CN112679522B - 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种巴洛沙韦中间体的制备方法，包含如下步骤，其中，R1选自C1‑C4烷基；(1)化合物20或者化合物27在碱性条件下与氨基乙醇发生取代反应得到化合物32A或32B；(2)化合物32A或者32B在酸性下脱Boc保护基并在溴乙醛参与下分子内关环得到化合物33A或33B；(3)化合物33A或者33B在碱性下发生取代反应得到化合物13或13B；(4)化合物13或者13B与呋喃酸反应并拆分得到14或14B；(5)化合物14或者14B水解得到化合物2A或2B。本发明还公开了该合成中的关键化合物32A、32B、33A、33B的结构。本发明提供的制备方法具有反应条件温和，后处理简单，可以规模化生产等优点。

Description

一种巴洛沙韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体为一种巴洛沙韦的中间体的制备方法。
背景技术
流感是由流感病毒引起的传染性呼吸道疾病。巴洛沙韦(式1)是一种小分子前体药物，其作用机制与目前已有抗病毒疗法不同，它可以选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。已有抗流感药物的作用机制是通过靶向神经氨酸酶，与这些药物相比，巴洛沙韦靶向病毒复制周期的更早阶段，这是近20年以来，FDA批准的第一个具有新型作用机制的抗流感新药。
Figure BDA0002870021600000011
巴洛沙韦(式1)由式2和式3两个片段合成而来。其中式2所示的手性化合物是合成巴洛沙韦的一个关键片段，已经公开报道的式2的合成方法主要有：
(1)河井真等人在WO2016175224专利中第一次公开了相应的合成方法。以内酰胺4为起始原料，化合物4上保护基后DIBAL还原得到6，然后6甲醚化得到化合物7。化合物羧酸8成乙酯得到9，9与Boc保护的肼反应转换成10，10在酸性下脱Boc得到化合物11。化合物11与化合物7在氯化锡的存在下偶联反应得到化合物12，12脱保护和关环得到外消旋化合物13。化合物13与呋喃酸反应并拆分得到14，14水解得到化合物2A。本路线长，总产率低，同时多步低温反应，不利于生产放大和商业化生产。
Figure BDA0002870021600000021
(2)芝原摄也等人在WO2017221869中公布了巴洛沙韦的第二代路线。化合物15与缩醛16发生取代反应，得到17，然后水解得到18。化合物羧酸8成甲酯得到19，19与单Boc保护后的肼反应转换成20，20与18氨解反应得到21，然后21在酸性下脱Boc以及缩醛脱保护并关环得到外消旋化合物13。化合物13与呋喃酸反应并拆分得到14，14水解得到化合物2A。本路线长，原子利用率低，总产率低，也不利于生产放大。
Figure BDA0002870021600000022
(3)冈本和也等人在WO2019070059专利中公布了巴洛沙韦的第三代路线。这条路线以Boc保护后的L-丝氨酸(化合物22)为起始原料，与缩醛16取代后羧基甲酯化，然后Boc脱保护后得到化合物25；化合物8通过脱苄及取代两步反应得到26，26与Boc保护后的肼反应转换成27，27甲酯水解得到羧酸化合物28。28与25缩合后，在酸性下脱Boc以及缩醛脱保护并关环得到化合物30，30水解成羧酸得31，化合物31在光照及催化剂存在下脱羧得到2B。本路线避免了拆分步骤，而且在路线的前面就将苄基换成了正己基，更为科学合理。但是，路线较长，总产率非常低。同时最后一步脱羧需要用到昂贵的催化剂以及在光催化进行反应，也不利于生产放大和商业化生产。
Figure BDA0002870021600000031
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种巴洛沙韦的中间体的制备方法，该方法步骤简洁，反应效率高，适合工业生产。
技术方案：本发明所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，包含如下步骤：
Figure BDA0002870021600000041
R1选自C1-C4烷基，优选甲基、乙基；
(1)化合物20或者化合物27在碱性条件下与氨基乙醇发生取代反应得到化合物32A或32B；
(2)化合物32A或者32B在酸性下脱Boc保护基并在溴乙醛参与下分子内关环得到化合物33A或33B；
(3)化合物33A或者33B在碱性下发生取代反应得到化合物13或13B；
(4)化合物13或者13B与呋喃酸反应并拆分得到14或14B；
(5)化合物14或者14B水解得到化合物2A或2B。
巴洛沙韦中间体，其为化合物32A或者32B，结构式如下所示：
Figure BDA0002870021600000042
巴洛沙韦中间体，其为化合物33A或者33B，结构式如下所示：
Figure BDA0002870021600000043
所述的制备方法，化合物20或化合物27由以下步骤制得：
Figure BDA0002870021600000051
(a)化合物8成酯得到19，化合物19与Boc保护的肼反应转换成化合物20；
或(b)化合物8通过脱苄及取代两步反应得到26，化合物26与Boc保护的肼反应转换成化合物27。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(1)中碱性条件所加碱选自TEA、DIPEA、DBU中的一种或者几种，优选DBU。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(1)中溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或者几种，优选四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(2)中所用的酸选自盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸中的一种或者几种，优选甲磺酸。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(2)中的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或者几种，优选乙腈。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(3)中所用的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种或者几种，优选碳酸钾；
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(3)中的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种或者几种，优选丙酮。
有益效果：与现有的技术相比，本发明提供的制备方法具有反应条件温和，后处理简单，可以规模化生产等优点。
具体实施方式
实施例1
化合物32A、32B的制备
干燥的反应瓶中加入40g化合物20，然后加入四氢呋喃120mL。搅拌后，加入DBU3.5g，再加入乙醇胺30g。升温至50℃，搅拌至反应结束。减压蒸馏除去四氢呋喃，加入300mL乙酸乙酯稀释后，用水洗涤一次，然后用1NHCl洗涤一次。将得到的有机相浓缩后得到化合物32A 30.2g，产率：70.1％。
干燥的反应瓶中加入40g化合物27，然后加入四氢呋喃120mL。搅拌后，加入DBU3.5g，再加入乙醇胺30g。升温至50℃，搅拌至反应结束。减压蒸馏除去四氢呋喃，加入300mL乙酸乙酯稀释后，用水洗涤一次，然后用1NHCl洗涤一次。将得到的有机相浓缩后得到化合物32B 28.3g，产率：65.6％。
实施例2
化合物33A、33B的制备
干燥的反应瓶中加入15g化合物32A和乙腈300mL。然后加入水30mL，甲磺酸6.0g。加热升温至60℃，搅拌至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，加入200mL乙酸乙酯稀释后，用8％的碳酸氢钠水溶液洗涤。最后将得到的有机相浓缩后得到化合物33A 11.2g，产率：73.6％。
干燥的反应瓶中加入15g化合物32B和乙腈300mL。然后加入水30mL，甲磺酸6.0g。加热升温至60℃，搅拌至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，加入200mL乙酸乙酯稀释后，用8％的碳酸氢钠水溶液洗涤。最后将得到的有机相浓缩后得到化合物33B 10.1g，产率：66.4％。
实施例3
化合物13、13B的制备
干燥的反应瓶中加入20g化合物33A，然后加入丙酮100mL。搅拌后，加入碳酸钾6.8g，最后加入碘化钾0.2g。加热升温至50℃，搅拌至反应结束。减压蒸馏除去丙酮，加入200mL乙酸乙酯稀释后，用水洗涤。将得到的有机相浓缩后得到8.9g化合物13，产率：55.6％。
干燥的反应瓶中加入20g化合物33B，然后加入丙酮100mL。搅拌后，加入碳酸钾6.8g，最后加入碘化钾0.2g。加热升温至50℃，搅拌至反应结束。减压蒸馏除去丙酮，加入200mL乙酸乙酯稀释后，用水洗涤。将得到的有机相浓缩后得到9.2g化合物13B，产率：57.5％。
实施例4
化合物2A、2B的制备
由常规技术能够从化合物13、13B制备得到化合物2A、2B。化合物13或者13B与呋喃酸反应并拆分得到14或14B；化合物14或者14B水解得到化合物2A或2B。

Claims (10)

1.一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
Figure FDA0003908863090000011
R1选自C1-C4烷基；
(1)化合物20或者化合物27在碱性条件下与氨基乙醇发生取代反应得到化合物32A或32B；
(2)化合物32A或者32B在酸性下脱Boc保护基并在溴乙醛参与下分子内关环得到化合物33A或33B；
(3)化合物33A或者33B在碱性下发生取代反应得到化合物13或13B；
(4)化合物13或者13B与呋喃酸反应并拆分得到14或14B；
(5)化合物14或者14B水解得到化合物2A或2B。
2.一种巴洛沙韦中间体，其特征在于，其为化合物32A或者32B，结构式如下所示：
Figure FDA0003908863090000012
3.一种巴洛沙韦中间体，其特征在于，其为化合物33A或者33B，结构式如下所示：
Figure FDA0003908863090000021
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物20或化合物27由以下步骤制得：
Figure FDA0003908863090000022
(a)化合物8成酯得到19，化合物19与Boc保护的肼反应转换成化合物20；
或(b)化合物8通过脱苄及取代两步反应得到26，化合物26与Boc保护的肼反应转换成化合物27。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碱性条件所加碱选自TEA、DIPEA、DBU中的一种或者几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(1)中溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或者几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(2)中所用的酸选自盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸中的一种或者几种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(2)中的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或者几种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(3)中所用的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种或者几种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(3)中的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种或者几种。
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