洗滌。有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，80% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的2-[6-溴-4-氟-2-(1-羥基乙基)-1H -苯並咪唑-1-基]丙-1-醇(28c ) (400 mg，54%產率)。(C12 H14 BrFN2 O2 )的m/z (ESI+)，316.7 (M+H)+ 。步驟 4 ： 7- 溴 -9- 氟 -1,4- 二甲基 -3,4- 二氫 -1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並 [4,3-a] 苯並咪唑 (Int-59) 的合成
2-[6-溴-4-氟-2-(1-羥基乙基)-1H -苯並咪唑-1-基]丙-1-醇(28c ) (400 mg, 1.26 mmol)和TsOH (434 mg, 2.52 mmol)的PhMe (5.0 mL)溶液在120℃攪拌16h。向溶液添加飽和水性NaHCO3 (20 mL)。混合物用EtOAc (2x100 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，80-90% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色油的7-溴-9-氟-1,4-二甲基-3,4-二氫-1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並[4,3-a]苯並咪唑(Int-59 ) (300 mg，80%產率，非鏡像異構性混合物)。(C12 H12 BrFN2 O)的m/z (ESI+)，298.7 (M+H)+ 。根據方案 29 之 6- 溴 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並三唑 (Int-60) 的製備。 方案 29 ：
Figure 02_image225
在0℃，向4-溴-N 2 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(29a ) (3.00g, 13.1 mmol)的氫溴酸(2.0M於H2 O中，30 mL)溶液添加亞硝酸鈉(1.36g, 19.6 mmol)的H2 O (15 mL)溶液。反應混合物在此溫度攪拌30 min，然後以2h時間允許其回溫至環境溫度。反應混合物倒入飽和水性Na2 CO3 (150 mL)中並用EtOAc (2x150 mL)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(SiO2 ，0-30% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈棕色油的6-溴-1-(丙-2-基)-1H -苯並三唑(Int-60 ) (2.50g，80%產率)。(C9 H10 BrN3 )的m/z (ESI+)，239.6 (M+H)+ 。根據方案 30 之 2-(5- 溴 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -3- 基 ) 丙 -2 醇 (Int-61) 的製備。 方案 30 ：
Figure 02_image227
在-78℃，向5-溴-2-甲基-2H -吲唑(30a ) (300 mg, 1.42 mmol)的THF (10.0 mL)攪拌溶液添加LDA (2.0M於THF中, 2.13 mL, 4.26 mmol)。反應混合物在0℃攪拌10 min，然後冷卻到-78℃。在-78℃，將丙酮(124 mg, 2.14 mmol)添加到反應混合物。然後允許反應回溫至環境溫度並攪拌18h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應用飽和水性 NaHCO3 (10 mL)淬滅且層分離。水層用EtOAc (3x10 mL)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，0-100% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈無色油的2-(5-溴-2-甲基-2H -吲唑-3-基)丙-2醇(Int-61 ) (120 mg，31%產率)。(C11 H13 BrN2 O)的m/z (ESI+)，270.9 (M+H)+ 。根據方案 31 之 5- 溴 -2- 甲基 -3-( 丙 -2- 基 )-2H - 吲唑 (Int-62) 的製備。 方案 31 ：
Figure 02_image229
在0℃，向2-(5-溴-2-甲基-2H -吲唑-3-基)丙-2醇(Int-61 )的DCM (10 mL)攪拌溶液添加TFA (847 mg, 7.43 mmol)和Et3 SiH (846 mg, 7.43 mmol)。混合物在25℃攪拌36h。LCMS分析顯示起始材料的消耗。反應用H2 O淬滅，用飽和水性NaHCO3 調整成pH ~8，並用 DCM (3x10 mL)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，4g SiO2 ，0-100% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色油的5-溴-2-甲基-3-(丙-2-基)-2H -吲唑(Int-62 ) (140 mg，74%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.50 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.40 (td,J = 7.2, 14.2 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；(C11 H13 BrN2 )的m/z (ESI+)，252.8 (M+H)+ 。根據方案 32 之 9- 溴 -7- 氟 -1,1- 二甲基 -3,4- 二氫 -1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並 [4,3-b ] 吲唑 (Int-61) 的製備。 方案 32 ：
Figure 02_image231
步驟 1 ： 2-(5- 溴 -7- 氟 -2H - 吲唑 -2- 基 ) 乙 -1- 醇 (32b) 的合成
在N2 氣氛下，向5-溴-7-氟-1H -吲唑(32a ) (2.5g, 11.6 mmol)的MeOH (10.0 mL)溶液添加NaOMe (1.26g, 23.3 mmol)和2-溴乙-1-醇(2.0g, 11.6 mmol)。所得溶液在85℃攪拌16h。反應混合物冷卻至室溫。TLC分析(1:1 EtOAc/石油醚)顯示起始材料的部份消耗。反應混合物濃縮至乾並藉由快速層析(ISCO，80g SiO2 ，0-100% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的2-(5-溴-7-氟-2H -吲唑-2-基)乙-1-醇(32b ) (950 mg，32%產率)。(C9 H8 BrFN2 O)的m/z (ESI+)，260.8 (M+H)+ 。步驟 2 ： 2-[5- 溴 -7- 氟 -2-(2- 羥基乙基 )-2H - 吲唑 -3- 基 ] 丙 -2- 醇 (32c) 的合成
2-(5-溴-7-氟-2H -吲唑-2-基)乙-1-醇(32b ) (550 mg, 2.12 mmol) 的THF (10.0 mL)用N2 沖洗，然後在-78℃向其添加LDA (2.0M於THF中，2.34 mL, 4.67 mmol)溶液。溶液在-10℃攪拌30 min，然後冷卻回-78℃。向該溶液添加丙酮(247 mg, 4.25 mmol)。所得溶液在室溫攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的完全消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應用H2 O (30 mL)淬滅，並用EtOAc (50 mL)萃取。有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，50-70% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈無色油的2-[5-溴-7-氟-2-(2-羥基乙基)-2H -吲唑-3-基]丙-2-醇(32c ) (490 mg，73%產率)。步驟 3 ： 9- 溴 -7- 氟 -1,1- 二甲基 -3,4- 二氫 -1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並 [4,3-b ] 吲唑 (Int-63) 的合成
在0℃，向2-[5-溴-7-氟-2-(2-羥基乙基)-2H -吲唑-3-基]丙-2-醇(32c ) (490 mg, 0.61 mmol)的PhMe (10.0 mL)溶液添加p -TSA (210 mg, 1.22 mmol)。混合物在120℃攪拌16h。LCMS分析指示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應混合物濃縮至乾且殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，50% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色油的9-溴-7-氟-1,1-二甲基-3,4-二氫-1H -[1,4]
Figure 108114112-A0304-12-01
嗪並[4,3-b ]吲唑(Int-63 ) (100 mg，55%產率)。(C12 H12 BrFN2 O)的m/z (ESI+)，298.6 (M+H)+ 。根據方案 33 之 [2-(5- 溴 -7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 胺甲酸第三丁基酯 (Int-64) 的製備。 方案 33 ：
Figure 02_image233
步驟 1 ： 5- 溴 -7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 (33a) 的合成
向5-溴-7-氟-1H -吲唑(32a ) (550 mg, 2.12 mmol)的EtOAc (30.0 mL)溶液添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.97g, 13.3 mmol)。所得溶液在環境溫度攪拌5h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應溶液用H2 O (20 mL)稀釋，並用EtOAc (100 mL)萃取。有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(ISCO，40g SiO2 ，20-25% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈淡黃色固體的5-溴-7-氟-2-甲基-2H -吲唑(33a ) (1.6g，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 1.3, 11.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H)；(C8 H6 BrFN2 )的m/z (ESI+)，230.9 (M+H)+ 。步驟 2 ： N -[2-(5- 溴 -7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ]-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (33b) 的合成
在-78℃，向5-溴-7-氟-2-甲基-2H -吲唑(33a ) (1.0g, 4.4 mmol)的PhMe(10 mL)溶液添加LDA (2.0M於THF中，2.6 mL, 5.24 mmol)溶液。反應混合物在-78℃攪拌1h。然後在-78℃，將2-甲基-N -(2-亞丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(704 mg, 4.4 mmol)添加到反應混合物。允許反應混合物回溫至室溫並攪拌24h。LCMS分析顯示起始材料的完全消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應藉由添加飽和水性NH4 Cl (10 mL)淬滅，並用EtOAc (2x30 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，30-40% MeOH/EtOAc)純化，而提供呈黃色膠的N -[2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-3-基)丙-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(33b ) (420 mg，25%產率)。(C15 H21 BrFN3 OS)的m/z (ESI+)，392.0 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2-(5- 溴 -7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -3- 基 ) 丙 -2- 胺 (33c) 的合成
在室溫，向N -[2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-3-基)丙-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(33b ) (420 mg, 1.08 mmol)的MeOH (5.0 mL)黃色溶液添加濃HCl (1.0 mL)。反應混合物攪拌2h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應混合物在減壓下濃縮。殘質溶解在DCM (10 mL)中且添加TEA (2 mL)。混合物攪拌20 min。反應溶液用DCM (2x20 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮而提供呈黃色固體的2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-3-基)丙-2-胺(33c ) (300 mg，97%產率)。(C11 H13 BrFN3 )的m/z (ESI+)，268.9 (M+H)+ 。步驟 4 ： [2-(5- 溴 -7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 ] 胺甲酸第三丁基酯 (Int-64) 的合成
向2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-3-基)丙-2-胺(33c ) (300 mg, 0.75 mmol)的THF (3.0 mL)黃色溶液添加飽和水性 NaHCO3 (3.0 mL)及Boc2 O (659 mg, 3.0 mmol)。混合物在室溫攪拌16h。反應溶液用H2 O (10 mL)稀釋，並用EtOAc (2x30 mL)萃取。組合的有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色油的(Int-64 ) (240 mg，82%產率)。(C16 H21 BrFN3 O2 )的m/z (ESI+)，387.6 (M+H)+ 。根據方案 34 之 5- 溴 -7- 氟 -2- 甲基 -3-( 丙 -2- 基 )-2H - 吲唑 (Int-65) 的製備。 方案 34 ：
Figure 02_image235
步驟 1 ： 5- 溴 -7- 氟 -3- 碘 -2- 甲基 -2H - 吲唑 (34a) 的合成
向5-溴-7-氟-2-甲基-2H -吲唑(33a ) (500 mg, 2.18 mmol)的DCM (10.0 mL)溶液添加雙(三氟乙醯氧基)碘苯(1.13g, 2.62 mmol)和吡啶(259 mg, 3.27 mmol)。混合物在30℃攪拌30 min然後添加I2 (556 mg, 2.62 mmol)。混合物在30℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應溶液用EtOAc (50mL)稀釋然後過濾。濾液濃縮至乾。殘質藉由快速層析(ISCO，40g SiO2 ，30-40% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈淡黃色固體的5-溴-7-氟-3-碘-2-甲基-2H -吲唑(34a ) (700 mg，90%產率)。(C8 H5 BrFIN2 )的m/z (ESI+)，354.8 (M+H)+ 。步驟 2 ： 5- 溴 -7- 氟 -2- 甲基 -3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-2H - 吲唑 (34b) 的合成
5-溴-7-氟-3-碘-2-甲基-2H -吲唑(34a ) (400 mg, 1.13 mmol)、異丙烯基硼酸頻那醇酯(189 mg, 1.13 mmol)、K2 CO3 ( 467 mg, 3.38 mmol)、和Pd(dppf)Cl2 (82.5 mg, 0.113 mmol)於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(6.0 mL)和H2 O (1.0 mL)中的混合物在100℃及N2 氣氛下攪拌3h。反應懸浮液變黑。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。懸浮液用EtOAc (50 mL)稀釋並過濾。濾液在減壓下濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，30% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色油的5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H -吲唑(34b ) (270 mg，89%產率)。(C11 H10 BrFN2 )的m/z (ESI+)，268.9 (M+H)+ 。步驟 3 ： 5- 溴 -7- 氟 -2- 甲基 -3-( 丙 -2- 基 )-2H - 吲唑 (Int-65) 的合成
5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H -吲唑(34b ) (270 mg, 1.0 mmol)和Rh(PPh3 )3 Cl (92.8 mg, 0.1 mmol)的MeOH (10.0 mL)和THF (10.0 mL)溶液用H2 沖洗，然後在50℃及H2 下在50 psi的壓力攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應混合物濃縮至乾且殘質藉由快速層析(ISCO，1:1 EtOAc/石油醚)純化，而提供呈淡棕色膠的5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙-2-基)-2H -吲唑(Int-65 ) (300 mg，＞99%產率)。(C11 H10 BrFN2 )的m/z (ESI+)，270.8 (M+H)+ 。根據方案 35 之 6- 溴 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 咪唑並 [4,5-b ] 吡啶 (Int-66) 的製備。 方案 35 ：
Figure 02_image237
步驟 1 ： 5- 溴 -N 3 -( 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2,3- 二胺 (35b) 的合成
在0℃，向5-溴吡啶-2,3-二胺(35a ) (2.51g, 13.4 mmol)和丙酮(1.2 mL, 16 mmol)的i -PrOAc (20 mL)溶液添加(2.25 mL, 29.3 mmol)和NaBH(OAc)3 (4.25g, 20 mmol)。混合物在室溫攪拌2h。添加EtOAc (50 mL)淬滅反應。混合物用飽和水性 NaHCO3 (40 mL)和鹽水(30 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(40g SiO2 ，0-65% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈棕色膠的5-溴-N 3 -(丙-2-基)吡啶-2,3-二胺(35b ) (2.7g，89%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.55 (td,J = 6.1, 12.3 Hz, 1H), 1.15 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；(C8 H12 BrN3 )的m/z (APCI)，230.1, 232.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 6- 溴 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 咪唑並 [4,5-b ] 吡啶 (Int-66) 的合成
5-溴-N 3 -(丙-2-基)吡啶-2,3-二胺(35b ) (1.5g, 6.52 mmol)和Ac2 O (30.8 mL, 32.6 mmol)的AcOH (12.5 mL)混合物在90℃攪拌過夜。藉由蒸發除去溶劑。殘質再溶解於DCM (50 mL)中並用水性NaOH (1.0 N)調整成pH ~8-9。收集有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由柱層析(24g SiO2 ，10% MeOH/EtOAc)純化，而提供呈淺棕色固體的6-溴-1-(丙-2-基)-1H -咪唑並[4,5-b ]吡啶(Int-66 ) (866 mg，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 - 8.32 (m, 2H), 4.76 (td,J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；(C9 H10 BrN3 )的m/z (APCI)，254.2, 256.1 (M+H)+ 。根據方案 36 之 5- 氯 -2- 甲基 -3-( 丙 -2- 基 )-3H - 咪唑並 [4,5-b ] 吡啶 (Int-67) 的製備。 方案 36 ：
Figure 02_image239
向K2 CO3 (4.1g, 29.8 mmol)的DMSO (6.0 mL)漿添加5-氯-2-甲基-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶(36a ) (1.0g, 5.7 mmol)和2-溴丙烷(2.8 mL, 29.8 mmol)。混合物在室溫攪拌20h並在60℃攪拌額外1h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量(~4:1位置異構物(regioisomer)的混合物)。混合物分配在H2 O (25 mL)和EtOAc (25 mL)之間。水層用EtOAc (3x25 mL)萃取。組合的有機層用H2 O (2x25 mL)和鹽水(25 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並直接濃縮到SiO2 上。粗製材料藉由快速層析(SiO2 ，80-100% EtOAc/庚烷)純化，而提供5-氯-2-甲基-3-(丙-2-基)-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶(Int-67 ) (950 mg，76%產率)作為第一洗脫位置異構物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.85 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.69 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；(C10 H12 ClN3 )的m/z (APCI)，209.9 (M+H)+ 。根據方案 37 之 6- 溴 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 咪唑並 [4,5-b ] 吡啶 (Int-68) 的製備。 方案 37 ：
Figure 02_image241
步驟 1 ： N - 第三丁基 -6- 氯 -3- 硝基吡啶 -2- 胺 (37b) 的合成
在0℃，向2,6-二氯-3-硝基吡啶(37a )的PhMe (30 mL)溶液添加2-甲基丙-2-胺(3.8g, 51.8 mmol)。黃色溶液在室溫攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應濃縮至乾。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，100%石油醚)純化，而提供呈黃色固體的N -第三丁基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(37b ) (4.7g，79%產率)。(C9 H12 ClN3 O2 )的m/z (ESI)，229.9 (M+H)+ 。步驟 2 ： N 2 - 第三丁基 -6- 氯吡啶 -2,3- 二胺 (37c) 的合成
向N -第三丁基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺 (37b ) (4.7g, 20.5 mmol)的EtOH (200 mL)溶液添加飽和水性 NH4 Cl (60 mL)和Fe0 (5.7g, 102 mmol)。混合物在60℃攪拌3h。LCMS分析指示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。過濾混合物並濃縮以除去EtOH。混合物用H2 O (100 mL)稀釋並用EtOAc (200 mL)萃取。組合的有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮而提供呈黑色油的N 2 -第三丁基-6-氯吡啶-2,3-二胺(37c ) (3.9g，95%產率)，其未進一步純化即使用。(C9 H14 ClN3 )的m/z (ESI)，199.9 (M+H)+ 。步驟 3 ： 3- 第三丁基 -5- 氯 -3H - 咪唑並 [4,5-b ] 吡啶 (Int-68) 的合成
向N 2 -第三丁基-6-氯吡啶-2,3-二胺(37c ) (3.0g, 15.0 mmol)和CH(OEt)3 (4.5g, 30.0 mmol)的PhMe (40.0 mL)中黑色混合物添加p- TSA單水合物(286 mg, 1.5 mmol)。混合物在110℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物用飽和水性 NaHCO3 (60 mL)洗滌。水層用EtOAc (2x100 mL)萃取。組合的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮而提供呈黑色固體的3-第三丁基-5-氯-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶(Int-68 )，其未進一步純化即使用。(C10 H12 ClN3 )的m/z (ESI)，209.8 (M+H)+ 。根據方案 38 之 (3R ,4R )-4- 胺基 -1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 (Int-69) 的製備。 方案 38 ：
Figure 02_image243
步驟 1 ： (3R ,4R )-4-{[( 苄氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-3- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁基酯 (38b) 的合成
在0℃，向(3R ,4R )-4-胺基-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁基酯(38a ) (13.0g, 60.1 mmol)的DCM (100 mL)和飽和Na2 CO3 (100 mL)溶液滴加氯甲酸苄基酯(24.1 mL, 72.1 mmol, 50 %於PhMe中)。混合物攪拌4 h然後收集有機相。水相用DCM (2x100 mL)萃取。組合的有機相用H2 O (2x100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(SiO2 ，0-60% EtOAc/己烷)純化，而提供呈淺黃色油的(3R ,4R )-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁基酯(38b ) (18.0g，85%產率)。(C18 H26 N2 O5 )的m/z (ESI+)，251.3 (M+H-Boc)+ 。步驟 2 ： [(3R ,4R )-3- 羥基 -1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ] 胺甲酸苄酯 (38c) 的合成
(3R ,4R )-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁基酯(38b ) (18.0g, 51.4 mmol)和HCl的EtOH (1.25M於EtOH中，123 mL, 154 mmol)溶液在環境溫度攪拌6 h然後濃縮。殘質用EtOAc (100 mL)稀釋。添加飽和水性NaHCO3 (100 mL)且混合物冷卻至0℃。滴加甲磺醯氯(6.5 mL, 83.9 mmol)且混合物在此溫度攪拌4h。層分離且水層用EtOAc (2x100 mL)萃取。組合的有機相用H2 O (2x100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質用戊烷研磨，而提供呈白色固體的[(3R ,4R )-3-羥基-1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺甲酸苄酯(38c ) (12.0g，71%產率)。(C14 H20 N2 O5 S)的m/z (ESI+)，329.4 (M+H)+ 。步驟 3 ： (3R ,4R )-4- 胺基 -1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 (Int-69) 的合成
在氫氣球下，[(3R ,4R )-3-羥基-1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺甲酸苄酯(38c ) (12.0g, 36.5 mmol)的DCM:MeOH (5:4, 180 mL)溶液在15% Pd/C (0.583g, 5.48 mmol)存在下在環境溫度攪拌16h。反應混合物過濾通過矽藻土並用甲醇(100 mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮，而提供呈白色固體的(Int-69 ) (6.41g，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 3.83 (ddd,J = 11.6, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.73 (ddt,J = 12.3, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 3.46 (td,J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.89 – 2.75 (m, 5H), 2.58 (dd,J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), (ddt,J = 13.1, 5.0, 2.7 Hz, 1H) 1.66 – 1.54 (m, 1H)；(C6 H14 N2 O3 S)的m/z (APCI+)，195.0 (M+H)+ ；[α]D -19º (c 0.1, MeOH)。根據方案 39 之 (3R ,4R )-4- 胺基 -1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 (2S )-2- 羥基 -3- 苯基丙酸鹽 (Int-70) 的製備。 方案 39 ：
Figure 02_image245
步驟 1 ： 1,2,3,6- 四氫吡啶鹽酸鹽 (39b) 的合成
向3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁基酯(39a ) (150g, 819 mmol)添加HCl (4.0 N於MeOH中，500 mL)溶液且混合物在室溫攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗。反應濃縮至乾，而提供1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽(39b ) (97.9g，＞99%產率)，其未進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 5.96 (tdd,J = 1.7, 3.9, 10.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.61 (m, 1H), 3.65 (br s, 2H), 3.31 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.28 (m, 2H)。步驟 2 ： 1-( 甲磺醯基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 (39c) 的合成
向1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽(39b ) (97.9g, 818 mmol)的DCM (1.0L)漿添加TEA (248g, 2.5 mol)。混合物冷卻至0-5℃然後用甲磺醯氯(112g, 982 mmol)緩慢滴加處理，保持反應溫度＜20℃。添加後，混合物在室溫另外攪拌16h。藉由緩慢添加H2 O (1L)淬滅反應。相分離。水層用DCM (1.5L)萃取。組合的有機物連續用飽和水性NH4 Cl (500 mL)，飽和水性NaHCO3 (500 mL)，飽和水性NH4 Cl (500 mL)和鹽水(500 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。所得黃色固體用DCM/石油醚 (1:15, 500 mL)研磨。藉由過濾收集固體，並真空乾燥，而提供呈淺黃色固體的1-(甲磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(39c ) (116g，88%產率)，其未進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.86 (dtd,J =1.7, 4.0, 8.1 Hz, 1H), 5.71 (dtd,J =1.2, 3.4, 8.5 Hz, 1H), 3.76 (quin,J = 2.8 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (tt,J = 2.9, 5.7 Hz, 2H)步驟 3 ： 3-( 甲磺醯基 )-7- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 (39d) 的合成
向1-(甲磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(39c ) (116g, 720 mmol)的DCM (1.5L)溶液分批添加m -CPBA (175g, 863 mmol)。混合物於環境溫度攪拌48h。TLC分析指示起始材料的消耗。將非均相混合物過濾以除去固體。濾液用飽和水性 Na2 CO3 (1.0L)鹼化並用飽和水性 Na2 SO3 (1.5L)洗滌。水層用DCM (2x1.5L)萃取。組合的有機物用鹽水(1.5L)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮而提供呈淺黃色固體的3-(甲磺醯基)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(39d ) (120g，94%產率)，其未進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.84 (ddd,J = 1.0, 3.6, 14.3 Hz, 1H), 3.57 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.36 (dd,J = 2.0, 3.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.09 (ddd,J =4.7, 8.4, 12.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H)。步驟 4 ： (3R ,4R )-4- 胺基 -1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 (2S )-2- 羥基 -3- 苯基丙酸鹽 (Int-70) 的合成
向3-(甲磺醯基)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(39d ) (10.0g, 56 mmol)的MeCN (100 mL)溶液添加LiBr (1.96g, 22.6 mmol)和NH4 OH (14.1g, 113 mmol)。混合物於環境溫度攪拌48h。TLC(1:1石油醚/EtOAc)分析指示剩餘起始材料。反應混合物溫至40℃並在此溫度攪拌36h。TLC分析(1:1石油醚/EtOAc)指示起始材料的消耗。反應濃縮至乾而提供rac -(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(11g，粗製)。含有rac -(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(11 g)的粗製混合物再溶解於MeOH (120 mL)中且混合物溫至回流直到溶液變澄清。混合物冷卻至室溫並添加(2S )-2-羥基-3-丙基丙酸(9.41g, 56.6 mmol)的MeOH (30 mL)溶液。溶液變渾濁，然後大量沉澱。混合物在回流攪拌10 min，然後緩慢冷卻至室溫。溶液在室溫攪拌16h。藉由過濾收集沉澱物。固體再溶解於MeOH (30 mL)中並在回流攪拌10 min。溶液緩慢冷卻至室溫。藉由過濾收集所得沉澱物，而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(2S )-2-羥基-3-苯基丙酸鹽(Int-70 ) (5.0g，25%產率)。藉由具有Chiralpak AS-3柱(4.6x150 mm，3 µm粒徑，35℃)的手性SFC測定相應之經N-CBz保護的衍生物的鏡像異構物過量(97% ee)，其用5-40% EtOH/CO2 (+0.05%二乙胺)洗脫，流速為2.5 mL/min。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.35 - 7.13 (m, 5H), 4.14 (dd,J = 3.5, 8.2 Hz, 1H), 3.89 (ddd,J = 2.1, 5.0, 11.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.60 (dt,J = 5.1, 10.0 Hz, 1H), 3.13 (dd,J = 3.4, 13.8 Hz, 1H), 2.98 (ddd,J = 4.5, 9.8, 12.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 5H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 1H)。實施例的製備 實施例 1( 方案 A-1) ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H- 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-1 ：
Figure 02_image247
步驟 1 ： 4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (A-1) 的合成
6-溴-4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-46 ) (90g, 331.95 mmol)、雙聯頻那醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(126g, 498 mmol)、AcOK (80g, 815.15 mmol)、三環己基膦(14g, 49.8 mmol)、和Pd(OAc)2 (7.45g, 33.2 mmol)的DMSO (1.0L)懸浮液用N2 沖洗然後在100℃攪拌16h。TLC分析(1:1石油醚/EtOAc)顯示起始材料的完全消耗。黑色懸浮液倒入H2 O (3.0 mL)中，並用EtOAc (2x3L)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(Biotage，1.0 kg，0-40% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色固體的4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑(A-1 ) (77g，73%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (s, 1H), 7.33 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H)；(C17 H24 BFN2 O2 )的m/z (ESI+)，319.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (A-2) 的合成
4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑(A-1 ) (300 mg, 0.943 mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(259 mg, 0.16 mL, 1.41 mmol)和K2 CO3 (260 mg, 1.89 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(9 mL)和H2 O (3 mL)中混合物用N2 沖洗5 min。添加Pd(PPh3 )4 (54.5 mg, 0.047 mmol)且混合物用N2 沖洗額外10 min。混合物在90℃攪拌16 h，然後冷卻至環境溫度，用H2 O (15 mL)稀釋，並用EtOAc (3x10 mL)萃取。組合的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。向此粗製混合物添加來自以100 mg規模及類似方式運作之反應的第二粗製混合物。殘質藉由快速層析(SiO2 ，100% EtOAc)純化，而提供6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(A-2 ) (420 mg，98%產率)。(C15 H13 N4 FCl2 )的m/z (ESI+)，338.9 (M+H)+ 。步驟 3 ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 實施例 A1) 的合成
向6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(A-2 ) (210 mg, 0.619 mmol)的DMSO (5 mL)黃色懸浮液添加DIPEA (240 mg, 0.331 mL, 1.86 mmol)和(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (241 mg, 1.24 mmol)。混合物在120℃攪拌16 h然後用H2 O (20 mL)稀釋，並用EtOAc (3x20 mL)萃取。組合的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由具有Agela Durashell C18柱(150x25 mm，5 μm粒徑，柱溫25℃)的製備型HPLC純化，其用34-54% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈黃色固體的(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A1 ) (54.7 mg，19%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.02 - 7.79 (m, 1H), 7.54 - 7.27 (m, 2H), 5.24 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (br d,J = 9.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.94 – 2.79 (m, 4H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 7H)；(C21 H26 ClFN6 O3 S)的m/z (ESI+)，497.3 (M+H)+ 。
根據用於合成(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A1 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。如果需要，鏡像異構物的分離是在本領域已知的標準方法下進行，諸如手性SFC或HPLC，以提供單種鏡像異構物。
Figure 108114112-A0304-0010
 實施例 A37( 方案 A-2) ： (3R ,4R )-4-({5- 氟 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-2 ：
Figure 02_image319
(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁基酯(A-3 )(如實施例 A1 製備，1.25g, 2.49 mmol)的DCM (10 mL)溶液用TFA (10 mL)處理然後在環境溫度攪拌1h。混合物濃縮且粗製殘質再溶解於DCM (10 mL)中。pH用NH4 OH調整成~7-8。產物用水(20 mL)萃取。水相用DCM (3x15 mL)洗滌。白色固體形成在水層中，其藉由過濾收集而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)哌啶-3-醇(實施例 A37 ) (880 mg，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 5.69 - 5.62 (m, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；(C20 H24 F2 N6 O)的m/z (ESI+)，403.1 (M+H)+ 。實施例 A38( 方案 A-3) ： (3R ,4R )-4-[(4-{1-[(2R )-1- 胺基丙 -2- 基 ]-4- 氟 -2- 甲基 -1H - 苯並咪唑 -6- 基 }-5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-3 ：
Figure 02_image321
在0℃，向{(2R )-2-[6-(5-氯-2-{[(3R ,4R )-3-羥基-1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑-1-基]丙基}胺甲酸第三丁基酯(A-4 )(如實施例 A1 製備，130 mg, 0.212 mmol)的MeOH (2.5 mL)溶液滴加HCl溶液(4.0M於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷中，2.5 mL)。添加後，反應溶液在室溫攪拌2h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應濃縮至乾。殘質藉由製備型HPLC在DuraShell柱(150x25 mm，5 μm粒徑)上純化，其用7-37% MeCN/H2 O (+0.05% HCl)洗脫，流速為30 mL/min，而提供呈黃色固體的(3R ,4R )-4-[(4-{1-[(2R )-1-胺基丙-2-基]-4-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A38 ) (39.5 mg，34%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 5.06 - 4.79 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.64 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H)；(C21 H27 ClFN7 O3 S)的m/z (ESI+)，512.2 (M+H)+ 。
根據用於合成(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A37 )(方案A-2)和(3R ,4R )-4-[(4-{1-[(2R )-1-胺基丙-2-基]-4-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A38 )(方案A-3)的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。如果需要，鏡像異構物的分離是在本領域已知的標準方法下進行，諸如手性SFC或HPLC，以提供單種鏡像異構物。
Figure 108114112-A0304-0011
 實施例 A60( 方案 A-4) ： 1,5- 脫水 -3-[(4-{1- 第三丁基 -4- 氟 -2-[(1R )-1- 羥基乙基 ]-1H - 苯並咪唑 -6- 基 }-5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ]-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇的製備 方案 A-4
Figure 02_image365
在0℃，向1,5-脫水-3-[(4-{1-第三丁基-2-[(1R )-1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-4-氟-1H -苯並咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)胺基]-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(A-5 )(如實施例 A1 製備，70.0 mg, 0.121 mmol) 的MeOH (1.0 mL)溶液滴加HCl (4.0 N於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷中，3.0 mL)。溶液在30℃攪拌4h。TLC分析顯示起始材料的消耗。溶液用NH4 OH鹼化成pH ~9然後濃縮至乾。殘質藉由製備型HPLC在Boston Uni C-18柱(40x150 mm，5 μm粒徑)上純化，其用13-53% MeCN/H2 O (+0.05% HCl)洗脫，流速為60 mL/min。材料藉由製備型HPLC在DuraShell柱(150x25 mm，5 μm粒徑)上再次純化，其用27-47% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的1,5-脫水-3-[(4-{1-第三丁基-4-氟-2-[(1R )-1-羥基乙基]-1H -苯並咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)胺基]-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 A60 )(4.2 mg，8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 1H), 5.53 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.95 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.50 (br d,J = 1.2 Hz, 1H), 3.03 (br t,J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (s, 9H), 1.67 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 1H)；一個質子被溶劑峰遮蔽；(C22 H27 ClFN5 O3 )的m/z (ESI+)，464.1 (M+H)+ 。
根據用於合成1,5-脫水-3-[(4-{1-第三丁基-4-氟-2-[(1R )-1-羥基乙基]-1H -苯並咪唑-6-基}-5-氯嘧啶-2-基)胺基]-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 A60 )(方案A-4)的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。
Figure 108114112-A0304-0012
 實施例 A67( 方案 A-5) ： 1,5- 脫水 -3-({5- 氯 -4-[1-(2,2- 二氟乙基 )-4- 氟 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇的製備 方案 A-5
Figure 02_image379
在室溫，向1,5-脫水-3-({5-氯-4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(A-6 )(如實施例 A1 製備，200 mg, 0.33 mmol)的THF (10.0 mL)黃色溶液添加TBAF (174 mg, 0.67 mmol)。混合物攪拌2 h，此時LCMS分析指示起始材料的完全消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應濃縮。殘質再溶解於EtOAc (50 mL)中，用H2 O (2x50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由製備型HPLC在DuraShell柱(150x25 mm，5 μm粒徑)上純化，其用26-46% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的1,5-脫水-3-({5-氯-4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 A67 )(34.2 mg，21%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 – 7.34 (m, 2H), 6.41 (tt,J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.04 (td,J = 14.0, 4.2 Hz, 2H), 4.93 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 – 3.74 (m, 3H), 3.55 – 3.46 (m, 1H), 3.03 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 2.04 – 1.83 (m, 1H), 1.68 (d,J = 1.8 Hz, 6H), 1.56 – 1.42 (m, 1H)；一個質子被溶劑峰遮蔽；(C21 H23 ClF3 N5 O3 )的m/z (ESI+)，486.0 (M+H)+ 。
根據用於合成1,5-脫水-3-({5-氯-4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 A67 )(方案A-5)的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。
Figure 108114112-A0304-0013
 實施例 A69( 方案 A-6) ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[2-( 二氟甲基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-6 ：
Figure 02_image383
向6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2-(二氟甲基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(A-7 )(如實施例 A1 製備，49.6 mg, 0.132 mmol)的THF (1.32 mL)溶液添加(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (38.5 mg, 0.198 mmol)、Cs2 CO3 (129 mg, 0.397 mmol)、Pd(OAc)2 (6 mg, 0.0264 mmol)及rac -BINAP (17 mg, 0.0264 mmol)。混合物用N2 沖洗10 min，然後用微波輻射在80℃攪拌105 min。LCMS分析指示起始材料的完全消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應用MeOH稀釋，然後過濾通過濾盤(0.2 μm)。材料藉由製備型SFC在Nacalai Cosmosil 3-羥基苯基鍵結的柱(150x20 mm)上純化，其用12-23% MeOH/CO2 洗脫，流速為85 mL/min，而提供呈固體的(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[2-(二氟甲基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A69 ) (33.1 mg，47%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ = 8.43 (s, 1H), 8.10 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.23 (m, 3H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.55 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.86 (s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.68 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.63-1.59 (m, 1H)；(C21 H24 ClF3 N6 O3 S)的m/z (APCI)，533.0 (M+H)+ 。實施例 A70( 方案 A-7) ： (3R ,4R )-4-({5- 乙基 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H- 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-7 ：
Figure 02_image385
6-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(A-8 )(如實施例 A1 製備，80.0 mg, 0.240 mmol)的2-甲基-2-丁醇(6 mL)溶液用Cs2 CO3 (157 mg, 0.481 mmol)和(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (60.7 mg, 0.312 mmol)處理且用N2 沖洗。添加氯-2-(二甲基胺基甲基)-二茂鐵-1-基-(二降冰片基膦)-鈀(SK-CC02-A) (14.6 mg, 0.024 mmol)且混合物再次用N2 沖洗。反應混合物在120℃攪拌16h。粗製混合物與以30 mg規模及類似方式運作之第二反應組合並濃縮。殘質分配在水(30 mL)和(30 mL)之間。水相用EtOAc (30 mL)萃取。組合的有機相用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質於兩個階段中純化，先藉由製備型TLC (SiO2 ，10:1 DCM/MeOH，Rf =0.5)然後藉由具有Xbridge柱(150x30mm，10 μm粒徑，柱溫25℃)的製備型HPLC純化，其用15-55% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-({5-乙基-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A70 ) (25.4 mg，22%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 (br d,J = 11.5 Hz, 1H), 6.99 (br d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.57 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.54 - 1.45 (m,J = 10.0 Hz, 1H), 1.04 (t,J = 7.5 Hz, 3H)；(C23 H31 FN6 O3 S)的m/z (ESI+)，491.1 (M+H)+ 。
根據用於合成(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[2-(二氟甲基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A70 )(方案A-6)和(3R ,4R )-4-({5-乙基-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A65 )(方案A-7)的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。
Figure 108114112-A0304-0014
 實施例 A87( 方案 A-8) ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2-( 羥基甲基 )-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-8
Figure 02_image419
在0℃，向(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(A-9 )(如實施例 A69 製備，88 mg, 0.15 mmol)的MeOH (3.0 mL)溶液添加HCl (4.0 N於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷中，0.55 mL, 2.2 mmol)溶液。2.5h後，LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。將反應混合物濃縮至乾。殘質藉由製備型SFC在Princeton Ha-嗎啉柱(150x21.1 mm，5 μm粒徑，柱溫35℃)上純化，其用22-50% MeOH/CO2 洗脫，流速為60 mL/min，而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(羥基甲基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A87 ) (15 mg，20%產率)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 – 7.31 (m, 2H), 5.73 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 5.02 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 – 3.75 (m, 1H), 3.68 – 3.56 (m, 2H), 3.53 – 3.46 (m, 1H), 2.94 – 2.80 (m, 4H), 2.71 – 2.60 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.66 – 1.47 (m, 7H)；(C21 H26 ClFN6 O4 S)的m/z (ESI+)，512.8 (M+H)+ 。實施例 A88( 方案 A-9) ： (3R ,4R )-4-({4-[1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-4- 氟 -2- 甲基 -1H - 苯並咪唑 -6- 基 ]-5- 氟嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-9 ：
Figure 02_image421
3-[6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(A-10 )(如實施例 A1 製備，75.0 mg, 0.170 mmol)、(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (50.1 mg, 0.258 mmol)、Pd(OAc)2 (7.73 mg, 0.034 mmol)、rac -BINAP (21.4 mg, 0.034 mmol)、和Cs2 CO3 (168 mg, 0.516 mmol)的THF (1.7 mL)溶液於微波輻射下在80℃攪拌30 min。混合物經由快速層析(SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷)純化。含有產物的級分濃縮，再溶解於DCM (5 mL)中，並用HCl (4.0M於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷中，1.0 mL)處理。混合物在環境溫度攪拌4h。溶液濃縮，且粗製殘質藉由製備型HPLC在Phenomenex Gemini NX C18柱(150x21.2 mm，5 μm粒徑)上純化，其用20-100% MeCN/H2 O (+10 mM NH4 OAc)洗脫，流速為40 mL/min，而提供呈固體的(3R ,4R )-4-({4-[1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-氟-2-甲基-1H -苯並咪唑-6-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A88 ) (76 mg，89%產率)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.47 – 8.29 (m, 1H), 7.64 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27 – 3.87 (m, 4H), 3.79 (s, 1H), 3.71 – 3.54 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.01 – 2.78 (m, 5H), 2.68 (t,J = 10.3 Hz, 1H), 2.56 (d,J = 1.4 Hz, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.62 – 1.43 (m, 1H)；(C21 H25 F2 N7 O3 S)的m/z (APCI+)，494.2 (M+H)+ 。實施例 A89( 方案 A-10) ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-10 ：
Figure 02_image423
步驟 1 ： 6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -2- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H - 苯並咪唑 (A-11) 的合成
6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -苯並咪唑(Int-03 ) (63.0 mg, 0.220 mmol)、B2 Pin2 (84.2 mg, 0.331 mmol)、KOAc (65.1 mg, 0.663 mmol)、和PdCl2 (dppf) (18.0 mg, 0.022 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(1.1 mL)中混合物用N2 沖洗10 min，然後在90℃微波爐中加熱1h。混合物冷卻至環境溫度並饋入PdCl2 (PPh3 )2 (7.71 mg, 0.011 mmol)、水性Na2 CO3 (2.0M, 0.33 mL, 0.659 mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(60.5 mg, 37.8 uL, 0.330 mmol)。混合物用氮沖洗10 min，然後在110℃微波爐中加熱70 min。混合物分配在水(2 mL)和EtOAc (2 mL)之間。水相用EtOAc (3x2 mL)萃取。組合的有機相濃縮而提供6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -苯並咪唑(A-11 ) ，其未進一步純化即使用。(C15 H11 Cl2 FN4 O)的m/z (APCI+)，352.8 (M+H)+ 。步驟 2 ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 實施例 A89) 的合成
粗製6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -苯並咪唑(A-11 )溶解在THF (1.8 mL)中。添加(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (64.4 mg, 0.331 mmol)、Pd(OAc)2 (9.9 mg, 0.044 mmol)、rac -BINAP (27.5 mg, 0.044 mmol)、和Cs2 CO3 (216 mg, 0.663 mmol)且混合物用N2 沖洗10 min。混合物用微波照射在90℃攪拌1.5h。混合物冷卻至環境溫度，用DMSO稀釋並過濾通過0.2微米盤。粗製材料藉由具有Princeton HA-嗎啉柱(150x21.1 mm，5 μm柱粒徑，柱溫35℃)的製備型SFC純化，其用15-50% MeOH/CO2 (+10 mM NH3 )洗脫，流速為80 g/min。材料藉由具有Diacel DC pak SFC-B柱(150x21.1 mm，5 μm粒徑，柱溫35℃)的製備型SFC再次純化，其用18-45% MeOH/CO2 洗脫，流速為80 g/min，而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A89 ) (15.9 mg，14%產率於兩個步驟中)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 , 75℃ ) δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (b s, 1H), 7.49 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 – 5.71 (m, 1H), 5.16 (td,J = 7.6, 2.7 Hz, 2H), 5.09 – 5.04 (m, 2H), 5.01 (b s, 1H), 3.85 – 3.78 (m, 1H), 3.70 – 3.62 (m, 2H), 3.55 – 3.50 (m, 1H), 2.91 – 2.85 (m, 4H), 2.72 – 2.66 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 – 2.10 (m, 1H), 1.62 – 1.46 (m, 1H)；(C21 H24 ClFN6 O4 S)的m/z (APCI+)，510.8 (M+H)+ 。實施例 A90( 方案 A-11) ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2-( 羥基甲基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-11
Figure 02_image425
向小管添加6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -苯並咪唑(A-12 )(如實施例 A89 製備，121 mg, 0.25 mmol)、(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (73.6 mg, 0.38 mmol)、Pd(OAc)2 (11.3 mg, 0.051 mmol)、rac -BINAP (31.4 mg, 0.051 mmol)、Cs2 CO3 (247 mg, 0.76 mmol)、和THF (2.5 mL)。混合物用微波照射在80℃攪拌30 min。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物濃縮在SiO2 並藉由快速層析(ISCO，12g SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷)純化。含有產物的級分濃縮。殘質再溶解於MeOH (5 mL)中並用HCl (4.0 N於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷中，1.0 mL)處理且混合物於環境溫度攪拌16 h過夜。LCMS分析指示起始材料的部分消耗。添加額外的HCl (4.0 N於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷中，1.0 mL)分裝品。混合物攪拌6 h，此時LCMS分析指示起始材料的消耗。混合物濃縮且藉由具有Princeton Ha-嗎啉柱(150x21.1 mm，5 μm粒徑，柱溫35℃)的製備型SFC純化，其用14-50% MeOH/CO2 洗脫，流速為80 g/min，而提供呈膠的(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(羥基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A90 ) (17 mg，12%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 – 7.41 (m, 2H), 5.93 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.49 (q,J = 9.1 Hz, 2H), 5.21 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.68 – 3.56 (m, 2H), 3.49 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.94 – 2.77 (m, 4H), 2.72 – 2.61 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.60 – 1.44 (m, 1H)；(C20 H21 ClF4 N6 O4 S)的m/z (ESI+)，522.9 (M+H)+ 。實施例 A91( 方案 A-12) ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1-( 丙 -2- 基 )-1H- 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-12
Figure 02_image427
2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙-2-基)-6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(A-13 )(如實施例 A89 製備，294 mg, 0.590 mmol)、(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (149 mg, 0.767 mmol)、和DIPEA (0.55 mL, 2.95 mmol)的DMSO (2.8 mL)中混合物在90℃攪拌18h。所得溶液冷卻至環境溫度並分配在水(30 mL)和EtOAc (30 mL)之間。層分離且水相用EtOAc (5x 30 mL)萃取。組合的有機相用水(3x20 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。所得黃色泡沫溶解在THF中，冷卻至0℃，並用TBAF (1.0M於THF中，1.2 mL, 1.2 mmol)處理。允許所得溶液回溫至環境溫度並於濃縮前攪拌2.5h。殘質藉由具有ZymorSpher HADP柱(150 x 21.2mm，5 μm粒徑，柱溫40℃)的製備型SFC純化，其用18% MeOH/CO2 洗脫，流速為90 mL/min，而提供呈固體的(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A91 ) (137 mg，43%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 8.39 (s, 1H), 7.98 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 11.8, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (h,J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.97 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 3.87 – 3.78 (m, 1H), 3.71 – 3.63 (m, 2H), 3.57 – 3.51 (m, 1H), 2.93 – 2.85 (m, 4H), 2.75 – 2.67 (m, 1H), 2.16 – 2.09 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.63 (d,J = 7.0 Hz, 7H)；(C23 H30 ClFN6 O4 S)的m/z (APCI+)，540.8 (M+H)+ 。實施例 A92( 方案 A-13) ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[1-(1,1- 二氟丙 -2- 基 )-4- 氟 -2-( 羥基甲基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 方案 A-13
Figure 02_image429
向小管添加2-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(1,1-二氟丙-2-基)-4-氟-1H -苯並咪唑(A-14 )(如實施例 A89 製備，81 mg, 0.16 mmol)、(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (46.7 mg, 0.24 mmol)、Pd(OAc)2 (7.2 mg, 0.032 mmol)、rac -BINAP (20.0 mg, 0.032 mmol)、Cs2 CO3 (157 mg, 0.48 mmol)、及THF (1.6 mL) 。混合物在80℃微波爐中攪拌30 min。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物濃縮在SiO2 並藉由快速層析(ISCO，12g SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷)純化。含有產物的級分濃縮且再溶解於MeOH (5.0 mL)中。混合物用HCl (4.0 N於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷中，2.0 mL)處理且在環境溫度攪拌16h。LCMS分析指示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物濃縮至乾然後藉由具有ChiralPak AS-H柱(100x4.6 mm，3 μm粒徑)的手性SFC純化，其用5-60% MeOH/CO2 洗脫，流速為4.0 mL/min，而提供(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[1-(1,1-二氟丙-2-基)-4-氟-2-(羥基甲基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例A92) (7.4 mg，8%產率)作為第一洗脫份。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (td,J = 55.3, 3.7 Hz, 1H), 5.65 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 5.40 – 5.26 (m, 1H), 4.97 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 – 3.76 (m, 1H), 3.72 – 3.62 (m, 2H), 3.59 – 3.51 (m, 1H), 2.95 – 2.84 (m, 4H), 2.75 – 2.66 (m, 1H), 2.17 – 2.09 (m, 1H), 1.75 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 – 1.54 (m, 1H)；(C21 H24 ClF3 N6 O4 S)的m/z (ESI+)，522.9 (M+H)+ ；[α]D 22 = -26.5° (c=0.1M, MeOH)。實施例 A93( 方案 A-14) ： (3R ,4R )-4-[(5- 氯 -4-{4- 氟 -2-[(1R )-1- 羥基乙基 ]-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 } 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 A-14 ：
Figure 02_image431
步驟 1 ： 5- 溴 -3- 氟 -2- 硝基 -N -( 丙 -2- 基 ) 苯胺 (A-16) 的合成
此轉化以四個平行批次進行。在20-25℃ (冰浴冷卻)，向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(A-15 ) (100g, 420.2 mmol)的MeCN (2L)溶液添加i -PrNH2 (27.5g, 441.2 mmol)而提供黃色反應溶液。所得混合物在35℃攪拌60h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物濃縮至乾。組合來自四個平行反應的粗製殘質並藉由快速層析(SiO2 ，0-2% EtOAc/石油醚)純化而提供呈黃色固體的5-溴-3-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(A-16 )(350g，75%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.09 – 7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.94 – 3.84 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H)；(C9 H10 BrFN2 O2 )的m/z (ESI+)，247.0 (M+H)+ ；19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -116.9。步驟 2 ： 5- 溴 -3- 氟 -N 1 -( 丙 -2- 基 ) 苯 -1,2- 二胺 (A-17) 的合成
在35℃，向AcOH (2L)和t -AmylOH (2L)的攪拌混合物添加5-溴-3-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(A-16 ) (200g, 721 mmol)。在25-35℃(冰浴冷卻)，分批添加Fe0 (282g, 5.05 mol)。所得混合物在35℃攪拌16 h而提供灰白色漿。TLC分析(1:9 EtOAc/石油醚，Rf = 0.8，UV254)顯示起始材料的消耗。混合物用EtOAc (2L)和H2 O (2L)稀釋。混合物藉由緩慢添加固體Na2 CO3 而中和。過濾漿液，且混合物分離。水層用EtOAc (3x1L)萃取。組合的有機層用飽和水性NaHCO3 (2x1L)和鹽水(2x1L)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質與以150 mg的5-溴-3-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(A-16 )及相同方式運作之平行反應組合。混合物藉由快速層析(SiO2 ，0-25% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈棕色油的5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(A-17 ) (230g，74%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.55 (dd,J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 6.38 – 6.34 (m, 1H), 4.93 – 4.41 (m, 3H), 3.55 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 1.14 (d,J = 6.3 Hz, 6H)；19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.8；(C9 H10 BrFN2 O2 )的m/z (ESI+)，247.0 (M+H)+ 。步驟 3 ： (1R )-1-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 醇 (Int-40) 的合成
5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(A-17 ) (200.0g , 809.4 mmol)和(2R )-2-羥基丙酸(605.1g，6.72 mol)的混合物從25℃加熱至85℃然後在85℃攪拌16h。TLC分析(1:1 EtOAc/石油醚)，Rf = 0.5，UV254)顯示起始材料的消耗。反應混合物冷卻至25℃並用EtOAc (1L)和H2 O (1L)稀釋。混合物用水性NaOH (50%, ~300 mL)鹼化至pH ~8-9，藉由用冰浴冷卻保持內部溫度低於30℃。混合物分離且水層用EtOAc (2x1L)萃取。組合的有機物層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。向殘質添加MTBE (400 mL)和石油醚(200 mL)。形成沉澱物。所得漿在25℃攪拌1h。過濾漿液，且濾餅用石油醚(2 x 80 mL)洗滌。濾餅真空乾燥而提供呈淺黃色固體的(1R )-1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(Int-40 ) (150g，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 5.17 – 5.00 (m, 2H), 1.63 – 1.49 (m, 9H)。步驟 4 ： (1R )-1-[4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 醇 (A-18) 的合成
(1R )-1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(Int-40 ) (150.0g, 498.1 mmol)、B2 Pin2 (164.4g, 647.5 mmol)、PdCl2 (dppf) (18.2g, 24.9 mmol)和KOAc (146.6g, 1.49 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(1.2L)中攪拌混合物從25℃加熱至90℃。反應混合物在N2 及90℃攪拌3h。TLC分析(1:1 EtOAc/石油醚，Rf = 0.46，UV254)指示起始材料的消耗。反應混合物冷卻至25℃並用H2 O (800 mL)淬滅。混合物於真空濃縮而除去1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷。過濾殘質，且濾餅用EtOAc (2x100 mL)洗滌。濾液用EtOAc (2x800 mL, 400 mL)萃取。組合的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(SiO2 ，1:5 EtOAc/石油醚 – 100% EtOAc)純化，而提供呈淺黃色固體的(1R )-1-[4-氟-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(A-18 ) (160g，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 (s, 1H), 7.35 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.17 (quin,J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (sept,J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 9H), 1.36 (s, 12H)；(C18 H26 BFN2 O3 )的m/z (ESI+)，348.9 (M+H)+ 。步驟 5 ： (1R )-1-[6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 醇 (A-19) 的合成
此轉化以兩個平行批次進行。(1R )-1-[4-氟-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(A-18 ) (80g, 230 mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(54.7g, 299 mmol) 、Pd(PPh3 )4 (26.5g, 22.9 mmol) 、和K2 CO3 (63.5g, 459 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(600 mL)和H2 O (250 mL)中攪拌混合物用沖洗N2 。混合物在N2 及90℃下攪拌3h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。將反應混合物冷卻至室溫 並用H2 O (500 mL)稀釋。組合兩個平行反應並濃縮以除去1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷。過濾殘質，且濾餅用EtOAc (2x150 mL)洗滌。混合物分離。有機層用鹽水(2L)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(SiO2 ，1:5 EtOAc/石油醚→100% EtOAc)純化。含有產物的級分濃縮至~400 mL，導致沉澱。藉由過濾收集固體。濾餅用石油醚(200 mL)洗滌並真空乾燥，而提供呈白色固體的(1R )-1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(A-19 ) (70g，39%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.98 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 1.3, 11.3 Hz, 1H), 5.19 (quin,J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (sept,J = 6.8 Hz, 1H), 3.11 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 1.75 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.71 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；(C16 H15 Cl2 FN4 O)的m/z (ESI+)，368.8 (M+H)+ 。步驟 6 ： (3R ,4R )-4-[(5- 氯 -4-{4- 氟 -2-[(1R )-1- 羥基乙基 ]-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 } 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 實施例 A93) 的合成
此轉化以兩個平行批次進行。向(1R )-1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(A-19 ) (50g, 135 mmol)和(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 )的DMSO (350 mL)攪拌溶液添加DIPEA (85.7g, 664 mmol)。反應混合物在60℃攪拌56h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。組合兩個平行反應並過濾通過矽藻土墊。濾液倒入攪拌的飽和水性NaHCO3 (2L)中。混合物用DCM (3x2L)萃取。組合的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質再溶解於EtOAc (2L)中。添加巰基矽膠(Accela, 20g, 0.7-1.4 mmol/g)且混合物在30℃攪拌1h。過濾混合物，且濃縮濾液。殘質藉由快速層析(SiO2 ，1:10 EtOAc/石油醚→100% EtOAc)純化。產物再溶解於EtOH (200 mL)和H2 O (800 mL)中然後濃縮而除去EtOH。水溶液藉由冷凍乾燥乾燥。固體在50℃高真空下乾燥48 h而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基}嘧啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 A93 ) (95g，67%產率)。1 H NMR (400 MHz, 80 ºC, DMSO-d6 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.99 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 11.8, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 5.23 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 5.16 – 5.07 (m, 1H), 4.97 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.88 – 3.77 (m, 1H), 3.73 – 3.62 (m, 2H), 3.58 – 3.52 (m, 1H), 2.94 – 2.86 (m, 4H), 2.76 – 2.68 (m, 1H), 2.17 – 2.08 (m, 1H), 1.69 – 1.54 (m, 10H)；(C22 H28 ClFN6 O4 S)的m/z (ESI+)，526.8 (M+H)+ ；[α]D 22 = -11.4 (c=0.1, MeOH)實施例 A94( 方案 A-15) ： 1,5- 脫水 -3-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇 的製備 方案 A-15 ：
Figure 02_image433
步驟 1 ： 5- 溴 -3- 氟 -2- 硝基 -N -( 丙 -2- 基 ) 苯胺 (A-16) 的合成
此反應以三個平行批次進行。在15-30℃，向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(A-15 ) (166g, 697 mmol)的THF (1.7L)攪拌溶液添加i -PrNH2 (41.2g, 697 mmol)和Cs2 CO3 (455g, 1.40 mol)。添加後，檢測到放熱。反應混合物在30℃攪拌6h。TLC分析(100%石油醚，UV254，Rf = 0.35)顯示起始材料的完全消耗。組合三個反應批次。過濾組合的混合物，並真空濃縮濾液。殘質藉由快速層析(SiO2 ，0-2% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色固體的5-溴-3-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(A-16 ) (420g，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.09 – 7.00 (m, 2H), 6.90 (dd,J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.94 – 3.84 (m, 1H), 1.20 (d,J = 6.3 Hz, 6H);19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -116.9；(C9 H10 BrFN2 O2 )的m/z (ESI+)，276.1 (M+H)+ 。步驟 2 ： 5- 溴 -3- 氟 -N 1 -( 丙 -2- 基 ) 苯 -1,2- 二胺 (A-17) 的合成
此反應以兩個平行批次進行。在15℃，向5-溴-3-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(A-16 ) (210g, 758 mmol)的MeOH (1.8L)攪拌溶液添加NH4 Cl (81.1g, 1.52 mol)的H2 O (0.9L)溶液和Fe0 粉(212g, 3.79 mol)。所得混合物加熱至68℃(內部溫度)並在相同溫度攪拌8h。TLC分析(10% EtOAc/石油醚，UV254，Rf = 0.8)顯示起始材料的消耗。兩個反應批次冷卻至室溫並組合。組合兩個反應混合物並過濾。濾餅用MeOH (3x500 mL)洗滌。濾液真空濃縮以除去大部分MeOH。所得水性混合物用EtOAc (3x1L)萃取。組合的有機層用鹽水(2x800 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮而提供呈紫色固體的5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(A-17 ) (350g，88%產率)，其未進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.55 (dd,J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 6.38 – 6.34 (m, 1H), 4.93 – 4.41 (m, 3H), 3.55 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 1.14 (d,J = 6.3 Hz, 6H)；19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.8；(C9 H12 BrFN2 )的m/z (ESI+)，246.6 (M+H)+ 。步驟 3 ： (1R )-1-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 醇 (Int-20) 的合成
在15℃，向2L三頸圓底燒瓶添加(2R )-2-羥基丙酸(951g, 9.71 mol)且化合物加熱至85℃(內部溫度)。向85℃的攪拌溶液分批添加5-溴-3-氟-N 1 -(丙-2-基)苯-1,2-二胺(A-17 ) (300g, 1.21 mol)。所得混合物在85℃(內部溫度)攪拌40 h而提供紫色反應溶液。TLC分析(1:2 EtOAc/石油醚，UV254，Rf = 0.8)顯示起始材料的消耗。將反應混合物冷卻至室溫並用THF (1.5L)稀釋。用冰水浴冷卻下，在10-15℃，混合物用飽和水性 LiOH調整成pH ~8。混合物用MTBE (3x1.5L)萃取。組合的有機層用鹽水(2x800 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並過濾。濾液真空濃縮而提供呈棕色固體的(1R )-1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(A-18 ) (330g，90%產率)，其未進一步純化就用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 5.17 – 5.00 (m, 2H), 1.63 – 1.49 (m, 9H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -126.3；(C12 H14 BrFN2 O)的m/z (ESI+)，302.6 (M+H)+ 。步驟 4 ： 1-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 酮 (A-20) 的合成
在室溫，向化合物(1R )-1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(Int-20 ) (365g, 1.21 mol)的CHCl3 (3L)攪拌溶液添加活化之MnO2 (738g, 8.48 mol。反應混合物加熱至58℃(內部溫度)並在相同溫度攪拌16h。TLC分析(1:2 EtOAc/石油醚，UV254，Rf = 0.3)顯示起始材料的消耗。將反應混合物冷卻至室溫並過濾通過矽藻土墊。濾餅用EtOAc (3x500 mL)洗滌且濾液真空濃縮。殘質藉由快速層析(SiO2 ，0-30% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色固體的1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-酮(A-20 ) (362g，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.56 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -124.1；(C12 H12 BrFN2 O)的m/z (ESI+)，300.6 (M+H)+ 。步驟 5 ： 2-[6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 丙 -2- 醇 (A-21) 的合成
此反應以兩個平行批次進行。1-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-酮(A-20 ) (165g, 552 mmol)的THF (1.7L)溶液脫氣並用N2 沖洗三次。攪拌的溶液用冰-鹽水浴冷卻而冷卻至0-5℃(內部溫度)，並滴加MeMgBr (3.0M於Et2 O中，221mL)溶液。在添加期間，紫色溶液變成灰色漿。用冰-鹽水浴冷卻下，所得混合物在0-5℃攪拌3h。TLC分析(20% EtOAc/石油醚，UV254，Rf = 0.8)顯示起始材料的消耗。用冰-鹽水浴冷卻下，反應混合物用飽和水性NH4 Cl (400 mL)在0-5℃緩慢淬滅，然後在室溫攪拌1h。組合兩個反應批次並用EtOAc (1L)稀釋。有機層分離。水層用EtOAc (2x1L)萃取。組合的有機層用MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(SiO2 ，0-50% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色固體的2-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-2-醇(A-21 ) (316g，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.63 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -126.3；(C13 H16 BrFN2 O)的m/z (ESI+)，314.7 (M+H)+ 。步驟 6 ： 2-[4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 丙 -2- 醇 (A-22) 的合成
向3L三頸圓底燒瓶饋入2-[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-2-醇(A-21 ) (300g, 952 mmol)、B2 Pin2 (290g, 1.14 mol)、Pd(dppf)Cl2 (34.8g, 47.6 mmol)、KOAc (280g, 2.86 mol)、和1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(2L)。反應混合物脫氣並用N2 沖洗三次。反應混合物加熱至90℃(內部溫度)並在此溫度攪拌3 h而提供橘色漿。TLC分析(1:2 EtOAc/石油醚，UV254，Rf = 0.4)顯示起始材料的消耗。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。濾液用EtOAc (2L)稀釋並用鹽水(2x1L)洗滌。有機層用MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘質藉由快速層析(SiO2 ，10-50% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈淺黃色固體的2-[4-氟-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-2-醇(A-22 ) (210g，61%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (s, 1H), 7.34 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.41 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.69 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H)；19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -129.5；(C13 H16 FN2 O)的m/z (ESI+)，362.9 (M+H)+ 。步驟 7 ： 2-[6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 丙 -2- 醇 (A-23) 的合成
此反應以兩個平行批次進行。向化合物2-[4-氟-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-2-醇(A-22 ) (100g, 276 mmol)、和Na2 CO3 (87. 8g, 828 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(1L)和H2 O (300 mL)中混合物添加2,4,5-三氯嘧啶(67.2g, 359 mmol)。混合物脫氣並用N2 沖洗三次。添加Pd(PPh3 )4 (31.9g, 27.6 mmol)且混合物脫氣並用N2 沖洗三次。反應混合物置於100℃的預熱油浴中並在90℃(內部溫度)攪拌24h。LCMS顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應冷卻到室溫。組合兩個反應混合物。組合的混合物過濾並真空濃縮以除去1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷。殘質用EtOAc (1L)稀釋且收集有機層。水層用EtOAc (3x1L)萃取。組合的有機層用MgSO4 乾燥，過濾，濃縮。粗製殘質藉由快速層析純化(SiO2 ，0-50% EtOAc於1:5石油醚/DCM中)。含有產物的級分真空濃縮至~200mL，伴隨沉澱出白色固體。過濾懸浮液，且濾餅用石油醚(2x300 mL)洗滌。收集濾餅並真空乾燥而提供2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-2-醇(A-23 ) (112 g)。濃縮濾液且殘質藉由快速層析 (SiO2 ，0-50% EtOAc於1:5石油醚/DCM中)再次純化。含有產物的級分真空濃縮至~50 mL，伴隨沉澱出額外產物。過濾懸浮液，且濾餅用石油醚(2x100 mL)洗滌。收集濾餅並真空乾燥而提供額外批次的2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-2-醇(A-23 ) (41 g)。組合產物批次而提供呈白色固體的2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-2-醇(A-23 ) (153g，71%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.06 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 5.85 – 5.72 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.61 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；19 F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -128.2；(C17 H17 Cl2 FN4 O)的m/z (ESI+)，383.0 (M+H)+ 。步驟 8 ： 1,5- 脫水 -3-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇 ( 實施例 A94) 的合成
向2L三頸圓底燒瓶饋入2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-2-醇(A-23 ) (112g, 292 mmol)、3-胺基-1,5-脫水-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇鹽酸鹽(51.6g, 336 mmol)、和MeCN (1.1L)。在室溫添加DIPEA (132g, 1.02 mol, 178 mL)。反應混合物加熱至80℃(內部溫度)並在相同溫度攪拌40 h而提供棕色溶液。LCMS分析顯示剩餘起始材料。在80℃(內部溫度)添加額外的3-胺基-1,5-脫水-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇鹽酸鹽(6.73g, 43.8 mmol)且反應在80℃(內部溫度)攪拌額外的10h。反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。殘質再溶解於1:1 EtOAc/H2 O (1.5L)中。沉澱出一些固體。添加EtOH (100 mL)。收集有機層且水層用EtOAc (2x500 mL)萃取。組合的有機層用水(2x300 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並過濾。向濾液添加巰基矽膠(Accela, 8g, 0.7-1.4 mmol/g)。所得混合物在室溫攪拌1 h然後過濾通過矽藻土墊。以相同的方式重複用巰基矽膠處理，濾液濃縮至乾。粗製殘質在MeCN (500 mL)中室溫漿化16h。過濾懸浮液，且濾餅用MeCN (2x100 mL)洗滌。濾餅再次用MeCN (300 mL)室溫漿化6h。過濾混合物，且濾餅用MeCN (2x100 mL)洗滌。收集濾餅並真空乾燥，然後在乾燥箱中乾燥(45℃，20小時；50℃，64小時)而提供呈白色固體的1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 A94 ) (90g，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, 80 ºC, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.71 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.91 – 3.79 (m, 3H), 3.61 – 3.52 (m, 1H), 3.41 – 3.31 (m, 1H), 3.12 – 3.07 (m, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.67 – 1.52 (m, 7H)；19 F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -127.2；(C22 H27 ClFN5 O3 )的m/z (ESI+)，464.2 (M+H)+ ；[α]D 22 = -12.6 (c=0.2, MeOH)。2-[6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 丙 -2- 醇 (A-23) 之 方案 A-16 的替代性製備
Figure 02_image435
步驟 1 ： 1-[6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 酮 (A-19) 的合成
向(1S )-1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(A-19 ) (3.86g, 10.5 mmol)的DMSO (130 mL)溶液添加Et3 N (10.6g, 105 mmol)。添加三氧化硫吡啶錯合物(10g, 62.7 mmol)且在環境溫度攪拌混合物。4小時後，LCMS分析顯示~10%的剩餘起始材料。添加額外的三氧化硫吡啶錯合物(4.7 g)。1小時後，LCMS分析顯示起始材料的消耗。混合物分配在H2 O和EtOAc之間。水層用EtOAc (3x)萃取。組合的有機層用H2 O洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，80g SiO2 ，10-40% EtAOc/庚烷)純化，而提供呈白色固體的1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-酮(A-24 ) (3.1g，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.20 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 5.77 (hept,J = 7.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.61 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；(C16 H13 Cl2 FN4 O)的m/z (APCI)，366.8 (M+H)+ 。步驟 2 ： 2-[6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 丙 -2- 醇 (A-23) 的合成
在N2 氣氛下，1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-酮(A-24 ) (3.1g, 8.7 mmol)的THF (87 mL)溶液冷卻至0℃。滴加甲基溴化鎂(3.0 M在Et2 O中，4.0 mL, 12 mmol)溶液。混合物在0℃攪拌30 min。LCMS分析指示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應用飽和水性 NH4 Cl淬滅並分配在EtOAc和H2 O之間。水層用EtOAc (2x)萃取。組合的有機物用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(ISCO，80g SiO2 ，20-60% EtOAc/庚烷)純化，而提供呈白色固體的2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]丙-2-醇(A-23 ) (3.11g，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.06 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 5.85 – 5.72 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.61 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；(C17 H17 Cl2 FN4 O)的m/z (APCI)，382.8 (M+H)+ 。實施例 B1( 方案 B) ： 4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ]-2-{[(3R ,4R )-3- 羥基 -1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ] 胺基 } 嘧啶 -5- 甲腈的製備 方案 B ：
Figure 02_image437
步驟 1 ： 4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ]-2-( 甲基硫基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 (B-1) 的合成
向4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲腈(150 mg, 0.808 mmol)、4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑(A-1 ) (257 mg, 0.808 mmol)、和K2 CO3 (335 mg, 2.42 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(15.0 mL)和H2 O (2.1 mL)中混合物添加Pd(t-Bu3 P)2 (41.3 mg, 0.0808 mmol)。反應用N2 沖洗然後在80℃攪拌1h。LCMS分析指示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物與以相同方式用85.7 mg的4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑(A-1 )運作之第二反應組合。混合物用EtOAc (20 mL)稀釋並用H2 O (5 mL)洗滌。水層用EtOAc (3x10 mL)萃取。組合的有機層用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(Biotage，SiO2 ，1:1石油醚/EtOAc)純化，而提供呈黃色固體的4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲腈(B-1 ) (280 mg，76%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 1.72 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；(C17 H16 FN5 S)的m/z (ESI+)，342.0 (M+H)+ .步驟 2 ： 4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ]-2-( 甲亞磺醯基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 (B-2) 的合成
在10℃，向4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲腈(B-1 ) (200 mg, 0.586 mmol)的THF (9.0 mL)和H2 O (4.5 mL)溶液添加過一硫酸氫鉀 (540 mg, 0.879 mmol)。所得混合物在相同溫度攪拌1.5h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應與以相同方式用80 mg的4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲腈(B-1 )運作之平行反應組合。組合的溶液用EtOAc (20 mL)稀釋並用鹽水(10 mL)洗滌。水層用EtOAc (4x10 mL)萃取。組合的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮而提供呈灰白色固體的4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]-2-(甲亞磺醯基)嘧啶-5-甲腈(B-2 )(250 mg，85%產率)，其未進一步純化即使用。(C17 H16 FN5 OS)的m/z (ESI+)，358.3 (M+H)+ 。步驟 3 ： 4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ]-2-{[(3R ,4R )-3- 羥基 -1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ] 胺基 } 嘧啶 -5- 甲腈 ( 實施例 B1) 的合成
向4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]-2-(甲亞磺醯基)嘧啶-5-甲腈(B-2 ) (120 mg, 0.336 mmol)和(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 )的THF (15.0 mL)中混合物添加Na2 CO3 (71.2 mg, 0.672 mmol)。所得混合物在65℃攪拌12h。LCMS分析指示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，並用H2 O (10 mL)洗滌。水層用EtOAc (2x20 mL)萃取。組合的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由製備型TLC (SiO2 ，10:1 DCM/MeOH，Rf = 0.55)純化。材料另外藉由具有YMC-Actus Triart C18柱(150x30 mm，5 μm粒徑)的製備型HPLC純化，其用8-48% MeCN/H2 O (+0.225%甲酸)洗脫，而提供呈白色固體的4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]-2-{[(3R ,4R )-3-羥基-1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺基}嘧啶-5-甲腈(實施例 B1 ) (50 mg，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 - 8.74 (m, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H),4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 7H)；(C23 H27 FN6 O3 S)的m/z (ESI+)，488.1 (M+H)+ 。
根據用於合成4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]-2-{[(3R ,4R )-3-羥基-1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺基}嘧啶-5-甲腈(實施例 B1 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。
Figure 108114112-A0304-0015
 實施例 C1( 方案 C-1) ： (3R ,4R )-4-({4-[5- 氯 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ]-5- 氟嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 C-1 ：
Figure 02_image441
步驟 1 ： 2- 氯 -4-(2- 氯 -5- 氟 -4- 硝基苯基 )-5- 氟嘧啶 (C-2) 的合成
向1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(C-1 ) (0.5g, 1.97 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(10.0 mL)溶液添加KOAc (579 mg, 5.9 mmol)和B2 Pin2 (749 mg, 2.95 mmol)。混合物用N2 沖洗然後添加PdCl2 (dppf)。混合物用微波照射在70℃攪拌30 min。LCMS分析指示起始材料的消耗，伴隨轉化成硼酸酯。向混合物添加2,4-二氯-5-氟嘧啶、水性Na2 CO3 (2.0M, 2.95 mL)、和PdCl2 (dppf) (80 mg, 0.1 mmol)。混合物用微波照射在50℃攪拌2h。LCMS分析指示硼酸酯的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物與以相同方式用100 mg的1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(C-1 )運作之平行反應組合。組合的混合物分配在EtOAc和H2 O之間。有機層鹽水洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾並濃縮到SiO2 上。粗製材料藉由快速層析(ISCO，40g SiO2 ，0-30% EtOAc/庚烷)純化，而提供呈灰白色固體的2-氯-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯基)-5-氟嘧啶(C-2 ) (120 mg，20%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.19 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 11.0 Hz, 1H)；(C10 H3 Cl2 F2 N3 O2 )的m/z (ESI+)，304.7 (M+H)+ 。步驟 2 ： 5- 氯 -6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (C-3) 的合成
2-氯-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯基)-5-氟嘧啶(C-2 ) (55 mg, 0.018 mmol)和i -PrNH2 (0.016 mL, 0.018 mmol)的DMSO (1 mL)中混合物用微波照射在50℃攪拌1.5h。LCMS分析指示起始材料的消耗。冷卻至室溫後，將混合物用EtOH (0.5 mL)稀釋，並用乙醛(39.6 mg, 0.05 mL, 0.899 mmol)和Na2 S2 O4 (156 mg, 0.899 mmol)處理。混合物在80℃攪拌16 h過夜。LCMS分析表指示形成所欲產物質量。濃縮混合物以除去EtOH。剩餘的DMSO中溶液滴加到飽和水性NaHCO3 。藉由過濾收集所得的黃色固體並用H2 O洗滌。固體再溶解於DCM/MeOH中並濃縮而提供5-氯-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(C-3 ) (28 mg，46%產率)，其未進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.79 (spt,J = 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.55 (d,J = 7.0 Hz, 6H)。(C10 H3 Cl2 F2 N3 O2 )的m/z (ESI+)，304.7 (M+H)+ 。步驟 3 ： (3R ,4R )-4-({4-[5- 氯 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ]-5- 氟嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 實施例 C1) 的合成
向5-氯-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(C-3 ) (28 mg, 0.083 mmol)的THF (1.0 mL)溶液添加(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (24.1 mg, 0.124 mmol)和Cs2 CO3 (81 mg, 0.25 mmol)。混合物用N2 沖洗然後添加Pd(OAc)2 (3.71 mg, 0.0165 mmol)和rac -BINAP (10 mg, 0.0165 mmol)。混合物加熱至80℃過夜。LCMS分析指示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物分配在EtOAc和H2 O之間。水層用EtOAc萃取。組合的有機層用MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由具有HA-嗎啉柱(150x21.1 mm，5 μm粒徑，柱溫35℃)的製備型SFC純化，其用10-50% MeOH/CO2 洗脫，流速為80 g/min。材料藉由具有Nacalai Cosmosil 3-羥基苯基柱(150x20 mm，5 m粒徑，柱溫35℃)的製備型SFC再次純化，其用12-50% MeOH/CO2 洗脫，流速為80 g/min，而提供呈固體的(3R ,4R )-4-({4-[5-氯-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 C1 ) (16 mg，38%產率)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 , 75℃) δ 8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 7H)；四個質子被剩餘溶劑峰遮蔽；(C21 H26 ClFN6 O3 S)的m/z (ESI+)，496.9 (M+H)+ 。實施例 C2( 方案 C-2) ： 1,5- 脫水 -3-({4-[2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ]-5- 氯嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇的製備 方案 C-2 ：
Figure 02_image443
(C-4 )(如實施例 C1 製備，155.0 mg, 0.22 mmol)、3-胺基-1,5-脫水-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(49.8 mg, 0.324 mmol)、和DIPEA (126 mg, 0.173 mmol, 0.973 mmol)的DMSO (2 mL)溶液加熱至80℃，16 h過夜。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物直接加載到SiO2 上並藉由快速層析(ISCO，12g SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷)純化。濃縮含有產物的級分，再溶解於DCM (5 mL)中，並用HCl (4.0 N於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷中，1.0 mL)溶液處理。15 min後，LCMS分析顯示轉化為所欲產物。反應濃縮至乾。殘質藉由具有ChiralPak IC柱(21x250 mm，10 μ粒徑，柱溫35℃)的製備型SFC純化，其用60% MeOH/CO2 (+10 mM NH3 )洗脫，流速為82 mL/min，而提供呈固體的1,5-脫水-3-({4-[2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]-5-氯嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 C2 ) (72 mg，72%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.58 (m, 2H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 7H)；(C22 H26 ClFN6 O2 )的m/z (ESI+)，461.1 (M+H)+ 。實施例 D1( 方案 D-1) ： (3R ,4R )-4-[(5- 氯 -4-{4- 氟 -2-[(1S )-1- 羥基乙基 ]-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 } 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 D-1 ：
Figure 02_image445
步驟 1 ： (1S )-1-[6-(2,5- 二氯吡啶 -4- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 醇 (D-2) 的合成：
向(1S )-1-[4-氟-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(D-1 )(如實施例 A1 製備，650 mg, 1.87 mmol)的H2 O (2.0 mL)和1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(7.0 mL)中溶液添加2,5-二氯-4碘吡啶(562 mg, 2.05 mmol)、Na2 CO3 (396 mg, 3.73 mmol)、和 Pd(PPh3 )4 (216 mg, 0.187 mmol)。反應混合物在N2 氣氛及90℃攪拌。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應濃縮至乾。殘質藉由快速層析(ISCO，40g SiO2 ，2:1石油醚/EtOAc)純化，而提供呈淺黃色固體的(1S )-1-[6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(D-2 ) (490 mg，71%產率)。(C17 H16 Cl2 FN3 O)的m/z (ESI+)，368.0 (M+H)+ 。步驟 2 ： (3R ,4R )-4-[(5- 氯 -4-{4- 氟 -2-[(1S )-1- 羥基乙基 ]-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 } 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 實施例 D1) 的合成：
(1S )-1-[6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(D-2 ) (390 mg, 1.06 mmol)、(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (411 mg, 2.12 mmol)、Cs2 CO3 (1.04g, 3.18 mmol)、和 Brettphos-Pd-G3 (96 mg, 0.106 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(4.0 mL)和DMF (2.0 mL)中非均質混合物用N2 沖洗3 min然後在110℃攪拌4h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。過濾反應並濃縮至乾。殘質藉由快速層析(ISCO，40g SiO2 ，0-15% MeOH/EtOAc)純化，然後藉由具有Xtimate C18柱(250x80 mm，10 μm粒徑)的製備型HPLC再次純化，其用30-50% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min。HPLC分析發現一些鏡像異構物純度的侵蝕(93% ee)。材料藉由藉由具有Diacel Chiralpak AD-H柱(250x30 mm，5 μm粒徑)的製備型SFC再次純化，其用45% IPA/CO2 (+0.1% NH3 )洗脫，流速為50 mL/min，而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基}吡啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 D1 ) (40.1 mg，7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2 O) δ 7.99 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.65 -3.45 m, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.05 2.00 (m, 1H), 1.59 - 1.4 (m, 10H)；(C23 H29 ClFN5 O4 S)的m/z (ESI+)，525.8 (M+H)+ .實施例 D2( 方案 D-2) ： 1,5- 脫水 -3-[(5- 氯 -4-{4- 氟 -2-[(1S )-1- 羥基乙基 ]-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 } 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇的製備 方案 D-2 ：
Figure 02_image447
(1S )-1-[6-(2,5-二氯吡啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(D-3 )(如實施例 D1 製備，680 mg, 1.85 mmol)、3-胺基-1,5-脫水-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(324 mg, 2.77 mmol)、BINAP (92 mg, 0.148 mmol)、t-BuONa (532 mg, 5.54 mmol)、和Pd2 (dba)3 (84.6 mg, 0.092 mmol)的PhMe (15.0 mL)中懸浮液用N2 沖洗3 min然後在110℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應濃縮至乾。殘質藉由快速層析(ISCO，40g SiO2 ，0-20% MeOH/EtOAc)純化。材料藉由藉由具有Xtimate C18柱(250x80 mm，10 μm粒徑)的製備型HPLC再次純化，其用30-50% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的1,5-脫水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基}吡啶-2-基)胺基]-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 D2 ) (67 mg，8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.58 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.74 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.01 (m, 3H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.08 (dd,J = 9.5, 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 9H), 1.44 - 1.33 (m, 1H)；兩個氫被剩餘溶劑峰遮蔽；(C22 H26 ClFN4 O3 )的m/z (ESI+)，449.1 (M+H)+ 。
根據用於合成1,5-脫水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基}吡啶-2-基)胺基]-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 D2 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。
Figure 108114112-A0304-0016
 實施例 D4( 方案 D-3) ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[2- 甲基 -3-( 丙 -2- 基 )-3H - 咪唑並 [4,5-b ] 吡啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 D-3 ：
Figure 02_image451
向(D-4 )(如實施例 D1 製備，78 mg, 0.24 mmol)、(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (41 mg, 0.27 mmol)、Pd(OAc)2 (3.4 mg, 0.015 mmol)、及rac -BINAP (9.45 mg, 0.73 mmol)溶液添加膦嗪鹼P2 -Et (phosphazene base P2 -Et)而提供亮橘色反應溶液。混合物用N2 沖洗然後在110℃攪拌16 h過夜。LCMS分析指示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應濃縮至乾。殘質藉由具有ZymorSPHER HADP柱(150x21.1 mm，5 μm粒徑，柱溫35℃)的製備型SFC純化，其用12-50% MeOH/CO2 洗脫，流速為80 g/min。材料藉由具有Phenomenex Gemini-NX C18柱(150x21 mm，5 μm粒徑)的製備型HPLC再次純化，其用15-70% MeCN/H2 O (+10 nM NH4 OAc)洗脫，流速為40 mL/min，而提供呈固體的(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[2-甲基-3-(丙-2-基)-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶-5-基]吡啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 D4 ) (20 mg, 21%產率)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.28 – 5.24 (m, 1H), 4.82 (hept,J = 6.7 Hz, 1H), 3.80 – 3.73 (m, 1H), 3.61 – 3.52 (m, 2H), 3.49 – 3.44 (m, 1H), 2.95 – 2.87 (m, 4H), 2.72 (dd,J = 11.4, 8.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.15 – 2.10 (m, 1H), 1.67 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 6H), 1.48 – 1.40 (m, 1H)；(C21 H27 ClN6 O3 S)的m/z (APCI+)，478.9 (M+H)+ 。
根據用於合成(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[2-甲基-3-(丙-2-基)-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶-5-基]吡啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 D4 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。
Figure 108114112-A0304-0017
 實施例 D6( 方案 D-4) ：的製備 (3R ,4R )-4-{[4-(1- 第三丁基 -4- 氟 -1H - 苯並咪唑 -6- 基 )-5- 氯吡啶 -2- 基 ] 胺基 } 哌啶 -3- 醇 方案 D-4 ：
Figure 02_image455
向(3R ,4R )-4-{[4-(1-第三丁基-4-氟-1H -苯並咪唑-6-基)-5-氯吡啶-2-基]胺基}-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁基酯(D-5 )(如實施例 D1 製備，3.4g, 5.9 mmol)的DCM (20.0 mL)溶液添加HCl (1.0M於EtOAc中，50 mL)溶液。18h後，LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應濃縮至乾。固體再溶解於H2 O (50 mL)中並用EtOAc (50 mL)洗滌。水層冷凍乾燥而提供呈黃色固體的(3R ,4R )-4-{[4-(1-第三丁基-4-氟-1H -苯並咪唑-6-基)-5-氯吡啶-2-基]胺基}哌啶-3-醇鹽酸鹽(實施例 D6 ) (2.7g，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 9.35 (s, 1H), 8.12 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.02 – 3.92 (m, 2H), 3.63 – 3.48 (m, 2H), 3.17 (td,J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.05 (dd,J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.42 – 2.34 (m, 1H), 1.98 – 1.79 (m, 10H)；(C21 H25 ClFN5 O)的m/z (ESI+)，418.2 (M+H)+ 。實施例 E1( 方案 E-1) ： (3R ,4R )-4-[(5- 氯 -4-{4- 氟 -2-[(1S )-1- 羥基乙基 ]-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 } 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 E-1 ：
Figure 02_image457
步驟 1 ： (1S )-1-[6-(2,5- 二氯吡啶 -4- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 醇 (E-1) 的合成：
5-氯-2-氟-4碘吡啶(200 mg, 0.78 mmol)、(3S ,4S )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 ) (181 mg, 0.93 mmol)、和DIPEA (301 mg, 0.415 mL, 2.33 mmol)的DMSO (3.9 mL)溶液在100℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應直接加載到SiO2 上並藉由快速層析(ISCO，12g SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷)純化，而提供呈膠的(3S ,4S )-4-[(5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(E-1 ) (147 mg，44%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.85 – 4.73 (m, 1H), 4.01 – 3.90 (m, 1H), 3.85 – 3.74 (m, 1H), 3.67 – 3.58 (m, 2H), 3.44 (p,J = 6.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (dd,J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 2.68 – 2.52 (m, 1H), 2.14 – 2.08 (m, 1H), 1.75 – 1.56 (m, 1H)；(C11 H15 ClIN3 O3 S)的m/z (ESI+)，431.8 (M+H)+ 。步驟 2 ： (3R ,4R )-4-[(5- 氯 -4-{4- 氟 -2-[(1S )-1- 羥基乙基 ]-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 } 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇 ( 實施例 E1) 的合成：
向(3S ,4S )-4-[(5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(E-1 ) (147 mg, 0.341 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(4.7 mL)溶液添加4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑(A-1 ) (108 mg, 0.341 mmol)、水性Na2 CO3 (2.0M, 0.51 mL)、PdCl2 (PPh3 )2 (12 mg, 0.017 mmol)、和H2 O (0.4 mL)。混合物在95℃攪拌5h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應過濾通過矽藻土並濃縮。材料藉由具有DCPak SFC-B柱(150x21.2 mm，5 μm粒徑，柱溫35℃)的製備型SFC純化，其用25-35% MeOH/CO2 洗脫，流速為62 mL/min，而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1S )-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基}吡啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 E1 ) (66 mg，39%產率)。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.29 (br. s, 1H), 4.83 – 4.76 (m, 1H), 3.78 – 3.71 (m, 1H), 3.60 – 3.50 (m, 2H), 3.48 – 3.41 (m, 1H), 2.95 – 2.87 (m, 4H), 2.74 – 2.68 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.14 – 2.09 (m, 1H), 1.56 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 – 1.39 (m, 1H)；(C22 H27 ClFN5 O3 S)的m/z (APCI)，495.9 (M+H)+ 。實施例 F1( 方案 F-1) ： (3R ,4R )-4-({5- 氟 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-3- 羥基哌啶 -1- 甲酸甲基酯的製備 方案 F-1 ：
Figure 02_image459
在0℃，向(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)哌啶-3-醇(實施例 A37 )(如方案A-1製備，50 mg, 0.12 mmol)和TEA (18.9 mg, 0.186 mmol)的DCM (3.0 mL)溶液滴加氯甲酸甲酯(11.7 mg, 0.124 mmol)。反應在室溫攪拌30 min。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。濃縮溶液。殘質分配於H2 O (20 mL)和EtOAc (20 mL)之間。有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質與以相同方式用50 mg的(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)哌啶-3-醇(實施例 A37 )運作之平行反應所獲得的第二批次組合。混合物藉由具有DuraShell柱(150x25 mm，5 μm粒徑)的製備型HPLC純化，其用22-72% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸甲基酯(實施例 F1 ) (48 mg，42%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.01 - 2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.45 -1.30 (m, 1H)；(C22 H26 F2 N6 O3 )的m/z (ESI)，461.4 (M+H)+ 。
根據用於合成(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸甲基酯(實施例 F1 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。如果需要，鏡像異構物的分離是在本領域已知的標準方法下進行，諸如手性SFC或HPLC，以提供單種鏡像異構物。
Figure 108114112-A0304-0018
 實施例 F4( 方案 F-2) ： (3R ,4R )-4-({5- 氟 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1- 甲基哌啶 -3- 醇的製備 方案 F-2 ：
Figure 02_image465
向(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)哌啶-3-醇(實施例 A37 )(如方案A-1製備，50 mg, 0.12 mmol)的MeOH (3 mL)溶液添加三聚甲醛(100 mg, 1.11 mmol)和NaBH3 CN (100 mg, 1.59 mmol)。所得溶液在室溫攪拌30 min。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。過濾溶液且濾液與以相同的方式用50 mg 的(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-甲基哌啶-3-醇(實施例 A37 )運行的平行反應混合，並濃縮。殘質藉由具有Agela Durashell C18柱(150x20 mm，5 μm粒徑)的製備型HPLC純化，其用0-38% MeCN/H2 O (0.225%甲酸)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-甲基哌啶-3-醇甲酸鹽(實施例 F4 ) (60.2 mg，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 8.21 – 8.13 (m, 2H), 7.61 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 5.22 – 4.57 (m, 2H), 3.65 – 3.52 (m, 2H), 2.99 – 2.88 (m, 1H), 2.81 – 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 – 1.85 (m, 3H), 1.64 – 1.42 (m, 7H)；(C21 H26 F2 N6 O)的m/z (ESI)，417.1 (M+H)+ 。
根據用於合成(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-甲基哌啶-3-醇(實施例 F4 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。
Figure 108114112-A0304-0019
 實施例 F8( 方案 F-3) ： (3R ,4R )-4-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-1-( 乙磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇的製備 方案 F-3 ：
Figure 02_image473
(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)哌啶-3-醇(F-1 )(如方案A-1製備，70 mg, 0.152 mmol)和NaHCO3 (204 mg, 2.43 mmol)的EtOAc (1.0 mL)和H2 O (1.0 mL)中混合物冷卻至0℃。以10 min時間滴加乙磺醯氯(20.8 mg, 0.162 mmol)的EtOAc (1.0 mL)溶液。反應在0℃攪拌16h。LMCS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應層分離。水層用EtOAc (3x10 mL)萃取。組合的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由具有DuraShell柱(150x25 mm，5 μm粒徑)的製備型HPLC純化，其用28-48% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(乙磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 F8 ) (7 mg，8%產率)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.61 ( br. s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70 – 7.55 ( br. m, 1H), 5.81 – 5.72 (m, 1H), 5.30 – 5.25 (m, 2H), 5.22 – 5.17 (m, 2H), 3.96 – 3.90 (m, 1H), 3.88 – 3.82 (m, 1H), 3.73 – 3.66 (m, 2H), 3.11 – 3.03 (m, 2H), 3.02 – 2.95 (m, 1H), 2.83 – 2.77 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26 – 2.17 (m, 1H), 1.68 – 1.58 (m, 1H), 1.39 – 1.27 (m, 3H)；(C22 H26 ClFN6 O4 S)的m/z (ESI)，525.3 (M+H)+ 。
根據用於合成(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(乙磺醯基)哌啶-3-醇(實施例 F8 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。如果需要，鏡像異構物的分離是在本領域已知的標準方法下進行，諸如手性SFC或HPLC，以提供單種鏡像異構物。
Figure 108114112-A0304-0020
 實施例 F16( 方案 F-4) ： 1-[(3R ,4R )-4-({5- 氟 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ] 乙 -1- 酮的製備 方案 F-4 ：
Figure 02_image485
向(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)哌啶-3-醇三氟乙酸鹽(實施例 A37 ) (300 mg, 0.581 mmol)和三乙胺(226 mg, 0.31 mL, 2.24 mmol)的DCM (5 mL)攪拌溶液添加Ac2 O (152 mg, 0.14 mL, 1.49 mmol)。混合物在環境溫度攪拌2 h然後用水(10 mL)稀釋，並用DCM (3x10 mL)萃取。組合的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由具有Agela Durashell C18柱(150x25 mm，5 μm粒徑，柱溫25℃)的製備型HPLC純化，其用15-55% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的1-[(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-羥基哌啶-1-基]乙-1-酮(實施例 F16 ) (22.0 mg，9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.43 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (br d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.18 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.01 (br d,J = 4.3 Hz, 4H), 1.59 (br d,J = 6.5 Hz, 7H), 1.36 (br d,J = 14.1 Hz, 1H)；(C22 H26 F2 N6 O2 )的m/z (ESI+)，445.4 (M+H)+ 。實施例 F17( 方案 F-5) ： 1-[(3R ,4R )-4-({5- 氟 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ]-2- 羥基乙 -1- 酮的製備 方案 F-5 ：
Figure 02_image487
向(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)哌啶-3-醇三氟乙酸鹽(實施例 A37 ) (50 mg, 0.12 mmol)和乙醇酸(9.45 mg, 0.124 mmol)的DMF (4.0 mL)溶液添加DIPEA (48.2 mg, 0.373 mmol)和HATU (70.9 mg, 0.186 mmol)。混合物於環境溫度攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應混合物用H2 O (20 mL)和飽和水性 NaHCO3 (20 mL)洗滌。組合的水層用EtOAc (20 mL)萃取。組合的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由具有DuraShell柱(150x25 mm，5 μm粒徑)的製備型HPLC純化，其用12-52% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的1-[(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-羥基哌啶-1-基]-2-羥基乙-1-酮(實施例 F17 ) (8 mg，14%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.62 (br d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 5.15 (dd,J = 4.8, 9.3 Hz, 1H), 4.83 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (br d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.40 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.60 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.48 - 1.33 (m, 1H)；(C22 H26 F2 N6 O3 )的m/z (ESI+)，461.3 (M+H)+ 。
根據用於合成1-[(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-羥基哌啶-1-基]-2-羥基乙-1-酮(實施例 F17 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。
Figure 108114112-A0304-0021
 實施例 F23( 方案 F-6) ： 1-[(3R ,4R )-4-({5- 氟 -4-[4- 氟 -2- 甲基 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-3- 羥基哌啶 -1- 基 ]-2-( 甲基胺基 ) 乙 -1- 酮的製備 方案 F-6 ：
Figure 02_image499
向(F-2 )(如實施例 F17 製備，160 mg, 0.279)的DCM (10.0 mL)和TFA (10.0 mL)溶液。混合物於環境溫度攪拌1h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應溶液濃縮至乾。殘質再溶解於MeOH (5 mL)中並用NH3 •H2 O處理而調整至pH ~7-8。濃縮溶液。殘質藉由具有DuraShell柱(150x25 mm，5 μm粒徑)的製備型HPLC純化，其用22-42% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的1-[(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-羥基哌啶-1-基]-2-(甲基胺基)乙-1-酮(實施例 F23 ) (35.2 mg，27%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (t,J = 4.1 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (br d,J = 12.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 1H), 5.10 (br d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (td,J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.65 (m, 3H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 2.98 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.27 (d,J = 1.3 Hz, 3H), 2.02 (br s, 1H), 1.59 (d,J = 6.8Hz, 6H), 1.45 - 1.29 (m, 1H)；(C23 H29 F2 N7 O2 )的m/z (ESI+)，474.5 (M+H)+ 。
根據用於合成1-[(3R ,4R )-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-3-羥基哌啶-1-基]-2-(甲基胺基)乙-1-酮(實施例 F23 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。如果需要，鏡像異構物的分離是在本領域已知的標準方法下進行，諸如手性SFC或HPLC，以提供單種鏡像異構物。
Figure 108114112-A0304-0022
 實施例 F33( 方案 F-7) ： 2-[(3R ,4R )-4-{[4-(3- 第三丁基 -3H - 咪唑並 [4,5-b ] 吡啶 -5- 基 )-5- 氯吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-3- 羥基哌啶 -1- 基 ]-N - 甲基乙醯胺的製備 方案 F-7 ：
Figure 02_image519
向(3R ,4R )-4-{[4-(3-第三丁基-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶-5-基)-5-氯吡啶-2-基]胺基}哌啶-3-醇(如實施例 D3 製備，100 mg, 0.249 mmol)的EtOH (6.0 mL)溶液添加2-溴-N -甲基乙醯胺(56.7 mg, 0.374 mmol)和飽和水性 NaHCO3 (3.0 mL)溶液。混合物在70℃攪拌16h。TLC分析(1:3 MeOH/EtOAc)指示起始材料的消耗。混合物用H2 O (10 mL)稀釋，並用EtOAc (20 mL)萃取。有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由具有DuraShell柱(150x25 mm，5 μm粒徑)的製備型HPLC純化，其用21-41% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的2-[(3R ,4R )-4-{[4-(3-第三丁基-3H -咪唑並[4,5-b ]吡啶-5-基)-5-氯吡啶-2-基]胺基}-3-羥基哌啶-1-基]-N -甲基乙醯胺(實施例 F33 ) (45.5 mg，39%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (br d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 4.91 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.91 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.68 (br d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.62 (d,J = 4.7 Hz, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.80 (s, 9H), 1.50 - 1.39 (m, 1H)；(C23 H30 ClN7 O2 )的m/z (ESI+)，472.2 (M+H)+ 。實施例 G1( 方案 G-1) ： 1-[6-(5- 氯 -2-{[(3R ,4R )-3- 羥基 -1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ] 胺基 } 嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 酮 方案 G-1 ：
Figure 02_image521
步驟 1 ： 1-[6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 酮 (G-2) 的合成
向1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-醇(G-1 )(如實施例 A-1 製備，500 mg, 1.35 mmol)的CHCl3 (10 mL)溶液添加MnO2 (824 mg, 9.48 mmol)。混合物在50℃攪拌6h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。過濾反應物並濃縮。殘質藉由快速層析(Biotage，SiO2 ，25% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-酮(G-2 ) (480 mg，97%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 1.3, 10.9 Hz, 1H), 6.06 - 5.92 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.71 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；(C16 H13 Cl2 FN4 O)的m/z (ESI+)，367.0 (M+H)+ 。步驟 2 ： 1-[6-(5- 氯 -2-{[(3R ,4R )-3- 羥基 -1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ] 胺基 } 嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 乙 -1- 酮 ( 實施例 G1 的 ) 合成
向1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-酮(G-2 ) (100 mg, 0.272 mmol)的DMSO (5.0 mL)溶液添加DIPEA (106 mg, 0.817 mmol)和(3R ,4R )-4-胺基-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(Int-69 )。混合物在70℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物用H2 O (30 mL)稀釋，並用EtOAc (2x30 mL)萃取。組合的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由製備型TLC (SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.4)純化，而提供呈白色固體的1-[6-(5-氯-2-{[(3R ,4R )-3-羥基-1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]乙-1-酮(實施例 G1 ) (58.2 mg，41%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.67 - 7.41 (m, 2H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.23 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.61 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 - 1.45 (m, 1H)；(C22 H26 ClFN6 O4 S)的m/z (ESI+)，525.2 (M+H)+ 。實施例 H1( 方案 H-1) ： 1,5- 脫水 -3-({5- 氯 -4-[2-( 氯甲基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇的製備 方案 H-1 ：
Figure 02_image523
步驟 1 ： 5- 溴 -3- 氟 -2- 硝基 -N -( 丙 -2- 基 ) 苯胺 (A-16) 的合成
向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(A-15 ) (35.0g, 147 mmol)的THF (700 mL)溶液添加i -PrNH2 (8.7g, 147 mmol)和Cs2 CO3 (57.5g, 176 mmol)。混合物在室溫攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應用H2 O (300 mL)稀釋，並用EtOAc (3x300 mL)萃取。組合的有機層用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮而提供呈紅色固體的5-溴-3-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(A-16 ) (40.0g，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd,J = 1.9, 11.1 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.88 (br d,J = 7.5 Hz, 1H), 1.19 (d,J = 6.4 Hz, 6H)；(C9 H10 BrFN2 O2 )的m/z (ESI+)，276.7 (M+H)+ 。步驟 2 ： [6- 溴 -4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -2- 基 ] 甲醇 (H-1) 的合成
向5-溴-3-氟-2-硝基-N -(丙-2-基)苯胺(A-16 ) (40.0g , 144 mmol)的EtOH/H2 O (4:1, 700 mL)溶液添加1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷-2,5-二醇(20.8g, 173 mmol)和Na2 S2 O4 (126g, 722 mmol)。混合物在80℃回流攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物用H2 O (100 mL)稀釋，並用EtOAc (3x300 mL)萃取。組合的有機層用飽和水性NaHCO3 洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由快速層析(SiO2 ，0-100% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]甲醇(H-1 ) (19.0g，46%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.81 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 1.5, 10.0 Hz, 1H), 5.72 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.72 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；(C11 H12 BrFN2 O)的m/z (ESI+)，286.8 (M+H)+ 。步驟 3 ： 6- 溴 -4- 氟 -2-{[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 甲基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (Int-20) 的合成
向[6-溴-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]甲醇(H-1 ) (19.0g, 66.2 mmol)的THF (250 mL)溶液添加p -TSA (1.7g, 6.62 mmol)和DHP (22.3g, 265 mmol)。混合物在90℃攪拌4h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應用H2 O (100 mL)稀釋，並用EtOAc (3x150 mL)萃取。組合的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(SiO2 ，0-100% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈淡黃色固體的6-溴-4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(Int-20 ) (18.0g，73%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.53 - 1.46 (m, 4H)；(C16 H20 BrFN2 O2 )的m/z (ESI+)，372.6 (M+H)+ 。步驟 4 ： 4- 氟 -2-{[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 甲基 }-1-( 丙 -2- 基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (H-2) 的合成
在N2 下，向6-溴-4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(H-2 ) (8.0g, 21.6 mmol)、B2 Pin2 (6.6g, 25.9 mmol)、和KOAc (6.3g, 64.6 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(160 mL)中懸浮液添加PdCl2 (dppf) (0.788g, 1.08 mmol)。混合物在N2 及80℃攪拌16h。LCMS分析指示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。混合物冷卻至室溫，過濾通過矽藻土墊，並濃縮至乾。殘質再溶解於H2 O (150 mL)中，並用EtOAc (3x150 mL)萃取。組合的有機物用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(360g SiO2 ，0-100% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈黃色溶液的4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑(H-2 ) (9.4g，73%產率)。(C22 H32 BFN2 O4 )的m/z (ESI+)，419.1 (M+H)+ 。步驟 5 ： 6-(2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 )-4- 氟 -2-{[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 甲基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 (H-3) 的合成
4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯並咪唑(H-2 ) (6.0g, 14.3 mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(3.95g, 21.5 mmol)、和K2 CO3 (3.96g, 28.7 mmol)的1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷(90 mL)和H2 O (30 mL)中混合物用N2 沖洗5 min。添加Pd(PPh3 )4 (829 mg, 0.717 mmol)且混合物脫氣額外10 min。反應在N2 及90℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應冷卻至室溫，用H2 O (30 mL)稀釋，並用EtOAc (3x100 mL)萃取。組合的有機層用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(40g SiO2 ，0-60% EtOAc/石油醚)純化，而提供呈白色固體的6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(H-3 ) (7.4g，99%產率)。(C22 H32 BFN2 O4 )的m/z (ESI+)，461.0 (M+H)+ 。步驟 6 ： 1,5- 脫水 -3-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2-{[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 甲基 }-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇 (H-4) 的合成
向6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑(H-3 ) (2.3g, 19.8 mmol)的DMSO (150 mL)溶液添加DIPEA (10.6g, 82.4 mmol)和3-胺基-1,5-脫水-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(7.2g, 16.5 mmol)。混合物在120℃攪拌16h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應溶液用H2 O (200 mL)稀釋，並用EtOAc (3x200 mL)萃取。組合的有機層用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由快速層析(360g SiO2 ，0-10% MeOH/DCM)純化，而提供呈黃色固體的1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(H-4 ) (4.8g，56%產率)。(C25 H31 ClFN5 O4 )的m/z (ESI+)，520.1 (M+H)+ 。步驟 7 ： 1,5- 脫水 -3-({5- 氯 -4-[4- 氟 -2-( 羥基甲基 )-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇 (H-5) 的合成
在0℃，向1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(H-4 ) (4.7g, 9.2 mmol)的MeOH (40.0 mL)溶液滴加HCl (4 N於1,4-二
Figure 108114112-A0304-12-01
烷中，10.0 mL)溶液。溶液在20℃攪拌1h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。將反應混合物濃縮至乾。殘質藉由快速層析(80g SiO2 , 1:10 MeOH/DCM)純化，而提供呈黃色油的1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(羥基甲基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(H-5 ) (3.2g，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1.77 - 1.78 (m, 1H) 1.80 (dd,J = 6.90, 2.89 Hz, 5H) 2.06 - 2.16 (m, 1H) 3.18 - 3.27 (m, 1H) 3.44 - 3.54 (m, 1H) 3.65 (s, 1H) 3.99 (br dd,J =11.29, 5.02 Hz, 3 H) 5.07 (s, 2H) 5.21 (s, 2H) 7.92 (d,J = 11.04 Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.49 (s, 1H)；(C20 H23 ClFN5 O3 )的m/z (ESI+)，436.2 (M+H)+ 。步驟 8 ： 1,5- 脫水 -3-({5- 氯 -4-[2-( 氯甲基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇 (H-6) 的合成
向1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(羥基甲基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(H-5 ) (800 mg, 1.8 mmol)的DCM (10 mL)溶液添加TEA (557 mg, 5.5 mmol)。混合物冷卻至0℃並用甲磺醯氯(328 mg, 2.2 mmol)低加處理。混合物於環境溫度攪拌3h。LCMS 分析顯示起始材料的消耗。反應用H2 O洗滌。水層用DCM (3x10 mL)萃取。組合的有機物用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮而提供1,5-脫水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(H-6 ) (800 mg，96%產率)，其未進一步純化即使用。(C20 H22 Cl2 FN5 O2 )的m/z (ESI+)，454.1 (M+H)+ 。步驟 9 ： 1,5- 脫水 -3-[(5- 氯 -4-{4- 氟 -2-[(3- 羥基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ]-1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 } 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ]-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇 ( 實施例 H1) 的合成
向1,5-脫水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(H-6 ) (100 mg, 0.22 mmol)的MeCN (2.0 mL)溶液添加3-甲基氮雜環丁烷-3-醇(19.2 mg, 0.22 mmol)、NaI (33.0 mg, 0.22 mmol)和DIPEA (142 mg, 1.1 mmol)。混合物在25℃及N2 氣氛下攪拌3h。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應溶液用H2 O (5 mL)洗滌。水層用DCM (3x5 mL)萃取。組合的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗製殘質藉由具有YMC Triart C18柱(30x150 mm，7 μm粒徑)的製備型HPLC純化，其用30-50% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的1,5-脫水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基}嘧啶-2-基)胺基]-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 H1 ) (23.5 mg，21%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 5.16 (app p,J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 5H), 3.61 (dt,J = 4.8, 9.4 Hz, 1H), 3.48 (dt,J = 2.2, 11.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.68 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)；(C24 H30 ClFN6 O3 )的m/z (ESI+)，505.2 (M+H)+ 。
根據用於合成1,5-脫水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 H1 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。
Figure 108114112-A0304-0023
 實施例 H8( 方案 H-2) ： 1,5- 脫水 -3-({5- 氯 -4-[4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-2-{[( 丙 -2- 基 ) 胺基 ] 甲基 }-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇 方案 H-2 ：
Figure 02_image537
步驟 1 ： 1,5- 脫水 -3-({5- 氯 -4-[2-( 二羥基甲基 )-4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇 (H-7) 的合成
(3R ,4R )-4-({5-氯-4-[4-氟-2-(羥基甲基)-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇(H-5 ) (900mg, 2.1 mmol)和MnO2 (2.7g, 31 mmo)的MeOH (20.0 mL)中混合物在60℃攪拌16h。LCMS 分析顯示起始材料的消耗。過濾反應，且濾餅用MeOH (20 mL)洗滌。濃縮濾液至乾。殘質藉由快速層析(ISCO，20g SiO2 ，1:10 MeOH/DCM)純化，而提供呈無色油的1,5-脫水-3-({5-氯-4-[2-(二羥基甲基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(H-7 ) (162 mg，26%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1.69 (t,J = 5.77 Hz, 7H) 2.00 - 2.23 (m, 1H) 3.18 - 3.26 (m, 1H) 3.50 (br d,J = 2.26 Hz, 1H) 3.63 (td,J = 9.29, 5.02 Hz, 1H) 3.98 (br. dd,J = 11.29, 4.52 Hz, 3H) 5.44 - 5.53 (m, 1H) 5.88 (s, 1H) 7.53 (br d,J = 11.54 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.37 (s, 1H)；(C20 H23 ClFN5 O4 )的m/z (ESI+)，452.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 1,5- 脫水 -3-({5- 氯 -4-[4- 氟 -1-( 丙 -2- 基 )-2-{[( 丙 -2- 基 ) 胺基 ] 甲基 }-1H - 苯並咪唑 -6- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 胺基 )-2,3- 二脫氧 -D- 蘇 - 戊五醇 ( 實施例 H8) 的合成
向1,5-脫水-3-({5-氯-4-[2-(二羥基甲基)-4-氟-1-(丙-2-基)-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(H-7 ) (50mg, 0.11 mmol)和i -PrNH2 (12.7 mg, 0.215 mmol)的MeOH (5.0 mL)溶液添加AcOH (6.4 mg, 0.107 mmol)。攪拌2h後，在環境溫度添加NaBH3 CN (13.5, 0.215 mmol)且混合物攪拌16 h過夜。LCMS分析顯示起始材料的消耗，伴隨形成所欲產物質量。反應倒入Na2 CO3 (1.0M, 5 mL)水溶液中，並用DCM (3x5 mL)萃取。組合的有機層用鹽水(15 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由具有Xtimate C18柱(250x80 mm，10 μm粒徑)的製備型HPLC純化，其用35-55% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)洗脫，流速為25 mL/min，而提供呈白色固體的1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-1-(丙-2-基)-2-{[(丙-2-基)胺基]甲基}-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 H8 ) (10.9 mg，21%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.37 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 7.51 (d,J = 11.8 Hz, 1H) 5.05 - 5.17 (m, 1H) 4.15 (s, 2H) 3.90 - 4.03 (m, 3H) 3.64 (m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.13 - 3.26 (m, 1H) 2.85 -2.95 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) 1.71 (d,J = 7.0 Hz, 6H) 1.66 (m, 1H) 1.16 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；(C23 H30 ClFN6 O2 )的m/z (ESI+)，477.1 (M+H)+ 。
根據用於合成1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-1-(丙-2-基)-2-{[(丙-2-基)胺基]甲基}-1H -苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇(實施例 H8 )的方法合成下表中的實施例。在本領域技術人員能夠實現且對於示例性程序而言非關鍵性的改變或取代下，合成以下實施例。
Figure 108114112-A0304-0024
 生物學試驗和數據 CDK4/周期蛋白D1 (CDK4/Cyclin D1)遷移率變換試驗
CDK4/Cyclin D1試驗的目的是藉由使用螢光系微流體遷移率變換(microfluidic mobility shift)試驗來評估在小分子抑制劑存在下的抑制(抑制%、Kiapp 和Ki 值)。CDK4/Cyclin D1催化從ATP生產ADP，其伴隨磷醯基轉移至底物肽5‑FAM‑Dyrktide (5‑FAM‑RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:1)。遷移率變換試驗在激酶反應後電泳分離瑩光標記的肽(底物和磷酸化產物)。藉由LabChip EZ Reader測量底物和產物二者，並使用這些值的比率來產生底物轉化成產物的轉化率%。典型的反應溶液含有2% DMSO (±抑制劑)、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、3.5 mM ATP、0.005% TW‑20、3 μM 5‑FAM‑Dyrktide、3 nM (活性位點)活化的CDK4/Cyclin D1於pH 7.5的40 mM HEPES緩衝液中。
在反應混合物中使酶和抑制劑在22℃預孵育18分鐘後，藉添加ATP (50 μL最終反應體積)起始活化CDK4/Cyclin D1 (2007 E1/2008 +PO4)的抑制劑Ki 測定。195分鐘後，藉由添加50 μL的30 mM EDTA停止反應。Ki 測定是使抑制劑濃度作為分數速度(fractional velocity)的函數而擬合Morrison方程式的圖得出的。 CDK6/Cyclin D3遷移率變換試驗
CDK6/Cyclin D3 試驗的目的是藉由使用螢光系微流體遷移率變換試驗來評估在小分子抑制劑存在下的抑制(抑制%、Kiapp 和Ki 值)。CDK6/Cyclin D3催化從ATP生產ADP，其伴隨磷醯基轉移至底物肽5‑FAM‑Dyrktide (5‑FAM‑RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:1)。遷移率變換試驗在激酶反應後電泳分離瑩光標記的肽(底物和磷酸化產物)。藉由LabChip EZ Reader測量底物和產物二者，並使用這些值的比率來產生底物轉化成產物的轉化率%。典型的反應溶液含有2% DMSO (±抑制劑)、2%甘油、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、3.5 mM ATP、0.005% TW‑20 (TW‑20)、3 μM 5‑FAM‑Dyrktide、4 nM (活性位點)活化的CDK6/Cyclin D3於pH 7.5的40 mM HEPES緩衝液中。
在反應混合物中使酶和抑制劑在22℃預孵育18分鐘後，藉添加ATP (50 μL最終反應體積)起始活化CDK4/Cyclin D1 (2007 E1/2008 +PO4)的抑制劑Ki 測定。95分鐘後，藉由添加50 μL的30 mM EDTA停止反應。Ki 測定是使抑制劑濃度作為分數速度的函數而擬合Morrison方程式的圖得出的。
對於CDK4和CDK6遷移率變換試驗，亦參見Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme‑catalysed reactions by tight‑binding inhibitors,Biochimica et biophysica acta 185 , 269‑286；及Murphy, D. J. (2004) Determination of accurate KI values for tight‑binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design,Analytical biochemistry 327 , 61‑67。 磷酸絲胺酸(Phospho-Serine)795 Rb ELISA 試驗
將JEKO-1或MV4-11細胞分別以每孔15,000或20,000個細胞接種於100μL生長培養基中，並使其在37℃及5% CO2 下孵育過夜。第二天，化合物從10 mM頂部劑量連續稀釋，在DMSO中進行11點3倍稀釋曲線。化合物以1:200中間稀釋到生長培養基中，然後在細胞上以1:5稀釋，細胞上最終濃度為10μM至0.1nM，在0.1％DMSO中。將處理過的JEKO-1和MV4-11細胞在37℃及5% CO2 下處理過夜。在冰上細胞以100μL/孔的CST裂解緩衝液中裂解，並轉移至預塗覆和阻隔(blocked)的抗-磷酸-Ser795 Rb ELISA板，在4℃孵育過夜。洗滌平板以除去殘留的未結合的細胞蛋白，並在37℃添加總Rb檢測抗體90分鐘。洗滌除去未結合的總Rb抗體後，使HRP標記的抗體在37℃結合30分鐘。洗滌除去未結合的HRP抗體後，添加Glo Substrate Reagent並在避光下孵育5至10分鐘。以發光模式讀取板並計算IC50 值。 生物活性
表6中提供了本發明代表性化合物的生物活性數據。使用卡計試驗提供CDK4和CDK6體外(i n vitro ) Ki (nM)數據。使用JEKO-1和MV4-11細胞中的磷酸-Rb S795 ELISA試驗為CDK4和CDK6提供基於CDK4和CDK6細胞的IC50 (nM)數據。
Figure 02_image545
Figure 02_image547
Figure 02_image549
本說明書中引用的所有出版物和專利申請案均藉由引用其等的整體併入本文。對於本領域具有通常知識者顯而易見的是，在不脫離所附申請專利範圍的精神或範圍的情況下，可以對其進行某些改變和修改。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 108114112-A0101-11-0003-3

Claims (17)

  1. 一種式(IX)之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 108114112-A0305-02-0423-1
     其中：R1為H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；R2為H、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C3-C8環烷基、C3-C6環烷氧基、氧雜環戊烷基、氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基，其中各該C1-C5烷基及C1-C5氟烷基視需要經R20取代且各該C3-C8環烷基視需要經R21取代；R4為H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中各該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基視需要經R20取代；R6為H、F或Cl；R7和R8獨立為H、F或Cl；R9為OH；各R10不存在；R11為SO2R14；R14為C1-C4烷基； 各R20獨立為OH、C1-C2烷氧基或CN；各R21獨立為F；且n為0。
  2. 一種式(XI)之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 108114112-A0305-02-0424-2
     其中：R1為H、F、Cl、CN、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；R2為H、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、C3-C8環烷基、C3-C6環烷氧基、氧雜環戊烷基、氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基，其中各該C1-C5烷基及C1-C5氟烷基視需要經R20取代且各該C3-C8環烷基視需要經R21取代；R4為H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中各該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基視需要經R20取代；R6為H、F或Cl；R7和R8獨立為H、F或Cl；R9為OH；各R10不存在；各R20獨立為OH、C1-C2烷氧基或CN； 各R21獨立為F；且n為0。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為Cl。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2為C1-C5烷基，其中該C1-C5烷基視需要經R20取代。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R4為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基視需要經R20取代。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R6為F，R7為H且R8為H。
  7. 一種(3R,4R)-4-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1R)-1-羥基乙基]-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基}嘧啶-2-基)胺基]-1-(甲磺醯基)哌啶-3-醇或其醫藥上可接受的鹽。
  8. 一種1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二脫氧-D-蘇-戊五醇或其醫藥上可接受的鹽。
  9. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1、2、7及8中任一 項之化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的載體或賦形劑。
  10. 一種如請求項1、2、7及8中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用於治療有需要的對象之癌症的藥物之用途。
  11. 如請求項1、2、7及8中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療有需要的對象之癌症。
  12. 如請求項1、2、7及8中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療癌症，其中該治療包括第二醫藥上活性劑的投予。
  13. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有式(XI-A)：
    Figure 108114112-A0305-02-0426-3
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為Cl。
  15. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2為異丙基。
  16. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R4為經R20取代之C1-C4烷基，其中R20為OH。
  17. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R6為F，R7為H且R8為H。
TW108114112A 2018-04-26 2019-04-23 周期蛋白依賴性激酶抑制劑 TWI740135B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862663096P 2018-04-26 2018-04-26
US62/663,096 2018-04-26
US201862750454P 2018-10-25 2018-10-25
US62/750,454 2018-10-25
US201962826609P 2019-03-29 2019-03-29
US62/826,609 2019-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202000661A TW202000661A (zh) 2020-01-01
TWI740135B true TWI740135B (zh) 2021-09-21

Family

ID=66676856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108114112A TWI740135B (zh) 2018-04-26 2019-04-23 周期蛋白依賴性激酶抑制劑

Country Status (28)

Country Link
US (3) US10766884B2 (zh)
EP (1) EP3784664A1 (zh)
JP (2) JP7089061B2 (zh)
KR (2) KR102596598B1 (zh)
CN (1) CN112313219B (zh)
AU (1) AU2019259653B2 (zh)
BR (1) BR112020021689B1 (zh)
CA (1) CA3098283C (zh)
CL (1) CL2020002748A1 (zh)
CO (1) CO2020013149A2 (zh)
CR (1) CR20200503A (zh)
CU (1) CU20200070A7 (zh)
DO (1) DOP2020000191A (zh)
EC (1) ECSP20067394A (zh)
GE (1) GEP20227433B (zh)
IL (1) IL278075B2 (zh)
MA (1) MA52360A (zh)
MX (1) MX2020011294A (zh)
NI (1) NI202000072A (zh)
PE (1) PE20201202A1 (zh)
PH (1) PH12020551692A1 (zh)
RU (1) RU2762557C1 (zh)
SG (1) SG11202009992VA (zh)
TW (1) TWI740135B (zh)
UA (1) UA126177C2 (zh)
UY (1) UY38196A (zh)
WO (1) WO2019207463A1 (zh)
ZA (1) ZA202006944B (zh)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
KR102507967B1 (ko) 2016-09-09 2023-03-09 인사이트 코포레이션 Hpk1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MX2020008656A (es) 2018-02-20 2020-12-09 Incyte Corp Derivados de n-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores de la cinasa de progenitores hematopoyeticos 1 (hpk1) para tratar el cancer.
CA3098283C (en) 2018-04-26 2023-05-23 Pfizer Inc. 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
CN114450276A (zh) 2019-08-06 2022-05-06 因赛特公司 Hpk1抑制剂的固体形式
MX2022001940A (es) 2019-08-14 2022-05-10 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2.
US11038699B2 (en) 2019-08-29 2021-06-15 Advanced New Technologies Co., Ltd. Method and apparatus for performing multi-party secure computing based-on issuing certificate
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
BR112023000687A2 (pt) 2020-07-15 2023-02-07 Pfizer Métodos e combinações de inibidores de kat6 para o tratamento de câncer
CA3188821A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Lars ANDERS Combination therapy
CN112028834B (zh) * 2020-09-11 2022-03-29 济南悟通生物科技有限公司 一种阿贝西利的中间体的合成方法
EP4214202A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Pfizer Inc. Solid forms of a cdk4 inhibitor
CN112679522B (zh) * 2020-12-29 2023-02-14 南京正济医药研究有限公司 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
WO2022149057A1 (en) * 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
US20240140963A1 (en) 2021-02-03 2024-05-02 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Fused tricyclic cyclin-dependent kinase inhibitor, and preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
WO2023100134A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Pfizer Inc. Methods and dosing regimens comprising a cdk2 inhibitor and a cdk4 inhibitor for treating cancer
WO2023100070A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Pfizer Inc. Cdk4 inhibitor for the treatment of cancer
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023116862A1 (zh) * 2021-12-24 2023-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 氢化吲哚类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024023703A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Pfizer Inc. Dosing regimens comprising a kat6 inhibitor for the treatment of cancer
WO2024022487A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Allorion Therapeutics Inc Aminoheteroaryl kinase inhibitors
WO2024027631A1 (zh) * 2022-08-01 2024-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种稠三环类衍生物的晶型及制备方法
CN117645604A (zh) * 2022-09-05 2024-03-05 浙江同源康医药股份有限公司 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2024066986A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 2-氨基嘧啶类化合物及其应用、药用组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201444820A (zh) * 2013-03-13 2014-12-01 Abbvie Inc 吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
CN105111191A (zh) * 2015-07-21 2015-12-02 上海皓元生物医药科技有限公司 一种用于合成cdk9抑制剂的关键中间体及其制备方法和用途

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
RU2002110295A (ru) 1999-09-17 2003-12-10 Милленниум Фармасьютикалс, Инк. (Us) Ингибиторы фактора Ха
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
GB0317127D0 (en) * 2003-07-22 2003-08-27 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
US8314138B2 (en) * 2006-08-24 2012-11-20 Novartis Ag Pyrazole derivative as SCD1 inhibitors for the treatment of diabetes
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
SG172282A1 (en) 2008-12-19 2011-07-28 Hoffmann La Roche Pyrimidin- 2 -ylamino derivatives and their use to treat inflammation
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
KR101481872B1 (ko) 2009-09-10 2015-01-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｊａｋ의 억제제
CA2798325A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
JO3300B1 (ar) * 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
NZ748260A (en) 2013-08-30 2020-01-31 Ptc Therapeutics Inc Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
US20160264552A1 (en) 2013-10-18 2016-09-15 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteromaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
KR102379517B1 (ko) 2013-12-30 2022-03-25 제넨테크, 인크. 세린/트레오닌 키나아제 억제제
SG11201608242XA (en) 2014-04-04 2016-10-28 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
SG10202004716RA (en) 2014-07-24 2020-06-29 Beta Pharma Inc 2-h-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (cdk) inhibitors and therapeutic uses thereof
CN105294683B (zh) 2014-07-26 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
US11261186B2 (en) 2014-12-24 2022-03-01 Lg Chem. Ltd. Biaryl derivative as GPR120 agonist
CN106188038A (zh) 2015-06-01 2016-12-07 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
US10695346B2 (en) * 2015-06-26 2020-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof
CN106928216A (zh) 2015-12-31 2017-07-07 中国科学院上海药物研究所 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
TWI736578B (zh) 2016-02-06 2021-08-21 大陸商上海複尚慧創醫藥研究有限公司 6-5元稠合唑環衍生物及其藥物組合物，以及作為藥物的應用
EP4295852A2 (en) * 2016-07-13 2023-12-27 Syros Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as inhibitors of cyclin dependent kinase 7 (cdk7)
WO2018161033A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Wright, Adrian Small molecule ire1-alpha inhibitors
WO2019057123A1 (zh) 2017-09-20 2019-03-28 杭州英创医药科技有限公司 作为ido抑制剂和/或ido-hdac双重抑制剂的多环化合物
CA3098283C (en) 2018-04-26 2023-05-23 Pfizer Inc. 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201444820A (zh) * 2013-03-13 2014-12-01 Abbvie Inc 吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
CN105111191A (zh) * 2015-07-21 2015-12-02 上海皓元生物医药科技有限公司 一种用于合成cdk9抑制剂的关键中间体及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US10766884B2 (en) 2020-09-08
PH12020551692A1 (en) 2021-07-19
KR102596598B1 (ko) 2023-11-03
CA3098283A1 (en) 2019-10-31
CL2020002748A1 (es) 2021-02-12
MA52360A (fr) 2021-03-03
CN112313219B (zh) 2024-04-26
AU2019259653B2 (en) 2023-01-19
KR102661053B1 (ko) 2024-04-26
ZA202006944B (en) 2023-07-26
IL278075A (en) 2020-11-30
JP7089061B2 (ja) 2022-06-21
GEP20227433B (en) 2022-10-25
DOP2020000191A (es) 2021-02-28
AU2019259653A1 (en) 2020-10-29
SG11202009992VA (en) 2020-11-27
KR20210002642A (ko) 2021-01-08
JP2022120096A (ja) 2022-08-17
NI202000072A (es) 2021-03-23
US20220089580A1 (en) 2022-03-24
MX2020011294A (es) 2020-11-18
RU2021136543A (ru) 2021-12-16
JP2021522275A (ja) 2021-08-30
KR20230152182A (ko) 2023-11-02
CU20200070A7 (es) 2021-05-12
CR20200503A (es) 2020-12-17
US20190330196A1 (en) 2019-10-31
WO2019207463A1 (en) 2019-10-31
TW202000661A (zh) 2020-01-01
RU2762557C1 (ru) 2021-12-21
UY38196A (es) 2019-11-29
CO2020013149A2 (es) 2020-11-10
CA3098283C (en) 2023-05-23
IL278075B1 (en) 2023-01-01
PE20201202A1 (es) 2020-11-11
BR112020021689B1 (pt) 2023-02-28
BR112020021689A2 (pt) 2021-01-26
US11220494B2 (en) 2022-01-11
CN112313219A (zh) 2021-02-02
ECSP20067394A (es) 2020-12-31
EP3784664A1 (en) 2021-03-03
IL278075B2 (en) 2023-05-01
UA126177C2 (uk) 2022-08-25
US20200354350A1 (en) 2020-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI740135B (zh) 周期蛋白依賴性激酶抑制劑
TWI738197B (zh) Cdk2抑制劑
JP6563623B1 (ja) ピリドピリミジノンｃｄｋ２／４／６阻害剤
ES2958948T3 (es) Derivados de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona como inhibidores de HPK1 para el tratamiento del cáncer
TW201838981A (zh) 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法
AU2021265578B2 (en) Azalactam compounds as HPK1 inhibitors
US20230041385A1 (en) Her2 mutation inhibitors
RU2790006C2 (ru) Производные 2-аминопиридина или 2-аминопиримидина в качестве циклинзависимых ингибиторов киназы
RU2797889C2 (ru) 3-карбониламино-5-циклопентил-1h-пиразольные соединения, обладающие активностью ингибиторов cdk2
RU2793247C2 (ru) Циклоалкан-1,3-диаминовое производное
US11236106B2 (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
EA042105B1 (ru) Производные 2-амино-пиримидина в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ
OA19876A (en) 2-Amino-Pyridine or 2-Amino-Pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors.
OA21055A (en) Azalactam compounds as HPK1 inhibitors.
TW202214641A (zh) Ｈｅｒ２突變抑制劑