BR112020021689A2 - derivados de 2-amino-piridina ou 2-amino-pirimidina como inibidores de quinase dependentes de ciclina - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os grupos R R1 a R23, A, Q, U, V, W, X, Y, Z, n, p e q são como definidos no presente documento, a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e sais, e aos métodos de uso de tais compostos, sais e composições para o tratamento de crescimento celular anormal, incluindo câncer, em um indivíduo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVA- DOS DE 2-AMINO-PIRIDINA OU 2-AMINO-PIRIMIDINA COMO INIBI- DORES DE QUINASE DEPENDENTES DE CICLINA". Antecedentes da invenção Campo da invenção
[0001] A presente invenção refere-se-se a compostos de fórmula (1)-(XII), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a composi- ções farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e sais, e aos usos dos mesmos. Os compostos, sais e composições da presen- te invenção podem ser úteis para o tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em um indivíduo. Descrição da técnica relacionada
[0002] As quinases dependentes de ciclina (CDKs) e proteínas quinases serina/treonina relacionadas são enzimas celulares importan- tes que desempenham funções essenciais na regulação da divisão celular e proliferação. As unidades catalíticas de CDK são ativadas por subunidades reguladoras conhecidas como ciclinas. Pelo menos de- zesseis ciclinas de mamíferos foram identificadas (Johnson DG, Wal- ker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312). Additional functions of Cyclin/CDK hetero- dynes include regulation of transcription, DNA repair, differentiation and apoptosis (Morgan DO. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291).
[0003] Os inibidores de CDK demonstraram ser úteis no tratamen- to de câncer. A atividade aumentada ou ativação temporalmente anormal de CDKs mostrou resultar no desenvolvimento de tumores humanos, e o desenvolvimento de tumor humano é comumente asso- ciado com alterações seja nas próprias proteínas de CDK ou nos seus reguladores (Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biolo- gical and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol.
(1995) 147:545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of can- cer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320; Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108).
[0004] CDKA4 e CDK6 são reguladores importantes da progressão do ciclo celular no checkpoint G1-S, que são controlados por ciclinas do tipo D e inibidores de CDK endódeno, tal como p16'NK%45 (CDKN2A). Relatou-se que a desregulação da via da ciclina D-CDK4/6-/NK4—- retinoblastoma (Rb) está associada com o desenvolvimento de resis- tência à terapia endócrina.
[0005] As mutações de CDK4 e CDK6 foram descritas em subgru- pos de melanoma e outros tumores (Zuo L, et al., Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDKA in famíilial melanoma. Nature Genet. (1996) 12, 97-99; outega S, et al. Cyclin D-dependent kinases, INKA4 inhibitors and cancer. Biochim. Biophys. Acta (2002) 1602:73-87; Smalley KSM et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52). As amplificações das subunidades reguladoras de CDKs e ciclinas e mutação, deleção genética ou silenciamento transcricional dos inibidores de INK4 CDK endógenos também foram relatadas como mecanismo pelo qual a via pode ser ativada (Smalley KSM (2008)).
[0006] O desenvolvimento de inibidores de CDK foi revisto na lite- ratura. Por exemplo, vide Sánchez-Martínez et al. Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015) 25: 3420-3435 (e referências citadas no presente documento). O uso de inibidores de CDK4/6 em combinação com a terapia endócri- na demonstrou eficácia significativa no tratamento de cânceres de mama avançados ou metastáticos negativos para o fator de cresci- mento epidérmico humano 2 (HER2), positivo no hormônio receptor (HR) e inibidores de CDKA4/6, incluindo palbociclibe, ribociclibe e abe-
maciclibe, foram aprovados em combinação com a terapia endócrina em uma configuração de primeira ou segunda linha.
[0007] No entanto, o tratamento com inibidores de CDK4/6 pode resultar em efeitos adversos, tais como toxicidades gastrointestinais e/ou hematológicas, e a resistência adquirida pode se desenvolver com o tempo. Os dados emergentes sugerem que ciclina D3-CDK6 pode ser ligada à toxicidade hematológica observada. (Malumbres et al., Mammalian Cells Cycle without the D-type Cyclin-Dependent Ki- nases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell 118(4):493-504; Sicinska et al. Es- sential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor- Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes (2006), Mol. Cell Biol 26(21): 8052-8060; Cooper et al. A unique function for Cyclin D3 in early B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497). CDK4 foi identificado como o condutor oncogênico singular em muitos cânce- res de mama. Consequentemente, um inibidor seletivo de CDK4 pode prover um perfil de segurança melhorado ou eficácia de dosagem mai- or e/ou contínua comparado aos inibidores duplos de CDKA4/6.
[0008] Consequentemente, existe uma necessidade por terapias melhoradas para o tratamento de cânceres. Acredita-se que os com- postos, composições e métodos da presente invenção têm uma ou mais vantagens, tais como maior eficácia; potencial para reduzir efei- tos colaterais; potencial para reduzir interações fármaco-fármaco; po- tencial para permitir esquema de dosagem melhorado; ou potencial para superar mecanismos de resistência, e similares. Breve sumário da invenção
[0009] A presente invenção provê, em parte, compostos de fórmu- la (I)-(XII) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os referi- dos compostos podem inibir a atividade de CDKs, incluindo CDK4 e/ou CDKG6, efetuando assim as funções biológicas. Em algumas modalida- des, a invenção provê compostos que são seletivos para CDK4. Tam-
bém são providos composições farmacêuticas e medicamentos com- preendendo os compostos ou sais da invenção, sozinhos ou em com- binação com agentes terapêuticos anticâncer adicionais.
[0010] A presente invenção também provê, em parte, métodos pa- ra preparar os compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis e com- posições da invenção, e métodos para utilizar os anteriores sozinhos ou em combinação com agentes terapêuticos anticâncer adicionais.
[0011] Em um aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (1):
NOS RR | TA, So SS
DA LO O o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0012] Aé Nou CH;
[0013] R' é H, EF, Cl, CN, C1-C> alquila, C1-C2 fluoroalquila ou C1-C2 alcóxi, onde cada referida C1-C> alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2?º;
[0014] U é NR? ou CR;
[0015] V é N ou CRº quando U é NR?; e
[0016] V é NRº quando U é CR?;
[0017] Xé CRº ou N;
[0018] Yé CR' ou N;
[0019] Zé CRº ou N;
[0020] R? e R? são H, C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila, Ca-Cs ci- cloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referidaC1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcional-
mente substituída por R2';
[0021] Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi, C1-Ca fluoroalcóxi, C(O)Rº, C(O)NRº>2, C3-Cg cicloalquila ou heterocicli- la de 3-6 membros, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituída por R?º, cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º, Rº é C1-C>2 alquila, e cada Rº é in- dependentemente H ou C1-C> alquila; e
[0022] R* é H, C1-C4 alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada refe- rida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º: ou
[0023] R? pode ser tomado em conjunto com R$, ou R? pode ser tomado em conjunto com R$, para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecio- nado a partir de NR2, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R?';
[0024] Rº é H, E, CI, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
[0025] R' e R8 são independentemente H, F, CI, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- ridaC1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[0026] Rº é H, OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2;
[0027] cada R'º é independentemente F, CN, C1-C> alguila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[0028] Q é NR! ou O; ou
[0029] Q é CRºR'3, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocí- clico de 4-6 membros contendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R'º;
[0030] Rº é H, CrCa alquilay Cr-Ca fluoroalqguila, SO2R", SO2NR'!SR'6, COR'”, COOR!”? ou CONR'ºR"º, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º, SO2R!%4, SO2NR'!SR'6, COR”, COOR"”? ou CONR'!8R'º;
[0031] R** é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[0032] cada R'* e R'º é independentemente H ou CHs;
[0033] R!7 é C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cs8 cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2?*;
[0034] cada R'º e R*º é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[0035] cada R?º é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 flu- oroalcóxi, CN, NR22R?, C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 mem- bros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 mem- bros é opcionalmente substituída por R2*;
[0036] cada R?' é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[0037] cada R?? e Rºº é independentemente H, C1-C3 alquila, C1-C3 fluoroalquila, C3-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-C;3 alquila e C1-C3 fluoroalquila é opcionalmente ainda substituída por OH, C1-C2 alcóxi ou C1-C2 fluoroalcóxi e cada referida C3-C; cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente ain- da substituída por F, OH, C1-C2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcó- xi ou C1-C>2 fluoroalcóxi; ou
[0038] R2?? e R2? podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, onde o referido anel é opcionalmente substituído por F, OH, C1-C> al- quila, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi;
[0039] Rºº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, SO2R?, SO2NR?6 R27, COR, COOR?* ou CONR2ºRº*º;
[0040] R? é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[0041] cada R?º e R?' é independentemente H ou CHs;
[0042] R? é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- daC1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)>;
[0043] cada R? e Rºº é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-C4 fluoroalquila, onde cada referidaC1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalqui- la é opcionalmente substituída por OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[0044] méoO,1ou?2;
[0045] —“né0,1,2,3ou4;
[0046] pé 1,2o0u3d;e
[0047] qgéOo,1,20u3;
[0048] em que a soma de p e q é um inteiro de 1 a 4.
[0049] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (11):
NOS R Te, »» ON FIL ts " ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0050] R' é H, E, CI, CN, C1-C>2 alquila ou C1-C> fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R2º;
[0051] “UéNR2ouCR:;
[0052] V é N ou CRº quando U é NR?; e
[0053] V é NRº quando U é CR?;
[0054] —“XéCRôoun;
[0055] —YVéCR?ounN;
[0056] —“ZéCRôoun;
[0057] R? e R? são H, C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila, Ca-Cs ci- cloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcional- mente substituída por R2?';
[0058] Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[0059] Rº é H, C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada refe- ridaC1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2:
[0060] Rº é H, E, CI, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
[0061] R' e R8 são independentemente H, F, CI, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[0062] Rº é H, OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)>2;
[0063] cada R'º é independentemente F, CN, C1-C> alguila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[0064] Q é NR! 0rO; ou
[0065] Q é CR'PR'3, onde R'? e R$ são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocí- clico de 4-6 membros contendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R'º;
[0066] R' é H, Cr-Ca algquila, Cr-Ca fluoroalguila, SOR", SO2NR'*SR'6, COR!!, COOR*? ou CONR!8R'9;
[0067] Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[0068] cada R'*5 e R'º é independentemente H ou CHs;
[0069] R'” é C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- daC1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º;
[0070] cada R'º e R*º é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-C4 fluoroalquila, onde cada referidaC1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalqui- la é opcionalmente substituída por R2º;
[0071] cada R?º é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 flu- oroalcóxi, CN ou NR22R?3;
[0072] cada R2?' é independentemente F, OH, CN, NR2R?, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2;
[0073] cada Rº e Rº?º é independentemente H, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou
[0074] R2?? e R2? podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, o qual é opcionalmente substituído por F ou OH;
[0075] né0,1,2,3ou4;
[0076] pé 1,2o0u3d;e
[0077] qgéOo,1,20u3;
[0078] em que a soma de p e q é um inteiro de 1 a 4.
[0079] Em um outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou exci- piente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende dois ou mais veículos e/ou ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0080] A invenção também provê métodos terapêuticos e usos compreendendo administrar um composto da invenção, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] Em um aspecto, a invenção provê um método para o trata- mento de crescimento celular anormal, em particular câncer, em um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os com- postos da invenção podem ser administrados como agentes únicos ou podem ser administrados em combinação com outros agentes tera- pêuticos anticâncer, incluindo agentes de padrão de cuidado adequa- dos para a forma específica de câncer.
[0082] Em um aspecto adicional, a invenção provê um método pa- ra o tratamento de crescimento celular anormal, em particular câncer, em um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo adminis- trar ao indivíduo uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade de um agente terapêutico anticâncer adicional, cujas quan- tidades são eficazes juntas no tratamento do referido crescimento ce- lular anormal.
[0083] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de crescimento celular anormal, em particular, câncer,
em um indivíduo.
[0084] Em um aspecto adicional, a invenção provê o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de crescimento celular anormal, em particu- lar, câncer, em um indivíduo.
[0085] Em um outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica para uso no tratamento de crescimento celular anormal, em particular câncer, em um indivíduo que necessita do mesmo, cuja composição farmacêutica compreende um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou exci- piente farmaceuticamente aceitável.
[0086] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento, em particular um medicamento para o trata- mento de crescimento celular anormal, tal como câncer.
[0087] Em ainda um outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em um indivíduo.
[0088] Em um outro aspecto, a invenção provê um método para o tratamento de um distúrbio mediado por CDK4 em um indivíduo, com- preendendo administrar ao indivíduo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade que é eficaz para tratar o referido distúrbio, em particular, câncer.
[0089] Em um outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas no presente documento, e um segundo agente farmaceuticamente ativo.
[0090] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto da invenção, de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas no pre-
sente documento, para uso no tratamento de câncer, em que o referi- do tratamento compreende a administração de um segundo agente farmaceuticamente ativo.
[0091] Cada um dos aspectos e modalidades dos compostos da presente invenção descritos abaixo podem ser combinados com uma ou mais outras modalidades dos compostos da presente invenção descritas no presente documento, não inconsistentes com a(s) modali- dade(s) com as quais ele é combinado.
[0092] Além disso, cada uma das modalidades abaixo descreven- do a invenção vislumbram dentro do seu escopo os sais farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos da invenção. Consequentemente, a frase "ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" está implí- cita na descrição de todos os compostos descritos no presente docu- mento a menos que explicitamente indicado ao contrário.
[0093] Descrição detalhada da invenção
[0094] A presente invenção pode ser compreendida mais pronta- mente através de referência à seguinte descrição detalhada das moda- lidades preferidas da invenção e os exemplos incluídos no presente documento. Deve se compreender que a terminologia usada no pre- sente documento é provida para a finalidade de descrever modalida- des específicas apenas e não pretende ser limitante. Deve ser ainda compreendido que a menos que especificamente definida no presente documento, a terminologia usada no presente documento deve ter o seu significado tradicional conforme conhecido na técnica relevante.
[0095] Conforme usado no presente documento, a forma singular "um", "uma" e "a/o" inclui referências plurais a menos que indicado de outra forma. Por exemplo, "um" substituinte inclui um ou mais substi- tuintes. O termo "cerca de" significa ter um valor que cai dentro de um padrão aceito de erro da média, quando considerado por um versado na técnica.
[0096] A invenção descrita no presente documento pode ser ade- quadamente praticada na ausência de qualquer elemento não especi- ficamente divulgado no presente documento. Sendo assim, por exem- plo, em cada caso no presente documento qualquer um dos termos "compreendendo", "consistindo essencialmente de" e "consistindo em" podem ser substituídos com qualquer um dos dois outros termos.
[0097] "Alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto alifático mo- novalente, saturado incluindo grupos de cadeia reta e ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono. Os substituintes alquila tipicamente contêm 1 a 12 átomos de carbono ("C1-C12 alquila"), fre- quentemente 1 a 8 átomos de carbono ("C1-Cg alquila"), ou mais fre- quentemente 1 a 6 átomos de carbono ("C1-Cs alquila"), 1 a 5 átomos de carbono ("C1-Cs alquila"), 1 a 4 átomos de carbono ("C 1-Ca alquila") ou 1 a 2 átomos de carbono ("C1-C>2 alquila"). Exemplos de grupos al- quila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e similares.
[0098] Grupos alquila descritos no presente documento como op- cionalmente substituídos podem ser substituídos por um ou mais gru- pos substituintes, conforme adicionalmente definidos pelas reivindica- ções, cujos grupos substituintes são selecionados independentemente a menos que indicado de outra forma. O número total de grupos subs- tituintes pode se igualar ao número total de átomos de hidrogênio na porção alquila, até o ponto que a referida substituição faça sentido quimicamente. Os grupos alquila opcionalmente substituídos tipica- mente contêm de 1 a 6 substituintes opcionais, algumas vezes 1 a 5 substituintes opcionais, 1 a 4 substituintes opcionais, ou preferivelmen- te 1 a 3 substituintes opcionais.
[0099] Substituintes opcionais que são adequados para alquila in- cluem, porém não se limitam a, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 membros, Ce-C12 arila e heteroarila de 5-12 membros, halo, =O (oxo), =S (tiono), =N-CN, =N-OR”, =NR”, -CN, -C(O)R“, -CO2R“, -C(O)NR'R”, - SR“ -SOR“ -SO2R“ -SO2NRR”, -NO>2, -NRR”, -NRXC(O)JR”, -NR*C(O)NRR”, -NR*C(0)OR“, -NR*SO2R”, -NR*SO2NR*R”, -OR”, -OC(O)R* e -OC(O)NR*R!; em que cada R* e RY são independente- mente H, C1-Cs alquila, C1-Cs8 acila, C2-Cg alquenila, C2-Cs alquinila, C3-C; cicloalquila, heterociclila de 3-12 membros, Ce6-C12 arila, or hete- roarila de 5-12 membros, ou R* e R/ podem ser tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados para formar uma heterociclila de 3-12 membros ou heteroarila de 5-12 membros, cada opcionalmen- te contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, N e S(O), onde q é 0-2; cada R* e RY é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO>2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O0)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' e -OC(O)NR'2, em que cada R' é independentemente H, C1-Cg alquila, C1-Cg acila, C2-Cg alquenila, C2-Cg alquinila, C3-Csg cicloalquila, heterociclila de 3-12 membros, Ce-C12 arila, ou C5s-C12 he- teroarila; e em que cada referida C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3- 12 membros, Cç6-C12 arila e heteroarila de 5-12 membros é opcional- mente substituída conforme adicionalmente definido no presente do- cumento.
[00100] Os grupos substituintes típicos em alquila incluem halo, -OH, C1-Ca alcóxi, -O-Cs-C12 arila, -OCN, =O, -COOR“Y, -OC(OJ)R', -C(O)NRR”, -NR*C(O)RY, -NR*R”, C3-C; cicloalquila, Cs-C12 arila, he- teroarila de 5-12 membros e heterociclila de 3-12 membros; onde cada R* e R é independentemente H ou C1-C. alquila, ou R e RY que po- dem ser tomados juntos com o N ao qual eles estão ligados formam uma heterociclila de 3-12 membros ou anel heteroarila de 5-12 mem-
bros, cada opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, N e S(O)4 onde q é 0-2; em que cada refe- rida C3-Cs cicloalquila, Ce-C12 arila, heteroarila de 5-12 membros e he- terociíclila de 3-12 membros é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo con- sistindo em halo, -OH, =O, C1-Ca alquila, C1-Ca alcóxi, C1-C6 haloalqui- la, Cr-Ce hidroxialquila, Ci-Ca alcóxi-Cr-Cs alquila, -CN, -NH>, -NH(C1-Ca alquila) e -N(C1-C4 alquila)».
[00101] Em alguns casos, os grupos alquila substituídos são espe- cificamente nomeados com referência ao grupo substituinte. Por exemplo, "haloalquila" refere-se a um grupo alquila tendo o número especificado de átomos de carbono que é substituído por um ou mais halo substituintes, até o número de valência adequado. Tipicamente, os grupos haloalquila contêm 1-6 átomos de carbono, 1-5 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono ou 1-2 átomos de carbono e 1,2,3,4 ou 5 halo átomos (isto é, "C1-Cs haloalquila", "C1-Ca haloalquila" ou "C1-C>2 haloalquila").
[00102] Mais especificamente, os grupos alquila fluorados podem ser especificamente referidos como grupos "fluoroalquila", (por exem- plo, grupos C1-Cs, C1-Ca ou C1-C>2 fluoroalquila), que são tipicamente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de fluor. Sendo assim, uma C1-Ca fluoroalquila inclui trifluorometila (-CF3), difluorometila (-CF2H), fluorometila (-CFH>2), difluoroetila (-CH2CF2H), e similares. Os referi- dos grupos podem ser adicionalmente substituídos por grupos ade- quados para grupos alquila, conforme adicionalmente descrito no pre- sente documento.
[00103] Em algumas modalidades da presente invenção, os grupos alquila e fluoroalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes opcionais, e preferivelmente por 1 a 3 substituintes opci- onais, que são independentemente OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcó-
xi, CN ou NR'2, onde cada R' é independentemente H, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila.
[00104] Similarmente, "alcoxialquila" refere-se a um grupo alquila tendo o número especificado de átomos de carbono que é substituído por um ou mais substituintes alcóxi. Os grupos alcoxialquila tipicamen- te contêm 1-4 átomos de carbono na porção alquila e são substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes C1-Ca alcóxi. Os referidos grupos são algu- mas vezes descritos no presente documento como C1-Ca alcóxi-C1-Ca alquila.
[00105] "“Aminoalquila" refere-se a um grupo alquila tendo o número especificado de átomos de carbono que é substituído por um ou mais grupos amino substituídos ou não substituídos, como os referidos gru- pos são adicionalmente definidos no presente documento. Os grupos aminoalquila tipicamente contêm 1-6 átomos de carbono na porção alquila e são substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes amino. Sendo as- sim, uma C1-C; aminoalquila inclui, por exemplo, aminometila (-CH2NH>2), N, N-dimetilaminoetila -CH2CHaN(CH3)2), 3-(N-ciclopropila- mino)-propila (-CHCCH2CH2aNH-"Pr) e N-pirrolidiniletila (-CH2CH2.N- pirrolidinila).
[00106] "Hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila tendo o núme- ro especificado de átomos de carbono que é substituído por um ou mais substituintes hidróxi, e tipicamente contêm 1-6 átomos de carbo- no, preferivelmente 1-4 átomos de carbono, e 1, 2 ou 3 hidróxi (isto é, "C1-Cs hidroxialquila"). Sendo assim, C1-Cs hidroxialquila inclui hidro- ximetila -CH2OH) e 2-hidroxietila -CH2xCH2OH).
[00107] "“Alquenila" refere-se a um grupo alquila, conforme definido no presente documento, consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Tipica- mente, os grupos alquenila têm 2 a 20 átomos de carbono ("C2-Cao al- quenila"), preferivelmente 2 a 12 átomos de carbono ("C2-C12 alqueni-
la"), mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono ("C2-Cg alquenila"), ou 2 a 6 átomos de carbono ("C2-Cs alquenila"), ou 2 a 4 átomos de carbono ("C2-Ca alquenila"). Os exemplos representativos incluem, po- rém não se limitam a etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-, 2-, ou 3-butenila, e similares. Os grupos alquenila são não substituídos ou substituídos pelos mesmos grupos que são descritos no presente do- cumento como adequados para alquila.
[00108] "“Alquinila" refere-se a um grupo alquila, conforme definido no presente documento, consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquinila têm 2 a 20 átomos de carbono ("C2-C2o alquinila"), preferivel- mente 2 a 12 átomos de carbono ("C2-C12 alquinila"), mais preferivel- mente 2 a 8 átomos de carbono ("C2-Cg alquinila"), ou 2 a 6 átomos de carbono ("C2-Cs alquinila"), ou 2 a 4 átomos de carbono ("C2-Ca alquini- la"). Os exemplos representativos incluem, porém não se limitam a eti- nila, 1-propinila, 2-propinila, 1-, 2-, ou 3-butinila, e similares. Os grupos alquinila são não substituídos ou substituídos pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para alqui- la.
[00109] —"“Alquileno" conforme usado no presente documento refere- se a um grupo hidrocarbila divalente tendo o número especificado de átomos de carbono que podem ligar dois outros grupos juntos. Algu- mas vezes ele refere-se a um grupo -(CH2)-- onde t é 1-8, e preferi- velmente t é 1-6, t é 1-4 ou t é 1-2. Os referidos grupos podem ser re- feridos como um C1-Cs alquileno, C1-Cs alquileno, C1-Ca alquileno, etc. Onde specificado, um alquileno também pode ser substituído por ou- tros grupos e pode incluir um ou mais graus de insaturação (isto é, uma porção alquenileno ou alquinileno) ou anéis. As valências abertas de um alquileno não precisam ser em extremidades opostas da ca- deia. Sendo assim, grupos alquileno ramificados tais como -CH(Me)- ,
—CH2CH(Me)- e -C(Me)>— também são incluídos dentro do escopo do termo "alquilenos", como são grupos cíclicos tais como ciclopro- pan-1,1-diila e grupos insaturados tais como etileno (-CH=CH-) ou propileno (-CH2-CH=CH-). Onde um grupo alquileno é descrito como opcionalmente substituído, os substituintes incluem aqueles tipicamen- te presentes em grupos alquila conforme descrito no presente docu- mento.
[00110] "“Heteroalquileno" refere-se a um grupo alquileno conforme descrito acima, em que um ou mais átomos de carbono não contíguos da cadeia alquileno são substituídos por -N(R)-, -O- ou -S(O)x-, onde R é H ou um grupo substituinte adequado para uma porção amino se- cundária e x é 0-2. Por exemplo, o grupo -O-(CH>2)1-3- é um grupo “C2-C4'-heteroalquileno, onde um dos átomos de carbono do alquileno correspondente é substituído por O.
[00111] "“Alcóxi" refere-se a um grupo —O-alquila monovalente, em que a porção alquila tem o número especificado de átomos de carbo- no. Os grupos alcóxi tipicamente contêm 1 a 8 átomos de carbono ("C1-Cs alcóxi"), ou 1 a 6 átomos de carbono ("C1-Cs alcóxi"), ou 1 a 4 átomos de carbono ("C1-Ca alcóxi"). Por exemplo, C1-Ca alcóxi inclui metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butilóxi (isto é, -OCH3, -OCH2CHs, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3), e similares. Os grupos alcóxi são não substi- tuídos ou substituídos na porção alquila pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para algquila. Em particular, os grupos alcóxi podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos halo, e em particular um ou mais átomos flúor, até o número total de átomos de hidrogênio presentes na porção alquila. Os referidos grupos são referidos como grupos "haloalcóxi" (ou, onde fluorados, mais especificamente como "fluoroalcóxi") tendo o número especificado de átomos de carbono e substituídos por um ou mais substituintes halo, Tipicamente, os referidos grupos contêm de 1-6 átomos de carbono, preferivelmente 1-4 átomos de carbono, e algu- mas vezes 1-2 átomos de carbono, e 1, 2 ou 3 átomos halo (isto é, "C1-C6 haloalcóxi", "C1-Ca haloalcóxi" ou "C1-C2 haloalcóxi"). Mais es- pecificamente, os grupos alcóxi fluorados podem ser especificamente referidos como grupos "fluoroalcóxi", por exemplo, grupos C1-C6, C1-Ca ou C1-C>2 fluoroalcóxi, que são tipicamente substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Sendo assim, um C1-Ca fluoroalcóxi inclui trifluorome- tilóxi -OCF3), difluorometilóxi (-OCF2H), fluorometilóxi -OCFH>2), diflu- oroetilóxi -OCH2CF2H), e similares.
[00112] Similarmente, "tioalcóxi" refere-se a um grupo —S-alquila monovalente, em que a porção alquila tem o número especificado de átomos de carbono e é opcionalmente substituída na porção alquila pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para alquila. Por exemplo, um C1-Ca tioalcóxi inclui -SCH3 e -SCH2CHs;.
[00113] "“Cicloalquila" refere-se a um sistema de anel carbocíclico saturado, não aromático contendo o número especificado de átomos de carbono, que pode ser um sistema de anel monocíclico, eespirocí- clico, bicíclico ramificado ou fundido ou policíclico que é conectado à molécula de base através de um átomo de carbono do anel cicloalqui- la. Tipicamente, os grupos cicloalquila da invenção contêm 3 a 12 átomos de carbono ("C3-C12 cicloalquila"), preferivelmente 3 a 8 áto- mos de carbono ("C3-Cg cicloalquila"). Os anéis carbocíclicos parcial- mente insaturados podem ser referidos como anéis "cicloalquenila". Os exemplos representativos de anéis cicloalquila e cicloalquenila inclu- em, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopente- no, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepta- trieno, adamantano, e similares. Os grupos cicloalquila são não substi- tuídos ou substituídos pelos mesmos grupos que são descritos no pre- sente documento como adequados para alquila, exceto que os anéis cicloalquila também podem ser substituídos por grupos alquila tendo o número especificado de átomos de carbono, os quais podem ser adi- cionalmente opcionalmente substituídos conforme descritos no presen- te documento.
[00114] Os exemplos ilustrativos anéis cicloalquila e cicloalquenila incluem, porém não se limitam aos que seguem: roOoOODOOO iuaiige antas ESSAENNAY tooatertrita Eitpamenta Entra)! felt
O O OO CO cicloeptano cicloepteno octaidroindano octaidropentaleno — decaidronaftaleno fcicloeptanila) (cicioeptenita) octaidroindanila lectaidropentalenila) (decaidronafialenita) fstamantta) — Ridela a lpentanoticiclaii2aieptano: — Peel adotam. pentanila) hepranila)
[00115] "“Cicloalquilalquila" é usada para descrever um anel cicloal- quila, tipicamente uma C3-C; cicloalquila, que é conectada à molécula de base através de um ligante alquileno, tipicamente um C1-C. alquile- no. Os grupos cicloalquilalquila são algumas vezes descritos pelo nú- mero total de átomos de carbono no anel carbocíclico e ligante, e tipi- camente contêm a partir de 4-12 átomos de carbono ("Ca-C12 cicloal- quilalquila"). Sendo assim, um grupo ciclopropilmetila é um grupo Ca-cicloalquilalquila e uma cicloexiletila é uma Csa-cicloalquilalquila. Os grupos cicloalquilalquila são não substituídos ou substituídos nas por- ções cicloalquila e/ou alquileno pelos mesmos grupos que são descri- tos no presente documento como adequados para grupos alquila.
[00116] Os termos "heterociclila" ou "heterocíclico" podem ser usa- dos de forma intercambiável para se referirem a um sistema de anel não aromático, saturado contendo o número especificado de átomos de anel, incluindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de
N, O e S como um membro de anel, onde os átomos S do anel são opcionalmente substituídos por um ou dois grupos oxo (isto é, S(O)x, onde x é O, 1 ou 2) e onde o anel heterocíclico é conectado à molécula de base através de um átomo de anel, o qual pode ser C ou N. Onde especificamente indicados, os referidos anéis heterocíclicos podem ser parcialmente insaturados. Os anéis heterocíclicos incluem anéis que são eespirocíclicos, ramificados ou fundidos a um ou mais outros anéis hete- rocíclicos ou carbocíclicos, onde os referidos anéis eespirocíclicos, rami- ficados ou fundidos podem ser eles mesmos saturados, parcialmente in- saturados ou aromáticos até o grau que a insaturação ou aromaticidade faça sentido químico, contanto que o ponto de ligação à molécula de ba- se seja um átomo da porção heterocíclica do sistema de anel. Preferi- velmente, anéis heterocíclicos contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S(O) como membros de anel, e mais preferivelmen- te 1 a 2 heteroátomos de anel, contanto que os referidos anéis hetero- cíclicos não contenham dois átomos de oxigênio contíguos.
[00117] Os grupos heterociclila são não substituídos ou substituídos por grupos substituintes adequados, por exemplo os mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para alqui- la, exceto pelo fato de que os anéis heterociíclila também podem ser substituídos por grupos alquila tendo o número especificado de áto- mos de carbono, os quais podem ser ainda opcionalmente substituídos conforme descrito no presente documento. Os referidos substituintes podem estar presentes no anel heterocíclico ligado à molécula de ba- se, ou um anel eespirocíclico, ramificado ou fundido ligado a ela. Além disso, os átomos N de anel são opcionalmente substituídos por grupos adequados para uma amina, por exemplo, alquila, acila, carbamoíla, sulfonila e similares.
[00118] Os heterociclos tipicamente incluem grupos heterociclila de 3-12 membros, grupos heterocíclila de 3-10 membros, grupos hetero-
ciclila de 3-8 membros, e mais preferivelmente grupos heterociclila de 3-6 membros, de acordo com a definição no presente documento.
[00119] Os exemplos ilustrativos de heterociclos saturados incluem, porém não se limitam a:
AAA OOOÕO oxirano tiarano atridisa — Oxetano tiatano azetídina tetraidrofurano loxiranita) (friaranita) (aziridinita) | (oxetanita) fiatanila) — (azetiginila) (retraidrofuranita) Iretraidrotiofenila) pirrolidina tetraidropirano tetraidrotiopirano piperidina (pirrolidinita) fretraidropiranita) (retraidrotiopiranita) (piperidinita) Q O OQ Q > O 1,40ioxano — 1$oxatiarano moitolina 1,4-ditiano GÇ tiomertal piperazina lina (1,4-ioxanita) (1,4-0xatiaranita) tmorfolinita) 1,4-6itianita) Ipiperazinita) ttiomortolinita)
Q O Q O 1,4-tisazepano 1,4-ditiepa: Ao ava — Letisszepanta Aa Nstastuepantta|
[00120] Os exemplos ilustrativos de heterociclos parcialmente insa- turados incluem, porém não se limitam a: 2H-pirano — 23/4diidro-2H-pirano 5,6-diidro-2H-pirano IH piranita) [3 édiidro-2çiranita) — (5,6diidro-2H-piranita) 1,2,3,4-tetraidropiridina 1,2,5,6-tetraidropiridina 11,2,3,4-tetraidropiridinita) — 1,2,5,6-tetraidropiridinita)
[00121] Os exemplos ilustrativos de heterociclos ramificados, fundi- Sos e espiro incluem, porém não se limitam a:
NH NH " o nN o O O Lo VW O Nº zembicicia (2.21 2embiciciolz.10) — Sazabicicio (2.21) — heptano putimeno gomgamei Bomeeenaatt O x O O & . Fo o 2? S ET 12 Gema tesprolashonsno ane donsasmad fngagemen | prom piridina
[00122] Em algumas modalidades, grupos heterocíclicos contêm 3-12 membros de anel, incluindo ambos heteroátomos carbono e não carbono, e frequentemente 3-8 ou 3-6 membros de anel. Em certas modalidades preferidas, os grupos substituintes compreendendo hete- rociclos com 3-12 membros são selecionados a partir de anéis de aze- tidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazeparnila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila e tiomorfolinila, cada um dos quais são opcionalmente substituídos conforme descrito para o grupo substituinte específico, até o grau em que a referida substituição faça sentido químico.
[00123] Em algumas modalidades da presente invenção, os grupos cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes opcionais, e preferivelmente por 1 a 3 substituintes opcionais, os quais são independentemente F, OH, CN, NR'2 (onde cada R' é independentemente H, C1-C>2 alqguila ou C1-C>2 fluoroalquila), C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituída por OH, NH>, NHCH;3 ou N(CH;3)2.
[00124] Entende-se que não mais do que dois átomos de N, O ou S sejam ordinariamente sequencialmente conectados, exceto onde um grupo oxo é ligado a N ou S para formar um grupo nitro ou sulfonila, ou no caso de certos anéis heteroaromáticos, tais como triazina, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol e similares.
[00125] O termo "heterociclilalquila" pode ser usado para descrever um grupo heterocíclico do tamanho especificado que é conectado à molécula de base através de um ligante alquileno do comprimento es- pecificado. Tipicamente, os referidos grupos contêm um heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substituído ligado à molécula de base através d eum ligante C1-Ca alquileno. Onde assim indicado, os referi- dos grupos são opcionalmente substituídos na porção alquileno pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como ade- quados para grupos alquila e na porção heterocíclica pelos grupos descritos como adequados para anéis heterocíclicos.
[00126] "“Arila" ou "aromático" referem-se a um sistema de anel bicí- clico ou policíclico opcionalmente substituído monocíclico ou fundido tendo as características bem conhecidas de aromaticidade, em que pelo menos um anel contém um sistema pi-elétron completamente conjugado. Tipicamente, grupos arila contêm 6 a 20 átomos de carbo- no ("C6-C2 arila") como membros de anel, preferivelmente 6 a 14 áto- mos de carbono ("C6-C14 arila") ou mais preferivelmente, 6 a 12 átomos de carbono ("C6-C12 arila"). Os grupos arila fundidos podem incluir um anel arila (por exemplo, um anel fenila) fundido a um outro anel arila ou heteroarila ou fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico satu- rado ou parcialmente insaturado, contanto que o ponto de ligação à molécula de base nos referidos sistemas de anel fundido seja um áto- mo da porção aromática do sistema de anel. Exemplos, sem limita- ção, dos grupos arila incluem fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenan- trenila, indanila, indenila e tetra-hidronaftila. O grupo arila é não substi- tuído ou substituído conforme adicionalmente descrito no presente do- cumento.
[00127] Similarmente, "heteroarila" ou "heteroaromático" referem-se a sistemas de anel monocíclicos ou fundidos bicíclicos ou policíclicos tendo as características bem conhecidas de aromaticidade que contêm o número especificado de átomos de anel e incluem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S como um membro de anel em um anel aromático.
A inclusão de um heteroátomo permite aromaticidade em anéis com 5 membros assim como anéis com 6 membros.
Tipicamente, grupos heteroarila contêm 5 a 20 átomos de anel ("heteroarila com 5-20 membros"), preferivelmente 5 a 14 átomos de anel ("heteroarila com 5-14 membros"), e mais preferivelmente 5 a 12 átomos de anel ("heteroarila de 5-12 membros"). Anéis heteroarila são ligados à molécula de base através de um átomo de anel do anel heteroaromático, de forma que a aromaticidade esteja mantida.
Sendo assim, anéis heteroarila com 6 membros podem ser ligados à molécula de base através de um átomo C do anel, enquanto anéis heteroarila com 5 membros podem ser ligados à molécula de base através de um átomo de C ou N do anel.
Os grupos heteroarila também podem ser fundidos a um outro anel arila ou heteroarila ou fundidos a um anel carbocíclico ou anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, contanto que o ponto de ligação à molécula de base nos referidos sis- temas de anel fundido seja um átomo da porção heteroaromática do sistema de anel.
Exemplos de grupos heteroarila não substituídos fre- quentemente incluem, porém não se limitam a, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, benzofurano, benzotiofeno, indol, benzimidazol, indazol, quinolina, isoquinolina, pu- rina, triazina, naftiridina e carbazol.
Em modalidades preferidas fre- quentes, grupos heteroarila com 5 ou 6 membros são selecionados a partir do grupo consistindo em anéis pirrolila, furanila, tiofenila, pirazoli- la, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, isotiazolila, tiazolila, triazolila, piri-
dinila e pirimidinila, pirazinila ou piridazinila. O grupo heteroarila é não substituído ou substituído conforme adicionalmente descrito no pre- sente documento.
[00128] As porções arila e heteroarila descritas no presente docu- mento como opcionalmente substituídas podem ser substituídas por um ou mais grupos substituintes, os quais são selecionados indepen- dentemente a menos que indicado de outra forma. O número total de grupos substituintes pode ser igual ao número total de átomos de hi- drogênio na porção arila, heteroarila ou heterociclila, até o grau em que a referida substituição faça sentido químico e a aromaticidade seja mantida no caso de anéis arila e heteroarila. Os grupos arila ou gru- pos heteroarila opcionalmente substituídos tipicamente contêm de 1 a substituintes opcionais, algumas vezes 1 a 4 substituintes opcionais, preferivelmente 1 a 3 substituintes opcionais, ou mais preferivelmente a partir de 1-2 substituintes opcionais.
[00129] Os grupos substituintes opcionais disponíveis para uso com anéis arila e anéis heteroarila incluem, porém não se limitam a: C1-Cs alquila, C2-Cg alquenila, C2-Ca alquinila, Ca-Cg cicloalquila, heterocíclila de 3-12 membros, Ce5-C12 arila e heteroarila de 5-12 membros; e halo, =O, -CN, -C(O)R“, -CO2R“, -C(O)NRR», - SR“, -SOR”, -SO2R”, -SO2NR'R”, -NO>, -NRRú”, -NR*C(O)RY, -NRXC(O)NR*RY, -NRXC(O0) OR“, -NR*SO>2R”, -NR*SO2NRYR»”, -OR“, — -OC(O)R* e -OC(O)NR'R'; onde cada Re R/ é independentemente H, C1-Cg alquila, C1-Cg acila, C2-Cg alquenila, C2-Cg alquinila, C3-Cg cicloalquila, heterociíclla de 3-12 membros, C6-C12 arila, ou heteroarila de 5-12 membros, ou RX e R podem ser tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados para formar a heterociíclila de 3-12 membros ou heteroarila de 5-12 mem- bros, cada opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, N e S(O), onde z é 0-2; cada R* e RJ é op- cionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(OJ)R', -CO2R', -C(O)NR 2, SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO>2, -NR'2, -NR'C(OJR', -NR'C(O)JNR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' e -OC(O)NR'2, em que cada R' é independentemente H, C1-C;s alquila, C1-Cg acila, C2-Cs alquenila, C2-Cg alquinila, C3-Cg cicloalquila, heterociíclla de 3-12 membros, C6-C12 arila, ou heteroarila de 5-12 membros; e cada referida C1-Cg alquila, C2-Cg alquenila, C2-Cs alquinila, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 membros, C6-C12 arila e heteroarila de 5-12 membros é opcio- nalmente substituída conforme adicionalmente definido no presente documento.
[00130] Em modalidades típicas, a substituição opcional em anéis arila, heteroarila e heterociclila inclui um ou mais substituintes, e prefe- rivelmente 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados a par- tir do grupo consistindo em halo, C1-Cg alquila, -OH, C1-Cs alcóxi, -ON, =O, -C(O)R“, -COOR”, -OC(OJ)RY, -C(O)NRR”, -NR“C(OJ)R'Y, -SR”, - SOR“, -SO2R“, -SO2NRXRY, -NO>2, -NRXRy, -NR*C(O)R»Y, -NRXC(O)NR'R”, -NRXC(O0)ORY —NR*SO2R”, -NR*SO2NRYR”, -OC(O)R“, -OC(O)NR'R”, C3-C; cicloalquila, heterociclila de 3-12 membros, Ce-C12 arila, hetero- arila de 5-12 membros, -O-(C3-Cg cicloalquil),-O-(heterociclila de 3-12 membros), -O-(C6-C12 arila) e -O-(heteroarila de 5-12 membros); onde cada R* e R) é independentemente H ou C1-Ca alquila, ou R* e RY po- dem ser tomados juntos com o N ao qual eles estão ligados para for- mar um anel heterocíiclila de 3-12 membros ou anel heteroarila de 5-12 membros, cada opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adici- onais selecionados a partir de O, N e S(O)K onde q é 0-2; e em que cada referida C1-Cs alquila, C1-Cs alcóxi, C3a-Cs cicloalquila, heterocicli- la de 3-12 membros, Cçs5-C12 arila, heteroarila de 5-12 membros, -O-(C3-C; cicloalquila),-O-(heterociclila de 3-12 membros), -O-(Ce-C12 arila) e -O-(heteroarila de 5-12 membros) que é descrito como um substituinte opcional ou é parte de RX ou RY é opcionalmente substituí- do por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, -OH, =O, C1-C.a alquila, C1-Ca alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-Cs hidroxialquila, C1-Ca alcóxi-C1-Cs alquila, -CN, -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)> e N-pirrolidinila.
[00131] “Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos incluem, po- rém não se limitam a:
H o
N O O O & à pirrol furano tiofeno . pirazol imidazol iene! Vursnita) Foterita) (pirazolita) fimidazolita)
H o o y & à & Cy OQ ? Ú isoxazol oxazol isotiazol tiazol 1,2,3-triazol lisoxazolita) (oxazolita) lizotiazolita) Itiazotita) 11,2,3-triazolita)
H o o o !” MN lo 2 4 es wW 1,3,4-triazol 1-0x3-2,3-diazol 1-0x3-2,4-diazol 1-0x3-2,5-diazol 11,3,4-triazolila) (1-0x3-2,3-diazolita) 1-0x3-2,4-diazolila) 1-0x3-2 S-diazolita) o E () Cy Cy > NaN N no 1-tia-2,3-diazol . (1-tia-2,3-diazolila) & 1-0x2-3,4-diazol 1-tia-2,4-diazol 1-tia-2,5-diazol (1-0x3-3,4-diazolila) ns (1-tia-2,4-diazolita) (1-tia-2,5-diazolita) o” C E b: (S Nn— nl N ; tetr: iridina : pirinídina 1-tia-3,4-diazol . Ltiadadiamta) CMAROlita) (piridinita) Riaanto) — fpirimidínita)
O pirazina nº (pirazinita)
[00132] Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila fundidos in- cluem, porém não se limitam a:
O O | otra E piroila 3<lpiridina pirrolla 2--pirígina fvensorriazama) — PiTelizatipinicinta teirroila, 3clpiridinita) fpirroila,2-<lpiridínita OQ S&S SL ÇÓÔ 2bjpirigi imidazols, imidazofa;! pirazolo(s, i Era een Vimidazo(4,S-blpiridínita) aaa, Giraiata a] O co O CO gerM>O gui que E aa ipiridinita) Fam
O O SOS LS N imidazo[1,2-a)piridina imidazo[1,5-alpiridina Tindntolia) Bsínita) findotínita) piridinila) Baia
CO CO DA uia, — GIRSEL juntam ss feito: vecancao! asa ras manginao) ae— : anemnnene Lscatniára Eecarinara .—.—
LO E SS
Fe “NN e à nº bh pinsctaN aa! áira Biridol2, d-bloirazina viridel3,STigirtiana tpirido(2,3-d)pirimicinita) tpirídol2,3-blpirasinita) toiridela, -tleiraninta) “A ? * 2 k, 7 Erimiaslt e siprimnia) Girenneia o alprenane) Terensefa Saloinmann)
[00133] Um grupo "arilalquila" refere-se a um grupo arila conforme descrito no presente documento o qual é ligado à molécula de base através de um alquileno ou ligante similar. Os grupos arilalquila são descritos pelo número total de átomos de carbono no anel e ligante. Sendo assim, um grupo benzila é um grupo Cr;-arilalquila e uma fenile- tila é uma Cs-arilalquila. Tipicamente, os grupos arilalquila contêm 7-16 átomos de carbono ("C7-C'16 arilalquila"), em que a porção arila contém 6-12 átomos de carbono e a porção alquileno contém 1-4 áto- mos de carbono. Os referidos grupos também podem ser representa- dos como -C1-Ca alquileno-Ce-C12 arila.
[00134] "“Heteroarilalquila" refere-se a um grupo heteroarila como descrito acima que é ligado à molécula de base através de um ligante alquileno, e difere da "arilalquila" no que pelo menos um átomo de anel da porção aromática é um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S. Os grupos heteroarilalquila são algumas vezes descritos no presen- te documento de acordo com o número total de átomos não hidrogênio (isto é, átomos de C, N, S e O) no anel e ligante combinados, excluin- do grupos substituintes. Sendo assim, por exemplo, piridinilmetila pode ser referida como uma "C;"-heteroarilalquila. Tipicamente, grupos he- teroarilalquila não substituídos contêm 6-20 átomos não hidrogênio (incluindo átomos de C, N, S e O), em que a porção heteroarila tipica- mente contém 5-12 átomos e a porção alquileno tipicamente contém 1-4 átomos de carbono. Os referidos grupos também podem ser re-
presentados como -C1-C, alquileno-heteroarila de 5-12 membros.
[00135] Similarmente, "arilalcóxi" e "heteroarilalcóxi" referem-se a grupos arila e grupos heteroarila, ligados à molécula de base através de um ligante heteroalquileno (isto é, -O-alquileno-), em que os grupos são descritos de acordo com o número total de átomos não hidrogênio (isto é, átomos de C, N, S e O) no anel e ligante combinados. Sendo assim, grupos -O-CH>-fenila e -O-CH>-piridinila seriam referidos como grupos Cs-arilalcóxi e Cg-heteroarilalcóxi, respectivamente.
[00136] Onde um grupo arilalquila, arilalcóxi, heteroarilalquila ou heteroarilalcóxi é descrito como opcionalmente substituído, os substi- tuintes podem estar em qualquer uma dentre a porção ligante divalen- te ou a porção arila ou heteroarila do grupo. Os substituintes opcio- nalmente presentes na porção alquileno ou heteroalquileno são os mesmos que aqueles descritos acima para grupos alquila ou grupos alcóxi em geral, enquanto os substituintes opcionalmente presentes na porção arila ou heteroarila são os mesmos que aqueles descritos aci- ma para grupos alquila ou grupos heteroarila em geral.
[00137] "“Hidróxi" refere-se a um grupo OH.
[00138] "“Acilóxi" refere-se a um grupo monovalente -OC(O)alquila, em que a porção alquila tem o número especificado de átomos de car- bono (tipicamente C1-Cg, preferivelmente C1-C6 ou C1-Ca4) que são op- cionalmente substituídos por grupos adequados para alquila. Sendo assim, C1-Ca acilóxi inclui um substituinte -OC(O)C1-Ca alquila, por exemplo, -OC(O)CHs.
[00139] "“Acila" refere-se a um grupo monovalente -C(O)alquila, em que a porção alquila tem o número especificado de átomos de carbono (tipicamente C1-Cg, preferivelmente C1-C6 ou C1-C4) e pode ser opcio- nalmente substituída por grupos adequados para alquila, por exemplo, por F, OH ou alcóxi. Sendo assim, -C(O)C1-C. alquila opcionalmente substituída inclui grupos acila não substituídos, tais como -C(O)CHz3
(isto é, acetila) e -C(O)CH2CH; (isto é, propionila), assim como grupos acila substituídos tais como -C(O)CF3 (trifluoroacetila), -C(O)CH2OH (hidroxiacetila), -C(O)CH20CH;3 (metoxiacetila), -C(O)CF2H (difluoroa- cetila), e similares.
[00140] "“Acilamino" refere-se a um grupo monovalente, -NHC(O)al- quila ou -NRC(O)alquila, em que a porção alquila tem o número espe- cificado de átomos de carbono (tipicamente C1-Cs, preferivelmente C1-C6 ou C1-C4) e é opcionalmente substituída por grupos adequados para alquila. Sendo assim, C1-Ca acilamino inclui um substituinte — NHC(O0)C1-Ca alquila, por exemplo, -NHC(O)CHs.
[00141] "“Arilóxi" ou "heteroarilóxi" referem-se a O-arila ou O-hetero- arila opcionalmente substituída, em cada caso onde arila e heteroarila são conforme adicionalmente definidas no presente documento.
[00142] —"“Arilamino" ou "heteroarilamino" referem-se a uma -NH-arila, - NR-arila, -NH-heteroarila ou -NR-heteroarila opcionalmente substituí- da, em cada caso onde arila e heteroarila são conforme adicionalmen- te definidas no presente documento e R representa um substituinte adequado para uma amina, por exemplo, um grupo alquila, acila, car- bamoíla ou sulfonila, ou similar.
[00143] "Ciano" refere-se a um grupo -C=N.
[00144] "“Amino não substituído" refere-se a um grupo -NH2. Onde o amino é descrito como substituído ou opcionalmente substituído, o termo inclui grupos da forma -NR*R”, onde cada ou R* e RY é inde- pendentemente H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, acila, tioacila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, arilalguila ou hete- roarilalquila, em cada caso tendo o número especificado de átomos e opcionalmente substituídos conforme descrito no presente documento. Por exemplo, "alquilamino" refere-se a um grupo —-NR*R», em que um de R* e Ry é uma porção alquila e o outro é H, e "dialquilamino" refere- se a -NR“R' em que ambos de R* e RY são porções alquila, onde as porções alquila tendo o número especificado de átomos de carbono (por exemplo, -NH-C1-Ca alquila ou —-N(C1-Ca alquila)2). Tipicamente, os substituintes alquila em aminas contêm 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono, ou mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. O termo também inclui formas em que Re R» são tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos para formar um anel heterociclila de 3-12 membros ou heteroarila de 5-12 membros, cada um dos quais pode sozinho ser opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento para anéis hete- rociclila ou anéis heteroarila, e os quais podem conter 1 a 3 heteroá- tomos adicionais selecionados a partir de N, O e S(O). onde x é 0-2 como membros de anel, contanto que os referidos anéis não conte- nham dois átomos de oxigênio contíguos.
[00145] "“Halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo (F, CI, Br, 1). Preferivelmente, halo refere-se a flúor ou Cloro (F ou Cl).
[00146] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, mas não precisa ocor- rer, e a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos onde ele não ocorre.
[00147] Os termos "opcionalmente substituído" e "substituído ou não substituído" podem ser usados de forma intercambiável para indi- car que o grupo específico sendo descrito não pode ter substituintes não hidrogênio (isto é, não substituídos), ou o grupo pode ter um ou mais substituintes não hidrogênio (isto é, substituídos). Se não especi- ficado de outra forma, o número total de substituintes que pode estar presente é igual ao número de átomos de H presentes na forma não substituída do grupo sendo descrito. O local onde um substituinte op- cional é ligado através de uma ligação dupla, tal como um substituinte oxo (=O), o grupo ocupa duas valências disponíveis, de forma que o número total de outros substituintes que são incluídos é reduzido por dois.
[00148] Frequentemente, grupos opcionalmente substituídos são substituídos por 1 ou mais substituintes independentemente selecio- nados a partir da lista de substituintes opcionais. Em algumas modali- dades, grupos opcionalmente substituídos são substituídos por 1, 2,3, ou mais do que 3 substituintes independentemente selecionados a partir da lista de substituintes opcionais. Por exemplo, um grupo alquila descrito como opcionalmente substituído por R* significa que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais R* substituintes in- dependentemente selecionados a partir da lista de substituintes R* providos para o grupo alquila. Onde se faz necessária, a descrição de um grupo opcionalmente substituído no presente documento pode ser revisada para mostrar que o grupo é opcionalmente substituído por 1 ou mais dos substituintes indicados. No caso onde substituintes opcio- nais são selecionados a partir de uma lista de alternativas, os grupos selecionados são independentemente selecionados e podem ser os mesmos ou diferentes.
[00149] Ao longo da divulgação, será compreendido que o número e natureza de grupos substituintes opcionais será limitado até o grau que as referidas substituições façam sentido químico.
[00150] Em um aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (1):
NOS R | TA, So (RIA. » O P Os o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00151] AéNoucCH;
[00152] R'éH F,Cl CN, Cr-C2 alquila, C1-C2 fluoroalquila ou C1-C2 alcóxi, onde cada referida C1-C> alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º;
[00153] UéNR2ouCR:;
[00154] VéNou CRº quando U é NR?; e
[00155] VéNRº quando U é CR?;
[00156] XéCRºoun;
[00157] YéCR?ouN;
[00158] ZéCRôoun;
[00159] R?ºeRisãoH, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, Ca-Cg ci- cloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcional- mente substituída por R2';
[00160] Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi, C1-C4 fluoroalcóxi, C(O)Rº, C(O)NRº>2, C3-Cg cicloalquila ou heterocicli- la de 3-6 membros, onde cada referidaC1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º, cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º, Rº é C1-C> alquila, e cada Rº é in- dependentemente H ou C1-C> alquila; e
[00161] RºéH, C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada refe- rida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º: ou
[00162] R? pode ser tomado em conjunto com R$, ou R3 pode ser tomado em conjunto com R$, para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecio- nado a partir de NR2, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R2';
[00163] RºéH,F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF;
[00164] R'eRºsãoindependentemente H, F, Cl, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[00165] —Rºé H, OH, NH2o, NHCH3 ou N(CH3)2;
[00166] cada R'"º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00167] QéNRI!0rO;ou
[00168] Qé CR!?PR'3, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocí- clico de 4-6 membros contendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R*º;
[00169] R"º é H, CrCa alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR, SO2NR'!SR'6, COR”, COOR”?” ou CONR'ºR"º, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º, SO2R!%4, SO2NR'!SR'6, COR”, COOR"”? ou CONR'!8R'º;
[00170] Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00171] cadaR'**eR'º é independentemente H ou CHsz;
[00172] Ré C1r-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C3a-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cs8 cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2?*;
[00173] cadaR'eR" é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00174] cada Rº é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C> flu- oroalcóxi, CN, NR22R23, C3-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 mem- bros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 mem-
bros é opcionalmente substituída por R2*;
[00175] “cada R?' é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[00176] cadaR?*eR?* é independentemente H, C1-C3 alquila, C1-C3 fluoroalquila, C3-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-C;3 alquila e C1-C3 fluoroalquila é opcionalmente ainda substituída por OH, C1-C2 alcóxi ou C1-C2 fluoroalcóxi e cada referida C3-C; cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente ain- da substituída por F, OH, C1-C2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcó- xi ou C1-C>2 fluoroalcóxi; ou
[00177] RºeR? podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, onde referido anel é opcionalmente substituído por F, OH, C1-C2 alqui- la, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C2 fluoroalcóxi;
[00178] Rº é H, Cr-Ca alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR”, SO2NR?6R?”, COR?, COOR? ou CONR22R%*;
[00179] “Rºé C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00180] cada R?6eR?” é independentemente H ou CHsz;
[00181] Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- da C1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)>;
[00182] cada R? e Rº é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoro- alcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CHs3)2;
[00183] méo, 1lou?2;
[00184] né0,1,2,3ou4;
[00185] pé1i,2o0u3dje
[00186] qgé0o,1,2o0u3;
[00187] emqueasoma dep eq é um inteiro de 1 a4.
[00188] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (Il):
NS R Ted, o “o Ro O Os ET ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00189] R'éH,F, CI, CN, C1-C>2 alquila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R?º;
[00190] UéNR2ouCR:;
[00191] VéNouCRº quando U é NR?; e
[00192] VéNR”º quando U é CR?;
[00193] XéCRôoun;
[00194] YéCR'ouNn;
[00195] ZéCRioun;
[00196] RºeRisãoH, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, Ca-Cg ci- cloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcional- mente substituída por R2';
[00197] Rºé H, CC, alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2;
[00198] RºéH,C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada refe- rida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R20;
[00199] RºéH,F, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
[00200] R”eR são independentemente H, F, CI, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[00201] Rºé H, OH, NHo, NHCH3 ou N(CH3)2;
[00202] cada R"º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00203] QéNRI!o0rO;ou
[00204] Qé CR!?PR'3, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocí- clico de 4-6 membros contendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituída por R'º;
[00205] R"º é H, CrCa alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR, SO2NR'*SR'6, COR!!, COOR*? ou CONR!8R'9;
[00206] “R"ºé C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00207] cadaR'*eR'º é independentemente H ou CHsz;
[00208] “R'7 é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-C4 alquila e C1-C4a fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º;
[00209] cada R'º e R"º é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00210] cada Rºº é independentemente OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 flu- oroalcóxi, CN ou NR2R?3;
[00211] cada Rº?º é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituída por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[00212] cadaR?” e Rº* é independentemente H, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou
[00213] Rº e R”º podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, que é opcionalmente substituído por F ou OH;
[00214] né0,1,2,3ou4;
[00215] pé1i,2o0u3dje
[00216] gé0o,1,20u3;
[00217] emqueasoma de pe q é um inteiro de 1 a4.
[00218] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (Ill): NOS « | O,
R E
N RIO d " tO/ q (111) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00219] R'éH,F, CI, CN, C1-C>2 alquila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R?º;
[00220] UéNR2ouCR:;
[00221] VéNouCR quando U é NR? e
[00222] VéNRº quando U é CR?;
[00223] XéCRºoun;
[00224] YéCR'ouN;
[00225] ZéCRioun;
[00226] Rº?eRisãoH, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, Ca-Cg ci- cloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcional- mente substituída por R2?';
[00227] Rº é H, CrCa alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituída por R2º;
[00228] RºéH, CC, alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- da C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º;
[00229] RºéH,F,CI, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
[00230] R”eRsão independentemente H, F, CI, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[00231] —“Rºé H, OH, NH2o, NHCH3 ou N(CH3)2;
[00232] cada R"º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00233] QéNR!!o0rO;ou
[00234] Qé CR!?PR'3, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocí- clico de 4-6 membros contendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R'º;
[00235] R" é H, CrCa alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR", SO2NR'*SR'6, COR!!, COOR*? ou CONR!8R'9;
[00236] Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00237] “cadaR'*eR'º é independentemente H ou CHsz;
[00238] “Ré Cr-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida
C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º;
[00239] cada Re R" é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-C4 fluoroalquila, onde cada referidaC1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalqui- la é opcionalmente substituída por R2º;
[00240] cada Rºº é independentemente OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 flu- oroalcóxi, CN ou NR22R?3;
[00241] cada R?º é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2;
[00242] cadaR?” e Rº é independentemente H, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou
[00243] RºeR? podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, o qual é opcionalmente substituído por F ou OH;
[00244] né0,1,2,3ou4;
[00245] pé1i,2o0u3dje
[00246] qgé0o, 1,20u3;
[00247] emqueasoma dep eq é um inteiro de 1 a4.
[00248] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (IV):
NOS R de, Re é O RI » O / (RO) (Se U—vy VW ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00249] R'éH,F, CI, CN, C1-C2 alquila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R?º;
[00250] UéNR2ouCR:;
[00251] VéNou CR quando U é NR?; e
[00252] VéNRº quando U é CR?;
[00253] XéCRºoun;
[00254] YéCR? ouN;
[00255] ZéCRôouNn;
[00256] R?ºeRisãoH, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, Ca-Cg ci- cloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcional- mente substituída por R2';
[00257] RºéH, CC. alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º; e
[00258] RºéH,C1-C,a alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada refe- ridaC1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º: ou
[00259] — R? pode ser tomado em conjunto com R$, ou R3 pode ser tomado em conjunto com R$, para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecio- nado a partir de NR2, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R?';
[00260] RºéH,F, CI, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
[00261] R'eRºsãoindependentemente H, F, Cl, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[00262] —“Rºé H, OH, NHo, NHCH3 ou N(CH3)2;
[00263] cada R"º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[002684] QéNRI!o0rO;ou
[00265] Qé CR!?PR'3, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocí- clico de 4-6 membros contendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R'º;
[002668] R"º é H, CrCa alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR, SO2NR'*SR'6, COR!7, COOR"”? ou CONR!8R'º;
[00267] R"ºé C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00268] cadaR'*eR'º é independentemente H ou CHsz;
[00269] “Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- daC1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R20;
[00270] cada Re R" é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00271] cada Rº é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C> flu- oroalcóxi, CN ou NR2R?3;
[00272] “cada R?' é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[00273] cadaR?” e Rº é independentemente H, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou
[00274] Rº e Rº podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, o qual é opcionalmente substituído por F ou OH;
[00275] Rº é H, CrCa alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR”, SO2NR?6R2”, COR?8, COOR?8 ou CONR2ºR*;
[00276] Rºé C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00277] cadaR?6eR” é independentemente H ou CHsz;
[00278] Rºé C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- da C1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)>;
[00279] cada Rº e Rº é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoro- alcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CHs3)2;
[00280] méo, 1lou?2;
[00281] né0,1,2,3ou4;
[00282] pé1i,2o0u3dje
[00283] qgé0o, 1,20u3;
[00284] em que asoma dep eq é um inteiro de 1 a4.
[00285] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (V):
NOS R | dO,
SS A (RO), U—V Oo VW) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00286] R'éH,F, CI, CN, C1-C> alquila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R?º;
[00287] UéNR2ouCR:;
[00288] VéNouCRº quando U é NR?;e
[00289] VéNR” quando U é CR?;
[00290] XéCRºoun;
[00291] YéCR'ounN;
[00292] ZéCRôoun;
[00293] Rº?eRisãoH, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, Ca-Cg ci- cloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcional- mente substituída por R2';
[00294] Rºé H, Cr-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituída por R2º: e
[00295] RºéH, C1-C,a alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada refe- ridaC1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º: ou
[00296] R? pode ser tomado em conjunto com Rº, ou Rº pode ser tomado em conjunto com R$, para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecio- nado a partir de NR2, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R?';
[00297] RºéH,F,Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
[00298] R”eRºsãoindependentemente H, F, Cl, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[00299] —Rºé H, OH, NH, NHCH3 ou N(CH3)2;
[00300] cada R'"º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou
C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00301] QéNR!!o0rO;ou
[00302] Qé CR!?PR'3, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocí- clico de 4-6 membros contendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R'º;
[00303] R" é H, CrCa alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR, SO2NR'*SR'6, COR!!, COOR*? ou CONR!8R'9;
[00304] “Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00305] “cadaR'*eR'º é independentemente H ou CHsz;
[00306] “Ré Cr-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-C4 alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º;
[00307] cada Re R" é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00308] cada Rº é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C> flu- oroalcóxi, CN ou NR2R?3;
[00309] “cada R?' é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[00310] cadaR?* e R*º é independentemente H, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou
[00311] Rº e R* podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, que é opcionalmente substituído por F ou OH;
[00312] Rº é H, CrCa alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR”, SO2NR?6R?”, COR?, COOR? ou CONR22R%*;
[00313] “RºPé C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00314] cada R?6eR” é independentemente H ou CHsz;
[00315] “Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- da C1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)>;
[00316] cada R? e Rº é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoro- alcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CHs3)2;
[00317] méo, 1lou?2;
[00318] né0,1,2,3ou4;
[00319] pé1i,2o0u3dje
[00320] qgé0o, 1,20u3;
[00321] em que a soma de pe q é um inteiro de 1 a 4.
[00322] — Em modalidades frequentes de fórmula (IV) e fórmula (V), R? é tomado em conjunto com R$, ou Rô é tomado em conjunto com R$, pa- ra formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente conten- do um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR2º, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R2*.
[00323] Em algumas modalidades, os compostos de fórmulas (1) a (V) têm a estereoquímica absoluta conforme mostrado em uma das fórmulas (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D); (II-A), (II-B), (II-C) ou (II-D); (III-A), (I1I-B), (I1I-C) ou (III-D); (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IV-D); e (V-A), (V-B), (V-C) ou (V-D): y E E a AE, ÃO, no O Ro, & Sã ex) ' O RICA , tO/ (HA) » (V-A) (-B)» (VB)
NO ” NÓS ” SA, SA, A » O A » SS. RI d us . RITOGA a (FC) (V-C) (FD): (V-D) em que A na Fórmula (I-A) a (I-D) é N ou CH; A na Fórmula (II-A) a (Il- D) é substituído por N; A na Fórmula (III-A) a (III-D) é substituído por CH; A na Fórmula (IV-A) a (IV-D) é substituído por N; e A na Fórmula (V-A) a (V-D) é substituído por CH; ou um sal farmaceuticamente acei- tável de um dos anteriores.
[00324] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (1) também é aplicável aos com- postos de fórmulas (1I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D).
[00325] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (Il) também é aplicável aos com- postos de fórmulas (II-A), (1I-B), (I1I|-C) ou (1II-D).
[00326] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (III) também é aplicável aos com- postos de fórmulas (III-A), (I1I-B), (III-C) ou (1II-D).
[00327] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (IV) também é aplicável aos compostos de fórmulas (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IV-D).
[00328] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (V) também é aplicável aos com- postos de fórmulas (V-A), (V-B), (V-C) ou (V-D).
[00329] Em compostos de fórmula (1), A é N ou CH. Em algumas modalidades, A é N. Em outras modalidades, A é CH.
[00330] Em compostos de fórmula (1), R' é H, F, Cl, CN, C1-C> al- quila, C1-C2 fluoroalquila ou C1-C2 alcóxi, onde cada referida C1-C> al- quila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, R' é F ou Cl. Em algumas das referidas moda- lidades, R' é F. Em algumas das referidas modalidades, R' é CI.
[00331] Em compostos de fórmula (1), U é NR? ou CR?; Vé N ou CRº quando U é NR?; e
[00332] Vé NR” quandoU é CR?. Em algumas modalidades, U é NR? e Vé N ou CRº. Em algumas das referidas modalidades, U é NR? e V é CR. Em algumas das referidas modalidades, U é NR&e VéÉ N. Em algumas modalidades, U é CR e V é NRº.
[00333] Em compostos de fórmula (1), X é CRº ou N. Em algumas modalidades, X é CRº. Em algumas modalidades, X é N.
[00334] Em compostos de fórmula (1), Y é CR' ou N. Em algumas modalidades, Y é CR”. Em algumas modalidades, Y é N.
[00335] Em compostos de fórmula (1), Z é CRê ou N. Em algumas modalidades, Z é CRº. Em algumas modalidades, Z é N.
[00336] Em modalidades frequentes de fórmula (1), X é CR$, Y é CR eZéCRE. Em outras modalidades de fórmula (1), pelo menos um de X, Ye ZéN.
[00337] Em algumas modalidades de fórmula (1), RR e Rº são H, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, C3-Ca cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2'.
[00338] Em algumas das referidas modalidades, R2 e Rº são H, C1-Cs5 alquila ou C1-Cs5 fluoroalquila, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em outras re- feridas modalidades, R? e Rº são C3-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º.
[00339] Em algumas modalidades de fórmula (1), R? é C1-Cs alquila ou C1-Cs fluoroalquila, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoro-
alquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades de fórmula (1), R$ é C1-Cs alquila ou C1-Cs fluoroalquila, onde cada re- ferida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º.
[00340] Em algumas modalidades de fórmula (1), Rº é H, C1-C.a al- quila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi, C1-Ca fluoroalcóxi, C(O)Rº, C(O)NRP2, C3-Cg cicloalquila ou heterocíclila de 3-6 membros; onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituída por R?º, cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2!, Rº é C1-C> alquila, e cada Rº é independentemente H ou C1- C> alquila.
[00341] Em algumas das referidas modalidades, Rº é H, C1-Ca al- quila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoro- alcóxi é opcionalmente substituído por R2º Em algumas das referidas modalidades, Rº é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada refe- ridaC1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2ºº. Em algumas das referidas modalidades, Rºº é OH. Em outras referidas modalidades, R?º é C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º.
[00342] Em outras referidas modalidades, Rº é C(O)Rº ou C(O)NRº>, onde Rº é C1-C> alquila, e cada Rº é independentemente H ou C1-C> al- quila. Em ainda outras referidas modalidades, Rº é C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º*.
[00343] Em algumas modalidades de fórmula (1), Rº é H, C1-C.« al- quila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º.
[00344] Em outras modalidades de fórmula (1), R? pode ser tomado em conjunto com Rº, ou Rº pode ser tomado em conjunto com R$, para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente conten- do um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR2, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R2.
[00345] Em algumas modalidades de fórmula (1), R?2 é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a par- tir de NR, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcio- nalmente substituído por R?º. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém O como um heteroátomo adicional. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém NR2?º como um heteroátomo adicional.
[00346] Em algumas modalidades de fórmula (1), R$ é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a par- tir de NR, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcio- nalmente substituído por Rºº. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém O como um heteroátomo adicional. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém NR2?º como um heteroátomo adicional.
[00347] Em compostos de fórmula (1), Rº é H, F, Cl, CN, CH, CHF, CHF2 ou CF3. Em algumas modalidades, Rº é F ou Cl. Em algumas das referidas modalidades, Rº é F. Em algumas das referidas modali- dades, Rº é Cl. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modali- dades, Rº é CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3.
[00348] Em compostos de fórmula (1), R' e Rê são independente- mente H, F, CI, CN, C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada referida C1-C>2 alquila, C1-C2 fluoroalqui-
la, C1-C2 alcóxi e C1-C2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R' é H. Em algumas das referidas modalidades, Rº é H. Em algumas das referidas modalida- des, R' e R$ são H.
[00349] Em compostos de fórmula (1), Rº é H, OH, NH2o, NHCH3 ou N(CH3)2. Em modalidades preferidas de fórmula (1), Rº é OH.
[00350] Em compostos de fórmula (1), cada R'º é independente- mente F, CN, C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, n é O e R'º está ausente. Em outras moda- lidades, n é 1 ou 2 e R'º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2e RI é in- dependentemente F ou CH.
[00351] Em algumas modalidades de fórmula (1), Qé NR ou O. Em algumas modalidades, Q é O. Em algumas modalidades, Q é O, p é 2egé1. Em algumas das referidas modalidades, n é 0 e R'º está ausente.
[00352] — Em outras modalidades de fórmula (1), Q é NR". Em algu- mas modalidades, Q é NR, pé 2e gé 1. Em algumas das referidas modalidades, R'º é SOXR'*. Em outras referidas modalidades, R*º é COR”, Em algumas das referidas modalidades, n é 0 e R'º está au- sente.
[00353] “Em algumas modalidades de fórmula (1), Q é CR!?PR"?, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros con- tendo NR? ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R'º. Em algumas das referidas modalidades, n é O e R'º está ausente.
[00354] — Em compostos de fórmula (1), Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, SO2XR!4, SOaNR'SR'6, COR”, COOR”? ou CONR'ºR"º,
onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º, SOR, SO2WNR'R'6, COR”, COOR” ou CONR'8R'º,
[00355] Em algumas modalidades, R'* é SO2XR'!*. Em outras moda- lidades, R' é COR”. Em ainda outras modalidades, R'* é C1-Ca alqui- la ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluo- roalquila é opcionalmente substituída por R2º, SO2R!%4, SO2aNR!SR'6, COR'7, COOR'? ou CONR'ºR'!º. Em algumas das referidas modalida- des, R'* é C1-Ca alquila substituída por SO2R** ou COR”. Em algu- mas das referidas modalidades, R'* é C1-Ca alquila substituída por R2º.
[00356] Em compostos de fórmula (1), Rºº é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R'* é C1-Ca alquila. Em al- gumas das referidas modalidades, R** é C1-C2 alquila. Em algumas modalidades, R** é C1-Ca fluoroalquila. Em algumas das referidas mo- dalidades, R** é C1-C>2 fluoroalquila. Em modalidades específicas, R*º é CH3 ou CoHs.
[00357] Em compostos de fórmula (|), cada R'º e R'º é independen- temente H ou CH.
[00358] “Em compostos de fórmula (1), R'7 é C1-Ca alquila, C1-Ca flu- oroalquila, C3-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R?º e cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalida- des, R'7 é C1-Ca4 alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, R"” é C3-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º.
[00359] — Em compostos de fórmula (|), cada R'º e R'º é independen- temente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida
C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º.
[00360] Em compostos de fórmula (1), cada Rºº é independente- mente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoroalcóxi, CN, NR2R?, C3-Csa ciclo- alquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cg ci- cloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2!.
[00361] Em algumas modalidades, cada R?º é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN ou NR22R??. Em algumas das referidas modalidades, Rºº é OH. Em algumas das referidas modalida- des, R2º é OH, C1-C2 alcóxi ou NR22R?. Em algumas das referidas modalidades, R2?º é OH. Em algumas modalidades, R2º é C3-Cg cicloal- quila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cs ciclo- alquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2.
[00362] Em compostos de fórmula (1), cada Rº?º é independente- mente F, OH, CN, NR2R, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3).. Em algumas modalida- des, cada R?' é independentemente F, OH ou C1-C. alquila.
[00363] Em algumas modalidades de fórmula (1), cada Rº e R3 é independentemente H, C1-C3 alquila, C1-C3 fluoroalquila, C3-Cs cicloal- quila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-C;3 alquila e C1-C3 fluoroalquila é opcionalmente ainda substituída por OH, C1-C2 alcóxi ou C1-C2 fluoroalcóxi e cada referida C3-Cs cicloalquila e hetero- ciclila de 3-6 membros é opcionalmente ainda substituída por F, OH, C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi.
[00364] Em algumas das referidas modalidades, cada Rº??º e R3 é independentemente H, C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila. Em algu- mas das referidas modalidades, cada R??º e R?º é independentemente
H, C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila.
[00365] Em algumas modalidades de fórmula (1), R2? e R?º podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es- tão ligados para formar um anel azetidinila, onde referido anel é opcio- nalmente substituída por F, OH, C1-C2> alquila, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi. Em algumas das referidas modali- dades, R2? e R2? podem ser tomados em conjunto com o átomo de ni- trogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, o qual é opcionalmente substituído por F, OH ou C1-C> alquila.
[00366] Em compostos de fórmula (1), R2º é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, SO2R2?, SO2NR26R?/, COR, COOR? ou CONR2Rº*, Em algumas modalidades, R?º* é H ou C1-Ca alquila. Em algumas mo- dalidades, R?º é H ou C1-C> alquila.
[00367] Em compostos de fórmula (1), Rº?ºº é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R?º é C1-C> alquila.
[00368] “Em compostos de fórmula (I), cada R?º e R”' é independen- temente H ou CH.
[00369] Em compostos de fórmula (1), Rº?$ é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Em algumas modalidades, R?º é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por OH ou C1-C2 alcóxi. Em algu- mas modalidades, Ré C1-C> alquila.
[00370] Em compostos de fórmula (|), cada R?º e Rºº é independen- temente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca4 alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Em al- gumas modalidades, cada R2º e Rºº é independentemente H ou C1-Ca alquila onde cada referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por OH ou C1-C> alcóxi. Em algumas modalidades, cada R?º e Rºº é independentemente H ou C1-C> alquila.
[00371] Em compostos de fórmula (1), m é O, 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 2.
[00372] Em compostos de fórmula (1), né 0, 1,2, 3 ou 4. Em algu- mas modalidades, n é 0 e R'º está ausente. Em algumas modali- dades, né 1 ou 2.
[00373] Em compostos de fórmula (I), p é 1, 2 ou 3; em que a soma de p e q é um inteiro de 1 a 4. Em algumas modalidades, p é 2. Em outras modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, a soma de p e q é um inteiro de 1 a 3.
[00374] Em compostos de fórmula (1), q é 0, 1, 2 ou 3; em que a soma de p e q é um inteiro de 1 a 4. Em algumas modalidades, q é 1. Em outras modalidades, q é 0. Em algumas modalidades, a soma de peqé um inteiro de 1 a 3.
[00375] Em algumas modalidades, p é 2e qé 1. Em outras moda- lidades, pé 1e gqé 1. Em outras modalidades, pé 1e géO0. Em mo- dalidades adicionais, a soma de p e q é um inteiro de 1 a3.
[00376] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (1), (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferi- velmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das se- guintes características: A é N, R' é Cl) UÉ NR? e V é CR%; R? é C1-C5s alquila; ou R? é i-C3aH;7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-C,a alquila é opcionalmente substituída por Rº, onde Rº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2; X é CR6; Rº é | Y é CRI, RM ÉH; Z é CR*; Rº é H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR"), onde R*º é SOR!* ; RA é C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00377] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (1), (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferi-
velmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das se- guintes características: A é N; R' é CI Ué CRº e Vé NR5; Rº é C1-Cs alquila; ou Rô é i-CaH;7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º, onde Rºº é OH; X é CR6; Rº é F; Yé CR; RN é H;Zé CR8; RR é H; Rº é OH; Qé O; ou Q é NR'!, onde R*! é SO2R!*; Ré C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé
1.
[00378] Em uma modalidade preferida, a invenção provê um com- posto de fórmula (1), (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que: A é N, RU é CI; U é NR%; R? é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; V é CR; Rº é C1-Ca alquila opcionalmen- te substituída por Rºº, onde Rº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OHX(CHs)2; X é CR; Rº é F; Yé CRI; RN é H; Zé CR8; R$ é H; Rºé OH; Qé O; né 0 e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00379] Em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um composto de fórmula (1), (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que: A é N, RN é CI) UÉ NR; RR é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; V é CR; Rº é C1-Ca alquila opcionalmen- te substituída por Rºº, onde Rº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OHX(CHs)2; X é CR; Rº é F; Yé CRI; RN é H; Zé CR8; R$ é H; Rºé OH; Q é NR'!, onde R*! é SO2R!*; RU é C1-Ca alquila; n é 0 e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00380] Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (1), (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é N; RN é CI; U é NR?; R? é C1-Cs5 al- quila; ou R? é i-CaH;7; V é CR; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substi- tuída por R2º, onde R2?º é OH; ou Rº é CH(OH)CH;3 ou C(OH)(CH3)2; X é CR; R$ é F; Yé CRI; RM é H; Zé CR8; R& 6 H; Rº É OH; QÉ O; né O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00381] Em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um composto de fórmula (1), (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que: A é CH; R' é Cl; UÉ NR3; RR é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; V é CR; Rº é C1-Ca alquila opcionalmen- te substituída por R2º, onde Rº?ºº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2; X é CRô; Rº é F; Yé CRI; RM ÉH; Zé CR&; RE é H; Rº é OH; Q é NR", onde R** é SO2R'*; Ré C1-Ca alquila; n é 0 e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00382] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (1), (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferi- velmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das se- guintes características: A é CH; R' é CI; U é CRº e V é NR5; Rº é C1-Cs alquila; ou Rº é i-CaH;; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º, onde Rºº é OH; Xé CR$; R$ é F; Y é CR; RN é H; Zé CR8; Ré H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR", onde R"' é SO2R!*; RI é C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00383] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (1) também é aplicável aos com- postos de fórmulas (II)-(XIl) que não são inconsistentes com o referido aspecto ou modalidade.
[00384] “Em compostos de fórmula (II), R' é H, E, Cl, CN, C1-C> al- quila ou C1-C> fluoroalquila, onde cada referida C1-C> alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas moda- lidades, R' é F ou Cl. Em algumas modalidades, R' é F. Em algumas modalidades, R' é CI.
[00385] — Em compostos de fórmula (11), X é CRº ou N. Em algumas modalidades, X é CRº. Em algumas modalidades, X é N.
[00386] Em compostos de fórmula (II), Y é CR” ou N. Em algumas modalidades, Y é CR”. Em algumas modalidades, Y é N.
[00387] Em compostos de fórmula (II), Z é CR ou N. Em algumas modalidades, Z é CRº. Em algumas modalidades, Z é N.
[00388] Em modalidades frequentes de fórmula (11), X é CR$, Y é CR" e Zé CRê. Em outras modalidades de fórmula (II), pelo menos um de X, Ye Zé N.
[00389] “Em compostos de fórmula (II), U é NR? ou CR%; Vé N ou CRº quando U é NR?; e V é NRº quando U é CRº. Em algumas moda- lidades, U é NR e Vé N ou CRº. Em algumas das referidas modali- dades, U é NR? e Vé CRº. Em algumas das referidas modalidades, U é NRRe VÉ N. Em outras modalidades, U é CRêº e V é NRº.
[00390] Em algumas modalidades de fórmula (Il), U É NRAe Ré H, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, C3-Ca cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2'.
[00391] Em compostos de fórmula (II), R? e R$ são H, C1-Cs alquila, C1-Cs5 fluoroalquila, C3a-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º e cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2*.
[00392] Em algumas das referidas modalidades, R? é C1-Cs alquila ou C1-Cs fluoroalquila, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoro- alquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R? é C1-C5 alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R2º é OH. Em modalidades específicas, R2? é CH3, CoHs, n-CaH7, i-CaH7, n-CaHa, s-CaHs, i-CaHs, t- CaHo, CHF2 ou CH2CHF»> (isto é, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, difluorometila ou difluoroetila), cada opcionalmente substituída por R2º. Em modalidades específicas, R? é isopropila ou terc-butila. Em modalidades específicas, R? é iso- propila (i-C3aH;) Em algumas modalidades, R? é C1-Cs alquila ou C1-Cs5 fluoroalquila opcionalmente substituída por R2º onde Rºº é OH.
[00393] Em outras modalidades, R? é C3-Cs cicloalquila ou heteroci- clila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cg cicloalquila e heteroci- clila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º. Em algu- mas das referidas modalidades, R? é heterociclila de 3-6 membros op- cionalmente substituída por R2º. Em modalidades específicas, Rº é oxetan-3-ila ou azetidin-3-ila, cada opcionalmente substituída por R2º. Em modalidades específicas, R? é oxetan-3-ila. Em outras modalida- des, R? é C3-Cg cicloalquila, onde a referida C3-Cg cicloalquila é opcio- nalmente substituída por R?º. Em algumas das referidas modalidades, R?º' é F, OH ou C1-C. alquila.
[00394] Em algumas modalidades das anteriores onde U é NR?, V é N. Em outras modalidades das anteriores onde U é NR?, V é CRº.
[00395] Em outras modalidades de fórmula (II), Ué CRºe R$ é H, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, C3-Ca cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2'.
[00396] Em algumas das referidas modalidades, Rº é C1-Cs alquila ou C1-Cs fluoroalquila, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoro- alquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, Rº é C1-C5 alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R?º é OH ou NR2RZ*. Em al- gumas das referidas modalidades, R2º é OH. Em algumas das referi- das modalidades, Rº é CH3, CoHs, n-CaH7, i-CaH7, n-CaHo, s-CaHso, i- CaHs, t-CaHo, CHF2 ou CH2CHF>2, cada opcionalmente substituída por R?º. Em modalidades específicas, Rº é i-C3aH; ou t-CaHs (isto é, isopro- pila ou terc-butila).. Em modalidades específicas, R? é isopropila.
[00397] Em outras modalidades, Rº é C3-Cs cicloalquila ou heteroci- clila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cg cicloalquila e heteroci-
clila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º. Em algu- mas das referidas modalidades, Rº é heterociclila de 3-6 membros op- cionalmente substituída por R. Em modalidades específicas, Rº é oxetan-3-ila ou azetidin3-ila opcionalmente substituída por R. Em algumas das referidas modalidades, R?' é F, OH ou C1-C, alguila. Em modalidades específicas, Rº é oxetan-3-ila. Em outras modalidades, R3 é C3-Cs cicloalquila, onde a referida C3-Cs cicloalquila é opcional- mente substituída por R2. Em algumas das referidas modalidades, R?' é F, OH ou C1-C. alquila.
[00398] “Nas modalidades anteriores onde U é CR3, V é NRº.
[00399] Em algumas modalidades de fórmula (II), V é CRº quando U é NR?.
[00400] — Em compostos de fórmula (II), Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, Rº é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R2º é OH, OCH3, NH2, NHCH3 ou NH(CHs3)2. Em algu- mas das referidas modalidades, R2º é OH ou NH2. Em algumas das referidas modalidades, R2ºº é OH. Em certas modalidades, Rº é C1-C2 alquila opcionalmente substituída por R2º, onde Rºº é OH ou NH2. Em modalidades específicas, Rº opcionalmente substituída por R2º (isto é, R*-R2?) é H, CH3, CaHs, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2O0H ou CH2aNH> (isto é, metila, etila, hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila ou ami- nometilaà.º Em algumas modalidades, Rº substituído por Rºº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2. Em outras referidas modalidades, Rº é C1-Ca fluoroalquila opcionalmente substituída por R2º. Em outras mo-
dalidades, Rº é C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referido C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º.
[00401] Em algumas modalidades de fórmula (II), V é NRº quando U é CRº.
[00402] Em compostos de fórmula (II), Rº é H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, Rº é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroal- quila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcio- nalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º. Em outras referi- das modalidades, Rº é C1-Ca fluoroalquila opcionalmente substituída por R?º. Em modalidades específicas, Rº é C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluo- roalquila. Em modalidades específicas, Rº é CH3, CoHs, CHF2 ou CH2CHF> (isto é, metila, etila, difluorometila ou difluoroetila).
[00403] Em compostos de fórmula (II), Rº é H, F, CI, CN, CHs, CH2F, CHF2 ou CF3. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, Rº é F. Em outras modalidades, Rº é Cl. Em modalida- des adicionais, Rº é CN. Em outras modalidades, Rº é CH3, CHF, CHF2 ou CF3.
[00404] “Em compostos de fórmula (II), R' e Rº são independente- mente H, F, CI, CN, C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada referida C1-C>2 alquila, C1-C2 fluoroalqui- la, C1-C2 alcóxi e C1-C2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2.
[00405] Em algumas modalidades de fórmula (II), R' é H. Em ou- tras modalidades, R' é F ou Cl. Em modalidades adicionais, R' é C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R' é CH3, opcionalmente substituído por
R2?º. Em algumas modalidades, R' é CHs.
[00406] Em algumas modalidades de fórmula (11), R$ é H. Em ou- tras modalidades, Rº é F ou Cl. Em modalidades adicionais, Rº é C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por RQº. Em algumas das referidas modalidades, Rº é CH3, opcionalmente substituída por R2?º. Em algumas modalidades, Rô é CHs.
[00407] Em algumas modalidades, R? e Rº são H.
[00408] “Em compostos de fórmula (11), Rº é H, OH, NH2o, NHCH3 ou N(CH3).. Em algumas modalidades preferidas, Rº é OH. Em outras modalidades, Rº é NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Em modalidades adicion- ais, Ré H.
[00409] Em compostos de fórmula (II), cada R'º é independente- mente F, CN, C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, né 0 e R'º está ausente. Em outras moda- lidades, n é 1, 2, 3 ou 4 e cada R'º é independentemente F, CN, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em outras modali- dades, n é 1 ou 2 e R'º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C2 fluoroalquila. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2e R1º é in- dependentemente F ou CH.
[00410] Em compostos de fórmula (11), Q é NR” ou O; ou Q é CRI?R'3, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo NR“? ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R*º.
[00411] Em algumas modalidades de fórmula (II), Q é NR. Em algumas modalidades, Q é NR, pé 2e qé 1. Em algumas das refe- ridas modalidades, R'º é SO2R'*. Em outras referidas modalidades,
R*' é COR”. Em algumas das referidas modalidades, n é O e R'º está ausente.
[00412] Em compostos de fórmula (II), Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, SO2R'4, SONR!SR'6, COR”, COOR!? ou CONR'8R"º, Em algumas modalidades, R** é H, C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalqui- la. Em algumas modalidades, R'º é H. Em outras modalidades, R*º é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R"* é C1-Ca alquila. Em outras modalidades, R*º é C1-Ca fluoroalguila. Em algumas modalidades, R** é SO2R!*, SO2NR'SR'6, COR'”, COOR”? ou CONR'ºR'º. Em algumas modalidades, R** é SO2R!* ou SO2NR'SR'8, Em algumas modalidades, R** é SO2R'!*. Em outras modalidades, R*' é SONR'R'º. Em algumas modalidades, R'* é COR'”, COOR”' ou CONR'ºR!º. Em algumas modalidades, Rº é COR””. Em algumas modalidades, Rº é COOR”. Em outras modalidades, R*º é CONR'8R'º,
[00413] Em outras modalidades de fórmula (11), Qé O. Em algumas modalidades, Q é O, pé 2e qé 1. Em algumas das referidas modali- dades, n é 0 e R'º está ausente.
[00414] Em modalidades adicionais de fórmula (11), Q é CR!?PR"3, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcional- mente ainda substituído por R'º. Em algumas das referidas modalida- des, R'? e R'1? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo NR** como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R'º. Em outras referidas modalidades, R'? e R'3 são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão liga- dos para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituí-
do por R'º. Em algumas das referidas modalidades, R'? e R'? são to- mados em conjunto para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 4 membros. Em outras referidas modalidades, R'? e R'3 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico opcional- mente substituído de 5 membros. Em outras referidas modalidades, R'? e R'? são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 6 membros. Em cada caso, o referido anel heterocíclico de 4-6 membros contém NR** ou O como um mem- bro de anel e é opcionalmente ainda substituído por R'º, onde cada de R'º e R*º é conforme adicionalmente definido no presente documento. Em algumas das referidas modalidades, n é 0 e R'º está ausente.
[00415] Nas modalidades anteriores, cada R'º é independentemen- te selecionado a partir do grupo conforme definido no presente docu- mento.
[00416] Em compostos de fórmula (II), R'º é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R'* é C1-Ca alquila. Em al- gumas modalidades, R** é C1-Ca fluoroalquila. Em modalidades espe- cíficas, R'* é CH3 ou CoHs (isto é, metila ou etila).
[00417] Em compostos de fórmula (II), cada R'* e R'º é indepen- dentemente H ou CH;.
[00418] Em compostos de fórmula (II), R7 é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, R é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R” é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modali- dades, R'? é C1-Ca fluoroalquila opcionalmente substituída por R2º. Em modalidades específicas, R'7 é CH3 ou CoHs.
[00419] Em compostos de fórmula (II), cada R'º e R*º é indepen- dentemente H, C1-C.a alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º.
Em algumas modalidades, cada R'º e R'º é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalqguila. Em algumas modalidades, cada R't e R'º é independentemente H ou C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, cada R'º e R'º é inde- pendentemente H ou C1-Ca fluoroalquila opcionalmente substituída por R2?º. Em modalidades específicas, cada R'º e R*º é independentemente H, CH3 ou CaHs.
[00420] Em compostos de fórmula (II), cada R?º é independente- mente OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN ou NR2Rº. Em algu- mas modalidades, R?º é OH. Em algumas das referidas modalidades, R2º é OH, C1-C2 alcóxi ou NR2R3. Em outras modalidades, Rºº é C1-C2 alcóxi ou C1-C> fluoroalcóxi. Em modalidades adicionais, R2ºº é CN. Em ainda outras modalidades, R2º é NR22R?.
[00421] Em compostos de fórmula (II), cada R?º é independente- mente F, OH, CN, NR22R?, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3).. Em algumas modalida- des, R é F. Em algumas modalidades, Rº?º é OH. Em algumas moda- lidades, cada R?º é independentemente F, OH ou C1-C.« alguila. Em outras modalidades, R2?º é CN. Em outras modalidades, R2º é C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2.
[00422] Em compostos de fórmula (II), cada Rº e R* é indepen- dentemente H, C1-C> alquila ou C1-C> fluoroalquila; ou Rº e R?º podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es- tão ligados para formar um anel azetidinila, o qual é opcionalmente substituído por F or OH.
[00423] Em algumas modalidades, cada R?? e R?º é independente- mente H, C1-C> alquila ou C1-C2 fluoroalquila. Em modalidades espe- cíficas, cada R?? e Rº?º é independentemente H ou CH3. Em outras mo- dalidades, R2? e R?? são tomados em conjunto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, o qual é opcionalmente substituído por F ou OH.
[00424] Em compostos de fórmula (II), n é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algu- mas modalidades, n é 0 e R'º está ausente. Em outras modalidades, né 1,2,3ou4eR'º é conforme definido no presente documento. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2.
[00425] Em compostos de fórmula (Il), pé 1,20u3;egé0,1,20ou 3; em que a soma de p e q é um inteiro de 1 a 4. Em algumas modali- dades, a soma de p e q é um inteiro de 1 a 3.
[00426] Em algumas modalidades, p é 2 e qé 1. Em outras modali- dades, p é 2 e q é 2. Em algumas modalidades, p é 1 e qé 0. Em ou- tras modalidades, p é 1e gé 1. Em ainda outras modalidades, pé 1 e qé 2. Em modalidades adicionais, pé 1e qé 3. Em algumas modali- dades, p é 2. Em outras modalidades, p é 1. Em algumas modalida- des, q é 1. Em outras modalidades, q é O.
[00427] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (II), (II-A), (II-B), (II-C) ou (II-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferi- velmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das se- guintes características: R' é CI; U é NR? e V é CR; Rº é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opci- onalmente substituída por R2º, onde R2?º é OH; ou Rº é CH(OH)CH;3 ou C(OH)(CH3)2; X é CR6; Rº é F; Y é CR”; Z é CR8&; R' e Rº são H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR'!, onde R*! é SO2R!4; Ré C1-Ca alquila; né O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00428] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (II), (II-A), (II-B), (II-C) ou (II-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferi- velmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das se- guintes características: R' é CI; U é CRº e V é NR5; Rº é C1-Cs alquila; ou Rº é i-CaH;7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opci- onalmente substituída por R2º; R2º é OH; Xé CR; Rº é F; Yé CRI; Z é CR3; R? e Rº são H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR"!, onde R*! é SOR; Ré C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00429] Em uma modalidade preferida, a invenção provê um com- posto de fórmula (II), (II-A), (II-B), (I|-C) ou (II-D), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; U é NR?; R? é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH;7; V é CR$; Rº é C1-Ca alguila opcionalmente substituída por R2º, onde Rºº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2; X é CR; R$ é F; Yé CRT; RM É H; Zé CR&; R& é H; Rº é OH; Qé O; né 0 e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00430] Em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um composto de fórmula (II), (II-A), (1I-B), (I|-C) ou (II-D), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é Cl; U é NRZ3 Rº é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; V é CR$; Rº é C1-Ca alquila opcionalmen- te substituída por Rºº, onde Rº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2; X é CR; R$ é F; Yé CRT; RM É H; Zé CR&; R& é H; Rº é OH; Q é NR", onde R*º é SO2R!*; R1º é C1-Ca alquila; n é 0 e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00431] Em compostos de fórmula (III), R' é H, F, Cl, CN, C1-C> al- quila ou C1-C> fluoroalquila, onde cada referida C1-C> alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas moda- lidades, R' é F ou Cl. Em algumas modalidades, R' é F. Em algumas modalidades, R' é CI.
[00432] Em compostos de fórmula (Ill), X é CRº ou N. Em algumas modalidades, X é CRº. Em algumas modalidades, X é N,
[00433] Em compostos de fórmula (III), Y é CR” ou N. Em algumas modalidades, Y é CR”. Em algumas modalidades, Y é N.
[00434] “Em compostos de fórmula (III), Z é CRê ou N. Em algumas modalidades, Z é CRº. Em algumas modalidades, Z é N.
[00435] Em modalidades frequentes de fórmula (III), X é CR$, Y é CR eZéCRº. Em outras modalidades de fórmula (Ill), pelo menos um de X, Ye Zé N.
[00436] Em compostos de fórmula (III), U é NR? ou CR%; Vé N ou CRº quando U é NR?; e V é NRº quando U é CRº. Em algumas moda- lidades, U é NR e Vé N ou CRº. Em algumas das referidas modali- dades, U é NR? e Vé CRº. Em algumas das referidas modalidades, U é NRRe VÉ N. Em outras modalidades, U é CRêº e V é NRº.
[00437] Em algumas modalidades de fórmula (Ill), U É NRAe RÉ H, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, C3-Ca cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2'.
[00438] “Em compostos de fórmula (III), R? e Rº são H, C1-Cs alquila, C1-Cs5 fluoroalquila, C3a-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º e cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º.
[00439] Em algumas das referidas modalidades, R? é C1-Cs alquila ou C1-Cs fluoroalquila, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoro- alquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R? é C1-C5 alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R?º é OH. Em modalidades específicas, R2? é CH3, CoHs, n-CaH7, i-CaH7, n-CaHa, s-CaHs, i-CaHs, t- CaHo, CHF2 ou CH2CHF»> (isto é, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, difluorometila ou difluoroetila),
cada opcionalmente substituída por R2º. Em modalidades específicas, R? é isopropila ou terc-butila. Em modalidades específicas, Rº é iso- propila. Em algumas modalidades, R? é C1-C5 alquila ou C1-Cs fluoro- alquila opcionalmente substituída por R2º onde R?º é OH.
[00440] Em outras modalidades, R? é C3-Cs cicloalquila ou heteroci- clila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cg cicloalquila e heteroci- clila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º. Em algu- mas das referidas modalidades, R? é heterociclila de 3-6 membros op- cionalmente substituída por R2º. Em modalidades específicas, Rº é oxetan-3-ila ou azetidin-3-ila, cada opcionalmente substituída por R2º. Em modalidades específicas, R? é oxetan-3-ila. Em outras modalida- des, R? é C3-Cg cicloalquila, onde a referida C3-Cg cicloalquila é opcio- nalmente substituída por Rºº. Em algumas das referidas modalidades, R?º' é F, OH ou C1-C. alquila.
[00441] Em algumas das referidas modalidades, Rº é C1-C5 alquila ou C1-Cs fluoroalquila, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoro- alquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, Rº é C1-C5 alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R?º é OH ou NR2RZ*. Em al- gumas das referidas modalidades, Rº?º é OH. Em algumas das referi- das modalidades, Rº é CH3, CoHs, n-CaH7, i-CaH7, n-CaHo, s-CaHso, i- CaHs, t-CaHo, CHF2 ou CH2CHF>2, cada opcionalmente substituída por R2ºº. Em modalidades específicas, Rº é i-C3H;7 ou t-CaHs (isto é, isopro- pila ou terc-butila).. Em modalidades específicas, R? é isopropila.
[00442] Em outras modalidades, Rº é C3-Cs cicloalquila ou heteroci- clila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cg cicloalquila e heteroci- clila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º. Em algu- mas das referidas modalidades, Rô é heterociclila de 3-6 membros op- cionalmente substituída por R. Em modalidades específicas, Rº é oxetan-3-ila ou azetidin3-ila opcionalmente substituída por R. Em algumas das referidas modalidades, R2?º é F, OH ou C1-Ca alquila. Em modalidades específicas, Rº é oxetan-3-ila. Em outras modalidades, R3 é C3-Cs cicloalquila, onde a referida C3-Cs cicloalquila é opcional- mente substituída por R2. Em algumas das referidas modalidades, R?' é F, OH ou C1-C. alquila.
[00443] “Nas modalidades anteriores onde U é CR3, V é NRº.
[00444] Em algumas modalidades de fórmula (Ill), V é CRº quando U é NRº?.
[00445] — Em compostos de fórmula (III), Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, Rº é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R2º é OH, OCH3, NH2, NHCH3 ou NH(CHs3)2. Em algu- mas das referidas modalidades, R2º é OH ou NH2. Em algumas das referidas modalidades, R2ºº é OH. Em certas modalidades, Rº é C1-C2 alquila opcionalmente substituída por R2º, onde R?º é OH ou NH>. Em modalidades específicas, R*-R2?º é H, CH3, CaHs, CH20H, CH(OH)CHs, CH2CH20H ou CH2NH> (isto é, metila, etila, hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila ou aminometila).. Em algumas modalidades, Rº substituí- do por R2º é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2. Em outras referidas modali- dades, Rº é C1-Ca fluoroalquila opcionalmente substituída por R2º. Em outras modalidades, Rº é C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referido C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º.
[00446] Em algumas modalidades de fórmula (III), V é NRº quando U é CRº?.
[00447] Em compostos de fórmula (III), Rº é H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, Rº é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroal- quila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcio- nalmente substituída por Rº. Em algumas das referidas modalidades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º. Em outras referi- das modalidades, Rº é C1-Ca fluoroalquila opcionalmente substituída por R?º. Em modalidades específicas, Rº é C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluo- roalquila. Em modalidades específicas, Rº é CH3, CoHs, CHF2 ou CH2CHF> (isto é, metila, etila, difluorometila ou difluoroetila).
[00448] Em compostos de fórmula (III), Rº é H, F, Cl, CN, CHs, CH2F, CHF2 ou CF3. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, Rº é F. Em outras modalidades, Rº é Cl. Em modalida- des adicionais, Rº é CN. Em outras modalidades, Rº é CH3, CH2F, CHF2 ou CF3.
[00449] “Em compostos de fórmula (III), R' e Rô são independente- mente H, F, CI, CN, C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada referida C1-C>2 alquila, C1-C2 fluoroalqui- la, C1-C2 alcóxi e C1-C2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2.
[00450] Em algumas modalidades de fórmula (III), R' é H. Em ou- tras modalidades, R' é F ou Cl. Em modalidades adicionais, R' é C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R' é CH3, opcionalmente substituída por Rºº. Em algumas modalidades, R' é CHs3.
[00451] Em algumas modalidades de fórmula (III), R$ é H. Em ou- tras modalidades, Rº é F ou Cl. Em modalidades adicionais, Rº é C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e
C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, Rº é CH3, opcionalmente substituído por R2?º. Em algumas modalidades, Rô é CHs.
[00452] — Em algumas modalidades, R? e Rº são H.
[00453] — Em compostos de fórmula (III), Rº é H, OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3).. Em algumas modalidades preferidas, Rº é OH. Em outras modalidades, Rº é NH2, NHCH3 ou N(CH3)2a. Em modalidades adicio- nais, Rº é H.
[00454] Em compostos de fórmula (Ill), cada R'º é independente- mente F, CN, C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, né 0 e R'º está ausente. Em outras moda- lidades, n é 1, 2, 3 ou 4 e cada R*º é independentemente F, CN, C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em outras modali- dades, n é 1 ou 2 e R'º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C2 fluoroalquila. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2e R1º é in- dependentemente F ou CH.
[00455] Em compostos de fórmula (Ill), Q é NR ou O; ou Q é CR!?R'3, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R*º.
[00456] Em algumas modalidades de fórmula (III), Q é NR. Em algumas modalidades, Q é NR, pé 2e qé 1. Em algumas das refe- ridas modalidades, R'* é SOXR'*. Em outras referidas modalidades, R*! é COR””. Em algumas das referidas modalidades, n é 0 e R'º está ausente.
[00457] Em compostos de fórmula (III), R'º é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, SO2R'4, SO2NR'!SR'6, COR”, COOR”” ou CONR'ºR"º,
Em algumas modalidades, R** é H, C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalqui- la. Em algumas modalidades, R'º é H. Em outras modalidades, R*º é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R"* é C1-Ca alquila. Em outras modalidades, R*º é C1-Ca fluoroalguila. Em algumas modalidades, R'* é SO2R*4, SO&NR'SR'6, COR”, COOR”? ou CONR'ºR'º. Em algumas modalidades, R'* é SO2XR'* ou SO2NR!SR'6, Em algumas modalidades, R** é SOXR'4. Em outras modalidades, R" é SO2NR'SR'6, “Em algumas modalidades, R'* é COR”, COOR”' ou CONR'ºR!º. Em algumas modalidades, Rº é COR””. Em algumas modalidades, R** é COOR”. Em outras modalidades, R'* é CONR'º RR”.
[00458] Em outras modalidades de fórmula (III), Qé O. Em algu- mas modalidades, Q é O, pé 2e qé 1. Em algumas das referidas modalidades, n é 0 e R'º está ausente.
[00459] Em modalidades adicionais de fórmula (III), Q é CRIºPR"3, onde R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcional- mente ainda substituído por R'º. Em algumas das referidas modalida- des, né O e R'º está ausente. Em algumas das referidas modalidades, R'? e R13 são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros con- tendo NR** como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ain- da substituído por R'º. Em outras referidas modalidades, R'? e R1? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R*º. Em algumas das referidas modalidades, R'? e R'? são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico opcionalmente substitu- ído de 4 membros. Em outras referidas modalidades, R'? e R'? são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 5 membros. Em outras referidas modalidades, R'? e R'3 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico opcional- mente substituído de 6 membros. Em cada caso, o referido anel hete- rocíclico de 4-6 membros contém NR"! ou O como um membro de anel e é opcionalmente ainda substituído por R'º, onde cada de Rº e RU é conforme adicionalmente definido no presente documento. Em algu- mas das referidas modalidades, n é 0 e R'º está ausente.
[00460] Nas modalidades anteriores, cada R'º é independentemen- te selecionado a partir do grupo conforme definido no presente docu- mento.
[00461] Em compostos de fórmula (III), R'*º é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R** é C1-Ca alquila. Em al- gumas modalidades, R** é C1-Ca fluoroalquila. Em modalidades espe- cíficas, Rº é CH3 ou CaHs (isto é, metila ou etila).
[00462] Em compostos de fórmula (Ill), cada R'* e R'º é indepen- dentemente H ou CH;.
[00463] “Em compostos de fórmula (III), R'7 é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, R é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R” é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modali- dades, R'? é C1-Ca fluoroalquila opcionalmente substituída por R2º. Em modalidades específicas, R'7 é CH3 ou CaHs.
[00464] Em compostos de fórmula (Ill), cada R'º e R'º é indepen- dentemente H, C1-C.a alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, cada R'º e R'º é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalqguila. Em algumas modalidades, cada R'º e R"*º é independentemente H ou C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, cada R'º e R'º é inde- pendentemente H ou C1-Ca fluoroalquila opcionalmente substituída por R2º. Em modalidades específicas, cada R'8 e R'º é independentemente H, CH3 ou CaHs.
[00465] Em compostos de fórmula (Ill), cada Rº?º é independente- mente OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN ou NR2Rº. Em algu- mas modalidades, R?º é OH. Em algumas das referidas modalidades, R2º é OH, C1-C2 alcóxi ou NR2R3. Em outras modalidades, Rºº é C1-C2 alcóxi ou C1-C> fluoroalcóxi. Em modalidades adicionais, R2ºº é CN. Em ainda outras modalidades, R2º é NR2R?..
[00466] Em compostos de fórmula (Ill), cada R?º é independente- mente F, OH, CN, NR2R, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3).. Em algumas modalida- des, R é F. Em algumas modalidades, Rº?º é OH. Em algumas moda- lidades, cada R?º é independentemente F, OH ou C1-C.a alquila. Em outras modalidades, R2?º é CN. Em outras modalidades, R2º é C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2.
[00467] Em compostos de fórmula (Ill), cada Rº e R”*º é indepen- dentemente H, C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou R2? e R?º podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es- tão ligados para formar um anel azetidinila, o qual é opcionalmente substituído por F ou OH.
[00468] Em algumas modalidades, cada R?? e R?º é independente- mente H, C1-C> alquila ou C1-C2 fluoroalquila. Em modalidades espe- cíficas, cada R?? e R?º é independentemente H ou CH3. Em outras mo-
dalidades, R2? e R?? são tomados em conjunto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, o qual é opcionalmente substituído por F or OH.
[00469] Em compostos de fórmula (III), n é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em al- gumas modalidades, né 0 e R'º está ausente. Em outras modalida- des, n é 1, 2, 3 ou 4 e R'º é conforme definido no presente documento. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2.
[00470] Em compostos de fórmula (Ill), pé 1,20u3;egé0o, 1,2 ou 3; em que a soma de p e q é um inteiro de 1 a 4. Em algumas mo- dalidades, a soma de p e q é um inteiro de 1 a3.
[00471] Em algumas modalidades, p é 2 e q é 1. Em outras modali- dades, p é 2 e q é 2. Em algumas modalidades, p é 1 e qé 0. Em ou- tras modalidades, p é 1e gé 1. Em ainda outras modalidades, pé 1 e qé 2. Em modalidades adicionais, pé 1e qé 3. Em algumas modali- dades, p é 2. Em outras modalidades, p é 1. Em algumas modalida- des, q é 1. Em outras modalidades, q é O.
[00472] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (III), (III-A), (I1I-B), (III-C) ou (III-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é Cl; U é NR e V é CRi; Rº é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH;7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º, onde Rº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2; X é CR6; Rº é F; Yé CRI; ZÉ CRE; R' e Rô são H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR), onde R*º é SO2R'*; Rº é C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00473] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (III), (III-A), (I1I-B), (III-C) ou (III-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais,
das seguintes características: R' é CI; U é CR? e V é NR5; Rº é C1-Cs alquila; ou Rº is i-CaH;; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º9; R2ºº é OH; Xé CR$; Rº É F; Y é CR”; Zz é CR8; R' e Rº são H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR"!, onde R'º é SO2R!*; Ré C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e qé 1.
[00474] Em uma modalidade preferida, a invenção provê um com- posto de fórmula (III), (III-A), (III-B), (II|--C) ou (III-D), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é Cl; U é NR& R2 é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; V é CR$; Rº é C1-Ca alquila opcionalmen- te substituída por R2º, onde Rº?ºº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2; X é CR; R$ é F; Yé CRT; RM É H; Zé CR&; R& é H; Rº é OH; Qé O; né 0 e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00475] Em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um composto de fórmula (III), (III-A), (III-B), (III-C) ou (III-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; U é NRZ; R? é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; V é CR; Rº é C1-Ca alquila opcional- mente substituída por R2º, onde R2º é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2; X é CR; R$ é F; Yé CRT; RM É H; Zé CR&; R& é H; Rº é OH; Q é NR", onde R** é SO2R!*; R1º é C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00476] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (II), (II-A), (II-B), (II-C) ou (II-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um composto de fórmula (III), (III-A), (III-B), (I11-C) ou (III-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é Fou Cl; UÉ NR? e Vé CR; R? é C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalqui- la ou heterociclila de 3-6 membros; ou R? é CHs3, i-C3aH7, i-CaHs, s-CaHs, t-CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-C. alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por OH, NH>,
NHCH3 ou N(CH3); ou Rº é H, CH3, CoHs, CH2OH, CH(OH)CHs, CH2CH2O0H ou CHaNH>2; X é CR; Rº é Hou F; Yé CRI; ZÉ CR$; R' e R$ são H; Rº é OH; né 0 e R'º está ausente; Q é NR!!; RU é SO2R'*; e Ré C1-Ca alquila; pé 2; e qé 1.
[00477] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (II), (II-A), (II-B), (II-C) ou (II-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um composto de fórmula (III), (III-A), (III-B), (I11-C) ou (III-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é Fou Cl; Ué CR? e V é NR5; Rº é C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociclila de 3-6 membros; ou Rº é CH, i-CaH;7, i-CaHsa, s-CaHs, t- CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-Ca alquila; ou Rº é H ou CH3; X é CR6; R$ é Hou F; Y é CRI; Zé CR&; RM e R$ são H; Rº é OH; né 0 e R'º está ausente; Q é NR; RU é SOR; e R*º é C1-Ca alquila; pé 2; e gé 1.
[00478] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (11), (II-A), (II-B), (I|-C) ou (II-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um composto de fórmula (III), (III-A), (III-B), (I1I-C) ou (III-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é FouCl;UéNR?eVéN; Ré C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociclila de 3-6 membros; ou R? é CHsz, i-CaH;, i-CaHo, s-CaHs, t- CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF>2 ou oxetan-3-ila; X é CR6; R$ é Hou F; Y é CR”; Zz é CR$; R' e R$ são H; Rº é OH; né 0 e R'º está ausente; Q é NR!!; R é SO2R*; e Ré C1-Ca alquila; pé 2; e gé 1.
[00479] Em compostos de fórmula (IV), R' é H, F, Cl, CN, C1-C> al- quila ou C1-C> fluoroalquila, onde cada referida C1-C> alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas moda-
lidades, R' é F ou Cl. Em algumas modalidades, R' é F. Em algumas modalidades, R' é CI.
[00480] Em compostos de fórmula (IV), U é NR? ou CR%; Vé N ou CRº quando U é NR?; e
[00481] Vé NR” quando U é CR?. Em algumas modalidades, U é NR? e Vé N ou CRº. Em algumas das referidas modalidades, U é NR? eVéN. Em algumas das referidas modalidades, U é NR? e V é CRº. Em algumas modalidades, U é CRº e V é NRº.
[00482] “Em compostos de fórmula (IV), X é CRº ou N. Em algumas modalidades, X é CRº. Em algumas modalidades, X é N.
[00483] “Em compostos de fórmula (IV), Y é CR? ou N. Em algumas modalidades, Y é CR”. Em algumas modalidades, Y é N.
[00484] Em compostos de fórmula (IV), Z é CRº ou N. Em algumas modalidades, Z é CRº. Em algumas modalidades, Z é N.
[00485] Em modalidades frequentes de fórmula (IV), X é CR$, Y é CR eZéCR?. Em outras modalidades de fórmula (IV), pelo menos um de X, Ye Zé N.
[00486] Em algumas modalidades de fórmula (IV), RR e Rº são H, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, C3-Ca cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2'.
[00487] Em algumas das referidas modalidades, R2 e Rº são H, C1-Cs5 alquila ou C1-Cs5 fluoroalquila, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em outras re- feridas modalidades, R? e Rº são C3-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas moda- lidades, R? é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º onde R2º é OH. Em algumas modalidades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º onde R2º é OH.
[00488] Em algumas modalidades de fórmula (IV), Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º. Em algumas modali- dades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º onde Rºº é OH.
[00489] Em algumas modalidades de fórmula (IV), Rº é H, C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modali- dades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algu- mas das referidas modalidades, R2º é OH.
[00490] Em algumas modalidades de fórmula (IV), R? pode ser to- mado em conjunto com Rº, ou R$ pode ser tomado em conjunto com R5, para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de NRº, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituí- do por R?º. Será compreendido que R? é tomado em conjunto com R$, ou R? é tomado em conjunto com Rº em combinação com os átomos aos quais eles estão ligados através de um ligante C3.Cs alquileno ou C3-C5 heteroalquileno, cujo ligante é opcionalmente substituído con- forme adicionalmente definido no presente documento.
[00491] Em algumas modalidades de fórmula (IV), R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a par- tir de NRM, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcio- nalmente substituído por R2º. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém O como um heteroátomo adicional. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém NR2º como um heteroátomo adicional.
[00492] Em algumas modalidades, R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel de 5 membros contendo nenhum heteroátomo adicional (isto é, pirrolidina), a qual é opcionalmente substituída por R?!. Em outras modalidades, R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel de 6 membros contendo nenhum heteroátomo adicio- nal (isto é, piperidina), que é opcionalmente substituída por R2º. Em outras modalidades, R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel de 6 membros contendo NR? (isto é, piperazina), que é opcio- nalmente substituída por R2º. Em modalidades adicionais, R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel de 6 membros contendo O ou S (isto é, morfolina ou tiomorfolina), que é opcionalmente substituí- da por Rº?º. Em modalidades adicionais, R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel de 7 membros que pode conter nenhum hete- roátomo adicional (isto é, homopiperidina) ou pode conter NR (isto é, homopiperazina), em cada caso opcionalmente substituída por R2*.
[00493] Em outras modalidades de fórmula (IV), Rº é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a par- tir deNR%Z, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcional- mente substituído por R2. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém O como um heteroátomo adicional. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém NR2º como um heteroátomo adicional.
[00494] Em algumas modalidades, Rº é tomado em conjunto com R5 para formar um anel de 5 membros contendo nenhum heteroátomo adicional (isto é, pirrolidina), que é opcionalmente substituída por R2*. Em outras modalidades, Rº é tomado em conjunto com R$ para formar um anel de 6 membros contendo nenhum heteroátomo adicional (isto é, piperidina), que é opcionalmente substituída por R2º. Em outras mo- dalidades, Rô é tomado em conjunto com R$ para formar um anel de 6 membros contendo NR (isto é, piperazina), que é opcionalmente substituída por R2º. Em modalidades adicionais, Rº é tomado em con- junto com Rº para formar um anel de 6 membros contendo O ou S(O)m (isto é, morfolina ou tiomorfolina), que é opcionalmente substituída por R2?!. Em modalidades adicionais, Rº é tomado em conjunto com R$ pa- ra formar um anel com 7 membros que pode conter nenhum heteroá- tomo adicional (isto é, homopiperidina) ou pode conter NR (isto é, homopiperazina), em cada caso opcionalmente substituída por R2*.
[00495] Em compostos de fórmula (IV), Rº é H, F, Cl, CN, CHs, CH2F, CHF2 ou CF3. Em algumas modalidades, Rº é F ou Cl. Em al- gumas das referidas modalidades, Rº é F. Em algumas das referidas modalidades, Rº é Cl. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, Rº é CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3.
[00496] Em compostos de fórmula (IV), R? e R8 são independente- mente H, F, CI, CN, C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada referida C1-C>2 alquila, C1-C2 fluoroalqui- la, C1-C2 alcóxi e C1-C2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2?º. Em algumas das referidas modalidades, R' é H. Em algumas das referidas modalidades, Rº é H. Em algumas das referidas modalida- des, R' e R$ são H.
[00497] Em compostos de fórmula (IV), Rº é H, OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Em modalidades preferidas de fórmula (IV), Rº é OH.
[00498] Em compostos de fórmula (IV), cada R*º é independente- mente F, CN, C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, né 0 e R'º está ausente. Em outras moda- lidades, n é 1 ou 2 e R'º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C2 fluoroalquila. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2e R1º é in- dependentemente F ou CH.
[00499] “Em algumas modalidades de fórmula (IV), Qé NR ou O.
Em algumas modalidades, Q é O. Em algumas modalidades, Q é O, p é 2egé1. Em algumas das referidas modalidades, né 0 e R*º está ausente.
[00500] — Em outras modalidades de fórmula (IV), Q é NR"). Em al- gumas modalidades, Q é NR, pé 2e gé1l. Em algumas das referi- das modalidades, R'* é SOXR'*. Em outras referidas modalidades, R*º é COR”. Em algumas das referidas modalidades, n é O e R'º está au- sente.
[00501] Em algumas modalidades de fórmula (VI), Q é CR!?PR"?, on- de R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros con- tendo NR? ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R"º. Em algumas das referidas modalidades, n é O e R'º está ausente.
[00502] — Em compostos de fórmula (IV), R'º é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, SO2R'4, SO2NR'!SR'6, COR”, COOR”” ou CONR'ºR"º, Em algumas modalidades, R** é SO2R'!*. Em outras modalidades, R*' é COR".
[00503] Em compostos de fórmula (IV), R'º é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R** é C1-Ca alquila. Em al- gumas das referidas modalidades, R'* é C1-C2 alquila. Em algumas modalidades, R** é C1-Ca fluoroalquila. Em algumas das referidas mo- dalidades, R** é C1-C> fluoroalquila. Em modalidades específicas, R'º é CH3 ou CoHs.
[00504] “Em compostos de fórmula (IV), cada R'* e R'º é indepen- dentemente H ou CH;.
[00505] — Em compostos de fórmula (IV), R' é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, R” é C1-Ca alquila, onde cada referida C1-C, alquila é opcionalmente substi-
tuída por R2º.
[00506] Em compostos de fórmula (IV), cada R'? e R'º é indepen- dentemente H, C1-C.a alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º.
[00507] Em compostos de fórmula (IV), cada Rºº é independente- mente OH, C1-C> alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN, ou NR2R?.
[00508] Em compostos de fórmula (IV), cada Rº' é independente- mente F, OH, CN, NR22R?, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3).. Em algumas modalida- des, cada R?' é independentemente F, OH ou C1-C. alquila.
[00509] — Em algumas modalidades de fórmula (IV), cada Rº e Rº é independentemente H, C1-C2 alquila, C1-C2 fluoroalquila. Em outras modalidades de fórmula (IV), R2? e Rº? podem ser tomados em conjun- to com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, onde referido anel é opcionalmente substituído por F ou OH.
[00510] — Em compostos de fórmula (IV), Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, SO2R?, SO2NR2?ºR?”, COR, COOR?* ou CONR2ºR*º. Em algumas modalidades, R?º é H ou C1-C.a alquila. Em algumas mo- dalidades, R2ºº é H ou C1-C> alquila.
[00511] — Em compostos de fórmula (IV), Rº é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R?º é C1-C> alquila.
[00512] Em compostos de fórmula (IV), cada R?º e R?º é indepen- dentemente H ou CH;.
[00513] “Em compostos de fórmula (IV), R2º é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3). Em algumas modalidades, Ré C1-Ca alquila opcionalmente substituída por OH ou C1-C2 alcóxi. Em algu- mas modalidades, Ré C1-C> alquila.
[00514] Em compostos de fórmula (IV), cada R?º e Rºº é indepen- dentemente H, C1-C.a alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Em al- gumas modalidades, cada R2º e Rºº é independentemente H ou C1-Ca alquila onde cada referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por OH ou C1-C> alcóxi. Em algumas modalidades, cada R?º e Rºº é independentemente H ou C1-C> alquila.
[00515] — Em compostos de fórmula (IV), m é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 2.
[00516] Em compostos de fórmula (IV), né 0, 1,2, 3 ou4. Em al- gumas modalidades, n é 0 e R'º está ausente. Em algumas modalida- des, né 1 ou 2.
[00517] Em compostos de fórmula (IV), p é 1, 2 ou 3; em que a so- ma de p e q é um inteiro de 1 a 4. Em algumas modalidades, p é 2. Em outras modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, a soma de peqé um inteiro de 1 a 3.
[00518] Em compostos de fórmula (IV), q é 0, 1, 2 ou 3; em que a soma de p e q é um inteiro de 1 a 4. Em algumas modalidades, q é 1. Em outras modalidades, q é 0. Em algumas modalidades, a soma de peqé um inteiro de 1 a 3.
[00519] Em algumas modalidades, p é 2e qé 1. Em outras moda- lidades, pé 1e gqé 1. Em outras modalidades, pé 1e géO0. Em mo- dalidades adicionais, a soma de p e q é um inteiro de 1 a3.
[00520] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IV-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais,
das seguintes características: R' é Cl; U é NR e V é CRi; Rº é C1-Cs alquila; ou R? é i-C3aH;7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-C,a alquila é opcionalmente substituída por Rº, onde Rº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH)2; X é CR; Rº é F; Yé CRI; RN é H; Z é CRº; Rº é H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR"), onde R*º é SOR!* ; RA é C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00521] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IV-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é CI; U é CR? e V é NR5; Rº é C1-Cs alquila; ou Rô é i-C3aH;7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-C,a alquila é opcionalmente substituída por R2º; Rºº é OH; X é CR$; R$ é F; Y é CR; RN é H;Zé CR; R$ 6 H; Rº é OH; Qé O; ou Q é NR"!, onde R*º é SO2R!*; Ré C1-Ca alquila; n é 0 e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00522] Em uma modalidade preferida, a invenção provê um com- posto de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IV-D), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é Cl; U é NR& R2 é C1-Cs alquila; V é CR; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde Rº é OH; X é CR$; R$ é F; Yé CRI; RM é H; Zé CR; Rê é Hs; Ré OH; QÉ O; né 0 e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00523] Em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um composto de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IV-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; U é NRZ; R? é C1-C5 alquila; V é CR; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde Rº é OH; X é CR$; R$ é F; Yé CRI; RM é H; Zé CR; Rº é H; Rº é OH; Q é NR, onde R** é SO2R!*; RI? é C1-C.a alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00524] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IV-D), ou um sal farmaceutica-
mente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; U é NRZ3; V é CR$; R é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecio- nado a partir denNR%Z, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R21; cada R?º é independentemente F, OH ou C1-Ca alquila; X é CR; Ré F; Yé CRI; RM É H; Zé CR; Rê é H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR, onde R** é SO2R!*; R1º é C1-Ca alqui- la; né 0 e R'º está ausente; pé 2; e qé 1.
[00525] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IV-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é CI; U é CR; V é NR5; Rº é tomado em conjunto com R$ para formar um anel heterocíclico de 5-7 mem- bros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é op- cionalmente substituído por R2*; cada R?º é independentemente F, OH ou C1-Ca alquila; X é CR6; R$ é F; Yé CRI, RN É HZ é CRE; RR É H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR"!, onde R** é SO2R!*; RI é C1-C,a alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00526] Em compostos de fórmula (V), R' é H, F, Cl, CN, C1-C> al- quila ou C1-C> fluoroalquila, onde cada referida C1-C> alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas moda- lidades, R' is F ou Cl. Em algumas modalidades, R' é F. Em algumas modalidades, R' é CI.
[00527] Em compostos de fórmula (V), U é NR? ou CR3; V é N ou CRº quando U é NR?; e
[00528] Vé NR” quando U é CR. Em algumas modalidades, U é NR? e Vé Nou CRº. Em algumas das referidas modalidades, U é NR? eVéN. Em algumas das referidas modalidades, U é NR? e V é CR.
Em algumas modalidades, U é CRº e V é NRº.
[00529] — Em compostos de fórmula (V), X é CRê ou N. Em algumas modalidades, X é CRº. Em algumas modalidades, X é N.
[00530] Em compostos de fórmula (V), Y é CR' ou N. Em algumas modalidades, Y é CR”. Em algumas modalidades, Y é N.
[00531] Em compostos de fórmula (V), Z é CRº ou N. Em algumas modalidades, Z é CRº. Em algumas modalidades, Z é N.
[00532] Em modalidades frequentes de fórmula (V), X é CR$, Y é CR" eZé CR. Em outras modalidades de fórmula (V), pelo menos um de X, Ye Zé N.
[00533] Em algumas modalidades de fórmula (V), R? e Rº são H, C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila, C3-Ca cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2'.
[00534] Em algumas das referidas modalidades, R2 e Rº são H, C1-Cs5 alquila ou C1-Cs5 fluoroalquila, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em outras re- feridas modalidades, R? e Rº são C3-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas moda- lidades, R? é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º onde R2º é OH. Em algumas modalidades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º onde R2º é OH.
[00535] Em algumas modalidades de fórmula (V), Rº é H, C1-C.a al- quila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoro- alcóxi é opcionalmente substituído por R2º. Em algumas modalidades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º onde R2º é OH.
[00536] Em algumas modalidades de fórmula (V), Rº é H, C1-C.a al-
quila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º. Em algumas modali- dades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º. Em algu- mas das referidas modalidades, R2º é OH.
[00537] Em algumas modalidades de fórmula (V), R? pode ser to- mado em conjunto com R$, ou Rº pode ser tomado em conjunto com R5, para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de NRA, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituí- do por R2?!. Será compreendido que R? é tomado em conjunto com R$, ou R3? é tomado em conjunto com Rº em combinação com os átomos aos quais eles estão ligados através de um ligante C3.Cs alquileno ou C3-C5 heteroalquileno, cujo ligante é opcionalmente substituído con- forme adicionalmente definido no presente documento.
[00538] Em algumas modalidades de fórmula (V), R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a par- tir deNR%Z, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcional- mente substituído por R?º. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém O como um heteroátomo adicional. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém NR2?º como um heteroátomo adicional.
[00539] Em algumas modalidades, R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel de 5 membros contendo nenhum heteroátomo adicional (isto é, pirrolidina), que é opcionalmente substituída por R2º. Em outras modalidades, R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel de 6 membros contendo nenhum heteroátomo adicional (isto é, piperidina), que é opcionalmente substituída por R2º. Em outras mo- dalidades, R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel de 6 membros contendo NR” (isto é, piperazina), que é opcionalmente substituída por R2º. Em modalidades adicionais, R? é tomado em con- junto com Rº para formar um anel de 6 membros contendo O ou S (isto é, morfolina ou tiomorfolina), que é opcionalmente substituída por R2º*. Em modalidades adicionais, R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel de 7 membros que pode conter nenhum heteroátomo adicional (isto é, homopiperidina) ou pode conter NR (isto é, homopi- perazina), em cada caso opcionalmente substituída por R2*.
[00540] Em outras modalidades de fórmula (V), Rº é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a par- tir deNR%Z, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcional- mente substituído por R2. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém O como um heteroátomo adicional. Em algumas das referidas modalidades, o anel heterocíclico de 5-7 membros contém NR2?º como um heteroátomo adicional.
[00541] Em algumas modalidades, Rº é tomado em conjunto com R5 para formar um anel de 5 membros contendo nenhum heteroátomo adicional (isto é, pirrolidina), que é opcionalmente substituída por R2º. Em outras modalidades, Rº é tomado em conjunto com R$ para formar um anel de 6 membros contendo nenhum heteroátomo adicional (isto é, piperidina), que é opcionalmente substituída por R2º. Em outras mo- dalidades, R? é tomado em conjunto com R$ para formar um anel de 6 membros contendo NR” (isto é, piperazina), que é opcionalmente substituída por R2º. Em modalidades adicionais, Rº é tomado em con- junto com Rº para formar um anel de 6 membros contendo O ou S(O)m (isto é, morfolina ou tiomorfolina), que é opcionalmente substituída por R2?!. Em modalidades adicionais, Rº é tomado em conjunto com R$ pa- ra formar um anel de 7 membros que conter nenhum heteroátomo adi- cional (isto é, homopiperidina) ou pode conter NR? (isto é, homopipe- razina), em cada caso opcionalmente substituída por R2*.
[00542] Em compostos de fórmula (V), Rº é H, F, Cl, CN, CHs, CH2F, CHF2 ou CF3. Em algumas modalidades, Rº é F ou Cl. Em al- gumas das referidas modalidades, Rº é F. Em algumas das referidas modalidades, Rº é Cl. Em algumas modalidades, Rº é H. Em outras modalidades, Rº é CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3.
[00543] Em compostos de fórmula (V), R' e Rê são independente- mente H, F, CI, CN, C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada referida C1-C>2 alquila, C1-C2 fluoroalqui- la, C1-C2 alcóxi e C1-C2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2?º. Em algumas das referidas modalidades, R' é H. Em algumas das referidas modalidades, Rº é H. Em algumas das referidas modalida- des, R' e R$ são H.
[00544] — Em compostos de fórmula (V), Rº é H, OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2. Em modalidades preferidas de fórmula (V), Rºé OH.
[00545] Em compostos de fórmula (V), cada R'º é independente- mente F, CN, C1-C2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, n é O e R'º está ausente. Em outras moda- lidades, n é 1 ou 2 e R'º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2e RI é in- dependentemente F ou CH.
[00546] Em algumas modalidades de fórmula (V), Qé NR ou O. Em algumas modalidades, Q é O. Em algumas modalidades, Q é O, p é 2egé1. Em algumas das referidas modalidades, n é 0 e R'º está ausente.
[00547] Em outras modalidades de fórmula (V), Q é NR". Em al- gumas modalidades, Q é NR, pé 2e gqé 1. Em algumas das referi- das modalidades, R'* é SOXR!*. Em outras referidas modalidades, R*º é COR”. Em algumas das referidas modalidades, n é O e R'º está au- sente.
[00548] “Em algumas modalidades de fórmula (V), Q é CR!?PR'3, on- de R'? e R'? são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4-6 membros con- tendo NR** ou O como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente ainda substituído por R'º. Em algumas das referidas modalidades, n é O e R'º está ausente.
[00549] — Em compostos de fórmula (V), R'º é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, SO2R'4, SONR!SR'6, COR”, COOR!? ou CONR'8R"º, Em algumas modalidades, R'* é SO2R'*. Em outras modalidades, R*' é COR.
[00550] — Em compostos de fórmula (V), R1º é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R** é C1-Ca alquila. Em al- gumas das referidas modalidades, R** é C1-C2 alquila. Em algumas modalidades, R** é C1-Ca fluoroalquila. Em algumas das referidas mo- dalidades, R** é C1-C>2 fluoroalquila. Em modalidades específicas, R*º é CH3 ou CoHs.
[00551] Em compostos de fórmula (V), cada R'* e R'º é indepen- dentemente H ou CH;.
[00552] — Em compostos de fórmula (V), Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas modalidades, R” é C1-Ca alquila, onde cada referida C1-C, alquila é opcionalmente substi- tuída por R2ºº.
[00553] Em compostos de fórmula (V), cada R'º e R'º é indepen- dentemente H, C1-C.a alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º.
[00554] Em compostos de fórmula (V), cada R?º é independente- mente OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN, ou NR22R?..
[00555] Em compostos de fórmula (V), cada Rºº é independente- mente F, OH, CN, NR2R, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituída por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3). Em algumas modalida- des, cada R?' é independentemente F, OH ou C1-Ca alquila.
[00556] Em algumas modalidades de fórmula (V), cada Rº e R* é independentemente H, C1-C2 alquila, C1-C2 fluoroalquila. Em outras modalidades de fórmula (V), R2? e Rº2? podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, onde referido anel é opcionalmente substituído por F ou OH.
[00557] Em compostos de fórmula (V), R2º é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, SO2R?, SO2NR2?ºR?”, COR, COOR?* ou CONR2ºR*º. Em algumas modalidades, R?º* é H ou C1-Ca alquila. Em algumas mo- dalidades, R2ºº é H ou C1-C> alquila.
[00558] Em compostos de fórmula (V), R2º é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila. Em algumas modalidades, R? é C1-C> alquila.
[00559] Em compostos de fórmula (V), cada R?º e R?” é indepen- dentemente H ou CH;.
[00560] — Em compostos de fórmula (V), Rº é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)r. Em algumas modalidades, R$ é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por OH ou C1-C2 alcóxi. Em algu- mas modalidades, R? é C1-C> alquila.
[00561] Em compostos de fórmula (V), cada Rº?º e Rºº é indepen- dentemente H, C1-C.a alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca4 alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Em al- gumas modalidades, cada R2º e Rºº é independentemente H ou C1-Ca alquila onde cada referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por OH ou C1-C> alcóxi. Em algumas modalidades, cada R?º e Rº é independentemente H ou C1-C> alquila.
[00562] Em compostos de fórmula (V), m é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 2.
[00563] “Em compostos de fórmula (V), n é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em al- gumas modalidades, n é 0 e R'"º está ausente. Em algumas modalida- des, né 1 ou 2.
[00564] Em compostos de fórmula (V), p é 1, 2 ou 3; em que a so- ma de p e q é um inteiro de 1 a 4. Em algumas modalidades, p é 2. Em outras modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, a soma de peqé um inteiro de 1 a 3.
[00565] — Em compostos de fórmula (V), q é 0, 1, 2 ou 3; em que a soma de p e q é um inteiro de 1 a 4. Em algumas modalidades, q é 1. Em outras modalidades, q é 0. Em algumas modalidades, a soma de peqé um inteiro de 1 a 3.
[00566] Em algumas modalidades, pé 2e qé 1. Em outras moda- lidades, pé 1e gqé 1. Em outras modalidades, pé 1e géO0. Em mo- dalidades adicionais, a soma de p e q é um inteiro de 1 a3.
[00567] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (V), (V-A), (V-B), (V-C) ou (V-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferi- velmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das se- guintes características: R' é CI; U é NR e V é CR$; Rº é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opci- onalmente substituída por R2º, onde R2º é OH; ou Rº é CH(OH)CH;3 ou C(OH)(CH3)2; X é CR6; Rº é F; Yé CRI; RM É H; Zé CRE; R$ EG H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR'!, onde R*º é SOR" ; Ré C1-Ca alquila; né O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00568] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (V), (V-A), (V-B), (V-C) ou (V-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferi- velmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das se- guintes características: R' é CI; U é CRº e V é NR5; Rº é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opci- onalmente substituída por R2º; R2º é OH; X é CR6; R$ é F; Y é CR; Rº é Hs Zé CR& RR é H; Rºé OH; Qé O; ou Q é NR", onde R é SO2R!*; R1t é C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00569] Em uma modalidade preferida, a invenção provê um com- posto de fórmula (V), (V-A), (V-B), (V-C) ou (V-D), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; U é NR?; Rº é C1-Cs alquila; V é CRº; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde Rº é OH; X é CR6; R$ é F; Yé CRI; RN é H; Zé CR8; RE é H; Rº é OH; Qé O; né 0 e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00570] Em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um composto de fórmula (V), (V-A), (V-B), (V-C) ou (V-D), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; U é NRº: Ré C1-Cs alquila; V é CR; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde R2º é OH; X é CR6; Rº é F; Yé CRI; RM é H; Zé CR$; Rº é H; Rº é OH; Q é NR, onde R** é SO2R!*; RI? é C1-C.a alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00571] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (V), (V-A), (V-B), (V-C) ou (V-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; U é NR?; V é CR$; R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 mem- bros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é op- cionalmente substituído por Rº*; cada R?º é independentemente F, OH ou C1-Ca alquila; X é CR6; R$ é F; Yé CRI; RM é H; Zé CRE; R$ é H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR'!, onde R** é SO2R!4; Ré C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00572] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (V), (V-A), (V-B), (V-C) ou (V-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferi- velmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das se- guintes características: R' é CI; U é CR3; V é NR5; Rº é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a par- tir de NR, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcio- nalmente substituído por R2*; cada R?' é independentemente F, OH ou C1-Ca alquila; X é CR6; R$ é F; Yé CRI; RN É H; Zé CRE; R& 6 H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR'!, onde R*! é SO2R!4; Ré C1-Ca alquila; né O e R"º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00573] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IV-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou um composto de fórmula (V), (V-A), (V- B), (V-C) ou (V-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é Fou CI; U é NR? e V é CR$; R? é C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociclila de 3-6 membros; ou R? é CH, i-CaH;7, i-CaHsa, s-CaHs, t- CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por OH, NH>, NHCH3 ou N(CH3)2; ou Rº é H, CH3, CaHs, CH2O0H, CH(OH)CHs, CH2CH20H ou CHaNH>2; ou R? é tomado em conjunto comRº para for- mar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR2, O e S(O)m co- mo um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R2'; ou R* é CH(OH)CH;3 ou C(OH)(CH3)2; X é CR; Rº é Hou F; Y é CR”; Z é CR8; R' e R$ são H; Rº é OH; Q é NR; RU é SO2R!*; RU é C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00574] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IV-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou um composto de fórmula (V), (V-A), (V- B), (V-C) ou (V-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é Fou Cl; Ué CR? e V é NR5; Rº é C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociclila de 3-6 membros; ou Rº é CHsz, i-CaH;, i-CaHo, s-CaHs, t- CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-Ca alquila; ou Rº é H ou CH3; ou Rô é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de NRZ, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por RE; X é CR6; R$ é Hou F; Y é CR7; Zé CR8; R' e Rº são H; Rº é OH; né O e R'º está ausente; Q é NR'!; RU é SO2R!*; e Ré C1-C. alquila; p é 2; egél
[00575] Em compostos de fórmula (11) e (IV), Rº é H, FE, Cl, ON, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C> fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2ºº.
[00576] Em algumas modalidades de fórmula (11) e (IV), Ré H. Em outras modalidades, R' é F ou Cl. Em outras modalidades, R' é CI. Em modalidades adicionais, R' é C1-C> alquila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R' é CHs, opcionalmente substituído por R2º. Em modalidades específicas, R' é CHs.
[00577] Em compostos de fórmula (11) e (IV), o sistema de anel compreendendo U, V, X, Y e Z é um sistema de anel biarila fundido.
[00578] Em compostos de fórmula (II) e (IV), U é NR? ou CRº. Em algumas modalidades, U é NR?. Em outras modalidades, U é CRº.
[00579] Em compostos de fórmula (11) e (IV), V é N ou CRº quando U é NR?; e V é NR quando U é CRº. Em algumas das referidas moda- lidades, V é CR. Em outras referidas modalidades, V é N. Nas referi- das modalidades adicionais, V é NRº.
[00580] — Em compostos de fórmula (II) e (IV), X é CRº ou N. Em al- gumas modalidades, X é CRº. Em outras modalidades, X é N.
[00581] Em compostos de fórmula (11) e (IV), Y é CR ou N. Em al- gumas modalidades, Y é CR/. Em outras modalidades, Y é N.
[00582] Em compostos de fórmula (II) e (IV), Z é CRº ou N. Em al- gumas modalidades, Z é CR$. Em outras modalidades, Z é N.
[00583] “Em algumas modalidades de fórmula (11) e (IV), Xé CR$, Y é CR e Zé CRº. Em algumas das referidas modalidades, U é NRe V é CR. Em outras referidas modalidades, U é NRe V é N. Em ainda outras modalidades adicionais, U é CR? e V é NRº.
[00584] Em algumas modalidades de fórmula (11) e (IV), Xé N, Y é CR”, e Zé CRº.
[00585] Em algumas modalidades de fórmula (11) e (IV), Xé CR$, Y é N e Zé CRº.
[00586] Em algumas modalidades de fórmula (11) e (IV), Xé CR$, Y é CR, e ZéN.
[00587] Em algumas modalidades de fórmula (11) e (IV), Xé N, Y é N, e Zé CRº.
[00588] “Em algumas modalidades de fórmula (11) e (IV), Xé CR$, Y é N ezénN.
[00589] Em algumas modalidades de fórmula (11) e (IV), Xé N, Y é CR', eZéN.
[00590] Em outras modalidades de fórmula (II) e (IV), pelo menos um de X, Ye Zé N. Em algumas das referidas modalidades, U é NR? eVvVécCRI! Em outras referidas modalidades, U é NRX&e VéÉ N. Em ainda outras referidas modalidades, U é CR? e V é NRº.
[00591] Em modalidades adicionais de fórmula (11) e (IV), dois de X, YezsãoN. Em algumas das referidas modalidades, U é NR? eV é CRº. Em outras referidas modalidades, U é NR&e Vé N. Em ainda outras referidas modalidades, U é CR? e V é NRº.
[00592] Em compostos de fórmula (Ill) e (V), RN é H, F, CI, CN, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º.
[00593] Em algumas modalidades de fórmula (111) e (V), RN é H. Em outras modalidades, R' é F ou Cl. Em outras modalidades, R' é CI. Em modalidades adicionais, R' é C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R' é CHs, opcionalmente substituído por R2º. Em modalidades específicas, R' é CHs.
[00594] Em compostos de fórmula (Ill) e (V), o sistema de anel compreendendo U, V, X, Y e Z é um sistema de anel biarila fundido.
[00595] Em compostos de fórmula (III) e (V), U é NR? ou CRº. Em algumas modalidades, U é NR?. Em outras modalidades, U é CRº.
[00596] — Em compostos de fórmula (III) e (V), V é N ou CRº quando U é NR?; e V é NR quando U é CRº. Em algumas das referidas moda- lidades, V é CR. Em outras referidas modalidades, V é N. Nas refer- idas modalidades adicionais, V é NRº.
[00597] Em compostos de fórmula (Il!) e (V), X é CRº ou N. Em al- gumas modalidades, X é CRº. Em outras modalidades, X é N.
[00598] “Em compostos de fórmula (Ill) e (V), Y é CR ou N. Em al- gumas modalidades, Y é CR”. Em outras modalidades, Y é N.
[00599] Em compostos de fórmula (III) e (V), Z é CRº ou N. Em al- gumas modalidades, Z é CR$. Em outras modalidades, Z é N.
[00600] Em algumas modalidades de fórmula (III) e (V), Xé CR$, Y é CR e Zé CRº. Em algumas das referidas modalidades, U é NRe V é CRº. Em outras referidas modalidades, U é NRºe Vé N. Em ainda outras referidas modalidades, U é CR? e V é NRº.
[00601] Em algumas modalidades de fórmula (Ill) e (10), Xé N, Y é CR”, e Zé CRº.
[00602] Em algumas modalidades de fórmula (III) e (V), Xé CR$, Y é N,e Zé CR.
[00603] Em algumas modalidades de fórmula (III) e (V), Xé CR$, Y é CR, e ZÉéN.
[00604] Em algumas modalidades de fórmula (Ill) e (10), XéN, Y é N, e Zé CRº.
[00605] Em algumas modalidades de fórmula (III) e (V), Xé CR$, Y é N,eZéN.
[00606] Em algumas modalidades de fórmula (Ill) e (1), XéN, Y é CR', eZéN.
[00607] Em outras modalidades de fórmula (Ill) e (V), pelo menos um de X, Ye Zé N. Em algumas das referidas modalidades, U é NR? e Vé CRº. Em outras referidas modalidades, U é NR&e VÉN. Em ainda outras referidas modalidades, U é CRº e V é NRÉ.
[00608] Em modalidades adicionais de fórmula (III) e (V), dois de X, YeZzZsãoN. Em algumas das referidas modalidades, U é NRe V é CRº. Em outras referidas modalidades, U é NR&e Vé N. Em ainda outras referidas modalidades, U é CR? e V é NRº.
[00609] Em modalidades específicas de cada uma das fórmulas (!I), (11), (UI), (IV) e (V), o sistema de anel biarila fundido compreendendo U, V,X,Y e Z é selecionado a partir do grupo consistindo em: Rº R7 Rº * R$ * Rô * Rô ee, | EO Rº Neo
(a) (b) (c) Rº R;7 Rº Í [ *N [ SN Í [ *N R& ÓN Rê: ÓWN RE ( N / , NÃ (A
N (d) (e) O) * Rº * N Rô * R6 [ Ns | [ Ns Re ÔN Re e N Rê ( “N NA > NÃ > N R? Rº R? Rº 5 (9) (h) () R R7 R * 6 * Rô * 6 “e R “W PR
N NA vw É W N í S / N— d / —N > N an N R? Á. RÉ R 5 Ú) (k) (0) onde o * representa o ponto de ligação ao anel pirimidina ou anel piri- dina, e R2, Rà, R$, Rº, Rº, R' e R8 são conforme adicionalmente defini- dos no presente documento.
[00610] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (VI): R'
NOS R H Ps A” Rô >N N Rº 8 O D» R >»
RIC N Os né Rº (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00611] R',RºRº, R$ aRY,Q,n,p eq são como definidos para a Fórmula (11); ou
[00612] R'1,R?,R%º, R$ a Rºº, Q, m, n, p e q são como definidos para a Fórmula (IV).
[00613] Em modalidades específicas, a invenção provê um compos- to de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C) ou (VI-D), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que:
[00614] R',R?º,Rº, R$a Re n são como definidos para a Fórmula (11).
[00615] Em outras modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C) ou (VI-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que:
[00616] R',R?,Rº, Rô aR*”,me n são como definidos para a Fór- mula (IV).
[00617] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (VI) tem a estereoquímica absoluta conforme mostrado em uma das fórmulas (VI-A), (VI-B), (VI-C) ou (VI-D): Rº Rº nO R NOS R | WA R$ Ad Rô NO» R » . A » 10; Ro), (R É O FA (RO) (5d FA Ro Rº, (VI-A) (VI-B) 1 1 y DX R Ro j RW R R7 > Rº WAL Rº SO » R » OX Rº » Ri Fa Ro rr FILA FA 2 PE LÁ : Rº ou Ro (VI-C) (VI-D)
[00618] ouum;salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00619] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (Il) também é aplicável aos com- postos de fórmula (VI) que são inconsistentes com o referido aspecto ou modalidade.
[00620] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (IV) também é aplicável aos compostos de fórmula (VI) que não são inconsistentes com o referido aspecto ou modalidade.
[00621] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C) ou (VI-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é CI; R? é C1-C5 alquila; ou R? é i- C3aH7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º, onde Rº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2; Rº é F; RN é HE; R$ é H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR'!, onde R** é SO3R!* ; RI é C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; p é 2;,e gé 1.
[00622] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C) ou (VI-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é CI; Rº é C1-C5 alquila; ou Rº é i- CaH7; R$ é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º; Rº é OH; R$ é F; RM EH; RRE H; RÉ OH; QÉ O; ou Q é NR'!, onde R** é SO2R!*; R1º é C1-C.a alquila; n é 0 e R*º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00623] Em uma modalidade preferida, a invenção provê um com- posto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C) ou (VI-D), ou um sal farma-
ceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; R? é C1-Cs alquila; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde Rºº é OH; Rº é F;RMéH; RRé H;RºÉ OH; QÉ O; né 0 e R'º está ausente; p é 2 ,e gé 1.
[00624] Em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um composto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C) ou (VI-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; R? é C1-Cs alquila; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde R2º é OH; R$é F; RN é H; R$ é H; Rºé OH; Q é NR”, onde R** é SO2R'*; Ré C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00625] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C) ou (VI-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é F ou CI; R? é C1-Cs alquila, C1-C5 fluoroalquila ou heterociclila de 3-6 membros; ou R? é CHs3, i-CaH;, i- CaHs, s-CaHsg, t-CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF>2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituí- da por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou Rº é H, CHs3, CoaHs, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2OH ou CHaNH>; Rº é H ou F; R' e RÉ são H; Rº é OH; Q é NR; RU é SO2R!*; R1º é C1-Ca alquila; n é 0 e R'º está au- sente; pé 2; e gé 1.
[00626] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C) ou (VI-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é F ou CI; R? é C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociíclila de 3-6 membros; ou R? é CHsz, i-CaH;, i- CaHs, s-CaHsg, t-CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF>2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituí-
da por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou Rº é H, CH3, CaHs, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH20H ou CHaNHz2; ou R? é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcional- mente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR%, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R2º; Rº é H ou F; R' e Rº são H; Rº é OH; Q é NR''; R*! é SO2R!*; Ré C1-C.a alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé
1.
[00627] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (VII):
NS R R tm Rº O rr D (R). Or , N Rº (VII)
[00628] ouum;salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00629] Ri, R3,RºaR%Y,Q,n,peqsão como definidos para a Fórmula (11); ou
[00630] R',R%,Rº a Rº, Q, m, n, p e q são como definidos para a Fórmula (IV).
[00631] Em modalidades específicas, a invenção provê um compos- to de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) ou (VII-D), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00632] R',R?º,Rº, R$a Re n são como definidos para a Fórmula (11).
[00633] Em outras modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) ou (VII-D), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que:
[00634] R',R?,Rº,RºaR%”,mensão como definidos para a Fór- mula (IV).
[00635] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (VII) tem a estereoquímica absoluta conforme mostrado em uma das fórmulas (VII-A), (VII-B), (VII-C) ou (VII-D): À YO 7 NOSSO q WA R t À 2 Ro eo) wo ) 7 RS. XX Db E né Y RI = P f (VII-A) (VII-B) OSS R RR nO R RR AZ Rº RAS Rô
SO OD SO O E né N "Od é N. (VIC) (VII-D) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00636] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (Il) também é aplicável aos com- postos de fórmula (VII) que não são inconsistentes com o referido as- pecto ou modalidade.
[00637] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (IV) também é aplicável aos compostos de fórmula (VII), que não são inconsistentes com o referido aspecto ou modalidade.
[00638] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) ou (VII-D), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é CI; Rº é C1-Cs alquila; ou Rº é -CaH7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmen- te substituída por R2º; Rº é OH; R$ E F; RM É H; RR 6 H; RM É OH; Q é O; ou Q é NR"!, onde R*! é SO2R!*; RI? é C1-Ca alquila; n é 0 e R'º es- tá ausente; pé 2; e gé 1.
[00639] Em uma modalidade preferida, a invenção provê um com- posto de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) ou (VII-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; Rº é C1-C5s alquila; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde R2º é OH; R$ é F; RM EH; RR É H; RPEÉ OH; QÉ O; né O e R'º está ausen- te; pé 2; e gé 1.
[00640] Em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um composto de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) ou (VII-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; Rº é C1-C5s alquila; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde R2º é OH; R$é F; RN é H; R$ é H; Rºé OH; Q é NR”, onde R** é SO2R'*; Ré C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00641] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) ou (VII-D), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é F ou CI; Rº é C1-Cs alquila, C1-Cs5 fluoroalquila ou heterociclila de 3-6 membros; ou Rº é CH;, i- CaH7, i-CaHsa, s-CaHa, t-CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-Ca alquila; ou Rº é H ou CH3;Rº é H ou F; R' e R$ são H; Rº é OH; Q é NR"; RU é SO2R!*; R1º é C1-Ca alquila; n é 0 e Rº está ausente; pé 2; e gé 1.
[00642] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B), (VII-C) ou (VII-D), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é F ou CI; Rº é C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociíclila de 3-6 membros; ou R3º é CHs, i- CaH7, i-CaHsa, s-CaHa, t-CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-Ca alquila; ou Rº é H ou CH3; ou Rº é tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcional- mente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R2º; Rº é H ou F; R' e Rê são H; Rº é OH; Q é NRU;RY é SO2R!*; Ré C1-Ca alquila; n é 0 e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00643] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (VIII): NOS v R md > Rº SS r N (RITA, Ne Os né (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00644] Ri, RºRºaR,Q,n,peq são como definidos para a Fórmula (11); ou
[00645] R',R?º RºaR*”,Q,m,n,pe q são como definidos para a Fórmula (IV).
[00646] Em modalidades específicas, a invenção provê um compos- to de fórmula (VIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00647] R',R?, Ri, Ra Rº e n são como definidos para a Fórmula (11).
[00648] Em outras modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00649] R',R?,Rº,RºaR%”,mensão como definidos para a Fór- mula (IV).
[00650] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (VIII) tem a estereoquímica absoluta conforme mostrado em uma das fórmulas NOS q NOS qo “ Eos “. FP Re 8 Rg <> Á 2 EO o px (VIA) (VII-B)
NOSSO TAS Rã o R$ s SO ' A e) HS : (VIIFO) (VIII-D) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00651] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (Il) também é aplicável aos com- postos de fórmula (VIII!) que não são inconsistentes com o referido as- pecto ou modalidade.
[00652] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (IV) também é aplicável aos compostos de fórmula (VIII) que não são inconsistentes com o referido aspecto ou modalidade.
[00653] Em uma modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (VIII), (VIII-A), (VIII-B), (VIII-C) ou (VIII-D), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; R? é C1-Cs alquila op- cionalmente substituída por R?º, onde R?ºº é OH; Rº É F; RM é H; Rê é H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR"; Rº é SO2R'*; R1º é C1-C.a alquila; n é
O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00654] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (VIII), (VIII-A), (VIII-B), (VIII-C) ou (VIII-D), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é F ou CI; R? é C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociclila de 3-6 membros; ou R? é CHs, i- C3aH7, i-CaHsa, s-CaHsg, t-CaHgo, CH2F, CHF2, CH2CHF2 ou oxetan-3-ila; Rº é Hou F; R' e Rº são H; Rº é OH; Q é O; ou Q é NR'!; RU é SO2R'*; Ré C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente; pé 2; e gé 1.
[00655] Em modalidades específicas das fórmulas (1) a (VIII), o anel compreendendo Q é selecionado a partir do grupo consistindo em: Rº Ss. SÁ Oo 1 O 1 o — (RO, q (RI, > (Rr Cd Rr ç Q À ' À , RR Rº R NO :
Q SRA / RO RO onde o * representa o ponto de ligação ao substituinte 2-amino.
[00656] Em modalidades específicas das fórmulas (1) a (VIII), o anel compreendendo Q é selecionado a partir do grupo consistindo em: Rà Ã R& Ã Rº : Rº ã hn n nO NY. ' NA ; A ; o ; ê Rº í Rº : Rº : Rº A (Rn
Q Q ' (R19, 7. / ; (Ro). dd , RS |
Ro. Re, Re, Re, (RI (RI) 2 (R19) —— (RI = N. NA LL à 9 SO à qa ' (Ro). fs (R19, 7. - ; (RS ; Rà Rº Rº Rº (RI (RI) 2 (R19) —— (RO) N. NA —a à RR Rº Rº Rº 2 7 à Cc RX Rd RIA ; RA É Ron É R$ R, Ã e O O) o O NA Ltd b Rº à (RO, Rem, Roe, 7 Q ' (Ro). Í (Ro). - (RS onde o * representa o ponto de ligação ao substituinte 2-amino.
[00657] Em modalidades específicas das fórmulas (1) a (VIII), o anel compreendendo Q é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Rº Rº Rº EM
PT PT " ? o 8 Re RB RU . onde o * representa o ponto de ligação ao substituinte 2-amino. m modalidades específicas das fórmulas (1) a , Oo ane 00658 E dalidad fi das fó las (1) a (VIII | compreendendo Q é selecionado a partir do grupo consistindo em: Re : Rº : Rº : (R% “ E mo) NZ N ' o ' 12 13? | R R
RU Ro, RR, R$ EM RI) 16 v (RA CC (Rh C N o | R R RR? RB o,
RU Rr R Rê (Rm PT ET » " ? o ? Re Re
RU Ro, Ã Rº, Ã R : SE ' ; o e pn Re,
RU onde o * representa o ponto de ligação ao substituinte 2-amino.
[00659] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (IX): Ri
NOS R H dA Rô >N nNÊ 9 R ” V RI / n KR MA À To RM (IX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00660] R', R2 Rº, R$ a R11, Rº a Rº e n são como definidos para a Fórmula (II); ou
[006681] Ri, R?º, Ri, RºaR!, Rº aR%”º,men são como definidos para a Fórmula (IV).
[00662] Em algumas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R', R?, R4, R$ a RU, Rº a R33 e n são como definidos para a Fór- mula (Il).
[00663] Em modalidades de fórmula (IX) em que os grupos substi- tuintes são como definidos para a Fórmula (ll), a invenção provê um composto de fórmula (IX): 1 NÓS 8 R7 | H Ps Rô >N NÃ
E R Re vw RIA /
SN MA ' É RU (IX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00664] R'éH,F, CI, CN, C1-C>2 alquila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R2º;
[00665] “R?º é H,C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila, C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2';
[006668] Rºé H, CC. alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R20;
[00667] RºéH,F,CI, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
[00668] R”eRºsão independentemente H, F, CI, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[00669] —Rº é H, OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)>2;
[00670] cada R'"º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00671] R"º é H, CrCa alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR, SO2NR'*SR'6, COR!7, COOR*?7 ou CONR!8R'º;
[00672] “R"ºé C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00673] cadaR'*eR'º é independentemente H ou CHsz;
[00674] Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- da C1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2o;
[00675] “cada R'º e R'º é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00676] cada Rº é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C> flu- oroalcóxi, CN ou NR22R?3;
[00677] cada R?! é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[00678] cada R?* e Rº é independentemente H, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou
[00679] “Rº e R? podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, que é opcionalmente substituído por F ou OH; e
[00680] né0,1,2,3ou4.
[00681] Em outras modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R', R2à, Rº, R$ a RUI, R a Rº?º e n são como definidos para a Fór- mula (IV).
[00682] Em modalidades de fórmula (IX) em que os grupos substi- tuintes são como definidos para a Fórmula (IV), a invenção provê um composto de fórmula (IX'):
NOS R R | 6
E Rº 8 SO ? Va q AA
Y É OX RU (IX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00683] R'éH,F,CIl, CN, C1-C> alquila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R2º;
[00684] R?ºéH,C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila, C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R21; e
[00685] Rº é H, CC. alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º: ou
[00686] —Rº? pode ser tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um hete- roátomo adicional selecionado a partir de NR2, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R2?';
[00687] RºéH,F,CI, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
[00688] R”eRºsãoindependentemente H, F, Cl, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[00689] —“Rºé H, OH, NH2a, NHCH3 ou N(CH3)2;
[00690] cada R'"º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00691] R" é H, CrCa alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR, SO2NR'*SR'6, COR!!, COOR*? ou CONR!8R'9;
[00692] “R"ºé C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00693] cadaR'*eR'º é independentemente H ou CHsz;
[00694] “Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- da C1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por
R20;
[00695] “cada R'º e R"º é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00696] cada Rº é independentemente OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 flu- oroalcóxi, CN ou NR22R?3;
[00697] cada R?º é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[00698] cada R?” e Rº é independentemente H, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou
[00699] R?º e R?3 podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, que é opcionalmente substituído por F ou OH;
[00700] Rº é H, C1r-Ca alquilay C1-Ca fluoroalquila, SOR”, SO2NR?6R2”, COR?8, COOR?8 ou CONR2ºR*;
[00701] Rºé C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00702] cada R?6eR” é independentemente H ou CHsz;
[00703] Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- da C1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)>;
[00704] cada R? e Rº é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoro- alcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CHs3)2;
[00705] misO0,1ou2;e
[00706] né0o,1,2,3ou4.
[00707] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (IX) ou
(IX) tem a estereoquímica absoluta conforme mostrado em uma das fórmulas (IX-A), (IX-B), (IX-C) ou (IX-D), ou fórmulas (IX'-A), (IX'-B), (IX'-C) ou (IX”-D) NOS Ro WORSO O q WA R AZ " O " / . já " RIA 10 — ) S LÁ. RO SS A. Ro ; RO ; (IX-A) (IX-B) (IX'-A) (DX'-B) NÓS R R nO R "
WA AZ O É / O R N RO), 19 —— D LÁ. à ” Di 2. Rº RU , (IX-C) (IX-D) (0X-C) (DX'-D) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00708] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (Il) também é aplicável aos com- postos de fórmulas (IX), (IX-A), (IX-B), (IX-C) ou (IX-D) que não são inconsistentes com o referido aspecto ou modalidade.
[00709] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (IX) também é aplicável aos compostos de fórmulas (IX-A), (IX-B), (IX-C) ou (IX-D).
[00710] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (IX), (IX-A), (IX-B), (IX-C) ou (IX-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é CI; R? é C1-C5 alquila; ou R? é i-
C3aH7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º, onde Rº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2; Rº é F; RN é H; Rº é H; Rº é OH; RU é SO2R!%; RU é C1-Ca alquila; n é O e R'º está ausente.
[00711] Em uma modalidade preferida, a invenção provê um com- posto de fórmula (IX), (IX-A), (IX-B), (IX-C) ou (IX-D),ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; R? é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde R? é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3):; Rº é F; RN é H; Rº é H; Rº é OH; R1º é SO2R!*; R1t é C1-C.a alquila; n é O e R'º está au- sente.
[00712] Em certas modalidades, a invenção provê um composto das fórmulas (IX), (IX-A), (IX-B), (IX-C) ou (IX-D), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características:R' é F ou CI; R? é C1-C5 alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociclila de 3-6 membros; ou R? é CHs, i- C3aH;7, i-CaHsa, s-CaHsg, t-CaHgo, CH2F, CHF2, CH2CHF2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-C.a alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou Rº é H, CH3, CoHs, CH2OH, CH(OH)CHa, CH2CH20H ou CHaNH2; Rº é H ou F; RX e Rº são H; Rº é OH; né 0 e R'º está ausente; R'º é SO2R!*; e RU é C1-Ca alquila.
[00713] Em modalidades específicas, a invenção provê um compos- to das fórmulas (IX), (IX-A), (IX-B), (IX-C) ou (IX-D), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é CI; R2 é C1-Cs alquila; Rº é H ou C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substi- tuída por R?º; Rº é F; RN e Rº são H; Rº é OH; RU é SOR'*; RM é
C1-Ca alquila; e Rº é OH.
[00714] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (IV) também é aplicável aos compostos de fórmulas (1X'), (IX”-A), (IX”-B), (IX'-C) ou (IX'-D) que não são inconsistentes com o referido aspecto ou modalidade.
[00715] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (IX) também é aplicável aos compostos de fórmulas (IX”-A), (IX”-B), (IX'-C) ou (IX”-D).
[00716] Em certas modalidades, a invenção provê um composto das fórmulas (IX'), (IX”-A), (IX”-B), (IX -C) ou (IX-D), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é F ou CI; R? é C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociclila de 3-6 membros; ou R? é CHs, i- C3aH7, i-CaHsa, s-CaHsg, t-CaHgo, CH2F, CHF2, CH2CHF2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-C.a alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou Rº é H, CHs3, CaHs, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH20H ou CH2NH2; ou R? é tomado em con- junto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opci- onalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por R21; Rº é Hou F; RN e R$ são H; Rº é OH; né 0 e R'º está ausente; R** é SO2R'!*; e Ré C1-Ca alquila.
[00717] Em modalidades específicas, a invenção provê um compos- to das fórmulas (1X), (IX-A), (IX”-B), (IX'-C) ou (IX-D), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é F ou Cl; R? é CHs, i-CaH;, i-CaHo, s-CaHo, t-CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF>2 ou oxetan-3-ila; Rº é H, CH3, CaHs, CH20H, CH(OH)CH3, CH2CH2O0H ou CH2aNH>2; ou R? é to-
mado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído por R2º; cada R?* é independen- temente F, OH, NH>2, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; R$ é F; Re Rº são H; Rº é OH; né 0 e R'º está ausente; R'º é SOXR!*; e RX é CHs.
[00718] Em modalidades específicas, a invenção provê um compos- to das fórmulas (1X), (IX-A), (IX”-B), (IX'-C) ou (IX-D), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é CI; R? é C1-Cs alquila; Rº é H ou C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º; Rê é F; R' e Rº são H; Rº é OH; R'º é SO2R'4; R'º é C1-Ca alquila; e R2ºº é OH.
[00719] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (X):
NOS R R A sos Rº sê EO ? 1
À AA o RO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00720] R'éH,F, Cl, CN, C1-C2 alquila ou C1-C> fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R2º;
[00721] Rº2éH,C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila, C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2';
[00722] Rºé H, CC, alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2o;
[00723] RºéH,F,CI, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
[00724] R'eRºsão independentemente H, F, Cl, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituída por R2º;
[00725] RºéH, OH, NH2z, NHCH3 ou N(CH3)>2;
[00726] cada R'"º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00727] cada R*º é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C> flu- oroalcóxi, CN ou NR22R?3;
[00728] cada R? é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[00729] cadaR?* e Rº é independentemente H, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou
[00730] RºeR? podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, o qual é opcionalmente substituído por F ou OH; e
[00731] né0,1,2,3ou4.
[00732] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (XI):
DX x À. A Rô O Rê N (Rh N. A RE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00733] R'éH,F, CI, CN, C1-C>2 alquila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C>2 alquila e C1-C>2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R?º;
[00734] RºéH,C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila, C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2';
[00735] Rºé H, Cr-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2?º; ou
[00736] R? pode ser tomado em conjunto com Rº para formar um anel heterocíclico de 5-7 membros, opcionalmente contendo um hete- roátomo adicional selecionado a partir de NR, O e S(O)m como um membro de anel, cujo anel é opcionalmente substituído por Rº2;
[00737] RºéH,F,CI, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
[00738] R”eRºsãoindependentemente H, F, Cl, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C>2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
[00739] “RºéH, OH, NHz, NHCH3 ou N(CH3)2;
[00740] cada R"º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
[00741] cada Rº é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C> flu- oroalcóxi, CN ou NR22R?3;
[00742] “cada R?' é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[00743] cadaR?* e Rº é independentemente H, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou
[00744] Rº e R? podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, o qual é opcionalmente substituído por F or OH;
[00745] Rº é H,C1-C,a alquila, C1-Ca fluoroalquila, SO2R?, SO2NR?6 R2?/, COR?8, COOR? ou CONR2ºR*º;
[00746] RºPé C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00747] cadaR?6eR” é independentemente H ou CHsz;
[00748] Ré C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- da C1-C, alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 fluoroalcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CH3)>;
[00749] cada R? e Rº é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroal- quila é opcionalmente substituída por OH, C1-C2 alcóxi, C1-C2 fluoro- alcóxi, CN, NH2, NHCH3 ou N(CHs3)2;
[00750] misO0,1ou2;e
[00751] né0,1,2,3ou4.
[00752] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (X) ou (XI) tem a estereoquímica absoluta conforme mostrado em uma das fórmulas (X-A), (X-B), (X-C) ou (X-D) ou (XI-A), (XI-B), (XI-C) ou (XI-D): R' 1
NOS R NOR
NAO WA R (RO), A RIA A No É A. No É Á, X-A) X-B) (XI-A) (XI-B)
NÓS R R A
N R > nº AZ Rn Rá o R Ã 9, ' / € " 1 (RO) q RO N RÉ A. oe as É A. X-C) (X-D) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00753] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (Il) também é aplicável aos com- postos de fórmulas (X), (X-A), (X-B), (X-C) ou (X-D) que não são in- consistentes com o referido aspecto ou modalidade.
[00754] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (X) também é aplicável aos com- postos de fórmulas (X-A), (X-B), (X-C) ou (X-D).
[00755] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (X), (X-A), (X-B), (X-C) ou (X-D), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferi- velmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das se- guintes características: R' é CI; Rº é C1-Cs5 alquila; ou R? é i-CaH;; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituí- da por R2º, onde R2º é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3)2; R$ é F; Ré H;REé H; RP é OH; né 0 e R'º está ausente.
[00756] Em uma modalidade preferida, a invenção provê um com-
posto de fórmula (X), (X-A), (X-B), (X-C) ou (X-D),ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; R? é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH7; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde R?º é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3):; R$ é F; RN é H; Rô é H; Rº é OH; né 0 e R'º está ausente.
[00757] Em certas modalidades, a invenção provê um composto das fórmulas (X), (X-A), (X-B), (X-C) ou (X-D), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é F ou CI; R? é C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociclila de 3-6 membros; ou R? é CHs, i- CaHr7, i-CaHsa, s-CaHsg, t-CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF>2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-C.a alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou Rº é H, CHs3, CaHs, CH20H, CH(OH)CHs3, C(OH)(CH3a)2 ou CH2CH20H; Rº é H ou F; R' é H; Ré é H; Rº é OH; né 0 e R'º está ausente.
[00758] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (IV) também é aplicável aos compostos de fórmulas (XI), (XI-A), (XI-B), (XI-C) ou (XI-D) que não são inconsistentes com o referido aspecto ou modalidade.
[00759] “Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (XI) também é aplicável aos compostos de fórmulas (XI-A), (XI-B), (XI-C) ou (XI-D).
[00760] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (XI), (XI-A), (XI-B), (XI-C) ou (XI-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é CI; R? é C1-C5 alquila; ou R? é i- C3aH7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º, onde Rº é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou
C(OH)(CH3)2; Rº é F; RM é HE; R$ 6 H; Rº é OH; né O e R'º está ausen- te.
[00761] Em uma modalidade preferida, a invenção provê um com- posto de fórmula (XI), (XI-A), (XI-B), (XI-C) ou (XI-D),ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é CI; R? é C1-C5 alquila; ou R? é i-CaH7; Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R2º, onde R?º é OH; ou Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CH3):; Rº é F; RN é H; Rê é H; RP é OH; né 0 e R'º está ausente.
[00762] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmulas (XI), (XI-A), (XI-B), (XI-C) ou (XI-D), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: R' é F ou CI; R? é C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila ou heterociíclila de 3-6 membros; ou R? é CHsz, i-CaH;, i- CaHs, s-CaHsg, t-CaHo, CH2F, CHF2, CH2CHF>2 ou oxetan-3-ila; Rº é H ou C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituí- da por OH, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2; ou Rº é H, CH3, CaHs, CH2OH, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)2 ou CH2CH20H; Rº é Hou F; RM ÉH; R$ É H; Rº é OH; né 0 e R'º está ausente.
[00763] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (XII): XX! > R Do Rê N
AA 9 R Ri (XI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00764] AéNoucCH; [00765) R'éH,FoucCl;,
[00766] RºéH,C1-Cs alquila, C1-Cs fluoroalquila, C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2';
[00767] Rº é H, CC, alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi, C1-Ca fluoroalcóxi, C(O)Rº, C(O)NRº>2, C3-Cg cicloalquila ou heterocicli- la de 3-6 membros, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º, cada referida C3-Cs cicloalquila e heterocíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2º, Rº é C1-C>2 alquila, e cada Rº é in- dependentemente H ou C1-C> alquila;
[007688] RºéHourF;
[00769] R”eRº são independentemente H, F, Cl, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi ou C1-C2 fluoroalcóxi;
[00770] QéO;ou
[00771] QéNR!;
[00772] Ré SOR! ou COR";
[00773] Ré C1r-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
[00774] Ré CC, alquila, C1-Ca fluoroalquila, C3a-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Csg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R?*;
[00775] cada Rº é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C> flu- oroalcóxi, CN, NR22R?, C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 mem- bros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 mem- bros é opcionalmente substituída por R2*;
[00776] cada R? é independentemente F, OH, CN, NR2R%B, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2;
[00777] cadaR?eR?* é independentemente H, C1-C3 alquila, C1-C3 fluoroalquila, C3-Cs cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-C;3 alquila e C1-C3 fluoroalquila é opcionalmente ainda substituída por OH, C1-C2 alcóxi ou C1-C2 fluoroalcóxi e cada referida C3-C; cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente ain- da substituída por F, OH, C1-C2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcó- xi ou C1-C>2 fluoroalcóxi; ou
[00778] RºeR? podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, onde referido anel é opcionalmente substituída por F, OH, C1-C2 alqui- la, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C2 fluoroalcóxi.
[00779] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (XII) tem a estereoquímica absoluta conforme mostrado em uma das fórmulas (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D): NOSSO A q AZ Ú À | R Ho, À Rº N “O "” v
DTH A (KIA) (XII-B) NO R Ro $AÁAR q AA Rº «À i Rê O Ré HO, à "”
KR OH MXI-O) CXI-D) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00780] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (1)-(XI) também é aplicável aos compostos de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D) que não são inconsistentes com o referido aspecto ou modalidade.
[00781] Cada um dos aspectos e modalidades descritos no presen- te documento com relação à fórmula (XII) também é aplicável aos compostos de fórmulas (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D).
[00782] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XKII-C) ou (XII-D), A é N. Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), A é CH.
[00783] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), R* é CI.
[00784] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), R? é C1-C5 alquila ou C1-Cs fluoroalquila, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-Cs fluoroalquila é opcionalmente substituída por R2º. Em algumas das referidas modalidades, R? é C1-Cs alquila.
Em modalidades específicas, R? é isopropila.
[00785] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), R? é C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 mem- bros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 mem- bros é opcionalmente substituída por R2'.
[00786] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substi- tuído por R2º.
[00787] Em algumas das referidas modalidades, Rºº é OH. Em al- gumas modalidades, Rº é C1-Ca alquila opcionalmente substituída por R?º onde R?º é OH. Em modalidades específicas, Rº é CH(OH)CH3 ou C(OH)(CHs3)2.
[00788] Em outras referidas modalidades, R2º é C3-Ca cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterocíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2!. Em algumas das referidas modalidades, Rº é C1-Ca alquila opcional- mente substituída por R2º onde R?º é C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por Rº*.
[00789] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), Rº é C(O)Rº, C(O)NR 2, Rº é C1-C2 alquila, e cada Rº é independentemente H ou C1-C> alquila.
[00790] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), Rº é C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 mem- bros, onde cada referida C3-Cs cicloalquila e heterociclila de 3-6 mem- bros é opcionalmente substituída por R2'.
[00791] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), Rº é F.
[00792] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), R? e Rê são independentemente H ou F. Em algu- mas das referidas modalidades, R? e Rº são H.
[00793] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), Qé O.
[00794] Em algumas modalidades de fórmulas (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), Q é NR. Em algumas das referidas modalidades, R"* é SOXR'*. Em algumas das referidas modalidades, R'*º é C1-Ca alquila. Em algumas das referidas modalidades, R'* é COR”. Em al- gumas das referidas modalidades, R'7 é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoro- alquila, onde cada referida C1-Ca alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcio- nalmente substituída por Rº. Em algumas das referidas modalidades, R"” é C3-Cg cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros, onde cada referida C3-Cg cicloalquila e heterociclila de 3-6 membros é opcional- mente substituída por R2*.
[00795] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: A é N; R' é CI; R? é C1-Cs alquila; ou R? é i-CaH;7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opci- onalmente substituída por R2º, onde R2?º é OH; ou Rº é CH(OH)CH;3 ou C(OH)(CH3):; Rº é ; RM ÉH; R$ É He QÉ O.
[00796] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: A é N; R' é CI; Rº é C1-C5 alquila; ou R? é i-CaH;7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opci- onalmente substituída por R2º, onde R2º é OH; ou Rº é CH(OH)CH;3 ou C(OH)(CH3)2; Rº é F; RN é H; Rº é H; Q é NR; RU é SO2R'4; e RM é C1-Ca alquila.
[00797] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: A é CH; R' é CI; R? é C1-C5 alqui- la; ou R? é i-CaH;7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º, onde R2º é OH; ou Rº é CH(OH)CHz3 ou C(OH)(CH3):; R$ é F; M ÉH; RKé He QÉ O.
[00798] Em certas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula (XII), (XII-A), (XII-B), (XII-C) ou (XII-D), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, tendo uma combinação de duas ou mais, preferivelmente três ou mais, e mais preferivelmente quatro ou mais, das seguintes características: A é CH; R' é CI; R? é C1-C5 alqui- la; ou R? é i-CaH7; Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca alquila é opcionalmente substituída por R2º, onde R2º é OH; ou Rº é CH(OH)CHs ou C(OH)(CH3)2; Rº é F; RN é H; R$ é H; Q É NR; RU é SOWRt; e Rº é C1-Ca alquila.
[00799] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto sele- cionado a partir do grupo consistindo em:
[00800] (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilyamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00801] (3R,4R)-4-((4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilyamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00802] 4-(1-terc-butil-4-fluoro-1H-benzimidazol-6-il)-5-fluoro-N-(1- metilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina;
[00803] (3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilyamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00804] (3R,4R)-4-((5-etil-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilyamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00805] (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[1-(propan-2-il)-1H-benzotriazol|-6- illpirimidin-2-il)amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00806] (3R,4R)-4-(f4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]-5-metilpirimidin-2-il)amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00807] (3R,4R)-4-(f4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol|-6-il]-5-metoxipirimidin-2-il)amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00808] (3R,4R)-4-(f4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol|-6-il]-5-(propan-2-il)pirimidin-2-il)amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00809] (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(oxetan-3-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilyamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00810] (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-(hidroximetil)-1-(propan-2- il)-1H-benzimidazol|-6-il]Jpirimidin-2-il)amino)-1-
(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00811] (3RA4R)-4-((4-[1-(azetidin-3-il)-4-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol-6-il]-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00812] (3RA4R)-4-([4-(1-terc-butil-1H-benzimidazol|-6-i1)-5- fluoropirimidin-2-ilJamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00813] (3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilyamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00814] (3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)piperidin-3-ol;
[00815] —1-[(S8R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-3-hidroxipiperidin-1- ilJetanona;
[00816] (3R,4R)-4-f[4-(1-terc-butil-4-fluoro-1H-benzimidazol|-6-il1)-5- fluoropirimidin-2-ilJamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00817] (3S,4S)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilyamino)-1-metilpiperidin-3-ol;
[00818] (3S,4S)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilyamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00819] 1,5-anidro-3-[(5-cloro-4-f4-fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il)pirimidin-2-il)amino]-2,3-didesóxi-D- treo-pentitol;
[00820] 1,5-anidro-3-[(5-cloro-4-f4-fluoro-2-[(1S)-1-hidroxietil]-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il)pirimidin-2-il)amino]-2,3-didesóxi-D- treo-pentitol;
[00821] (2S)-1-[(8R,4R)-4-([4-(1-terc-butil-4-fluoro-1H-benzimidazol- 6-il)-5-cloropirimidin-2-ilJamino)-3-hidroxipiperidin-1-il]-2-hidroxipropan- 1-ona;
[00822] (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-1-
(metanossulfonil)piperidin-3-ol;
[00823] (3R,4R)-4-[(5-cloro-4-f4-fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il)pirimidin-2-il)amino]-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol; e
[00824] 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-2,3-didesóxi-D- treo-pentitol;
[00825] ouum;salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00826] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto sele- cionado a partir do grupo consistindo dos compostos exemplificados nos exemplos providos no presente documento, incluindo A1-A94, B1- B2, C1-C2, D1-D6, E1, F1-F33, G1 e H1-H11, inclusive, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00827] Em um outro aspecto, a invenção provê (3R,4R)-4-[(5-cloro- 4-f4-fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- ilpirimidin-2-il)amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00828] Em um outro aspecto, a invenção provê (3R,4R)-4-[(5-cloro- 4-f4-fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- ilpirimidin-2-il)amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol.
[00829] Em um outro aspecto, a invenção provê um sal farmaceuti- camente —* aceitável! de (3R,4R)-A4-[(5-cloro-4-f4-fluoro-2-[(1R)-1- hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il)pirimidin-2-il)amino]-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol.
[00830] Em um outro aspecto, a invenção provê 1,5-anidro-3-((5- cloro-4-[4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol, — ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00831] Em um outro aspecto, a invenção provê 1,5-anidro-3-((5- cloro-4-[4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-
benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol.
[00832] Em um outro aspecto, a invenção provê um sal farmaceuti- camente aceitável de 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-(2- hidroxipropan-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2- ilamino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol.
[00833] Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos da invenção, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato, hidrato ou profármaco do mesmo como um ingrediente ativo, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuti- camente aceitável.. Em algumas modalidades, a composição farma- cêutica compreende dois ou mais veículos e/ou excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis. Em outras modalidades, a composição farma- cêutica ainda compreende pelo menos um agente terapêutico anticân- cer adicional.
[00834] Em um aspecto, a invenção provê uma composição farma- cêutica compreendendo um composto da invenção, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farma- ceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição far- macêutica compreende dois ou mais veículos e/ou excipientes farma- ceuticamente aceitáveis.
[00835] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ain- da compreende pelo menos um agente terapêutico anticâncer adicio- nal. Em algumas das referidas modalidades, a combinação provê um efeito anticâncer aditivo, mais do que aditivo ou efeito ou efeito anti- câncer sinergístico.
[00836] O termo "aditivo" é usado para significar que o resultado da combinação de dois compostos, componentes ou agentes direciona- dos não é maior do que a soma de cada composto, componente ou agente direcionado individualmente.
[00837] O termo "sinergia" ou "sinergístico" são usados para signifi-
car que o resultado da combinação de dois compostos, componentes ou agentes direcionados não é maior do que a soma de cada compos- to, componente ou agente direcionado individualmente. Este melho- ramento na doença, condição ou distúrbio sendo tratado é um efeito "sinergístico". Uma "quantidade sinergística" é uma quantidade da combinação de dois compostos, componentes ou agentes direciona- dos que resulta em um efeito sinergístico, como "sinergístico" é defini- do no presente documento.
[00838] A determinação de uma interação sinergística entre um ou dois componentes, a faixa ideal para o efeito e faixas de dose absolu- tas de cada componente para o efeito pode ser definitivamente medida pela administração dos componentes por diferentes faixas de dose, e/ou razões de dose a pacientes que necessitam de tratamento. No entanto, a observação de sinergia em modelos in vitro ou modelos in vivo pode ser preditiva do efeito em humanos e outras espécies e em modelos in vitro ou modelos in vivo existem, conforme descrito no pre- sente documento, para medir um efeito sinergístico. Os resultados dos referidos estudos também podem ser usados para prever as faixas de razão de dose eficaz e concentração plasmática e as doses absolutas e concentrações plasmáticas necessárias em humanos e outras espé- cies tal como através da aplicação de métodos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos.
[00839] A menos que indicado de outra forma, todas as referências no presente documento aos compostos da invenção incluem referên- cias aos sais, solvatos, hidratos e complexos dos mesmos, e aos sol- vatos, hidratos e complexos de sais dos mesmos, incluindo polimorfos, estereoisômeros e versões isotopicamente marcadas dos mesmos.
[00840] Os compostos da invenção podem existir na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, sais de adição de ácido e sais de adição de base dos compostos de uma das fórmu-
las providas no presente documento. Conforme usado no presente do- cumento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades do composto mãe. A frase "sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)", conforme usado no presente documento, a menos que indicado de outra forma, inclui sais de grupos acídicos ou básicos que podem estar presentes nos compostos das fórmulas divulgados no presente documento.
[00841] “Por exemplo, os compostos da invenção que são básicos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora os referidos sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração aos animais, é frequentemente desejável na prática inicialmente isolar o composto da presente invenção da mistura de reação como um sal farmaceutica- mente inaceitável e depois simplesmente convertê-lo em um composto de base livre através de tratamento com um reagente alcalino e sub- sequentemente converter a base livre em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compos- tos de base desta invenção podem ser preparados através de trata- mento do composto de base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico selecionado em um meio solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como me- tanol ou etanol. Mediante a evaporação do solvente, o sal sólido dese- jado é obtido. O sal ácido desejado também pode ser precipitado a partir de uma solução de base livre em um solvente orgânico ao adici- onar um ácido mineral ou orgânico adequado à solução.
[00842] Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compos- tos básicos daqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fos-
fato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, ci- trato ácido, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, for- miato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, ben- zenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato.
[00843] Exemplos de sais incluem, porém não se limitam a, sais de acetato, acrilato, benzenossulfonato, benzoato (tal como clorobenzoa- to, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato e metoxibenzoato), bicarbonato, bissulfato, bissulfeto, bitartarato, borato, brometo, buti- na-1,4-dioato, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, caproa- to, caprilato, clavulanato, citrato, decanoato, diicloreto, di-hidrogeno- fosfato, edetato, edisliato, estolato, esilato, etilsuccinato, formiato, fu- marato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, heptanoato, hexina-1,6-dioato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromi- drato, cloridrato, y-hidroxibutirato, iodeto, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metanossulfonato, metilsulfato, monoidrogenofosfato, mucato, napsilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilace- tatos, fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalactu- ronato, propanossulfonato, propionato, propiolato, pirofosfato, pirossul- fato, salicilato, estearato, subacetato, suberato, succinato, sulfato, sul- fonato, sulfeto, tannato, tartarato, teoclato, tosilato e valerato.
[00844] Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos deriva- dos de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zin- co, alumínio e lítio.
[00845] Os compostos da invenção que incluem uma porção bási-
ca, tal como um grupo amino, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima.
[00846] —Alternativamente, os compostos úteis que são acídicos em natureza podem ser capazes de formar sais de base com vários cá- tions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos dos referidos sais in- cluem os sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso, e particular- mente, os sais de sódio e potássio. Esses sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de vase farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aqueles que formam sais de base não tóxicos com os compostos acídicos no presente documento. Esses sais podem ser preparados por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcali- no ou hidróxido de metal alcalino terroso, ou similar. Esses sais tam- bém podem ser preparados através de tratamento dos compostos acií- dicos correspondentes com uma solução aquosa contendo os cátions farmacologicamente aceitáveis desejados, e depois evaporação da solução resultante até a secagem, preferivelmente sob pressão redu- zida. Alternativamente, eles também podem ser preparados ao mistu- rar soluções alcanólicas inferiores dos compostos acídicos e o alcóxi- do de metal alcalino juntos, e depois evaporação da solução resultante até a secagem da mesma forma como a anterior. Em qualquer um dos casos, as quantidades estequiométricas de reagentes são preferivel- mente empregadas de modo a assegurar a finalização da reação e máximos rendimentos do produto final desejado.
[00847] As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos compos- tos da invenção que são acídicos em natureza são aquelas que for-
mam sais de base não tóxicos com os referidos compostos. Os referi- dos sais de base não tóxicos incluem, porém não se limitam àqueles derivados dos referidos cátions farmacologicamente aceitáveis tais como cátions de metal alcalino (por exemplo, potássio e sódio) e cá- tions de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), amô- nio ou sais de adição de amina hidrossolúveis tais como N-metilgluca- mina-(meglumina), e o alcanolamônio inferior e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
[00848] Os hemissais de ácidos e bases também podem ser forma- dos, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
[00849] Para uma revisão nos sais adequados, vide Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Métodos para preparar sais farmaceuti- camente aceitáveis de compostos da invenção, e de interconverter formas livres de sal e base, são conhecidos de um versado na técnica.
[00850] Os sais da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invenção podem ser prontamente preparados ao se misturar juntas soluções do com- posto e o ácido ou base desejados, conforme adequado. O sal pode se precipitar da solução e ser coletado por filtração ou pode ser recu- perado através da evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[00851] Será compreendido por aqueles versados na técnica que os compostos da invenção na forma de base livre tendo uma funcionali- dade básica podem ser convertidos nos sais de adição de ácido atra- vés de tratamento com um excesso estequiométrico do ácido adequa- do. Os sais de adição de ácido dos compostos da invenção podem ser reconvertidos na base livre correspondente através do tratamento com um excesso estequiométrico de uma base adequada, tal como carbo-
nato de potássio ou hidróxido de sódio, na presença de solvente aquo- so, e em uma temperatura dentre cerca 0ºC e 100ºC. A forma de base livre pode ser isolada por meios convencionais, tal como extração com um solvente orgânico. Além disso, os sais de adição de ácido dos compostos da invenção podem ser intercambiados ao levar vantagem de solubilidades diferenciais dos sais, volatiidades ou acidezes dos ácidos, ou com tratamento com a resina de troca iônica adequadamen- te carregada. Por exemplo, o intercâmbio pode ser afetado pela rea- ção de um sal dos compostos da invenção com um leve excesso este- quiométrico de um ácido de um pK inferior do que o componente ácido do sal de partida. Esta conversão é tipicamente realizada em uma temperatura entre cerca de 0ºC e o ponto de ebulição do solvente sendo usado como o meio para o procedimento. Trocas similares são possíveis com sais de adição de base, tipicamente através da inter- mediação da forma de base livre.
[00852] Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas não solvatadas e solvatadas. Quando o solvente ou água é fortemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou água é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscó- picos, o teor de água/solvente será dependente das condições de umidade e secagem. Nos referidos casos, a não estequiometria será a norma. O termo “solvato' é usado no presente documento para des- crever um complexo molecular compreendendo o composto da inven- ção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitá- veis, por exemplo, etanol. O termo “hidrato' é empregado quando o solvente é água. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem hidratos e solvatos em que o solvente de cris- talização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D2O, des-acetona, de-DMSO.
[00853] Também estão incluídos dentro do escopo da invenção complexos tais como clatratos, complexos de inclusão de fárma- co-hospedeiro em que, em contraste com os solvatos mencionados antes, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades es- tequiométricas e não estequiométricas. Também estão incluídos com- plexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão dos referi- dos complexos, vide J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (Au- gust 1975), cuja divulgação é incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[00854] A invenção também se refere aos profármacos dos com- postos das fórmulas providas no presente documento. Sendo assim, certos derivados de compostos da invenção que tem pouca ou ne- nhuma atividade farmacológica podem, quando administrados a um paciente, ser convertidos nos compostos da invenção, por exemplo, através de clivagem hidrolítica. Os referidos derivados são referidos como “profármacos'. Informação adicional no uso de profármacos pode ser encontrada em “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and “Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, Ame- rican Pharmaceutical Association), cujas divulgações são incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[00855] Os profármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos ao substituir funcionalidades adequadas pre- sentes nos compostos da invenção com certas porções conhecidas daqueles versados na técnica como “pro-porções' conforme descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985), cuja divulgação é incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[00856] Alguns exemplos de profármacos não limitantes de acordo com a invenção incluem:
[00857] (i) onde o composto contém uma funcionalidade de ácido carboxílico (-COOH), um éster do mesmo, por exemplo, substituição do hidrogênio com (C1-Cs)alquila;
[00858] (ii) onde o composto contém uma funcionalidade de álcool (-OH), um éster do mesmo, por exemplo, substituição do hidrogênio com (C1-Cs)alcanoiloximetila, ou com um grupo de éter de fosfato; e
[00859] (iii) onde o composto contém uma funcionalidade amino primário ou secundário (-NH2 ou -NHR onde R É H), uma amida da mesma, por exemplo, substituição de um ou ambos os hidrogênios com um grupo adequadamente metabolicamente lábil, tal como uma amida, carbamato, ureia, fosfonato, sulfonato, etc.
[00860] Os exemplos adicionais de grupos de substituição de acor- do com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de profár- macos pode ser encontrados nas referências mencionadas anterior- mente.
[00861] — Finalmente, certos compostos da invenção podem os pró- prios agir como profármacos de outros compostos da invenção.
[00862] — Também estão incluídos no escopo da invenção metabóli- tos de compostos das fórmulas descritas no presente documento, isto é, compostos formados in vivo mediante administração do fármaco.
[00863] Os compostos das fórmulas providos no presente docu- mento podem ter átomos de carbono assimétricos. As ligações de car- bono-carbono dos compostos da invenção podem ser apresentadas no presente documento usando uma linha cheia (—— ), uma cunha cheia ( — ), ou uma cunha pontilhada ("um"), O uso de uma cunha cheia para apresentar ligações aos átomos de carbono assimétricos preten- de indicar que todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo,
enantiômeros específicos, misturas racêmicas, etc.) no átomo de car- bono estão incluídos. O uso tanto de uma cunha cheia ou pontilhada para apresentar as ligações aos átomos de carbono assimétricos pre- tende indicar que apenas o estereoisômero mostrado deve ser incluí- do. É possível que compostos da invenção possam conter mais do que um átomo de carbono assimétrico. Naqueles compostos, o uso de uma linha cheia para apresentar ligações aos átomos de carbono assimétri- cos pretende indicar que todos os estereoisômeros possíveis devem ser incluídos e o esterocentro ligado. Por exemplo, a menos que indi- cado de outra forma, pretende-se que os compostos da invenção pos- sam existir como enantiômeros e diastereômeros ou como racematos e misturas dos mesmos. O uso de uma linha sólida para apresentar ligações a um ou mais átomos de carbono assimétricos em um com- posto da invenção e o uso de uma cunha cheia ou cunha pontilhada para apresentar ligações aos outros átomos de carbono assimétricos no mesmo composto pretende indicar que uma mistura de diastereô- meros está presente.
[00864] “Compostos da invenção que têm centros quirais podem existir como estereoisômeros, tais como racematos, enantiômeros ou diastereômeros.
[00865] Os estereoisômeros dos compostos das fórmulas no pre- sente documento podem incluir cis e trans isômeros, isômeros óticos tais como (R) e (S) enantiômeros, diastereômeros, isômeros geométri- cos, isômeros rotacionais, atropisômeros, isômeros conformacionais e tautômeros dos compostos da invenção, incluindo compostos exibindo mais de um tipo de isomerismo; e misturas dos mesmos (tais como racematos e pares diastereoméricos).
[00866] “Também estão incluídos sais de adição de ácido ou sais de adição de base, em que o contraíon é oticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou I-lisina, ou racêmico, por exemplo, dl-tartarato ou dl-argi-
nina.
[00867] “Quando algum racemato cristaliza, os cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (ra- cemato verdadeiro) referido acima onde uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equi- molares cada compreendendo um enantiômero único.
[00868] Os compostos da invenção podem exibir o fenômeno de tautomerismo e isomerismo estrutural. Por exemplo, os compostos po- dem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol e imina, e a forma ceto e enamina e isômeros geométricos e misturas dos mesmos. Todas as referidas formas tautoméricas estão incluídas dentro do escopo dos compostos da invenção. Os tautômeros existem como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Na forma sóli- da, geralmente um tautômero predomina. Mesmo que um tautômero possa ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos compostos das fórmulas providas.
[00869] Além disso, alguns dos compostos da invenção podem for- mar atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas). Os atropisôme- ros são estereoisômeros conformacionais que ocorrem quando a rota- ção em uma única ligação na molécula é impedida, ou muito diminuí- da, como um resultado de interações estéricas com outras partes da molécula e os substituintes em ambas as extremidades da ligação úni- ca são não simétricas. A interconversão de atropisômeros é lenta o suficiente para permitir a separação e isolação sob condições prede- terminadas. A barreira energética à racemização térmica pode ser de- terminada pelo impedimento estérico à rotação livre de uma ou mais ligações formando um eixo quiral.
[00870] “Onde um composto da invenção contém um grupo alqueni-
la ou alquenileno, os isômeros geométricos cis/trans (ou Z/E) são pos- síveis. Os isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas con- vencionais bem conhecidas daqueles versados na técnica, por exem- plo, cromatografia e cristalização fracional.
[00871] Astécnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precur- sor oticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o race- matp de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia lí- quida de alta pressão quiral (HPLC) ou cromatografia de fluido super- crítico (SFC).
[00872] —Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto oticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto contém uma porção acídica ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser sepa- rada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou ambos di- astereoisômeros convertidos no(s) enantiômero(s) puro(s) correspon- dente(s) por meios bem conhecidos dos versados na técnica.
[00873] Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enri- quecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina as- simétrica com uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipi- camente heptano ou hexano, contendo de O a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de O a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluado rende a mistura en- riquecida.
[00874] Os conglomerados estereoisoméricos podem ser separa- dos por técnicas convencionais conhecidas daqueles versados na téc- nica; vide, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994), cuja divulgação é incorporada no pre-
sente documento a título de referência em sua totalidade.
[00875] A pureza enantiomérica dos compostos descrita no presen- te documento pode ser descrita em termos de excesso enantiomérico (ee), o qual indica o grau ao qual uma amostra contém um enantiôme- ro em maiores quantidades do que o outro. Uma mistura racêmica tem um ee de 0%, enquanto um único enantiômero completamente puro tem um ee de 100%. Similarmente, a pureza diastereomérica pode ser descrita em termos de excesso diasteriomérico (de).
[00876] A presente invenção também inclui compostos isotopica- mente marcados, os quais são idênticos àqueles recitados em uma das fórmulas providas, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza.
[00877] Os compostos isotopicamente marcados da invenção ge- ralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conheci- das daqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos no presente documento, usando um reagente isotopicamente marcado no lugar do reagente não marcado de outra forma emprega- do.
[00878] Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, ni- trogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como, porém não limitados a, 2H, 3H, 18C, 14C, *SN, 180, 17O, 32P, 358, 18F e CI. Certos compostos isotopicamente marcados da invenção, por exemplo aque- les nos quais isótopos radioativos tais como *H e !*C são incorpora- dos, são úteis nos ensaios de distribuição no tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, *C, isótopos são particularmente preferidos por sua facilidade de prepara- ção e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H, pode render certas vantagens terapêuticas resultando da maior estabilidade metabólica, por exemplo aumentada meia-vida in vivo ou necessidades de dosagem reduzidas e, consequentemente, podem ser preferidas em algumas circunstân- cias. Os compostos isotopicamente marcados da invenção podem ser geralmente preparados ao se realizar os procedimentos divulgados nos esquemas e/ou nos exemplos e preparações abaixo, ao se substi- tuir um reagente isotopicamente marcador por um reagente não isoto- picamente marcado.
[00879] Os compostos da invenção pretendidos para uso farmacêu- tico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos, ou misturas dos mesmos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como plugues sólidos, pós ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, liofiização, secagem por pulverização ou secagem eva- porativa. A secagem por microndas ou radiofrequência pode ser usa- da. Métodos terapêuticos e usos
[00880] A invenção ainda provê métodos terapêuticos e usos com- preendendo administrar os compostos da invenção, ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos, sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, ou agentes paliativos.
[00881] Em um aspecto, a invenção provê um método para o trata- mento de crescimento celular anormal em um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz um composto da invenção, or um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00882] Em um outro aspecto, a invenção provê um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um indivíduo que ne- cessita do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamen-
te aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade de um agente terapêutico adicional (por exemplo, um agente terapêutico anti- câncer), cujas quantidades são em conjunto eficazes no tratamento do referido crescimento celular anormal.
[00883] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de crescimento celular anormal em um indivíduo.
[00884] Em um aspecto adicional, a invenção provê o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de crescimento celular anormal em um indi- víduo.
[00885] Em um outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica para uso no tratamento de crescimento celular anormal em um indivíduo que necessita do mesmo, cuja composição farmacêu- tica compreende um composto da invenção, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceutica- mente aceitável.
[00886] Em um outro aspecto, a invenção provê um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento, in particular um medicamento para o trata- mento de crescimento celular anormal.
[00887] Em ainda um outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal em um indivíduo.
[00888] Em modalidades frequentes dos métodos providos no pre- sente documento, o crescimento celular anormal é câncer. Compostos da invenção podem ser administrados como agentes únicos ou podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos anticâncer, em particular com agentes com padrão de cuidado ade-
quado para o câncer específico.
[00889] Em algumas modalidades, os métodos providos resultam em um ou mais dos seguintes efeitos: (1) inibir proliferação da célula cancerosa; (2) inibir invasividade da célula cancerosa; (3) induzir a apoptose das células cancerosas; (4) inibir metástase da célula cance- rosa; ou (5) inibir angiogênese.
[00890] Em um outro aspecto, a invenção provê um método para o tratamento de um distúrbio mediado por CDK4 em um indivíduo, com- preendendo administrar ao indivíduo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade que é eficaz para tratar o referido distúrbio, em particular câncer.
[00891] Em aspectos e modalidades preferidos dos compostos, composições, métodos e usos descritos no presente documento, os compostos da invenção são seletivos para CDK4 além de CDK6. Em modalidades frequentes, a afinidade de ligação para CDK6 é de pelo menos 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes, 25 vezes, 30 vezes, 40 vezes, 50 vezes, 60 vezes, 75 vezes, 100 vezes, ou mais do que 100 vezes maior do que a afinidade de ligação para CDKA4.
[00892] Em vista do potencial papel de CDK6 em toxicidades hema- tológicas, tais como neutropenia ou leucopenia, um inibidor seletivo de CDKA4 pode prover um perfil de segurança melhorado, esquema de dosagem melhorado (por exemplo, ao reduzir a necessidade de redu- ção da dose ou intervalos nos dias de dosagem), e/ou eficácia total aumentada, devido ao potencial de maior dosagem, uso de um regime de dosagem contínuo, e/ou período de tempo estendido de tratamento total conforme comparado aos inibidores duplos CDK4/6 atuais. Os modelos animais para avaliar neutropenia são descritos na técnica. Por exemplo, vide Fine et al. A Specific Stimulator of Granulocyte Col- ony-Stimulating Factor Accelerates Recover from Ciclophophamide- Induced Neutropenia in the Mouse (1997) Blood, 90(2):795-802; Hu et al., Mechanistic Investigation of Bone Marrow Suppression Associated with Palbociclib and its Differentiation from Cytotoxic Chemotherapies (2016), Clin. Cancer Res. 22(8):2000-2008.
[00893] Pode também ser preferível obter seletividade para CDK4 além das outras CDKs, tais como CDK1, CDK2 ou CDK9.
[00894] “Os compostos da invenção incluem compostos de qualquer uma das fórmulas descritas no presente documento, ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos.
[00895] Em um outro aspecto, a invenção provê um método de ini- bição da proliferação da célula cancerosa em um indivíduo, compre- endendo administrar ao indivíduo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para inibir a proliferação celular.
[00896] Em um outro aspecto, a invenção provê um método de ini- bição da invasividade da célula cancerosa em um indivíduo, compre- endendo administrar ao indivíduo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para inibir a invasividade celular.
[00897] Em um outro aspecto, a invenção provê um método de in- dução da apoptose em células cancerosas em um indivíduo, compre- endendo administrar ao indivíduo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para induzir a apoptose.
[00898] Em um outro aspecto, a invenção provê um método de ini- bição da metástase da célula cancerosa em um indivíduo, compreen- dendo administrar ao indivíduo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para inibir a metástase celular.
[00899] Em um outro aspecto, a invenção provê um método de ini- bição da angiogênese em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para inibir a angiogê- nese.
[00900] Em modalidades frequentes dos métodos providos no pre- sente documento, o crescimento celular anormal é câncer. Em algu- mas das referidas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer ovariano, câncer de bexiga, câncer uterino, câncer de próstata, câncer de pulmão (incluin- do NSCLC, SCLC, carcinoma de células escamosas ou adenocarci- noma), câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorre- tal, câncer renal (incluindo RCC), câncer hepático (incluindo HCC), câncer pancreático, câncer de estômago (isto é, gástrico) e câncer de tireoide. Em modalidades adicionais dos métodos providos no presen- te documento, o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer ovariano, câncer de bexiga, câncer uterino, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer esofágico, câncer hepá- tico, câncer pancreático e câncer de estômago.
[00901] Em outras modalidades, o câncer é câncer de mama, inclu- indo, por exemplo, câncer de mama ER-positivo/HR-positivo, câncer de mama HER2-negativo; câncer de mama ER-positivo/HR-positivo, HER2-positivo; câncer de mama triplo negativo (TNBC); ou câncer de mama inflamatório. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama endócrino resistente, câncer de mama trastuzumabe ou pertuzumabe resistente ou câncer de mama demonstrando resis- tência primária ou adquirida à inibição com CDK4/CDK6. Em algumas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama avançado ou me- tastático.
[00902] Em algumas modalidades, o composto da invenção é ad- ministrado como terapia de primeira linha. Em outras modalidades, o composto da invenção é administrado como terapia de segunda linha
(ou última linha). Em algumas modalidades, o composto da invenção é administrado como terapia de segunda linha (ou última) linha em se- guida ao tratamento com um agente terapêutico endócrino e/ou um inibidor de CDK4/CDK6. Em algumas modalidades, o composto da in- venção é administrado como terapia de segunda linha (ou última) linha em seguida ao tratamento com um agente terapêutico endócrino, por exemplo, um inibidor de aromatase, um SERM ou um SERD. Em al- gumas modalidades, o composto da invenção é administrado como terapia de segunda linha (ou última) linha em seguida ao tratamento com um inibidor de CDK4/CDK6. Em algumas modalidades, o com- posto da invenção é administrado como terapia de segunda linha (ou última) linha em seguida ao tratamento com um ou mais regimes de quimioterapia, por exemplo, incluindo taxanos ou agentes de platina. Em algumas modalidades, o composto da invenção é administrado como terapia de segunda linha (ou última) linha em seguida ao trata- mento com agentes direcionados a HER2, por exemplo, trastuzumabe.
[00903] “Conforme usado no presente documento, uma "dosagem eficaz" ou "quantidade eficaz" de fármaco, composto ou composição farmacêutica é uma quantidade suficiente para afetar qualquer um ou mais sintomas benéficos ou desejados, incluindo sintomas bioquími- cos, histológicos e/ou comportamentais, da doença, suas complica- ções e fenótipos patológicos intermediários que se apresentam duran- te o desenvolvimento da doença. Para uso terapêutico, uma "quanti- dade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade de um composto sendo administrado o qual melhorará até certo grau um ou mais dos sintomas do distúrbio sendo tratado. Em referência ao trata- mento de câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade que tem o efeito de (1) reduzir o tamanho do tumor, (2) inibir (isto é, diminuir até certo grau, preferivelmente parar) a me- tástase tumoral, (3) inibir até certo grau (isto é, diminuir até certo grau,
preferivelmente parar) o crescimento tumoral ou invasividade tumoral, (4) aliviar até certo grau (ou, preferivelmente, eliminar) um ou mais si- nais ou sintomas associados com o câncer, (5) diminuir a dose de ou- tras medicações necessárias para tratar a doença, e/ou (6) aumentar o efeito de uma outra medicação, e/ou (7) retardar a progressão da do- ença em um paciente.
[00904] Uma dosagem eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Para as finalidades desta invenção, uma dosa- gem eficaz de fármaco, composto ou composição farmacêutica é uma quantidade suficiente para cumprir o tratamento profilático ou terapêu- tico seja diretamente ou indiretamente. Como é compreendido no con- texto clínico, uma dosagem eficaz de fármaco, composto ou composi- ção farmacêutica pode ou não ser alcançada em conjunto com um ou- tro fármaco, composto ou composição farmacêutica.
[00905] "Tumor" como se aplica a um indivíduo diagnosticado com, ou suspeito de ter, um câncer refere-se a uma neoplasia ou massa de tecido maligno ou potencialmente maligno de qualquer tamanho e in- clui tumores primários e neoplasias secundárias. Um tumor sólido é um crescimento ou massa de tecido anormal que geralmente não con- tém cistos ou áreas líquidas. Exemplos de tumores sólidos são sar- comas, carcinomas e linfomas. As leucemias (cânceres do sangue) geralmente não formam tumores sólidos (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
[00906] "Carga tumoral" ou "carga de tumor', refere-se à quantidade total de material tumoral distribuído pelo corpo. A carga tumoral refere- se ao número total de células cancerosas ou o tamanho total do(s) tu- mor(es), ao longo do corpo, incluindo linfonodos e medula óssea. À carga tumoral pode ser determinada por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, tal como, por exemplo, usar medidores, ou en- quanto no corpo usando técnicas de produção de imagens, por exem-
plo, ultrassom, densitometria óssea, tomografia computadorizada (TC), ou imagens de ressonância magnética (RMN).
[00907] O termo "tamanho do tumor" refere-se ao tamanho total do tumor que pode ser medido como o comprimento e largura de um tu- mor. O tamanho do tumor pode ser determinado por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, tal como, por exemplo, medir as di- mensões de tumor(es) mediante a remoção do indivíduo, por exemplo, usando medidores, ou enquanto no corpo usando técnicas de produ- ção de imagens, por exemplo, densitometria óssea, ultrassom ou ima- gens por TC ou RMN.
[00908] “Conforme usado no presente documento, "indivíduo" refere- se a um indivíduo humano ou animal. Em certas modalidades preferi- das, o indivíduo é um humano.
[00909] O termo "tratar" ou "tratando" um câncer conforme usado no presente documento significa administrar um composto da presente invenção a um indivíduo que tem câncer, ou diagnosticado com cân- cer, para alcançar pelo menos um efeito terapêutico positivo, tal como, por exemplo, número reduzido de células cancerosas, tamanho do tu- mor reduzido, taxa de infiltração da célula cancerosa em órgãos perifé- ricos reduzida, ou taxa reduzida de metástases tumorais ou cresci- mento tumoral, reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou impedir o dis- túrbio ou condição ao qual o referido termo se aplica, ou um ou mais sintomas do referido distúrbio ou condição. O termo "tratamento", con- forme usado no presente documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se ao ato de tratamento como "tratamento" é definido imediatamente acima. O termo "tratamento" também inclui tratamento adjuvante e neoadjuvante de um indivíduo.
[00910] Para as finalidades desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém não se limitam a, um ou mais dos que seguem: reduzir a proliferação de (ou destruir) célula neoplá-
sica ou cancerosa; inibir metástase ou células neoplásicas; reduzir ou diminuir o tamanho de um tumor; remissão do câncer; diminuir os sin- tomas que resultam do câncer; aumentar a qualidade de vida daqueles que sofrem do câncer; diminuir a dose de outras medicações necessá- rias para tratar o câncer; retardar a progressão do câncer; curar o cân- cer; superar um ou mais mecanismos de resistência do câncer; e/ou prolongar a sobrevivência de pacientes com o câncer. Os efeitos tera- pêuticos positivos no câncer podem ser medidos de várias formas (vi- de, por exemplo, W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1:18-108S (2009). Por exemplo, com relação à inibição do crescimento tumoral (T/C), de acordo com os padrões do National Cancer Institute (NCI), uma T/C menor que ou igual a 42% é o nível mínimo de atividade antitumoral. Uma T/C <10% é considerada um alto nível de atividade antitumoral, com T/C (%) = volume tumoral médio do volume tumoral tratado/médio do controle x 100.
[00911] Em algumas modalidades, o tratamento alcançado por um composto da invenção é definido em referência a qualquer uma das que seguem: resposta parcial (PR), resposta completa (CR), resposta total (OR), sobrevivência livre de progressão (PFS), sobrevivência livre da doença (DFS) e sobrevivência total (OS). PFS, também referido como "tempo para progressão do tumor" indica o período de tempo durante e depois do tratamento que o câncer não cresce e inclui a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram uma CR ou PR, as well as a quantidade de tempo que os pacientes experimenta- ram doença estável (SD). DFS refere-se ao período de durante e de- pois do tratamento que o paciente permanece livre da doença. OS refere-se a uma prolongação da expectativa de vida quando se com- para com indivíduos ou pacientes puros ou não tratados. Em algumas modalidades, a resposta a uma combinação da invenção é qualquer uma de PR, CR, PFS, DFS, OR ou OS que é avaliada usando critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) 1.1.
[00912] O regime de tratamento para um composto da invenção que é eficaz para tratar um paciente com câncer pode variar de acordo com os fatores tais como o estado da doença, idade, e peso do paci- ente, e a capacidade da terapia em elicitar uma resposta anticâncer no indivíduo. Embora uma modalidade de qualquer um dos aspectos da invenção não possa ser eficaz para alcançar um efeito terapêutico po- sitivo em todos os indivíduos, ela deve ser assim em um número esta- tisticamente significativo de indivíduos conforme determinado por qualquer teste estatístico conhecido na técnica tais como o teste t de Student, o teste chi2, o teste U de acordo com Mann e Whitney, o tes- te de Kruskal-Wallis (teste H), teste de Jonckheere-Terpstrat-testy e o teste de Wilcon.
[00913] Os termos "regime de tratamento", "protocolo de dosagem" e "regime de dosagem" são usados de forma intercambiável para se referirem à dose e tempo de administração de cada composto da in- venção, sozinho ou em combinação com um outro agente terapêutico.
[00914] "Melhoramento" significa uma diminuição ou melhora de um ou mais sintomas mediante tratamento com uma combinação descrita no presente documento, conforme comparado a não administração da combinação. "Melhoramento" também inclui diminuição ou redução na duração de um sintoma.
[00915] "Crescimento celular anormal", conforme usado no presen- te documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se a um crescimento celular que é independente de mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda da inibição de contato). O crescimento celular anormal pode ser benigno (não canceroso) ou maligno (cance- roso).
[00916] O crescimento celular anormal inclui o crescimento anormal de: (1) células tumorais (tumores) que mostram expressão aumentada de CDK4 e/ou CDK6; (2) tumores que proliferam pela ativação aber- rante de CDK4 e/ou CDKG6; e (3) tumores que são resistentes à terapia endócrina, inibição de CDK4/6 ou antagonistas de HER2.
[00917] O termo "agente terapêutico anticâncer adicional" conforme usado no presente documento significa qualquer um ou mais agentes terapêuticos, diferentes de um composto da invenção, que é ou pode ser usado no tratamento de câncer. Em algumas modalidades, os re- feridos agentes terapêuticos anticâncer adicionais incluem compostos derivados das seguintes classes: inibidores mitóticos, agentes alqui- lantes, antimetabólitos, antibióticos antitumorais, agentes antiangiogê- nese, inibidores da topoisomerase | e Il, alcaloides de planta, agentes hormonais e antagonistas, inibidores do fator de crescimento, radia- ção, inibidores de transdução de sinal, tais como inibidores das proteí- nas tirosina quinases e/ou serina/treonina quinases, inibidores do ciclo celular, modificadores da resposta biológica, inibidores enzimáticos, oligonucleotídeos antissenso ou derivados oligonucleotídicos, agentes citotóxicos, agentes imunooncológicos e similares.
[00918] Em algumas modalidades, o agente anticâncer adicional é um agente endócrino, tal como um inibidor de aromatase, um SERD ou um SERM. Em algumas das referidas modalidades, um composto da invenção pode ser administrado em combinação com um agente padrão de cuidado, tal como tamoxifeno, exemestano, letrozol, fulves- trante ou anastrozol.
[00919] Em outras modalidades, um composto da invenção pode ser administrado em combinação com um agente quimioterápico, tal como docetaxel, paclitaxel, partículas ligadas à proteína de paclitaxel, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, capecitabina, gemcitabina ou vi- norelbina.
[00920] Em algumas modalidades, o agente anticâncer adicional é um agente antiangiogênese, incluindo por exemplo inibidores de
VEGF, inibidores de VEGFR, inibidores de TIE-2, inibidores de PDGFR, inibidores de angiopoetina, inibidores de PKCB, inibidores de COX-2 (ciclooxigenase 11), integrinas (alfa-v/beta-3), inibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinase 2) e inibidores de MMP-9 (matriz- metaloproteinase 9). Os agentes antiangiogênese preferidos incluem sunitinibe (Sutent'Y), bevacizumabe (AvastinTY), axitinibe (AG 13736), SU 14813 (Pfizer) e AG 13958 (Pfizer). Os agentes antiangiogênese adicionais incluem include vatalanibe (CGP 79787), Sorafenibe (Nexa- var""), pegaptanibe octassódico (Macugen'TY), vandetanibe (Zacti- ma“), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZene- ca), ranibizumabe (Lucentis"Y), Neovastat'Y (AE 941), tetrathiomolyb- data (Coprexa"”), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), telatinibe (BAY 57-9352) e CP-868,596 (Pfizer). Outros agentes antiangiogênese incluem en- zastaurina (LY 317615), midostaurina (CGP 41251), perifosina (KRX 0401), teprenona (Selbex"") e UCN 01 (Kyowa Hakko). Outros exem- plos de agentes antiangiogênese incluem celecoxibe (Celebrex'Y), pa- recoxibe (Dynastat'Y“), deracoxibe (SC 59046), lumiracoxibe (Prei- get“), valdecoxibe (Bextra'"Y), rofecoxibe (VioxxTY), iguratimod (Care- ram“), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) e etoricoxibe (Arco- xia'""). Ainda outros agentes antiangiogênese incluem exisulind (Ap- tosynTY), salsalato (AmigesicT"Y), diflunisal (DolobidTY), ibuprofeno (Mo- trin'Y), cetoprofeno (Orudis?“), nabumetona (Relafen'Y), piroxicam (Fel- deneT“), naproxeno (Aleve'Y, NaprosynT“Y), diclofenaco (VoltarenT"Y), in- dometacina (IndocinTY), sulindac (Clinoril”), tolmetin (TolectinTY), etodo- lac (Lodine'Y), ketorolac (Toradol'“) e oxaprozina (Daypro'"Y). Ainda outros agentes antiangiogênese incluem ABT 510 (Abbott), apratastat (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), inciclinida (Metastat'Y) e PCK 3145 (Procyon). Ainda outros agentes antiangiogênese incluem acitre- tina (NeotigasonT“Y), plitidepsina (aplidine'Y), cilengtida (EMD 121974),
combretastatina A4 (CA4P), fenretinida (4 HPR), halofuginona (Tem- postatin'Y), Panzem'“ (2-metoxiestradiol), PF-03446962 (Pfizer), re- bimastat (BMS 275291), catumaxomabe (Removab'"Y), lenalidomida (Revlimid'Y), squalamina (EVIZONTY), talidomida (ThalomidT“), Ukrain'y (NSC 631570), Vitaxin'y (MEDI 522), e ácido zoledrônico (Zometa'“).
[00921] Em outras modalidades, o agente anticâncer adicional é um inibidor de transdução de sinal (por exemplo, inibir os meios pelos quais as moléculas reguladoras que governam os processos funda- mentais de crescimento celular, diferenciação e sobrevivência se co- municavam dentro das células). Os inibidores de transdução de sinal incluem moléculas pequenas, anticorpos, e moléculas antissenso. Os inibidores de transdução de sinal incluem por exemplo inibidores de quinase (por exemplo, inibidores de tirosina quinase ou inibidores de serina/treonina quinase) e inibidores do ciclo celular. Mais especifica- mente, os inibidores de transdução de sinal incluem, por exemplo, ini- bidores de proteína farnesil transferase, inibidores de EGF, inibidores de ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, IGF1R, inibidores de MEK, c-Kit, inibidores de FLT-3, inibidores de K-Ras, inibidores de PI3 quinase, inibidores de JAK, inibidores de STAT, inibidores de Raf quinase, inibi- dores de Akt, inibidores de MTOR, inibidores de P70S6 quinase, inibi- dores da via WNT e inibidores da quinase multidirecionada.
[00922] Os exemplos adicionais de agentes anticâncer que podem ser usados em conjunto com um composto da invenção e composi- ções farmacêuticas descritos no presente documento incluem palboci- clibe (IbranceO), ribociclibe (Kisgali&), abemaciclibe (Verzenio&), BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), lonafarnibe (Sarasar'“), pelitrexol (AG 2037), matuzumabe (EMD 7200), nimotuzumabe (TheraCIM h-R37TY), panitumumabe (Vectibix""), Vandetanibe (Zactima'Y), pazopanibe (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Inge-
lheim) e Cervene'"Y (TP 38). Outros exemplos incluem gefitinibe (Ires- saO), cetuximabe (ErbituxO), erlotinibe (TarcevaO), trastuzumabe (Herceptin&O), ado-trastuzumabe emtansina (Kadcylaº), pertuzumabe (Perjetaº), osimertinibe (TagrissoO), atezolizumabe (Tecentriq""Y), suni- tinibe (SutentO), ibrutinibe (Imbruvica?), imatinibe (GleevecO), crizoti- nibe (XalkorO), lorlatinibe (LorbrenaO), dacomitinibe (VizimproO), bo- sutinibe (Bosulifo&), glasdegibe (Daurismo'"Y), canertinibe (CI 1033), lapatinibe (Tycerb'Y), pelitinibe (EKB 569), miltefosina (MiltefosinTY), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Lapuleucel-T (Neuvenge”"“), NeuVax'"Y (vacina para câncer E75), Osidem'" (IDM 1), mubritinibe (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), panitumumabe (Vectibix""), ARRY 142886 (Array Biopharm), everolimus (CerticanTY), zotarolimus (Ende- avor""), temsirolimus (Torisel"Y), AP 23573 (ARIAD) e VX 680 (Ver- tex), XL 647 (Exelixis), sorafenibe (Nexavar'""), LE-AON (Georgetown University) e GI-4000 (Globelmmune). Outros inibidores de transdu- ção de sinal incluem ABT 751 (Abbott), alvocidibe (flavopiridol), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), indisulam (E 7070), selici- clibe (CYC 200), BIO 112 (Onc Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb) e AG 024322 (Pfizer), ou antagonistas de PD-1 ou PD-L1, por exemplo, pembrolizumabe (KeytrudaO), nivolumabe (Opdivo"") ou avelumabe (BavencioO). Abraxano.
[00923] Em outras modalidades, o agente anticâncer adicional é um assim chamado agente antineoplásico clássico. Os agentes antineo- plásicos clássicos incluem, porém não se limitam aos moduladores hormonais tais como agentes terapêuticos hormonais, anti-hormonais, agonistas androgênicos, antagonistas androgênicos e antiestrogêni- cos, inibidores de histona desacetilase (HDAC), inibidores de DNA me- tiltransferase, agentes de silenciamento ou agentes de ativação gené- tica, ribonucleases, proteossômicos, inibidores de topoisomerase |, derivados de camptotecina, inibidores de topoisomerase ||, agentes alquilantes, antimetabólitos, inibidor de poli(ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) (tal como, por exemplo, talazoparibe (TalzennaO), olaparibe, rucaparibe, niraparibe, iniparibe, veliparibe), inibidores de microtubuli- na, antibióticos, inibidores de fusos derivados de plantas, compostos coordenados com platina, agentes terapêuticos genéticos, oligonucleo- tídeos antissenso, agentes de direcionamento vascular (VTAs) e esta- tinas.
Exemplos de agentes antineoplásicos clássicos usados em te- rapia de combinação com um composto da invenção, opcionalmente com um ou mais outros agentes incluem, porém não se limitam a, gli- cocorticoides, tais como dexametasona, prednisona, prednisolona, me- tilprednisolona, hidrocortisona, e progestinas tal como medroxiproges- terona, acetato de megestrol (Megace), mifepristona (RU-486), modu- ladores do receptor de estrogênio seletivos (SERMs; tais como tamoxi- feno, raloxifeno, lasofoxifeno, afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, fispemifeno, ormeloxifeno, ospemifeno, tesmilifeno, toremifeno, trilos- tano e CHF 4227 (Cheisi), infrarreguladores do receptor de estrogênio seletivos (SERD's; tal como fulvestrante), exemestano (Aromasin), anastrozol (Arimidex), atamestano, fadrozol, letrozol (Femara), formes- tano; hormônio de liberação da gonadotropina (GNRH; também comu- mente referido como agonistas do hormônio liberador do hormônio lu- teinizante [LHRH]) tais como buserelina (Suprefact), goserelina (Zo- ladex), leuprorelina (Lupron) e triptorelina (Trelstar), abarelix (Plena- xis), ciproterona, flutamida (Eulexin), megestrol, nilutamida (Nilandron) e osaterona, dutasterida, epristerida, finasterida, Serenoa repens, PHL 00801, abarelix, goserelina, leuprorelina, triptorelina, bicalutamida; agentes antiandrogênio, tal como enzalutamida (XtandiO), acetato de abiraterona, bicalutamida (Casodex); e combinações dos mesmos.
Ou- tros exemplos de agentes antineoplásicos clássicos usados em com- binação com um composto da invenção incluem porém não se limitam aos inibidores de PARP, tais como talazoparibe, olapariv, rucaparibe,
niraparibe, iniparibe, veliparibe; ácido suberolanilida hidroxâmico (SA- HA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipeptídeo (FR901228 ou FK228), G2M-777, MS-275, pivaloiloximetil butirato e PXD-101; Onco- nase (ranpirnase),PS-341 (MLN-341), Velcade (bortezomibe), 9-ami- nocamptotecina, belotecano, BN-80915 (Roche), camptotecina, diflo- motecano, edotecarina, exatecano (Daiichi), gimatecano, 10-hidroxi- camptotecina, HCI de irinotecano (Camptosar), lurtotecano, Oratecina (rubitecan, Supergen), SN-38, topotecano, camptotecina, 10-hidroxi- camptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecano, SN-38, edotecarina, topotecano, aclarubicina, adriamicina, amonafida, amrubicina, annami- cina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirubicina, etopo- sídeo, idarrubicina, galarrubicina, hidroxicarbamida, nemorrubicina, novantrona (mitoxantrona), pirarrubicina, pixantrona, procarbazina, re- beccamicina, sobuzoxana, tafluposida, valrubicina, Zinecard (dexra- zoxana), N-óxido de mostarda nitrogenada, ciclofosfamida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, busul- fan, carboquona, carmustina, clorambucil, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina, mafosfa- mida, mecloretamina, melfalan, mitobronitol, mitolactol, mitomicina C, mitoxatrona, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa e compos- tos alquilantes coordenados por platina tais como cisplatina, carbopla- tina, eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, oxaliplatina, estreptozocina, satrplatina e combinações dos mesmos.
[00924] Em ainda outras modalidades, o agente anticâncer adicio- nal é um assim chamado inibidor de di-hidrofolato redutase (tais como metotrexato e NeuTrexin (trimetresato glucuronato)), antagonistas de purina (tal como G6-mercaptopurina ribosídeo, mercaptopurina, 6- tioguanina, cladribina, clofarabina (Clolar), fludarabina, nelarabina e Raltitrexed), antagonistas de pirimidina (tal como 5-fluorouracil (5-FU), Alimta (premetrexed dissódico, LY231514, MTA), capecitabina (Xelo-
da'“Y), citosina arabinosida, Gemzar'" (gemcitabina, Eli Lilly), Tegafur (UFT Orzel ou Uforal e incluindo combinação TS-1 de tegafur, gimestat e otostat), doxifluridina, carmofur, citarabina (incluindo ocfosfato, este- arato de fosfato, liberação sustentada e formas lipossomais), enocita- bina, 5-azacitidina (Vidaza), decitabina e etinilcitidina) e outros antime- tabólitos tais como eflornitina, hidroxiureia, leucovorina, nolatrexed (Thymitagq), triapina, trimetrexato, ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4- oxoquinazolin-6-ilmetil)- N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharma- ceuticals), KU-O0687 (KuDOS Pharmaceuticals) e GPI 18180 (Guilford Pharm Inc) e combinações dos mesmos.
[00925] “Outros exemplos de agentes citotóxicos antineoplásicos clássicos incluem, porém não se limitam a, Abraxano (Abraxis BioSci- ence, Inc.), Batabulina (Amgen), EPO 906 (Novartis), Vinflunina (Bris- tol- Myers Squibb Company), actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, neocarzinostatina (Zinostatin), vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina (Navelbine), docetaxel (Taxotere), Ortataxel, paclitaxel (in- cluindo um conjungado de DHA/paciltaxel Taxoprexina), cisplatina, carboplatina, Nedaplatina, oxaliplatina (Eloxatin), Satraplatina, Camp- tosar, capecitabina (Xeloda), oxaliplatina (Eloxatin), Taxotere alitretino- ína, Canfosfamida (Telcyta'Y), DMXAA (Antisoma), ácido ibandrônico, L-asparaginase, pegaspargase (Oncaspar'“), Efaproxiral (EfaproxynTY - terapia com radiação), bexaroteno (Targretin'Y), Tesmilifeno (DPPE — aumenta a eficácia de citotóxicos), Theratope'Y (Biomira), Tretinoi- na (Vesanoid'Y), tirapazamina (Trizaone'"), motexafin gadolínio (Xcytrin'Y) Cotara"" (mAb) e NBI-3001 (Protox Therapeutics), poliglu- tamato-paclitaxel (Xyotax'") e combinações dos mesmos. Os exem- plos adicionais de agentes antineoplásicos clássicos incluem, porém não se limitam a, como Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVec, um composto que expressa TNFalfa em resposta à radioterapia), RB94
(Baylou College of Medicine), Genasense (Oblimersen, Genta), Com- bretastatina A4P (CA4P), Óxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, Atorvastatina (Lipitor, Pfizer Inc.), Provastatina (Pravachol, Bristol- Myers Squibb), Lovastatina (Mevacor, Merck Inc.), Simvastatina (Zocor, Merck Inc.), Fluvastatina (Lescol, Novartis), Cerivastatina (Baycol, Bayer), Rosuvastatina (Crestor, AstraZeneca), Lovostatina, Niacina (Advicor, Kos Pharmaceuticals), Caduet, Lipitor, torcetrapibe, e combinações dos mesmos.
[00926] Em algumas modalidades, o agente anticâncer adicional é um modulador epigenético, por exemplo um inibidor ou EZH2, SMAR- CA4, PBRM1, ARID1A, ARID2, ARID1B, DNMT3A, TET2, MLL1/2/3, NSD1/2, SETD2, BRD4, DOT1L, HKMTsanti, PRMT1-9, LSD1, UTX, IDH1/2 ou BCL6.
[00927] Em modalidades adicionais, o agente anticâncer adicional é um agente imunomodulador, tal como um inibidor de CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 (por exemplo, pembrolizumabe, nivolumabe ou avelumabe), LAG-3, TIM-3, TIGIT, 4-1BB, OX40, GITR, CDA40, ou uma terapia com células T CAR.
[00928] “Conforme usado no presente documento "câncer" refere-se a qualquer crescimento ou tumor maligno e/ou invasivo causado pelo crescimento celular anormal. Câncer inclui tumores sólidos nomeados para o tipo de células que os formam, câncer do sangue, medula ós- sea, ou sistema linfático. Exemplos de tumores sólidos incluem sar- comas e carcinomas. Cânceres do sangue incluem, porém não se limi- tam a, leucemia, linfoma e mieloma. Câncer também inclui câncer pri- mário que se origina em um local específico no corpo, um câncer me- tastático que se espalhou a partir do lugar no qual ele iniciou a outras partes do corpo, uma recorrência a partir do câncer original primário depois da remissão, e um segundo câncer primário que é um novo câncer primário em uma pessoa com um histórico de câncer de um tipo diferente do último.
[00929] Em algumas modalidades dos métodos providos no presen- te documento, o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer ovariano, câncer de bexiga, câncer uterino, câncer de próstata, câncer de pulmão (incluindo NSCLC), câncer eso- fágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepático, câncer pancreá- tico e câncer de estômago. Formas de dosagem e regimes
[00930] A administração dos compostos da invenção pode ser afe- tada por qualquer método que permite liberação dos compostos ao local de ação. Esses métodos incluem formas orais, formas intraduo- denais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intra- muscular, intravascular ou infusão), tópica e administração retal.
[00931] Os regimes de dosagem podem ser ajustados para prover a resposta desejada ideal. Por exemplo, um único bolus pode ser admi- nistrado, várias doses divididas podem ser administradas com o tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada con- forme indicado pelas exigências da situação terapêutica. É especial- mente vantajoso formular composições parenterais em forma farma- cêutica de dosagem unitária para facilidade de administração e uni- formidade da dosagem. A forma farmacêutica de dosagem unitária, conforme usada no presente documento, refere-se a unidades fisica- mente discretas adequadas como dosagens unitárias para os indiví- duos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quan- tidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. A especificação para as formas farmacêuticas de dosa- gem unitárias da invenção é ditada por e diretamente dependente de umas (das) características singulares do agente quimioterápico e do efeito terapêutico ou profilático específico a ser alcançado, e (b) das limitações inerentes na técnica da fabricar compostos de um referido composto ativo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos.
[00932] Sendo assim, o versado na técnica compreenderia, com base na divulgação provida no presente documento, que a dose e o regime de dosagem é ajustado de acordo com métodos bem conheci- dos nas técnicas terapêuticas. Isto é, a dose máxima tolerável pode ser prontamente estabelecida, e a quantidade eficaz provendo um be- nefício terapêutico detectável a um paciente também pode ser deter- minada, como podem as necessidades temporais para administrar ca- da agente para prover um benefício terapêutico detectável ao pacien- te. Consequentemente, enquanto certos regimes de dose e adminis- tração são exemplificados no presente documento, esses exemplos de forma alguma limitam o regime de dose e administração que pode ser provido a um paciente na prática da presente invenção.
[00933] Deve ser observado que valores de dosagem podem variar com o tipo e gravidade da condição a ser aliviada e podem incluir do- ses únicas ou múltiplas. Deve-se ainda compreender que para algum indivíduo específico, regimes de dosagem específicos devem ser ajus- tados com o tempo de acordo com a necessidade individual e o julga- mento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a admi- nistração das composições, e que as faixas de dosagem apresentadas no presente documento são apenas exemplificadoras e não pretendem limitar o escopo e prática da composição reivindicada. Por exemplo, as doses podem ser ajustadas com base em parâmetros da dinâmica farmacocinética ou farmacodinâmica, os quais podem incluir efeitos clínicos tais como efeitos tóxicos e/ou valores laboratoriais. Sendo as- sim, a presente invenção abrange escalação de dose intra-paciente conforme determinado pelo versado na técnica. A determinação de doses e regimes adequados para administração do agente quimioterá- pico é bem conhecida na técnica relevante e deve ser compreendida para ser abrangida pelo versado na técnica quando são providos os ensinamentos divulgados no presente documento.
[00934] A quantidade do composto da invenção administrado será dependente do indivíduo sendo tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do critério do médico. No entanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, isto seria de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 2.5 g/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa mencionada antes podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar algum efeito colateral prejudicial, contanto que as referidas do- ses maiores sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para administração ao longo do dia. Formulações e formas de administração
[00935] — Conforme usado no presente documento, um "veículo far- maceuticamente aceitável" refere-se a um veículo ou diluente que não causa irritação significativa a um organismo e não anula a atividade biológica e propriedades do composto administrado.
[00936] O veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender qualquer veículo ou excipiente farmacêutico convencional. A escolha de veículo e/ou excipiente dependerá até um alto grau de fatores tais como o modo específico de administração, o efeito do veículo ou exci- piente em solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosa- gem.
[00937] Os veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes ou cargas, água e vários solventes orgânicos (tais como hidra- tos e solvatos). As composições farmacêuticas podem, caso deseja-
do, conter ingredientes adicionais, tais como flavorizantes, aglutinan- tes, excipientes e similares. Assim para administração oral, os com- primidos contendo vários excipientes, tal como ácido cítrico podem ser empregados junto com vários desintegrantes tais como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes de ligação tais como sacarose, gelatina e acácia. Os exemplos, sem limitação, de ex- cipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúca- res e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicois. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como es- tearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente úteis para para finalidades de fabricação de comprimidos. As composi- ções sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas em cápsulas de gelatina macia e dura. Os exemplos não limitantes de ma- teriais, consequentemente, incluem lactose ou açúcar do leite e polieti- leno glicois de alto peso molecular. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral o composto ativo do mesmo pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou fla- vorizantes, materiais corantes ou corantes e, caso desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, juntos com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações dos mesmos.
[00938] A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, suspensão em solução, para injeção parenteral como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório.
[00939] As formas de administração parenteral exemplificadoras incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções aquosas de propileno glicol ou dextrose. As referidas formas farmacêuticas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, caso desejado.
[00940] A composição farmacêutica pode estar em formas farma- cêuticas de dosagem unitárias adequadas para administração única de dosagens precisas.
[00941] As composições farmacêuticas adequadas para a liberação de compostos da invenção e métodos para a sua preparação estarão prontamente aparentes para aqueles versados na técnica. As referidas composições e métodos para a sua preparação podem ser encontra- dos, por exemplo, em “Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), cuja divulgação é incorpo- rada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[00942] Os compostos da invenção podem ser administrados de forma oral. A administração oral pode envolver deglutição, de forma que o composto entra no trato gastrointestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser empregada pela qual o composto entra na cor- rente sanguínea diretamente da boca.
[00943] As formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo parti- culados, líquidos ou pós, pastilhas (incluindo pastilhas com líquido), mastigáveis, multi- e nanoparticulados, géis, solução sólida, liposso- mo, películas (incluindo mucoadesivas), óvulos, sprays e formulações líquidas.
[00944] As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xa- ropes e elixires. As referidas formulações podem ser usadas como cargas em cápsulas macias ou duras e tipicamente incluem um veícu- lo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metil- celulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
[00945] Os compostos da invenção também podem ser usados em formas farmacêuticas de dosagem de rápida dissolução, rápida desin- tegração tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeu- tic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001), cuja divulgação é incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[00946] Para formas farmacêuticas de dosagem de comprimidos, dependendo da dose, o fármaco pode ter de 1 % em peso a 80 % em peso da forma farmacêutica de dosagem, mais tipicamente de 5 % em peso a 60 % em peso da forma farmacêutica de dosagem. Além do fármaco, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódio, carbo- ximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelo- se sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituída por alquila inferior, amido, amido pregelatinizado e alginato de sódio. Em geral, o desinte- grante compreenderá de 1 % em peso a 25 % em peso, preferivelmen- te de 5% em peso a 20 % em peso da forma farmacêutica de dosa- gem.
[00947] Os aglutinantes são geralmente usados para transmitir qua- lidades coesivas a uma formulação de comprimidos. Os aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polieti- leno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pre- gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, tais como lactose (mo- noidratada, monoidratada seca por pulverização, anidra e similar), ma- nitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico diidratado.
[00948] Os comprimidos também podem opcionalmente incluir agentes tensoativos, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e antiaderentes tais como dióxido de silício e talco. Quando presen- tes, os agentes tensoativos estão tipicamente em quantidades de 0,2 % em peso a 5 % em peso do comprimido e os antiaderentes tipica- mente de 0,2 % em peso a 1 % em peso do comprimido.
[00949] Os comprimidos também geralmente contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Os lubrificantes geralmente estão presen- tes em quantidades de 0,25 % em peso a 10 % em peso, preferivel- mente de 0,5 % em peso a 3 % em peso do comprimido.
[00950] Outros ingredientes convencionais incluem antioxidantes, corantes, agentes flavorizantes, conservantes e agentes mascarado- res de sabor.
[00951] Os comprimidos exemplificadores contêm até cerca de 80 % em peso de fármaco, de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso de aglutinante, de cerca de O % em peso a cerca de 85 % em peso de diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 % em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso de lubrificante.
[00952] As misturas de comprimidos podem ser comprimidas dire- tamente ou através de um rolo para formar comprimidos. As misturas de comprimidos ou porções das misturas podem alternativamente ser granuladas úmidas, secas ou derretidas, coaguladas derretidas ou ex- trusadas antes da conformação em comprimidos. A formulação final pode incluir uma ou mais camadas e podem ser revestidas ou não re- vestidas; ou encapsuladas.
[00953] A formulação de comprimidos é discutida em detalhes em "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X),
cuja divulgação é incorporada no presente documento a título de refe- rência em sua totalidade.
[00954] As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As for- mulações de liberação modificada incluem liberação retardada, susten- tada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[00955] As formulações de liberação modificada adequadas estão descritas na Patente Norte-americana No. 6,106,864. Detalhes de ou- tras tecnologias de liberação adequadas tais como dispersões em alta energia e partículas osmóticas e revestidas podem ser encontradas em Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para alcançar liberação controlada é descrito na publicação internacional WO 00/35298. As divulgações destas estão incorporadas no presente documento a título de referên- cia em sua totalidade.
[00956] Os compostos da invenção também podem ser administra- dos diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intra- venoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrau- retral, intraesternal, intracraniano, intramuscular e subcutâneo. Os dis- positivos adequados para administração parenteral incluem injetores com agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulhas e técnicas de infusão.
[00957] As formulações parenterais são tipicamente soluções aquo- sas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agen- tes tampão (preferivelmente até um pH de 3 a 9), porém, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou uma forma seca a ser usada em conjunto com um veículo adequado tal como água estéril, livre de piro- gênios.
[00958] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, através de liofilização, pode ser prontamente alcançada usando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas da- queles versados na técnica.
[00959] A solubilidade dos compostos da invenção usados na pre- paração de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de téc- nicas de formulação adequadas, tais como a incorporação de agentes intensificadores de solubilidade.
[00960] Formulações para administração parenteral podem ser for- muladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formu- lações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustenta- da, pulsada, controlada, direcionada e programada. Sendo assim, os compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, se- missólido, ou líquido tixotrópico para administração como um dispositi- vo implantado provendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos das referidas formulações incluem stents revestidos com fármaco e microesferas de PGLA.
[00961] Os compostos da invenção também podem ser administra- dos de forma tópica na pele ou mucosa, isto é, na derme ou transder- micamente. As formulações típicas para esta finalidade incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós pulverulentos, cu- rativos, espumas, películas, adesivos para a pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, ataduras e microemulsões. Os lipossomos também podem ser usados. Os veículos líquidos incluem álcool, água, óleo mi- neral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Intensificadores de penetração podem ser incorpora- dos; vide, por exemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Outros meios de administração tópica inclu- em liberação através de eletroporação, iontoforese, fonoforese, sono- forese e injeção com microagulha ou sem agulhas (por exemplo
PowderjectTY, Bioject'Y, etc.). As divulgações dessas referências são incorporadas no presente documento a título de referência em sua to- talidade.
[00962] As formulações para administração tópica formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de libe- ração modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[00963] Os compostos da invenção também podem ser administra- dos de forma intranasal ou com inalação, tipicamente na forma de um pó seco (seja sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mis- tura seca com lactose, ou como uma partícula de componente mistu- rado, por exemplo, misturado com fosfolipídios, tal como fosfatidilcoli- na) a partir de um inalador de pó seco ou como um spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (prefe- rivelmente um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptaflu- oropropano. Para uso intranasal, o pó pode incluir um agente bioade- sivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
[00964] O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilizar, ou estender a liberação do ativo, um propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tal como sorbitano trioleato, ácido oleico ou um ácido oligo- láctico.
[00965] Antes do uso em uma formulação de pó seco ou suspen- são, o produto do fármaco é micronizado até um tamanho adequado para liberação por inalação (tipicamente menos do que 5 mícrons). Isto pode ser alcançado por qualquer método de trituração adequado, tal como moinho em jato espiral, moinho em jatos em leito fluido, proces- samento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homoge- neização em alta pressão ou secagem por pulverização.
[00966] As cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou HPMC), blisters e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura em pó do composto da invenção, uma base de pó adequada tal como lactose ou amido e um modifica- dor de desempenho tal como |-leucina, manitol, ou estearato de mag- nésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do monoidrato, preferi- velmente a última. Outros excipientes adequados incluem dextrana, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trehalose.
[00967] Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de 11ug a 20mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1UL a 100uL. Uma formulação típica inclui um composto da invenção, propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usados no lugar de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
[00968] Os sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adici- onados àquelas formulações da invenção pretendidas para adminis- tração inalada/intranasal.
[00969] As formulações para administração inalada/intranasal po- dem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicólico (PGLA). As for- mulações de liberação modificada incluem liberação retardada, susten- tada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[00970] No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meios de uma válvula que libera uma quantidade medida. Unidades de acordo com a invenção são tipica-
mente arranjadas para administrar uma dose medida ou "sopro" con- tendo uma quantidade desejada do composto da invenção. A dose diá- ria total pode ser administrada em uma dose única ou, mais frequen- temente, como doses divididas ao longo do dia.
[00971] Os compostos da invenção podem ser administrados por via retal ou vaginal, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou enema. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, porém várias alternativas podem ser usadas conforme adequado.
[00972] As formulações para administração retal/vaginal podem formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As for- mulações de liberação modificada incluem liberação retardada, susten- tada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[00973] Os compostos da invenção também podem ser administra- dos diretamente no olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução isotônica, com pH ajustado, fisiológica estéril. Outras formulações adequadas para administração ocular e aural incluem pomadas, implantes biodegradáveis (por exem- plo, esponjas de gel absorvível, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), pastilhas, lentes e sistemas particulados ou vesicu- lares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como áci- do poliacrílico reticulado, polivinilálcool, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metilcelulose, ou um polímero heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, podem ser incorporados em conjunto com um conser- vante, tal como cloreto de benzalcônio. As referidas formulações tam- bém podem ser liberadas por iontoforese.
[00974] As formulações para administração ocular/aural podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As for- mulações de liberação modificada incluem liberação retardada, susten- tada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Outras tecnologias
[00975] Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tal como ciclodextrina e deriva- dos adequados dos mesmos ou polímeros contendo polietileno glicol, de modo a melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, mascara- mento do sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer um dos modos de administração mencionados acima.
[00976] Os complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, se mostram geralmente úteis para a maioria das formas farmacêuticas de dosagem e formas de administração. Ambos os complexos de inclusão e não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa para a com- plexação direta com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é como um veículo, diluente ou solubilizante. As mais comumente usadas para essas finalidades são as alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, exemplos das quais podem ser encontrados nas Publicações PCT Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148, cujas divulgações são incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[00977] A quantidade do composto ativo administrada será depen- dente do indivíduo sendo tratado, da gravidade do distúrbio ou condi- ção, da taxa de administração, da disposição do composto e do critério do médico. No entanto, uma dosagem eficaz está tipicamente na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, e frequentemente cerca de 0,01 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou doses divididas. Para um humano de 70 kg, isto chegaria a cerca de 0,07 mg/dia a cerca de 7000 mg/dia, mais comumente, de cerca de 10 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Algumas vezes, a dosa- gem é de cerca de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 750, 800, 900 ou 1000 mg/dia. Algumas vezes, a dosagem é de cerca de 10 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, de cerca de 10 mg/dia a cerca de 750 mg/dia, de cerca de 10 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, de cerca de 10 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, de cerca de 10 mg/dia a cerca de 150 mg/dia, de cerca de 20 mg/dia a cerca de 750 mg/dia, de cerca de 20 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, de cerca de 20 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, de cerca de 20 mg/dia a cerca de 150 mg/dia, de cerca de 50 mg/dia a cerca de 750 mg/dia, de cerca de 50 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, de cerca de 50 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, de cerca de 50 mg/dia a cerca de 150 mg/dia, de cerca de 75 mg/dia a cerca de 750 mg/dia, de cerca de 75 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, de cerca de 75 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, ou de cerca de 75 mg/dia a cerca de 150 mg/dia.
[00978] Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa mencionada acima podem ser mais do que adequa- dos, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser usa- das sem causar nenhum efeito colateral prejudicial, com as referidas doses maiores sendo tipicamente divididas em várias doses menores para administração ao longo do dia. Kit-de-Partes
[00979] Visto que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos ativos, por exemplo, para a finalidade de tratar uma do- ença ou condição específica, está dentro do escopo da presente in- venção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma que contém um composto de acordo com a invenção, podem ser convenientemente combinadas na forma de um Kkit adequado para a coadministração das composições. Sendo assim, o kit da invenção in- clui duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma que contém um composto da invenção, e meios para reter sepa- radamente as referidas composições, tal como um recipiente, frasco dividido ou embalagem de papel alumínio dividida. Um exemplo do re-
ferido kit é a embalagem em blister familiar usada para o acondicio- namento de comprimidos, cápsulas e similares.
[00980] O kit da invenção é particularmente adequado para admi- nistrar diferentes formas farmacêuticas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferen- tes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas das outras. Para atender a conformidade, o kit tipicamente inclui as informações sobre a administração e pode ser provido como um auxiliar de memória. Terapia de combinação
[00981] Conforme usado no presente documento, o termo "terapia de combinação" refere-se à administração de um composto da inven- ção junto com pelo menos um agente farmacêutico ou medicinal adici- onal (por exemplo, um agente anticâncer), seja de forma sequencial ou simultânea.
[00982] “Conforme observado acima, os compostos da invenção po- dem ser usados em combinação com um ou mais agentes anticâncer adicionais. A eficácia dos compostos da invenção em certos tumores pode ser aumentada pela combinação com outras terapias para cân- cer aprovadas ou experimentais, por exemplo, radiação, cirurgia, agentes quimioterápicos, terapias direcionadas, agentes que inibem outras vias de sinalização que são desreguladas em tumores, e outros agentes melhoradores imunológicos, tais como antagonistas de PD-1 ou PD-L1 e similares.
[00983] “Quando uma terapia de combinação é usada, um ou mais agentes anticâncer adicionais podem ser administrados de forma se- quencial ou simultânea com o composto da invenção. Em uma modali- dade, o agente anticâncer adicional é administrado a um mamífero (por exemplo, um humano) antes da administração do composto da invenção. Em uma outra modalidade, o agente anticâncer adicional é administrado ao mamífero depois da administração do composto da invenção. Em uma outra modalidade, o agente anticâncer adicional é administrado ao mamífero (por exemplo, um humano) simultaneamen- te com a administração do composto da invenção.
[00984] A invenção também se refere a uma composição farmacêu- tica para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamiífe- ro, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto da invenção, conforme definido acima (incluindo hidratos, solvatos e polimorfos do referido composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), em combinação com um ou mais (preferivel- mente um a três) agentes terapêuticos anticâncer adicionais. Métodos sintéticos
[00985] Os compostos da invenção são preparados de acordo com os procedimentos exemplificadores e esquemas providos no presente documento, e modificações dos mesmos conhecidas daqueles versa- dos na técnica. O Esquema 1 mostra uma forma geral para fabricar compostos de pirimidina 6 tendo porções variáveis de heterociclila sa- turada ou cicloalquila (compreendendo Q) e um anel heteroaromático (compreendendo U, V, X, Y e Z). Será compreendido que a ordem das etapas poderia ser revertida. Esquema geral 1: (RO)LBL MXx i x NH2 IS NA R E » N E RI DO o Tx, FA me, CANA or 2 5 sÓ » ES 1 SX too Fe > 22 -
ON a UV
[00986] Conforme exemplificado no Esquema 1, dicloropirimidinas substituídas 1 são submetidas a condições de acoplamento Suzuki com boronatos de arila ou heteroarila 2 na presença de um catalisador adequado (tal como Pd(PPh3) a ou PAd(PPh3)2Cl2) e uma base adequa- da (tal como Na2CO;3 ou K2CO3) em um sistema solvente adequado (tal como dioxano:água ou DME:água) para render cloropirimidinas substituídas com arila ou heteroarila 4. Alternativamente, brometos de arila ou heteroarila 3 podem ser utilizados no acoplamento cruzado Suzuki em seguida ao tratamento do composto bromo com bis(pinaco- lato)diboro, um catalisador adequado (tal como Pd(OAc)2 ou Pd(dppf) Cl2), ligante (tal como PCy3) e base (tal como KOAc ou NaOAc) em um solvente adequado (tal como DMSO ou dioxano). Os intermediários heterobiarila resultantes 4 são tratados sob condições de deslocamen- to de cloreto nucleofílico com uma heterociclilamina primária ou ciclo- alquilamina 5 na presença de uma base adequada (tal como DIPEA) em um solvente adequado (por exemplo, DMSO), para render com- postos de pirimidina amino-substituídos 6. Quando o intermediário 4 é reagido com uma heterociclilamina primária, Q em 5 e 6 representa um grupo amino adequadamente substituído (por exemplo, NR*!), um gru- po amino adequadamente protegido (por exemplo, uma amina protegi- da com carbamoíla, tetra-hidropiranila ou trialquilsilila) ou oxigênio. Quando o intermediário 4 é reagido com uma cicloalquilamina primá- ria, Qem 5 e 6 representa um carbono opcionalmente substituído.
[00987] —Alternativamente, os intermediários de heterobiarila 4 po- dem ser submetidos a condições de acoplamento Buchwald-Hartwig na presença de uma amina adequada 5, um catalisador adequado (por exemplo, Pd2(dba)3, cloro-2-(dimetilaminometil)-ferrocen-1-il-(dinorbor- nilfosfina)-paládio ou Pd(OAc)2, BINAP e uma base adequada (por exemplo, Cs20CO;3) em um solvente adequado (tal como THF, dioxano ou 2-metil-2-butanol) para render os compostos 6.
[00988] Será compreendido que os grupos funcionais reativos pre- sentes em qualquer posição nos intermediários 1 a 5 e penúltimos compostos 6 podem ser mascarados usando grupos protetores ade-
quados conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, os referidos compostos podem conter porções amina ou hidroxila masca- radas com grupos protetores (tais como terc-butilcarbamato ou tetra- hidropirano) que podem ser removidos através de condições conheci- das na técnica (tais como TFA ou HCl) em um solvente adequado. Em algumas modalidades, Q no composto 6 pode representar um grupo amino protegido, que é removido sob condições padrão para prover uma amina secundária livre que é ainda reagida com um reagente adequadamente reativo (por exemplo, um haleto de sulfonila, haleto de acila, haleto de alquila ou similar) para instalar o substituinte R**.
[00989] As reações análogas poderiam ser usadas para preparar os derivados de piridina correspondentes, conforme exemplificado nos exemplos no presente documento. Métodos sintéticos gerais: Abreviações:
[00990] As seguintes abreviações são usadas ao longo dos exem- plos: "Ac" significa acetila, "ACO" ou "OAc" significa acetóxi, "ACN" significa acetonitrila, "aq" significa aquoso, "atm" significa atmosfera(s), "BOC", "Boc" ou "boc" significa N-terc-butoxicarbonila, "Bn" significa benzila, "Bu" significa butila, "nBu" significa butila normal, "tBu" signifi- ca terc-butila, "DBU" significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno, "Cbz" significa benziloxicarbonila, "DCM" (CH2Cl2) significa cloreto de metile- no, "de" significa excesso diastereomérico, "DEA" significa dietilamina, "DIPEA" significa diisopropil etil amina, "DMA" significa N,N- dimetilacetamida, "DME" significa 1,2-dimetoxietano, "DMF" significa N, N-dimetil formamida, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "EDTA" sig- nifica ácido etilenodiaminatetraacético, "ee" significa excesso enantio- mérico, "Et" significa etila, "EtOAc" significa acetato de etila, "EtoH" significa etanol, "HOAc" ou "AcOH" significa ácido acético, "i-Pr" ou "Pr" significa isopropila, "IPA" significa isopropil álcool, "LAH" significa hidreto de lítio alumínio, "LHMDS" significa hexametildisilazida de lítio (bis(trimetilsili)>amida de lítio) "MCPBA" significa ácido meta- cloroperóxi-benzoico, "Me" significa metila, "MeOH" significa metanol, "MS" significa espectrometria de massa, "MTBE" significa metil terc- butil éter, "NCS" significa N-clorossuccinimida, "Ph" significa fenila, "TBHP" significa terc-butil hidroperóxido, "TFA" significa ácido trifluoro- acético, "THF" significa tetra-hidrofurano, "SFC" significa cromatografia de fluido supercrítico, "TLC" significa cromatografia em camada fina, "Rf" significa fração de retenção, "—" significa aproximadamente, "rt" significa tempo de retenção, "h" significa horas, "min" significa minutos, "equiv" significa equivalentes, "sat." significa saturado. Esquema |: R catalisador de Pd R "O, RAE "O, M = BPin ,,B(OH), Dx uu UA A=ClouBr mM JAR Ar Sama NH? ' We | R'g Do v XX : 2a so mw A Fora “ R
[00991] Conforme exemplificado no Esquema |, um composto tal como | (adquirido ou sintetizado) pode ser borilado com B2Pin2 na pre- sença de um sistema catalisador adequado (tal como PdCl2(dppf) ou Pd(OAc)2 + PCy3) com uma base adequada (tal como KOAc) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano ou DMSO) para prover um composto tal como Il. Um composto tal como Il pode ser gerado e rea- gido in-situ. Alternativamente, um composto tal como Il pode ser isola-
do antes de reações subsequentes para prover o ácido borônico ou éster BPin correspondente.
Um composto tal como Il pode sofrer arila- ção com um cloreto de arila tal como Ill sob condições de acoplamento cruzado Suzuki padrão na presença de um catalisador adequado (tal como Pd(PPh3)a ou PdCI2(PPh3)2) com uma base adequada (tal como K2CO;3 ou Na2CO3) em um solvente adequado (tal como DMSO ou 1,4- dioxano) para prover um composto tal como IV.
Um composto tal como IV pode ser acoplado com uma amina tal como V para prover um composto tal como VI sob condições de substituição aromática nucleo- fílica padrão (SnAr) na presença de uma base adequada (tal como DI- PEA) em um solvente adequado (tal como DMSO). Alternativamente, um composto tal como IV pode ser acoplado com uma amina tal como V para prover um composto tal como VI sob condições de acoplamen- to Buchwald-Hartwig padrão na presença de um sistema catalisador adequado (tal como complexo de Pd(OAc)> + rac-BINAP ou cloro-2- (dimetilaminometil)-ferrocen-1-il-(dinorbornilfosfina)paládio) com uma base adequada (tal como Cs2CO3) em um solvente adequado (tal co- mo THF ou 1,4-dioxano). Em alguns casos, um composto tal como VI pode conter grupos protetores, que podem ser removidos por uma etapa adicional na sequência sintética usando condições conhecidas na técnica (Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley- Interscience Publication, 1981 or Protecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994). Os compostos em cada etapa podem ser purificados por técnicas padrão, tais como cromatografia em coluna, cristalização, ou SFC em fase reversa ou HPLC.
Caso necessário, a separação dos enantiômeros de VI pode ser realizada sob métodos padrão conheci- dos na técnica tais como SFC quiral ou HPLC para render enantiôme- ros únicos.
As variáveis Q, U, V, X, Z, R1, e R/, e Rº são como defini- das nas modalidades, esquemas, exemplos, e reivindicações no pre- sente documento.
Esquema |l: PinB F vm DO x SE " MO, mes No mes NÃ : mens acoplamento Suzuki x h A Me Meo a Me | oxidação
NH 1 HO, Mc x” O no. "NON So2Me ma DA" ' un men medindo portos ' me SÁ ' o=$=0 Me Me R Me x
[00992] Conforme mostrado no Esquema Il, um composto tal como VII (preparado como no Esquema |) pode ser acoplado a um cloreto de alquila tal como VIII sob condições de acoplamento cruzado padrão Suzuki com um sistema catalisador adequado (tal como Pd(t-Bu3P)2) com uma base adequada (tal como K2CO3) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano) para prover um composto tal como IX. Um composto tal como IX pode ser oxidado com um oxidante adequado (tal como oxone) para prover um composto tal como X. Um composto tal como X pode ser acoplado a uma amina tal como XI sob condições SnAr padrão na presença de uma base adequada (tal como Na2CO;) em um solvente adequado (tal como THF) para prover um composto tal como XII. Os compostos em cada etapa podem ser purificados por técnicas padrão, tais como cromatografia em coluna, cristalização ou SFC de fase reversa ou HPLC. As variáveis R' e Rº são como defini- das nas modalidades, esquemas, exemplos e reivindicações no pre- sente documento.
Esquema Ill: Rº catalisador Pd R Br. Rº BsPinz PinB Rº xm NO> NO? FÉ xV E acoplamento Suzuki R' NO m ] | ne R Rº As Rº NE RO, Cc “O . HPINH, ar R NO? vm me NH Sar xv ) NO, Me mediado pela base XVII o nO NasS;O, NH? R neVR Rg Ho, nº R ) º ) c DE xx O A e HO, Xv N Bcoplamento, N / Buchwald-Hartwig 4 me TD me Me xx Me
[00993] “Conforme mostrado no Esquema Ill, an brometo de arila tal como composto XIII pode ser convertido em um éster de boronato tal como composto XIV com B2Pin2 na presença de um catalisador ade- quado (tal como Pd2Cl2(dppf)) com uma base adequada (tal como KOAc) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano). Um compos- to tal como XIV pode ser gerado e usado in-situ ou isolado para prover o éster de boronato correspondente. Um composto tal como XIV pode ser acoplado com um cloreto de arila tal como composto Ill sob condi- ções de acoplamento cruzado Suzuki padrão com um catalisador ade- quado (tal como PdCI2(PPh3)2) e base adequada (tal como Na2COs) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano) para prover um composto tal como XV. Um composto tal como XV pode ser convertido em um composto tal como XVI na presença de i-PrNH> em excesso em um solvente adequado (tal como DMSO). Um composto tal como XVI pode ser ciclizado com um aldeído tal como XVII na presença de um redutor adequado (tal como Na2S204) em um solvente adequado (tal como EtOH) para prover um composto tal como XVIII. Um composto tal como XVIII pode ser acoplado com uma amina tal como XIX sob con- dições de Buchwald-Hartwig padrão na presença de um sistema catali- sador adequado (tal como Pd(OAc)? + rac-BINAP) e uma base adequada (tal como Cs2CO;3) em um sistema solvente adequado (tal como 1,4- dioxano ou THF) para prover um composto tal como XX. Os compostos em cada etapa podem ser purificados por técnicas padrão, tais como cromatografia em coluna, cristalização, ou SFC em fase reversa ou HPLC. As variáveis Q, R', Rº, Rº e R' são como definidas nas modali- dades, esquemas, exemplos e reivindicações no presente documento. Esquema |V: xx ci cl M “ RÉ NOW” NS
A AX ADA Pá acoplamento: á ' Né né xe á e. xXx o xx Rº Rº ; NH) acoplamento no. À Buchwald-Hartwig xx
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NAO HO, 27 VU &R uv RR
XXXIV
[00994] “Conforme mostrado no Esquema IV, um composto tal co- mo XXI (preparado como no Esquema |) pode ser acoplado com um cloreto de arila tal como composto XXII sob condições de acoplamento cruzado Suzuki padrão com um catalisador adequado (tal como PdClI2(PPh3)2) e uma base adequada (tal como Na2COz3) em um sol- vente adequado (tal como 1,4-dioxano) para prover um composto tal como XXIII. Um composto tal como XXIII pode ser acoplado com uma amina tal como XIX sob condições de acoplamento Buchwald-Hartwig padrão com um sistema de catalisador de paládio adequado (tal como Bretphos-Pd-G3 ou Pd2(dba)3 + rac-BINAP) com uma base adequada (tal como t-BuONa, Cs2CO;, ou fosfazeno P2-Et) em um solvente ade- quado (tal como 1,4-dioxano ou PhMe) para prover um composto tal como XXIV. Em alguns casos, um composto tal como XXIV pode con- ter grupos protetores, que podem ser removidos por uma etapa adicio- nal na sequência sintética usando condições conhecidas na técnica (Pro- tective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 or Protecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994). Os compos- tos em cada etapa podem ser purificados por técnicas padrão, tais como cromatografia em coluna, cristalização, ou SFC em fase reversa ou HPLC. As variáveis Q, Z, R?, Rº e Rô, são como definidas nas modalida- des, esquemas, exemplos, e reivindicações no presente documento. Esquema V: cl NH? nO XXV n 5 xt oleo O XXVI Me SNAr mediado pela o=8=0 o Me PinB ' F
P XXVII me Me acoplamento Suzuki NS Cl HO. Â
O NA N Me. ozd=zo DD Me Ne
XXVII
[00995] — Conforme mostrado no Esquema V, uma amina tal como XI pode ser acoplada com um fluoreto de arila tal como XXV para prover um composto tal como XXVI sob condições SnAr padrão com uma ba- se adequada (tal como DIPEA) em um solvente adequado (tal como DMSO). Um composto tal como XXVI pode ser acoplado com um composto tal como XXVII (preparado como no Esquema |) sob condi- ções de acoplamento cruzado Suzuki padrão com um catalisador ade- quado (tal como PdCI2x(PPh3)-) com uma base adequada (tal como Na2CO;3) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano) para prover um composto tal como XXVIII. Os compostos em cada etapa podem ser purificados por técnicas padrão, tais como cromatografia em colu- na, cristalização, ou SFC em fase reversa ou HPLC. Esquema VI: nº R'g7 A nv o mw OX
DÊ QE N + N = xx Roo
[00996] “Conforme mostrado no Esquema VI, um composto tal co- mo XXIX (Preparado como no Esquema | ou Esquema IV) pode ser convertido em um composto tal como XXX sob várias condições bem conhecidas na técnica incluindo:
[00997] i Formação de carbamato com um cloroformiato na pre- sença de uma base adequada (tal como NEt3) em um solvente ade- quado (tal como DCM) para prover um composto tal como XXX em que R1º = COR".
[00998] ii. Formação de amina terciária na presença de um aldeído sob condições de aminação redutora padrão com um agente redutor adequado (tal como NaBH;CN) em um solvente adequado (tal como MeOH) ou alquilação com um haleto de alquila com uma base ade- quada (tal como NaHCO;3) em um solvente adequado (tal como EtOAc)
para prover um composto tal como XXX em que R** = C1-C> alquila.
[00999] iii. Formação de sulfonamida com um cloreto de sulfonila na presença de uma base adequada (tal como NaHCO;3) em um solvente adequado (tal como EtOAc) para prover um composto tal como XXX em que R!* = SOR'!*
[001000] iv. Formação de amida através de acilação com um anidri- do na presença de uma base adequada (tal como TEA) em um solven- te adequado (tal como DCM) ou um ácido carboxílico na presença de um agente de acoplamento adequado (tal como HATU ou EDCI) e uma base adequada (tal como DIPEA) em um solvente adequado (tal como DCM ou DMF) para prover um composto tal como XXX em que RU = COR!
[001001] Em alguns casos, um composto tal como XXX pode conter grupos protetores, que podem ser removidos por uma etapa adicional na sequência sintética usando condições conhecidas na técnica (Pro- tective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 or Protecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994). Os com- postos em cada etapa podem ser purificados por técnicas padrão, tais como cromatografia em coluna, cristalização, ou SFC em fase reversa ou HPLC. Caso necessário, a separação dos enantiômeros de XXX pode ser realizada sob métodos padrão conhecidos na técnica tais como SFC quiral ou HPLC para render enantiômeros únicos.
[001002] As variáveis U, V, W, X, Z, RI, R/, RU, R1º, e RU são como definidas nas modalidades, esquemas, exemplos, e reivindicações no presente documento.
Esquema VII: nº | cl nº | Cc ar F oxidação . Ph XXXI ú N XXXI ú n Me Me Me. fed O" NH2 HO Á x SNAr XT o=$=o ' Me " SS cl mê , HO,
N XC) NA N Me ot=o vo Me
XXXI
[001003] Conforme mostrado no Esquema VII, um composto tal co- mo XXXI (preparado como no Esquema |) pode ser oxidado com um oxidante adequado (tal como MnO>2, SOszepir, ou TEMPO/NaCIO) em um solvente adequado (tal como CHCI3 or DOM) para prover um com- posto tal como XXXII. Um composto tal como XXXII pode ser acoplado com uma amina tal como XI sob condições SnAr padrão na presença de uma base adequada (tal como DIPEA) em um solvente adequado (tal como DMSO) para prover um composto tal como XXXIII. Os com- postos em cada etapa podem ser purificados por técnicas padrão, tais como cromatografia em coluna, cristalização, ou SFC em fase reversa ou HPLC. Esquema VIII ne! ne! A 2 F . oxidação Az F o Pr tmams — QO
N N XxX) Me o, ” . Tp me A E XXXIV Me 1.mesilação XXXV Me nz 2 SW2
[001004] Conforme mostrado no Esquema VIII, um composto tal como XXXIV (preparado como no Esquema |) pode ser convertido em um composto tal como XXXV através de oxidação com um oxidante adequado (tal como MnO2) em um solvente adequado (tal como MeOH) seguido por aminação redutora na presença de uma amina com um redutor adequado (tal como NaBH3CN) em um solvente ade- quado (tal como MeCN). Alternativamente, um composto tal como XXXIV pode ser ativado através de tratamento com cloreto de meta- nossulfonila na presença de uma base adequada (tal como TEA) em um solvente adequado (tal como DCM). O deslocamento subsequente do mesilato com uma amina na presença de Nal e uma base adequa- da (tal como DIPEA) em um solvente adequado (tal como MeCN) pode prover um composto tal como XXXV. Os compostos em cada etapa podem ser purificados por técnicas padrão, tais como cromatografia em coluna, cristalização, ou SFC em fase reversa ou HPLC. As variá- veis Q, R2, e R3 são como definidas nas modalidades, esquemas, exemplos, e reivindicações no presente documento. Esquema IX: nº cl Nao ROS MeMBBr o KXXII N 4º XXXVI NA HO, e xl | O NS Cl mn Nê F
XKXXVII
[001005] Conforme mostrado no Esquema IX, uma cetona tal como
XXXII (preparada como no Esquema VII) pode ser tratada com um reagente Grignard (tal como MeMgBr) em um solvente adequado (tal como THF) para prover um composto tal como XXXVI. Um composto tal como XXXVI pode ser acoplado com uma amina tal como XI sob condições SNAr padrão na presença de uma base adequada (tal como DIPEA) em um solvente adequado (tal como DMSO) para prover um composto tal como XXXVII. Os compostos em cada etapa podem ser purificados por técnicas padrão, tais como cromatografia em coluna, cristalização ou SFC em fase reversa ou HPLC. Preparação de intermediários Preparação de (1S)-1-(6-bromo-1-terc-butil-4-fluoro-1H-benzimida- zol-2-il)etan-1-01 (Int-01) de acordo com o esquema 1. Esquema 1: F t-BuNH,; Í NO; NS 1 N oTBS Etapa 1 11 Etapa 2 Int-o1
[001006] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-N-terc-butil-3-fluoro-2- nitroanilina (1b)
[001007] A uma solução de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (1a) (5,0 g; 21,0 mmol) em DMSO (40.0 mL) foi adicionado 2-metilpropan- 2-amina (1,54 g; 21,0 mmol) e Cs2CO;s (13,7 g; 42 mmol). A reação foi agitada em 40ºC por 3 h. A análise TLC (éter de petróleo) mostrou consumo do material de partida. A reação foi diluída com H2O (20 mL) e extraídas com EtOAc (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concen- tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, SiO,, 0-10% EtOAcléter de petróleo) para prover 5-bromo-N-terc-butil-3- fluoro-2-nitroanilina (1b) (5,5 g; 90% de rendimento) como um óleo vermelho. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 7,13 - 7,01 (m; 2H); 6,94 (dd; J = 1,9; 11,1 Hz; 1H); 1,40 (s; 9H).
[001008] Etapa 2: Síntese de (1S)-1-(6-bromo-1-terc-butil-4- fluoro-1H-benzimidazol|-2-il)etan-1-01 (Int-01)
[001009] A uma solução de 5-bromo-N-terc-butil-3-fluoro-2-nitro- anilina (1b) (1,5 g; 5,2 mmol) e (2S)-2-([terc-butil(dimetil)sililJ]óxi) pro- panal (1,94 g; 10,3 mmol) em EtOH (30,0 mL) e DMSO (7,5 mL) foi adicionado Na2S2Oa (4,5 g; 25,8 mmol). A reação foi agitada em 80ºC por 16 h. A análise TLC (EtOAc) mostrou consumo do material de par- tida. EtOAc (10 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas so- bre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida (ISCO, 12 g SiO2, 0-20% EtOAc/éter de petróleo) para prover (1S)-1-(6-bromo-1-terc-butil-4-fluoro-1H-benzimidazo|-2- il)etan-1-01 (Int-01) (400 mg, 18% de rendimento) como um óleo ama- relo. m/z (ESI) para (CisH3oBrFN2OSi), 431,1 (M+H)*.
[001010] Preparação de 6-bromo-2-(2-([terc-butil(dimetil)silil]Jóxi) propan-2-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (Int-02) de acordo com o esquema 2. Esquema 2: e Eos SI Nas, O E ao aa ESC
[001011] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan- 2-il)anilina (2b)
[001012] Uma solução de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (1a) (25,0 g; 105 mmol) e isopropilamina (8,95 mL; 105 mmol) em DMSO (525 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 4 d, depois do qual a mistura foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia rápida (SiO2, 0-30% EtOAc/heptanos) para prover 5-bromo-3-
fluoro-2-nitro-N-(propan-2-il)anilina (2b) (20,3 g; 70% de rendimento) como um sólido vermelho/laranja. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 7,07 - 6,98 (m; 2H); 6,89 (dd; J = 2,0; 11,1 Hz; 1H); 3,88 (dd; J = 6,4; 13,9 Hz; 1H); 1,26 - 1,43 (m; 6H). m/z (ESI+) para (CaHioBrFN20>), 278,1 (M+H)*.
[001013] Etapa 2: Síntese de 6-bromo-2-(2-([terc-butil(dimetil) si- lilJóxi)xpropan-2-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (Int-02)
[001014] A uma solução de 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-2- i)anilina (2b) (1,0 g; 3,2 mmol) e 2-K([terc-butil(dimetil)sililJóxi)-2-metil- propanal (655 mg; 3,2 mmol) em EtOH (8,0 mL) e DMSO (2.0 mL) foi adicionado Na2S2Oa (2,82 g; 16,2 mmol). A suspensão foi agitada em 90ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi diluída com H2O (200 mL) e extraída com EtOAc (2x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Biotage, 40 g SiO>2, 1/10 EtO- Acléter de petróleo) para prover 6-bromo-2-(2-f[terc-butil(dimetil)silil] óxilpropan-2-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazo!l (Int-02) (1,2 g; 86% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,51 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,09 (dd; J = 1,5; 9,7 Hz; 1H); 5,62 (td; J = 7,0; 14,0 Hz; 1H); 1,85 (s; 6H); 1,71 - 1,60 (m; 6H); 0,92 (s; 9H); 0,21 - 0,17 (m; 6H). Preparação de 6-bromo-4-fluoro-2-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-benzi- midazol (Int-03) de acordo com o esquema 3. Esquema 3:
HAN F O À NO; cH,cHO q N E Cs;CO, LO Na;S,O, LOS Etapa 1 38 O mapa Int-o3
[001015] Etapa 1: Síntese de N-(5-bromo-3-fluoro-2-nitrofenil) oxetan-3-amina (3a)
[001016] A uma solução de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (1,5 g; 6,3 mmol) (1a) em DMSO (15,0 mL) foi adicionado oxetan-3-amina (507 mg; 6,93 mmol) e Cs2CO; (2,46 g; 7,56 mmol). A reação foi agi- tada em 25ºC por 2 h. A análise TLC (1/4 EtOAc/éter de petróleo) mostrou consumo do material de partida. A reação foi diluída com sal- moura (10 mL) e extraída com EtOAc (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtra- das e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, SiO>, 0-30% EtOAc/éter de petróleo) para prover N-(5-bromo-3- fluoro-2-nitrofenil)oxetan-3-amina (3a) (1,0 g; 55% de rendimento) co- mo um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 7,59 (br d; J = 5,3 Hz; 1H); 7,04 (dd; J = 1,8; 10,8 Hz; 1H); 6,69 (s; 1H); 4,87 - 4,81 (m; 2H); 4,80 - 4,71 (m; 1H); 4,60 - 4,47 (m; 2H).
[001017] Etapa 2: Síntese de 6-bromo-4-fluoro-2-metil-1-(oxetan- 3-il)-1H-benzimidazo!l (Int-03)
[001018] A uma solução de N-(5-bromo-3-fluoro-2-nitrofenil)oxetan-3- amina (3a) (500 mg; 1,72 mmol) em EtOH (16,0 mL) e H2O (4,0 mL) foi adicionado acetaldeído (2,0 mL; 8,6 mmol) e Na2S2O. (1,5 g; 8,6 mmol). A reação foi vedada e agitada em 80ºC com radiação micron- das por 10 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida. A solução foi resfriada e dividida entre EtOAc (40 mL) e H2O (20 mL). As camadas combinadas foram secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO>2, 0-100% EtOAc/éter de petróleo) para prover 6-bromo-4-fluoro-2- metil-1-(oxetan-3-il)-1H-benzimidazol (Int-03) (100 mg, 20% de rendi- mento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) é 7,95 (s; 1H); 7,34 (br d; J = 10,0 Hz; 1H); 5,66 (br t; J = 5,5 Hz; 1H); 5,11 (br t J =7,7 Hz; 2H); 5,03 - 4,88 (m; 2H); 2,55 (s; 3H). m/z (ESI+) para
(C11H1oBrFN2O), 284,9 (M+H).
[001019] Os intermediários na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de (1S)-1-(6-bromo-1- terc-butil-4-fluoro-1H-benzimidazol|-2-il)etan-1-01 (Int-01), 6-bromo-2-(2- f[terc-butil(dimetil)sililJóxilpropan-2-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol (Int-02) e 6-bromo-4-fluoro-2-metil-1-(oxetan-3-il)-1H- benzimidazol (Int-03). Os intermediários que seguem foram sintetiza- dos com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber.
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Preparação de [6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol- 2-il]metanol (Int-19) de acordo com o esquema 4. Esquema 4: Ho. o Í NO, Dos ? Na,S,O, N LX EtoH'H,O r LE, 2 meme 77% derendimento Int19 pe Me
[001020] Uma mistura de 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-2- il)anilina (2b) (994 mg; 3,59 mmol), Na2S2O. (3,12 g; 17,9 mmol), e dímero glycolaldeído (517 mg; 4,380 mmol) em EtoH/H2O (4:1, 50 mL) foi agitada em 80'C por 21 h. A mistura foi concentrada e dividida en- tre HO (100 mL) e EtOAc (100 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), se- cas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia rápida (SiO2, 40-100% EtOAc/heptanos) para prover [6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]metanol (Int-19) (790 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco ceroso. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,81 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,28 (dd; J = 10,1; 1,6 Hz; 1H); 5,71 (t; J = 5,8 Hz; 1H); 4,95 (hept; JU = 6,8 Hz; 1H); 4,72 (d; J = 5,7 Hz; 2H); 1,56 (d; J = 6,9 Hz; 6H); m/z (APCI+) para (C11H12BrFN2O), 286,8 (M+H)*. Preparação de 6-bromo-4-fluoro-2-f[(oxan-2-il)óxi]l metil)-1-(pro- pan-2-il)-1H-benzimidazol (Int-20) de acordo com o esquema 5. Esquema 5:
F F -T LO, mma OR Int19 me Me 86% derendimento — Int-20 me? e
[001021] Uma solução de [6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-2-il]metanol (Int-19) (590 mg, 2,05 mmol), 3,4-di-hidro-
2H-pirano (1,21 g; 1,3 mL; 14,4 mmol) e ácido p-TSA monoidratado (35,4 mg; 0,205 mmol) em THF (21 mL) foi agitada em temperatura de refluxo por 4 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatogra- fia rápida (SiO2, 20-50% EtOAc/heptanos) para prover 6-bromo-4- fluoro-2-f[(oxan-2-il)óxilmetil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (Int-20) (710 mg, 93% de rendimento) como um óleo amarelo viscoso. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,85 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,31 (dd; JU = 10,1; 1,5 Hz; 1H); 4,95 — 4,85 (m; 2H); 4,77 — 4,72 (m; 2H); 3,81 — 3,73 (m; 1H); 3,56 — 3,49 (m ;1H); 1,74 — 1,61 (m; 2H); 1,58 (d; J = 6,9 Hz; 6H); 1,55 — 1,45 (m; 4H); m/z (APCI+) para (Ci6H20oBrFN20>2), 370,9 (M+H)*. Preparação de 6-bromo-4-fluoro-2-(metoximetil)-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol (Int-21) de acordo com o esquema 6. Esquema 6:
F F LO AEE OA, Intas me Me 60% derendimento — INt21 mel Me
[001022] A uma solução de [6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-2-il]metanol (Int-19) (134 mg; 0,467 mmol) em 1,4- dioxano (4,67 mL) foi adicionado KOtPn (25% em tolueno, 0,265 mL; 0,560 mmol). À mistura da reação escura resultante em 0ºC foi adicio- nado Mel (66,2 mg; 0,029 mL; 0,467 mmol). Depois de 15 min, a análi- se com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a for- mação da massa de produto desejada. H2O (5 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (3x10 mL). As fases orgânicas combina- das foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (12 g SiO>2, 0-100% EtOAc/hepta- nos) para prover (Int-21) (85 mg, 60% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,50 (d; J = 1,47 Hz; 1H) 7,12 (dd; JU = 9,54; 1,47 Hz; 1H) 4,91 (dt; J = 13,94; 6,97 Hz; 1H) 4,75 (s; 2H) 3,38 (s; 3H) 1,63 (d; J = 6,97 Hz; 6H).
Preparação de 6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (Int-22) de acordo com o esquema 7. Esquema 7:
F F F LE Fe, NHCI TO HC(OEN); O O meo momeN oo O nes Sn aaa 22 po 94% de rendimento Etapa 2 Etapa 1
[001023] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2- il)benzeno-1,2-diamina (7a)
[001024] A uma solução de 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-2- il)anilina (2b) (25,0 g; 90,2 mmol) em MeOH (300 mL) foram adiciona- dos NH.CI saturado aquoso (150 mL) e Fe (25,2 g; 451 mmol). A sus- pensão de reação foi aquecida até 60ºC e agitada nesta temperatura por 3 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de parti- da. A suspensão de reação foi filtrada e a torta filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi tomado em EtOAc (200 mL) e filtrado. O filtrado foi lavado com H2O (200 mL). As lava- gens aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Naz2SO:, filtradas e concentradas para prover 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il)benzeno- 1,2-diamina (7a) (21,0 g; 94% de rendimento). m/z (ESI+) para (CoH12BrFN>2), 246,7 (M+H)”*.
[001025] Etapa 2: Síntese de 6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazo!l (Int-22)
[001026] Uma solução de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il)benzeno- 1,2-diamina (7a) (3,86 g; 15,6 mmol) em HC(OEt)3 (100 mL) foi agitada em 150ºC por 15 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do mate- rial de partida com a formação da massa de produto desejada. A solu- ção foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada para pro- ver 6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (Int-22) (4,02 9;
>99% de rendimento) como um óleo preto, que foi tomado sem purifi- cação adicional. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) & 8,04 (d; J = 3,3 Hz; 1H); 6,66 (dd; J = 2,0; 10,0 Hz; 1H); 6,54 (s; 1H); 3,69 - 3,56 (m; 1H); 1,15 (d; J = 6,2 Hz; 6H); m/z (ESI+) para (CioHioBrFN>); 258,7 (M+H)*. Preparação de 6-bromo-1-terc-butil-2-metil-1H-benzimidazol| (Int- 23) de acordo com o esquema 8. Esquema 8: NH; N AX esco 5 LEI: 8a mede ve Int.23 me Te * 86% derendimento
[001027] Síntese de 6-bromo-1-terc-butil-2-metil-1H-benzimidazol (Int-23)
[001028] Uma mistura de 4-bromo-Nº-terc-butilbenzeno-1,2-diamina (8a) (1,3 g; 5,35 mmol) e ortoacetato de trietila de trietila (8,7 9; 53,5 mmol) foi agitada em 148ºC por 1 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (20 g SiO,, 20% EtOAc/éter de petróleo) para prover 6-bromo-1-terc-butil-2-metil- 1H-benzimidazo! (Int-23) (1,23 g; 95% de rendimento) como um óleo amarelo. m/z (ESI+) para (Ci2H15BrN>), 268,7 (M+H)*. Preparação de 6-bromo-5-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzi- midazol (Int-24) de acordo com o esquema 9. Esquema 9: F NO; F. NH; F. NO7 LPINH KO, Feº, NH,CI LU e A LOMeOH 60% sa 9% me Me o sc meme 9a 70% de rendimento 53% de rendimento Etapa 1 Etapa 2 CH;CIOEN, 148*C Etapa3 51% de F. N rendimento XX X—Me r N —— o QE Int24 ME
[001029] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-4-fluoro-2-nitro-N-(propan- 2-il)anilina (9b)
[001030] A uma suspensão de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzeno (9a) (1,0 g; 4,2 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados K2CO; (581; 4,2 mmol) e i-PrNH> (248 mg; 4,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A análise com LCMS mostrou o con- sumo do material de partida com a formação da massa de produto de- sejada. A solução de reação foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO,>, 10% EtOAc/éter de petróleo) para prover 5-bromo-4-fluoro-2-nitro-N- (propan-2-il)anilina (9b) (900 mg, 77% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z (ESI+) para (CaHioBrFN20O>2), 276,7 (M+H)*.
[001031] Etapa 2: Síntese de 5-bromo-4-fluoro-N'-(propan-2-il) benzeno-1,2-diamina (9c)
[001032] A uma solução de 5-bromo-4-fluoro-2-nitro-N-(propan-2- il)anilina (9b) (1,9 g; 6,9 mmol) em MeOH (30 mL) foram adicionados NHA,CI saturado aquoso (15 mL) e Feº (1,9 g; 34,3 mmol). A suspensão de reação foi agitada em 60 ºC for 16 h de um dia para o outro. A aná- lise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a for- mação da massa de produto desejada. A suspensão de reação foi fil- trada e a torta filtro foi lavada com EtOH (50 mL). O filtrado combinado foi diluído com H2O (100 mL) e extraído com EtOAc (2x80 mL). As fa- ses orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:,, filtradas e con- centradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (40 g SiO>2, 1:2 EtOAc/éter de petróleo) para prover 5-bromo-4-fluoro-N'- (propan-2-il)benzeno-1,2-diamina (9c) (900 mg, 53% de rendimento) como uma goma marrom. m/z (ESI+) para (CosHi2BrFN>2), 246,7 (M+H)*.
[001033] Etapa 3: Síntese de 6-bromo-5-fluoro-2-metil-1-(propan- 2-i1)-1H-benzimidazol (Int-24)
[001034] Uma mistura de 5-bromo-4-fluoro-N'-(propan-2-il)benzeno- 1,2-diamina (9c) (800 mg; 3,24 mmol) e ortoacetato de trietila (5,3 g; 32,4 mmol) foi agitada em 148ºC por 1 h. A análise com LCMS mos- trou o consumo do material de partida com a formação do produto de- sejado. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e concen- trada. O resíduo foi combinado com uma rodada da reação paralela em escala de 100 mg e purificada por cromatografia rápida (20 g SiO,, 100% EtOAc) para prover 6-bromo-5S-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol (Int-24) (500 mg, 51% de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) ô 7,99 (d; J = 6,2 Hz; 1H); 7,51 (d, J = 9,5 Hz; 1H); 4,74 (spt; J = 6,9 Hz; 1H); 2,55 (s; 3H); 1,53 (d; J = 7,0 Hz; 6H); m/z (ESI+) para (C11H12BrFN>2), 270,9 (M+H)*.
[001035] Os intermediários na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de6-bromo-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol (Int-22), 6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2- il)-1H-benzimidazol (Int-23) e 6-bromo-5-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol (Int-24). Os intermediários que seguem foram sinteti- zados com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber.
NT NS Ne ioiah Es o o o E TETIRE Ta FOTICIDX " DTS0Tr8 soa 12 o Ú .L Fº =. 2 =! "E, Er & > > E "pve E o + + rmNEoIoN UN = = RaBRO. MST Tr T ESTZIAH Al É É TONE E = Z= ss Ogor E 256 5 1. o E o o IEZIE oo 8 o T OT NT AF nx Po PNTNS STE” 8 ê TocsTIEF <qNSo, Z Z goee +) IZs E E TE º / 2/0 m7T Õ FE) DuvwtTo EAST" o o Z220OOCoN | O x Ss Ss oasSroNÇ GETS TT T ; STaNO| N=eaNMN T T mn Bu o NIE 8 2 2 6 = DBIDAS 2>EN o = Four eu o s< S S 2 8228 TZ 88T2 & & Ec ExTosoE TTIL F F CT TIXSES ZE O 7 7 > ES 2 O o o SS ENIO sl ES SNI OS uÚú ui 8 EnrTARQÕE Ens E = < S INITOºÇS IIS FF E A FEI SQNOQ | FAro E E Ô ' 2 À Pv o) = E $ E sz | S q Q E > < o E É T o Ns E -— É Ss N = E 8 < Ss N T oO N - É $ 2 3 = = RE É = E Is Ê s (| = o” 2 cs ze & 3 à 38 o o & x3 TO & õ z Ee à? s T a o 8 Sã 2 -— o og 2 ú Ss É o Ô s 2 o z 2 E o To E ss S 3 Ss é To TS > o E o E os À =oo << A. + du < E Z.z E o zOz T+ AA T Ye E 2 = = ZzZz 4 a tto = Sa => . o ZE 58 o 2, É E) TA ss e. SE ? o |» O |. os o s& Ss Ss = o TE o Y a a a = Ss a 2 uu õ o a oO é o & —E o vs 28 2 o Nm
E E E) É zo =
Preparação de ([6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol- 2-il]metil)metilcarbamato de terc-butila (Int-29) de acordo com o esquema 10. Esquema 10: o F A F Boc, OE" NasS20,” - OE" Br | Dá EtoH, DMSO, 80 *C Br SAeme Ta Me” Me 82% derendimento —pnçag ME
[001036] A uma solução de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il)ben- zeno-1,2-diamina (7a) (300 mg; 1,2 mmol) e metil(2-0xoetil)carbamato de terc-butila (421 mg; 2,43 mmol) em EtOH (4,0 mL) e DMSO (1,0 mL) foi adicionado Na2S20O4 (1,1 g; 6,1 mmol). A suspensão foi agitada em 80ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do mate- rial de partida com a formação da massa de produto desejada. A mis- tura foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida (Biotage, 20 g SiO2, 25% EtOAc/éter de petróleo) para prover ([6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-il] metilmetilcarbamato de terc-butila (Int-29) (400 mg, 82% de rendi- mento) como um óleo amarelo. m/z (ESI+) para (C17H23BrFN30O;>), 401,6 (M+H)*.
[001037] Os intermediários na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de ([6-bromo-4-fluoro- 1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-il]metil»metilcarbamato de terc-butila (Int-29). Os intermediários que seguem foram sintetizados com mu- danças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplifica- dos de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber.
| Samposto - | EStuturamamenias — nadesanemens | Estrutura/Nome IUPAC Dados analíticos composto
F Nº NHBoc Lo Br N Me Me mlz (ESI+) para (CisH2sBrFN3O>), Me 415,7 (M+H)* (2-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-2-il]propan-2-il) carbamato de terc-butila
F N OTBS 1H RMN (400 MHz, CDCIs) 5 7,50 Vai (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,10 (dd; J = Br x] 9,6; 1,6 Hz; 1H); 4,97 (s; 2H); 1,60 Me A, (s; 7H); 0,92 (s; 9H); 0,15 (s; 6H); 6-bromo-2-(([terc-butil(dimetil)silil] mlz (ESI+) para (CisH23sBrFN2OSI), óximetil)-4-fluoro-1-(1-metilciclo- 414,9 (M+H)* propil)-1H-benzimidazol Preparação de 6-bromo-4-fluoro-N-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimi- dazol-2-carboxamida (Int-32) de acordo com o esquema 11. Esquema 11: ' mm" 2-oxoacetato de etila F : 2 a.S.0, nom LX São son 8% LA Ta me ve 38% derendimento ne Me dem 1a mapar — NHsMe.DIPEA ta DMA, 80 *C F 83% de NO NHMe rendimento Br Vas 7? )-nme Int32 Me
[001038] Etapa 1: Síntese de 6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-2-carboxilato de etila (11a)
[001039] A uma solução de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il)benze- no-1,2-diamina (7a) (1,0 g; 4,05 mmol) e 2-0xoacetato de etila (1,65 9; 8,09 mmol) em EtoH (20,0 mL) e DMSO (5.0 mL) foi adicionado Na2S204 (3,5 g; 20,2 mmol). A suspensão foi agitada em 80ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO>2, 25% EtOAc/heptanos) para prover G6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-2-carboxilato de etila (11a) (500 mg, 38% de rendimento) como um sólido. m/z (ESI+) para (C13H14BrFN20>2), 328,7 (M+H)*.
[001040] Etapa 2: Síntese de 6-bromo-4-fluoro-N-metil-1-(propan- 2-i1)-1H-benzimidazol-2-carboxamida (Int-32)
[001041] Uma mistura de 6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzi- midazol-2-carboxilato de etila (11a) (200 mg; 0,608 mmol), DIPEA (236 mg; 1,82 mmol) e MeNH> (22,6 mg; 0,729 mmol) em DMA (8,0 mL) foi agitada em 80ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com H2O (15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na>2SO:, filtradas e con- centradas. O material obtido foi combinado com o produto de uma roda- da de reação paralela com 48 mg de 6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-2-carboxilato de etila para prover 6-bromo-4-fluoro-N-metil- 1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-carboxamida (Int-32) (200 mg, 83% de rendimento). m/z (ESI+) para (C12H13BrFN30O), 313,7 (M+H)*. Preparação de 6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol- 2-carboxamida (Int-33) de acordo com o esquema 12. Esquema 12:
F F Nº Om NH, Nº NH Na meo 83% derendimento Int-33 ee
[001042] 6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2- carboxilato de etila (11a) (200 mg; 0,608 mmol) foi dissolvido em uma solução de amônia em MeOH (7,0 N; 15 mL) e agitada a 85-90ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada para prover (Int-33) (190 mg, >99% de rendimento) como um sólido. m/z (ESI+) para (C1+1H11BrFN30O), 299,7 (M+H)*. Preparação de (1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimida- zol-2-i1]-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butila (Int-34) de acordo com o esquema 13. Esquema 13: o Me F " not ttsos Fo 2 EDCI N NHBoc LO piriaioa LOS 7a meme 91% derendimento 13a me ve Etapa 1 HCl moer — [Mário >99% de ? rendimento este Lote KN LC 89520, DIPEA NX ? m N V r N nto me Me A 13b ue Me Etapa 3
[001043] Etapa 1: Síntese de (4-f4-bromo-2-fluoro-6-[(propan-2- il)amino]Janilino)-2-metil-4-o0xobutan-2-il)carbamato de terc-butila (13a)
[001044] A uma solução em agitação de 5-bromo-3-fluoro-N'- (propan-2-il)benzeno-1,2-diamina (7a) (1,1 g; 4,5 mmol) em piridina (10,0 mL) foi adicionado ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metilbu- tanoico (967 mg; 4,5 mmol) e EDCI (1,7 g; 8,9 mmol) a 0ºC sob uma atmosfera de N>. A mistura foi agitada em 25ºC por 4 h. A análise com
LCMS mostrou consumo de material de partida com a formação da massa de produto desejada. A solução foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO>, 0- 50% EtOAc/éter de petróleo) para prover 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(pro- pan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-i1]-2-metilpropan-2-amina/ (13a) (1,6 g; 81% de rendimento) como um sólido branco. m/z (ESI+) para (C1i9H29BrFN3O3), 446,1 (M+H)*.
[001045] Etapa 2: Síntese de 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazo|-2-i1]-2-metilpropan-2-amina (13b)
[001046] Esta reação foi executada em três bateladas paralelas. Ao sólido 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-i1]-2- metilpropan-2-amina (13a) (600 mg; 1,8 mmol) foi adicionada uma so- lução de HCI (4,0 M em 1,4-dioxano; 10,0 mL). A mistura foi agitada em 130ºC por 15 min sob irradiação de microndas. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. As três bateladas da reação foram com- binadas e concentradas até a secagem. O resíduo foi tomado em H2O (10 mL) e a mistura foi basificada com NH.OH até pH —9. A mistura foi extraída com EtOAc (3x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas para prover 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-i1]-2- metilpropan-2-amina (13b) (1,2 g; >99% de rendimento). m/z (ESI+) para (Ci4H19BrFN3), 329,9 (M+H)*.
[001047] Etapa 3: Síntese de (1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazo|-2-i1]-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butila (Int-34)
[001048] A uma solução de 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol|-2-il]-2-metilpropan-2-amina (13b) (1,2 g; 3,7 mmol) em
DCM (20 mL) foram adicionados DIPEA (473 mg; 3,7 mmol) e Boc2O (958 mg; 4,4 mmol) a 0ºC. A solução foi agitada em 25ºC por 18h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi diluída com H2O (15 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (3x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resí- duo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO>2, 0-51% EtOAc/éter de petróleo) para prover (1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2- il)-1H-benzimidazo|-2-i1])-2-metilpropan-2-ilkcarbamato de terc-butila (Int-34) (1,6 g; >99% de rendimento) como um sólido marrom. m/z (ESI+) para (C19H27BrFN30>2), 430,0 (M+H)*.
[001049] O intermediário na tabela abaixo foi sintetizado de acordo com os métodos usados para a síntese de (1-[6-bromo-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-i1]-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butila (Int-34). O intermediário que segue foi sintetizado com mu- danças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplifica- dos de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. F 'H RMN (400 MHz, CDCIs) Lao 7,47 (s; 1H); 7,11 (dd; J = 1,1; y 9,6 Hz; 1H); 6,30 - 5,97 (m; 1H); - ne 467 qm 1H, 452 420 (m (3-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H); 3,34 - 3,13 (m; 2H); 1,70 - 1H-benzimidazo|-2-i1]-1,1- 1,60 (m; 6H); 1,36 (s; 9H); m/z difluoropropan-2-il)carbamato de terc- (ESI+) para (CisH23BrF3N3O2), butila 396,0 (M-tBu+H)* Preparação de 6-bromo-4-fluoro-2-(oxetan-2-il)-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol (Int-36) de acordo com o esquema 14. Esquema 14:
o
HO TO F F fo É NH, H e HATU, DIPEA Br NH OMF Br NH Ta me e 100% de rendimento 14a meme Etapa 1 ftapa?2 AcOH refluxo ' F OH F Ohc DOA .. LA Br N H “ meor Br No 14c mae Me 44% de rendimento 14b mel Me (2 etapas) MsSCI, TEA Frepa3 depois t-BuO! DCMITHF Etapa 4 53% de rendimento
F
N Sos o Int-36 me ve
[001050] Etapa 1: Síntese de N-f4-bromo-2-fluoro-6-[(propan-2- il)amino]fenil)oxetane-2-carboxamida (14a)
[001051] A uma solução de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il)benze- no-1,2-diamina (7a) (1,0 g; 4,05 mmol) em DMF (10.0 mL) foi adicio- nado ácido oxetano-2-carboxílico (413 mg; 4,05 mmol). Depois DIPEA (1,6 g; 12,1 mmol) e HATU (2,3 g; 6,4 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16 h. A análise com TLC (25% EtOAc/éter de petróleo) mostrou consumo do material de partida. O solvente foi re- movido em vácuo. O resíduo foi diluído com Na2CO; saturado aquoso (100 mL). A solução foi extraída com EtOAc (2x100 mL). As fases or- gânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentra- das para prover N-f(4-bromo-2-fluoro-6-[(propan-2-il)amino]fenil) oxeta-
no-2-carboxamida (14a) (1,5 g; 100% de rendimento), que foi levada diretamente para a próxima etapa.
[001052] Etapa 2: Síntese de acetato de 3-[6-bromo-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]-3-hidroxipropila (14b)
[001053] Uma solução marrom de N-f4-bromo-2-fluoro-6-[(propan-2- i)>amino]fenil>)oxetano-2-carboxamida (14a) (1,5 g; 4,5 mmol) em ACOH (20 mL) foi agitada em 110ºC por 1.5 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa do produto. À mistura foi concentrada até a secagem para prover acetato de 3-[6-bro- mo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-i1]-3-hidroxipropila — (14b) (1.5 g, 62% de rendimento), que foi levada diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. m/z (ESI+) para (CisHisBrFN20O;3),
374.9 (M+H)*.
[001054] Etapa 3: Síntese de 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-2-il]propano-1,3-diol (14c)
[001055] A uma solução marrom de acetato de 3-[6-bromo-4-fluoro- 1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-il]-3-hidroxipropila (14b) (1,5 g; 2,8 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado K2CO;3. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com formação da massa de produto. À mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrada até a seca- gem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Biotage, 40 g SiO>2, 0-30% MeOH/EtOAc) para prover 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan- 2-i1)-1H-benzimidazol-2-il]propano-1,3-diol (14c) (660 mg, 44% de ren- dimento, 2 etapas) como um sólido marrom pálido. m/z (ESI+) para (C13H16BrFN20>2), 332,9 (M+H)*.
[001056] Etapa 4: Síntese de 6-bromo-4-fluoro-2-(oxetan-2-il)-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazo! (Int-36)
[001057] A uma solução de 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-2-il]propano-1,3-diol (14c) (600 mg; 1,81 mmol) e TEA
(275 mg; 2,72 mmol) em DCM (5,0 mL) e THF (5,0 mL) a 0ºC foi adici- onada uma solução de MsCI (208 mg; 7,25 mmol) em DCM em gotas. Depois de 2 h, t-BuOK sólido (813 mg; 7,25 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A análise de TLC (EtOAc) mostrou consumo do material de partida. A reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia rápida (Biotage, EtOAc, Rf-0.5) para prover 6- bromo-4-fluoro-2-(oxetan-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (Int-36) (300 mg, 53% de rendimento) como uma goma marrom. Preparação de 6-bromo-4-fluoro-2-(oxetan-2-il)-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol (Int-37) de acordo com o esquema 15. Esquema 15: o F não noA NHBoc F H fx ? HATU,DIPER- x Ff” ineo: Br NH THF Br NH 1a eve 98% derendimento — 159 me ve Etapa 1 Etapa 2 ano À N NHBoc Tendimento
LO FT mel Me Int-37
[001058] Etapa 1: Síntese de (2-(4-bromo-2-fluoro-6-[(propan-2- il)amino]Janilino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (15a)
[001059] A uma solução de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il)benze- no-1,2-diamina (7a) (504 mg; 2,4 mmol), N-(terc-butoxicarbonil)glicina (393 mg; 2,2 mmol) e HATU (1,2 g; 3,1 mmol) em THF (10,0 mL) a 0ºC foi adicionado DIPEA (0,72 mL; 4,1 mmol). A mistura foi agitada em 0ºC por 30 min e então temperatura ambiente por 18 h. A análise com LCMS mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi temperada com água e então extraída com EtOAc (3x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia rápida (ISCO, 12 g SiO2, 0-100% EtOAc/éter de petróleo) para prover (2-f4-bromo-2-fluoro-6-[(propan-2-il)amino] anilino)-2-0x0etil)carbamato de terc-butila (15a) (810 mg, 98% de ren- dimento) como um sólido espumoso. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 9,06 (s; 1H); 7,22 (t; J = 5,4 Hz; 1H); 6,64 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 6,60 (s; 1H); 4,98 (d; J = 8,1 Hz; 1H); 3,68 (d; J = 5,6 Hz; 2H); 3,62 (dd; J = 6,6; 13,8 Hz; 1H); 1,40 (s; 9H); 1,13 (d; J = 6,2 Hz; 6H); m/z (APCI+) para (C168H23BrFN3O3), 404,0; 406,1 (M+H)*.
[001060] Etapa 2: Síntese de ([6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-2-il]metil)carbamato de terc-butila (Int-37)
[001061] Uma solução de (2-f4-bromo-2-fluoro-6-[(propan-2-il)amino] anilino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (15a) (809 mg; 2,0 mmol) em AcOH (4,0 mL) foi agitada em 90ºC por 3,5 h. A análise com LCMS mostrou algum material de partida restante. A reação foi agitada por 2,5 h adicionais em 100ºC. A mistura de reação foi concentrada. O re- síduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 12 g SiO>2, 0-100% EtOAc/heptanos) para prover ([6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-2-il]metil)kcarbamato de terc-butila (Int-37) (547 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,79 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 7,51 (br, s,; 1H); 7,28 (dd; J = 1,3; 10,1 Hz; 1H); 4,97 - 4,78 (m; 1H); 4,45 (d; J = 5,7 Hz; 2H); 1,53 (d; J = 6,8 Hz; 6H); 1,39 (s; 9H); m/z (APCI+) para (C16H2:BrFN30O>2), 388,0 (M+H)*. Preparação de (1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimida- zol-2-ilJetil)kcarbamato de terc-butila (Int-38) de acordo com o es- quema 16:
Esquema 16: o no A NHBos f Me F H Me O HATU, DIPEA LL Br NH DMF Br nº 7a meme 85% derendimento — 15, me Ms Etapa 1
1. ACOH 120*C Erapa 2 2. Boc;O F THF/HsO N NHBoc 26% de Lx A rendimento Br N Me , Ave Intãg Me
[001062] Etapa 1: Síntese de (1-(4-bromo-2-fluoro-6-[(propan-2- il)amino]Janilino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (16a)
[001063] A uma solução de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il) benze- no-1,2-diamina (7a) (900 mg; 3,2 mmol) em DMF (8,0 mL) foram adici- onados N-(terc-butoxicarbonil)alanina, DIPEA (1,26 g; 9,7 mmol) e HATU (1,85 g; 4,9 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO2, 30-50% EtOAc/éter de petró- leo) para prover (1-f4-bromo-2-fluoro-6-[(propan-2-il)amino]Janilino)-1- oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (16a) (1,14 g; 84% de rendi- mento) como um sólido branco.
[001064] Etapa 2: Síntese de (1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-2-ilJetil;)carbamato de terc-butila (Int-38)
[001065] Uma mistura de (1-f4-bromo-2-fluoro-6-[(propan-2-il) ami- noJjanilino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (16a) (4,4 9; 10,5 mmol) em AcOH (20 mL) foi agitada em 120ºC por 2 h. A solução foi diluída com EtOAc (50 mL) e extraída com H2O (50 mL). À solução aquosa foram adicionados THF (100 mL) e Boc2O (1,09 g; 5,0 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A análise com TLC mostrou consumo do intermediário. A solução foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida (ISCO, 20 g SiO>2, 25% EtOAc/éter de petróleo) para prover — (f1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-ilJetil) carbamato de terc-butila (Int-38) (1,1 g; 26% de rendimento) como um sólido gomoso. m/z (ESI+) para (C17H23BrFN302), 401,7 (M+H)*.
[001066] O intermediário na tabela abaixo foi sintetizado de acordo com os métodos usados para a síntese de (1-[6-bromo-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetilkcarbamato de terc-butila (Int-38). O intermediário que segue foi sintetizado com mudanças ou substitui- ções não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que al- guém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. F 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,41 (s; fo 1H); 7,02 (d; J= 9,7 Hz; 1H); 4,78 (p; Br N J=7,0 Hz; 1H); 4,66 (s; 1H); 3,35 (s; Ea ão (14[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- | 7,0 Hz; 6H); 1,34 (br d; J = 6,7 Hz; 1H-benzimidazol-2-iljmetily) ciclopen- | 9H); miz (ESI+) para til)carbamato de terc-butila (CisH26BrFN2OSi), 454,1 (M+H)* Preparação de (1R)-1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzi- midazol-2-ilJetan-1-01 (Int-40) de acordo com o esquema 17. Esquema 17: o LO puro —,80ºC r LEA: Ta meme | Int40 me me
[001067] Uma mistura da 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il)benzeno- 1,2-diamina (7a) (5,74 g; 23,2 mmol) e ácido (2R)-2-hidroxipropanoico (17,4 g; 193 mmol) foi agitada em 82ºC por 44 h. A mistura escura, viscosa foi cuidadosamente adicionada em uma mistura em agitação de DCM (100 mL) e NaHCO; saturado (250 mL) (evolução gasosa). A mistura bifásica foi agitada em temperatura ambiente até que a evolu- ção gasosa parasse. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (2x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:;, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi puri- ficado por cromatografia rápida (SiO2, 20-80% MTBE/heptanos). As frações contendo produto foram adicionalmente purificadas ao primeiro concentrá-las até um volume mínimo. O resíduo resultante foi dissolvi- do em um pequeno volume de MTBE, depois diluído com um volume igual de heptanos. A solução foi sonicada, causando precipitação. À suspensão resultante foi concentrada até que apenas uma pequena quantidade de solvente restasse. O sobrenadante foi decantado. Os sólidos foram lavados com 10% MTBE/heptanos seguido por heptanos e então secos sob vácuo para prover (1R)-1-[6-bromo-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-01 (Int-40) (4,97 g; 71% de rendimento) como um sólido castanho. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 7,79 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,26 (dd; JU = 1,5; 10,1 Hz; 1H); 5,71 (dj J = 6,5 Hz; 1H); 5,17 - 5,00 (m; 2H); 1,62 - 1,51 (m; 9H); m/z (APCI+) para (C12H14BrFN20) 300,8 (M+H)*.
[001068] Os intermediários na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de (1R)-1-[6-bromo-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-0l (Int-40). Os inter- mediários que seguem foram sintetizados com mudanças ou substitui- ções não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que al- guém que seja versado na técnica seria capaz de perceber.
[CTA IRRERR
F LA: Br N Me m/z (APCI+) para (Ci2HuBrFN2O), Int ve Me 302,7 (M+H)* 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-2-ilJetan-1-ol
F LA: Br N Me m/z (APCI+) para (Ci2HuBrFN2O), Inta2 ve Me 302,9 (M+H)* (18S)-1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-ol Preparação de 1-[6-bromo-1-(1,1-difluoropropan-2-il)-4-fluoro-1H- benzimidazol-2-ilJetan-1-01 (Int-43) de acordo com o esquema 18 Esquema 18 F À ue F OH F NH> HO . N , Nº Me O o OQ" e, ORA Br NH Te TB NH 14. dioxano — B No oH RÁ F. " pe 18a Ê We 84% de rendimento 18b om 42% derendimentqn, 43 “ Etapa 1 Etapa 2
[001069] Etapa 1: Síntese de N-(4-bromo-2-[(1,1-difluoropropan- 2-il)amino]-6-fluorofenil)-2-hidroxipropanamida (18b)
[001070] Uma mistura de 5-bromo-N'-(1,1-difluoropropan-2-il)-3- fluorobenzeno-1,2-diamina (18a) (preparado como no Esquema 7; 1,0 g; 3,5 mmol) e ácido 2-hidroxipropanoico (10,0 mL) foi agitada em 85ºC por 16 h. LCMS indicou consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. H2O (15 mL) e EtOAc (15 mL) foram adicionados e a mistura foi resfriada até 0ºC. A mistura foi ajustada para pH -7 com NaOH aquoso 50%. As camadas foram se- paradas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x20 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (20 g SiO>2, 0-50% EtOAc/éter de petróleo) para prover N-f4-bromo-2-[(1,1- difluoropropan-2-il)amino]-6-fluorofenil)-2-hidroxipropanamida (18b) (1,0 g; 84% de rendimento) como um óleo escuro. m/z (ESI) para (C12H14BrF3N20O>2), 356,6 (M+H)*.
[001071] Etapa 2: Síntese de 1-[6-bromo-1-(1,1-difluoropropan-2- i1)-4-fluoro-1H-benzimidazo|-2-ilJetan-1- (Int-43)
[001072] Uma solução de N-(4-bromo-2-[(1,1-difluoropropan-2- il)>amino]-6-fluorofenil)-2-hidroxipropanamida (18b) (1,0 g; 3,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada em 130ºC por 15 min com irradia- ção por microndas. A análise com LCMS mostrou o consumo do mate- rial de partida com a formação da massa de produto desejada. A solu- ção foi concentrada até a secagem. O resíduo foi tomado emH2O (3 mL) e então basificada com NH.OH aquoso (1 mL) até pH -8 m. A so- lução foi extraída com EtOAc (3x5 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, g SiO>, 1:1 EtOAc/éter de petróleo) para prover (Int-43) (400 mg, 42% de rendimento) como um óleo escuro. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,47 (d; J= 8,5 Hz; 1H); 7,16 (dd; J = 1,5; 9,5 Hz; 1H); 6,31 - 5,98 (m; 1H); 5,14 (br dd; J = 6,8; 10,3 Hz; 2H); 3,69 - 3,58 (m; 1H); 1,83 - 1,70 (m; 6H); m/z (ESI) para (Ci2H12BrF3N2O), 338,7 (M+H)*. Preparação de G6-bromo-2-(difluorometil)-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol (Int-44) de acordo com o esquema 19. Esquema 19: o o dm E. Br NH acomete Br Na.
Ta meme 76% derendimento INtA4 pa) Me
[001073] Uma mistura de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il)benzeno-
1,2-diamina (7a) e anidrido difluoroacético (1,47 mL; 11,8 mmol) em AcOH (4,6 mL) foi agitada em 90ºC por 3 h. O solvente foi removido por vácuo. O resíduo foi tomado em DCM (30 mL). A mistura was ajus- tada para pH —8-9 com NaOH aquoso 1,0 N as camadas foram sepa- radas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca so- bre Na2SO:;, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia rápida (ISCO, 12 g SiO2, 0-50% EtOAc/éter de petróleo) para prover 6-bromo-2-(difluorometil)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimida- zol (Int-44) (523 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) ô 8,02 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,63 - 7,28 (m; 2H); 5,04 - 4,84 (m; 1H); 1,60 (d; J = 6,8 Hz; 6H); m/z (APCI+) para (C11H1oBrF3N>2), 309.1 (M+H)*. Preparação de 6-bromo-1-terc-butil-4-fluoro-1H-benzimidazol (Int- 45) de acordo com o esquema 20. Esquema 20: Ox S Me Br F Br F Me 20a 64% Se rendimento 200 Etapa 1 Etapa 2 DIUProAS c F 36% 4e N rendimento Int-45 meo
[001074] Etapa 1: Síntese de N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-N'- terc-butilmetanimidamida (20b)
[001075] Uma solução de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (20a) (5,00 g; 24,0 mmol), trietilamina (4,86 g; 6,7 mL; 48,1 mmol) e N-terc-butilfor- mamida (2,92 g; 3,2 mL; 28,8 mmol) em PhMe (50 mL) foi tratada com
POCI3 (5,53 g; 3,36 mL; 36,1 mmol) a 0º'C (mantendo uma temperatura interna abaixo de 20'C). A mistura foi agitada em temperatura ambien- te por 15 h e então temperada com Na2CO; aquoso (80 mL). A cama- da orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3X30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (50 mL), secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas. O resí- duo bruto foi suspenso em EtOAc (5 mL) e éter de petróleo (40 mL), tornado pastoso por 10 min, e coletado por filtração para prover N-(4- bromo-2 6-difluorofenil)-N'-terc-butimetanimidamida (20b) (4,50 g; 64% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z (ESI+) para (C11H13BrF2N>2), 292,6 (M+H)*.
[001076] Etapa 2: Síntese de 6-bromo-1-terc-butil-4-fluoro-1H- benzimidazo!l (Int-45)
[001077] A uma solução de N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-N'-terc- butimetanimidamida (20b) (4,50 g; 15,5 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado KOtBu (2,60 g; 23,2 mmol) e a mistura foi agitada em 80ºC por 14 h. H2O (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado em dois estágios, primeiro por cromatogra- fia rápida (SiO>, 20% EtOAc/éter de petróleo) depois por HPLC prepa- rativa em uma coluna Phenomenex Synergi Max-RP (250 x 80 mm, 10 um de tamanho de partícula, temperatura da coluna de 25'C), que foi eluído com 35-65% MeCN/H2O (+0,225% de ácido fórmico) com taxa de vazão de 80 mL/min para prover 6-bromo-1-terc-butil-4-fluoro-1H- benzimidazol (Int-45) (1,5 g; 36% de rendimento) como um sólido cin- za. m/z (ESI+) para (C11Hi2BrFN>2), 270,9 (M+H)*.
[001078] O intermediário na tabela abaixo foi sintetizado de acordo com os métodos usados para a síntese de 6-bromo-1-terc-butil-4- fluoro-1H-benzimidazol (Int-45). O intermediário que segue foi sinteti-
zado com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber.
F LO vz (ESI+) (C11H12BrFNo), m/z ara r , Ina ' me Te 270,6 Me 1722 6-bromo-4-fluoro-2-metil-1-(propan-2- il)-1H-benzimidazol Preparação de 3-(6-bromo-4-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol|-1-il) azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Int-47) de acordo com o es- quema 21. Esquema 21: F AO ] N La AE LOG AA by Ha 23% derendimento (nt 47 Soc
[001079] A uma solução de 6-bromo-4-fluoro-2-metil-1H-benzimi- dazol (21a) (271 mg; 1,418 mmol) e 3-iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (670 mg; 2,37 mmol) em DMF (5,9 mL) foi adicionado K2CO;3 (491 mg; 3,55 mmol). A mistura de reação foi agitada em 100'C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e carregada em SiO>. O material bruto foi purificado através de croma- tografia rápida (SiO2, 0-100% EtOAc/heptano) para prover uma mistura de regioisômeros. Esses compostos foram subsequentemente separa- dos por SFC preparativa em uma coluna Waters SFC 200 Glacier/Two ZymorSPHER HADP (150 x 21.1 mm 1.D., 5 um de tamanho de partí- cula), que foi eluído com 10-35% MeOH/CO>2 (100 bar, 35 “C) com uma taxa de vazão de 80 mL/min para prover 3-(6-bromo-4-fluoro-2-
metil-1H-benzimidazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Int-47) (106 mg, 23% de rendimento) como um sólido. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,55 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,34 (dd; J = 1,5; 10,1 Hz; 1H); 5,41 (s; 1H); 4,48 - 4,37 (m; 2H); 4,28 (dd; J = 5,1; 10,0 Hz; 2H); 2,56 (s; 3H); 1,46 (s; 9H); m/z (APCI+) para (CisHi9BrFN30>2), 384,0 (M+H)*. Preparação de 6-bromo-2,4-dimetil-1-(propan-2-il)-1H-benzimi- dazol (Int-48) de acordo com o esquema 22.
Esquema 22: me 2iodopropano Me ' " 22 ú 88% derendimento — Int4g melo
[001080] A uma solução de 6-bromo-2,4-dimetil-1H-benzimidazo! (22a) (250 mg; 1,11 mmol) em DMF anidra (8,0 mL) foram adicionados 2-iodopropano (189 mg; 1,11 mmol) e NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 222 mg; 5,55 mmol). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi temperada com H2O (3 mL) e então concentrada sob vá- cuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO>2, 70% EtOAc/éter de petróleo) para prover 6-bromo-2,4-dimetil- 1-(propan-2-il)-1H-benzimidazo!l (Int-48) (260 mg, 88% de rendimento). m/z (ESI+) para (C12H15BrN>), 268,8 (M+H)*.
[001081] O intermediário na tabela abaixo foi sintetizado de acordo com os métodos usados para a síntese de 6-bromo-2,4-dimetil-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol (Int-48). O intermediário que segue foi sintetizado com mudanças ou substituições não cruciais aos procedi- mentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na téc- nica seria capaz de perceber.
Gl 1H RMN (400 MHz, CDCIs) ô 8,05 (s; LO 1H); 7,84 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,39 (d; Br N J=1,3 Hz; 1H); 5,40 (quin,d; J = 6,6; - EL EESs 6-bromo-4-cloro-1-(propan-2-il)- | m/z (ESI+) para (CioHiwoBrCIN>), 1H-benzimidazol 274,8 (M+H)* Preparação de [1-(6-bromo-4-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol|-1-il) propan-2-ilJ|carbamato de terc-butila (Int-50) de acordo com o es- quema 23. Esquema 23: OMs F me Boc : ' LO EE a, 23 16% derendimento IMNt5O HN-Boc
[001082] A uma solução de 6-bromo-4-fluoro-2-metil-1H-benzimida- zol (23a) (500 mg; 2,18 mmol) em THF anidro (15,0 mL) foi adicionado t-BuOK sólido (294 mg; 2,62 mmol). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente por 10 min seguido pela adição de metanossulfonato de 1-I(terc-butoxicarbonil)amino]propan-2-ila (888 mg; 3,51 mmol). A mis- tura foi agitada em 60ºC sob uma atmosfera de Ar por 17 h. A análise com LCMS mostrou -50% de consumo do material de partida. A rea- ção foi resfriada até a temperatura ambiente e t-BuOK adicional (122 mg; 1,09 mmol) foi adicionado seguido por metanossulfonato de 1- [(terc-butoxicarbonil)amino]propan-2-ila adicional (730 mg; 146 mmol). A mistura foi agitada em 60ºC por 18 h. A análise com LCMS mostrou —-65% de conversão. A mistura foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com DCM (3x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas so- bre Na2SO:;, filtradas e concentradas. A mistura bruta foi purificada por cromatografia rápida (20 g SiO2, 10-65% EtOAc/éter de petróleo). As frações contendo o produto desejado foram coletadas e repurificadas por HPLC preparativa em uma coluna YMC-Actus Triart C18 (150x40 mm, 5 um de tamanho de partícula), que foi eluída com 33-73% MeCN/H2O (0,05% de NH.OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover [1-(6-bromo-4-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)propan- 2-il|carbamato de terc-butila (Int-50) (112 mg, 16% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,58 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,08 (dd; J = 11,1; 1,6 Hz; 1H); 4,48 (s; 1H); 4,21 (td; J = 16,1; 14,5; 6,9 Hz; 2H); 4,06 (p; J =7,0 Hz; 1H); 2,63 (s; 3H); 1,28 — 1,20 (m; 12H); m/z (ESI+) para (C16H21BrFN30>2), 387,8 (M+H)*. Preparação de [1-(6-bromo-4-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol|-1-il) propan-2-ilJ|carbamato de terc-butila (Int-49) de acordo com o es- quema 24. Esquema 24: , ciclopropil metil cetona F Ag EO OA Br N Br Nó intaz meÚMe dd derndner mta mae
[001083] Uma solução de 6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol (Int-22) (500 mg; 1,94 mmol) em THF (20,0 mL) sob uma atmosfera de N, foi resfriada até -65ºC com um banho de gelo se- co/acetona. Uma solução de LDA (2,0 M em THF; 1,94 mL; 3,89 mmol) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h seguido pela adição de ciclopropil metil cetona (327 mg; 3,89 mmol). Depois de 1 h a -65ºC, a análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a conversão na massa do produto desejado. A mistura de reação foi temperada com NH.4CI saturado aquoso (10 mL). As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x15 mL). As fases orgânicas combi- nadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 1:3 EtOAc/éter de petróleo) para prover [1-(6-bromo-4-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol|-1-
il)propan-2-il|carbamato (Int-51) (420 mg, 63% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,52 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,12 (dd; J = 1,5; 9,7 Hz; 1H); 5,46 - 5,22 (m; 1H); 3,71 (s; 1H); 1,72 (s; 3H); 1,67 (dd; J = 6,1; 6,8 Hz; 6H); 1,41 - 1,30 (m; 1H); 0,77 - 0,67 (m; 1H); 0,64 - 0,53 (m; 2H); 0,52 - 0,44 (m; 1H); m/z (ESI+) para (C1sH18BrFN2O), 340,7 (M+H)”. Preparação de (4R)-7-bromo-9-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-1H-[1,4] oxazino[4,3-a]benzimidazol (Int-50) de acordo com o esquema 24. Esquema 25: o
EA F ' mero 1 no. NH; NO; Nat Lx o FeNHel, À —* " Br 6 pi , SUE Br no H20/EtoH N o 1a 53% de 262 meo eme meo rendimento Etapa 1 Elapa 2 Etapa3 ACOH F 91% de rendimento
N E - Br o Int-52 me
[001084] Etapa 1: Síntese de (5R)-4-(5-bromo-3-fluoro-2-nitrofe- nil)-5-metilmorfolin-3-ona (25a)
[001085] A uma solução de (5R)-5-metilmorfolin-3-ona (500 mg; 4,34 mmol) em DMF (10,0 mL) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 208 mg; 5,21 mmol). A suspensão de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e então 5-bromo-1,3-difluoro-2- nitrobenzeno (1a) (1,03 mg; 4,34 mmol) foi adicionado. A suspensão de reação foi agitada por 1 h. A análise com LCMS mostrou o consu- mo do material de partida. H2O (2 mL) foi adicionada e a suspensão de reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi tomado em EtO- Ac (80 mL) e foi lavado com H2O (60 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada até a secagem. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO>, 1:3 EtOAc/éter de petróleo) para prover (5R)-4-(5-bromo-3-fluoro-2-nitrofenil)-5-metilmor- folin-3-ona (25a) (760 mg, 53% de rendimento) como um sólido ama- relo claro. m/z (ESI+) para (C11H1oBrFN204), 334,3 (M+H)*.
[001086] Etapa 2: Síntese de (5R)-4-(2-amino-5-bromo-3-fluorofe- nil)-5-metilmorfolin-3-ona (25b)
[001087] A uma solução de (5R)-4-(5-bromo-3-fluoro-2-nitrofenil)-5- metilmorfolin-3-ona (25a) (760 mg; 2,28 mmol) em EtOH (16,0 mL) e H2O (4,0 mL) foi adicionado Feº (637 mg; 11,4 mmol) e NHaCI (610 mg; 11,4 mmol). A suspensão de reação foi agitada em 80ºC por 4 h sob uma atmosfera deN,. A análise com LCMS indicou consumo com- pleto do material de partida com a formação da massa de produto de- sejada. A mistura de reação foi filtrada e concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO>, 1:3 EtOAc/éter de petróleo para prover (5R)-4-(2-amino-5-bromo-3-fluorofenil)-5- metilmorfolin-3-ona (25b) (420 mg, 61% de rendimento) como uma goma marrom clara. m/z (ESI+) para (C11H1i2BrFN20>2), 303,1 (M+H)*.
[001088] Etapa 3: Síntese de (4R)-7-bromo-9-fluoro-4-metil-3,4-di- hidro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]benzimidazol (Int-52)
[001089] Uma solução de (5R)-4-(2-amino-5-bromo-3-fluorofenil)-5- metilmorfolin-3-ona (25b) (420 mg; 1,39 mmol) em AcOH (6.0 mL) foi agitada em 110ºC por 2 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi to- mado em EtOAc (50 mL) e lavado com NaHCO; aquoso saturado (30 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada pa- ra prover (4R)-7-bromo-9-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-1H-[1,4Joxazino [4,3-a]benzimidazo] (Int-52) (360 mg, 91% de rendimento) como um sólido amarelo claro. m/z (ESI+) para (C11:H1oBrFN2O), 286,6 (M+H)*.
[001090] Os intermediários na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de(4R)-7-bromo-9- fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-1H-[1,4]Joxazino[4,3-a]benzimidazol (Int-52). Os intermediários que seguem foram sintetizados com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. Número do Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos composto
F Ad
S Br No XX m/z (ESI+) para (CuHioBrFN2O), me 286,6 (M+H)* (4S)-7-bromo-9-fluoro-4-metil-3,4- di-hidro-1H-[1,4]oxazino[4,3- albenzimidazol
F LE S
N Br Pp m/z (ESI+) para (CioHi2BrFN2O), 300,9 (M+H)* Me T-bromo-4-etil-9-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-[1 AJoxazino[4,3-a]benzimidazol F 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) N 7,79 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,33 (dd; Van J=1,5; 10,3 Hz; 1H); 5,21 - 4,96 Br Nº NoBoc DA (m; 1H); 4,75 (br s; 1H); 4,26 -
M º 4,09 (m; 1H); 3,67 - 3,57 (m; 2H); T-bromo-9-fluoro-4-metil-3,4-di- 1,46 (s; 9H); 1,35 (br d; J = 6,3 Hz; hidropirazino[1,2-a]benzimidazol- 3H); m/z (ESI+) para 2(1H)-carboxilato de terc-butila (CisH19BrFN3O>2), 385,9 (M+H)*
F
LE v Br o m/z (ESI+) para (Ci2Hi2BrFN>), Me Me 284,9 (M+H)* T-bromo-5-fluoro-1,1-dimetil-2,3-di- hidro-1H-pirrolo[1,2-a]benzimidazo!
Preparação de 7-bromo-9-fluoro-4,4-dimetil-3,4-di-hidro-1H-[1,4] oxazino[4,3-a]benzimidazol (Int-57) de acordo com o esquema 26. Esquema 26: NH; À NO. medio Fa Feº, NH,CI O 2 K2CO;z - LO Ouro Br Med. on torno, soc Pr medos 1a 68%de 262 ME 86% de 26b rendimento rendimento Frepsl Freps? (cl C(oEt), Etapa 3 ACOH, 55 ºC N N cl Int57 Med ema 26€ meo Etapa 4 rendimento
[001091] Etapa 1: Síntese de 2-(5-bromo-3-fluoro-2-nitroanilino)- 2-metilpropan-1-o1 (26a)
[001092] A uma solução amarela de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitro- benzeno (1a) (8,0 g; 33,6 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados K2C0O;3 (9,3 g; 67,2 mmol) e 2-amino-2-metilpropan-1-ol (3,0 g; 33,6 mmol). A mistura foi agitada em 80ºC por 1 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi resfriada até a temperatura ambien- te, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 80 g SiO>2, 15% EtOAc/éter de petróleo) para prover 2- (5-bromo-3-fluoro-2-nitroanilino)-2-metilpropan-1-ol (26a) (7,0 g; 68% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z (ESI+) para (C1ioH12BrFN20O3), 307,0 (M+H)*.
[001093] Etapa 2: Síntese de 2-(2-amino-5-bromo-3- fluoroanilino)-2-metilpropan-1-o1l (26b)
[001094] A uma solução de 2-(5-bromo-3-fluoro-2-nitroanilino)-2-
metilpropan-1-ol (26a) (7,0 g; 22,8 mmol) em EtOH (50 mL) foram adi- cionados NH,4CI saturado aquoso (10 mL) e Feº (6,36 mg; 114 mmol) e a mistura foi agitada em 80ºC por 1 h. A análise com TLC mostrou consumo do material de partida. A mistura foi filtrada e concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (IS- CO, 80 g SiO>2, 30% EtOAc/éter de petróleo) para prover 2-(2-amino-5- bromo-3-fluoroanilino)-2-metilpropan-1-o0l (26b) (5,4 g; 86% de rendi- mento) como um óleo preto. m/z (ESI+) para (CioHu4BrFN2O), 277,0; 279,0 (M+H)*.
[001095] Etapa 3: Síntese de 2-[6-bromo-2-(clorometil)-4-fluoro- 1H-benzimidazol|-1-i1]-2-metilpropan-1-01 (26c)
[001096] Uma solução amarela de 2-(2-amino-5-bromo-3-fluoroanili- no)-2-metilpropan-1-ol (26b) (1,8 g; 6,5 mmol) e 2-cloro-1,1,1-trieto- xietano (1,5 g; 9,7 mmol) em AcOH (10,0 mL) foi agitada em 55ºC por 8 min. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com formação da massa de produto. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi combinada com a exe- cução de reações paralela em menor escala (5x100 mg). As misturas de reação combinadas foram basificadas com NaHCO; saturado aquoso para ajustar o pH —7-8 e extraídas com EtOAc (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na72SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 40 g SiO2, 30% EtOAc/éter de petró- leo) para prover 2-[6-bromo-2-(clorometil)-4-fluoro-1H-benzimidazol|-1- il]-2-metilpropan-1-01 (26c) (2,0 g; 72% de rendimento) como um sólido amarelo claro. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) ô 7,90 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,36 (dd; J = 1,3; 9,8 Hz; 1H); 5,41 (t J = 5,6 Hz; 1H); 5,18 (s; 2H); 3,87 (d; J = 5,3 Hz; 2H); 1,78 (s; 6H). m/z (ESI+) para (C12H13BrCIFN2O), 336,9 (M+H)*.
[001097] Etapa 4: Síntese de 7-bromo-9-fluoro-4,4-dimetil-3,4-di-
hidro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]benzimidazol (Int-57)
[001098] A uma solução de 2-[6-bromo-2-(clorometil)-4-fluoro-1H- benzimidazol-1-il]-2-metilpropan-1-o0l (26c) em THF (5.0 mL) foi adicio- nado t-BuOK (251 mg; 2,23 mmol) em 0ºC. A solução foi agitada em 0ºC por 30 min. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO2, 30% EtOAc/éter de petróleo) para prover 7-bromo-9-fluoro-4,4-dimetil-3,4-di-hidro-1H- [1 4]oxazino[4,3-a]benzimidazol (Int-57) (420 mg, 94% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,47 (d; J= 1,5 Hz; 1H); 7,14 (dd; J = 1,5; 9,5 Hz; 1H); 4,98 (s; 2H); 3,84 (s; 2H); 1,67 (s; 6H); m/z (ESI+) para (Ci2H12BrFN2O), 298,7 (M+H)*. Preparação de 7-bromo-9-fluoro-2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahldropi- razino[1,2-a]benzimidazol! (Int-58) de acordo com o esquema 27. Esquema 27:
F F OEA "úecN 0-6 E Br No oH — 2 MeNHz60*C Br Aee 26c meo 43% derendimento Int.s8 É Me
[001099] A uma solução de 2-[6-bromo-2-(clorometil)-4-fluoro-1H- benzimidazol-1-i1]-2-metilpropan-1-o0l (26c) (500 mg; 1,49 mmol) e DI- PEA (578 mg; 4,47 mmol) em MeCN (5.0 mL) foi adicionado MsCI (256 mg; 2,23 mmol) em gotas. Depois da adição, a solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. A aná- lise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a for- mação da massa de produto desejada. À solução foram adicionados DIPEA (963 mg; 7,45 mmol) e cloridrato de metilamina (201 mg; 2,98 mmol). A solução resultante foi agitada em 60ºC por 14 h. A análise com LCMS mostrou consumo do intermediário mesilato com a forma- ção da massa de produto desejada. A mistura de reação foi concen- trada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO>2, 30% EtOAc/éter de petróleo) para prover 7-bromo-9- fluoro-2,4 ,4-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]benzimidazol (Int- 58) (200 mg, 43% de rendimento) como uma goma amarela. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,46 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 7,11 (dd; J = 1,4; 9,6 Hz; 1H); 3,77 (s; 2H); 2,68 (s; 2H); 2,50 (s; 3H); 1,67 (s; 6H); m/z (ESI+) para (C13H1sBrFN3), 314,0 (M+H)*. Preparação de 7-bromo-9-fluoro-1,4-dimetil-3,4-di-hidro-1H-[1,4] oxazino[4,3-a]benzimidazol (Int-59) de acordo com o esquema 28. Esquema 28: o NH, ' OTBS r Meo p no, “x Ee oTBS x So” r LO — 8 1 xe Br R F S emmánega, ne À oH 3% E 280 med Etapa 1 Etapa 2 Te ! F rendimento N M N oH LE Pan 7 Se nã LO: 7 = Int.59 me sm 28c me Etapa 4
[001100] Etapa 1: Síntese de 2-(5-bromo-3-fluoro-2-nitroanilino) propan-1-ol (28a)
[001101] A uma solução de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (1a) (4,0 g; 16,8 mmol) em DMF (40.0 mL) foram adicionados K2C0O; (4,65 g; 33,6 mmol) e 2-aminopropan-1-ol (1,26 g; 16,9 mmol). A mistura foi agitada em 80ºC por 1 h. A análise com TLC (3:1 éter de petró- leo/EtOAc) mostrou consumo do material de partida. Depois de resfri-
amento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com H2O (150 mL) e extraída com EtOAc (2x150 mL). As fases orgâà- nicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas para prover 2-(5-bromo-3-fluoro-2-nitroanilino)propan-1-ol (28a) (4,7 g; 93% de rendimento) como um óleo amarelo. m/z (ESI+) para (CoH1oBrFN2O;3), 294,6 (M+H)*.
[001102] Etapa 2: Síntese de 2-[6-bromo-2-(1-([terc-butil(dimetil) sililJóxiLetil)-4-fluoro-1H-benzimidazol-1-il]propan-1-o01 (28b)
[001103] A uma solução amarela de 2-(5-bromo-3-fluoro-2-nitroani- lino)propan-1-ol (28a) (1,3 g; 3,3 mmol) e 2-([terc-butil(dimetil)sililJóxi) propanal (1,0 g; 5,3 mmol) em EtOH (10,0 mL) e DMSO (3,0 mL) foi adicionado Na2S2Oa (2,9 g; 16,4 mmol). A suspensão foi agitada em 80ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi concentrada para remover o EtOH. A solução foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida (ISCO, 20 g SiO2, 25% EtOAc/éter de petróleo) para pro- ver 2-[6-bromo-2-(1-([terc-butil(dimetil)sililJóxiLetil)-4-fluoro-1H-benzimi- dazol-1-il]propan-1-o1l (28b) (1,0 9; 71% de rendimento) como um sóli- do branco. m/z (ESI+) para (CisH28BrFN20O>2Si), 432,8 (M+H)*.
[001104] Etapa 3: Síntese de 2-[6-bromo-4-fluoro-2-(1-hidroxietil)- 1H-benzimidazol-1-il]propan-1-o1 (28c)
[001105] A uma solução de 2-[6-bromo-2-(1-f[terc-butil(dimetil)silil] óxitetil)-4-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilJpropan-1-ol (28b) (1,0 g; 2,32 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionado TBAF (1,2 g; 4,684 mmol) em temperatura ambiente. Depois de 1 h, a análise com TLC (100% de EtOAc) mostrou consumo do material de partida. A solução de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (2x50 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO2, 80% EtOAc/éter de petróleo) para prover 2-[6-bromo-4-fluoro-2-(1-hidroxietil)-1H- benzimidazol-1-il]propan-1-ol (28c) (400 mg, 54% de rendimento) co- mo um sólido branco. m/z (ESI+) para (Ci2H1aBrFN20O>2), 316,7 (M+H)*.
[001106] Etapa 4: Síntese de 7-bromo-9-fluoro-1,4-dimetil-3,4-di- hidro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]benzimidazol (Int-59)
[001107] Uma solução de 2-[6-bromo-4-fluoro-2-(1-hidroxietil)-1H- benzimidazol-1-il]propan-1-ol (28c) (400 mg; 1,26 mmol) e TSOH (434 mg; 2,52 mmol) em PhMe (5.0 mL) foi agitada em 120ºC por 16 h. À solução foi adicionado NaHCO; saturado aquoso (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2x100 mL). As fases orgânicas combinadas fo- ram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO2, 80-90% EtOAc/éter de petróleo) para prover 7-bromo-9-fluoro-1,4-dimetil-3,4-di-hidro-1H- [1 4]oxazino[4,3-a]benzimidazol (Int-59) (300 mg, 80% de rendimento, mistura diastereoisomérica) como um óleo amarelo. m/z (ESI+) para (C12H12BrFN2O), 298,7 (M+H)*. Preparação de 6-bromo-1-(propan-2-il)-1H-benzotriazol (Int-60) de acordo com o esquema 29. Esquema 29: NH? N OG mem OR 29a Me Me 20%de rendimento Int.60 Me
[001108] A uma solução de 4-bromo-Nº-(propan-2-il)benzeno-1,2- diamina (29a) (3,00 g; 13,1 mmol) em ácido bromídrico (2,0 M em H2O, mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (1,36 9; 19,6 mmol) em H2O (15 mL) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 30 min então deixada aquecer até temperatura ambi- ente por um período de 2 h. A mistura de reação foi despejada em Na2CO; saturado aquoso (150 mL) e extraída com EtOAc (2x150 mL).
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO>2, 0-30% EtOAc/éter de petróleo) para prover 6-bromo-1-(propan-2-il)-1H-benzotriazol (Int-60) (2,50 g; 80% de rendimento) como um óleo marrom. m/z (ESI+) para (CaHioBrN;), 239,6 (M+H)*. Preparação de 2-(5-bromo-2-metil-2H-indazol-3-il)propan-2-ol (Int- 61) de acordo com o esquema 30. Esquema 30: LO re - Br : 30a de serendimento Int61 mote
[001109] A uma solução agitada de 5-bromo-2-metil-2H-indazol (30a) (300 mg; 1,42 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionado LDA (2,0 M em THF; 2,13 mL; 4,26 mmol) a -78ºC. A mistura de reação foi agitada em 0ºC por 10 min e então resfriada até -78 ºC. Acetona (124 mg; 2,14 mmol) foi adicionada à mistura de reação em -78 ºC. A reação foi en- tão deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por 18 h. À análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi temperada com NaHCO; saturado aquoso (10 mL) e as camadas foram separadas. À camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtra- das e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO>, 0-100% EtOAc/éter de petróleo) para prover 2-(5- bromo-2-metil-2H-indazol-3-il)propan-2-ol (Int-61) (120 mg, 31% de rendimento) como um óleo incolor. m/z (ESI+) para (C11H13BrN2O; 270,9 (M+H)*.
Preparação de 5-bromo-2-metil-3-(propan-2-il)-2H-indazole (Int-62) de acordo com o esquema 31. Esquema 31: Br - Br Int61 HO te” ao dimento — INt62 me Mo
[001110] A uma solução em agitação de 2-(5-bromo-2-metil-2H- indazol-3-il)propan-2-ol (Int-61) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (847 mg; 7,43 mmol) e Et;3SiH (846 mg; 7,43 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada em 25ºC por 36 h. A análise com LOCMS mostrou o consu- mo do material de partida. A reação foi temperada com H2O, ajustada para pH -8 com NaHCO; saturado aquoso e extraída com DCM (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na72SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 4 g SiO2, 0-100% EtOAc/éter de pe- tróleo) para prover 5-bromo-2-metil-3-(propan-2-il)-2H-indazol (Int-62) (140 mg, 74% de rendimento) como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,91 - 7,88 (m; 1H); 7,50 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 7,29 (d; J = 1,8 Hz; 1H); 4,12 (s; 3H); 3,40 (td; J = 7,2; 14,2 Hz; 1H); 1,49 (d; J= 7,0 Hz; 6H); m/z (ESI+) para (C11H13BrN>), 252,8 (M+H)*. Preparação de 9-bromo-7-fluoro-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H-[1,4] oxazino[4,3-b]indazol (Int-61) de acordo com o esquema 32. Esquema 32:
OH F F & E MeoH asc Br me, ecesa BOSS ou 32 32% derendimento *2D 73%de rendimento 22º Me Me Etapa 1 Etapa? tapas Pro 120 “0 o
[001111] Etapa 1: Síntese de 2-(5-bromo-7-fluoro-2H-indazol-2- il)etan-1-01 (32b)
[001112] A uma solução de 5-bromo-7-fluoro-1H-indazol (32a) (2,5 9; 11,6 mmol) em MeOH (10,0 mL) foi adicionado NaOMe (1,26 g; 23,3 mmol) e 2-bromoetan-1-ol (2,0 g; 11,6 mmol) sob uma atmosfera de N>2. A solução resultante agitada em 85ºC por 16 h. A mistura de rea- ção foi resfriada até a temperatura ambiente. A análise com TLC (1:1 EtOAc/éter de petróleo) mostrou consumo parcial do material de parti- da. A mistura de reação foi concentrada até a secagem e purificada por cromatografia rápida (ISCO, 80 g SiO2, 0-100% EtOAc/éter de pe- tróleo) para prover 2-(5-bromo-7-fluoro-2H-indazol-2-il)etan-1-01l (32b) (950 mg, 32% de rendimento) como um sólido branco. m/z (ESI+) para (CoHgBrFN2O), 260,8 (M+H)*.
[001113] Etapa 2: Síntese de 2-[5-bromo-7-fluoro-2-(2-hidroxietil)- 2H-indazol-3-il]propan-2-ol (32c)
[001114] Uma solução de 2-(5-bromo-7-fluoro-2H-indazol-2-il)etan-1- ol (32b) (550 mg; 2,12 mmol) em THF (10,0 mL) foi purificada com N> e então uma solução de LDA (2,0 M em THF; 2,34 mL; 4,67 mmol) foi adicionado a -78 ºC. A solução foi agitada em -10 ºC por 30 min e en- tão resfriada de volta para -78ºC. À solução foi adicionada acetona (247 mg; 4,25 mmol). A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A análise com LCMS mostrou consumo com- pleto do material de partida com a formação da massa de produto de- sejada. A reação foi temperada com H2O (30 mL) e extraída com EtO- Ac (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e con- centrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (IS- CO, 20 g SiO>, 50-70% EtOAc/éter de petróleo) para prover 2-[5- bromo-7-fluoro-2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-3-ilJpropan-2-o0l (32c) (490 mg, 73% de rendimento) como um óleo incolor.
[001115] Etapa 3: Síntese de 9-bromo-7-fluoro-1,1-dimetil-3,4-di-
hidro-1H-[1,4]Joxazino[4,3-b]indazol (Int-63)
[001116] A uma solução de 2-[5-bromo-7-fluoro-2-(2-hidroxietil)-2H- indazol-3-il]propan-2-ol (32c) (490 mg; 0,61 mmol) em PhMe (10,0 mL) foi adicionado p-TSA (210 mg; 1,22 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada em 120ºC por 16 h. A análise com LCMS indicou o consumo do mate- rial de partida com a formação da massa de produto desejada. A mis- tura de reação foi concentrada até a secagem e o resíduo foi purifica- do por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO2, 50% EtOAc/éter de pe- tróleo) para prover 9-bromo-7-fluoro-1,1-dimetil-3,4-di-hidro-1H- [1 4]oxazino[4,3-b]indazo! (Int-63) (100 mg, 55% de rendimento) como um óleo amarelo. m/z (ESI+) para (Ci2H12BrFN2O), 298,6 (M+H)*. Preparação de [2-(5-bromo-7-fluoro-2-metil-2H-indazol-3-il)Dropan- 2-ill|carbamato de terc-butila (Int-64) de acordo com o esquema 33. Esquema 33: Me Ye F F me nte a À — Meso'BF, N LDA Br e Ne É [A eo Lex me CU Met NH º 32a 68% de rendimento 330 25% de rendimento ?D — Mº SM Etapa 1 Etapa? me HCl Etapa3 MeOH 97% de rendimento F F '
N N N-Me 2 8620: NaHCO, * Nove Br LE EtOAc, H;O LE Me-tNHBoc Me-TNH, Inté4 Mê 82% derendimento 330 — Mé Etapa 4
[001117] Etapa1: Síntese de 5-bromo-7-fluoro-2-metil-2H-indazol (33a)
[001118] A uma solução de 5-bromo-7-fluoro-1H-indazol (32a) (550 mg; 2,12 mmol) em EtOAc (30,0 mL) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (1,97 g; 13,3 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A análise com LCMS mostrou con- sumo de material de partida com a formação da massa de produto de-
sejada. A solução de reação foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 40 g SiO>, 20-25% EtOAc/éter de petróleo) para prover 5- bromo-7-fluoro-2-metil-2H-indazol (33a) (1,6 g; 68% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 8,45 (d; J = 2,7 Hz; 1H); 7,79 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 7,22 (dd; J = 1,3; 11,0 Hz; 1H); 4,20 (s; 3H); m/z (ESI+) para (CsHesBrFN>), 230,9 (M+H)*.
[001119] Etapa 2: Síntese de N-[2-(5-bromo-7-fluoro-2-metil-2H- indazol-3-il)propan-2-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (33b)
[001120] A uma solução de 5-bromo-7-fluoro-2-metil-2H-indazol (33a) (1,0 g; 4,4 mmol) em PhMe (10 mL) foi adicionada uma solução de LDA (2,0 M em THF; 2,6 mL; 5,24 mmol) a -78ºC. A mistura de reação foi agi- tada em -78ºC por 1 h. 2-Metil-N-(propan-2-ilideno)propano-2-sulfinamida (704 mg; 4,4 mmol) foi então adicionada à mistura de reação a -78ºC. À mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agi- tada por 24 h. A análise com LCMS mostrou consumo completo do mate- rial de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi temperada com a adição de NHaCI saturado aquoso (10 mL) e extraí- da com EtOAc (2x30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO2, 30-40% MeOH/EtOAc) para pro- ver N-[2-(5-bromo-7-fluoro-2-metil-2H-indazol-3-il)propan-2-il]-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (33b) (420 mg, 25% de rendimento) como uma go- ma amarela. m/z (ESI+) para (CisH2:BrFN3OS), 392,0 (M+H)*.
[001121] Etapa 3: Síntese de 2-(5-bromo-7-fluoro-2-metil-2H- indazol-3-il)Dropan-2-amina (33c)
[001122] A uma solução amarela de N-[2-(5-bromo-7-fluoro-2-metil- 2H-indazol-3-il)propan-2-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (33b) (420 mg; 1,08 mmol) em MeOH (5.0 mL) foi adicionado HCI concentrado
(1,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e TEA (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada por 20 min. A solução de reação foi extraída com DCM (2x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:,, filtradas e concen- tradas para prover 2-(5-bromo-7-fluoro-2-metil-2H-indazol-3-il )propan- 2-amina (33c) (300 mg, 97% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z (ESI+) para (C11H13BrFN3), 268,9 (M+H)*.
[001123] Etapa 4: Síntese de [2-(5-bromo-7-fluoro-2-metil-2H- indazol-3-il)propan-2-il]|carbamato de terc-butila (Int-64)
[001124] A uma solução amarela de 2-(5-bromo-7-fluoro-2-metil-2H- indazol-3-il)propan-2-amina (33c) (300 mg; 0,75 mmol) em THF (3,0 mL) foram adicionados NaHCO; saturado aquoso (3,0 mL) e Boc2O (659 mg; 3,0 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A solução de reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (2x30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO>, EtOAc/éter de petróleo) para prover (Int-64) (240 mg, 82% de rendimento) como um óleo ama- relo. m/z (ESI+) para (CisH2:BrFN30>2), 387,6 (M+H)*. Preparação de 5-bromo-7-fluoro-2-metil-3-(propan-2-il)-2H-indazol (Int-65) de acordo com o esquema 34. Esquema 34: LOG torne" LO nao mta
[001125] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-7-fluoro-3-iodo-2-metil-2H- indazol (34a)
[001126] A uma solução de 5-bromo-7-fluoro-2-metil-2H-indazol (33a) (500 mg; 2,18 mmol) em DCM (10,0 mL) foram adicionados bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno (1,13 g; 2,62 mmol) e piridina (259 mg; 3,27 mmol). A mistura foi agitada em 30ºC por 30 minutos e então |2 (556 mg; 2,62 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em 30ºC por 16h. À análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e então filtrada. O filtrado foi concentrado até a se- cagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 40 g SiO2, 30-40% EtOAc/éter de petróleo) para prover 5-bromo-7-fluoro-3- iodo-2-metil-2H-indazol (34a) (700 mg, 90% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. m/z (ESI+) para (CsHsBrFIN>2), 354,8 (M+H)*.
[001127] Etapa 2: Síntese de 5-bromo-7-fluoro-2-metil-3-(prop-1- en-2-i1)-2H-indazol (34b)
[001128] Uma mistura de 5-bromo-7-fluoro-3-iodo-2-metil-2H-indazol (34a) (400 mg; 1,13 mmol), pinacol éster de ácido isopropenilborônico (189 mg; 1,43 mmol), K2CO; (467 mg; 3,38 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (82,5 mg; 0,113 mmol) em 1,4-dioxano (6,0 mL) e H2O (1,0 mL) foi agitada sob uma atmosfera de N? a 100ºC por 3 h. A suspensão de reação se tornou preta. A análise com LCMS mostrou consumo completo do ma- terial de partida com a formação da massa de produto desejada. À suspensão foi diluída com EtOAc (50 mL) e filtrada. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida (ISCO, 20 g SiO2, 30% EtOAc/éter de petróleo) para pro- ver 5-bromo-7-fluoro-2-metil-3-(prop-1-en-2-il)-2H-indazol (34b) (270 mg, 89% de rendimento) como um óleo amarelo. m/z (ESI+) para (C11H1oBrFN>), 268,9 (M+H)*.
[001129] Etapa 3: Síntese de 5-bromo-7-fluoro-2-metil-3-(propan-
2-i1)-2H-indazol (Int-65)
[001130] Uma solução de 5-bromo-7-fluoro-2-metil-3-(prop-1-en-2-il)- 2H-indazol (34b) (270 mg; 1,0 mmol) e Rh(PPh3);Cl (92,8 mg; 0,1 mmol) em MeOH (10,0 mL) e THF (10,0 mL) foi aspergida com H2 e então agitada em 50ºC por 16 h sob H2 em uma pressão de 50 psi. À análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi con- centrada até a secagem e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 1:1 EtOAc/éter de petróleo) para prover 5-bromo-7- fluoro-2-metil-3-(propan-2-il)-2H-indazol (Int-65) (3800 mg, >99% de rendimento) como uma goma marrom pálida. m/z (ESI+) para (C11H1oBrFN>), 270,8 (M+H)*. Preparação de 6-bromo-1-(propan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (Int-66) de acordo com o esquema 35. Esquema 35: Ná ANHz —— "se Ac2O A a Au, poe A O ACOH,90%€ ATI" 352 89% derendimento 35h Me” "Me 699% de rendimento Int66 me Me
[001131] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-Nº-(propan-2-il)piridina-2,3- diamina (35b)
[001132] A uma solução de 5-bromopiridina-2,3-diamina (35a) (2,51 9; 13,4 mmol) e acetona (1,2 mL; 16 mmol) em i-PrOAc (20 mL) foram adicionados TFA (2,25 mL; 29,3 mmol) e NaBH(OAc)3 (4,25 g; 20 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. EtOAc (50 mL) foi adicionado para temperar a reação. A mistura foi lavada com NaHCO; saturado aquoso (40 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (40 g SiO2, 0-65% EtOAc/éter de petróleo) para prover 5-bromo-Nº-(propan-2-il)piridina-2,3-diamina (35b) (2,7 g; 89% de rendimento) como uma goma marrom. *H RMN (400 MHz, DMSO-
ds) 8 7,28 (d; J = 2,1 Hz; 1H); 6,66 (d; J = 1,8 Hz; 1H); 4,97 (br, s.; 1H); 3,55 (td; J = 6,1; 12,3 Hz; 1H); 1,45 (d; J = 6,2 Hz; 6H); m/z (APCI) pa- ra (CgsH12BrN3), 230,1; 232,2 (M+H)*.
[001133] Etapa 2: Síntese de 6-bromo-1-(propan-2-il)-1H-imidazo [4,5-b]piridina (Int-66)
[001134] Uma mistura de 5-bromo-Nº-(propan-2-il)piridina-2,3- diamina (35b) (1,5 g; 6,52 mmol) e Ac2O (30,8 mL; 32,6 mmol) em AcOH (12,5 mL) foi agitada em 90ºC de um dia para o outro. O solven- te foi removido por evaporação. O resíduo foi tomado em DCM (50 mL) e ajustado para pH —8-9 com NaOH aquoso (1,0 N). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na>2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna (24 g SiO2, 10% MeOH/EtOAc) para prover 6-bromo- 1-(propan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (Int-66) (866 mg, 52% de ren- dimento) como um sólido marrom claro. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,42 - 8,32 (m; 2H); 4,76 (td; J = 6,9; 13,8 Hz; 1H); 2,61 (s; 3H); 1,54 (d; J = 7,0 Hz; 6H); m/z (APCI) para (CoH1oBrNs3), 254.2, 256.1 (M+H)*. Preparação de B5-cloro-2-metil-3-(propan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridina (Int-67) de acordo com o esquema 36. Esquema 36: iPrBr AF N Lo Es a 36a 76% derendimento —INtS7 Me
[001135] A uma pasta fluida de K2CO;3 (4,1 g; 29,8 mmol) em DMSO (6,0 mL) foram adicionados 5-cloro-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (36a) (1,0 g; 5,7 mmol) e 2-bromopropano (2,8 mL; 29,8 mmol). A mis- tura foi agitada por 20 h em temperatura ambiente e 1 h adicional em 60ºC. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada (-4:1 mistura de re- gioisômeros). A mistura foi dividida entre H2O (25 mL) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x25 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2x25 mL) e sal- moura (25 mL), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas direta- mente em SiO>. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 80-100% EtOAc/heptanos) para prover 5-cloro-2-metil-3- (propan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Int-67) (950 mg, 76% de ren- dimento) como o primeiro regioisômero de eluição. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,85 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 7,17 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 4,84 (ph; J= 7,0 Hz; 1H); 2,68 (s; 3H); 1,69 (d; J = 7,0 Hz; 6H); m/z (APCI) para (C1oH12CIN3), 209,9 (M+H)*. Preparação de 6-bromo-1-(propan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (Int-68) de acordo com o esquema 37. Esquema 37: No; NH? LI e, Ee, 37a 79% derendimento “met vox decanaiment "me Etapa 1 Etapa 2 PBhite, 110") 95% de LR o x
[001136] Etapa 1: Síntese de N-terc-butil-6-cloro-3-nitropiridin-2- amina (37b)
[001137] A uma solução de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (37a) em PhMe (30 mL) foi adicionada 2-metilpropan-2-amina (3,8 g; 51,8 mmol) a 0ºC. A solução amarela foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, g SiO2, 100% éter de petróleo) para prover N-terc-butil-6-cloro-3- nitropiridin-2-amina (37b) (4.7 g, 79% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z (ESI) para (CaH12CIN30>2), 229,9 (M+H)*.
[001138] Etapa 2: Síntese de Nº-terc-butil-6-cloropiridina-2,3- diamina (37c)
[001139] A uma solução de N-terc-butil-6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (37b) (4,7 g; 20,5 mmol) em EtOH (200 mL) foram adicionados NH.CI saturado aquoso (60 mL) e Feº (5,7 g; 102 mmol). A mistura foi agitada em 60ºC por 3 h. A análise com LCMS indicou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi filtrada e concentrada para remover EtOH. A mistura foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO. anidro, filtradas e concentra- das para prover Nº-terc-butil-6-cloropiridina-2,3-diamina (37c) (3,9 g; 95% de rendimento) como um óleo preto, que foi tomado sem purifica- ção adicional. m/z (ESI) para (CaH14CIN3), 199,9 (M+H)*.
[001140] Etapa 3: Síntese de 3-terc-butil-5-cloro-3H-imidazo[4,5- blpiridina (Int-68)
[001141] A uma mistura preta de Nº-terc-butil-6-cloropiridina-2,3- diamina (37c) (3,0 g; 15,0 mmol) e CH(OEt); (4,5 g; 30,0 mmol) em PhMe (40,0 mL) foi adicionado p-TSA monoidratado (286 mg; 1,5 mmol). A mistura foi agitada por 16 h a 110ºC. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi lavada com NaHCO; saturado aquoso (60 mL). As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas para prover 3-terc-butil-5-cloro-3H- imidazo[4,5-b]piridina (Int-68) como um sólido preto, que foi tomado sem purificação adicional. m/z (ESI) para (CioH12CIN3), 209,8 (M+H)*.
[001142] Preparação de (3R,4R)-4-amino-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int-69) de acordo com o esquema
38.
[001143] Esquema 38: NH? NHCbz NHCbz no ChzCl, Na;CO; HORA 1. HCl, EtoH HO ÁÃ Boc 85% de rendimento oc BIOASTIO 380 38a Etapa 1 38b 71% de rendimento Frepa? H,, PdiC Etapa3 DCM/MeOH NH, 90% de O rendimento Int-69 dou
[001144] Etapa 1: Síntese de (3R,4R)-4-([(benzilóxi)carbonil] ami- no)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (38b)
[001145] A uma solução de (3R,4R)-4-amino-3-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (38a) (13,0 g; 60,1 mmol) em DCM (100 mL) e Na2zCO; saturado (100 mL) foi adicionado cloroformiato de benzila (24,1 mL; 72,1 mmol; 50 % em PhMe) em gotas a 0ºC. A mistura foi agitada por 4 h depois a fase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi extraída com DCM (2x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2x100 mL) e salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 0-60% EtOAc/hexanos) para prover (3R,4R)-4-([(benzilóxi)carbonilJamino)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (38b) (18,0 g; 85% de rendimento) como um óleo ama- relo claro. m/z (ESI+) para (Cis8H26N2Os), 251,3 (M+H-Boc)*.
[001146] Etapa 2: Síntese de [(3R,4R)-3-hidróxi-1-(metanossulfo- nil)piperidin-4-il]|carbamato de benzila (38c)
[001147] Uma solução de (3R,4R)-4-fl(benzilóxi)carboniljamino)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (38b) (18,0 g; 51,4 mmol) e HCl em EtOH (1,25 M em EtOH, 123 mL, 154 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 6 h e então concentrada. O resíduo foi diluí- do com EtOAc (100 mL). NaHCO; saturado aquoso (100 mL) foi adici-
onado e a mistura foi resfriada até 0ºC. Cloreto de metanossulfonila (6,5 mL; 83,9 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada nesta temperatura por 4 h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x100 mL). As fases orgânicas com- binadas foram lavadas com H2O (2x100 mL) e salmoura (100 mL), se- cas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado com pentano para prover [(3R,4R)-3-hidróxi-1-(metanossulfonil) piperi- din-4-il|carbamato de benzila (38c) (12,0 g; 71% de rendimento) como um sólido branco. m/z (ESI+) para (CiaH20N2O05S), 329,4 (M+H)*.
[001148] Etapa 3: Síntese de (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil) piperidin-3-ol (Int-69)
[001149] Uma solução de [(3R,4R)-3-hidróxi-1-(metanossulfonil) pi- peridin-4-il|carbamato de benzila (38c) (12,0 g; 36,5 mmol) em DCM:MeOH (5:4, 180 mL) foi agitada na presença de 15% Pd/C (0,583 g; 5,48 mmol) sob um balão de hidrogênio em temperatura am- biente por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e la- vada com metanol (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover (Int-69) (6,41 g; 90% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 3,83 (ddd; J = 11,6; 5,0; 2,2 Hz; 1H); 3,73 (ddt; J = 12,3; 4,8; 2,5 Hz; 1H); 3,46 (td; JU = 9,8; 5,0 Hz; 1H); 2,89 — 2,75 (m; 5H); 2,58 (dd; J = 11,6; 10,1 Hz; 1H); (ddt; JU = 13,1; 5,0; 2,7 Hz; 1H) 1,66 — 1,54 (m; 1H); m/z (APCI+) para (CsH14N203S), 195,0 (M+H)*; [0]D -19º (c 0,1; MeOH). Preparação de sal de ácido (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfo- nil)piperidin-3-ol (2S)-2-hidróxi-3-fenilpropanoico (Int-70) de acor- do com o esquema 39. Esquema 39:
Õ HCl Õ MsCI, TEA O doe MeOH N DCM o=io 398 >99% derendimento — 1, Fe 39 ncPBA
DCM fis 1. LiBr, NH,OH 1 o "O MeCN o c O Ao ostzo 2 no on . Bo Me 6n 39d Int-70 MeOH, refluxo 255, de rendimento (2 etapas)
[001150] Etapa 1: Síntese de cloridrato de 1,2,3,6-tetra-hidropiri- dina (39b)
[001151] Ao 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (39a) (150 g, 819 mmol) foi adicionada uma solução de HCl (4,0 N em MeOH, 500 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida. A reação foi concentrada até a secagem para prover cloridrato de 1,2,3,6-tetra-hidropiridina (39b) (97,9 g; >99% de rendimento), que foi tomado sem purificação adicional. *H RMN (400 MHz, D2O) ô 5,96 (tdd; J = 1,7; 3,9; 10,5 Hz; 1H); 5,80 - 5,61 (m; 1H); 3,65 (br s; 2H); 3,31 (t; J = 6,1 Hz; 2H); 2,49 - 2,28 (m; 2H).
[001152] Etapa 2: Síntese de 1-(metanossulfonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina (39c)
[001153] A uma pasta fluida de cloridrato de 1,2,3,6-tetra-hidropi- ridina (39b) (97,9 g; 818 mmol) em DCM (1,0 L) foi adicionado TEA (248 g; 2,5 mol). A mistura foi resfriada até 0-5 ºC e então tratada len- tamente em gotas com sulfonilcloreto de metano (112 g, 982 mmol), mantendo a temperatura de reação <20 “ºC. Depois da adição, a mistu- ra foi agitada mais 16 h em temperatura ambiente. A reação foi tempe- rada pela lenta adição de H2O (1 L). As fases foram separadas. A ca-
mada aquosa foi extraída com DCM (1.5 L). Os orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com NH.CI saturado aquoso (500 mL), NaHCO; saturado aquoso (500 mL), NHaCI saturado aquoso (500 mL) e salmoura (500 mL), secos sobre Na2SO:,, filtrados e concentrados. O sólido amarelo resultante foi triturado com DCM/éter de petróleo (1:15, 500 mL). Os sólidos foram coletados por filtração e secos sob vácuo para prover 1-(metanossulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (39c) (116 9, 88% de rendimento) como um sólido amarelo claro, que foi tomado sem purificação adicional. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,86 (dtd; J =1,7; 4,0; 8,1 Hz; 1H); 5,71 (dtd; J =1,2; 3,4; 8,5 Hz; 1H); 3,76 (quin; J = 2,8 Hz; 2H); 3,37 (t; J = 5,7 Hz; 2H); 2,81 (s; 3H); 2,26 (tt; J = 2,9; 5,7 Hz; 2H)
[001154] Etapa 3: Síntese de 3-(metanossulfonil)-7-0xa-3-azabici- clo[4.1.0]heptano (39d)
[001155] A uma solução de 1-(metanossulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidro- piridina (39c) (116 g, 720 mmol) em DCM (1.5 L) foi adicionado m- CPBA (175 g, 863 mmol) em porções. A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente por 48 h. A análise com TLC indicou o consumo do material de partida. A mistura heterogênea foi filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi basificado com Na2CO; saturado aquoso (1.0 L) e lavado com Na2SO; saturado aquoso (1,5 L). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x1.5 L). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1,5 L), secos sobre Na2SO:;, filtrados e concentrados para prover 3-(metanossulfonil)-7-o0xa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (39d) (120 g, 94% de rendimento) como um sólido amarelo claro, que foi to- mado sem purificação adicional. *H RMN (400 MHz, CDCI3) é 3,84 (ddd; J = 1,0; 3,6; 14,3 Hz; 1H); 3,57 (d; J = 14,3 Hz; 1H); 3,36 (dd; J = 2,0; 3,7 Hz; 1H); 3,34 - 3,26 (m; 2H); 3,09 (ddd; J=4,7; 8,4; 12,9 Hz; 1H); 2,82 (s; 3H); 2,21 - 2,04 (m; 2H).
[001156] Etapa 4: Síntese de sal de ácido (3R,4R)-4-amino-1-
(metanossulfonil)piperidin-3-0l (2S)-2-hidróxi-3-fenilpropanoico (Int-70)
[001157] A uma solução de 3-(metanossulfonil)-7-0xa-3-azabiciclo [4.1.0]heptano (39d) (10,0 g; 56 mmol) em MeCN (100 mL) foi adicio- nado LiBr (1,96 g; 22,6 mmol) e NH.OH (14,1 g; 113 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 48 h. A análise com TLC (1:1 éter de petróleo/EtOAc) indicou material de partida restante. A mistura de reação foi aquecida até 40ºC e agitada nesta temperatura por 36 h. A análise com TLC (1:1 éter de petróleo/EtOAc) indicou o consumo do material de partida. A reação foi concentrada até a secagem para pro- ver rac-(3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (11 g, bruto). A mistura bruta contendo rac-(3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil) pi- peridin-3-ol (11 g) foi tomada em MeOH (120 mL) e a mistura foi aque- cida até refluxo até que a solução se tornasse clara. A mistura foi res- friada até a temperatura ambiente e uma solução de ácido (2S)-2- hidróxi-3-fenilpropanoico (9,41 g; 56,6 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionada. A solução se tornou turva seguido por precipitação exten- siva. A mistura foi agitada em refluxo por 10 min e então deixada res- friar lentamente até a temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. O precipitado foi coletado por filtração. Os sólidos foram tomados em MeOH (30 mL) e agitados em refluxo por 10 min. A solução foi lentamente resfíriada até a temperatura ambi- ente. O precipitado resultante foi coletado por filtração para prover sal de ácido (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (2S)-2- hidróxi-3-fenilpropanoico (Int-70) (5,0 g; 25% de rendimento) como um sólido branco. O excesso enantiomérico (97% ee) foi determinado para o derivado protegido de N-CBz correspondente por SFC quiral com uma coluna Chiralpak AS-3 (4.6x150 mm, 3 um de tamanho de partí- cula, 35ºC), que foi eluído com 5-40% EtOH/CO» (+0.05% dietilamina) com uma taxa de vazão de 2,5 mL/min. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 6
7,35 - 7,13 (m; 5H); 4,14 (dd; J = 3,5; 8,2 Hz; 1H); 3,89 (ddd; JU = 2,1; 5,0; 11,7 Hz; 1H); 3,83 - 3,73 (m; 1H); 3,60 (dt; J = 5,1; 10,0 Hz; 1H); 3,13 (dd; J = 3,4; 13,8 Hz; 1H); 2,98 (ddd; J = 4,5; 9,8; 12,1 Hz; 1H); 2,92 - 2,77 (m; 5H); 2,69 - 2,56 (m; 1H); 2,18 - 2,02 (m; 1H); 1,78 - 1,60 (m; 1H). Preparação de Exemplos Exemplo 1 (Esquema A-1): Preparação de (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4- fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2-il) amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema A-1: Br. F PinB F Pd(0Ac)s, PCya Cs ACOK, B3Pinz CC NA DMSO, 100 *C a Me e Me Ae Me 73% derendimento as "e Int-46 cê Cc! PdiPPh3),, K.CO; 1,4-dioxano, 90 *C Ho. a 98% de O Int-.69 rendimento
N N e o=$=o Ne! um AN F Me A
HO À DIPEA O . DMSO, 120 *C n N Me e me A o=$=0 Me 19% de rendimento » Me Me gxemploal n2 ve
[001158] Etapa 1: Síntese de 4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazo! (A-1)
[001159] Uma suspensão de 6-bromo-4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol (Int-46) (90 g; 331,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (126 g, 498 mmol), AcCOK (80 g; 815,15 mmol), triciciohexilfosfina (14 9; 49,8 mmol) e Pd(OAc)2 (7,45 g; 33,2 mmol) em DMSO (1.0 L) foi aspergida com N, e então agitada em 100'C por 16 h. A análise com
TLC (1:1 éter de petróleo/EtOAc) mostrou consumo completo do mate- rial de partida. A suspensão preta foi despejada em H2O (3,0 L) e ex- traída com EtOAc (2x3 L). As fases orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Biotage, 1.0 kg, 0-40% EtOAc/éter de petróleo) para prover 4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol (A-1) (77 9, 73% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,69 (s; 1H); 7,33 (d; J = 10,8 Hz; 1H); 4,77 - 4,61 (m; 1H); 2,65 (s; 3H); 1,65 (d; J = 7,0 Hz; 6H); 1,36 (s; 12H); m/z (ESI+) para (C17H24BFN20>2), 319,2 (M+H)*.
[001160] Etapa 2: Síntese de 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro- 2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (A-2)
[001161] Uma mistura de 4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol (A-1) (300 mg; 0,943 mmol), 2,4,5-tricloropirimidina (259 mg; 0,16 mL; 1,41 mmol) e K2CO;3 (260 mg; 1,89 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) e H2O (3 mL) foi aspergida com N2 por 5 min. Pd(PPh3)4 (54,5 mg; 0,047 mmol) foi adi- cionado e a mistura foi aspergida com N2 por 10 min adicionais. A mis- tura foi agitada em 90ºC por 16 h antes de ser resfriada até temperatu- ra ambiente, diluída com H2O (15 mL), e extraída com EtOAc (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. A esta mistura bru- ta foi adicionada uma segunda mistura bruta a partir de uma rodada de reação de uma forma análoga em uma escala de 100 mg. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 100% EtOAc) para prover 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol (A-2) (420 mg, 98% de rendimento). m/z (ESI+) para (C15H13NaFCI2), 338,9 (M+H)*.
[001162] Etapa 3: Síntese de (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-
metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il>)>amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo A1)
[001163] A uma suspensão amarela de 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4- fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (A-2) (210 mg; 0,619 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado DIPEA (240 mg; 0,331 mL; 1,86 mmol) e (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int- 69) (241 mg; 1,24 mmol). A mistura foi agitada em 120ºC por 16 he então diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi puri- ficado por HPLC preparativa com uma coluna Agela Durashell C18 (150x25 mm, 5 um de tamanho de partícula; temperatura da coluna 25'C), que foi eluído com 34-54% MeCN/H2O (+0,05% NH.OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover (3R,4R)-4-(f5-cloro-4-[4- fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)<>amino)- 1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo A1) (54.7 mg, 19% de ren- dimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,41 (s; 1H); 8,02 - 7,79 (m; 1H); 7,54 - 7,27 (m; 2H); 5,24 (d; J= 4,5 Hz; 1H); 4,86 - 4,71 (m; 1H); 3,86 - 3,74 (m; 1H); 3,60 (br d; J = 9,5 Hz; 2H); 3,53 - 3,45 (m; 1H); 2,94 — 2,79 (m; 4H); 2,69 - 2,59 (m; 4H); 2,07 (s; 1H); 1,62 - 1,46 (m; 7H); m/z (ESI+) para (Ca:H26CIFNsO;3S), 497,3 (M+H)*.
[001164] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de(3R,4R)-4-(f5-cloro-4-[4- fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)<>amino)- 1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo A1). Os exemplos que se- guem foram sintetizados com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja ver- sado na técnica seria capaz de perceber. Caso necessário, a separa- ção dos enantiômeros foi realizada sob métodos padrão conhecidos na técnica, tais como SFC quiral ou HPLC, para render enantiômeros únicos. Número de Estrutura/nome LCMS exemplo
F xXx: 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 HN Ná F 8,44 (d; J = 4,03 Hz; 1H); 8,16 - O W 8,03 (m; 1H); 7,71 - 7,50 (m; 1H); N me, 7,32 - 7,17 (m; 1H); 5,28 - 5,19 so Me 481,2 | (m; 1H); 4,90 - 4,74 (m; 1H); 3,87 e (3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4- [M+H]* | - 3,72 (m; 1H); 3,70 - 3,57 (m; fluoro-2-metil-1-(propan-2- (ES) | 2H); 3,54 - 3,45 (m; 1H); 2,92 (s; il)-1H-benzimidazol-6- 3H); 2,89 - 2,83 (m; 1H); 2,73 - illpirimidin-2-ilkamino)-1- 2,66 (m; 1H); 2,64 (s; 3H); 2,36 - (metanossulfonil)piperidin- 2,30 (m; 1H); 1,60 (d; J = 6,85 Hz; 6H); 1,57 - 1,50 (m; 1H) 3-ol
NS un Nê F 1H RMN (400 MHz; CD;OD) 5 Õ N 8,51 (br s; 1H); 8,43 — 8,34 (m; N menção 401,1 3H); 7,82 (d; J = 12,0 Hz; 1H); Me — ME Me [M+H]* | 4,19 — 4,06 (m; 1H); 3,50 — 3,40 4-(1-terc-butil-4-fluoro-1H- (ESI) (m; 2H); 3,29 — 3,13 (m; 2H); 2,83 benzimidazol-6-il)-5-fluoro- (s; 3H); 2,35 — 2,25 (m; 2H); 1,95 N-(1-metilpiperidin-4- — 1,82 (m; 11H) il)pirimidin-2-amina
NS un Né F 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 HO À 8,35 (d; J = 5,3 Hz; 1H); 8,22 (s;
N OD NA 1H); 7,76 (d; J = 12,3 Hz; 1H); Ne Me 7,32 (d; J=5,5Hz; 1H); 7,14 (d; o=$=0 Me 163,3 ,32 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 7,14 (d; Me Mm y = 7,8 Hz; 1H); 5,27 (br d; J= 4,0 +41" (3R,4R) 4-((4-l4-fluoro-2- — | MAI Hz; 1H); 4,90 — 4,75 (m; 1H); 3,84 | ; (ESI) metil-1-(propan-2-il)-1H- (br s; 1H); 3,73 - 3,44 (m; 3H); benzimidazol-6-il]pirimidin- 3,05 — 2,87 (m; 4H); 2,69 - 2,65 2-ilkamino)-1- (m; 1H); 2,62 (s; 3H); 2,19 - 2,00 (metanossulfonil)piperidin- (m; 1H); 1,61 (d; J = 6,3 Hz; 7H) 3-ol
NS E un 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 HO À 8,39 - 8,09 (m; 2H); 7,47 - 7,41
N OD NA (m; 1H); 7,20 (d; J = 7,8 Hz; 1H); Ne Me 7,03 (br s; 1H); 5,27 (br s; 1H); o=8=0 Me 463,1 / ; ; 5, s ; Me (MH 4,85 — 4,70 (m; 1H); 3,82 (br s; + (3R,4R)-4-((4-[5-fluoro-2- 1H); 3,75 — 3,60 (m; 2H); 3,56 — : , (ES) metil-1-(propan-2-il)-1H- 3,45 (m; 1H); 2,91 (s; 3H); 2,88 - benzimidazol-6-il]pirimidin- 2,79 (m; 1H); 2,70 — 2,60 (m; 1H); 2iamino)-1- 2,59 (s; 3H); 2,20- 2,00 (m; 1H); (metanossulfonil)piperidin- 1,65 — 1,60 (m; 7H) 3-ol
NS FE un Ne 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 HO, À 8,42 (s; 1H); 7,73 (d; J = 6,0 Hz, OÕ NA 1H); 7,66 - 7,48 (m; 1H); 7,44 (d; N Mer = m - = A Me J=10,5 Hz; 1H); 5,22 (d; J= 4,3 o=$=0 Me 497,3 Me (MH Hz; 1H); 4,85 — 4,70 (m; 1H); 3,79 (SR,4R)-4-((5-cloro-4-[5- (ES) (br s; 1H); 3,65 — 3,55 (m; 2H); fluoro-2-metil-1-(propan-2- 3,50 — 3,40 (m; 1H); 2,88 (br s; il)- 1H-benzimidazol-6- 4H); 2,70 — 2,60 (m; 1H); 2,58 (s; ilJpirimidin-2-il)amino)-1- 3H); 2,08 (s; 1H); 1,60 — 1,45 (m; (metanossulfonil)piperidin- 7H) 3-ol NS! e um A é 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 Ho, À 8,42 (d; J= 2,0 Hz; 1H), 7,82 (d; J OÕ 4 = 6,0 Hz; 1H); 7,46 (d; J = 10,8 N Me Á d x Me Hz; 1H); 7,32 (br s; 1H); 5,21 (d/ J o=S=0 Me 481,3 AT Me = 4,5 Hz; 1H); 4,85 — 4,70 (m; [M+H]* (SR,4R)-4-((5-fluoro-4-[5- (ES) 1H); 3,73 (br s; 1H); 3,67 - 3,56 fluoro-2-metil-1-(propan-2- (m; 2H); 3,50 — 3,40 (m; 1H); 2,88 il)- 1H-benzimidazol-6- (s; 3H); 2,86 - 2,78 (m; 1H); 2,70 ilJpirimidin-2-ilYamino)-1- — 2,60 (m; 1H); 2,59 (s;3H); 2,07 (metanossulfonil)piperidin- (s; 1H); 1,60 — 1,45 (m; 7H) 3-ol
NA
AZ F HNON 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 O) “o 8,42 (s; 1H); 7,77 (br s; 1H); 7,60 N me - 7,31 (m; 2H); 5,22 (d; J = 4,5 o78$=0 469,2 Hz; 1H); 3,81 (br s; 1H); 3,79 (s; Me [M+H]* | 3H); 3,67 - 3,55 (m; 2H);3,50 — RARAS -Cloro-4-(4- (ESI) |3,40 (m; 1H); 2,89 (s; 3H); 2,88 - fluoro-1,2-dimetil-1H- 2,82 (m; 1H); 2,70 — 2,60 (m; 1H); benzimidazol-6-il)pirimidin- 2,58 (s; 3H); 2,04 (br s; 1H); 1,59 2-ilJamino)-1- - 1,42 (m; 1H) (metanossulfonil)piperidin- 3-ol NS Cl mê F 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 “O W 8,42 (s; 1H); 7,84 (br s; 1H); 7,59 N mel - 7,32 (m; 2H); 5,22 (br s; 1H); o=S=0 — ME 3,78 (br s; 1H); 3,59 (br d; J = e 509,3 10,0 Hz; 2H); 3,48 (br d; J = 11,7 (3R,4R)-4-([5-cloro-4-(5- [M+H]* Hr; 1Hy 3,08 (1 1 =7,5 He, 2H) fluoro-1,1-dimetil-2,3-di- (ES!) A SANA hidro-1H-pirrolo(1,2- 2,89 (s; 3H); 2,86 - 2,79 (m; 1H); albenzimidazol-7- 2,69 - 2,61 (m; 1H); 2,58 - 2,53 iDpirimidin-2-illamino)-1- (m; 2H); 2,05 (br s; 1H); 1,62 (s; (metanossulfonil)piperidin- 6H); 1,52 (br d; J = 11,7 Hz; 1H) 3-ol NS Cl ADA 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 HO. À 8,44 (s; 1H); 7,89 (br s; 1H); 7,58 O - 7,39 (m; 2H); 5,22 (d; J = 4,5 " men A Hz; 1H); 5,09 - 5,03 (m; 1H); 4,97 o=$=0 o ' o ' ' O Me 511,2 |-4,91 (m; 1H); 4,70 (br d; J= 5,5 (SR,AR)-4-((5-cloro-4-[(48)- | [M+H]* | Hz; 1H); 4,17 - 4,10 (m; 1H); 4,06 9-fluoro-4-metil-3,4-di- (ESI) |-3,98(m; 1H); 3,82 (brd;J=5,8 hidro-1H-[1,4]Joxazino[4,3- Hz; 1H); 3,67 - 3,57 (m; 2H); 3,50 albenzimidazo|-7- — 3,40 (m; 1H); 2,93 - 2,82 (m; iljpirimidin-2-ilYamino)-1- 4H); 2,70 — 2,60 (m; 1H); 2,11 - (metanossulfonil)piperidin- 2,00 (m; 1H); 1,60 — 1,45 (m; 4H) 3-ol x DA 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 HNONÊ F 8,44 (s; 1H); 7,82 (s; 1H); 7,59 - “O wW 7,44 (m; 2H); 5,23 (d; J = 4,8 Hz; N : : : MV men ço 1H); 5,13 - 5,07 (m; 1H); 5,02 - o=$=0 o 4,96 (m; 1H); 4,42 (dd; J = 3,0; = SS 120 Hz; 1H); 4,19 (ddd; J = 3/5; (BRAR)-4-((5-cloro-4-[(4R)- | quiapge | OE ); 4,19 (ddd; J = 35; 9-fluoro-4-metil-3,4-di- (ES!) 6,3; 10,0 Hz; 1H); 3,90 - 3,76 (m; hidro-1H-[1,4]Joxazino[4,3- 2H); 3,68 - 3,56 (m; 2H); 3,50 — albenzimidazo|-7- 3,40 (m; 1H); 2,90 (s; 3H); 2,88 - iNpirimidin-2-iljamino)-1- 281 (m;1H); 2.73 - 2,61 (m; 1H); (metanossulfonil)piperidin- 2,11 - 2,00 (m; 1H); 1,62 - 1,46 (m; 1H); 1,38 (d; J = 6,3 Hz; 3H) 3-ol Ne! À e HNONÊ 1H RMN (400 MHz; CD;OD) à
HORÃ O N 8,37 - 8,31 (m; 1H); 8,05 (s; 1H); o Me ou 7,50 (br d; J = 11,5 Hz; 1H); 5,39 Meme 450,1 |- 5,29 (m; 1H); 5,23 (q; J = 66 [M+H]* | Hz; 1H); 4,03 - 3,88 (m; 3H); 3,63 1,5-anidro-3-[(5-cloro-4-(4- via (ESI) | (dt J=4,8;9,4 Hz; 1H); 3,48 (dt; fluoro-2-[(1S)-1-hidroxietil]- : J=2,0; 11,6 Hz; 1H); 3,21 (dd; J 1-(propan-2-il)-1H- = 9,8; 11,0 Hz; 1H); 2,19 - 2,09 benzimidazol-6-il)pirimidin- (m; 1H); 1,75 - 1,53 (m; 10H) 2-il)amino]-2,3-didesóxi-D- treo-pentitol NA! un é F 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 HO À 8,43 (s; 1H); 8,09 - 7,83 (m; 1H);
N O NA 7,59 - 7,32 (m; 2H); 5,79 (br d; J o Mer a oH = 6,4 Hz; 1H); 5,20 — 5,15 (m; Meme 450,3 1H); 5,14 - 5,06 (m; 1H); 4,96 (br [M+H]* 1,5-anidro-3-[(5-cloro-4-(4- (ES) d; J= 5,2 Hz; 1H); 3,88 - 3,78 (m; fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]- 3H); 3,51 (br s; 1H); 3,10 — 2,98 1-(propan-2-il)-1H- (m; 1H); 1,96 (br s; 1H); 1,65 - benzimidazol-6-il)pirimidin- 1,55 (m; 10H), um sinal ocultado 2-il)amino]-2,3-didesóxi-D- por água residual treo-pentitol nel ANA 2 F no ANOS 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 N . . m - O 2 8,44 (s; 2H); 7,98 (br s; 1H); 7,64 y CG - 7,36 (m; 2H); 5,36 (br s; 1H); 0=$=0 me O 5,22 (d; J = 4,5 Hz; 1H); 4,20 - Edmeioestereoisômero 4,12 (m; 1H); 4,07 (br d; J = 9,0 je eluição 511,1 Hz; 1H); 4,01 - 3,94 (m; 1H); 3,88 [M+H]* Esv | 3,78 (m; 2H); 3,67 - 3,56 (m; 2H); 3,49 (s; 1H); 2,90 (s; 3H); (SRAR) 4-(65-cloro-4-14- 2,87 - 2,81 (m; 1H); 2,66 (br t; J = fluoro-1-(oxolan-3-il)-1H- 10,8 Hz; 1H); 2,61 - 2,54 (m; 1H); benzimidazol-6-il]pirimidin- 2,32 - 2,20 (m; 1H); 2,10 - 1,99 2-iamino)-1- (m; 1H); 1,60 - 1,47 (m; 1H) (metanossulfonil)piperidin- 3-ol NA e 7H RMN (4500 MHz; CD3;OD) à A > F 8,38 (s; 1H); 8,35 (s; 1H); 8,06 (s;
HNÓON HO À 1H); 7,56 (dd; J = 1,0; 11,7 Hz; O Ne 1H); 3,98 - 3,92 (m; 1H); 3,85 do (ddd; J = 1,8; 4,7; 11,7 Hz; 1H); 07570 481,2 Me MH] 3,76 (dt; J = 4,9; 9,0 Hz; 1H); 3,72 +41" (3R,4R)-4-([5-cloro-4-(1- - 3,67 (m; 1H); 3,60 (m; 1H); 2,96 ; , (ES) ciclopropil-4-fluoro-1H- (dt; J = 2,7; 11,9 Hz; 1H); 2,90 (s; benzimidazol-6-il)pirimidin- 3H); 2,77 (dd; J = 9,5; 11,6 Hz; 2-iljamino)-1- 1H); 2,25 (br dd; J = 3,7; 13,4 Hz; (metanossulfonil)piperidin- 1H); 1,80 - 1,61 (m; 1H); 1,31 - 3-ol 1,22 (m; 2H); 1,20 - 1,09 (m; 2H) Ns Cl eine Cl 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 HO À 8,58 (s; 1H); 8,44 (s; 1H); 8,04 (s; OD WA 1H); 7,67 (d, J= 1,1 Hz; 1H); 7,55 EA 5211 |(brs; 1H); 5,23 (d; J = 4,5 Hz, O=$=0 Me Me [M+Na | 1H); 4,83 (td; J = 6,7; 13,4 Hz; (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4- rY 1H); 3,81 (br d; J = 5,6 Hz; 1H); cloro-1-(propan-2-il)-1H- (ESI) |3,70- 3,55 (m; 2H); 3,50 — 3,40 benzimidazol-6-il]pirimidin- (m; 1H); 2,96 - 2,77 (m; 4H); 2,72 2-ilkamino)-1- - 2,61 (m; 1H); 2,06 (br s; 1H); (metanossulfonil)piperidin- 1,64 - 1,46 (m; JU = 6,7 Hz; 7H) 3-ol
NS F mAnê F 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) à Ho À nN 8,45 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 8,05 (s; O Ms S 1H); 7,70 (d; J = 12,0 Hz; 1H); o=8$=0 <. 7,24 (d; J= 7,8 Hz; 1H), 5,21 (d; J Me. primeiro = 4,5 Hz; 1H); 5,13 - 5,02 (m; Cnegoiômero de 1H); 4,99 - 4,89 (m; 1H); 4,54 (br a17 509,0 |s; 1H); 4,22 (d, J= 12,0 Hz; 1H); [M+H]* | 4,04 (dd; J = 3,5; 12,3 Hz; 1H); (3R,4R)-4-([4-(4-etil-9- (ESI) |3,78 (br s; 1H); 3,67 - 3,55 (m; fluoro-3,4-di-hidro-1H- 2H); 3,55 — 3,45 (m; 1H); 2,99 - [1,4]oxazino[4,3- 2,83 (m; 4H); 2,75 - 2,61 (m; 1H); albenzimidazo|-7-i1)-5- 2,21 - 2,05 (m; 1H); 2,00 - 1,84 fluoropirimidin-2-ilJamino)- (m; 2H); 1,65 - 1,45 (m; 1H); 0,99 1- (t J = 7,5 Hz; 3H); [a]? = -66 (metanossulfonil)piperidin- (c=0,1; MeOH) 3-ol
NE mê F 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) à “O N 8,45 (d; J = 3,8 Hz; 1H); 8,18 (s; N Me S 1H); 7,68 (br d; J = 11,8 Hz; 1H); o=$=o ve 7,26 (br d; J = 7,8 Hz; 1H); 5,23
509.1 (d; J = 4,5 Hz; 1H); 4,99 (s; 2H); (3R,4R)-4-([5-fluoro-4-(9- — | [M+H]" fluoro-4,4-dimetil-3,4-di- — | (es | 39 (2H); 3:78 (br s; 1H); 3,69 hidro-1H-[1,4Joxazino(4,3- - 3,57 (m; 2H); 3,55 — 345 (m; albenzimidazol-7- 1H); 2,93 - 2,83 (m; 4H); 2,71 - iDpirimidin-2-illamino)-1- 2,65 (m; 1H); 2,11 (br s; 1H); 1,65 (metanossulfonil)piperidin- (s; 6H); 1,56 - 1,46 (m; 1H) 3-ol Nes 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) à un ) F 8,44 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 8,21 (br O N s; 1H); 7,67 (d; J = 12,0 Hz; 1H); o Me S 432,1 |7,23(d, J=7,8 Hz; 1H); 5,02 - me [M+H]* | 4,93 (m; 3H); 3,93 (s; 2H); 3,87 - 1,5-anidro-2,3-didesóxi-3- — | (ES!) 3,76 (m; 3H); 3,55 — 3,45 (m; 1H); t[5-fluoro-4-(9-fluoro-4,4- 3,32 (br s; 1H); 3,06 (t; J = 10,4 dimetil-3,4-di-hidro-1H- Hz; 1H); 2,00 (br s; 1H); 1,65 (d; J [1,4]oxazino[4,3- = 1,8 Hz; 6H); 1,56 - 1,44 (m; 1H)
albenzimidazo|-7- il)pirimidin-2-ilJamino)-D- treo-pentitol Nexe! NA ) r 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 5 8,33 no E (s; 1H); 7,64 (d; J = 1,2 Hz; 1H); oO Ta 7,47 (dd; J = 1,2; 11,2 Hz; 1H); o A 5,29 (br d; J = 5,9 Hz; 1H); 4,99 * segundo 9 (qa; J=6,6 Hz;1H); 448 (a; J=6,8 estereoisômero de eluição 247,8 Hz; 1H); 4,12 (d; J = 1,5 Hz; 2H); * [4,06 (dd; J = 5,0; 114 Hz; 1H); [M+H* (ES) 3,99 (br dd; J = 4,3; 11,3 Hz; 1H); 3,89 - 3,80 (m; 1H); 3,63 (dt; J = 1,5-anidro-3-([5-cloro-4-(9- 5,0; 9,4Hz; 1H); 3,46 (dt; J = 2,1; fluoro-1,4-dimetil-3,4-di- 11,8 Hz; 1H); 3,18 (t J = 10,7 Hz; hidro-1H-[1,4]oxazino[4,3- 1H); 2,10 - 2,01 (m; 1H); 1,80 (d; albenzimidazo|-7- J=6,6 Hz; 3H); 1,77 - 1,67 (m; il)pirimidin-2-ilJamino)-2,3- 1H); 1,64 (d; J = 6,6 Hz; 3H) didesóxi-D-treo-pentitol nº | cl mn F 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 5 8,33 o Ny (s; 1H); 7,62 (s; 1H); 7,47 (dd; J = NA : : : «= o Me 1,1; 11,2 Hz; 1H); 5,28 (br a; J : o 5,7 Hz; 1H); 5,06 - 4,72 (m; 2H); primeiro 1 = . - - esterecisômero 4,48 (q; J = 6,6 Hz; 1H), 4,12 (d; J de eluição = 1,7 Hz; 2H); 4,06 (dd; J = 5,0; 447,8 11,4 Hz; 1H); 3,99 (br dd; J = 4,3;
[M+H]*
(ES) 11,7 Hz; 1H); 3,90 - 3,80 (m; 1H); 1,5-anidro-3-([5-cloro-4-(9- 3,63 (dt; J = 4,8; 9,4 Hz; 1H); fluoro-1,4-dimetil-3,4-di- 3,51- 3,42 (m; 1H); 3,18 (t J = hidro-1H-[1,4]Joxazino[4,3- 10,6 Hz; 1H); 2,09 - 2,01 (m; 1H); albenzimidazo!-7- 1,81 (d; J = 6,6 Hz; 3H); 1,77 - iD)pirimidin-2-ilJamino)-2,3- 1,69 (m; 1H); 1,64 (d; J = 6,6 Hz, didesóxi-D-treo-pentitol 3H)
Ne e!
PS F HN ON 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5
HO HÁ O N 8,41 (s; 1H); 8,09 - 7,88 (m; 1H); o Me “S 7,47 (br s; 2H); 4,94 (br d; J = 5,4 me N 461,1 Hz; 1H); 3,86 - 3,71 (m; 5H); 3,50 : Me [M+H]* | (br s; 1H); 3,29 - 3,25 (m; 1H); 1,5-anidro-S([5-cloro-4-(9- | =sp | 3,03 (brtJ=10,3 Hz; 1H); 2,75 fl -2,4 ,4-trimetil-1,2,3,4- voro-a A A irmeNnth ao (s; 2H); 2,44 (s; 3H); 1,95 (br s; tetrahydropirazino[1,2- ea Y ropirazinol ' 1H); 1,65 (s; 6H); 1,56 - 1,48 (m; albenzimidazo|-7- 1H) il)pirimidin-2-ilJamino)-2,3- didesóxi-D-treo-pentitol Ns ci A z F no HNON 17H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 O N 8,42 (s; 1H); 8,12 - 7,87 (m; 1H);
N o Mes A Me 7,63 - 7,26 (m; 2H); 5,90 — 5,75 * primeiro Me / OH (m; 1H); 5,64 (s; 1H); 4,98 (br d; J estereoisômero de eluição = 5,0 Hz; 1H); 3,94 - 3,76 (m; 490,0 3H); 3,58 - 3,48 (m; 1H); 3,32 - [M+H]* (ES) 3,27 (m; 1H); 3,03 (br t; J = 10,5 Hz; 1H); 2,05 - 1,87 (m; 1H); 1,70 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[2- - 1,56 (m; 9H); 1,51 (br di J = (1-ciclopropil-1-hidroxietil)- 13,1 Hz; 1H); 1,42 - 1,31 (m; 1H); 4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- 0,74 - 0,61 (m; 1H); 0,55 - 0,34 benzimidazol-6-il]pirimidin- (m; 3H); [alo2? = -6 (c=0,1; MeOH) 2-ilkamino)-2,3-didesóxi-D- treo-pentitol ce 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5
ES X > F 8,42 (s; 1H); 8,13 - 7,81 (m; 1H);
NON po PE" 7,62 - 7,15 (m; 2H); 5,90 — 5,75 O No (m; 1H); 5,64 (s; 1H); 4,97 (br d; J
NM o Me QE = 5,0 Hz; 1H); 3,94 - 3,70 (m; Me "| 490,1 * segundo IM+H] 3H); 3,59 - 3,47 (m; 1H); 3,32 - estereoisômero de +H* Sluição (esn | 325 (m; 1H); 3,03 (or t; J = 10,3 Hz; 1H); 2,04 - 1,84 (m; 1H); 1,70 - 1,57 (m; 9H); 1,55 - 1,45 (m; 1H); 1,42 - 1,31 (m; 1H); 0,74 - 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[2- 0,63 (m; 1H); 0,59 - 0,30 (m; 3H); (1-ciclopropil-1-hidroxietil)- [alo22 = -22 (c=0,1; MeOH)
4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin- 2-ilkamino)-2,3-didesóxi-D- treo-pentitol
NA
À F HNON 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 O) “x 8,40 (s; 1H); 8,18 (br s; 1H); 7,57 N Me: Ne - 7,34 (m; 2H); 5,22 (br s; 1H); o0=8=0 Me 496,9 | 4,17 (s; 3H); 3,79 (br s; 1H); 3,67 Me [M+H]* | - 3,56 (m; 3H); 3,55 — 3,45 (m; (RAR) 4-(S-eloro- [| csp | 1H); 2,89 (s; 3H); 2,87 - 2,80 (m; fluoro-2-metil-3-(propan-2- 1H); 2,66 (br t; J = 10,5 Hz; 1H); iI)-2H-indazol-5-il]pirimidin- 2,05 (br s; 1H); 1,60 — 1,40 (m; 2iamino)-1- 1H); 1,46 (br d; J = 6,7 Hz; 6H) (metanossulfonil)piperidin- 3-ol NS Cl em AZ F 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 HO. À À 8,42 (s; 1H); 8,04 (br s; 1H); 7,68 O Ve X Nº - 7,24 (m; 2H); 5,22 (d; J = 4,5 o=$=o Me” o) Hz; 1H); 4,46 (t; J = 4,8 Hz; 2H); Me 525,1 |4,22 (br t; J=4,6 Hz; 2H);3,93 - (8R,4R)-4-([5-cloro-4-(7- [M+H]* | 3,72 (m; 1H); 3,60 (br d; J = 8,8 fluoro-1,1-dimetil-3,4-di- (ESI) Hz; 2H); 3,49 (br d; J = 11,3 Hz; hidro-1H-[1,4]oxazino[4,3- 1H); 2,90 (s; 3H); 2,88 - 2,80 (m; blindazol-9-il)pirimidin-2- 1H); 2,74 - 2,55 (m; 2H); 2,07 (br ilamino)-1- d; J = 10,8 Hz; 1H);1,70 (s; 6H); (metanossulfonil)piperidin- 1,53 (br d; J = 10,0 Hz; 1H) 3-ol NA 17H RMN (500 MHz; DMSO-ds) 5 un Né F 8,40 (s; 1H); 8,03 (br s; 1H); 7,57 O o - 7,34 (m; 2H); 4,94 (d; J = 5,3 i Hz; 1H); 4,45 (t; J = 5,0 Hz; 2H); A27 º ve õD 448,0 4 21 o ss Hz; 2H3 86 ': 9 [MH |O 2 1,5-anidro-3-([5-cloro-4-(7- | Esp) 3,77 (m; 3H); 3,49 (br d; J= 4,1 fluoro-1,1-dimetil-3,4-di- Hz; 1H); 3,03 (t J = 10,5 Hz; 1H); hidro-1H-[1,4]Joxazino[4,3- 1,94 (br s; 1H); 1,68 (s; 6H); 1,57 blindazol-9-il)pirimidin-2- - 1,40 (m; 1H); um próton oculta- illamino)-2,3-didesóxi-D- do pelo pico do solvente
Loo
NA dz 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5
HNÓON HO A X 8,38 (s; 1H); 8,32 - 8,22 (m; 1H); ÚÕ NM N 7,59 (br s; 2H); 7,51 - 7,35 (m; N Me: b À Me ; = ; 1H); o=$=0 No 479,3 1H); 5,22 (d; J = 4,3 Hz; 1H); 4,13 Me (MH (s; 3H); 3,84 - 3,74 (m; 1H); 3,65 - + (S8R,AR)-4-((5-cloro-4-[2- 3,53 (m; 3H); 3,53 - 3,47 m; 1H); : : (ES!) metil-3-(propan-2-11)-2H- 2,89 (s; 3H); 2,87 - 2,78 (m; 1H); indazol-5-il]pirimidin-2- 2,69 - 2,60 (m; 1H); 2,13 - 1,97 iamino)-1- (m; 1H); 1,57 - 1,50 (m; 1H); 1,46 (metanossulfonil)piperidin- (d; J = 6,8 Hz; 6H) 3-ol Ns Cl un Ne 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 HO. À À 8,39 (s; 1H); 8,37 - 8,24 (m; 1H); OÕ | Nº 7,60 (br d; J = 7,0 Hz; 2H); 7,53 - N Me * n Me 7,38 (m; 1H); 5,76 (s; 1H); 5,22 o=6=0 HO Me 495,3 ( h $ ) Me (d; J = 4,5 Hz; 1H); 4,33 (s; 3H); [M+H]* (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[3-(2- (ES) 3,83 - 3,74 (m; 1H); 3,59 (m; 2H); hidroxipropan-2-il)-2-metil- 3,51 - 3,44 (m; 1H); 2,89 (s; 3H); 2H-indazol-5-il]pirimidin-2- 2,87 - 2,79 (m; 1H); 2,68 - 2,60 ilkamino)-1- (m; 1H); 2,10 - 1,99 (m; 1H); 1,75 (metanossulfonil)piperidin- (s; 6H); 1,58 - 1,46 (m; 1H) 3-ol Ae X | 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds; VT R, F HN ON 80ºC) 5 8,39 (s; 1H); 7,95 (d; J= “O N 1,0 Hz; 1H); 7,44 (dd; J = 0/9; N meo 11,9 Hz; 1H); 7,18 (d; J = 7,7 Hz; o=8=0 Me 1H); 5,05 - 4,93 (m; 5H); 4,83 - Me o |5392 IM+H) 4,71 (m; 1H); 4,64 - 4,50 (m; 1H); -((5-cloro-4-[4- +H]* GRAR)-A-(S-Cloro-A4 (apon | 388 - 375 (m; 1H) 3,72 - 3.60 fluoro-2-(oxetan-3-il)-1- (m; 1H); 3,59 - 3,46 (m; 1H); 3,20 -2-1)-1H- propan 1) o (d; J = 4,6 Hz; 2H); 2,95 - 2,83 benzimidazol-S-Mpirimidin- (m; 4H); 2,78 - 2,63 (m; 1H); 2,12 amino-t (dd; J = 3,4; 13,4 Hz; 1H); 1,56 (metanossulfonil)piperidin- (d; J=6,8 Hz; 6H) 3-ol nº | fe mm" F "O ” ?H RMN (400 MHz; CD;OD) 5 4 1H): : 1H): n me 8,36 (s; 1H); 8,09 - 7,96 (m; 1H); o0=8=0 de 7,56 - 7,47 (m; 1H); 6,19 (dd; J = í Ve * primeiro 7,1; 7,9 Hz; 1H); 4,91 - 4,88 (m; estereoisômero de 1H); 4,86 - 4,82 (m; 1H); 4,78 - eluição 538,9 4,69 (m; 1H); 4,00 - 3,88 (m; 1H); [M+H]* (ES) 3,86 - 3,78 (m; 1H); 3,76 - 3,71 (3RAR)-4-((5-cloro-4-[4- (m; 1H); 3,70 - 3,64 (m; 1H); 3,51 fluoro-2-(oxetan-2-il)-1- - 3,40 (m; 1H); 3,21 - 3,08 (m; (propan-2-il)-1H- 1H); 2,98 - 2,89 (m; 1H); 2,88 (s; benzimidazol-6-il]pirimidin- 3H); 2,79 - 2,68 (m; 1H); 2,27 - 2-ilkamino)-1- 2,17 (m; 1H); 1,74 - 1,62 (m; 7H) (metanossulfonil)piperidin- 3-ol nº | fe] mm F “O N 1H RMN (400 MHz; CD;OD) 5 4 1H): : 1H): " ve 8,36 (s; 1H); 8,09 - 7,97 (m; 1H); o=$=0 Me à” 7,56 - 7,47 (m; 1H); 6,19 (dd; J = Ne 7,0; 7,9 Hz; 1H); 4,91 - 4,88 (m; segundo esterecisômero de 1H); 4,86 - 4,82 (m; 1H); 4,78 - eluição 539,1 4,69 (m; 1H); 4,00 - 3,89 (m; 1H); [M+H]* (ES) 3,86 - 3,78 (m; 1H); 3,77 - 3,62 (3RAR)-4-((5-cloro-4-[4- (m; 2H); 3,52 - 3,38 (m; 1H); 3,20 fluoro-2-(oxetan-2-il)-1- - 3,08 (m; 1H); 2,98 - 2,90 (m; (propan-2-il)-1H- 1H); 2,88 (s; 3H); 2,79 - 2,67 (m; benzimidazol-6-il]pirimidin- 1H); 2,31 - 2,16 (m; 1H); 1,71 - 2-iamino)-1- 1,63 (m; J = 1,0; 6,9 Hz; 7H) (metanossulfonil)piperidin- 3-ol NS Cl 7H RMN (500 MHz; DMSO-ds) 5 | - - o BR po F 1491 8,51 - 8,38 (m; 2H); 8,18 - 7,99 HO, À (m; 2H); 7,65 - 7,42 (m; 2H); 6,04 N [M+H]* NA - 5,80 (m; 1H); 4,98 - 4,91 (m; o Mes nº (ES) i A Ve 1H); 3,90 - 3,73 (m; 3H); 3,57 - 3,44 (m; 1H); 3,10 - 2,96 (m; 1H);
1,5-anidro-3-((4-[2- 2,05 - 1,85 (m; 1H); 1,62 (d; J = carbamoil-4-fluoro-1- 7,0 Hz; 6H); 1,53 - 1,37 (m; 1H) (propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-i1]-5- cloropirimidin-2-il)amino)- 2,3-didesóxi-D-treo-pentitol NS Cl
À F HNONÊ 1H RMN (400 MHz; CD;OD) à HO, á O N 8,36 (s; 1H); 8,15 - 8,04 (m; 1H);
N o Me ae 7,54 (d; J = 11,5 Hz; 1H); 6,04 - Me O 463,2 | 5,83 (m; 1H); 4,04 - 3,84 (m; 3H); ; [M+H]* | 3,70 - 3,55 (m; 1H); 3,52 - 342 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4- . . (ESI) (m; 1H); 3,25 - 3,15 (m; 1H); 2,97 fluoro-2-(metilcarbamoil)-1- . (s; 3H); 2,17 - 2,06 (m; 1H); 1,70 (propan-2-il)-1H- (d; J = 6,8 Hz; 6H); 1,67 - 1,57 benzimidazol-6-il]pirimidin- (m; 1H) 2-ilamino)-2,3-didesóxi-D- treo-pentitol Nº | e mn: F o Na 0” Me A con 17H RMN (400 MHz; DMSO-d6) Me MeMe 8,44 (s; 1H); 8,05 - 7,87 (m; 1H); Fprimeiro 7,53 - 7,27 (m; 1H); 7,06 - 6,90 esterecisômero de eluição 464,1 (m; 1H); 5,98 - 5,66 (m; 2H); 5,06 [M+H]* | - 4,75 (m; 1H); 4,06 - 3,94 (m; (ESI) 1H); 3,87 - 3,68 (m; 3H); 3,48 - 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4- 3,38 (m; 2H); 2,01 - 1,83 (m; 1H); fluoro-2-(2-hidroxipropan-2- 1,66 (s; 6H); 1,63 - 1,55 (m; 7H); il)-1-(propan-2-il)-1H- [a]o?º = -41,9 (c=0,14; MeOH) benzimidazol-6-il]pirimidin- 2-ilkamino)-2,3-didesóxi- eritro-pentitol nº cl mn ) F no. E 1H RMN (700MHz; DMSO-ds) 5 O e 8,42 (s; 1H); 8,13 - 7,73 (m; 1H); o a on 7,60 - 7,27 (m; 2H); 6,63 - 6,40 * segundo - em (m; 1H); 6,00 - 5,82 (m; 1H); 5,55 GnEsPêmeneos - 5,41 (m; 1H); 5,22 - 5,13 (m; 485,9 1H); 5,01 - 4,85 (m; 1H); 3,91 - [M+H]* 3,74 (m; 3H); 3,53 - 3,45 (m; 1H); (ES!) 3,07 - 2,97 (m; 1H); 2,04 - 1,85 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[1- (m; 1H); 1,68 (d; J = 7,1 Hz; 3H); (1,1-difluoropropan-2-il)-4- 1,62 (d; J = 6,7 Hz; 3H); 1,55 - fluoro-2-(1-hidroxietil)- 1H- 1,42 (m; 1H); [oloº = -37,3 benzimidazol-6-il]pirimidin- (c=0,1; MeOH) 2-ilkamino)-2,3-didesóxi-D- treo-pentitol Exemplo A37 (Esquema A-2): Preparação de (3R,4R)-4-((5-fluoro- 4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2- ilkamino)piperidin-3-ol
[001165] Esquema A-2: nO nO | | AO = Sao Ho. SN - Ho,
N N o NA DCM O NA DM e 88% de rendimento NM A Boc Me Me As Exemplo — A3T
[001166] Uma solução de (3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (A-3) (preparado como no Exemplo A1; 1,25 g; 249 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com TFA (10 mL) e então agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mis- tura foi concentrada e o resíduo bruto foi tomado em DCM (10 mL). O pH foi ajustado para —-7-8 com NH.OH. O produto foi extraído com água (20 mL). A fase aquosa foi lavada com DCM (3x15 mL). Um sóli-
do branco se formou na camada aquosa, o qual foi coletado por filtra- ção para prover (3R,4R)-4-(f(5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)piperidin-3-0l (Exemplo A37) (880 mg, 88% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,47 (d; J = 3,8 Hz; 1H); 8,10 (s; 1H); 7,73 - 7,57 (m; 1H); 7,51 - 7,39 (m; 1H); 5,69 - 5,62 (m; 1H); 4,90 - 4,72 (m; 1H); 4,43 - 4,30 (m; 1H); 4,08 - 3,93 (m; 1H); 3,90 - 3,77 (m; 1H); 3,50 - 3,39 (m; 2H); 3,07 - 2,96 (m; 1H); 2,95 - 2,82 (m; 1H); 2,63 (s; 3H); 2,28 - 2,15 (m; 1H); 1,74 - 1,64 (m; 1H); 1,59 (d; J = 6,8 Hz; 6H); m/z (ESI+) para (C2aoH24F2N6O), 403,1 (M+H)*.
[001167] Exemplo A38 (Esquema A-3): Preparação de (3R,4R)-4- [(4-(1-[(2R)-1-aminopropan-2-il]-4-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol|- 6-il)-5-cloropirimidin-2-il)amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol
[001168] Esquema A-3: ns cl nô cl Ho Ro He! Ho AAA “ me a MeOH, 1 4-dioxano r XT) me NL o=$=0 sn ve 34% de rendimento o=$=0 W “e Me BocHN Me H2aN AA Exemplo AB
[001169] A uma solução de ((2R)-2-[6-(5-cloro-2-[[(3R,4R)-3-hidróxi- 1-(metanossulfonil)piperidin-4-ilJaminolpirimidin-4-il)-4-fluoro-2-metil- 1H-benzimidazol-1-il]propil)carbamato de terc-butila (A-4) (preparado como no Exemplo A1, 130 mg; 0,212 mmol) em MeOH (2.5 mL) foi adicionada uma solução de HCI (4,0 M em 1,4-dioxano; 2,5 mL) em gotas a 0ºC. Depois da adição, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A análise com LCMS mostrou o consu- mo do material de partida com a formação da massa de produto dese- jada. A reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna DuraShell (150x25 mm, 5 um de tamanho de partícula) que foi eluído com 7-37% de MeCN/H2O (+0,05% de HCl) com uma taxa de vazão de 30 mL/min para prover (3R,4R)-4-[(4-[1-[(2R)-1-aminopropan-2-il]-4-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol|-6-il)-5-cloropirimidin-2-il)amino]-1- (metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo A38) (39,5 mg, 34% de ren- dimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 8,39 (s; 1H); 8,06 - 7,97 (m; 1H); 7,67 - 7,52 (m; 1H); 5,06 - 4,79 (m; 1H); 3,81 - 3,70 (m; 1H); 3,66 - 3,54 (m; 3H); 3,51 - 3,43 (m; 1H); 3,42 - 3,33 (m; 1H); 2,85 (s; 3H); 2,82 - 2,77 (m; 1H); 2,74 (s; 3H); 2,68 - 2,56 (m; 1H); 2,05 - 1,96 (m; 1H); 1,64 (d; J = 6,8 Hz; 3H); 1,58 - 1,45 (m; 1H); m/z (ESI+) para (C21H27CIFN703S), 512,2 (M+H)*.
[001171] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de (3R,4R)-4-((5-hloro-4-[4- fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il;)amino)- 1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo A37) (Esquema A-2) e (3R,4R)-4-[(4-[1-[(2R)-1-aminopropan-2-il]-4-fluoro-2-metil-1H- benzimidazol|-6-il)-5-cloropirimidin-2-il)amino]-1- (metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo A38) (Esquema A-3). Os exemplos que seguem foram sintetizados com mudanças ou substitui- ções não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que al- guém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. Caso ne- cessário, a separação dos enantiômeros foi realizada sob métodos padrão conhecidos na técnica, tais como SFC quiral ou HPLC, para render enantiômeros únicos.
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Exemplo A60 (Esquema A-4): Preparação de 1,5-anidro-3-[(4-[1- terc-butil-4-fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-benzimidazo|-6-i1)-5- cloropirimidin-2-il)amino]-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol
[001172] Esquema A-4 nO ne! RSA Ho Ro "O ú P MeOH 1,4- dioxano — O h AN o Mes ÁS o. 8% derendim o Mes on as Mme BS derendimento NE Meme Exemplo — AGO
[001173] A uma solução de 1,5-anidro-3-[(4-(1-terc-butil-2-[(1R)-1- fIterc-butil(dimetil)sililJóxitetil]-4-fluoro-1H-benzimidazo|-6-i1)-5- cloropirimidin-2-il)amino]-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (A-5) (Preparado como no Exemplo A1; 70,0 mg; 0,121 mmol) em MeOH (1,0 mL) foi adicionado HCI (4,0 N em 1,4-dioxano; 3,0 mL) em gotas a 0ºC. A so- lução foi agitada em 30ºC por 4 h. A análise com TLC mostrou consu- mo do material de partida. A solução foi basificada com NH.OH até pH —9 e então concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Boston Uni C-18 (40x150 mm, 5 um de tamanho de partícula), o qual foi eluído com 13-53% de MeCN/H2O (+0,05% de HCl) com uma taxa de vazão de 60 mL/min. O material foi repurificado por HPLC preparativa em uma coluna DuraShell (150x25 mm, 5 um de tamanho de partícula), o qual foi eluído com 27-47% de MeCN/H2O0 (+0,05% de NH.OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover 1,5-anidro-3-[(4-(1-terc-butil-4-fluoro-2-[(1R)-1- hidroxietil]-1H-benzimidazol-6-il)-5-cloropirimidin-2-il)amino]-2,3- didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo A60) (4.2 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,41 (s; 1H); 8,04 (br s; 1H); 7,54 - 7,32 (m; 1H); 5,53 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 5,28 - 5,20 (m; 1H); 4,95 (d; J = 5,3 Hz; 1H); 3,86 - 3,76 (m; 3H); 3,50 (br d; J = 1,2 Hz; 1H); 3,03 (br t; J = 10,3 Hz; 1H); 2,07 (s; 1H); 2,01 - 1,91 (m;
1H); 1,88 (s; 9H); 1,67 (d; J = 6,2 Hz; 3H); 1,56 - 1,44 (m; 1H); um pró- ton ocultado pelo pico do solvente; m/z (ESI+) para (C2r2H27CIFN5O3), 464,1 (M+H)*.
[001174] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de1,5-anidro-3-[(4-(1-terc-butil- 4-fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-benzimidazo|-6-il)-5-cloropirimidin-2- il)>amino]-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo A60) (Esquema A-4). Os exemplos que seguem foram sintetizados com mudanças ou subs- tituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber.
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Exemplo A67 (Esquema A-5): Preparação de 1,5-anidro-3-((5-clo- ro-4-[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-benzi- midazol-6-il]pirimidin-2-il>)>amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol
[001175] Esquema A-5 neo cl vo RSA TBAF EX N THF Ho N º A o 21% de rendimento O AA. As Mé Me TOS i me de Exemplo — A67
[001176] A uma solução amarela de 1,5-anidro-3-(f5-cloro-4-[1-(2,2- difluoroetil)-4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimi- din-2-il)amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (A-6) (Preparado como no Exemplo A1, 200 mg; 0,33 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionado TBAF (174 mg; 0,67 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 h, em cujo tempo a análise com LOCMS indicou consumo completo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi concentrada. O resíduo foi tomado em EtOAc (50 mL), lavado com H2O (2x50 mL) e salmoura (50 mL), seco sobre Na2SO:, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC pre- parativa em uma coluna DuraShell (150x25 mm, 5 um de tamanho de partícula), o qual foi eluído com 26-46% de MeCN/H2O (+0,05% de NHaOH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover 1,5- anidro-3-((5-cloro-4-[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)- 1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo A67) (34,2 mg; 21% de rendimento) como um sólido bran- co. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,42 (s; 1H); 7,88 (s; 1H); 7,56 — 7,34 (m; 2H); 6,41 (tt; J = 55,9; 4,3 Hz; 1H); 5,98 (s; 1H); 5,04 (td; J = 14,0; 4,2 Hz; 2H); 4,93 (d; J = 5,4 Hz; 1H); 3,88 — 3,74 (m; 3H); 3,55 — 3,46 (m; 1H); 3,03 (t; JU = 10,4 Hz; 1H); 2,04 — 1,83 (m; 1H); 1,68 (dj J = 1,8 Hz; 6H); 1,56 — 1,42 (m; 1H); um próton ocultado pelo pico do sol-
vente; m/z (ESI+) para (Ca1H23CIF3aN5sOs3), 486,0 (M+H)*.
[001177] O exemplo na tabela abaixo foi sintetizado de acordo com os métodos usados para a síntese de1,5-anidro-3-(f5-cloro-4-[1-(2,2- difluoroetil)-4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il] | piri- midin-2-il>)amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo A67) (Esque- ma A-5). O exemplo a seguir foi sintetizado com mudanças ou substi- tuições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. Estrutura/nome LCMS exemplo F 7H RMN (400 MHz, DMSO-d6) XxX | F 5 8,43 (d; J = 4,0 Hz; 1H); to HANOON 8,21 (s; 1H); 7,62 (d; J = 121 O ú /N Hz; 1H); 7,19 (d; J = 7,6 Hz; AG68 oO Mex con 448,2 | 1H); 5,92 5,70 (m; 2H); 4,96 Me Meme IM+H]* | (s; 1H); 3,91 — 3,73 (m; 3H); 1,5-anidro-2,3-didesóxi-3-((5- (ES) 3,62 — 3,46 (m; 1H); 313 — fluoro-4-[4-fluoro-2-(2- 2,99 (m; 1H); 2,14 — 1,96 (m; hidroxipropan-2-il)-1-(propan-2- 1H); 1,67 (s; 6H); 1,65 — 1,44 il)- 1 H-benzimidazol-6-il]pirimidin- (m; 7H); um próton ocultado 2-ilkamino)-D-treo-pentitol pelo pico do solvente Exemplo A69 (Esquema A-6): Preparação de (3R,4R)-4-((5-cloro-4- [2-(difluorometil)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]piri- midin-2-il)y«amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema A-6: NH? HO, O Int-69 q ; DO) ost=o ny e cr o Pdí(OAc)L,, rac-BINAP tm” F Cs,CO, HO, À NS N " N MA THF, 80 *C, uw TT) me 4 . " Ad 47% derendimento o =$=o O ME Exemplo AGO
[001178] A uma solução de 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-2-(difluoro- metil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (A-7) (preparado como no
Exemplo A1; 49,6 mg; 0,132 mmol) em THF (1,32 mL) foram adicio- nados (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int-69) (38,5 mg; 0,198 mmol), Cs2CO;3 (129 mg; 0,397 mmol), Pd(OAc)2 (6 mg; 0,0264 mmol), e Rac-BINAP (17 mg; 0,0264 mmol). A mistura foi as- pergida com Na por 10 min e então agitada por 105 min a 80ºC com irradiação por microndas.
A análise com LCMS indicou consumo com- pleto do material de partida com a formação da massa de produto de- sejada.
A reação foi diluída com MeOH e então filtrada através de um disco de filtro (0,2 um). O material foi purificado por SFC preparativa em uma coluna ligada a 3-hidroxifenila Nacalai Cosmosil (150x20 mm), o qual foi eluído com 12-23% de MeOH/CO>2 com uma taxa de vazão de 85 mL/min para prover (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[2-(difluorometil)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)<>amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo A69) (33,1 mg; 47% de ren- dimento) como um sólido. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, 80 ºC) d = 8,43 (s; 1H); 8,10 (d; J = 1,0 Hz; 1H); 7,57 - 7,23 (m; 3H); 5,14 - 5,02 (m; 1H); 4,97 (br, s,; 1H); 3,90 - 3,75 (m; 2H); 3,73 - 3,63 (m; 2H); 3,55 (d; J= 13,1 Hz; 1H); 2,89 - 2,86 (s; 3H); 2,78 - 2,66 (m; 1H); 2,18 - 2,08 (m; 1H); 1,68 (d; J = 6,8 Hz; 6H); 1,63-1,59 (m; 1H); m/z (APCI) para (C21H24CIF3N6O3S), 533,0 (M+H)*. Exemplo A70 (Esquema A-7): Preparação de (3R,4R)-4-((5-etil-4-[4- fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2-il) amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema A-7: NH; o tnt6o me ot=o Me “ N o TA RR Exemplo ATO
[001179] Uma solução de 6-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-4-fluoro-2- metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (A-8) (preparado como no Exemplo A1; 80,0 mg; 0,240 mmol) em 2-metil-2-butanol (6 mL) foi tratada com Cs2CO;3 (157 mg; 0,481 mmol) e (S3RA4R)-4-amino-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int-69) (60,7 mg; 0,312 mmol) e asper- gida com N>2. Cloro-2-(dimetilaminometil)-ferrocen-1-il-(dinorbornilfos- fina)paládio (SK-CC02-A) (14,6 mg; 0,024 mmol) foi adicionado e a mistura novamente aspergida com N>. A mistura de reação foi agitada em 120ºC por 16 h. A mistura bruta foi combinada com uma segunda rodada de reação de uma forma análoga em uma escala de 30 mg e concentrada. O resíduo foi dividido entre água (30 mL) e EtOAc (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL). As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO;,, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado em dois está- gios, primeiro por TLC preparativa (SiO2, 10:1 DOCM/MeOH, Rr=0.5) e então por HPLC preparativa com uma coluna Xbridge (150x30mm, 10 um de tamanho de partícula, temperatura da coluna 25ºC), o qual foi eluído com 15-55% de MeCN/H2O (+0,05% de NH.OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover (3R,4R)-4-((5-etil-4-[4-fluoro-2- metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il;<>amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo A70) (25,4 mg; 22% de ren- dimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,27 (s; 1H); 7,60 (s; 1H); 7,12 (br d; J = 11,5 Hz; 1H); 6,99 (br d; J=7,5 Hz; 1H); 5,24 (d; J = 4,3 Hz; 1H); 4,84 - 4,75 (m; 1H); 3,81-3,74 (m; 1H); 3,65 - 3,55 (m; 2H); 3,49 - 3,44 (m; 1H); 2,89 (s; 3H); 2,87 - 2,81 (m; 1H); 2,71 - 2,64 (m; 1H); 2,61 (s; 3H); 2,59 - 2,54 (m; 2H); 2,12 - 2,04 (m; 1H); 1,57 (d; J = 6,8 Hz; 6H); 1,54 - 1,45 (m; J = 10,0 Hz; 1H); 1,04 (t; J = 7,5 Hz; 3H); m/z (ESI+) para (C23H3:FN5O3S), 491,1 (M+H)*.
[001180] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[2- (difluorometil)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2- ilkamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo A70) (Esquema A-6) e (SR,4R)-4-((5-etil-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimi- dazol-6-il]pirimidin-2-il<amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exem- plo A65) (Esquema A-7). Os exemplos que seguem foram sintetizados com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo 7H RMN (700 MHz; DMSO-de) NES Cl x e 5 8,73 — 8,18 (m; 2H); 7,83 — 2 HNON 6,97 (m; 2H); 5,75 (ddd; J = o N 13,2; 7,7; 54 Hz; 1H); 5,19 — N / ATI N A À nº 525,1 | 5,08 (m; 2H); 5,07 — 4,89 (m; so o (ar, | IMtHº | 29; 3,79 (s; 1H); 3,67 - 3,50 , “/(ESN) | (m; 5H); 2,94 — 2,87 (m; 5H); 4R)-4-((5-cloro-4-[2-etil-4-fluoro- ; o 2,86 — 2,79 (m; 1H); 2,64 (t; J 1-(oxetan-3-il)-1H-benzimidazol- A = 10,3 Hz; 1H); 1,57 — 1,44 6-ilJpirimidin-2-il>amino)-1- MNA: (m; 1H); 1,380 (t: J = 7,5 Hz; (metanossulfonil)piperidin-3-ol 3H) 7H RMN (600 MHz; DMSO-ds) Nao 8 7,96 (s; 1H) 7,30 - 7,57 (m; INN ) F 1H) 6,99 - 7,11 (m; 1H) 6,89 - o 6,98 (m; 1H) 4,74 (d; J = 4,59
N 4 Hz; 1H) 3,30 - 3,38 (m; 1H AT2 N NÃo 495,1 ) Om 1H) o=$=0 <Í e 3,15 (d; J = 10,64 Hz; 2H) 7 [IM+H]* Me (SRAR ES) 3,04 (d; J = 12,10 Hz; 2H) )-4-(15-cloro-4-(1-ciclopropil-4- 2,44 (s; 3H) 2,41 (d; J = 2,38 fluoro-2-metil-1H-benzimidazol-6- Hz; 1H) 2,21 (s; 1H) 2,18 (s; i)pirimidin-2-ilJamino)-1- 3H) 1,01 - 1,45 (m; 1H) 0,72 - (metanossulfonil)piperidin-3-ol 0,82 (m; 3H) 0,56 - 0,64 (m; 2H)
Número ut leneeno — eelm plo 7H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 3 8,39 (s; 1H); 7,93 (d, J = 1,3 neve! Hz; 1H); 7,40 (dd; J = 11,8; mo ! F 1,3 Hz; 1H); 7,16 (d, J = 7,6 O N Hz; 1H); 4,98 (d; J = 4,6 Hz; nº me Á 1H); 4,84 (ddd; J = 8,4; 7,0; o=$=o BR ve 4,7 Hz; 1H); 3,90 (dd; J = Me 8 10,5; 8,5 Hz; 1H); 3,82 (ddd; J aTô : "” O 212,3; 6,1; 4,3 Hz, 1H); 3,73 * primeiro [M+H]" mo Sc O Gosmonâmero (APCN) (dd; J = 10,5; 4,8 Hz; 1H); 3,70 — 3,64 (m; 1H); 3,59 — (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-1- 3,48 (m; 1H); 3,22 (s; 3H); (1I-metoxipropan-2-il)-2-metil-1H- 2,92 (dd; J = 10,4; 2,0 Hz; benzimidazol-6-il]pirimidin-2- 1H); 2,89 (s; 3H); 2,77 — 2,68 ilkamino)-1- (m; 1H); 2,62 (s; 3H); 2,18 — (metanossulfonil)piperidin-3-ol 2,08 (m; 1H); 1,68 — 1,50 (m; 5H); [alo? = +421º (c=01; MeOH) a 7H RMN (400 MHz; DMSO-d6) XxX | r 3 8,39 (s; 1H); 7,93 (d, J= 14 HN' ON Hz; 1H); 7,39 (dd; J = 11,8; o N 1,3 Hz; 1H); 7,16 (d JU = 7,7 No Mer MÁ.
Hz; 1H); 4,97 (s; 1H); 4,91 — Ss Õ 4,73 (m; 1H); 3,89 (dd; J = ATA Me 527,5 | 10,5; 8,5 Hz; 1H); 3,82 (ddd; J *segundo [M+H]* | = 9,3; 7,9; 4,5 Hz; 1H); 3,72 Cmegômerode (APCI) | (dd; J = 10,5; 4,8 Hz; 1H); 3,70 — 3,63 (m; 1H); 3,58 — (SR,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-1- 3,52 (m; 1H); 3,22 (s; 3H); (1I-metoxipropan-2-il)-2-metil-1H- 2,94 — 2,89 (m; 1H); 2,89 (s; benzimidazol-6-il]pirimidin-2- 3H); 2,77 — 2,68 (m; 1H); 2,62 ihamino)-1- (s; 3H); 216 — 2,08 (m; 1H); (metanossulfonil)piperidin-3-ol 1,60 (d; J=7,1 Hz; 5H)
Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) x | e! : 3 8,40 (s; 1H); 8,00 (d; J =
S HNOSN 0,98 Hz; 1H); 7,38 - 7,51 (m; O “o 1H); 7,12 - 7,23 (m; 1H); 4,96 A75 ox mo so71 | 2: 47 Ss 2H); 375 : Se Me | ige | 389 (ms 1H); 3,67 (s; 2H) (SR,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2- | (ape | 3247 7 358 (m; 1H); 3,37 (s; (metoximetil)-1-(propan-2-il)-1H- 3H); 2,89 - 2,94 (m; 1H); 2,88 benzimidazol-6-ilpirimidin-2- & 3H); 265 - 277 (m; 1H); ipamino)-1- 2,07 - 2,17 (m; 1H); 1,63 (d; J (metanossulfonil)piperidin-3-ol = 6,97 Hz; 6H); 1,57 — 1,48 (m; 1H), 7H RMN (400 MHz; CD;OD) 5 x e 8,40 (s; 1H); 8,28 (d; J = 4,2 2 HNON Hz; 1H); 7,99 (dt; J = 8,5; 1,4 O el Hz; 1H); 7,65 (d; J = 8,6 Hz; AT6 N men, 463,4 | 1H); 3,95 3,66 (m; 4H); 2,98 Ds Me [M+H]* | (td; J= 11,8; 2,8 Hz; 1H); 2,91 (3R4R)-4-((5-fluoro-4-l2-meti-1- | (ES) | (5; 3H); 2,78 (dd; J = 11,591 (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- Hz; 1H); 2,67 (s; 3H); 2,36 — ipirimidin-2-ilamino)-1- 2,24 (m; 1H); 1,80 — 1,64 (m; (metanossulfonil)piperidin-3-ol 7H); um próton ocultado pelo pico do solvente x e 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 2 HNON 3 8,47 - 8,34 (m; 3H); 7,91 - Mao “o. 7,83 (m; 1H); 7,82 - 7,75 (m; ATT N A 463,3 | 1H); 7,18 (br di J = 7,7 Hz so Nº Me [M+H]* | 1H); 5,22 (d; J = 44 Hz; 1H); (3R,4R)-4-([4-(1-terc-butil-1H- (ES) | 3,82 - 3,46 (m; 4H); 2,95 - benzimidazol!-6-il)-5- 2,80 (m; 4H); 2,69 - 2,65 (m; fluoropirimidin-2-iljamino)-1- 1H); 2,18 - 2,02 (m; 1H); 1,75 (metanossulfonil)piperidin-3-ol (s; 9H); 1,63 - 1,44 (m; 1H)
Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) NR F 5 8,57 — 8,26 (m; 2H); 7,82 (d; un Nê J=84 Hz; 1H); 7,62 (dd J = O v 8,5 Hz; 1H); 7,16 (d; J = 7,7 ó : : ce : ns N Me ve 476,8 ta a at o 37 AÇÃO Nº Me IMHI | o a 259 (d Me — 3,59 (m; 2H); 3,52 (d J = (SR,4R)-4-([4-(1-terc-butil-2-metil- (ES!) 12,0 Hz; 1H); 2,92 (s; 3H); 1H-benzimidazol-6-i1)-5- 2,90 — 2,81 (m; 1H); 2,78 (s; fluoropirimidin-2-ilJamino)-1- 3H); 2,71 — 2,60 (m; 1H); 2,19 (metanossulfonil)piperidin-3-ol — 2,05 (m; 1H); 1,84 (s; 9H); 1,55 (q; J= 11,5 Hz; 1H) 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) Nº F õ 8,38 (d; J = 4,0 Hz; 1H); ASA 8,08 (s; 1H); 7,64 (q; J = 1,2 HO.
À Hz; 1H); 7,16 (d; J = 7,6 Hz; mo TO des [SST o=8=0 Me IM+HJF | pt J = 68 Hz; 1H) Me E (ES) 3,83 — 3,71 (m; 1H); 3,70 — (3R,4R)-4-((4-[2,4-dimetil-1- 3,56 (m; 2H); 3,55 — 3,46 (m; (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- 1H); 2,96 — 2,82 (m; 4H); 2,71 iI)-5-fluoropirimidin-2-ilyamino)-1- — 2,64 (m; 1H); 2,60 (s; 3H); (metanossulfonil)piperidin-3-ol 2,54 (s; 3H); 2,09 (d; J = 13,7 Hz; 1H); 1,64 — 1,48 (m; 7H) F 7H RMN (500 MHz; DMSO-ds) x F õ 8,42 (d; J = 4,0 Hz; 1H); tuo HNOON 8,22 (s; 1H); 7,67 (d; J = 13,1 OD í N Hz; 1H); 7,20 (br d; J=7,8 Hz; ABO o ve õ 432,1 | 1H); 4,95 (d; J = 5,3 Hz; 1H); 9 [IM+H]* | 4,45 (t; J = 5,0 Hz; 2H); 4,22 1,5-anidro-2,3-didesóxi-3-([5- (ES) (t J=5,0 Hz; 2H); 3,87 - 3,75 fluoro-4-(7-fluoro-1,1-dimetil-3,4- (m; 3H); 3,56 - 3,45 (m; 1H); di-hidro-1H-[1,4]oxazino[4,3- 3,06 (t; J = 10,4 Hz; 1H); 2,00 blindazol-9-il)pirimidin-2- (br d; J = 9,6 Hz; 1H); 1,70 (s; illamino)-D-treo-pentitol 6H); 1,55 - 1,42 (m; 1H)
Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo Me NE Me 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) E 5 8,41 (s; 1H); 7,50 (s; 1H); O N 7,10 - 6,95 (m; 2H); 5,23 (d; J N mel, 504,9 = as Hz; 1H); 4 - o (m; o=$=o te MH 1H); 3,77 (br s; 1H); 3,67 - Me 3,54 (m; 2H); 3,50 - 3,39 (m; (3R,4R)-4-((4-[4-fluoro-2-metil-1- | (ES!) 2H); 2,99 - 2,81 (m; 5H): 2,71 (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- - 2,60 (m; 4H); 2,14 - 2,08 (m; i]-5-(propan-2-il)pirimidin-2- 1H); 1,56 (d; J = 6,8 Hz; 6H); iamino)-1- 1,45 - 1,25 (m; 6H) (metanossulfonil)piperidin-3-ol Me 7H RMN (400 MHz; DMSO-ds) Ns o 5 8,30 (s; 1H); 8,25 (s; 1H); ROS 7,70 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 6,80 HOR HÁ (d; J = 7,5 Hz; 1H); 5,24 (d; J O me, 493,1 = 4,5 Hz; 1H); 4,88 — 4,73 (m; o=g=o te Mo [M+H]* | 1H); 3,83 (s; 3H); 3,74 (m; Me (ESI) | 2H);3,69- 3,57 (m; 2H); 2,96 (SR,4R)-4-((4-[4-fluoro-2-metil-1- — 2,83 (m; 4H); 2,73 — 2,65 (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- (m; 1H); 2,61 (s; 3H); 2,12 (d; il)-S5-metoxipirimidin-2-il;>amino)-1- J=13,2 Hz; 1H); 1,66 — 1,46 (metanossulfonil)piperidin-3-ol (m; 7H) N Me 1H RMN (400 MHz; CD3;OD) à mo F 8,22 (s; 1H); 7,70 (d; J = 1,3 O N Hz; 1H); 7,24 (dd; J = 11,4; N men, 477,1 1,2 Hz; 1H); 3,93 — 3,78 (m; Ds Me [M+H]* | 2H); 3,75 — 3,62 (m; 2H); 2,87 (3R4R)-4-((4-4-fluoro-2-metil-1- | ES) | (s; 45); 2,77 — 2,64 (m; 4H); (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- 2,25 (m; 4H); 1,72 — 1,60 (m; il-5-metilpirimidin-2-ilkamino)-1- 7H); um próton ocultado pelo (metanossulfonil)piperidin-3-ol pico do solvente
Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo 7H RMN (600 MHz; DMSO-ds) nº fei| 5 8,47 (s; 1H); 8,25 (bs; 1H); un | 8,15 (d;, J = 8,6 Hz; 1H); 7,72 Ho, Ã — 7,68 (m; 1H); 7,53 (br s; 1H);
N O E 5,29 (hept; J = 6,7 Hz; 1H); NO men asea | 52 mo O ABA o=$=0 Me [M+H]" 5,21 (m; 1H); 3,80 (bs; 1H); Me (ES) 3,65 — 3,57 (m; 2H); 3,52 — (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[1-(propan- 3,46 (m; 1H); 2,91 — 2,84 (m; 2-i1)- 1H-benzotriazol-6- 4H); 2,66 (t; J = 10,3 Hz; 1H); ilpirimidin-2-ilYamino)-1- 2,10 — 2,01 (m; 1H); 1,66 (d; J (metanossulfonil)piperidin-3-ol = 6,7 Hz; 6H); 1,58 — 1,49 (m; 1H) x | e 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) HAN NODE N 5 8,75 (d; J = 2,0 Hz; 1H); O NON 8,42 — 8,37 (m; 2H); 7,23 (d; J / N ve 480,1 = 7,6 Hz; 1H); 4,84 (hept; J =
À oo Me [IM+H]* | 6,8 Hz; 1H); 3,63 (m; 2H); e (SRAR)-4-((5-cloro-4-[2-metil-1- | (ES!) | 2,95 — 2,85 (m; 4H); 2,77 — (propan-2-il)-1H-imidazo(4,5- 2,64 (m; 4H); 2,19 — 2,08 (m; b]piridin-6-il]pirimidin-2-ilkamino)- 1H); 1,80 — 1,74 (m; 3H); 1,61 ind: (m; 7H) 1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol NE 7H RMN (600 MHz; DMSO-ds) | 5 8,42 (s; 1H); 8,03 (d, J= 8,2; ano A 42 (s; 1H); 8,03 (d; J= 8,2; O) Na 1,3 Hz; 1H); 7,77 (s; 1H); 7,42
N 4 (s; 1H); 5,23 (s; 1H); 4,79 (h; J N me 480,1 AB6 do Me = 6,8 Hz; 1H); 3,87 — 3,78 (m; o=5=0 Me [M+H' Me Es) 1H); 3,68 — 3,56 (m; 3H); 2,92 (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[2-metil-3- ES) | 2,82 (m; 4H); 2,71 — 2,63 (propan-2-il)-3H-imidazo[4,5- (m; 4H); 2,10 — 2,01 (m; 1H); b]piridin-5-il]pirimidin-2-ilkamino)- 1,67 (d; J = 6,8 Hz; 6H); 1,53 1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (m; 1H)
Exemplo A87 (Esquema A-8): Preparação de (3R,4R)-4-((5-cloro-4- [4-fluoro-2-(hidroximetil)-1-(propan-2-il)-1 H-benzimidazol|-6-il]piri- midin-2-il)y«amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema A-8 XY foi] ; Y | CI ;
HNON HNTN X Hc! - a ! meo, meo 1,4-dioxano N Me on ooo Me YHP 20% de rendimento o=5=0 Me As Exemplo — AB7
[001181] Uma solução de (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-f[(oxan-2- iNóxilmetil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2-il><amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-0l (A-9) (Preparado como no Exemplo A69, 88 mg; 0,15 mmol) em MeOH (3,0 mL) a 0ºC foi adicionada uma solução de HCI (4,0 N em 1,4-dioxano; 0,55 mL; 2,2 mmol). Depois de 2,5 h, a análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por SFC pre- parativa em uma coluna Princeton Ha-Morfolina (150xX21,1 mm, 5 um de tamanho de partícula, temperatura da coluna a 35ºC), o qual foi elu- ído com 22-50% de MeOH/CO>2 com uma taxa de vazão de 60 mL/min para prover (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-(hidroximetil)-1-(propan-2- il)-1H-benzimidazol|-6-il]Jpirimidin-2-il)amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo A87) (15 mg, 20% de rendi- mento) como um sólido branco. *H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5 8,42 (s; 1H); 7,97 (s; 1H); 7,52 — 7,31 (m; 2H); 5,73 (t; J = 5,5 Hz; 1H); 5,20 (d; J = 5,0 Hz; 1H); 5,02 (hept; J = 7,0 Hz; 1H); 4,77 (d; J = 5,7 Hz; 2H); 3,86 — 3,75 (m; 1H); 3,68 — 3,56 (m; 2H); 3,53 — 3,46 (m; 1H); 2,94 — 2,80 (m; 4H); 2,71 — 2,60 (m; 1H); 2,06 (s; 1H); 1,66 — 1,47 (m; 7H); m/z (ESI+) para (Ca1H26CIFNsO.S), 512,8 (M+H)*.
Exemplo A88 (Esquema A-9): Preparação de (3R,4R)-4-(f(4-[1- (azetidin-3-il)-4-fluoro-2-metil-1H-benzimidazol|-6-il]-5-fluoropiri- midin-2-il)y«amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema A-9: nº o Int-69
N 0=S=0 e Ko As ano e DCM 3 bo ' TT A (2 etapas) Exemplo — ABB
[001182] Uma solução de 3-[6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-4-fluoro- 2-metil-1H-benzimidazol-1-ilJazetidina-1-carboxilato de terc-butila (A- 10) (preparado como no Exemplo A1; 75,0 mg; 0,170 mmol), (3R,4R)- 4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-o0l (Int-69) (501 mg; 0,258 mmol), PA(OAc)2 (7,73 mg; 0,034 mmol), rac-BINAP (21,4 mg; 0,034 mmol) e Cs2CO;3 (168 mg; 0,516 mmol) em THF (1,7 mL) foi agitada sob irradiação por microndas a 80ºC por 30 min. A mistura foi purifica- da através de cromatografia rápida (SiO2, 0-100% EtOAc/heptanos). As frações contendo o produto foram concentradas, tomadas em DCM (5 mL) e tratadas com HCI (4,0 M em 1,4-dioxano; 1,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A solução foi concentra- da e o resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma colu- na Phenomenex Gemini NX C18 (150x21,2 mm, 5 um de tamanho de partícula), o qual foi eluído com 20-100% de MeCN/H20 (+10 mM NH4OAc) com uma taxa de vazão de 40 mL/min para prover (3R,4R)- 4-(f4-[1-(azetidin-3-il)-4-fluoro-2-metil-1 H-benzimidazo|-6-i1]-5- fluoropirimidin-2-il«<amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo
A88) (76 mg, 89% de rendimento) como um sólido. *H RMN (600 MHz, DMSO-ds) à 8,70 (s; 1H); 8,47 — 8,29 (m; 1H); 7,64 (d; J = 12,0 Hz; 1H); 7,15 (d; J = 7,7 Hz; 1H); 5,43 (s; 1H); 4,27 — 3,87 (m; 4H); 3,79 (s; 1H); 3,71 — 3,54 (m; 2H); 3,50 (s; 1H); 3,01 — 2,78 (m; 5H); 2,68 (t; J = 10,3 Hz; 1H); 2,56 (d; J = 1,4 Hz; 3H); 2,12 (s; 1H); 1,62 — 1,43 (m; 1H); m/z (APCI+) para (C21H25F2N703S), 494,2 (M+H)*. Exemplo A89 (Esquema A-10): Preparação de (3R,4R)-4-((5-cloro- 4-[4-fluoro-2-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2- il) amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema A-10: fe] nº & i PACIz(dppf), BaPin2, KOAc As | F " 1.4-dioxano. 90 ºC, uW a")! 4 O OO N Se TENTO am
Õ M Int-o3 DO Ó co An? Cc NH HO. Ã O Int-69
N o=$=0 Me Pdí(OAc),, rac-BINAP NÓ | o o eco, mr F THF, 90 ºC, ju O) NO ) 14% derendimento dd (2 etapas)
A o=8=0 À Me Exemplo ABS9
[001183] Etapa 1: Síntese de 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro- 2-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-benzimidazo! (A-11)
[001184] Uma mistura de 6-bromo-4-fluoro-2-metil-1-(oxetan-3-il)-1H- benzimidazol (Int-03) (63,0 mg; 0,220 mmol), B2Pin2 (84,2 mg; 0,331 mmol), KOAc (65,1 mg; 0,663 mmol) e PdCl2a(dppf) (18,0 mg; 0,022 mmol) em 1,4-dioxano (1,1 mL) foi aspergida com N2 por 10 min e en- tão aquecida em um microndas a 90ºC por 1 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e carregada com PdCIX(PPh3)2 (7,71 mg; 0,011 mmol), Na2CO;3 aquoso (2,0 M; 0,33 mL; 0,659 mmol) e 2,4,5- tricloropirimidina (60,5 mg; 37,8 uL; 0,330 mmol). A mistura foi asper- gida com nitrogênio por 10 min e então aquecida no microndas a 110ºC por 70 min. A mistura foi dividida entre água (2 mL) e EtOAc (2 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x2 mL). As fases orgâni- cas combinadas foram concentradas para prover 6-(2,5-dicloropirimi- din-4-i1)-4-fluoro-2-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-benzimidazol (A-11), que foi tomado sem purificação adicional. m/z (APCI+) para (C1sH1Cl2FN1O), 352,8 (M+H)*.
[001185] Etapa 2: Síntese de (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2- metil-1-(oxetan-3-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il>amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo A89)
[001186] 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-2-metil-1-(oxetan-3-il)- 1H-benzimidazol bruto (A-11) foi dissolvido em THF (1,8 mL). (SR4R)- 4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-o0l (Int-69) (644 mg; 0,331 mmol), PA(OAc)2 (9,9 mg; 0,044 mmol), rac-BINAP (27,5 mg; 0,044 mmol) e Cs2CO;3 (216 mg; 0,663 mmol) foram adicionados e a mistura foi aspergida com N2 por 10 min. A mistura foi agitada em 90ºC por 1,5 h com irradiação por microndas. A mistura foi resfriada até temperatu- ra ambiente, diluída com DMSO e filtrada através de um disco de filtro de 0,2 mícron. O material bruto foi purificado por SFC preparativa com uma coluna Princeton HA-morfolina (150x21,1 mm, 5 um de tamanho da partícula na coluna, temperatura da coluna de 35ºC), o qual foi elu- ído com 15-50% de MeOH/CO> (+10 mM NH3) com uma taxa de vazão de 80 g/min. O material foi repurificado por SFC preparativa com uma Diacel DC pak SFC-B (150x21,1 mm, 5 um de tamanho de partícula, temperatura da coluna de 35ºC), o qual foi eluído com 18-45% de MeOH/CO, com uma taxa de vazão de 80 g/min para prover (3R,4R)- 4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(oxetan-3-il)- 1H-benzimidazol-6-il]piri-
midin-2-il>)amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l /— (Exemplo — A89) (15,9 mg; 14% de rendimento durante duas etapas) como um sólido branco. *H RMN (600 MHz, DMSO-d6, 75 ºC ) 5 8,40 (s; 1H); 8,35 (bs; 1H); 7,49 (d; JU = 11,7 Hz; 1H); 7,20 (d; J = 7,4 Hz; 1H); 5,76 — 5,71 (m; 1H); 5,16 (td; J = 7,6; 2,7 Hz; 2H); 5,09 — 5,04 (m; 2H); 5,01 (b s; 1H); 3,85 — 3,78 (m; 1H); 3,70 — 3,62 (m; 2H); 3,55 — 3,50 (m; 1H); 2,91 — 2,85 (m; 4H); 2,72 — 2,66 (m; 1H); 2,58 (s; 3H); 2,15 — 2,10 (m; 1H); 1,62 — 1,46 (m; 1H); m/z (APCI+) para (C21H2aCIFN65O.S), 510,8 (M+H)*. Exemplo A90 (Esquema A-11): Preparação de (3R,4R)-4-((5-cloro- 4-[4-fluoro-2-(hidroximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-benzimidazol- 6-il]Jpirimidin-2-il<amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema A-11
NH O mnt6o oxb=o Me Ao oo ERR o me o Cio o CF; HP 12% derendimento Ne tenpo ao
[001187] A um frasco foram adicionados 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)- 4-fluoro-2-([(oxan-2-il)óxilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-benzimidazol (A-12) (preparado de acordo com o Exemplo A89; 121 mg; 0,25 mmol), (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int-69) (73,6 mg; 0,38 mmol), PA(OAc)2 (11,3 mg; 0,051 mmol), rac-BINAP (31,4 mg; 0,051 mmol), Cs2C0O; (247 mg; 0,76 mmol) e THF (2.5 mL). A mis- tura foi agitada em 80ºC com irradiação por microndas por 30 min. À análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi concentrada em SiO»> e purificada por cromatografia rápida (ISCO, 12 g SiO>, 0- 100% EtOAc/heptanos). As frações contendo o produto foram concen-
tradas. O resíduo foi tomado em MeOH (5 mL) e tratado com HCI (4,0 N em 1,4-dioxano; 1,0 mL) e a mistura foi agitada em temperatura am- biente por 16 h de um dia para o outro. A análise com LCMS mostrou consumo parcial do material de partida. Uma alíquota adicional de HCI (4,0 N em 1,4-dioxano, 1,0 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 6 h, em cujo tempo a análise com LCMS indicou o consumo do material de partida. A mistura foi concentrada e purificada por SFC preparativa com uma coluna Princeton HA-morfolina (150x21,1 mm, 5 um de tamanho de partícula, temperatura da coluna 35ºC), o qual foi eluído com 14-50% de MeOH/CO> a 80 g/min para prover (3R,4R)-4- (f5-cloro-4-[4-fluoro-2-(hidroximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilYamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo A90) (17 mg, 12% de rendimento) como uma goma. !H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,46 (s; 1H); 7,99 (s; 1H); 7,58 — 7,41 (m; 2H); 5,93 (t; J = 6,0 Hz; 1H); 5,49 (q; J = 9,1 Hz; 2H); 5,21 (d; J= 4,5 Hz; 1H); 4,82 (d; J = 5,8 Hz; 2H); 3,81 (s; 1H); 3,68 — 3,56 (m; 2H); 3,49 (d; J = 12,1 Hz; 1H); 2,94 — 2,77 (m; 4H); 2,72 — 2,61 (m; 1H); 2,02 (s; 1H); 1,60 — 1,44 (m; 1H); m/z (ESI+) para (CroH21:CIFaNO4S), 522,9 (M+H)*. Exemplo A91 (Esquema A-12): Preparação de (3R,4R)-4-((5-cloro- 4-[4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-benzimida- zol-6-il]pirimidin-2-il>)<amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema A-12 Ho, x =$= O! N > ” Ps Exemplo AS1
[001188] Uma mistura de 2-(2-([terc-butil(dimetil)sililJóxilpropan-2-il)-
6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (A- 13) (preparado como no Exemplo A89, 294 mg; 0,590 mmol), (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (Int-69) (149 mg; 0,767 mmol) e DIPEA (0,55 mL; 2,95 mmol) em DMSO (2,8 mL) foi agitada em 90ºC por 18 h.
A solução resultante foi resfriada até tempe- ratura ambiente e dividida entre água (30 mL) e EtOAc (30 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (5x mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3X20 mL), secas sobre Na>2SO:;, filtradas e concentradas.
A espuma amarela resultante foi dissolvida em THF, resfriada até 0ºC, e tratada com TBAF (1,0 M em THF; 1,2 mL; 1,2 mmol). A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2,5 h antes de ser concentrada.
O resíduo foi purificado por SFC preparativa com uma coluna ZymorSpher HADP (150 x 21,2mm, 5 um de tamanho de partícula, temperatura da coluna de 40ºC), o qual foi eluído com 18% de MeOH/CO2 com uma taxa de vazão de 90 mL/min para prover (3R,4R)-4-(f5-cloro-4-[4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il«<amino)-1-(metanossulfonil)piperidin- 3-o0l (Exemplo A91) (137 mg, 43% de rendimento) como um sólido. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, 80 ºC) 5 8,39 (s; 1H); 7,98 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 7,40 (dd; J = 11,8; 1,3 Hz; 1H); 7,17 (d; J = 7,7 Hz; 1H); 5,80 (h; J = 6,8 Hz; 1H); 5,56 (s; 1H); 4,97 (d; J = 4,5 Hz; 1H); 3,87 — 3,78 (m; 1H); 3,71 — 3,63 (m; 2H); 3,57 — 3,51 (m; 1H); 2,93 — 2,85 (m; 4H); 2,75 — 2,67 (m; 1H); 2,16 — 2,09 (m; 1H); 1,70 (s; 6H); 1,63 (d; J = 7,0 Hz; 7H); m/z (APCI+) para (Ca3H30CIFN6O4S), 540,8 (M+H)*.
Exemplo A92 (Esquema A-13): (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[1-(1,1-diflu- oropropan-2-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-1H-benzimidazol|-6-il]piri- midin-2-il)y«amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema A-13
NH O Into osb=o nes! 1 Paldho, NT o Mo SESC 1, Cauos 8 Ne eOHM An, ' Nº Me A meo, lim. od SS Exemplo A92
[001189] A um frasco foram adicionados 2-(f[terc-butil(dimetil) si- lilJóxivmetil)-6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-(1,1-difluoropropan-2-il)-4- fluoro-1H-benzimidazol (A-14) (preparado de acordo com o Exemplo A89, 81 mg; 0,16 mmol), (3R,4R)-4-Amino-1-(metanossulfonil) piperi- din-3-ol (Int-69) (46,7 mg; 0,24 mmol), Pd(OAc)2 (7,2 mg; 0,032 mmol), rac-BINAP (20,0 mg; 0,032 mmol), Cs2CO;3 (157 mg; 0,48 mmol) e THF (1,6 mL). A mistura foi agitada em 80ºC em um microndas por 30 min. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi concen- trada em SiO> e purificada por cromatografia rápida (ISCO, 12 g SiO,>, 0-100% EtOAc/heptanos). As frações contendo o produto foram con- centradas e tomadas em MeOH (5,0 mL). A mistura foi tratada com HCI (4,0 N em 1,4-dioxano; 2,0 mL) e agitada em temperatura ambien- te por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi concentrada até a secagem e então purificada por SFC quiral com uma coluna ChiralPak AS-H (100x4.6 mm, 3 um de tamanho de partí- cula), que foi eluída com 5-60% de MeOH/CO>2 com uma taxa de va- zão de 4,0 mL/min para prover (3R,4R)-4-(f(5-cloro-4-[1-(1,1-difluoro-
propan-2-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-1 H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2-il) amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo A92) (7,4 mg; 8% de rendimento) como a primeira fração de eluição. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s, 80 ºC) 5 8,41 (s; 1H); 8,00 (s; 1H); 7,47 (d, J= 11,6 Hz; 1H); 7,19 (d; J=7,7 Hz; 1H); 6,52 (td; J = 55,3; 3,7 Hz; 1H); 5,65 (t J = 5,7 Hz; 1H); 5,40 — 5,26 (m; 1H); 4,97 (d; J = 4,6 Hz; 1H); 4,83 (d; J = 5,6 Hz; 2H); 3,87 — 3,76 (m; 1H); 3,72 — 3,62 (m; 2H); 3,59 — 3,51 (m; 1H); 2,95 — 2,84 (m; 4H); 2,75 — 2,66 (m; 1H); 2,17 — 2,09 (m; 1H); 1,75 (d; J = 71 Hz 3H) 1,65 — 1,54 (mM; 1H); m/z (ESI+) para (C21H24aCIF3N6O4S), 522,9 (M+H)*; [a]o2? = -26,5º (c=0,1 M, MeOH). Exemplo A93 (Esquema A-14): Preparação de (3R,4R)-4-[(5-cloro- 4-f4-fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6- il)pirimidin-2-il)amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema A-14: Br. F Br. F Br F o: emma e, FerAcoM MO. Noz MeCN, 35*C Me NH LAmyOH 35 ºC Me. NH ads 75% de rendimento & pao * " 74% derendimento Ás e "n A Me rendimento Mo cr cl "O BiPin, Kohe "O FPPhAI OO, NO Pacidooo " Pá HO Me. NA fioxano, 90 *C pe NA Me ne 39% de rendimento ns intao
NH
DIPEA HOLA PS a O mas rendimento o=$=o Me no fe] wo Ho,
DD N PA ost=o ven cos Ne Exemplo A93
[001190] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-
2-il)anilina (A-16)
[001191] Esta transformação foi executada em quatro bateladas pa- ralelas. A uma solução de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (A-15) (100 g; 420,2 mmol) em MeCN (2 L) foi adicionado i-PrNH> (27,5 g; 441,2 mmol) a 20-25 ºC (resfriamento com gelo) para prover uma so- lução de reação amarela. A mistura resultante foi agitada em 35ºC por 60 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi concen- trada até a secagem. O resíduo bruto a partir das quatro reações para- lelas foi combinado e purificado por cromatografia rápida (SiO>2, 0-2% EtOAc/éter de petróleo) para prover 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N- (propan-2-il)anilina (A-16) (350 g, 75% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 7,09 — 7,00 (m; 2H); 6,90 (dd; J = 11,1; 2,0 Hz; 1H); 3,94 — 3,84 (m; 1H); 1,20 (d; J = 6,3 Hz; 6H); m/z (ESI+) para (CoH1oBrFN2O>2), 247,0 (M+H)*; **F RMN (377 MHz, DMSO-ds) 5 -116,9.
[001192] Etapa 2: Síntese de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2- il)benzeno-1,2-diamina (A-17)
[001193] A uma mistura agitada de ACOH (2 L) e tAmyIOH (2 L) foi adicionada 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-2-il)anilina (A-16) (200 g; 721 mmol) a 35ºC. Feº (282 g; 5,05 mol) foi adicionado em porções a 25-35ºC (resfriamento de banho com gelo). A mistura resultante foi agitada em 35ºC por 16 h para prover uma pasta fluida esbranquiçada. A análise com TLC (1:9 EtOAc/éter de petróleo, R: = 0,8, UV254) mos- trou consumo do material de partida. A mistura foi diluída com EtOAc (2 L) e HO (2 L). A mistura foi neutralizada com a adição lenta de Na2CO; sólido. A pasta fluida foi filtrada e a mistura foi separada. À camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x1 L). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com NaHCO; saturado aquoso (2x1 L) e salmoura (2x1 L), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas. O resíduo foi combinado com uma reação paralela de uma forma idêntica com 150 g de 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-2-il)anilina (A-16). À mistura foi purificada por cromatografia rápida (SiO2, 0-25% EtO- Acléter de petróleo) para prover 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2- il)benzeno-1,2-diamina (A-17) (230 g, 74% de rendimento) como um óleo marrom. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 6,55 (dd; J = 10,0; 2,1 Hz; 1H); 6,38 — 6,34 (m; 1H); 4,93 — 4,41 (m; 3H); 3,55 (hept; J = 6,2 Hz; 1H); 1,14 (d; J = 6,3 Hz; 6H); **F RMN (377 MHz, DMSO-d6s) 5 - 132,8; m/z (ESI+) para (CaHioBrFN20O>2), 247,0 (M+H)*.
[001194] Etapa 3: Síntese de (1R)-1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan- 2-i1)-1H-benzimidazol|-2-ilJetan-1-01 (Int-40)
[001195] Uma mistura de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il)benzeno- 1,2-diamina (A-17) (200,0 g; 809,4 mmol) e ácido (2R)-2-hidroxipro- panoico (605,1 g; 6,72 mol) foi aquecida de 25ºC a 85ºC e então agi- tada a 85 ºC por 16 h. A análise com TLC (1:1 EtOAc/éter de petróleo), Rr: = 0.5, UV254) mostrou consumo do material de partida. A mistura de reação foi resfriada até 25ºC e diluída com EtOAc (1 L) e HO (1 L). A mistura foi basificada com NaOH aquoso (50%, -300 mL) até pH —8- 9, mantendo a temperatura interna abaixo de 30ºC através do resfíria- mento com um banho gelado. A mistura foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x1 L). As camadas orgânicas combi- nadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. Ao resíduo foram adicionados MTBE (400 mL) e éter de petróleo (200 mL). Um precipitado foi formado. A pasta fluida resultante foi agitada em 25ºC por 1 h. A pasta fluida foi filtrada e a torta filtro foi lavada com éter de petróleo (2 x 80 mL). A torta filtro foi seca em vácuo para prover (1R)- 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-ilJetan-1-o0l (Int- 40) (150 g, 62% de rendimento) como um sólido amarelo claro. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,80 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,27 (dd; J = 10,1; 1,5 Hz; 1H); 5,74 (d; J = 6,6 Hz; 1H); 5,17 — 5,00 (m; 2H); 1,63 —
1,49 (m; 9H).
[001196] Etapa 4: Síntese de (1R)-1-[4-fluoro-1-(propan-2-il)-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol|-2- ilJetan-1-01 (A-18)
[001197] Uma mistura agitada de (1R)-1-[6-bromo-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-0l (Int-40) (150,0 g; 498,1 mmol), B2Pin2 (164,4 g; 647,5 mmol), PdCl2(dppf) (18,2 g; 24,9 mmol) e KOAc (146,6 g; 1,49 mmol) em 1,4-dioxano (1,2 L) foi aquecida de 25ºC a 90ºC. A mistura de reação foi agitada em 90ºC por 3 h sob N.. A análise com TLC (1:1 EtOAc/éter de petróleo, R; = 0.46, UV254) in- dicou o consumo do material de partida. A mistura de reação foi resfri- ada até 25ºC e temperada com H2O (800 mL). A mistura foi concen- trada em vácuo para remover o 1,4-dioxano. O resíduo foi filtrado e a torta filtro foi lavada com EtOAc (2x100 mL). O filtrado foi extraído com EtOAc (2x800 mL, 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na72SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 1:5 EtOAc/éter de petróleo — 100% EtoOAc) para prover (1R)-1-[4-fluoro-1-(propan-2-il)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-01 (A-18) (160 g, 92% de rendimento) como um sólido amarelo claro. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,73 (s; 1H); 7,35 (d; J = 10,8 Hz; 1H); 5,17 (quin; J=6,4 Hz; 1H); 4,95 (sept; J = 7,0 Hz; 1H); 4,10 (d; J = 7,0 Hz; 1H); 1,70 - 1,63 (m; 9H); 1,36 (s; 12H); m/z (ESI+) para (CisH26BFN20O;3), 348,9 (M+H)*.
[001198] Etapa 5: Síntese de (1R)-1-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)- 4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazo|-2-ilJetan-1-01 (A-19)
[001199] Essa transformação foi realizada em duas bateladas parale- las. Uma mistura agitada de (1R)-1-[4-fluoro-1-(propan-2-il)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-01 (A-18) (80 g, 230 mmol), 2,4,5-tricloropirimidina (54,7 g; 299 mmol),
Pd(PPhs3)1 (26,5 g; 22,9 mmol) e K2CO;3 (63,5 g; 459 mmol) em 1,4- dioxano (600 mL) e H2O (250 mL) foi aspergida com N2. A mistura foi agitada em 90ºC por 3 h sob N>. A análise com LCMS mostrou o con- sumo do material de partida com a formação da massa de produto de- sejada. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com H2O (500 mL). As duas reações paralelas foram combina- das e concentradas para remover o 1,4-dioxano. O resíduo foi filtrado e a torta filtro foi lavada com EtOAc (2x150 mL). A mistura foi separa- da. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 L), seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida (SiO2, 1:5 EtOAc/éter de petróleo > 100% EtOAc). As frações contendo o produto foram concentradas até -400 mL, resul- tando em precipitação. Os sólidos foram coletados por filtração. A torta filtro foi lavada com éter de petróleo (200 mL) e seca em vácuo para prover — (1R)-1-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-2-ilJetan-1-01 (A-19) (70 g, 39% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,68 (s; 1H); 7,98 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,59 (dd; J = 1,3; 11,3 Hz; 1H); 5,19 (quin; J = 7,0 Hz; 1H); 4,96 (sept; J = 6,8 Hz; 1H); 3,11 (d; J = 7,8 Hz; 1H); 1,75 (d; J= 6,5 Hz; 3H); 1,71 (d; J = 7,0 Hz; 6H); m/z (ESI+) para (C16sH1sCIl2FNO), 368,8 (M+H)*.
[001200] Etapa 6: Síntese de (3R,4R)-4-[(5-cloro-4-(4-fluoro-2- [(1R)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il)pirimidin-2- i)>amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo A93)
[001201] Essa transformação foi realizada em duas bateladas parale- las. A uma solução agitada de (1R)-1-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-0l (A-19) (50 g, 135 mmol) e (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int-69) em DMSO (350 mL) foi adicionado DIPEA (85,7 g; 664 mmol). A mistura de reação foi agitada em 60ºC por 56 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produ- to desejada.
As duas reações paralelas foram combinadas e filtradas através de uma almofada de celite.
O filtrado foi despejado em NaHCO; aquoso saturado em agitação (2 L). A mistura foi extraída com DCM (3x2 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na>2SO;,, filtradas e concentradas.
O resíduo foi tomado em EtOAc (2 L). A sílica gel sulfidrila (Accela, 20 g; 0,7-1,4 mmol/g) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 h a 30ºC.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 1:10 EtOAc/éter de petróleo > 100% EtOAc). O produto foi tomado em EtOH (200 mL) e H2O (800 mL) e então concentrado para remover o EtOH.
A solução aquosa foi seca por liofilização.
Os sólidos foram secos a 50ºC por 48 h sob alto vácuo para prover (3R,4R)-4-[(5-cloro-4-f4-fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il)pirimidin-2-il)amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo A93) (95 g, 67% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, 80 ºC, DMSO-ds) 5 8,40 (s; 1H); 7,99 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 7,42 (dd; JU = 11,8; 1,3 Hz; 1H); 7,17 (d; J=7,7 Hz; 1H); 5,50 (d; J = 6,2 Hz; 1H); 5,23 (hept; J = 6,9 Hz; 1H); 5,16 — 5,07 (m; 1H); 4,97 (d; J = 4,6 Hz; 1H); 3,88 — 3,77 (m; 1H); 3,73 — 3,62 (m; 2H); 3,58 — 3,52 (m; 1H); 2,94 — 2,86 (m; 4H); 2,76 — 2,68 (m; 1H); 2,17 — 2,08 (m; 1H); 1,689 — 1,54 (m; 10H); m/z (ESI+) para (CooH28gCIFNsO.S), 526.8 (M+H)*; [alo?? = -11,4 (c=0.1, MeOH) Exemplo A94 (Esquema A-15): Preparação de 1,5-anidro-3-((5- cloro-4-[4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-benzi- midazol-6-il]pirimidin-2-il>)>amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol
Esquema A-15: Br. F Br. F Br. F CC PINH,, Cs;CO; Ae, Feº, NH,CI e, NO mB Me NH gomeonsetoo Me cNHO o soH 85ºC Tendimento ' Br. F Br F Br F A MM, 2 Menos MM, "o M me A THF,0*C me NA cnc 58% me NÁ an2o Int2o B;Pinz, KOAc PaChidppn) 1,48 ioxano 909*C 61% de rendimento ' neo Ao PESADO XX. 5 o : W Pa(PPh,), Na,co, — CN
NA O N me Ázon 1,4-dioxana, H,O, 90 mA no nº Me Me M O
DIPEA " MeCN, 80 ºC t) 66% de rendimento Ros - HO, o Me Exemplo Asa e note
[001202] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan- 2-il)anilina (A-16)
[001203] Esta reação foi realizada em três bateladas paralelas. À uma solução agitada de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (A-15) (166 g, 697 mmol) em THF (1,7 L) foram adicionados i-PrNH>2 (41,2 g, 697 mmol) e Cs2CO; (455 g; 1,40 mol) a 15-30 ºC. Mediante adição, um exoterma foi detectado. A mistura de reação foi agitada em 30ºC por 6 h. A análise com TLC (100% éter de petróleo, UV254, R: = 0,35) mostrou consumo do material de partida. As três bateladas de reação foram combinadas. A mistura combinada foi filtrada e o filtrado foi con- centrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida
(SiO>2, 0-2% EtOAc/éter de petróleo) para prover 5-bromo-3-fluoro-2- nitro-N-(propan-2-il)anilina (A-16) (420 g, 72% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 7,09 — 7,00 (m; 2H); 6,90 (dd; J = 11,1; 2,0 Hz; 1H); 3,94 — 3,84 (m; 1H); 1,20 (d; J = 6,3 Hz; 6H); **ºF RMN (376 MHz, DMSO-ds) 5 -116,9; m/z (ESI+) para (CoH1oBrFN20O>2), 276,1 (M+H)*.
[001204] Etapa 2: Síntese de 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2- il)benzeno-1,2-diamina (A-17)
[001205] Esta reação foi realizada em duas bateladas paralelas. À uma solução agitada de 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-2-il)anilina (A-16) (210 g, 758 mmol) em MeOH (1,8 L) foi adicionado NH.CI (81,1 g; 1,52 mol) em H2O (0,9 L) e pó de Feº (212 g; 3,79 mol) a 15ºC. À mistura resultante foi aquecida até 68ºC (temperatura interna) e agita- da na mesma temperatura por 8 h. A análise com TLC (10% EtO- Acléter de petróleo, UV254, R: = 0,8) mostrou consumo do material de partida. As duas bateladas de reação foram resfriadas até a tempera- tura ambiente e combinadas. As duas misturas de reação foram com- binadas e filtradas. A torta filtro foi lavada com MeOH (3x500 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para remover a maior parte de MeOH. A mistura aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3x1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x800 mL), secas sobre Na2SO;,, filtradas e concentradas para prover 5- bromo-3-fluoro-N'-(propan-2-il)benzeno-1,2-diamina / (A-17) (350 9, 88% de rendimento) como um sólido roxo, que foi tomado sem purifi- cação adicional. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 6,55 (dd; J = 10,0; 2,1 Hz; 1H); 6,38 — 6,34 (m; 1H); 4,93 — 4,41 (m; 3H); 3,55 (hept; J = 6,2 Hz; 1H); 1,14 (d; J = 6,3 Hz; 6H); **ºF RMN (377 MHz, DMSO-d6s) 5 -132,8; m/z (ESI+) para (CaH12BrFN>2), 246,6 (M+H)*.
[001206] Etapa 3: Síntese de (1R)-1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan- 2-i1)-1H-benzimidazol|-2-ilJetan-1-01 (Int-20)
[001207] A um frasco com três gargalos de fundo redondo de 2 L foi adicionado ácido (2R)-2-hidroxipropanoico (951 g; 9,71 mol) a 15ºC e o composto foi aquecido até 85 ºC (temperatura interna). À solução agitada em 85ºC foi adicionada 5-bromo-3-fluoro-N'-(propan-2- il)benzeno-1,2-diamina (A-17) (300 g; 1,21 mol) em porções. A mistura resultante foi agitada em 85ºC (temperatura interna) por 40 h para pro- ver uma solução de reação roxa. A análise com TLC (1:2 EtOAc/éter de petróleo, UV254, R: = 0.8) mostrou consumo do material de partida. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com THF (1,5 L). A mistura foi ajustada até pH -8 com LiOH saturado aquoso em 10-15ºC com resfriamento com banho gelado. A mistura foi extraída com MTBE (3x1.5 L). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (2x800 mL), secas sobre Na2SO;. e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para prover (1R)-1-[6-bromo-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-0l (A-18) (330 g, 90% de rendimento) como um sólido marrom, o qual foi tomado na próxima etapa sem purificação adicional. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,80 (d; J=1,5 Hz; 1H); 7,27 (dd; J = 10,1; 1,5 Hz; 1H); 5,74 (d; J = 6,6 Hz; 1H); 5,17 — 5,00 (m; 2H); 1,63 — 1,49 (m; 9H); *º*F RMN (376 MHz, DMSO-d6) -126,3; m/z (ESI+) para (Ci2H14BrFN2O), 302,6 (M+H)*.
[001208] Etapa 4: Síntese de 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-ona (A-20)
[001209] A uma solução agitada de composto (1R)-1-[6-bromo-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-o0l (Int-20) (365 g; 1,21 mol) em CHCl3 (3 L) foi adicionado MnO,» ativado (738 g; 8,48 mol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 58ºC (temperatura interna) e agitada na mesma temperatura por 16 h. A análise com TLC (1:2 EtOAc/éter de petróleo, UV254, R: = 0.3) mos- trou consumo do material de partida. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Ce-
lite. A torta filtro foi lavada com EtOAc (3x500 mL) e o filtrado foi con- centrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO>2, 0-30% EtOAc/éter de petróleo) para prover 1-[6-bromo-4-fluoro- 1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-ona (A-20) (362 g, 99% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,54 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,12 (dd; J = 9,5; 1,5 Hz; 1H); 5,82 (hept; J = 7,0 Hz; 1H); 2,79 (s; 3H); 1,56 (d; J = 7,0 Hz; 6H); **F RMN (377 MHz, DMSO-d6) 5 -124,1; m/z (ESI+) para (C1i2H12BrFN2O), 300,6 (M+H)”.
[001210] Etapa 5: Síntese de 2-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-2-il]propan-2-ol (A-21)
[001211] Esta reação foi realizada em duas bateladas paralelas. Uma solução de 1-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol- 2-ilJetan-1-ona (A-20) (165 g; 552 mmol) em THF (1,7 L) foi desgasei- ficada e purificada com N, três vezes. A solução agitada foi resfriada até 0-5 ºC (temperatura interna) com resfriamento com banho de gelo- salmoura e uma solução de MeMgBr (3,0 M em Et2O, 221 mL) foi adi- cionada em gotas. Durante a adição, a solução roxa se tornou uma pasta fluida cinza. A mistura resultante foi agitada em 0-5 ºC com res- friamento com banho de gelo-salmoura por 3 h. A análise com TLC (20% EtOAc/éter de petróleo, UV254, R: = 0,8) mostrou consumo do material de partida. A mistura de reação foi lentamente temperada com NH.4CI saturado aquoso (400 mL) a 0-5ºC com resfriamento com ba- nho de gelo-salmoura e então agitada em temperatura ambiente por 1 h. As duas bateladas de reação foram combinadas e diluídas com EtOAc (1 L). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:;, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi puri- ficado por cromatografia rápida (SiO2, 0-50% EtOAc/éter de petróleo) para prover 2-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2- illpropan-2-ol (A-21) (316 g, 91% de rendimento) como um sólido ama-
relo. . *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,49 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,08 (dd; J = 9,7; 1,5 Hz; 1H); 5,45 (hept; J = 7,0 Hz; 1H); 2,87 (s; 1H); 1,77 (s; 6H); 1,63 (d; J = 7,0 Hz; 6H); **F RMN (377 MHz, DMSO-d6s) 5 -126,3; m/z (ESI+) para (C13H16BrFN2O), 314,7 (M+H)*.
[001212] Etapa 6: Síntese de 2-[4-fluoro-1-(propan-2-il)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]propan-2-ol (A-22)
[001213] Um frasco com três gargalos de fundo redondo de 3 L foi carregado com 2-[6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2- illpropan-2-ol (A-21) (300 g, 952 mmol), B2Pin2 (290 g; 1,14 mol), Pd(dppf)Cl2 (34,8 g; 47,6 mmol), KOAc (280 g; 2,86 mol) e 1,4-dioxano (2 L). A mistura de reação foi desgaseificada e purificada com N,. três vezes. A mistura de reação foi aquecida até 90ºC (temperatura inter- na) e agitada nesta temperatura por 3 h para prover uma pasta fluida laranja. A análise com TLC (1:2 EtOAc/éter de petróleo, UV254, R; = 0,4) mostrou consumo do material de partida. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi diluído com EtOAc (2 L) e lavado com salmoura (2x1 L). A camada orgânica foi seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO>2, 10-50% EtOAc/éter de petró- leo) para prover 2-[4-fluoro-1-(propan-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]propan-2-ol (A-22) (210 9, 61% de rendimento) como um sólido amarelo claro. *'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,77 (s; 1H); 7,34 (d; J= 10,8 Hz; 1H); 5,41 (hept; J = 6,9 Hz; 1H); 3,10 (s; 1H); 1,79 (s; 6H); 1,69 (d; J = 7,0 Hz; 6H); 1,36 (s; 12H); *F RMN (377 MHz; DMSO-ds) 5 -129,5; m/z (ESI+) para (C13H16FN20O); 362,9 (M+H)*.
[001214] Etapa 7: Síntese de 2-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|l-2-il]propan-2-ol (A-23)
[001215] Esta reação foi realizada em duas bateladas paralelas. À uma mistura de composto 2-[4-fluoro-1-(propan-2-il)-6-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]propan-2-0l (A-22) (100 g, 276 mmol) e Na2CO; (87,8 g; 828 mmol) em 1,4-dioxano (1 L) e H2O (300 mL) foi adicionada 2,4,5-tricloropirimidina (67,2 g; 359 mmol). A mistura foi desgaseificada e purificada com N, três vezes.
Pd(PPhs3)a (31,9 g; 27,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgasei- ficada e purificada com N, três vezes.
A mistura de reação foi colocada em um banho com óleo preaquecido em 100ºC e agitada a 90ºC (tem- peratura interna) para 24 h.
LCMS mostrou consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada.
A reação foi resfriada até a temperatura ambiente.
As duas misturas de reação fo- ram combinadas.
A mistura combinada foi filtrada e concentrada sob vácuo para remover o 1,4-dioxano.
O resíduo foi diluído com EtOAc (1 L) e a camada orgânica foi coletada.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:, filtradas, concentradas.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 0-50% EtOAc em 1:5 éter de petró- leo/DCM). As frações contendo o produto foram concentradas sob vá- cuo até -200 mL com precipitação concomitante de um sólido branco.
A suspensão foi filtrada e a torta filtro foi lavada com éter de petróleo (2x300 mL). A torta filtro foi coletada e seca sob vácuo para prover 2-[6- (2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-
il]propan-2-ol (A-23) (112 g). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi re- purificado por cromatografia rápida (SiO2, 0-50% EtOAc em 1:5 éter de petróleo/DCM). As frações contendo o produto foram concentradas sob vácuo até -50 mL com precipitação de produto adicional.
A suspensão foi filtrada e a torta filtro foi lavada com éter de petróleo (2x100 mL). À torta filtro foi coletada e seca sob vácuo para prover uma batelada adici- onal de 2-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzi- midazol-2-il]propan-2-ol (A-23) (41 g). As bateladas do produto foram combinadas para prover 2-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-1-(pro- pan-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]Jpropan-2-ol (A-23) (153 g, 71% de ren- dimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,01 (s; 1H); 8,06 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 7,41 (dd; J = 11,5; 1,3 Hz; 1H); 5,85 — 5,72 (m; 2H); 1,67 (s; 6H); 1,61 (d; J = 7,0 Hz; 6H); **F RMN (377 MHz; CDCI3) 5 -128,2; m/z (ESI+) para (C17H17CI2FN4O); 383,0 (M+H)*.
[001216] Etapa 8: Síntese de 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro-2- (2-hidroxipropan-2-il)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimi- din-2-il<)amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo A94)
[001217] Um frasco com três gargalos de fundo redondo de 2L foi carregado com 2-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-2-il]propan-2-ol (A-23) (112 g, 292 mmol), cloridrato de 3-amino-1,5-anidro-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (51,6 g; 336 mmol) e MeCN (1,1 L). DIPEA (132 g; 1,02 mol; 178 mL) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 80ºC (temperatura interna) e agitada na mesma temperatura por 40 h para prover uma solução marrom. A análise com LCMS mostrou material de partida restante. Cloridrato de 3-amino-1,5-anidro-2,3-didesóxi-D-treo- pentitol adicional (6,73 g; 43,8 mmol) foi adicionado a 80ºC (tempera- tura interna) e a reação foi agitada em 80 ºC (temperatura interna) por h adicionais. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi tomado em 1:1 EtO- Ac/H2O (1.5 L). Alguns sólidos foram precipitados. EtOH (100 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2x300 mL), secas sobre Na2SOs,, e filtradas. Ao filtrado foi adicionada sílica gel sulfidrila (Accela, 8 g, 0,7-1,4 mmol/g). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 he então filtrada através de uma almofada de Celite. O tratamento com sílica gel sulfidrila foi repetido de modo idêntico e o filtrado foi concentrado até a secagem.
O resíduo bruto foi tornado pastoso em MEeCN (500 mL) em temperatura ambiente por 16 h.
A suspensão foi filtrada e a torta filtro foi lavada com MeCN (2x100 mL). A torta filtro foi tornada pastosa novamente com MeCN (300 mL) em temperatura am- biente por 6 h.
A mistura foi filtrada e a torta filtro foi lavada com MeCN (2x100 mL). A torta filtro foi coletada e seca sob vácuo e então seca em um forno de secagem (45ºC por 20 h, 50ºC por 64 h) para prover 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(propan-2- il)-1H-benzimidazol-6-il]Jpirimidin-2-il;<amino)-2,3-didesóxi-D-treo- pentitol (Exemplo A94) (90 g, 66% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, 80 ºC, DMSO-ds) 5 8,38 (s; 1H); 8,00 (s; 1H); 7,43 (d; J = 11,8 Hz; 1H); 7,13 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 5,80 (hept; J = 7,0 Hz; 1H); 5,56 (s; 1H); 4,71 (d; J = 5,3 Hz; 1H); 3,91 — 3,79 (m; 3H); 3,61 — 3,52 (m; 1H); 3,41 — 3,31 (m; 1H); 3,12 — 3,07 (m; 1H); 2,09 — 2,00 (m; 1H); 1,70 (s; 6H); 1,67 — 1,52 (m; 7H); *º*F RMN (377 MHz; CDCI3) 5 -127,2; m/z (ESI+) para (C22H27CIFN5O3); 464,2 (M+H)*; [a]o?? =-12,6 (c=0,2, MeOH). Preparação alternativa de 2-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]propan-2-ol (A-23) para o Es- quema A-16 neo ne e 4º eso Pi aos me ci sos de rendimento men ve ne Prenaímento cr * aA-23 mec
[001218] Etapa 1: Síntese de 1-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|l-2-ilJetan-1-ona (A-19)
[001219] A uma solução de (1S)-1-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-01 / (A-19) (3,86 go; 10,5 mmol) em DMSO (130 mL) foi adicionado Et3N (10.6 g, 105 mmol). O complexo de trióxido de enxofre piridina (10 g; 62,7 mmol) foi adicionado e a mistura agitara em temperatura ambiente. Depois de 4 h, a análise com LCMS mostrou -10% de material de partida residual. O complexo adicional de trióxido de enxofre piridina (4,7 g) foi adicio- nado. Depois de 1 h, a análise com LCMS mostrou o consumo do ma- terial de partida. A mistura foi dividida entre H2O e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com H2O, secas sobre Na2SO:,, filtradas e concen- tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 80 g SiO>2, 10-40% EtAOc/heptano) para prover 1-[6-(2,5-dicloropirimidin-4- il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-ona (A-24) (3.1 g, 80% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,06 (s; 1H); 8,20 (d; JU = 1,3 Hz; 1H); 7,55 (dd; JU = 11,4; 1,3 Hz; 1H); 5,77 (hept; J = 7,1 Hz; 1H); 2,79 (s; 3H); 1,61 (d; J = 7,0 Hz; 6H); m/z (APCI) para (C16H13CIl2FN1O); 366,8 (M+H)*.
[001220] Etapa 2: Síntese de 2-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|l-2-il]propan-2-ol (A-23)
[001221] Uma solução de 1-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-ona (A-24) (3,1 g; 8,7 mmol) em THF (87 mL) foi resfriada até 0ºC sob uma atmosfera de N2. Uma solução de brometo de metilmagnésio (3,0 M em Et2O0; 4,0 mL; 12 mmol) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada por 30 min a 0ºC. A análise com LCMS indicou consumo de material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi temperada com NH.CI saturado aquoso e dividida entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 80 g SiO,, 20- 60% EtOAc/heptano) para prover 2-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]propan-2-ol (A-23) (3,11 g; 93% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 9,01 (s; 1H); 8,06 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 7,41 (dd; J = 11,5; 1,3 Hz; 1H); 5,85 — 5,72 (m; 2H); 1,67 (s; 6H); 1,61 (d; J = 7,0 Hz; 6H); m/z (APCI) para (C17H17CI2FN10); 382,8 (M+H)*. Exemplo B1 (Esquema B): Preparação de 4-[4-fluoro-2-metil-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-i1]-2-f[[(3R,4R)-3-hidróxi-1- (metanossulfonil)piperidin-4-ilJamino)pirimidina-S-carbonitrila Esquema B:
CN
NO | ms CN PInB F Pdit-BusP), NT e K3CO; Mes F N r NA 1,4dioxano, HO, 80 *C N Me Ae E) NA Me 76% de rendimento Me A e ve oxone & Ho [UA HO, À 85% de O Int.69 rendimento ny en oo no Cn
F Ho, ns s Naxco, meos En Fr O hd 7 THF, 65*C N N Me V B2 N o=$=0 Rs " 31% derendimento ve ee Me Me Exemplo B1
[001222] Etapa 1: Síntese de 4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol|-6-i1]-2-(metilsulfanil)pirimidina-S-carbonitrila (B-1)
[001223] A uma mistura de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-car- bonitrila (150 mg; 0,808 mmol), 4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-6-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol (A-1) (257 mg; 0,808 mmol) e K2CO;3 (335 mg; 2,42 mmol) em 1,4-dioxano (15,0 mL) e H2O (2.1 mL) foi adicionado Pd(t-Bu3P)2 (41,3 mg; 0,0808 mmol). A reação foi aspergida com N) e então agitada em 80ºC por 1 h. A análise com LCMS indicou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi combinada com uma segunda rodada de reação no modo idêntico com 85,7 mg de 4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-1H-benzimidazol (A-1). A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com H2O (5 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resí- duo foi purificado por cromatografia rápida (Biotage, SiO>2, 1:1 éter de petróleo/EtOAc) para prover 4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-ben- zimidazol-6-i1]-2-(metilsulfanil)pirimidina-S-carbonitrila (B-1) (280 mg, 76% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,78 (s; 1H); 8,31 - 8,22 (m; 1H); 7,82 - 7,72 (m; 1H); 2,71 (s; 3H); 2,69 (s; 3H); 2,67 - 2,64 (m; 1H); 1,72 (d; J = 6,8 Hz; 6H); m/z (ESI) para (C17H16FN5S); 342,0 (M+H)*.
[001224] Etapa 2: Síntese de 4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol|-6-i1]-2-(metanesulfinil)pirimidina-S-carbonitrila (B-2)
[001225] A uma solução de 4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol|-6-il]-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbonitrila (B-1) (200 mg; 0,586 mmol) em THF (9,0 mL) e H2O (4.5 mL) foi adicionado o0xo- na (540 mg; 0,879 mmol) em 10ºC. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1,5 h. A análise com LCMS mostrou o consu- mo do material de partida com a formação da massa de produto dese- jada. A reação foi combinada com uma rodada de reação paralela no modo idêntico com 80 mg de 4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-
benzimidazol|-6-i1]-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbonitrila (B-1). A so- lução combinada foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com salmou- ra (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4xX10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas para prover 4-[4-fluoro- 2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-i1]-2- (metanesulfinil)pirimidina-5S-carbonitrila (B-2) (250 mg, 85% de rendi- mento) como um sólido esbranquiçado, que foi tomado sem purifica- ção adicional. m/z (ESI) para (C17H1sFN5OS), 358,3 (M+H)*.
[001226] Etapa 3: Síntese de 4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazo|-6-i1]-2-([(3R,4R)-3-hidróxi-1-(metanossulfonil) pi- peridin-4-ilJamino)pirimidina-5-carbonitrila (Exemplo B1)
[001227] A uma mistura de 4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol|-6-i1]-2-(metanesulfinil)pirimidina-S-carbonitrila (B-2) (120 mg; 0,336 mmol) e (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int-69) em THF (15,0 mL) foi adicionado Na2CO; (71,2 mg; 0,672 mmol). A mistura resultante foi agitada em 65ºC por 12 h. A análise com LCMS indicou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com H2O (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO2, 10:1 DCM/MeOH, R: = 0,55). O material foi adicionalmente purificado por HPLC prepara- tiva com uma coluna YMC-Actus Triart C18 (150x30 mm, 5 um de ta- manho de partícula), que foi eluído com 8-48% de MeCN/H2O (+0,225% de ácido fórmico) para prover 4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan- 2-i1)-1H-benzimidazol|-6-i1]-2-([(3R,4R)-3-hidróxi-1- (metanossulfonil)piperidin-4-ilJamino)pirimidina-5S-carbonitrila (Exemplo B1) (50 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN
(400 MHz, DMSO-ds) 5 8,82 - 8,74 (m; 1H); 8,43 - 8,32 (m; 1H); 8,21 - 8,11 (m; 1H); 7,59 - 7,48 (m; 1H); 5,35 - 5,28 (m; 1H); 4,88 - 4,76 (m; 1H);4,05 - 3,90 (m; 1H); 3,70 - 3,59 (m; 2H); 3,56 - 3,47 (m; 1H); 2,91 - 2,81 (m; 4H); 2,71 - 2,59 (m; 4H); 2,10 - 1,95 (m; 1H); 1,65 - 1,51 (m; 7H); m/z (ESI) para (Ca3H27FN6O3S); 488,1 (M+H)*.
[001228] O exemplo na tabela abaixo foi sintetizado de acordo com os métodos usados para a síntese de4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol|-6-i1]-2-([(3R,4R)-3-hidróxi-1- (metanossulfonil)piperidin-4-ilJamino)pirimidina-5S-carbonitrila (Exemplo B1). O exemplo a seguir foi sintetizado com mudanças ou substitui- ções não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que al- guém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo 7H RMN (400 MHz; DMSO- NA Fa des) 5 8,71 - 8,66 (m; 1H); né F 8,51 (s; 1H); 8,20 - 8,09 (m; O 1H); 7,64 (s; 1H); 7,23 -
N NA 7,14 (m; 1H); 5,27 (br s; Nº Me 516,9 . o ost=o e Iene | 150479 (hopt J = 66 Hz; Me 1H); 3,99 - 3,80 (m; 1H); (3R.4R)-4-((4-14-fluoro-1-(propan-2- | ES) | 367 356 (m; 2H); 3,54 - il)-1H-benzimidazo|-6-i1]-5- 3,42 (m; 1H); 2,94 - 2,77 (trifluorometil)pirimidin-2-il;<>amino)- (m; 4H); 2,70 - 2,58 (m; 1-(metanossulfonil )piperidin-3-ol 1H); 2,08 - 1,97 (m; 1H); 1,61 — 1,49 (m; 7H) Exemplo C1 (Esquema C-1): Preparação de (3R,4R)-4-(f4-[5-cloro- 2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]-5-fluoropirimidin-2- ilkamino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol
Esquema C-1: o PdChídppf), BaPin2, KOAc nã fa o 1,4-dioxano, 70 *C - cr , — depois PACI(PPhi)> 2CO, t No, “em H;50 su o c2 É no? c1 ne! | Ao FPINH, 20% derendimento DMSO. 50ºC lepois acetaldeido NasS2O4 EtOH, 80 *C NH?
N F o=$=0 , NO cl V | Me NO cl A Pd(OAc); cr | HO. À rac-BINAP, Cs,CO; OD . 7 THF, 80 *C a
N M A o=8=0 mf Me 38% de rendimento es Me e Me Me Exemplo Cq1
[001229] Etapa 1: Síntese de 2-cloro-4-(2-cloro-5-fluoro-4-nitrofe- nil)-5-fluoropirimidina (C-2)
[001230] A uma solução de 1-bromo-2-cloro-5-fluoro-4-nitrobenzeno (C-1) (0,5 g; 1,97 mmol) em 1,4-dioxano (10.0 mL) foi adicionado KO- Ac (579 mg; 5,9 mmol) e B2Pin2 (749 mg; 2,95 mmol). A mistura foi as- pergida com N, e então PdCl2(dppf) foi adicionado. A mistura foi agita- da em 70ºC com irradiação por microndas por 30 min. A análise com LCMS indicou o consumo do material de partida com a conversão ao éster de boronato. À mistura foram adicionados 2,4-dicloro-5-fluoropiri- midina, Na2CO;3 aquoso (2,0 M; 2,95 mL) e PdCl2(dppf) (80 mg; 0,1 mmol). A mistura foi agitada em 50ºC com irradiação por microndas por 2 h. A análise com LCMS indicou consumo do éster de boronato com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi combi- nada com uma rodada de reação paralela de um modo idêntico com 100 mg de 1-bromo-2-cloro-5-fluoro-4-nitrobenzeno (C-1). A mistura combinada foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi la-
vada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada em SiO>2. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 40 g SiO>, 0-30% EtOAc/heptanos) para prover 2-cloro-4-(2-cloro-5-fluoro- 4-nitrofenil)-5-fluoropirimidina (C-2) (120 mg, 20% de rendimento) co- mo um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 9,19 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 8,53 (d; J = 6,7 Hz; 1H); 8,01 (d; J = 11,0 Hz; 1H); m/z (ESI) para (CioH3Cl2F2N302); 304,7 (M+H)*.
[001231] Etapa 2: Síntese de 5-cloro-6-(2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-11)-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (C-3)
[001232] Uma mistura de 2-cloro-4-(2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenil)-5- fluoropirimidina (C-2) (55 mg; 0,018 mmol) e i-PrNH>2 (0,016 mL; 0,018 mmol) em DMSO (1 mL) foi agitada em 50ºC com irradiação por mi- crondas por 1,5 h. A análise com LCMS indicou o consumo do material de partida. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mis- tura foi diluída com EtOH (0,5 mL) e tratada com acetaldeído (39,6 mg; 0,05 mL; 0,899 mmol) e Na2S2O4 (156 mg; 0,899 mmol). A mistura foi agitada em 80ºC por 16 h de um dia para o outro. A análise com LCMS indicou a formação da massa do produto desejado. A mistura foi concentrada para remover o EtOH. A solução restante em DMSO foi adicionada em gotas ao NaHCO; saturado aquoso. Os sólidos ama- relos resultantes foram coletados por filtração e lavados com H2O. Os sólidos foram tomados em DCM/MeOH e concentrados para prover 5- cloro-6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol (C-3) (28 mg, 46% de rendimento), que foi tomado sem purificação adicional. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) ô 9,05 (s; 1H); 7,97 (s; 1H); 7,79 (s; 1H); 4,79 (spt; J = 6,8 Hz; 1H); 2,62 (s; 3H); 1,55 (d; J = 7,0 Hz; 6H), m/z (ESI) para (CioH3Cl2F2N302); 304,7 (M+H)*.
[001233] Etapa 3: Síntese de (3R,4R)-4-((4-[5-cloro-2-metil-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]-5-fluoropirimidin-2-il>amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo C1)
[001234] A uma solução de 5-cloro-6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2- metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (C-3) (28 mg; 0,083 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil) pipe- ridin-3-ol (Int-69) (24.1 mg; 0,124 mmol) e Cs2CO;3 (81 mg; 0,25 mmol). A mistura foi aspergida com N? e então Pd(OAc)2 (3,71 mg; 0,0165 mmol) e Rac-BINAP (10 mg; 0,0165 mmol) foram adicionados.
A mistura foi aquecida até 80ºC de um dia para o outro.
A análise com LCMS indicou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada.
A mistura foi dividida entre EtOAc e H2O.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:,, filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado por SFC preparativa com uma coluna HA- morfolina (150x21.1 mm, 5 um de tamanho de partícula, 35ºC tempe- ratura da coluna), que foi eluído com 10-50% de MeOH/CO2 com uma taxa de vazão de 80 g/min.
O material foi repurificado por SFC prepa- rativa com uma coluna Nacalai Cosmosil 3-hidroxifenil (150x20 mm, 5 um de tamanho de partícula; 35ºC de temperatura da coluna), que foi eluído com 12-50% de MeOH/CO2 com uma taxa de vazão de 80 gmin para prover (3R,4R)-4-((4-[5-cloro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo C1) (16 mg, 38% de rendi- mento) como um sólido. *H RMN (600 MHz, DMSO-d6, 75 ºC) 5 8,35 - 8,33 (m; 1H); 7,71 (s; 1H); 7,68 (s; 1H); 6,84 (d; J = 7,3 Hz; 1H); 5,13 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 4,78 - 4,72 (m; 1H); 2,86 - 2,81 (m; 4H); 2,69 - 2,63 (m; 1H); 2,57 (s; 3H); 2,14 - 2,09 (m; 1H); 1,59 - 1,43 (m; 7H); four pró- tons ocultados pelo pico de solvente residual; m/z (ESI) para (C21H26CIFN6O3S), 496,9 (M+H)*. Exemplo C2 (Esquema C-2): Preparação de 1,5-anidro-3-((4-[2- (azetidin-3-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-i1]-5- cloropirimidin-2-il;)«amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol
Esquema C-2: NH, HO, Po 1º x) : cin 1 DIPEA ANN F ca N DMSO, 80 *C - Ho z e o 1,2 Siro Xp mo "” x 72% derendimento — Exemplo C2 Me En Boc
[001235] Uma solução de (C-4) (conforme preparada no exemplo C1, 155,0 mg; 0,22 mmol), 3-amino-1,5-anidro-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (49,8 mg; 0,324 mmol) e DIPEA (126 mg; 0,173 mmol; 0,973 mmol) em DMSO (2 mL) foi aquecida até 80ºC por 16 h de um dia para o ou- tro. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi carrega- da diretamente em SiO, e purificada por cromatografia rápida (ISCO, 12 g SiO2, 0-100% EtOAc/heptanos). As frações contendo o produto foram concentradas, tomadas em DCM (5 mL), e tratadas com uma solução de HCI (4.0 N em 1,4-dioxano; 1,0 mL). Depois de 15 min, a análise com LCMS mostrou conversão no produto desejado. A reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por SFC pre- parativa com uma coluna ChiralPak IC (coluna de 21x250 mm, 10 um de tamanho de partícula, 35ºC de temperatura da coluna), que foi eluí- do com 60% de MeOH/CO> (+10 mM NH3) com uma taxa de vazão de 82 mL/min para prover 1,5-anidro-3-(f4-[2-(azetidin-3-il)-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]-5-cloropirimidin-2-il«<amino)-2,3- didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo C2) (72 mg, 72% de rendimento) como um sólido. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds, 80ºC) 5 8,39 (s; 1H); 7,96 (s; 1H); 7,45 (d; J = 11,7 Hz; 1H); 7,13 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 4,78 - 4,58 (m; 2H); 4,39 - 4,29 (m; 1H); 4,15 - 3,99 (m; 2H); 3,92 - 3,77 (m; 5H); 3,66 - 3,52 (m; 2H); 3,39 - 3,31 (m; 1H); 2,09 - 1,97 (m; 1H); 1,64 -
1,53 (m; 7H); m/z (ESI) para (Ca2H26CIFN6O>2); 461,1 (M+H)*. Exemplo D1 (Esquema D-1): Preparação de (3R,4R)-4-[(5-cloro-4- f4-fluoro-2-[(1S)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il) piridin-2-il)amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema D-1: NO e ARO! PinB F Ds | | Ms | : " PdiPPha)a, NazCOz a NA . N Me Á ne H2O, 1,4-dioxano 90 *C nt Te oH "e 71% derendimento o? Me Á me Me oH
DA NH?
HOLA mes o=$=0 Ne Brettphos-Pd-G; Cs,CO, nº Cc! DMF, 1,4-dioxano, 110 ºC uns | F 7% derendimento Ho, Â
O N PA 1 el, o=$=0 Me oh Me —gcemplo Di
[001236] Etapa 1: Síntese de (1S)-1-[6-(2,5-dicloropiridin-4-il)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-01 (D-2):
[001237] A uma solução de (1S)-1-[4-fluoro-1-(propan-2-il)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-01 / (D-1) (preparado como no Exemplo A1, 650 mg; 1,87 mmol) em H2O (2,0 mL) e 1,4-dioxano (7,0 mL) foram adicionados 2,5-dicloro-4- iodopiridina (562 mg; 2,05 mmol), Na2CO;z (396 mg; 3,73 mmol) e Pd(PPhs3)a (216 mg; 0,187 mmol). A mistura de reação foi agitada em 90ºC sob uma atmosfera de N>. A análise com LCMS mostrou o con- sumo do material de partida com a formação da massa de produto de- sejada. A reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purifi-
cado por cromatografia rápida (ISCO, 40 g SiO>, 2:1 éter de petró- leo/EtOAc) para prover (1S)-1-[6-(2,5-dicloropiridin-4-il)-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-0l (D-2) (490 mg, 71% de rendimento) como um sólido amarelo claro. m/z (ESI+) para (C17H16CI2FN30O), 368,0 (M+H)*.
[001238] Etapa 2: Síntese de (3R,4R)-4-[(5-cloro-4-(4-fluoro-2- [(1S)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il)piridin-2- il)amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo D1):
[001239] Uma mistura heterogênea de (1S)-1-[6-(2,5-dicloropiridin-4- il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-ilJetan-1-01 (D-2) (390 mg; 1,06 mmol), (SR,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int-69) (411 mg; 2,12 mmol), Cs2CO; (1,04 g; 3,18 mmol) e Brettphos-Pd-G3 (96 mg; 0,106 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL) e DMF (2,0 mL) foi as- pergida com N> por 3 min e então agitada em 110ºC por 4 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi filtrada e concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 40 g de SiO>2, 0-15% de MeOH/EtOAc) e então repurificado por HPLC preparativa com uma coluna Xtimate C18 (250x80 mm, 10 um de ta- manho de partícula), que foi eluído com 30-50% de MeCN/H2O (+0,05% de NH.OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min. A análise com HPLC encontrou alguma erosão de enantiopureza (93% ee). O material foi repurificado por SFC quiral preparativa com uma coluna Diacel Chiralpak AD-H (250x30 mm, 5 um de tamanho de partícula), que foi eluído com 45% de IPA/CO> (+0,1% de NH3) com uma taxa de vazão de 50 mL/min para prover (3R,4R)-4-[(5-cloro-4-f4-fluoro-2- [(1S)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il)piridin-2- il)>amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo D1) (40,1 mg; 7% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s + D2O) 5 7,99 (br s; 1H); 7,54 (s; 1H); 7,07 (d; J = 10,8 Hz; 1H); 6,62
(s; 1H); 5,13 - 5,02 (m; 2H); 3,70 - 3,66 (m; 1H); 3,65 -3,45 m; 3H); 2,85 - 2,80 (m; 4H); 2,70 - 2,62 (m; 1H); 2,05 2,00 (m; 1H); 1,59 - 1,4 (m; 10H); m/z (ESI+) para (Ca3H29CIFN5sO4S); 525,8 (M+H)*. Exemplo D2 (Esquema D-2): Preparação de 1,5-anidro-3-[(5-cloro- 4-f4-fluoro-2-[(1S)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazo|-6- il)piridin-2-il)amino]-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol Esquema D-2: NH2 Ho ny fe] TT no CI ADI BINAP tBuÔNa o Ao N . N Me oH Me oH Exemplo — D2
[001240] Uma suspensão de (1S)-1-[6-(2,5-dicloropiridin-4-il)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-01 / (D-3) (conforme preparada no exemplo D1, 680 mg; 1,85 mmol), 3-amino-1,5-anidro- 2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (324 mg; 2,77 mmol), BINAP (92 mg; 0,148 mmol), t-BuONa (532 mg; 5,54 mmol) e Pd2(dba)3 (84,6 mg; 0,092 mmol) em PhMe (15,0 mL) foi aspergida com N. por 3 min e então agi- tada em 110ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 40 g de SiO>, 0-20% de MeOH/EtOAc). O material foi repurificado por HPLC preparativa com uma coluna Xtima- te C18 (250x80 mm, 10 um de tamanho de partícula), que foi eluído com 30-50% de MeCN/H2O (+0,05% de NH.OH) com uma taxa de va- zão de 25 mL/min para prover 1,5-anidro-3-[(5-cloro-4-f4-fluoro-2- [(1S)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il)piridin-2- il)>amino]-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo D2) (67 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 8,06 (s; 1H); 7,58 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 7,07 (dd; J = 11,5; 1,3 Hz; 1H); 6,80 (d; J = 7,3 Hz; 1H); 6,65 (s; 1H); 5,74 (d; J = 6,5 Hz; 1H); 5,24 - 5,01 (m; 3H); 3,84 - 3,71 (m; 3H); 3,08 (dd; J = 9,5; 10,8 Hz; 1H); 2,06 - 1,98 (m; 1H); 1,64 - 1,55 (m; 9H); 1,44 - 1,33 (m; 1H); dois hidrogênios ocultados pelo pico de solvente residual; m/z (ESI+) para (Cr2H26CIFN403), 449,1 (M+H)*.
[001241] O exemplo na tabela abaixo foi sintetizado de acordo com os métodos usados para a síntese de1,5-anidro-3-[(5-cloro-4-f4-fluoro- 2-[(1S)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il)piridin-2- il)>amino]-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo D2). O exemplo a se- guir foi sintetizado com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. Estrutura/nome LCMS exemplo 7H RMN (400 MHz; DMSO- ds) 5 8,07 (s; 1H); 7,59 (d; J nO e! = 1,0 Hz; 1H); 7,07 (dd; J = ANOS s 11,4; 1,3 Hz; 1H); 6,83 (br d; as W J=7,5 Hz; 1H); 6,64 (s; 1H); N me ne 626,9 5,74 (d; J = 6,3 Hz; 1H); o=S=0 Me OH ' 5,27 (d; J = 4,5 Hz; 1H); Me [M+H]+ : : (3R,4R)-4-[(5-cloro-4-(4-fluoro- | (ESI) 5,21 — 5,04 (m; 2H); 3,80 — 2-[(1R)-1-hidroxietil]-1- 3,71 (m; 1H); 360 — 3,49 (propan-2-il)-1H-benzimidazol- (m; 2H); 3,49 — 3,39 (m; 1H); 6-inpiridin-2-i))amino]-1- 2,96 — 2,85 (m; 4H); 2,76 - (metanossulfonil)piperidin-3-ol 2,68 (m; 1H); 2,17 - 2,07 (m; 1H); 1,65 - 1,51 (m; 9H); 1,49 - 1,33 (m; 1H)
[001242] Exemplo D4 (Esquema D-3): Preparação de (3R,4R)-4- ((5-cloro-4-[2-metil-3-(propan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il] pi- ridin-2-il<amino)-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol
Esquema D-3: NH; O Int-69
N NO | e o-s=o nº | á o PAASA per wo XT Dão i * — menoo O * ve, i x. Me 21% derendimento o=ã=o Ne Exemplo -D4
[001243] A uma solução de (D-4) (preparado como no Exemplo D1, 78 mg; 0,24 mmol), (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int-69) (41 mg; 0,27 mmol), Pd(OAc)2 (3,4 mg; 0,015 mmol) e Rac- BINAP (9,45 mg; 0,73 mmol) foi adicionada base fosfazeno P2-Et para prover uma solução de reação laranja brilhosa. A mistura foi aspergida com N, e então agitada em 110ºC por 16 h de um dia para o outro. À análise com LCMS indicou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por SFC preparativa com uma co- luna ZymorSPHER HADP (150x21.1 mm, 5 um de tamanho de partícu- la, 35ºC de temperatura de coluna), que foi eluído com 12-50% de MeOH/CO,2 com uma taxa de vazão de 80 g/min. O material foi repuri- ficado por HPLC preparativa com uma coluna Phenomenex Gemini-NX C18 (150xX21 mm, 5 um de tamanho de partícula), que foi eluído com 15-70% de MeCN/H2O (+10 nM NH.OAc) com uma taxa de vazão de 40 mL/min para prover (3R,4R)-4-(f5-cloro-4-[2-metil-3-(propan-2-il)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]piridin-2-il)amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo D4) (20 mg, 21% de rendi- mento) como um sólido. *H RMN (600 MHz, DMSO-d6s) 5 8,08 (s; 1H); 8,00 (d; J = 8,2 Hz; 1H); 7,46 (d; JU = 8,2 Hz; 1H); 6,88 (d, J = 7,4 Hz; 1H); 6,81 (s; 1H); 5,28 — 5,24 (m; 1H); 4,82 (hept; J = 6,7 Hz; 1H); 3,80 — 3,73 (m; 1H); 3,61 — 3,52 (m; 2H); 3,49 — 3,44 (m; 1H); 2,95 — 2,87
(m; 4H); 2,72 (dd; J = 11,4; 8,7 Hz; 1H); 2,63 (s; 3H); 2,15 — 2,10 (m; 1H); 1,67 (dd; J = 6,8; 1,6 Hz; 6H); 1,48 — 1,40 (m; 1H); m/z (APCI+) para (C21H27CINsO3S); 478,9 (M+H)*.
[001244] O exemplo na tabela abaixo foi sintetizado de acordo com os métodos usados para a síntese de(3R,4R)-4-((5-cloro-4-[2-metil-3- (propan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]piridin-2-il)<amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-0l (Exemplo D4). O exemplo a seguir foi sintetizado com mudanças ou substituições não cruciais aos procedi- mentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na téc- nica seria capaz de perceber. Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo 'H RMN (600 MHz; DMSO-ds) 5 8,06 (s; 1H); 7,99 (d; J = 8,3 Hz; 1H); Ny e! 7,45 (d; J = 8,2 Hz; 1H); mos O 6,89 — 6,86 (m; 1H); 6,80 O NA, (s; 1H); 5,06 (br, s; 1H); o men, 402,1 4,81 (hept; J = 6,4 Hz; Me [M+H]+ 1H); 3,84 — 3,74 (m; 3H); 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[2-metil-3- | (APCI) 3,10 — 3,05 (m; 1H); 2,63 (propan-2-il)-3H-imidazo[4,5- (s; 3H); 2,05 — 2,01 (m; blpiridin-S-il]piridin-2-ilkamino)-2,3- 1H); 1,67 (dd; J = 6,8; 2,3 didesóxi-D-treo-pentitol Hz; 6H); 1,44 — 1,36 (m; 1H) dois prótons oculta- dos pelo pico de solvente residual Exemplo D6 (Esquema D-4): Preparação de (3R,4R)-4-([4-(1-terc- butil-4-fluoro-1H-benzimidazol|-6-il)-5-cloropiridin-2-ilJamino) pipe- ridin-3-ol
Esquema D-4: nº | e NO e ADA Hoi ADA "O Me pe — eoencm “O Me no Boc ME ne 99% de rendimento H Nº rs os Exemplo — D6
[001245] A uma solução de (3R,4R)-4-f[4-(1-terc-butil-4-fluoro-1H- benzimidazol-6-il)-S5-cloropiridin-2-ilJamino)-3-hidroxipiperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (D-5) (preparado como no Exemplo D1; 3,4 g; 5,9 mmol) em DCM (20,0 mL) foi adicionada uma solução de HCI (1,0 M em EtOAc, 50 mL). Depois de 18 h, a análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi concentrada até a secagem. O sólido foi toma- do em H2O (50 mL) e lavado com EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi liofiizada para prover sal de ácido clorídrico de (3R,4R)-4-([4-(1- terc-butil-4-fluoro-1H-benzimidazol|-6-il)-5-cloropiridin-2- ilJaminokpiperidin-3-o0l (Exemplo D6) (2,7 g; 99% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, D20) 5 9,35 (s; 1H); 8,12 (d; J = 0,6 Hz; 1H); 8,11 (d; J = 1,2 Hz; 1H); 7,56 (dd; J = 10,3; 1,2 Hz; 1H); 7,22 (s; 1H); 4,02 — 3,92 (m; 2H); 3,63 — 3,48 (m; 2H); 3,17 (td; J = 12,9; 3,3 Hz; 1H); 3,05 (dd; J = 12,7; 9,8 Hz; 1H); 2,42 — 2,34 (m; 1H); 1,98 — 1,79 (m; 10H); m/z (ESI+) para (C2:H25CIFN5O); 418,2 (M+H)*.
[001246] Exemplo E1 (Esquema E-1): Preparação de (3R,4R)-4- [(5-cloro-4-f4-fluoro-2-[(1S)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzi- midazol-6-il)piridin-2-il)amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol
Esquema E-1: ne e NH; e | | E "O DIPEA HN Ne 1 N DMSO, 100 *C no, Õ o=$=0 Me 44% derendimento N E o=$=0 Int-69 Ne PinB. F
AA »
N ve A. Me PACI(PPh3)? NazCO; ne e! HO, 1,4-dioxano ADA 39% de rendimento, 95ºC
HO À DD DD. & N Me H o=$=o ps Me Me Exemplo EM
[001247] Etapa 1: Síntese de (1S)-1-[6-(2,5-dicloropiridin-4-il)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-ilJetan-1-01 (E-1):
[001248] Uma solução de 5-cloro-2-fluoro-4-iodopiridina (200 mg; 0,78 mmol), (3S,4S)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int-69) (181 mg; 0,93 mmol) e DIPEA (301 mg; 0,415 mL; 2,33 mmol) em DMSO (3,9 mL) foi agitada em 100ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi carregada diretamente em SiO, e purificada por cromatografia rápida (ISCO, 12 g SiO2, 0-100% EtO- Aclheptanos) para prover (3S,4S)-4-[(5-cloro-4-iodopiridin-2-il)amino]- 1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (E-1) (147 mg, 44% de rendimento) como uma goma. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,93 (s; 1H); 7,08 (s; 1H); 4,85 — 4,73 (m; 1H); 4,01 — 3,90 (m; 1H); 3,85 — 3,74 (m; 1H); 3,67 — 3,58 (m; 2H); 3,44 (p; J = 6,7 Hz; 1H); 2,83 (s; 3H); 2,77 (dd; J=
12,2; 2,8 Hz; 1H); 2,68 — 2,52 (m; 1H); 2,14 — 2,08 (m; 1H); 1,75 — 1,56 (m; 1H); m/z (ESI+) para (C11H15CIIN3038S); 431,8 (M+H)*.
[001249] Etapa 2: Síntese de (3R,4R)-4-[(5-cloro-4-(4-fluoro-2- [(1S)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il)piridin-2- il)>amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Exemplo E1):
[001250] A uma solução de (3S,4S)-4-[(5-cloro-4-iodopiridin-2-il) amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-0l (E-1) (147 mg; 0,341 mmol) em 1,4-dioxano (4,7 mL) foram adicionados 4-fluoro-2-metil-1-(propan- 2-i1)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol (A- 1) (108 mg; 0,341 mmol), Na2CO3 aquoso (20 M; 0,51 mL), PdCI2(PPh3)2 (12 mg; 0,017 mmol) e H2O (0,4 mL). A mistura foi agita- da em 95ºC por 5 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do ma- terial de partida com a formação da massa de produto desejada. A re- ação foi filtrada através de celite e concentrada. O material foi purifica- do por SFC preparativa com uma coluna DCPak SFC-B (150x21.2 mm, 5 um de tamanho de partícula, temperatura da coluna 35ºC), que foi eluído com 25-35% de MeOH/CO2 com uma taxa de vazão de 62 mL/min para prover (3R,4R)-4-[(5-cloro-4-f4-fluoro-2-[(1S)-1-hidroxietil] -1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il)piridin-2-il)amino]-1-(metanossul- fonil)piperidin-3-0l (Exemplo E1) (66 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (700 MHz, DMSO-d6s) 5 8,06 (s; 1H); 7,54 (s; 1H); 7,03 (d; J = 11,2 Hz; 1H); 6,81 (d; J = 7,3 Hz; 1H); 6,64 (s; 1H); 5,29 (br, s; 1H); 4,83 — 4,76 (m; 1H); 3,78 — 3,71 (m; 1H); 3,60 — 3,50 (m; 2H); 3,48 — 3,41 (m; 1H); 2,95 — 2,87 (m; 4H); 2,74 — 2,68 (m; 1H); 2,60 (s; 3H); 2,14 — 2,09 (m; 1H); 1,56 (d; JU = 6,8 Hz; 6H); 1,46 — 1,39 (m; 1H); m/z (APCI) para (C22H27CIFN5O03S); 495,9 (M+H)*. Exemplo F1 (Esquema F-1): Preparação de (3R,4R)-4-((5-fluoro-4- [4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2- ilamino)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de metila
Esquema F-1: ne! nº o Sae ã mA F
DA E OR templo AJT E Pitta "55 e Benpo Fl
[001251] A uma solução de (3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)piperidin-3-ol (Exemplo A37) (preparado como no Esquema A-1, 50 mg; 0,12 mmol) e TEA (18,9 mg; 0,186 mmol) em DCM (3,0 mL) a 0ºC foi adicionado cloroformiato de metila (11,7 mg; 0,124 mmol) em gotas. A reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A solução foi concentrada. O resíduo foi dividido entre H2O (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na>2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi combinado com uma se- gunda batelada obtida a partir de uma rodada de reação paralela de um modo idêntico com 50 mg de (3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2- metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il<>amino)piperidin- 3-ol (Exemplo A37). A mistura foi purificada por HPLC preparativa com coluna DuraShell (150x25 mm, 5 um de tamanho de partícula), que foi eluído com 22-72% de MeCN/H2O (+0,05% de NH.OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover (3R,4R)-4-((5-fluoro-4- [4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1 H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2-il) ami- no)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de metila (Exemplo F1) (48 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,43 (d; J = 4,0 Hz; 1H); 8,13 (br s; 1H); 7,61 (d; J = 12,2 Hz; 1H); 7,18 (d; J = 7,7 Hz; 1H); 5,11 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 4,87 - 4,75 (m; 1H); 4,08 - 3,75 (m; 3H); 3,60 (s; 3H); 3,51 - 3,45 (m; 1H); 3,01 - 2,67 (m; 2H); 2,63 (s; 3H); 2,10 - 1,92 (m; 1H); 1,59 (d; J = 6,8 Hz; 6H); 1,45 -1,30 (m; 1H); m/z (ESI) para (Co2H26F2N6O;3); 461,4 (M+H)*.
[001252] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de (3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4- fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il;)amino)- 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de metila (Exemplo F1). Os exemplos que seguem foram sintetizados com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber.
Caso necessário, a separação dos enantiômeros foi realizada sob métodos padrão conhe- cidos na técnica, tal como SFC quiral ou HPLC, para render enantiô- meros únicos.
Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo NOS a | mnAnê F HO À 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) O hz 5 8,47 — 8,39 (m; 2H); 8,08 — X = 7,90 (m; 1H); 7,57 — 7,36 (m; Mengo 2H); 5,41 — 5,30 (m; 1H); 5,09 * segundo - 491,1 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 4,19 — 3,77 Sução o IM+HI+ | (m; 7H); 3,59 (s; 3H); 3,51 — (ES!) 3,39 (m; 1H); 3,02 — 2,64 (m; 2H); 2,62 — 2,52 (m; 1H); 2,29 (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-1- — 2,18 (m; 1H); 2,02 — 1,87 (m; (oxolan-3-il)-1H-benzimidazol-6- 1H); 1,43 — 1,29 (m; 1H); [alo?º illpirimidin-2-ilYamino)-3- =-28,8 (c=1,0; MeOH) hidroxipiperidina-1-carboxilato de metila NS o mê F no," 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) O Cx 3 8,45 — 8,40 (m; 2H); 8,05 — Y y 7,91 (m; 1H); 7,56 — 7,37 (m; veçh, GS 2H); 5,39 — 5,31 (m; 1H); 5,16 “emas 491,1 — 5,04 (m; 1H); 4,19 — 3,76 (m; ehição [M+H]+ | 7H); 3,59 (s; 3H); 3,51 — 3,39 (ES!) (m; 1H); 3,00 — 2,64 (m; 2H); 2,62 — 2,52 (m; 1H); 2,29 — o 2,19 (m; 1H); 2,05 — 1,87 (m; Cfoxolan-3-i1)-1H-benzimidazol- 1H); 1,42 — 1,29 (m; 1H); [alo? 6-ilJpirimidin-2-il>amino)-3- = -4,9 (c=1,0; MeOH) hidroxipiperidina-1-carboxilato ' ” de metila
Exemplo F4 (Esquema F-2): Preparação de (3R,4R)-4-((5-fluoro-4- [4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2-il) amino)-1-metilpiperidin-3-ol Esquema F-2: F ne HOLA " - Ho ' O “e e MeOH O " dA H ms Me 58% derendimento Ne Ce Me Exemplo A37 templo — FA
[001253] A uma solução de (3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)piperidin-3-ol (Exemplo A37) (preparado como no Esquema A-1; 50 mg; 0,12 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado paraformaldeído (100 mg; 1,11 mmol) e NaBH3CN (100 mg; 1,59 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A análise com LCMS mostrou con- sumo de material de partida com a formação da massa de produto de- sejada. A solução foi filtrada e o filtrado foi combinado com uma roda- da de reação paralela de um modo idêntico com 50 mg de (3R,4R)-4- (f5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il] piri- midin-2-il>)amino)-1-metilpiperidin-3-0l (Exemplo A37) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com uma coluna Agela Durashell C18 (150x20 mm, 5 um de tamanho de partícula), que foi eluído com 0-38% de MeCN/H2O (0,225% de ácido fórmico) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover sal de ácido fórmico de (3R,4R)-4-(f5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-1-metilpiperidin-3-0l — (Exemplo F4) (60,2 mg; 58% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,42 (d; J = 4,1 Hz; 1H); 8,21 — 8,13 (m; 2H); 7,61 (d; J = 12,2 Hz; 1H); 7,10 (d; J = 6,3 Hz; 1H); 5,22 — 4,57 (m; 2H);
3,65 — 3,52 (m; 2H); 2,99 — 2,88 (m; 1H); 2,81 — 2,72 (m; 1H); 2,63 (s; 3H); 2,24 (s; 3H); 2,08 — 1,85 (m; 3H); 1,64 — 1,42 (m; 7H); m/z (ESI) para (Ca1H26F2N6O); 417,1 (M+H)*.
[001254] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de (3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4- fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)<>amino)- 1-metilpiperidin-3-0l (Exemplo F4). Os exemplos que seguem foram sintetizados com mudanças ou substituições não cruciais aos proce- dimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo e H RMN (400 MHz; À S r CDsOD) 5 8,51 — 8,35 (m; tuo HNOON 3H); 8,15 (s; 1H); 7,52 (d; J OD N = 11,5 Hz; 1H); 4,06 — 3,90
NA N NA (m; 2H); 3,82 (t J = 5,6 Hz; É Nº Me 463,3 [M+H]+ | 2H); 3,45 — 3,34 (m; 1H); A (ES) 3,07 — 2,96 (m; 2H); 2,92 — Sal de ácido fórmico de 2,70 (m; 2H); 2,48 — 2,30 (3R,4R)-4-([4-(1-terc-butil-4- (m; 1H); 1,87 — 1,75 (m; fluoro-1H-benzimidazol-6-il)-5- , 10H); um próton ocultado cloropirimidin-2-ilJamino)-1-(2- : : A pelo pico de solvente resi- hidroxietil)piperidin-3-ol dual NO e H RMN (400 MHz in Né F CDs;OD) 5 8,39 (s; 1H); O N 8,37 — 8,31 (m; 1H); 8,15 N men (s; 1H); 7,53 (d; J = 11,5 PC Me Me Hz; 1H); 3,87 — 3,77 (m; 490,3 [M+H]+ AN. 1H); 3,75 — 3,64 (m; 1H); Me” “Me (ES!) Sal de ácido fórmico de 3,13 — 3,05 (m; 1H); 2,94 — (3R,A4R)-4-([4-(1-tero-butil-4- 2,79 (m; 3H); 2,65 (t J = fluoro-1H-benzimidazol-6-il)-5- 6,7 Hz; 2H); 2,55 (s; 6H); cloropirimidin-2-ilamino)-1-[2- 2,27 — 2,07 (m; 3H); 1,82 (dimetilamino)etil|piperidin-3-ol (s; 9H); 1,68 — 1,54 (m; 1H)
Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo
F X Db 1H RMN (400 MHz; DMSO- mm ONÊ : de) 5 8,41-842 (m; 1H); Ss N 8,17 (s; 1 H); 7,60-7,63 (m; nº Men : a D A Me 1H); 7,06-7,07 (m; 1H); - segundo Me 4,85-4,79 (m; 2H); 3,60 - F7 eosônmemo 417,2 [M+H]+ | 3,50 (br m; 2H); 2,91-2,88 (ES!) (m; 1H); 2,73-2,70 (m; 1H); (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro- 2,63 (s; 3H); 2,19 (s; 3H); A , 2,04 -1,75 (m; 3H); 1,59- 2-(hidroximetil)-1-(propan-2-il)- o Ma 1,62 (m; 6H); 1,51-1,40 (m; 1H-benzimidazol-6-ilJpirimidin- o 1H); [alo? = 15,4 (c=041; 2-ilkamino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol CHE) Exemplo F8 (Esquema F-3): Preparação de (3R,4R)-4-((5-cloro-4- [4-fluoro-2-metil-1-(oxetan-3-il)-1 H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2- ilkamino)-1-(etanossulfonil)piperidin-3-ol Esquema F-3: ne! x Pero mA? F EISO,CI HN nº : HO. À NaHCO;, - O) " OD . EtOhAc, HO, 0*C Na NA N HH Me o i o=$=0 o ve FA $$ 8% derendimento 3 o Me Exemplo FB
[001255] Uma mistura de (3R,4R)-4-(f5-cloro-4-[4-fluoro-2-metil-1- (oxetan-3-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)piperidin-3-ol (F- 1) (preparado como no Esquema A-1, 70 mg; 0,152 mmol) e NaHCO;3 (204 mg; 2,43 mmol) em EtOAc (1,0 mL) e H2O (1,0 mL) foi resfriada até 0ºC. Uma solução de cloreto de etanossulfonila (20,8 mg; 0,162 mmol) em EtOAc (1,0 mL) foi adicionada em gotas por um período de min. A reação foi agitada em 0ºC por 16 h. A análise com LMCS mostrou consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. As camadas de reação foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3xX10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com uma coluna DuraShell (150x25 mm, 5 um de tamanho de partícula), que foi eluído com 28- 48% de MeCN/H2O (+0,05% de NH.OH) com uma taxa de vazão de mL/min para prover (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-metil-1- (oxetan-3-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il;<amino)-1- (etanossulfonil)piperidin-3-o0l (Exemplo F8) (7 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 8,61 (br, s; 1H); 8,36 (s; 1H); 7,70 — 7,55 ( br, m; 1H); 5,81 — 5,72 (m; 1H); 5,80 — 5,25 (m; 2H); 5,22 — 5,17 (m; 2H); 3,96 — 3,90 (m; 1H); 3,88 — 3,82 (m; 1H); 3,73 — 3,66 (m; 2H); 3,11 — 3,03 (m; 2H); 3,02 — 2,95 (m; 1H); 2,83 — 2,77 (m; 1H); 2,63 (s; 3H); 2,26 — 2,17 (m; 1H); 1,68 — 1,58 (m; 1H); 1,389 — 1,27 (m; 3H); m/z (ESI) para (CooH26CIFN6O4S); 525,3 (M+H)*.
[001256] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de(3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4- fluoro-2-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)<amino)- 1-(etanesulfonyl)piperidin-3-0l (Exemplo F8). Os exemplos que se- guem foram sintetizados com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja ver- sado na técnica seria capaz de perceber. Caso necessário, a separa- ção dos enantiômeros foi realizada sob métodos padrão conhecidos na técnica, tal como SFC quiral ou HPLC, para render enantiômeros únicos.
[MST san ese exemplo 1H RMN (400 MHz; CDs;OD) NA! õ 8,38 (s; 1H); 8,06 (s; 1H); NA > F 7,51 (br d; J = 11,5 Hz; 1H); no.
À “q 6,88 - 6,52 (m; 1H); 5,34 (td; O) Cr J = 6,9; 14,0 Hz; 1H); 5,23 N Me a (q; J = 6,8 Hz; 1H); 4,09 - onto e eo A 3,92 (m; 2H); 3,85 (br d; J = FODE +(ES)) 13,7 Hz; 1H); 3,72 (dt J = (SR,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro- 4,7; 9,0 Hz; 1H); 3,29 - 3,21 2-(1-hidroxietil)-1-(propan-2-il)- (m; 1H); 3,08 (dd; J = 9,5; 1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2- 12,8 Hz; 1H); 2,30 - 2,22 (m; ilkamino)-1-(difluorometanossul- 1H); 1,77 - 1,67 (m; 10H); fonil)piperidin-3-ol 0,92 (br t; J = 6,5 Hz; 1H); [a]o?? = -8,3 (c=0,1; MeOH) a 1H RMN (400 MHz; CD;OD) x õ 8,38 (s; 1H); 8,06 (s; 1H); NON F 7,62 - 7,41 (m; 1H); 6,90 - “O v 6,48 (m; 1H); 5,40 - 5,31 (m; NA 1H); 5,24 (q; J = 67 Hz; o=-d=o nx. es 584.9 | 1x)-4,06 - 3,92 (m; 2H); 3,86 le Me [M+Na 2 " (br d; J = 13,2 Hz; 1H); 3,72 (3R4R)-4-((5-cloro-4-4-fluoro- | (es | (9; 2 =4,6;9,0 Hz; 1H); 3,31 2-(1-hidroxietil)-1-(propan-2-il)- - 3,21 (m; 1H); 315 - 2,95 1H-benzimidazol-6-ilpirimidin-2- (m; 1H); 2,34 - 2,15 (m; 1H); ilkamino)-1-(difluorometanossul- 1,77 - 1,70 (m;9H); 1,68 - fonil)piperidin-3-ol 1,62 (m; 1H); (alo? = -25,6 (c=0,1; MeOH) NS 1H RMN (400 MHz; CD;OD) AoA 5 8,39 (s; 1H); 8,04 (s; 1H); HO, À 7,48 (d; J = 11,5 Hz; 1H) Õ NA 5,40 - 5,29 (m; 1H); 5,23 (q; oo OX on 526,9 |J=6,8Hz; 1H); 4,15 - 4,07 Ne Meme [M+H] | (m; 2H); 3,82 - 3,72 (m; 2H); (3S,4R)-(rel)-4-[(5-cloro-4-(4- + (ESI) | 3,14 (br d; J = 11,8 Hz; 1H); fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1- 3,05 (dt; J = 3,0; 12,2 Hz, (propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6- 1H); 2,95 (s; 3H); 2,12 - 2,00 inpirimidin-2-il)amino]-1- (m; 1H); 1,90 (br d; J = 9,5 (metanossulfonil)piperidin-3-ol Hz; 1H); 1,75 - 1,70 (m; 9H) NAO 1H RMN (400 MHz; CDs;OD) A > F õ 8,37 (s; 1H); 8,06 (s; 1H); HNOON 526,9 |7,50 (d; J = 11,5 Hz; 1H); “O “o IM+H] | 5,34 (m; J = 7,0; 13,9 Hz; n Me or +(ESI) IM:s2s ms =67 Hz: 1H); o=6=0 Meme 00 - 3,91 (m; 1H); 3,87 - Me 3,81 (m; 1H); 3,78 - 3,66 (m;
Nú d = em — exemplo (3S,4R)-(rel)-4-[(5-cloro-4-(4- 2H); 2,95 (m; J = 2,5; 12,0 fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1- Hz; 1H); 2,90 (s; 3H); 2,76 (propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6- (m; J = 9,5; 11,5 Hz; 1H); il)pirimidin-2-il)amino]-1- 2,29 - 2,20 (m; 1H); 1,75 - (metanossulfonil)piperidin-3-ol 1,65 (m; 10H) NAO 1H RMN (400 MHz; CD;OD) NA > F 5 8,37 (s; 1H); 8,06 (s; 1H); ooON 7,50 (d; J = 11,6 Hz; 1H); O wW 5,34 (m; J = 6,9; 13,9 Hz; “ 1H); 5,23 (m; J = 6,6 Hz; 1H); Nº Me 4 526,9 5, ; 6 Hz; 1H); o=$6=0 ar oH Mad | 4.00 - 3,92 (m; 1H); 3,84 (m; Me +(ES) J = 1,7; 4,6; 11,6 Hz; 1H); (3S,4S)-4-[(5-cloro-4-(4-fluoro-2- 3,79 - 3,65 (m; 2H); 2,99 - [(1R)-1-hidroxietil]-1-(propan-2- 2,91 (m; 1H); 2,90 (s; 3H); il)- 1 H-benzimidazol-6- 2,80 - 267 (m; 1H); 228 - ilpirimidin-2-il)amino]-1- 2,21 (m; 1H); 1,76 - 1,63 (m; (metanossulfonil)piperidin-3-ol 10H) F 1H RMN (400 MHz; DMSO- NS de) 5 8,43 (d; J = 4,0 Hz; 1H); mA Nê F 8,12 (s; 1H); 7,62 (br d, J = HO, 12,3 Hz; 1H); 7,22 (br dj J = NA 7,0 Hz; 1H); 5,22 (br d; J = NO Mex e 481,2 | 4,3 Hz; 1H); 4,89 - 4,73 (m; o Me IM+H] | 1H); 3,77 (br s; 1H); 3,61 (br e d; J = 10,8 Hz; 2H); 3,49 (bi (38,4S)-4-((5-fluoro-4-4-fluoro- | * ES) 1H): 29 e a: 7 Aa. " Sanemidaca SAAE 2.82 (mi 1H): 271 - 2.64 (m: inamino)-1 PS-Plp = 1H); 2,63 (s; 3H); 2,09 (br s; rr soni)oiveridin-S-ol 1H); 1,60 (d; J = 6,8 Hz; 6H); (metanossulfonil)piperidin-3-ol 1,52 (br s; 1H), F 1H RMN (700 MHz; DMSO- NOS de) 5 8,42 - 8,34 (m; 2H); aa F 8,21 (br, s.; 1H); 7,65 - 7,54 HO À (m; 1H); 7,15 (d; J = 7,7 Hz; N : - 1H o NA ag11 | 15;5,22-5,07 (Mm; 1H); 3,77 NO Me * )-366 (m; 1H); 3,62 - 3,51 o=8-0 ME [IM+H] n Me +(ES) (m; 2H); 3,48 - 3,39 (m; 1H); e 2,84 (s; 3H); 2,80 (dt; J = 2,6; (3R,4R)-4-([4-(1-terc-butil-4- 1 2? o 26 & 7: De RB SDS iinengaMesrs (metanossulíoni) eridin- 3-0 Hz; 1H); 1,69 (s; 9H); 1,53 - Pipandin-* 1,42 (m; 1H) Exemplo F16 (Esquema F-4): Preparação de 1-[(3R,4R)-4-((5- fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-
ilJpirimidin-2-il)y>amino)-3-hidroxipiperidin-1-ilJetan-1-ona Esquema F-4: nos! Al Aos AGO, TEA AoA HO, í - Ho. Y, T Me A o TT me, H be" 9% derendimento ne Ao ve Exemplo AJ7 Exemplo F16
[001257] A uma solução em agitação de trifluoroacetato de (3R,4R)- 4-(f5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6- illpirimidin-2-il)amino)piperidin-3-0l (Exemplo A37) (300 mg; 0,581 mmol) e trietilamina (226 mg; 0,31 mL; 2,24 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado Ac2O (152 mg; 0,14 mL; 1,49 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h antes de ser diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa com uma coluna Agela Durashell C18 (150x25 mm, 5 um de tamanho de partícula, 25ºC temperatura da coluna), que foi eluído com 15-55% de MeCN/H2O (+0,05% de NH4OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover 1-[(3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-3-hidroxipiperidin-1-ilJetan-1- ona (Exemplo F16) (22,0 mg; 9% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,43 (br s; 1H); 8,13 (br s; 1H); 7,61 (br d; JU = 12,0 Hz; 1H); 7,28 - 7,13 (m; 1H); 5,18 - 5,01 (m; 1H); 4,89 - 4,75 (m; 1H); 3,91 - 3,70 (m; 2H); 3,18 - 2,75 (m; 2H); 2,69 - 2,60 (m; 3H); 2,33 (br s; 1H); 2,01 (br d; J = 4,3 Hz; 4H); 1,59 (brd; J = 6,5 Hz; 7H); 1,36 (br d; J = 141 Hz; 1H); m/z (ESI+) para (C2r2H26F2N6O2); 445,4 (M+H)*.
Exemplo F17 (Esquema F-5): Preparação de 1-[(3R,4R)-4-((5- fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6- ilJpirimidin-2-il)y>amino)-3-hidroxipiperidin-1-i1]-2-hidroxietan-1-ona
[001258] Esquema F-5: nose! don NOS ao DIPEA HATU no Êo HO, PA, SN Exemplo AJ37 Me emememo ão e or Exemplo — FA7
[001259] A trifluoroacetato de (3R,4R)-4-(f5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil- 1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)piperidin-3-ol (Exemplo A37) (50 mg; 0,12 mmol) e ácido glicólico (9,45 mg; 0,124 mmol) em DMF (4,0 mL) foram adicionados DIPEA (48,2 mg; 0,373 mmol) e HATU (70,9 mg; 0,186 mmol). A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi lavada com H2O (20 mL) e NaHCO; saturado aquoso (20 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com uma coluna DuraShell (150x25 mm, 5 um de tamanho de partícula), que foi eluído com 12-52% de MeCN/H2O (+0,05% de NH.OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para pro- ver 1-[(8R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilYamino)-3-hidroxipiperidin-1-i1]-2- hidroxietan-1-ona (Exemplo F17) (8 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,44 (t; J = 4,0 Hz; 1H); 8,14 (br s; 1H); 7,62 (br d; J = 12,0 Hz; 1H); 7,32 - 7,21 (m; 1H); 5,15 (dd; J = 4,8; 9,3 Hz; 1H); 4,83 (hept; J = 6,9 Hz; 1H); 4,56 (t J =
5,0 Hz; 1H); 4,33 (br d; J = 9,3 Hz; 1H); 4,17 - 4,04 (m; 2H); 4,04 - 3,81 (m; 2H); 3,73 - 3,40 (m; 2H); 3,10 - 2,95 (m; 1H); 2,63 (s; 3H); 2,09 - 1,97 (m; 1H); 1,60 (d; J = 7,0 Hz; 6H); 1,48 - 1,33 (m; 1H); m/z (ESI+) para (Ca2H26F2N6Os3); 461,3 (M+H)*.
[001260] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de 1-[(3R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4- fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il;)amino)- 3-hidroxipiperidin-1-il]-2-hidroxietan-1-ona (Exemplo F17). Os exem- plos que seguem foram sintetizados com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo H RMN (400 MHz; NA DMSO-ds) 5 8,52 (s; 1H); | = . 1H mê F 8,43 (d, J = 4,8 Hz; 1H); HO À 7,91 (br s; 1H); 7,42-7,40 O 7 (m; 2H); 5,24 - 5,11 (m; NO Me : : 1H m 488,9 1H); 4,88 - 4,77 (m; 1H); d o [M+H]+t — |4,76-4,58(m;4H);4,41- [(3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-1- | (ES!) 3,95 (m; 4H); 3,93 - 3,83 (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- (m; 1H); 3,10 - 2,84 (m; ilJpirimidin-2-ilYamino)-3- 1H); 2,67 - 2,56 (m; 1H); hidroxipiperidin-1-il](oxetan-3- 1,95-1,93 (m; 1H); 1,57 il)metanona (d; J = 6,8 Hz; 6H); 1,34- 1,32 (m; 1H) NA 'H RMN (400 MHz; mn Né F DMSO-ds) 5 8,54 (s; 1H); HOR À v 8,44 (s; 1H); 7,91 (br s; OD NA 502,9 1H); 7,64 - 7,35 (m; 2H); x x [M+H]+ 5,26 - 5,12 (m; 1H); 4,89 Me ” Oo ' PO í O (ES!) 4,71 (m; 3H); 4,38 - 4,07 [(38R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-1- (m; 3H); 3,95 - 3,83 (m; (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- 1H); 3,58 - 3,38 (m; 1H); ilJpirimidin-2-il)amino)-3- 3,12 - 2,94 (m; 1H); 2,92-
Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo hidroxipiperidin-1-il](3-metiloxetan- 2,79 (m; 1H); 2,66 - 2,57 3-il)]metanona (m; 1H); 2,08 - 1,89 (m; 1H); 1,58 (s; 3H); 1,57 - 1,49 (m; 6H); 1,44 - 1,30 (m; 1H) H RMN (400 MHz, Ns Cl A 2 e DMSO-ds) 5 8,58 (s; 1H); Ho.
AN N 8,48 — 8,36 (m; 1H); 8,04 N ; 1H); 7,67 (s; 1H); 7,55 7 men e Sisto e rs; 1H); 5, rdiJ= Me SS. 515,1 Y “o 30,2 Hz; 1H); 4,98 — 4,77 ôH [M+Na]+ (ES) (m; 2H); 4,51 — 3,80 (m; 2R)-1-[(3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4- (2R)1-IGRAR) (É cloro-4l 5H); 3,18 — 2,83 (m; 1H); cloro-1-(propan-2-il)-1H- 1,98 (s; 1H); 1,57 (d J = benzimidazor-S-Mpirimidin-2- 6,7 Hz; 6H); 1,49 — 1,26 inamino)-3-hidroxipiperidin-1-117-2- (m; 2H); 1,18 (dd; y = 9,2; hidroxipropan-1-ona 6,5 Hz; 3H) e H RMN (400 MHz, X S F DMSO-d6s) 5 8,43 (s; 2H); 2 HNON 8,29 - 7,90 (m; 1H); 7,72- HO, ô N 7,12 (m; 2H); 5,13 (br s; N M no le 1H); 4,96 (br d; J = 6,7 Me VE o 490,9 o Hz; 1H); 4,49 - 4,13 (m; OH [M+H]+ (ES) 2H); 4,09 - 3,84 (m; 2H); 28)-1-[(3R,4R)-4-(14-(1-tero-butil- (25)-1-L63R,4R)-4-[14-(1-tero-buti 3,50 - 3,46 (m; 1H); 3,17 - Afidoro-1H-benzimidazor-6-1-5- 2,76 (m; 2H); 2,08 - 1,92 cloropirimidin-2-ilJamino)-3- (m; 1H); 1,74 (s; 9H); hidroxipiperidin-1-1-2- “ETOXIPIpertcin D 1,51 - 1,27 (m; 1H); 1,19 hidroxipropan-1-ona (brt; J=7,5 Hz; 3H) . Cc H RMN (500 MHz; HM DS ; SS DMSO-d6s) 5 8,55 (s; 1H); HOQÃ NÇZ N 459,0 8,20 - 8,20 (m; 1H); 8,20 - O NA [M+H]+ 8,20 (m; 1H); 8,19 (d; J = N Ne fÃão Me Me (ES!) 8,2 Hz; 1H), 8,11 (dj J = du 4,9 Hz; 1H); 7,54 (d; J = 1-[(3R,4R)-4-([4-(3-terc-butil-3H- 8,4 Hz; 1H); 6,98 - 6,90
Número de exem- | Estrutura/nome LCMS plo imidazo[4,5-b]piridin-5-l)-5- (m; 1H); 6,82 (d; J = 9,3 cloropiridin-2-ilJamino)-3- Hz; 1H); 5,20 (dd; J = 4,7; hidroxipiperidin-1-il]-2-hidroxietan- 11,2 Hz; 1H); 4,55 (t J = 1-ona 5,2 Hz; 1H); 4,17 - 4,06 (m; 2H); 3,87 (br d/ J = 13,7 Hz; 1H); 3,68 - 3,58 (m; 1H); 3,19 (brt; J= 9,6 Hz; 1H); 3,12 - 3,00 (m; 1H); 2,09 - 2,00 (m; 1H); 1,84 - 1,77 (m; 9H); 1,37 - 1,27 (m; 1H) Exemplo F23 (Esquema F-6): Preparação de 1-[(3R,4R)-4-((5- fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6- ilJpirimidin-2-il)>amino)-3-hidroxipiperidin-1-i1]-2-(metilamino)etan- 1-ona Esquema F-6: NOS F nO F mA F mê F
HO ÁÃ HO Á N TFA ;N TD Me PÁ DCM x men, fo Me 27% derendimento ão Me meto PF? me NH — exemplo —F23
[001261] A uma solução de (F-2) (preparado como no Exemplo F17, 160 mg; 0,279) em DCM (10,0 mL) e TFA (10,0 mL). A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente por 1 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produ- to desejada. A solução de reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi tomado em MeOH (5 mL) e tratado com NH3º-H2O para ajustar até pH —7-8. A solução foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com uma coluna DuraShell (150x25 mm, 5 um de tamanho de partícula), que foi eluído com 22-42% de MeCN/H2O (+0,05% de NH.OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para pro- ver 1-[(8R,4R)-4-((5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilYamino)-3-hidroxipiperidin-1-i1]-2- (metilamino)etan-1-ona (Exemplo F23) (35,2 mg; 27% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,43 (t; J = 4,1 Hz; 1H); 8,13 (br s; 1H); 7,61 (br d; J = 12,1 Hz; 1H); 7,31 - 7,11 (m; 1H); 5,10 (br d; J = 4,5 Hz; 1H); 4,82 (td; J = 6,8; 13,8 Hz; 1H); 4,11 - 3,65 (m; 3H); 3,60 - 3,38 (m; 2H); 3,26 - 2,98 (m; 3H); 2,70 - 2,53 (m; 4H); 2,27 (d; J = 1,3 Hz; 3H); 2,02 (br s; 1H); 1,59 (dj J = 6,8Hz; 6H); 1,45 - 1,29 (m; 1H); m/z (ESI+) para (Ca3H29F2N7O>2); 474,5 (M+H)*.
[001262] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de1-[(3R,4R)-4-(f5-fluoro-4-[4- fluoro-2-metil-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il;)amino)- 3-hidroxipiperidin-1-i1]-2-(metilamino)etan-1-ona (Exemplo F23). Os exemplos que seguem foram sintetizados com mudanças ou substitui- ções não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que al- guém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. Caso ne- cessário, a separação dos enantiômeros foi realizada sob métodos padrão conhecidos na técnica, tal como SFC quiral ou HPLC, para render enantiômeros únicos. Fe e NA 1H RMN (400 MHz; DMSO- U F des) 5 8,53 (s; 1H); 8,44 (d; to es di oc ta Aus We 8 TEIAS ão Me (ES) 13,3 Hz; 1H); 4,35 (br d; J me"! = 12,5 Hz; 1H); 4,04 - 3,80 1-[(8R,4R)-4-((5-cloro-4-[4- (m; 2H); 3,75 (br d; J = 9,8 fluoro-1-(propan-2-il)-1H- Hz; 1H); 3,51 (br s; 1H);
[Mm Jemenno as am exemplo benzimidazol-6-il]pirimidin-2- 3,10 - 2,94 (m; 2H); 2,58 ilkamino)-3-hidroxipiperidin-1-il]- (br t; J = 11,3 Hz;1H); 2,28 2-(metilamino)etan-1-ona (d; J = 2,0 Hz; 3H); 1,90 (s; 1H); 1,56 (d; J = 6,7 Hz, 6H); 1,38 (br d; J = 17,2 Hz; 1H) NES Cl un Né F 1H RMN (400 MHz; D20) 5 HO Ã 9,43 - 9,31 (m; 1H); 8,43 (s; TV andar Ando al 512,2 ' : e ' ão Me [M+Na]+ 4,46 - 3,98 (m; 4H); 3,85 - NH 3,56 (m; 2H); 3,32 - 2,82 Me (ES!) : : e 1-[(3R,4R)-4-([4-(1-terc-butil-4- (m; 2H) 2.76 (d; J - 30 fluoro-1H-benzimidazol-6-il)-5- Hz; 3H); 2,15-2,14 (m; 1H); idin 9 iam 1,84 (s; 9H); 1,60-1,59 (m; cloropirimidin-2-ilJamino)-3- 1H) hidroxipiperidin-1-i1]-2- (metilamino)etan-1-ona N D Cl an F H RMN (500 MHz HORA N CD3OD) 5 8,42 — 8,17 (m; O NA 2H); 8,04 (s; 1H); 7,42 (d; J EX NA 520,0 = 11,4 Hz; 1H); 4,40 - 3,88 > Me IM+HI+ | (m; 4H); 3,84 — 345 (m; HN (ESI) 4H); 3,15 — 2,67 (m; 2H); [(38R,4R)-4-([4-(1-terc-butil-4- 2,09 (d; J = 134 Hz; 1H), fluoro-1H-benzimidazol-6-il)-5- 1,72 (s; 9H); 1,50 — 1,36 cloropirimidin-2-ilJamino)-3- (m; 1H) hidroxipiperidin-1-il](3- fluoroazetidin-3-il) metanona Ns Cl PR > F 7H RMN (500 MHz; DMSO- HNON ds) 5 8,45 (s; 1H); 8,35 (s; HORA N 1H); 7,82 (br s; 1H); 7,55 — OD NA 7,04 (m; 2H); 5,13 (dd; J = Fo7 & "<. 506,1 21,1: 4,8 Hz; 1H); 4,75 (p; J o [M+H]+ = 6,7 Hz; 1H); 4,27 — 3,74 HN (ES!) (m; 4H); 3,70 — 3,35 (m; [(3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro- 4H); 3,09 — 2,62 (m; 2H); 1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol- 1,96 (br s; J = 33,6 Hz, 6-ilJpirimidin-2-ilYamino)-3- 1H); 1,49 (d; J = 6,7 Hz, hidroxipiperidin-1-il](3- 6H); 1,43 — 1,23 (m; 1H) fluoroazetidin-3-il) metanona
| Jemananeno a am exemplo 7H RMN (500 MHz; DMSO- Ns Cc! ds) 5 8,52 (s; 1H); 8,43 (s; A > F 1H); 7,90 (br s; 1H); 7,59 - HNOON 7,21 (m; 2H); 5,20 (br s; HORA os 1H); 4,82 (td; J = 6,7; 13,4 O me Nº Hz; 1H); 4,25 (br d J = x 488,1 10,2 Hz; 1H); 4,17 - 3,94 Ao Me [M+H]+ (m; 1H); 3,88 (br dd; J = NH> (ES!) 3,2; 8,1 Hz; 1H); 3,49 (br d; (1-aminociclopropil)[(3R,4R)-4- J=3,4 Hz; 1H); 3,03 (br s; ((5-cloro-4-[4-fluoro-1-(propan-2- 1H); 2,37 - 2,19 (m; 2H), il)- 1 H-benzimidazol-6-il]pirimidin- 1,97 (br s; 1H); 1,56 (d; JU = 2-ilkamino)-3-hidroxipiperidin-1- 6,6 Hz; 6H); 1,46 - 1,24 (m; illmetanona 1H); 0,79 (br s; 2H); 0,71 - 0,53 (m; 2H) cl xXx r 1H RMN (400 MHz; DMSO- HNOON ds) 5 8,54 (s; 1H); 8,44 (s; HO A N 1H); 7,91 (br s; 1H); 7,56 — O NA 7,32 (m; 2H); 5,18 (d; J = r NO Mex 538.0 70,6 Hz; 1H); 4,83 (p; J = xo Me We, [68 Hz 1H) 442 - 376 NH [M+H] (m; 3H); 3,51 (d; J = 65,9 (1-amino-3,3- (ES) Hz; 1H); 3,25 — 2,92 (m; difluorociclobutil)[(3R,4R)-4-((5- 3H); 2,64 — 2,55 (m: 3H); cloro-4-[4-fluoro-1-(propan-2-il)- 2,48 — 2,42 (m; 1H); 1,99 1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2- (s; 1H); 1,57 (d; J = 6,7 Hz; ilamino)-3-hidroxipiperidin-1- 6H); 1,52 — 1,30 (m; 1H) illmetanona
NA |
ADA O *. H RMN (500 MHz N Me CD30OD) 5 8,27 (d, J = 5,1 Oo Me Me 552.2 Hz; 2H); 8,04 (s; 1H); 7,42 FOX NH IMega — | (GiJ=114H2; 1H); 4,01 = (1-amino-3,3- Es) 3,43 (m; 4H); 3,16 — 3,04 difluorociclobutil)[(3R,4R)-4-([4- (m; 3H); 2,75 — 2,37 (m; (1-terc-butil-4-fluoro-1H- 3H); 2,14 — 2,01 (m; 1H); benzimidazol-6-il)-5- 1,72 (s; 9H); 1,48 (s; 1H) cloropirimidin-2-ilJamino)-3- hidroxipiperidin-1-il|metanona
| Jemananeno a am exemplo NA 7H RMN (500 MHz; DMSO- ind F des) 5 8,45 (s; 1H); 8,41 - HO À 8,28 (m; 1H); 7,83 (br s; O Ns 1H); 7,65 - 7,26 (m; 2H); No Me 5,03 (dd; J = 4,7; 12,5 Hz; o Me 544,0 NADA MH 1H); 4,75 (td; J = 6,7; 13,4 FC Neo Es Hz; 1H); 4,40 - 3,28 (m; (3S)-3-amino-1-[(3R,4R)-4-((5- 5H); 3,12 - 2,98 (m; 1H); cloro-4-[4-fluoro-1-(propan-2-il)- 2,55 - 2,45 (m; 2H); 1,89 1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2- (br s; 3H); 2,02 - 1,79 (m; ilkamino)-3-hidroxipiperidin-1-il]- 1H); 1,50 (s; 6H); 1,36 - 4,4 4-trifluorobutan-1-ona 1,21 (m; 1H) eo 1H RMN (400 MHz ANOS F DMSO-ds) 5 8,38 (s; 1H); ao N 8,08 (s; 1H); 7,69 (s; 1H); eo A 7,12 (d, J = 114 Hz; 1H); Oo Vê Me 525,3 6,90 - 6,83 (m; 1H); 6,65 (s; NH [M+H]+ 1H); 5,30 (br s; 1H); 4,19 - 3-amino-1-[(3R,4R)-4-([4-(1-terc- | (ES!) 4,01 (m; 2H); 3,99 - 3,80 buti-4-fluoro-1H-benzimidazol-6- (m; 2H); 3,46 (br s; 2H); il)-5-cloropiridin-2-ilJamino)-3- 3,23 - 2,96 (m; 4H); 2,11 hidroxipiperidin-1-i1]-2,2- (or t ” 12,7 Hz; 1H) 1,72 difluoropropan-1-ona (s; 9H); 1,39 - 1,23 (m; 1H) Exemplo F33 (Esquema F-7): Preparação de 2-[(3R,4R)-4-([4-(3- terc-butil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-S-cloropiridin-2-ilJamino)-3- hidroxipiperidin-1-il]-N-metilacetamida Esquema F-7: o nº | ec 2 el Me. r SS Me O ao) AN DD NaHCO, Ho, No Ho, N ' - N O x EtOH, H,0, 70 *C O mençio N o" A 39% derendimento o Me Me F3 me me" exemplo F33
[001263] A uma solução de (3R,4R)-4-([4-(3-terc-butil-3H-imidazo [4,5-b]piridin-5-il)-S-cloropiridin-2-ilJamino)piperidin-3-ol (preparado como no Exemplo D3, 100 mg; 0,249 mmol) em EtOH (6,0 mL) foram adicionadas 2-bromo-N-metilacetamida (56,7 mg, 0.374 mmol) e uma solução de NaHCO; saturado aquoso (3,0 mL). A mistura foi agitada em 70ºC por 16 h. A análise com TLC (1:3 MeOH/EtOAc) indicou o consumo do material de partida. A mistura foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC pre- parativa com uma coluna DuraShell (150x25 mm, 5 um de tamanho de partícula), que foi eluído com 21-41% de MeCN/H2O (+0,05% de NH4OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover 2-[(38R,4R)- 4-([4-(3-terc-butil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-S-cloropiridin-2- illamino)-3-hidroxipiperidin-1-il]-N-metilacetamida (Exemplo F33) (45,5 mg; 39% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô 8,54 (s; 1H); 8,17 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 8,07 (s; 1H); 7,72 (br d; J = 4,6 Hz; 1H); 7,52 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 6,85 - 6,80 (m; 2H); 4,91 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 3,60 - 3,49 (m; 2H); 2,91 (d; J = 2,0 Hz; 2H); 2,89 - 2,85 (m; 1H); 2,68 (br d; J = 11,1 Hz; 1H); 2,62 (d; J = 4,7 Hz; 3H); 2,18 - 2,09 (m; 1H); 2,06 - 1,98 (m; 2H); 1,80 (s; 9H); 1,50 - 1,39 (m; 1H); m/z (ESI+) para (Ca3H30CIN7O>2); 472,2 (M+H)*. Exemplo G1 (Esquema G-1): 1-[6-(5-cloro-2-[[(3R,4R)-3-hidróxi-1- (metanossulfonil)piperidin-4-ilJamino)pirimidin-4-il)-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-ona Esquema G-1:
NAO NAO e psemameno o MÁ te x o DmSo 70 ºC Exemplo G1
[001264] Etapa 1: Síntese de 1-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-flu- oro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-ona (G-2)
[001265] A uma solução de 1-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-0l (G-1) (preparado como no Exemplo A1, 500 mg; 1,35 mmol) em CHCl3 (10 mL) foi adicionado MnO,» (824 mg; 9,48 mmol). A mistura foi agitada em 50ºC por 6 h. À análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi filtrada e con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Biotage, SiO>2, 25% EtOAc/éter de petróleo) para prover 1-[6-(2,5-dicloropirimi- din-4-i1)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-2-iJetan-1-ona (G-2) (480 mg, 97% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,73 (s; 1H); 8,10 (d; JU = 1,2 Hz; 1H); 7,64 (dd; J = 1,3; 10,9 Hz; 1H); 6,06 - 5,92 (m; 1H); 2,93 (s; 3H); 1,71 (d; J=7,1 Hz; 6H); m/z (ESI+) para (CisH13CI2FN1O); 367,0 (M+H)*.
[001266] Etapa 2: Síntese de 1-[6-(5-cloro-2-[[(3R,4R)-3-hidróxi-1- (metanossulfonil)piperidin-4-ilJamino)pirimidin-4-il)-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-ona (Exemplo G1)
[001267] A uma solução de 1-[6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-ona/ (G-2) (100 mg; 0,272 mmol) em DMSO (5,0 mL) foram adicionados DIPEA (106 mg; 0,817 mmol) e (3R,4R)-4-amino-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol (Int-69). À mistura foi agitada em 70ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (SiO2, 50% EtOAc/éter de petróleo, R: = 0,4) para prover 1- [6-(5-cloro-2-f[[(3R,4R)-3-hidróxi-1-(metanossulfonil)piperidin-4-ilJami- nojpirimidin-4-il)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-ilJetan-1-
ona (Exemplo G1) (58,2 mg; 41% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,47 (s; 1H); 8,21 - 8,03 (m; 1H); 7,67 - 7,41 (m; 2H); 5,86 - 5,72 (m; 1H); 5,23 (d; J = 4,6 Hz; 1H); 3,88 - 3,75 (m; 1H); 3,68 - 3,56 (m; 2H); 3,53 - 3,44 (m; 1H); 2,90 (s; 3H); 2,87 - 2,81 (m; 1H); 2,79 (s; 3H); 2,66 - 2,60 (m; 1H); 2,14 - 1,98 (m; 1H); 1,61 (d; J = 7,0 Hz; 6H); 1,57 - 1,45 (m; 1H); m/z (ESI+) para (C2r2H26CIFN6O4S); 525,2 (M+H)*. Exemplo H1 (Esquema H-1): Preparação de 1,5-anidro-3-((5-cloro- 4-[2-(clorometil)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6- ilJpirimidin-2-il)>amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol Esquema H-1: Ho o. aro A, BA e "o, E.
MT, ro Í NO; THF Meo EtOH, H;0, 80 *C me PÁ asas 98% derendimento — Me A16 46% derendimento e o” 9-TSA, DHP THF, 80" C E | Tênsimento DE sm O emo O no y - PA Trans no 4 na e e an o tt om e 99%de rendimento H2 DIPEA NH? oMSO, 120 *c | Ho.
DO neo ADA noi ADA no - no, N MeoH n V Me om 0% sereaimeno VT me on na Mo ns Ve MsCI TEA Dem 96% de rendimento ' at NaDPEA 5 E » MeCN Cr
[001268] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan- 2-il)anilina (A-16)
[001269] A uma solução de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (A- 15) (35,0 g; 147 mmol) em THF (700 mL) foram adicionados i-PrNH>2 (8,7 g; 147 mmol) e Cs2CO; (57,5 g; 176 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi diluída com H2O (300 mL) e extraída com EtO- Ac (3x300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas para prover 5- bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-2-il)anilina (A-16) (40,0 g; 98% de rendimento) como um sólido vermelho. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,09 - 6,98 (m; 2H); 6,89 (dd; J = 1,9; 11,1 Hz; 1H); 6,17 (s; 1H); 3,88 (br d; J = 7,5 Hz; 1H); 1,19 (d; J = 6,4 Hz; 6H); m/z (ESI+) para (CoH1oBrFN20>2); 276,7 (M+H)*.
[001270] Etapa 2: Síntese de [6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)- 1H-benzimidazol-2-il]metano! (H-1)
[001271] A uma solução de 5-bromo-3-fluoro-2-nitro-N-(propan-2- il)anilina (A-16) (40,0 g; 144 mmol) em EtoH/H2O (4:1, 700 mL) foi adicionado 1,4-dioxano-2,5-diol (20,8 g; 173 mmol) e Na2S20. (126 9, 722 mmol). A mistura foi agitada em refluxo por 80ºC por 16 h. A aná- lise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a for- mação da massa de produto desejada. A mistura foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (3x300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; saturado aquoso, secas so- bre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida (SiO>2, 0-100% EtOAc/éter de petróleo) para pro- ver [6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]metanol (H- 1) (19,0 g; 46% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400
MHz, CD3OD) 8 7,81 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,28 (dd; J = 1,5; 10,0 Hz; 1H); 5,72 (t; J = 5,8 Hz; 1H); 5,01 - 4,87 (m; 1H); 4,72 (d; J = 5,5 Hz; 2H); 1,56 (d; J = 6,8 Hz; 6H); m/z (ESI+) para (CuHi2BrFN2O); 286,8 (M+H)*.
[001272] Etapa 3: Síntese de 6-bromo-4-fluoro-2-f[(oxan-2-il)óxi] metil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (Int-20)
[001273] A uma solução de [6-bromo-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-2-il]|metanol (H-1) (19,0 g; 66,2 mmol) em THF (250 mL) foram adicionados p-TSA (1,7 g; 6,682 mmol) e DHP (22,3 g; 265 mmol). A mistura foi agitada em 90ºC por 4 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (3x150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 0-100% EtOAc/éter de petróleo) para prover 6-bromo-4-fluoro-2-f[(oxan-2-il)óxilmetil)-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol (Int-20) (18,0 g; 73% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 8 7,85 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,31 (dd; J = 1,5; 10,1 Hz; 1H); 4,97 - 4,84 (m; 2H); 4,78 - 4,68 (m; 2H); 3,83 - 3,71 (m; 1H); 3,57 - 3,46 (m; 1H); 1,72 - 1,63 (m; 2H); 1,57 (d; J = 6,8 Hz; 6H); 1,58 - 1,46 (m; 4H); m/z (ESI+) para (C1i6H20BrFN20O>2); 372,6 (M+H)*.
[001274] Etapa 4: Síntese de 4-fluoro-2-([(oxan-2-il)óxilmetil)-1- (propan-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- benzimidazol (H-2)
[001275] A uma suspensão de 6-bromo-4-fluoro-2-([(oxan-2-il)Óxi] metil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (H-2) (8,0 g; 21,6 mmol), B2Pin2 (6,6 g; 25,9 mmol) e KOAc (6,3 g; 64,6 mmol) em 1,4-dioxano (160 mL) foi adicionado PdCl2(dppf) (0,788 g; 1,08 mmol) sob N>. A mistura foi agitada em 80ºC sob N> por 16 h. A análise com LCMS indicou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite, e concentrada até a secagem. O resíduo foi tomado em H2O (150 mL) e extraída com EtOAc (3x150 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtra- dos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (360 g SiO>2, 0-100% EtOAc/éter de petróleo) para prover 4-fluoro-2- fI(oxan-2-il)óxilmetil)-1-(propan-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol (H-2) (9,4 9; 73% de rendimento) como uma solução amarela. m/z (ESI+) para (Co2H32BFN2034), 419,1 (M+H)*.
[001276] Etapa 5: Síntese de 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro- 2-([(oxan-2-il)óxilmetil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazo! (H-3)
[001277] Uma mistura de 4-fluoro-2-f([(oxan-2-il)óxilmetil)-1-(propan- 2-i1)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol (H- 2) (6,0 g; 14,3 mmol), 2,4,5-tricloropirimidina (3,95 g; 21,5 mmol) e K2CO; (3,96 g; 28,7 mmol) em 1,4-dioxano (90 mL) e H2O (30 mL) foi desgaseificada com N2 por 5 min. Pd(PPh3)a (829 mg; 0,717 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada por 10 min adicionais. A rea- ção foi agitada em 90ºC sob N.2 por 16 h. A análise com LCMS mos- trou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com H2O (30 mL), e extraída com EtOAc (3x100 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas so- bre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida (40 g de SiO>, 0-60% de EtOAc/éter de petróleo) pa- ra prover 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-2-f[(oxan-2-il)óxilmetil)-1- (propan-2-il)-1H-benzimidazol (H-3) (7,4 9; 99% de rendimento) como um sólido branco. m/z (ESI+) para (Cr2H32BFN204), 461,0 (M+H)*.
[001278] Etapa 6: Síntese de 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-
fI(oxan-2-il)óxilmetil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimi- din-2-il<)amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (H-4)
[001279] A uma solução de 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-fluoro-2- fI(oxan-2-il)óxilmetil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol (H-3) (2,3 g; 19,8 mmol) em DMSO (150 mL) foram adicionados DIPEA (10,6 g; 82,4 mmol) e 3-amino-1,5-anidro-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (7,2 g; 16,5 mmol). A mistura foi agitada em 120ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A solução de reação foi diluída com H2O (200 mL) e extraída com EtOAc (3x200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentra- das. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (360 g de SiO,, 0- 10% de MeOH/DCM) para prover 1,5-anidro-3-(f5-cloro-4-[4-fluoro-2- fI(oxan-2-il)óxilmetil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il] pirimidin-2- ilamino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (H-4) (4,8 9; 56% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z (ESI+) para (C2osH3:CIFN5O4), 520,1 (M+H)*.
[001280] Etapa 7: Síntese de 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro-2- (hidroximetil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol|-6-il]pirimidin-2-il) amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (H-5)
[001281] A uma solução de 1,5-anidro-3-(f5-cloro-4-[4-fluoro-2-f[(oxan- 2-i)óxilmetil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)- 2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (H-4) (4,7 g; 9,2 mmol) em MeOH (40,0 mL) foi adicionada uma solução de HCI (4 N em 1,4-dioxano; 10,0 mL) em gotas a 0ºC. A solução foi agitada em 20ºC por 1 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A mistura de reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (80 g de SiO2, 1:10 MeOH/DCM) para prover 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro- 2-(hidroximetil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-i1) ami-
no)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (H-5) (3,2 g; 80% de rendimento) como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, CD3OD) ô 1,77 - 1,78 (m; 1H) 1,80 (dd; J = 6,90; 2,89 Hz; 5H) 2,06 - 2,16 (m; 1H) 3,18 - 3,27 (m; 1H) 3,44 - 3,54 (m; 1H) 3,65 (s; 1H) 3,99 (br dd; J=11,29; 5,02 Hz; 3 H) 5,07 (s; 2H) 5,21 (s; 2H) 7,92 (d; J = 11,04 Hz; 1H) 8,36 (s; 1H) 8,49 (s; 1H); m/z (ESI+) para (CaoH23CIFN5O;3); 436,2 (M+H)*.
[001282] Etapa 8: Síntese de 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[2-(cloro- metil)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il) amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (H-6)
[001283] A uma solução de 1,5-anidro-3-(f5-cloro-4-[4-fluoro-2- (hidroximetil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il«<>amino)- 2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (H-5) (800 mg; 1,8 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (557 mg; 5,5 mmol). A mistura foi resfriada até 0ºC e tratada com cloreto de metanossulfonila (328 mg; 2,2 mmol) em go- tas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida. A reação foi lavada com H2O. A camada aquosa foi extraída com DCM (3x10 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas para prover 1,5-anidro-3-((5-cloro-4- [2-(clorometil)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2- ilamino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (H-6) (800 mg, 96% de rendimen- to), que foi tomado sem purificação adicional. m/z (ESI+) para (C2oH22CI2FN5O2), 454,1 (M+H)*.
[001284] Etapa 9: Síntese de 1,5-anidro-3-[(5-cloro-4-(4-fluoro-2- [(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il) metil]-1-(propan-2-il)-1H-benzimida- zol-6-il)pirimidin-2-il)amino]-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo H1)
[001285] A uma solução de 1,5-anidro-3-(f5-cloro-4-[2-(clorometil)-4- fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-2,3- didesóxi-D-treo-pentitol (H-6) (100 mg; 0,22 mmol) em MeCN (2,0 mL)
foram adicionados 3-metilazetidin-3-ol (19,2 mg; 0,22 mmol), Nal (33,0 mg; 0,22 mmol) e DIPEA (142 mg; 1,1 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de N? a 25ºC por 3 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada. A solução de reação foi lavada com H2O (5 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3x5 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC pre- parativa com uma coluna YMC Triart (30x150 mm, 7 um de tamanho de partícula), que foi eluído com 30-50% de MeCN/H2O (+0,05% de NHaOH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover 1,5-anidro- 3-[(5-cloro-4-f4-fluoro-2-[(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)metil]-1-(propan- 2-i1)-1H-benzimidazol-6-il)pirimidin-2-il)amino]-2,3-didesóxi-D-treo- pentitol (Exemplo H1) (23,5 mg; 21% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CD3OD) à 8,35 (s; 1H); 8,02 (s; 1H); 7,49 (d; J = 11,4 Hz; 1H); 5,16 (app p; J = 7,0 Hz; 1H); 4,03 - 3,87 (m; 5H); 3,61 (dt; J = 4,8; 9,4 Hz; 1H); 3,48 (dt; J = 2,2; 11,7 Hz; 1H); 3,30 - 3,27 (m; 2H); 3,24 - 3,19 (m; 1H); 3,18 - 3,14 (m; 2H); 2,19 - 2,08 (m; 1H); 1,68 (d; J = 6,8 Hz; 6H); 1,67 - 1,59 (m; 1H); 1,46 (s; 3H); m/z (ESI+) para (CoaaH3oCIFN6O3); 505,2 (M+H)*.
[001286] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de1,5-anidro-3-(f(5-cloro-4-[2- (clorometil)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2- ilamino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo H1). Os exemplos que seguem foram sintetizados com mudanças ou substituições não cruci- ais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber.
= em exemplo NAO 7H RMN (400 MHz; CD;OD) md F 5 8,37 (s; 1H) 8,06 (s; 1H) “O ' 7,52 (d; J = 11,5Hz; 1H) 5,25 - 5,18 (m; 1H) 3,88 -
NA o Mex Á Qº e 4,06 (m; 3H) 3,80 (s; 2H) Me Me 1,5-anidro- 3,63 (m; 1H) 3,36 - 3,54(m; 3-I(5-cloro-4-(2-[(dimetilamino)meti]- | * (ES!) | 115 316 - 3,29 (m; 1H) 2,31 4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- (s; 6H) 2,03 - 2,20 (m; 1H) benzimidazol-6-il)pirimidin-2- 1,69 (d; J = 7,0 Hz; 6H) 1,58 i)>amino]-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol - 1,67 (m; 1H) 7H RMN (400 MHz; CD;OD) NRO! 5 8,35 (s; 1H); 8,02 (s; 1H); umnAê F 7,49 (d; J = 114 Hz; 1H); HO. À 5,16 - 5,06 (m; 1H); 4,35 (t; O ” 1911 | /=62Hz 1H; 401 -389 N , - - - - o Mer Oo IMsH | SH); 3,66 357 (m; 3H) Me 1, | + (ES) 3,48 (dt; J = 2,1; 11,7 Hz; 5-anidro-3-[(5-cloro-4-(4-fluoro-2-[(3- 1H); 3,20 (dd; J = 9,7; 11,1 hidroxiazetidin-1-il)metil]-1-(propan- Hz; 1H); 3,11 - 3,05 (m; 2H); 2-i1)-1H-benzimidazol-6-il) pirimidin-2- 2,18 - 2,09 (m; 1H); 1,68 (d; il)amino]-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol J=7,0 Hz; 6H); 1,66 - 1,58 (m; 1H) NR 1H RMN (400 MHz; CD:;OD) À > F 5 8,35 (s; 1H); 8,03 (s; 1H); o E 7,50 (d; J = 11,6 Hz; 1H); O N 5,19 - 5,10 (m; 1H); 4,04 - o me AOS 5193 | 389 (m; SH) 3,61 (dt J = Me /YoH IM+H) 4,7; 9,4 Hz; 1H); 3,48 (dt J = Me 1|) (ES) 2,3; 11,7 Hz; 1H), 3,25-3,17 ,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro-2- (m; 3H); 2,97 (d, J= 6,7 Hz, 1I(28,3R)-3-hidróxi-2,3- 1H); 2,13 (td; J = 2,3; 13,2 dimetilazetidin-1-il]metil)-1-(propan-2- Hz; 1H); 1,69 (dd; J = 6,9, il)-1H-benzimidazol-6-il]Jpirimidin-2- 12,9 Hz; 7H); 1,28 (s; 3H); ilkamino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol 0,88 (d; J = 6,2 Hz; 3H) Cl x à 1H RMN (400 MHz; CD;OD) ano NÉ F 5 8,37 (s; 1H) 8,06 (s; 1H) o n 7,52 (d, J = 11,8 Hz; 1H) NA 5,08 - 5,16 (m; 1H) 4,80 (m; o Me o qe 2H) 4,46 (m; 2H) 4,11 (s; E (ES) 2H) 3,90 - 4,08 (m; 4H) 3,63 ; 1H) 3,50 (m; 1H) 3,19 - 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro-2- (m; 1H) 3,50 (m; 1H) 3, Ne : 3,26 (m; 1H) 2,13 (m; 1H) (I(oxetan-3-il)amino]Jmetil)-1-(propan- . o Ma 1,72 (d; J = 6,7 Hz; 6H); 2-i1)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2- 1669-161 (m: 2H ilkamino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol 691,61 (m; 2H)
= em exemplo cl 7H RMN (400 MHz; CD;OD) X D 5 8,35 (s; 1H); 8,03 (s; 1H); HN nº F 7,49 (d; J = 11,5 Hz; 1H); O N 5,25 - 5,04 (m; 2H); 4,01 (s; NA 2H); 4,00 - 3,87 (m; 3H); o Mer Ágor ps 3,74 - 3,56 (m; 3H); 3,53 - Me 3,44 (m; 1H); 3,43 - 3,37 (m; 1,5-anidro-3-[(5-cloro-4-f4-fluoro-2- — | * (ES) | 145: 337 - 3,32 (m; 1H); [(3-fluoroazetidin-1-il)]metil]-1- 3,20 (dd; J = 9,7; 11,1 Hz; (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- 1H); 218 - 2,09 (m; 1H); ilpirimidin-2-il)amino]-2,3-didesóxi-D- 1,68 (d, J = 6,8 Hz; 6H); treo-pentitol 1,66 - 1,58 (m; 1H) cl 7H RMN (400 MHz; CD;OD) X S 5 8,35 (s; 1H); 8,03 (s; 1H); HNOONÊ F 7,49 (d; J = 114 Hz; 1H); O N 5,15 - 5,07 (m; 1H); 4,01 - / 475,2 3,89 (m; 5H); 3,61 (brd; J= H7 N o Mex Ao [M+H] | 4,8 Hz; 1H); 3,52 - 3,44 (m; Me + (ESI) | 1H); 3,35 (t J = 7,0 Hz; 4H); 1,5-anidro-3-[(4-(2-[(azetidin-1- 3,20 (dd; J = 9,7; 11,1 Hz; il)metil]-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H- 1H); 2,16 - 2,08 (m; 3H); benzimidazol-6-il)-5-cloropirimidin-2- 1,69 (d; J = 7,0 Hz; 6H); i)>amino]-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol 1,67 - 1,60 (m; 1H) Exemplo H8 (Esquema H-2): 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro-1- (propan-2-il)-2-f[(propan-2-il)amino]metil)-1H-benzimidazo|-6- ilJpirimidin-2-il)>amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol Esquema H-2: nO! ne | ll
RSA ARA HO ÁÃ Mno, HO À N - N O Na MeOH, 60 *C O NA o Me oH o Me oH uns Me 26% derendimento n7 Me oh IPINH?, ACOH NaBH;CN ne! MeCN ! Ro 21% de Ho, rendimento oO N - 4 o Me ua Exemplo pg — MO ) Me ne
[001287] Etapa 1: Síntese de 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[2-(dihidro- ximetil)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2- ilamino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (H-7)
[001288] Uma mistura de (3R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-(hidroxi- metil)-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-ilJpirimidin-2-il)amino)-1- (metanossulfonil)piperidin-3-ol (H-5) (900mg; 2,1 mmol) e MnO» (2,7 g; 31 mmol em MeOH (20,0 mL) foi agitada em 60ºC por 16 h. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida. A reação foi filtrada e a torta filtro foi lavada com MeOH (20 mL). O filtrado foi con- centrado até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (ISCO, 20 g SiO2, 1:10 MeOH/DCM) para prover 1,5-anidro-3- (f5-cloro-4-[2-(dihidroximetil)-4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol- 6-ilJpirimidin-2-ilyamino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (H-7) (162 mg, 26% de rendimento) como um óleo incolor. *'H RMN (400 MHz, CD30OD) ô 1,69 (t; J = 5,77 Hz; 7H) 2,00 - 2,23 (m; 1H) 3,18 - 3,26 (m; 1H) 3,50 (br d; J = 2,26 Hz; 1H) 3,63 (td; J = 9,29; 5,02 Hz; 1H) 3,98 (br, dd; J = 11,29; 4,52 Hz; 3H) 5,44 - 5,53 (m; 1H) 5,88 (s; 1H) 7,53 (br d; J = 11,54 Hz; 1H) 8,07 (s; 1H) 8,37 (s; 1H); m/z (ESI+) para (CroH23CIFN5sO4); 452,2 (M+H)”.
[001289] Etapa 2: Síntese de 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4-fluoro-1- (propan-2-il)-2-f[(propan-2-il)amino]metil)-1H-benzimidazo|-6- ilJpirimidin-2-il>)>amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo H8)
[001290] A uma solução 1,5-anidro-3-(f5-cloro-4-[2-(di-hidroximetil)- 4-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)<amino)-2,3- didesóxi-D-treo-pentitol (H-7) (50mg; 0,11 mmol) e i-PrNH2 (12,7 mg; 0,215 mmol) em MeOH (5,0 mL) foi adicionado ACOH (6,4 mg; 0,107 mmol). Depois de agitação por 2 h em temperatura ambiente, NaBH3CN (13,5; 0,215 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h de um dia para o outro. A análise com LCMS mostrou o consumo do material de partida com a formação da massa de produto desejada.
A reação foi despejada em uma solução de Na2CO;3 aquoso (1,0 M; 5 mL) e extraída com DCM (3x5 mL). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre Na2SO:, filtra- das e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com uma coluna Xtimate C18 (250x80 mm, 10 um de tamanho de par- tícula), que foi eluído com 35-55% de MeCN/H2O (+0,05% de NH.OH) com uma taxa de vazão de 25 mL/min para prover 1,5-anidro-3-((5- cloro-4-[4-fluoro-1-(propan-2-il)-2-f[(propan-2-il)amino]metil)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-ilyamino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo H8) (10,9 mg; 21% de rendimento) como um sólido branco. 17H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,37 (s; 1H) 8,05 (s; 1H) 7,51 (d; J = 11,8 Hz; 1H) 5,05 - 5,17 (m; 1H) 4,15 (s; 2H) 3,90 - 4,03 (m; 3H) 3,64 (m; 1H) 3,50 (m; 1H) 3,13 - 3,26 (m; 1H) 2,85 -2,95 (m; 1H) 2,15 (m; 1H) 1,71 (d; J = 7,0 Hz; 6H) 1,66 (m; 1H) 1,16 (d; J = 6,2 Hz; 6H); m/z (ESI+) para (Co3H30oCIFN6O>2), 477,1 (M+H)*.
[001291] Os exemplos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos usados para a síntese de 1,5-anidro-3-((5-cloro-4-[4- fluoro-1-(propan-2-il)-2-f[(propan-2-il)amino]metil)-1 H-benzimidazol|-6- illpirimidin-2-il)amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol (Exemplo H8). O exemplo a seguir foi sintetizado com mudanças ou substituições não cruciais aos procedimentos exemplificados de forma que alguém que seja versado na técnica seria capaz de perceber. mp a 7H RMN (700 MHz; DMSO- XxX | F ds) 5 8,43 (s; 1H); 8,09 — Du E da [EEE o=d=o me q. 68 Hz; 1H 4,59 (t ve 6,6 Me Gar Hz; 2H); 4,35 — 4,26 (m; 2H); 4,00 (s; 2H); 3,92 (d; J 4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-2- = 11,1 Hz; 1H); 3,85 - 3,74
Mm me em Estrutura/nome LCMS exemplo fl(oxetan-3-il)amino]Jmetil)-1- (m; 2H); 3,66 — 3,57 (m; (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- 6H); 2,89 (s; 3H); 1,59 (d; J ilpirimidin-2-il)amino)-1- = 6,8 Hz; 6H) (metanossulfonil)piperidin-3-ol [001292] 7H RMN (600 MHz; DMSO- ds) à 7,96 (s; 1H); 7,62 - nexo 7,39 (m; 1H); 7,09 - 6,82 WS F (m; 2H); 4,88 - 4,67 (m; O v 1H); 4,65 - 4,48 (m; 1H); / : : ce E, lema ELITE: 0=$8=0 Me Me ; 1 Hz; 1H); 3,15 (d; J = Me Me (3 | [M+H]+ | 10,1 Hz; 1H); 246 - 2,37 R,4R)-4-((5-cloro-4-[4-fluoro-1- (APCI) | (m; 4H); 231 - 2,25 (m; (propan-2-il)-2-([(propan-2- 1H); 2,19 (t J = 104 Hz; i)>amino]metil)-1H-benzimidazol-6- 1H); 1,63 - 1,55 (m; 1H); ilJpirimidin-2-il)amino)-1- 1,41 (br, s.; 3H); 1,13 (d; J (metanossulfonil)piperidin-3-ol = 7,0 Hz; 6H); 1,10 - 1,01 (m; 1H); 0,56 (d; J = 6,2 Hz; 6H) H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,37 (s; 1H); NES Cl 8,05 (s; 1H); 7,51 (d; J = aos 11,54 Hz; 1H); 5,07 (dt; J = HO 13,93; 6,84 Hz; 1H); 4,19 O me, 1753 SS 3,90 - 4,038 (m; 3 Me > , ,63 (td; Jy = 9,41; 4,77 Hz; 1,5- | [M+H]+ | 1H); 3,50 (td; J = 11,67; anidro-3-[(5-cloro-4-(2- (ES!) 2,01 Hz; 1H); 3,22 (dd; J = [(ciclopropilamino)metil]-4-fluoro-1- 11,04; 9,79 Hz; 1H); 2,26 (propan-2-il)-1H-benzimidazol-6- (dt; J = 6,71; 3,29 Hz; 1H); ilpirimidin-2-il)amino]-2,3-didesóxi- 2,12 - 2,18 (m; 1H); 1,69 D-treo-pentitol (d; J = 7,03 Hz; 6H); 1,60 - 1,68 (m; 1H); 0,45 - 0,51 (m; 2H); 0,31 - 0,36 (m; 2H) Ensaios biológicos e dados Ensaio de deslocamento da mobilidade de CDK4/ciclina
[001293] A finalidade do ensaio de CDK4/Ciclina D1 é avaliar a inibição (% de inibição, valores Kiapv e Ki) na presença de inibidores de molécula pequena ao usar um ensaio de deslocamento de mobilidade microfluídi- ca baseado em fluorescência. CDK4/Ciclina D1 catalisam a produção de ADP a partir de ATP que acompanha a transferência de fosforila ao pep- tídeo de substrato 5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:1). O ensaio de deslocamento de mobilidade separa ele- troforeticamente os peptídeos marcados fluorescentemente (substrato e produto fosforilado) seguindo a reação de quinase. Ambos o substrato e o produto são medidos e a razão desses valores é usada para gerar % de conversão de substrato para produto pela leitora LabChip EZ. As so- luções típicas de reação continham 2% de DMSO (t inibidor), 10 mM MgCl2, 1 MM DTT, 3.5 mM ATP, 0.005% TW-20, 3uM 5-FAM-Dyrktide, 3 nM (sítios ativos) CDK4/Ciclina ativada D1 em tampão HEPES 40 mM em pH 7.5.
[001294] As determinações do inibidor K; para CDK4/Ciclina ativada D1 (2007 E1/2008 +PO4) foram iniciadas com a adição de ATP (50uL volume de reação final), seguindo uma pré-incubação de enzima e ini- bidor de dezoito minutos a 22ºC na mistura de reação. A reação foi parada depois de 195 minutos com a adição de 50uL de EDTA 30 mM. As determinações de K; foram feitas a partir de um gráfico da velocida- de fraccional como uma função da concentração do inibidor ajustada na equação de Morrison com a concentração da enzima como uma variável. Ensaio de deslocamento de mobilidade de CDK6/Ciclina D3
[001295] A finalidade do ensaio de CDK6/Ciclina D3 é avaliar a inibição (% de inibição, valores Kiapv e Ki) na presença de inibidores de molécula pequena ao usar um um ensaio de deslocamento de mobilidade microflu- ídica baseado em fluorescência. CDK6/Ciclina D3 catalisa a produção de ADP a partir de ATP que acompanha a transferência de fosforila ao pep-
tídeo substrato 5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:1). O ensaio de deslocamento de mobilidade separa eletrofore- ticamente os peptídeos marcados fluorescentemente (substrato e pro- duto fosforilado) seguindo a reação de quinase. Ambos o substrato e o produto são medidos e a razão desses valores é usada para gerar % de conversão de substrato para produto pela leitora LabChip EZ Rea- der. As soluções de reação típicas continham 2% de DMSO (t inibi- dor), 2% de glicerol, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3.5 mM ATP, 0.005% Tween 20 (TW-20), 3 uM 5-FAM-Dyrktide, 4 nM (sítios ativos) CDKG6/Ciclina D3 ativada em tampão HEPES 40 mM em pH 7,5.
[001296] As determinações do inibidor K; para CDK6/Ciclina D3 ati- vada (LJIC-2009G1/2010 +PO4) foram iniciadas com a adição de ATP (50 ul do volume de reação final), em seguida a uma pré-incubação de dezoito minutos de enzima e inibidor em 22ºC na mistura de rea- ção. A reação foi parada depois de 95 minutos com a adição de 50 ul de EDTA 30 mM. As determinações de K; foram feitas a partir de um gráfico da velocidade fracional como uma função da concentração do inibidor ajustada à equação Morrison com a concentração da enzima como uma variável.
[001297] Para ensaios de deslocamento de mobilidade de CDK4 e CDKG6, vide também Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors, Bio- chimica et biophysica acta 185, 269-286; e Murphy, D. J. (2004) De- termination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design, Analytical bio- chemistry 327, 61-67. Ensaios ELISA de fosfo-serina 795 Rb
[001298] As células JEKO-1 ou MV4-11 foram semeadas em 15,000 ou 20,000 células por poço, respectivamente, em 100 ul de meio de crescimento e deixadas incubar em 37ºC com 5% de CO> de um dia para o outro. No dia seguinte, os compostos foram diluídos em série a partir de uma dose superior de 10 mM por uma curva de diluição de 11 pontos 3 vezes em DMSO. Os compostos foram diluídos intermediari- amente 1:200 em meio de crescimento antes da diluição 1:5 em célu- las para concentração final 10 uM a 0,1 nM em 0,1% de DMSO em células. As células JEKO-1 e MV4-11 foram tratadas de um dia para o outro, em 37ºC com 5% de CO». As células foram lisadas em 100 ulL/poço de tampão de lise CST em gelo e transferidas às placas ELI- SA anti-phospho-Ser795 Rb pré-revestidas e bloqueadas para incuba- ção de um dia para o outro em 4ºC. As placas foram lavadas para re- mover proteínas celulares residuais, não ligadas e anticorpo de detec- ção Rb total adicionado por 90 minutos em 37ºC. Em seguida lavagem para remover o anticorpo Rb total não ligado, o anticorpo marcado com HRP foi deixado ligar por 30 minutos em 37ºC. Em seguida a la- vagem para remover anticorpo HRP não ligado, o reagente substrato Glo foi adicionado e incubado protegido da luz por 5 a 10 minutos. As placas foram lidas em modo de luminescência e os valores de ICso calculados. Atividade biológica
[001299] Os dados de atividade biológica para compostos represen- tativos da invenção são providos na Tabela 6. Os dados de Ki (nM) CDKA4 e CDKG6 in vitro são providos usando ensaios calorimétricos. Os dados de ICso (nM) baseados em células de CDK4 e CDK6 são provi- dos para CDK4 e CDK6 usando ensaios fosfo-Rb S795 ELISA em cé- lulas JEKO-1 e MV4-11. CDKA4 pRB S795 ELI- CDK6 pRB S795 Exemplo No. CDKADI! SA células JEKO-1 CDKS DS ELISA células poe fe ato ea Dot ae E Bs FE E Tm e )
CDK4 pRB S795 ELI- CDK6 pRB S795 Ki (nM) Ki (nM) IC50 (nM) MV4-11 1C50 (NM)
A A A [Ao ee e es Sa eos ss o as ag =" so a ag o a e op de E o Bo ag E e e | Ee ag [AR ee a a ae AR ee BR
A a a A a
BR
CDKA4 pRB S795 ELI- CDK6 pRB S795 CDKA4D1 CDK6 D3 Exemplo No. SA células JEKO-1 ELISA células Ki (nM) Ki (nM) 1C50 (nM) MV4-11 1C50 (nM) os o
AR A BR [AR e A | 1a 4080
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E RE AA RE RB AT A E RE ATA E JE A RE JE AB E JE AO AE
CDK4 pRB S795 ELI- CDK6 pRB S795 Ki (nM) Ki (nM) IC50 (nM) MV4-11 1C50 (NM)
ES RR RCC O A A A RR A RB A BR
A AR e aa aa Ra [AR ee as a Be pr a =" pe ag ==" po a gg pras e es mo
EX RR RCC O RA Po ee a ae o a a as a
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CDK4 pRB S795 ELI- CDK6 pRB S795 Ki (nM) Ki (nM) IC50 (nM) MV4-11 1C50 (NM) a BR
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E RB Es ee aa BB
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E RB Bo e Bo e ag E pm e es
BR E RR ee e [Roe ss ea [Roe e aa 2a
CDK4 pRB S795 ELI- CDK6 pRB S795 CDK4D1 CDK6 D3 Exemplo No. SA células JEKO-1 ELISA células Ki (nM) Ki (nM) I1C50 (nM) MV4-11 1C50 (nM) 2091 225!
[001300] Todas as publicações e pedidos de patente citados no rela- tório descritivo são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade. Ficará aparente para aqueles versados na técnica que certas mudanças e modificações podem ser feitas sem partir do espírito e escopo das reivindicações anexas.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a Fór- mula (X): NÓS R Re sd > Rº o Re ns
FAT N A o R? Rº (x) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é H, E, Cl, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C> alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R2º; R? é H, C1-C5 alquila, C1-Cs5 fluoroalquila, C3-Cg cicloalquila ou heterociíclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterocíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2*; Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca4 fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R20: Rº é H, E, Cl, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3; R? e Rº são independentemente H, F, Cl, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º; Rº é H, OH, NH, NHCH;s or N(CHs)2; cada R*º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C>2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
cada R?º é independentemente OH, C1-C2 alcóxi, C1-C> flu- oroalcóxi, CN ou NR22R?3; cada R2?º é independentemente F, OH, CN, NR2R2, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2; cada R? e Rº é independentemente H, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou R2? e R?º podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, que é opcionalmente substituído por F ou OH; e né 0, 1,2,3ou4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de apresentar a Fórmula (X-A):
NOS R R md Rº R& Ã ” V ea) AA o RR (XA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a Fór- mula (IX):
NÓS R R
WA R Oo Re N
PT N A ' OX RU (IX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R' é H, E, Cl, CN, C1-C> alquila ou C1-C>2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C> alquila e C1-C2 fluoroalquila é opcionalmente subs- tituída por R2?º;
R? é H, C1-C5 alquila, C1-C5 fluoroalquila, C3a-Ca cicloalquila ou heterociíclila de 3-6 membros, onde cada referida C1-Cs alquila e C1-C5 fluoroalquila é opcionalmente substituída por R?º e cada referida C3-Cg cicloalquila e heterocíclila de 3-6 membros é opcionalmente substituída por R2';
Rº é H, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca4 fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalqui- la, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2?;
Rº é H, F, CI, CN, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3;
R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, CN, C1-C> alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C2 alcóxi ou C1-C2 fluoroalcóxi, onde cada refe- rida C1-C>2 alquila, C1-C>2 fluoroalquila, C1-C>2 alcóxi e C1-C>2 fluoroalcóxi é opcionalmente substituído por R2º;
Rº é H, OH, NH2, NHCHs ou N(CHs)s;
cada R'"º é independentemente F, CN, C1-C> alquila ou C1-C2 fluoroalquila, onde cada referida C1-C2 alquila e C1-C>2 fluoroal- quila é opcionalmente substituída por R2º;
Rº é H, Cr-Ca alquilay C1-Ca fluoroalqguila, SOR, SO2NR'*SR'6, COR*”7, COOR*? ou CONR'!8R'º;
R'* é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila;
cada R'º e R'º é independentemente H ou CHs;
R*” é C1-Ca alquila ou C1-Ca fluoroalquila, onde cada referi- da C1-C,a alquila e C1-Ca fluoroalquila é opcionalmente substituída por R20:
cada R'º e R'º é independentemente H, C1-Ca alquila ou C1-Ca4 fluoroalquila, onde cada referida C1-C. alquila e C1-Ca fluoroal-
quila é opcionalmente substituída por R2º; cada R?º é independentemente OH, C1-C>2 alcóxi, C1-C>2 flu- oroalcóxi, CN ou NR22R23; cada R2?º é independentemente F, OH, CN, NR2R2, C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi ou C1-Ca fluoroalcóxi, onde cada referida C1-Ca alquila, C1-Ca fluoroalquila, C1-Ca alcóxi e C1-Ca fluoroalcóxi é opcionalmente ainda substituído por OH, NH2, NHCH;3 ou N(CH3)2; cada R?? e Rº? é independentemente H, C1-C>2 alquila ou C1-C>2 fluoroalquila; ou R2? e R?º podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel azetidinila, que é opcionalmente substituído por F ou OH; e né 0, 1,2,3ou4.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de apresentar a Fórmula (IX-A):
NOS R R Ah Rº O) ne v
RI A e Ã. dos (IX-A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é CI.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R? é C1-C5 alquila, onde a referida C1-Cs al- quila é opcionalmente substituída por R2º.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº é C1-Ca alquila, onde a referida C1-Ca al- quila é opcionalmente substituída por R2º.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R?º é OH.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R$ é F, RM é H, e Ré H.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é 1,5-anidro- 3-((5-cloro-4-[4-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il]pirimidin-2-il)amino)-2,3-didesóxi-D-treo-pentitol, e apresentar a estrutura: nº | Cl
ANN F
HO À
N
O NA Oo Me Áon Me Me Me ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3R,4R)-4- [(5-cloro-4-f4-fluoro-2-[(1R)-1-hidroxietil]-1-(propan-2-il)-1H- benzimidazol-6-il)pirimidin-2-il)amino]-1-(metanossulfonil)piperidin-3-ol, e apresentar a estrutura: nº Cl
HNSN F
HO À
TD Q
N NO Mex on 0=8=0 Me Me Me ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou exci- piente farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou exci- piente farmaceuticamente aceitável.
15. Método para o tratamento de câncer em um indivíduo que necessita do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para o tratamento de câncer.
17. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revela- da ou ilustrada no pedido de patente.
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